KR20060092113A

KR20060092113A - 폴리코사놀 및 심바스타틴을 함유하는 고지혈증 예방 또는치료용 조성물

Info

Publication number: KR20060092113A
Application number: KR1020060014614A
Authority: KR
Inventors: 권철; 권혁진
Original assignee: 한서제약 주식회사
Priority date: 2005-02-15
Filing date: 2006-02-15
Publication date: 2006-08-22

Abstract

본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효성분으로서 폴리코사놀(policosanol) 및 심바스타틴(simvastatin)을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리코사놀 및 심바스타틴을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating hyperlipidemia comprising policosanol and simvastatin}

본 발명은 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효성분으로서 폴리코사놀(policosanol) 및 심바스타틴(simvastatin)을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

고지혈증(高脂血症; hyperlipidemia)은 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아진 상태를 가리킨다. 혈청지질은 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 인지질 및 유리 지방산 등으로 구성되어 있다. 이들은 지단백질(lipoprotein)의 형태로 체내에서 이동하며, 지단백질은 카일로마이크론(chylomicron), 초저밀도지단백질(VLDL), 저밀도지단백질(LDL), 고밀도지단백질(HDL)의 4가지로 분류한다. 고지혈증의 원인은 유전적 소인 및 갑상선기능저하증, 황달, 신증후군 또는 당뇨병 등의 2차성 요인도 있다. 공복상태에서는 간에서 VLDL을 합성하여 트리글리세라이드를 말초세포로 내보내고 이 중 일부는 LDL로 전환된다. LDL은 혈중 콜레스테롤의 가장 많은 양을 운반하며 말초세포로 콜레스테롤을 공급하기도 하지만 관상동맥경화증을 일으키는데에 가장 위험한 지단백이다. 따라서 고지혈증은 철저한 식이요법과 약물요법을 병행해야 치료될 수 있다.

한편, 폴리코사놀(policosanol)은 사탕수수(sugar cane, 학명 Saccharum Officinarium) 또는 마(Yam, 학명 Dioscorea opposita)와 같은 식물의 왁스나 밀납(beeswax) 등에서 추출되는 물질로서, 옥타코사놀(octacosanol)을 20% 이상 함유하는 장쇄 1차 포화 지방족 알코올의 혼합물(long chain primary aliphatic saturated alcohols)이다. 따라서 독자적인 화학식은 존재하지 않으며, 폴리코사놀 α 또는 옥타코사놀이라는 명칭으로 불린다. 지금까지 폴리코사놀은 내구력, 정력, 체력 증진, 체내 콜레스테롤 조절, 심폐기능 향상, 순발력 향상 및 신진대사 활성화 등의 효과를 나타내는 기능식품 또는 건강보조식품으로 사용되어 왔다.

또한, 심바스타틴은 화학명 [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-2,2-디메틸부탄산 1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로-3,7-디메틸-8-[2-(테트라하이드로-4-하이드록시-6-옥소-2H-피란-2일)에틸-1-나프탈레닐 에스테르로서, 하기 화학식 1로 표현할 수 있다:

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소의 경쟁적 저해제로서, 로바스타틴(lovastatin)의 합성 유사체이며, 고지혈증이나 동맥경화증의 치료제로 사용되고 있다.

지금까지 폴리코사놀과 심바스타틴이 배합된 배합제제는 제조된 바 없었으며, 이를 고지혈증 치료제로 적용한 바도 없었다.

본 발명자들은 고지혈증에 대해 우수한 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있는 새로운 제제를 개발하기 위하여 지속적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 폴리코사놀과 심바스타틴을 배합하여 배합제제를 제조하여, 이 배합제제를 투여하면 심바스타틴을 단독으로 투여하는 것에 비해 예기치 못한 우수한 고지혈증 예방 및 치료 효과를 거둘 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효성분으로서 폴리코사놀(policosanol) 및 심바스타틴(simvastatin)을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효성분으로서 폴리코사놀(policosanol) 및 심바스타틴(simvastatin)을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에서, 폴리코사놀과 심바스타틴의 중량비는 1:0.01∼100, 바람직하게는 1:0.1∼10이다.

본 발명의 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 추가로 비타민 및/또는 다른 고지혈증 치료제를 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 폴리코사놀은 일반적으로 폴리코사놀 또는 옥타코사놀이라 불리는 모든 물질 및 그와 동등한 약리활성을 나타내는 모든 물질을 포함하는 개념이다. 또한, 심바스타틴은 심바스타틴, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 이성체, 및 그와 동등한 약리활성을 나타내는 모든 유도체 및 유사체를 포함하는 개념이다.

본 발명자들은 기존에는 주로 건강보조식품으로만 사용되어 왔던 폴리코사놀과 고지혈증 치료제로 단독으로 사용되어 왔던 심바스타틴을 배합하여 배합제제를 제조하고, 이 배합제제의 경구투여가 콜레스테롤 식이 급이에 의한 고지혈증 유발 마우스의 혈중 지질에 미치는 영향을 평가하였다.

이를 시험하기 위해, 수컷 ICR 마우스에 4 주간 콜레스테롤 식이를 급이하여 고지혈증을 유발한 후, 시험물질을 1 주 및 2 주간 경구투여하고, 후대정맥으로부 터 채혈하여 혈액 생화학적 검사로서 혈중 콜레스테롤(cholesterol, CHO), 트리글리세리드 (Triglyceride, TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (Low density lipoprotein cholesterol, LDL), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (High density lipoprotein cholesterol, HDL), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(Aspartate aminotransferase, AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine aminotransferase, ALT), 혈액요소질소(Blood urea nitrogen, BUN) 및 크레아티닌(Creatinine, CRE) 수치를 측정하였으며 동맥경화지수(Atherosclerotic Index, AI)를 산출하였다.

시험군으로는 고지혈증을 유발시키지 않은 무처치군, 고지혈증을 유발시켰으나 부형제만 투여한 음성대조군, 폴리코사놀과 심바스타틴의 배합제제 투여군 및 심바스타틴 단독 투여군을 두었다.

시험 결과, CHO 수치는 배합제제 투여군에서 통계적으로 유의하게 감소하였으며, LDL 수치 또한 배합제제 투여군에서 통계적으로 유의하게 감소하였다. AST 및 ALT 수치 모두 배합제제 투여군에서 통계적으로 유의하게 감소하였다(p<0.05). 동맥경화지수(AI) 또한 배합제제 투여군에서 유의하게(p<0.05) 감소하였다.

이상의 결과를 종합하여 볼 때, 폴리코사놀과 심바스타틴의 배합제제는 고지혈증 유발 마우스의 혈중 콜레스테롤을 감소시키고, AST 및 ALT 수치를 낮추는 것으로 판단되므로, 본 발명의 조성물은 고지혈증에 대해 우수한 예방 및 치료효과를 나타낼 것으로 기대된다.

본 발명의 조성물에서, 폴리코사놀과 심바스타틴은 1:0.01~100의 중량비로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 1:0.1~10, 보다 바람직하게는 1:0.2 ~5의 중량비로 함유될 수 있다.

본 발명의 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 통상적으로 사용되는 고지혈증 치료제, 예를 들어 아스피린, 파이브레이트, 니코틴산, 에제티미브(ezetimibe), 에틸 리놀레이트(ethyl linoleate), 프로부콜(probucol), 췌장성 설포뮤코다당류(pancreatic sulfomucopolysaccharide), 콜레스틸아민 레진, 담즙산 결합수지(colesevelam)를 추가로 함유할 수 있다. 나아가, 본 발명의 조성물은 1 이상의 보조성분, 예를 들어 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티놀 팔미테이트, 레시틴, 에르고칼시페롤, 판테틴, 리보플라빈 테트라부틸레이트 등과 같은 비타민류 및/또는 셀레늄, 이코사펜데이트(Icosapendate, Fish oil), 우르소덱스옥시콜린산(ursodesoxycholic acid), 펜테르민(phentermine HCl)을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물을 실제 약제학적으로 사용 시, 바람직하게는 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 인체 투여에 적합한 단위 투여형으로 제형화시켜 투여한다. 이러한 목적에 적합한 제형에는 경구투여 제제로서, 정제, 경질 및 연질 캅셀제, 환제, 산제 등의 고형 제제와 내복액제, 시럽제, 현탁제 등의 액제가 포함되며, 비경구투여 제제로서 주사제 등이 포함된다.

이러한 제제에는 상기 유효성분 이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 통상적인 불활성 담체들이 포함될 수 있다. 예를 들면, 고형 제제에는 솔비톨, 유당, 전분, 카복시메틸셀룰로스 또는 카올린 등의 부형제; 물, 젤라틴, 알콜, 글루코스, 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무 등의 결합제; 전분, 덱스트린 또는 나트륨알기네이트 등의 붕해제; 콜로이달 실리콘디옥사이드, 탈크, 스테아르산, 스테아린산마그네슘 또는 유동 파라핀 등의 활택제 등이 포함될 수 있으며, 액제에는 솔비톨 또는 백당과 같은 감미제; 오렌지유 또는 복숭아 향과 같은 방향제; 파라옥시안식향산메틸 또는 파라옥시안식향산프로필과 같은 방부제; 정제수 등의 용제들이 포함된다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 등은 만니톨과 같은 부형제, 분산제, 습윤제, 현탁제 및 파라옥시안식향산메틸 또는 파라옥시안식향산프로필과 같은 보존제가 포함될 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 1일 투여용량은 투여하고자 하는 대상의 질환의 중증도, 합병증, 체중, 연령, 성 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 일반적으로는 성인(체중 65 ㎏)을 기준으로 바람직하게는 상기 조성물 5∼400 ㎎을 1일 1 내지 3회 경구투여하거나 주사한다.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하나, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 경질 캅셀제의 제조

폴리코사놀 40 ㎎

심바스타틴 10 ㎎

아스피린 100 mg

셀레늄 30 mg

D-소르비톨 10 ㎎

유당 8 ㎎

콜로이달실리콘디옥사이드 5 ㎎

스테아린산마그네슘 3 ㎎

총량 206 ㎎

통상적인 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 1 캅셀 당 206 ㎎의 배합물이 되도록 적절한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.

실시예 2: 정제의 제조

폴리코사놀 10 ㎎

심바스타틴 10 ㎎

D-소르비톨 10 ㎎

유당 5 ㎎

콜로이달실리콘디옥사이드 5 ㎎

스테아린산마그네슘 3 ㎎

총량 43 ㎎

상기 성분들을 지정된 양으로 혼합한 후, 통상적인 정제의 제조방법에 따라 정제를 제조하였다.

실시예 3: 연질 캅셀제의 제조

폴리코사놀 20 ㎎

심바스타틴 10 ㎎

토코페롤 170 mg

콩기름 100 ㎎

팜유 76 ㎎

총량 376 ㎎

상기 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 통상의 연질 캅셀제 제조방법에 따라 연질 캅셀제를 제조하였다.

실시예 4: 주사제의 제조

폴리코사놀 10 ㎎

심바스타틴 20 ㎎

주사용 증류수 적량

PH 조정제 적량

1 바이알(10 ㏄)의 주사에 상기 성분들을 통상적인 주사제 제조방법에 따라 제조하였다.

실험예

실험동물 및 사육환경:

실험동물은 ICR 마우스 6 주령 수컷 160 마리를 (주)샘타코바이오 코리아로부터 구입한 후 7 일간 순화시키면서 건강한 동물만을 시험에 사용하였다. 4 주간 콜레스테롤 식이를 급이하여 고지혈증을 유발하여 그 중 이상 증상을 보이는 동물은 제외하고 100 마리를 사용하였다. 본 실험은 온도 23±3 ℃, 상대습도 55±15%, 환기 횟수 10∼12회/시간, 조명시간 12 시간, 조도 150∼300 룩스의 환경에서 실시되었다.

고지혈증을 유발시키지 않을 정상동물(무처치군)에게는 한삶 R&D로부터 공급받은 실험동물용 사료 AIN-76를, 고지혈증을 유발시킬 시험동물군에 대해서는 AIN-76 + 1% 콜레스테롤 + 0.25% 콜릭산을 각각 4주간 자유 섭취시켰다. 물은 음용 지하수를 섭취시켰다.

시험물질:

(1) 시험물질 I

한서제약주식회사가 제조한 폴리코사놀(HSPO, 129-04250-FT, 입수량: 30 g)과 심바스타틴(HM5095, 입수량: 30 g)의 1:1 혼합물을 시험물질 I(이하, HS0501이라 함)로 사용하였다.

(2) 시험물질 II

한서제약주식회사가 제조한 폴리코사놀(HSPO, 129-04250-FT, 입수량: 30 g)과 심바스타틴(HM5095, 입수량: 30 g)의 2:1 혼합물을 시험물질 II(이하, HS0501R이라 함)로 사용하였다.

(3) 대조물질

대조물질로서 심바스타틴(HM5095)을 사용하였다.

(4) 부형제

멸균 증류수로 조제한 2 % 트윈 20을 부형제로 사용하였다.

실험방법:

(1) 시험군의 구성

군	성별	동물수 (마리)	동물번호^a)	투여액량(ml/kg/일)
G1	수컷	20	1∼20	10
G2	수컷	20	21~40	10
G3	수컷	20	41~60	10
G4	수컷	20	61~80	10
G5	수컷	20	81~100	10

G1: 정상동물, 무처치군(부형제만 투여)

G2: 고지혈증유발, 음성대조군(부형제 투여)

G3: 고지혈증유발, 시험물질 HS0501 투여

G4: 고지혈증유발, 시험물질 HS0501R 투여

G5: 고지혈증유발, 심바스타틴 투여

^a) 각 군 앞번호 10 마리는 투여 1 주차에, 뒷번호 10 마리는 투여 2 주차에 부검 및 검사 실시.

(2) 고지혈증 유발

7 일간 일반증상을 관찰하여 선별한 건강한 시험동물에 1 % 콜레스테롤과 0.25 % 콜릭산을 첨가한 AIN-76사료를 4 주간 자유섭취시켰다.

(3) 일반증상관찰

시기간 중 모든 동물에 대하여 매일 1 회 이상 증상관찰을 실시하였다.

(4) 체중측정

고지혈증 유발 기간 중 주 1 회, 시험물질 투여 기간 중에는 주 2 회 그리고 부검일에 절식 후의 체중을 측정하였다.

(5) 사료섭취량

고지혈증 유발 기간 중 주 1 회, 시험물질 투여 기간 중에는 주 2 회 측정하였다. 측정방법은 사료측정일로부터 1 일간의 사료급여량 및 잔량을 측정하며, 5 마리가 섭취하는 한 급이기당 평균섭취량(gram/Feeder)으로 산출하였다.

(6) 혈액생화학적인 검사

시험물질 투여 후 1 주 및 2 주에 각 군당 각각 10 마리씩 부검하여 채혈하였다. 동물을 하룻밤 절식시킨 후 개복하여 후대정맥으로부터 채혈하였다. 채혈한 혈액은 원심분리(3000 rpm, 10 분)하여 혈청을 분리하고, 혈청을 혈액생화학 분석기(AU400, OLYMPUS, JAPAN)를 이용하여, 총 콜레스테롤(cholesterol CHO), 트리글리세리드 (Triglyceride, TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (Low density lipoprotein cholesterol, LDL), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (High density lipoprotein cholesterol, HDL), 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(Aspartate aminotransferase, AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine aminotransferase, ALT), 혈액요소질소(Blood urea nitrogen, BUN) 및 크레아티닌(Creatinine, CRE)을 측정하였다. 또한 동맥경화지수(Atherosclerotic Index, AI)는 [AI = (CHO-HDL)/HDL ^6]]에 의하여 산출하였다.

(7) 통계학적 방법

음성 대조군에 대한 시험물질 투여군의 비교는 Student's t-test를 사용하여 군간의 차이를 검정하였다. 유의성의 인정은 p<0.05로 하였으며, 일반적으로 사용하는 통계 패키지인 SPSS 10.1을 이용하였다.

실험결과:

(1) 일반증상

모든 동물에서 시험물질 및 심바스타틴 투여에 의한 이상증상은 관찰되지 않았다.

(2) 체중 및 사료섭취량

모든 투여군에서 군간 유의한 차이가 없었다.

(3) 시험물질 1 주 투여 후 혈액생화학지표

표 1은 시험물질의 경구 투여 1주 후 고지혈증 마우스 중의 혈청 생화학적 수치를 보여준다. 데이터는 평균 ± S.E.M. 으로 표시하였다.

##: G1과의 유의적 차이, P<0.01

*: G2와의 유의적 차이, P<0.05

**: G2와의 유의적 차이, P<0.01

각 수치에 대한 분석은 하기와 같다.

1) 콜레스테롤 (CHO) 수치

HS0501 60 mg/kg 투여군(222.39 mg/dl) 및 HS0501R 30 mg/kg 투여군(209.41 mg/dl)에서 음성대조군(261.03 mg/dl)에 비하여 유의하게 감소하였다(p<0.05, p<0.01). 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(244.21 mg/dl)에서는 감소하는 경향이 있었다.

2) 트리글리세리드 (TG) 수치

모든 투여군에서 음성대조군에 비하여 유의한 차이가 없었다.

3) 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL) 수치

HS0501 60 mg/kg 투여군(82.44 mg/dl) 및 HS0501R 30 mg/kg 투여군(78.57 mg/dl)에서 음성대조군(109.50 mg/dl)에 비하여 유의하게 감소하였다(p<0.05 또는 p<0.01). 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(95.43 mg/dl)에서도 감소하는 경향이 있었다.

4) 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL) 수치

HS0501R 30 mg/kg 투여군(110.78 mg/dl)에서 음성대조군(132.63 mg/dl)에 비하여 유의하게 감소하였다(p<0.05).

5) 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 수치

6) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수치

7) 혈액요소질소 (BUN) 수치

HS0501 60 mg/kg 투여군(26.08 mg/dl)에서 음성대조군(21.55 mg/dl)에 비하여 유의하게 증가하였다(p<0.05).

8) 크레아티닌(CRE) 수치

HS0501 60 mg/kg 투여군(0.373 mg/dl)에서 음성대조군(0.355 mg/dl)에 비하여 유의하게 증가하였다(p<0.05).

9) 동맥경화지수(AI)

음성대조군(0.991)에서 무처치군(0.403)에 비하여 유의하게 높아졌으며(p<0.01), 음성대조군에 비하여 HS0501 60 mg/kg 투여군(0.907), HS0501R 30 mg/kg 투여군(0.889) 및 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(0.942) 모두에서 감소하는 경향이 있었다.

(4) 시험물질 2 주 투여 후 혈액생화학지표

표 2는 시험물질의 경구 투여 2주 후 고지혈증 마우스 중의 혈청 생화학적 수치를 보여준다. 데이터는 평균 ± S.E.M. 으로 표시하였다.

##: G1과의 유의적 차이, P<0.01

*: G2와의 유의적 차이, P<0.05

**: G2와의 유의적 차이, P<0.01

각 수치에 대한 분석은 하기와 같다.

1) 콜레스테롤 (CHO) 수치

HS0501 60 mg/kg 투여군(208.96 mg/dl) 및 HS0501R 30 mg/kg 투여군(215.66 mg/dl)에서 음성대조군(248.93 mg/dl)에 비하여 유의하게 감소하였다(p<0.05 또는 p<0.01). 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(216.74 mg/dl)에서도 감소하는 경향이 있었다.

2) 트리글리세리드 (TG) 수치

3) 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL) 수치

HS0501R 30 mg/kg 투여군(71.12 mg/dl)에서 음성대조군(96.61 mg/dl)에 비하여 유의하게 감소하였다(p<0.05). 그 외 HS0501 60 mg/kg 투여군(74.99 mg/dl) 및 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(79.21 mg/dl)에서도 감소하는 경향이 있었다.

4) 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL) 수치

1 주 투여시 HS0501R 30 mg/kg에서 유의하게 감소했던 수치가 증가했고, 그 외 다른군에서는 유의한 차이가 없었다.

5) 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 수치

1 주 투여시 HS0501R 30 mg/kg 투여군을 제외하고 모든 투여군에서 증가하는 경향이 나타났었으나, 2 주 투여시는 HS0501 60 mg/kg 투여군(187.76 IU/L)에서 음성대조군(440.99 IU/L)에 비하여 57.42 % 유의하게 감소되었으며(p<0.05), 그 외 다른 군에서도 감소하는 경향이 있었다.

6) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수치

1 주 투여시 HS0501R 30 mg/kg 투여군을 제외하고 모든 투여군에서 증가하는 경향이 나타났으나, 2 주 투여시에는 HS0501R 30 mg/kg 투여군(202.91 IU/L)에서 음성대조군(468.87 IU/L)에 비하여 56.72 % 유의하게 감소하였으며(p<0.01), HS0501 60 mg/kg 투여군(229.33 IU/L)에서도 51.09 % 감소하였고, 그 외 다른군에서도 감소하는 경향이 있었다.

7) 혈액요소질소 (BUN) 및 크레아티닌 (CRE) 수치

8) 동맥경화지수 (AI)

음성대조군(0.987)에서는 무처치군(0.458)에 비하여 유의하게 높아졌고(p<0.01), HS0501R 30 mg/kg 투여군(0.799)에서는 유의하게 감소하였으며(p<0.05), HS0501 60 mg/kg 투여군(0.887)에서 감소하는 경향이 나타났으나 심바스타틴 30 mg/kg 투여군(1.0051) 에서는 증가하는 경향이 있었다.

상기 살펴본 바와 같이, 본 시험에서 4 주간 콜레스테롤 식이 급이에 의해 음성대조군의 CHO, LDL, AST 및 ALT 수치가 무처치군에 비하여 유의하게 증가하여(p<0.05 또는 p<0.01), 확실한 고지혈증 유발을 확인할 수 있었다.

시험물질 1 주 투여 시 HS0501 60 mg/kg와 HS0501R 30 mg/kg 투여군에서 CHO 및 LDL 수치가 통계적으로 유의하게 감소하였고, 2 주 투여 시 HS0501 60 mg/kg 투여군에서 CHO 수치가, HS0501R 30 mg/kg 투여군에서 CHO 및 LDL 수치가 통계적으로 유의하게 감소하였다. 심바스타틴 30 mg/kg 투여군에서는 1주 및 2 주 투여 시 CHO 및 LDL 수치가 감소하는 경향이 나타났다.

따라서 HS0501 및 HS0501R은 심바스타틴 30 mg/kg 투여군에 비하여 콜레스테롤 수치를 낮춰주며 동맥경화지수를 낮추는 것으로 사료된다.

또한 2 주 투여 시, HS0501 60 mg/kg 투여군에서 AST 및 ALT 수치가 유의하게 감소하였고(p<0.05) HS0501R 30 mg/kg 투여군에서 ALT 수치가 유의하게 감소하였으며(p<0.01), HS0501 및 HS0501R이 콜레스테롤 식이에 따르는 간손상을 억제하는 것으로 판단되었다. 그러나 심바스타틴 30 mg/kg 투여군에서는 이러한 효과가 나타나지 않았다.

본 발명에 따른 폴리코사놀과 심바스타틴의 배합제제는 심바스타틴 단독 제제에 비해 고지혈증 유발 마우스의 혈중 콜레스테롤 수치 감소 효과가 우수할 뿐만 아니라, AST 및 ALT 수치를 낮추어 간손상을 억제하는 것으로 판단된다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리코사놀과 심바스타틴의 배합제제는 고지혈증에 대해 우수한 예방 및 치료효과를 나타낸다.

Claims

약제학적으로 허용되는 담체 및 유효성분으로서 폴리코사놀(policosanol) 및 심바스타틴(simvastatin)을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 조성물.
제1항에 있어서, 폴리코사놀 및 심바스타틴을 1:0.01∼100의 중량비로 함유하는 조성물.
제2항에 있어서, 폴리코사놀 및 심바스타틴을 1:0.1∼10의 중량비로 함유하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 비타민 또는 셀레늄으로부터 선택되는 1종 이상의 보조성분을 함유하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 다른 고지혈증 치료제를 포함하는 조성물.