CN107266514A - 用于产生雌四醇中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于产生雌四醇中间体的方法。本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2‑Si‑R3R4或R1CO‑的保护基，其中R1为选自C1‑6烷基或C3‑6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1‑4烷基的取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1‑6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1‑4烷基的取代基所取代；b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及c)使式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。

Description

用于产生雌四醇中间体的方法
本申请是申请日为2012年6月1日的申请号为201280026162.1(PCT申请号：PCT/EP2012/060447)、发明名称为“用于产生雌四醇中间体的方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于合成在合成雌四醇中之关键中间体的新方法。
背景技术
雌激素物质一般用于激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期间由胎肝(fetal liver)内源性产生的生物源雌激素。近期，发现雌四醇有效地作为雌激素物质用于HRT。雌四醇的另一些重要应用的领域为：避孕、自身免疫病的治疗、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和治疗、性欲增强、皮肤护理以及伤口愈合。
雌四醇及其衍生物的合成为本领域已知。Verhaar M.T；等(WO 2004/041839)描述了从3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为C1-C5烷基或C7-C12苄型基团(benzylic group)。在该文献中，3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇从雌酮经6个步骤制备，其中A为苄基，这些步骤包括通过苄基保护3-OH基团，之后用三溴化吡啶(pyridinium bromide perbromide)将17-酮基转化成在C16位卤化的17，17-乙二氧基衍生物。通过使用叔丁醇钾在二甲亚砜中进行脱卤化氢。使用对甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中进行17-酮基的脱保护。17-酮基的还原产生了17-醇衍生物。
WO 2004/041839中所述方法的缺点之一是用苄基来保护3-OH官能团，所述苄基仅可在雌四醇合成的最后步骤中通过使用Pd/C作为催化剂进行氢化来除去。另外，该催化剂在最终药物中的水平必须被测定并且必须遵守ICH指南。
WO 2004/041839中所述合成的另一个缺点是17-酮基官能团的两步的保护/脱保护，从而产生15-16双键。
仍需要改进3-经保护-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的合成。
因此，本发明的目的是提供制备3-经保护-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了现有技术中的至少一个缺点。
发明内容
目前本发明人已经发现，可通过使用所附权利要求中限定的方法来达到该目的。
根据本发明的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3-P1-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R1CO-或R2-Si-R3R4的保护基，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应，以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
优选地，本发明涵盖了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在氧气氛下在以催化量或亚化学当量之量存在的乙酸钯的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
本发明提供了以可比之前已知的合成显著更高的产量和/或更低的成本来生产式(I)的3-P1-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的改进方法。
根据第二方面，本发明还涵盖了制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据本发明第一方面的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
根据第三方面，本发明还涵盖了通过根据本发明第二方面的方法直接获得的雌四醇，其用于选自以下方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
本发明的上述和其他特征、特性以及优点将通过以下详细描述而变得明显，该描述通过实例来举例说明本发明的原理。
具体实施方式
还应理解，本文中使用的术语并非旨在限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。
除非上下文另有清楚指明，否则本文中没有量词修饰的名词包括所指对象的一个/种或更多个/种。
本文中使用的术语“包含”、和“由......构成”与“包括”或“含有”是同义词，并且是包括性的或开放式的，不排除另外的、未举例的成员、要素或方法步骤。应领会，本文中使用的术语“包含”和“由......构成”包含术语“由......组成”。
通过端点引用的数值范围包括归入各自范围内的所有数字和部分以及所列举的端点。
本说明书中引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。特别是，本文中具体提及的所有参考文献的教导通过引用并入。
除非另有限定，否则用于公开本发明的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有如本发明所属领域普通技术人员所一般理解的含义。通过进一步指导，包含术语定义以更好地领会本发明的教导。
在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同方面。如此限定的各个方面可与任何其他方面相组合，除非清楚地表明与其相反。特别地，为优选或有利的所述任何特性可与为优选或有利的任何其他特性相组合。
在整个本说明书中，提到的“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案有关的所述特定特性、结构或特征包含于本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书中多处的“一个实施方案中”或“实施方案中”短语的出现未必都是指同一实施方案，但是可以均指同一实施方案。另外，在一个或更多个实施方案中，特定特性、结构或特征可以以任何合适的方式组合，从本公开内容中所述组合对本领域技术人员来说是明显的。另外，当本文中所述的一些实施方案包含一些特性但不包含另一些实施方案中包含的另一些特性时，不同实施方案之特性的组合意指在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员应理解的。例如，在所附权利要求中，可以以任何组合使用任何请求保护的实施方案。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过碳-碳单键连接的具有1至6个碳原子(例如1至5个碳原子、例如1至4个碳原子、优选1至3个碳原子)的直链或支链饱和烃基团。当本文中碳原子后使用下标时，下标是指所述基团可包含的碳原子数。因此，例如，C1-6烷基意指一至六个碳原子的烷基。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基及其异构体、己基及其异构体。
术语“C3-6环烷基”作为基团或基团的一部分是指包含约3至约6个碳原子的饱和环状烷基。单环C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C2-6烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指可以是直链或支链的包含一个或更多个碳-碳双键的不饱和烃基。C2-6烯基的实例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2，4-戊二烯基等。
术语“C6-10芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有单环(即苯基)或者稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳香环的多不饱和芳香烃基，其通常包含6至10个碳原子，其中至少一个环为芳香环。C6-10芳基还旨在包含本文中所列举碳环体系的部分氢化的衍生物。C6-10芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基。
术语“C6-10芳基C1-6烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指本文中所限定的C1-6烷基，其中一个或更多个氢原子被本文中所限定的一个或更多个C6-10芳基所替代。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、二苄基甲基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
术语“C1-6烷基羰基”作为基团或基团的一部分表示式-CO-Ra的基团，其中Ra为本文中所限定的C1-6烷基。
术语“C3-6环烷基羰基”作为基团或基团的一部分，表示式-CO-Rc的基团，其中Ra为本文中所限定的C3-6环烷基。
术语“C1-6烷酸C2-6烯酯”是指具有式Rb-O-CO-Ra的化合物，其中Ra为本文中所限定的C1-6烷基并且Rb为本文中所限定的C2-6烯基。
术语“C3-6环烷酸C2-6烯酯”是指具有式Rb-O-CO-Rc的化合物，其中Rc为本文中所限定的C3-6环烷基并且Rb为本文中所限定的C2-6烯基。
术语“碳酸C1-6亚烷基酯”是指具有式Rb-O-CO-O-Ra的化合物，其中Ra为本文中所限定的C1-6烷基并且Rb为本文中所限定的C2-6烯基。
本发明涉及制备式(I)的3-P1-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，其中P1为选自R1CO-、R2Si-R3R4的保护基；其中
R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R1选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基，还更优选地R1为甲基或乙基；
R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，所述C1-6烷基或苯基任选地被独立地选自氟或C1-6烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R2、R3和R4各自独立地选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基的组，各基团任选地被各自独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R2、R3和R4各自独立地选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基的组，各基团任选地被各自独立地选自氟或C1-2烷基的1、2或3个取代基所取代，
所述方法包括以下步骤：
a)保护式(II)雌酮的羟基和酮基以产生式(III)化合物，其中P1如上述限定并且P2为选自R1CO-、R2-Si-R3R4的保护基，
b)在乙酸钯或其衍生物(例如氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3))的存在下使式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物，所述反应优选地在氧气氛的存在下进行；以及
c)使式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物；
以及，必要时，上述反应中使用的任何保护基同时或相继断裂；以及
需要时，通过适用于官能团转化的常规方法使式(I)化合物随后转化成另一化合物，
需要时，将由此获得的式(I)化合物拆分成其立体异构体。
在一个实施方案中，P1为R1CO-；优选地P1为选自C1-4烷基羰基或C4-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地P1为选自C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-2烷基的1、2或3个取代基所取代；例如P1选自乙酰基或环己基羰基，优选地P1为乙酰基。
在一个实施方案中，P2为R1CO-；优选地P2为选自C1-4烷基羰基或C4-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地P2为选自C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；例如P2选自乙酰基或环己基羰基，优选地P2为乙酰基。
在一个实施方案中，P1和P2各自独立地为R1CO-。
在一个实施方案中，P1为R2-Si-R3R4。优选地P1选自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基和三异丙基-硅基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；更优选地P1为叔丁基-二甲基-硅基。
在一个实施方案中，步骤(a)包括以下步骤：(a1)用硅烷化试剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1为R2-Si-R3R4；以及
(a2)在酰化剂的存在下保护式(IIa)化合物的酮基以产生式(III)化合物，其中P2为R1CO-。
在一个实施方案中，P2为R2-Si-R3R4；优选地P2选自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基和三异丙基-硅基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代，更优选地P2为叔丁基-二甲基-硅基。
在一个实施方案中，P1和P2各自独立地为R2-Si-R3R4。
在一个实施方案中，P1为R2-Si-R3R4；并且P2为R1CO-。优选地，P1选自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基或三异丙基-硅基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；更优选地P1为叔丁基-二甲基-硅基；并且优选地P2为选自C1-6烷基羰基或C3-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地P2为选自C1-4烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团；各基团任选地被独立地选自氟或C1-2烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地P2为C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基，例如P2为乙酰基或环己基羰基，优选乙酰基。
在一个实施方案中，硅烷化试剂可选自包含C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
在一个实施方案中，从式(II)的雌酮制备式(I)3-P1-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法可按照方案1所示的3个步骤进行。之后式(I)化合物可进一步反应以制备雌四醇。
方案1
根据方案1，式(II)雌酮的羟基和酮基优选地在一个步骤中均被保护，以产生式(III)化合物。
在一个实施方案中，其中P1和P2各自独立地为R1CO-，雌酮与酰化剂反应。优选地，所述酰化剂为C1-6烷酸C2-6烯基酯或C3-6环烷酸C2-6烯基酯。优选地，酰化剂选自包含丙酸C2-6烯基酯、丁酸C2-6烯基酯、戊酸C2-6烯基酯、己酸C2-6烯基酯、环丙酸C2-6烯基酯、环丁酸C2-6烯基酯、环戊酸C2-6烯基酯和环己酸C2-6烯基酯的组。更优选地，酰化剂选自包含乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、环己烷羧酸丙-2-烯酯、环戊烷羧酸乙烯酯和环己酸乙烯酯的组。更优选地，酰化剂选自包含乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯的组。
可在酸的存在下进行酰化，例如在硫酸的存在下或者在C6-10芳基磺酸(任选地被一个或更多个氯取代基取代)的存在下。合适的酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸和硫酸。
例如，式(II)的雌酮可在硫酸或对甲苯磺酸的存在下与乙酸异丙烯酯反应，以产生雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，17-二醇，3，17-二乙酸酯。可在回流下、任选地在惰性气氛(例如氮气氛)下进行反应。如此得到的产物可用于下一步骤或者通过本领域已知的技术如色谱法(例如，在二氧化硅上采用合适洗脱剂如二氯甲烷/己烷或乙酸乙酯/己烷)进一步纯化。
在一个实施方案中，其中P1和P2各自独立地为R2-Si-R3R4，式(II)的雌酮与硅烷化试剂反应。硅烷化试剂可选自包含三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、三氟甲磺酸苯基硅酯、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯、C1-6烷基氯化硅、C1-苯基氯化硅、C1-6烷基苯基氯化硅的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
例如可通过的反应来进行经保护雌酮硅基醚的形成，所述硅烷化试剂例如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、三氟甲磺酸二苯基甲基硅酯、三氟甲磺酸二甲基苯基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯或三氟甲磺酸三异丙基硅酯。可在合适碱(例如咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下进行反应。可在室温下或回流下进行反应。可在合适溶剂(例如二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺或其混合物)的存在下进行反应。还可在合适碱(例如二异丙基酰胺锂(LDA)、叔丁基锂、双(三甲基硅基)酰胺钠或钾(NaHMDS，KHMDS)或者四甲基哌啶锂)的存在下通过硅烷化试剂(例如叔丁基二甲基氯化硅、二苯基甲基氯化硅、二甲基苯基氯化硅、三甲基氯化硅、三乙基氯化硅或三异丙基氯化硅)的反应进行经保护之雌酮硅醚的形成。
本方法的步骤(b)包括在乙酸钯或其衍生物的存在下使式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物，所述衍生物例如氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，优选乙酸钯或氯化钯，更优选乙酸钯。
在一个实施方案中，所述乙酸钯或其衍生物可以以化学当量或亚化学当量的催化量存在。
例如，步骤(b)可优选地在合适溶剂(例如乙腈、苯甲腈或二甲亚砜、优选苯甲腈)中使用化学当量之量的乙酸钯、氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、优选化学当量之量的乙酸钯来进行。
可在室温下进行该反应。
在另一个实例中，所述步骤(b)可在碳酸C1-6亚烷基酯(例如碳酸烯丙酯)的存在下并且在有机锡化合物作为催化剂存在下使用亚化学当量的催化量的乙酸钯、氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯、优选亚化学当量的催化量的乙酸钯来进行。优选地，有机锡化合物是三丁基甲氧基锡。优选地，碳酸C1-6亚烷基酯为甲基碳酸烯丙酯。反应可在回流条件下、任选地在惰性气氛(例如氮气氛或氩气氛)下进行。
在另一实例中，所述步骤(b)可在氧气氛下使用亚化学当量的催化量的乙酸钯进行。在另一实例中，所述步骤(b)可在氧气氛下使用亚化学当量的催化量的氯化钯进行。在另一实例中，所述步骤(b)可在氧气氛下使用亚化学当量的催化量的三(二亚苄基丙酮)二钯进行。
优选地，所述氧气氛为纯分子氧或大气氧(空气或循环空气，或者可再生空气)。
优选地，在步骤(b)中乙酸钯、氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯的量为相对于每当量式(III)化合物至多0.50当量、优选至多0.40当量、更优选至多0.30当量、还更优选至多0.2当量、还更优选至多0.10当量、还更优选至多0.05当量、还更优选至多0.03当量。
在一个优选的实施方案中，步骤(b)在纯分子氧或大气氧的存在下用相对于每当量式(III)化合物至多0.10当量的乙酸钯、优选至多0.05当量的乙酸钯、优选至多0.03当量的乙酸钯进行。
方法中的下一个步骤包括用还原剂还原式(IV)化合物以产生式(I)化合物。优选地，所述还原剂为金属氢化物化合物。例如，金属氢化物化合物可选自包含LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4和NaBH4/CeCl3的组。优选地，所述还原剂为NaBH4/CeCl3。
例如，所述还原可在合适的溶剂或其混合物中(例如在四氢呋喃或甲醇和四氢呋喃的混合物中)进行。反应可在低温下进行，例如低于15℃(例如低于10℃)。
在一个实施方案中，式(IV)化合物不经分离而使用所述还原剂直接将其还原成醇。在该实施方案中，步骤(b)和(c)一锅(one pot)进行。该一锅/两步骤过程是所描述用于获得式(I)化合物的最短化学路线。
本方法提供了这样的优点，式(I)化合物的17-羟基官能团还可被保护基保护，所述保护基例如酰基，更优选乙酰基，其可与3-保护基如3-乙酰基、优选3-乙酰氧基同时被除去，所述3-保护基提供从未描述的雌四醇的6步合成。式(I)化合物的17-羟基官能团还可被硅基保护，所述硅基可与3-硅基保护基同时被除去，所述3-硅基保护基提供从未描述的雌四醇的6步合成。
根据另一个实施方案，步骤(a)可以以两步进行并且包括以下步骤：(a1)用硅烷化试剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1为R2-Si-R3R4；以及
(a2)在酰化剂的存在下使式(IIa)化合物的酮基转化成其烯醇醚以产生式(III)化合物。
根据该实施方案，由式(II)的雌酮制备式(I)3-P1-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法可如方案2所示进行。
方案2
在方案2中举例说明的该实施方案中，其中P1独立地为R2-Si-R3R4并且P2为CO-R1，式(II)的雌酮与硅烷化试剂反应以产生式(IIa)化合物。硅烷化试剂可选自包含C1-6烷基氯化硅、苯基氯化硅、C1-6烷基苯基氯化硅的组；各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
例如，经保护的雌酮硅醚的形成可通过硅烷化试剂(例如叔丁基二甲基氯化硅、二苯基甲基氯化硅、二甲基苯基氯化硅、三甲基氯化硅、三乙基氯化硅或三异丙基氯化硅)的反应来进行。该反应可在碱(例如咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下进行。
下一步骤包括在酰化剂的存在下转化式(IIa)化合物的酮基以产生式(II)化合物，其中P2为酰基(式(IIIa)化合物)。合适的酰化剂和条件如上文所述。
方案2之方法中的下一步骤包括在乙酸钯或者其衍生物(例如氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3))的存在下使式(IIIa)化合物反应以产生式(IV)化合物，其中P1为R2-Si-R3R4(式(IVa)化合物)。该反应可如上文所述进行。
该方法中的下一步骤包括用还原剂还原式(IVa)化合物以产生式(I)化合物，其中P1为R2-Si-R3R4(式(Ia)化合物)。该反应可如上文所述进行。
根据本发明的方法具有这样的优点，可在合成结束时通过常规方法原位除去保护基，所述常规方法例如用氟离子(如四正丁基氟化铵)除去硅基保护基；如在Coppola，G.M.Org Prep Proced，2007，39(2)，199-292中所描述的，其通过引用并入本文；或者用2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌除去硅基保护基，如在Tanemura，K.J Chem Soc，Perkin Trans1 1992，(22)，2997-2998中所描述的；其通过引用并入本文。
本方法具有这样的优点，与本领域在先方法相比，可以以减少的步骤数由雌酮获得式(I)的3-P1-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇，之后得到雌四醇，这对于经济且工业化合成来说更方便。
本发明还涵盖制备雌四醇的方法，所述方法包括使用本发明的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
本发明还涵盖了由本发明方法直接获得的雌四醇在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物优选地用于选自以下的方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
通过下述实施例对本发明举例说明但是不对其进行限制。
实施例
实施例1：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为乙酰基。
步骤1：雌-1，3，5(10)，16-四烯-3，17-二醇，3，17-二乙酸酯
将100g 3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(0.370摩尔)倒入500ml乙酸异丙烯酯和10g对甲苯磺酸中。使混合物回流。连续蒸馏出丙酮和乙酸异丙烯酯直至温度达到98℃。之后使混合物冷却至0℃，添加K2CO3。
在0℃下一小时后，过滤混合物，将所得溶液浓缩并添加二异丙基醚。通过过滤收集沉淀物并干燥。其称重为111.5g(产率：85％)。
1HNMR(CDCl3)δ0.90(s，3H，C-18处CH3)，1.30-1.50(m，11H)，2.20(s，3H，CH3乙酸酯)，2.30(s，3H，CH3乙酸酯)，2.30-2.50(m，2H)，5.54(宽峰s，1H))，6.80(宽峰s，1H，H4)，6.82(dd，1H，H2)，7.27(d，1H，H1)mp＝148.3℃
步骤2：3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮
向115.5g(0.315摩尔)雌-1，3，5(10)-四烯-3，17-二醇，3，17，二乙酸酯的1500ml乙腈溶液中添加30.4g(0.095摩尔)三正丁基甲氧基锡和11.2g(0.05摩尔)乙酸钯(II)以及20ml甲基碳酸烯丙酯。使混合物回流2小时，然后冷却至室温，并且通过硅胶垫过滤。之后反应物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。浓缩至初始体积的三分之一后，缓慢地添加1000ml二异丙基醚。通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤，用于下一步骤而无需进一步纯化。
1HNMR(CDCl3)δ1.10(s，3H，C-18处CH3)，1.30-2.60(m，9H)，2.30(s，3H，CH33-乙酸酯)，2.90-3.00(m，2H)，6.00-6.15(m，1H，H15)，6.80(宽峰s，1H，H4)，6.85(dd，1H，H2)，7.29(d，1H，H1)，7.60(d，1H，H16)，mp：177.7℃
步骤3：3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇
使收集的材料溶解于300ml四氢呋喃(THF)中，然后添加七水合氯化铈(123g，0.33摩尔)的甲醇溶液(300ml)。使混合物冷却至0℃，并且分批添加硼氢化钠(17.8g，0.47摩尔，1.5当量)，使温度保持低于5℃。添加结束时，将混合物搅拌一小时，然后通过添加2N HCl溶液(100ml)进行淬灭。使溶液部分地原位蒸发，并添加水(4L)。通过过滤收集沉淀物并干燥。从乙醇/二异丙基醚的混合物中结晶后，分离3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇，产率为75％。
1HNMR(CDCl3)δ0.85(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.50(m，8H)，2.30(s，3H，CH33-乙酸酯)，2.80-3.05(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.75(宽峰s，1H)，6.04(宽峰s，1H)，6.80(宽峰s，1H，H4)，6.84(宽峰s，1H，H2)，7.29(d，1H，H1)，mp：120.7℃
实施例2：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为叔丁基二甲基硅基。
步骤1：3，17-二叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-醇
向雌酮(50g，0.185摩尔)和2，6-二甲基吡啶(62g，0.58摩尔)的400ml二氯甲烷溶液中逐滴添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(102.6g，0.39摩尔)。在室温下使溶液搅拌6小时。添加水(300ml)，用碳酸钠的稀释溶液洗涤有机层。使二氯甲烷溶液部分地蒸发，并添加乙酸乙酯。将二异丙基醚添加至该溶液。使混合物在0℃下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀并干燥。获得83g标题化合物(90％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，12H，(CH3)2-Si-)，0.90(s，3H，C-18处CH3)，0.95(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，11H)，2.75-2.95(m，2H)，4.48(m，1H，H16)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.12(d，1H，H1)，mp：97.6℃
步骤2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮
在氧气氛中向83g(0.166摩尔)3，17-二叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-醇的400ml乙腈溶液中添加3.8g(0.017摩尔)Pd(OAc)2。使混合物在40℃下搅拌12小时，之后通过硅藻土垫过滤。添加碳酸钠的稀释溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。
浓缩后，添加二异丙基醚，使混合物在0℃下搅拌一小时。通过过滤收集产物(54.7g，86％产率)并用于下一步骤而无需进一步纯化。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.13(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.70(m，11H)，2.80-3.00(m，2H)，6.10(dd，1H，H15)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.11(d，1H，H1)，7.63(dd，1H，H16)，mp：165℃
步骤3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇
使收集的材料(54.7g，0.143摩尔)溶解于300ml THF中，添加七水合氯化铈(53.3g，0.143摩尔)的甲醇溶液(300ml)。使混合物冷却至0℃，分批添加硼氢化钠(8.12g，0.213摩尔，1.5当量)并使温度保持低于9℃。添加结束时，将混合物放置一小时，之后通过添加2N HCl溶液(100ml)进行淬灭。使溶液部分地原位蒸发，然后添加水(4L)。通过过滤收集沉淀并干燥。从乙醇/二异丙基醚的混合物中结晶后，通过过滤收集产物并干燥。其称重为46.6g(85％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.89(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，10H)，2.75-2.95(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.57(宽峰s，1H，H4)，6.60(dd，1H，H2)，7.13(d，1H，H1)mp：107.5℃
实施例3：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为叔丁基二甲基硅基。
步骤1：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向雌酮(100g，0.37摩尔)的400ml二氯甲烷溶液中添加咪唑(50.36g，0.74摩尔)和叔丁基二甲基氯化硅(61.3g，0.41摩尔)。使溶液在室温下搅拌24小时。之后添加水(200ml)。使有机层部分地蒸发，并添加二异丙基醚。通过过滤收集所形成的白色固体并干燥。其称重为135.2g，产率95％，mp 172℃。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.90(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.60(m，13H)，2.75-2.95(m，2H)，5.65-5.75(m，1H)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.63(dd，1H，H2)，7.12(d，1H，H1)mp：171.6℃
步骤2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯
将135g(0.351摩尔)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮倒入600ml乙酸异丙烯酯和12g对甲苯磺酸中。使混合物回流。连续蒸馏出丙酮和乙酸异丙烯酯直至内部温度达到98℃。之后使混合物冷却至0℃，并添加碳酸钾。在0℃下一小时后，过滤混合物。将所得溶液部分地浓缩，并添加二异丙基醚。通过过滤收集沉淀物，并从乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶。通过过滤收集产物并干燥。其称重为119.5g(产率80％)。
步骤3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮
向119.5g(0.280摩尔)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-16-四烯-17-乙酸酯的乙腈溶液(1500ml)中添加27.2g(0.085摩尔)三丁基甲氧基锡、11.2g(0.05摩尔)乙酸钯和64ml(0.560摩尔)甲基碳酸烯丙酯。使混合物回流2小时，然后冷却至室温并通过硅胶垫过滤。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩至初始体积的三分之一后，添加二异丙基醚，并使溶液在0℃下冷却一小时。
通过过滤收集产物。其称重为91g(85％产率)，用于下一步骤而无需进一步纯化。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.13(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.70(m，11H)，2.80-3.00(m，2H)，6.10(dd，1H，H15)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.11(d，1H，H1)，7.63(dd，1H，H16)，mp：165℃
步骤4：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
如实施例2中步骤3所述地进行还原步骤：使收集的材料溶解于THF中，并添加七水合氯化铈(1当量)的甲醇溶液。使混合物冷却至0℃，分批添加硼氢化钠(1.5当量)并使温度保持低于9℃。添加结束时，将混合物放置一小时，之后通过添加2N HCl溶液进行淬灭。使溶液部分地原位蒸发，并添加水。通过过滤收集沉淀并干燥。从乙醇/二异丙基醚的混合物中结晶后，通过过滤收集产物并干燥。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.89(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，10H)，2.75-2.95(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.57(宽峰s，1H，H4)，6.60(dd，1H，H2)，7.13(d，1H，H1)mp：107.5℃
实施例4：
使用表1所列的不同试剂和反应条件重复实施例1的步骤2。获得了3-乙酰氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮。表1中给出了产率和转化率。
表1
THF：四氢呋喃；ACN：乙腈；RT：室温；DMSO：二甲基亚砜；ND：未测定。
实施例5
使用表2所列的不同试剂和反应条件重复实施例2的步骤2。获得了3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮。表2给出了产率和转化率。
表2
THF：四氢呋喃；ACN：乙腈；RT：室温；DMSO：二甲基亚砜；ND：未测定。
应理解，尽管已经讨论了一些优选实施方案和/或材料以提供根据本发明的实施方案，但是可进行多种修改或变化而不背离本发明的范围和精神。
本发明还涉及以下实施方案：
1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
2.根据实施方案1所述的方法，其中P1为R1CO-。
3.根据实施方案1所述的方法，其中P1为R2-Si-R3R4。
4.根据实施方案3所述的方法，其中P2为R2-Si-R3R4。
5.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中P2为R1CO-。
6.根据实施方案5所述的方法，其中步骤(a)包括以下步骤：(a1)用硅烷化试剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1具有如实施方案3中所限定的相同含义；以及
(a2)在酰化剂的存在下保护式(IIa)化合物的酮基以产生式(III)化合物。
7.根据实施方案1至3、5和6中任一项所述的方法，其中所述酰化剂为C1-6烷酸C2-6烯基酯或C3-6环烷酸C2-6烯基酯。
8.根据实施方案1、3至7中任一项所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自包含以下的组：C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的方法，其中步骤(b)在碳酸C1-6亚烷基酯和有机锡化合物的存在下进行。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述乙酸钯以化学当量的量存在。
11.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述反应在以催化量或亚化学当量之量的乙酸钯存在下进行，优选地所述反应在氧气氛下进行。
12.根据实施方案1至ll中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂选自金属氢化物化合物。
13.根据实施方案12所述的方法，其中所述金属氢化物化合物选自包含以下的组：NaBH4/CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3和ZnBH4。
14.制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据实施方案1至13中任一项所述的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
15.通过实施方案14直接获得的雌四醇，其用于选自以下的方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。

Claims (14)

1.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为R2-Si-R3R4，其中R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
2.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为R2-Si-R3R4并且P2为R1CO-，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
3.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂或硅烷化试剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为R1CO-并且P2为R2-Si-R3R4，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
4.制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与酰化剂反应以产生式(III)化合物，其中P1和P2各自独立地为R1CO-，其中R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
b)在乙酸钯或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反应以产生式(IV)化合物；以及
c)使所述式(IV)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)包括以下步骤：(a1)用硅烷化试剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1具有如权利要求2中所限定的相同含义；以及
(a2)在酰化剂的存在下保护式(IIa)化合物的酮基以产生式(III)化合物。
6.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)包括以下步骤：(a1)用酰化剂保护式(II)化合物的羟基以产生式(IIa)化合物，其中P1具有如权利要求3中所限定的相同含义；以及
(a2)在硅烷化试剂的存在下保护式(IIa)化合物的酮基以产生式(III)化合物。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述酰化剂为C1-6烷酸C2-6烯基酯或C3-6环烷酸C2-6烯基酯。
8.根据权利要求1至3、5至7中任一项所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自包含以下的组：C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤(b)在碳酸C1-6亚烷基酯和有机锡化合物的存在下进行。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述乙酸钯以化学当量的量存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述反应在以催化量或亚化学当量之量的乙酸钯存在下进行，优选地所述反应在氧气氛下进行。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂选自金属氢化物化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属氢化物化合物选自包含以下的组：NaBH4/CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3和ZnBH4。
14.制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据权利要求1至13中任一项所述的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
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