CN112500408B - 一种磷酸咯萘啶化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磷酸咯萘啶化合物及其制备方法。所述的磷酸咯萘啶化合物为晶体，采用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.4°、9.8°、11.2°、13.3°、14.5°、16.8°、17.4°、18.0°、19.2°、22.6°、23.3°、25.2°、29.2°、31.6°、32.3°、32.8°、34.1°显示。本发明制备的磷酸咯萘啶化合物纯度高、引湿性低、溶解性好、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种磷酸咯萘啶化合物及其制备方法。
背景技术
磷酸咯萘啶：化学名：10-〔〔3′，5′-双（1-吡咯烷甲基）－4′-羟基本基〕-氨基〕－2-甲氧基-7-氯-苯并［b］-1,5-萘啶四磷酸盐，是中国医学科学院寄生虫病研究所于70年代初合成抗疟新药，其主要特点是作用迅速，与氯喹无交叉抗药性，毒、副作用较小。抗疟作用机制可能是通过破坏滋养体复合膜的结构与 功能以及损伤食泡的代谢活力而对原虫起迅速而强烈的杀灭作用。虽然疟疾这一疾病上取得了很大的进展，一些国家和地区的疟疾以得到基本控制或消灭，但还是有很大一部分国家和地区受到疟原虫的危害，其中也包括我国的一部分地区。
磷酸咯萘啶具有很高的引湿性，原料药很容易吸潮，导致结块，稳定性差等原因，严重影响了制剂产品质量，针对以上问题，本发明人在长期对磷酸咯萘啶的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的磷酸咯萘啶化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，纯度高、引湿性低、溶解性好增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的磷酸咯萘啶化合物。
本发明提供的磷酸咯萘啶化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.4°、9.8°、11.2°、13.3°、14.5°、16.8°、17.4°、18.0°、19.2°、22.6°、23.3°、25.2°、29.2°、31.6°、32.3°、32.8°、34.1°显示。
所述的磷酸咯萘啶化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的磷酸咯萘啶化合物的熔点为200℃～202℃。
本发明所述的磷酸咯萘啶化合物制备方法包括如下步骤：
1、将磷酸咯萘啶溶于纯化水中；其中磷酸咯萘啶与纯化水的用量比为1g:12ml。
2、保持溶液温度为24℃～26℃，在130～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml～160ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中纯化水8倍的体积比为9:1的乙醇和甲醇的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.8～2.0℃/min速度降温至0℃～2℃，静置养晶4小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤1次，36℃～38℃减压干燥8小时，即得到所述的磷酸咯萘啶化合物。
本发明制备的磷酸咯萘啶化合物纯度高，稳定性好，特别是引湿性低，不易结块，更令人意想不到的根据本领域常识，引湿性高的物质，溶解性更好，而本发明制备的磷酸咯萘啶在引湿性低的情况下，跟现有技术相比具有更好的溶解性。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的磷酸咯萘啶化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的磷酸咯萘啶化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 磷酸咯萘啶化合物的制备
1、将磷酸咯萘啶溶于纯化水中；其中磷酸咯萘啶与纯化水的用量比为1g:12ml。
2、保持溶液温度为24℃，在130转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中纯化水8倍的乙醇和甲醇的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.8℃/min速度降温至0℃，静置养晶4小时，过滤，得滤饼；其中乙醇和甲醇混合溶液的用量体积比为：乙醇：甲醇=9:1。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤1次，36℃减压干燥8小时，即得到所述的磷酸咯萘啶化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为7.4°、9.8°、11.2°、13.3°、14.5°、16.8°、17.4°、18.0°、19.2°、22.6°、23.3°、25.2°、29.2°、31.6°、32.3°、32.8°、34.1°显示。
含量：99.95%。熔点：200℃～202℃。
实施例2 磷酸咯萘啶化合物的制备
1、将磷酸咯萘啶溶于纯化水中；其中磷酸咯萘啶与纯化水的用量比为1g:12ml。
2、保持溶液温度为26℃，在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以160ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中纯化水8倍的乙醇和甲醇的混合溶液，加完后停止搅拌，以2.0℃/min速度降温至2℃，静置养晶4小时，过滤，得滤饼；其中乙醇和甲醇混合溶液的用量体积比为：乙醇：甲醇=9:1。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤1次， 38℃减压干燥8小时，即得到所述的磷酸咯萘啶化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.95%。熔点：200℃～202℃。
实施例3 磷酸咯萘啶化合物的制备
1、将磷酸咯萘啶溶于纯化水中；其中磷酸咯萘啶与纯化水的用量比为1g:12ml。
2、保持溶液温度为25℃，在140转/分的搅拌速度下，边搅拌边以150ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中纯化水8倍的乙醇和甲醇的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.9℃/min速度降温至1℃，静置养晶4小时，过滤，得滤饼；其中乙醇和甲醇混合溶液的用量体积比为：乙醇：甲醇=9:1。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤1次，37℃减压干燥8小时，即得到所述的磷酸咯萘啶化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.95%。熔点：200℃～202℃。
本发明提供以下试验及对比结果：（试验检测方法按照中国药典2015版二部磷酸咯萘啶标准方法进行）
样品1：本发明实施例1制备的磷酸咯萘啶化合物
样品2：市售的磷酸咯萘啶
将样品1和样品2进行影响因素试验分别在高湿（湿度90±5%）、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见下表1～表2。
表1 高湿影响因素试验结果
表2 强光影响因素试验结果
由表1～表2的结果可以看出，本发明制备的磷酸咯萘啶化合物稳定性好，杂质含量低，引湿性低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的磷酸咯萘啶化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
将样品1-2进行水中溶解性试验，（25℃±2℃）其结果见表3：
表3 溶解性试验结果
| 样品 | 溶解性（g/100ml） |
| 1 | 10.1 |
| 2 | 9.5 |
由表3的结果可以看出，本发明制备的磷酸咯萘啶化合物具有更好的溶解性，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的磷酸咯萘啶化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±10%），结果见表4。
表4 磷酸咯萘啶长期试验结果
由表4的结果可以看出，本发明制备的磷酸咯萘啶化合物稳定性好，杂质含量低，引湿性低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的磷酸咯萘啶化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (3)
1.磷酸咯萘啶化合物的晶型，其特征在于：所述的磷酸咯萘啶化合物晶型，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.4°、9.8°、11.2°、13.3°、14.5°、16.8°、17.4°、18.0°、19.2°、22.6°、23.3°、25.2°、29.2°、31.6°、32.3°、32.8°、34.1°显示。
2.根据权利要求1所述的磷酸咯萘啶化合物的晶型，其特征在于：所述的磷酸咯萘啶化合物晶型熔点为200℃～202℃。
3.权利要求1或2所述的磷酸咯萘啶化合物晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将磷酸咯萘啶溶于纯化水中；其中磷酸咯萘啶与纯化水的用量比为1g:12ml；
(2)保持步骤(1)溶液温度为24℃～26℃，在130～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以140ml～160ml/min速度往步骤(1)中的溶液加入体积为步骤(1)中纯化水8倍的乙醇和甲醇的混合溶液，加完后停止搅拌，以1.8～2.0℃/min速度降温至0℃～2℃，静置养晶4小时，过滤，得滤饼；其中乙醇和甲醇混合溶液的用量体积比为：乙醇：甲醇＝9:1；
(3)将步骤(2)中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤1次，36℃～38℃减压干燥8小时，即得到所述的磷酸咯萘啶化合物。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103373995A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 一种制备咯萘啶的方法 |
| CN105461713A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-06 | 刘力 | 苯并萘啶类的新化合物及其组合物和用途 |
| CN112209926A (zh) * | 2019-07-12 | 2021-01-12 | 中国中医科学院中药研究所 | 磷酸咯萘啶的多晶型物及其制备方法、应用 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103373995A (zh) * | 2012-04-28 | 2013-10-30 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 一种制备咯萘啶的方法 |
| CN105461713A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-06 | 刘力 | 苯并萘啶类的新化合物及其组合物和用途 |
| CN112209926A (zh) * | 2019-07-12 | 2021-01-12 | 中国中医科学院中药研究所 | 磷酸咯萘啶的多晶型物及其制备方法、应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Dong Won Lee."Improved Manufacturing Process for Pyronaridine Tetraphosphate".《Bull. Korean Chem. Soc.》.第第35卷卷(第第2期期),第524页Scheme 2. * |
| Sang Hyun Park."Synthesis of [2H]- and [13C]-labeled pyronaridine tetraphosphate—anantimalarial drug".《J Label Compd. Radiopharm》.2008,第第52卷卷第61页右栏第1段. * |
| SANG HYUN PARK."Synthesis of carbon-14-labelled pyronaridine tetraphosphate".《J Label Compd. Radiopharm》.2007,第第50卷卷第1252页右栏第1段. * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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