JPH08502980A

JPH08502980A - 薬剤配送装置

Info

Publication number: JPH08502980A
Application number: JP6511433A
Authority: JP
Inventors: デンプスキー，ロバート・イー; オリベロ，ロバート・シー; シヨツツ，エドワード・シー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1996-04-02
Also published as: CA2147862A1; AU5592694A; WO1994009762A1; EP0668758A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、製剤従事者や、製剤と接触する患者及びヘルスケア専門家を防御するように暴露限界値が０．１ｍｇ／ｍ³以下の薬剤を加工して患者に提供する手段に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称薬剤配送装置発明の背景疾病を分子レベルで検討する製剤科学者が急速に増加している。その結果、現在ヒトや他の動物の治療用に市販されている医薬品には、効力が強く、少量でも影響のあるものが多くある。即ち、多くの薬剤について従来は“無影響”と考えられていた量の薬剤でも、死亡を含む非常に深刻な副作用を起こすことがある。このため、これらの作用の強い物質を含む剤形を製造する場合、従来手順に大幅な変更が必要となり得る。錠剤やカプセル剤のような経口剤形は、患者が持ち運ぶのに便利であり、患者が処方通りに服用しやすい。しかしながら、従来の固形剤は粉末混合又は乾式顆粒圧縮工程を要するため、これらの剤形は、製造が最も困難で、潜在的に危険な薬剤のひとつである。加工工程においては、吸入が主な摂取経路と考えられる。しかしながら、気道の粘液繊毛系（mucociliary system）に強く作用する大きな吸入粒子の嚥下による摂取が考えられる。手の汚染による経口摂取、皮膚接触及び皮膚からの吸収も、ある種の薬剤では無意識的な摂取経路である。製剤従事者の他に、製剤と接触する患者や医療専門家等にも、不注意による活性成分との接触のために危険がある。これらの作用の強い化合物を含んでいても、調整が遥かに簡単である。活性成分を適切な溶媒に溶解すると、被害をもたらすレベルでの不慮の汚染の可能性は激減する。しかしながら、液剤は使用が不便で、苦味があり、患者が服用を守らないことがある。作用の強い化合物を含む固形剤の調製や使用に関する問題を克服するために、本発明者らは、定量的で再現可能な方法により、コアに付着している被膜内に活性成分が含まれる新規なコーティング剤形を発明した。この技術を用いると、薬剤は、フィルムコーティングとして担体コアに付着させるまでは液体内に止まっている。フィルムコーティング混合物は、コア表面上に薬剤を固定させると共に、表面を封止して活性成分が剤形から剥れ落ちるのを大幅に低減する。更に強力な保護が望ましいときには、フィルムコーティングしたコアを更にオーバーコートで封止してもよい。このように二重コートすると、製造後この剤形を取り扱う者が以前にもまして保護される。発明の簡単な説明本発明は、ヒト又は他の動物に作用の強い薬剤を配送するための剤形及び該剤形の製造方法に関する。該剤形は、（ａ）担体コアと、（ｂ）作用の強い薬剤を含んだ被膜とを含んでなり、作用の強い薬剤と被覆材料とを含む前記被膜が、その表面に薬剤を固定して該薬剤を取りこむ担体コアの表面に付着することを特徴とする。場合によっては、この剤形に保護的なオーバーコートを施して、保護性を高めてもよい。第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）は、この装置を用いて配送できる作用の強い薬剤の例である。図面の簡単な説明図１は、作用の強い薬剤を配送するように設計された新規剤形の製造で使用される処理段階のブロック図を示す。発明の詳細な説明本発明は、ヒト又は他の動物に作用の強い薬剤を配送するための剤形及び該剤形の製造方法に関する。該剤形は、（ａ）担体コアと、（ｂ）作用の強い薬剤を含んだ被膜とを含んでなり、作用の強い薬剤と被覆材料とを含む前記被膜が、その表面に薬剤を固定して該薬剤を取りこむ担体コアの表面に付着することを特徴とする。本発明は、作用の強い薬剤を安全に製造し、これを必要とするヒトや他の動物に配送する方法に関し、被覆混合物中に薬剤を分散させ、担体コア上に被覆混合物を噴霧し、場合によっては被覆したコアを保護性オーバーコートで二重コートすることからなる。全被覆作業は、薬剤が含まれ得る密閉システム内で実施され得る。 “剤形”という用語は、非制限的ではあるが、錠剤、カプセル剤、球状粒子、被覆したノンパレイユ型（non-pareil）種子、大型丸剤、丸剤、平円形剤、トローチ剤、徐放型製剤及び規則的な形状の他の任意の固形剤を含む。薬剤の種類は本発明では問わないが、この新規剤形は、暴露限界値が約０．１ｍｇ／ｍ³以下の薬剤として定義される作用又は毒性の高い薬剤を特に安全且つ効果的に配送する手段となる。これらの薬剤は無機及び有機化合物を包含し、これには非制限的ではあるが、末梢神経、イオン通路、核レセプター、アドレナリン作用性レセプター、コリン作用性レセプター、神経系、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター結合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、抑制及びヒスタミン系に作用する薬剤や、催眠剤及び鎮静剤のような中枢神経系に作用する物質が含まれる。有益な薬剤の例は、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｔｏｎ，ＰＡ出版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版、１９８０年）、ＭａｃＭｉｌｌａｎＣｏｍｐａｎｙ，Ｌｏｎｄｏｎ出版のＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著、第６版、１９８０年）、並びに本出願人出版のＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ（第１１版、１９８９年）に記載されている。薬剤は、帯電分子、帯電分子複合体、イオン化性塩又は中性分子のような様々な形態であり得る。許容可能な塩には非制限的ではあるが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、トロメタミン、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩、金属塩、及びアミン又は有機カチオン（例えば第４級アンモニウム）の塩が含まれる。エステル、エーテル及びアミドのような薬剤誘導体も、そのイオン化性や溶解性を考えなければ、単独で使用するか又は他の薬剤と混合することができる。装置から放出されると、酵素により変換するか、身体ｐＨ又は他の代謝プロセスで加水分解して元の形態又は生物学的に活性な形態になる態様で薬剤を使用することもできる。暴露限界値は薬理学的考察に基づくものであり、１日８時間、週４０時間の通常労働を毎日課してもほぼ全ての作業者に弊害が生じない時間−加重平均濃度として定義する。限界数値の導出を簡単にするため、以下に示す式が報告されている。（Ｅ．Ｖ．Ｓａｒｇｅｎｔ及びＧ．Ｄ．Ｋｉｒｋ，“ＥｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇＡｉｒｂｏｒｎｅＥｘｐｏｓｕｒｅＣｏｎｔｒｏｌＬｉｍｉｔｓｉｎｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ”，Ａｍ．Ｉｎｄ．Ｈｙｇ．Ａｓｓｏｃ．Ｊ．，４９（６）：３０９−３１３，１９８８を参照されたい。同書は参考として特に本明細書に組み入れる。）前記式中、ＮＯＥＬは弊害の生じないレベルであり、ＢＷはヒト平均体重（男性７０ｋｇ；女性５０ｋｇ）であり、Ｖは８時間／日に呼吸した空気の容量（１０ｍ³／日）であり、Ｓは血漿定常状態に達するまでの時間であり、ＳＦは安全係数であり、ａは化合物の吸収％である。この暴露限界値の概念は、ゼロよりも大きいある許容限界までは化学物質への暴露が許容され得るという原理に基づく。これは非線形の用量−応答の関係を想定しており、ＮＯＥＬの推定を可能とするものである。一般に、ＮＯＥＬは、薬剤の意図した治療効果の発生に基づくか、又は治療用量以下で発生し得る臨床的に認知可能な１つ以上の副作用に基づく。一般に、ＮＯＥＬは、ある程度の変動性のある集団で測定される。薬剤応答の個々の変動性は、年齢、性別、健康状態、栄養状態又は遺伝因子の差によるものであり得る。種内の変動性が大きければ、通常１０倍までの安全係数を使用することができる。ＮＯＥＬが決まっておらず、効果の認められる最小用量を使用するときも、１０倍の安全係数を使用することができる。それ以上の安全係数（１００〜１０００倍）は一般に、危険が推定されるか又はヒトデータ又は動物データが確認されていない場合のみに留保される。このようなより大きい安全係数は、発癌性又は催奇性のあり得る化合物に適用される。第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋） −，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）では、０．５μｇ／ｍ³の暴露限界値が計算された。暴露限界値がこのように非常に低いため、前記薬剤は本発明の剤形や加工に特に適している。前記医薬品／薬剤リストは全てを網羅するものではなく、他の多くの化合物が本発明に適合し、本発明の範囲に包含されるのは確かである。本発明の新規な剤形及び方法を使用して、ヒト又は他の動物に薬剤を配送することができる。“動物”という用語は、哺乳動物（例えばイヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ及びブタのような家畜、ペット、遊猟競技用動物又は飼育動物）、ヒト及び霊長目動物、実験動物（例えばマウス、ラット及びモルモット）、魚類、鳥類、爬虫類並びに動物園の動物を包含する。 “担体コア”は、薬剤を含む混合物が周囲に付着し得る核を意味する。担体コアは例えば、ノンパレイユ型種子、圧縮錠剤、粉剤、球状粒子、不活性ビーズ及び打錠材料であり得る。このリストは、本発明の範囲に包含される担体コアを全て網羅しているわけではない。担体コアの粒度が重要と考えられる場合、担体コアは、上限直径の孔寸法を有するスクリーンに通し、下限直径の孔寸法を有するスクリーン上で収集することにより分級され得る。例えば、ノンパレイユ型種子を使用する場合、種子は一般に、＃２５メッシュ寸法のスクリーンを通り、＃３０メッシュ寸法のスクリーン上で収集される種子を収集することにより分級される。その結果、完成品の粒度がより均一になる。担体コアは、ラクトースや賦形剤（例えばステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、澱粉、ステアリン酸、リン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、スクロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、及び通常安定剤として又は錠剤、球状粒子もしくは前述した他の担体コア形態の調製を助長するために使用されている他の成分）からなり得る。担体コアは更に第２の薬剤をコア内に含んでいてもよい。例えば、第Ｉ級抗不整脈用化合物、抗アンギナ化合物、血管拡張薬、カリウム助剤、β−アドレナリン作用性レセプター遮断剤、ナトリウム通路遮断剤、カルシウム通路遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＡIIレセプターアンタゴニスト及び利尿剤のような心血管剤を担体コア内に含ませて、構造式Ｉ、II又はIIIの化合物と一緒に配送することができる。作用の強い薬剤を含んでいる被膜が更に、ヒドロキシプロピルメチルエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メタクリレートヒドロゲル、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリＮ−ビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、シェラック、ゼラチン、ろう、アカシア、メチルセルロース、メタクリル酸、メタクリル酸エステルコポリマー、二酸化チタン、タルク、着色剤、可塑剤、及び通常医薬製剤のフィルムコーティングに使用される他の可溶性成分を含んでいてもよい。薬剤被膜は、水又は有機溶媒中の溶液として調製され得る。薬剤被膜はスラリー、懸濁液、分散液として調製してもよく、また付着させる前に部分的に又は完全に溶解してもよい。薬剤を、結合剤、分散剤、滑沢剤、乳化剤、希釈剤、湿潤剤及び着色剤と混合してもよい。オーバーコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メタクリレートヒドロゲル、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリＮ−ビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリエチレンオキシド、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポビドン、シェラック、ゼラチン、ろう、アカシア、メチルセルロース、メタクリル酸、メタクリル酸エステルコポリマー、二酸化チタン、タルク、着色剤、可塑剤、及び通常医薬製剤のフィルムコーティングに使用される他の可溶性成分を含んでいてもよい。オーバーコートは、水中溶液、水性又は有機溶媒中の溶液として調製され得る。オーバーコートはスラリー、懸濁液、分散液として調製してもよく、また付着させる前に部分的に又は完全に溶解してもよい。一般に、フィルムコーティング混合物は、作用の強い化合物約１ｍｇ〜約５００ｍｇと水約１４０ｍｌを含む溶液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約０．６ｇ〜約１０ｇを含む水約５０ｍｌと混合して調製する。しかしながら、作用の強い化合物、ないしヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む多少濃厚な溶液も本発明の範囲内である。薬剤被膜及びオーバーコートは、流動床フィルムコーティングデバイス（例えば回転プロセッサー、パンコーターもしくはバッフルドパンコーター（baffled pan coater））の使用を包含する任意の被覆手順又は任意の空気懸濁法を用いて製剤コアに付着され得る。フィルムコーティング混合物を加熱した空気流又は不活性ガス流の存在下で混合しながら担体コアに手で加えてもよい。一般に、薬剤被膜及びオーバーコートは、所望の厚さになるまで付加され得る。しかしながら、製剤コア表面には一般に約１〜約１０００ｍｍの被膜厚さが形成される。ノンパレイユ型種子を担体コアとして使用する好ましい実施態様では、各担体コア上に含ませるべき薬剤の濃度によって、約５〜約１００ｍｍの被膜厚さが形成される。錠剤を担体コアとして使用する場合、フィルムコーティングの厚さは一般に、各担体コア上に含ませるべき薬剤の濃度によって約２５〜約５００ｍｍである。実施例１第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］ −，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩を含む溶液で被覆したノンパレイユ型種子を含むカプセル剤を以下の手順を用いて調製した。結合剤溶液の調製適切な風袋測定した透明で乾燥したガラスビーカー内で、１００ｇの精製水を８０℃に加熱した。この加熱した溶媒に、２００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを強く撹拌しながらゆっくりと添加した。容器を熱源から離し、低速で撹拌しながら１００ｇの非加熱精製水を添加した。オーバーコートの調製風袋測定した２５０ｍｌの透明な三角フラスコ内に結合溶液の一部４４ｇを計量した。この溶液を混合しながら１１０ｇの精製水で希釈した。得られた希釈溶液にふたをして、必要時まで室温で保存した。原料の調製＃２５及び＃３０メッシュの篩で一定量のノンパレイユ型種子を分級した。分級したノンパレイユ型種子から、４５２．８ｇを保存容器に移した。＃６０スクリーンでステアリン酸マグネシウムを篩分けした。その１ｇを適切な保存容器に移し、必要時まで保存した。約１００ｇの空カプセル（Ｈ．Ｇ．＃３、白色不透明９９９）を計量し、適切な保存容器に移した。調製条件 III型グローブボックス中で、１２０．７５ｍｇのＮ−［１’−（６−シアノ −１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩を、１４０ｍｌの水を含む容器に移し、振盪しながら１時間混合した。この溶液に予め調製した結合剤溶液６６ｇを撹拌しながら添加した。この混合物を直径４インチのＷｕｒｓｔｅｒ被覆カラムに移した。被覆カラムの条件を以下に示す：カラムを約１０分間予熱噴霧圧力は約１．１バールに設定入口温度は約７０℃に設定出口温度は約３４℃に設定風量は約８０ｍ³／時に設定内側仕切り高さは約０．５インチに設定付着速度は約５．０ｇ／分に設定次いで、分級したノンパレイユ型粒子４５２．８ｇを被覆カラムに導入し、ポリマー／薬剤溶液を付着させた。カラム中でペレットを１０分間乾燥した。被覆作業が終了すると、オーバーコートを付着させた。薬剤含有被膜を付着させるために使用したのと同一の被覆条件を用いて、被覆したペレット上に結合剤溶液を噴霧した。オーバーコートを付着させた後に、カラム中でペレットを１５分間乾燥した。乾燥被覆したノンパレイユを、篩分けしたステアリン酸マグネシウム１ｇを含む二重プラスチック袋に移した。空気ヘッドスペースを残した後に袋を密封し、次いで強く震盪して被覆したペレットを十分に滑らかにした。次いで、滑らかにしたペレットをＢｏｎａｐａｃｅハンドフィルエンカプスレーターを用いてカプセルに包んだ。各カプセル中のペレット重量は、被覆後のペレットの実験分析に基づくものであった。実施例２ノンパレイユ型種子の代わりにプラシーボ錠剤を担体コアとして使用した。錠剤は、約３５％の微晶質セルロースと約５０％のラクトースと約１４％の予めゼラチン化した澱粉との混合物をドライブレンドして調製することができる。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウム（最終錠剤重量の約１％）で滑らかにし、標準的な錠剤機を用いて直接圧縮してコア錠剤にした。次いで、これらの錠剤をフィルムコーティングプロセッサーに移し、そこで薬剤被膜及び所望とあればオーバーコートを加えることができる。実施例３本発明の範囲に包含される多数の製剤の例を以下に示す：実施例３（ａ）成分量／１個 L-706,000-001-T-012 2.530mg （被覆損失を含む） L-706,000-001-T-012 2.30mg （2.0mg塩基相当量）ノンパレイユ型種子、白色 224.2mg （25-30メッシュ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.0mg 6センチポイズ精製水 (gm) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 規定充填重量 232.0mg カプセル硬質ゼラチン#3白色 46.5mg 不透明999 規定カプセル重量 278.5mg 実施例３（ｂ）成分量／１個 L-706,000-001-T-012 2.415mg （被覆損失を含む） L-706,000-001-T-012 2.300mg （2.0mg塩基相当量）ノンパレイユ型種子、白色 224.2mg （25-30メッシュ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.5mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 2.5mg 精製水 (gm) アセトンNF (gm) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 規定充填重量 232.0mg カプセル硬質ゼラチン#3白色 46.5mg 不透明999 規定カプセル重量 278.5mg 実施例３（ｃ）成分量／１錠 L-706,000-001-T-012 2.5715mg （被覆損失を含む） L-706,000-001-T-012 2.30mg （2.0mg塩基相当量）無水ラクトースNF 117.0mg 微晶質セルロースNF 80.0mg AVICEL 102 ステアリン酸マグネシウムNF 1.0mg クロスカルメロースナトリウムNF 2.0mg 型Ａヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.30mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 2.30mg 精製水 (gm) アセトンNF (gm) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.25mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 3.25mg 二酸化チタンUSP 0.280mg 精製タルクUSP 0.100mg ブルーFD & C #2アルミニウムレーキ 0.025mg （14%染料）精製水 (gm) 錠剤理論重量 213.81mg 実施例３（ｄ）成分量／１個 L-706,000-001-T-012 2.415mg （被覆損失を含む） L-706,000-001-T-012 2.300mg （2.0mg塩基相当量）ノンパレイユ型種子、白色 224.2mg （25-30メッシュ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.5mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 2.5mg 精製水 (gm) アセトンNF (gm) ラウリル硫酸ナトリウム 0.375mg ステアリン酸マグネシウム 0.125mg 規定充填重量 232.0mg カプセル硬質ゼラチン#3白色 46.5mg 不透明999 規定カプセル重量 278.5mg 実施例３（ｅ）成分量／１錠 L-706,000-001-T-012 0.06038mg （被覆損失を含む） L-706,000-001-T-012 0.0575mg （0.05mg塩基相当量）ノンパレイユ型種子、白色 226.4mg （25-30メッシュ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.5mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 2.5mg 精製水 (gm) アセトンNF (gm) ラウリル硫酸ナトリウム 0.375mg ステアリン酸マグネシウム 0.125mg 規定充填重量 232.0mg カプセル硬質ゼラチン#3白色 46.5mg 不透明999 規定カプセル重量 278.5mg 実施例３（ｆ）成分量／１錠 L-706,000-001-T-012 11.5mg （10mg塩基相当量）無水ラクトースNF 117.0mg 微晶質セルロースNF 80.0mg AVICEL 102 ステアリン酸マグネシウムNF 1.0mg クロスカルメロースナトリウムNF 2.0mg 型Ａヒドロキシプロピルメチルセルロース 6.00mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 6.00mg 精製水 (gm) アセトンNF (gm) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.25mg 6センチポイズヒドロキシプロピルセルロースLF等級 3.25mg 二酸化チタンUSP 0.280mg 精製タルクUSP 0.100mg ブルーFD & C #2アルミニウムレーキ 0.025mg （14%染料）精製水 (gm) 錠剤理論重量 230.41mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者シヨツツ，エドワード・シーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19422、ブルー・ベル、ジエニフアー・レーン・ 1620

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒト又は他の動物に作用の強い薬剤を配送するための剤形であって、（ａ）担体コアと、（ｂ）作用の強い薬剤及び被覆材料を含んだ被膜とを含んでなり、被膜が、その表面に薬剤を固定して該薬剤を取りこむ担体コアの表面に付着することを特徴とする剤形。２．薬剤含有被膜の後に、被覆材料を含むオーバーコートを付着させる請求項１に記載の剤形。３．薬剤が、第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）からなる群の中から選択される請求項１に記載の剤形。４．薬剤が、第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）からなる群の中から選択される請求項２に記載の剤形。５．担体コアが、ノンパレイユ型種子、圧縮錠剤、粉剤、球状粒子、不活性ビーズ及び打錠材料からなる群の中から選択される請求項１に記載の剤形。６．担体コアが、ノンパレイユ型種子、圧縮錠剤、粉剤、球状粒子、不活性ビーズ及び打錠材料からなる群の中から選択される請求項２に記載の剤形。７．圧縮錠剤が、予めゼラチン化した澱粉、微晶質セルロース、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含んでいる請求項５に記載の剤形。８．圧縮錠剤が、予めゼラチン化した澱粉、微晶質セルロース、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含んでいる請求項６に記載の剤形。９．セルロース被膜がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる請求項１に記載の剤形。１０．セルロース被膜がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる請求項２に記載の剤形。１１．オーバーコートがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる請求項１に記載の剤形。１２．オーバーコートがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる請求項２に記載の剤形。１３．被覆したノンパレイユ型種子がゼラチンカプセル内に含まれる請求項１に記載の剤形。１４．被覆してオーバーコーティングしたノンパレイユ型種子がゼラチンカプセル内に含まれる請求項２に記載の剤形。１５．被覆したノンパレイユ型種子を更に圧縮して錠剤にする請求項１に記載の剤形。１６．被覆してオーバーコーティングしたノンパレイユ型種子を更に圧縮して錠剤にする請求項２に記載の剤形。１７．被覆した球状粒子がゼラチンカプセル内に含まれる請求項１に記載の剤形。１８．被覆し、オーバーコーティングした球状粒子がゼラチンカプセル内に含まれる請求項２に記載の剤形。１９．被覆した球状種子を圧縮して錠剤にする請求項１に記載の剤形。２０．被覆し、オーバーコーティングした球状粒子を圧縮して錠剤にする請求項２に記載の剤形。２１．被覆した打錠材料がゼラチンカプセル内に含まれる請求項１に記載の剤形。２２．被覆し、オーバーコーティングした打錠材料がゼラチンカプセル内に含まれる請求項２に記載の剤形。２３．被覆した打錠材料を圧縮して錠剤にする請求項１に記載の剤形。２４．被覆し、オーバーコーティングした打錠材料を圧縮して錠剤にする請求項２に記載の剤形。２５．担体コアが、第Ｉ級抗不整脈用化合物、抗アンギナ化合物、血管拡張薬、カリウム助剤、β−アドレナリン作用性レセプター遮断剤、ナトリウム通路遮断剤、カルシウム通路遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＡIIレセプターアンタゴニスト及び利尿剤からなる心血管剤の群の中から選択される薬剤を含んでいる請求項１に記載の剤形。２６．担体コアが、第Ｉ級抗不整脈用化合物、抗アンギナ化合物、血管拡張薬、カリウム助剤、β−アドレナリン作用性レセプター遮断剤、ナトリウム通路遮断剤、カルシウム通路遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＡIIレセプターアンタゴニスト及び利尿剤からなる心血管剤の群の中から選択される薬剤を含んでいる請求項２に記載の剤形。２７．ヒト又は他の動物に作用の強い薬剤を配送するための剤形の製造方法であって、（ａ）作用の強い薬剤を適切な溶媒に分散させて作用の強い薬剤を含むフィルムコーティング混合物を調製し、（ｂ）被覆材料を付着させる担体コアを調製し、（ｃ）（ａ）のフィルムコーティング混合物を担体コアに付着させ、（ｄ）担体コアの表面上のフィルムコーティング混合物を乾燥する段階からなる方法。２８．ヒト又は他の動物に作用の強い薬剤を配送するための剤形の製造方法であって、（ａ）作用の強い薬剤を適切な溶媒に分散させて作用の強い薬剤を含むフィルムコーティング混合物を調製し、（ｂ）被覆材料を付着させる担体コアを調製し、（ｃ）（ａ）のフィルムコーティング混合物を担体コアに付着させ、（ｄ）担体コアの表面上のフィルムコーティング混合物を乾燥し、（ｅ）オーバーコート材料を調製し、（ｆ）被覆した担体コアにオーバーコート材料を付着させ、（ｇ）被覆した担体コアの表面上のオーバーコート材料を乾燥する段階からなる方法。２９．作用の強い化合物約１ｍｇ〜約５００ｍｇと水約１４０ｍｌを含む溶液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約０．６ｇ〜約１０ｇを含む水約５０ｍｌと混合してフィルムコーティング混合物を調製する請求項２７に記載の方法。３０．作用の強い化合物約１ｍｇ〜約５００ｍｇと水約１４０ｍｌを含む溶液を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約０．６ｇ〜約１０ｇを含む水約５０ｍｌと混合してフィルムコーティング混合物を調製する請求項２８に記載の方法。３１．担体コアが、＃２５メッシュ寸法のスクリーンを通り、＃３０メッシュ寸法のスクリーン上で収集される種子を収集することにより調製されるノンパレイユ型種子である請求項２７に記載の方法。３２．担体コアが、＃２５メッシュ寸法のスクリーンを通り、＃３０メッシュ寸法のスクリーン上で収集される種子を収集することにより調製されるノンパレイユ型種子である請求項２８に記載の方法。３３．担体コアが、ラクトース、予めゼラチン化した澱粉、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース及び澱粉からなる群の中から選択される賦形剤を含んでいる錠剤である請求項２７に記載の方法。３４．担体コアが、ラクトース、予めゼラチン化した澱粉、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース及び澱粉からなる群の中から選択される賦形剤を含んでいる錠剤である請求項２８に記載の方法。３５．薬剤が、第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］ −６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）からなる群の中から選択される請求項２７に記載の方法。３６．薬剤が、第III種の抗不整脈薬：Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２（Ｒ）−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４（Ｒ）−ヒドロキシスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式Ｉ）；Ｎ−［１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル） −３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’− ピペリジン］−６−イル］−，（＋）−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式II）；及びＮ−［１’−（２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−４ −オキソスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］−，メタンスルホンアミド一塩酸塩（構造式III）からなる群の中から選択される請求項２８に記載の方法。３７．オーバーコート材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの一方又は両方を含んでいる請求項２７に記載の方法。３８．オーバーコート材料がヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースの一方又は両方を含んでいる請求項２８に記載の方法。３９．薬剤含有被膜の厚さが約１〜約１０００ｍｍである請求項２７に記載の方法。４０．薬剤含有被膜の厚さが約１〜約１０００ｍｍである請求項２８に記載の方法。４１．ノンパレイユ型種子に付着させる場合の薬剤含有被膜の厚さが約５〜約１００ｍｍである請求項３１に記載の方法。４２．錠剤に付着させる場合の薬剤含有被膜の厚さが約２５〜約５００ｍｍである請求項３３に記載の方法。