CN1113647C - 多醚类抗菌素在制备抗结核和抗麻风病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及多醚类抗菌素在制备抗结核和抗麻风病药物中的应用。本发明首次发现式(I)化合物有很强的抗结核和抗麻风病作用，尤其对现有抗结核药物耐药的结核菌有很好的抑杀作用。本发明用式(I)化合物作为主要活性成分制成的一类新型抗结核和抗麻风病药物高效、无交叉耐药性、且对耐药结核菌有效。
Description
技术领域
本发明涉及多醚类抗菌素的用途，特别是涉及多醚类抗菌素在制备抗结核和抗麻风病药物中的用途。
背景技术
多醚类抗菌素6016(式I)系70年代末被发现(J.C.S.Chem.Comm.，1978年，第875～876页；J.Antiot.，1979年，第32卷第3期，第244～246页)、并称有防治鸡球虫病用途的抗菌素(特开昭54-84576号明细书)，但未曾产品化使用。
除6016以外，已知的多醚类抗菌素还有很多种，已产品化用于防治鸡球虫病的有盐霉素(salinomycin)、莫能菌素(monensin)、马杜霉素(maduramicin)、那拉菌素(narasin)、拉沙洛菌素(lasalocid)等5种(FEEDING，1987年，第27卷第7号，第94～107页)。但这些多醚类抗菌素都只作为动物饲料添加剂用于家畜家禽的肥育增重或疾病防治，至今尚无人用多醚类抗菌素治疗药物。
式(I)
发明内容
本发明的目的是提供多醚类抗菌素的新用途，特别是其在制备抗结核和抗麻风病药物中的应用。
本发明首次发现式(I)化合物(代号6016，见特开昭54-84576号明细书)有很强的抗结核抗麻风病作用，尤其对现有抗结核药物耐药的结核菌有很好的抑杀作用，并用其作为主要活性成分制成一类新型抗结核抗麻风病药物组合物。
本发明的药物组合物可以是各种剂型的，包括口服、注射及外用等，具体如片剂、胶囊、肠溶胶囊、油剂、乳剂、脂质体、毫微囊、肌注、静注、静滴、喷雾剂、粉剂、膏剂、外用消毒剂等，也可以是6016与适宜的免疫佐剂配伍制成的复方制剂。可用与6016相容且对人体无毒的载体作为赋形剂或添加剂，制成各种剂型。抗菌素6016的体内给药用量范围是0.01～7毫克/千克体重/日，较好的用量为0.1～5毫克/千克体重/日，优选用量为0.25～3.5毫克/千克体重/日；体外用药浓度范围是0.125～1000微克/毫升，较好的浓度范围为0.25～250微克/毫升，优选浓度范围为0.5～50微克/毫升。
安全性试验：
本发明的药物组合物的小鼠急性毒性试验结果表明，灌胃给药时6016的半数致死量(LD50)为78.20毫克/千克体重。
在对沙门氏菌的诱变试验(Ames试验)中，用平皿掺入试验预保温法检测6016对沙门氏菌四株标准测试菌株的诱变作用，结果表明6016在0.25微克～2.5毫克/皿浓度范围内，在活化和非活化两种测试条件下，均不诱发TA97、TA98、TA100和TA102四菌株回复突变率升高，表明6016在Ames试验中无基因诱变性，即无致突变致癌作用。
药效学试验：
体外抗菌试验采用抗结核试验通用培养基，按常规实验方法进行。受试菌种采用人型H37RV、牛型、非洲等标准结核杆菌，淋巴、堪萨斯、胃以及可作为麻风病初筛指标的鸟等非典型致病分枝杆菌以及临床分离的结核菌株等。体外抗菌试验结果表明，本发明的药物组合物对人型强毒结核杆菌H37RV、临床分离的结核菌、对现有抗结核药物单独或多重耐药的临床分离结核菌、鸟分枝杆菌(作为抗麻风初筛指标)以及淋巴、堪萨斯、胃等非典型致病分枝杆菌都有很强的抑杀作用，对各种结核菌的最低抑菌浓度(MIC)处在0.25μg/ml水平，最低杀菌浓度(MBC)在0.125～0.5μg/ml之间，比同试的阳性对照药物异烟肼还强。
体内抗结核试验采用标准人型强毒结核杆菌H37RV菌株，在小鼠或豚鼠等动物身上按常规实验方法进行。动物试验结果表明，本发明的药物组合物也具有体内抗结核作用。
具体实施方式实施例1多醚类抗菌素6016钠盐水溶液剂受试药物及阳性对照品制备：
1.抗菌素6016钠盐：按无菌操作称取10mg样品，置于无菌试管内(带橡皮塞)，加二甲基甲酰胺和丙酮各0.2ml溶解。然后加无菌双蒸馏水9.6ml，即成均匀稳定的白色乳状悬浊液。随后视需要用双蒸馏水稀释成各种浓度。用同样方法制备未加样品的空白溶液，供空白对照试验使用。
2.利福平：四川制药股份有限公司产品，红色粉末(批号9704420)，按常规制备成1mg/ml水溶液。
3.异烟肼：天津市氨基酸公司人民制药厂产品，25mg/ml的注射液(批号041028)，用无菌双蒸馏水稀释成一系列浓度的溶液备用。体外抗结核及抗菌试验一、受试菌株
1.标准菌株：共试验了15株，包括人型有毒结核菌标准株H37RV、牛型结核菌株、非洲结核菌株以及鸟型、胞内、淋巴、堪萨斯、戈登、胃、龟亚、马尔摩、田鼠、偶发、草、耻垢等非典型分枝杆菌标准株。
2.结核杆菌临床分离株：共试验了16株，包括TB98-9、TB98-10、TB98-11、TB98-12、TB98-13、TB98-14、TB98-18、TB98-29、TB97-49、TB97-84、TB97-121、TB97-154、TB97-170、TB97-171、TB97-172和TB97-179。以上菌株均由全军结核病中心临床实验室从结核病住院患者的痰标本中分离到，并按常规进行了菌型鉴定。二、培养基
采用改良罗氏鸡卵培养基、苏通半流体培养基和匡氏琼脂培养基，均按常规方法制备。三、试验方法
1.最小抑菌浓度(MIC)的测定方法：本试验采用试管二倍稀释法。接种菌量：改良罗氏培养基斜面和匡氏琼脂培养基斜面分别接种1μg湿菌/ml的菌悬液0.1ml(约为103CFU)；苏通半流体培养基接种菌种量为每毫升培养基加10μg湿菌/ml的菌悬液0.1ml，使培养基中菌的浓度为1μg/ml。改良罗氏培养基和苏通半流体培养基于37℃培养箱中孵育，匡氏琼脂培养基于36℃培养箱中孵育，以没有菌生长的培养管所含最小的药物浓度为该药对所试菌株的最小抑菌浓度(MIC)。人型结核菌株、牛型结核菌株、非洲结核菌株和龟亚型分枝杆菌在三种培养基上孵育第四周观察结果；偶发、草和耻垢分枝杆菌在三种培养基上孵育第7天观察结果；其它非典型分枝杆菌孵育2周观察结果。
2.最小杀菌浓度(MBC)的测定方法：采用上述三种培养基，取在MIC测定中未见细菌生长的MIC以上各管，分别用0.5ml生理盐水反复冲洗斜面，吹吸20余次后取0.1ml接种到相同培养基的平皿上，作活菌计数(37℃培养3天至4周)，以平皿上无菌落生长的试管中所含最低药物浓度为该药的最小杀菌浓度(MBC)。四、试验结果
抗菌素6016及阳性对照药物异烟肼和利福平在苏通半流体培养基、匡氏培养基和改良罗氏鸡卵培养基上对分枝杆菌标准株的抗菌活性测试结果分别归纳如表1、表2(苏通半流体培养基及匡氏培养基)和表5(改良罗氏鸡卵培养基)所示。
表3、表4(苏通半流体培养基及匡氏培养基)和表6(改良罗氏鸡卵培养基)则分别给出6016及阳性对照药物异烟肼和利福平在不同培养基上对结核杆菌临床分离株的抗菌活性测试结果。表1 本发明的药物6016对分枝杆菌标准株的MIC和MBC(μg/ml)值测定结果*
*注：苏通半流体培养基上的结果(与匡氏琼脂培养基上结果基本一致)。
| 受试分子杆菌标准株 | MIC50 | MIC | MBC |
| M.tuberculosis H37RV(人型)M.bovis ATCC-19210(牛型)M.africanum ATCC-25420(非洲)M.intracellulare ATCC-13950(胞内)M.phlei ATCC-11758(草分)M.scrofulaceum ATCC-19981(淋巴)M.Kansasii ATCC-12478(堪萨斯)M.chelonae subsp.ChelonaeATCC-35749(龟亚)M.gastri ATCC-15754(胃分)M.gordonae ATCC-14470(戈登)M.malmoense ATCC-29571(马尔摩)M.fortuitum ATCC-6841(偶发)M.smegmatis ATCC-19420(耻垢)M.microti ATCC-19422(田鼠)M.avium ATCC-25291(鸟型) | ＜0.2510.0＜0.2510.0＜0.51.0＜1.0＞10.0＜0.252.04.010.00.25＜10.0＜0.5 | 0.25＞10.00.25＞10.00.52.01.0＞10.00.254.010.0＞10.00.510.02.0 | 0.5＞10.00.5＞10.01.04.02.0＞10.00.54.010.0＞10.01.0＞10.02.0 |
表2 本发明的药物6016对标准菌株的抗菌活性测定结果*
*注：苏通半流体培养基上的结果(与匡氏琼脂培养基结果此基本一致)。表3 本发明的药物6016对临床分离结核杆菌的抗菌活性测定结果*
*注：苏通半流体培养基上的结果(匡氏琼脂培养基上结果与此基本一致)。
| 受试分子杆菌标准株 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) | ||||
| 6016 | 异烟肼 | 利福平 | 6016 | 异烟肼 | 利福平 | |
| M.gilvum(人型)M.bovis(牛型)M.phlei(草分) | 0.25＞10.00.5 | 0.6＞6.0＞6.0 | ＜0.125＞10.0＜0.125 | 0.5＞10.00.5 | 0.6＞6.0＞6.0 | ＜0.125＞10.00.125 |
| 受试药物 | 受试菌株数 | MIC范围(μg/ml) | MBC范围(ug/ml) |
| 6016异烟肼利福平 | 161616 | 0.125-0.50.15-＞6.0＜0.125-＞10.0 | 0.125-0.50.15-＞6.0＜0.125-＞10.0 |
表4本发明的药物6016对临床分离结核杆菌的抗菌活性测定结果*
*注：苏通半流体培养基上的结果(与匡氏琼脂培养基上结果基本一致)。
| 受试菌株代号 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) | ||||
| 6016 | 异烟肼 | 利福平 | 6016 | 异烟肼 | 利福平 | |
| TB98-9TB98-10TB98-11TB98-12TB98-13TB98-14TB98-18TB98-29TB97-49TB97-84TB97-121TB97-154TB97-170TB97-171TB97-172TB97-179 | 0.250.250.50.250.250.250.250.250.250.50.250.125＜0.1250.250.250.25 | ＞6.0＞6.0＞6.0＞6.0＞6.06.0＞6.00.6＞6.00.3＜0.15＞6.00.3＞6.0＞6.0＞6.0 | 2.0＞10.04.00.54.0＞10.0＞10.0＜0.1250.51.0＜0.12510.0＜0.1250.5＞10.00.5 | 0.50.50.50.250.50.50.250.50.50.50.250.250.1250.250.50.25 | ＞6.0＞6.0＞6.0＞6.0＞6.0＞6.0＞6.01.2＞6.00.60.15＞6.00.6＞6.0＞6.0＞6.0 | 4.0＞10.010.01.010.0＞10.0＞10.0＜0.1251.01.0＜0.125＞10.0＜0.1250.5＞10.01.0 |
表5 6016对分枝杆菌标准株的MIC和MBC(μg/ml)测定结果*
| 受试分子杆菌标准株 | MIC50 | MIC | MBC |
| M.tuberculosis H37RV(人型)M.bovis ATCC-19210(牛型)M.africanum ATCC-25420(非洲)M.phlei ATCC-11758(草分)M.scrofulaceum ATCC-19981(淋巴)M.Kansasii ATCC-12478(堪萨斯) | 5.0＜40.0＜5.010.010.05.0 | 10.040.05.020.020.010.0 | 20.0160.010.020.040.020.0 |
*注：改良罗氏鸡卵培养基上的结果(比表1结果高很多倍)。
表6 本发明的药物6016对临床分离结核杆菌的抗菌活性测定结果*
| 受试菌株代号 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) | ||||
| 6016 | 异烟肼 | 利福平 | 6016 | 异烟肼 | 利福平 | |
| TB98-9TB98-10TB98-11TB98-12TB98-13TB98-14TB98-18TB98-29TB97-49TB97-84TB97-121TB97-154TB97-170TB97-171TB97-172TB97-179 | 10.010.010.010.010.05.05.010.010.020.010.05.05.010.010.010.0 | 10.020.0＞20.020.010.010.020.01.020.01.00.510.00.510.010.020.0 | 40.0＞240.080.020.080.0＞240.0＞240.010.010.020.05.0240.05.05.0＞240.020.0 | 20.020.020.010.020.010.010.020.020.020.020.010.010.020.020.020.0 | 20.0＞20.0＞20.020.020.020.0＞20.02.0＞20.01.01.020.01.020.020.0＞20.0 | 80.0＞240.0240.040.0240.0＞240.0＞240.020.020.040.020.0＞240.010.010.0＞240.040.0 |
*注：改良罗氏鸡卵培养基上的结果(比表4结果高很多倍)。
上述结果表明：
1.抗菌素6016对人型和非洲结核杆菌标准株(参见表1)以及结核菌临床分离株(参见表3及表4)都有很强的抑菌和杀菌作用，对大多数临床分离结核菌株的MIC在0.25μg/ml水平，比异烟肼的MIC值低得多(参见表4)。
2.抗菌素6016对结核菌株的MBC在0.125至0.5μg/ml之间，这一浓度值比异烟肼对结核菌的MBC值低(参见表2至表4)。
3.对异烟肼或利福平单独耐药及同时对异烟肼和利福平耐药的菌株对6016仍很敏感(参见表4)，表明6016与异烟肼、利福平无交叉耐药性。
4.抗菌素6016对鸟、淋巴、堪萨斯、胃等非典型致病分枝杆菌有很好的抑菌和杀菌效果(表1)，而鸟分枝杆菌的生物学特征与麻风分枝杆菌十分近似，可作为抗麻风作用的初筛指标，表明6016具有抗麻风作用。
5.抗菌素6016在体外对牛型结核杆菌、偶发、胞内和龟亚分枝杆菌的抑菌和杀菌作用较弱(表1)。
6.抗菌素6016、异烟肼和利福平对所试菌株在罗氏改良培养基上的MIC和MBC值(表5和表6)比在苏通半流体培养基上和匡氏琼脂培养基上的结果(表1、表2和表4)高出10至30倍。但MIC和MBC的变化基本一致，趋势平行，表明系因培养基的组成不同所致。
总之，体外试验结果表明，6016具有很强的抗结核菌作用和抗麻风作用，尤其对现有抗结核药耐药的结核菌有很强的抑杀作用，对部分非典型致病菌也显示出较高抗菌效果。实施例2 多醚类抗菌素6016钠盐油制剂动物体内抗结核试验一、动物与材料
动物采用昆明种小鼠(军事医学科学院动物中心)，体重20～24克，雌雄各半；受试菌株用人型强毒结核分枝杆菌H37RV(93009号，北京生物制品药品检定所)；受试药物6016钠盐油制剂(250μg/ml)。二、方法与结果
取人型强毒结核分枝杆菌H37RV在改良罗氏培养基上培养4周，取该培养物，用称重法制成5mg/ml的菌悬液，给每只小鼠尾静脉注射0.2ml，注射接种菌种第3天分组，每组20只，雌雄各半，组间体重分布均匀，设模型对照组和不同剂最的受试药物组。接种菌种第4天开始每天灌胃给药一次，并观察动物的反应状况，死亡时间和数量以及体重变化，并将半数死亡时间为主要指标。接种菌种第33天处死动物，解剖脏器，肉眼观察肝、肺、脾等脏器的结核病变程度并称取脏器重量。
脏器病变指数表示肉眼所观察的脏器病变程度：重度病变，结核病灶多而密，指数为30；中度病变，结核病灶可见但不多，指数为20；轻度病变，几乎看不见结核病灶，指数为10。病变程度居于重度、中度、轻度之间者，按常规依据观察结果评估病变指数。
结果见表7及表8。
表7在6016体内抗H37RV结核菌试验中被试小鼠的半数死亡时间
| 药物名称 | 给药剂量(mg/kg) | 受试动物数(只) | 半数死亡时间(天) |
| 未用药组受试药物 | ——2.51.250.6250.3125 | 2020202020 | 2533272626 |
表8 肉眼观察脏器病变指数(平均数，每组20只小鼠)组 别 剂量(mg/kg) 肺 肝 脾未用药组 21.25 20.63 20.63受试药组 2.5 18.75 18.75 18.75
1.25 20 20 20
0.62 17.75 17.75 17.75
0.31 17.75 17.75 17.75
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|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHINA SCIENCE RESOURCE IMPORT AND EXPORT GENERAL Free format text: FORMER OWNER: BEIJING BIOLOGICAL MEDICINE RESEARCH INST. Effective date: 20020322 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20020322 Address after: 200031 No. 628 Yongjia Road, Shanghai Applicant after: China Science and Technology Material I/E Corp. Address before: 100091 Beijing city Haidian District New Palace Road No. 36 Applicant before: Beijing Biological Pharmaceutical Inst. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JINKE BIOLOGY ENGINEERING ( TIANJIN ) CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHINA SCIENCE RESOURCE IMPORT AND EXPORT GENERAL CORPORATION Effective date: 20030926 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20030926 Address after: 300384, Tianjin New Technology Industrial Park Xin Mao Science Park, D2 block, three floor Patentee after: Jinke Biological Engineering (Tianjin) Co., Ltd. Address before: 200031 No. 628 Yongjia Road, Shanghai Patentee before: China Science and Technology Material I/E Corp. |
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| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| RR01 | Reinstatement of patent right |
Former decision: cessation of patent right due to non-payment of the annual fee Former decision publication date: 20100224 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN JINKE TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JINKE BIOENGINEERING (TIANJIN) CO., LTD. Effective date: 20110318 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300384 3/F, TOWER D2, XINMAO SCIENCE AND TECHNOLOGY PARK, NEW TECHNOLOGY INDUSTRIAL PARK, TIANJIN TO: 300204 1902, TOWER A, YINFENG BUILDING, NO. 65, YOUYI NORTH ROAD, HEXI DISTRICT, TIANJIN |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110318 Address after: 300204 Tianjin Friendship Road, No. 65 Hexi District Yinfeng building A block 1902 Patentee after: Tianjin Jinke Technology Development Co., Ltd. Address before: 300384, Tianjin New Technology Industrial Park Xin Mao Science Park, D2 block, three floor Patentee before: Jinke Biological Engineering (Tianjin) Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030709 Termination date: 20151227 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |