KR102509432B1 - 화학 중간체로서의 스테로이드 6.7.베타.-에폭사이드 - Google Patents
화학 중간체로서의 스테로이드 6.7.베타.-에폭사이드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102509432B1 KR102509432B1 KR1020187035836A KR20187035836A KR102509432B1 KR 102509432 B1 KR102509432 B1 KR 102509432B1 KR 1020187035836 A KR1020187035836 A KR 1020187035836A KR 20187035836 A KR20187035836 A KR 20187035836A KR 102509432 B1 KR102509432 B1 KR 102509432B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- halo
- group
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 693
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 199
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 170
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 112
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 108
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- -1 C(O)Ph Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 80
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 43
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 26
- HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound IN1C(=O)N(I)C(=O)N(I)C1=O HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- ZKWDCFPLNQTHSH-UHFFFAOYSA-N tribromoisocyanuric acid Chemical compound BrN1C(=O)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O ZKWDCFPLNQTHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 24
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 23
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 23
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(I)C(=O)N(I)C1=O RDZHCKRAHUPIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGOPULMDEZVJGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YGOPULMDEZVJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 6
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 29
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 85
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 70
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 215
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 103
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 101
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 71
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 10
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 10
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 9
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 6
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 6
- RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N methyl 15-acetoxy(10),13E-ent-halimadien-18-oate Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 6
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 6
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 6
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 6
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 102100025353 G-protein coupled bile acid receptor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000857733 Homo sapiens G-protein coupled bile acid receptor 1 Proteins 0.000 description 5
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N cholanoic acid Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 RPKLZQLYODPWTM-KBMWBBLPSA-N 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical group C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 4
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 4
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLVKZNOHCKERAH-HOFZUOGSSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-[(2S)-1-bromopropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound BrC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O RLVKZNOHCKERAH-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 3
- IVQCOMWNAITTKW-ZUJSBWPUSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-[(2S)-1-bromopropan-2-yl]-10,13-dimethylspiro[1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dioxolane] Chemical compound BrC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC5(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)OCCO5 IVQCOMWNAITTKW-ZUJSBWPUSA-N 0.000 description 3
- WJKJZKIHLUIQTO-HOFZUOGSSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 WJKJZKIHLUIQTO-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- NTXWUXDNKRIRJL-QMIPSKNFSA-N [(2S)-2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C=CC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O NTXWUXDNKRIRJL-QMIPSKNFSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical compound N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical compound CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 3
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 3
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXOCDBGWDZAYRQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5beta)-3-Hydroxy-7-oxocholan-24 -oic acid Natural products C1CC(O)CC2CC(=O)C3C4CCC(C(CCC(O)=O)C)C4(C)CCC3C21C DXOCDBGWDZAYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVGPACHJMSFAIS-HOFZUOGSSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-[(2S)-1-bromopropan-2-yl]-10,13-dimethyl-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound BrC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C=CC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O DVGPACHJMSFAIS-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 2
- XQEVRZIQWROROX-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2,2,3,3,5,5-hexamethylpyrrolidine Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)C(C)(C)N1[O] XQEVRZIQWROROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXOCDBGWDZAYRQ-AURDAFMXSA-N 7-oxolithocholic acid Chemical compound C1C[C@@H](O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C DXOCDBGWDZAYRQ-AURDAFMXSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- BYBIRLURVZSVME-UHFFFAOYSA-M benzene;copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F BYBIRLURVZSVME-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VGABOYDXXXLGND-HOFZUOGSSA-N (2S)-2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C(=O)[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C=CC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O VGABOYDXXXLGND-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 1
- XVPJEGGIGJLDQK-HOFZUOGSSA-N (2s)-2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanal Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](C=O)C)[C@@]1(C)CC2 XVPJEGGIGJLDQK-HOFZUOGSSA-N 0.000 description 1
- BNJBNUKQHKMQRE-SEXBJWDNSA-N (3R)-3-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butanenitrile Chemical compound C(#N)C[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C=CC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O BNJBNUKQHKMQRE-SEXBJWDNSA-N 0.000 description 1
- OBTSRXLIWAZELF-HPMPOATDSA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17S)-10,13-dimethyl-17-propyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CCC)[C@@]1(C)CC2 OBTSRXLIWAZELF-HPMPOATDSA-N 0.000 description 1
- ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-(1-hydroxypropan-2-yl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCHACBJHBFTKX-DKKQGMQBSA-N 2-[(2R)-2-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl]propanedioic acid Chemical compound C(=O)(O)C(C(=O)O)C[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O QHCHACBJHBFTKX-DKKQGMQBSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001627 3 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQFUORWRVZTHT-OPTMKGCMSA-N 3-oxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 KIQFUORWRVZTHT-OPTMKGCMSA-N 0.000 description 1
- RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- CKVAEJHCIQHVMC-JEAVBFSBSA-N BrC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound BrC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C CKVAEJHCIQHVMC-JEAVBFSBSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- MQWSHBCKOSWEFJ-UHFFFAOYSA-N CC[P] Chemical group CC[P] MQWSHBCKOSWEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007241 Hunsdiecker-Borodin reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006908 Julia-Kocienski olefination reaction Methods 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008293 Li—C Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000006044 Wolff rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical class [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKVHVKNWAWEKH-SEXBJWDNSA-N [(2S)-2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propyl] methanesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C)OC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3C=CC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O JCKVHVKNWAWEKH-SEXBJWDNSA-N 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N copper;(z)-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound [Cu].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O ZKXWKVVCCTZOLD-FDGPNNRMSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical class 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical group COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004844 dioxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pyridine Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=NC=C1 OJAGAAVUZKMVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;toluene Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-trimethylsilyloxyethoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OCCO[Si](C)(C)C JGWFUSVYECJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 R2, Y, R4 및 R5가 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 소정의 화합물 그 자체에 관한 것이다. 화합물은 합성 담즙산의 합성에서의 중간체이다.
Description
본 발명은 약리학적 활성을 가진 담즙산 유도체의 합성에서의 중간체인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성에서의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 신규 중간체 그 자체에 관한 것이다.
담즙산은 포유류의 담즙에서 발견되는 스테로이드산이며, 콜산, 케노데옥시콜산, 리토콜산, 및 데옥시콜산과 같은 화합물을 포함하고, 이들 모두는 인간에서 발견된다. 다수의 담즙산은 인간을 포함하는 포유류의 간 및 장에서 발현되는 파르네소이드 X 수용체(FXR)의 천연 리간드이다.
담즙산은 스테로이드의 유도체이며 동일한 방식으로 번호화된다. 하기 화학식은 스테로이드에 대한 일반적 번호화 시스템 및 케노데옥시콜산 내의 탄소 원자의 번호화를 나타낸다.
일반적 스테로이드 번호화 CDCA 번호화
FXR의 작용제는 원발성 담즙성 담관염 및 비-알콜성 지방간염을 포함하는 담즙정체성 간 장애의 치료에 유용한 것으로 확인되었다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Jonker et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158]에 의한 리뷰 참조).
원래 곰의 담낭으로부터 단리된 담즙산, 우르소데옥시콜산(UDCA)이 담즙정체성 간 장애의 치료에 현재 사용되지만, 그것은 FXR에서 비활성인 것으로 나타난다.
FXR에서의 그들의 작용과 더불어, 담즙산 및 그들의 유도체는 또한 G 단백질-연결 수용체 TGR5의 조절제이다. 이는 G-단백질 연결 수용체의 로돕신-유사 수퍼패밀리의 구성원이며, 담즙산 신호전달 네트워크에서 중요한 역할을 담당하고, 이는 FXR의 역할을 보충한다.
담즙정체성 간 장애의 치료에 있어서 FXR 및 TGR5 작용제의 중요성으로 인해, 이들 수용체에 작용제 활성을 나타내는 새로운 화합물을 개발하기 위한 노력이 있어 왔다. 특히 활성인 일 화합물은 오베티콜산이며, 이는 FXR 및 TGR5 양자 모두의 강력한 작용제이다. 오베티콜산은 제WO02/072598호 및 제EP1568706호(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 이들은 양자 모두 콜산으로부터 유도되는 7-케토 리토콜산으로부터 오베티콜산을 제조하는 공정을 기재한다. 오베티콜산 및 그의 유도체의 제조를 위한 추가의 공정은 제WO2006/122977호, 제US2009/0062256호, 및 제WO2013/192097호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 이들 공정 또한 모두 7-케토 리토콜산으로부터 시작한다.
오베티콜산의 제조 공정에 관한 다수의 특허 공보로부터, 이 화합물을 합성하는 것이 절대 단순하지 않음이 명확하며, 실제로 현재 사용되는 공정은 콜산으로부터 시작하고 12개의 단계 및 낮은 전체 수율을 가진다.
이 공정의 비효율성 및 고비용에 부가하여, 시재료의 가격 및 입수가능성에 관한 문제 또한 존재한다. 오베티콜산의 제조를 위한 현재의 시재료인 콜산은 소 및 다른 동물의 도축으로부터 통상적으로 얻어지는 천연 담즙산이다. 이는 콜산 및 다른 담즙산의 입수가능성이 도축을 위해 입수가능한 소의 수에 의해 제한됨을 의미한다. 담즙정체성 간 질환의 발생률이 전세계적으로 증가하고 있으므로, 오베티콜산과 같은 합성 담즙산에 대한 수요 또한 증가할 가능성이 있으며, 천연적으로 유도된 담즙산의 공급이 수요를 충족시키기에 계속 충분할 것인지 여부는 불확실하다.
추가로, 동물로부터 유래된 시재료의 사용은 바이러스 또는 프리온과 같은 감염체로 재료가 오염될 가능성이 있음을 의미하며, 이는 작업자에게 위험할 수 있을 뿐 아니라 이를 방지하기 위한 단계가 채택되지 않을 경우에 잠재적으로 최종 산물을 오염시킬 수 있을 것이다.
담즙정체성 간 질환을 나타내는 일부 환자를 우르소데옥시콜산으로 치료할 수 있지만, 이 또한 천연 담즙산이며, 제한된 입수가능성 및 고비용의 동일한 문제에 직면한다.
담즙산을 시재료로 사용하는 것과 연계된 문제를 해결하기 위한 시도로, 본 발명자들은 식물 스테롤을 시재료로 사용하는 오베티콜산(OCA, 본 명세서에서는 화합물 (XA)이라고 지칭됨)과 같은 합성 담즙산 유도체의 합성을 위한 공정을 고안하였다.
오베티콜산 (XA)
본 발명자들은 신규 중간체를 경유하여 진행하며 현재의 공정보다 유의적으로 더 높은 수율로 최종 산물을 제공하는 합성 담즙산의 제조 공정을 개발하였다. 본 공정은 유연하며 동물, 진균, 및 식물 스테롤을 포함하는 다양한 상이한 시재료를 사용할 수 있다.
시재료로 사용할 수 있는 적합한 동물 스테롤은 데옥시콜산, 콜산을 포함하며, 한편 진균 스테롤은 에르고스테롤을 포함한다.
식물 스테롤은 담즙산보다 유의적으로 더 낮은 가격으로 널리 입수가능하며, 실제로 종종 다른 공정의 폐기물이다. 시재료로 사용할 수 있는 적합한 식물 스테롤 및 식물 스테롤 유도체는 비스-노르콜레놀(20-하이드록시메틸프레그느-4-엔-3-온이라고도 공지됨), 안드로스테네디온, 안드로스타디엔디온, 데하이드로에피안드로스테론, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤, 및 β-시토스테롤을 포함한다.
본 발명자들의 특허 출원 제PCT/GB2015/053516호(제WO2016/079517호), 제PCT/GB2015/053517호(제WO2016/079518호), 제PCT/GB2015/053518호(제WO2016/079519호), 및 제PCT/GB2015/053519호(제WO2016/079520호)(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)는 오베티콜산(및 유사체)의 합성 공정에서의 중간체와 더불어 중간체의 제조 공정 및 그들을 목적 산물로 전환하는 공정에 관한 것이다.
본 출원은 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성에서의 중간체인 추가의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, OH, 보호된 OH 기, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)Ph, 벤질, 프탈이미드, tert-부틸옥시카르보닐, 또는 카르복시벤질이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11, NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), 프탈이미드, 또는 카르복실산 유사기(mimetic group), 예컨대 테트라졸이며;
여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이고;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 중 임의의 것은
C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C=O, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에 R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고;
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸이며;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에 R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은
할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은
C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로
H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이거나;
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고;
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다.
일반식 (Ia) 및 (I)의 화합물은 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성에서의 중간체로서 유용하다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후에 염기와의 반응에 의해 일반식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(IIa) (Ia)
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (II)의 화합물을 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)과 반응시킨 후에 염기와의 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(II) (I)
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 하기 단계를 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(A) 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIya)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
및
(B) 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIya)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 다른 태양에는 하기 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(A) 일반식 (II)의 화합물을 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)과 반응시켜 일반식 (IIIx)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIy)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
및
(B) 일반식 (IIIx)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIy)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (IIIxa) 및 일반식 (IIIya)의 화합물, 및 일반식 (IIIx) 및 일반식 (IIIy)의 화합물 그 자체가 제공되며, 이러한 화합물은 각각 일반식 (Ia)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 일 태양에는 일반식 (IIIxa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (IIIx)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIya)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIy)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에는 화학식 (IIIxa)의 화합물 및 일반식 (IIIya)의 화합물의 혼합물이 제공된다. 일 실시 형태에는 화학식 (IIIx)의 화합물 및 일반식 (IIIy)의 화합물의 혼합물이 제공된다.
일 실시 형태에는 화학식 (IIIxa)의 화합물 및 일반식 (IIIya)의 화합물을 포함하는 혼합물이 제공된다. 일 실시 형태에는 화학식 (IIIx)의 화합물 및 일반식 (IIIy)의 화합물을 포함하는 혼합물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에는 하기 단계를 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(A) 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIya)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIxz)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIyz)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)
및
(B) 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIxz)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIyz)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음).
이 실시 형태에서는, 적합하게 단계 (A)는 HOC(O)Rx, HORy, 또는 HSO3Rz의 존재 하에 실행되며; 여기에서 Rx는 H, C1-4 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 벤질이고; Ry는 페닐, 벤질, 또는 C2-4 알켄(예를 들어 알릴)이며; Rz는 CF3이고, 여기에서 페닐 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. HORx, HORy, 또는 HSO3Rz는 반응에서의 첨가제로서(적합하게 물의 부재 및 비양자성 용매의 존재 하에), 또는 반응 용매 그 자체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 이 태양에서는, 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는, 일반식 (IIIya)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIxz)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIyz)의 화합물의 혼합물을 단계 A에서 형성한 후에 단계 B에서 반응시킨다.
일 실시 형태에서, 본 공정은 염기로 처리하기 전에 기 R40을 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 공정은 단계 (B)를 실행하기 전에 기 R40을 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (IIIxz)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIyz)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에는 화학식 (IIIxz)의 화합물 및 일반식 (IIIyz)의 화합물을 포함하는 혼합물이 제공된다.
일반식 (Ia) 및 (I)의 화합물은 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성에 유용하다.
일반식 (Ia)의 화합물은 일반식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조에 유용하다:
상기 식에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
Y1은 결합이거나, 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된 C1-20 알킬렌 링커 기이거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
R5a는 H 또는 OH이고;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (X)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조에 유용하다:
상기 식에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
Y1은 결합이거나, 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된 C1-20 알킬렌 링커 기이거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
R5a는 H 또는 OH이고;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 태양에는, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물을 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 화학식 (Ia)의 화합물로부터 일반식 (Xa)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(a) 유기 금속 시약으로 일반식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (IVa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(b) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (IVa)의 화합물을 환원시켜 일반식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(c) 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (Va)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(d) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (VIa)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Xa)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
본 발명의 일 태양에는, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물을 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 화학식 (I)의 화합물로부터 일반식 (X)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(a) 유기 금속 시약으로 일반식 (I)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(b) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (IV)의 화합물을 환원시켜 일반식 (V)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(c) 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (V)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(d) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (VI)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (IVa)의 화합물 및 일반식 (Va)의 화합물 그 자체, 및 일반식 (IV)의 화합물 및 일반식 (V)의 화합물 그 자체가 제공되며, 이러한 화합물은 각각 일반식 (Xa)의 화합물 및 일반식 (X)의 화합물의 합성에서의 중간체로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 일 태양에는 일반식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1은 일반식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (Va)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
도 1: 측쇄가 -CH2OH인 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물의, 각각 상이한 측쇄를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 다른 화합물로의 대표적인 전환을 나타낸다.
도 2: (6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다(실시예 2 참조).
도 3: (6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다(실시예 2 참조).
도 4: (22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 (6β,7β) 및 (6α,7α) 이성체의 2:1 혼합물의 1H NMR에서 특징적인 C4 양성자를 나타낸다(실시예 4 참조).
도 5: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(알파) 및 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(베타)로부터 제조된 (5β, 6α)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산의 1H NMR 비교를 나타낸다.
도 6: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(알파) 및 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(베타)로부터 제조된 (5β, 6α)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산의 13C NMR 비교를 나타낸다.
도 2: (6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다(실시예 2 참조).
도 3: (6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다(실시예 2 참조).
도 4: (22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 (6β,7β) 및 (6α,7α) 이성체의 2:1 혼합물의 1H NMR에서 특징적인 C4 양성자를 나타낸다(실시예 4 참조).
도 5: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(알파) 및 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(베타)로부터 제조된 (5β, 6α)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산의 1H NMR 비교를 나타낸다.
도 6: (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(알파) 및 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(베타)로부터 제조된 (5β, 6α)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산의 13C NMR 비교를 나타낸다.
본 명세서에서, 표현 언어 또는 필요한 암시로 인해 문맥이 달리 필요로 하는 경우를 제외하고는, 단어 "포함하다", 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 포괄적 의미로, 즉, 본 발명의 다양한 실시 형태에서 추가의 특징부의 존재 또는 첨가를 배제하기 위해서가 아니라 언급된 특징부의 존재를 명시하기 위해 사용된다.
본 명세서에 나열된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 간행물은 각각의 개별적인 간행물이 완전히 기술된 것처럼 원용에 의해 본 명세서에 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원에서 용어 "C1-20" 알킬은 탄소 원자가 1 내지 20개인 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 다른 알킬 기, 예를 들어 C1-12 알킬, C1-10 알킬, C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 또는 C1-2 알킬은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 3 내지 10개의 고리 원자, 및 N, O, S, 및 B 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 하나 이상의 =O 모이어티에 의해 임의로 치환된 비-방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 테트라하이드로푸란, 디옥솔란(예를 들어 1,3-디옥솔란), 디옥산(예를 들어 1,3-디옥산), 및 사이클릭 티오에테르를 포함한다. 이 용어는 또한 비사이클릭 및 가교기(bridged group), 예컨대 9-보라비사이클로(3.3.1)노난(9-BBN)을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭하고, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 지칭한다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개이고 하나 이상의 할로 원자에 의해 최대 퍼할로 치환까지 치환된 상기 정의된 바와 같은 직선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예는 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 및 1,1-디플루오로에틸을 포함한다. 다른 할로알킬 기, 예를 들어 C1-5 할로알킬, C1-4 할로알킬, C1-3 할로알킬, 또는 C1-2 할로알킬은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "C2-20 알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 헥스-2-에닐 등을 포함한다. 다른 알케닐 기, 예를 들어 C2-12 알케닐, C2-10 알케닐, C2-8 알케닐, C2-6 알케닐, C2-5 알케닐, C2-4 알케닐, 또는 C2-3 알케닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "C2-20 알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 헥스-2-이닐 등을 포함한다. 다른 알키닐 기, 예를 들어 C2-12 알키닐, C2-10 알키닐, C2-8 알키닐, C2-6 알키닐, C2-5 알키닐, C2-4 알키닐, 또는 C2-3 알키닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알킬렌"은 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알킬렌은 C1-20 알킬렌, C1-12 알킬렌, C1-10 알킬렌, C1-8 알킬렌, C1-6 알킬렌, C1-5 알킬렌, C1-4 알킬렌, C1-3 알킬렌, 또는 C1-2 알킬렌이다. 알킬렌 기의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)-, 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알케닐렌은 C2-20 알케닐렌, C2-12 알케닐렌, C2-10 알케닐렌, C2-8 알케닐렌, C2-6 알케닐렌, C2-5 알케닐렌, C2-4 알케닐렌, 또는 C2-3 알케닐렌이다. 알케닐렌 기의 예는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH=C(CH3)-, 및 -CH2CH=C(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-20 알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 헥스-2-이닐 등을 포함한다. 다른 알키닐 기, 예를 들어 C2-12 알키닐, C2-10 알키닐, C2-8 알키닐, C2-6 알키닐, C2-5 알키닐, C2-4 알키닐, 또는 C2-3 알키닐은 상기 정의된 바와 같으나 상이한 수의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "알킬"은 완전히 포화된 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알킬렌은 C1-20 알킬, C1-12 알킬, C1-10 알킬, C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 또는 C1-2 알킬이다. 알킬 기의 예는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)-CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, 및 -CH2CH2CH2CH3을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알케닐은 C2-20 알케닐, C2-12 알케닐, C2-10 알케닐, C2-8 알케닐, C2-6 알케닐, C2-5 알케닐, C2-4 알케닐, 또는 C2-3 알케닐이다. 알케닐 기의 예는 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3)-, 및 -CH2CH=CH(CH2CH3)을 포함한다.
용어 "알키닐렌"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 적합하게 알키닐렌은 C2-20 알키닐렌, C2-12 알키닐렌, C2-10 알키닐렌, C2-8 알키닐렌, C2-6 알키닐렌, C2-5 알키닐렌, C2-4 알키닐렌, 또는 C2-3 알키닐렌이다. 알키닐렌 기의 예는 -C≡C-, -CH2C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2-, 및 -CH2C≡C-CH2CH2-를 포함한다.
용어 "아릴" 및 "방향족"은 고리 탄소 원자가 6 내지 14개이고(달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 6 내지 10개의 고리 탄소 원자) 최대 3개의 고리를 함유하는 방향족 특징을 가진 사이클릭 기를 지칭한다. 아릴 기가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 모든 고리가 방향족 특징이어야 하는 것은 아니다. 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐과 더불어 부분적으로 포화된 시스템, 예컨대 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함한다. 아릴 기의 추가의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 고리 원자가 5 내지 14개이고(달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 5 내지 10개의 고리 원자), 그 중의 적어도 하나는 N, O, 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자이며, 최대 3개의 고리를 함유하는 방향족 특징을 가진 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 모든 고리가 방향족 특징이어야 하는 것은 아니다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘, 피리미딘, 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 및 인돌렌을 포함한다. 헤테로아릴 기의 추가의 예는 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 포함한다.
용어 "동위원소 변이체"는, 천연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 나타내는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체되거나, 천연에서 덜 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수를 나타내는 원자의 비율이 증가된 사실만 아니라면(후자의 개념은 "동위원소 농축"이라고 지칭됨), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (I)에 나열된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I, 또는 125I(예를 들어 3H, 11C, 14C, 18F, 123I, 또는 125I)를 포함하며, 이는 천연 발생 또는 비-천연 발생 동위원소일 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 선형 형태로 일반식 H-[O-CH2-CH2]n-OH를 나타내는 폴리에테르 화합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 잔기는 말단 H가 그것을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합에 의해 대체된 PEG이다.
과분지형 및 수지상 버전을 포함하는 분지형 버전 또한 고려되며 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 전형적으로, 분지형 중합체는 중앙 분지 코어 모이어티, 및 중앙 분지 코어에 연결된 복수의 선형 중합체 사슬을 가진다. PEG는 통상적으로 분지형 형태로 사용되며, 이는 다양한 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 펜타에리트리톨, 및 소르비톨에 에틸렌 옥사이드를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 중앙 분지 모이어티는 또한 몇몇 아미노산, 예컨대 리신으로부터 유도될 수 있다. 분지형 폴리 (에틸렌 글리콜)은 일반적 형태로 R(-PEG-OH)m으로서 나타낼 수 있으며, 여기에서 R은 코어 모이어티, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 또는 펜타에리트리톨로부터 유도되고, m은 아암(arm)의 수를 나타낸다. 다중-아암 PEG 분자, 예컨대 제US5,932,462호; 제US5,643,575호; 제US5,229,490호; 제US4,289,872호; 제US2003/0143596호; 제WO96/21469호; 및 제WO93/21259호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들 또한 사용될 수 있다.
PEG 중합체는, 예를 들어, 600-2,000,000 Da, 60,000-2,000,000 Da, 40,000-2,000,000 Da, 400,000-1,600,000 Da, 800-1,200,000 Da, 600-40,000 Da, 600-20,000 Da, 4,000-16,000 Da, 또는 8,000-12,000 Da의 평균 분자량을 나타낼 수 있다.
용어 "보호된 OH"는 임의의 적합한 보호기에 의해 보호된 OH 기에 관련된다. 예를 들어, 보호된 OH는 상기 정의된 바와 같은 기 R4일 수 있다.
적합한 보호기는, 예를 들어 R2 및/또는 R5 및/또는 R3이 보호된 OH 기인 경우, R2 및/또는 R5 및/또는 R3은 독립적으로 기 OC(O)R14일 수 있으며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같은 기 R10인 에스테르를 포함한다. 실릴 에테르 또한 적합하며, 이 경우에는, R2 및/또는 R5 및/또는 R3 이 독립적으로 기 OSi(R16)3일 수 있고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 기 R13이다.
OH를 위한 다른 적합한 보호기는 당업자에게 주지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Wuts, PGM and Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조).
일반식 (XVIIIa) 및 (XVIII)의 화합물의 염은 적합하게 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염이다. 약제학적 또는 수의학적으로 허용되지 않는 염도 여전히 중간체로서 가치가 있을 수 있다.
염기성 조건에서 안정한 보호기에 대한 언급은 염기로 처리함으로써 보호기를 제거할 수 없음을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 적절한 염은, 문헌[Paulekuhn et al., J. Med . Chem. 2007, 50, 6665-6672](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 요약되고/되거나 당업자에게 공지된 바와 같이, 염기 부가 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 마그네슘, 및 다른 금속 염과 더불어 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸 디아민, 메글루민, 및 다른 주지의 염기 부가 염을 포함한다.
용어 "카르복실산 유사기"는 테트라졸, 치환된 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10을 포함하는 공지의 카르복실산 등가체에 관련되며;
여기에서 R10은 일반식 (Ia) 또는 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 적합하게 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴(예를 들어 페닐)이다.
테트라졸 기는 테트라졸-5-일 및 테트라졸-1-일을 포함한다. 치환된 테트라졸은 C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬), 또는 SO2R10(예를 들어 SO2(C1-4 알킬), SO2-페닐, 또는 SO2-톨릴)에 의해 치환된 테트라졸을 포함한다.
이러한 카르복실산 유사기는 당업계에 주지되어 있으며, 예를 들어 문헌["On Medicinal Chemistry"; M Stocks, L Alcaraz, E Griffen; Pub: Sci-ink Ltd (April 2007)]에 논의되어 있다.
특히 적합한 카르복실산 유사기는 테트라졸, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10을 포함하며, 테트라졸이 특히 적합하다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (Ia)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
일 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
일 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
일 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은
본 발명의 일 태양에는 일반식 (I)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIxa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIxa)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIx)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIIx)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIya)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIya)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIy)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIy)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (IVa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서 R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, R1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IV)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, R1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IV)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, R1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
적합하게 일반식 (IV)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서 R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (Va)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y1 및 R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 태양에는 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, Y1 및 R1은 일반식 (X)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 태양에는 일반식 (IIIxz)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIIxz)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (IIIyz)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
적합하게, 일반식 (IIIyz)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체이다:
상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 R40은 C(O)H, C(O)C1-4 알킬, C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 벤질, C2-4 알케닐, 또는 SO2CF3이며; 여기에서 C(O)페닐, C(O)벤질, 페닐, 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에는 일반식 (IIIxz)의 화합물 및 일반식 (IIIyz)의 화합물의 혼합물이 제공된다. 일 실시 형태에는 일반식 (IIIxz)의 화합물 및 일반식 (IIIyz)의 화합물을 포함하는 혼합물이 제공된다.
하기 실시 형태는, 달리 언급되지 않는 한, 적용가능한 경우에 일반식 (Ia), (I), (IIa), (II), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), (IV), (Va), (V), (VIa), (VI), (Xa), 및 (X)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 그들의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
개별적인 R 기, Y 기, 및 X 기에 관련된 실시 형태는 본 발명의 추가의 실시 형태를 형성하기 위해 하나 이상의 다른 R 기와 완전히 조합가능한 것으로 예상된다.
일 실시 형태에서, R2는 H이다. 일 실시 형태에서, R2는 할로이다. 일 실시 형태에서, R2는 OH이다. 일 실시 형태에서, R2는 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서는, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R2는 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R2는 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 OSi(R16)3을 포함하며, 여기에서 각각의 R16는 독립적으로 일반식 (I) 및 일반식 (Ia)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이고, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, R2는 "상향(up)" 위치이며, 즉 베타-입체배치이다.
일 실시 형태에서, Y는 결합이다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Ia), (I), (IIa), (II), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), 및 (IV)의 화합물의 경우, Y는 C1-20, C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 또는 C1-2 알킬렌, 또는 C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, 또는 C2 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Va), (V), (VIa), (VI), (Xa), 및 (X)의 화합물의 경우, Y는 C1-20, C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 또는 C1-2 알킬렌 링커 기이며, 이는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Ia), (I), (IIa), (II), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), 및 (IV)의 화합물의 경우, Y는 결합이거나, C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다. 적합하게 Y는 C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3 에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Va), (V), (VIa), (VI), (Xa), 및 (X)의 화합물의 경우, Y는 결합이거나, C1-3 알킬렌 링커 기이며, 이는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다. 적합하게 Y는 C1-3 알킬렌 링커 기이며, 이는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 기 R3에 의해 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Ia), (I), (IIa), (II), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), 및 (IV)의 화합물의 경우, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-; 적합하게 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-이다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Va), (V), (VIa), (VI), (Xa), 및 (X)의 화합물의 경우, Y는 결합, -CH2-, 또는 -CH2CH2-; 적합하게 -CH2- 또는 -CH2CH2-, 특히 -CH2CH2이다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Ia), (I), (IIa), (II), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), 및 (IV)의 화합물의 경우, Y는 결합, 비치환된 C1-3 알킬렌 기, OH에 의해 치환된 C1-3 알킬렌 기, 또는 C1-3 알케닐렌 기이다. 예를 들어, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-, 특히 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH=C(CH3)-일 수 있다.
일 실시 형태에서, 일반식 (Va), (V), (VIa), (VI), (Xa), 및 (X)의 화합물의 경우, Y는 결합, 비치환된 C1-3 알킬렌 기, 또는 OH에 의해 치환된 C1-3 알킬렌 기이다. 예를 들어, Y는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH(OH)-CH2-일 수 있다.
일 실시 형태에서, Y는 C1-15 알킬렌 링커, 더욱 적합하게 C1-12, C1-10, 또는 C1-8 알킬렌 링커이며, OH 기에 의해 치환된다. 이 경우에, 링커 Y가 기 Y4-CH(OH)-CH2이고, 여기에서 Y4는 Y에 대해 정의된 바와 같으나, 2개의 탄소 원자 만큼 더 짧도록, OH 기는 R4 모이어티로부터 단일 CH2 기에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, Y는 -CH(OH)-CH2-일 수 있다.
이 Y 링커는 R4가 CN이거나 R4가 CH(XR10)(XR11), 예를 들어 CH(OR10)(OR11)이고, 여기에서 R10 및 R11이 상기 정의된 바와 같으나, 특히 XR10 및 XR11, 예를 들어 OR10 및 OR11 기가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클릭 기, 예를 들어 사이클릭 아세탈 기, 예컨대 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하는 경우에 특히 적합하다.
일 실시 형태에서, R3은 H이다. 일 실시 형태에서, R3은 할로이다. 일 실시 형태에서, R3은 OH이다. 일 실시 형태에서, R3은 NR8R9이며, 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 벤질, 및 tert-부티옥시카르보닐 중에서 적합하게 선택된다. 일 실시 형태에서, R3은 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R3은 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 OSi(R16)3을 포함하며, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 일반식 (Ia) 또는 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이고, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서 R3은 H, 할로, OH, OC(O)R14, OSi(R16)3, 또는 NR8R9이고;
여기에서 R14는 C1-6 알킬 또는 페닐이며;
각각의 R16은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 페닐이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
일 실시 형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일 실시 형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸, 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, Y 및 R4는 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4 모이어티 내에 존재하는 경우, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 더욱 적합하게 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
일 실시 형태에서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
적합하게, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나;
c. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11 또는 NR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 질소와 함께 조합되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나, R4가 CH(XR10)(XR11), 예를 들어 CH(OR10)(OR11)인 경우, XR10 및 XR11 기는 그들이 부착된 탄소와 함께 조합되어 고리를 형성하며; 적합하게 X는 O이고 고리는 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리이거나; R4가 BR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 조합되어 가교 붕소-함유 고리, 예컨대 9-BBN을 형성한다.
적합하게, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로,
a. 수소이거나;
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나;
c. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11 또는 NR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 질소와 함께 조합되어 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하거나, R4가 CH(OR10)(OR11)인 경우, OR10 및 OR11 기는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 조합되어, 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하거나; R4가 BR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 조합되어 가교 붕소-함유 고리, 예컨대 9-BBN을 형성한다.
일 실시 형태에서, R4가 NR10R11인 경우, R10은 H 또는 C1-4 알킬이고 R11은 5-10 원 헤테로아릴 기, 예컨대 테트라졸이다.
R4 기의 다른 예는 아지드 및 테트라졸을 포함한다.
R4가 OSi(R13)3인 경우, 적합하게 각각의 R13은 독립적으로,
a. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐; 또는
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기 중에서 선택된다.
더욱 적합하게, 각각의 R13은 독립적으로,
a. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐; 또는
b. 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 기 중에서 선택된다.
더욱 더 적합하게, 각각의 R13은 독립적으로 C1-10 알킬 또는 페닐 중에서 선택되며, 이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일 실시 형태에서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬(특히 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 헥실) 및 페닐 중에서 선택된다.
일 실시 형태에서, Si(R13)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
알킬, 알케닐, 및 알키닐 R10 및 R11 기에 대한 적합한 치환체는 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기를 포함하며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 또는 N(R19)2에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 R19는 상기 정의된 바와 같다.
유사하게, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 R13 기에 대한 적합한 치환체는 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기를 포함하며, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 또는 N(R19)2에 의해 임의로 치환되고; 여기에서 R19는 상기 정의된 바와 같다.
이들 R10 및 R11 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 할로, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19, 또는 6- 내지 10-원 아릴 기를 포함하며, 이들 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 할로, OR19, C(O)OR19, N(R19)2, SO3R19, OSO3R19, 또는 6- 내지 10-원 아릴 기를 포함한다.
이들 R10, R11, 및 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C(O)OH, SO2OH, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2; 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, C(O)OH, SO2OH, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
이들 R10, R11, 및 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, C(O)OH, SO2OH, -NH2, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2; 예를 들어 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, C(O)OH, SO2OH, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10 및 R11 기에 대한 적합한 치환체는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 R13 기에 대한 적합한 치환체는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10 및 R11 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, OR19, 또는 N(R19)2를 포함하며; 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 R13 기에 대한 더욱 적합한 치환체는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, OR19, 또는 N(R19)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10, R11 및 R13 기에 대한 특히 적합한 치환체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -O-C1-4 알킬, -O-C1-4 할로알킬, -NH(C1-4 알킬), 또는 -N(C1-4 알킬)2를 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 R10, R11, 및 R13 기에 대한 치환체의 특이적 예는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸 아미노, 및 디메틸아미노를 포함한다.
기 R10 및 R11에 대해 상기 정리된 바와 같이, 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기 중에서 선택되며, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
적합하게, R19는 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴 기이다.
더욱 적합하게, R19는 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 페닐이다.
R19의 특이적 예는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 또는 페닐을 포함한다.
기 R13에 대해 상기 정리된 바와 같이, 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 일 실시 형태에서, R19는 H 또는 C1-6 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다. R19의 특이적 예는 H, 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸을 포함한다.
일반식 (Ia)의 특히 적합한 일부 화합물에서, R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, 아지드, OSi(R13)3, C(O)R10, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2NR10R11, NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH[C(O)OR10]2, BR10R11, 또는 프탈이미드이다.
일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 특히 적합한 일부 화합물에서, R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH[C(O)OR10]2, 또는 BR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 벤질이거나;
R4가 CH(XR10)(XR11) 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11은 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R4는 C(O)NR10R11이고, 여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)OR19, OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환되고, R19는 H이다.
일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 특히 적합한 일부 화합물에서 R4는 C(O)OR10, OR10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH[C(O)OR10]2, 또는 BR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 벤질이거나;
R4가 CH(OR10)(OR11) 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11은 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있거나;
R4는 C(O)NR10R11이며, 여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)OR19, OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환되고 R19는 H이다.
R4가 CH(XR10)(XR11)이고 R10 및 R11이 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 적합하게 R4는 3-5 원 헤테로사이클릭 고리, 특히 5-원 헤테로사이클릭 고리이며, 예를 들어 R4는
R4가 CH(R10)(XR11)이고 R10 및 R11이 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 적합하게 R3은 3-원 헤테로사이클릭 고리이며, 예를 들어 R4는
대안적으로,
R4가 C(O)O-, O-, SO3 -, 또는 OSO3 -이거나;
R4가 C(O)NR10R11이고, 여기에서 R10 및 R11은 독립적으로 C(O)O-, O-, SO3 -, 또는 OSO3 -에 의해 치환되도록 화합물은 염의 형태일 수 있으며;
염기 부가 염에 대해 상기 기재된 바와 같이 반대 이온이 존재한다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이다.
일 실시 형태에서, R4는 OSi(R13)3이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), NR10R11, BR10R11, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, BR10R11, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11)이며, 여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이다.
R4가 CH(XR10)(XR11)인 경우, X는 적합하게 O 또는 S, 예를 들어 O이다. 이러한 화합물에서, R10 및 R11이 조합되어 고리를 형성하는 경우, 그것은 적합하게 5- 또는 6-원 고리이다. 더욱 적합하게, 양자 모두의 X 모이어티는 O이고 R10 및 R11은 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 고리를 형성한다.
R4가 CH(R10)(XR11)인 경우, X는 적합하게 O 또는 S, 예를 들어 O이다.
일 실시 형태에서, R4는 카르복실산 유사기이다.
일 실시 형태에서, R4는 테트라졸, 치환된 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10 중에서 선택되는 카르복실산 유사기이며;
여기에서 R10은 일반식 (Ia) 또는 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 적합하게 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴(예를 들어 페닐)이다. 적합하게, 치환된 테트라졸은 C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬), 또는 SO2R10(예를 들어 SO2(C1-4 알킬), SO2-페닐, 또는 SO2-톨릴)에 의해 치환된 테트라졸이다.
R4가 카르복실산 유사기인 경우, 그것은 적합하게 테트라졸릴 기, 예를 들어 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일이다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
일 실시 형태에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성한다.
적합하게, R4는 C(O)OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이다.
더욱 적합하게, R4는 C(O)OR10, SO3R10, 또는 OSO3R10이고 R10은 H이거나;
R4는 C(O)OR19, SO3R19, 또는 OSO3R19에 의해 치환된 C(O)NR10R11이고 R19는 H이다.
특히 적합한 다른 화합물에서, R4는 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), NR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 아지드이며;
여기에서 R10 및 R11은 상기 기재된 바와 같으나 적합하게 각각 독립적으로 H 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이거나, R4가 NR10R11인 경우, R11은 또한 적합하게 헤테로아릴 기, 예컨대 테트라졸일 수 있거나; R4가 CH(OR10)(OR11)인 경우, OR10 및 OR11 기는 그들이 부착된 탄소와 함께 사이클릭 아세탈 기, 특히 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란 기를 형성할 수 있다.
특히 적합한 또 다른 화합물에서, R4는 NR10C(O)NR10SO2R11 또는 C(O)NR10SO2R11이고, 여기에서 R10 및 R11은 상기 기재된 바와 같으나 적합하게 각각 독립적으로 H 또는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, C(O)CH2N2, CH[C(O)OR10]2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸이다.
다른 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, C(O)CH2N2, CH[C(O)OR10]2, 아지드, 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸이다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, CONR10R11, OSO2R10, OSO3R10, CN, 아지드, OR10, OSi(R13)3, CH[C(O)OR10]2, CH(OR10)(OR11), NR10CONR10SO2R11 및 NR10SO2R11 및 테트라졸이다.
일 실시 형태에서, R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, CH[(C(O)OR10)]2, 아지드, C(O)NR10SO2R11 CH(XR10)(XR11); 프탈이미드, 테트라졸, 또는 치환된 테트라졸이다.
R4 기의 다른 예는 아지드 및 테트라졸을 포함한다.
일 실시 형태에서, R5는 H이다. 일 실시 형태에서, R5는 OH이다. 일 실시 형태에서, R5는 보호된 OH 기이다. 일 실시 형태에서, 염기에 의한 처리가 보호된 OH 기를 OH로 전환하도록, R5는 염기성 환경에서 안정하지 않은 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, 상기 정의된 바와 같은 기 OC(O)R14를 포함하고, 여기에서 R14는 일반식 (Ia) 또는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R10이다. 특히 적합한 R14 기는 R10에 대해 상기 정의된 바와 같으며, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 또는 벤질; 또는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 또는 페닐을 포함한다. 다른 실시 형태에서, R5는 염기성 환경에서 안정한 보호된 OH 기이다. 이러한 기의 예는 당업계에 주지되어 있으며, OSi(R16)3을 포함하고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 일반식 (Ia) 및 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같은 기 R13이며, 적합하게 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 일 실시 형태에서, Si(R16)3은 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리페닐실릴(TPS), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 텍실디메틸실릴(TDS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS 또는 TBS), 디-tert-부틸메틸실릴(DTBMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 및 디메틸이소프로필실릴(DMIPS), 특히 TMS, TES, TIPS, TBDMS, 및 TBDPS로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 일 태양에는,
(6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산(oic acid) 에틸 에스테르(실시예 1);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(실시예 5);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-하이드록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 41);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-브로모메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 42);
(20S)-메탄설포닐옥시메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(실시예 43);
(20R)-시아노메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(실시예 44);
(20S)-20-아세톡시메틸-6,7-β-에폭시-프레그나-4-엔-3-온(실시예 45);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-tert-부틸디페닐실록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 46);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-아지도메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 47);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 48);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-포르밀-프레그나-4-엔-3-온(실시예 49);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4-엔-3-온(실시예 50); 및
(6β, 7β)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜렌-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(실시예 51);
중에서 선택되는 일반식 (Ia) 또는 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체가 제공된다.
일반식 (
Ia
) 및 (I)의 화합물의 제조
메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(MMPP)를 사용하는 디엔온(IIA)의 에폭시화는 문헌[Uekawa et al., Biosci . Biotechnol . Biochem. 2004, 68, 1332-1337](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 알파-에폭사이드를 산출한다고 한다.
반응식 1: 우에카와 조건
이 알파-에폭사이드로부터 시작하여, 본 발명자들은 특허 출원 제PCT/GB2015/053516호(제WO2016/079517호), 제PCT/GB2015/053517호(제WO2016/079518호), 제PCT/GB2015/053518호(제WO2016/079519호), 및 제PCT/GB2015/053519호(제WO2016/079520호)(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이 오베티콜산 및 그의 유사체의 합성을 위한 공정 및 중간체를 개발하였다.
이제 본 발명자들은 상응하는 베타-에폭사이드를 이용하여 오베티콜산 및 그의 유사체로의 대안적인 경로를 고안하였다.
본 발명자들은 베타-에폭사이드를 형성하는 목적으로 화합물 (IIA)의 에폭시화를 위한 추가의 조건을 조사하였으나, 퍼옥사이드(예컨대 mCPBA 또는 MMPP - 우에카와 등에 기재된 조건을 변동시킴), 디메틸디옥시란(DMDO), 및 다른 치환된 디옥시란과 더불어 MTO 또는 Mn(II) 염과 같은 다양한 촉매에 의해 촉진되는 반응이 모두 알파-에폭사이드를 주요 부분입체이성체로서 생성했음을 발견하였다. 베타 에폭사이드가 관찰되었으나, 전형적으로 15% 미만의 수율에 불과하였다.
알켄을 반응시켜 할로하이드린을 형성하고, 이는 이어서 염기로 처리시에 분자내 폐환 반응을 하여 에폭사이드를 형성함을 통해 에폭사이드가 형성될 수 있음이 공지되어 있다. 이러한 반응은 문헌[Draper, R. W., J. Chem . Soc . Perkin Trans. I, 1983, 2781-2786](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있으며, 여기에서는 4,6-디엔-3-온 스테로이드 분자를 크로밀 클로라이드와 반응시켜 6β-클로로,7α-하이드린을 형성한다(단일 산물로서):
그러나, 염기로 처리할 경우에 이 화합물은 알파 (하향(down)) 에폭사이드를 형성할 것이다.
본 발명자들은 의외로, 화학식 (II)의 화합물을 저가이고 용이하게 입수가능한 트리클로로이소시아누르산(TCCA)(TCCA의 용도를 기재하는 문헌: 각각 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[J. Braz . Chem . Soc . 2002, 13 (5), 700-703]; 문헌[Org. Proc . Res. Dev . 2002, 6 (4), 384-393])과 반응시킴으로써 6,7-할로하이드린 화합물(IIIxA) 또는 (IIIyA)의 형성을 통해 베타-에폭사이드를 40% 수율로 얻을 수 있었음을 발견하였다.
이 반응은 실시예 1에 기재되어 있다.
이어서, 염기, 1,8-디아자비사이클로운데스-7-엔(DBU)을 사용하여 할로하이드린 화합물 (IIIxA) 또는 (IIIyA)를 고리화하여 목적하는 베타-에폭사이드 (IA)를 50% 수율로 형성하였다. 이 반응은 실시예 2에 기재되어 있다.
화합물 (IA)를 형성하기 위한 고리화 반응의 경우에, (IIIxA) 또는 (IIIyA)의 화합물 양자 모두는 염기성 조건 하에 고리화되어 동일한 화합물 (IA)를 형성할 것이므로, (IIIxA) 또는 (IIIyA)가 형성되었는지 여부를 확인할 필요가 없음에 유의해야 한다.
따라서, 본 발명의 일 태양에는 하기 단계를 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(A) 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIya)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
및
(B) 일반식 (IIIxa)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIya)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식 (Ia)의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
본 발명의 다른 태양에는 하기 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(A) 일반식 (II)의 화합물을 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)과 반응시켜 일반식 (IIIx)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIy)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
및
(B) 일반식 (IIIx)의 화합물 및/또는 일반식 (IIIy)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
(상기 식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이고;
여기에서 Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
적합하게, 단계 (B)는 단계 (A)로부터 얻어진 비정제 할로하이드린 중간체를 추가의 정제 없이 사용하여 실행한다.
따라서, 본 발명의 일 태양에는 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후에 염기와의 반응에 의해 일반식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(IIa) (Ia)
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐화제는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에는 일반식 (II)의 화합물을 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)과 반응시킨 후에 염기와의 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(II) (I)
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
하기 단계 (A) 및 단계 (B)에 대한 언급은 할로하이드린 중간체가 단리되고 정제되는지 여부에 무관하게 적용된다.
적합한 할로겐화제는 "양성 할로겐"을 형성할 수 있는 것들이며, Br2, Cl2, I2, N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS), N-요오도석신이미드(NIS), 클로라민-T(토실클로라미드), tert-부틸하이포클로라이트, 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
적합한 할로겐화제는 또한 Br2, Cl2, 또는 I2가 원위치 생성되는 시약, 예를 들어 TiCl4를 가진 디-tert-부틸 퍼옥사이드; AcOH 중의 NaCl을 가진 Ca(OCl)2; 또는 H2O2를 가진 TMSCl을 포함한다.
따라서, 일 실시 형태에서, 할로겐화제는 Br2, Cl2, I2, NBS, NCS, NIS, 클로라민-T, tert-부틸하이포클로라이트, TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, DIDMH, TiCl4를 가진 디-tert-부틸 퍼옥사이드; AcOH 중의 NaCl을 가진 Ca(OCl)2; 또는 H2O2를 가진 TMSCl 중에서 선택된다. 특히, 할로겐화제는 NBS, NCS, NIS, 클로라민-T, TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 및 DIDMH 중에서 선택되며, 예를 들어, 할로겐화제는 TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 및 DIDMH 중에서 선택되고, 예를 들어 TCCA 및 tert-부틸하이포클로라이트, 특히 TCCA 중에서 선택된다.
트리브로모이소시아누르산(TBCA) 및 트리요오도이소시아누르산(TICA)은 트리클로로이소시아누르산(TCCA)의 등가물이며, 하기 구조를 나타낸다:
1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 및 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)은 하기 구조를 나타낸다:
단계 (A)에서는, 적합하게 일반식 (II)의 화합물을 TCCA, TBCA, 또는 TICA, 특히 TCCA와 반응시킨다.
일 실시 형태에서는, 단계 (A)에서 일반식 (II)의 화합물을 TCCA, TBCA, TICA, 또는 tert-부틸하이포클로라이트, 특히 TCCA 또는 tert-부틸하이포클로라이트, 특히 TCCA와 반응시킨다.
적합하게, 0.1-2.2 당량, 예를 들어 0.2-1.5, 0.2-0.9, 0.2-0.6, 또는 약 0.4 당량의 할로겐화제가 사용된다. 따라서, 일 실시 형태에서는, 단계 (A)에서 0.1-2.2 당량, 예를 들어 0.2-1.5, 0.2-0.9, 0.2-0.6, 또는 약 0.4 당량의 할로겐화제가 사용된다.
단계 (A)에서는, 전형적으로 0.1-2.2 당량, 예를 들어 0.1-0.9, 0.2-0.6, 또는 약 0.4 당량의 할로겐화제, 예를 들어 TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 또는 DIDMH가 사용된다.
반응은 적합하게 아세톤, DMF, MeCN, 또는 CH2Cl2와 같은 유기 용매 중에 실행되며, 이는 임의로 물과 같은 공-용매 및/또는 MeSO3H 또는 벤조산과 같은 첨가제와 혼합될 수 있다. 다른 적합한 유기 용매는 THF, t-부틸 알콜, 아세트산, 디옥산, DMSO, 및 포름산을 포함한다. 일 실시 형태에서, 반응은 아세톤, DMF, MeCN, 또는 CH2Cl2, THF, t-부틸 알콜, 아세트산, 디옥산, DMSO, 포름산, 및 물, 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 용매 중에 실행된다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 순수 포름산이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 순수 아세트산이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 포름산 또는 아세트산을 포함한다.
일 실시 형태에서, 반응은 HOC(O)Rx, HORy, 또는 HSO3Rz의 존재 하에 실행되며; 여기에서 Rx는 H, C1-4 알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 벤질이고; Ry는 페닐, 벤질, 또는 C2-4 알케닐(예를 들어 알릴)이며; Rz는 CF3이고, 여기에서 페닐 및 벤질은 C1-4 알킬, OC1-4 알킬, 할로, 니트로, C1-4 할로알킬, 및 OC1-4 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 일 실시 형태에서, HORx, HORy, 또는 HSO3Rz는 반응에서의 첨가제로서 존재할 수 있다(적합하게 물의 부재 및 비양자성 용매의 존재 하에). 다른 실시 형태에서, HORx, HORy, 또는 HSO3Rz는 반응 용매 그 자체로서 존재한다.
물 또는 양자성 용매의 부재 하에 상기 정의된 바와 같은 HOC(O)Rx, HORy, 또는 HSO3Rz의 존재 하에 반응이 실행되는 실시 형태에서는, 화학식 (IIa) 또는 (II)의 화합물을 할로겐화제로 처리함에 따라 화학식 (IIIxz)의 중간체 화합물 및/또는 화학식 (IIIyz)의 중간체 화합물(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)이 형성될 것이다. 기 R40이 염기에 취약하지 않은 상황에서, 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물을 형성하는 공정은 염기에 의한 처리 전에 R40 기를 제거하는 부가적인 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, OR40이 O알릴(Ry가 알릴인 HORy의 반응에 의해 형성됨)인 경우, 알릴 기는 PdCl2에 의한 처리에 의해 제거될 수 있다. 기 R40을 제거하기 위한 이러한 단계는 사실상 탈보호 단계이며 당업자에게 주지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Wuts, PGM and Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조). 이러한 탈보호 단계의 추가의 예는 OR40가 OPMB(PMB = 파라메톡시벤질, Ry가 파라메톡시벤질인 HORy의 반응에 의해 형성됨)인 경우이며, PMB 기는 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논)을 사용하여 제거할 수 있다.
적합하게 반응은 -40 ℃ 내지 50 ℃, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온(예를 들어 18 ℃)의 온도에서, 또는 0 ℃에서, 또는 실온에서(예를 들어 18 ℃에서) 실행된다.
일 실시 형태에서 단계 (A)는, 각각 일반식 (IIIxa)의 화합물 또는 화학식 (IIIx)의 화합물을 제공하기 위한, 할로겐화제, 예를 들어 TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 또는 DIDMH와 일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물의 반응이다. 일 실시 형태에서 단계 (A)는, 각각 일반식 (IIIyx)의 화합물 또는 화학식 (IIIy)의 화합물을 제공하기 위한, 할로겐화제, 예를 들어 TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 또는 DIDMH와 화학식 (IIa)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 반응이다. 일 실시 형태에서 단계 (A)는, 각각 일반식 (IIIxa)의 화합물 및 일반식 (IIIya)의 화합물의 혼합물, 또는 일반식 (IIIx)의 화합물 및 일반식 (IIIy)의 화합물의 혼합물을 제공하기 위한, 할로겐화제, 예를 들어 TCCA, TBCA, TICA, DCDMH, DBDMH, 또는 DIDMH와 화학식 (IIa)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 반응이다.
단계 (B)에서, 적합한 염기는 KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, NaCO3, K2CO3, 및 비-친핵성 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로운데스-7-엔(DBU), 및 2,6-디-tert-부틸피리딘을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합하게, DBU는 CH2Cl2 중에, NaOEt는 THF 중에, 그리고 K2CO3은 EtOH 또는 MeOH 중에 존재한다. 적합한 염기는 당업자에게 주지되어 있을 것이다. 일 실시 형태에서, 염기는 DBU이다. 적합하게 1-2 당량, 예컨대 약 1.5 당량의 염기가 반응에 사용된다.
일 실시 형태에서 단계 (B)는, 각각 일반식 (Ia)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물을 제공하기 위한, 염기와 일반식 (IIIxa)의 화합물 또는 화학식 (IIIx)의 화합물의 반응이다. 일 실시 형태에서 단계 (B)는, 각각 일반식 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위한, 염기와 화학식 (IIIya)의 화합물 또는 화학식 (IIIy)의 화합물의 반응이다. 일 실시 형태에서 단계 (B)는, 각각 일반식 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 제공하기 위한, 염기와 화학식 (IIIxa)의 화합물 및 화학식 (IIIya)의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 (IIIx)의 화합물 및 화학식 (IIIy)의 화합물의 혼합물의 반응이다.
반응은 적합하게 아세톤, DMF, MeCN, 또는 CH2Cl2와 같은 유기 용매 중에 실행되며, 이는 임의로 물과 같은 공-용매 및/또는 MeSO3H 또는 벤조산과 같은 첨가제와 혼합될 수 있다. 다른 적합한 유기 용매는 THF, t-부틸 알콜, 아세트산, 디옥산, DMSO, 및 포름산을 포함한다. 일 실시 형태에서, 반응은 아세톤, DMF, MeCN, 또는 CH2Cl2, THF, t-부틸 알콜, 아세트산, 디옥산, DMSO, 포름산, 및 물, 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 용매 중에 실행된다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 순수 포름산이다. 일 실시 형태에서, 반응 용매는 순수 아세트산이다. 적합하게 반응은 -40 ℃ 내지 50 ℃, 예를 들어 0 ℃ 내지 실온(예를 들어 18 ℃)의 온도에서, 또는 0 ℃에서, 또는 실온에서(예를 들어 18 ℃에서) 실행된다.
일 실시 형태에는, 일반식 (II)의 화합물을 트리클로로이소시아누르산(TCCA) 또는 tert-부틸하이포클로라이트, 또는 DBDMH(특히 트리클로로이소시아누르산(TCCA) 또는 tert-부틸하이포클로라이트)와 반응시킨 후에 염기와의 반응에 의해 일반식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다:
(II) (I)
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
여기에서 반응은 아세톤, 물, 포름산, 아세트산, 및 그의 혼합물, 특히 아세톤 및 물의 혼합물, 순수 포름산, 또는 순수 아세트산 중에서 선택되는 용매 중에 실행된다.
이 실시 형태에서는, 염기와의 반응 전에 할로하이드린 중간체(들)를 단리하지만 정제하지 않는다.
베타-에폭사이드를 형성하기 위한 이 공정은, 적어도 일부 실시 형태에서, 하기 중 하나 이상의 이점을 나타낼 것으로 예상된다:
* 양호한 위치-선택성 및 입체-선택성;
* 단순화된 절차;
* 낮은 비용.
일반식 (
IIa
) 및 (II)의 화합물의 제조
일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물은 각각 일반식 (VIIa)의 화합물 또는 일반식 (VII)의 화합물로부터, 클로라닐과 같은 산화제와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에 대해(화학식 (VIIa)의 경우) 상기 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에 대해(화학식 (VII)의 경우) 상기 정의된 바와 같다.
반응은 산성 조건 하에, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 그리고 톨루엔과 같은 유기 용매 중에 실행될 수 있다.
일반식 (IIa), (II), (VIIa), 및 (VII)의 일부 화합물이 공지되어 있다. 예를 들어 문헌[Uekawa et al., Biosci . Biotechnol . Biochem ., 2004, 68, 1332-1337](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에는 스티그마스테롤로부터의 (22E)-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(화합물 (VIIA))의 합성에 이어서 하기 화학식을 나타내는 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(본 명세서에서는 화합물 (IIA)라고 지칭됨)로의 그의 전환이 기재되어 있다:
일반식 (IIa), (II), (VIIa), 및 (VII)의 다른 화합물은 스티그마스테롤과 유사한 피토스테롤로부터 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 스티그마스테롤 및 다른 피토스테롤은 식물 스테롤이며, 용이하게 입수가능하거나 공지의 경로에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (VIIa)의 화합물 또는 일반식 (VII)의 화합물은 또한 각각 일반식 (VIIIa)의 화합물 또는 일반식 (VIII)의 화합물로부터, 리튬 브로마이드, 및 리튬 카르보네이트와 같은 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에(화학식 (VIIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (VIII)의 경우) 정의된 바와 같다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중에, 그리고 약 120 내지 180 ℃의 온도에서 실행될 수 있다. 이러한 반응은 특허 출원 제WO2016/079517호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 10에 기재되어 있다.
일반식 (VIIIa)의 화합물 또는 일반식 (VIII)의 화합물은 각각 일반식 (IXa)의 화합물의 브롬화에 의해, 또는 일반식 (IX)의 화합물의 브롬화에 의해, 예를 들어 아세트산 중의 브롬을 사용하여 얻을 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)에(화학식 (IXa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (Ia)에(화학식 (IX)의 경우) 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 특허 출원 제WO2016/079517호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 9에 기재되어 있다.
일반식 (IXa)의 화합물 또는 일반식 (IX)의 화합물은 각각 일반식 (XIa)의 화합물 또는 일반식 (XI)의 화합물로부터, 전형적으로 크롬계 산화제 또는 소듐 하이포클로라이트로 산화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)에(화학식 (XIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (XI)의 경우) 정의된 바와 같다. 이러한 반응은 특허 출원 제WO2016/079517호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 8에 기재되어 있다.
R4가 C(O)OR10이고, 여기에서 R10이 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐인 일반식 (IXa)의 화합물 및 일반식 (IX)의 화합물은 각각 R4가 C(O)OH인 일반식 (IXa)의 화합물 및 일반식 (IX)의 화합물로부터, 전형적으로 산성 조건 하에 적절한 알콜과의 반응에 의한 에스테르화에 의해 제조할 수 있다.
R4가 C(O)OH이고 R5가 H인 일반식 (XIa)의 화합물 및 일반식 (XI)의 화합물은 각각 일반식 (XIIa)의 화합물 및 일반식 (XII)의 화합물로부터, 염기성 조건 하에, 그리고 알콜성 또는 글리콜성 용매, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 중에 환원제, 전형적으로 하이드라진과의 반응에 의해 제조할 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (XIIa)의 경우) 정의된 바와 같고 일반식 (I)에(화학식 (XII)의 경우) 정의된 바와 같으며;
R4는 C(O)OR10이고, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이며;
OR12는 보호된 OH이다.
OR12가 염기성 조건 하에 안정한 보호된 OH 기인 경우, 이 반응 후에 보호기 R12를 제거하여 OH 기가 남게 하는 반응이 이어질 수 있다.
OH에 대한 보호기는 상기 논의되어 있으며, 예를 들어, R12는 기 C(O)R14일 수 있고, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같으며, 특히, C1-6 알킬 또는 벤질; 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다. 실릴 에테르 또한 적합하며, 이 경우에, R12는 기 Si(R16)3일 수 있고, 여기에서 각각의 R16은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 기 R13이나 특히 C1-6 알킬 또는 페닐이다. OH에 대한 다른 적합한 보호기는 당업자에게 주지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Wuts, PGM and Greene, TW (2006) "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA] 참조).
특히 적합한 R12 기는 염기의 존재 하에 안정하지 않은 기를 포함하며, 이는 이것이 보호기를 제거하는 부가적인 단계에 대한 필요성을 제거하기 때문이다. 염기성 조건에서 안정하지 않은 기 R12의 예는 기 C(O)R14이며, 여기에서 R14는 상기 정의된 바와 같고, 특히 C1-6 알킬 또는 벤질, 또는 C1-6 알킬 또는 페닐이다.
대안적으로, 일반식 (XIIa)의 화합물 또는 화학식 (XII)의 화합물이 일반식 (XXXII)의 화합물과 반응하여 각각 일반식 (XXXIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XXXIII)의 화합물을 제공한 후에 적합한 환원제에 의한 환원이 이어지도록, 반응은 2 단계로 실행될 수 있다:
R20-NH-NH2 (XXXII)
(상기 식에서, R20은 톨루엔 설포닐 또는 메탄 설포닐과 같은 이탈기임)
(상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에 정의된 바와 같고;
R4 및 R12는 일반식 (XIIa)에 대해 정의된 바와 같으며;
R20은 일반식 (XXXII)에 대해(모두 화학식 (XXXIIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나;
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (I)에 정의된 바와 같고;
R4 및 R12는 일반식 (VII)에 대해 정의된 바와 같으며;
R20은 일반식 (XXXII)에 대해(모두 화학식 (XXXIII)의 경우) 정의된 바와 같음). 이 반응에 사용될 수 있는 환원제의 예는 하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등을 포함한다. 일반식 (XXXIIIa) 및 일반식 (XXXIII)에서 R20은 일반식 (XXXII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R12는 각각 일반식 (XIIa)의 화합물 및 일반식 (XII)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (XIIa)의 화합물 또는 일반식 (XII)의 화합물은 각각 일반식 (XIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XIII)의 화합물로부터, 산화제, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (XIIIa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (XIII)의 경우) 정의된 바와 같고;
R4는 C(O)OR10이며, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이고;
R12는 일반식 (XIIa)에 대해(화학식 (XIIIa)의 경우) 상기 정의된 바와 같거나 일반식 (XXII)에 대해(화학식 (XIII)의 경우) 상기 정의된 바와 같으며; 적합하게 -C(O)C1-6 알킬이다. 이러한 반응은 특허 출원 제WO2016/079517호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 5에 기재되어 있다.
반응은 산성 조건 하에, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 그리고 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중에 실행될 수 있다.
일반식 (XIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XIII)의 화합물은 각각 일반식 (XIVa)의 화합물 또는 일반식 (XIV)의 화합물로부터, 보호기 R12를 도입하기에 적합한 약제와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia)에(화학식 (XIVa)의 경우) 정의된 바와 같거나 일반식 (I)에(화학식 (XIV)의 경우) 정의된 바와 같고;
R4는 C(O)OR10이며, 여기에서 R10은 C1-6 알킬 또는 벤질이다. 예를 들어, R12가 C(O)R14인 경우, 적합하게 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉매되는, 피리딘과 같은 약염기의 존재 하에, 일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물을 카르복실산 무수물 또는 산 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 반응은 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 특허 출원 제WO2016/079517호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 5에 기재되어 있다.
일반식 (XIVa)의 화합물 또는 일반식 (XIV)의 화합물은 각각 일반식 (XVa)의 화합물 또는 일반식 (XV)의 화합물의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 Y는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 정의된 바와 같다.
에스테르화 반응은 산성 조건 하에 일반식 (XVa) 또는 일반식 (XV)의 산을 적합한 알콜과 반응시킴으로써 실행될 수 있다. 이러한 반응은 특허 출원 제PCT/GB2015/053516호(원용에 의해 본 명세서에 포함됨)의 실시예 5에 기재되어 있다.
일반식 (XVa) 및 일반식 (XV)의 화합물은 공지되어 있다. 예를 들어, Y가 -CH2CH2-이고 R2가 H인 일반식 (XVa) 또는 일반식 (XV)의 화합물은 데옥시콜산(본 명세서에서는 화합물 (XVA)라고 지칭됨)이며, 이는 다수의 공급원으로부터 용이하게 입수가능하다.
R4 위치의 기가 에스테르인 일반식 (VIIa)의 화합물 및 일반식 (VII)의 화합물로의 대안적인 경로는 반응식 2에 나타낸 바와 같으며, 여기에서 4-안드로스테네디온은 R2 및 R5가 H이고; R4가 -C(O)OCH3이며 Y가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인 일반식 (VIIa) 또는 일반식 (VII)의 화합물로 전환된다.
반응식 2
Y 및 R2에 대해 상이한 값을 가진 다른 화합물을 대안적인 시재료로 사용할 수 있다.
Y가 알케닐렌 기인 일반식 (IIa)의 화합물 및 일반식 (II)의 화합물로의 대안적인 경로는 일반식 (XVII)의 화합물을 사용하는 올레핀화 반응, 예를 들어 각각 일반식 (XVIa)의 화합물 또는 일반식 (XVI)의 화합물의 호너-워드워스-에몬스(HWE: Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화의 사용에 의한 것이다:
(상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음);
(상기 식에서, R10은 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같음).
반응은 표준 HWE 조건 하에, 예를 들어 소듐 하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 실행될 수 있다.
대안적으로, HWE 올레핀화를 사용하여 R4가 C(O)H인 화학식 (XI), (IX), (VIII), (VII), 및 (II)의 화합물을 Y가 알케닐렌 기인 화합물로 전환할 수 있다.
일반식 (XVII)의 화합물은 용이하게 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 올레핀화 반응, 예컨대 테베(Tebbe) 올레핀화, 비티히(Wittig) 유형 올레핀화, 또는 줄리아-코시엔스키(Julia-Kocienski) 올레핀화 또한 Y가 알케닐렌 기인 일반식 (IIa)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물을 생성시킬 것이다. 이들 올레핀화 반응은 당업자에게 익숙하다.
일반식 (XVIa)의 화합물 또는 일반식 (XVI)의 화합물은 각각 일반식 (XVIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XVIII)의 화합물과 오존의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
이 유형의 반응의 예는 원용에 의해 본 명세서에 포함된 특허 제US2,624,748A호(Levin et al.)에 제공된다.
일반식 (XVIIIa)의 화합물 또는 일반식 (XVIII)의 화합물은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 각각 일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물과 산의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
일반식 (XIXa)의 화합물 또는 일반식 (XIX)의 화합물은, 오페나우어(Oppenauer) 산화를 사용하는, 각각 일반식 (XXa)의 화합물 또는 일반식 (XX)의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R2 및 R5는 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R15는 C1-6 알킬이다.
일반식 (XXa)의 화합물의 일반식 (XVIIIa)의 화합물로의 전환 및 일반식 (XX)의 화합물의 일반식 (XX)의 화합물로의 전환의 예는 문헌[Shepherd et al, J. Am. Chem . Soc . 1955, 77, 1212-1215] 및 문헌[Goldstein, J. Med . Chem . 1996, 39, 5092-5099](양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 의해 교시되어 있다.
일반식 (XXa) 및 일반식 (XX)의 화합물의 일례는 진균 스테롤인 에르고스테롤(본 명세서에서는 (XXA)라고 지칭됨)이며, 하기 반응식 3은 R2 및 R5 양자 모두가 H이고, Y가 CH=CH2이며 R4가 C(O)OR10이고, 여기에서 R10이 에틸인 일반식 (II)의 화합물로의 에르고스테롤의 전환을 나타낸다.
반응식 3
R4가 C(O)R10, C(O)NR10R11, S(O)R10, SO3R10, 또는 OSO3R10인 일반식 (Ia) 및 (IIa)의 화합물 및 일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 R4가 C(O)OR10인 상응하는 화합물로부터 당업자에게 주지된 방법을 사용하는 적절한 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제WO2008/002573호 및 제WO2010/014836호에 기재된 방법 또는 문헌[Classon et al, J. Org . Chem ., 1988, 53, 6126-6130] 및 문헌[Festa et al, J. Med . Chem ., 2014 , 57, 8477-8495](모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들과 유사한 방법.
일반식 (IA) 및 (I)의 화합물의 후속 반응
일반식 (
Ia
) 및 일반식 (I)의 화합물로부터
오베티콜산
및
오베티콜산
유사체를 형성하는 공정
일반식 (Ia) 및 일반식 (I)의 화합물은 각각 일반식 (Xa)의 화합물 및 일반식 (X)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 합성에 유용하다:
상기 식에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이거나(화학식 (Xa)의 경우);
R1은 할로, OR6 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬이며(화학식 (X)의 경우);
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 H, 할로, 또는 OH이며;
Y1은 결합, 또는 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된 C1-20 알킬렌 링커 기이거나;
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하며;
R5a는 H 또는 OH이고;
여기에서 R3 및 R4는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같거나(화학식 (Xa)의 경우) 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다(화학식 (X)의 경우).
일반식 (Xa) 및 화학식 (X)의 화합물은 FXR 및 TGR5의 강력한 작용제이고 오베티콜산을 포함하며, 이는 R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH2-이고, R4가 C(O)OH인 화학식 (Xa) 및 (X)의 화합물이다.
일반식 (Ia)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물은 하기 기재된 바와 같은 일반식 (IVa), (IV), (Va), (V), (VIa), 및 (VI)의 중간체를 통해 4 단계 공정으로 각각 일반식 (Xa)의 화합물 또는 일반식 (X)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일 태양에는, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물을 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 화학식 (Ia)의 화합물로부터 일반식 (Xa)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(a) 유기 금속 시약으로 일반식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (IVa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(b) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (IVa)의 화합물을 환원시켜 일반식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(c) 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (Va)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(d) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (VIa)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Xa)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
본 발명의 다른 태양에는, 하기 단계를 포함하며, 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물을 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함하는, 화학식 (I)의 화합물로부터 일반식 (X)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(a) 유기 금속 시약으로 일반식 (I)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(b) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (IV)의 화합물을 환원시켜 일반식 (V)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(c) 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (V)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계:
(상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
(d) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (VI)의 화합물을 환원시키고, R2 및/또는 R5가 보호된 OH인 경우 보호기(들)를 제거하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 제공하며, 여기에서 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는 단계.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
단계 (a)의 예는 실시예 6에 나타내고, 단계 (b)의 예는 실시예 7에 나타내며, 단계 (c)의 예는 실시예 8에 나타낸다.
일 실시 형태에는 일반식 (IVa)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일반식 (IVa)의 화합물에서 적합하게 R4는 C(O)OR10, CONR10R11, OSO2R10, OSO3R10, CN, 아지드, OR10, OSi(R13)3, CH[C(O)OR10]2, CH(OR10)(OR11), NR10CONR10SO2R11, NR10SO2R11, 또는 테트라졸이다.
일 실시 형태에는 일반식 (Va)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R1 및 Y1은 화학식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일반식 (Va)의 화합물에서 적합하게 R4는 C(O)OR10, CONR10R11, OSO2R10, OSO3R10, CN, 아지드, OR10, OSi(R13)3, CH[C(O)OR10]2, CH(OR10)(OR11), NR10CONR10SO2R11, NR10SO2R11, 또는 테트라졸이다.
(5β, 6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(상기 기재된 바와 같이 제조된(단계 (a) 및 (b)) 화학식 (V)/(Va)의 화합물)는 (3α, 5β, 6α, 7β)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산, 오베티콜산(OCA)의 7-베타-하이드록시 이성체의 합성에 사용될 수 있다. 이는 실시예 21에 기재되어 있다.
일반식 (Xa) 및 일반식 (X)의 화합물은 FXR 및 TGR5의 강력한 작용제이며, 특히, R1이 에틸인 화합물을 포함한다. 하기 또한 포함된다.
* R4가 C(O)OH인 화합물, 예를 들어,
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH2-이고, R4가 C(O)OH인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물인 오베티콜산; 및
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH(CH3)-이고, R4가 C(O)OH인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물; 및
* R1이 에틸이고, R2가 H이며, R5a가 OH이고, Y1이 -CH2CH(CH3)-이며, R4가 C(O)OH인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물.
* R4가 OSO3H인 화합물 또는 그의 염, 예를 들어,
* R1이 에틸이고, R2 및 R5a가 양자 모두 H이며, Y1이 -CH2CH2-이고, R4가 OSO3H인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물 또는 그의 염; 및
* R1이 에틸이고, R2가 H이며, R5a가 OH이고, Y1이 -CH2CH2CH2-이며, R4가 OSO3H인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물 또는 그의 염; 및
* R1이 에틸이고, R2가 OH이며, R5a가 H이고, Y1이 -CH2CH2-이며, R4가 OSO3H인 화학식 (Xa)/(X)의 화합물 또는 그의 염.
일반식 (Ia), (Xa), (IVa), (Va), 및 (VIa)의 화합물 및 일반식 (I), (X), (IV), (V), 및 (VI)의 화합물에서, R4에 대해 더욱 적합한 값은 각각 일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일반식 (Xa), (Va), 및 (VIa)의 일부 화합물 또는 일반식 (X), (V), 및 (VI)의 일부 화합물에서, Y1은 결합이다.
일반식 (Xa), (Va), 및 (VIa)의 다른 화합물 또는 일반식 (X), (V), 및 (VI)의 다른 화합물에서, Y1은 C1-15 알킬렌 링커 기, 더욱 적합하게 C1-12, C1-10, 또는 C1-8 알킬렌 링커 기이며 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며; 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸 중에서 선택된다.
일반식 (Xa), (Va), 및 (VIa)의 적합한 일부 화합물 또는 일반식 (X), (V), 및 (VI)의 적합한 일부 화합물에서, Y1은 비치환된 C1-15 알킬렌 또는 C2-15 알케닐렌 링커, 더욱 적합하게 C1-12 알킬렌, C1-10 알킬렌 또는 C1-8 알킬렌, 또는 C2-12 알케닐렌, C1-10 알케닐렌, 또는 C1-8 알케닐렌이다.
일반식 (Ia), (Xa), (IVa), (Va), 및 (VIa)의 적합한 화합물 또는 일반식 (I), (X), (IV), (V), 및 (VI)의 적합한 화합물에서, R1은 할로, OR6, 또는 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 여기에서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸이다. 더욱 적합하게, R1은 비치환된 C1-4 알킬이다.
단계 (a)
화학식 (IVa)의 화합물을 제공하기 위해, 유기금속 시약에 의한 선택적 알킬화에 의해 일반식 (Ia)의 화합물로부터 일반식 (IVa)의 화합물을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같음);
적합하게, 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 화합물을 제공하기 위해, 유기금속 시약에 의한 선택적 알킬화에 의해 일반식 (I)의 화합물로부터 일반식 (IV)의 화합물을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같음);
적합하게, 일반식 (I)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R2, R4, R5, 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
적합한 유기금속 시약은 화학식 (XXI)의 알킬 리튬 화합물과 구리(I) 염, 특히 구리(I) 할라이드, 예컨대 구리(I) 요오다이드의 반응에 의해 형성되는 길만(Gilman) 시약을 포함한다:
R1-Li (XXI)
상기 식에서, R1은 일반식 (Xa) 또는 (X)에 대해 정의된 바와 같다.
반응은 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다른 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 또는 그의 혼합물 중에 수행될 수 있다.
대안적으로, R1이 일반식 (Xa) 또는 (X)에 대해 정의된 바와 같고, X가 할라이드인 그리나드(Grignard) 시약 R1MgX, 예를 들어 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 첨가를 실행할 수 있으며, 반응은 적합하게 아연 (II) 염, 예컨대 아연 클로라이드 및 촉매량의 구리(I) 또는 구리(II) 염 또는 착물, 예를 들어 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 또는 구리(I) 또는 구리(II) 아세틸아세토네이트(acac) 착물의 존재 하에 수행된다.
반응은 유기 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 THF, 2-메틸 THF, 메틸 tert-부틸 에테르(TBME), 디에틸 에테르 중에 실행될 수 있다. 의외로, 반응 온도는 특히 중요하지 않으며, 일부 경우에는 반응이 저온에서, 예를 들어 약 -25 내지 0 ℃에서 실행될 수 있는 반면에, 최대 약 55 ℃의 더 높은 온도에서도 그것이 성공적으로 수행되었다.
본 방법은 각각 R4가 또한 C(O)OR10이고, 여기에서 R10은 상기 정의된 바와 같으나 특히 H, C1-6 알킬, 또는 벤질인 일반식 (Ia)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물로부터 R4가 C(O)OR10인 일반식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물을 제조하기에 특히 적합하다.
다른 R4 기를 가진 일반식 (IVa) 또는 일반식 (IV)의 화합물은 각각 상기 일반식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물로부터 하기 기재된 바와 같이 당업자에게 익숙한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물을 형성하는 대표적인 방법은 실시예 6, 실시예 10, 및 실시예 52에 기재되어 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (Ia)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (X)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (X)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화합물이다:
상기 식에서, R1은 일반식 (X)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, Y, R2, R4, 및 R5는 일반식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
단계 (b)
일반식 (IVa)의 화합물 또는 일반식 (IV)의 화합물의 일반식 (Va)의 화합물 또는 일반식 (V)의 화합물로의 전환은 수소화, 통상적으로 촉매적 수소화에 의해 실행될 수 있다. 촉매적 수소화에 적합한 촉매는 팔라듐/탄소, 팔라듐/칼슘 카르보네이트, 팔라듐/알루미늄 옥사이드, 백금/팔라듐, 또는 라니 니켈(Raney nickel) 촉매를 포함한다. 반응은 유기 용매 중에 실행될 수 있으며, 이는 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올; 에틸 아세테이트; 피리딘; 아세트산; 사이클로펜틸 메틸 에테르(CPME), 아세토니트릴(MeCN), 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)일 수 있다. 유기 용매는 임의로 아세톤 또는 물과 같은 공-용매와 혼합될 수 있고/있거나 트리에틸아민과 같은 염기 또한 첨가될 수 있다.
촉매 및 용매의 선택은 일반식 (Va) 또는 일반식 (V)의 필요로 하는 산물 대 일반식 (XXXa) 또는 일반식 (XXX)의 그의 이성체의 비에 영향을 준다:
더욱 적합하게, 팔라듐/탄소 또는 팔라듐/칼슘 카르보네이트 촉매가 사용된다. 전형적으로, 촉매에는 팔라듐이 매트릭스(매트릭스가 탄소, 칼슘 카르보네이트 등인 경우)의 중량에 대해 5-10 중량%의 양으로 존재한다.
반응에 사용되는 특히 적합한 용매 및 촉매는 팔라듐/칼슘 카르보네이트 촉매를 가진 DMF 및 MeCN의 혼합물 및 팔라듐/탄소 촉매를 가진 DMF를 포함했다.
화학식 (IVa)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물의 수소화는 또한, 존재하는 경우, 링커 Y 내의 임의의 알켄 결합을 환원시킬 것이다.
일반식 (Va)의 화합물 또는 일반식 (V)의 화합물을 형성하는 대표적인 방법은 실시예 7, 실시예 11, 및 실시예 53에 기재되어 있다.
단계 (c)
일반식 (Va)의 화합물의 일반식 (VIa)의 화합물로의 산화 반응 또는 일반식 (V)의 화합물의 일반식 (VI)의 화합물로의 산화 반응은 임의의 적합한 방법을 사용하여 실행할 수 있다. 적합한 일 방법은 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온) 산화이며, 이는 염소화 용매, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에 약 15 내지 25 ℃의 온도에서, 적합하게 실온에서 실행될 수 있다.
대안적인 산화 방법은, 예를 들어 아세트산에 의해 제공되는 산성 조건 하에 하이포클로라이트, 예를 들어 소듐 하이포클로라이트를 사용하는 산화이다. 반응은 수성 용매 중에 0 내지 15 ℃, 더욱 통상적으로 약 0 내지 10 ℃의 온도에서 실행될 수 있다.
다른 산화 방법은 소듐 디크로메이트 또는, 더욱 통상적으로, 묽은 황산 중의 크로믹 트리옥사이드를 사용하는 존스(Jones) 반응을 포함한다. 이 공정은 담즙산 하이드록실 기의 상응하는 케토 유도체로의 완전한 전환을 위해 신뢰할 수 있는 것으로 공지되어 있다(원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Bortolini et al, J. Org. Chem ., 2002, 67, 5802]). 대안적으로 산화는 TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥시) 또는 그의 유도체를 사용하여 실행할 수 있다.
이러한 공정의 대표적인 예는 실시예 8, 실시예 12, 및 실시예 54에 기재되어 있다.
단계 (d)
각각 일반식 (Xa)의 화합물 또는 화학식 (X)의 화합물을 형성하기 위한 일반식 (VIa)의 화합물 또는 일반식 (VI)의 화합물의 환원은, 전형적으로 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에 사용될 수 있는 소듐 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드인 환원제를 이용한다. 전형적으로, 이 반응은 염기성 조건 하에, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 강염기의 존재 하에 약 0 내지 110 ℃, 더욱 통상적으로 60 내지 100 ℃의 온도에서 실행된다. R4가 C(O)OH인 일반식 (Xa)의 화합물 또는 화학식 (X)의 화합물은 R4가 C(O)OH인 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
본 공정은 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물을 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계, 또는 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물을 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 다른 화합물로 전환하는 하나 이상의 임의의 단계를 추가로 포함한다.
임의의 단계는 하기 기재된 바와 같이 일반식 (Ia), (IVa), (Va), (VIa), 및 (Xa)의 화합물 또는 일반식 (I), (IV), (V), (VI), 및 (X)의 화합물의 측쇄를 반응시켜 대안적인 Y 및/또는 R4 모이어티를 가진 화합물에 도달하는 단계로 구성된다.
상이한 R 기에 대해 상기 기재된 실시 형태는 방금 기재된 공정 실시 형태에 동일하게 적용됨에 유의해야 한다.
측쇄
전환
화학식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 화학식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물의 다양한 측쇄 Y-R4 기는, 당업자에게 주지된 전환 단계를 사용하여, 예를 들어 측쇄 카르복실산, 에스테르, OH, 또는 보호된 OH 기가 참여하는 반응에 의해 제조될 수 있다. 포화된 측쇄 Y1-R4가 불포화된 측쇄 Y-R4로 전환된 화학식 (Va), (VIa), (V), (VI), 및 (X)의 화합물의 유사체 또한 하기 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 이들 방법에 의해 제조될 수 있다.
도 1은 측쇄가 -CH2OH인 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물의, 각각 다른 측쇄를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 다른 화합물로의 전환을 나타낸다.
이러한 반응은, 적절한 경우(즉, 화학적으로 합리적인 경우), 일반식 (Ia), (I), (IIIxa), (IIIx), (IIIya), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), (IVa)-(XIa), 및 (IV)-(XI)의 화합물에 동일하게 적용가능하다.
도 1에 나타낸 바와 같이, Y-R4가 CH2-OH인 일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물은 스티그마스테롤과 같은 식물 스테롤로부터 제조될 수 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, -CH2OH 측쇄를 가진 일반식 (IIa)의 화합물 또는 일반식 (II)의 화합물은, X가 O 또는 S이고 알킬이 C1-6 알킬일 수 있으며 Et는 에틸인 -CH2-9-보라비사이클로(3.3.1) 노닐, -CH2CH2CH[B(알킬)2]2, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2Br, -CH2CH[C(O)OEt]2, -CH2-C≡CH, -CH2-CH=CH2, =CH2, -C(O)H, -CH2NH2, CH2OTBDMS, CH2N3, CH2OMs, 
, 또는 
를 포함하는 측쇄; 및 또한 -C(O)NHSO2R10 및 -NHC(O)NH-SO2R10을 포함하는 카르복실산 유사기를 가진 일반식 (IIa) 또는 일반식 (II)의 화합물로 전환될 수 있다.
측쇄 Y-OH(여기에서 Y는 Y2-CH2이고, Y2는 그것이 적어도 하나의 탄소 만큼 길이가 더 짧음을 제외하고는 Y에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 가진 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 산화에 의해, 예를 들어 적합하게 디메틸 설폭사이드 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 측쇄가 -Y2-C(O)H인 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 산화는 실시예 27에 나타낸 바와 같이 데스-마르틴 퍼요오디난을 사용하여 실행할 수 있다.
측쇄가 -Y2-C(O)H인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물에서는, 예를 들어 일반식 (XXII)의 화합물에 의한 올레핀화를 사용하여, 측쇄를 연장하여 측쇄가 Y2-CH=CH-Y3-C(O)OR27인 화합물을 제공할 수 있다:
Ph3P=CH-Y3- C(O)OR27 (XXII)
상기 식에서, Y3은 일반식 (Ia) 및 일반식 (IIa)의 링커 Y 또는 일반식 (I) 및 일반식 (II)의 링커 Y가 모이어티 -Y2-CH2CH2-Y3-일 수 있도록 그것이 더 짧은 탄소 사슬을 가질 수 있음을 제외하고는 일반식 (Ia) 및 일반식 (IIa)의 Y 또는 일반식 (I) 및 일반식 (II)의 Y에 대해 정의된 바와 같고, 여기에서 Y2 및 Y3은 그들이 길이가 더 짧음을 제외하고는 Y에 대해 정의된 바와 같으며, 여기에서 R27은 적합하게 C1-6 알킬 또는 벤질이다. (EtO)2P(O)CH2Y3C(O)OR27을 사용하는 올레핀화 반응 또한 사용될 수 있다.
올레핀화는 약 15 내지 25 ℃, 적합하게 실온에서, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 실행될 수 있다.
이들 화합물은 다시, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)와 같은 커플링제의 존재 하에 하기 화합물과의 반응에 의해, R4가 카르복실산 유사기 C(O)NHSO2R10이고, 여기에서 R10은 상기 정의된 바와 같은 화합물로 전환될 수 있다:
NH2SO2R10
상기 식에서, R10은 상기 정의된 바와 같다.
R4 위치의 기가 OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 실릴 보호기로 보호될 수 있다. 이는 전형적으로 유기 용매 중에, 그리고 염기, 예를 들어 이미다졸 또는 트리에틸아민의 존재 하에 하기 기재된 바와 같은 (XXIII)과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 22에 나타낸다.
X1-Si(R16)3 (XXIII)
상기 식에서, R16은 상기 정의된 바와 같고 X1은 이탈기, 예를 들어 할라이드, 예컨대 클로라이드, 또는 설포네이트 이탈기, 예컨대 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트), 메탄설포네이트(메실레이트), 또는 톨루엔 설페이트(토실레이트)이다.
R4가 OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매의 존재 하에 메탄 설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 할라이드와의 반응에 의해, R4가 설포네이트, 예를 들어 메탄 설포네이트 또는 톨루엔 설포네이트인 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 실시예 13에 나타낸다. 대안적으로, 그들은 할로겐화제, 예를 들어 실시예 30에 예시된 바와 같은 사브롬화탄소 또는 실시예 35에 예시된 바와 같은 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제와의 반응에 의해, R4가 할로, 예를 들어 브로모인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물로 전환될 수 있다.
이어서, 이러한 설포네이트 또는 할라이드 화합물은, 시아나이드 염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 시아나이드와의 반응에 의해, R4가 시아노인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물로 전환될 수 있다(실시예 35 참조). 대안적으로, n-부틸리튬과 같은 염기의 존재 하에 아세토니트릴과의 반응은 사슬 연장 반응을 유발하여, 예를 들어, 측쇄 -CH2-O-메탄설포닐 또는 -CH2-Br이 측쇄 -CH2CH2-CN으로 전환되게 한다. 이러한 반응은 실시예 33에 나타낸다.
설포네이트 측쇄를 가진 화합물은 또한, 소듐 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에 니트로메탄과의 반응에 의해 R4가 니트로인 화합물로 전환될 수 있다.
측쇄가 Y2-C(O)OH 또는 그의 에스테르인 화학식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 훈스디커(Hunsdiecker) 반응(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[J. Org . Chem ., 1986, 51, 404-407] 및 문헌[V.C. Edelsztein et al. Tetrahedron, 2009, 65, 3615-3623] 참조)과 유사한 공정을 사용하여 구리(II) 아세테이트의 존재 하에 Phl(OAc)2와의 반응에 의해, 측쇄가 Y2-CH=CH2인 화합물로 전환될 수 있다. 측쇄 -Y2-CH=CH2를 가진 이러한 화합물을 다시, 예를 들어, 문헌[J. Org . Chem., 1986, 51, 404-407](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이 사산화오스뮴을 사용하여 산화시켜 측쇄가 -Y2-CH(OH)-CH2-OH인 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 화합물은 측쇄가 Y2-CH(OH)-C(O)H인 화합물로 산화될 수 있으며, 이어서 이는 톨루엔 설폰산과 같은 산 촉매의 존재 하에 1,3-프로판 디올 또는 1,2-에탄디올과의 반응에 의해 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란으로서 보호될 수 있다. 유사한 반응을 사용하여 등가의 사이클릭 디티오아세탈, 및 사이클릭 아미날을 제조할 수 있다.
측쇄 -Y-CH=CH2를 가진 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이 전형적으로 팔라듐 촉매, 적합하게 린들러(Lindlar) 촉매 상의 수소화에 의한, 측쇄 -Y-C≡CH를 가진 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
측쇄 -Y-C≡CH를 가진 화학식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 유기금속 시약, 예를 들어 Li-C≡CH와의 반응에 의해, X가 할로 기, 특히 브로모인 측쇄 Y-X를 가진 화합물로부터 제조될 수 있다.
측쇄 -Y-R4가 -CH2-OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 측쇄가 =CH2인 화합물로 전환될 수 있다. 이는 측쇄 -Y-R4가 -CH2-OH인 화합물을 도 1에 나타낸 바와 같이 인산, 황산, 또는 톨루엔 설폰산과 같은 산과 반응시키는 제거 반응에 의해 달성될 수 있다. 유사한 반응을 사용하여 측쇄 -Y2-CH2-OH를 가진 화합물을 측쇄 -Y2-C=CH2를 가진 화합물로 전환할 수 있다. 대안적으로, 측쇄가 =CH2인 화합물은 -Y2-CH2-OH를 Y2-CH(O)로 산화시킨 후에 올레핀화 반응을 사용하여 이를 알켄으로 전환함으로써 제조할 수 있다.
측쇄 Y-C≡CH, =CH2, 또는 -Y2-C=CH2를 가진 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물을 화학식 H-BR10R11의 보란과 반응시켜 측쇄가 각각 -Y-CH2-C(BR10R11)2, -CH2-BR10R11, 또는 -Y2-CH2-BR10R11인 화합물을 제공할 수 있다. 이 반응의 예는 도 1에 나타낸다.
측쇄가 -CH2-BR10R11 또는 -Y2-CH2-BR10R11인 화학식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물을, 예를 들어 페녹시아세트산과 반응시켜 측쇄가 -CH2-C(O)OH 또는 -Y2-CH2-C(O)OH인 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 -CH[C(O)OR10]2인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 도 1에 나타낸 바와 같이 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 말로네이트 에스테르와의 반응에 의해, R4가 할로, 예를 들어 브로모인 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 유형의 반응은 실시예 32에 예시되어 있다.
R4가 말로네이트 에스테르 -CH[C(O)OR10]2인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물을 산성 또는 염기성 조건 하에 가열하여 R4가 CH2C(O)OH인 화합물을 제공할 수 있다.
측쇄가 -Y-C(O)OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 및 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 산 클로라이드를 형성하기 위한 포스겐과의 반응에 이어서 디아조메탄과의 반응에 의해, 측쇄가 -Y-C(O)-CH2-N2인 화합물로 전환될 수 있다.
디아조메탄은 관용적인 방법, 예를 들어 디에틸 에테르 중의 수성 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드에 의한 N-니트로소-N-메틸우레아의 처리를 사용하여 원위치 형성될 수 있다. 적합하게 디아조메탄은 과량으로, 전형적으로 산 클로라이드와 비교하여 2 당량 초과의 양으로 사용된다. 반응은 전형적으로 디에틸 에테르, 톨루엔, 또는 그의 혼합물과 같은 유기 용매 중에 수행된다. 반응은 약 -5 내지 15 ℃, 전형적으로 0-10 ℃의 온도에서 실행된다.
측쇄 -Y-C(O)-CH2-N2를 가진 화합물을 승온에서 하기 화학식의 알콜의 존재 하에 수성 은 화합물, 예를 들어 질산은으로 처리할 수 있다:
R10a-OH
상기 식에서, R10a는 그것이 H가 아님을 제외하고는 일반식 (Ia) 또는 일반식 (I)에서 R10에 대해 정의된 바와 같다. 가장 적합하게, R10a는 C1-6 알킬 또는 벤질이다. 이들 조건 하에, 화합물은 볼프(Wolff) 재배열을 받아 측쇄가 -Y-CH2-C(O)OR10a인 화합물을 제공하므로, 이 순서를 사용하여 측쇄를 연장할 수 있다.
측쇄가 Y-C(O)OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 산성 조건 하에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 소듐 니트라이트와의 반응에 의해, 측쇄가 -Y2-CH2-CN인 화합물로 전환될 수 있다(양자 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[C. D. Schteingart and A. T. Hofmann, Journal of Lipid Research, 1988 , 29, 1387-1395]; 문헌[Valentina Sepe et al, Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194]).
측쇄가 Y2-C(O)H(여기에서 Y2는 그것이 1개의 탄소 만큼 길이가 더 짧음을 제외하고는 Y에 대해 상기 정의된 바와 같음)인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 측쇄가 -Y-CH(XR10)(XR11)이고, 여기에서 Y는 -Y2-CH2-, 예를 들어 -Y2-CH(OR10)(OR11), 또는 -Y2-CH(SR10)(SR11)이며, 여기에서 R10 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 연결되어 사이클릭 기를 형성하는 화합물로 전환될 수 있다. 이는 측쇄가 Y2-C(O)H인 화합물을 하기 화학식의 화합물, 또는 예를 들어 실시예 28에 나타낸 바와 같이 OH 또는 SH 기가 트리메틸실릴로 보호된 이러한 화합물의 보호된 버전과 반응시킴으로써 달성될 수 있다:
HX3-(CH2)p-X3H
상기 식에서, X3은 O, S, 또는 NH이고, p는 1 내지 4이나 통상적으로 2 또는 3이다.
측쇄가 Y2-C(O)H인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 적절한 유기금속 시약, 전형적으로 하기 화학식의 그리나드 시약과의 반응에 의해, 측쇄 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11), -Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11), 또는 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)을 가진 화합물로 전환될 수 있다:
XMg-CH2-R4c
상기 식에서, X는 할로, 전형적으로 브로모이고, R4c는 -CH(OR10)(OR11), -CH(R10)(OR11), 또는 CH(SR10)(SR11)이다.
측쇄가 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 산과의 반응에 의해, 측쇄가 -Y2-CH=CH-C(O)H인 화합물로 전환될 수 있다. 그 후에, 알데하이드를 산화시켜 카르복실산을 제공하고/하거나 알킬렌 결합을 수소화에 의해 환원시켜 Y가 -Y2-CH2CH2-인 포화된 측쇄를 제공할 수 있다.
R4가 -N3인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 각각 R4가 톨루엔 설포네이트, 메탄 설포네이트와 같은 이탈기인 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물, 또는 R4가 할로(예를 들어 브로모), 또는 톨루엔 설포네이트 또는 메탄 설포네이트와 같은 설포닐 이탈기인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물로부터, 소듐 아지드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이는 실시예 34에 예시되어 있다.
R4가 NH2인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 실시예 34에 예시된 바와 같이, 각각 R4가 아지드인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
R4가 -NHC(O)NHSO2R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, N,N '-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 시약의 존재 하에 하기 화학식의 화합물과의 커플링 반응을 사용하여, R4가 NH2인 화합물로부터 제조할 수 있다:
NH2SO2R10
상기 식에서, R10은 상기 정의된 바와 같다.
R4가 테트라졸-5-일인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 제US2016/0145295호에 기재된 바와 같이 아지도트리메틸실란/디부틸스타난논 또는 Bu3SnN3과의 반응에 의해, 각각 R4가 CN인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IV)-(XI)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, R4가 CN인 화합물을 산의 존재 하에 소듐 아지드와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 톨루엔/DMF 중의 NaN3/NH4Cl(문헌[Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108]) 또는 DMF 중의 NaN3/NEt3.HCl(문헌[Brown et al.; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171]). 대안적으로, R4가 아지드인 화합물을 환원성 조건 하에 적합한 시아나이드 화합물, 예를 들어 토실 시아나이드와 반응시켜, R4가 테트라졸-1-일인 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 아미노 테트라졸인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 5-아미노 테트라졸과의 반응에 의해, R4 위치의 기가 메실인 화합물로부터 제조될 수 있다.
측쇄가 -Y2-C(O)H인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 하이드라이드, 보로하이드라이드, 또는 시아노보로하이드라이드(예를 들어 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드)와 같은 환원제 및 하기 화학식의 아민을 사용하는 환원성 아미노화에 의해, 화합물 -Y2-CH2-NR10R11 로 전환될 수 있다:
H-NR10R11
상기 식에서, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
R4가 C(O)OR10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, R4가 OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2 또는 CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 카르복실산 유사기, 예컨대 테트라졸인 동일한 일반식의 화합물로 전환될 수 있다.
R4가 SO3R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 제WO2008/002573호, 제WO2010/014836호, 및 제WO2014/066819호(모두 원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 교시된 방법에 의해, R4가 C(O)OH인 화합물로부터 합성될 수 있다.
따라서 R4가 C(O)OH인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물을 먼저 C1-6 알카노일 또는 벤조일 클로라이드, 또는 C1-6 알카노산 무수물과 반응시켜 임의의 OH 기를 보호할 수 있다. 이어서, 카르복실산 기를 OH로 환원시키기 위해, 보호된 화합물을 하이드라이드, 적합하게 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시킬 수 있다. 문헌[Classon et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 트리페닐 포스핀/이미다졸/할로겐 방법을 사용하여, 알콜 기를 할로겐, 예를 들어 브롬 또는 요오드로 대체할 수 있다. 이어서, 할로겐화 화합물을 알콜성 용매 중의 소듐 설파이트와 반응시켜 SO3 - Na+ 치환체를 가진 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 OSO3R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 보호된 카르복실산을 환원시키는 단계로부터 얻어진 알콜을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 클로로설폰산과 반응시켜 보호된 트리에틸아민 염을 수득함으로써 얻을 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 염기 가수분해를 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 카르복실산의 환원에 이어서 생성된 알콜과 설포닐 클로라이드의 반응으로부터 R4가 OSO2R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)이 화합물이 수득된다.
R4가 C(O)NR10R11인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 적합한 용매 중에 가열을 동반하는 화학식 H-NR10R11의 아민과의 반응에 의해, 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. R4가 C(O)NR10R11 또는 OSO3R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 또한, 문헌[Festa et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495](원용에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
그의 예는, 이소-부틸클로로포르메이트와 같은 커플링 시약 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 각각 타우린 또는 글리신과 반응시켜, R4가 C(O)OH인 동일한 일반식의 화합물로부터 R4가 C(O)NH(CH2)2SO3H 또는 C(O)NHCH2CO2H인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물 또는 그의 염을 합성하는 것이다.
R4가 C(O)R10인 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은, 1 당량의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 R4가 C(O)H인 알데하이드를 얻기 위한, R4가 C(O)OR10인 화합물의 환원에 의해 얻어질 수 있다(예를 들어, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 제WO2011/014661호 참조).
대안적으로, 알데하이드는 상기 기재된 바와 같이 제조된 R4가 OH인 보호된 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 산화는 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드에 이어서 트리에틸아민을 사용하여 실행하는 스웬(Swern) 산화일 수 있다(예를 들어 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Xiang-Dong Zhou et al, Tetrahedron, 2002, 58, 10293-10299] 참조). 대안적으로, 원용에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Carnell et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 2700-2707]에 기재된 바와 같이 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)와 같은 산화제를 사용하여 산화를 실행할 수 있다.
R4가 C(O)R10이고, 여기에서 R10은 수소가 아닌 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 공지 방법에 의해, 예를 들어 R4가 C(O)H인 알데하이드와 적합한 그리나드 시약의 반응에 이어서 산화에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 주지되어 있다.
다른 R4 기를 가진 일반식 (Ia), (IIa), (IIIxa), (IIIya), (IIIxz), (IIIyz), 및 (IVa)-(XIa)의 화합물 또는 일반식 (I), (II), (IIIx), (IIIy), 및 (IV)-(XI)의 화합물은 당업자에게 익숙한 방법에 의해 동일한 일반식의 상기 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반적 정보
이제 본 발명을 실시예를 참조하여 더 상세하게 기재할 것이다.
실시예에는, 하기 약어가 사용되었다:
실시예
일반적 절차
실시예
1 및
실시예
2 - 에폭시화 반응
실시예
1 - 아세톤/H
2
O 중의
TCCA를
사용하는 (
6β
,
7β
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IA)의 합성
(
6β
,
7α
, 22
E
)-7-
클로로
-6-
하이드록시
-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르 (
IIIxA
) 또는 (
6α
,
7β
, 22
E
)-6-
클로로
-7-
하이드록시
-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르)(IIIyA)의 합성
(22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(2.0 g, 5.0 mmol, 특허 출원 제PCT/GB2015/053516호; 제WO2016/079517A1호의 실시예 1에 기재된 바와 같이 스티그마스테롤로부터 얻어짐)를 아세톤:H2O(12:1, 15 vol)에 용해시켰다. TCCA(0.47 g, 0.4 eq)를 단일 분할분으로서 첨가하고 용액을 1.5 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 희석하고, 10% 수성 NaHSO3(25 mL)에 이어서 H2O(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 컬럼 크로마토그래피 후에 (6β, 7α, 22E)-7-클로로-6-하이드록시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IIIxA) 또는 (6α, 7β, 22E)-7-하이드록시-6-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IIIyA)(0.89 g, 2.0 mmol)를 오일성 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.8 (1H, dd, J = 15.6, 9.0, C22H), 5.88 (1H, s, C4H), 5.74 (1H, d, J = 15.6, C23H), 4.35 (1H, d, J = 3.0, C6H), 4.19-4.14 (3H, m, OCH 2 CH3 + C7H), 2.54-1.08 (27H, m), 0.79 (3H, s, CH3).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 199.9, 197.1, 164.7, 154.3, 129.4, 119.2, 77.1, 63.9, 60.2, 54.8, 50.9, 44.5, 42.7, 39.6, 38.9, 37.8, 36.8, 34.2, 34.0, 27.9, 23.1, 20.6, 20.3, 19.2, 14.3, 12.3.
HRMS (ESI-TOF) m/z: C26H38Cl1O4에 대해 계산된 (M+H)+ 449.2453; 측정: 449.2425;
(
6β
,
7β
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(IA)의 합성
(6β, 7α, 22E)-7-클로로-6-하이드록시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IIIxa) 또는 (6α, 7β, 22E)-7-하이드록시-6-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IIIya)(0.89 g, 2.0 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 DBU(0.45 mL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 용액을 18 h 동안 교반한 후에 부가적인 DBU(0.15 mL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 추가의 4.5 h 동안 교반한 후에 DBU(0.15 mL, 0.5 eq)를 첨가하고 용액을 19 h 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시켜 컬럼 크로마토그래피 후에 표제 화합물(0.40 g, 1.0 mmol)을 미색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.8 (1H, dd, J = 15.6, 9.0, C22H), 6.13 (1H, s, C4H), 5.74 (1H, d, J = 15.6, C23H), 4.17 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 3.35-3.33 (2H, m, C6H 및 C7H), 2.63-2.53 (1H, m), 2.43-2.24 (2H, m), 2.02-1.03 (23H, m), 0.76 (3H, s, CH3).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 198.2, 166.9, 163.0, 154.0, 129.3, 119.4, 60.2, 59.1, 55.7, 54.7, 52.6, 51.6, 43.7, 39.6, 39.2, 36.6, 36.1, 35.5, 34.1, 28.0, 23.8, 21.3, 19.2, 16.8, 14.3, 12.1.
HRMS (ESI-TOF) m/z: C26H37O4에 대해 계산된 (M+H)+ 413.2686; 측정: 413.2691.
실시예
2 - 아세트산 중의
TCCA를
사용하는 (
6β
,
7β
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 합성
(
6β
,
7α
, 22E)-6-
아세톡시
-7-
클로로
-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르의 합성
(22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(1.0 g, 2.5 mmol)를 AcOH(10 mL)에 용해시켰다. TCCA(235 mg)를 단일 분할분으로서 첨가하고 용액을 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHSO3(100 mL)에 이어서 H2O(2×50 mL) 및 5% 수성 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. (6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(454 mg, 황색 오일)를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.81 (1H, dd, J 15.6, 9.0, C22H), 6.02 (1H, s, C4H), 5.75 (1H, dd, J 0.7, 15.6, C23H), 5.42 (1H, d, J 3.0, C6H), 4.15 (2H, dd, J 7.1, 14.2, OCH 2 CH3), 4.11 (1H, app. t, J 2.8, C7H), 2.55-2.25 (3H, m), 2.14-2.00 (3H, m), 2.07 (3H, s, OAc).1.87-1.11 (17H, m), 1.11 (3H, d, J 6.8, C21H3), 0.81 (3H, s, CH3) (도 2 참조).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 198.9 (C=O), 168.7 (C=O), 166.9 (C=O),158.4 (C5), 154.0 (C22H), 131.9 (C4H), 119.3 (C23H), 76.5 (C6H), 61.2 (C7H), 60.1 (CH 2 CH3), 54.7 (CH), 50.8 (CH), 44.3 (CH), 42.6 (C), 39.6 (CH), 38.7 (CH2), 37.6 (C), 36.8 (CH2), 35.0 (CH), 34.1 (CH2), 27.8 (CH2), 23.1 (CH2), 21.1 (CH 3 C(O)), 20.5 (CH2), 19.5 (CH 3 CH2), 19.2 (C21H2), 14.3 (CH3), 12.4 (CH3) (도 3 참조).
(
6β
,
7β
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르의 합성
(6β, 7α, 22E)-6-아세톡시-7-클로로-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(48 mg)를 EtOH(5 mL)에 용해시키고 K2CO3(32 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 4 h 동안 환류 중에 교반한 후, 여과하고 진공 중에 농축하여 목적하는 비정제 β-에폭사이드를 정량적 수율로 제공하였다. 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA)에 대해 얻어진 데이터와의 1H NMR 및 TLC 비교에 의해 산물의 정체를 확인하였다.
실시예
3 - 포름산 중의
TCCA를
사용하는 (
6β
,
7β
, 22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IA)의 합성
(22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(1.0 g, 2.5 mmol)를 포름산(10 mL)에 용해시켰다. TCCA(235 mg)를 단일 분할분으로서 첨가하고 용액을 15 min 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHSO3(100 mL)에 이어서 H2O(2×50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 EtOH(10 mL)에 용해시키고 K2CO3(698 mg, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 3 h 동안 교반한 후에 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 정제하여 목적하는 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(330 mg)를 미색 고체로서 제공하였다. 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA)에 대해 얻어진 데이터와의 1H NMR 및 TLC 비교에 의해 산물의 정체를 확인하였다.
실시예
4 - 아세톤/H
2
O 중의
DBDMH를
사용하는 (22
E
)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르의 (6β, 7β) 및 (6α, 7α) 혼합물의 합성
주위 온도에서 아세톤:H2O(9:1, 10 mL) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산 에틸 에스테르(396 mg, 1.0 mmol)의 용액에 벤조산(61 mg, 0.5 mmol)에 이어서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(286 mg, 1 mmol)을 첨가하고 용액을 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHSO3(10 mL) 및 물(2×25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 생성되는 황색 오일을 CH2Cl2(8 mL)에 용해시키고 DBU(0.5 mL)를 첨가하고 용액을 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물(어두운 갈색 오일)을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 정제하여 (22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르를 (6β,7β) 대 (6α,7α) 에폭사이드의 2:1 혼합물로서(1H NMR에서 CH4의 특징적인 양성자의 적분을 기준으로 하는 비 - 도 4 참조) 33% 수율로 2 단계에 걸쳐 제공하였다(137 mg, 0.33 mmol). 혼합물 내의 산물의 정체를 1H NMR에 의해 확인하고 실시예 1에 따라 제조된 화합물 (IA) 및 그의 6.7-알파-에폭시 이성체에 대해 얻어진 데이터와 비교하였으며, 이는 문헌[Uekawa et al. in Biosci . Biotechnol . Biochem. 2004, 68, 1332-1337]에 따라 이전에 합성되었고 XXX을 합성하였다.
실시예
5 - 아세톤/H
2
O 중의
DBDMH를
사용하는 6,7-에폭시-3-옥소-4,22-
콜라
디엔-24-오산 에틸 에스테르의 (6β, 7β) 및 (6α, 7α) 혼합물의 합성
아세톤:H2O(12:1, 5 mL) 중의 (20S)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(370 mg, 1.00 mmol)의 용액에 주위 온도에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(229 mg, 0.80 mmol)을 1 분할분으로 첨가하고 용액을 1 h 동안 교반하였다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 추가의 분할분을 첨가하고(40 mg, 0.14 mmol), 10 min 후에 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 5% 수성 NaHSO3(25 mL) 및 5% 수성 NaHCO3(25 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 정제하여, 브로모하이드린의 1.2:1 혼합물을 제공하였다(102 mg, 0.22 mmol)(비는 1H NMR에서 특징적인 피크를 사용하여 계산하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.95 (1H, s, C4H(a)), 5.86 (1.2H, s, C4H(b)), 4.59 (1H, d, J 2.6, C6H(a)), 4.47 (1.2H, d, J 2.8, C6H(b)), 4.30 (1.2H, app. t, J 2.7, C7H(b)), 4.10-4.04 (2.2H, m, CH A HBOAc), 4.04 (1H, app. t, J 2.2, C7H(a)), 3.82-3.76 (2.2H, m, CHA H B OAc), 3.13 (1.2H, br. s, OH(a)), 2.75 (1H, br. s, OH(b)), 2.60-1.02 (2.2H, m), 2.54-1.08 (57.2H, m), 0.80 (6.6H, s, CH3).
브로모하이드린의 단리된 혼합물(72 mg, 0.15 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)에 용해시키고, DBU(50 ㎕)를 첨가하고, 용액을 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 구배로 용출시킴)에 의해 정제하여 (6β,7β) 대 (6α,7α) 에폭사이드의 1.2:1 혼합물을 정량적 수율로 제공하였다(59 mg, 0.15 mmol).
실시예
6-
실시예
9 - (
6α
,
5β
)-3,7-
디옥소
-6-에틸-콜란-24-오산(
VIAA
)(
오베티콜산(OCA)에
대한 전구체)의 합성
실시예
6 - (
6α
,
7β
, 22
E
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-4,22-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르(
IVA
)의 합성
THF 중의 ZnCl2의 용액(0.7 M, 31.2 mL, 21.8 mmol, 0.9 eq)에 무수 THF(40 mL)를 투입한 후에 내용물을 -10 ℃로 냉각시켰다. THF 중의 EtMgBr의 용액(1.0 M, 43.5 mL, 43.5 mmol, 1.8 eq)을 25 min에 걸쳐 첨가하였다. 고체 CuCl(240 mg, 2.6 mmol, 0.1 eq)을 1 분할분으로 첨가하고, THF(40 mL) 중의 (6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IA)(10 g, 24.2 mmol)의 용액을 15 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 -10 ℃에서 교반한 후에(TLC 1:1 헵탄:EtOAc, UV에 의해 가시화하고 세릭 암모늄 몰리브데이트 염색을 사용하여 현상함) 포화 수성 NH4Cl(80 mL)의 적가에 의해 켄칭(quenching)하였다. 무기염을 여과해 내고, TBME(100 ml)로 헹구고, 여액상을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 NH4Cl(80 mL) 및 10% 수성 NaCl(80 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0-50% 헵탄:EtOAc)에 의해 정제하여 정치시에 고형화되는 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다(9.6 g, 90% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.82 (1H, dd, J = 15.6, 9.0, C22H), 5.84 (1H, d, J = 1.6, C4H), 5.74 (1H, d, J = 15.6, C23H), 4.17 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 3.13 (1H, t, J = 9.7 C7H), 2.42-2.23 (4H, m), 2.05-0.89 (26H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4, CH3), 0.77 (3H, s, CH3).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 119.6, 169.1, 167.0, 154.2, 122.8, 119.3, 77.6, 60.2, 55.3, 54.1, 49.8, 48.2, 43.9, 43.1, 39.5, 39.4, 38.6, 35.3, 33.4, 28.5, 26.9, 21.5, 19.4, 18.9, 18.8, 14.3, 12.4, 10.7.
(IR) vmax(cm-1): 3473, 2937, 1716, 1650,1606.
HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H43O4에 대해 계산된 (M+H)+ 443.3161; 측정: 443.3155.
실시예
7 - (
5β
,
6α
7β
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(VA)의 합성
아르곤 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에 5% Pd/CaCO3(1.2 g)에 이어서 DMF(25 mL) 중의 (6α, 7β, 22E)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IVA)(5.6 g)의 용액을 투입하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고 플라스크를 배기시킨 후에 격렬하게 교반하면서 수소로 3회 충전하였다. 온도를 -10 ℃로 유지하면서 수소의 분위기 하에 혼합물을 48 h 동안 교반한 후에(TLC에 의한 IPC, 용출액 1:1 EtOAc: 헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함) 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 충전하고 여과하고, 촉매를 TBME(100 mL)로 세척하였다. 여액을 10% 수성 NaCl(3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 2-30% 헵탄: EtOAc)에 의해 정제하여 (5β, 6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(VA)를 89% 수율(4.5 g)로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.12 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 3.23 (1H, app. t, J = 8.4 C7H), 2.38-0.93 (37H, m), 0.85 (3H, t, J = 4.7, CH3), 0.71 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 212.0, 174.2, 75.1, 60.2, 56.0, 55.0, 45.2, 44.0, 43.7, 43.6, 40.1, 39.6, 37.7, 37.0, 36.6, 35.2, 34.7, 31.3, 31.0, 28.5, 26.8, 22.8, 21.9, 20.7, 18.4, 14.3, 12.2, 11.1.
실시예
8 - (
5β
,
6α
,)-3,7-
디옥소
-6-에틸-콜란-24-오산 에틸 에스테르(VIA)의 합성
DMF(7 ml) 및 CH3CN(7 mL) 중의 (5β, 6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(VA)(2.4 g)의 용액에 NaBr(111 mg)에 이어서 AcOH(4.8 mL)를 첨가하고 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 소듐 하이포클로라이트의 용액(~13% w/v, 4.5 mL)을 15 min에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 1 h 동안 5 ℃에서 교반하였다. 혼합물이 고밀화됨에 따라, 이 지점에서 추가의 CH3CN(20 mL)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반되도록 하고, 이어서 추가량의 AcOH(3 mL)를 첨가한 후에 소듐 하이포클로라이트(~13% w/v, 3 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 주위 온도에서 교반하고, 격렬하게 교반하면서 수성 5% w/v Na2SO3의 용액(360 mL)을 적가한 후, EtOAc(150 mL)를 투입하였다. 상을 분리하고 유기상을 5% 수성 NaHCO3(3×100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0-50% 헵탄: EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 77 % 수율(1.84 g)로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.09 (2H, q, J = 7.1, OCH 2 CH3), 2.73-2.69 (1H, m), 2.44 (1H, t, J = 11.3), 2.35-0.88 (34H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.4), 0.67 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 212.0, 210.5, 174.2, 60.2, 54.9, 52.4, 52.3, 50.0, 48.9, 43.7, 42.6, 38.9, 38.3, 36.7, 35.9, 35.5, 35.2, 31.3, 31.0, 28.2, 24.6, 22.9, 22.3, 18.6, 18.4, 14.2, 12.1, 11.8.
실시예
9 - (
5β
,
6α
)-3,7-
디옥소
-6-에틸-콜란-24-오산(
VIAA
)(
오베티콜산(OCA)에
대한 전구체)의 합성
(6α, 5β)-3,7-디옥소-6-에틸-콜란-24-오산 에틸 에스테르(VIA)(0.5 g)를 IPA(8 mL)에 용해시키고 0.5 M 수성 NaOH(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 진공 하에 60 ℃에서 IPA를 제거한 후에 격렬하게 혼합하면서 2 M HCl(10 mL)에 이어서 EtOAc(50 mL)를 투입하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(2×25 mL)로 세척하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(468 mg)을 정량적 수율로 제공하였다. 얻어진 재료는 (6α, 7α, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(IVB)로부터 유사한 경로에 의해 합성된 것과 동일하였다(1H 및 13C NMR, TLC, 및 HPLC에 의해 확인됨)(도 5 및 도 6 참조).
실시예
10-
실시예
19 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산(OCA)의 합성
실시예
10 - (
6α
,
7β
, 20
S
)-20-
아세톡시메틸
-6-에틸-7-
하이드록시
-
프레그
나-4-엔-3-온의 합성
THF(14 mL) 및 ZnCl2(13 mL, THF 중의 0.5 M 용액, 6.5 mmol)의 용액을 -15 ℃로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로마이드(13 mL, TBME 중의 1 M 용액, 13 mmol)를 25 min에 걸쳐 적가하였다. 구리(I) 클로라이드(72 mg, 0.72 mmoL)를 첨가하고 혼합물을 -15 ℃에서 10 min 동안 교반하였다. (20S)-20-아세톡시메틸-6,7-β-에폭시-프레그나-4-엔-3-온(2.8 g, 7.24 mmol)을 THF(11 mL)에 용해시키고 30 min에 걸쳐 유기금속 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -15 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(13 mL, TBME 중의 1 M 용액, 13 mmol)를 30 min에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(7.5 mL, TBME 중의 1 M 용액, 7.24 mmol)를 30 min에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 30 min 동안 교반하였다. 구리(I) 클로라이드(78 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -15 ℃에서 40 min 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 용액(5 mL의 포화 수용액)을 적가하고 온도를 2 ℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 TBME(80 mL)로 세척하였다. 여액을 암모늄 클로라이드(3 x 50 mL의 포화 수용액) 및 소듐 클로라이드(50 mL, 5% 수성)로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 농축하여 (6α, 7β, 20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-7-하이드록시-프레그나-4-엔-3-온(3.0 g)을 황색 시럽으로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
실시예
11 - (
5β
,
6α
,
7β
, 20
S
)-20-
아세톡시메틸
-6-에틸-7-
하이드록시
-프레그나-3-온의 합성
비정제 (6α, 7β, 20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-7-하이드록시-프레그나-4-엔-3-온(0.95 g, 2.4 mmol)을 DMF에 용해시키고 용기를 아르곤으로 퍼징하였다. Pd/CaCO3(210 mg)을 투입하고 혼합물을 -15 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 충전하였다. 반응 혼합물을 -15 ℃에서 1 h 동안 교반하고, 18 ℃로 가온되도록 하였다. 18 ℃에서 4 h 후에 혼합물을 여과하고(0.2 ㎛ PTFE 필터) 필터 케이크를 DMF(4 mL)로 세척하였다. 여액을 물(50 mL)에 붓고 TBME(50 mL)로 추출하였다. 수성상을 TBME(3 x 50 mL)로 재추출하고, 유기층을 합하여 소듐 클로라이드 (25 mL, 5% 수성)로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여 (5β, 6α, 7β, 20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-7-하이드록시-프레그나-3-온을 제공하였다(0.29 g, 2 단계에 걸쳐 28% 수율), Rf: 0.46 (1:1, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 4.08 (1H, dd, J 10.7, 3.4), 3.79 (1H, dd, J 10.7, 7.5), 3.23 (1H, t, J 9.7), 2.30 (1H, td, J 7.4, 5.6), 2.27-2.23 (1H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.07-2.04 (2H, m), 2.05 (3H, s), 1.91-1.80 (4H, m), 1.75-1.51 (6H, m), 1.47-1.36 (3H, m), 1.32-1.17 (3H, m), 1.07-1.00 (1H, m), 1.04 (3H, s), 1.03 (3H, d, J 6.6), 0.85 (3H, t, J 7.5), 0.74 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 212.1 (C-3), 171.4 (OC=O), 75.0, 69.5, 55.7, 51.9, 45.1, 44.1, 43.7, 43.6, 39.9, 39.5, 37.6, 37.0, 36.6, 35.7, 34.8, 28.1, 26.9, 22.8, 21.9, 21.0, 20.7, 17.2, 12.3, 11.1.
실시예
12 - (
5β
,
6α
, 20
S
)-20-
아세톡시메틸
-6-에틸-
프레그나
-3,7-
디온의
합성
(5β, 6α, 7β, 20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-7-하이드록시-프레그나-3-온(197 mg, 0.47 mmol)을 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 데스-마르틴 퍼요오디난(DMP, 240 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 1 h 40 min 후에 제2 분할분의 DMP(124 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 2 h 35 min 후에 제3 분할분의 DMP(60 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 2 h 50 min 후에 소듐 티오설페이트/소듐 비카르보네이트 용액(15 mL의 10% 티오설페이트 / 2% 비카르보네이트 수용액)으로 혼합물을 켄칭하고 음성 전분/요오다이드 시험이 얻어질 때까지 교반하였다. 상을 분리하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 소듐 클로라이드(5 mL의 5% 수용액)로 세척하고 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc-헵탄)에 의해 잔류물을 정제하여 (5β,6α,20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-프레그나-3,7-디온(114 mg, 59%)을 정치시에 고형화되는 연황색 시럽으로서 제공하였다. Rf: 0.49 (6:4, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 4.09 (1H, dd, J 10.7, 3.4), 3.79 (1H, dd, J 10.8, 7.3), 2.76-2.73 (1H, m), 2.47 (1H, t, J 11.3), 2.28-2.17 (4H, m), 2.08 (1H, ddd, J 14.4, 5.3, 2.7), 2.05 (3H, s), 2.05-2.03 (1H, m), 1.93-1.86 (2H, m), 1.83 (1H, dd, J 16.5, 14.9), 1.75-1.50 (6H, m), 1.37-1.32 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27-1.19 (2H, m), 1.10-1.04 (1H, m), 1.03-1.02 (3H, d, J 6.7), 1.00-0.95 (1H, m), 0.81 (3H, t, J 7.4), 0.72 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 212.0 (C=O), 210.5 (C=O), 171.4 (OC=O), 69.4, 52.4, 52.2, 51.8, 50.0, 48.7, 43.8, 42.8, 38.7, 38.3, 36.7, 35.9, 35.6, 35.5, 27.8, 24.7, 22.9, 22.3, 21.0, 18.6, 17.3, 12.1, 11.8.
실시예
13 - (
5β
,
6α
, 20
S
)-6-에틸-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-3,7-
디온
의 합성
(5β, 6α, 20S)-20-아세톡시메틸-6-에틸-프레그나-3,7-디온(96 mg, 0.23 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고 고체 소듐 메톡사이드를 pH 11까지 첨가하였다. 혼합물을 18 ℃에서 22 h 동안 교반한 후, 4:1 에탄올:아세트산으로 중화시켰다(pH 7-8). 혼합물을 농축한 후, EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 소듐 클로라이드(20 mL의 5% 수용액)로 세척하고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (5β, 6α, 20S)-6-에틸-20-하이드록시메틸-프레그나-3,7-디온(67 mg, 78%)을 무색 시럽으로서 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 3.64 (1H, dd, J = 10.4, 2.9), 3.37 (1H, dd, J = 10.3, 7.1), 2.69 (1H, m), 2.47 (1H, t, J = 11.3), 2.30-2.16 (5H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.94-1.80 (3H, m), 1.72-1.49 (6H, m), 1.43 (1H, br.s), 1.33 (3H, s), 1.32-1.17 (3H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.7), 0.98 (1H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4), 0.71 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 212.1, 210.6, 67.8, 52.4, 52.2, 51.5, 50.0, 48.7, 43.7, 42.7, 38.8, 38.6, 38.3, 36.7, 35.9, 35.5, 27.9, 24.7, 22.9, 22.3, 18.6, 16.8, 12.2, 11.8.
실시예
14 - (
3α
,
5β
,
6α
, 20S)-6-에틸-3-
하이드록시
-7-옥소-23, 24-
디
노르-콜란-22-올 [또는 (
3α
,
5β
,
6α
, 20S)-6-에틸-3-
하이드록시
-20-
하이드록시메틸
-프레그나-7-온]의 합성
IPA(6.5 vol, 9 mL) 중의 NaBH4(136 mg, 3.6 mmol)를 15 ℃로 냉각시킨 후, EtOAc(6.5 vol, 9 mL) 중의 (5β, 6α, 20S)-6-에틸-3,7-디옥소-23,24-디노르-콜란-22-올(1.35 g, 0.3.6 mmol)의 용액을 10 min에 걸쳐 적가하였다. 20 min 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 0.7 M 수성 H2SO4(7 vol, 9.45 mL)를 10 min에 걸쳐 적가함으로써 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 유기상을 H2O(3×50 mL) 및 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하여 (3α, 5β, 6α, 20S)-6-에틸-3-하이드록시-7-옥소-23,24-디노르-콜란-22-올을 백색 결정질 고체(0.83 g, 61%)로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 3.64 (1H, dd, J = 10.5, 3.2), 3.53 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 10.4, 7.1), 2.69 (1H, m), 2.35 (1H, t, J = 11.2), 2.20 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.92-1.67 (8H, m), 1.57-1.43 (3H, m), 1.34-1.23 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.21-1.10 (4H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.6), 0.98-0.83 (2H, m), 0.80 (3H, t, J = 7.4), 0.67 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 212.9, 71.2, 67.9, 52.0, 51.6, 50.7, 50.0, 48.8, 43.7, 42.8, 38.9, 38.7, 35.7, 34.3, 31.8, 29.6, 27.9, 24.8, 23.5, 21.9, 18.8, 16.8, 12.1, 12.0.
실시예
15 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
, 20
S
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-23,24-
디
노르-콜란-22-올 (또는 (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
, 20
S
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-20-
하이드록시메틸
-프레그난)의 합성
THF(30 mL) 및 물(7.5 mL) 중의 (3α, 5β, 6α, 20S)-6-에틸-3-하이드록시-7-옥소-23,24-디노르-콜란-22-올(0.83 g, 2.2 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 NaBH4(830 mg, 22 mmol)를 15 min에 걸쳐 4 분할분으로 첨가하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1:1 MeOH:H2O(15 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에 2 M 수성 H2SO4(11 mL)를 10 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 H2O(100 mL)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(3×100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하여 (3α, 5β, 6α, 7α, 20S)-6-에틸-3,7-디하이드록시-23,24-디노르-콜란-22-올을 백색 고체(0.53 g, 64%)로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, MeOD): δ = 3.64 (1H, s), 3.57 (1H, dd, J = 10.6, 3.1), 3.30 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 10.5, 7.4), 2.00 (1H, m), 1.90-1.70 (6H, m), 1.59 (1H, m), 1.57-1.44 (6H, m), 1.42-1.27 (5H, m), 1.21 (2H, m), 1.13 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.6), 1.00 (1H, m), 0.91 (3H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.7), 0,71 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, MeOD): δ = 71.7, 69.7, 66.5, 52.5, 50.0, 45.5, 42.3, 41.7, 40.1, 39.5, 38.8, 35.3, 35.1, 33.1, 32.9, 29.8, 27.5, 23.2, 22.3, 22.0, 20.5, 15.9, 10.9, 10.6.
실시예
16 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-23,24-
디노르
-콜란-22-알의 합성
DMF(50 vol, 20 mL) 중의 (3α, 5β, 6α, 7α, 20S)-6-에틸-3,7-디하이드록시-23,24-디노르-콜란-22-올(421 mg, 1.11 mmol)을 0 ℃로 냉각시켰다. 데스 마르틴 퍼요오디난(473 mg, 1.12 mmol)을 분할분으로 투입하였다. 2.5 h 후에(TLC, 용출액 7:3 EtOAc: 헵탄; 세륨 암모늄 몰리브데이트 염색으로 가시화함), 10% 수성 NaHSO3/2% 수성 NaHCO3(5 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 5% NaCl(5 mL)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 2 M 수성 NaOH(50 mL) 및 5% 수성 NaCl(4×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-23,24-디노르콜란-22-알을 (5β, 6α, 7α)-6-에틸-7-하이드록시-7-옥소-23,24-디노르-콜란-22-알과의 3:1 혼합물(백색 포말, 230 mg)로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 9.56 (1H, d, J = 3.4), 3.71 (1H, br. s), 3.44 - 3.36 (1H, m), 2.38 - 2.33 (1H, m), 1.94 - 1.86 (2H, m), 1.83 - 1.81 (2H, m), 1.80 - 1.78 (2H, m), 1.74 - 1.36 (10H, m), 1.34 - 1.18 (8H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.8), 0.91 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.07), 0.71 (3H, s). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 205.1, 72.3, 70.9, 51.0, 49.9, 49.5, 45.1, 43.3, 41.2, 40.0, 39.3, 35.6, 35.5, 34.0, 33.4, 30.6, 27.1, 24.1, 23.1, 22.2, 20.7, 13.5, 12.2, 11.6.
실시예
17 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-22-
콜렌
-24-오산 에틸 에스테르의 합성
0 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 NaOEt(91 mg, 1.3 mmol)에 TEPA(262 ㎕, 1.32 mmol)를 적가함으로써 HWE 시약을 제조하였다. 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 반응 혼합물을 CH2Cl2(4 mL) 중의 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-23,24-디노르-콜란-22-알(199 mg, 0.528 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다(TLC, 용출액 1:1 EtOAc: 헵탄; 세륨 암모늄 몰리브데이트 염색으로 가시화함). 혼합물을 H2O(20 mL) 및 CH2Cl2(15 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 CH2Cl2(3×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-22-콜렌-24-오산 에틸 에스테르를 백색 포말(158 mg)로서 제공하였다. 단리된 산물은 목적하는 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-22-콜렌-24-오산 에틸 에스테르 및 (5β, 6α,7α)-6-에틸-7-디하이드록시-3-옥소-22-콜렌-24-오산 에틸 에스테르의 4:1 혼합물이다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ= 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 15.6), 5.73 (1H, d, J = 15.3), 4.17 (2H, q, J = 7.1), 3.69 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.30 - 2.25 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.85 - 1.76 (2H, m), 1.76 - 1.62 (5H, m), 1.59 (1H, m), 1.54 - 1.34 (7H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1), 1.33 - 1.23 (6H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.6), 0.90 (3H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.4), 0.68 (3H, s). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 167.1, 154.7, 119.0, 72.3, 70.8, 60.1, 54.9, 50.4, 45.2, 43.0, 41.0, 40.1, 39.8, 39.5, 35.6, 35.5, 34.0, 33.3, 30.6, 28.2, 23.7, 23.1, 22.2, 20.7, 19.3, 14.3, 12.1, 11.7.
실시예
18 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산 에틸 에스테르의 합성
아르곤 하에 10% 팔라듐/탄소(79 mg)를 플라스크에 투입하였다. EtOAc(51 vol, 7.0 mL) 중의 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-22-콜렌-24-오산 에틸 에스테르(135 mg, 0.312 mmol)의 용액을 투입하고 H2로 퍼징하였다. 70 h 후에(TLC, 용출액 1:1 EtOAc: 헵탄; 아니스알데하이드 염색으로 가시화함) 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 반응 혼합물을 여과하고 필터를 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 40 ℃에서 진공 중에 농축하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산 에틸 에스테르(134 mg)를 (5β, 6α, 7α)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르와의 4:1 혼합물로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ= 4.13 (2H, q, J = 7.2), 3.46 - 3.37 (1H, m), 2.41 - 2.32 (1H, m), 2.28 - 2.19 (1H, m), 1.89 - 1.76 (6H, m), 1.76 - 1.57 (5H, m), 1.54 - 1.34 (12H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1), 1.25 - 1.12 (4H, m), 0.98 - 0.88 (9H, m), 0.68 (3H, s). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 167.1, 154.7, 119.0, 72.3, 70.8, 60.1, 54.9, 50.4, 45.2, 43.0, 41.0, 40.1, 39.8, 39.5, 35.6, 35.5, 34.0, 33.3, 30.6, 28.2, 23.7, 23.1, 22.2, 20.7, 19.3, 14.3, 12.1, 11.7.
실시예
19 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산 (오베티콜산)의 합성
50 ℃에서 EtOH(34 vol, 4 mL) 중의 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산 에틸 에스테르(118 mg, 0.272 mmol)에 0.5 M 수성 NaOH(1.2 mL, 0.61 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5 h 동안 교반한 후에(TLC, 용출액 1:1 EtOAc: 헵탄; 세륨 암모늄 몰리브데이트 염색으로 가시화함) 0.5 M 수성 NaOH(1 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 1 h 후에, 3 M 수성 HCl(2 mL)로 반응을 켄칭하였다. 수성상을 분리하고 EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 40 ℃에서 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산(108 mg, 백색 포말)을 (5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산과의 4:1 혼합물로서 제공하였다. NMR 데이터는 OCA의 기준 샘플과 일치하였다.
실시예
20 및
실시예
21 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7β
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산(오베티콜산 (OCA)의 유사체)의 합성
실시예
20 - (
5β
,
6α
,
7β
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-콜란-24-오산의 합성
IPA(20 mL) 중의 (6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란산 에틸 에스테르(510 mg, 1.14 mmol)의 용액에 0.5 M 수성 NaOH(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2.5 h 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 10% 수성 시트르산(10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 10% 수성 NaCl(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 재료는 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예
21 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7β
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산 (오베티콜산 (OCA)의 7-베타-하이드록시 이성체)의 합성
EtOAc(20 mL) 중의 (6α, 5β, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-24-오산 에틸 에스테르(473 mg, 1.13 mmol)의 용액에 IPA(4 mL)를 첨가하고 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시켰다. NaBH4(214 mg, 5.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 17 h 동안 교반하였다. EtOAc(10 mL) 및 10% 수성 시트르산(15 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 10% 수성 NaCl(15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 중의 10-50% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(300 mg, 63%)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD); δ = 3.45 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J 10.4, 9.4), 2.33 (1H, ddd, J 15.3, 9.8, 5.3), 2.20 (1H (ddd, J 16.2, 9.4, 6.9), 2.04 (1H, br. dt, J 12.2, 2.9), 1.98-1.76 (5H, m), 1.75-1.34 (10H, m), 1.33-1.00 (11H, m), 0.97 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.95 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.86 (3H, t, J 7.4, 에틸 CH 3 ), 0.72 (3H, s, C18-CH 3 ); 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ = 178.2, 76.3, 72.4, 57.8, 56.6, 45.2, 45.0, 44.7, 44.6, 41.7, 41.1, 36.7, 36.5, 35.6, 32.4, 32.0, 31.2, 30.8, 29.6, 27.9, 24.0, 22.6, 22.0, 18.9, 12.7, 11.5.
실시예
22-
실시예
40 - 추가의 에폭시화 전구체의 합성
실시예
22 - (20
S
)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(HMPO)은 1차 알콜 중에 디노르콜렌알데하이드((20S)-20-포르밀-프레그느-4-엔-3-온)과 NaBH4의 화학선택적 환원에 의해 제조될 수 있다(문헌[Barry M. Trost, Alvin C. Lavoie J. Am. Chem . Soc ., 1983, 105 (15), 5075-5090]).
실시예
23 - (20
S
)-20-
아세톡시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
HMPO(300 g, 0.913 mol)를 반응 용기에 투입한 후, 교반하면서 AcOH(0.9 L) 및 톨루엔(0.3 L)을 투입하였다. 이어서, p-클로라닐(245 g, 1.00 mol)을 투입하고, 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고, 이 온도에서 6 h 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 그 온도에서 2 h 동안 유지하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 필터-케이크를 차가운 사전혼합된 3:1 AcOH:톨루엔(4 x 150 mL)으로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 아세톤(900 mL)에 용해시킨 후, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 교반 중에 3.5% w/w 수성 NaOH(3.0 L)를 적가하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 사전혼합된 1:1 아세톤:물(1.5 L)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 20 ℃에서 1:1 아세톤:물(600 mL) 중에 슬러리화하고, 여과하고 사전혼합된 1:1 아세톤:물(1.0 L)로 세척하였다. 고체를 65-70 ℃에서 진공 하에 건조시켜 목적 산물(224 g, 67%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.17-6.12 (1H, m, C6-CH), 6.10 (1H, dd, J 9.9, 2.0, C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 4.10 (1H, dd, J 10.7, 3.5, C22-CH a Hb), 3.79 (1H, dd, J 10.7, 7.4, C22-CHa H b ), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.49-2.39 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.20 (1H, brt, J 10.2, C8-CH), 2.10-1.97 (1H, m), 2.06 (3H, s, OC(O)CH 3 ), 1.96-1.66 (4H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 1.52-1.16 (8H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.04 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.79 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.6, 171.3, 163.8, 141.2, 127.9, 123.6, 69.4, 53.2, 52.6, 50.7, 43.6, 39.4, 37.7, 36.1, 35.8, 33.9, 33.9, 27.6, 23.8, 21.0, 20.7, 17.1, 16.3, 11.9.
실시예
24 - (20
S
)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(25 g, 67.5 mmol)을 MeOH(250 mL)에 현탁시키고 pH 12가 달성될 때까지 소듐 메톡사이드(MeOH 중의 25% w/v 용액)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. pH는 Finex CS08GH+ 수지의 첨가에 의해 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 PhMe(2×250 mL)와 동시-증발시키면서 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 30 ℃에서 48 h 동안 진공 오븐 내에서 건조시켜 목적 산물(22.15 g, 99%)을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.16-6.11 (1H, m, C7-CH), 6.09 (1H, dd, J 9.9, 2.3, C6-CH), 5.67 (1H, s, C4-CH), 3.65 (1H, dd, J 10.5, 3.3, C22-CH a Hb), 3.59 (1H, dd, J 10.5, 6.7, C22-CHa H b ), 2.57 (1H, ddd, J 18.0, 14.4, 5.5, C2- CH a Hb), 2.45-2.38 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.19 (1H, brt, J 10.4, C8-CH), 2.11-1.76 (5H, m), 1.71 (1H, td, J 13.9, 5.3, C1-CH a Hb), 1.65-1.16 (9H, m), 1.11 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.06 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.78 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.7, 164.0, 141.4, 127.9, 123.5, 67.8, 53.2, 52.3, 50.7, 43.5, 39.4, 38.7, 37.8, 36.1, 33.9, 33.9, 27.6, 23.8, 20.7, 16.7, 16.3, 12.0.
실시예
25 - (20
S
)-20-
tert부틸디메틸실릴옥시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.04 mmol)을 무수 CH2Cl2(10 mL)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이미다졸(414 mg, 6.09 mmol) 및 TBDMSCl(551 mg, 3.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 CH2Cl2(10 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기상을 물(20 mL), 포화 수성 소듐 클로라이드(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(890 mg, 66%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.14 (1H, dd, J 9.9, 1.3, C7-CH), 6.09 (1H, dd, J 9.8, 2.4, C6-CH), 5.66 (1H, s, C4-CH), 3.58 (1H, dd, J 9.7, 3.4, C22-CH a Hb), 3.28 (1H, dd, J 9.7, 7.2, C22-CHa H b ), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.47-2.37 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.19 (1H, brt, J 10.3, C8-CH), 2.07 (1H, dt, J 12.9, 3.3), 2.00 (1H, dd, J 8.5, 2.1), 1.94-1.63 (3H, m), 1.60-1.15 (9H, m), 1.11 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.00 (3H, d, J 6.7, C21-CH 3 ), 0.89 (9H, s, SiC(CH 3 )3), 0.77 (3H, s, C18-CH 3 ), 0.03(6H, s, Si(CH 3)2); δC (100 MHz, CDCl3); 199.6, 163.9, 141.5, 127.8, 123.5, 67.7, 53.2, 52.5, 50.7, 43.5, 39.4, 39.0, 37.8, 36.1, 34.0, 33.9, 27.6, 25.9, 25.9, 25.9, 23.9, 20.7, 18.4, 16.9, 16.3, 12.0, -5.3, -5.4; (IR) vmax(cm-1): 3027, 2956, 2930, 2891, 2857, 1677, 1077, 753; HRMS (ESI-TOF) m/z: C28H46O2Si에 대해 계산된 (M+H)+ 442.3267, 측정 443.3338.
실시예
26 - (20
S
)-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 하에 DMF(5mL, 10 vol) 중의 (20S)-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(500 mg, 1.5 mmol)의 용액에 TBDPSCl(510 mg, 1.2 eq) 및 이미다졸(217 mg, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 교반하였다. 16 h 후에 반응 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고 TBME(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 수성 5% w/v NaCl(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20S)-tert-부틸디페닐실릴옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(742 mg, 86%)을 제공하였다. Rf 0.69 (1:1, EtOAc:헵탄); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 7.67 -7.65 (4H, m), 7.43 - 7.40 (2H, m), 7.39-7.36 (4H, m), 6.13-6.07 (2H, m), 5.66 (1H, s), 3.61 (1H, dd, J 9.3, 3.3), 3.37 (1H, dd, J 9.8, 6.9), 2.57 (1H, ddd, J 18.0, 14.6, 5.5), 2.45-2.40 (1H, m), 2.17 (1H, t, J 8.3), 2.06 (1H, dt, J 12.9, 3.4), 2.00 (1H, ddd, J 13.2, 5.4, 2.0), 1.75-1.67 (3H, m), 1.58-1.53 (1H, m), 1.43 (1H, qd, J 12.9, 3.9), 1.32-1.16 (7H, m), 1.11 (3H, s), 1.10 (3H, d, J 2.7), 1.05 (9H, s), 0.73 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 199.7, 164.0, 141.5, 135.7, 135.6, 134.1, 129.5, 127.8, 127.6, 127.5, 123.5, 68.5, 53.2, 50.6, 43.5, 39.4, 39.0, 37.8, 36.1, 34.0, 33.9, 27.5, 26.9, 23.8, 20.7, 19.4, 17.2, 16.3, 14.1, 11.9.
실시예
27 - (20S)-20-
포르밀
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(3.01 g, 9.16 mmol)을 무수 CH2Cl2(60 ml)에 용해시키고 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 데스-마르틴 퍼요오디난(5.83 g, 13.7 mmol)을 10 분에 걸쳐 분할분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 22 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10% 수성 Na2S2O3 및 2% 수성 NaHCO3의 1:1 혼합물(75 ml)을 분할분으로 첨가하였다. CH2Cl2(50 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.23 g, 41%)을 연황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 9.59 (1H, d, J 3.2, CHO), 6.12 (2H, s, C6-CH 및 C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4), 2.49-2.36 (2H, m), 2.22 (1H, t, J 10.6, C8-CH), 2.08-1.81 (4H, m), 1.73 (1H, td, J 13.8, 5.1, C1-CH a Hb), 1.65-1.20 (8H, m), 1.15 (3H, d, J 6.9, C21-CH 3 ), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.82 (3H, d, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 204.6, 199.5, 163.6, 140.8, 128.1, 123.7, 52.8, 50.8, 50.7, 49.4, 44.0, 39.2, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 27.0, 24.1, 20.6, 16.3, 13.5, 12.3; (IR) vmax(cm-1): 3030, 2934, 2706, 1717, 1655, 1615, 15811; HRMS (ESI-TOF) m/z: C22H30O2에 대해 계산된 (M+H)+ 326.2246; 측정 327.2318.
실시예
28 - (20S)-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 분위기 하에 CH2Cl2(5 vol, 20 mL) 중의 (20S)-20-포르밀-프레그나-4,6-디엔-3-온(3.89 g, 12 mmol)의 용액에 1,2-비스 (트리메틸실릴옥시) 에탄(2.94 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 TMSOTf(108 ㎕ ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고 물(2×100 mL) 및 5% 수성 NaCl(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 산물(2.42 g, 55%)을 무색 결정질 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 6.12 (2H, m), 5.67 (1H, m), 4.86 (1H, d, J 2.0), 3.94 (2H, m), 3.86 (2H, m,), 2.56 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.19 (1H, t, J 10.6), 2.05-1.95 (3H, m), 1.85 내지 1.20 (12H, m), 1.11 (3H, s), 0.95 (3H, d, J 6.7), 0.77 (3H, s). δC (176 MHz, CDCl3); 199.7, 163.9, 141.4, 127.9, 123.6, 105.6, 65.3, 65.1, 52.9, 52.2, 50.6, 43.7, 39.3, 39.3, 37.8, 36.1, 34.0, 33.9, 27.3, 23.9, 20.67, 16.3, 11.7, 11.6.
실시예
29 - (20
S
)-20-(1-메실
옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
피리딘(10 mL) 중의 (20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.05 mmol)의 용액에 DMAP(19 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. MsCl(1.18 mL, 15.2 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고 물(10 mL)을 적가하였다. EtOAc(20 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.01 g, 82%)을 주황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.12 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 4.21 (1H, dd, J 9.4, 3.2, C22-CH a Hb), 4.01 (1H, dd, J 9.4, 6.6, C22-CHa H b ), 3.01 (3H, s, OS(O2)CH 3 ), 2.58 (1H, ddd, J 18.0, 14.4, 5.5, C2-CH a Hb), 2.49-2.39 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.21 (1H, brt, J 10.5, C8-CH), 2.09-1.80 (5H, m), 1.73 (1H, td, J 13.8, 5.2, C1-CH a Hb), 1.63-1.53 (1H, m), 1.52-1.18 (7H, m), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.12 (3H, d, J 6.1, C21-CH 3 ), 0.80 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 163.6, 140.9, 128.0, 123.7, 74.8, 53.1, 51.8, 50.6, 43.6, 39.3, 37.7, 37.2, 36.3, 36.0, 33.9, 33.9, 27.5, 23.8, 20.6, 16.9, 16.3, 12.0.
실시예
30 - (20
S
)-20-(
브로모메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 (20S)-20-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 3.05 mmol)의 용액에 사브롬화탄소(1.52 g, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 트리페닐포스핀(1.20 g, 4.57 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 중에 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 5% 수성 NaHCO3(20 mL), 10% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(980 mg, 82%)을 밝은 황색 결정질 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.09-6.00 (2H, m, C6H 및 C7H), 5.59 (1H, s, C4H), 3.43 (1H, dd, J 9.8, 2.7, C22H a Hb), 3.29 (1H, dd, J 9.8, 5.8, C22Ha H b ), 2.50 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2H a Hb), 2.40-2.30 (1H, m, C2Ha H b ), 2.13 (1H, brt, J 9.8, C8H), 2.01-1.57 (5H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.44-1.10 (8H, m), 1.05 (3H, s, C19H 3 ), 1.03 (3H, d, J 6.5, C21H 3 ), 0.72 (3H, s, C18H 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.2, 163.6, 141.0, 127.9, 123.6, 53.5, 53.1, 50.6, 43.4, 43.3, 39.2, 37.7, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 27.4, 23.6, 20.6, 18.6, 16.3, 12.3;
실시예
31 - (20
S
)-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20S)-브로모메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.25 g, 3.2 mmol)을 DMF(25 mL, 20 vol)에 용해시키고 포타슘 프탈이미드(0.65 g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 아르곤 하에 65 h 동안 교반하고 25 ℃로 냉각시켰다. TBME(80 mL, 64 vol)를 첨가하고 반응 혼합물을 물(80 mL, 64 vol)로 세척하였다. 수성상을 분리하고, TBME(80 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 0.2 M NaOH(80 mL), 수성 5% w/v NaCl(80 mL)로 세척하고 농축하여 (20S)-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(0.97 g, 66%)을 제공하였다. Rf: 0.30 (3:7, EtOAc:헵탄); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 7.84 (2H, m), 7.72 (2H, m), 6.15 (1H, dd, J 9.7, 1.4), 6.11 (1H, dd, J 9.8, 2.7), 5.67 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J 13.3, 3.8), 3.44 (1H, dd, J 13.6, 10.5), 2.57 (1H, ddd, J 17.8, 14.4, 5.4), 2.43 (1H, m), 2.21 (1H, t, J 10.6), 2.11-2.03 (2H, m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.87 (1H, m), 1.72 (1H, td, J 13.9, 5.1), 1.66, (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.43 (1H, qd, J 13.1, 4.0), 1.36 (1H, m), 1.29-1.20 (4H, m) 1.11 (3H, s), 0.91 (3H, d, J 6.6), 0.80, (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 199.7, 168.8, 163.9, 141.3, 133.9, 132.1, 127.9, 123.6, 123.2, 54.5, 53.2, 50.6, 43.8, 43.7, 39.4, 37.7, 36.2, 36.1, 34.0, 33.9, 27.8, 23.9, 20.6, 17.0, 16.3, 12.0.
실시예
32 - 23-
에톡시포르밀
-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 에틸 에스테르의 합성
소듐 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액, 226 mg, 5.64 mmol)를 무수 THF(10 mL)에 현탁시키고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 디에틸 말로네이트(1.17 mL, 7.68 mmol)를 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 THF(10 mL) 중의 (20S)-20-(브로모메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.00 g, 2.56 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 환류 중에 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 물(10 mL)을 첨가하였다. EtOAc(25 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 10% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-25% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(1.00 g, 83%)을 투명한 오일로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 6.17-6.07 (2H, m, C6H 및 C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 4.29-4.14 (4H, m, 2x C(O)OCH 2 ), 3.44 (1H, dd, J 10.9, 3.7, EtO2CCH), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.4, 5.4, C2H a Hb), 2.43 (1H, dddd, J 17.8, 5.1, 2.0, 0.8, C2Ha H b ), 2.24-2.12 (2H, m), 2.10-1.93 (3H, m), 1.87-1.77 (1H, m), 1.71 (1H, td, J 16.2, 5.2, C1H a Hb), 1.59-1.35 (4H, m), 1.34-1.14 (12H, m), 1.11 (3H, s, C18H 3 ), 0.96 (3H, d, J 6.2, C21H 3 ), 0.75 (3H, s, C19H 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 170.0, 169.6, 163.8, 141.3, 127.9, 123.6, 61.4, 61.2, 56.2, 53.4, 50.6, 49.8, 43.5, 39.5, 37.7, 36.1, 35.0, 34.3, 34.0, 33.9, 28.0, 23.7, 20.7, 18.2, 16.3, 14.2, 14.1, 11.9.
실시예
33 - 23-
시아노
-24-
노르
-콜-4,6-디엔-3-온의 합성
(20
S
)-20-
브로모메틸
-3,3-
에틸렌디옥시
-4-
프레그넨
및 (20
S
)-20-
브로모메틸
-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨의 합성
톨루엔(30 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(1.00 g, 2.59 mmol) 및 에틸렌 글리콜(2.0 mL, 36.25 mmol)의 용액에 pTSA.H2O(9.86 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 딘 스타크 기구를 사용하여 5 h 동안 혼합물을 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후에 5% 수성 NaHCO3(30 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 샘플을 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨의 혼합물을 68 % 수율로 제공하였다(Δ5:Δ4의 비는 대략 3.6:1이었음). δH (700 MHz, CDCl3); 5.35 (0.8H, dt, J = 4.4, 2.2), 5.23 (0.2H, s), 4.02-3.96 (4H, m, CH 2O), 3.51 (0.8H, dd, J 9.7, 2.7), 3.51-3.49 (0.2H, m), 3.34 (0.8H, dd, J 9.7, 6.0), 3.33 (0.2H, dd, J 9.7, 6.1), 2.56 (0.8H, dq, J 14.1, 2.9), 2.20 (0.2H, td, J 13.9, 4.9, 1.8), 2.12 (0.8H, dd, J 14.2, 2.9), 2.05 (0.2H, ddd, J 14.0, 4.2, 2.4), 1.99-1.93 (2H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 1.74-1.62 (4H, m), 1.60 (0.8H, s), 1.561.51 (1H, m), 1.50-1.41 (2H, m), 1.37-1.25 (3H, m), 1.21 (1H, td, J 6.5, 4.2), 1.17-1.04 (3H, m), 1.09 (3H, d, J 6.4), 1.03 (3H, s), 1.01-0.84 (0.8H,m), 0.71 (2.4H, s), 0.70 (0.6H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 151.6, 140.2, 122.1, 119.65, 109.5, 106.2, 64.6, 64.5, 64.2, 64.2, 56.4, 55.7, 53.8, 53.7, 53.7, 49.6, 43.6, 43.5, 42.5, 42.4, 41.8, 39.5, 39.5, 37.9, 37.8, 37.4, 36.6, 36.3, 35.8, 34.9, 32.4, 32.1, 31.9, 31.9, 31.7, 31.1, 30.0, 27.6, 27.6, 24.2, 24.1, 21.0, 18.9, 18.7, 18.6, 17.6, 12.3, 12.2.
3,3-
에틸렌디옥시
-4-
콜레노
-24-니트릴 및 3,3-
에틸렌디옥시
-5-
콜레노
-24-니트릴의 합성
절차 A
THF(1.85 mL) 중에 MeCN(26.0 mg, 0.63 mmol)을 함유하는 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시키고 nBuLi(0.32 mL, 사이클로헥산 중의 2 M, 0.63 mmol)을 2 min에 걸쳐 적가하였다. THF(2.15 mL) 중에 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨(185 mg, 0.423 mmol)을 함유하는 용액을 이 혼합물에 30 min에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 4 h에 걸쳐 0 ℃로 가온되도록 하고, -78 ℃로 냉각시키고, 10% 수성 NH4Cl(3 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 10% 수성 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 헵탄:EtOAc(5:1)를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴을 함유하는 분획이 49% 수율로 얻어졌다(Δ5:Δ4의 비율은 대략 7:1이었음). δH (700 MHz, CDCl3); 5.35 (0.9H, dt, J 4.5, 2.2), 5.2 (0.1H, br s), 4.02-3.86 (4H, m), 2.56 (0.9H, dq, J 14.2, 2.9), 2.39-2.34 (0.1H, m), 2.34 (0.9H, ddd, J 16.9, 8.6, 5.1), 2.27 (0.9H, dt, J 16.8, 8.4), 2.27 (0.1H, dt, J 16.8, 8.4), 2.20 (0.1H, td, J 13.9, 5.0, 1.8), 2.12 (0.9H, dd, J 14.2, 3.0), 2.05 (0.1H, ddd, J 13.8, 4.4, 2.2), 2.01-1.95 (2H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.73-1.70 (0.3H, m), 1.69-1.59 (3.4H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m), 1.39-1.25 (4.6H, m), 1.18 (1H, td, J 6.5, 4.2), 1.14-0.99 (4H, m), 1.03 (3H, s), 0.96 (2.7H, d, J 6.6), 0.94 (0.3H, d, J 6.7), 0.88 (0.9H, t, J 14.3), 0.70 (2.7H, s), 0.70 (0.3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 151.6, 140.1, 122.1, 120.2, 119.6, 109.5, 106.2, 64.6, 64.4, 64.2, 56.7, 56.0, 55.5, 55.5, 53.8, 49.6, 42.6, 42.5, 41.8, 39.8, 39.7, 37.4, 36.6, 36.3, 35.7, 35.2, 35.2, 34.9, 32.4, 32.1, 31.9, 31.9, 31.7, 31.6, 31.5, 31.1, 30.0, 29.7, 28.1, 28.1, 24.2, 24.1, 22.7, 21.0, 18.9, 17.9, 17.9, 17.6, 14.3, 14.2, 14.1, 12.0, 11.9.
절차 B
THF(34 mL) 중의 MeCN(2.06 mL, 39.43 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -60 ℃에서 1.2 h에 걸쳐 THF(69 mL) 중의 nBuLi(19.72 mL, 사이클로헥산 중의 2 M, 39.43 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성되는 백색 현탁액에, THF(69 mL) 중에 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-4-프레그넨 및 (20S)-20-브로모메틸-3,3-에틸렌디옥시-5-프레그넨(6.9 g, 15.77 mmol)을 함유하는 용액을 1.2 h에 걸쳐 적가하였다. 형성된 진한 현탁액을 15 min에 걸쳐 0 ℃로 가온하고 물(69 mL)을 적가하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴을 함유하는 분획이 얻어졌으며, 이는 또한 MeCN의 이중-알킬화로부터의 산물을 함유하였다(질량 3.88 g).
3-옥소-4-
콜레노
-24-니트릴의 합성
EtOH(75 mL) 중의 3,3-에틸렌디옥시-4-콜레노-24-니트릴 및 3,3-에틸렌디옥시-5-콜레노-24-니트릴(3.75 g, 9.43 mmol)의 용액에 물(7.5 mL) 중의 H2SO4(1 mL, conc, 18.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 중에 30 min 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 백색 고체를 제거하고 필터-케이크를 EtOH(2 x 20 mL)로 세척하였다. 세척액 및 여액을 합하여 피리딘(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 1 M 수성 H2SO4(100 mL), 5% 수성 NaHCO3(100 mL), 5% 수성 NaCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 산물 (2.36 g)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s, C4-CH), 2.45-2.25 (6H, m), 2.04-2.00 (2H, m), 1.89-1.82 (3H, m), 1.69 (1H, td, J 7.0, 4.6), 1.67-1.62 (1H, m), 1.59-1.51 (3H, m), 1.44 (1H, qd, J 13.1, 4.0), 1.39-1.25 (3H, m), 1.20-1.10 (3H, m), 1.18 (3H, s), 1.05-0.99 (2H, m), 0.96 (3H, d, J 6.6), 0.95-0.91 (1H, m), 0.73 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6 (C=O), 171.4 (C=CH), 123.8 (C=CH), 120.2 (CN), 55.8, 55.5, 53.7, 42.6, 39.6, 38.6, 35.7, 35.6, 35.1, 34.0, 32.9, 32.0, 31.5, 28.1, 24.1, 21.0, 17.9, 17.4, 14.3, 12.0.
3-옥소-4,6-
콜라디에노
-24-니트릴의 합성
톨루엔(2.25 mL) 및 AcOH(6.75 mL) 중의 3-옥소-4-콜레노-24-니트릴(2.25 g, 0.64 mmol)의 용액에 클로라닐(1.72 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 45 min 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 AcOH:톨루엔(3:1, 20 mL)으로 세척하면서 여과하고, 여액을 합하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(3 x 40 mL) 및 아세톤(3 x 40 mL)으로부터 농축한 후에 아세톤(6.75 mL)에 용해시켰다. 용액을 NaOH(22.5 mL, 3% w/v)의 수용액에 투입하고, 생성된 점착성 고체를 여과에 의해 수집하고, 물:아세톤(2 x 20 mL, 2:1)으로 세척하였다. 헵탄 중의 EtOAc의 구배를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여 목적 산물을 황색 고체로서 제공하였다(1.33 g, 59% 수율). 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.13 (1H, d, J 11.0), 6.10 (1H, dd, J 9.8, 2.3), 5.67 (1H, s), 2.57 (1H, ddd, J 17.9, 14.5, 5.4), 2.45-2.41 (1H, m), 2.39 (1H, ddd, J 17.0, 8.3, 5.1), 2.29 (1H, dt, J 16.8, 8.4), 2.20 (1H, t, J 10.6), 2.05 (1H, dt, J 12.9, 3.4), 2.00 (1H, ddd, J 13.2, 5.3, 2.0), 1.95-1.89 (1H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.71 (1H, td, J 9.7, 1.3), 1.62-1.54 (2H, m), 1.44 (1H, qd, J 9.7, 1.3), 1.41-1.34 (2H, m), 1.30 (1H, ddd, J 24.0, 11.7, 5.8), 1.25-1.19 (3H, m), 1.17 (1H, q, J 9.5), 1.11 (3H, s), 0.97 (3H, d, J 6.7), 0.78 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 163.8, 141.1, 127.9, 123.6, 120.1, 55.4, 53.4, 50.6, 43.6, 39.5, 37.7, 36.0, 35.2, 34.0, 33.9, 31.4, 28.1, 23.7, 20.6, 17.9, 16.3, 14.4, 11.9.
실시예
34 - (20
S
)-20-(1-
아미노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20
S
)-
토실옥시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
0 ℃에서 피리딘(50 mL) 중의 (20S)-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.50 g, 4.58 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.79 g, 9.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안, 및 주위 온도에서 17 h 동안 교반하였다. 1 M 수성 HCl(75 mL)로 반응을 켄칭하고 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 물(50 mL), 5% 수성 소듐 비카르보네이트(75 mL), 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.59 g, 72%)을 황색 분말로서 제공하였다. Rf: 0.36 (3:2, 헵탄:에틸 아세테이트); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 7.78 (2H, d, J 8.2, Ar-H), 7.35 (2H, d, J 8.2, Ar-H), 6.10 (2H, br. s, C6H 및 C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.97 (1H, dd, J 9.3, 3.2, C22H), 3.80 (1H, dd, J 9.3, 6.4, C22H), 2.56 (1H, ddd, J 17.6, 14.6, 5.6, C2H), 2.45-2.41 (4H, m, C2H 및 Ts-CH 3 ), 2.17 (1H, t, J 10.5), 2.01-1.96 (2H, m), 1.80-1.67 (4H, m), 1.54 (1H, dq, J 13.5, 3.1), 1.41 (1H, qd, J 13.1, 3.9), 1.30-1.23 (3H, m), 1.23-1.17 (3H, m),1.10 (3H, s, C19H), 1.00 (3H, d, J 6.7, C21H), 0.73 (3H, s, C18H). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 197.9, 162.0, 142.9, 139.2, 131.3, 128.0, 126.2, 126.1, 121.9, 73.6, 51.3, 49.9, 48.8, 41.7, 37.4, 35.9, 34.4, 34.3, 32.2, 32.1, 25.6, 21.9, 20.0, 18.8, 15.1, 14.5, 10.1.
(20
S
)-
아지도메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
DMF(24 mL) 및 물(59 ㎕) 중의 (20S)-토실옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.58 g, 3.27 mmol)의 현탁액에 소듐 아지드(273 mg, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 1 h 동안 교반하였다. 40 ℃에서 2% 수성 소듐 비카르보네이트 용액(50 mL)으로 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 2% 수성 소듐 비카르보네이트(50 mL), 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(1.01 g, 91% 수율)을 무색 결정질 고체로서 제공하였다. Rf: 0.54 (3:2, 헵탄:에틸 아세테이트); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12 (1H, d, J 9.9, C6H), 6.10 (1H, dd, J 9.9, 2.1, C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.38 (1H, dd, J 11.9, 3.3, C22H), 3.07 (1H, dd, J 11.9, 7.3, C22H), 2.57 (1H, ddd, J 17.8, 14.7, 5.4, C2H), 2.46-2.41 (1H, m, C2H), 2.17 (1H, t, J 10.6), 2.04 (1H, dt, J 12.8, 3.3), 2.00 (1H, ddd, J 13.2, 5.4, 2.1), 1.93-1.86 (1H, m), 1.86 -1.81 (1H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 1.56 (1H, dq, J 13.4, 3.7), 1.44 (1H, qd, J 13.0, 4.0), 1.40-1.28 (6H, m), 1.11 (3H, s, C19H), 1.06 (3H, d, J 6.7, C21H), 0.77 (3H, s, C18H). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.9, 163.8, 141.1, 128.0, 123.6, 57.9, 53.2, 53.0, 50.6, 43.6, 39.3, 37.7, 36.9, 36.0, 34.0, 33.9, 27.8, 23.8, 20.6, 17.8, 16.3, 12.0.
(20
S
)-
아미노메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 분위기 하에 THF(1.1 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(99 mg, 0.292 mmol) 및 트리페닐포스핀(106 mg, 0.404 mmol)의 용액에 아세톤(300 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 2 M 염산 수용액(10 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 2 M 수성 소듐 하이드록사이드(6.5 mL)로 pH 11까지 염기성화한 후, 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM-MeOH)에 의해 정제하여 목적 산물(28 mg, 30% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. Rf 0.23 (4:1, CH2Cl2:MeOH); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12-6.07 (2H, m, C6H 및 C7H), 5.67 (1H, s, C4H), 3.05 (1H, dd, J 12.7, 3.1, C22H a Hb), 2.74 (1H, dd, J 12.7, 8.3, C22Ha H b ), 2.58 (1H, ddd, J 17.9, 14.5, 5.4, C2H a Hb), 2.46-2.41 (1H, m, C2Ha H b ), 2.18 (1H, t, J 10.5), 2.05-1.94 (3H, m), 1.90-1.81 (2H, m), 1.68 (1H, td, J 13.9, 5.6), 1.55 (1H, dq, J 13.4, 3.4), 1.45-1.17 (9H, m), 1.20 (3H, 불분명한 d, J 6.7, C21H), 1.11 (3H, s, C18H), 0.78 (3H, s, C19H). 13C NMR (140 MHz, CDCl3): δ = 199.5, 163.6, 140.8, 128.0, 123.7, 53.2, 52.8, 50.6, 45.3, 43.6, 39.3, 37.6, 36.0, 36.0, 35.1, 34.0, 33.9, 27.8, 23.7, 20.7, 17.3, 16.3.
실시예
35 - (20
R
)-20-(1-
시아노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
(20
S
)-20-
브로모메틸
-4-
프레그넨
-3-온의 합성
0 ℃에서 CH2Cl2(350 mL) 중의 (20S)-하이드록시메틸-4-프레그넨-3-온(50 g, 0.15 mol)의 용액에 트리페닐포스핀(43.6 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. N-브로모석신이미드(29.6 g, 0.17 mol)를 분할분으로 첨가하고 반응 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 18 h 후에 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리페닐포스핀(19.8 g, 0.08 mol)에 이어서 N-브로모석신이미드(13.5 g, 0.08 mol)를 분할분으로 첨가하였다. 혼합물을 18 ℃로 가온하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 물(350 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(350 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 비카르보네이트(350 mL)로 세척하고, 수성상을 CH2Cl2(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 클로라이드(150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(47.1 g, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s), 3.50 (1H, dd, J = 9.8, 2.7, C22- CH a Hb), 3.35 (1H, dd, J = 9.8, 5.9, C22- CHa H b ), 2.45-2.32 (3H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.1, 2.5), 2.04-1.98 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.72-1.64 (3H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 13.1, 4.1), 1.33-1.27 (2H, m), 1.22 (1H, dd, J = 13.0, 4.2), 1.20-1.13 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.4), 1.09-1.00 (2H, m), 0.94 (1H, ddd, J = 12.3, 10.9, 4.1), 0.74 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 197.5, 169.3, 121.8, 53.5, 51.6, 51.6, 41.4, 40.4, 37.3, 36.5, 35.7, 33.6, 33.6, 31.9, 30.8, 29.9, 25.5, 22.0, 18.9, 16.6, 15.3, 10.3.
(20
R
)-
시아노메틸
-4-
프레그넨
-3-온의 합성
DMF(225 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(15 g, 38.1 mmol)의 현탁액에 포타슘 시아나이드(7.5 g, 114 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 41 h 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(250 mL) 및 물(500 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(250 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물 (9.7 g, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 5.73 (1H, s, C4-CH), 2.45-2.32 (4H, m), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.2, 2.7), 2.24 (1H, dd, J = 16.8, 7.1), 2.04-1.99 (2H, m), 1.89-1.78 (3H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.43 (1H, qd, J = 13.2, 4.0), 1.31-1.16 (4H, m), 1.18 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.7), 1.11-1.01 (2H, m), 0.94 (1H, ddd, J = 12.3, 10.7, 4.1), 0.74 (3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 199.5, 171.2, 123.9, 118.9, 55.7, 54.7, 53.6, 42.5, 39.2, 38.5, 35.7, 35.6, 34.0, 33.6, 32.8, 31.9, 28.0, 24.8, 24.1, 20.9, 19.3, 17.4, 12.1.
(20
R
)-
시아노메틸
-4,6-
프레그나디엔
-3-온의 합성
톨루엔(36 mL) 및 아세트산(0.15 mL) 중의 (20R)-시아노메틸-4-프레그넨-3-온(9.1 g, 26.8 mmol)의 현탁액에 p-클로라닐(7.2 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 중에 90 분 동안 가열한 후에 실온으로 냉각되도록 하였다. 현탁액을 톨루엔(25 mL)으로 세척하면서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 이어서, 재료를 아세톤(35 mL) 및 메탄올(23 mL)에 용해시키고 0.5 M 수성 NaOH(200 mL)를 적가하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 생성되는 고체를 물(2 x 50 mL) 및 2:1 아세톤:물(2 x 20 mL)로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공 중에 건조시켜 목적 산물(5.4 g, 60%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. δH (700 MHz, CDCl3); 6.11 (2H, s), 5.67 (1H, s), 2.57 (1H, ddd, J = 18.0, 14.4, 5.4), 2.45-2.42 (1H, m), 2.37 (1H, dd, J = 16.7, 3.7), 2.25 (1H, dd, J = 16.7, 7.2), 2.01 (1H, t, J = 10.4), 2.03 (1H, dt, J = 12.8, 3.3), 2.00 (1H, ddd, J = 13.2, 5.4, 2.1), 1.96-1.91 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.74-1.70 (1H, m), 1.58 (1H, dq, J = 13.4, 3.6), 1.44 (1H, qd, J = 4.4, 3.9), 1.36-1.20 (7H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.7), 1.11 (3H, s), 0.79 (3H, s); δC (176 MHz, CDCl3); 199.6, 163.67, 140.8, 128.1, 123.7, 118.8, 54.6, 53.2, 50.5, 43.5, 39.1, 37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 33.5, 28.0, 24.8, 23.6, 20.6, 19.3, 16.3, 12.0.
실시예
36 - (20
S
)-(
N
-
벤질
)
아미노메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
아르곤 분위기 하에 (20S)-포르밀-프레그나-4,6-디엔-3-온(98 mg, 0.30 mmol) 및 벤질아민(21 ㎕, 0.30 mmol)을 1,2-디클로로에탄(1.0 mL)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(96 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 h 동안 교반한 후, 소듐 비카르보네이트 수용액(5%, 2 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 수성상을 분리하고 EtOAc(2×5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (20S)-(N-벤질)아미노메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온을 베이지색 분말(51 mg, 41% 수율)로서 수득하였다. Rf 0.15 (EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.34 (4H, d, J 4.5, Bn-CH), 7.29-7.23 (1H, m, Bn-CH), 6.15 (1H, d, J 10.2, C6), 6.11 (1H, dd, J 9.6, 2.0, C7H), 5.68 (1H, s, C4H), 3.84 (1H, d, J 13.1, Bn-CH a Hb), 3.75 (1H, d, J 13.1, Bn-CHa H b ), 2.69 (1H, dd, J 11.6, 3.0, C22H a Hb), 2.58 (1H, ddd, J 17.2, 14.5, 5.3, C2H a Hb), 2.44 (1H, dd, J 17.4, 4.4, C2Ha H b ), 2.35 (1H, dd, J 11.5, 8.3, C22Ha H b ), 2.20 (1H, t, J 10.7, H8), 2.07 (1H, dt, J 12.6, 3.0), 2.04-1.97 (1H, m, C1H a Hb), 1.92-1.68 (3H, m), 1.68-1.60 (1H, m, C20H), 1.60-1.52 (1H, m), 1.44 (1H, qd, J 12.8, 3.9), 1.40-1.18 (7H, m), 1.13 (3H, s, C18H), 1.04 (3H, d, J 6.6, C21H), 0.78 (3H, s, C19H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 199.7, 164.0, 141.4, 140.5, 128.4, 128.1, 127.8, 126.9, 123.5, 54.9, 54.2, 54.0, 53.3, 50.7, 43.5, 39.5, 37.7, 36.5, 36.0, 34.0, 33.9, 27.9, 23.8, 20.7, 17.8, 16.3, 12.0.
실시예
37 -
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-
콜라트리엔
-24-일)
사이클로프로필설폰아미드의
합성
CH2Cl2(40 mL) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산(2.00 g, 5.43 mmol)의 용액에 EDCI(1.69 g, 10.9 mmol) 및 DMAP(1.33 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 사이클로프로판 설폰아미드(1.97 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL), 10% 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(톨루엔 중의 0-10% 아세톤)에 의해 정제하여 목적 산물(1.68 g, 66%)을 미색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 8.90 (1H, s, NH), 6.95 (1H, dd, J 15.5, 9.0, C23-CH), 6.11 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.86 (1H, dd, J 15.5, 0.5, C22-CH), 5.68 (1H, s, C4-CH), 3.00 (1H, dddd, J 12.8, 9.5, 8.1, 4.8, SO2CH), 2.64 (1H, ddd, J 18.1, 14.4, 5.4, C2-CH a Hb), 2.51-2.41 (1H, m, C2-CHa H b ), 2.40-2.28 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.85-1.64 (3H, m), 1.63-1.52 (1H, m), 1.51-1.17 (9H, m), 1.17-1.07 (5H, m), 1.12 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.80 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 200.0, 164.2, 164.1, 155.5, 141.3, 127.9, 123.6, 119.4, 54.7, 53.2, 50.6, 43.8, 39.8, 39.3, 37.8, 36.1, 33.9, 33.9, 31.5, 28.1, 23.7, 20.6, 19.1, 16.3, 12.2, 6.3, 6.3.
실시예
38 -
N
-((22
E
)-3,24-
디옥소
-4,6,22-
콜라트리엔
-24-일)-4-(
트리플루오로메톡시
)벤젠설폰아미드의 합성
CH2Cl2(40 mL) 중의 (22E)-3-옥소-4,6,22-콜라트리엔-24-오산(2.00 g, 5.43 mmol)의 용액에 EDCI(1.69 g, 10.9 mmol) 및 DMAP(1.33 g, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 4-(트리플루오로메톡시)벤젠 설폰아미드(3.93 g, 16.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 2 M 수성 HCl(20 mL), 10% 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 일부를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물을 미색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, MeOD); 8.16-8.11 (2H, m, ArH), 7.52-7.46 (2H, m, ArH), 6.82 (1H, dd, J 15.4, 9.0, C23-CH), 6.20 (1H, brdd, J 9.8, 1.4, C6-CH), 6.15 (1H, dd, J 9.9, 1.4, C7-CH), 5.82 (1H, dd, J 15.4, 0.7, C22-CH), 5.64 (1H, s, C4-CH), 2.62 (1H, ddd, J 18.2, 14.5, 5.4, C2-CH a Hb), 2.42-2.20 (3H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.88-1.63 (3H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.49 (1H, dd, J 12.6, 3.8), 1.40-1.18 (7H, m), 1.14 (3H, s, C19-CH 3 ), 1.08 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.81 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, MeOD); 202.3, 167.2, 165.9, 156.7, 154.0, 143.3, 139.7, 131.8, 128.8, 123.9, 123.0 (q, J 254), 121.9, 120.6, 56.0, 54.6, 52.2, 44.9, 40.9, 40.6, 39.1, 37.4, 35.0, 34.7, 30.2, 29.0, 24.7, 21.7, 19.5, 16.6, 12.5.
실시예
39 - (20
S
)-20-(5-
토실테트라졸
-1-일)
메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 합성
CH2Cl2(5 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 시아나이드(282 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(71 mg, 0.141 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. p-톨루엔설포닐 시아나이드(128 mg, 0.708 mmol) 및 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(71 mg, 0.141 mmol)이 첨가된 톨루엔(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 60 ℃로 가열하였다. 물(10 mL) 및 CH2Cl2(30 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 10% 수성 Na2S2O3/2% 수성 NaHCO3(2 x 20 mL), 10% 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(381 mg, 50%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. δH (400 MHz, CDCl3); 8.03-7.97 (2H, m, ArH), 7.46 (2H, m, ArH), 6.14 (2H, brs, C6-CH 및 C7-CH), 5.69 (1H, s, C4-CH), 4.80 (1H, dd, J 13.4, 3.9, C22-CH a Hb), 4.45 (1H, dd, J 13.4, 10.5, C22-CHa H b ), 2.26-2.53 (1H, m), 2.51 (3H, s, ArCH 3 ), 2.49-2.28 (2H, m), 2.24 (1H, appt, J, 10.5), 2.13-1.97 (2H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.79-1.63 (2H, m), 1.53-1.18 (8H, m), 1.13 (3H, s, C19-CH 3 ), 0.89 (3H, d, J 6.6, C21-CH 3 ), 0.86 (3H, s, C18-CH 3 ); δC (100 MHz, CDCl3); 199.5, 163.6, 147.5, 140.8, 134.3, 130.4, 129.3, 128.1, 123.7, 55.1, 53.9, 53.2, 50.7, 44.0, 39.4, 37.8,37.6, 36.0, 33.9, 33.9, 31.9, 27.5, 23.8, 22.7, 21.9, 20.6, 16.5, 16.3, 12.0.
실시예
40 - 23-카르복시-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
23-카르복시-3-옥소-4-
콜렌
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
톨루엔(150 mL) 중의 (20S)-20-브로모메틸-4-프레그넨-3-온(15 g, 38.1 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.2 g, 3.8 mmol), 및 포타슘 카르보네이트(26.3 g, 191 mmol)의 현탁액에 디메틸말로네이트(13.1 mL, 114 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 91 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(150 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 소듐 클로라이드(100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 목적 산물(14.8 g, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 5.72 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 11.0, 4.0), 2.44-2.36 (2H, m), 2.33 (1H, dt, J = 17.0, 3.6), 2.27 (1H, ddd, J = 14.6, 4.1, 2.4), 2.18 (1H, ddd, J = 13.7, 11.1, 2.5), 2.03-2.00 (2H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.85-1.82 (1H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.64-1.60 (1H, m), 1.54-1.39 (4H, m), 1.37-1.30 (2H, m), 1.19-1.09 (3H, m), 1.18 (3H, s), 1.05-0.99 (2H, m), 0.94-0.90 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.5), 0.70 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 171.5, 170.4, 170.0, 123.8, 56.3, 55.8, 53.7, 52.6, 52.4, 49.4, 42.5, 39.6, 38.6, 35.7, 35.6, 35.1, 34.3, 34.0, 32.9, 32.0, 28.0, 24.1, 21.0, 18.1, 17.4, 11.9.
23-카르복시-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
23-카르복시-3-옥소-4-콜렌-24-오산 디메틸 에스테르(14.5 g, 32.7 mmol)를 톨루엔(60 mL) 및 아세트산(0.19 mL, 3.3 mmol)에 현탁시켰다. p-클로라닐(8.8 g, 35.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 중에 65 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔(45 mL)으로 세척하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물(21.6 g)을 추가의 정제 없이 사용하였다. 작은 일부를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 산물을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.12 (1H, d, J = 10.8), 6.08 (1H, dd, J = 9.8, 2.2), 5.65 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 3.9), 2.58 (1H, dd, J = 14.3, 5.3), 2.53 (1H, dd, J = 14.3, 5.3), 2.44-2.38 (1H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.05-1.92 (3H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.69 (1H, td, J = 13.9, 5.2), 1.55-1.34 (5H, m), 1.31-1.11 (5H, m), 1.10 (3H, s), 0.93 (3H, d, J = 6.3), 0.73 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 199.6, 170.4, 170.0, 163.9, 141.4, 127.8, 123.5, 56.1, 53.4, 52.6, 52.4, 50.6, 49.4, 43.5, 39.5, 37.7, 36.0, 35.1, 34.3, 33.9, 33.9, 28.0, 23.7, 20.6, 18.1, 16.3, 11.9.
실시예
41-
실시예
50 - 추가의 에폭시화 반응
실시예
41 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-20-
하이드록시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
(20S)-(20)-하이드록시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(188 mg, 0.57 mmol)을 포름산(3.4 mL)에 용해시키고 용액을 광으로부터 보호하였다. t-부틸하이포클로라이트(57 ㎕, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 15 min 동안 교반한 후, 소듐 비설파이트 수용액(10%, 0.60 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 진공 중에 농축한 후, CH2Cl2 (5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 수성상을 분리하고 CH2Cl2(2×5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 소듐 비카르보네이트 수용액(5%, 10 mL)으로 세척하였다. 소듐 비카르보네이트 상을 소듐 클로라이드 수용액(5%, 10 mL)으로 희석하고 CH2Cl2(2×10 mL)로 재추출하였다. 모든 유기상을 합하고 진공 중에 농축하여 중간체를 황색 점성 오일(207 mg, Rf: 0.44(3:2 헵탄:EtOAc))로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 잔류물을 에탄올(5.0 mL)에 용해시키고 물(1.4 mL) 중의 포타슘 카르보네이트(132 mg, 0.955 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 환류로 가열한 후에 40 ℃로 냉각시키고 아세트산(80 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 수성상을 분리하고 CH2Cl2(2×10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합한 후에 진공 중에 농축하였다. 비정제 산물(220 mg)을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-하이드록시메틸-프레그나-4-엔-3-온을 백색 분말(69 mg, 35% 수율)로서 수득하였다. Rf: 0.18 (3:2, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.14 (1H, s, C4H), 3.63 (1H, dd, J 10.5, 3.1, C22H), 3.38 (1H, dd, J 10.5, 6.8, C22H), 3.35 (2H, br. s, C6H 및 C7H), 2.54 (1H, ddd, J 17.5, 15.1, 5.0, C2H), 2.40 (1H, br d, J 17.5, C2H), 2.02 (1H, dt, J 12.8, 3.3), 1.99-1.83 (4H, m), 1.76 (1H, br. s, OH), 1.64 (1H, td, J 13.9, 4.3), 1.65-1.54 (1H, m), 1.51 (1H, dq, J13.5, 3.1), 1.47-1.23 (5H, m), 1.23-1.14 (1H, 불분명한 m), 1.20 (3H, 불분명한 s, C19H), 1.10-1.02 (1H, 불분명한 m), 1.05 (3H, 불분명한 d, J 6.7, C21H), 0.75 (3H, s, C18H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 198.5, 163.3, 129.3, 67.6, 59.3, 55.7, 52.5, 52.2, 51.6, 43.4, 39.2, 38.6, 36.6, 36.1, 35.5, 34.1, 27.6, 23.9, 21.2, 16.8, 16.7, 11.9.
실시예
42 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
브로모메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-20-(브로모메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
(20S)-20-(브로모메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(202 mg, 0.517 mmol)을 포름산(3.6 mL)에 용해시키고 용액을 광으로부터 보호하였다. t-부틸하이포클로라이트(62 ㎕, 0.548 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 15 min 동안 교반한 후에 소듐 비설파이트 수용액(10%, 0.66 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고 소듐 비카르보네이트 수용액(5%, 10 mL)으로 세척하였다. 소듐 비카르보네이트 상을 CH2Cl2(2×5 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하여 진공 중에 농축하여 중간체를 황색 점성 오일(287 mg, Rf: 0.49(3:2, 헵탄:EtOAc))로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 잔류물을 에탄올(6.0 mL)에 용해시키고 물(1.4 mL) 중의 포타슘 카르보네이트(146 mg, 1.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 환류로 가열한 후, 40 ℃로 냉각시키고, 아세트산(112 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL) 및 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 수성상을 분리하고 CH2Cl2(2×5 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 진공 중에 농축하였다. 비정제 산물(244 mg)을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-브로모메틸-프레그나-4-엔-3-온을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 백색 고체(152 mg, 72% 수율)로 고형화되었다. Rf: 0.50 (3:2, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.14 (1H, s, C4H), 3.49 (1H, dd, J 9.8, 2.6, C22H), 3.37 (1H, 불분명한 m, C22H), 3.35 (2H, 불분명한 m, C6H 및C7H), 2.58 (1H, ddd, J 17.5, 15.0, 5.0, C2H), 2.40 (1H, br d, J 17.5, C2H), 2.02-1.86 (5H, m), 1.73 (1H, m), 1.64 (1H, td, J 14.4, 4.4), 1.52 (1H, dq, J 13.7, 3.6), 1.47-1.21 (6H, m), 1.20 (3H, s, C19H), 1.11-1.05 (1H, 불분명한 m), 1.09 (3H, 불분명한 d, J 6.5, C21H), 0.76 (3H, s, C18H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 198.2, 162.9, 129.4, 59.1, 55.7, 53.4, 52.5, 51.5, 43.4, 43.3, 39.0, 37.5, 36.6, 36.1, 35.6, 34.1, 27.4, 23.8, 21.2, 18.6, 16.8, 12.2.
실시예
43 - (20
S
)-
메탄설포닐옥시메틸
-6,7-β-에폭시-4-
프레그넨
-3-
온을
형성하기 위한 (20
S
)-20-(1-메실옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
아르곤 하에 포름산(3.6 mL) 중의 (20S)-20-(1-메실옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 tBuOCl(59 ㎕, 0.52 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 ℃ 온도에서 교반하였다. 30 min 후에 수성 10% NaHSO3(0.66 mL)으로 반응을 켄칭하고 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 수성 5% NaHCO3(2 x 25 mL) 및 수성 5% NaCl(25 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 186 mg의 비정제 재료를 제공하였다. 비정제 재료를 18 ℃ 온도에서 EtOH(3.7 mL)에 녹이고 K2CO3(105mg, 0.76 mmol) 및 H2O를 첨가하였다. 30 min 후에 반응 혼합물을 2 h 동안 80 ℃로 가열한 후에 18 ℃ 온도로 냉각시키고 1:4 AcOH:EtOH의 혼합물(0.1 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(15 mL)에 녹였다. 유기상을 수성 5% NaCl(15 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20S)-메탄설포닐옥시메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(수율 41%)을 제공하였다. Rf: 0.36 (1:1, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 6.15 (1H, s, C4H), 4.19 (1H, dd, J 9.4, 3.1 Hz, C22H), 4.02 (1H, dd, J 9.4, 6.4 Hz, C22H) 3.37 (2H, m, C6H, C7H), 3.01 (3H, s), 2.59 (1H, ddd, J 20.0, 15.1, 5.0 Hz), 2.42 (1H, m), 2.05 - 1.89 (5H, m), 1.87 - 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, td, J 14.5, 4.5 Hz), 1.53 (1H, ddd, J 13.6, 7.1, 3.6 Hz), 1.43 - 1.23 (6H, m), 1.21 (3H, m), 1.10 (3H, d, J 6.6 Hz, C23H), 1.08 (1H, td, J 12.2, 2.9 Hz) 0.77 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 198.3, 163.0, 129.4, 74.8, 59.1, 55.7, 52.4, 51.6, 51.5, 43.5, 39.0, 37.2, 36.6, 36.3, 36.1, 35.5, 34.1, 27.5, 23.9, 21.2, 16.9, 16.8, 11.9.
실시예
44 - (20
R
)-
시아노메틸
-6,7-β-에폭시-4-
프레그넨
-3-
온을
형성하기 위한 (20
R
)-20-(1-
시아노메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
(20R)-20-(1-시아노메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(1.1 g, 3.2 mmol)을 포름산(19.4 mL)에 용해시키고 tert-부틸 하이포클로라이트(383 ㎕, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 20 min 후에 혼합물을 소듐 비설파이트(3 mL, 10% 수용액)로 켄칭하고 EtOAc(100 mL), 물(100 mL), 및 소듐 클로라이드 용액(50 mL, 5% 수용액)으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 유기상을 합하여 소듐 비카르보네이트(3×100 mL의 5% 수용액)로 세척하고, 진공 중에 농축하여 중간체를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 잔류물을 에탄올(28 mL)에 현탁시키고 40 ℃로 가온하여 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(885 mg, 6.4 mmol)를 물(7 mL)에 용해시키고 에탄올성 용액에 첨가하였다. 18 ℃에서 15 min 후에 TLC는 중간체의 완전한 소모를 나타냈고 혼합물을 환류로 가열하였다. 40 min 후에 반응 혼합물을 18 ℃ 온도로 냉각시키고 4:1 에탄올:아세트산으로 중화시켰다. 혼합물을 ~7 mL로 농축하여 에탄올을 제거한 후, 디클로로메탄(80 mL) 및 소듐 클로라이드 용액(80 mL, 5% 수용액)으로 희석하였다. 수성상을 CH2Cl2(3×30 mL)로 재추출한 후에 유기상을 합하여 소듐 클로라이드(30 mL, 5% 수용액)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(30 mL)로 재추출하고 유기상을 합하여 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (20R)-시아노메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(0.55 g, 48%)을 무색 시럽으로서 제공하였다. Rf: 0.29 (3:2, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.17 (1H, d, J 0.7), 3.38 (1H, d, J 3.7), 3.37 (1H, d, J 3.7), 2.61 (1H, ddd, J 17.5, 14.9, 5.0), 2.46-2.41 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J 16.7, 3.8), 2.30 (1H, dd, J 16.7, 6.9), 2.04-1.91 (4H, m), 1.88-1.83 (1H, m), 1.71-1.64 (2H, m), 1.56 (1H, dq, J 13.2, 3.5), 1.50-1.26 (6H, m), 1.23 (3H, s), 1.20 (3H, d, J 6.7), 1.10 (1H, td, J 6.0, 3.7), 0.78 (3H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 198.2 (C=O), 162.8 (C=CH), 129.4 (C=CH), 118.7 (CN), 59.0, 55.7, 54.4, 52.6, 51.4, 43.5, 39.0, 36.6, 36.1, 35.5, 34.1, 33.4, 27.9, 24.8, 23.8, 21.2, 19.3, 16.8, 11.9.
실시예
45 - (20
S
)-20-
아세톡시메틸
-6,7-β-에폭시-
프레그나
-4-엔-3-
온을
형성하기 위한 (20
S
)-20-
아세톡시메틸
-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
(20S)-20-아세톡시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(5 g, 13.5 mmol)을 포름산(90 mL)에 용해시키고 tert-부틸 하이포클로라이트(1.62 mL, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 20 min 후에 혼합물을 소듐 비설파이트(15 mL, 10% 수용액)로 켄칭하고, EtOAc(250 mL), 물(250 mL), 및 소듐 클로라이드 용액(50 mL, 5 % 수용액)으로 희석하였다. 수성상을 EtOAc(50 mL)로 재추출하고, 유기상을 합하여 소듐 비카르보네이트(4×250 mL, 5% 수용액)로 세척하고, 진공 중에 농축하여 중간체를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 잔류물을 에탄올(116 mL)에 용해시키고 물(29 mL) 중의 포타슘 카르보네이트(3.7 g, 27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18 ℃에서 15 min 후에 TLC는 중간체의 완전한 소모를 나타냈고 혼합물을 환류로 가열하였다. 50 min 후에 혼합물을 18 ℃로 냉각되도록 하고 4:1 EtOH:AcOH로 중화시켰다(pH 7까지). 혼합물을 ~30 mL로 농축하여 에탄올을 제거한 후, CH2Cl2(80 mL) 및 소듐 클로라이드(80 mL의 5% 수용액)로 희석하였다. 수성상을 CH2Cl2(3×50 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하여 진공 중에 농축하고 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (20S)-20-아세톡시메틸-6,7-β-에폭시-프레그나-4-엔-3-온(2.87 g, 54%)을 정치시에 고형화되는 연황색 시럽으로서 제공하였다. Rf: 0.41(3:2, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.15 (1H, d, J 0.6), 4.09 (1H, dd, J 10.7, 3.5), 3.80 (1H, dd, J 10.7, 7.4), 3.37 (2H, s), 2.59 (1H, ddd, J 17.5, 15.0, 5.0), 2.43-2.40 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.03 (1H, dt, J 12.9, 3.4), 1.98 (1H, t, J 11.6), 1.93-1.90 (3H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.65 (1H, dd, J 7.0, 4.3), 1.52 (1H, dq, J 13.5, 3.6), 1.48-1.37 (3H, m), 1.34 (1H, qd, J 6.6, 3.8), 1.30-1.25 (1H, m), 1.23-1.19 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (1H, td, J 6.0, 3.6), 1.03 (3H, d, J 6.7), 0.77 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 198.4, 171.3, 163.1, 129.3, 69.3, 59.2, 55.7, 52.5, 51.6, 43.5, 39.2, 36.6, 36.1, 35.7, 35.5, 34.1, 27.6, 23.9, 21.3, 21.0, 17.1, 16.8, 11.9.
실시예
46 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
tert
-
부틸디페닐실록시메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-
tert
-
부틸디페닐실릴옥시메틸
-
프레그나
-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
아세톤:H2O(12:1, 15 vol) 중의 (20S)-tert-부틸디페닐실릴옥시메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(230 mg, 0.41 mmol)의 용액에 TCCA(38mg, 0.4 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 교반하였다. 3 h 후에 반응 혼합물을 여과하고, DCM(25 mL)으로 희석하고, 10% w/v 수성 NaHSO3(25mL)에 이어서 H2O(25mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 주위 온도에서 잔류물을 EtOH(3.88 mL, 20 vol)에 녹이고 K2CO3(85mg, 2 eq) 및 H2O(0.97 mL, 5 vol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1:4 AcOH:EtOH의 혼합물(0.2 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 DCM(25 mL)에 녹였다. 유기상을 5% w/v 수성 NaCl(25 mL)로 세척하고 생성되는 수성상을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-20-tert-부틸디페닐실릴옥시메틸-6,7-에폭시-프레그나-4,6-디엔-3-온(68 mg, 수율 29%)을 제공하였다. Rf 0.67 (1:1, EtOAc: 헵탄); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.72-7.68 (4H, m), 7.47-7.39 (6H, m), 6.17 (1H, s), 3.65 (1H, dd, J 9.8, 3.1), 3.45-3.40 (1H, m), 3.38 (2H, m), 2.72-2.70 (1H, m), 2.62 (1H, ddd, J 17.6, 15.0, 5.0), 2.48-2.42 (1H, m), 2.10-2.05 (1H, m), 2.01-1.92 (2H, m), 1.90-1.51 (6H, m), 1.42-1.19 (5H, m), 1.23 (3H, s), 1.13 (3H, d, J 6.6), 1.09 (9H, s), 0.75 (3H, s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 198.4, 163.3, 135.7, 135.6, 134.1, 134.0, 129.5, 129.3, 129.6, 129.5, 68.5, 59.3, 55.8, 52.6, 52.2, 51.7, 43.4, 39.3, 38.9, 36.7, 36.1, 35.6, 34.1, 27.5, 24.0, 21.3, 19.4, 17.2, 16.9, 11.9.
실시예
47 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
아지도메틸
-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온의 에폭시화
포름산(4.6 mL) 중의 (20S)-아지도메틸-프레그나-4,6-디엔-3-온(256 mg, 0.754 mmol)의 용액에 t-부틸하이포클로라이트(90 ㎕, 0.799 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 15 min 동안 교반한 후, 소듐 비설파이트 수용액(10%, 0.84 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 유기상을 물(10 mL) 및 소듐 비카르보네이트 수용액(5%, 10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 진공 중에 농축하여 중간체를 주황색 점성 오일(392 mg, Rf: 0.48(3:2, 헵탄:EtOAc))로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 잔류물을 에탄올(8.6 mL)에 현탁시키고 물(2.0 mL) 중의 포타슘 카르보네이트(219 mg, 1.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 ℃에서 15 min 동안 교반한 후, 20 min 동안 환류로 가열하였다. 40 ℃로 냉각시킨 후에 아세트산(157 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고 황색 고체(583 mg)로 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 실리카 컬럼 크로마토그래피(헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-아지도메틸-프레그나-4-엔-3-온을 연황색 오일(98 mg, 37% 수율)로서 제공하였다. Rf: 0.23 (4:1, 헵탄:EtOAc); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ = 6.15 (1H, s, C4H), 3.40-3.35 (3H, m, C6H, C7H, C22H a Hb), 3.10 (1H, dd, J 11.9, 7.1, C22Ha H b ), 2.59 (1H, ddd, J 20.0, 15.0, 5.1, C2H a Hb), 2.44-2.39 (1H, m, C2Ha H b ), 2.01 (1H, dt, J 13.0, 3.4), 1.94-1.89 (3H, m), 1.72-1.62 (3H, m), 1.52 (1H, dq, J 14.0, 3.8), 1.43-1.24 (5H, m), 1.23-1.18 (1H, 불분명한 m), 1.21 (3H, 불분명한 s, C18H), 1.10-1.15 (1H, 불분명한 m), 1.06 (3H, d, J 6.7, C21H), 0.76 (3H, s, C19H). 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ = 198.4, 163.0, 129.4, 59.2, 57.9, 55.7, 52.9, 52.6, 51.6, 43.5, 39.1, 36.8, 36.6, 36.1, 35.5, 34.1, 27.8, 23.9, 21.2, 17.7, 16.8, 11.9.
실시예
48 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-디엔-3-온을 형성하기 위한 (20
S
)-(
N
-
프탈이미도메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
(20S)-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(100 mg, 0.22 mmol)을 포름산(1.8 mL)에 용해시키고 tert-부틸 하이포클로라이트(27 ㎕, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 교반하였다. 15 min 후에 혼합물을 10% w/v 수성 소듐 비설파이트(0.33 mL)로 켄칭하고 DCM(10 mL)으로 희석하였다. 유기상을 물(2 x 10 mL), 5% w/v 수성 소듐 비카르보네이트(10 mL), 및 5% w/v 수성 소듐 클로라이드(10 mL)로 세척한 후에 진공 중에 농축하여 중간체를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 잔류물을 에탄올(2 mL)에 현탁시키고, 50 ℃로 가온하고, DMF(2 mL)를 첨가하였다. 물(0.5 mL)에 용해된 포타슘 카르보네이트(51 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 2 h 후에 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, TBME(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 5% w/v 수성 소듐 클로라이드(10 mL)로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(19 mg, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다. Rf: 0.57 (1:1, 헵탄:에틸 아세테이트); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (2H, m), 7.72 (2H, m), 6.16 (1H, s), 3.66 (1H, dd, J 13.3, 3.7), 3.44 (1H, dd, J 13.4, 10.2), 3.38 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.85-1.87 (6H, m), 1.73-1.62 (2H, m), 1.54-1.62 (9H, m), 1.09 (1H, m), 0.91 (3H, d, J 6.7), 0.78 (3H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ = 198.4, 168.8, 163.4, 113.9, 132.0, 129.4, 123.3, 59.3, 55.7, 54.4, 52.5, 51.6, 43.8, 43.6, 39.2, 36.6, 36.1, 36.1, 35.5, 34.1, 27.8, 24.1, 21.2, 17.0, 16.8, 11.9.
실시예
49 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-
포르밀
-
프레그나
-4-엔-3-
온을
형성하기 위한 (20S)-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
아르곤 하에 포름산(3 mL, 18 vol) 중의 (20S)-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(168 mg)의 용액에 tBuOCl(54 ㎕, 1.06 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30 min 후에 수성 10% NaHSO3(0.55 mL, 3.3 vol)으로 반응을 켄칭하고 10 min 동안 교반하였다(-ve 퍼옥사이드 시험(-ve peroxide test)). 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 수성 5% NaHCO3(2 x 100 mL) 및 수성 5% NaCl(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 1.76 g의 습윤 잔류물을 제공하였다. 비정제 재료를 18 ℃에서 EtOH(35 mL)에 녹이고 K2CO3(912mg, 6.6 mmol) 및 DI H2O(8.8 mL)를 첨가하였다. 30 min 후에 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 2 hr 후에 반응 혼합물을 18 ℃로 냉각시키고 1:4 AcOH:EtOH의 혼합물(1 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시켰다. 유기상을 수성 5% NaCl(50 mL)로 세척하고 생성되는 수성상을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-포르밀-프레그나-4-엔-3-온(76 mg, 49%)을 C21 에피머의 1:1 혼합물로서 제공하였다. Rf 0.52 (1:1, EtOAc: 헵탄); 1H NMR (700 MHz): 9.60 (0.5H, d, J 3.1), 9.54 (0.5Hz, d, J 5.1), 6.15 (1H, s), 3.37 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 2.45-2.35 (2H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.70-1.25 (9H, m), 1.22 (1.5H, s), 1.20 (1.5H, s), 1.14 (1.5H, d, J 6.9), 1.13 - 1.08 (1H, m), 1.07 (1.5H, d, J 6.9), 0.79 (1.5H, s), 0.75 (1.5H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 205.4, 204.5, 198.4, 198.3, 162.9, 162.8, 129.4, 59.1, 59.0, 55.7, 55.6, 52.3, 52.1, 51.7, 51.6, 51.5, 50.7, 49.4, 48.7, 43.9, 43.1, 39.0, 38.0, 36.6, 36.1, 36.0, 35.5, 35.4, 34.1, 34.0, 31.9, 27.0, 26.3, 24.2, 23.5, 21.2, 21.0, 16.9, 16.8, 13.6, 13.4, 12.8, 12.2.
실시예
50 - (
6β
,
7β
, 20
S
)-6,7-에폭시-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4-엔-3-온을 형성하기 위한 (20S)-20-(
에틸렌디옥시메틸
)-
프레그나
-4,6-
디엔
-3-온의 에폭시화
아르곤 하에 포름산(3 mL, 18 vol) 중의 (20S)-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(168 mg)의 용액에 tBuOCl(54 ㎕, 1.06 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30 min 후에 수성 10% NaHSO3(0.55 mL, 3.3 vol)으로 반응을 켄칭하고 10 min 동안 교반하였다(-ve 퍼옥사이드 시험). 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 수성 5% NaHCO3(2 x 100 mL) 및 수성 5% NaCl(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 99 mg의 생성되는 비정제 재료를 건조 CH2Cl2(1 mL, 10 vol)에 용해시키고 1,2-비스(트리메틸실록시)에탄(59 ㎕, 1 eqv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 TMSOTf(3 ㎕, 0.05 eqv)를 첨가하였다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 18 ℃로 가온하고 피리딘(50 ㎕, 1 vol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 녹이고 물(2 x 20 mL) 및 수성 5% NaCl(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 주위 온도에서 EtOH(1 mL)에 녹이고 K2CO3(17mg, 2 eqv) 및 DI H2O(0.25 mL)를 첨가하였다. 30 min 후에 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 2 hr 후에 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 1:4 AcOH: EtOH의 혼합물(0.1 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 DCM(25 mL)에 녹이고, 수성 5% NaCl(20 mL)로 세척하였다. 수성상을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4-엔-3-온(26 mg, 15%)을 제공하였다. Rf 0.47 (1:1, EtOAc:헵탄); 1H NMR (700 MHz, CDCl3): 6.15 (1H, s, C4H), 4.86 (1H, d, J = 2.0), 3.98-3.93 (2H, m), 3.88-3.83 (2H, m), 3.37 (2H, s, C6H, C7H), 2.59 (1H, ddd, J = 17.6, 15.0, 5.0), 2.41 (1H, m), 2.04-1.96 (2H, m), 1.93-1.88 (2H, m), 1.86-1.82 (1H, m), 1.66 (1H, td, J = 13.5, 4.6), 1.48-1.44 (3H, m), 1.40-1.36 (2H, m), 1.35-1.31 (1H, m), 1.28-1.22 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.10-1.05 (1H, td, J = 12.0, 3.8), 0.94 (3H, d, J = 6.7, C21H), 0.75 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 198.4, 163.1, 129.3, 105.9, 65.3, 65.1, 59.3, 55.8, 52.2, 52.1, 51.6, 43.7, 39.2, 39.1, 36.6, 36.1, 35.6, 34.1, 27.2, 24.1, 21.3, 16.8, 11.7, 11.5.
실시예
51 - (
6β
,
7β
)-6,7-에폭시-3-옥소-4-
콜렌
-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르의 23-카르복시-3-옥소-4,6-
콜라디엔
-24-오산 디메틸 에스테르의 에폭시화
아르곤 하에 포름산(23 mL, 18 vol) 중의 23-카르복시-3-옥소-4,6-콜라디엔-24-오산 디메틸 에스테르(1.28g)의 용액에 tBuOCl(348 ㎕, 1.06 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 ℃에서 교반하였다. 30 min 후에 반응 혼합물을 수성 10% NaHSO3(4.2 mL, 3.3 vol)으로 켄칭하고 10 min 동안 교반하였다(-ve 퍼옥사이드 시험). 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 수성 5% NaHCO3(2 x 100 mL) 및 수성 5% NaCl(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하여 1.76 g의 습윤 잔류물을 제공하였다. 비정제 재료를 주위 온도에서 EtOH(35 mL, 20 vol)에 녹이고 K2CO3(912 mg, 2 eq) 및 DI H2O(8.8 mL, 5 vol)를 첨가하였다. 30 min 후에 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 2 hr 후에 반응 혼합물을 18 ℃로 냉각시키고 1:4 AcOH: EtOH의 혼합물(1 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 녹였다. 유기상을 수성 5% NaCl(50 mL)로 세척하고 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4-콜렌-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(수율 49%)를 제공하였다. Rf 0.52 (1:1, EtOAc: 헵탄); 1H NMR (700 MHz): 4.22 (1H, t, J 7.1 Hz), 3.76 (3H, s, COOMe), 3.73 (3H, s, COOMe), 3.48 (1H, dd, J 10.9, 3.9 Hz), 2.59 (1H, ddd, 17.5, 15.0, 7.0 Hz), 2.41 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.03 - 1.95 (5H, m), 1.70 (1H, m), 1.64 (1H, td, J 14.4, 4.4 Hz), 1.53 - 1.25 (8H, m), 1.21 - 1.15 (5H, m), 1.06 (1H, td, J 12.0, 3.6 Hz), 0.94 (3H, d, J 6.4 Hz), 0.73 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3):198.4, 170.6, 170.0, 163.2, 129.3, 59.2, 56.1, 55.7, 52.7, 52.6, 52.5, 51.6, 49.4, 43.5, 39.3, 36.6, 36.1, 35.5, 35.1, 34.3, 34.1, 28.0, 23.8, 21.3, 18.1, 16.8, 11.8.
실시예
52-
실시예
54 - (
5β
,
6α
)-6-에틸-3,7-
디옥소
-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(OCA의 전구체)의 합성
실시예
52 - (
6α
,
7β
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-4-
콜렌
-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
아르곤 하에 -15 ℃에서 THF(2.7 mL, 4 vol) 중의 ZnCl2(THF 중의 0.5 M, 2.1 mL, 0.6 eq)의 용액에 EtMgBr(TBME 중의 1 M, 2.1 mL, 1.8 eq)을 20 min에 걸쳐 적가하였다. CuCl(12 mg, 0.05 eq)을 1 분할분으로 첨가하고 현탁액을 10 min 동안 교반하였다. (6β, 7β)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜렌-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(535 mg)를 THF(2.2 mL, 4 vol)에 용해시키고, 30 min에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 90 min 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성, 1.5 mL, 2.5 vol)을 적가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl(수성, 2 x 20 mL) 및 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4-콜라넨-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르를 백색 결정질 고체(49%)로서 제공하였다. Rf 0.43 (1:1, EtOAc: 헵탄); 1H NMR (700 MHz): 5.83 (1H, s), 4.20 (1H, m), 3.75 (3H, s, COOMe), 3.72 (3H, s, COOMe), 3.48 (1H, dd, J 11.0, 3.9 Hz), 3.13 (1H, td, J 9.8, 4.4 Hz), 2.40-2.28 (3H, m), 2.21-2.15 (1H, m), 2.05-1.90 (5H, m), 1.83 (1H, m), 1.73 (1H, td, J 13.2, 4.8 Hz), 1.65-1.53 (4H, m), 1.50-1.33 (4H, m), 1.19 (3H, s), 1.16 (1H, m), 1.08 (1H, m), 1.01 (1H, td, J 12.2, 3.8 Hz), 0.94 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.91 (3H, t, J 7.4Hz), 0.72 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 199.8, 170.4, 170.0, 169.5, 122.6, 61.5, 61.3, 60.4, 55.5, 55.3, 52.6, 52.4, 49.7, 49.4, 48.2, 43.7, 43.0, 39.5, 38.5, 35.3, 35.1, 34.2, 33.4, 28.5, 26.8, 21.5, 18.8, 18.3, 12.1.
실시예
53 - (
5β
,
6α
,
7β
)-6-에틸-7-
하이드록시
-3-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르의 합성
DMF(0.75 mL, 3 vol) 및 MeCN(1.5 mL, 6 vol) 중의 (6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-4-콜렌-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(250 mg)의 용액을 배기시키고 아르곤으로 3회 퍼징한 후에 0 ℃로 냉각시켰다. 10% Pd/C를 1 분할분으로 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 3회 충전하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소로 3회 충전시키고, 18 hr 동안 수소의 분위기 하에 교반하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 3회 퍼징하고, PTFE HPLC 필터 카트리지를 통해 현탁액을 여과하고, 케이크를 TBME(2 x 20 mL)로 세척하였다. 여액을 물(2 x 20 mL) 및 5% NaCl(수성, 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5β, 6β, 7α)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(70 mg, 28%)를 제공하였다. Rf 0.53 (1:1, EtOAc:헵탄), 1H NMR (700 MHz): 4.20 (1H, m), 3.75 (3H, s, COOMe), 3.72 (3H, s, COOMe), 3.48 (1H, dd, J 11.0, 4.0 Hz), 3.23 (1H, td, J 9.9, 4.8 Hz). 2.33 - 2.23 (2H, m), 2.21 - 2.17 (3H, m), 2.12 - 2.03 (2H, m), 1.98 - 1.77 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.6 - 1.34 (9H, m), 1.24 (1H, m), 1.20 (1H, td, J 13.2, 4.2 Hz), 1.10 (1H, q, J 9.7 Hz), 1.04 (3H, s), 1.03 - 0.99 (1H, m), 0.94 (3H, d, J 6.5 Hz), 0.88 (3H, t, J 7.0 Hz), 0.70 (3H, s); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): 212.1, 170.4, 170.0, 75.0, 56.0, 55.5, 52.6, 52.4, 49.4, 45.1, 44.0, 43.7, 43.5, 40.1, 39.5, 37.7, 37.0, 36.6, 35.2, 34.8, 34.3, 28.5, 26.8, 22.6, 21.9, 20.7, 18.3, 12.2, 11.1.
실시예
54 - (
5β
,
6α
)-6-에틸-3,7-
디옥소
-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(OCA의 전구체)의 합성
아르곤 하에 CH2Cl2(2.4 mL, 25 vol) 중의 (5β, 6α, 7β)-6-에틸-7-하이드록시-3-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(95 mg)의 용액에 데스-마르틴 퍼요오디난(DMP, 98 mg, 1.2 eq)을 첨가하였다. 60 min 후에 추가의 분할분의 DMP(50mg, 0.6 eq)를 첨가하였다. 추가의 60 min 후에 추가의 분할분의 DMP(50mg, 0.6 eq)를 첨가하였다. 30 min 후에 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 10% Na2S2O3/2% NaHCO3(95 mL) 사이에 분배하고 30 min 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(10 mL)로 추출하고 유기상을 합하여 1 M NaOH(수성, 2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5β, 6α)-6-에틸-3,7-디옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(67%)를 백색 결정질 고체로서 제공하였다. Rf 0.36 (1:1, EtOAc: 헵탄);
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ= 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 4.0), 2.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.6), 2.47 (1H, t, J = 11.3), 2.29- 2.16 (5H,m), 2.09 -1.96 (3H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.72 - 1.46 (6H, m), 1.39 - 1.34 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.32 -1.23 (2H, m), 1.21 - 1.13 (2H, m), 1.10 - 1.07 (1H, m), 0.99 - 0.95 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.5), 0.81 (3H, t, J = 7.4), 0.68 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ= 212.1, 210.5, 170.3, 170.0, 55.3, 52.6, 52.4, 52.3, 52.2, 49.9, 49.34, 48.8, 43.7, 42.7, 38.8, 38.3, 36.6, 35.9, 35.4, 35.1, 34.2, 28.2, 24.5, 22.9, 22.2, 18.6, 18.2, 12.1, 11.8.
실시예
55-
실시예
58 - (
5β
,
6α
)-6-에틸-3,7-
디옥소
-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르로부터의 OCA의 합성
실시예
55 - (
3α
,
5β
,
6α
)-6-에틸-3-
하이드록시
-7-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르의 합성.
IPA(2.3 mL) 중의 NaBH4(27 mg, 1 eq)의 현탁액에 EtOAc(2.3 mL, 6.5 vol) 중의 (5β, 6α)-6-에틸-3,7-디옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(350 mg)의 용액을 -20 ℃에서 10 min에 걸쳐 첨가하였다. 30 min 후에 0.7 M H2SO4(2.5 mL)를 10 min에 걸쳐 적가하고 용액을 18 ℃로 가온되도록 하였다. 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 유기상을 물(3 x 50 mL) 및 5% 수성 NaCl(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α)-6-에틸-3-하이드록시-7-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(298 mg, 85%)를 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ= 3.74 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.52 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 4.0), 2.69 (1H, dd, J = 12.8, 5.9), 2.34 (1H, t, J = 11.3), 2.21 - 2.16 (2H, m), 1.99 - 1.94 (2H, m), 1.85 - 1.68 (7H, m), 1.50 - 1.43 (4H, m), 1.37 - 1.23 (5H, m), 1.21 (3H, s), 1.20 - 1.10 (4H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.5), 0.80 (3H, t, J = 7.4), 0.64 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ= 212.8, 170.4, 170.0, 71.1, 55.3, 52.6, 52.4, 52.0, 50.7, 49.9, 49.4, 49.0, 43.7, 42.7, 39.0, 35.7, 35.1, 34.3, 34.2, 31.8, 29.8, 28.3, 24.6, 23.5, 21.8, 18.8, 18.2, 12.0, 12.0.
실시예
56 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르의 합성.
THF(20 mL, 100 vol) 및 물(5 mL, 25 vol) 중의 (3α, 5β, 6α)-6-에틸-3-하이드록시-7-옥소-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(200 mg)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4(154 mg, 10 eq)를 3 분할분으로 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하고 18 ℃로 가온되도록 하였다. MeOH/물(10 mL, 1:1)을 적가하고 유기 용매를 진공 중에 제거하였다. 수용액에 2 M 수성 HCl(20 mL)을 적가하였다. 수용액을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 유기상을 합하여 5% 수성 NaHCO3(30 mL) 및 물(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(90 mg, 45%)를 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, CDCl3): δ= 3.75 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 11.0, 4.0), 3.69 (1H, bs), 3.40 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.97 - 1.93 (2H, m), 1.85 - 1.75 (4H, m), 1.73 - 1.57 (4H, m), 1.51 - 1.11 (18H, m), 1.00 (1H, td, J = 14.3, 3.4), 0.93 (3H, d, J = 6.5), 0.90 (3H, t, J = 7.3), 0.64 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, CDCl3): δ= 170.5, 170.1, 72.3, 70.9, 56.3, 52.6, 52.4, 50.5, 49.4, 45.2, 42.8, 41.2, 40.0, 39.6, 35.6, 35.5, 35.2, 34.4, 34.0, 33.2, 30.6, 28.2, 23.7, 23.2, 22.2, 20.7, 18.2, 11.8, 11.7.
실시예
57 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-23-카르복시-24-오산의 합성.
IPA(2 mL, 28 vol) 중의 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(70 mg)의 용액에 0.5 M 수성 NaOH(2 mL, 28 vol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 중에 제거하고 2 M 수성 H2SO4로 수용액을 pH 1로 조정하였다. EtOAc(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(10 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하여 5% 수성 NaCl(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-23-카르복시-24-오산을 백색 고체(54 mg, 81%)로서 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, d-6 아세톤): δ= 3.58 (1H, bs), 3.32 (1H, dd, J = 11.1, 3.6), 3.18 (1H, m), 2.03 (1H, m), 1.90 - 1.62 (6H, m), 1.57 (1H, m), 1.48 - 1.31 (8H, m), 1.28 - 1.13(6H, m), 1.11 - 1.05 (3H, m), 0.98 (3H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.1), 0.85 (1H, m) 0.79 (3H, s), 0.75 (3H, t, J = 7.3) , 0.74 (3H, s); 13C NMR (176 MHz, d-6 아세톤): δ=171.7, 171.3, 72.5, 70.4, 57.5, 51.4, 46.7, 43.4, 42.6, 41.3, 40.7, 36.7, 36.3, 36.2, 35.3, 34.6, 34.0, 31.5, 30.6, 29.0, 24.3, 23.7, 23.2, 21.6, 18.7, 12.3, 12.1.
실시예
58 - (
3α
,
5β
,
6α
,
7α
)-6-에틸-3,7-
디하이드록시
-콜란-24-오산(OCA)의 합성.
(3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-23-카르복시-24-오산(25 mg)을 자일렌(1.25 mL, 50 vol) 및 피리딘(250 ㎕, 10 vol)에 녹이고 용액을 90 min 동안 환류로 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 1 M 수성 HCl(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기상을 물(3 x 10 mL), 5% 수성 NaCl(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산을 백색 고체(19 mg, 82%)로서 제공하였다.
1H 및 13C NMR은 (3α, 5β, 6α, 7α)-6-에틸-3,7-디하이드록시-콜란-24-오산의 기준 샘플과 일치하였다.
Claims (34)
- 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체:
(Ia)
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 H, 할로, OH, 보호된 OH 기, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C(O)Ph, 벤질, 프탈이미드, tert-부틸옥시카르보닐, 또는 카르복시벤질이고;
여기에서 Ph는 페닐을 나타내고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, NO2, NR10C(O)NR10SO2R11, NR10C(O)NR10SO2N R10R11, NR10SO2R11, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11), CH(R10)(XR11), 프탈이미드, 또는, C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬) 또는 SO2R10로 임의로 치환되는 테트라졸, -SO2-NHR10, C(O)NH-SO2R10, 및 NHC(O)NH-SO2R10으로부터 선택되는 카르복실산 유사기(mimetic group)이며;
여기에서 각각의 X는 독립적으로 O, S, 또는 NR8이고;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 중 임의의 것은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고; 및
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다. - 제1항에 있어서,
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체:
(I)
상기 식에서,
R2는 H, 할로, OH, 또는 보호된 OH 기이고;
Y는 결합, 또는 C1-20 알킬렌, C2-20 알케닐렌 또는 C2-20 알키닐렌 링커 기이며, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되고;
여기에서 각각의 R3은 독립적으로 할로, OR8, 또는 NR8R9이며;
여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R4는 C(O)OR10, OC(O)R10, C(O)NR10R11, OR10, OSi(R13)3, S(O)R10, SO2R10, OSO2R10, SO3R10, OSO3R10, 할로, CN, C(O)R10, CH(OR10)(OR11), CH(R10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, C(O)CH2N2, -CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, CH(BR10R11)2, 아지드, 또는 테트라졸이며;
여기에서 각각의 R10 및 R11은 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(OR10)(OR11), CH(SR10)(SR11), NR10R11, BR10R11, CH[C(O)OR10]2, 또는 CH(BR10R11)2인 경우에, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R13은 독립적으로
a. C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 또는 C2-20 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
b. 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
여기에서 각각의 R19는 독립적으로 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고; 또는
Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고; 및
R5는 H, OH, 또는 보호된 OH 기이다. - 제1항에 있어서, R2가 H인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Y가 결합, 또는 C1-3 알킬렌 또는 C2-3 알케닐렌 링커 기이며, 이들 각각은 제1항에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 R3 기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
- 제4항에 있어서, Y가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R4가 C(O)OR10, OR10, C(O)NR10R11, SO3R10, 또는 OSO3R10이거나; 또는
R4가 할로, CN, C(O)R10, CH(XR10)(XR11), CH=CH2, -C≡CH, CH[C(O)OR10]2, BR10R11이거나, Y 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하는, 화합물. - 제1항에 있어서,
R4가 C(O)OR10, OC(O)R10, OR10, OSi(R13)3, OSO2R10, 할로, CN, C(O)R10, NR10R11, CH[C(O)OR10]2, 아지드, C(O)NR10SO2R11, CH(XR10)(XR11); 프탈이미드 또는 테트라졸-5-일 또는 테트라졸-1-일이고, 여기에서 테트라졸 기는 비치환되거나 C1-4 알킬, 할로, OH, O(C1-4 알킬) 또는 SO2R10로 치환되는 것인, 화합물. - 제1항에 있어서,
각각의 R10 및 R11이 독립적으로
a. 수소이거나;
b. C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고, 이들 중 임의의 것은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, OSO2R19, SO3R19, OSO3R19, N(R19)2, 및 6- 내지 14-원 아릴 또는 5- 내지 14-원 헤테로아릴 기(이들 각각은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, 및 N(R19)2 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
c. 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기이고, 이들 각각은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 할로, NO2, CN, OR19, C(O)C1-4 알킬, SR19, C(O)OR19, C(O)N(R19)2, SO2R19, SO3R19, N(R19)2, 페닐, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리, 메틸렌디옥시, 및 에틸렌디옥시 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
d. 폴리에틸렌 글리콜 잔기이거나;
e. R4가 C(O)NR10R11, CH(XR10)(XR11), NR10R11, 또는 BR10R11인 경우, R10 및 R11 기는 그들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는, 화합물. - 제1항에 있어서, R10이 수소; 또는 C1-3 알킬 또는 C2-3 알케닐이며, 이들 각각은 6- 내지 14-원 아릴에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 H인, 화합물.
- 일반식 (IIa)의 화합물을 할로겐화제와 반응시킨 후에 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물의 제조 공정:
(IIa) (Ia)
상기 일반식 (IIa) 및 (Ia)에서, Y, R2, R4, 및 R5는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제11항에 있어서, 할로겐화제가 Br2, Cl2, I2, N-브로모석신이미드(NBS), N-클로로석신이미드(NCS), N-요오도석신이미드(NIS), 클로라민-T(토실클로라미드), tert-부틸하이포클로라이트, 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH), 디-tert-부틸 퍼옥사이드와 TiCl4; 아세트산(AcOH) 중의 NaCl과 Ca(OCl)2; 또는 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)와 H2O2인, 공정.
- 제12항에 있어서, 할로겐화제가 트리클로로이소시아누르산(TCCA), 트리브로모이소시아누르산(TBCA), 트리요오도이소시아누르산(TICA), 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(DBDMH), 또는 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(DIDMH)인, 공정.
- 제12항에 있어서, 할로겐화제가 트리클로로이소시아누르산(TCCA) 또는 tert-부틸하이포클로라이트인, 공정.
- 제12항에 있어서, 반응이 아세톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(MeCN), 또는 CH2Cl2, 테트라하이드로푸란(THF), t-부틸 알콜, 아세트산, 디옥산, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 포름산, 및 물, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 용매에서 수행되는, 공정.
- 제15항에 있어서, 반응이 아세톤, 물, 포름산, 아세트산, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 용매에서 수행되는, 공정.
- 하기 단계를 포함하는, 일반식 (Xa)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체의 제조 공정:
(Xa)
(상기 식에서,
R1은 할로, OR6, 및 NR6R7 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이고;
여기에서 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R2는 H, 할로, 또는 OH이고;
R5a는 H 또는 OH이며; 및
Y1은 결합, 또는 하나 이상의 R3에 의해 임의로 치환되는 C1-20 알킬렌 링커 기이거나; 또는
Y1 및 R4가 함께 =CH2 기를 형성하고;
여기에서 R3 및 R4는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음);
(a) 유기 금속 시약으로 제1항에 정의된 바와 같은 일반식 (Ia)의 화합물을 선택적으로 알킬화하여 일반식 (IVa)의 화합물을 제공하는 단계:
(IVa)
상기 일반식 (IVa)에서,
R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Y, R2, R4, 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같음;
(b) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (IVa)의 화합물을 환원시켜 일반식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계:
(Va)
상기 일반식 (Va)에서,
Y1 및 R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R2, R4, 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같음;
(c) 적합한 산화제를 사용하여 일반식 (Va)의 화합물을 산화시켜 일반식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계:
(VIa)
상기 일반식 (VIa)에서,
Y1 및 R1은 일반식 (Xa)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R2, R4, 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같음;
(d) 적합한 환원제를 사용하여 일반식 (VIa)의 화합물을 환원시키는 단계로서, R2 및/또는 R5가 보호된 OH인 경우, 보호기를 제거하여 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Xa)의 화합물을 제공하며, 보호기의 제거는 환원 전 또는 후에 일어날 수 있는, 단계. - 하기 중에서 선택되는 제1항에 따른 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염 또는 동위원소 변이체:
(6β, 7β, 22E)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산(oic acid) 에틸 에스테르(실시예 1);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-3-옥소-4,22-콜라디엔-24-오산 에틸 에스테르(실시예 5);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-하이드록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 41);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-브로모메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 42);
(20S)-메탄설포닐옥시메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(실시예 43);
(20R)-시아노메틸-6,7-β-에폭시-4-프레그넨-3-온(실시예 44);
(20S)-20-아세톡시메틸-6,7-β-에폭시-프레그나-4-엔-3-온(실시예 45);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-tert-부틸디페닐실록시메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 46);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-아지도메틸-프레그나-4-엔-3-온(실시예 47);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(N-프탈이미도메틸)-프레그나-4,6-디엔-3-온(실시예 48);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-포르밀-프레그나-4-엔-3-온(실시예 49);
(6β, 7β, 20S)-6,7-에폭시-20-(에틸렌디옥시메틸)-프레그나-4-엔-3-온(실시예 50); 및
(6β, 7β)-6,7-에폭시-3-옥소-4-콜렌-23-카르복시-24-오산 디메틸 에스테르(실시예 51).
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1608779.3A GB201608779D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-05-18 | Methods and compounds |
| GB1608779.3 | 2016-05-18 | ||
| PCT/GB2017/051393 WO2017199039A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Steroid 6.7.beta.-epoxides as chemical intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190006187A KR20190006187A (ko) | 2019-01-17 |
| KR102509432B1 true KR102509432B1 (ko) | 2023-03-13 |
Family
ID=56320631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187035836A KR102509432B1 (ko) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | 화학 중간체로서의 스테로이드 6.7.베타.-에폭사이드 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190153023A1 (ko) |
| EP (1) | EP3458468B1 (ko) |
| JP (1) | JP7034092B2 (ko) |
| KR (1) | KR102509432B1 (ko) |
| CN (1) | CN109415403A (ko) |
| AU (1) | AU2017265925A1 (ko) |
| BR (1) | BR112018073490A2 (ko) |
| CA (1) | CA3024285A1 (ko) |
| EA (1) | EA037742B1 (ko) |
| ES (1) | ES2857869T3 (ko) |
| GB (1) | GB201608779D0 (ko) |
| MX (1) | MX2018014128A (ko) |
| WO (1) | WO2017199039A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201608776D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
| GB201608777D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
| EP3431486A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
| GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
| CN111072744B (zh) * | 2019-12-03 | 2021-09-14 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 一种以ba为原料合成熊去氧胆酸的方法 |
| CN113912661B (zh) * | 2021-11-11 | 2023-04-21 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种7-羟基甾体化合物的合成方法 |
| CN114702542B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-11-24 | 上海其正医药科技有限责任公司 | 一种25-羟基-7-去氢胆固醇的制备方法 |
| CN115974950A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-04-18 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种3-烷基化的甾体中间体及其制备和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20050912A1 (it) * | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
| JP2007210888A (ja) | 2006-01-12 | 2007-08-23 | Mitsubishi Chemicals Corp | ステロイド化合物の製造方法 |
| CN101374854A (zh) * | 2006-01-12 | 2009-02-25 | 三菱化学株式会社 | 甾类化合物的制备方法 |
| MX2017006565A (es) | 2014-11-19 | 2018-01-26 | Nzp Uk Ltd | Esteroides 6.alfa.-alquil-3,7-diona como intermedios para la produccion de moduladores esteroides del receptor x farnesoide (fxr). |
| CA2968310A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | NZP UK Limited | 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators |
| EA033427B1 (ru) * | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 6-алкил-7-гидрокси-4-ен-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
| CN107108687B (zh) | 2014-11-19 | 2019-10-29 | Nzp英国有限公司 | 作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的5β-6-烷基-7-羟基-3-酮类固醇 |
-
2016
- 2016-05-18 GB GBGB1608779.3A patent/GB201608779D0/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-05-18 ES ES17725744T patent/ES2857869T3/es active Active
- 2017-05-18 EA EA201892515A patent/EA037742B1/ru unknown
- 2017-05-18 BR BR112018073490-0A patent/BR112018073490A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-05-18 US US16/302,058 patent/US20190153023A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-18 AU AU2017265925A patent/AU2017265925A1/en not_active Abandoned
- 2017-05-18 MX MX2018014128A patent/MX2018014128A/es active IP Right Grant
- 2017-05-18 CN CN201780030408.5A patent/CN109415403A/zh not_active Withdrawn
- 2017-05-18 EP EP17725744.1A patent/EP3458468B1/en active Active
- 2017-05-18 KR KR1020187035836A patent/KR102509432B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-18 CA CA3024285A patent/CA3024285A1/en active Pending
- 2017-05-18 WO PCT/GB2017/051393 patent/WO2017199039A1/en unknown
- 2017-05-18 JP JP2018560585A patent/JP7034092B2/ja active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hong-Seok Kim 등, Tetrahedron, 1997, Vol. 53, pp. 8129-8136 |
| Toru UEKAWA 등, Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, Vol. 68, pp. 1332-1337 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA037742B1 (ru) | 2021-05-17 |
| MX2018014128A (es) | 2019-04-29 |
| US20190153023A1 (en) | 2019-05-23 |
| KR20190006187A (ko) | 2019-01-17 |
| EA201892515A1 (ru) | 2019-05-31 |
| CA3024285A1 (en) | 2017-11-23 |
| WO2017199039A1 (en) | 2017-11-23 |
| ES2857869T3 (es) | 2021-09-29 |
| JP2019516717A (ja) | 2019-06-20 |
| AU2017265925A1 (en) | 2018-11-15 |
| JP7034092B2 (ja) | 2022-03-11 |
| CN109415403A (zh) | 2019-03-01 |
| BR112018073490A2 (pt) | 2019-03-26 |
| EP3458468B1 (en) | 2020-12-09 |
| EP3458468A1 (en) | 2019-03-27 |
| GB201608779D0 (en) | 2016-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102509432B1 (ko) | 화학 중간체로서의 스테로이드 6.7.베타.-에폭사이드 | |
| KR102526631B1 (ko) | 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드 | |
| KR102489565B1 (ko) | 스테로이드 4,6-디엔의 6,7-알파-에폭시화를 위한 공정 및 중간체 | |
| KR102458265B1 (ko) | 담즙산 유도체, 특히 오베티콜산의 합성을 위한 중간체 | |
| KR102526632B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| BR112018073488B1 (pt) | Intermediários para a síntese de derivados de ácido biliar, em particular de ácido obeticólico e seu processo de preparação |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20181210 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20200512 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20220406 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20221027 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20230103 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20230308 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20230309 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration |