CN117320727A - 低吸附格列本脲制剂及方法 - Google Patents

低吸附格列本脲制剂及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117320727A
CN117320727A CN202280032626.3A CN202280032626A CN117320727A CN 117320727 A CN117320727 A CN 117320727A CN 202280032626 A CN202280032626 A CN 202280032626A CN 117320727 A CN117320727 A CN 117320727A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formulation
glibenclamide
combination
buffer
tris
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280032626.3A
Other languages
English (en)
Inventor
陈肯尼
德卓·罗威
鲁帕瑞西卡·沙汪特
陈海虹
林毅清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Remedy Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Biogen Chesapeake LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Chesapeake LLC filed Critical Biogen Chesapeake LLC
Publication of CN117320727A publication Critical patent/CN117320727A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

用于最小化或避免格列本脲吸附至输送管、过滤器、袋和其他容器及材料的表面，从而储存和输送更稳定产品、输送可预测和精确剂量的格列本脲，同时最小化杂质、避免药物浪费、减少成本并显著减少必须输注至患者中的给药溶液的量的方法和制剂。

Description

低吸附格列本脲制剂及方法
技术领域
本公开涉及医药治疗方法领域，包括将药物施用于受试者的静脉内方法。
背景技术
格列本脲(Glyburide，也称为例如优降糖(glibenclamide))为用于治疗糖尿病的磺酰脲药物。格列本脲的系统命名为5-氯-N-(4-[N-(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基]苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺。格列本脲优先结合至且影响磺酰脲受体1(SUR1)，但是在较高浓度下也结合至且影响磺酰脲受体2(SUR2)。
已提出将格列本脲作为用于各种病症的疗法，包括但不限于大面积半球梗死(Large Hemispherical Infarction，LHI)、急性中风(局部缺血性及出血性)、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤(SCI)、心肌梗塞(MI)、脑挫伤(BC)、水肿、创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、脊髓损伤、休克(包含出血性休克)、器官局部缺血、室性心律失常，以预防CNS水肿、降低死亡率及保持神经功能。
已经报道了各种溶液中的优降糖溶解度，且通常报道为非常难溶于缓冲水性溶液中。举例而言，Glomme等人已经报道了缓冲水性溶液中优降糖的溶解度(Glomme A,Marz J,Dressman J B.Comparison of a miniaturized shake-flask solubility method withautomated potentiometric acid/base titrations and calculated solubilities.JPharm Sci.2005一月；94(1):1-16)。缓冲水性溶液用蒸馏水制成以便形成用磷酸钾(29mM)缓冲的氯化钾(220mM)溶液，并且用氢氧化钠将pH调整至pH 5、6或7。这些溶液具有约280至310毫渗透压摩尔(milliOsmolar)之间的同渗容摩(osmolarity)，并且具有约10±2毫当量/L/pH(milliEquvialents/L/pH)的缓冲容量。Glomme等人报道优降糖仅微溶于此类溶液中，在pH 2、3、5、6及7下具有极低溶解度，且在pH 8、9及11.8下具有相对较大的溶解度(虽然仍非常低)。这些溶解度在表1中示出：
表1：优降糖在37℃下的溶解度(水性)
类似地，Kaiser等人报道了水溶液中较低的优降糖溶解度((Kaiser D G,Forist,A A.A review of Glibenclamide Metabolismin Man and LaboratoryAnimals.Physical and Analytical Chemistry Research,The Upjohn Company；1975)，在pH 4至pH 9的所有测量pH值下，具有低于1mg/mL的溶解度。优降糖溶解于Britton-Robinson缓冲液中。(Britton-Robinson缓冲液是包含磷酸、乙酸及硼酸的水性缓冲溶液，用氢氧化钠调整pH。)这些溶解度在表2中报道。
表2：优降糖在27℃下的溶解度(水性)
pH 溶解度(mg/ml)
4 0.004
6 0.005
7 0.011
8 0.080
9 0.600
申请人已发现在放置于各种类型的医药容器中的格列本脲溶液中，由于包含不稳定性、降解及格列本脲吸附至此类容器的各种过程而导致格列本脲的浓度减少。在药学上可接受的输注溶液的典型pH范围(pH 5-9)内，格列本脲几乎不溶解，由此呈现出对于获得可随着时间向患者给药的稳定格列本脲制剂的难题。控制储存的格列本脲制剂及用于输注的稀释给药溶液(例如，在储存的格列本脲制剂的约100倍稀释之后)的稳定性也是必要且关键的。
另外的难题是格列本脲的稀释溶液容易结合至塑料，诸如聚氯乙烯(PVC)或聚氨基甲酸酯(PUR)，其为通常用于诸如盐水IV袋和施用套件的输注组件中的材料。虽然在美国的1-3期临床试验中，专用输注套件(低吸附、聚乙烯加衬)已用于解决药物-材料相容性问题，但是此临时策略出于多个原因是不实际的，包括难以获得专用输注套件并且格列本脲旨在用于紧急护理情形中和适应症，在该适应症中，将从患者最后知道正常(last-know-normal)到给药的时间最小化对疗效至关重要(即，“时间就是大脑”)。人缺血性中风中神经回路丧失的速度强调遭受中风及脑损伤的患者护理的时间迫切性。举例而言，在中风未治疗的每分钟，典型患者失去190万个神经元。因此，处理和施用静脉内的格列本脲的额外复杂性(即，需要专用输注组件)将延迟患者给药且不利地影响患者结果。此外，使用通常使用的材料将由于吸附而导致损失大量活性药物成分，从而导致施用未知及可能未达治疗剂量的格列本脲，再次不利地影响患者结果。此外，施用不精确量的格列本脲是不安全的，因为已知格列本脲导致低血糖症。发明人发现在治疗中风(LHI)或脑挫伤的治疗浓度下施用静脉内的格列本脲制剂，约40-50％的格列本脲由于例如不稳定性、吸附及过程问题而浪费。
因此，在本领域中需要生产格列本脲制剂，其防止由于格列本脲吸附至输送管材、过滤器、袋、导管、注射器、输注套件、扩展套件及与格列本脲接触之其他容器和材料的表面而导致格列本脲浓度减少。在本领域中需要生产在较低pH下具有较高稳定性的格列本脲制剂。在本领域中需要生产具有减少的降解产物的产生的列本脲制剂。在本领域中需要生产需要显著较少盐水输注液来静脉内施用治疗剂量的格列本脲制剂。在本领域中需要生产具有改善的储存稳定性的格列本脲制剂。
发明概述
本公开包含制剂、试剂盒及方法，用于最小化或避免格列本脲吸附至输送管材、过滤器、袋及其他容器和材料的表面，从而储存及输送更稳定产物、可预测及精确剂量的格列本脲，同时最小化杂质、避免药物浪费、减少成本及显著减少必须输注至患者中的给药溶液(通常为盐水或林格氏溶液)的量。
在一方面，本公开包含制剂，其包含格列本脲或其药学上可接受的盐；缓冲剂；碱；及糖醇，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH。
在一方面，本公开包含输注溶液，其包含500ml盐水溶液、3至5mg格列本脲、100-140mg甘露糖醇、10-12mg Tris，并且pH 7.8至9。
在一方面，本公开包含溶液，其包含10-30ml WFI、3至5mg格列本脲、100-140mg甘露糖醇、10-12mg Tris，并且pH 9至11，例如，9.4至10。
在一方面，本公开包含制造格列本脲制剂的方法，格列本脲制剂在输注时间段的过程中由于吸附至聚合物容器而导致具有小于1wt.％的格列本脲浓度(w/v)损失，该方法包括将格列本脲与具有7.7至9.2的pKa的缓冲剂、糖醇和具有0.1至1.5的pKb的碱以5.0至6.7:1之间的碱与格列本脲的摩尔比进行组合。
在一些方面，本公开包含本公开的制剂在合适稀释剂，例如，盐水或注射用水(WFI)中的重构(reconstitution)，该重构使得重构的制剂具有4至60mM、5至50mM、6至40mM、7至30mM、8至25mM、9至23mM、10至21mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的缓冲剂浓度。
在一些方面，本公开包括在盐水溶液中稀释本公开的制剂，其中制剂具有7.8至9的pH。
在一些方面，本公开包括在盐水溶液中稀释制剂，其中制剂具有在至少24小时的输注时间段期间变化不超过0.2pH单位的pH。
在一些方面，本公开包含具有高储存稳定性的制剂及方法，例如，使得在25℃/60％ RH下储存6个月后具有小于0.2％的降解产物，在40℃/75％ RH下储存6个月后具有小于0.4％的降解产物，和/或在70℃/75％ RH下储存7天后具有小于1.0％的降解产物的储存稳定性性质。
在一些方面，本公开包含增加盐水输注溶液中格列本脲制剂的溶解度的方法，其包括将格列本脲或其药学上可接受之盐与以下进行组合：缓冲剂；碱；及糖醇，其中制剂在4℃、20℃或25℃下具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成在所述盐水输注溶液中具有15μg/ml的格列本脲溶解度的溶解的格列本脲制剂，其中盐水输注溶液中的格列本脲制剂具有7.8至9的pH。
在一些方面，本公开包括将格列本脲制剂输注至人中24小时所需的盐水输注溶液的体积最小化的方法，其包括将3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐与缓冲剂；碱；和糖醇进行组合，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中盐水输注溶液中的格列本脲制剂具有7.8至9的pH，并且其中用于将3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐输注至人的盐水输注溶液的体积为约500ml。
在一些方面，本公开包括增加格列本脲制剂的储存稳定性的方法，其包括将格列本脲或其药学上可接受的盐与缓冲剂；碱；和糖醇进行组合，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成稳定化的优降糖制剂，其中该稳定化的优降糖制剂，在25℃/60％ RH储存至少6个月后，且在25℃/60％ RH下储存6个月后具有小于0.2％的降解产物。
在一些方面，本公开包含具有以下结构的化合物及含有该化合物的制剂：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含本公开的组合物，其进一步包含具有以下结构的化合物：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含具有以下结构的化合物及含有该化合物的制剂：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含本公开的组合物，其进一步包含具有以下结构的化合物：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含具有以下结构的化合物和含有该化合物的制剂：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含具有以下结构的化合物和含有该化合物的制剂：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一方面，本公开包含具有以下结构的化合物和含有该化合物的制剂：
包含其任何活性代谢物、盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、共结晶形式、非晶形式、前药(包含酯前药)形式、外消旋物、多晶型物、螯合物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
在一些方面，本公开包含试剂盒，该试剂盒包含：第一容器，其含有包含格列本脲或其药学上可接受的盐；碱；糖醇；和缓冲剂的冻干制剂，和混合装置，其配置为在施用之前在第一容器与第二容器之间重构及转移冻干制剂，其中在第二容器中重构时，冻干制剂具有水性缓冲液的缓冲能力以外的pH。
在一些方面，本公开包含治疗患有中风、出血、神经元细胞肿胀、创伤性脑损伤、脊髓损伤、器官局部缺血、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、败血症、脑挫伤、休克、局部缺血、或室性心律失常的患者的方法。
在一些方面，本公开包含重构制剂，该重构制剂包含WFI及包含格列本脲或其药学上可接受的盐；缓冲剂；碱；及糖醇的冻干制剂，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中重构制剂在冻干制剂中包含至少95、96、97、98或99％的量的格列本脲或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开包含输注制剂，该输注制剂包含盐水输注溶液及包含格列本脲或其医药学上可接受之盐；缓冲剂；碱；及糖醇的水性或冻干制剂，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中输注溶液在冻干制剂中包含至少95、96、97、98或99％的量的格列本脲或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开包含在24小时输注过程中，将在盐水输注溶液中稀释的格列本脲溶液的pH控制在8至9的pH范围内的方法，其包括将以下进行组合：格列本脲或其药学上可接受的盐；缓冲剂；碱；及糖醇，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH以形成稳定化的和可溶的格列本脲制剂，将稳定化的和可溶的格列本脲制剂在盐水输注溶液中稀释，并且将稀释制剂输注至患者中，其中稀释制剂之pH为7.8至9并且在24小时输注过程中，稀释制剂的pH变化不超过0.2个pH单位。
在一些方面，本公开包含在24小时输注过程中，降低在盐水输注溶液中稀释的格列本脲溶液的输注速率的方法，其包括将以下进行组合：3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐；缓冲剂；碱；及糖醇，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH以形成稳定化的和可溶的格列本脲制剂，将稳定化的和可溶的格列本脲制剂在盐水输注溶液中稀释，并且以小于16ml/小时的速率将稀释制剂输注至患者中达24小时。
在一些方面，本公开包括配制方法，其包括依序地将格列本脲添加至甘露糖醇以形成第一混合物，然后将Tris-碱添加至第一混合物以形成第二混合物，然后将Tris-HCl添加至第二混合物以形成第三混合物，然后将第一量的NaOH添加至第三混合物以形成第四混合物，该第四混合物包含以1mg/ml溶解及增溶于其中的格列本脲和低于10.0的pH，并且然后将第二量的NaOH添加至第四混合物以形成最终制剂，该最终制剂包含以1mg/ml溶解及增溶于其中的格列本脲且具有10.4±0.4的pH。
本公开的主题的其他特征及特性、以及操作方法、相关结构元件的功能和部件的组合，及制造经济学在考虑以下描述及所附权利要求后将变得更显而易知，其所有形成本说明书的一部分。
附图简要说明
图1示出现有技术格列本脲静脉内制剂至医疗材料的吸附。
图2示出不同的碱与格列本脲比率对于现有技术格列本脲静脉内制剂吸附至PVC施用套件的影响。
图3示出本公开的制剂中最终给药制剂的pH在对吸附至PVC施用套件方面的影响。
图4示出在药物产品重构之后，在模拟缓冲系统的10mM Tris/0.9％甘露糖醇溶液中的本公开的制剂的格列本脲溶解度。
图5示出在重构本公开的制剂之后的小瓶pH、初始盐水pH和最终给药溶液的pH之间的关系(等高线)。
图6示出为了消除吸附至PVC施用套件，需要在现有技术格列本脲制剂中使用的NaOH:GLY摩尔比。(左)在4.5的初始盐水pH下，在临床制剂中需要13.8的NaOH:GLY摩尔比以获得最终给药溶液中8.8的pH。(右)如果在pH为7的盐水中重构NaOH:GLY摩尔比为13.8的药物产品，最终给药溶液中的所得pH将为9.9，其在典型输注溶液的pH范围以外(甚至考虑到输注期间非缓冲系统中的pH下降)。
图7示出药物产品中的NaOH:GLY摩尔比、Tris缓冲液pH(10mM)及本公开的制剂中重构(20ml)之后的小瓶pH之间的相关性。
图8示出基于非线性神经网络模型(训练数据集：R2＝0.96；验证数据集：R2＝0.98)，Tris浓度、Tris pH及制剂中的NaOH含量与配制pH(DOE#1-3)，之间的相关性。
图9示出在第7天(左)及第14天(右)，在加速条件(70℃/75RH)下，配制pH对于药物产品稳定性的影响。测试具有各种配制pH的制剂。将制剂填充至小瓶(6ml/小瓶)中并冻干。对于3种主要杂质评估DP的稳定性：(顶部)杂质A、(中间)杂质X，及(底部)杂质RRT 1.25。
图10A及10B示出基于线性回归模型(实际与预测图：R2＝0.91)，配制pH、初始盐水pH及小瓶填充对于最终给药溶液的pH的影响。图10A(顶部及底部)示出基于6ml之小瓶填充，最终给药溶液之最小及最大pH。图10B(顶部及底部)示出基于4ml之小瓶填充，最终给药溶液之最小及最大pH。
图11示出用本公开的制剂及PVC/PUR施用套件的模拟输注实验。(左)用所指示的两种不同施用套件监测格列本脲的浓度。(右)在指示时间点量测来自施用套件的远端的给药溶液的pH。
图12示出TRIS缓冲液及NaOH的称重偏差对于配制pH的影响。随着这些组分的称重偏差增加，配制pH中的偏差也增加。按重量计2％或更低的称重偏差导致仍然在10–10.8的目标规格范围内的配制pH范围。然而，随着称重偏差增加超过按重量计2％，在这些组分的称重变化的极值处，配制pH偏离目标范围。
图13示出基于非线性神经网络模型(训练数据：R2＝0.98；验证数据：R2＝0.97)，重构pH与配制pH、小瓶填充及重构体积的相关性。(右)重构之后的小瓶pH主要与目标填充体积内的配制pH和感兴趣的重构体积相关。预计重构pH的大部分偏差来自配制pH(左)。
发明详述
尽管本公开的主题的方面可以以各种形式来实现，以下描述仅仅意欲揭示一些此等形式作为本公开涵盖的主题的特定实例。因此，本公开的主题不旨在受限于如此描述的形式或实施方案。
除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种”及“该”包含多个指示物。
如本文使用且如在本领域中所熟知的，术语“治疗”是指获得有益或所需的结果(包含临床结果)的方法。有益或所需的临床结果可以包括但不限于无论可检测或检测不到的减轻或改善一或多个症状或状况、减小疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态、减小疾病的复发和缓解(无论部分或全部)。“治疗”也可意指与预期的未接受治疗的存活相比延长存活。除了用作治疗方法以外，本文描述的方法可以适用于阻止或预防疾病。
浓度、量及其他数值数据可在本文中以范围格式来表示或提供。应了解此类范围格式仅仅出于便利及简洁的目的而使用，且因此应灵活地解释以便不仅包含明确叙述为该范围的极限的数值，而且包含涵盖在该范围内的所有单独数值或子范围，如同明确叙述了每个数值及子范围。作为例示，“约0.01至2.0”的数值范围应解释为不仅包含约0.01至约2.0的明确叙述的值，而且包含所指示范围内的单独值和子范围。因此，单独值诸如0.5、0.7及1.5，及子范围诸如0.5至1.7、0.7至1.5及1.0至1.5等包含在此数值范围内。此外，无论范围的宽度或所描述的特征，此类解释应该适用。另外，应注意除非另有规定，否则所有百分比是按重量计。
在理解本公开的范围时，如本文使用的术语“包括”或“包含”及其衍生词旨在为开放式术语，其明确说明所陈述特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤的存在，但是不排除其他未陈述特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤的存在。前述内容也适用于具有类似含义的词语，诸如术语“包括”、“具有”及其衍生词。如本文使用的术语“由…组成”及其衍生词旨在为封闭式术语，其明确说明所陈述特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤的存在，并且排除其他未陈述特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤的存在。如本文使用的术语“基本上由…组成”旨在明确说明存在所陈述特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤以及不实质性影响特征、元件、组分、群组、整数和/或步骤的基本及新颖特性的那些。应理解提及这些过渡术语中的任何一个(即，“包含”、“由…组成”或“基本上由…组成”)为替换未具体使用的任何其他过渡术语提供了直接支持。举例而言，将术语自“包含”修改为“基本上由…组成”将由于此定义而找到直接支持。
如本文使用，术语“约”用于通过规定给定值可以“稍微高于”或“稍微低于”端点而为数值范围端点提供灵活性。此术语的灵活性程度可以由特定变量来规定，并且将在本领域技术人员根据经验及本文的相关描述来确定的知识范围内。举例而言，在一方面，灵活性程度可在数值的约±10％内。在另一方面，灵活性程度可在数值的约±5％内。在又一方面，灵活性程度可在数值的约±2％、±1％或±0.05％内。给出的数值量是近似的，意指如果不明确说明，可推断出术语“左右”、“约”或“大约”。
如本文使用，术语“药学上可接受”是指与制剂的其他成分相容且对于其接受者无害的溶剂、共溶剂、表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、缓冲剂、盐和/或其他组分。在一些发明，本公开的格列本脲制剂可以包含一或多种糖醇，包括但不限于包含蒜糖醇、阿拉伯糖醇、右旋糖、卫矛醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、乙二醇、甘油、艾杜醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、苏糖醇、木糖醇及其组合。
如本文使用，术语“冻干”及其语法变体是指通过冷冻干燥(冷冻含有溶解或悬浮材料的液体，且在冷冻的同时通过升华来干燥)以提供含有固体形式的溶解或悬浮材料的干燥固体，从而从含有固体或溶解材料的液体获得干燥材料，诸如粉末。通常，在冻干中使用水性溶液，但是可以使用混合的水性/溶剂溶液，及其他液体溶液。举例而言，生物材料可以从其与保护剂在其中混合的溶液或悬浮液中冻干。此类溶液或悬浮液然后可以冷冻，且随后通过升华来脱水。在升华之后可任选地进行进一步的干燥步骤。通常，冻干方法包括冷冻干燥液体溶液或悬浮液以提供含有高浓度的溶解或悬浮化合物的干残渣。在一些情况下，由冻干提供的固体可以是或包含盐。冻干过程提供固体，诸如粉末、干燥膜或饼。如果需要，可通过诸如研磨或削片(flaking)的程序从此类粉末、膜或饼获得小颗粒。
本文提供的方法及制剂提供药学上可接受的格列本脲制剂，包含浓缩溶液、稀释溶液及冻干制剂，从而解决与现有技术医药制剂格列本脲相关的吸附、降解、不稳定性及低溶解度问题。
诸如WFI(注射用水)和含有等渗盐水的溶液的合适的药学上可接受的稀释剂的实例在本领域中是已知的。药学上可接受的水性溶液包含林格氏溶液、哈特曼氏溶液、0.9％盐水、0.45％ N盐水、WFI(注射用水)、D5W(水中的5％右旋糖)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)及右旋糖/盐水溶液(D2.5W(即，水中的2.5％右旋糖)及0.45％ N盐水)。
如本文使用，“林格氏溶液”是指具有氯化钠、氯化钾及氯化钙盐的药学上可接受的缓冲盐水溶液。
如本文使用，“哈特曼氏溶液”是指乳酸林格氏溶液。典型哈特曼氏溶液包含131mM钠、5mM钾、2mM钙、11mM氯化物合29mM乳酸盐(氯化钠0.6％、乳酸钠0.25％、氯化钾0.04％、氯化钙0.027％)。
如本文使用，药学上可接受的盐水溶液是适合向患者施用的溶液，其包含水及氯化钠，且可以任选地通常少量地含有缓冲剂、防腐剂或其他组分。举例而言，药学上可接受的盐水溶液包含0.9％盐水(100ml蒸馏、过滤水中的9g NaCl，含有150mM钠及150mM氯化物)及具有154mM钠及154mM氯化物的盐水溶液。
一般而言，在本文中，术语“或”包含“和/或”。
出于便利的目的，如本文使用，多个化合物、元件或步骤可在共同列表中呈现。然而，这些列表应解释为如同将列表的每个成员分别地确定为单独和唯一的成员。因此，除非有相反的指示，此类清单的单独成员不应仅基于其在共同组中的呈现而被解释为同一清单的任何其他成员的实际上等同物。
此外，某些组合物、元件、赋形剂、成分、病症、状况、性质和步骤等可以在一个特定实施方案或方面的上下文中或在本公开的单独段落或章节中讨论。应理解这仅出于便利及简洁的目的，并且任何此类公开内容同样可适用于在本公开中任何位置存在的任何其他实施方案或方面和权利要求，且意图与在本公开中任何位置存在的任何其他实施方案或方面和权利要求组合，其都在申请日时形成本申请及请求保护的发明。举例而言，关于治疗某一受试者的制剂或方法所描述的方法步骤、活性剂、试剂盒或组合物的列表旨在且确实直接支持与在本公开的任何其他部分中所描述的组合物、制剂和方法相关的实施方案，即使那些方法步骤、活性剂、试剂盒或组合物在该实施方案或方面的上下文或章节中没有重新列出。
发明人已发现常规静脉内格列本脲制剂中的格列本脲容易且广泛地结合至聚合物容器，例如，含有聚氯乙烯(PVC)及聚氨基甲酸酯(PUR)的输注套件。参见图1。虽然使用低吸附聚乙烯加衬输注套件将吸附最小化，但是此类专用输注套件出于多个原因是不实际的，包括难以获得此类专用输注套件并且静脉内格列本脲旨在用于紧急护理情形中和用于适应症，在该适应症中，将从患者最后知道正常到给药的时间最小化对于疗效至关重要(即，“时间就是大脑”)。因此，在操作及施用静脉内格列本脲中造成额外复杂性，即，需要在紧急情形中严格使用专用输注组件，将延迟患者给药且不利地影响患者结果。此外，对于现有技术静脉内格列本脲制剂而言，使用通常使用的材料将由于吸附而导致损失大量活性药物成分，从而导致施用未知及可能未达治疗剂量的格列本脲。另外，对于现有技术静脉内格列本脲制剂而言，使用通常使用的材料将导致不稳定性及降解，从而产生不可接受质量的药物产品。此外，施用未知量的格列本脲或试图增加待施用药物的体积是不安全的，因为以较高剂量(例如，以大于0.25mg/小时(6mg/天)的平均速率的速率)施用格列本脲可以导致低血糖。如图1所示，在输注时间段的过程中，结合至通常使用的输注套件的现有技术静脉内格列本脲制剂中格列本脲的量存在显著及不可预测的变化。此外，实施冲洗程序是不可取的，其可能是复杂、耗时、不精确、浪费及污染风险的。此外，发明人已发现现有技术静脉内格列本脲制剂中的格列本脲容易且广泛地结合至所有过滤器组件(数据未展示)。因此，需要提供新的静脉内格列本脲制剂，其避免结合至通常使用的输注套件及过滤器材料，并且允许医疗保健供应者在合适的给药窗口(接近于中风、梗塞、损伤等之后立即)内，使用通常使用的医疗物资以精确剂量治疗患者，同时避免并发症、避免浪费药物且减少施用至患者的输注液的量。
在第一方面，本公开提供含有稳定、治疗剂量的格列本脲的制剂，其具有小于8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01％的由于吸附至聚合物容器而导致的格列本脲浓度(w/v)损失，该聚合物容器例如含有聚氯乙烯(PVC)、聚氨基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烃、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)及其混合物、组合和共聚物。
在第二方面，本公开提供含有稳定、治疗剂量的格列本脲的制剂，其具有小于8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01％的由于吸附至内联(in line)过滤器材料而导致的格列本脲浓度(w/v)损失。
在第三方面，本公开提供用于在输注液中稀释之前和之后将格列本脲溶液的pH控制在窄的所需范围内的方法和制剂。
在第四方面，本公开提供用于最小化或避免在储存格列本脲溶液中形成降解产物的方法和制剂。
在第五方面，本公开提供用于降低输注速率、减少药物浪费并减少用静脉内格列本脲治疗的受试者中盐水摄入的方法和制剂。
在第六方面，本公开提供用于在制剂配制期间保持溶液中足够高的格列本脲浓度的方法和制剂，该浓度可以使填充至适当大小的容器中以达到治疗剂量，例如，3-5mg/天的格列本脲。
在第七方面，本公开提供用于在重构后提供足够溶解度、稳定性和所需pH以在药物制备期间达到所需高浓度的方法和制剂。
在第八方面，本公开提供用于在输注液中进一步稀释重构格列本脲制剂(例如，在盐水袋中以6-10μg/ml的浓度)后，提供足够溶解度、稳定性和所需pH以用于在3、4、6、12、24、30、36、48、72、96或120小时时间段内给药的方法好制剂。
在一个方面，本公开的方法和制剂包括配制包含格列本脲、缓冲剂和如本文指定的碱的格列本脲制剂。在一个方面，缓冲剂具有7.7至9.2、7.8至9.1、7.9至9.0、8.0至8.9、8.05至8.8、8.1至8.7的pKa，或指定范围内的任何特定pKa。举例而言，且不限制前述公开内容，缓冲剂可以为Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其组合。在一个方面，本公开的缓冲剂具有7至9的pH范围内的缓冲能力。在一个方面，Tris可以为Tris-HCl和Tris-碱的组合。在一个方面，赖氨酸为赖氨酸-HCl。在一个方面，精氨酸为精氨酸-HCl。
在一个方面，本公开包含方法和制剂，其包含格列本脲、缓冲剂、碱和糖醇，其中制剂具有缓冲剂的缓冲能力以外的pH，并且制剂适合于(包含在持续治疗有效量下为安全的，且可耐受)输注至人达24小时或更长的时间段。在一个方面，制剂(重构制剂)具有大于9.0、大于9.5、大于10.0或大于10.5，例如，9.3至11的pH，而缓冲剂具有7至9的pH范围内的缓冲能力。
在一些实施方案中，制剂能够保持稳定pH。举例而言，在为或约25℃/60％相对湿度(RH)、40℃/75％ RH、或70℃/75％ RH储存一周、两周、或四周、或3个月、6个月或12个月之后，制剂具有在约0.1或约0.2pH单位内的pH。在一些实施方案中，与缺乏缓冲剂或具有缓冲能力与制剂的pH重叠的缓冲剂的相同制剂相比，格列本脲具有增加的稳定性。在一些方面，稳定性可以通过测量降解产物的产生来确定。举例而言，降解产物可以通过HPLC测量。在一些方面，降解产物基于HPLC上的相对保留时间(RRT)来量化。
在一些方面，缓冲剂为Tris-HCl和Tris-碱的组合。在一些方面，Tris-HCl与Tris-碱之间的重量比为7:4、6.7:4.5、6.5:4.7、6.4:4.8、6.3:4.9、6.2:5.0或6.1:5.1。
在一些方面，冻干格列本脲制剂包含约5至15％、6至14％、7至13％、8至12％、9至13％或10至12％(w/w)的缓冲剂。在一些方面，重构格列本脲制剂包含约5至15％、6至14％、7至13％、8至12％、9至13％或10至12％(w/w)的缓冲剂。在一些方面，重构格列本脲制剂包含约1至100mM、2至80mM、3至70mM、4至60mM、5至50mM、6至40mM、7至30mM、8至25mM、9至23mM、10至21mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的缓冲剂。在一些方面，重构格列本脲制剂包含约1至5mg/ml、1.2至4mg/ml、1.5至3.5mg/ml或2至3mg/ml的缓冲剂。
在一些方面，缓冲剂是具有7.8至9、8.1至8.9、8.2至8.8、8.3至8.7、8.4至8.6，或8.5的pH的缓冲液。
在一些方面，本公开包含在施用之前使冻干制剂在小瓶与IV袋之间重构及转移的混合装置的用途。混合装置可以为无针装置。混合装置可以满足USP<797>的要求。混合装置可以具有提供进入及离开IV袋的专门流体通道的双通道设计。在一个方面，本公开包含如美国专利第8,551,067号(Zinger)中所描述的混合装置的用途，该专利通过引用其整体并入本文。在一个方面，本公开包含如美国专利第10,688,295号(Lev)中所描述额混合装置的用途，该专利通过引用其整体并入本文。在一些方面，本公开包含使用VIAL2BAG ADVANCEDTM和/或/>混合装置以在施用之前将冻干制剂在小瓶与IV袋之间重构及转移的方法。
在第二方面，碱是具有0.1至1.5的pKb的强碱。可以使用任何药学上可接受的强碱。举例而言，且不限制前述公开内容，碱可以为NaOH、CaOH或KOH。
在第三方面，本公开的制剂包含格列本脲与碱之间的特定重量比以在制剂中达到9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7或10.4至10.6范围内的pH目标。
在一些方面，本公开的制剂包含制剂中的5.0至6.7:1、5.1至6.6:1、5.2至6.5:1、5.3至6.4:1、5.4至6.3:1、5.5至6.2:1、5.6至6.1:1、5.7至6.0:1或5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1或5.6:1的碱与格列本脲之间的特定摩尔比。根据本公开使用的摩尔比出人预料地为在现有技术格列本脲制剂中使用的那些摩尔比的约2倍。
在一些方面，冻干格列本脲制剂包含约2至3.5％、2.5至3.3％、2.7至3.1％、2.8至2.98％、2.9至2.97％或2.94至2.96％(w/w)的格列本脲。
在一些方面，冻干格列本脲制剂包含约70至93％、75至92％、80至91％、84至90％、86至89％或87至89％(w/w)的本公开的糖醇。在一些方面，糖醇为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其组合。在一些方面，糖醇为甘露糖醇。
在一些方面，本公开的制剂包含制剂中糖醇与格列本脲之间的特定重量比。
在一些方面，本公开的制剂包含制剂中5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1或10.5:1的糖醇与缓冲剂之间的特定重量比。
在一些方面，重构格列本脲制剂包含约20至40mg/ml、24至36mg/ml、26至34mg/ml、38至32mg/ml、29mg/ml、30mg/ml或31mg/ml的糖醇。
在一些方面，重构格列本脲制剂具有约9.3至11、9.4至10.9、9.5至10.8、9.6至10.7、9.7至10.6、9.6至10.5、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3或10.4的pH。在一些方面，重构格列本脲制剂具有9.5至10.0的pH。
在一些方面，格列本脲为游离酸或其药学上可接受的盐。在一些方面，格列本脲制剂包含格列本脲的钠加成盐。如整个本公开中使用，提及“格列本脲”也可描述其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体和/或光学活性形式。
在一些方面，本公开包括在本公开的缓冲液中以本文描述的浓度制备格列本脲的水性溶液，以本文描述的与格列本脲的重量比添加本公开的碱，并且将溶液冷冻干燥以提供冻干固体组合物。在一些方面，水性溶液可以进一步含有本文所述浓度下的本公开的糖醇。
在一些方面，本公开的制剂不含以下中一个或多个：环糊精，葡甲胺，糖诸如例如果糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖及核糖等，以及寡糖诸如双糖(麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等)及三糖(例如蜜三糖、麦芽三糖等)，盐，醇诸如例如乙醇、二乙醇胺，Britton-Robinson缓冲液，乳酸盐，乙酸盐，谷氨酸盐，甘氨酸，柠檬酸盐，琥珀酸盐，表面活性剂，聚山梨醇酯，增溶聚合物诸如聚乙二醇，无机或有机酸诸如甲磺酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等，胆碱，n-甲基葡糖胺，二乙胺，和普鲁卡因等。
在一些方面，本公开的重构制剂具有约250毫渗透压摩尔/升(mOsm)与约350mOsm之间；或约280mOsm与约320mOsm之间；或约290mOsm与约310mOsm之间的同渗容摩(osmolarity)。
本公开提供能够提供在给药溶液中具有显著更高格列本脲溶解度的格列本脲制剂的方法及制剂，即，为现有技术静脉内格列本脲给药溶液的约3倍(即，与现有技术静脉内格列本脲给药溶液中的小于5.7μg/ml相比，大于15μg/ml)。此外，甚至在这些三倍的更高浓度下，没有由于沉淀或吸附所导致的可检测的格列本脲损失。
在一些方面，根据本公开的稀释(在本文中称为“最终给药”制剂)格列本脲制剂具有7.2(±0.2)μg/mL的格列本脲浓度和约8.3(±0.1)的输注pH。
在一些方面，最终给药格列本脲制剂具有7.8至9.0、7.9至9.0、8.0至9.0的pH。在一些方面，最终给药格列本脲制剂具有7.8至9、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9的pH。
在一些方面，最终给药格列本脲制剂具有约0.1至0.5mM、约0.15至0.4mM、约0.2至0.3mM或约0.2mM的缓冲液浓度。
在一些方面，将本公开的稀释格列本脲制剂在500mL IV输注袋中稀释，从而减少施用至受试者的输注液体的量。鉴于增加的溶解度、稳定性，及最小化的医疗容器吸附，本公开的制剂使得可以使用更浓缩的给药制剂，从而在使用显著更少输注液的同时，在输注时间段内输送一致的治疗剂量。
在一些方面，本公开提供在输注时间段内减少施用至受试者的输注液体的体积达约25-30％的方法，例如，对于四天输注时间段从约2L减少至1.5L，或对于三天输注时间段从约1.5L减少至1.1L。
在一些方面，归因于本发明的优点，稀释的格列本脲制剂可以以比现有技术静脉内格列本脲制剂更慢的速率施用。举例而言，输注速率可以减少至用于输注现有技术静脉内格列本脲制剂的输注速率的约80％，例如，前六小时输注速率为23ml/小时且其后为15.9ml/小时，相比之下，对于现有技术静脉内格列本脲制剂，前六小时输注速率为29ml/小时且其后为20ml/小时。
在一些方面，本公开包括将本公开的制剂灭菌。在一些方面，可以将制剂过滤灭菌。在一些方面，可以将制剂灭菌以具有零生物负荷。在一些方面，可以将本公开的产品终末灭菌。在一些方面，用γ照射来将产品灭菌。在一些方面，产品通过电子束、X射线、过氧化氢或氧化乙烯来灭菌。在一些方面，产品可以为粉末、溶液、小瓶、试剂盒、预填充注射器、注射装置、药筒、身体上注射器(on body injector)、自动注射器、输注袋，或适合于储存、输注和/或注射本公开的产品的任何其他容器或容器套件。在一些方面，产品满足10-3、10-4或10-6的“无菌性保证水平”或“SAL”。
在一些方面，本公开提供具有以下结构的化合物：
在一些方面，本公开提供包含格列本脲及具有以下结构的化合物的制剂：
在一些方面，本公开提供含有具有以下结构的化合物的冻干制剂：
在一些方面，制剂可以含有少于1wt.％、少于0.5wt.％、少于0.3wt.％、少于0.1wt.％、少于0.05wt.％，例如0.001至0.04wt.％、0.01至0.03wt.％、0.01、0.02、或0.03wt.％的化合物。
具有本发明的特征的试剂盒可以包含格列本脲的液体溶液，和/或格列本脲的液体溶液以及一种或多种化合物，且可以包含用于使用此类液体溶液的说明书。举例而言，使用此类液体溶液的说明书可以包含用于冷冻干燥此类溶液以获得感兴趣的一或多种化合物的冻干制剂的说明书。替代地或附加地，具有本发明的特征的试剂盒可以包含格列本脲的冻干制剂，和/或格列本脲以及一种或多种化合物的冻干制剂，和/或格列本脲的冻干制剂以及一种或多种用于重构的液体，且可以包含用于使用此类冻干制剂的说明书。举例而言，用于使用此类冻干制剂的说明书可以包含用于重构此类冻干制剂以提供适合用于医药应用中的溶液，较佳地为无菌溶液的说明书。在一些方面，小瓶含有6至40mM、7至30mM、8至25mM、9至20mM或10至15mM的浓度的本公开的缓冲液。
因此，本文公开的制剂和试剂盒提供改进的药物和治疗，并且本文公开的方法提供用于制造药物和治疗患者的改进方法。本公开包含用于治疗患有选自以下病症的患者的方法：中风、神经元细胞肿胀、创伤性脑损伤、脊髓损伤、器官局部缺血、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、败血症和糖尿病，方法包括向有此需要的患者静脉内施用有效量的本文所述水性药物组合物。在某些情况下，病症为中风。在某些情况下，患者为人。在某些其他情况下，病症为中风、局部缺血、缺氧/局部缺血、脊髓损伤、脑创伤或其他脑损伤。需要治疗的患者可以为，例如患有糖尿病，或出血，或其他病症或状况的患者。需要治疗的患者可为，例如患有任何一种或多种器官或系统的局部缺血的患者。此类系统可以为，例如神经系统，包含神经系统的一部分，或心血管系统，或心血管系统的一部分。此类器官可以为，例如脑、心脏、肌肉或其他器官。需要治疗的患者可以为可从施用本文公开的制剂、组合物和/或试剂盒的内含物中受益的任何患者。需要治疗的患者的其他实例包含患有选自以下病症的患者：中风、出血、神经元细胞肿胀、创伤性脑损伤、脊髓损伤、器官局部缺血、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和败血症。
在一些方面，本公开的制剂、方法和试剂盒向患者提供可耐受、安全、有效和可预测的输注给药达较长时间段，例如，3、6、12、24、48、72、96、120小时或更长。
本公开包含液体制剂，其包含未稀释的液体制剂以及用于推注施用的最终给药溶液。
本文公开的液体制剂可以用于输注，诸如在延长的时间段内输注，至患有以下的患者的脉管系统(vasculature)、脑脊髓液或其他施用目的地：中风、头部创伤、脊髓损伤、导致流至脑的血液中断的心跳停止，或患者处于脑肿胀或神经细胞肿胀风险的其他状况。在另一个实施例中，本文公开的液体制剂可以用于脑室内或鞘内施用至患有以下的患者：中风、头部创伤、脊髓损伤、导致流至脑的血液中断的心跳停止，或患者处于脑肿胀或神经细胞肿胀风险的其他状况。经由液体制剂，尤其经由动脉内或静脉内施用来施用格列本脲，提供循环格列本脲浓度的快速且易控的增加，提供治疗的快速开始，其允许快速调整并即刻维持循环格列本脲浓度。
在开发静脉内格列本脲制剂，尤其是用于急救医疗情形的静脉内格列本脲制剂时，发明人遇到许多混杂性难题。格列本脲在生理pH下几乎不溶解于水中，具有使之沉淀的低稳定性，且尤其在低及生理pH下吸附至塑料医疗容器、管和过滤器。此外，发明人发现形成了降解产物。尤其在相对较低的碱与格列本脲比率下，所形成的降解产物的百分比增加。虽然较高pH用于使格列本脲增溶，但不可能静脉内施用具有此类较高pH的制剂。此外，归因于低溶解度和不可预测地吸附至医疗塑料材料，发明人遇到包括但不限于以下的问题：1)不能迅速并可预测地施用治疗剂量；2)吸附至该材料而非注射至患者中的药物产品的浪费；和3)需要向患者施用大量的盐水输注溶液。
如图1所示，在使用现有技术格列本脲制剂的具有各种施用材料的模拟输注测试中，在开始输注时立即发生显著吸附，并且浓度变化，但是在整个输注时间段自始至终不恢复。此外，取决于施用套件的材料，格列本脲的浓度变化有所不同。因此，取决于各种因素，在任何给定时间将多少药物产品施用至给定患者具有显著不可预测性。
此外，如图2所示，本发明人测试了含有现有技术组分的格列本脲制剂，但是改变了NaOH与格列本脲的比率以确定该比率对于吸附的影响。发明人发现，在开始输注时立即发生显著吸附，并且在具有不同碱与格列本脲比率的制剂之间，在输注时间段过程中的格列本脲浓度的恢复率显著变化。格列本脲浓度存在至少10％初始下降并且当NaOH:GLY比率为3:1时，该下降高达约40％。具体而言，将具有不同NaOH:GLY摩尔比的现有技术格列本脲制剂重构并在1L盐水袋中稀释。模拟的IV输注使用PVC施用套件来建立并且测量指示时间点处输液的格列本脲浓度(且表示为IV袋中格列本脲的初始浓度的百分比)。在较低NaOH:GLY比率下，药物浓度恢复需要更长的时间段。然而，为了避免吸附问题，在现有技术格列本脲制剂中使用较高的碱与格列本脲比率是不可能的，因为使用足够高的碱与格列本脲比率导致重构制剂输注至人类患者中的pH太高，即，具有约10的pH，而根据2016输液治疗实践标准(Infusion Therapy Standards of Practice)，被行业认为对于人输注可接受的最大pH是pH 9。
因此，本公开提供制剂，包含冻干、重构及稀释(最终给药)制剂，其解决前述混杂的问题，包含吸附至医疗容器、极低溶解度、低稳定性、高浪费及需要输注大量盐水以递送药物。
通过实验发现，在制备能够提供足够溶解度、稳定性、治疗效果、对人输注的安全性并同时避免吸附至医疗容器、形成降解产物，并需要施用大体积盐水输注溶液以递送治疗剂量的制剂中，以特定范围的量并且以特定的彼此之间的比率来使用本公开的特定缓冲剂、碱、格列本脲和糖醇的特定组合是必要的。意外地发现使用缓冲能力在格列本脲制剂的pH以外的缓冲剂是必要的。
为了避免由吸附至施用套件所导致的格列本脲浓度的初始下降，使用根据本公开的制剂进行了pH递增实验。如图3所示，发现如果根据本公开的稀释(最终给药)制剂的pH小于7.8，则格列本脲浓度存在至少10％下降。因此，认识到通过产生始终保持至少7.8的pH，且当在输注溶液例如盐水溶液中稀释时具有9.0或更小的pH的本公开的格列本脲制剂，可以消除吸附至PVC施用套件。如图6所示，(左)，在初始盐水pH为4.5的情况下，在现有技术格列本脲制剂中需要13.8的NaOH:GLY摩尔比以在最终给药溶液中获得8.8的pH。(右)如果具有13.8的NaOH:GLY摩尔比的药物产品在pH为7的盐水中重构，则最终给药溶液中所得pH为9.9，其在可接受的输注溶液的pH范围以外。
另一关键要求为，在重构之后，重构制剂必须保持足够稳定及可溶。举例而言，在使用10mM Tris和0.9％甘露糖醇的实验中，如图4所示，确定对于含有6mg格列本脲的药物产品小瓶及20ml的重构体积而言，所得的浓度为0.3mg/ml格列本脲。假设浓度为20％缓冲液(0.360mg/ml)，则需要9.14的最小小瓶pH以确保重构之后的溶液稳定性。使用低于10mM的Tris浓度也足以防止不稳定性、吸附和低溶解度，例如，用20ml的5mM溶液来重构6mg/小瓶的药物产品，并在1L盐水袋中进一步稀释；约0.1mM Tris的最终给药溶液中的缓冲液浓度是足够的。基于这些数据，确定了最小重构格列本脲制剂pH与初始盐水输注溶液pH的必要参数，如图5所示。
本发明人意外地发现具有7.7至9.2的pKa的缓冲剂提供制备制剂的关键性质，该制剂具有许多因素的平衡以便更可溶、更稳定，避免对医疗塑料的吸附，且当用输注溶液稀释时具有合适pH以通过输注施用至人。出于意料地，此类缓冲液在请求保护的制剂中发挥作用，因为在由此类试剂缓冲的pH范围内，格列本脲是几乎不可溶的。
此外，必需确定碱与格列本脲的摩尔比以保持足够稳定、可溶并避免吸附至医疗塑料材料。如图6所示，尽管当使用现有技术格列本脲制剂时，必需使用13.8的NaOH:GLY摩尔比来保持足够稳定性、溶解度并避免吸附，但该比率对于使用而言太高，因为它导致稀释(最终给药)制剂输注至人是不安全的(约10的pH)，发现本公开的制剂需要的来提供足够稳定性、溶解度并避免吸附的碱与格列本脲比率要低得多，且在输注溶液中稀释时，输注至人中是安全的(7.8与9.0之间的最终给药pH)。如图7所示，基于产生具有足够稳定性、溶解度且没有吸附的制剂的本发明人的发现结果，药物产品小瓶(例如，6mg格列本脲/小瓶)中的碱含量和用于重构的缓冲液(本公开)的pH可以相互关联。举例而言，在小瓶pH的目标设计空间(9.1–10.2)内，确定小瓶中的关键NaOH:GLY摩尔比区域和缓冲液pH。举例而言，在图7中，当使用NaOH作为碱和pH 8.5的缓冲液时，确定应使用5.3的NaOH:GLY摩尔比(如由星形来指示)。
通过参考以下实施例将更容易理解本公开的发明，包括该实施例仅出于说明本发明的某些方面及实施方案的目的，且不意图限制所公开发明的范围。
实施例1
在具有Tris缓冲液的缓冲能力以外的pH的制剂中测试格列本脲的溶解度和稳定性。在25℃，Tris的pKa值是8.08并且它具有7.0至9.0的pH范围内的缓冲能力。在配制实验中发现，需要9.1的最小配制pH以在室温(RT)下保持1mg/ml的本体溶液(bulk solution)稳定性达至少24h。对于配制pH<8.9的制剂，观察到浑浊溶液，指示格列本脲的沉淀。对于配制pH>9的制剂，取决于缓冲液以及碱与格列本脲摩尔比，配制pH快速变化。举例而言，如图8所示，观察到配制pH依靠Tris pH及NaOH:GLY摩尔比而快速变化，如这两种组分的陡峭斜率所示。这是因为Tris在pH 7-9范围内(即，8.1的pKa±1个pH单位)有效缓冲。在此pH范围以外，即使在添加Tris的情况下，不再能够缓冲本体溶液。为了保持本体溶液稳定性，需要将配制pH增加至9以上，这在Tris的缓冲范围以外。
实施例2
将具有一系列pH的溶液填充至小瓶(6ml/小瓶)中并冻干。使用7天和14天时加速条件(70℃/75RH)下的稳定性研究来评估制剂参数对于杂质形成的影响。对于杂质A及杂质X，观察到杂质形成对于配制pH的明显依赖性，如图9所示。随着配制pH增加，两种杂质的产生减少。对于杂质A，在9.8的配制pH以上，7天时水平≤0.5％，且14天时≤1.0％。对于杂质X，在9.8的配制pH以上，7天和14天时水平皆≤0.5％。在10.3的配制pH以上，杂质X水平基本上为0％。对于具有RRT 1.25的杂质，7天和14天时总体水平皆较低(<0.2％)。随着配制pH增加，具有RRT 1.25的杂质显示弱的正相关性。基于加速稳定性研究，9.8的最小配制pH将限制杂质A和X的形成。在所有测试pH，具有RRT 1.25的杂质的总体水平较低。
使用9.2的最大最终给药pH(在输注之后，pH轻微下降至约9，这是可以安全地输注至患者的溶液的最大pH)作为限制配制pH的上限。进行药物重构和稀释实验。使用具有6ml的小瓶填充体积的格列本脲(即6mg的格列本脲)来进行实验。用20ml注射用水(WFI)将小瓶重构并转移至500ml盐水袋(代替典型1L盐水袋，以确保与现有技术格列本脲制剂使用的盐水相比，本公开的制剂可以用更少盐水安全地施用)，其中初始pH为4.5或7(用HCl或NaOH调整)。配制pH、初始盐水pH和小瓶填充与最终给药溶液的pH之间的关联如图10所示。对于10.0的低配制pH规格(基于限制杂质形成的加速稳定性研究)和4.5的初始起始盐水pH，最终给药溶液的预期pH为约8.7(基于6ml小瓶填充)。10.8的最大配制pH导致最终给药溶液的pH为9.2(基于6ml小瓶填充)，其代表可安全地输注至患者中的溶液的最高pH。此类制剂避免大量的格列本脲吸附至PVC施用组件，如以下所展示。
最终给药溶液的pH也取决于药物产品小瓶填充(图10，右)。生产具有减少为4ml(1mg/ml溶液的)小瓶填充的制剂，以减少每天给药之后的格列本脲浪费，如下表所示。
/>
实施例3
用具有4ml填充的药物产品进行额外重构和稀释研究，以评估配制pH对于最终给药溶液的pH的作用。在10-10.8的目标配制pH范围内且使用4.5–7的整个可能pH范围内的盐水，最终给药的pH范围为8.1–8.7。可以制备可溶、稳定、避免吸附至PVC/PUR施用组件且处于适于输注至人的pH的最终给药制剂。
通过实验，发现缓冲剂应具有7.7至9.2、7.8至9.1、7.9至9.0、8.0至8.9、8.05至8.8、8.1至8.7的pKa，或指定范围内的任何特定pKa。举例而言，且不限制前述公开内容，缓冲剂可以为Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其组合。在使用诸如磷酸盐(pKa7.21)及甘氨酸(pKa 9.8)的缓冲剂进行的研究中，发现这些缓冲剂不能有效地稳定格列本脲且不防止吸附至医疗材料。具体而言，将含有不同量的NaOH的冻干格列本脲样品在20ml的磷酸钠缓冲液(10mM，pH 8.0)中重构，测量pH，然后将重构制剂在盐水输注溶液中稀释。
因此，基于这些研究，本公开包含以下制剂：
制剂A(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4±0.4的制剂pH，1.20mg/ml Tris-碱，1.59mg/ml Tris-HCl(总计20mMTris)，和水。
制剂B(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4±0.6的制剂pH，2.5至5mg/ml精氨酸，和水。
制剂C(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N NaOH直至10.4±0.6的制剂pH，2.5至5mg/ml赖氨酸，和水。
制剂D(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4±0.6的制剂pH，1.20mg/ml Tris-碱，1.59mg/ml Tris-HCl，和水。
制剂E(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4±0.6的制剂pH，2.5至5mg/ml精氨酸，和水。
制剂F(重构，未稀释)：1mg/ml格列本脲，10、15、20、25、30、35或40mg/ml甘露糖醇，1N KOH或CaOH直至10.4±0.6的制剂pH，2.5至5mg/ml赖氨酸，和水。
制剂G(重构，稀释)：7.2μg/ml格列本脲，0.216mg/ml甘露糖醇，8.3±0.1的稀释制剂pH，0.2mM Tris，水，和500mL输注用盐水。
实施例4
对处于pH 9.8、10.3和10.8的具有30mg/ml甘露糖醇之制剂A，在25℃/60％RH和40℃/75％RH进行稳定性研究达6个月，如下表所示：
发现杂质A水平低于0.5或1％的建议释放规格；杂质X和杂质RRT 1.25低于0.5％的鉴定阈值。
配制程序在15–25℃的温度范围内进行。发现可以在该温度范围内成功进行配制。在15℃，发现5.78-6.4的NaOH:GLY摩尔比是合适的。在21.4℃，发现5.9–6.6的NaOH:GLY摩尔比是合适的。在25℃，发现6.11-6.63的NaOH:GLY摩尔比是合适的。
实施例5
为了证实对施用套件的吸附消除，使用本公开的格列本脲制剂(9.8的目标配制pH)进行模拟输注。在重构及在IV袋中稀释之后，在4h内(图11)使用具有内联0.2μm过滤器的PVC施用套件和PUR施用套件来进行输注。如图11所示，(左图)用指示的两种不同施用套件的情况下监测格列本脲的浓度，并且(右图)在指示时间点处测量来自施用套件远端的给药溶液的pH。在输注时间段内未观察到吸附。还在施用套件的远端追踪给药溶液的pH。对于PUR施用套件，pH在整个研究中保持在8.6。对于PVC施用套件，pH从约8.6下降至8.3。这证实在最终给药溶液中并入本公开的缓冲液有效地消除了格列本脲至施用组件的吸附。
实施例6
进一步实验揭示，配制pH强烈取决于TRIS浓度、缓冲液pH和制剂中的碱含量(图8)。缓冲液和碱的称重变化可以潜在地引起预期配制pH的变化，从而导致各批次之间的过程变化。获得关于称重输入的作用，以及由此配制pH的变化的作用的分析(图12)。TRIS缓冲液和NaOH的2％的称重偏差将产生仍然在10–10.8的目标规格范围内的配制pH分布(0.5％的配制pH变化将落于目标范围以外)。2.5％的称重偏差可以导致在目标规格范围以外的配制pH，并且导致各批次之间的过程变化。或在极高配制pH(即>10.8)的情况下将批次丢弃，由于没有减少配制过程中的pH的机制。因此，通过确立影响配制pH的关键制剂组分(TRIS-碱、TRIS-HCl、1N NaOH)的2％或更小的称重控制，将配制pH控制在10–10.8的指定范围内。
配制pH的其他过程控制是通过在配制过程中实施pH调整步骤以获得10.4(±0.4)的目标pH规格。发现控制配制pH以在整个配制过程中保持本体溶液稳定性的制剂组分的添加顺序为Tris-碱、Tris-HCl，然后1N NaOH。关键地，1N NaOH以两部分添加。除了减轻添加Tris-HCl之后pH的下降以外，第一部分是为了实现格列本脲的溶解度(solubility)和溶解(dissolution)。在添加Tris-HCl之后所得的pH被设计用于保持格列本脲溶解度(处于1mg/ml)且该pH低于10.4的目标配制pH。1N NaOH的第二部分用于pH调整步骤中以获得目标配制pH。在一些方面，控制配制pH以在整个配制过程中保持本体溶液稳定性的制剂组分的添加顺序为水、甘露糖醇、1N NaOH的第一部分、格列本脲、Tris-碱、Tris-HCl、1N NaOH之第二部分。总之，关键制剂组分的称重控制与配制过程步骤(添加顺序和实施pH调整步骤)的组合对于能够影响药物产品关键质量属性的过程控制参数而言是有用的。
实施例7
配制pH影响药物产品的关键质量属性，包含在储存期间杂质的形成、对施用组件的吸附的输注期间的稳定性。对于商用配制过程而言，已开发出稳健过程控制策略来实现配制参数的控制。作为药物产品发布测试的一部分，重构(10ml)之后的小瓶pH可以用于确保在制造期间实现合适配制pH。配制pH与重构之后的小瓶pH之间的关系以及预期变化如图13所示。从开发研究中发现，配制pH与重构pH密切相关。虽然小瓶填充体积也影响重构pH，但是在目标填充体积(4ml±4％)内其基本上没有依赖性。因此，重构pH的大部分预期变化据预计来自配制pH的变化。目标重构pH为9.8，具有9.5–10.0的范围。在一些方面，重构之后的浓度为0.4mg/ml(4mg/10ml)。添加的浓度过量20％(即，0.4mg/ml*1.2＝0.48mg/ml)以确保合适稳定性，发现需要至少9.3的小瓶重构pH(图5)。
本公开提供了用于解决静脉内格列本脲制剂混杂性难题的方法和制剂，混杂性难题包含低溶解度、低稳定性、对施用材料的吸附、降解、药物浪费和需要施用大量输注用盐水。使用特定碱、特定缓冲液、特定碱与格列本脲比率和糖醇的所描述组合，并根据本公开进行配制，发现最终给药溶液的溶解度要求得以满足且可以确保整个输注时间段的溶液稳定性。此外，消除了药物吸附至由PVC或PUR制成的施用部件，允许扩大使用任何常规使用的医疗施用组件。为了实现最终给药溶液的精确控制，所公开的制剂含有如上所述特定量的本公开的特定缓冲剂。在影响药物产品稳定性、溶解度和吸附的过程控制参数中，缓冲剂和碱与格列本脲的合适摩尔比的组合是关键的。发现10.4(±0.4)的配制pH目标对于获得药物产品的关键质量属性而言是必要的。总之，所公开制剂和过程元素提供了稳健、稳定和可溶的药物产品，其消除了现有制剂和方法的难题，并且还提供了由于减少药物浪费和增加溶解度而向患者施用显著更少盐水的方法。
任何上述方案或其类似变体可以在与医药产品相关的各种文件中描述。此文件可以包括但不限于方案、统计分析计划、研究者手册、临床准则、用药指南、风险评估和调解程序、处方信息以及可能与医药产品相关的其他文件。尤其设想此类文件可以在实体上与根据本公开的医药产品包装在一起作为试剂盒，这可以是有利的或如监管机构规定。
虽然本公开的主题已参照包含特征的各种组合和子组合的某些示例性实施方案来相当详细地描述及展示，但本领域技术人员将容易理解在本公开范围内涵盖的其他实施方案及其变体和修改。此外，此类实施方案、组合及子组合的描述并不意图传达所请求保护的主题需要除了在权利要求中明确叙述的那些以外的特征或特征组合。因此，本公开的范围旨在包含在以下所附权利要求的精神及范畴内涵盖的所有改变和变体。

Claims (123)

1.制剂，其包含:
a.格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.缓冲剂；
c.碱；和
d.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH。
2.如权利要求1的制剂，其中所述其药学上可接受的盐为钠加成盐。
3.如权利要求1或权利要求2的制剂，其中所述格列本脲或其药学上可接受的盐为所述制剂的约2至3.5％、2.5至3.3％、2.7至3.1％、2.8至2.98％、2.9至2.97％或2.94至2.96％(w/w)。
4.如权利要求1-3中任一项或组合的制剂，其包含约70至93％、75至92％、80至91％、84至90％、86至89％或87至89％(w/w)的糖醇。
5.如权利要求4的制剂，其中所述糖醇为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其组合。
6.如权利要求4或权利要求5的制剂，其包含25至50:1、26至45:1、27至40:1、28至35:1、29至33:1、30:1、31:1或32:1的重量比的所述糖醇与所述格列本脲或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求4-6中任一项或组合的制剂，其包含5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1或10.5:1的重量比的所述糖醇与所述缓冲剂。
8.如权利要求4-7中任一项或组合的制剂，其包含20至40mg/ml、24至36mg/ml、26至34mg/ml、38至32mg/ml、29mg/ml、30mg/ml或31mg/ml的所述糖醇。
9.如权利要求1或权利要求2的制剂，其中在25℃/60％相对湿度(RH)储存12个月后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
10.如权利要求1或权利要求2的制剂，其中在40℃/75％RH储存6个月后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
11.如权利要求1或权利要求2的制剂，其中在70℃/75％RH储存4周后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
12.如权利要求1-11中任一项或组合的制剂，其中所述缓冲剂具有7.7至9.2的pKa。
13.如权利要求1的制剂，其为具有大于9.0的pH的重构溶液形式。
14.如权利要求1的制剂，其为具有9.3至11的pH的重构溶液形式。
15.如权利要求1-14中任一项或组合的制剂，其中所述碱具有0.1至1.5的pKb。
16.如权利要求1-15中任一项或组合的制剂，其中所述碱与所述格列本脲或其药学上可接受的盐具有5.0至6.7:1、5.1至6.6:1、5.2至6.5:1、5.3至6.4:1、5.4至6.3:1、5.5至6.2:1、5.6至6.1:1、5.7至6.0:1，或5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1或5.6:1的摩尔比。
17.如权利要求1-16中任一项或组合的制剂，其中所述碱为NaOH、CaOH、KOH或其组合。
18.如权利要求1-17中任一项或组合的制剂，其中所述缓冲剂为Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)或其组合。
19.如权利要求1-18中任一项或组合的制剂，其中所述缓冲剂为Tris-HCl与Tris-碱的组合。
20.如权利要求19的制剂，其具有7:4的Tris-HCl与Tris-碱之间的重量比。
21.如权利要求19的制剂，其具有6.2:5.0的Tris-HCl与Tris-碱之间的重量比。
22.如权利要求1-21中任一项或组合的制剂，其包含约5至15％、6至14％、7至13％、8至12％、9至13％或10至12％(w/w)的所述缓冲剂。
23.如权利要求1、权利要求13或权利要求14的制剂，其在20mL的注射用水(WFI)中重构并且包含4至60mM、5至50mM、6至40mM、7至30mM、8至25mM、9至23mM、10至21mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的所述缓冲剂。
24.如权利要求1、权利要求13或权利要求14的制剂，其在20mL的注射用水(WFI)中重构并且包含1至5mg/ml、1.2至4mg/ml、1.5至3.5mg/ml或2至3mg/ml的所述缓冲剂。
25.如权利要求1、13、14、23和24中任一项或组合的制剂，其中所述缓冲剂为具有7.8至9、7.9至8.9、8至8.8、8.1至8.7、8.2至8.6、8.3至8.5、8.4至8.6或8.5的pH的缓冲液。
26.如权利要求1、13、14和25中任一项或组合的制剂，其包含的所述碱与所述格列本脲或其药学上可接受的盐的比率使得所述制剂在WFI中重构时具有9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7，或10.4至10.6的pH。
27.如权利要求1-26中任一项或组合的制剂，其具有约250至350毫渗透压摩尔/升(mOsm)、约280至320mOsm或约290至310mOsm的同渗容摩。
28.如权利要求1-27中任一项或组合的制剂，其在盐水输注溶液中具有至少15μg/ml的溶解度。
29.如权利要求1-28中任一项或组合的制剂，其在盐水输注溶液中具有7.8至9、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9的pH。
30.如权利要求1-29中任一项或组合的制剂，其在盐水输注溶液中具有约0.1至0.5mM、约0.15至0.4mM、约0.2至0.3mM或约0.2mM的缓冲液浓度。
31.如权利要求1-30中任一项或组合的制剂，其在20mL WFI中具有10至11的pH且在500mL盐水输注溶液中具有7.8至9的pH。
32.如权利要求1-31中任一项或组合的制剂，其在输注时间段的过程中具有由于吸附至聚合物容器而导致的小于1wt.％的格列本脲浓度(w/v)损失。
33.如权利要求32的制剂，其中所述聚合物容器由聚氯乙烯(PVC)、聚氨基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烃、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)，其混合物、组合或共聚物制成。
34.如权利要求32或权利要求33的制剂，其中所述输注时间段为至少6、12、24、48、72或96小时。
35.如权利要求1-34中任一项或组合的制剂，其具有储存稳定性性质，使得在25℃/60％RH储存6个月后，具有小于0.2％的降解产物。
36.如权利要求1-35中任一项或组合的制剂，其具有储存稳定性性质，使得在40℃/75％RH储存6个月后，具有小于0.4％的降解产物。
37.如权利要求1-34中任一项或组合的方法，其具有储存稳定性性质，使得在70℃/75％RH储存7天后，具有小于1.0％的降解产物。
38.如权利要求1-37中任一项或组合的制剂，其中所述格列本脲或其药学上可接受的盐具有其中d50小于20μm的粒径。
39.输注溶液，其包含如权利要求1-38中任一项或组合的制剂和500mL的盐水输注溶液。
40.输注溶液，其包含500ml盐水溶液、3至5mg格列本脲、20-40mg甘露糖醇、10-12mgTris，并且pH 8至9。
41.溶液，其包含10-30ml WFI、3至5mg格列本脲、20-40mg甘露糖醇、10-12mg Tris，并且pH 10至11。
42.制备格列本脲制剂的方法，所述格列本脲制剂在输注时间段过程中具有由于吸附至聚合物容器而导致的小于1wt.％的格列本脲浓度(w/v)损失，所述方法包括将格列本脲与具有7.7至9.2的pKa的缓冲剂、糖醇和具有0.1至1.5的pKb的碱以5.0至6.7:1的所述碱与所述格列本脲之间的摩尔比组合。
43.如权利要求42的方法，其中所述碱为NaOH、CaOH、KOH或其组合。
44.如权利要求42的方法，其中所述缓冲剂为Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)或其组合。
45.如权利要求42的方法，其中所述缓冲剂为Tris-HCl与Tris-碱的组合。
46.如权利要求45的方法，其具有7:4的Tris-HCl与Tris-碱之间的重量比。
47.如权利要求45的方法，其具有6.2:5.0的Tris-HCl与Tris-碱之间的重量比。
48.如权利要求42-47中任一项或组合的方法，其中所述糖醇为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或其组合。
49.如权利要求42-48中任一项或组合的方法，其中所述格列本脲或其药学上可接受的盐为所述制剂的约2至约3.5％、约2.5至约3.3％、约2.7至约3.1％、2.8至2.98％、2.9至2.97％或2.94至2.96％(w/w)。
50.如权利要求42-49中任一项或组合的方法，其包含约70至93％、75至92％、80至91％、84至90％、86至89％或87至89％(w/w)的糖醇。
51.如权利要求42-50中任一项或组合的方法，其包含25至50:1、26至45:1、27至40:1、28至35:1、29至33:1、30:1、31:1或32:1的重量比的所述糖醇与所述格列本脲或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求42-51中任一项或组合的方法，其包含5至15:1、6至14:1、7至13:1、8至12:1、9至11:1、9.5:1、10:1或10.5:1的重量比的所述糖醇与所述缓冲剂。
53.如权利要求42-52中任一项或组合的方法，其包含20至40mg/ml、24至36mg/ml、26至34mg/ml、38至32mg/ml、29mg/ml、30mg/ml或31mg/ml的所述糖醇。
54.如权利要求42-53中任一项或组合的方法，其中在25℃/60％相对湿度(RH)储存12个月后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
55.如权利要求42-53中任一项或组合的方法，其中在40℃/75％RH储存6个月后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
56.如权利要求42-53中任一项或组合的方法，其中在70℃/75％RH下储存4周后，具有所述制剂储存之前的约0.2pH单位内的pH。
57.如权利要求42-56中任一项或组合的方法，其中所述格列本脲制剂为固体粉末，其在WFI中重构时具有9.8至11.2、9.9至11.1、10.0至11.0、10.1至10.9、10.2至10.8、10.3至10.7或10.4至10.6的pH。
58.如权利要求42-57中任一项或组合的方法，其中所述缓冲剂具有7.7至9.2的pKa。
59.如权利要求42-58中任一项或组合的方法，其中所述制剂为具有大于9.0的pH的重构溶液形式。
60.如权利要求42-58中任一项或组合的方法，其中所述制剂为具有9.3至11的pH的重构溶液形式。
61.如权利要求42-60中任一项或组合的方法，其中所述制剂包含约5至15％、6至14％、7至13％、8至12％、9至13％或10至12％(w/w)的所述缓冲剂。
62.如权利要求42-61中任一项或组合的方法，其进一步包括将所述制剂在20mL的注射用水(WFI)中重构并且制备包含4至60mM、5至50mM、6至40mM、7至30mM、8至25mM、9至23mM、10至21mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM或20mM的所述缓冲剂的重构制剂。
63.如权利要求62的方法，其中所述重构制剂包含1至5mg/ml、1.2至4mg/ml、1.5至3.5mg/ml或2至3mg/ml的所述缓冲剂。
64.如权利要求42-63中任一项或组合的方法，其进一步包括在盐水溶液中稀释所述制剂，其中所述制剂具有7.8至9的pH。
65.如权利要求42-64中任一项或组合的方法，其进一步包括将所述制剂在盐水溶液中稀释，其中所述制剂具有在至少24小时的输注时间段期间变化不超过0.2pH单位的pH。
66.如权利要求64-65中任一项或组合的方法，其中在盐水输注溶液中，所述制剂具有约0.1至0.5mM、约0.15至0.4mM、约0.2至0.3mM或约0.2mM的缓冲液浓度。
67.如权利要求42-66中任一项或组合的方法，其中所述聚合物容器由聚氯乙烯(PVC)、聚氨基甲酸酯(PUR)、聚丙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯(ABS)、聚丁二烯、聚烯烃、乙烯乙酸乙烯酯、聚醚醚酮(PEEK)，其混合物、组合或共聚物制成。
68.如权利要求42的方法，其中所述输注时间段为至少6、12、24、48、72或96小时。
69.如权利要求42-68中任一项或组合的方法，其中所述制剂具有储存稳定性性质，使得在25℃/60％RH储存6个月后，具有小于0.2％的降解产物。
70.如权利要求42-68中任一项或组合的方法，其中所述制剂具有储存稳定性性质，使得在40℃/75％RH储存6个月后，具有小于0.4％的降解产物。
71.如权利要求42-68中任一项或组合的方法，其中所述制剂具有储存稳定性性质，使得在70℃/75％RH储存7天后，具有小于1.0％的降解产物。
72.增加格列本脲制剂在盐水输注溶液中的溶解度的方法，其包括将格列本脲或其药学上可接受的盐与以下组合
a.缓冲剂；
b.碱；和
c.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成在所述盐水输注溶液中具有15μg/ml的格列本脲溶解度的溶解格列本脲制剂，其中所述盐水输注溶液中的所述格列本脲制剂具有7.8至9的pH。
73.使输注格列本脲制剂至人中达24小时所需要的盐水输注溶液的体积最小化的方法，其包括将3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐与以下组合
a.缓冲剂；
b.碱；和
c.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中所述盐水输注溶液中的所述格列本脲制剂具有7.8至9的pH，并且其中用于将3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐输注至人的所述盐水输注溶液的体积为约500ml。
74.增加格列本脲制剂的储存稳定性的方法，其包括将格列本脲或其药学上可接受的盐与以下组合
a.缓冲剂；
b.碱；和
c.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成稳定化的优降糖制剂，其中在25℃/60％RH储存至少6个月之后，所述稳定化的优降糖制剂在25℃/60％RH储存6个月后具有小于0.2％的降解产物。
75.如权利要求74的方法，其中所述制剂在40℃/75％RH储存6个月后具有小于0.4％的降解产物。
76.如权利要求74的方法，其中所述制剂在70℃/75％RH储存7天后具有小于1.0％的降解产物。
77.具有以下结构的化合物：
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
78.制剂，其包含如权利要求77的化合物和药学上可接受的载体。
79.试剂盒，其包含含有冻干制剂的第一容器，所述冻干制剂包含：
a.格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.碱；
c.糖醇；和
d.缓冲剂
以及混合装置，其配置为在施用之前重构并在所述第一容器与第二容器之间转移所述冻干制剂。
80.如权利要求79的试剂盒，其中所述
冻干制剂包含0.2至10.8wt％的所述格列本脲或其药学上可接受的盐；
4.4至8.8wt％的所述缓冲剂；和
80.1至94wt％的所述糖醇。
81.治疗患有中风、出血、神经元细胞肿胀、创伤性脑损伤、脊髓损伤、器官局部缺血、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、败血症、脑挫伤、休克、局部缺血或室性心律失常的患者的方法，其包括施用前述权利要求中任一项的制剂或试剂盒。
82.重构制剂，其包含WFI和冻干制剂，所述冻干制剂包含
a.格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.缓冲剂；
c.碱；和
d.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中所述重构制剂在所述冻干制剂中包含至少95、96、97、98或99％的量的格列本脲或其药学上可接受的盐。
83.输注制剂，其包含盐水输注溶液和包含以下的制剂
a.格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.缓冲剂；
c.碱；和
d.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，其中所述稀释制剂在所述冻干制剂中包含至少95、96、97、98或99％的量的格列本脲或其药学上可接受的盐。
84.用于在24小时输注过程中将在盐水输注溶液中稀释的格列本脲溶液的pH控制在8至9的pH范围内的方法，其包括将以下进行组合
a.格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.缓冲剂；
c.碱；和
d.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成稳定化的和可溶的格列本脲制剂，将所述稳定化的和可溶的格列本脲制剂在所述盐水输注溶液中稀释，并且将所述稀释制剂输注至患者中，其中所述稀释制剂的pH为pH 7.8与9之间，并且在24小时输注过程中所述稀释制剂的pH变化不超过0.2pH单位。
85.配制方法，其包括依序地，
a.将格列本脲添加至甘露糖醇以形成第一混合物，然后将Tris-碱添加至所述第一混合物以形成第二混合物，
b.然后将Tris-HCl添加至所述第二混合物以形成第三混合物，
c.然后将第一量的NaOH添加至所述第三混合物以形成第四混合物，其包含以1mg/ml溶化和溶解于其中的格列本脲和低于10.0的pH，和
d.然后将第二量的NaOH添加至所述第四混合物以形成最终制剂，所述最终制剂具有包含的以1mg/ml溶化和溶解于其中的格列本脲并且具有10.4±0.4的pH。
86.用于在24小时输注过程中降低在盐水输注溶液中稀释的格列本脲溶液的输注速率的方法，其包括将以下进行组合
a.3至5mg格列本脲或其药学上可接受的盐；
b.缓冲剂；
c.碱；和
d.糖醇，
其中所述制剂具有所述缓冲剂的缓冲能力以外的pH，以形成稳定化的和可溶的格列本脲制剂，将所述稳定化的和可溶的格列本脲制剂在所述盐水输注溶液中稀释，并且以小于16ml/小时的速率将所述稀释制剂输注至患者中达24小时。
87.具有以下结构的化合物：
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
88.制剂，其包含如权利要求87的化合物和药学上可接受的载体。
89.具有以下结构的化合物：
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
90.制剂，其包含如权利要求89的化合物及和药学上可接受的载体。
91.具有以下结构的化合物：
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
92.制剂，其包含如权利要求91的化合物和药学上可接受的载体。
93.具有以下结构的化合物：
或其盐、酯、水合物、溶剂化物、外消旋物、互变异构体、立体异构体或光学活性形式。
94.制剂，其包含如权利要求93的化合物和药学上可接受的载体。
95.冻干粉末，其包含：
0.2至10.8wt％格列本脲或其药学上可接受的盐；
4.4至8.8wt％的缓冲剂；
80.1至94wt％的糖醇；和
碱。
96.如权利要求95的冻干粉末，其中在冻干之前，以足以获得9.5与11.5之间的冻干前制剂pH的量添加所述碱。
97.如权利要求95的冻干粉末，其中在冻干之前，以足以获得10.2与10.6之间的冻干前制剂pH的量添加所述碱。
98.如权利要求95的冻干粉末，其包含0.9wt％至1.7wt％的所述碱。
99.如权利要求95的冻干粉末，其中所述缓冲剂包含Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其组合。
100.如权利要求95的冻干粉末，其中所述缓冲剂包含Tris-碱和Tris-HCl。
101.如权利要求95的冻干粉末，其中所述缓冲剂包含1.9至3.8wt％的Tris-碱和2.5至5.0wt％的Tris-HCl。
102.如权利要求95-101中任一项或组合的冻干粉末，其中所述粉末包含2至7wt％的所述格列本脲或其药学上可接受的盐、5至8wt％的所述缓冲剂和82至92wt％的所述糖醇。
103.如权利要求95-101中任一项或组合的冻干粉末，其中所述粉末包含3至6wt％的所述格列本脲或其药学上可接受的盐、6至7.5wt％的所述缓冲剂和85至90wt％的所述糖醇。
104.如权利要求95-103中任一项或组合的冻干粉末，其中所述缓冲剂包含2.1至3wt％的Tris-碱和3至4wt％的Tris-HCl。
105.如权利要求95-104中任一项或组合的冻干粉末，其中所述冻干粉末包含1.1wt％至1.5wt％的所述碱。
106.冻干粉末，其包含：
a)格列本脲或其药学上可接受的盐；
b)缓冲剂；
c)糖醇；和
d)碱，
其摩尔比为0.00038至0.02186(a):0.032至0.063(b):0.440至0.516(c):0.021至0.042(d)。
107.如权利要求106的冻干粉末，其中所述缓冲液包含Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其组合。
108.如权利要求106的冻干粉末，其中所述缓冲液包含Tris-碱和Tris-HCl。
109.如权利要求106-108中任一项或组合的冻干粉末，其中所述缓冲液包含4.4至8.8wt％的重量百分比范围内的Tris-碱和Tris-HCl。
110.如权利要求106-109中任一项或组合的冻干粉末，其中所述摩尔比为0.001至0.015(a):0.04至0.055(b):0.46至0.5(c):0.025至0.035(d)。
111.如权利要求106-109中任一项或组合的冻干粉末，其中所述摩尔比为0.005至0.01(a):0.043至0.05(b):0.47至0.5(c):0.027至0.032(d)。
112.制备冻干混合物的方法，其包括：
将(a)格列本脲或其医药学上可接受的盐与(b)缓冲剂和(c)糖醇以0.2至10.8wt％(a):4.4至8.8wt％(b):80.1至94.0wt％(c)的重量比在药学上可接受的载体中组合以产生混合物，并且将碱添加至所述混合物直到所述混合物具有9.5至11.5的pH以形成所述冻干混合物。
113.如权利要求112的方法，其中所述缓冲液包含Tris、赖氨酸、精氨酸、乙二胺、咪唑、4-(2-羟乙基)吗啉、三乙醇胺、葡糖胺、地阿诺(二甲氨基乙醇)、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或其组合。
114.如权利要求112的方法，其中所述缓冲液包含Tris-碱和Tris-HCl。
115.如权利要求112的方法，其中所述缓冲液包含4.4–8.8wt％的重量百分比范围内的Tris-碱和Tris-HCl。
116.如权利要求112-115中任一项或组合的方法，其中所述冻干混合物包含3至6wt％的所述格列本脲或医药学上可接受的盐、6至7.5wt％的所述缓冲剂和85至90wt％的所述糖醇。
117.如权利要求112-116中任一项或组合的方法，其中所述缓冲剂包含2.1至3wt％的Tris-碱和3至4wt％的Tris-HCl。
118.如权利要求112-117中任一项或组合的方法，其中所述冻干混合物包含1.1wt％至1.5wt％的所述碱。
119.制备冻干粉末的方法，其包括
将(a)格列本脲或其药学上可接受的盐与(b)缓冲剂和(c)糖醇在药学上可接受的载体中组合以产生混合物，并且将碱(d)添加至所述混合物直到所述混合物具有9.5至11.5的pH以形成冻干混合物，将所述冻干混合物冻干以形成所述冻干粉末，其中所述冻干粉末具有0.00038至0.02186(a):0.032至0.063(b):0.440至0.516(c):0.021至0.042(d)的摩尔比。
120.如权利要求42-76、84、86和112-119中任一项或组合的方法，其进一步包括γ照射所述冻干粉末、冻干混合物、含有所述冻干粉末的水性组合物、含有所述冻干粉末的容器、含有所述冻干混合物的容器或含有所述水性组合物的容器。
121.如权利要求42-76、84、86和112-120中任一项或组合的方法，其中所述冻干粉末、冻干混合物、含有所述冻干粉末的水性组合物或所述容器进一步包含或两者。
122.如前述权利要求或权利要求的组合中任一项的制剂、输注溶液、试剂盒、重构制剂、输注制剂、冻干粉末，其进一步包含 或两者。
123.如前述权利要求或权利要求的组合中任一项的制剂、输注溶液、试剂盒、重构制剂、输注制剂、冻干粉末，其进一步包含 或其组合。/>
CN202280032626.3A 2021-03-04 2022-03-04 低吸附格列本脲制剂及方法 Pending CN117320727A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163156533P 2021-03-04 2021-03-04
US63/156,533 2021-03-04
PCT/US2022/018821 WO2022187567A2 (en) 2021-03-04 2022-03-04 Low-sorbing glyburide formulation and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117320727A true CN117320727A (zh) 2023-12-29

Family

ID=80930067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280032626.3A Pending CN117320727A (zh) 2021-03-04 2022-03-04 低吸附格列本脲制剂及方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220280537A1 (zh)
EP (1) EP4301337A2 (zh)
JP (1) JP2024512310A (zh)
KR (1) KR20230165778A (zh)
CN (1) CN117320727A (zh)
AR (1) AR125033A1 (zh)
CA (1) CA3210407A1 (zh)
TW (1) TW202302117A (zh)
UY (1) UY39658A (zh)
WO (1) WO2022187567A2 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
CN101299983B (zh) 2005-10-30 2012-01-11 麦迪麦珀医疗工程有限公司 无针式附加剂控制阀
CN205626622U (zh) 2013-08-07 2016-10-12 麦迪麦珀医疗工程有限公司 与输液容器一起使用的液体转移装置
CN108210501B (zh) * 2016-12-14 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW202302117A (zh) 2023-01-16
WO2022187567A2 (en) 2022-09-09
KR20230165778A (ko) 2023-12-05
WO2022187567A3 (en) 2022-10-20
UY39658A (es) 2022-09-30
US20220280537A1 (en) 2022-09-08
EP4301337A2 (en) 2024-01-10
CA3210407A1 (en) 2022-09-09
AR125033A1 (es) 2023-05-31
JP2024512310A (ja) 2024-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230159628A1 (en) Anti-CGRP Antibody Formulation
KR102408596B1 (ko) 비정상적 신생혈관이 있는 안구 질환 치료를 위한, 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법
JP6888091B2 (ja) スルホニル尿素系薬の医薬組成物及びその調製方法
EP2262506B1 (en) Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection
JP2012096063A (ja) 医薬容器内の安定化した液体タンパク質の処方物
AU2015231278B2 (en) Aripiprazole formulations having increased injection speeds
SK11702000A3 (sk) Farmaceutický prostriedok
JP2019142964A (ja) 眼内投与のためのエピネフリン系点眼用組成物及びその製造のための方法
JP7409772B2 (ja) ダントロレンを含む水性組成物
JP6159567B2 (ja) 既製のゲムシタビン注入溶液
JP2018531268A6 (ja) ダントロレンを含む水性組成物
AU2017315757A1 (en) Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
WO2020021567A1 (en) Injection device of fentanyl
US20230248643A1 (en) Concentrated injectable tranexamic acid compositions and methods of use thereof
CN117320727A (zh) 低吸附格列本脲制剂及方法
WO2023168379A1 (en) Low-sorbing glyburide kit, formulation and methods
CN117337182A (zh) 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
JP3956654B2 (ja) Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤
RU2504376C1 (ru) Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей
US7169812B2 (en) Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2022046976A1 (en) An epinephrine injection formulation with very low epinephrine concentration and low impurities during its shelf-life
WO2021133744A1 (en) Dihydroergotamine mesylate formulations and pre-filled injectors for therapeutic delivery of the same
CN101366701A (zh) N，n-二甲基甘氨酸-2，6-二异丙基苯酯盐类注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240227

Address after: New York, United States

Applicant after: REMEDY PHARMACEUTICALS, Inc.

Country or region after: U.S.A.

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: BIOGEN CHESAPEAKE LLC

Country or region before: U.S.A.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination