DE1593977A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dinitrosalicylsaeure-5-nitrofurfuryliden-hydrazid - Google Patents

Description

DR. ING. F. WTJKSTiIOFF - DIPL. ING. G. POLS SCHWEIGERSTRASSE S DH.i?.v.PEOIIMANN 1 CQQQ7 7 τ«»ο» 82 00 BI

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PROTBOTPATKKT HOKCBBK

Beschreibung zu der Patentanmeldung

SALSBURY LABORATORIES 5oo Gilbert Street, Charles Oity, Iowa, U.S.A.

betreffend

Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid

Die Erfindung bezieht sich auf ein bisher nicht bekanntes Derivat des 5-Nitrofurfurols, in welchem der Carbonylsauerstoff des Aldehyds ersetzt ist durch 3,5-Dinitrosalicylsäurehydrazid, so dass der Verbindung die Bezeichnung 3j5-Dinitrosalicylsäure-5-nitrofurfurylidenhydrazid und die folgende Konfiguration zukommt:

H HO I Il

-C = N - I - C

-OH

Der Einfachheit halber wird die Verbindung im folgenden unter de abgekürzten Bezeichnung ¹¹Ni¹SH" aufgeführt werden.

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159 3 3

Die neue Verbindung ist eine feste kristalline und geruchlose Substanz mit einem Schmelzpunkt von 227 bis 229° C. Sie kann hergestellt werden durch Einwirkung von 3,5-Dinitrosalicylsäurehydrazid auf 5-tfitrofurfuralkohol oder dessen Ester mit niedrigeren Carbonsäuren oder auf ein Acetal des 5-Nitr/ofurfurois.

Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung setzt man 5-Nitrofurfurylidendiacetat mit 3»5-Dinitrosalicylsäurehydrazid gemäß folgendem Reaktionsschema um:

,-CH=(OC-

HO

2CH₃COH + OgN -

-OH

Das als Ausgangsmaterial dienende 5-Nitrofurfurylidendiacetat ist eine bekannte Verbindung und kann gewonnen werden aus Turfural, Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, wie beschrieben von Gilman und Wright in "Journal of the American Chemical Society¹¹, Band 52 (193o), S, 255o - 54. Das 3,5-Dinitrosalioylaäurehydraeid läßt sich leicht erhalten aus einen Ester der ^tS-

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säure mit Hydraein mit Hilfe der klassiechen Methode der Ammonolyse. Die folgenden Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren:

Beispiel 1: 3,5-Dinitroealicyleäure-5-nitrofurfurylidenhydraeid

17 g (o_fo7 Hol) 3,5-Dinitroeaiicyleäurehydrazid wurden in einem Gemisch aus 2oo öl Alkohol, 1oo ml Wasser und 1o öl Schwefelsäure suspendiert. Die Suspension wurde nach Zugabe von 17 g (o,o7 Moi) 5-Nitrofurfurylidendiaoetat 1/2 Stunde bei einer Temperatur knapp unter dem Siedepunkt gehalten. Bas Gemisch wurde dann gekühlt und filtriert und das resultierende Kondensat Bit wässrigem denaturiertem Xthanol und dann alt Wasser gewaschen. Nach Trocknen bei 11o° C erhielt man 23,5 g des Endproduktes, was einer Ausbeute -von 88,7 Ji entsprach. Fp, 227 - 229° C. Analysenergebnisse:

berechnet C 39,1o; H 2,o5» H 19,4o % gefunden C 39,46; H 1,93; V 19,18 Jt.

Die erfindungsgemäße Verbindung erwies sich als von besonderem Wert für 'einen produktiven Betrieb von Geflügelfarmen, in denen das Wachstum und die Gesundheit der Tiere aufrechterhalten und gefördert werden soll. Selbstverständlich ist die Grundlage für eine gesunde und produktive Geflügelzucht eine richtige Ernährung, die angereichert, ist mit Zusätsen von hohem Nährwert, in Verbindung mit entsprechenden hygienischen !benahmen; für die Wirtschaftlichkeit und Rentabilität der Geflügelsucht 1st es aber außerdem «och wünschenswert, die physiologische Entwicklung und das Wachstum der Tiere soweit zu steigern, daß die natur-

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gegebene Reifegeschwindigkeit möglichst überschritten wird. Wenn der Geflügelhalter auf diese Weise die Fähigkeit seiner Geflügelzucht zur Pleischproduktion beschleunigt, so wird er in der Lage sein, seine Tiere früher auf den Markt zu bringen und dadurch nicht nur die Wirtschaftlichkeit seiner Zucht zu steigern, sondern auch wesentliche Einsparung an Futtermitteln zu erzielen, insbesondere wenn die Behandlung gleichzeitig die Nährkraft der zuzuteilenden Grundrationen erhöht.

Wie aus den unten aufgeführten Versuchsresuitaten hervorgeht, wurde gefunden, daß diese Resultate mit Hilfe von NFSH erzielt werden können, üblicherweise arbeitet man die erfindungsgemäße Verbindung zwecks Verabreichung in einen festen, nicht-toxischen und verdaulichen Träger ein, in welchem sie einheitlich und homogen verteilt ist. Chemisch inaktive Träger verdaulicher Natur sind pflanzliche Futtermittel der verschiedensten Art, wie gemahlener Hais, Maisschrot, getrocknete Brennereirückstände, Zitrusschrot, übliches Körnerfutter, Maische, Kratzfutter und andere normale oder handelsübliche Futtermittel. Die auf diese Weise mit den erfindungsgemäßen Zusätzen versehenen Futterrationen werden den Tieren zum Genuß in beliebiger Menge vorgelegt. Das erfindungsgemäße Mittel kann auch als Wirkstoff in flüssigen Gemischen verwendet werden, die zweckmäßigerweise so hergestellt werden, daß man die Verbindung mit Hilfe von Magermilch, verdaulichen Ölen, Syrup, Netzmitteln oder Emulgatoren im Trinkwasset suspendiert.

Bei den in der folgenden Tabelle aufgeführten Versuchen wurden je 18 frisch ausgebrütete Truthähne und Truthennen 8 Wochen mit Dosierungen des Mittels in Mengen von 5o, 2oo, 6oo und 12oo Teilen

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OMQWAL

;je Million im Futter behandelt. Kontrollgruppen von je 18 Truthähnen und -nennen "blieben unbehandelt. Die mittlere Gewichtszunahme wurde bestimmt, indem man sorgfältig das Gewicht der einzelnen Vögel registrierte und die Geschwindigkeit berechnete, mit der das Gewicht zunahm. Diese Zahlen, multipliziert mit 1oo, stellen in Prozent die Gewichtszunahme dar, die bei den behandelten Tieren, verglichen mit den unbehandelten Kontrollieren, erreicht wurdeK. Wurde beispielsweise die mittlere Gewichtszunahme für eine Gruppe der behandelten Truthähne (T) mit 4,87 Pfund festgestellt, während eine Kontrollgruppe (G) eine Gewichtszunahme von 4_f58 Pfund zeigte, so betrug die prozentuale Gewichtszunahme, ausgedrückt als das Verhältnis von T/C in #:

n 1oo = 1o6,3
4,58

Dies bedeutet, daß die stimulierende Einwirkung des erfindungsgemäßen Mittels zu einer Erhöhung der Fleischproduktionsfähigkeit von 6,5 1° führte.

Die Tabelle I ist in zwei Abteilungen unterteilt und faßt die Versuchsergebnisse für Hähne bzw. für Hennen zusammen. In Kolonne 1 ist die Menge an Wirkstoff, welche dem festen Futter zugefügt wurde, registriert. In Kolonne ^4st das Ausgangsgewicht der Vögel nach dem Ausbrüten aufgeführt und Kolonne 3 zeigt das Endgewicht nach einer Behandlungsperiode von 8 Woohen an. In Kolonne 4 endlich ist die Gewichtszunahme in kg aufgeführt, während Kolonne 5 diese Zunahme in dem Verhältnis T/C 56 angibt.

L INSPiCTED

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Tabelle I

Konzentration Ausgangsge- Endgewicht Gewichtszu- T/C $> im Putter wicht in kg in kg nähme in kg
(Teile je Million)

Hähne

O ' o,o5 2,13 2,o8 1oo,oo

5o o,o6 2,27 2,21 1o6,33

2oo o,o5 2,31 2,27 1o8,73

6oo o,o6 2,45 2,39 115,06

12oo o,o5 2,18 2,12 1o2,18

Hennen

O^x' o,o6 1,81 1,76 1oo,oo

5o o,o6 1,86 1,8o 1o2,58

2oo o,o6 1,91 1,85 1o5,17

6oo o,o5 2,13 2,o8 118,35

12oo o,o6 1,91 1,85 1o5,17

KontrollverBUche

Wie aus der Tabelle ersichtlich, kann die wachstumsfördernde Wirkung von NPSH zu einem Betrag von 115 bis 118 # ansteigen, so daß die Pleischbildungsgeschwindigkeit bei normaler physiologischer Entwicklung bedeutend übertroffen wird·

Wie bereits erwähnt, hat die erfindungsgemäße Verbindung neben ihrer Wachtstums-fördernden Wirkung auch unerwartete chemotherapeutische Eigenschaften im Hinblick auf den Gesundheitsschutz in Geflügelhöfen gegen gewisse Infektionskrankheiten. Sie ist besonders wertvoll bei der Prophylaxe und zur Behandlung einer Geflügelkrankheit, die als "Blackhead" bekannt ist·

009844/1786 owghnal inspscted

"Blackhead" ist eine Gastrointestinalerkrankung, die bei Truthähnen und Puten aller Altersklassen vorkommt und außerdem eine ganze Reihe anderer Geflügelarten, wie Hühner, Perlhühner, Wachteln, Paeanen und Pfauen befällt. In der Veterinärmedizin ist die Krankheit im Hinblick auf ihre klinischen Symptome, die in einer Entzündung des Blinddar/ms und der Leber bestehen, bekannt als Historaoniasis und infektiöse Enterohepatitis. Der für die Störung verantwortliche aetiologiBche Faktor ist ein mikroskopisches Geiselprotozon, das als Histomonas meleagrldis bekannt ist. Der Parasit wird meistens beherbergt durch den gemeinen Geflügeidarmwurm (poultry cecal worm) Heterakis gallinaruo und seine Eier, worin er längere Zeit leben kann. Diese Infektionsquelle ist in den meisten Pällen verantwortlich für die Übertragung der Krankheit.

Vögel erwerben die Krankheit durch Verzehren von mit Ausscheidungen, die infizierende Organismen enthalten, -verunreit ' tem Putter oder Wasser oder durch Schlucken der erwähnten Eingeweidewürmer bzw. ihrer Eier, weiche den Parasiten beherbergen. Die klinischen Anzeichen der Erkrankung bestehen darin, daß die Tiere den Kopf, die Jrlügel und di# Schwanzfedern hängen lassen, ferner in Schläfrigkeit, struppigem Federkleid, Benommenheit, Appetitlosigkeit, eine andauernde gelbliche oder schwefelfarbige Diarrhöe und einen leichten Rückgang der Körpertemperatur. In der Regel sind Jungtiere besonders anfällig und die Krankheit verläuft in kurzer Zeit tödlich, so daß sie oft bald nach Auftreten der ersten Symptome erliegen. Erwachsene Tiere kränkeln gewöhnlich einige Tage, bevor sie eingehen und zeigen eine außerordentliche Abzehrung. Die

BAD

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Obduktion ergab zahlreiche Geschwüre und Läsionen an der Darmwand, insbesondere gelblich-grüne Knoten im Blinddarm (ceca). Als Resultat der Gewebezerstörung tritt ein unangenehmer fauliger Geruch auf. Die Läsionen in der Leber bestehen aus unregelmäßigen , geröteten oder grauen Flecken bis zu großen necrotischen Bereichen. Im fortgeschrittenen Zustand sind die Bauchfell- und Mesenteriumgewebe befallen.

Die Prognose der Krankheit ist, insbesondere bei Truthähnen, meist ungünstig. Die Sterblichkeitsziffer unter den Tieren ist hoch und erreicht oft 1oo % des gesamten Geflügelhofes. Die schwersten Verluste treten auf während der ersten drei Lebensmonate, Jedoch bleibt der Befall keineswegs auf dieses Alter beschränkt. Sehr häufig ist ein Ausbrechen der Krankheit während der BrutJahreszeit zu beobachten. In einigen Gegenden, die insbesondere durch schwere Regenfälie und feuchte Wachstumszeiten ausgezeichnet sind, wie im Mittelwesten und im Osten der USA, hat die G_efi$.hrung derart zugenommen, daß man zu einer zeitweisen Einstellung dieser Branche der Geflügelzucht gezwungen war.

Die chemotherapeutische Wirkung von ItFSH sei weiterhin erläutert anhand der Anwendung des Arzneimittels gegen Histomonas meliagridis bei Truthähnen und Puten, wofür die Droge besonders geeignet erscheint. Ihre Heilwirkung wurde nachgewiesen bei zu Versuchszwecken infizierten Tieren anhand der Unterdrückung der klinischen Symptome und des Rückgangs der Sterblichkeit gegenüber unbehandelten Tieren, die ebenso infiziert worden waren.

BAD

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Das Arzneimittel, das von den Tieren gern angenommen wird und sich in wiksamer Dosierung durchaus mit ihren physiologischen Funktionen verträgt, wird vorzugsweise derart angewendet, daß man es in irgendeiner Form, in welcher es zum Aufbau eines wirksamen

ge

Spiegels im Blut oder Gewebe/eignet ist, in den tierischen Organismus einführt. Dies^cann entweder durch Injektion oder durch orale Verabreichung geeigneter Dosierungseinheiten in Kapseln oder Tabletten erfolgen.

Als wirksame Minimaldosis des Arzneimittels wurden o,oo2 Gew.-^ im Futter festgestellt, jedoch sind Konzentrationen bis zu o,2 # und sogar höher geeignet, wenn eine stärkere Wirkung erzielt werden soll, insbesondere, wenn die Krankheit in heftigerer Form auftritt. Bevorzugte Mengen für die prophylaktische Verwendung liegen im Bereich von etwa o,oo5 bis o,o1Gew.-#·

Beispiel 2

Eine bestimmte Anzahl von Breitbrust-Bronze-Truthähnen bzw. Puten (Broad Breasted Bronze Turkey/Poults) wurden in Käfigen mit Drahtboden gehalten, die in Bruträume untergebracht waren· Wenn die Tiere etwa 6 Wochen alt waren, wurden sie in Einzelkäfige gebracht, worin sie 2 bis 3 Tage blieben. Diese IsolationBperiode diente dazu, daß sich die Tiere an die neuen Ställe gewöhnten, ehe mit den Versuchen begonnen wurde. Es wurden dann zwei Gruppe» von gleicher Anzahl gebildet, die beide infiziert wurden. Die eine Gruppe wurde vom Tag der Infektion an 21 Tage mit den Arzneimittel behandelt, während die andere, ebenfalls infizierte Gruppe

OWGKNAL lNSPfiCTlO 009844/1786

- 1ο -

als Kontrolitiere unbehandelt blieb. Die erste Gruppe wurde auch naoh der Behandlung noch 7 Tage lang unter Beobachtung gehalten, um eventuelle Rückfälle festzustellen.

Infektion erfolgte durch Verabreichung von etwa 1ooo Eiern des Hühner-Caecalwurms (cecal worm of chickens), Heterakis gallinarum. Die Behandlung wurde so durchgeführt, daß die mit dem Arzneimittel vermischten Putterrationen den infizierten !Tieren ad libitum zur Verfügung standen. Während der gesamten Versuchsdauer wurde das Gewicht und der Jutterverbrauch bei jedem einzelnen Tier registriert. Es zeigte sich, daß durch den Wirkstoffbestandteil des Futtermittels in der verabreichten Dosierung keine störende Einwirkung auf das natürliche Wachstum und die Gewichtszunahme der Tiere ausgeübt wurde.

Die Behandlung wurde mit verschiedenen Dosierungen zwischen o,oo2 und o,2 Gew.-$ im Putter durchgeführt und führte zu den in Tabelle II widergegebenen Resultaten. In der Tabelle zeigt die Kolonne 1 die Anzahl der Versuchstiere (Truthähne und Puten), die Kolonne 2 die Dosierung in Prozentsätzen. In Kolonne 3 ist die klinisch festgestellte Befallsrate als Anzahl der Tiere aufgeführt, die die Symptome der Krankheit zeigten. Diese Werte sind in Kolonne 4auf prozentuale Schutzwirkung umgerechnet. Kolonne 5 zeigt die Mortalität, ausgedrückt in der Anzahl der überlebenden Versuchstiere, die dann in Kolonne 6 umgerechnet ist auf die prozentuale Überlebenschanoe für behandelte Tiere.

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Tabelle II

Anzahl Ver- Dosierung Befallen Schutzwirkung Mortalität Überleben* suchstiere in # in % . chance in

81	(Kontroll	81	65,9	81	O
	versuch)		76,9
44	o,oo2o	15	79,5	9	79,5
26	o,oo25	6	84,1	2	93,3
44	o,oo3o	9	96,3	O	1oo,o
H	o,oo4o	7	1oo,o	O	1oo,o
1o7	o,oo5o	4	1oo, ο	O	1oo,o
33	0,0060	O	9o,9	O	1oo,o
14	o,oo75	O	1oo,o	O	1oo,o
11	ο,οΐοο	1	1oo,o	O	1oo,o
17	o,o15o	O	1oo,o	O	1oo,o
3	o,o25o	O	1oo,o	O	1oo,o
18	o,o3oo	O	1oo,o	O	1oo,o
2	o,o4oo	O	1oo,o	O .	1oo,o
8	o,o5oo	O	1oo,o	O	1oo,o
4	o,1ooo .	O	O	1oo,o
4	o,2ooo	Ü	O	1oo,o

Wie aus Tabelle II hervorgeht, zeigten alle81 infizierten, jedoch nicht behandelten Kontrolltiere mehrere Tage nach dem Infizieren schwere klinische Symptome und keines von ihnen überlebte die 21 Tage dauernde Versuchsperiode. Im Gegensatz hierzu erwies sich bei den Versuchstieren, die eine protektive NPSH-Do sie ring von o,oo2 % im Futter erhalten hatten, daß eine Schutzwirkung von 65,9 # bestand und daß fast 8o # der Tiere überlebten. Sämtliche Tiere, denen das Arzneimittel in einer Menge von o,o3 % oder mehr verabreicht worden war, blieben überhaupt frei von klinischen Symptomen; sie überlebten die Infektion nach 21 Tagen zu 1oo #. Rückfälle wurden innerhalb einer zusätzlichen 7-tägigen Beobachtungszeit nicht festgestellt.

O O 9 8 A 4 / 1 7 8 6 °°^PY

ORlGMMAL SNSFeCTED

Die Verbindung RPSH kann in dem betreffenden Verabreichungßmedium entweder allein oder in Kombination mat anderen gesundheitsfördernden oder krankheitsverhindernaen Kitteln verabreicht werden. Derartige zusätzliche Mittel können z. B. Vitamin«, Antibiotika und andere wachstumsfördernde Substanzen sein. \vie aus der Veterinärmedizin bekannt int, eignen sich ais Zusätze insbesondere 3- Nitro-4-hydroxyphenylarnonsHure, Arsanilsäure und eJne größere Zahl bekannter coccidiostatisch wirkender oder die Bmckhead-Krankheit verhindernder Arzneimittel.

Für Handelszwecke und zur Erleichterung der Dosierung bei den sehr geringen Kengen des Arzneimitteis, die später in das Futter eingearbeitet werden sollen, stellt man zweckmäMgerweise ein Standard-Konzentrat mit einem hohen Gehalt an Wirkstoff, der bin zu 95 Gew.-^ dos Gemisches ansteigen kann, her. Als Träger vnrwendet man ein nicht-toxisches, inertes Material, wie Fuller-Lrde, Talkum, Bentonit, gemahlene Austernschalen, Kalkstein oder verschiedene Kreidearten, oder man vermischt das Mittel mit verdaulichen Stoffen, wie Sojabohnenschrot, Yi'eizen; chrot, Mainkeinschrot oder i'aiöschrot. Derartige Konsentrate werden bei Verwendung mit entsprechenden Hahrungsmittexn oder Futtermitteln verdünnt, so daß sich das Arzneimittel auf einfachste Art dosieren und verabreichen läßt. Die handelsüblichen Konsentrate oder Vorgemische steilen dahor ein für den Futtersittelheret^ler und den Geflügelzüchter unentbehrliches Hilfsmittel dar; man verwendet gewöhnlich Standaröpackungen für ;:·. E. jeweils 5oo Xf? und mehr handelsübliches Futtermittel, um das mit dem Arsneimi :t"l -iU.cereiclierte Futter zu bereiten. ' ^; ■

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BAD ORIGINAL

Claims (2)

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1. Vorfahren zjr Horstell'mir von ^,^-^initronalic':.r;^:.lur'.-5-nitrofurf j;'v! ^: cuvnh./drr.zid, dadurch r · ■: -.· η η ζ · '·. ο h η ■: ΐ , daß man in an sich bekannter ¹JnL^-- 3,^-Linitrosa^icr s:^;ur^r.-h;/ ir LZ id --.uf 5-ITitrofurfuralkohol, auf d-^nsen -^fc^r ττ: f_ ti <·1π'Γ niedrigmoicicilar^n O.'irbonr;;^:uro od%r ¹^f e.;n Acecr.; vx· r [j-i'i.^rofurfuroln einv/irlc'-n l?^;3t unc¹ das .ifiak

2. Yerfp.h:·¹'η r:-· "' .".n-.'-pruoii 1, dadurch gelc^nnse Lehnet, daß "?an d^." ^,S-Dinitro.iax¹'civls^f-iiirehy<lr^-3"L'l :iuf ^-^T f η r f u ryI i d^r nd i η c -1 · t ο i nv;. r': ?n "-^t.

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