CN101502487A

CN101502487A - 可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合及制备工艺

Info

Publication number: CN101502487A
Application number: CNA2008101544017A
Authority: CN
Inventors: 马丽伟; 富艳玲; 刘爱玲; 李旭东
Original assignee: Tianjin Ringpu Bio Technology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Ringpu Bio Technology Co Ltd
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2008-12-24
Publication date: 2009-08-12

Abstract

本发明涉及一种可注射的含多西环素和氟苯尼考高浓度的混悬液组合及其制备工艺，其组合物包括氟苯尼考4.0％～30.0％(W/V)、多西环素4.0％～30.0％(W/V)、抗氧化剂0.05％～0.40％(W/V)、络合剂0.01％～0.04％(W/V)、助悬剂0.01％～15％(W/V)、絮凝剂1.0％～10.0％(W/V)、防腐剂0.01％～0.5％(W/V)、注射用水60％～100％(V/V)。本发明具有药物组分含量高，使用体积小，降低了动物疼痛感和刺激性，减少了由于有机溶剂带来的不良反应及安全事故等，制造成本低，生产简单等优点。本发明可用来预防和治疗畜禽细菌性混合感染疾病等。

Description

可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合及制备工艺

技术领域

本发明涉及一种可注射的含有多西环素和氟苯尼考的混悬液组合及其制备工艺，用于预防和治疗畜禽细菌性疾病，属于药物技术领域。

背景技术

畜禽细菌性疾病是目前规模化养殖场以及养殖户养殖过程中的常见多发病，成为危害畜禽养殖业的主要因素。由于细菌性疫苗应用的局限性，使得药物治疗成为目前控制细菌性疾病的重要措施。治疗过程中，由于药物的滥用及不合理使用，使得细菌的耐药性尤其是多重耐药性日益严重，同时某些抗菌药物在畜禽产品中大量残留，严重影响了畜禽产品质量和人民的身体健康，造成了巨大的经济损失及社会危害。因此，研制安全、高效、低残的新兽药不仅成为我国现代养殖业的迫切要求，也是全世界关注的热点问题。

氟苯尼考为新一代氯霉素类兽用合成抗菌剂，是美国先灵-葆雅公司研制的兽用广谱抗菌药，其化学名称为D(+)苏1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是甲砜霉素(Thiamphenicol)单氟衍生物。该药自20世纪90年代陆续在日本、欧美及中国等上市以来，主要用于防治牛、猪及水产类动物的细菌性感染。对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，研究表明，氯霉素的化学结构中芳香环上对位硝基是引起再生障碍性贫血的主要基团，氟苯尼考在化学结构上以CH₃SO₂取代了NO₂，用药后不产生再生障碍性贫血的不良反应。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。

多西环素为兽药临床常用抗菌药物，抗菌谱与其他四环素类相似，体内和体外抗菌活性均较土霉素、四环素强，具有抗菌谱广、吸收迅速等特点，主要用于治疗畜禽的支原体病、附红细胞体、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、链球菌等和鹦鹉热等。在临床应用上已有一定的耐药现象。

由于二者在抗菌机理方面有互补作用，配伍使用时有疗效增强的作用，本药物组合将二者结合，既保证对敏感菌有强大的抑杀作用，又节约了成本，同时二者的混悬剂组合更能延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。如：肉仔鸡口服氟苯尼考(30mg/kg.b.w)后，生物利用度为55.3％血浆蛋白结合率为18.5％，肉仔鸡注射混悬剂(30mg/kg.b.w)后，生物利用度为96.6％(Afifi，1997)。

CN1861084A公开了一种复方氟苯尼考注射液的药物组合，其中描述了1～3份(含量为1～3％的)氟苯尼考和1～3份(含量为1～3％的)多西环素低含量组合物，使用剂量很大，而且制备过程中用到25-35份的二甲基甲酰胺(含量大于20％)，该有机化合物对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用，侵入机体后，主要由肝内代谢，排泄较快，主要靶器官为肝脏，肾脏也有一定损害，属中等毒性。临床表现为呼吸道吸入后一般经6～12小时左右后发生急性中毒；皮肤侵入，潜伏期可较长，也有在皮肤灼伤基本愈合后再出现中毒的报道。而且在制剂使用上存在很大风险，也会对动物机体有较大刺激。

而本发明所涉及可注射的含有多西环素和氟苯尼考的混悬液组合的主药添加量分别为氟苯尼考4-30％，多西环素4-30％，含量明显多于以上公开的专利，而且在制剂领域上混悬剂能够延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。同时混悬剂在使用方便性上也优于注射剂产品。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一种可注射的高浓度多西环素和氟苯尼考混悬液组合物，达到以下目的：

1、提供一种可注射的含有多西环素和氟苯尼考的高浓度混悬液组合，以减少使用时的注射剂量，减少动物疼痛和刺激作用。

2、将药物固体悬浮于纯化水中，使得药物更加稳定。

3、使用纯化水做稀释剂，降低有机溶剂的使用剂量，减少有机溶剂等引起的过敏等不良反应以及其他安全事故。

4、制备简单，成本低。

本发明的多西环素、氟苯尼考混悬液制剂由以下的成分配比制成：

氟苯尼考 4.0％～30.0％(W/V)

多西环素 4.0％～30.0％(W/V)

抗氧化剂 0.05％～0.40％(W/V)

络合剂 0.01％～0.04％(W/V)

助悬剂 0.01％～15％(W/V)

絮凝剂 1.0％～10.0％(W/V)

防腐剂 0.01％～0.5％(W/V)

注射用水添加至100％(V/V)

以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计。

上述的抗氧化剂包括但不限于：以上所述的抗氧化剂为偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠的其中一种或两种以上的组合。

上述的助悬剂包括但不限于：海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80、卵磷脂等的一种或两种以上组合。

上述的絮凝剂包括但不限于：枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐的其中一种或两种以上的组合。

上述的防腐剂选自：苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等。

上述的络合剂选自：乙二胺四乙酸二钠，用量为0.01％～0.04％，最佳用量为0.01～0.03％；本发明的制作工艺包括如下步骤：

(1)先将络合剂、絮凝剂和抗氧化剂依次溶入少量注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。

(2)取适量注射用水，加入防腐剂，必要时加热使其溶解后再放置至室温，再加入助悬剂，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。

(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入氟苯尼考和多西环素，用注射用水定容至100％(V/V)，得混合物C。

(4)将混合物C通过高压均质机在30-100Mpa压力下进行均质化。

(5)通过2～4次循环均质后，灌装，经高压灭菌得到多西环素、氟苯尼考混悬液。

具体实施方式

实施例1：

组分

多西环素 20g

氟苯尼考 20g

无水亚硫酸钠 0.2g

乙二胺四乙酸二钠 0.04g

聚乙烯吡咯烷酮k30 0.40g

羧甲基纤维素钠 0.3g

吐温-80： 0.3g

枸橼酸钠： 5.0g

尼泊金甲酯 0.03g

注射用水加至100ml

制备工艺为：

(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠和无水亚硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。

(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯，加热使其溶解后并冷却至放置至室温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠后加入聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温-80，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。

(4)将混合物C通过高压均质机在30～100Mpa压力下进行均质化。

(5)通过2～4次循环均质后，经121摄氏度高压灭菌得到多西环素、氟苯尼考混悬液。

实施例2：

组分

多西环素 30g

氟苯尼考 30g

无水亚硫酸钠 0.2g

甲醛合次硫酸钠 0.2g

乙二胺四乙酸二钠 0.04g

聚乙烯吡咯烷酮k30 0.40g

羧甲基纤维素钠 0.4g

卵磷脂： 0.5g

枸橼酸钠： 4.2g

磷酸二氢钾 2.4g

尼泊金甲酯 0.02g

尼泊金乙酯 0.02g

注射用水加至100ml

制备工艺为：

(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钾、甲醛合次硫酸钠和无水亚硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。

(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加热使其溶解后并冷却至放置至室温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠后加入聚乙烯吡咯烷酮k30和卵磷脂，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。

(4)将混合物C通过高压均质机在30～100Mpa压力下进行均质化。

实施例3：

组分

多西环素 10g

氟苯尼考 10g

甲醛合次硫酸钠 0.2g

乙二胺四乙酸二钠 0.04g

聚乙烯吡咯烷酮k30 0.35g

羧甲基纤维素钠 0.25g

吐温80： 0.3g

枸橼酸钠： 4.2g

磷酸二氢钾 2.0g

尼泊金甲酯 0.02g

尼泊金乙酯 0.02g

注射用水加至100ml

制备工艺为：

(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钾和甲醛合次硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。

(2)取10ml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加热使其溶解后并冷却至放置至室温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠后加入聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温-80，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。

(4)将混合物C通过高压均质机在30～100Mpa压力下进行均质化。

实施例4

临床试验：

1.材料和方法

1.1 试验材料

1.1.1 试验药物试验药品：实施例1(含有多西环素20％；氟苯尼考20％)，连用3日；对照药物：氟苯尼考注射液，选自兽药市场，使用剂量为每公斤体重0.1ml肌肉注射给药，连用3日。

1.1.2 试验动物天津市静海县某养猪场，20头已经确诊为患肠道细菌性混合感染的猪，发病日龄80天。

1.2 试验方法：将自然发病的20头猪只，分成I、II、III、IV、V五组，每组4头猪，I为感染不治疗组；II组为感染实施例1低剂量组(每公斤体重0.025ml肌肉注射)、III组为感染实施例1中剂量组(每公斤体重0.05ml肌肉注射)、IV组为感染实施例1高剂量组(每公斤体重0.1ml肌肉注射)、V组为感染对照药物组。肌肉注射给药，给药剂量分别按照试验药物的用法用量注射给药治疗，连续给药3天。

2 试验结果：

20头发病猪分别用药后，逐日观察临床疗效，其结果记录如下(详见表中的实验疗效结果)。第III和第IV组：第1天下午，有发病症状；第2天，4头症状消失，全部恢复食欲；第3天，所有病猪症状消失；第5天，全部恢复健康；第6天，无复发。各组猪的死亡率、治愈率、有效率、平均增重量见表。

实施例1临床验证试验疗效结果

2.1 治愈率与有效率实施例高、中剂量组的治愈率较高，均为100％，有效率也较高，均为100％。

2.2 增重量以实施例1高剂量组最高，其次为实施例1中剂量组。根据给药前及试验结束时的猪体重，计算每只猪的增重量，然后算出每组试验猪的平均增重量。统计学分析，用药组增重与感染对照组比较差异极显著(p<0.01)。

3 结论

3.1 实施例用于治疗猪混合感染具有良好的治疗效果，其中剂量组治愈率、有效率显著优于对照组。其中增重效果要以高剂量组效果最好，但是考虑到经济因素推荐临床应用中剂量组即可。

3.2 经对健康猪的安全性试验(推荐剂量3倍注射用7天)表明，使用期间未见临床异常表现，对健康猪无明显影响，说明本制剂是安全的。

Claims

1.一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，其特征是组成物本质上含有多西环素、氟苯尼考为主药配以药用辅料制作而成的可注射的高浓度混悬液组合，所述的药用辅料包括抗氧化剂、络合剂、助悬剂、絮凝剂、防腐剂。

2.如权利要求1所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，其组成成分及重量百分比分别为：氟苯尼考：4.0％～30.0％(W/V)、多西环素：4.0％～30.0％(W/V)、抗氧化剂：0.05％～0.40％(W/V)、络合剂：0.01％～0.04％(W/V)、助悬剂：0.01％～15％(W/V)、絮凝剂：1.0％～10.0％(W/V)、防腐剂：0.01％～0.5％(W/V)、注射用水添加至100％(V/V)。

3.一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液的制作工艺，它包括如下步骤：

(1)先将络合剂、絮凝剂和防腐剂依次溶入少量注射用水中，用0.45μm微孔滤膜进行过滤得溶液A。

(2)取适量注射用水，加入抗氧化剂，必要时加热使其溶解后再放置至室温，再加入助悬剂，搅拌均匀后，用0.45μm的微孔滤膜进行过滤得溶液B。

(4)将混合物C通过高压均质机在30-100Mpa压力下进行均质化。

(5)通过2～4次循环均质后，经高压灭菌得到多西环素、氟苯尼考混悬液。

4.如权利要求1-3所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，所述的抗氧化剂包括但不限于：偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠的其中一种或两种以上的组合。

5.如权利要求1-3所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，所述的助悬剂包括但不限于：海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80等的一种或两种以上组合。

6.如权利要求1-3所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，所述的絮凝剂包括但不限于：枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐的其中一种或两种以上的组合。

7.如权利要求1-3所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，所述的防腐剂选自：苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等。

8.如权利要求1-3所述的一种可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合，所述的络合剂选自：乙二胺四乙酸二钠，用量为0.01％～0.04％，最佳用量为0.01～0.03％。