TW202302117A - 低吸附格列本脲調配物及方法 - Google Patents
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Abstract
用於最小化或避免格列本脲吸附至輸送管材、過濾器、袋、及其他容器及材料之表面，從而儲存及輸送更穩定產品、輸送可預測及精確劑量之格列本脲，同時最小化雜質、避免藥物浪費、減少成本、及顯著減少必須輸注至患者中之給藥溶液之量的方法及調配物。
Description
本揭示案係關於醫藥治療方法之領域，包括將藥物投與受試者之靜脈內方法。
格列本脲(亦稱為例如優降糖)為用於治療糖尿病之磺醯脲藥物。格列本脲之系統名稱為5-氯-N-(4-[N-(環己基胺基甲醯基)胺磺醯基]苯乙基)-2-甲氧基苯甲醯胺。格列本脲優先結合至且影響磺醯脲受體1(SUR1)但是在較高濃度下亦結合至且影響磺醯脲受體2(SUR2)。
已提出格列本脲作為各種病症之療法，包括但不限於大面積腦梗死(LHI)、急性中風(局部缺血性及出血性)、外傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷(SCI)、心肌梗塞(MI)、腦挫傷(BC)、水腫、外傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血、脊髓損傷、休克(包括出血性休克)、器官局部缺血、心室性心律失常，以預防CNS水腫、降低死亡率及保持神經功能。
各種溶液中之優降糖溶解性已得以報告，且通常報告為非常難溶於緩衝水溶液中。舉例而言，緩衝水溶液中優降糖之溶解度已由Glomme等人報告(Glomme A, Marz J, Dressman J B. Comparison of a miniaturized shake-flask solubility method with automated potentiometric acid/base titrations and calculated solubilities. J Pharm Sci. 2005 January; 94(1):1-16)。緩衝水溶液用蒸餾水製成以便形成用磷酸鉀(29 mM)緩衝之氯化鉀(220 mM)溶液，並且用氫氧化鈉將pH調整至pH 5、6、或7。此等溶液具有約280至310毫莫耳滲透壓濃度之間的莫耳滲透壓濃度且具有約10±2毫當量/L/pH之緩衝容量。Glomme等人報告優降糖僅微溶於此類溶液中，在pH 2、3、5、6、及7下具有極低溶解度，且在pH 8、9及11.8下溶解度相對較大(雖然仍非常低)。此等溶解度在表1中示出：
表1：優降糖在37℃下之溶解度(水性)
| pH | 溶解度(mg/ml) |
| 2 | 0.00007 |
| 3 | 0.00006 |
| 5 | 0.0001 |
| 6 | 0.00062 |
| 7 | 0.00562 |
| 8 | 0.0512 |
| 9 | 0.0986 |
| 11.8 | 0.5316 |
類似地，水溶液中之較低優降糖溶解度由Kaiser等人報告(Kaiser D G, Forist, A A. A review of Glibenclamide Metabolism in Man and Laboratory Animals. Physical and Analytical Chemistry Research, The Upjohn Company; 1975)，其中在pH 4至pH 9之所有量測pH值下，溶解度低於1 mg/mL。優降糖溶解於Britton-Robinson緩衝液中。(Britton-Robinson緩衝液係包含磷酸、乙酸及硼酸之水性緩衝溶液，其中pH用氫氧化鈉調整。)此等溶解度報告於表2中。
表2：優降糖在27℃下之溶解度(水性)
| pH | 溶解度(mg/ml) |
| 4 | 0.004 |
| 6 | 0.005 |
| 7 | 0.011 |
| 8 | 0.080 |
| 9 | 0.600 |
申請人已發現在置放於各種類型之醫藥容器中之格列本脲溶液中，由於包括不穩定性、降解、及格列本脲吸附至此類容器之各種過程而導致格列本脲之濃度減少。在醫藥學上可接受之輸注溶液之典型pH範圍(pH 5-9)內，格列本脲幾乎不溶解，由此對於獲得可隨著時間之推移來給予患者之穩定格列本脲調配物造成難題。控制所儲存格列本脲調配物及用於輸注之稀釋給藥溶液(例如，在約100倍稀釋所儲存格列本脲調配物之後)的穩定性亦係必需及關鍵的。
額外難題係格列本脲之稀釋溶液容易結合至塑膠諸如聚氯乙烯(PVC)或聚胺基甲酸酯(PUR)，通常用於諸如鹽水IV袋及投與套件之輸注部件中之材料。雖然在美國之1-3期臨床試驗中，專用輸注套件(低吸附、聚乙烯加襯)已用於解決藥物-材料相容性問題，但是此權宜策略出於多個原因係不實際的，包括難以獲得專用輸注套件並且格列本脲意圖用於急救護理情形中及最小化自患者之最後已知正常狀態至給藥之時間對於功效起關鍵作用之適應症(亦即，「時間就是大腦」)。人類缺血性中風中之神經迴路損失之進度強調罹患中風及大腦損傷之患者護理的時間迫切性。舉例而言，中風未治療的每分鐘，典型患者失去190萬個神經元。因此，操作及投與靜脈內格列本脲之額外複雜性(亦即，需要專用輸注部件)將延遲患者給藥且不利地影響患者結果。此外，使用通常使用之材料將由於吸附而導致損失大量活性醫藥成分，從而導致投與未知及可能次治療劑量之格列本脲，再次不利地影響患者結果。此外，投與不精確量之格列本脲係不安全的，因為已知格列本脲導致低血糖。在治療中風(LHI)或腦挫傷之治療濃度下投與靜脈內格列本脲調配物，發明人發現約40-50%之格列本脲由於例如不穩定性、吸附、及製程問題而浪費。
因此，在本領域中需要生產防止由於格列本脲吸附至輸送管材、過濾器、袋、導管、注射器、輸注套件、擴展套件、及與格列本脲接觸之其他容器及材料之表面而導致格列本脲之濃度減少的格列本脲調配物。在本領域中需要生產在較低pH下具有較高穩定性之格列本脲調配物。在本領域中需要生產降解產物之產生得以減少之格列本脲調配物。在本領域中需要生產需要顯著較少鹽水輸注液來靜脈內投與治療劑量之格列本脲調配物。在本領域中需要生產具有改良儲存穩定性之格列本脲調配物。
本揭示案包括調配物、套組、及方法，用於最小化或避免格列本脲吸附至輸送管材、過濾器、袋、及其他容器及材料之表面，從而儲存及輸送更穩定產物、可預測及精確劑量之格列本脲，同時最小化雜質、避免藥物浪費、減少成本、及顯著減少必須輸注至患者中之給藥溶液(通常鹽水或林格氏溶液)之量。
在一態樣中，本揭示案包括包含以下之調配物：格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；緩衝劑；鹼；及糖醇，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH。
在一態樣中，本揭示案包括包含500 ml鹽水溶液、3至5 mg格列本脲、100-140 mg甘露糖醇、10-12 mg Tris、及pH 7.8至9之輸注溶液。
在一態樣中，本揭示案包括包含10-30 ml WFI、3至5 mg格列本脲、100-140 mg甘露糖醇、10-12 mg Tris、及pH 9至11，例如，9.4至10之溶液。
在一態樣中，本揭示案包括製造在輸注期過程中由於吸附至聚合物容器而導致具有小於1 wt. %之格列本脲濃度(w/v)損失之格列本脲調配物之方法，其包括將格列本脲與具有7.7至9.2之pKa之緩衝劑、糖醇、及具有0.1至1.5之pKb之鹼以5.0至6.7:1之鹼與格列本脲之間的莫耳比組合。
在一些態樣中，本揭示案包括在合適稀釋劑，例如，鹽水或注射用水(WFI)中重構本揭示案之調配物以使得重構調配物具有4至60 mM、5至50 mM、6至40 mM、7至30 mM、8至25 mM、9至23 mM、10至21 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、或20 mM之濃度之緩衝劑。
在一些態樣中，本揭示案包括將本揭示案之調配物在鹽水溶液中稀釋，其中調配物具有7.8至9之pH。
在一些態樣中，本揭示案包括將調配物在鹽水溶液中稀釋，其中調配物具有在至少24小時之輸注期期間變化不超過0.2個pH單位之pH。
在一些態樣中，本揭示案包括具有較高儲存穩定性之調配物及方法，例如，使得在25℃/60% RH下儲存6個月後，具有小於0.2%降解產物，在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有小於 0.4%降解產物，及/或在70℃/75% RH下儲存7天後，具有小於1.0%降解產物之儲存穩定性性質。
在一些態樣中，本揭示案包括增加鹽水輸注溶液中格列本脲調配物之溶解度之方法，其包括將格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與：緩衝劑；鹼；及糖醇組合，其中調配物在4℃、20℃、或25℃下具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以形成在該鹽水輸注溶液中具有15 µg/ml之格列本脲溶解度之溶解格列本脲調配物，其中鹽水輸注溶液中之格列本脲調配物具有7.8至9之pH。
在一些態樣中，本揭示案包括最小化將格列本脲調配物輸注至人類中達24小時所需要之鹽水輸注溶液之體積之方法，其包括將3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與緩衝劑；鹼；及糖醇組合，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中鹽水輸注溶液中之格列本脲調配物具有7.8至9之pH，並且其中將3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽輸注至人類中所使用之鹽水輸注溶液之體積係約500 ml。
在一些態樣中，本揭示案包括增加格列本脲調配物之儲存穩定性之方法，其包括將格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與緩衝劑；鹼；及糖醇組合，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化優降糖調配物，其中該穩定化優降糖調配物，在25℃/60% RH下儲存至少6個月之後，且在25℃/60% RH下儲存6個月時，具有小於0.2%降解產物。
在一些態樣中，本揭示案包括具有以下結構之化合物：
及含有該化合物之調配物，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括進一步包含具有以下結構之化合物之本揭示案之組合物：
包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括具有以下結構之化合物：
及含有該化合物之調配物，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括進一步包含具有以下結構之化合物之本揭示案之組合物：
，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括具有以下結構之化合物：
，及含有該化合物之調配物，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括具有以下結構之化合物：
，及含有該化合物之調配物，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括具有以下結構之化合物：
，及含有該化合物之調配物，包括該化合物之任何活性代謝物、鹽、酯、水合物、溶劑化物、結晶形式、共結晶形式、非晶形式、前藥(包括酯前藥)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括套組，該套組包括：含有包含格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；鹼；糖醇；及緩沖劑之凍乾調配物之第一容器，及被配置來在投與之前在第一容器與第二容器之間重構及轉移凍乾調配物之混合裝置，其中凍乾調配物，在第二容器中重構時，具有水性緩衝液之緩衝能力以外的pH。
在一些態樣中，本揭示案包括治療罹患中風、出血、神經元細胞腫脹、外傷性腦損傷、脊髓損傷、器官局部缺血、急性冠狀症候群、心肌梗塞、敗血症、腦挫傷、休克、局部缺血、或心室性心律失常之患者之方法。
在一些態樣中，本揭示案包括重構調配物，該重構調配物包含WFI及包含格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；緩衝劑；鹼；及糖醇之凍乾調配物，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中重構調配物包含凍乾調配物中之格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽之量的至少95、96、97、98、或99%。
在一些態樣中，本揭示案包括輸注調配物，該輸注調配物包含鹽水輸注溶液及包含：格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；緩衝劑；鹼；及糖醇之水性或凍乾調配物，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中輸注溶液包含凍乾調配物中之格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽之量的至少95、96、97、98、或99%。
在一些態樣中，本揭示案包括在24小時輸注過程中，將在鹽水輸注溶液中稀釋之格列本脲溶液之pH控制在8至9之pH範圍內之方法，其包括將格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；緩衝劑；鹼；及糖醇組合，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化及可溶性格列本脲調配物，將穩定化及可溶性格列本脲調配物在鹽水輸注溶液中稀釋，及將稀釋調配物輸注至患者中，其中稀釋調配物之pH為7.8至9並且在24小時輸注過程中，稀釋調配物之pH變化不超過0.2個pH單位。
在一些態樣中，本揭示案包括在24小時輸注過程中，降低在鹽水輸注溶液中稀釋之格列本脲溶液之輸注速率之方法，其包括將3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽；緩衝劑；鹼；及糖醇組合，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化及可溶性格列本脲調配物，將穩定化及可溶性格列本脲調配物在鹽水輸注溶液中稀釋，及以小於16 ml/小時之速率將稀釋調配物輸注至患者中達24小時。
在一些態樣中，本揭示案包括調製方法，其包括依序地將格列本脲添加至甘露糖醇以便形成第一混合物，然後將Tris-鹼添加至第一混合物以便形成第二混合物，然後將Tris-HCl添加至第二混合物以便形成第三混合物，然後將第一量之NaOH添加至第三混合物以便形成包含在1 mg/ml下溶解及增溶於其中之格列本脲及低於10.0之pH之第四混合物，及然後將第二量之NaOH添加至第四混合物以便形成最終調配物，該最終調配物包含在1 mg/ml下溶解及增溶於其中之格列本脲且具有10.4±0.4之pH。
本揭示案之標的物之其他特徵及特性、以及操作方法、相關結構元件及部件組合之功能、及製造經濟學在考慮以下描述及所附請求項後將變得更顯而易知，該等請求項全部形成本說明書之一部分。
雖然本揭示案之標的物之態樣可以各種形式來實現，但是以下描述僅僅意欲揭示一些此等形式作為由本揭示案涵蓋之標的物之特定實例。因此，本揭示案之標的物不意欲限於如此描述之形式或實施例。
除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個/種(a/an)」及「該(the)」包括多個指示物。
如本文使用且如在此項技術中已得到充分認識之術語「治療」係指獲得有益或所需結果，包括臨床結果之方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於減輕或改善一或多個症狀或病狀、減小疾病程度、穩定(亦即，不惡化)疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態、減小疾病之再次發生、及緩解(不論部分或全部)，不論可偵測到或不可偵測到。「治療」亦可意指與未接受治療時期望之存活相比延長存活。除了可用作治療方法以外，本文描述之方法可適用於阻止或預防疾病。
濃度、量、及其他數值資料可在本文中以範圍格式來表示或提供。應瞭解此類範圍格式僅僅出於便利及簡潔之目的而使用且因此應靈活地解釋以便不僅包括明確敘述為該範圍之極限之數值，而且包括涵蓋在該範圍內之所有個別數值或子範圍，好像每個數值及子範圍明確得以敘述一樣。作為例示，「約0.01至2.0」之數值範圍應解釋為不僅包括約0.01至約2.0之明確列舉值，而且包括所指示範圍內之個別值及子範圍。因此，個別值諸如0.5、0.7、及1.5，及子範圍諸如0.5至1.7、0.7至1.5、及1.0至1.5等包括在此數值範圍內。此外，不論範圍之廣度或所描述之特徵，此類解釋應適用。另外，應注意除非另有規定，否則所有百分比按重量計。
在理解本揭示案之範疇時，如本文使用之術語「包括」或「包含」及其衍生詞意欲為指定存在所陳述特徵、元件、部件、群組、整數、及/或步驟，但是不排除存在其他未陳述特徵、元件、部件、群組、整數及/或步驟之開放式術語。前述內容亦適用於具有類似含義之詞語諸如術語「包括」、「具有」及其衍生詞。如本文使用之術語「由…組成」及其衍生詞意欲為指定存在所陳述特徵、元件、部件、群組、整數、及/或步驟，但是排除存在其他未陳述特徵、元件、部件、群組、整數及/或步驟之封閉式術語。如本文使用之術語「基本上由…組成」意欲指定存在所陳述特徵、元件、部件、群組、整數、及/或步驟以及不實質性影響特徵、元件、部件、群組、整數、及/或步驟之基本及新穎特性之彼等要素。應瞭解提及此等過渡術語中之任何一個(亦即，「包含」、「由…組成」、或「基本上由…組成」)提供替換未具體使用之任何其他過渡術語之直接支持。舉例而言，將術語自「包含」修改為「基本上由…組成」將由於此定義而獲得直接支持。
如本文使用，術語「約」用於藉由規定給定值可「稍微高於」或「稍微低於」端點而為數值範圍端點提供靈活性。此術語之靈活性程度可藉由特定變數來規定且在熟習此項技術者基於經驗及本文中之相關描述來確定之知識範圍內。舉例而言，在一個態樣中，靈活性程度可在數值之約±10%內。在另一個態樣中，靈活性程度可在數值之約±5%內。在又一個態樣中，靈活性程度可在數值之約±2%、±1%、或±0.05%內。給出之數值數量係近似值，意指如果不明確說明，可推斷出術語「左右」、「約」或「大約」。
如本文使用，術語「醫藥學上可接受」係指與調配物之其他成分相容且對於其接受者無害之溶劑、共溶劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、緩衝劑、鹽、及/或其他組分。在一些態樣中，本揭示案之格列本脲調配物可包括一或多種糖醇，包括但不限於包括蒜糖醇、阿拉伯糖醇、右旋糖、衛矛醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、乙二醇、甘油、艾杜醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、蘇糖醇、木糖醇、及其組合。
如本文使用，術語「凍乾」及其語法變體係指藉由冷凍乾燥(冷凍含有溶解或懸浮材料之液體，且在冷凍的同時藉由昇華來乾燥)以便提供含有固體形式之溶解或懸浮材料之乾燥固體，從而獲得來自含有固體或溶解材料之液體之乾燥材料，諸如粉末。典型地，在凍乾中使用水溶液，但是可使用混合水溶液/溶劑溶液，及其他液體溶液。舉例而言，可自生物材料與保護性試劑混合之溶液或懸浮液中，將生物材料凍乾。此種溶液或懸浮液可然後冷凍，且隨後藉由昇華來脫水。在昇華之後可視情況地進行其他乾燥步驟。典型地，凍乾方法包括冷凍乾燥液體溶液或懸浮液以便提供含有高濃度溶解或懸浮化合物之乾殘渣。在一些情況下，藉由凍乾提供之固體可為或包括鹽。凍乾過程提供固體，諸如粉末、乾燥膜、或餅。如果需要，可藉由諸如研磨或削片(flaking)之程序自此類粉末、膜、或餅獲得較小顆粒。
本文提供之方法及調配物提供醫藥學上可接受之格列本脲調配物，包括濃縮溶液、稀釋溶液、及凍乾調配物，從而解決與先前技術醫藥調配物格列本脲相關之吸附、降解、不穩定性、及低溶解度問題。
合適醫藥學上可接受之稀釋劑之實例諸如WFI(注射用水)及含有等滲鹽水之溶液在此項技術中為已知的。醫藥學上可接受之水溶液包括林格氏溶液、哈特曼氏溶液、0.9%鹽水、0.45% N鹽水、WFI (注射用水)、D5W (水中之5%右旋糖)、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、及右旋糖/鹽水溶液(D2.5W (亦即，水中之2.5%右旋糖)及0.45% N鹽水)。
如本文使用，「林格氏溶液」係指具有氯化鈉、氯化鉀、及氯化鈣鹽之醫藥學上可接受之緩衝鹽水溶液。
如本文使用，「哈特曼氏溶液」係指乳酸林格氏溶液。典型哈特曼氏溶液包括131 mM鈉、5 mM鉀、2 mM鈣、11 mM氯化物、及29 mM乳酸鹽(氯化鈉0.6%、乳酸鈉0.25%、氯化鉀0.04%、氯化鈣0.027%)。
如本文使用，醫藥學上可接受之鹽水溶液係包含水及氯化鈉，且可視情況地含有緩衝劑、防腐劑、或通常少量之其他組分的適合投與至患者之溶液。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽水溶液包括0.9%鹽水(100 ml蒸餾、過濾水中之9 g NaCl，含有150 mM鈉及150 mM氯化物)及具有154 mM鈉及154 mM氯化物之鹽水溶液。
一般而言，在本文中，術語「或」包括「及/或」。
出於便利之目的，如本文使用之複數個化合物、元件、或步驟可在共同清單中呈現。然而，此等清單應理解為好象清單之每個成員個別地確定為單獨及唯一成員。因此，此類清單之個別成員不應僅基於其在共同組中呈現而被理解為同一清單之任何其他成員之
事實上同等物，除非相反地指示。
此外，某些組合物、元件、賦形劑、成分、病症、病狀、性質、步驟等可在一個特定實施例或態樣之情形中或在本揭示案之單獨段落或部分中論述。應瞭解此僅僅出於便利及簡潔之目的，並且任何此類揭示內容同樣可適用於且意欲與在本揭示案及請求項中任何位置存在之任何其他實施例或態樣組合，其都形成申請日期時本申請案及請求保護之發明。舉例而言，關於治療某一受試者之調配物或方法所描述之方法步驟、活性劑、套組或組合物之清單意欲且確實直接支持與在本揭示案之任何其他部分中所描述組合物、調配物、及方法相關之實施例，即使彼等方法步驟、活性劑、套組、或組合物在該實施例或態樣之情形或部分中沒有重新列出。
發明人已發現習知靜脈內格列本脲調配物中之格列本脲容易且廣泛地結合至聚合物容器，例如，含有聚氯乙烯(PVC)及聚胺基甲酸酯(PUR)之輸注套件。
參見圖1。雖然使用低吸附聚乙烯加襯輸注套件最小化吸附，但是此類專用輸注套件出於多個原因係不實際的，包括難以獲得此類專用輸注套件並且靜脈內格列本脲意欲用於急救護理情形中及用於將自患者之最後已知正常狀態至給藥之時間最小化對於功效起關鍵作用之適應症(亦即，「時間就是大腦」)。因此，在操作及投與靜脈內格列本脲中造成額外複雜性，亦即，需要在急救情形中嚴格使用專用輸注部件，將延遲患者給藥且不利地影響患者結果。此外，對於先前技術靜脈內格列本脲調配物而言，使用通常使用之材料將由於吸附而導致損失大量活性醫藥成分，從而導致投與未知及可能次治療劑量之格列本脲。另外，對於先前技術靜脈內格列本脲調配物而言，使用通常使用之材料將導致不穩定性及降解，從而產生不可接受品質之藥物產品。此外，投與未知量之格列本脲或試圖增加待投與之藥物之體積係不安全的，因為以較高劑量(例如，以大於0.25 mg/小時(6 mg/天)之平均速率之速率)投與格列本脲可導致低血糖。如圖1所示，在輸注期過程中結合至通常使用之輸注套件的先前技術靜脈內格列本脲調配物中格列本脲之量存在顯著及不可預測之變化。此外，實施可能複雜、耗時、不精確、浪費、及污染風險之沖洗程序係不合乎需要的。此外，發明人已發現先前技術靜脈內格列本脲調配物中之格列本脲容易且廣泛地結合至所有過濾器部件(資料未展示)。因此，需要提供新的靜脈內格列本脲調配物，其避免結合至通常使用之輸注套件及過濾器材料且允許醫療保健供應者在合適給藥窗口(接近於中風、梗塞、損傷等之後立即)內、使用通常使用之醫療用品、以精確劑量治療患者，同時避免併發症、避免浪費藥物、且減少投與至患者之輸注液之量。
在第一態樣中，本揭示案提供含有穩定、治療劑量之格列本脲之調配物，其具有小於8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01%之由於吸附至聚合物容器而導致的格列本脲濃度(w/v)損失，該聚合物容器例如含有聚氯乙烯(PVC)、聚胺基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚醯胺、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烴、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)、及其混合物、組合、及共聚物。
在第二態樣中，本揭示案提供含有穩定、治療劑量之格列本脲之調配物，其具有小於8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01%之由於吸附至內聯過濾器材料而導致的格列本脲濃度(w/v)損失。
在第三態樣中，本揭示案提供在輸注液中稀釋之前及之後將格列本脲溶液之pH控制在較窄所需範圍內之方法及調配物。
在第四態樣中，本揭示案提供最小化或避免在儲存格列本脲溶液中形成降解產物之方法及調配物。
在第五態樣中，本揭示案提供降低輸注速率、減少藥物浪費、及減少用靜脈內格列本脲治療之受試者之鹽水攝入之方法及調配物。
在第六態樣中，本揭示案提供在調配物調製期間保持溶液中之足夠高格列本脲濃度，從而可實現充填至適當大小之容器中以便獲得治療劑量，例如，3-5 mg/天之格列本脲之方法及調配物。
在第七態樣中，本揭示案提供在重構後提供足夠溶解度、穩定性、及所需pH以便在藥物製備期間獲得所需高濃度之方法及調配物。
在第八態樣中，本揭示案提供為了在3、4、6、12、24、30、36、48、72、96、或120小時時期內給藥，在輸注液(例如，在鹽水袋中，以6-10 µg/ml之濃度)中進一步稀釋重構格列本脲調配物後，提供足夠溶解度、穩定性、及所需pH之方法及調配物。
在一個態樣中，本揭示案之方法及調配物包括調製包含格列本脲、緩衝劑、及如本文指定之鹼之格列本脲調配物。在一個態樣中，緩衝劑具有7.7至9.2、7.8至9.1、7.9至9.0、8.0至8.9、8.05至8.8、8.1至8.7之pKa，或指定範圍內之任何特定pKa。舉例而言，且不限制前述揭示內容，緩衝劑可為Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或其組合。在一個態樣中，本揭示案之緩衝劑具有7至9之pH範圍內之緩衝能力。在一態樣中，Tris可為Tris-HCl及Tris-鹼之組合。在一個態樣中，離胺酸為離胺酸HCl。在一個態樣中，精胺酸為精胺酸HCl。
在一個態樣中，本揭示案包括包含格列本脲、緩衝劑、鹼、及糖醇之方法及調配物，其中調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，並且調配物適合(包括在持續治療有效量下為安全的，且可耐受)輸注至人類達24小時或更長之時間。在一個態樣中，調配物(重構調配物)具有大於9.0、大於9.5、大於10.0、或大於10.5，例如，9.3至11之pH，而緩衝劑具有7至9之pH範圍內之緩衝能力。
在一些實施例中，調配物能夠保持穩定pH。舉例而言，調配物具有在或約25℃/60%相對濕度(RH)、40℃/75% RH、或70℃/75% RH下儲存一週、兩週、或四週、或3個月、6個月、或12個月之後，在約0.1或約0.2 pH單位內之pH。在一些實施例中，如與沒有緩衝劑或具有緩衝能力與調配物之pH重疊之緩衝劑的相同調配物相比，格列本脲具有增加之穩定性。在一些態樣中，穩定性可藉由量測降解產物之產生來確定。舉例而言，降解產物可藉由HPLC來量測。在一些態樣中，降解產物基於HPLC上的相對保留時間(RRT)來量化。
在一些態樣中，緩衝劑為Tris-HCl及Tris-鹼之組合。在一些態樣中，Tris-HCl與Tris-鹼之間的重量比為7:4、6.7:4.5、6.5:4.7、6.4:4.8、6.3:4.9、6.2:5.0、或6.1:5.1。
在一些態樣中，凍乾格列本脲調配物包含約5至15%、6至14%、7至13%、8至12%、9至13%、或10至12%(w/w)之緩衝劑。在一些態樣中，重構格列本脲調配物包含約5至15%、6至14%、7至13%、8至12%、9至13%、或10至12%(w/w)之緩衝劑。在一些態樣中，重構格列本脲調配物包含約1至100 mM、2至80 mM、3至70 mM、4至60 mM、5至50 mM、6至40 mM、7至30 mM、8至25 mM、9至23 mM、10至21 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、或20 mM之緩衝劑。在一些態樣中，重構格列本脲調配物包含約1至5 mg/ml、1.2至4 mg/ml、1.5至3.5 mg/ml、或2至3 mg/ml之緩衝劑。
在一些態樣中，緩衝劑係具有7.8至9、8.1至8.9、8.2至8.8、8.3至8.7、8.4至8.6、或8.5之pH之緩衝液。
在一些態樣中，本揭示案包括使用在投與之前，在小瓶與IV袋之間實現凍乾調配物之重構及轉移之混合裝置。混合裝置可為無針裝置。混合裝置可滿足USP ＜797＞之要求。混合裝置可具有提供進入及離開IV袋之專門流體通道之雙通道設計。在一個態樣中，本揭示案包括使用如美國專利第8,551,067號(Zinger)所描述之混合裝置，該專利以全文引用方式併入本文。在一個態樣中，本揭示案包括使用如美國專利第10,688,295號(Lev)所描述之混合裝置，該專利以全文引用方式併入本文。在一些態樣中，本揭示案包括使用VIAL2BAG®、VIAL2BAG ADVANCED
TM及/或MIX2VIAL®混合裝置以便在投與之前，在小瓶與IV袋之間重構及轉移凍乾調配物之方法。
在第二態樣中，鹼係具有0.1至1.5之pKb之強鹼。可使用任何醫藥學上可接受之強鹼。舉例而言，且不限制前述揭示內容，鹼可為NaOH、CaOH、或KOH。
在第三態樣中，本揭示案之調配物包括格列本脲與鹼之間的特定重量比以便在調配物中獲得9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7、或10.4至10.6範圍內之pH目標。
在一些態樣中，本揭示案之調配物包括調配物中之5.0至6.7:1、5.1至6.6:1、5.2至6.5:1、5.3至6.4:1、5.4至6.3:1、5.5至6.2:1、5.6至6.1:1、5.7至6.0:1、或5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、或5.6:1之鹼與格列本脲之間的特定莫耳比。根據本揭示案使用之莫耳比意外地係在先前技術格列本脲調配物中使用之彼等莫耳比之約2倍。
在一些態樣中，凍乾格列本脲調配物包含約2至3.5%、2.5至3.3%、2.7至3.1%、2.8至2.98%、2.9至2.97%、或2.94至2.96%(w/w)之格列本脲。
在一些態樣中，凍乾格列本脲調配物包含約70至93%、75至92%、80至91%、84至90%、86至89%、或87至89%(w/w)之本揭示案之糖醇。在一些態樣中，糖醇為甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、或其組合。在一些態樣中，糖醇為甘露糖醇。
本揭示案之調配物包括調配物中糖醇與格列本脲之間的特定重量比。
在一些態樣中，本揭示案之調配物包括調配物中5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1、或10.5:1之糖醇與緩衝劑之間的特定重量比。
在一些態樣中，重構格列本脲調配物包含約20至40 mg/ml、24至36 mg/ml、26至34 mg/ml、38至32 mg/ml、29 mg/ml、30 mg/ml、或31 mg/ml之糖醇。
在一些態樣中，重構格列本脲調配物具有約9.3至11、9.4至10.9、9.5至10.8、9.6至10.7、9.7至10.6、9.6至10.5、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、或10.4之pH。在一些態樣中，重構格列本脲調配物具有9.5至10.0之pH。
在一些態樣中，格列本脲為游離酸或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，格列本脲調配物包含格列本脲之鈉加成鹽。如整個本揭示案中使用，提及「格列本脲」亦可描述其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、及/或光學活性形式。
在一些態樣中，本揭示案包括以本文描述之濃度，在本揭示案之緩衝液中，製備格列本脲之水溶液，以本文描述之與格列本脲之重量比率，添加本揭示案之鹼，及將溶液冷凍乾燥以便提供凍乾固體組合物。在一些態樣中，水溶液可進一步含有本文所述濃度下的本揭示案之糖醇。
在一些態樣中，本揭示案之調配物不含以下中之一者或多者：環糊精、葡甲胺、糖諸如例如果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖及核糖等、以及寡糖諸如雙糖(麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等)及三糖(例如蜜三糖、麥芽三糖等)、鹽、醇諸如例如乙醇、二乙醇胺、Britton-Robinson緩衝液、乳酸鹽、乙酸鹽、麩胺酸鹽、甘胺酸、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、界面活性劑、聚山梨醇酯、增溶聚合物諸如聚乙二醇、無機或有機酸諸如甲磺酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等、膽鹼、n-甲基葡糖胺、二乙胺、普魯卡因等。
在一些態樣中，本揭示案之重構調配物具有約250毫滲透莫耳/升(mOsm)與約350 mOsm之間；或約280 mOsm與約320 mOsm之間；或約290 mOsm與約310 mOsm之間的莫耳滲透壓濃度。
本揭示案提供能夠提供在給藥溶液中具有顯著更高格列本脲溶解度之格列本脲調配物之方法及調配物，亦即，係先前技術靜脈內格列本脲給藥溶液之約3倍(亦即，與先前技術靜脈內格列本脲給藥溶液中之小於5.7 µg/ml相比，大於15 µg/ml)。此外，甚至在此等三倍高濃度下，沒有由於沉澱或吸附所導致之可偵測格列本脲損失。
在一些態樣中，根據本揭示案之稀釋(在本文中亦稱為「最終給藥」調配物)格列本脲調配物具有7.2(±0.2) µg/mL之格列本脲濃度及約8.3 (±0.1)之輸注pH。
在一些態樣中，最終給藥格列本脲調配物具有7.8至9.0、7.9至9.0、8.0至9.0之pH。在一些態樣中，最終給藥格列本脲調配物具有7.8至9、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、或8.9之pH。
在一些態樣中，最終給藥格列本脲調配物具有約0.1至0.5 mM、約0.15至0.4 mM、約0.2至0.3 mM、或約0.2 mM之緩衝液濃度。
在一些態樣中，本揭示案之稀釋格列本脲調配物在500 mL IV輸注袋中稀釋，從而減少投與至受試者之輸注液體之量。鑒於增加之溶解度、穩定性，及最小化之醫療容器吸附，本揭示案之調配物使得可使用較高濃度給藥調配物，從而在使用顯著更少輸注液的同時，在輸注期中輸送一致治療劑量。
在一些態樣中，本揭示案提供在輸注期中減少投與至受試者之輸注液體之體積達約25-30%之方法，例如，對於四天輸注期而言，自約2 L減少至1.5 L，或對於三天輸注期而言，自約1.5 L減少至1.1 L。
在一些態樣中，歸因於本發明之優點，稀釋格列本脲調配物可以比先前技術靜脈內格列本脲調配物更慢之速率來投與。舉例而言，輸注速率可減少至用於輸注先前技術靜脈內格列本脲調配物之輸注速率之約80%，例如，對於前六小時而言，輸注速率為23 ml/小時，其後為15.9 ml/小時，相比之下，對於先前技術靜脈內格列本脲調配物，前六小時輸注速率為29 ml/小時，其後為20 ml/小時。
在一些態樣中，本揭示案包括將本揭示案之調配物滅菌。在一些態樣中，可將調配物過濾滅菌。在一些態樣中，調配物可滅菌以便具有零生物負荷。在一些態樣中，可將本揭示案之產品終末滅菌。在一些態樣中，產品用γ照射來滅菌。在一些態樣中，產品藉由電子束、X射線、過氧化氫、或氧化乙烯來滅菌。在一些態樣中，產品可為粉末、溶液、小瓶、套組、預充填注射器、注射裝置、藥筒、身體上注射器、自動注射器、輸注袋、或適合於儲存、輸注及/或注射本揭示案之產品之任何其他容器或容器套件。在一些態樣中，產品滿足10
-3、10
-4或10
-6之「無菌性保證水準」或「SAL」。
在一些態樣中，本揭示案提供具有以下結構之化合物：
。
在一些態樣中，本揭示案提供包含格列本脲及具有以下結構之化合物之調配物：
。
在一些態樣中，本揭示案提供含有具有以下結構之化合物之凍乾調配物：
。在一些態樣中，調配物可含有少於1 wt. %、少於0.5 wt. %、少於0.3 wt. %、少於0.1 wt.%、少於0.05 wt. %，例如0.001至0.04 wt. %、0.01至0.03 wt. %、0.01、0.02、或0.03 wt. %之化合物。
具有本發明之特徵之套組可包括格列本脲之液體溶液，及/或格列本脲之液體溶液以及一或多種化合物，且可包括使用此類液體溶液之說明書。舉例而言，使用此類液體溶液之說明書可包括冷凍乾燥此類溶液以便獲得所關注之一或多種化合物之凍乾調配物之說明書。替代地或附加地，具有本發明之特徵之套組可包括格列本脲之凍乾調配物，及/或格列本脲以及一或多種化合物之凍乾調配物，及/或格列本脲之凍乾調配物以及一或多種用於重構之液體，且可包括使用此類凍乾調配物之說明書。舉例而言，使用此類凍乾調配物之說明書可包括重構此類凍乾調配物以便提供適合用於醫藥應用中之溶液，較佳地無菌溶液之說明書。在一些態樣中，小瓶含有6至40 mM、7至30 mM、8至25 mM、9至20 mM、或10至15 mM之濃度下之本揭示案之緩衝液。
因此，本文揭示之調配物及套組提供改進之藥物及治療，並且本文揭示之方法提供製造藥物及治療患者之改進方法。本揭示案包括治療罹患選自由中風、神經元細胞腫脹、外傷性腦損傷、脊髓損傷、器官局部缺血、急性冠狀症候群、心肌梗塞、敗血症、及糖尿病組成之群之病症之患者之方法，其包括向有需要之患者靜脈內投與有效量之本文所述水性醫藥組合物。在某些情況下，病症為中風。在某些情況下，患者為人類。在某些其他情況下，病症為中風、局部缺血、缺氧/局部缺血、脊髓損傷、腦創傷、或其他腦損傷。需要治療之患者可為例如罹患糖尿病、或出血、或其他病症或病狀之患者。需要治療之患者可為例如罹患任何一或多種器官、或系統之局部缺血之患者。此類系統可為例如神經系統，包括神經系統之一部分，或心血管系統，或心血管系統之一部分。此類器官可為例如大腦、心臟、肌肉、或其他器官。需要治療之患者可為可受益於投與本文揭示之調配物、組合物、及/或套組之內含物之任何患者。需要治療之患者之其他實例包括罹患選自由以下組成之群之病症之患者：中風、出血、神經元細胞腫脹、外傷性腦損傷、脊髓損傷、器官局部缺血、急性冠狀症候群、心肌梗塞、及敗血症。
在一些態樣中，本揭示案之調配物、方法、及套組向患者提供可耐受、安全、有效、及可預測之輸注給藥達較長時間，例如，3、6、12、24、48、72、96、120小時或更長。
本揭示案包括液體調配物，其包括未稀釋之液體調配物以及用於推注投與之最終給藥溶液。
本文揭示之液體調配物可用於輸注至，諸如在較長時間中輸注至罹患以下病症之患者之血管系、腦脊髓液、或其他投與目的地：中風、頭部外傷、脊髓損傷、導致流至大腦之血液中斷之心跳停止、或患者處於大腦腫脹或神經細胞腫脹風險中之其他病狀。在另一個實例中，本文揭示之液體調配物可用於腦室內或鞘內投與至罹患以下病症之患者：中風、頭部外傷、脊髓損傷、導致流至大腦之血液中斷之心跳停止、或患者處於大腦腫脹或神經細胞腫脹風險中之其他病狀。經由液體調配物，尤其經由動脈內或靜脈內投與來投與格列本脲提供循環格列本脲濃度之快速及易控之增加，從而快速開始治療，其允許快速調整及即刻維持循環格列本脲濃度。
在開發尤其用於急救醫療情形中之靜脈內格列本脲調配物時，發明人遇到許多混雜性難題。格列本脲在生理pH下幾乎不溶解於水中，具有使它沉澱之低穩定性，且尤其在低及生理pH下吸附至塑膠醫療容器、管材、及過濾器。此外，發明人發現形成了降解產物。尤其在相對較低之鹼與格列本脲比率下，所形成之降解產物之百分比增加。雖然較高pH用於使格列本脲增溶，靜脈內投與具有此類較高pH之調配物係不可能的。此外，歸因於低溶解度及不可預測地吸附至醫療塑膠材料，發明人遇到包括但不限於以下之問題：1)不能迅速及可預測地投與治療劑量；2)浪費吸附至該等材料而非注射至患者中之藥物產品；及3)需要向患者投與較大量之鹽水輸注溶液。
如圖1所示，在使用先前技術格列本脲調配物之具有各種投與材料之模擬輸注測試中，在開始輸注時立即發生顯著吸附，並且濃度變化，但是在整個輸注期中自始至終不恢復。此外，取決於投與套件之材料，格列本脲之濃度變化有所不同。因此，在任何給定時間，多少藥物產品被投與至給定患者具有顯著不可預測性，此取決於各種因素。
此外，如圖2所示，本發明人測試了含有先前技術組分之格列本脲調配物，但是改變了NaOH與格列本脲之比率以便確定該等比率對於吸附之效應。發明人發現，在開始輸注時立即發生顯著吸附，並且在具有不同鹼與格列本脲比率之調配物之間，在輸注期過程中之格列本脲濃度之恢復率顯著變化。格列本脲濃度存在至少10%初始下降並且當NaOH:GLY比率為3:1時，該下降高達約40%。具體而言，將具有不同NaOH:GLY莫耳比之格列本脲之先前技術調配物重構且在1L鹽水袋中稀釋。模擬IV輸注使用PVC投與套件來建立並且量測指示時間點處輸液之格列本脲濃度(且表示為IV袋中格列本脲之初始濃度之百分比)。在較低NaOH:GLY比率下，藥物濃度恢復需要更長時段。然而，為了避免吸附問題，在先前技術格列本脲調配物中使用較高鹼與格列本脲比率係不可能的，因為使用足夠高鹼與格列本脲比率導致重構調配物具有輸注至人類患者中之太高pH，亦即，具有約10之pH，而根據2016輸液治療實務標準(Infusion Therapy Standards of Practice)，被行業認為人類輸注可接受之最大pH係pH 9。
因此，本揭示案提供調配物，包括凍乾、重構、及稀釋(最終給藥)調配物，其解決前述混雜性問題，包括吸附至醫療容器、極低溶解度、低穩定性、高浪費、及需要輸注大量鹽水以便遞送藥物。
經由實驗發現，在製造可提供足夠溶解度、穩定性、治療效果、人類輸注之安全性，同時避免吸附至醫療容器、形成降解產物、及為了遞送治療劑量而需要投與較大體積鹽水輸注溶液之調配物中，必需以特定量範圍，且以彼此特定比率來使用本揭示案之特定緩衝劑、鹼、格列本脲、及糖醇之特定組合。意外地發現必需使用具有格列本脲調配物之pH以外之緩衝能力的緩衝劑。
為了避免由吸附至投與套件所導致的格列本脲濃度之初始下降，進行了使用根據本揭示案之調配物之pH增大實驗。如圖3所示，發現如果根據本揭示案之稀釋(最終給藥)調配物之pH小於7.8，則格列本脲濃度存在至少10%下降。因此，認識到藉由產生始終保持至少7.8之pH，且當在輸注溶液例如鹽水溶液中稀釋時具有9.0或更小之pH的本揭示案之格列本脲調配物，可消除吸附至PVC投與套件。如圖6所示，(
左)，在初始鹽水pH為4.5之情況下，在先前技術格列本脲調配物中需要13.8之NaOH:GLY莫耳比以便在最終給藥溶液中獲得8.8之pH。(
右)如果具有13.8之NaOH:GLY莫耳比之藥物產品在pH為7之鹽水中重構，則最終給藥溶液中之所得pH為9.9，其在可接受輸注溶液之pH範圍以外。
另一關鍵要求係在重構之後，重構調配物必須保持足夠穩定及可溶。舉例而言，在使用10 mM Tris及0.9%甘露糖醇之實驗中，如圖4所示，確定對於含有6 mg格列本脲之藥物產品小瓶及20 ml之重構體積而言，所得濃度係0.3 mg/ml格列本脲。假設(0.360 mg/ml)濃度之20%緩衝液，需要9.14之最小小瓶pH以確保重構之後的溶液穩定性。使用低於10 mM之Tris濃度亦足以防止不穩定性、吸附、及低溶解度，例如，用20 ml之5 mM溶液來重構6 mg/小瓶藥物產品，及在1L鹽水袋中進一步稀釋；約0.1 mM Tris之最終給藥溶液中之緩衝液濃度係足夠的。基於此等資料，最小重構格列本脲調配物pH與初始鹽水輸注溶液pH之必要參數得以確定，如圖5所示。
本發明人意外地發現具有7.7至9.2之pKa之緩衝劑提供製造調配物之關鍵性質，該調配物具有平衡之許多因素以便更可溶、更穩定、避免吸附至醫療塑膠，且當用輸注溶液稀釋時具有合適pH以便可藉由輸注來投與至人類。意外地，此類緩衝液在請求保護之調配物中發揮作用，因為在由此類試劑緩衝之pH範圍內，格列本脲係幾乎不可溶的。
此外，必需確定鹼與格列本脲之莫耳比以便保持足夠穩定、可溶及避免吸附至醫療塑膠材料。雖然如圖6所示，當使用先前技術格列本脲調配物時，必需使用13.8之NaOH:GLY莫耳比來保持足夠穩定性、溶解度、及避免吸附，該比率對於使用而言太高，因為它導致稀釋(最終給藥)調配物輸注至人類係不安全的(約10之pH)，但是發現本揭示案之調配物需要低得多的鹼與格列本脲比率來提供足夠穩定性、溶解度、及避免吸附，且在輸注溶液中稀釋時，可安全地輸注至人類中(7.8與9.0之間的最終給藥pH)。如圖7所示，基於產生具有足夠穩定性、溶解度、且沒有吸附之調配物的本發明人之發現結果，藥物產品小瓶(例如，6 mg格列本脲/小瓶)中之鹼含量及用於重構之(本揭示案)緩衝液之pH可加以關聯。舉例而言，在小瓶pH之目標設計空間(9.1–10.2)內，確定小瓶中之關鍵NaOH:GLY莫耳比區域及緩衝液pH。舉例而言，在圖7中，當使用NaOH作為鹼，及pH 8.5下之緩衝液時，確定應使用5.3之NaOH:GLY莫耳比(如由星形來指示)。
本揭示案之發明藉由參考以下實例更容易理解，包括該等實例僅僅出於例示本發明之某些態樣及實施例之目的，且不意欲限制所揭示發明之範疇。
實例1
格列本脲之溶解度及穩定性在具有Tris緩衝液之緩衝能力以外的pH之調配物中進行測試。在25℃下，Tris之pKa值係8.08並且它具有7.0至9.0之pH範圍內之緩衝能力。在調製實驗中，發現需要9.1之最小調製pH以便在室溫(RT)下保持1 mg/ml之本體溶液穩定性達至少24 h。對於調製pH＜8.9之調配物，觀察到渾濁溶液，指示格列本脲沉澱。對於＞9之調配物調製pH，取決於緩衝液及鹼與格列本脲莫耳比，調製pH快速變化。舉例而言，如圖8所示，觀察到取決於Tris pH及NaOH:GLY莫耳比之調製pH之快速變化，如此等分量之陡峭斜率繪示。此係因為Tris在pH 7-9範圍內(亦即，8.1之pKa之±1 pH單位)有效緩衝。在此pH範圍以外，即使在添加Tris之情況下，本體溶液不再被緩衝。為了保持本體溶液穩定性，必需將調製pH增加至9以上，其在Tris之緩衝範圍以外。
實例2
將具有一系列pH之溶液充填至小瓶(6 ml/小瓶)中且凍乾。7天及14天時加速條件(70℃/75RH)下之穩定性研究係用於評估調配物參數對於雜質形成之效應。對於雜質A及雜質X，觀察到雜質形成對於調製pH之明顯依賴性，如圖9所示。隨著調製pH增加，兩種雜質之產生減少。對於雜質A，在9.8之調製pH以上，7天時水準≤0.5%，且14天時≤1.0%。對於雜質X，在9.8之調製pH以上，7天及14天時水準皆≤0.5%。在10.3之調製pH以上，雜質X水準基本上係0%。對於具有RRT 1.25之雜質，7天及14天時總體水準皆較低(＜0.2%)。隨著調製pH增加，具有RRT 1.25之雜質展示弱的正相關性。基於加速穩定性研究，9.8之最小調製pH將限制雜質A及X之形成。在所有測試pH下，具有RRT 1.25之雜質之總體水準較低。
9.2之最大最終給藥pH(在輸注之後，pH輕微下降至約9，此係可安全地輸注至患者之溶液之最大pH)用作對於調製pH之上限約束。執行藥物重構及稀釋實驗。實驗使用具有6 ml之小瓶充填體積之格列本脲(亦即，6 mg之格列本脲)來執行。小瓶用20 ml注射用水(WFI)重構且轉移至500 ml鹽水袋(代替典型1L鹽水袋，以便確保與先前技術格列本脲調配物所使用之鹽水相比，本揭示案之調配物可以更少鹽水安全地投與)，其中初始pH為4.5或7(用HCl或NaOH調整)。調製pH、初始鹽水pH、及小瓶充填與最終給藥溶液之pH之間的關係如圖10所示
。對於10.0之較低調製pH規格(基於限制雜質形成之加速穩定性研究)及4.5之初始起始鹽水pH，最終給藥溶液之預期pH為約8.7(基於6 ml小瓶充填)。10.8之最大調製pH導致最終給藥溶液之pH為9.2(基於6 ml小瓶充填)，其代表可安全地輸注至患者中之溶液之最高pH。此類調配物避免大量格列本脲吸附至PVC投與部件，如以下展示。
最終給藥溶液之pH亦取決於藥物產品小瓶充填(圖10，
右)。生產具有4 ml (1 mg/ml溶液)之減少小瓶充填之調配物以便減少每天給藥之後的格列本脲浪費，如下表所示。
實例3
| 本揭示案之例示性調配物 | 先前技術調配物 | |
| 格列本脲/小瓶(mg) | 4 | 6 |
| 在DHA預備之後可利用的格列本脲之量(mg) | 3.8 | 5.2 |
| 鹽水袋體積(ml) | 540 | 1058 |
| 自袋中取出之鹽水 | 0 | 146 |
| 鹽水袋濃度(ug/ml) | 6.92 | 5.67 |
| 用於投與套件沖洗之體積(ml) | 50.0 | 70 |
| 每個袋之可用體積 | 499.5 | 847.2 |
| 所使用之第1袋體積(ml) | 451.2 | 847.2 |
| 所使用之第2袋體積(ml) | 386.1 | 376.3 |
| 所使用之第3袋體積(ml) | 386.1 | 376.3 |
| 剩餘袋1 (ml) | 48.3 | 550.3 |
| 剩餘袋2 (ml) | 113.4 | 470.9 |
| 剩餘袋3 (ml) | 113.4 | 470.9 |
| 袋1浪費(%) | 10 | 35 |
| 袋2浪費(%) | 23 | 44 |
| 袋3浪費(%) | 23 | 44 |
使用具有4 ml充填之藥物產品進行額外重構及稀釋研究以便評估調製pH對於最終給藥溶液之pH之效應。在10-10.8之目標調製pH範圍內且使用4.5–7之整個可能pH範圍內之鹽水，最終給藥之pH在8.1–8.7之範圍內。可製得可溶、穩定、避免吸附至PVC/PUR投與部件、且在適合於輸注至人類之pH下之最終給藥調配物。
藉由實驗，發現緩衝劑應具有7.7至9.2、7.8至9.1、7.9至9.0、8.0至8.9、8.05至8.8、8.1至8.7之pKa，或指定範圍內之任何特定pKa。舉例而言，且不限制前述揭示內容，緩衝劑可為Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、或其組合。在使用諸如磷酸鹽(pKa 7.21)及甘胺酸(pKa 9.8)之緩衝劑執行之研究中，發現此等緩衝劑不能有效地穩定格列本脲且不防止吸附至醫療材料。具體而言，將含有不同量之NaOH之凍乾格列本脲樣品在20 ml之磷酸鈉緩衝液(10 mM，pH 8.0)中重構，量測pH，然後將重構調配物在鹽水輸注溶液中稀釋。
因此，基於此等研究，本揭示案包括以下調配物：
調配物A(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4 ± 0.4之調配物pH，1.20 mg/ml Tris-鹼，1.59 mg/ml Tris-HCl (總計20 mM Tris)，及水。
調配物B(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4 ± 0.6之調配物pH，2.5至5 mg/ml精胺酸，及水。
調配物C(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4 ± 0.6之調配物pH，2.5至5 mg/ml離胺酸，及水。
調配物D(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4 ± 0.6之調配物pH，1.20 mg/ml Tris-鹼，1.59 mg/ml Tris-HCl，及水。
調配物E(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4 ± 0.6之調配物pH，2.5至5 mg/ml精胺酸，及水。
調配物F(重構，未稀釋)：1 mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35、或40 mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4 ± 0.6之調配物pH，2.5至5 mg/ml離胺酸，及水。
調配物G(重構，稀釋)：7.2 µg/ml格列本脲，0.216 mg/ml甘露糖醇，8.3 ± 0.1之稀釋調配物pH，0.2 mM Tris，水，及500 mL輸注用鹽水。
實例4
對於pH 9.8、10.3、及10.8下之具有30 mg/ml甘露糖醇之調配物A，在25℃/60%RH及40℃/75%RH下執行穩定性研究多達6個月，如下表所示：
發現雜質A水準低於0.5或1%之建議釋放規格；雜質X及雜質RRT 1.25低於0.5%之鑑定閾值。
調製程序在15–25℃之溫度範圍內執行。發現調製可在該溫度範圍內成功地執行。在15℃下，發現5.78-6.4之NaOH:GLY莫耳比係合適的。在21.4℃下，發現5.9–6.6之NaOH:GLY莫耳比係合適的。在25℃下，發現6.11-6.63之NaOH:GLY莫耳比係合適的。
實例5
為了證實消除吸附至投與套件，使用本揭示案之格列本脲調配物(9.8之目標調製pH)來執行模擬輸注。在重構及在IV袋中稀釋之後，在4 h內(圖11)使用具有內聯0.2 µm過濾器之PVC投與套件及PUR投與套件來執行輸注。如圖11所示，(
左圖)在使用如指示之兩種不同投與套件之情況下，監測格列本脲之濃度，並且(
右圖)在指示時間點處量測來自投與套件之遠端的給藥溶液之pH。在輸注期中未觀察到吸附。亦在投與套件之遠端處跟蹤給藥溶液之pH。對於PUR投與套件，pH在整個研究中保持在8.6。對於PVC投與套件，pH自約8.6下降至8.3。此證實在最終給藥溶液中併入本揭示案之緩衝液有效地消除了格列本脲至投與部件之吸附。
實例6
其他實驗揭示調製pH強烈取決於TRIS濃度、緩衝液pH、及調配物中之鹼含量(圖8)。緩衝液及鹼之稱重變化可潛在地引起預期調製pH之變化，從而導致各批次之間的製程變化。獲得關於稱重輸入之效應，及由此調製pH之變化之效應的分析(圖12)。TRIS緩衝液及NaOH之2%之稱重偏差將產生仍然在10–10.8之目標規格範圍內之調製pH分佈(0.5%之調製pH變化落於目標範圍以外)。2.5%之稱重偏差可產生在目標規格範圍以外之調製pH，且導致各批次之間的製程變化。或在極高調製pH(亦即，＞10.8)之情況下，將批料丟棄，因為沒有減少調製過程中之pH之機制。因此，藉由確立影響調製pH之關鍵調配物組分(TRIS-鹼、TRIS-HCl、1N NaOH)之2%或更小之稱重控制，將調製pH控制在10–10.8之指定範圍內。
調製pH之其他過程控制係藉由在調製過程中實施pH調整步驟以便獲得10.4(±0.4)之目標pH規格。控制調製pH以便在整個調製過程中保持本體溶液穩定性之調配物組分之添加順序被發現為Tris-鹼、Tris-HCl、然後1N NaOH。關鍵地，1N NaOH以兩個部分添加。除了減輕添加Tris-HCl之後pH之下降以外，第一部分係為了實現格列本脲溶解及增溶。在添加Tris-HCl之後的所得pH被設計來保持格列本脲溶解度(在1 mg/ml下)且低於10.4之目標調製pH。1N NaOH之第二部分用於pH調整步驟中以便獲得目標調製pH。在一些態樣中，控制調製pH以便在整個調製過程中保持本體溶液穩定性之調配物組分之添加順序為水、甘露糖醇、1N NaOH之第一部分、格列本脲、Tris-鹼、Tris-HCl、1N NaOH之第二部分。總之，關鍵調配物組分之稱重控制及調製過程步驟(添加順序及執行pH調整步驟)之組合對於影響藥物產品關鍵品質屬性之過程控制參數而言係有用的。
實例7
調製pH影響藥物產品之關鍵品質屬性，包括儲存期間雜質之形成、對投與部件之吸附、及輸注期間之穩定性。對於商用調製過程而言，已開發出穩健過程控制策略來實現調製參數之控制。作為藥物產品發佈測試之一部分，重構(10 ml)之後的小瓶pH可用於確保在製造期間實現合適調製pH。調製pH與重構之後的小瓶pH之間的關係，以及預期變化如圖13所示。自開發研究中，發現調製pH與重構pH良好相關。雖然小瓶充填體積亦影響重構pH，但是在目標充填體積(4 ml±4%)內，基本上沒有依賴性。因此，重構pH之大部分預期變化據預計來自調製pH之變化。目標重構pH為9.8，且在9.5–10.0之範圍內。在一些態樣中，重構之後的濃度為0.4 mg/ml (4 mg / 10 ml)。為了確保合適穩定性將濃度增加20%過量(亦即，0.4 mg/ml * 1.2 = 0.48 mg/ml)，發現需要至少9.3之小瓶重構pH(圖5)。
本揭示案提供了用於解決靜脈內格列本脲調配物之混雜性難題之方法及調配物，該等混雜性難題包括低溶解度、低穩定性、對給藥材料之吸附、降解、藥物浪費及需要給予大量輸注用鹽水。使用特定鹼、特定緩衝液、特定鹼與格列本脲比率、及糖醇之所描述組合，且根據本揭示案進行調製，發現最終給藥溶液之溶解度要求得以滿足且可確保整個輸注期中之溶液穩定性。此外，藥物吸附至由PVC或PUR製成之投與部件得以消除，允許擴大使用任何通常使用之醫療投與部件。為了實現最終給藥溶液之精確控制，所揭示調配物含有如上所述特定量之本揭示案之特定緩衝劑。在影響藥物產品穩定性及溶解度及吸附之過程控制參數中，緩衝劑及鹼與格列本脲之合適莫耳比組合起關鍵作用。發現10.4(±0.4)之調製pH目標對於獲得藥物產品之關鍵品質屬性而言係必要的。總之，所揭示調配物及製程要素提供穩健、穩定、及可溶性藥物產品，其消除使用現有調配物及方法時之難題，且亦提供由於減少藥物浪費及增加溶解度而向患者投與顯著更少鹽水之方法。
任何上述方案或其類似變體可在與醫藥產品相關之各種文件中描述。此文件可包括但不限於方案、統計分析計劃、研究者手冊、臨床準則、用藥指南、風險評估及調解程序、處方資訊及可與醫藥產品相關之其他文件。尤其設想此類文件可在實體上與根據本揭示案之醫藥產品封裝在一起作為套組，此可為有利的或如監管機構規定。
雖然本揭示案之標的物參照包括特徵之各種組合及子組合之某些示例性實施例來相當詳細地描述及展示，但是熟習此項技術者容易瞭解在本揭示案之範疇內涵蓋之其他實施例及其變更及潤飾。此外，此類實施例、組合、及子組合之描述不意欲傳達所請求保護之標的物需要除了在請求項中明確敘述以外之特徵或特徵之組合。因此，本揭示案之範疇意欲包括在以下所附請求項之精神及範疇內涵蓋之所有潤飾及變更。
圖1示出先前技術格列本脲靜脈內調配物至醫療材料之吸附。
圖2示出不同的鹼與格列本脲比率對於先前技術格列本脲靜脈內調配物吸附至PVC投與套件之效應。
圖3示出本揭示案之調配物中最終給藥調配物之pH在吸附至PVC投與套件方面之效應。
圖4示出在藥物產品重構之後，在模擬緩衝系統之10 mM Tris /0.9%甘露糖醇溶液中之本揭示案之調配物之格列本脲溶解度。
圖5示出在重構本揭示案之調配物之後的小瓶pH、初始鹽水pH、及最終給藥溶液之pH之間的關係(輪廓線)。
圖6示出為了消除吸附至PVC投與套件，需要在先前技術格列本脲調配物中使用之NaOH:GLY莫耳比。(
左 )在4.5之初始鹽水pH下，在臨床調配物中需要13.8之NaOH:GLY莫耳比以便獲得最終給藥溶液中之8.8之pH。(
右)如果在pH為7之鹽水中重構NaOH:GLY莫耳比為13.8之藥物產品，最終給藥溶液中之所得pH將為9.9，其在典型輸注溶液之pH範圍以外(甚至考慮到輸注期間非緩衝系統中之pH下降)。
圖7示出藥物產品中之NaOH:GLY莫耳比、Tris緩衝液pH(10 mM)、及本揭示案之調配物中之重構(20 ml)之後的小瓶pH之間的關係。
圖8基於非線性神經網路模型(訓練資料集：R
2=0.96；驗證資料集：R
2=0.98)，示出關於調製pH(DOE #1-3)，Tris濃度、Tris pH、及調配物中之NaOH含量之間的關係。
圖9示出在第7天(左)及第14天(右)，在加速條件(70℃/75RH)下，調製pH對於藥物產品穩定性之效應。測試具有不同調製pH之調配物。將調配物充填至小瓶(6 ml/小瓶)中且凍乾。對於3種主要雜質，評估DP之穩定性：(
頂部 )雜質A、(
中間)雜質X、及(
底部)雜質RRT 1.25。
圖10A及10B基於線性迴歸模型(實際與預測圖：R
2=0.91)，示出調製pH、初始鹽水pH、及小瓶充填對於最終給藥溶液之pH之效應。圖10A(頂部及底部)示出基於6 ml之小瓶充填，最終給藥溶液之最小及最大pH。圖10B(頂部及底部)示出基於4 ml之小瓶充填，最終給藥溶液之最小及最大pH。
圖11示出使用本揭示案之調配物及PVC/PUR投與套件之模擬輸注實驗。(
左)在使用如指示之兩種不同投與套件之情況下，監測格列本脲之濃度。(
右)在指示時間點量測來自投與套件之遠端的給藥溶液之pH。
圖12示出TRIS緩衝液及NaOH之稱重偏差對於調製pH之效應。隨著此等成分稱重偏差增加，調製pH之偏差亦增加。按重量計2%或更低之稱重偏差產生仍然在10–10.8之目標規格範圍內之調製pH範圍。然而，隨著稱重偏差增加超過按重量計2%，調製pH在此等成分之稱重變化之極值處偏離目標範圍。
圖13基於非線性神經網路模型(訓練資料：R
2=0.98；驗證資料：R
2=0.97)，示出重構pH與調製pH、小瓶充填、及重構體積之關係。(
右)重構之後的小瓶pH主要與目標充填體積內之調製pH及所關注之重構體積相關。重構pH之大多數偏差據預計來自調製pH(
左)。
Claims (123)
- 一種調配物，其包含: a. 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 緩衝劑； c. 鹼；及 d. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH。
- 如請求項1之調配物，其中其醫藥學上可接受之鹽為鈉加成鹽。
- 如請求項1或請求項2之調配物，其中該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽為該調配物之約2至3.5%、2.5至3.3%、2.7至3.1%、2.8至2.98%、2.9至2.97%、或2.94至2.96%(w/w)。
- 如請求項1-3中任一項或組合之調配物，其包含約70至93%、75至92%、80至91%、84至90%、86至89%、或87至89%(w/w)之糖醇。
- 如請求項4之調配物，其中該糖醇為甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、或其組合。
- 如請求項4或請求項5之調配物，其包含25至50:1、26至45:1、27至40:1、28至35:1、29至33:1、30:1、31:1、或32:1之重量比之該糖醇及該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項4-6中任一項或組合之調配物，其包含5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1、或10.5:1之重量比之該糖醇及該緩衝劑。
- 如請求項4-7中任一項或組合之調配物，其包含20至40 mg/ml、24至36 mg/ml、26至34 mg/ml、38至32 mg/ml、29 mg/ml、30 mg/ml、或31 mg/ml之該糖醇。
- 如請求項1或請求項2之調配物，其中在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存12個月後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項1或請求項2之調配物，其中在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項1或請求項2之調配物，其中在70℃/75% RH下儲存4週後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項1-11中任一項或組合之調配物，其中該緩衝劑具有7.7至9.2之pKa。
- 如請求項1之調配物，其呈具有大於9.0之pH之重構溶液形式。
- 如請求項1之調配物，其呈具有9.3至11之pH之重構溶液形式。
- 如請求項1-14中任一項或組合之調配物，其中該鹼具有0.1至1.5之pKb。
- 如請求項1-15中任一項或組合之調配物，其中該鹼及該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽具有5.0至6.7:1、5.1至6.6:1、5.2至6.5:1、5.3至6.4:1、5.4至6.3:1、5.5至6.2:1、5.6至6.1:1、5.7至6.0:1、或5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、或5.6:1之莫耳比。
- 如請求項1-16中任一項或組合之調配物，其中該鹼為NaOH、CaOH、KOH、或其組合。
- 如請求項1-17中任一項或組合之調配物，其中該緩衝劑為Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、或其組合。
- 如請求項1-18中任一項或組合之調配物，其中該緩衝劑為Tris-HCl與Tris-鹼之組合。
- 如請求項19之調配物，其具有7:4之Tris-HCl與Tris-鹼之間的重量比。
- 如請求項19之調配物，其具有6.2:5.0之Tris-HCl與Tris-鹼之間的重量比。
- 如請求項1-21中任一項或組合之調配物，其包含約5至15%、6至14%、7至13%、8至12%、9至13%、或10至12%(w/w)之該緩衝劑。
- 如請求項1、請求項13、或請求項14之調配物，其在20 mL之注射用水(WFI)中重構且包含4至60 mM、5至50 mM、6至40 mM、7至30 mM、8至25 mM、9至23 mM、10至21 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、或20 mM之該緩衝劑。
- 如請求項1、請求項13、或請求項14之調配物，其在20 mL之注射用水(WFI)中重構且包含1至5 mg/ml、1.2至4 mg/ml、1.5至3.5 mg/ml、或2至3 mg/ml之該緩衝劑。
- 如請求項1、13、14、23、及24中任一項或組合之調配物，其中該緩衝劑為具有7.8至9、7.9至8.9、8至8.8、8.1至8.7、8.2至8.6、8.3至8.5、8.4至8.6、或8.5之pH之緩衝液。
- 如請求項1、13、14、及25中任一項或組合之調配物，其包含一定比率之該鹼及該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽以使得該調配物在WFI中重構時具有9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7、或10.4至10.6之pH。
- 如請求項1-26中任一項或組合之調配物，其具有約 250至350毫滲透莫耳/升(mOsm)、約280至320 mOsm、或約290至310 mOsm之莫耳滲透壓濃度。
- 如請求項1-27中任一項或組合之調配物，其在鹽水輸注溶液中具有至少15 µg/ml之溶解度。
- 如請求項1-28中任一項或組合之調配物，其在鹽水輸注溶液中具有7.8至9、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、或8.9之pH。
- 如請求項1-29中任一項或組合之調配物，其在鹽水輸注溶液中具有約0.1至0.5 mM、約0.15至0.4 mM、約0.2至0.3 mM、或約0.2 mM之緩衝液濃度。
- 如請求項1-30中任一項或組合之調配物，其在20 mL WFI中具有10至11之pH及500 mL鹽水輸注溶液中7.8至9之pH。
- 如請求項1-31中任一項或組合之調配物，其在輸注期過程中由於吸附至聚合物容器而導致具有小於1 wt. %之格列本脲濃度(w/v)損失。
- 如請求項32之調配物，其中該聚合物容器由聚氯乙烯(PVC)、聚胺基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚醯胺、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烴、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)、其混合物、組合、或共聚物製成。
- 如請求項32或請求項33之調配物，其中該輸注期為至少6、12、24、48、72或96小時。
- 如請求項1-34中任一項或組合之調配物，其具有儲存穩定性性質以使得在25℃/60% RH下儲存6個月後，具有小於0.2%降解產物。
- 如請求項1-35中任一項或組合之調配物，其具有儲存穩定性性質以使得在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有小於0.4%降解產物。
- 如請求項1-34中任一項或組合之方法，其具有儲存穩定性性質以使得在70℃/75% RH下儲存7天後，具有小於1.0%降解產物。
- 如請求項1-37中任一項或組合之調配物，其中該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽 具有其中d50小於20 μm之粒徑。
- 一種輸注溶液，其包含如請求項1-38中任一項或組合之調配物及500 mL之鹽水輸注溶液。
- 一種輸注溶液，其包含500 ml鹽水溶液、3至5 mg格列本脲、20-40 mg甘露糖醇、10-12 mg Tris、及pH 8至9。
- 一種溶液，其包含10-30 ml WFI、3至5 mg格列本脲、20-40 mg甘露糖醇、10-12 mg Tris、及pH 10至11。
- 一種製造在輸注期過程中由於吸附至聚合物容器而導致具有小於1 wt. %之格列本脲濃度(w/v)損失之格列本脲調配物之方法，其包括將格列本脲與具有7.7至9.2之pKa之緩衝劑、糖醇、及具有0.1至1.5之pKb之鹼以5.0至6.7:1之鹼與格列本脲之間的莫耳比組合。
- 如請求項42之方法，其中該鹼為NaOH、CaOH、KOH、或其組合。
- 如請求項42之方法，其中該緩衝劑為Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、或其組合。
- 如請求項42之方法，其中該緩衝劑為Tris-HCl與Tris-鹼之組合。
- 如請求項45之方法，其具有7:4之Tris-HCl與Tris-鹼之間的重量比。
- 如請求項45之方法，其具有6.2:5.0之Tris-HCl與Tris-鹼之間的重量比。
- 如請求項42-47中任一項或組合之方法，其中該糖醇為甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、或其組合。
- 如請求項42-48中任一項或組合之方法，其中該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽為該調配物之約2至約3.5%、約2.5至約3.3%、約2.7至約3.1%、2.8至2.98%、2.9至2.97%、或2.94至2.96%(w/w)。
- 如請求項42-49中任一項或組合之方法，其包含約70至93%、75至92%、80至91%、84至90%、86至89%、或87至89%(w/w)之糖醇。
- 如請求項42-50中任一項或組合之方法，其包含25至50:1、26至45:1、27至40:1、28至35:1、29至33:1、30:1、31:1、或32:1之重量比之該糖醇及該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項42-51中任一項或組合之方法，其包含5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1、或10.5:1之重量比之該糖醇及該緩衝劑。
- 如請求項42-52中任一項或組合之方法，其包含20至40 mg/ml、24至36 mg/ml、26至34 mg/ml、38至32 mg/ml、29 mg/ml、30 mg/ml、或31 mg/ml之該糖醇。
- 如請求項42-53中任一項或組合之方法，其中在25℃/60%相對濕度(RH)下儲存12個月後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項42-53中任一項或組合之方法，其中在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項42-53中任一項或組合之方法，其中在70℃/75% RH下儲存4週後，具有儲存之前的該調配物之約0.2 pH單位內的pH。
- 如請求項42-56中任一項或組合之方法，其中該格列本脲調配物為固體粉末，其在WFI中重構時具有9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7、或10.4至10.6之pH。
- 如請求項42-57中任一項或組合之方法，其中該緩衝劑具有7.7至9.2之pKa。
- 如請求項42-58中任一項或組合之方法，其中該調配物呈具有大於9.0之pH之重構溶液形式。
- 如請求項42-58中任一項或組合之方法，其中該調配物呈具有9.3至11之pH之重構溶液形式。
- 如請求項42-60中任一項或組合之方法，其中該調配物包含約5至15%、6至14%、7至13%、8至12%、9至13%、或10至12%(w/w)之該緩衝劑。
- 如請求項42-61中任一項或組合之方法，其進一步包括在20 mL之注射用水(WFI)中重構該調配物及製造包含4至60 mM、5至50 mM、6至40 mM、7至30 mM、8至25 mM、9至23 mM、10至21 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、或20 mM之該緩衝劑之重構調配物。
- 如請求項62之方法，其中該重構調配物包含1至5 mg/ml、1.2至4 mg/ml、1.5至3.5 mg/ml、或2至3 mg/ml之該緩衝劑。
- 如請求項42-63中任一項或組合之方法，其進一步包括在鹽水溶液中稀釋該調配物，其中該調配物具有7.8至9之pH。
- 如請求項42-64中任一項或組合之方法，其進一步包括將該調配物在鹽水溶液中稀釋，其中該調配物具有在至少24小時之輸注期期間變化不超過0.2個pH單位的pH。
- 如請求項64-65中任一項或組合之方法，其中該調配物在鹽水輸注溶液中具有約0.1至0.5 mM、約0.15至0.4 mM、約0.2至0.3 mM、或約0.2 mM之緩衝液濃度。
- 如請求項42-66中任一項或組合之方法，其中該聚合物容器由聚氯乙烯(PVC)、聚胺基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚醯胺、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烴、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)、其混合物、組合、或共聚物製成。
- 如請求項42之方法，其中該輸注期為至少6、12、24、48、72或96小時。
- 如請求項42-68中任一項或組合之方法，其中該調配物具有儲存穩定性性質以使得在25℃/60% RH下儲存6個月後，具有小於0.2%降解產物。
- 如請求項42-68中任一項或組合之方法，其中該調配物具有儲存穩定性性質以使得在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有小於0.4%降解產物。
- 如請求項42-68中任一項或組合之方法，其中該調配物具有儲存穩定性性質以使得在70℃/75% RH下儲存7天後，具有小於1.0%降解產物。
- 一種增加鹽水輸注溶液中格列本脲調配物之溶解度之方法，其包括將格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合 a. 緩衝劑； b. 鹼；及 c. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成在該鹽水輸注溶液中具有15 µg/ml之格列本脲溶解度之增溶格列本脲調配物，其中該鹽水輸注溶液中之格列本脲調配物具有7.8至9之pH。
- 一種最小化將格列本脲調配物輸注至人類中達24小時所需要之鹽水輸注溶液之體積的方法，其包括將3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合 a. 緩衝劑； b. 鹼；及 c. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中該鹽水輸注溶液中之格列本脲調配物具有7.8至9之pH，並且其中將3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽輸注至人類中所使用之該鹽水輸注溶液之體積係約500 ml。
- 一種增加格列本脲調配物之儲存穩定性之方法，其包括將格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合 a. 緩衝劑； b. 鹼；及 c. 糖醇， 其中該調配物具有緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化優降糖調配物，其中該穩定化優降糖調配物，在25℃/60% RH下儲存至少6個月之後，且在25℃/60% RH下儲存6個月時，具有小於0.2%降解產物。
- 如請求項74之方法，其中該調配物在40℃/75% RH下儲存6個月後，具有小於0.4%降解產物。
- 如請求項74之方法，其中該調配物在70℃/75% RH下儲存7天後，具有小於1.0%降解產物。
- 一種具有以下結構之化合物：或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
- 一種調配物，其包含如請求項77之化合物及醫藥學可接受之載劑。
- 一種套組，其包括：含有包含以下之凍乾調配物之第一容器： a. 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 鹼； c. 糖醇；及 d. 緩衝劑 及被配置來在投與之前在該第一容器與一第二容器之間重構及轉移該凍乾調配物之混合裝置。
- 如請求項79之套組，其中該 凍乾調配物包含0.2至10.8 wt%之該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； 4.4至8.8 wt%之該緩衝劑；及 80.1至94 wt%之該糖醇。
- 一種治療罹患中風、出血、神經元細胞腫脹、外傷性腦損傷、脊髓損傷、器官局部缺血、急性冠狀症候群、心肌梗塞、敗血症、腦挫傷、休克、局部缺血、或心室性心律失常之患者之方法，其包括投與前述請求項中任一項之調配物或套組。
- 一種重構調配物，其包含WFI及含有以下之凍乾調配物 a. 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 緩衝劑； c. 鹼；及 d. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中該重構調配物包含該凍乾調配物中之格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽之量的至少95、96、97、98、或99%。
- 一種輸注調配物，其包含鹽水輸注溶液及含有以下之調配物 a. 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 緩衝劑； c. 鹼；及 d. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，其中該稀釋調配物包含凍乾調配物中之格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽之量的至少95、96、97、98、或99%。
- 一種在24小時輸注過程中，將在鹽水輸注溶液中稀釋之格列本脲溶液之pH控制在8至9之pH範圍內之方法，其包括將以下組合 a. 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 緩衝劑； c. 鹼；及 d. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化及可溶性格列本脲調配物，將該穩定化及可溶性格列本脲調配物在該鹽水輸注溶液中稀釋，及將該稀釋調配物輸注至患者中，其中該稀釋調配物之pH在pH 7.8與9之間並且在24小時輸注過程中，該稀釋調配物之pH變化不超過0.2個pH單位。
- 一種調製方法，其包括依序地， a. 將格列本脲添加至甘露糖醇以便形成第一混合物，然後將Tris-鹼添加至該第一混合物以便形成第二混合物， b. 然後將Tris-HCl添加至該第二混合物以便形成第三混合物， c. 然後將第一量之NaOH添加至該第三混合物以便形成包含在1 mg/ml溶解及增溶於其中之格列本脲及低於10.0之pH的第四混合物，及 d. 然後將第二量之NaOH添加至該第四混合物以便形成最終調配物，該最終調配物包含在1 mg/ml下溶解及增溶於其中之格列本脲且具有10.4±0.4之pH。
- 一種在24小時輸注過程中，降低在鹽水輸注溶液中稀釋之格列本脲溶液之輸注速率的方法，其包括將以下組合 a. 3至5 mg格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b. 緩衝劑； c. 鹼；及 d. 糖醇， 其中該調配物具有該緩衝劑之緩衝能力以外的pH，以便形成穩定化及可溶性格列本脲調配物，將該穩定化及可溶性格列本脲調配物在該鹽水輸注溶液中稀釋，及以小於16 ml/小時之速率將該稀釋調配物輸注至患者中達24小時。
- 一種具有以下結構之化合物：，或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
- 一種調配物，其包含如請求項87之化合物及醫藥學可接受之載劑。
- 一種具有以下結構之化合物：，或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
- 一種調配物，其包含如請求項89之化合物及醫藥學可接受之載劑。
- 一種具有以下結構之化合物：，或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
- 一種調配物，其包含如請求項91之化合物及醫藥學可接受之載劑。
- 一種具有以下結構之化合物：，或其鹽、酯、水合物、溶劑化物、外消旋物、互變異構體、立體異構體、或光學活性形式。
- 一種調配物，其包含如請求項93之化合物及醫藥學可接受之載劑。
- 一種凍乾粉末，其包含： 0.2至10.8 wt%格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； 4.4至8.8 wt%之緩衝劑； 80.1至94 wt%之糖醇；及 鹼。
- 如請求項95之凍乾粉末，其中在凍乾之前，該鹼以足以獲得9.5與11.5之間的凍乾前調配物pH之量添加。
- 如請求項95之凍乾粉末，其中在凍乾之前，該鹼以足以獲得10.2與10.6之間的凍乾前調配物pH之量添加。
- 如請求項95之凍乾粉末，其包含0.9 wt%至1.7 wt%之該鹼。
- 如請求項95之凍乾粉末，其中該緩衝劑包含Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或其組合。
- 如請求項95之凍乾粉末，其中該緩衝劑包含Tris-鹼及Tris-HCl。
- 如請求項95之凍乾粉末，其中該緩衝劑包含1.9至3.8 wt%之Tris-鹼及2.5至5.0 wt%之Tris-HCl。
- 如請求項95-101中任一項或組合之凍乾粉末，其中該粉末包含2至7 wt%之該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽、5至8 wt%之該緩衝劑、及82至92 wt%之該糖醇。
- 如請求項95-101中任一項或組合之凍乾粉末，其中該粉末包含3至6 wt%之該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽、6至7.5 wt%之該緩衝劑、及85至90 wt%之該糖醇。
- 如請求項95-103中任一項或組合之凍乾粉末，其中該緩衝劑包含2.1至3 wt%之Tris-鹼及3至4 wt%之Tris-HCl。
- 如請求項95-104中任一項或組合之凍乾粉末，其中該凍乾粉末包含1.1 wt%至1.5 wt%之該鹼。
- 一種凍乾粉末，其包含： a) 格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽； b) 緩衝劑； c) 糖醇；及 d) 鹼， 莫耳比為0.00038至0.02186 (a) : 0.032至0.063 (b) : 0.440至0.516 (c) : 0.021至0.042 (d)。
- 如請求項106之凍乾粉末，其中該緩衝液包含Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或其組合。
- 如請求項106之凍乾粉末，其中該緩衝液包含Tris-鹼及 Tris-HCl。
- 如請求項106-108中任一項或組合之凍乾粉末，其中該緩衝液包含4.4至8.8 wt%之重量百分比範圍內之Tris-鹼及Tris-HCl。
- 如請求項106-109中任一項或組合之凍乾粉末，其中該莫耳比為0.001至0.015 (a) : 0.04至0.055 (b) : 0.46至0.5 (c) : 0.025至0.035 (d)。
- 如請求項106-109中任一項或組合之凍乾粉末，其中該莫耳比為0.005至0.01 (a) : 0.043至0.05 (b) : 0.47至0.5 (c) : 0.027至0.032 (d)。
- 一種製造凍乾混合物之方法，其包括： 在醫藥學上可接受之載劑中，將(a)格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與(b)緩衝劑及(c)糖醇以0.2至10.8 wt% (a): 4.4至8.8 wt% (b) : 80.1至94.0 wt% (c)之重量比組合，以便產生混合物，及將鹼添加至該混合物直到該混合物具有9.5至11.5之pH為止，以便形成該凍乾混合物。
- 如請求項112之方法，其中該緩衝液包含Tris、離胺酸、精胺酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羥乙基)嗎啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿諾(二甲胺基乙醇)、磷酸鹽、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或其組合。
- 如請求項112之方法，其中該緩衝液包含Tris-鹼及Tris-HCl。
- 如請求項112之方法，其中該緩衝液包含4.4 – 8.8 wt%之重量百分比範圍內之Tris-鹼及Tris-HCl。
- 如請求項112-115中任一項或組合之方法，其中該凍乾混合物包含3至6 wt%之該格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽、6至7.5 wt%之該緩衝劑、及85至90 wt%之該糖醇。
- 如請求項112-116中任一項或組合之方法，其中該緩衝劑包含2.1至3 wt%之Tris-鹼及3至4 wt%之Tris-HCl。
- 如請求項112-117中任一項或組合之方法，其中該凍乾混合物包含1.1 wt%至1.5 wt%之該鹼。
- 一種製造凍乾粉末之方法，其包括 在醫藥學上可接受之載劑中，將(a)格列本脲或其醫藥學上可接受之鹽與(b)緩衝劑及(c)糖醇組合以便產生混合物，及將鹼(d)添加至該混合物直到該混合物具有9.5至11.5之pH為止，以便形成凍乾混合物，將該凍乾混合物凍乾以便形成該凍乾粉末，其中該凍乾粉末具有0.00038至0.02186 (a) : 0.032至0.063 (b) : 0.440至0.516 (c) : 0.021至0.042 (d)之莫耳比。
- 如請求項42-76、84、86、及112-119中任一項或組合之方法，其進一步包括γ照射該凍乾粉末、凍乾混合物、含有該凍乾粉末之水性組合物、含有該凍乾粉末之容器、含有該凍乾混合物之容器、或含有該水性組合物之容器。
- 如請求項42-76、84、86、及112-120中任一項或組合之方法，其中該凍乾粉末、凍乾混合物、含有該凍乾粉末之水性組合物、或該容器進一步包含、
或兩者。
- 如前述請求項或請求項之組合中任一項之調配物、輸注溶液、套組、重構調配物、輸注調配物、凍乾粉末，其進一步包含、
或兩個。
- 如前述請求項或請求項之組合中任一項之調配物、輸注溶液、套組、重構調配物、輸注調配物、凍乾粉末，其進一步包含、
、
、
、
、
、
或其組合。
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