DE3443632A1 - Zusammensetzung zur behandlung oder verhuetung von krankheiten bei tieren oder als zusatz fuer tierfutter - Google Patents

Description

"Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Tieren oder als Zusatz für Tierfutter"

beanspruchte Priorität:

1. Dezember 1983, Japan, Anmelde-Nr. 228257/83

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Tieren oder als Zusatz bei Tierfutter, welche ein Mycinamicin-Antibiotikum und eine Chinoxalin-di-N-oxidverbindung und/oder ein Tetracyclinantibiotikum als Wirkstoffe enthält.

Zu der Gruppe der Chinoxalin-di-N-oxidverbindungen (nachstehend abgekürzt als "QNO-Verbindungen" oder als "QNO") gehören beispielsweise Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

(I)

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher R_ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar-

-i-

stellen, welche ihrerseits durch Alkoxy-, Carboalkoxy-, Monoal-kyl amino- oder Dialky!aminogruppen substituiert sein können oder in welcher R^- eine Cyclohexylgruppe bedeutet oder in welcher R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welche R₂ und R₃ gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heteroring-bilden können. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann ein solcher 5-gliedriger oder 6-gliedriger Heteroring auch—noch mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4^V Kohlenstoffatomen substituiert sein, wobei besagte Alkylgruppe fernerhin auch mit einer Hydroxy-, Methoxy- öder Acetoxygruppe substituiert sein kann. .

Als Beispiele für solche Verbindungen können genannt werden die Verbindung Olaquindox /ti-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-chinoxalin-carboxamido-1,4-di-N-oxid7, welche nachstehend als "OQD" abgekürzt wird. Weitere geeignete Verbindungen dieser Art sind nachstehend in Tabelle 1 zusammen mit ihren Schmelzpunkten zusammengefaßt.

Tabelle 1
Verbindungen der Formel I

R1	R2	R3	Schmelzpunkt, ^C
H-	Propyl	H	172
H	Isopropyl	H	208 (unter Zersetzung)
H	Butyl	H	136
H	Methoxyäthyl	H	135
H	Methoxypropyl	H	141
H	Piperazinoäthyl	H	218 (unter Zersetzung)
H	Methyl	Methyl	189
H	Äthyl	Äthyl	162
6-Cl	Methoxyäthyl	H	183
6-Methyl	Methoxyäthyl	H	169
6-Methoxy	Methoxyäthyl	H	190
Methyl	Methyl	H	202
H	Dimethylamino-	H	154
	propyl

' 6-

3U3632

Ferner kommen als Verbindungen dieses Typs in Betracht: Carbadox /Methyl-3-(2-chinoxalinylmethylen)carbazat-N-dioxid7/ nachstehend^abgekürzt als "CBD"/ und Cyadox /2-Formylchinoxalin-1,4-dioxid.cyanoacetylhydrazon7.

Zu den Tetracyclin-Antibiotika, welche nachstehend als "TC-Antibiotika" oder "TC" abgekürzt werden, gehören Antibiotika der nachsT^eTienclerf "allgemeinen Formel (II) :

(II)

CONH.

in welcher R. ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Dimethylaminogruppe bedeutet, in welcher R₅ ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, in welcher Rg ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, in welcher R₅ und R_ß zusammen auch eine Methylengruppe bedeuten können und in welcher R_ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

Beispiele für derartige Tetracyclinantibiotika sind nachstehend in der Tabelle 2 zusammengefaßt.

- X-

Tabelle 2
Verbindungen der Formel II

R4	R5 R6	R7
H	OH Methyl (Tetracyclin)	H
Cl	OH Methyl	H
	- (Chlortetra cyclin "CTC)
H Cl	OH Methyl (Oxytetracyclin "OTC") OH - H	OH H
	(Dimethylchlortetracyclin)
H	- Methylen - (Metacyclin)	OH
H	H Methyl	- OH
	(Doxycyclin "DOXY")
Dimethyl amine?	H H	H
	(Minocyclin)

Geeignete nicht-toxische Salze dieser QNO-Verbindungen und dieser TC-Antibiotika können sich ableiten von Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, und es kann sich außerdem um Ammoniumsalze, Natriumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze oder Alkyltrimethylammoniumcalciumsalze handeln.

Solche QNO-Verbindungen und TC-Antiobiotika sind bereits in größerem Ausmaß zur Behandlung oder Verhütung von Erkrankungen bei Tieren oder als Zusatzstoffe für Tierfutter verwendet worden.

Es wurde jedoch nunmehr unerwarteterweise gefunden, daß die Verwendung mindestens einer dieser QNO-Verbindungen und/ oder TC-Antibiotika in Kombination mit einem Mycinamicin-Antibiotikum zu einem ausgezeichneten synergistischen Effekt in bezug auf die antibakteriellen Eigenschaften führt und

- f-

3A43632

und daß außerdem hohe Gewichtszunahmen und ausgesprochen wachstumsfördernde Effekte zu beobachten sind, wodurch die Auswertung des Tiexfutters erhöht wird, wenn solche Verbindungen und Antibiotika in Kombination in Zubereitungen verwendet werden, welche sich zur Verabreichung an Tiere eignen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen unerwarteten Feststellungen und die~~erfihdungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Tieren oder als Zusatz für Tierfutter sind demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Mycinamicin-Antibiotikum und mindestens eine Chinoxalin-di-N-oxidverbindung und/oder ein Tetracyclinantibiotikum als Wirkstoffe enthalten.

QNO-Verbindungen und TC-Antibiotika, welche geeignete Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind, gehören zu den vorstehend genannten Verbindungen. Besonders,

und ihre nicnt-toxiscnen Balze

bevorzugt sind die Verbindungen OQD und CBD/als Vertreter der Gruppe der QNO-Verbindungen sowie CTC, OTC, DOXY und ihre nicht-toxischen Salze als Vertreter der TC-Antibiotika.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mycinamicin-Antibiotika umfassen Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (III):

CH₃ CH₃

(III)

R₉O-CH₂

CH₂-CH₃

i.

,.in welcher X -eine Epoxygruppe oder eine direkte Bindung darstellt, R_g ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R₉ e±n~Wasserstoffatom oder einen durch die nachstehende Formel (IV) wiedergegebenen Hexosering bedeutet: ■

(IV)

wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R₁₁ ebenfalls ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe -bedeutet. Diese Mycinamicin-Antibiotika können in freier Form oder in Form eines Derivates oder Salzes eingesetzt werden.

Geeignete Vertreter solcher Mycinamicin-Antibiotika sind unter anderem Mycinamicin I (nachstehend abgekürzt als "MI"), Mycinamicin II (MII), Mycinamicin III (MIII), Mycinamicin IV (MIV), Mycinamicin V (MV), Mycinamicin VI (MVI) und Mycinamicin IX (MIX). Die chemische Struktur dieser Mycinamicin-Derivate ist nachstehend in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3
Mycinamicine der Formel III

X	Bindung	R8	(MI )	R9 ι	ι	Methyl	Methyl
Epoxy		H		Hexosering
	Bindung		(M II)		Methyl	Methyl
Epoxy		OH		Hexosering
	Bindung		(M III)		H	Methyl
direkte	Bindung	H		Hexosering
			(M IV)		Methyl	Methyl
direkte	Binduna	H		Hexosering
		(M V)		Methyl	Methyl
direkte	OH	(M VI)	Hexosering	H	H
direkte	H		Hexosering
			_
direkte	H	H

(M IX = Demicinosyl-MIV)

Diese Antibiotika können durch Züchten der Spezies Micromonospora, Stamm A 11725 (FERM-P No.4488 = NRRL 11452), welche zum Genus—Micromonospora gehört, in einem Kulturmedium und anschließendes Isolieren des Produktes aus der Kulturbrühe und erforderlichenfalls Umwandlung von X in Form einer Epoxygruppe in'eine direkte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in Stellung 12 und 13 erhalten werden. (Vgl. U.S. Patent-Nrr—4,-291,021 ;"J.C.S. Chem.Comm. " , 1980, 120; japanische veröffentlichte aber ungeprüfte Patentanmeldungen Nr. 148,701/1979, 115,900/1980 und 122,799/1980; Beschreibungen der japanischen Patentanmeldungen Nr. 195,141/1981 und 36,602/1982). Es kann in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, daß in der Beschreibung des U.S.-Patentes Nr. 4,291,021 eine eingehende Darstellung der Eigenschaften des Stammes A 11725 der Spezies Micromonospora, auf die vorstehend hingewiesen wurde, gegeben wird und daß die in dieser U.S.-Patentschrift mit A 11725 I, A 11725 II, A 11725 III, A 11725 Ia und A 11725 Ha angegebenen Antibiotika den vorstehend genannten Antibiotika MI, Mil, Mill, MIV und MV entsprechen.

Als Derivate von Mycinamicin-Antibiotika eignen sich z.B. Antibiotika der vorstehend angegebenen Formel(III), deren Hydroxylgruppe in der 4"-Stellung im Mycinosyl-Ring verestert oder veräthert ist.

Eine andere Darstellungsweise zur Herstellung von Mycinamicin-Antibiotika besteht in der Züchtung von Micromonospora polytrota NRRL 12066 (ATCC 31,584) in einem Medium mit anschließender Isolierung des Züchtungsproduktes aus dem Medium, wie es in der japanischen veröffentlichten, aber nicht geprüften Patentanmeldung Nr. 83497/1981 beschrieben ist.

Als Derivate der Mycinamicin-Antibiotika eignen sich außerdem alle nicht-toxischen anorganischen oder organischen Salze. Geeignete anorganische Salze leiten sich beispielsweise von der Phosphorsäure und der Chlorwasserstoff-

säure ab. Geeignete organische Salze leiten sich beispielsweise von Hydroxycarbonsäuren ab, wie von der Weinsäure, der Milchsäure, der Äpfelsäure, der Citronensäure und der Glukonsäure. Außerdem eignen sich auch Salze von Polycarbonsäuren, wie Salze der Malonsäure-, der Bernsteinsäure, der Maleinsäure, der Fumarsäure und der Glutarsäure, sowie ferner von Aminosäuren abgeleitete Salze, wie Salze der Asparaginsäure und der Glutaminsäure.

Als Mycinamicin-Antibiotika können ein einzelnes Antibiotikum dieser Art oder eine Mischung von zwei oder mehr Antibiotika dieses Typs verwendet werden, und zwar sowohl im gereinigten als auch im Rohzustand.

Mycinamicin-Antibiotika sind schwach basisch und daher in angesäuertem Wasser,in Methanol und Aceton löslich, aber unlöslich in basischem Wasser. Zur Herstellung von Salzen der Mycinamicin-Antibiotika kann man demgemäß ein Mycinamicin in einem inerten Lösungsmittel lösen und dann zu einer wässrigen Lösung einer ausgewählten sauren Substanz zugeben, beispielsweise einer anorganischen Säure, einer Hydroxycarbonsäure, einer PοIycarbonsäure oder einer Aminosäure, und das so gebildete Salz wird dann nach dem Trocknen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet. Geeignete, von Säuren abgeleitete Salze sind vorstehend bereits erwähnt worden. Die QNO-Verbindungen, die TC-Antibiotika und die Mycinamicin-Antibiotika können als solche verwendet werden oder sie können mit Bindemitteln granuliert oder verarbeitet werden und je nach Erfordernis können auch Geschmacksstoffe, oberflächenaktive Mittel, Integratoren, dispergierend wirkende Zusätze, Stabilisatoren, Konservierungsmittel oder Exzipientien mitverwendet werden.

Der Anteil mindestens einer QNO-Verbindung und/oder eines TC-Antibiotikums im Verhältnis zum Anteil an dem Mycinamicin-Antoil lieyt im allycmcinon in einem Verhältnisboreich von 1:10 bis 10:1 und vorzugsweise in einem Bereich von 1:4 bis 4:1.

COPV BAD ORIGINAL

• μ-

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Tieren oder als Zusätze zum Tierfutter zwecks-Verbesserung des Wachstums können in Form von parenteralen Injektionen, von Salben, von Infusionen, von Trinkpräparaten oder von Seetierpräparaten vorliegen und die Wirkstoffe in den angegebenen Mengenverhältnissen enthalten.

Die betreffenden Zusammensetzungen können unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Rezepte hergestellt werden. Beispielsweise können Injektionen in Form von wasserhaltigen oder öligen Injektionen zubereitet werden, wobei wässrige Injektionsflüssigkeiten bevorzugt werden.

Diese Injektionsflüssigkeiten enthalten mindestens eine QNO-Verbindung und/oder ein TC-Antibiotikum in einer Menge von 1 bis 20 mg und das Mycinamicin-Antibiotikum in einer Menge von 0,5 bis 10 mg, jeweils berechnet auf 1 kg Körpergewicht des betreffenden Tiers je Tag. Die die betreffenden Wirkstoffe in diesen Verhältnissen enthaltenden Injektionen können außerdem Konservierungsmittel sowie die Löslichkeit fördernde Mittel und oberflächenaktive Mittel enthalten.

Falls die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Salben oder Infusionen verabreicht werden sollen, handelt es sich vorzugsweise um dermatologische Salben und Infu-.sionen für das Euter und den Uterus. Hierfür kann man eine ölige Basis verwenden, beispielsweise flüssige Paraffine, gereinigtes Lanolin, Vaselin und eßbare öle, wie z.B. Saffloröl und Rapssaatöl, und ferner Wachse.Für wässrige Zubereitungen eignen sich Propylenglykol, Glycerin, Äthylenglykol und Polyäthylenglykol unter Zusatz der betreffenden Wirkstoffe und, falls erforderlich, unter weiterem Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln, Konservierungsmitteln und dispergierenden Mitteln.

Diese Salben und Infusionen können 1 bis 2000 mg mindestens einer QNO-Verbindung und/oder eines TC-Antibiotikums und

COPY

.Λ bis 2000 mg Mycinamicin-Antibiotikum je Dosierungseinheit enthalten.

Derartige Injektionen, Salben und Infusionen werden üblicherweise ein Mal pro Tag verabreicht, man kann aber auch zwei oder mehr Verabreichungen pro Tag wählen.

Für die Herstellung "von~~trinkbaren Zubereitungen verwendet man 10 bis 2000 mg mindestens einer QNO-Verbindung und/oder eines TC-Antibiotikums und 5 bis 1000 mg des Mycinamicin-Antibiotikums je Liter der zu trinkenden Flüssigkeit, beispielsweise von Trinkwasser oder einer Emulsion. Hierfür müssen die QNO-Verbindungen und/oder das TC-Antibiotikum und das Mycinamicin-Antibiotikum einfach miteinander vermischt werden, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln, die Auflösung erleichternden Hilfsstoffen,von farbgebenden Stoffen oder weiterer geeigneter Hilfsmittel.

Falls es sich um die Herstellung von Zubereitungen für Wassertiere handelt, so enthalten diese mindestens eine QNO-Verbindung und/oder ein TC-Antibiotikum in einer Menge von 1 bis 200 mg und das Mycinamicin-Antibiotikum in einer Menge von 1 bis 100 mg, jeweils bezogen auf 1 kg Lebendgewicht des betreffenden Tieres pro Tag. Diese Zubereitungen können hergestellt werden, indem man einfach die betreffenden Wirkstoffe in den angegebenen Mengenverhältnissen miteinander vermischt oder indem man ein Pulver oder Granulat herstellt, wahlweise unter Mitverwendung von Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Suchrose oder Dextrin,, und/oder unter Mitverwendung von dispergierend wirkenden Mitteln, wie Talkum, und von Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose. Derartige Zubereitungen können auch üblichen Fischködern zugemischt werden.

Die vorstehend genannten bzw. beschriebenen Zubereitungen werden für die Behandlung oder Verhütung von Tierkrankheiten eingesetzt.

Erfindungsgemäß kann aber auch mindestens eine QNO-Verbin-"dung ^und/oder ein TC-Antibiotikum in Kombination mit einem Mycinamicin-Antibigtikum einem Tierfutter einverleibt werden, und zwar in einer Menge von 0,5 bis 2000 mg bzw. von 0,5 bis 500 mg, jeweils bezogen auf 1 kg des Futtermittels. Auf diese Weise lassen sich Zusammensetzungen erhalten, die das Wachstum der Tiere fördern, was zu einer verbesserten Gewichtszunahme und__einer_besseren Wirksamkeit der Futterverwertung führt.

Derartige Futtermittel können dem üblichen Viehbestand einschließlich zur Nahrung bestimmter Tiere und aus Liebhaberei gehaltener Tiere verabreicht werden. Außerdem eignen sie sich für die Geflügelhaltung und für die Haltung von Meerestieren bzw. Wassertieren.

Derartige Futterstoffe können in den verschiedensten Formen anfallen, beispielsweise kann es sich um Rohfutterstoffe handeln, welche durch Vermischen von Körnerfrucht, Heu, Grüngras, Grünfutter, Silagefutter und Wurzelfutter hergestellt werden und die reich an rohen Fasern sind. Außerdem können Futterkonzentrate hergestellt werden, welche reich an verdaubaren Nahrungsstoffen sind und welche erhalten werden durch das Vermischen von Körnerfrüchten, Reiskleie,

usw.

ölhaltigem Futter /und welche nur einen geringen Gehalt an Rohfaserstoffen enthalten und daher auch nur ein kleines Volumen im Vergleich zu Rohfutterstoffen, wie Stroh, aufweisen. Ferner können Vormischungen hergestellt werden, indem man solche angereicherten Futterstoffkonzentrate mit Vitaminen, Aminosäuren, antibakteriellen Mitteln und anor-

sowie

ganischem Material/mit einem geeigneten Trägermittel vermischt, wie pulverisiertem Sojabohnenkuchen, Kleiestoffen, entfetteter Reiskleie und anderen Futtermitteln. Außerdem können auch Fertigfuttermischungen für die betreffende Tierart hierfür in Betracht gezogen werden. Die QNO-Verbindungen und/oder die TC-Antibiotika und das Mycinamicin-Antibiotikum werden den Futtermitteln jeglicher Form der vorstehend erwähnten Art in geeigneter Menge zugesetzt, so daß

■JIS.

s'ie dann in dem Endprodukt in den vorstehend genannten Mengenverhältnissen vorliegen.

Die Wirkstoffe können den Futtermitteln mittels üblicher Methoden beigemischt werden, beispielsweise können sie den Futtermitteln im voraus- zugesetzt werden oder sie können dem Tierfutter zum Zeitpunkt des Mischeris des Futters zugesetzt werden oder vor deirTFüttern selbst durch Vermischen, Eintauchen, Aufsprühen usw., gegebenenfalls auch unter Verwendung einer Mischvorrichtung, so daß eine vollständig homogene Mischung erhalten wird.

Als Futterstoffe eignen sich beispielsweise Körnerfrüchte, wie Mais, Reis, Weizen, Sorghum, ferner Reiskleie, Weizenkleie, Stroharten, Grasarten und Kleiearten, die-viel rohes Fasermaterial enthalten. Außerdem eignen sich Ölkuchen aus Baumwollsamen, aus Sojabohnen und aus Safflor, Fleischbestandteile, Knochenpulver, Fischmehle und Sojabohnenpulver, fette öle, wie Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl, die verschiedensten Hefearten, Alfagras, Laktose, Suchrose, Glukose, Menthionin und Cholinchlorid/ weiterhin sind geeignet Vitamine, wie Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K-, Vitamin K₃, Vitamin B.., Vitamin B₂/ Vitamin Bg, Vitamin B-₂/ Calciumpantothenat, Folsäure , außerdem.Verdünnungsmittel, wie Talkum, japanischer saurer Ton, Calciumcarbonat. Magnesiumsulfat, Kaliumjodid, Calciumphosphat und Natriumchlorid. Derartige Futterstoffe können allein oder in Mischung verwendet werden. Diese Futterstoffe können gegebenenfalls zusätzlich auch noch andere Antibiotika enthalten, beispielsweise Colistin und Penicillin- sowie Aminosäuregruppen enthaltende Antibiotika, ferner schwefelhaltige Medikamente, haemostatische Mittel, wie 4-(Aminomethyl)cyclohexane ar bon säure, Antihelmintika, enzymatische Mittel, Lactobacillus enthaltende Zubereitungen, Antiseptika, Geschmacksstoffe, Emulgierungsmittel, Netzmittel und die Löslichkeit fördernde Mittel. Die Futterstoffe können gemäß der Rezeptur wie /in "Feed and Feeding" (Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959) beschriebenen Rezept

ausgewählt und hergestellt werden. Es kommt dabei auf die Art ,des Züchtens und die Art der Tiere an, welche vom Züchter in Betracht gezogen-werden. Beispielsweise eignen sich Futtermittel, die 50 bis 80% Körner, 5 bis 35% tierisches und pflanzliches Protein und 2 bis 5% Mineralstoffe, Rest Vitamine enthalten, für Tiere von der Art von Schweinen.

Derartigen Futtermitteln können.auch erfindungsgemäß QNO- ' Verbindungen und/oder TC-Antibiotika in Verbindung mit Mycinamicin-Antibiotika zur Behandlung von Krankheiten oder zur Verhütung von Krankheiten für Tiere zugesetzt werden. In diesem Fall werden 0,5 bis 2000 mg einer QNO-Verbindung und/oder eines TC-Antibiotikums und 0,5 bis 5 00 mg eines Mycinamicin-Antibiotikums je kg des Futtermittels zugesetzt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können allen Tieren verabreicht werden, d.h. einem vorhandenen Viehbestand, Geflügel und Wassertieren, wobei es sich um Tiere für Nahrungszwecke oder Tiere handeln kann, die aus Liebhaberei gehalten werden. Zum Viehbestand gehören beispielsweise Schweine, Kühe, Pferde, Schafe, Ziegen, Kaninchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse und Nerze. Zum Geflügel gehören eierlegende oder eßbare Hühnervögel, Enten, Gänse, Truthähne, Wachteln, Fasane, Kei !schwanzSittiche, Tauben und dergleichen, Zu den Wassertieren gehören. Seetiere, wie junge Gelbschwänze, Seebrassen und Krabben,und zu den Frischwassertieren gehören Forellen, Karpfen, Aale und der Ayu-Fisch.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben bei Verabreichung in kleiner Dosierung eine heilende und schützende Wirkung gegen die verschiedensten Infektionen, beispielsweise Erkrankungen der Atmungswege und der Verdauungsorgane beim Viehbestand sowie Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel und auch bei spezifischen Erkrankungen von Wassertieren, welche durch Bakterien verursacht werden. Hierzu gehören beispielsweise Infektionen durch Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae (Mycoplasmainfektion: Hühner), Mycoplasma hyorhinis, Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma

.hyosynoviae (Mycoplasraainfektionen: Schweine), Mycoplasma bovirhinis, Mycoplasma bovigenitalium, Mycoplasma bovis (MycoplasmainfektionenzKühe), Ureaplasma (PneumonitisrKühe), Mycoplasma meleagridis (Mycoplasmainfektionen: Truthähne), Haemophilus paragallinarum (Infektionen coryza: Hühner), Haemophilus pleuropneumoniae haemophilusinfektionen: Schweine)/ Toreponeama hyodysenteriae (Schweine-Dysentery: Schweine), Corynebacterruirr pyogenes (Corynebacteriuminfektionen» Kühe, Schweine), Fusobacterium necrophorum (Hepato— abszess: Kühe), Clostridium perfringens (Clostridiuminfektionen: Hühner, Schweine), Pasturella multocida (Pasturella-Infektionen: Kühe, Schweine), Escherichia coli (Escherichia-Infektionen: Kühe, Truthähne, Schweine) .'Auch Erkrankungen, welche durch Bakterien, wie Salmonella enteritidis und Salmonella typhimurium verursacht werden, welche zum Genus Salmonella gehören, (Samonella-Infektionen: Hühner, Kühe, Schweine), Erkrankungen durch Bakterien des Genus Staphylococcus (z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus-Infektionen: Hühner, Kühe, Schweine) und Erkrankungen durch Bakterien, die zum Genus Streptococcus gehören (z.B. Streptococcus agalactiae, Streptococcus equisimilis: Streptococcus-Infektionen: Hühner, Kühe, Schweine, Gelbschwänze), Erkrankungen durch den Genus Aeromonas (z.B. Aeromonas hydrophila: Rotpest, Schuppenablösung bei Aalen und Karpfen), Erkrankungen durch den Genus Edwardsieila (z.B. Erwardsiella tarda: Edwardsiellosis: AareJi¹^ePfindungsgemäß bekämpft werden.

Außerdem wird festgestellt, daß' Futterstoffe , welchaidie erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugesetzt wurden, die Wachstumsgeschwindigkeit, die Wirksamkeit der Futterverwertung und die Gewichtszunahme begünstigen, d.h. eine wachstumsbeschleunigende Wirkung haben.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Seispiel 1

Die synergistische Wirkung der Kombination einer QNO-Verbindung oder eines~TC-Äntibiotikums und eines Mycinamicin-Antibiotikums in bezug auf die verschiedensten Bakterienstämme wurde bestimmt im flüssigen Medium nach der BOX-Methode (beschrieben in Süsumu Mihashi's "Method for measurement of Sensitivity of Chemicals", Seiten 84-86, 1980).

Die folgenden Bakterienstämme wurden untersucht:

Escherichia coli B, Escherichia coli NIHJJC-2, Salmonella typhosa H901, Salmonella enteritidis Gaertner, Staphylococcus aureus ATCC 6538P, Streptococcus pyogenes N.Y.5, Streptococcus faecalis 1501. Als Vertreter der QNO-Verbindungen wurden Olaquindox und Carbadox eingesetzt. Als TC-Antibiotikum wurde OTC-Hydrochlorid verwendet, welches nachstehend in diesem Beispiel nur als "OTC" abgekürzt ist, und als Mycinamicin-Antibiotikum wurde Mi-Phosphat verwendet (in diesem Beispiel nur als"MI" abgekürzt). In den nachstehenden Tabellen I und II sind die Ergebnisse der Untersuchungen in bezug auf Escherichia coli B wiedergegeben.

Tabelle I
(Wirkung von MI und OTC bei Escherichia coli B)

MI	OTC
mcg/ml	mcg/ml
50	0
25	0,025
12,5	0,05
6,25	0,2
3,13	0,39
1,56	1,56
0	3,13

copy

• ki-

Tabelle II (Wirkung von MI und CBD bei Escherichia coli B)

MI mcg/ml	CBD mcg/ml
50 25	0 0,20 0,20 3,13 6,25
12,5 6,25 0

Die Ergebnisse an Escherichia coli NIHJ JC-2 sind nachstehend in Tabelle III und IV und V wiedergegeben.

Tabelle III (Wirkung von MI und OTC bei Escherichia coli NIHJ JC-2)

MI	OTC
mcg/ml	mcg/ml
100	0
50	0,10
25	0,10
12,5	0,39
6,25	0,78
0	1 ,56

COPY

rr ' 10

Tabelle IV
(Wirkung von MI und OGD bei Escherichia coli NIHJ JC-2)

MI mcg/ml	OQD mcg/ml
100 50	0 0,78 6,25 12,5 50 100
25 12,5 6,25 0

- Tabelle V
(Wirkung von MI und CBD bei Escherichia coli NIHJ JC-2)

MI mcg/ml	CBD mcg/ml
100 50 25 12,5 0	0 0,05 0,10 0,20 0,39

Die Ergebnisse in bezug auf Salmonella typhosa H901 sind in den nachstehenden beiden Tabellen VI und VII wiedergegeben.

Tabelle Vl" ■

(Wirkungen von MI und OTC bei Salmonella typhora H901)

MI mcg/ml	5	CBD mcg/ml
100	25	0
50	13	0,78 "
25		0,78
12,	1,56
6,	0,78
3,	1,56
0	3,13

3Lh

Tabelle VII (Wirkung von MI und CBD bei Salmonella typhosa H901)

	CBD
	mcg/ml
	0
	0,78
	0,78
	1,56
	3,13
	3,13
	6,25
MI
mcg/ml
100
50
25
12,5
6,25
3,13
0

Die Ergebnisse in bezug auf Salmonella enteritidis Gaertner sind in den nachstehenden Tabellen VIII, IX und X wiedergegeben .

Tabelle VIII (Wirkung von MI und OTC bei Salmonella enteritidis Gaertner)

MI	OTC
mcg/ml	mcg/ml
200	0
100	0,025
50	0,10
25	0,39
12,5	0,79
6,25	1,56
0	3,13

COPV

Tabelle IX (Wirkung von MI und OQD bei Salmonella enteritidis Gaertner)

MI	OQD
mcg/ml	mcg/ml
200	-0
—-100-	6,25
50	12,5
25	12,5
12,5	25
0	50

Tabelle X (Wirkung von MI und CBD bei Salmonella enteritidis Gaertner)

MI	CBD
mcg/ml	mcg/ml
200	0
100	0,20
50	0,39
25	1,56
12,5	3,13
6,25	6,25
3,13	12,5
0	25

Die Ergebnisse an Staphylococcus aureus ATCC 6538P sind in den beiden nachstehenden Tabellen XI und XII wiedergegeben.

COPY

y- _. Tabelle XI (Wirkung von MI und OTC bei Staphylococcus aureus ATCC 6538P)

	OTC mcg/ml
	0 0,025 0,05 0,10 0,20
MI mcg/ml
0,05
0,0125 0,0063 0

Tabelle XII (Wirkung von MI und CBD bei Staphylococcus aureus ATCC 6538P)

MI	CBD
mcg/ml	mcg/ml
0,05	0
0,025	0,39
0,0125	6,25
0	12,5

Die Ergebnisse in bezug auf Streptococcus pyogenes N.Y.5 sind nachstehend in den beiden Tabellen XIII und XIV wiedergegeben.

COPY

■2k-

- 2Λ -

3A43632

Tabelle XIII
(Wirkung von MI und OTC bei Streptococcus pyogenes N.Y.5)

MI mcg/ml^^—	OTC mcg/ml
0,05	0 0,025 0,05 0,10 0,20 0,39
0,025 0,0125 0,0063 0,0032 0

Tabelle XIV
(Wirkung von MI und CBD bei Streptococcus pyogenes N.Y.5)

MI	CBD
mcg/ml	mcg/ml
0,05	0
" 0,025	3,13
0,0125	3,13
0,0063	6,25
0	12,5

Die Ergebnisse an Streptococcus faecalis 1501 sind nachstehend in den beiden Tabellen XV und XVI wiedergegeben.

COPY

'2b·

- ,22 -

Tabelle XV (Wirkung von MI und OQD bei Streptococcus faecalis 1501)

	OQD
	mcg/ml
	0
	25
	50
	50
	200
	> 400
	>400
MI
mcg/ml
12,5
6,25
3,13
1,56
0,78
0,39
0

Tabelle XVI
(Wirkung .von MI und CBD bei Streptococcus faecalis 1501)

MI	CBD
mcg/ml	mcg/ml
12,5	0
6,25	1,56
3,13	6,25
1,56	12,5
0,78	>50
0	7 50

Beispiel 2

Die Wirksamkeit in bezug auf die Erhöhung des Körpergewichtes und der Futterverwertung wurde an 5 jungen Schweinen geprüft, die 5 Wochen lang mit einem Futter gezüchtet wurden, das durch Zusatz von Mi-Phosphat und der Verbindung OQD zu einem Ausgangsfutter erhalten worden war. Die Zusammensetzung des Ausgangsfutters ist in der nachstehenden Tabelle XVII wiedergegeben und die Mischung erfolgte in

2h·

einem Zweizylindermischer bis zur vollständigen Homogenität. Die Art der untersuchten Testgruppen ist in Tabelle XVIII wiedergegeben^

Tabelle-XVII

Bestandteile	Konzentration
	19,0 %
Rohprotein	5,0 %
Rohfett	1 ,8 %
rohes faserhaltiges Material	5,7 %
Rohasche	1 ,08 %
Ca	0,95 %
P	17,4 %
DCP	82,1 %
TDN	361 CaI./100 g
GE

DCP: verdauliches Rohprotein

TDN: Gesamtgehalt an verdaulichen Nährstoffen GE: Energiegehalt

Tabelle XVIII

Testgruppe Nr.	Konzentration	Konzentration
	an MI, ppm	an OQD, ppm
1	5	5
2	5	10
3	5	20
4	10	20
5	10	40
6	2,5	10
7	2,5	20
8	kein Zusatz	kein Zusatz

COPY

•■All·

Da's Durchschnittskörpergewicht, die Zunahme des Körpergewichtes und der Index der Gewichtszunahme (Durchschnittswert je Körpergewicht^Ln-jjeder-Gruppe) · der untersuchten Schweine während der Versuchszeit sind in der nachstehenden Tabelle XIX wiedergegeben und die Futteraufnahme und die Wirksamkeit der Futterverwertung (Durchschnittswert je Schweinekörper in einer Gruppe) sind in Tabelle XX zusammengestellt.—-^

Tabelle XIX

Gruppe	Gewicht	zu	Sewicht am	1.91	Zunahme	des	Index der
dr..	Beginn	(kg) -	Snde (kg)	1.93	Körpergewichts	Gewichtszu-
1	6.4	ί 1.00	16.2 -	2.05	9.7 i	108
2	6.5	± 0.92	17.1 ±	1.74	10.6 :	118
3	6.5	± 0.80	17.7 +	1.76	li.i i	123
4	6.5	± 0.78	17.4 ±	1.99	10.9 j	121
5	6.4	ί 0.14	17.6 ±	1.54	11.2 j	124
6	6.4	± 0.89	16.3 ±	1.38	10.0 1	111
7	6.4	± 0.61	16.3 ±	t 0.92	110
8	6.4	ί 0.64	15.4 +	t 1.07	100
	t 1.30*
t 1.06*
t 1.05*
t 1.12 -
9.9 ί 0.97
9.0 i
b 0.81

: signifikanter Unterschied mit 5% Un Sicherheitsfaktor (Entsprechendes gilt für die anderen Versuche)

COPV

-JLS-

-JZS-

Tabelle XX

.-£cüppe	Futteraufnahme	Wirksamkeit der
'/Sr.	(kq)	Futterverv/ertung
1	17.8	. 1.83
2	. ι 20.5 .	1.93
3	1 Q 7	1.74
4	XJ . J	1.79 .
■ . 5	19.5. .	1.72
6 "■■	19.3	1.84
7 "	18.4	1.87
8	18.5	2.00
18.0

Die vorstehend wiedergegebenen Ergebnisse bestätigen, daß die kombinierte Anwendung von mindestens 2,5 ppm der Verbindung MI und von mindestens 10 ppm der Verbindung OQD bereits zu einer deutlichen Wirkung im Sinne der Erfindung führt und daß die kombinierte Anwendung von 5 bis ,10 ppm der Verbindung MI.. und von 10 bis 40 ppm der Verbindung OQD zu sehr befriedigenden Ergebnissen führt,.so daß diese Mengenverhältnisse bevorzugt sind.

Beispiel 3

Aus den Ergebnissen von Beispiel 2 ist abzuleiten, daß schon die kombinierte Anwendung von sehr kleinen Mengen an Mycinamicin-Antibiotikum und der Verbindung OQD im Verhältnis 5 ppm : 20 ppm (vgl. Gruppe 3 in Beispiel 2) zu überlegenen Wirkungen führt. Im vorliegenden Beispiel werden daher die in Tabelle XXI aufgeführten Zusatzstoffe anstelle von Mi-Phosphat und der Verbindung OQD eingesetzt, um entsprechende Wirkungen bezüglich der Erhöhung des Körpergewichts und der Wirksamkeit der Futterverwertung zu erzielen.

COPY

-.si.

--56 -

Tabelle XXI

Testgruppe	1	—Zusatzstoffe (Konzentration)	Zusatz	20 ppm)
Nr.	2	. kein	Phosphat (10 ppm)	20 ppm)
Nr.	3	MI .	. Phosphat (10 ppm)	+20 ppm)
Nr.	4	MII	. Phosphat ( 10 ppm)
Nr.	5	.. __Mmix	;40 ppm) ■ . -
Nr.	6	OQD	Phosphat + OQD (5 ppm +
Nr.	7	MI .	. Phosphat + OQD (5 ppm +
Nr.	8	MII	. Phosphat + OQD (5 ppm
Nr.	Mmix

In Tabelle XXI enthält das Antibiotika-Gemisch Mmix 25 % der Verbindung MI, 70 % der Verbindung MII und 5 % an anderen Antibiotika dieser Art, wie Mill, IV, V, VI und IX.

Die Ergebnisse dieser Versuchsreihe sind nachstehend in Tabelle XXII zusammengestellt und die Auswirkung bezüglich der Wirksamkeit der Futterverwertung ergibt sich aus den Zahlenwerten von Tabelle XXIII. Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die kombinierte Anwendung der Mycinamicin-Antibiotika mit der Verbindung OQD zu einem synergistischen überlegenen Effekt Anlaß gibt.

- yi -

Tabelle XXII

Gruppe	Gewicht Beginn	zu (kg)	Gewicht am Ende (kg)	.J: 1.64 ±2.14	Zunahme Körpe'rg	+ +	des	Index der nähme (%) ;
1 . 2	6.9 ± 6.8 ±	0.86 0/78	15.7 16.9	~± 1.82	8.8 10.1	+	0.83 1.46	100 115
3	6.9 ί	o'.~64~	"16 .3"	- 1^46	9.5	+	1.32	108
4	6.9 ί	0.68	16.5	t 1-79	9.6	+	0.99	109
5	6.9 ±	0.83	16.3	± 2.07	9.5	ί	1.02	108
6	6.8 +	0.76	17.7	± 1.99	11.0	+	1.26*	125
7	6.9 +	0.95	17.5	ί 2.29	10.6	+	1.08*	120
8	6.8 ±	1.05	17.6	10.8	1.29*	123

Tabelle XXIII

Gruppe	Futteraufnähme (kg)	Wirksamkeit der
Nr.		Futterverwertung
1	17,8	2,02 -
2	18,3	1 ,81
3	18,2	1,92
4	17,8	1,85
5 .	17,9	1,88
6	19,4	1,76
7	20,1	1,90
8	19,5 ■"	1,81

Beispiel 4

5 junge Schweine wurden 5 Wochen lang gezüchtet unter Ver-.abreichung eines Futtermittels, welches durch vollständige homogene Vermischung von MIV-Phosphat und dem OTC-Alkyltrimethylammoniumcalciumsalz (nachstehend abgekürzt als'OTC quaternäres Ammoniumsalz") mit einem Futtermittel der Zu-

-s'ammensetzung "erhalten wurde7 wie es in Beispiel 2, Tabelle XVIi, angegeben ist. Die Testgruppen und die Art und Menge der Zusatzstoffe sind nachstehend in Tabelle XXIV zusammengestellt..

-	Tabelle XXIV	Konzentration von OTC » .1 quaternäres Ammonium- -\<
Gruppe Nr..	Konzentration von MIV ppm	5
1	5	10 ' .
2	5 '	20 " __
3	5	20
4	10	40
5	10	10
6	2.5	20
7	2.5	kein Zusatz j
8	kein Zusatz

Die erhaltenen Ergebnisse bezüglich der Gewichtszunahme und des Index der Gewichtszunahme sind in Tabelle XXV zusammengestellt und die Auswertungen bezüglich der Wirksamkeit der Futterverwertung sind in Tabelle XXVI zusammengestellt. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen, daß man bereits durch Zusatz von mindestens 5 ppm der Verbindung MIV und von mindestens 10 ppm des OTC quaternären Ammoniumsalzes den erfindungsgemäß angestrebten Effekt erhält und daß besonders gute Ergebnisse dann erhalten werden, wenn man 5 bis 10 ppm der Verbindung MIV zusammen mit 20 bis 40 ppm des OTC gua-■ ternären Ammoniumsalzes einsetzt.

COPY

3 a-

Tabelle XXV

	Gewicht Beginn	ZU (kg)	^Gewich Ende (	Zunahme des Körpergewicht	1.29	Index der I Gewichtszur :s nähme \%)
Gruppe Ur.	7.0 t	0.72	16.8 j	9.7 +	1.25	104
1	7.0 ±	0.82	17.4 j	10.4 t	1.16*	112
2	7.1 ±	0.74	18.4 j	11.3 ί	1.01*	122
3	7.0 +	0.61	18.2 2	11.2 +	1.21*	120 ί
4	7.1 +	0.66	18.5 j	11.4 ±	0.95	123
5	7.0 +	0.88	16.9 1	9.9 ±	1.41	106
6	7.0 ί	0.71.	17.1 i	10.1 +	0.98	10 9
7	7.0 t	0.64	16.3 Ί	9.3 ί	100
8			it am kg)
t 2.01
t 2.03
t 1.88
t 1.60
t 1.87
- 1.81
t 2.10
.h 1.59

Tabelle XXVI

Gruppe	Futteraufnahme	i Wirksamkeit der i
Nr.	kg	Futterverwertung
1	19,2	1,98
2	18,7	1,80
3	19,7	1,74
4	19,9	1 ,78
5	20,0	1,75 j
6	18,8	1,90
7	18,6	1,84
8	19,1	2,05

Beispiel 5

Es wurden entsprechende Versuche wie in Beispiel 2 durchgeführt, wobei jedoch die nachstehend in Tabelle XXVII wiedergegebenen Zusatzstoffe für die einzelnen Testgruppen eingesetzt wurden.

Tabelle XXVII

1 .	. ZTTS"ä'tz s to f f e	• Ehosphat	(Konzentration)	+ CBD {5 ppm +20 ppm)
1	kein Zusatz	CBD .(40 ppm) -		+ OTC · Hydrochlorid
2	Mmix	OTC ·	(10 ppm)	(5 ppm + 20 ppm)
3	OTC ·		+ OTC - quaternäres
4	Mmix	Hydrochloric! ( 40 ppm)	(5 ppm + 20 ppm)
5	Mmix	quaternäres Ammoniumsalz (40 ppm)
6		• Phosphat
7	Mmix	• Phosphat
8	• Phosphat
	Ammoniumsalz

Die Gewichtszunahmen und der Index der Gewichtszunahme sind in Tabelle XXVIII wiedergegeben und die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit der Futterverwertung sind in Tabelle IXXX zusammengefaßt. Diese Ergebnisse bestätigen wiederum, daß die kombinierte Anwendung des Antibiotikums Mmix und der Verbindung CBD bzw. der Verbindung OTC-Hydrochlorid oder der Verbindung OTC-quaternäres Ammoniumsalz einen überlegenen Effekt im Vergleich mit der Anwendung der einzelnen Verbindungen ergibt.

3t·

Tabelle XXVIII

"ftffisiK."

Gruppe! Gewicht	--' 7.	XI	in	: zu	Gewicht am'	(kg)	1.63	Zunahme	+	0	Index der Ge-
	7.	8	+	(kg)	Ende	+	"l7l8	; des	+	1	tswichtszunähme
	'"- - - "7 S^.-- :■*- .-^-	8	+	1.01	16.7	+	2.11	KcrpergewijCh	+	1	100
		7	+	0.68	17.7	+	2.38	8.9	+	1	111
	S3;	7	+	0.94	17.1	+	2.42	9.9	+	1.	106
	7.	8	+	1.05	17.4	+	2.26	9.4	+	1.	109
		7	+	1.03	17.4	+	2.12	9.7	+	1.	108
"-..fr, --	S^5S,;,^| 7 .	6	+	1.02	18.7	+	2.42	9.6	+	1.	124
7	+	1.08	18.4	+	11.0	.64	121
1.08	18.9	10.8	.12	126
11.2	.21
.34
43
25*
05*
38

Tabelle IXXX

	-iiaeuppe	Futteraufnahme	Wirksamkeit der
	ii^Nr..	kg	Futterverwertung
		18,0	2,02
	,·--. ;·._;?**;■ ---	18,2 18,4 17,8 17,5	1 ,84 1,94 1,83 1,82
	• ^ ·- ""' ? ■.,* ---;■ "" -""* Mt··-,-*·■■■■ ■■«"-- ***» ■ —	20,7 19,0 20,0	1,88 1,76 1 ,79
■ii-,: ~- ^ -$>**■ --. -^- -^ ^"

Beispiel: 6

//Gemäß dem Testversuch von Beispiel 2 wurden weitere Versuche und zwar mit den in Tabelle XXX zusammenge-

BAD

-Zi-

Tabelle XXX

- Test^ruppe	1	—Zusatzstoffe (Konzentration)	• Phosphat— (	10 ppm)	ppm)
2	kein Zusatz	(40 ppm)		ppm + 20 ppm )
3	M IV	* Hydrochlorid	(40	Hydrochlorid
4	CTC	• Phosphat· +	CTC (5	ppm + 20 ppm )
5	DOXY	. Phosphat +	DOXY ·
6	M IV		(5
	M IV

Die Ergebnisse bezüglich der Gewichtszunahme und des Index der Gewichtszunahme sind in Tabelle XXXI zusammengestellt und die Auswertung bezüglich der Wirksamkeit der Futterverwertung ergibt sich aus den Daten von Tabelle XXXII.

Tabelle XXXI

GruppqGewicht Nr. !Beginn	6.6 +	zu (kg) .;	Gewicht am Ende (kg)	1.31	Zunahme des Körpergewich te: (Vg)	0.64	Index der Ge v/i cht szu- nshmp- ( %.)
1	6.5 +	0.99.	15.1 ±	1.16	8.6 +	0.62	100
2	6.6 ί	0.67	16.1 ±	1.34	9.5 ±	0.76	110
3	6.6 +	0.98	15.7 +	1.39	9.2 ±	0.78	107
4	6.5 t	0.87	15.9 +	1.58	9.4 +	0.82*	109
5	6.6 t	0.97	16.8 +	1.50	10.3 +	0.86*	120
6	0.81	16.8 ±	10.2 +	119

COPY

Tabelle XXXII

Gruppe Futteraufnahme Wirksamkeit der Nr. kg Futterverwertung

1976 21,1 -19,0 19,6 18,0 20,8

1,96 1 ,90 1,78 1,80 1,76 1,73

Beispiel 7

Es wurden weitere Versuche bezüglich der Erhöhung des Körpergewichtes und der Wirksamkeit der Futterverwertung an 20 Haushühnern (Brathühnchen) durchgeführt, welche 3 Wochen lang mit Futtermitteln gefüttert wurden, die durch homogenes Vermischen in einem Mischer des Kükenausgangsfutters der in Tabelle XXXIV wiedergegebenen Zusammensetzung mit den in Tabelle XXXIII aufgeführten Zusatzstoffen erhalten wurde.

Tabelle XXXIII

Gruppe Nr.	Zusatzstoffe (Konzentration	COP^
1	kein Zusatz
2	M I . Phosphat (5 ppm)
3	M II. Phosphat (5 ppm)
4	Mmix. Phosphat (5 ppm)
5	OTC . Phosphat (20 ppm)
6	OTC . quarternäres Ammoniumsalz(20 ppm)
7	DOXY . Hydrochlorid (20 ppm)
8	M I . Phosphat + OTC.guarernäres Ammo
	niumsalz (2,5 ppm +10 ppm)
9	M II . Phosphat + OTC . quaternäres
	Ammoniumsalz (2,5 ppm +10 ppm)

•3*.

M mix . Phosphat + OTC . guaternäres Ammoniumsalζ (2,5 ppm +10 ppm)

-M-mix- . Phosphat + OTC . Hydrochlorid (2,5 ppm +10 ppm)

M mix . Phosphat + DOXY . Hydrochloric (2,5 ppm +10 ppm)

Tabelle XXXIV

Bestandteile	20,0 %
Rohprotein	3,4 %
Rohfett -	3,4 %
Rohes faser-
haltiges Material	5,5 %
Rohasche	1,03 %
Ca	0,83 %
P	3.49Cal/100g
GE	292Cal/100g
ME

ME : Stoffwechselenergie

Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse bezüglich der Zunahme des Körpergewichtes und des Index der Gewichtszunahme sind in Tabelle XXXV zusammengestellt und die Auswertung in bezug auf die Wirksamkeit der Futtermittelverwertung ergibt sich aus Tabelle XXXVI. Auch diese Ergebnisse bestätigen, daß die kombinierte Anwendung der Zusatzstoffe zu einer überlegenen Wirkung im Vergleich mit den einzelnen Zusatzstoffen führt.

- 55 -

Tabelle XXXV

Gruppe Nr.	Gewicht zu Rf^rri nn (ei)	Gewicht am Ende- (g)	Zunahme des w?^!IgeTg)	Index der Ge wichtszunahme
1 -		612.3+54.39	568.7i52.18	100
2	43.7+2.52	649.1+52.89	606.1+50.67	107
3	43.0ί2.74	636.7±52.43	592.7+54.64	104
4.	43.5+2.47	641.6+56.22	598.6+53.67	105
5	43.0l2.86	643.3+47.74	599.8Ϊ45.55	105
6	43.5+2.54	645.2±52.14	601.1±49.87	106
7	44.0+2.59	622.4+57.79	579.0+44.95	102
8	43.4+3.04	695.0+55.82	650.6+53.32	114
9 10	44.4+2.68	672.5+44.10 691.5+57.06	629.2*41.11 648.1+54.30	111 114
11	43.3+3.11 43.4+2.98	681.1+57.18	637.6+55.32	112
12	44.0+2.89	659.7+57.36	616.6±54.63	108
43.Ü2.97

signifikanter Unterschied mit 1% Unsicherheitsfaktor

■■■'39·

--36 -

Tabelle XXXVI

Gruppe	Futteraufnähme	Wirksamkeit der
Nr.	kg	Futterverwertung
1	847,4	-—- 1,49
2	891 ,0	1,47
3	877,2	1,48
4	874,0	1,46
5	881,7	1,47
6	877,6	1,46
7	868,5	1,50
8	917,3	1,41
9	880,9	1,40
10	900,9	1,39
11	899,0	1,41
12	875,6	1,42
Beispiel 8

Eine Woche alte männliche Holstein-Friesenpferde wurden in Gruppen von je fünf vier Wochen lang mit Futtermitteln gefüttert, welche durch Vermischen der in Tabelle XXXVII angegebenen Zusatzstoffe mit einer künstlichen Milch A (Rohproteingehalt 28% oder mehr, verdaubares Rohprotein 25,5%, gesamtverdaubare Nährstoffe mindestens 98%) erhalten worden waren.

Tabelle XXXVII

Gruppe Ur.	Zusatzstoffe (Konzentration)	(10 ppm )
1	kein Zusatz	(40 ppm)
2	M mix · ρ hosphat	+ OTC - Hydrochlorid
3	OTC · Hydrochlorid	(JL PPm + 20 ppm)
4	M mix · Phosphate

Die dabei erhaltenen Ergebnisse in bezug auf die Erhöhung des-Körpergewichtes und den Index der Gewichtszunahme je Tier im Verlauf dieser "Versuche sind nachstehend in Tabelle XXXVIII zusammengestellt und zeigen, daß die kombinierte Anwendung des Mycinamicin-Antibiotikums mit der Verbindung OTC zu einer überlegenen Wirkung im Vergleich zum Einsatz einer einzelnen Verbindung führt.

Tabelle XXXVIII

Gruppe • Nr.·	: Gewicht Beginn	zu (kg)	Gewicht am Ende (kg)	ί 6.84	'Zunaiiiie des Körpercewichts	± 1.67	Index der Ge-* wichtszunahfte
1	41.7 ί	5.23	61.8	± 7.38	20.0	± 2.24	100
2	41.2 +	5.16	62.7	± 6.08	21.5	± 2.22	108
3	40.9 ±	3.89	62.0	± 7.45	21.1	± 1.95*	106
4	41.3 ±	5.51	64.5	23.2	116

Beispiel 9

Versuchsgruppen von je etwa 1000 jungen Gelbschwänzen wurden 21 Tage lang mit einem Futter gefüttert, das durch vollständiges homogenes Vermischen der in Tabelle ^IXI* angegebenen Zusatzstoffe mit Sardinen und Makrelen hergestellt worden war. Es wurden dann die Todesraten der einzelnen Gruppen bestimmt.

Tabelle IXL

Cruppe Nr.j

Zusatzstoffe (Konzentration)

1	kein	Zusatz	j	(25 ppm)
2	M mix	• Phosphat	(100 ppm)
3	DOXY	• Idydrochlorid	DOXY · Hydrochlorid
4	M mix	• phosphat +	(12 j 5 ppm + 50 ppm )

.Bemerkung: Das Futter wurde-im Oktober verabreicht.

Die Ergebnisse dieser-Versuchsreihe sind nachstehend in Tabelle XL zusammengestellt und diese Ergebnisse bestätigen wiederum, daß die kombinierte Anwendung des Mycinamicin-Antibiotikums und der Verbindung DOXI zu einem überlegenen Effekt führt.

Tabelle XL

Gruppe Nr.	Anzahl der Fischt zu Beginn	Anzahl der toten Fi sche	Anzahl der lebenden Fische	Todes-.. ! rate ; i j
1	1020	135	885	13.2 %
2	1006	88	918	8.7
3	1018	93	925	9.1
4	1025	41	984	4.0

Bemerkung: Durch Isolierung der Bakterien und durch Sezieren der Tierkörper wurde festgestellt, daß die Haupttodesursache durch Streptocokken verursachte Erkrankungen waren.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert die Behandlung von einer durch Mycoplasma bewirkten Erkrankung des Atmungsorgans bei Haushühnern .

120 Haushühner, welche an einer Erkrankung der Atmungsorgane (CRD) litten, wurden einer Testreihe unterworfen, um die Wirkung der kombinierten Anwendung von Mmix-Phosphat und OTC-Hydrochlorid unter den in Tabelle XLI angegebenen Bedingungen festzustellen. Die Auswertung der Versuche ergibt sich aus den Zahlen von Tabelle XLII.

U-

Tabelle XLI

Gruppe Zusatzstoffe Dosie- Zeitraum und Anzahl _N rung Art der Ver- der

abreichung Testtiere

Mraix.Phosphat _0,005% laufende Verab-

- " reichung wäh-

_ " rend 3 Tagen _3Q

OTC.Hydrochlorid 0,025% Verabreichung

durch Zusatz von Trinkwas-

	Mmix	•Phosphat	0	,01%	ser	Il	30
_ 2	OTC.	Hydrochlorid	0	,05%	Il	30
3	kein	Zusatz		-	-	30
4

Tabelle XLII

	gruppe Nr.	Klinisches Symp tom ,positive Rate, %	Bewertung des Krankheitsbildes (Mit-t-elwect.für Lurtsacklasion) j	Isolierung von Bakterien, positive Rate%
vor der Verab rei chung	1	100	1.7	80
2	100	1.5	90
3	100	1.5	80
4	100	1.4	70

(Fortsetzung der Tabelle XLII auf S.40)

• te·

Fortsetzung, von Tabelle'XLII

	1	O	0.1	o ;
- -	2	O	0.2	10
nach . 1 Uoche	3	45	"0.6	30
ü β Xl 0.110,·] i lung	" 4	75	1.1	80 !
-	1	O	0.0	0
nach 3 Wochen iehand- lung .	. 2	O	0.0	0
	3	20	0.4	10
	4	-4t	0.9	30

Bemerkung: Klinische Symptome: geschwollenes Gesicht,

■ nasaler Mucus, Dyspnea Bewertung der Luftsackläsion: 1) schlammig-trüb

2) anhaftendes käsiges Material

3) große Mengen an anhaftendem käsigem Material

4) Peritonitis

Beispiel 11

Junge Schweine, die an Diarrhöe erkrankt waren, wurden bezüglich der kombinierten Wirkung von MIV-Phosphat und der Verbindung OQD bzw. OTC auf den Verlauf der Erkrankung untersucht. Insgesamt nahmen an diesem Versuch 50 Schweine teil, welche an durch Colitis verursachter Diarrhöe litten. Die Versuchsbedingungen sind nachstehend in Tabelle XLIII wiedergegeben* und die Versuchsergebnisse sind in Tabelle XLIV zusammengestellt, aus denen sich ergibt, daß die kombinierte Anwendung von Mycinamicin mit den anderen Verbindungen zu einer überlegenen Wirkung führt. '

Tabelle XLIII

Gruppe Nr.	Zusatzstoffe	!"Dosie rung ppm	Zeitraum und Art der Verabreichung	.Anzahl der Testtiere _,
1	MIV Phosphat	25	Verabreichung während 5 Tagen durch Zusatz zum Futter	10
	OQD	"2.5		10
2	MIV-PAosphat . OTC	25 100	Il	10
3	OQD	50	It	10
4	. OTC	200	Il	10
5	kein Zusatz	-	-

Tabelle XLIV

	Sruppe Nr. I	.1 Zustand der Fäkalien	++ breiartige Diarrhöe „	. + locker %	normal %
Vor der Verab reichung	1 2 3 4 5	+++ wässrige Diarrhöe „.	60 70 70 60 40	0 0 10 30 20	O O O O O
40 30 20 10 20

(Fortsetzung der Tabelle auf S.42)

COPY

-As·

Forts.Tab.XLIV

■	_^	0	10	70	20
nach ein	2	0	10	90	0
tägiger	3	10 ^	50	40	0
Verab	4	10	40	50	0 !
reichung
	-5_..	30	30	40	01
	1	0	0	0	100
nach drei	2	0	0	0	100
tägiger ·
Verabrei	3	0	20	60	20
chung	4	0	30	70	0
	5	20	70	10	, 0
nach fünf	1	0	0	0	100
tägiger	2	0	0	0	100
Verabrei
	3	0	0	30	70
chung
	4	0	0	10	90
	5	30	60	10	0

Beispiel 12

In diesem Beispiel wird eine Versuchsreihe an Kühen beschrieben, welche an Lungenentzündung erkrankt waren. Es wurden 20 junge Kühe mit Mmix-Phosphat und OTC-Hydrochlorid behandelt, wie in Tabelle XLV wiedergegeben. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle XLVI zusammengestellt.

• lib·

Tabelle XLV

Gruppe Nr.	Zusatzstoff	Dosierung mg(p)/kg	Zeitraum und Art der. Verabreichung	Anzahl der Testtiere
1	Mmix.Phosphat OTC· Hydrochlo- rid	1 ^-■-■	1 bis 3 Tage lang eine intravenöse Injektion pro Tag	I 5 -
2	Mmix-Phosphat.	2	It	5
3	OTC·Hydrochlo ric!	10	Il	5
4		-	Il	5

p: Potenz

Tabelle XLVI

!Gruppe Nr.	1	•	•	Klinische Symptome	Vor Ver abrei chung %	nach Verabreichung	1 Tag %	2 Tage %	3 Tage %
•	2		100 <t	20.	0	0
3		100	40	20	0
4	100	60	40	40
	100	100	100	80

Klinische Symptome: Fieber, Husten, Dyspnea, nasaler Mucus

■ kl-

Beispiel 13

50 g der Verbindung OTC und 50 g Mmix-Phosphat wurden in einem Zweizylindermischer mit entfetteter Kleie vermischt, wodurch man 1kg einer Zubereitung erhielt, die sich als Zusatz zu Futter eignet. Diese Zusammensetzung wird an Schweine, Kühe oder—Haushühner verfüttert, indem man sie in einer Menge von 0,04 bis 0,4% einem entspre-^ chenden, für die Tiere hergestellten Futter zumischt.

Beispiel 14

50 g der Verbidnung CTC und 50 g Mi-Phosphat werden homogen mit Maispulver vermischt, wodurch man 1 kg einer Zusammensetzung erhält, welche sich als Zusatz zu Futtermitteln eignet. Diese Zusammensetzung wird in einer Menge von 0,04 bis 0,4 % entsprechenden Futtermitteln beigemischt, welche für Schweine, Kühe bzw. Haushühner geeignet sind.

Beispiel 15

10g der Verbindung OQD und 50 g Mmix-Phosphat werden homogen mit entfetteter Kleie vermischt, wodurch man 1 kg einer Zusammensetzung erhält, welche als Zusatz für Futterstoffe geeignet ist. Diese Zusammensetzung wird in einer Menge von 0,04 bis 0,4 % entsprechenden Futtermitteln für Schweine, Kühe oder Haushühner zugemischt.

Beispiel 16

5 g der Verbindung CBD und 25 g MII-Phosphat werden homogen mit Sojabohnenkuchen vermischt, wodurch man 500 g einer Zusammensetzung erhält, welche Futterstoffen zugesetzt werden kann. Die Zusammensetzung wird in einer Menge von 0,04 bis 0/4 % entsprechenden Futtermischungen für Schweine, Kühe oder Haushühner zugemischt.

Beispiel 17

12,5 g der Verbindung DOXY-Hydrochlorid und 25 g Mmix-Phosphat werden Laktose zugemischt, so daß man eine Zusammensetzung in einer Menge von 500 g erhält. Diese Zusam-

--mensetzung wird als trinkbare Zubereitung verabreicht, indem man sie in einer Menge von 0,4 bis 4 g in einem Liter Trinkwasser, auflöst; wenn die Zubereitung für Haushühner gedacht ist,* indem man sie in einer Menge von 0,04 bis 0,4 g. je kg Lebensgewicht je Tag in Trinkwasser oder Milch auflöst,.falls die Zubereitung an Kühe verfüttert werden soll, und indem man sie in einer Menge von 0,02 bis 0,2 g_ j.e_Jcg.Körpergewicht je Tag in Trinkwasser auflöst, falls die Zubereitung an Schweine verabreicht werden soll. Falls man die Zubereitung Fischen verabreichen will, so wird die Zusammensetzung in Mengen von 0,05 bis 1,5 g je kg Körpergewicht je Tag in ein Rohfutter aus Sardinen usw. oder in ein Fertigfutter für Fische einverleibt.

Beispiel 18

25 g der Verbindung OTC-Hydrochlorid und 25 g Mi-Phosphat werden homogen mit Dextrin vermischt, so daß man eine Zusammensetzung in einer Menge von 500 g erhält. Diese Zusammensetzung kann in der gleichen Weise angewendet werden wie in Beispiel 14 beschrieben.

Beispiel 19

In einer Flüssigkeitsmischung aus 25 ml Propylenglykol und Wasser werden 0,5 g Magnesiumchlorid aufgelöst. In dieser Lösung werden 5 g der Verbindung OTC-Hydrochlorid und 2,5 g der Verbindung Mi-Phosphat aufgelöst. Anschließend setzt man einige Tropfen Triethanolamin hinzu und regelt so den pH-Wert auf einen Bereich von 6,5 bis 7,5 ein.Anschließend setzt man Propylenglykol bis zu einer Gesamtmenge von 100 ml zu. Diese Zusammensetzung wird für die Verabreichung an Schweine- und Kühe in Form einer intravenösen oder intramuskulären Injektion in einer Menge von 0,02 bis 0,2 ml je kg Körpergewicht je Tag angewendet. Falls man sie als intramuskuläre oder intravenöse Injektion für Haushühner einsetzt, benötigt man 0,05 bis 0,5 ml. Für Hunde und Katzen benötigt man 0,02 bis 0,4 ml, jeweils

'auf 1 kg Körpergewicht je -Tag bezogen.

Beispiel 20

30 g der Verbindung CTC und 30 g Mmix-Phosphat werden zu 400 g weißem Vaselin zugesetzt, dann setzt man 300 g flüssiges Paraffin und 240 g flüssiges Paraffin, welches 5% eines Polyäthylenharzes enthält, hinzu. Diese Bestandteile werden zu einer—homogenen Mischung verknetet. Diese Zu— sammensetzung eignet sich in Mengen von 0,5 bis 10g als Infusion für die Behandlung von Kuheutern je Euter.

Beispiel 21

50 g Polyexyäthylenglykol 4000 und 50 g Polyoxyäthylenglykol 400 werden miteinander vermischt, im Wasserbad auf 65⁰C erhitzt, bis eine Schmelze entsteht, und dann abgekühlt. Zu dieser Mischung setzt man 5 g MI-Phosphat und 5 g OTC-Hydrochlorid hinzu und verknetet diese Mischung zu einer homogenen Zusammensetzung. Diese Zusammensetzung eignet sich für Infusionen in einer Menge von 0,4 g bis 10 g je Kuheuter.

Beispiel 22

10g der Verbindung OQD und 50 g MIV werden mit Sojabohnenkuchen zu einer Gesamtmasse von 500 g homogen vermischt. Diese Zusammensetzung kann in Mengen von 0,04 bis 0,4 % Futtermischungen für Schweine, Kühe oder Haushühner beigemischt werden.

Beispiel 23

50 g der Verbindung OTC und 50 g MIV werden homogen mit Maispulver in einer Gesamtmenge von 1 kg vermischt. Diese Zusammensetzung eignet sich in Zusatzmengen von 0,04 bis 0,4 % für Futterstoffe für Schweine, Kühe oder Haushühner.

Beispiel 24

12,5 g OTC-Hydrochlorid und 25 g MIV^Tartrat werden mit Laktose vermischt, so daß man eine Gesamtmasse von 500 g

COPY

.erhält. Diese Zusammensetzung kann zur Herstellung von trinkbaren Zubereitungen verwendet werden, indem man für die Verabreichung—bei"Haushühnern 0/4 bis 4 g in einem Liter Trinkwasser auflöst. Für die Verabreichung an Kühe löst man 0,04 bis 0,4 g je kg Körpergewicht je Tag in Trinkwasser oder Milch.auf und für die Verabreichung an Schweine löst man 0,02 bis 0,2 g je-kg Körpergewicht je Tag in Trinkwasser au-f-i—Für—die Verabreichung an Wasser- bzw. Seetiere vermischt man die Zusammensetzung in einer Menge von 0,05 bis 1,5 g je kg Körpergewicht je Tag mit "einem entsprechenden Rohfutter oder einem entsprechenden Fertigfutter.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Tieren oder als Zusatz für Tierfutter, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Mycinamicin-Antibiotikum und mindestens eine Chinoxalin-di-N-oxidverbindung und/oder ein Tetracyclin-Antibiotikum als Wirkstoff enthält.

   2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Chinoxä.in-di-N-oxid ^N- (2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-chinoxalin-carboxamido-1, 4-di-N-oxid/ oder /Methyl-3-(2-chinoxalinyImethylen)-carbazat-N-dioxid? enthält.

   3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tetracyclin-Antibiotikum Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycyclin oder nicht-toxische Salze dieser Verbindungen enthält.

   4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Mycinamicin-Antibiotikum in freier Form oder als Derivat oder ein Salz enthält.

   5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Mycinamicin-Antibiotikum die Verbindung Mycinamicin I, II, III, IV, V, VI oder IX enthält.

   6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Salz enthält, welches sich von Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Glukonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Glutarsäure, Adipin-

   COPY

   ,säure, Asparaginsäure oder Glutaminsäure ableitet.

   7. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/, daß das Verhältnis der Anteilsmengen einer Chinoxaliri-di-N-oxid-Verbindung oder eines Tetracyclin-Antibiotikums und des Mycinamicin-Antibiotikums im Bereich von 1:10 bis 10:1 liegt.

   8. - Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Anteilsmengen im Bereich von 1:4 bis 4:1 liegt.

   9. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die Behandlung oder Verhütung von Erkrankungen bei Tieren in Form von Injektionen, Salben, Infusionen, trinkbaren Zubereitungen oder fischhaltigen Zubereitungen vorliegt.

   10. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekenn- · zeichnet, daß die Injektionen 1 bis 20 mg mindestens einer Chinoxalin-di-N-oxid-Verbindung und/oder des Tetracyclin-Antibiotikums und 0,5 bis 10 mg des Mycinamicin-Antibiotikums je kg Körpergewicht des Tieres je Tag enthalten.

   11. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Salben und Infusionen 1 bis 2000 mg mindestens einer Chinoxalin-di-N-oxid-Verbindung und/oder eines Tetracyclin-Antibiotikums und 1 bis 2000 mg eines Mycinamicin-Antibiotikums als Dosiseinheit für Tiere enthalten.

   12. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die trinkbaren Zubereitungen 10 bis 2000 mg mindestens einer Chinoxalin-di-N-oxid-Verbindung und/oder eines Tetracyclin-Antiobiotikuras und 5 bis 1000 mg eines Mycinamicin-Antibiotikums je Liter trinkbarer Flüssigkeit enthalten.

   3443832

   1J5. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitungen für Wassertiere 1 bis 200 mg mindestens einer Chinoxalin-di-N-oxid-Verbindung und/oder
   eines Tetracyclin-Antibiotikums und 1 bis 100 mg eines Mycinamicin-Äntibiotikums je kg Körpergewicht des Tieres je Tag enthalten.

   14. Eine Zusammensetzung als Zusatz zu Futtermitteln gemäß Anspruch 1, welche 0,5 bis 2000 mg mindestens einer der
   genannten Chinoxalin-Verbindungen und/oder eines Tetracyclinderivates und 0,5 bis 500 mg eines Mycinamicin-Antibiotikums je kg Futterstoff enthält. —