CN115141115A - 一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法和检测方法 - Google Patents

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CN115141115A CN202110342279.1A CN202110342279A CN115141115A CN 115141115 A CN115141115 A CN 115141115A CN 202110342279 A CN202110342279 A CN 202110342279A CN 115141115 A CN115141115 A CN 115141115A
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Abstract

本发明提供了一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法和检测方法，属于药品质量控制领域。该盐酸利多卡因杂质的结构如式II所示。本发明首次发现盐酸利多卡因制备工艺中会产生式II所示的新杂质，并提供了该新杂质的制备方法。以本发明制得的式II所示化合物为标准品，能够检测盐酸利多卡因中式II所示化合物的含量，为盐酸利多卡因的质量控制提供了一种新的方法，为盐酸利多卡因的安全用药提供了保证。
Figure DDA0002999560610000011

Description

一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明属于药品质量控制领域，具体涉及盐酸利多卡因杂质2-(二乙胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(丙-1-烯-2-基)乙酰胺及其制备方法和检测方法。
背景技术
盐酸利多卡因化学名称为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物，是一种酰胺类局部麻醉剂，可用于浸润麻醉和区域神经阻滞，也可用于表面麻醉或治疗室性心律失常；该品种最早由Astra(现为AstraZeneca)研发，于1948年11月19日获FDA批准上市；日本小林化工株式会社仿制药，于1984年10月11日获PMDA批准上市。盐酸利多卡因化学结构式如下：
Figure BDA0002999560590000011
在药物的研究、生产、贮存和临床应用中，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质含量，这样才能保证药物的有效性和安全性。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中含有超过限量的杂质，就有可能使药物的理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。
研究发现，合成盐酸利多卡因的过程中会产生盐酸利多卡因杂质E，该盐酸利多卡因杂质E收载于2013版欧洲药典中，要求控制在0.1％以内。申请号为202011039042.8的中国专利申请公开了一种制备盐酸利多卡因杂质E的方法，利用该方法能够得到较高纯度的盐酸利多卡因杂质E，该产品可以作为标准品，用于检测盐酸利多卡因中是否含有盐酸利多卡因杂质E以及盐酸利多卡因杂质E的含量，对盐酸利多卡因进行有效的质量控制。
Figure BDA0002999560590000012
盐酸利多卡因杂质E
为了完善盐酸利多卡因的质量控制方法，提高盐酸利多卡因的纯度和质量，研究盐酸利多卡因制备工艺中产生的新杂质，并进一步研究该新杂质的制备方法和检测方法，具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种式II所示的盐酸利多卡因新杂质，以及该杂质的制备方法和检测方法。本发明的另一个目的在于提供一种提高盐酸利多卡因纯度的方法。
本发明具体提供了式II所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002999560590000021
。
本发明还提供了式II所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：以式I所示化合物和二乙胺为原料进行反应，制得式II所示化合物：
Figure BDA0002999560590000022
。
进一步地，所述反应的反应温度为40～70℃，反应的时间为6～10h；
和/或，所述式I所示化合物和二乙胺的摩尔比为1：(1.5～6.0)；
和/或，所述反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱为有机碱或无机碱。
进一步地，所述反应的反应温度为56～60℃，反应的时间为8h；
和/或，所述式I所示化合物和二乙胺的摩尔比为1：(2.0～5.0)；
和/或，所述反应的溶剂为乙腈、丙酮中的一种或两种；
和/或，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所述有机碱为二乙胺。
进一步地，式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：以2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料，在碱的存在下进行反应，制得式I所示化合物；
Figure BDA0002999560590000023
。
进一步地，所述碱为碳酸氢钠；和/或，所述2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯和碱的摩尔比为1.0：(1.1～2.0)：(1.5～3.0)，优选1.0：(1.2～1.5)：2.0；
和/或，所述反应的溶剂为丙酮，所述2,6-二甲基苯胺与丙酮质量体积的比为1：(1～10)g/ml，优选1：(6～7)g/ml；
和/或，所述反应的温度为-40～0℃，优选为-30～0℃；所述反应的时间为0.2～2.0小时，优选为0.5～1.0小时。
本发明还提供了一种检测盐酸利多卡因中式II所示化合物含量的方法，式II所示化合物的结构为：
Figure BDA0002999560590000032
所述方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液：称取盐酸利多卡因，用溶剂溶解，得到供试品溶液；
(2)制备对照品溶液：称取式II所示化合物，用溶剂溶解，得到对照品溶液；
(3)分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法进行检测，色谱条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为磷酸二氢钾溶液和乙腈的混合液体，流动相B为乙腈。
进一步地，步骤(1)和步骤(2)中，所述溶剂为乙腈和水的混合液体；
和/或，步骤(3)所述磷酸二氢钾溶液和乙腈的混合液体中，磷酸二氢钾溶液和乙腈的体积比为95：5；
和/或，步骤(3)所述检测的波长为220～240nm，柱温为23～27℃。
进一步地，所述乙腈和水的混合液体中，乙腈和水的体积比为30:70；
和/或，所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.035mol/L，pH为9.0；
和/或，所述检测的波长为230nm，柱温为25℃。
进一步地，步骤(3)中，所述流动相的洗脱条件为：
Figure BDA0002999560590000033
Figure BDA0002999560590000041
本发明还提供了一种提高盐酸利多卡因纯度的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备盐酸利多卡因溶液：称取盐酸利多卡因，用溶剂溶解，得到盐酸利多卡因溶液；
(b)制备对照品溶液：称取式II所示化合物，用溶剂溶解，得到对照品溶液；式II所示化合物的结构为：
Figure BDA0002999560590000042
(c)分别吸取盐酸利多卡因溶液、对照品溶液，注入高效液相色谱柱进行分离，将盐酸利多卡因溶液中与对照品溶液保留时间相同的组分除去，收集剩余组分；
其中，高效液相色谱柱的色谱条件如上所述，溶剂如上所述。
本发明首次发现盐酸利多卡因制备工艺中会产生式II所示的新杂质，并提供了该新杂质的制备方法。以本发明制得的式II所示化合物为标准品，能够检测盐酸利多卡因中式II所示化合物的含量，为盐酸利多卡因的质量控制提供了一种新的方法，为盐酸利多卡因的安全用药提供了保证。
另外，以本发明制得的式II所示化合物为对照品，利用本发明的色谱条件，能够除去盐酸利多卡因中的式II所示化合物，进一步提高盐酸利多卡因的纯度，提高盐酸利多卡因的产品质量。
此外，根据本发明制得的式II所示化合物的结构和理化性质，能够通过优化盐酸利多卡因的制备工艺来减少式II所示化合物的产生，从源头上减少盐酸利多卡因产品中式II所示化合物的含量。
本发明式II所示化合物的制备方法原料易得，合成路线短，操作简单，可以为盐酸利多卡因的质量研究提供杂质对照品。
本发明式I所示化合物的制备方法中，通过采用特定的碱(碳酸氢钠)和反应溶剂(丙酮)，同时控制原料和反应溶剂之间特定的比例，提高了式I所示化合物的收率。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：本发明实施例制得的式II所示化合物的核磁共振碳谱图。
图2：本发明实施例制得的式II所示化合物的核磁共振氢谱图。
图3：本发明实施例制得的式II所示化合物的质谱图。
图4：本发明实施例制得的式I所示化合物的核磁共振氢谱图。
图5：本发明实施例制得的式I所示化合物的质谱图。
图6：盐酸利多卡因中式II所示化合物含量的检测结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
式I所示化合物可以购买市售产品，也可以按照下述合成路线制得。
Figure BDA0002999560590000051
实施例1：式I所示化合物的制备方法
向3L三口瓶中加入100g 2,6-二甲基苯胺，600ml丙酮，139g碳酸氢钠，搅拌冷却至-15℃，搅拌30分钟，缓慢滴加112g氯乙酰氯的丙酮(100ml)溶液，控温-20～-10℃，滴毕，保温-20～-10℃搅拌反应30分钟后，向反应液中加入480ml纯化水，搅拌30分钟，过滤，100ml丙酮淋洗滤饼，滤液于55℃浓缩至无明显馏分，用200ml二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得油状物粗品36.4g。粗品用柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝50：1(v/v)，收集目标馏分，浓缩至干得36.7g无色油状物，即为式I所示化合物，收率18.7％。
实施例2：式I所示化合物的制备方法
向500ml三口瓶中加入20g 2,6-二甲基苯胺，100ml丙酮，28.1g碳酸氢钠，搅拌冷却至-23℃，搅拌30分钟，缓慢滴加28.0g氯乙酰氯的丙酮(20ml)溶液，控温-30～-20℃，滴毕，保温-30～-20℃搅拌反应30分钟后，向反应液中加入100ml纯化水，搅拌30分钟，过滤，滤液于55℃浓缩至无明显馏分，用80ml二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩得油状物粗品6.1g。粗品用柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝40：1(v/v)，收集目标馏分，浓缩至干得9.6g无色油状物，即为式I所示化合物，收率24.5％。
实施例3：式I所示化合物的制备方法
向250ml三口瓶中加入10g 2,6-二甲基苯胺，60ml丙酮，14.0g碳酸氢钠，搅拌冷却至-5℃，搅拌30分钟，缓慢滴加14.0g氯乙酰氯的丙酮(10ml)溶液，控温-10～0℃，滴毕，保温-10～0℃搅拌反应30分钟后，向反应液中加入70ml纯化水，搅拌30分钟，过滤，滤液于55℃浓缩至无明显馏分，用60ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩得油状物粗品2.2g。粗品用柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝45：1(v/v)，收集目标馏分，浓缩至干得2.3g无色油状物，即为式I所示化合物，收率11.6％。
按照下述合成路线，制备式II所示化合物(2-(二乙胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)-N-(丙-1-烯-2-基)乙酰胺)。
Figure BDA0002999560590000061
实施例4：式II所示化合物的制备方法
向50ml三口瓶中加入2.0g式I所示化合物，3.07g二乙胺，10ml乙腈，升温至60℃搅拌反应8h，TLC显示原料基本消失，反应液于50℃浓缩至干，加入10ml纯化水，搅拌下滴加浓盐酸调节pH至2，用20ml乙酸乙酯萃取，水相加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用40ml乙酸乙酯分两次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得1.2g浅黄色油状物即为式II所示化合物，收率52.2％。
实施例5：式II所示化合物的制备方法
向100ml三口瓶中加入10.0g式I所示化合物，7.7g二乙胺，40ml丙酮，升温至56℃搅拌反应8h，TLC显示原料基本消失，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩至无明显馏分，加入30ml纯化水，搅拌下滴加浓盐酸调节pH至2，用40ml乙酸乙酯分两次萃取，水相加15％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，用80ml乙酸乙酯分两次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得8.8g无色油状物即为式II所示化合物，收率76.5％。
实施例6：式II所示化合物的制备方法
向100ml三口瓶中加入5.0g式I所示化合物，3.1g二乙胺，2.0g碳酸氢钠，30ml丙酮，升温至56℃搅拌反应8h，TLC显示原料基本消失，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩至无明显馏分，加入30ml纯化水，搅拌下滴加浓盐酸调节pH至1～2，用30ml乙酸乙酯分两次萃取，水相加15％氢氧化钠溶液调节pH至9～10，用60ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得4.2g无色油状物即为式II所示化合物，收率73.0％。
实施例7：检测盐酸利多卡因中式II所示化合物含量的方法
1、检测方法：
(1)制备供试品溶液：取盐酸利多卡因(市售)，用乙腈：水＝30:70(v/v)的混合溶剂稀释制成每1ml中含2mg盐酸利多卡因的溶液，作为供试品溶液。
(2)制备对照品溶液：精密量取实施例5制得的式II所示化合物，用乙腈：水＝30:70(v/v)的混合溶剂定量稀释制成每1ml中含2μg的溶液，作为对照品溶液。
(3)分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)进行检测。色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACE Excel 5Super C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以0.035mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钠试液调节pH值至9.0)–乙腈(95：5；v/v)为流动相A，乙腈为流动相B；按照表1所示洗脱条件进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml；检测波长为230nm；柱温为25℃。
表1中，流动相A、流动相B的百分数为体积百分数。
表1梯度洗脱条件
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
50 35 65
55 35 65
57 90 10
65 90 10
2、检测结果
结果如图6所示，式II所示化合物的保留时间为35.67min，盐酸利多卡因的保留时间为28.62min。可以看出，受检盐酸利多卡因产品中，式II所示化合物的含量为0.108wt.％。
上述实验表明，以本发明制得的式II所示化合物为标准品，利用本发明的检测方法，能够检测盐酸利多卡因中式II所示化合物的含量。
实施例8：提高盐酸利多卡因纯度的方法
(1)制备待提纯的盐酸利多卡因溶液：取盐酸利多卡因(市售)，用乙腈：水＝30:70(v/v)的混合溶剂稀释制成每1ml中含2mg盐酸利多卡因的溶液，作为待提纯的盐酸利多卡因溶液。
(2)制备对照品溶液：精密量取实施例5制得的式II所示化合物，用乙腈：水＝30:70(v/v)的混合溶剂定量稀释制成每1ml中含2μg的溶液，作为对照品溶液。
(3)分别吸取待提纯的盐酸利多卡因溶液、对照品溶液，注入高效液相色谱柱，利用高效液相色谱法进行分离。色谱条件同实施例7。
将待提纯的盐酸利多卡因溶液中保留时间为35.67min的组分去除后，收集保留时间为28.62min的组分，浓缩干燥，即得到高纯度的盐酸利多卡因。
上述实验表明，以本发明制得的式II所示化合物为对照品，利用本发明的色谱条件，能够除去盐酸利多卡因中的式II所示化合物，进一步提高盐酸利多卡因的纯度。
综上，本发明首次发现盐酸利多卡因制备工艺中会产生式II所示的新杂质，并提供了该新杂质的制备方法。以本发明制得的式II所示化合物为标准品，能够检测盐酸利多卡因中式II所示化合物的含量，为盐酸利多卡因的质量控制提供了一种新的方法。以本发明制得的式II所示化合物为对照品，还能够除去盐酸利多卡因中的式II所示化合物，进一步提高盐酸利多卡因的纯度，为制备高纯度的盐酸利多卡因产品提供了一种新的方法。

Claims (10)

1.式II所示化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002999560580000011
。
2.式II所示化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：以式I所示化合物和二乙胺为原料进行反应，制得式II所示化合物：
Figure FDA0002999560580000012
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为40～70℃，反应的时间为6～10h；
和/或，所述式I所示化合物和二乙胺的摩尔比为1：(1.5～6.0)；
和/或，所述反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，所述反应是在碱的存在下进行的，所述碱为有机碱或无机碱。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为56～60℃，反应的时间为8h；
和/或，所述式I所示化合物和二乙胺的摩尔比为1：(2.0～5.0)；
和/或，所述反应的溶剂为乙腈、丙酮中的一种或两种；
和/或，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；所述有机碱为二乙胺。
5.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于：式I所示化合物的制备方法包括以下步骤：以2,6-二甲基苯胺和氯乙酰氯为原料，在碱的存在下进行反应，制得式I所示化合物；
Figure FDA0002999560580000013
Figure FDA0002999560580000021
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠；和/或，所述2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯和碱的摩尔比为1.0：(1.1～2.0)：(1.5～3.0)，优选1.0：(1.2～1.5)：2.0；
和/或，所述反应的溶剂为丙酮，所述2,6-二甲基苯胺与丙酮质量体积的比为1：(1～10)g/ml，优选1：(6～7)g/ml；
和/或，所述反应的温度为-40～0℃，优选为-30～0℃；所述反应的时间为0.2～2.0小时，优选为0.5～1.0小时。
7.一种检测盐酸利多卡因中式II所示化合物含量的方法，其特征在于：式II所示化合物的结构为：
Figure FDA0002999560580000022
所述方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液：称取盐酸利多卡因，用溶剂溶解，得到供试品溶液；
(2)制备对照品溶液：称取式II所示化合物，用溶剂溶解，得到对照品溶液；
(3)分别吸取供试品溶液、对照品溶液，利用高效液相色谱法进行检测，色谱条件如下：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；
流动相：由流动相A和流动相B组成，其中，流动相A为磷酸二氢钾溶液和乙腈的混合液体，流动相B为乙腈。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述溶剂为乙腈和水的混合液体；
和/或，步骤(3)所述磷酸二氢钾溶液和乙腈的混合液体中，磷酸二氢钾溶液和乙腈的体积比为95：5；
和/或，步骤(3)所述检测的波长为220～240nm，柱温为23～27℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述乙腈和水的混合液体中，乙腈和水的体积比为30:70；
和/或，所述磷酸二氢钾溶液的浓度为0.035mol/L，pH为9.0；
和/或，所述检测的波长为230nm，柱温为25℃。
10.根据权利要求7～9任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述流动相的洗脱条件为：
Figure FDA0002999560580000023
Figure FDA0002999560580000031
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