CN113398094A - 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113398094A
CN113398094A CN202110512193.9A CN202110512193A CN113398094A CN 113398094 A CN113398094 A CN 113398094A CN 202110512193 A CN202110512193 A CN 202110512193A CN 113398094 A CN113398094 A CN 113398094A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stabilizer
veterinary drug
nanosuspension
drug
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110512193.9A
Other languages
English (en)
Inventor
王铭宏
卢山
汪敦辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd
Original Assignee
Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd filed Critical Hubei Longxiang Pharmaceutical Tech Co ltd
Priority to CN202110512193.9A priority Critical patent/CN113398094A/zh
Publication of CN113398094A publication Critical patent/CN113398094A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法。所述方法包括以下步骤：(1)将难溶性兽药溶于潜溶剂中，得到兽药‑潜溶剂溶液；(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的兽药‑潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性兽药纳米混悬剂；其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2‑10)；所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。按照本发明所述的方法制备的纳米悬混剂，兽药粒径在200～350nm范围内，具有优异的稳定性，并且悬混剂的溶出速度和程度相较于原料药明显提高。

Description

难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
近年来，随着养殖规模的逐渐扩大，机械化和自动化程度越来越高，在动物养殖中群体饮水给药会逐渐发展为一种主流的给药方式。然而，已知的兽药中有三分之一以上的药物难溶于水或溶解度达不到规模养殖对群体饮水给药的使用要求，仅此因素就导致许多药品在实验室研究合格但实际应用中效果不佳或几乎无效果。提高难溶性兽药溶解的速度和程度，进而可提高吸收的速度和程度，进而可提高生物利用度，最终提高疗效。
纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物开发的一种新型纳米给药系统，相较于传统的混悬剂，纳米混悬剂的药物粒径小于1000nm，以纳米状态存在，能够增加药物溶出度，提高生物利用度，从而有利于机体吸收。此外，纳米混悬剂仅由药物和少量稳定剂组成，具有载药量高、用药剂量准确等优点，目前已成为药剂学领域研究的热点之一。
溶剂-反溶剂法是目前制备纳米混悬剂的常用方法，具有可操作性强，制备工艺简单而被广泛应用。溶剂-反溶剂沉淀制备药物纳米混悬剂的原理依赖于药物在有机溶剂中具有较高的溶解度，再将含药有机溶剂加入反溶剂(通常是水或其他水性介质)中，形成过饱和水相，最后析出纳米级药物。然而，传统的反溶剂法制备纳米混悬剂采用的良溶剂大多为二氯甲烷、甲醇、DMSO等有机溶剂，该类有机溶剂大多沸点较高，难以除去，制备成制剂后易造成有机溶剂的残留，且大多数有机溶剂有一定的毒副作用，长期使用对环境及人体不利。
有鉴于此，在现有技术基础上，寻找一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂，代替传统的反溶剂法中的有机溶剂，开发出一种安全、环保的方法进行难溶性兽药纳米混悬剂的制备具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的现有溶剂-反溶剂法制备纳米混悬剂的过程中因有机溶剂残留导致对人体、环境产生的不利影响的问题，提供一种难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法。该方法具有无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂代替传统的有机溶剂等优点，是一种对环境友好型的纳米混悬剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将难溶性兽药溶于潜溶剂中，得到兽药-潜溶剂溶液；
(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；
(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的兽药-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性兽药纳米混悬剂；
其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；
所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。
优选地，所述兽药为为可溶于聚乙二醇中的兽药；
优选地，所述兽药为溶于聚乙二醇的难溶性抗球虫药和/或难溶性抗生素药；
进一步优选地，所述兽药选自妥曲珠利、帕托珠利、地克珠利、氟苯尼考和替米考星中的至少一种。
优选地，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。
优选地，在步骤(2)中，所述电荷稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；所述立体稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；
优选地，所述电荷稳定剂和所述立体稳定剂重量比为1:(1-3)。
优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，所述立体稳定剂为泊洛沙姆或聚维酮K30。
优选地，难溶性兽药的重量与水的体积之比为0.005-0.2g/mL。
优选地，在步骤(3)中，兽药-潜溶剂溶液的加入速度为20～80mL/min。
优选地，在步骤(3)中，所述搅拌的速度为300～1100r/min。
优选地，在步骤(3)中，所述剪切的时间为5～20min。
本发明第二方面提供上述方法制备的难溶性兽药纳米混悬剂，所述难溶性兽药纳米混悬剂中兽药的粒径为200～350nm。
相比于现有难溶性兽药纳米混悬剂的制备技术，本发明具有以下优点：
1、本发明采用潜溶剂法进行纳米混悬剂的制备，不仅可以提高药物溶解度，进而提高载药量，而且潜溶剂自身能够作为稳定剂存在于纳米混悬体系中，使制备出的纳米混悬剂具有更高的物理稳定性。同时，本发明所用的聚乙二醇是一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂，不仅能够消除传统反溶剂法对有机溶剂的依赖，避免使用有机溶剂带来的对人体、环境的不良影响。
2、本发明联合使用电荷稳定剂(静电作用)和立体稳定剂(空间位阻作用)，使得纳米混悬剂具有优异的稳定性。
3、按本发明制备的纳米混悬剂，与原料药对比发现，其在pH 1.0、4.5、6.8的缓冲液体外释放度，纳米混悬剂在各pH下60min时累积释放度达70％以上，而原料药在pH4.5下60min时累积释放度最高仅为34％。
4、在本发明中，通过与市售制剂进行大鼠体内药动学考察，意外发现，本发明所制备的妥曲珠利纳米混悬剂在Tmax、Cmax和AUC等关键药动学特性上均优于市售制剂。Cmax、AUC和Tmax是评价药物生物利用度的关键指标，此结果提示，本发明所制备的难溶性兽药纳米混悬剂可提高药物的生物利用度，甚至优于现有市售药物，在临床上可起到更好的治疗作用。
5、在本发明中，无需冻干等固化操作，降低生产成本，利于大生产操作。
附图说明
图1是测试例3中妥曲珠利原药和妥曲珠利纳米混悬剂的溶出曲线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供一种制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将难溶性兽药溶于潜溶剂中，得到兽药-潜溶剂溶液；
(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；
(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的兽药-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性兽药纳米混悬剂；
其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；
所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。
在本发明中，所述兽药为为可溶于聚乙二醇中的兽药；
在优选的实施方式中，所述兽药为溶于聚乙二醇的难溶性抗球虫药和/或难溶性抗生素药。
优选地，所述兽药选自妥曲珠利、帕托珠利、地克珠利、氟苯尼考和替米考星中的至少一种。
进一步优选地，所述兽药为妥曲珠利、帕托珠利、地克珠利、氟苯尼考或替米考星。
在优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。具体的，所述聚乙二醇的相对分子质量可以为200、300、400、500或600。
在本发明中，使用潜溶剂法进行纳米混悬剂的制备。潜溶剂法是以溶剂-反溶剂法为基础，寻找一种对药物具有较高溶解度，稳定性好，绿色环保的助溶剂代替传统的有机溶剂制备纳米混悬剂的方法。使用潜溶剂不仅可以提高药物溶解度，进而提高载药量，而且潜溶剂自身能够作为稳定剂存在于纳米混悬体系中，使制备出纳米混悬剂具有更高的物理稳定性。同时，本发明所用的聚乙二醇是一种无毒、热稳定性好、可循环利用和价廉易得的绿色溶剂，还能能够消除传统反溶剂法对有机溶剂的依赖，避免使用有机溶剂带来的对人体、环境的不良影响。
在优选的实施方式中，所述水为纯水。
优选地，在步骤(2)中，所述电荷稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；所述立体稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；
进一步优选地，所述电荷稳定剂和所述立体稳定剂重量比为1:(1-3)。最优选为1:2。具体的，所述重量比可以为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明中，药物制成纳米混悬剂后其比表面积会增加，必然引起吉布自由能和表面能急剧增大，因此导致纳米混悬剂成为了热力学不稳定体系。为降低自身体系的能量，药物粒子即会自发地聚集，以减小其比表面积，从而出现一系列团聚、增长、沉降和晶型变化等不稳定物理现象。按照DLVO理论和空间稳定性理论，由于稳定剂的静电作用或空间位阻作用，可有效地吸附于药物粒子的表面，从而减少药物粒子团聚的发生。稳定剂的种类和用量将直接影响到纳米混悬剂的平均粒径、均匀性以及稳定性。因此，本发明通过使用联合稳定剂，即同时使用重量比为1:(1-3)的电荷稳定剂(静电作用)和立体稳定剂(空间位阻作用)时，纳米混悬剂的粒径在200～350nm之间，并且具有稳定性良好。
优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，所述立体稳定剂为泊洛沙姆或聚维酮K30。
在一种优选的实施方式中，所述稳定剂为十二烷基硫酸和钠聚维酮K30，并且十二烷基硫酸钠与水的重量比为0.1％，聚维酮K30与水的重量比为0.2％。
在优选的实施方式中，所述潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)。具体的，所述述潜溶剂与水的体积比可以为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
在本发明中，在采用聚乙二醇作为潜溶剂的同时，控制其与反溶剂(水)的体积比，使两者形成一定的体积差有利于药物析出而结晶，但当比例继续增大时，体系的载药量过低，不利于制剂药效发挥，故本发明中控制潜溶剂与反溶剂的比例在1:2～1:10之间。
在优选的实施方式中，难溶性兽药的重量与水的体积之比为0.005-0.2g/mL。
优选地，在步骤(3)中，兽药-潜溶剂溶液的加入速度为20～80mL/min。具体的，所述加入速度可以为20mL/min、25mL/min、30mL/min、35mL/min、40mL/min、45mL/min、50mL/min、55mL/min、60mL/min、65mL/min、70mL/min、75mL/min或80mL/min。
优选地，在步骤(3)中，所述搅拌的速度为300～1100r/min。具体的，所述搅拌的速度可以为r/min、400r/min、500r/min、600r/min、700r/min、800r/min、900r/min、1000r/min或1100r/min。
优选地，在步骤(3)中，所述剪切的时间为5～20min。具体的，所述剪切的时间为5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min或20min。
在本发明中，在采用聚乙二醇作为潜溶剂的同时，控制其与反溶剂(水)的体积比为1:(2-10)，使两者形成一定的体积差有利于药物析出而结晶，并且本发明采用电荷稳定剂和立体稳定剂两种协同作用，进一步防止药物聚集、增长等现象发生。
本发明第二方面提供上述方法制备的难溶性兽药纳米混悬剂，其特征在于，所述难溶性兽药纳米混悬剂中兽药的粒径为200～350nm。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
妥曲珠利纳米混悬剂的制备
取3.6g的妥曲珠利原料药于30ml的聚乙二醇400(PEG-400)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取180mg十二烷基硫酸钠(SDS)和360mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于180ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将妥曲珠利-PEG400溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为20ml/min，搅拌速度为420r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切15min得妥曲珠利纳米混悬剂。
实施例2
帕托珠利纳米混悬剂的制备
取2.4g的帕托珠利原料药于30ml的聚乙二醇600(PEG-600)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取240mg十二烷基硫酸钠(SDS)和480mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于240ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将帕托珠利-PEG600溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为20ml/min，搅拌速度为1000r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切10min得帕托珠利纳米混悬剂。
实施例3
地克珠利纳米混悬剂的制备
取1.5g的地克珠利原料药于30ml的聚乙二醇300(PEG-300)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取300mg十二烷基硫酸钠(SDS)和300mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于300ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将地克珠利-PEG300溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为40ml/min，搅拌速度为800r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切15min得地克珠利纳米混悬剂。
实施例4
氟苯尼考纳米混悬剂(5％)的制备
取6g的氟苯尼考原料药于30ml的聚乙二醇200(PEG-200)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取180mg十二烷基硫酸钠(SDS)和360mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于120ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将氟苯尼考-PEG200溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为20ml/min，搅拌速度为420r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切15min得氟苯尼考纳米混悬剂。
实施例5
取15g的替米卡星原料药于20ml的聚乙二醇400(PEG-400)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取200mg十二烷基硫酸钠(SDS)和400mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于100ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将替米卡星-PEG400溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为20ml/min，搅拌速度为420r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切5min得替米卡星纳米混悬剂。
实施例6
取3.6g的妥曲珠利原料药于30ml的聚乙二醇400(PEG-400)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取180mg十二烷基硫酸钠(SDS)和360mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于60ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将妥曲珠利-PEG400溶液通过蠕动泵加入含稳定剂的水中，注入速度为20ml/min，搅拌速度为420r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切15min得妥曲珠利纳米混悬剂。
对比例1
传统溶剂-反溶剂法制备纳米混悬剂
取1.2g的妥曲珠利原料药于30ml的二甲基亚砜(DMSO)中，沸水浴超声使其完全溶解；另取480mg聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)作为稳定剂，溶解于120ml纯水中充分溶胀。在持续搅拌的条件下，将有机相通过蠕动泵加入水相，注入速度为20ml/min，搅拌速度为450r/min，待溶液滴加完全后，继续搅拌剪切15min得妥曲珠利纳米混悬剂。
对比例2
采用实施例3所述的方法进行实施，与之不同的是，聚乙二醇与水的体积比为1:11，也就是说，保持水的体积不变，将聚乙二醇的体积变为约27.3mL。
对比例3
采用实施例6所述的方法进行实施，与之不同的是，聚乙二醇与水的体积比为1:1，也就是说，保持水的体积不变，将聚乙二醇的体积变为60ml。
对比例4
采用实施例1所述的方法进行实施，与之不同的是，不使用SDS，PVP-K30的用量为540mg。
对比例5
采用实施例1所述的方法进行实施，与之不同的是，不使用PVP-K30，SDS的用量为540mg。
测试例
1、对实施例和对比例制得的纳米悬混剂进行粒径测定，采用激光粒度分析仪测定平均粒径、PDI，测定参数：通道宽度10μs，折光率1.333，激光波长632.8，散射角度90℃。结果见表1。
表1
编号 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
粒径(nm) 301.2±2.2 237.2±1.7 206.3±2.4 251.2±3.1 289.3±1.1 321.5±1.4
PDI 0.165 0.163 0.159 0.142 0.156 0.175
编号 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
粒径(nm) 489.2±3.5 198.6±2.1 350.4±3.1 432.5±1.1 428.6±2.5
PDI 0.246 0.101 0.186 0.215 0.233
由表1可知，按照本发明所述的方法制备的纳米潜溶剂，粒径在200～350nm范围内，比传统方法制备的纳米混悬剂的粒径小。药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效，该粒径范围达到纳米级别，可显著提高药物溶解度和溶出速率，进而提高生物利用度，最终提升临床治疗效果。并且，随着潜溶剂和反溶剂的比例的增大，药物粒径呈减小的趋势。但当比例继续增大时，体系的载药量过低，不利于制剂药效发挥，因此控制潜溶剂和反溶剂的比例为1:(2-10)。
2、对实施例和对比例制得的纳米悬混剂进行稳定性考察，将上述样品置于室温条件下放置30天，观察其含量、粒径和沉降体积比，检测结果见表2。
表2
Figure BDA0003060811620000111
Figure BDA0003060811620000121
结果表明，按照本申请所述的方法进行制备，与传统制备方法相比较，不需要进行固化操作，得到的纳米混悬剂具有优异的稳定性。
3、按照《中国药典》2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，对实施例1和妥曲珠利原料进行溶出度测定。精密称取妥曲珠利原料5mg，纳米混悬剂0.2mL分别加入pH1.0、4.5、6.8的磷酸缓冲盐溶液1000mL，再加入0.5％吐温-80(5g)当溶出介质保持温度(37.0±0.5)℃下进行搅拌，搅拌桨转速设置为50r/min。分别于5、10、15、25、45、60min取样5mL(同时补加同体积的释放介质)，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液3mL，甲醇定容到10mL，进液相色谱检测，连续3次，记录峰面积，外标法计算各时间妥曲珠利原药、纳米混悬剂的累计释放量。结果见表3。
表3
Figure BDA0003060811620000122
Figure BDA0003060811620000131
妥曲珠利原药和妥曲珠利纳米混悬剂的溶出曲线如图1所示。结果表明，本发明实施例1所制备的妥曲珠利纳米混悬剂在各pH下60min时累积释放度达70％以上，而芹菜素原料药在pH4.5下60min时累积释放度最高仅为34％，可见妥曲珠利纳米混悬剂的溶出速度和程度明显优于原料药。根据Ostwald-Freundlich方程和Noyes-Whitney方程可知，纳米混悬剂中药物的溶出度显著提高，妥曲珠利粒径减小，表面积增加，从而提高了累积释放度。
4、取实施例1的纳米混悬剂和市售制剂百球清(拜耳，
Figure BDA0003060811620000133
5％)经大鼠口服给药后考察药物在体内的药动学特征。取雄性SD大鼠12只，体重180-220g，给药剂量为25mg/kg。受试动物在试验日前3-7天应在试验场所进行适应性饲养，试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。在给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，8.0和24h；2，3，4，5，6，7，8，9天经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.30mL，置肝素抗凝试管中，14000rpm离心5min，分离血浆，于–20C冰箱中冷冻。采用LC-MS/MS法测定大鼠血浆中妥曲珠利的浓度，采用WinNonlin5.3软件(美国Pharsight公司)的非房室模型计算给药后的药代动力学参数。结果见表4。
表4大鼠口服给予25mg/kg妥曲珠利后妥曲珠利的药动学参数(N＝6)
Figure BDA0003060811620000132
结果表明，本发明所制备的妥曲珠利纳米混悬剂在Tmax、Cmax和AUC等关键药动学参数上均优于市售制剂，提示本发明所制备的难溶性兽药纳米混悬剂在动物体内可以起到更快、更好的治疗效果，具有更高的生物利用度。
由上述测试结果可知，按照本发明所述的方法制备的纳米悬混剂，兽药粒径在200～350nm范围内，具有优异的稳定性，并且悬混剂的溶出速度和程度相较于原料药明显提高，在动物体内具有更高的生物利用度。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将难溶性兽药溶于潜溶剂中，得到兽药-潜溶剂溶液；
(2)将稳定剂溶于水中，得到含有稳定剂的水溶液；
(3)在搅拌下，向步骤(2)得到的含有稳定剂的水溶液中加入步骤(1)得到的兽药-潜溶剂溶液，加入完成后，继续搅拌和剪切得到难溶性兽药纳米混悬剂；
其中，潜溶剂与水的体积比为1:(2-10)；
所述稳定剂为为电荷稳定剂和立体稳定剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述兽药为为可溶于聚乙二醇中的兽药；
优选地，所述兽药为溶于聚乙二醇的难溶性抗球虫药和/或难溶性抗生素药；
进一步优选地，所述兽药选自妥曲珠利、帕托珠利、地克珠利、氟苯尼考和替米考星中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述潜溶剂为相对分子质量在200～600范围内的聚乙二醇。
4.根据权利要求1或2所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述电荷稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；所述立体稳定剂与水的重量比为0.1～0.3％；
优选地，所述电荷稳定剂和所述立体稳定剂重量比为1:(1-3)。
5.根据权利要求1或2所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，所述电荷稳定剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基硫酸钠，所述立体稳定剂为泊洛沙姆或聚维酮K30。
6.根据权利要求1或2所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，难溶性兽药的重量与水的体积之比为0.005-0.2g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(3)中，兽药-潜溶剂溶液的加入速度为20～80mL/min。
8.根据权利要求1或7所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述搅拌的速度为300～1100r/min。
9.根据权利要求1或7所述的制备难溶性兽药纳米混悬剂的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述剪切的时间为5～20min。
10.由权利要求1-9中任意一项所述的方法制备的难溶性兽药纳米混悬剂，其特征在于，所述难溶性兽药纳米混悬剂中兽药的粒径为200～350nm。
CN202110512193.9A 2021-05-11 2021-05-11 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法 Pending CN113398094A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110512193.9A CN113398094A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110512193.9A CN113398094A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113398094A true CN113398094A (zh) 2021-09-17

Family

ID=77678377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110512193.9A Pending CN113398094A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113398094A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101926757A (zh) * 2010-09-01 2010-12-29 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN101947201A (zh) * 2010-09-08 2011-01-19 洛阳惠中兽药有限公司 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用
CN102973502A (zh) * 2012-11-08 2013-03-20 河南牧翔动物药业有限公司 一种妥曲珠利纳米混悬剂及其制备方法
CN103284946A (zh) * 2013-05-24 2013-09-11 湖北龙翔药业有限公司 含有帕托珠利的抗球虫混悬剂及其制备方法
CN103908428A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 瑞普（天津）生物药业有限公司 帕托珠利纳米混悬剂及其制备方法
CN108658817A (zh) * 2018-03-14 2018-10-16 广东润华药业有限公司 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法
CN108743541A (zh) * 2018-06-24 2018-11-06 王琴 水溶性兽药制剂及其制备方法
CN110711176A (zh) * 2019-11-26 2020-01-21 宁夏医科大学 一种西尼地平纳米混悬液及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101926757A (zh) * 2010-09-01 2010-12-29 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
CN101947201A (zh) * 2010-09-08 2011-01-19 洛阳惠中兽药有限公司 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用
CN102973502A (zh) * 2012-11-08 2013-03-20 河南牧翔动物药业有限公司 一种妥曲珠利纳米混悬剂及其制备方法
CN103908428A (zh) * 2012-12-31 2014-07-09 瑞普（天津）生物药业有限公司 帕托珠利纳米混悬剂及其制备方法
CN103284946A (zh) * 2013-05-24 2013-09-11 湖北龙翔药业有限公司 含有帕托珠利的抗球虫混悬剂及其制备方法
CN108658817A (zh) * 2018-03-14 2018-10-16 广东润华药业有限公司 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法
CN108743541A (zh) * 2018-06-24 2018-11-06 王琴 水溶性兽药制剂及其制备方法
CN110711176A (zh) * 2019-11-26 2020-01-21 宁夏医科大学 一种西尼地平纳米混悬液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴正红: "《药剂学》", 30 April 2020, 中国医药科技出版社 *
张兆旺: "《中药药剂学》", 31 January 2003, 中国中医药出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6224883B1 (en) Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP)
EA026213B1 (ru) Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения
CN113069415B (zh) 难溶性药物纳米混悬剂及其制备方法
CN107149592A (zh) 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
CN109010273A (zh) 一种阿哌沙班纳米混悬剂及其制备方法
KR20190005183A (ko) 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법
CN114796133B (zh) 一种注射用药物制剂及其制备方法
CN113413372A (zh) 一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法
US12059423B2 (en) Meloxicam composition, pharmaceutical preparation and preparation method and use thereof
CN113398094A (zh) 难溶性兽药纳米混悬剂及其制备方法
EP3508203A1 (en) Aqueous suspension preparation
CN109498733B (zh) 一种龙血竭纳米混悬剂及其制备方法
JP6654703B2 (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
CN110840850A (zh) 一种高生物利用度的塞来昔布冻干口崩片及其制备方法
JP6654702B2 (ja) 経口製剤およびその製造方法
EP4382096A1 (en) Lyophilized vortioxetine pamoate powder for injection and preparation method therefor
WO2023193694A1 (zh) 一种安全、稳定的注射用尼莫地平及其制备方法
CN111202710B (zh) 一种氯硝柳胺纳晶温敏凝胶及其制备方法、应用
CN109674744B (zh) 稳定的盐酸替罗非班液体组合物及其制备方法
CN108635339B (zh) 一种利培酮植入剂及其制备方法
WO2014007239A1 (ja) アムホテリシンｂ含有組成物
TW202302117A (zh) 低吸附格列本脲調配物及方法
CN117815172A (zh) 一种美洛昔康缓释注射液及其制备方法和用于关节炎镇痛的药物
RU2285696C2 (ru) Комплексы включения бутилфталида с циклодекстрином или его производными, способ их получения и их применение
WO2024026412A1 (en) Thin film freezing methods and compositions formulated from dispersed active agents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210917

RJ01 Rejection of invention patent application after publication