CN107602497B

CN107602497B - 一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法

Info

Publication number: CN107602497B
Application number: CN201710939377.7A
Authority: CN
Inventors: 陆电云; 漆伟君; 肖海旺; 蔡伟兵
Original assignee: Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Current assignee: Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Priority date: 2017-10-10
Filing date: 2017-10-10
Publication date: 2020-05-22
Anticipated expiration: 2037-10-10
Also published as: CN107602497A

Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑5‑烷基异噁唑的制备方法，经过两步完成，属于有机化学技术领域。从易得的醛出发，与乙腈在金属碱存在下加成后，得到中间体羟基腈，随后与羟胺反应后，Lewis酸存在下关环反应自氧化后得到3‑氨基‑5‑烷基异噁唑。反应中原料都比较常见，避免了传统方法中的氯仿或四氯化碳，具有潜在的工业放大前景。

Description

一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

3-氨基-5-烷基异噁唑，不仅是重要的医药中间体，用于生产磺胺类药，尤其是抗感染药物新诺明，同时是合成新型短波长的含异恶唑环偶氮染料及其金属螯合物的一种重要前体。其中应用最广的为3-氨基-5-甲基异噁唑和3-氨基-5-叔丁基异噁唑。

目前该类化合物的合成方法研究并不充分，已有的主要包括以下几种：

第一种，采用5-烷基异噁唑-3-甲酰胺在次氯酸钠水溶液中氯化生成N-氯代酰胺钠，然后常压或加压在104-150℃下生成3-氨基-5-烷基异恶唑。上述工艺中，选用氯仿萃取。氯仿耗量大，回收率低，分层时易发生乳化。

第二种，以盐酸羟胺与2-烷基-2-乙腈基-1,3-二氧杂环戊烷为原料制备5-烷基-3-氨基异噁唑。将盐酸羟胺溶于氨水，加入2-烷基-2-乙腈基-1，3-二氧杂环戊烷60℃反应6小时，得到2-烷基-2-乙偕胺肟基-1,3-二氧杂环戊烷，加入氯仿溶解，再加入浓盐酸回流，调pH值大于13，氯仿萃取，蒸干得到5-烷基-3-氨基异恶唑。

第三种，将取代的羰基乙腈和盐酸羟胺在碱性条件下反应得到3-氨基-5-取代异噁唑和副产物5-氨基-3-取代异噁唑化合物的混合物，不仅降低了目标产物的收率，给分离纯化带来难度。

上述方法中，都不可避免地使用到剧毒溶剂氯仿或四氯化碳，同时要么存在需要强氧化条件，或是存在异构体的分离，对于制药领域来说，单杂的量需要严格控制，尤其是性质非常类似的异构体尤其产生不利影响。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，经过两步完成。从易得的醛出发，与乙腈在金属碱存在下加成后，得到中间体羟基腈2，随后与羟胺反应后，Lewis酸存在下关环反应自氧化后得到3-氨基-5-烷基异噁唑1。

一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，经过三步反应后得到，采用的技术方案为：

第一步，乙腈在金属碱在溶剂中反应生成负离子，低温下与醛基反应生成羟基腈2。

第二步，羟基腈2加入溶剂中，升温至50-80℃与羟胺反应，得到加成产物，随后加入Lewis酸回流分水，关环自氧化反应得到3-氨基-5-烷基异噁唑1。

反应路线如下：

进一步地，第一步中，金属碱选用NaH,n-BuLi、t-BuOK、LDA，醛、乙腈与金属碱的当量比为1：1-1.3：1.1-1.8。低温反应采用-20℃至0℃。

进一步地，第一步反应中，醛选用乙醛、丙醛、异丁醛、特戊醛。

进一步地，第一步反应中，溶剂采用甲苯、丁醚或四氢呋喃。

进一步地，第二步反应中，羟胺采用盐酸羟胺加碱游离后得到，采用碳酸钾或氨水等进行游离。游离结束后，直接在水溶液中进行加成反应。

进一步地，第二步关环反应中，采用的Lewis酸选自无水三氯化铁、对甲苯磺酸、BF3-Et2O或PPTS，加入量为羟基腈(2)的5-15％mol；其中，除无水三氯化铁之外，采用其它Lewis酸时，反应结束后，需要加入MnO2促进反应芳构化。

分水采用分水器分出水分，促使反应继续进行，脱水反应优选甲苯或庚烷，考虑到反应过程中溶解性问题，优选甲苯溶剂。

本发明的有益效果：

(1)本反应中原料都比较常见，而且价格比较低廉，购买运输和使用都很方便。

(2)关环反应在脱水后，在Lewis酸存在下，发生关环后自氧化得到产物。

(3)避免了传统方法中的毒性较大的氯仿或四氯化碳的使用。

具体实施方式

实施例1

3-氨基-5-甲基异噁唑的合成：

第一步：将氢化钠(9.6g，0.24mol，60％)加入溶于80mL甲苯的乙腈(8.2g，0.20mol)溶液中，加热回流2小时，降至0～-20℃，氮气保护下滴加乙醛(8.8g，0.20mol)的甲苯(20mL)溶液，保温3小时，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得14.5g无色油状物化合物2，GC纯度94％，收率85％。

第二步：将盐酸羟胺(14.0g，0.20mol)、碳酸钾(70.5g，0.51mol)和100mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(14.5g，0.17mol)，升温至60℃，保温6小时，降至室温，加入甲苯(200mL)分出水层，有机层中加入无水氯化铁(2.76g，17mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，降温滴加浓盐酸调pH＝1-2，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-13，析出大量沉淀，过滤，干燥后得淡黄色晶体3-氨基-5-甲基异噁唑12.8g，HPLC纯度98.8％，收率77％。

实施例2

3-氨基-5-甲基异噁唑的合成：

第一步：将乙腈(9.0g，0.22mol)的四氢呋喃(60mL)溶液体系降温至-20℃，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液(112mL，0.28mol，2.5M)，滴加完毕，保温1小时，滴加乙醛(8.8g，0.20mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴加完毕，搅拌3小时，整个反应过程控温0～-20℃，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得14.3g无色油状物化合物2，GC纯度96％，收率84％。

第二步：将盐酸羟胺(14.0g，0.20mol)、氨水(70.0g，0.60mol，30％)和30mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(14.3g，0.17mol)，升温至80℃，保温4小时，降至室温，加入庚烷(240mL)分出水层，有机层中加入对甲苯磺酸(1.4g，8.4mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(29.2g，0.34mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1-2，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-13，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-甲基异噁唑12.2g，HPLC纯度98.5％，收率74％。

实施例3

3-氨基-5-叔丁基基异噁唑的合成：

第一步：将二异丙胺(32.4g，0.32mol)的四氢呋喃(100mL)溶液体系降温至-20℃，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液(128mL，0.32mol，2.5M)，滴加完毕，保温15分钟，此温度下继续滴加乙腈(10.7g，0.26mol)的四氢呋喃(60mL)溶液，滴加完毕，搅拌1小时，滴加特戊醛(17.2g，0.20mol)的四氢呋喃(40mL)溶液，滴加完毕，搅拌3小时，整个反应过程控温0～-20℃，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得21.6g黄色油状物化合物2，GC纯度96％，收率85％。

第二步：将盐酸羟胺(14.2g，0.20mol)、氨水(71.4g，0.61mol，30％)和30mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(21.6g，0.17mol)，升温至50℃，保温8小时，降至室温，加入甲苯(200mL)分出水层，有机层中加入三氟化硼乙醚(2.4g，17mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(29.6g，0.34mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-叔丁基异噁唑18.6g，HPLC纯度98.6％，收率78％。

实施例4

3-氨基-5-叔丁基基异噁唑的合成：

第一步：将氢化钠(8.8g，0.22mol，60％)加入溶于100mL丁醚的乙腈(9.0g，0.22mol)溶液中，加热回流2小时，降至0～-20℃，氮气保护下滴加特戊醛(17.2g，0.20mol)的丁醚(40mL)溶液，保温3小时，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得21.6g黄色油状物化合物2，GC纯度95％，收率85％。

第二步：将盐酸羟胺(14.2g，0.20mol)、碳酸钾(70.5g，0.51mol)和100mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(21.6g，0.17mol)，升温至80℃，保温4小时，降至室温，加入甲苯(200mL)分出水层，有机层中加入对甲苯磺酸(4.4g，25.5mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(29.6g，0.34mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝12-13，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-叔丁基异噁唑18.1g，HPLC纯度98.9％，收率76％。

实施例5

3-氨基-5-异丙基异噁唑的合成：

第一步：将叔丁醇钾(26.9g，0.24mol)加入溶于300mL甲苯的乙腈(10.7g，0.26mol)溶液中，加热回流2小时，降至0～-20℃，氮气保护下滴加异丁醛(14.4g，0.20mol)的甲苯(30mL)溶液，保温3小时，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得18.5g黄色油状物化合物2，GC纯度94％，收率82％。

第二步：将盐酸羟胺(13.7g，0.20mol)、碳酸钾(68.0g，0.49mol)和100mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(18.5g，0.16mol)，升温至50℃，保温8小时，降至室温，加入庚烷(240mL)分出水层，有机层中加入无水氯化铁(1.33g，8.2mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，降温滴加浓盐酸调pH＝1-2，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得淡黄色晶体3-氨基-5-异丙基异噁唑15.1g，HPLC纯度98.7％，收率73％。

实施例6

3-氨基-5-异丙基异噁唑的合成：

第一步：将二异丙胺(26.3g，0.26mol)的丁醚(100mL)溶液体系降温至-20℃，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液(104mL，0.26mol，2.5M)，滴加完毕，保温15分钟，此温度下继续滴加乙腈(9.0g，0.22mol)的丁醚(20mL)溶液，滴加完毕，搅拌1小时，滴加异丁醛(14.4g，0.20mol)的丁醚(30mL)溶液，滴加完毕，搅拌3小时，整个反应过程控温0～-20℃，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得19.0g黄色油状物化合物2，GC纯度96％，收率84％。

第二步：将盐酸羟胺(14.0g，0.20mol)、氨水(70.5g，0.60mol，30％)和30mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(19.0g，0.17mol)，升温至60℃，保温6小时，降至室温，加入甲苯(200mL)分出水层，有机层中加入吡啶对甲苯磺酸盐(2.1g，8.4mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(29.5g，0.34mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-异丙基异噁唑15.9g，HPLC纯度98.8％，收率75％。

实施例7

3-氨基-5-乙基异噁唑的合成：

第一步：将乙腈(10.7g，0.26mol)的甲苯(60mL)溶液体系降温至-20℃，氮气保护下滴加正丁基锂的正己烷溶液(144mL，0.36mol，2.5M)，滴加完毕，保温1小时，滴加丙醛(11.6g，0.20mol)的甲苯(20mL)溶液，滴加完毕，搅拌3小时，整个反应过程控温0～-20℃，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得16.2g无色油状物化合物2，GC纯度95％，收率82％。

第二步：将盐酸羟胺(13.6g，0.20mol)、氨水(68.6g，0.59mol，30％)和30mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(16.2g，0.16mol)，升温至70℃，保温5小时，降至室温，加入甲苯(200mL)分出水层，有机层中加入吡啶对甲苯磺酸盐(6.2g，24.6mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(28.5g，0.33mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1-2，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝12-13，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-乙基异噁唑14.2g，HPLC纯度98.6％，收率77％。

实施例8

3-氨基-5-乙基异噁唑的合成：

第一步：将叔丁醇钾(31.4g，0.28mol)加入溶于350mL四氢呋喃的乙腈(8.2g，0.20mol)溶液中，加热回流2小时，降至0～-20℃，氮气保护下滴加丙醛(11.6g，0.20mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，保温3小时，反应结束后饱和氯化铵溶液淬灭，然后1M HCl调pH值至中性，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩出溶剂得16.7g无色油状物化合物2，GC纯度94％，收率84％。

第二步：将盐酸羟胺(14.1g，0.20mol)、碳酸钾(70.0g，0.51mol，30％)和100mL水,室温搅拌20分钟，加入上步所得化合物2(16.7g，0.17mol)，升温至80℃，保温4小时，降至室温，加入庚烷(240mL)分出水层，有机层中加入三氟化硼乙醚(1.2g，8.4mmol)，连上分水器加热回流分水，至分出水量到理论值，加入活性二氧化锰(29.2g，0.34mol)，继续回流3小时，反应结束后，热过滤(垫硅藻土)，降温滴加浓盐酸调pH＝1，搅拌1小时，分层，弃去有机层，水层用30％氢氧化钠溶调pH＝11-12，析出大量沉淀，过滤，干燥后得黄色晶体3-氨基-5-乙基异噁唑13.8g，HPLC纯度98.8％，收率73％。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims

1.一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征在于：从易得的醛出发，与乙腈在金属碱存在下加成后，得到中间体羟基腈，随后与羟胺反应后，Lewis酸存在下关环反应得到3-氨基-5-烷基异噁唑；其中，醛选用乙醛、丙醛、异丁醛或特戊醛，金属碱选用NaH、n-BuLi、t-BuOK或LDA，Lewis酸选自无水三氯化铁、TsOH/MnO₂、BF₃-Et₂O/MnO₂或PPTS/MnO₂。

2.根据权利要求1中一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，乙腈与金属碱在溶剂中反应生成负离子，-20℃至0℃与醛基反应生成羟基腈；第二步，羟基腈加入溶剂中，升温至50-80℃与羟胺反应，随后加入Lewis酸回流分水，关环反应后得到3-氨基-5-烷基异噁唑。

3.根据权利要求1中一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征在于：第一步中，醛、乙腈与金属碱的当量比为1：1-1.3：1.1-1.8。

4.根据权利要求2所述的一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征是：第一步反应中，溶剂选用甲苯、丁醚或四氢呋喃。

5.根据权利要求1或2所述的一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征是：羟胺采用盐酸羟胺加碱游离后得到，采用碳酸钾或氨水等进行游离；游离结束后，直接在水溶液中进行加成反应。

6.根据权利要求2所述的一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征是：第二步关环反应中，Lewis酸加入量为羟基腈的5-15%mol。

7.根据权利要求2所述的一种3-氨基-5-烷基异噁唑的制备方法，其特征是：所述第二步中，反应溶剂选自正庚烷或甲苯。