CN106565442A - 3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 - Google Patents
3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106565442A CN106565442A CN201610711939.8A CN201610711939A CN106565442A CN 106565442 A CN106565442 A CN 106565442A CN 201610711939 A CN201610711939 A CN 201610711939A CN 106565442 A CN106565442 A CN 106565442A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- luorobenzyls
- benzaldehyde
- reaction
- epoxide
- fluorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1B(O)O)ccc1OCc1cc(F)ccc1 Chemical compound *c(cc1B(O)O)ccc1OCc1cc(F)ccc1 0.000 description 2
- VIFRWCOSLMTDSZ-UHFFFAOYSA-N O=Cc(cc1Cc2cc(F)ccc2)ccc1OCc1cc(F)ccc1 Chemical compound O=Cc(cc1Cc2cc(F)ccc2)ccc1OCc1cc(F)ccc1 VIFRWCOSLMTDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWUKZYVHIVMCA-UHFFFAOYSA-N OB(c1cc(C=O)ccc1OCc1cc(F)ccc1)O Chemical compound OB(c1cc(C=O)ccc1OCc1cc(F)ccc1)O IEWUKZYVHIVMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,该方法先分别制备3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛与4‑甲基苯磺酸吡啶鎓,然后使3‑溴‑4‑[(3‑氟苄基)氧基]苯甲醛与‑4‑甲基苯磺酸吡啶鎓反应生成2‑(3‑溴‑4‑((3‑氟苄基)氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环,接着使2‑(3‑溴‑4‑((3‑氟苄基)氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环羟基化得到2‑((3‑氟苄基)氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸,最后使2‑((3‑氟苄基)氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸与间氟溴苄偶合得到目标产物。本发明提供了一种直接制备3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的方法,该方法制备的3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85%,高效液相色谱测得的纯度达到98.92%。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺(Safinamide),化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄氨基]丙酰胺(式I),是纽朗制药公司研发的用于一种用于治疗帕金森病的新型药物。
目前,合成沙芬酰胺的方法:对羟基苯甲醛与间氟氯苄在一定反应条件下反应,得到中间产物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1);然后,L-丙氨酰胺盐酸盐和中间体-1反应生成(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(中间体-2);最后,还原中间体-2得到沙芬酰胺。
已公开制备沙芬酰胺的工艺中,3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9结构式如下),该杂质是一种潜在的关键中间体杂质,更早的研究、控制杂质,一方面提高了沙芬酰胺的质量标准,另一方面确保制备出符合质量标准的产品,对于沙芬酰胺的研究具有重要的意义。
已公开的制备工艺中对羟基苯甲醛与过量的间氟氯苄在碳酸钾、甲苯存在下,高温反应时间可长达5天,反应物料的气相色谱分析显示,此时的反应物料由4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中间体-1)和3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面积比)比例混合;从该混合物料中通过分馏获得杂质9,收率低至3.6%。
目前现有技术中并没有直接制备杂质9的方法,只是在制备沙芬酰胺的过程中将其分离出来,收率极低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状,提供一种能直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法,该方法的收率得到极大提高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下,向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物),反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式3化合物);
(2)合成4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物);
(3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物);
(4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物);
(5)合成3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应,然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯,反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物),该3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛即为目标产物。
在上述方案中,步骤(1)在氮气保护下进行,反应温度为~70~90℃,~。反应完毕后,将反应物冷却至室温,过滤,除去无机盐,有机溶剂洗涤残余物,减压浓缩滤液,得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛,提纯备用。
优选地,步骤(2)在氮气保护下进行,反应温度为0~5℃,反应完毕后,减压干燥,得到4-甲基苯磺酸吡啶。
优选地,步骤(3)在乙二醇溶剂存在下,反应温度90℃以上;反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
优选地,步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行,2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应,然后与正丁基锂在-78℃下反应。反应结束后,用稀盐酸将反应液的pH调节至1~2,加热至25~30℃,用有机溶剂萃取,在50~55℃下减压浓缩得到(2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品,提纯后备用。
优选地,步骤(5)中在氮气保护下进行,且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤,所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60~65℃下减压蒸馏,所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
与现有技术相比,本发明的优点在于:本发明提供了一种直接制备3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法,该方法制备的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛收率高达64.85%,高效液相色谱测得的纯度达到98.92%。
附图说明
图1为本发明实施例中步骤(1)产物的HPLC图谱;
图2为本发明实施例中步骤(1)产物的GC图谱;
图3为本发明实施例中步骤(1)产物的TIC图谱;
图4为本发明实施例中步骤(1)产物的UV图谱;
图5为本发明实施例中步骤(1)产物的Mass图谱;
图6为本发明实施例中步骤(1)产物的IR图谱;
图7为本发明实施例中步骤(2)产物的HPLC图谱;
图8为本发明实施例中步骤(2)产物的TIC图谱;
图9为本发明实施例中步骤(2)产物的UV图谱;
图10为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(吡啶);
图11为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(对甲苯磺酸);
图12为本发明实施例中步骤(3)产物的GC图谱;
图13为本发明实施例中步骤(3)产物的TIC图谱;
图14为本发明实施例中步骤(3)产物的UV图谱;
图15为本发明实施例中步骤(3)产物的Mass图谱;
图16为本发明实施例中步骤(3)产物的IR图谱;
图17为本发明实施例中步骤(4)产物的HPLC图谱;
图18为本发明实施例中步骤(4)产物的TIC图谱;
图19为本发明实施例中步骤(4)产物的UV图谱;
图20为本发明实施例中步骤(4)产物的Mass图谱;
图21为发明实施例中步骤(4)产物的IR图谱;
图22为本发明实施例中步骤(5)产物的HPLC图谱;
图23为本发明实施例中步骤(5)产物的TIC图谱;
图24为本发明实施例中步骤(5)产物的UV图谱;
图25为本发明实施例中步骤(5)产物的Mass图谱;
图26为发明实施例中步骤(5)产物的IR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本实施例的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法包括以下步骤:
(1)依次向反应器中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸钾(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化铵(20g,0.062mol),然后氮气保护下,所得混合物在室温下搅拌;
在氮气保护下,室温下、1小时内向上述反应混合物中逐滴加入间氟溴苄(23.5g,0.124mol),滴加完毕后,将该混合物缓慢加热到~70~90℃,保温反应6小时;反应过程中由薄层色谱分析法(流动相为正己烷和10%的乙酸乙酯,在254nm紫外灯下)控制反应进度,如果薄层色谱反应不明显,再加入间氟溴苄(4.5g,0.023mol),直至反应继续进行直到薄层色谱显色良好;
反应完成后,将反应物冷却至室温,过滤除去无机盐,残留固相用25mL甲苯洗涤,在50~55℃的减压条件下浓缩滤液,得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛粗品;
提纯:粗品3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛在25~30℃下加入甲苯(25mL)搅拌溶解,在该溶液中逐滴加入正己烷(50mL)并不断搅拌,得到的悬浮液冷却至0~5℃并放置1小时;过滤出固体,滤饼用正己烷淋洗(25mL),将湿的滤饼放在45~50℃的减压烘箱中干燥4小时得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛。
如图1~6所示,所得3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛的质量为31g,收率为80.6%,GC色谱测得纯度为99.66%,HPLC测得纯度为99.34%。
(2)向反应器中加入对甲苯磺酸(5g,0.029mol),充氮条件下继续加入干燥的四氢呋喃(40mL),室温下进行反应;将反应溶液冷却至0~5℃,在该温度下向溶液中逐滴加入吡啶(2.75g,0.035mol),在20~30分钟内加完,搅拌30分钟;
反应物在氮气氛围中过滤,所得滤饼用5mL干燥的四氢呋喃洗涤,将湿的滤饼放在45~50℃的减压烘箱中干燥4小时得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
如图7~11所示,所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓的质量为6g,收率82.19%,HPLC检测纯度100%。
(3)向反应器中加入3-溴--4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛(25g,0.081mol),在搅拌作用下加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol);将反应混合物缓慢加热到回流,蒸出100毫升甲苯,反应溶液在回流温度下与水共沸蒸馏5小时,由气相色谱检测反应进展,如果反应未按计划进行,加入乙二醇(5g,0.081mol)让反应继续进行;反应结束后,反应物冷却至25~30℃,并用50mLNaHCO3水溶液洗涤;
洗涤后的有机物在5.0g硫酸钠中干燥,25~30℃温度下在旋转蒸发仪中减压浓缩得到2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
如图12~16所示,所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环质量为27.5g,收率96.3%,气相色谱检测纯度为98.89%.
(4)向反应器中加入2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(25g,0.071mol),随后加入干燥的四氢呋喃(375mL)和硼酸三异丙酯(24g,0.127mol),在氮气保护下常温下反应;混合物冷却至-78℃,在该温度下逐滴加入正丁基锂和己烷混合物(11.3g,0.176mol),该操作应在氮气氛围中1小时,滴加完毕后混合搅拌4小时;由薄层层析色谱(TLC)检测反应进度,如果检测到反应不符合要求的进度,再加入正丁基锂和己烷混合物(1g,0.015mol),直到反应可以继续进行;
反应结束后,用稀盐酸(1:1)调节pH到1~2,反应混合物加热到25~30℃,再加入25ml水,搅拌30分钟;用乙酸乙酯萃取(3×75mL),有机相用硫酸钠干燥(10g),50~55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩从而获得粗品2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
提纯:2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品在25~30℃搅拌下加入二氯甲烷(50mL),在不断搅拌下逐滴加入正己烷(250mL)到该溶液中,获得的悬浮液冷却至0~5℃并放置1小时;过滤得固体,滤饼用正己烷洗涤(25mL),将湿的滤饼放在45~50℃的减压烘箱中干燥4小时可得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基硼酸。
如图17~21所示,所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基硼酸质量为13.8g,收率71.13%,HPLC检测纯度96.19%。
(5)向反应器中加入2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(25g,0.91mol),在室温、氮气条件下逐一加入1,4-二恶烷(250mL)、水(25mL)、间氟溴苄(25.8g,0.136mol),反应混合物中通入30分钟氮气来排除氧气;再向反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.75g,0.002mol),将反应物缓慢升温到70℃搅拌两小时,反应进程由薄层色谱检测;如果反应未按计划进行,则加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g),在70℃继续反应,直到达成目标结果;
反应结束后,混合物冷却至室温,用硅藻土过滤,滤饼由1,4-二恶烷(25mL)洗涤;然后在旋转蒸发仪60~65℃下减压蒸馏得到油相;残余的油相加入水(100ml),再用乙酸乙酯萃取(3×100mL),有机相使用硫酸钠(10g)干燥,再用旋转蒸发仪在50~55℃减压条件下干燥粗品得到3-(3-氟苄基)-4-(3-氟-苄氧基)苯甲醛;
提纯:3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品经硅胶柱层析法(mesh-20)提纯,使用正己烷:乙酸乙酯(9.8:0.2)做为洗脱液来获得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
如图22~26所示,所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛质量为20g,收率为64.85%,HPLC检测纯度为97.82%。
Claims (10)
1.一种3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下,向有机溶剂中加入对羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物),反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式3化合物);
(2)合成4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物);
(3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物);
(4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物);
(5)合成3-(3-氟苯甲基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应,然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯,反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物),该3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛即为目标产物。
2.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(1)在氮气保护下进行,反应温度为70~90℃。
3.根据权利要求2所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:反应完毕后,将反应物冷却至室温,过滤,除去无机盐,残余固相用有机溶剂洗涤,然后减压浓缩滤液,得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛,提纯备用。
4.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(2)在氮气保护下进行,反应温度为0~5℃,反应完毕后减压干燥,得到4-甲基苯磺酸吡啶。
5.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(3)在乙二醇溶剂存在下,反应温度为90℃以上。
6.根据权利要求5所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
7.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行,2-(3-溴-4-((3氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应,然后与正丁基锂在-78℃下反应。
8.根据权利要求7所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:反应结束后,用稀盐酸将反应液的pH调节至1~2,加热至25~30℃,用有机相萃取,在50~55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品,提纯后备用。
9.根据权利要求1所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:步骤(5)中在氮气保护下进行,且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。
10.根据权利要求9所述的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法,其特征在于:反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤,所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60~65℃下减压蒸馏,所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610711939.8A CN106565442B (zh) | 2016-08-24 | 2016-08-24 | 3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610711939.8A CN106565442B (zh) | 2016-08-24 | 2016-08-24 | 3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106565442A true CN106565442A (zh) | 2017-04-19 |
CN106565442B CN106565442B (zh) | 2019-07-16 |
Family
ID=58532356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610711939.8A Active CN106565442B (zh) | 2016-08-24 | 2016-08-24 | 3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106565442B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107271600A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
CN102249918A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 华南农业大学 | 一种丹酚酸戊镁盐的制备方法 |
WO2016029214A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and uses of amidine derivatives |
-
2016
- 2016-08-24 CN CN201610711939.8A patent/CN106565442B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101896456A (zh) * | 2007-12-11 | 2010-11-24 | 纽朗制药有限公司 | 具有高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的生产方法 |
CN104523668A (zh) * | 2007-12-11 | 2015-04-22 | 纽朗制药有限公司 | 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途 |
CN102249918A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-23 | 华南农业大学 | 一种丹酚酸戊镁盐的制备方法 |
WO2016029214A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and uses of amidine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XUFEN YU等: "Efficient Synthesis of 9-Tosylaminofluorene Derivatives by Boron Trifluoride Etherate-Catalyzed Aza-Friedel–Crafts Reaction of in situ Generated N-Tosylbenzaldimines", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107271600A (zh) * | 2017-07-28 | 2017-10-20 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106565442B (zh) | 2019-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2682660C9 (ru) | Способ получения ингибитора PDE4 | |
JP4502293B2 (ja) | 軸不斉を有する光学活性な4級アンモニウム塩、その製法およびα−アミノ酸誘導体の不斉合成への応用 | |
IE911738A1 (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives | |
CN109438205B (zh) | 一种2-甲基-2,3-二芳基丙醛衍生物的合成方法 | |
CN111253273A (zh) | 一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法 | |
CN108178743A (zh) | 一种艾乐替尼关键中间体的制备方法 | |
CN106565442A (zh) | 3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛的制备方法 | |
CN110483387B (zh) | 一种一锅法合成烟酰亚胺酰胺衍生物的方法 | |
CN114773176B (zh) | 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用 | |
CN110981851A (zh) | 一种卡格列净杂质的制备方法 | |
CN107915687B (zh) | 一种多取代吩嗪类衍生物及其氧化物的高效制备方法 | |
CN111943874B (zh) | 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用 | |
CN106349269B (zh) | 2-(3-氟苄氧基)-5-甲酰基苯硼酸及其制备方法 | |
CN106565521B (zh) | (s)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法 | |
CN106674102A (zh) | 一种卤代喹啉类化合物及其制备方法 | |
HJEDS et al. | Synthesis of Some 4-Aminoalkyl-5-methyl-3-isoxazolols Structurally Related to Muscimol and y-Aminobutyric Acid (GABA) | |
CN106632223A (zh) | 2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环及其制备方法 | |
CN113087626A (zh) | 一种酮咯酸氨丁三醇中间体化合物ⅵ | |
CN114478242B (zh) | 一种Salen-Ti配合物催化剂及其催化不对称氢原子转移反应的方法 | |
Shi et al. | Titanium (IV) Bromide and Boron (III) Tribromide Promoted Baylis‐Hillman Reactions of Arylaldehydes with But‐3‐yn‐2‐one | |
CN114044762B (zh) | 一种氯美扎酮中间体的制备方法 | |
CN110590575B (zh) | 一种染料中间体N-乙基-N-γ-羟基正丙基间甲苯胺及其酯化产物的制备方法 | |
CN115286591B (zh) | 一种药物Tafamidis的合成方法 | |
CN112125843B (zh) | 一种3-羟甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉酮化合物的制备方法 | |
WO2023143158A1 (zh) | 苯酚衍生物、及其晶型与制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |