BR122024000249A2 - Uso de um composto ou um sal do mesmo - Google Patents
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Abstract
São descritos métodos para tratamento ou prevenção de uma infecção por C. difficile e das condições patológicas associadas relacionadas à infecção por C. difficile.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório US No. de série 62/312.996, depositado em 24 de março de 2016 e do pedido de patente provisório US No. de série 62/320.053, depositado em 8 de abril de 2016. Os conteúdos totais de cada um dos pedidos acima são incorporados aqui por referência.
[002] Clostridium difficile (C. difficile) é uma espécie bacteriana de formação de esporos Gram-positiva que é ubíqua na natureza e é especialmente prevalecente no solo. As cepas de C. difficilepatogênicas produzem toxinas múltiplas, as mais bem distinguidas das quais são enterotoxina (toxina A de C. difficile) e citotoxina (toxina B de C. difficile), ambas podendo produzir diarreia e inflamação em pacientes infectados. As toxinas A e B são glicosiltransferases que alvejam e inativam a família Rho de GTPases. A toxina B (citotoxina) induz a despolimerização da actina por um mecanismo correlacionado com uma diminuição na ADP-ribosilação das proteínas Rho de ligação a GTP de baixa massa molecular. Uma outra toxina, toxina binária, também foi previamente descrita, mas seu papel para causar condições patológicas associadas com infecções de C. difficilenão é completamente entendido.
[003] C. difficileé transmitida de pessoa para pessoa pela rota fecal- oral. Entretanto, o organismo forma esporos resistentes ao calor que não são mortos por limpadores de mão à base de álcool ou limpeza de superfície rotineira. Assim, estes esporos sobrevivem em ambientes clínicos por longos períodos. Por causa disto, as bactérias podem ser cultivadas a partir de quase qualquer superfície. Uma vez que os esporos são ingeridos, sua resistência a ácido permite que eles passem através do estômago ilesos. Eles germinam e multiplicam em células vegetativas no cólon quando da exposição a ácidos biliares.
[004] Acredita-se que a infecção do intestino com C. difficile ocorre quando esta bactéria substitui a flora intestinal normal que foi comprometida, usualmente após o tratamento de antibiótico para uma infecção não relacionada. A perturbação de bactérias saudáveis normais pode prover à C. difficile uma oportunidade de infestar o microbioma intestinal. Assim, a diarreia associada com C. difficile (CDAD) é um tipo de diarreia associada a antibiótico e, frequentemente, casos suaves de CDAD podem ser tratados descontinuando-se os antibióticos ofensores. Ironicamente, casos mais graves requerem tratamento com antibiótico direcionado, tal como tratamento com vancomicina ou metronidazol, e recaídas de CDAD foram reportadas em até 20% dos casos.
[005] Infecção com C. difficile pode resultar em colite pseudomembranosa, ou inflamação dos intestinos, e em diarreia infecciosa CDAD, que é a causa mais frequente de mortalidade associada com gastroenterite no sistema de cuidados de saúde (Johanesen et al., Genes (Basel), 6, 1347-60, 2015; Cohen et al. Infect. Controle Hosp. Epidemiol., 31(5), 431-55, 2010). Um estudo de vigilância recente reportou uma infecção estimada de 450.000 e 29.000 mortes resultantes de infecção por C. difficile nos Estados Unidos em 2011 (Lessa et al., N. Engl. J. Med. 372(9): 825-34, 2015). Os custos anuais associados com a infecção por C. difficile foram estimados como sendo de cerca de $ 4,8 bilhões (Lessa et al., N. Engl. J. Med. 372(9): 825-34, 2015).
[006] Tratamento antibiótico de infecções de C difficile pode ser difícil, devido à resistência antibiótica e fatores fisiológicos das bactérias (formação de esporos e efeitos protetores da pseudomembrana). A emergência de uma nova cepa altamente tóxica de C. difficile, resistente a antibióticos de fluoroquinolona, tal como ciprofloxacina e levofloxacina, dita como causando surtos geograficamente dispersos na América do Norte, foi reportado em 2005. Os Centros para o Controle de Doenças dos Estados Unidos (CDC) em Atlanta, alertaram da emergência de uma cepa epidêmica com virulência aumentada, resistência antibiótica, ou ambos.
[007] Portanto, métodos mais eficazes para o tratamento e prevenção de infecções de C. difficile e CDAD são necessários. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Omadaciclina, também referida como composto A, é a primeira na classe aminometilciclina tendo uma estrutura como mostrada abaixo (Honeyman et al., Antimicrob. Agents Chemother. 59(11), 7044-53, 2015):
[009] Verificou-se de modo surpreendente que a omadaciclina exibe atividade incomumente alta contra C. difficile. Foi também surpreendentemente observado que, diferentemente de outros antibióticos, a omadaciclina não está associada com um risco aumentado de desenvolvimento de uma infecção por C. difficile.
[0010] Em conformidade, em algumas formas de realização, a presente invenção pertence, pelo menos em parte, a um método de tratamento de infecção por C. difficile em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: tratada.
[0011] Em algumas formas de realização, a infecção por C. difficileé uma infecção por C. difficile recorrente. Em algumas formas de realização, o composto é administrado em combinação com pelo menos uma ou mais terapias adicionais usadas para o tratamento de infecção por C. difficile. Em uma forma de realização, a terapia compreende administrar um antibiótico, por exemplo, metronidazol ou vancomicina. Em uma outra forma de realização, a terapia compreende administrar um probiótico. Em ainda uma outra forma de realização, a terapia compreende administrar um transplante fecal.
[0012] Em algumas formas de realização, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana sem causar infecção por C. difficile em um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada sem causar infecção por C. difficile.
[0013] Em algumas formas de realização, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino em um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino.
[0014] Em certos aspectos, o tratamento de infecção bacteriana sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino não resulta em uma infecção por C. difficile no indivíduo. Em alguns aspectos, os métodos da invenção compreendem ainda, antes da administração, selecionar um indivíduo em risco de desenvolvimento de infecção por C. difficile.
[0015] Em algumas formas de realização, a presente invenção provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada.
[0016] Em certos aspectos, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo que está em risco de desenvolver infecção por C. difficile, o método compreendendo as etapas de: selecionar um indivíduo em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile; e administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, em que o composto é composto A’, ou um sal do mesmo, tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada.
[0017] Em alguns aspectos, a infecção bacteriana é selecionada a partir do grupo consistindo em pele ou infecção de estrutura da pele, pneumonia bacteriana adquirida na comunidade (CABP ou PAC) e infecção do trato urinário (UTI ou ITU).
[0018] Em alguns aspectos, a infecção bacteriana é causada por uma bactéria gram-positiva (por exemplo, uma gram-positiva anaeróbia). Em outros aspectos, a infecção bacteriana é causada por uma bactéria gram- negativa (por exemplo, uma haste gram-negativa (GNR)). Em uma outra forma de realização, a infecção bacteriana é causada por uma bactéria pertencente à espécie selecionada a partir do grupo consistindo em: E. coli, S. aureus, E. faecalis, K. pneumoniae, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenza, P. aeruginosa, e E. faecium.
[0019] Em um aspecto adicional, o S. aureusé S. aureussuscetível à meticilina (MSSA) ou S. aureus resistente à meticilina (MRSA), incluindo tanto a MRSA associada ao hospital como a MRSA associada à comunidade. Em uma forma de realização, a infecção é uma infecção de MRSA associada ao hospital. Em uma outra forma de realização, a infecção é uma infecção de MRSA associada à comunidade.
[0020] Em um aspecto, a infecção bacteriana é causada por estreptococos (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina (PRSP), Streptococcus pyogenes, e Streptococcus agalactiae), Viridans streptococci, Enterococcus, ou combinações dos mesmos.
[0021] Em ainda um outro aspecto, a infecção bacteriana é causada por uma bactéria que pertence ao gênero selecionado a partir do grupo consistindo em: Salmonella e Streptococcus.
[0022] Em uma forma de realização, a infecção bacteriana pode ser resistente a outros antibióticos, tais como penicilina ou tetraciclina.
[0023] Em algumas formas de realização, o composto usado nos métodos da invenção é composto A tendo a seguinte fórmula estrutural:
[0024] Em certos aspectos, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que foi tratado recentemente com um ou mais antibióticos, por exemplo, um antibiótico de amplo espectro. Em um aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que teve cirurgia do trato gastrintestinal. Em um outro aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que tem uma doença do cólon, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal ou câncer colorretal. Em um aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que tem um sistema imunológico enfraquecido. Em um outro aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que está em quimioterapia. Em ainda um outro aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que tinha previamente uma infecção por C. difficile. Em ainda um outro aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que é de idade avançada, por exemplo, 65 anos ou mais velho. Ainda em um outro aspecto, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que tem uma doença renal.
[0025] Em uma forma de realização, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que toma inibidores da bomba de prótons.
[0026] Em uma forma de realização, o indivíduo em risco de desenvolver infecção por C. difficileé um indivíduo que é vivo em um ambiente que predispõe o indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile. Em um aspecto adicional, o ambiente que predispõe o indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile compreende um hospital, casa de enfermaria ou uma instalação de vida assistida.
[0027] Em uma forma de realização, o composto é administrado oralmente. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado intravenosamente. Em uma forma de realização adicional, o composto é administrado como pelo menos uma dose intravenosa, seguida por pelo menos uma dose oral. Em um aspecto adicional, a pelo menos uma dose oral é administrada cerca de 24 horas após a pelo menos uma dose intravenosa.
[0028] Em uma forma de realização, o composto é administrado uma vez por dia ou duas vezes por dia.
[0029] Em algumas formas de realização, o composto é administrado na dose de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 900 mg.
[0030] Em algumas formas de realização, o indivíduo é tratado até e incluindo cerca de 14 dias, até e incluindo cerca de 10 dias, até e incluindo cerca de 9 dias, até e incluindo cerca de 8 dias, ou até e incluindo cerca de 7 dias.
[0031] Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção é um sal de cloridrato. Em um outro aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção é um sal de tosilato. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] A Figura 1 é uma plotagem de Kaplan-Meier percentual de sobrevivência de hamsters infectados com C. difficileapós tratamento com omadaciclina e comparadores.
[0033] A Figura 2 é um esquema que mostra a estrutura de tempo experimental para o experimento de modelo de intestino descrito no Exemplo 3.
[0034] A Figura 3 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 2 do modelo de intestino exposto com omadaciclina descrito no Exemplo 3. Os períodos A-D são como mostrados na Figura 2.
[0035] A Figura 4 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 3 do modelo de intestino exposto com omadaciclina descrito no Exemplo 3. Os períodos A-D são como mostrados na Figura 2.
[0036] A Figura 5 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 1 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 3. Os períodos A-D são definidos na Figura 2.
[0037] A Figura 6 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 2 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 3. Os períodos A-D são definidos na Figura 2.
[0038] A Figura 7 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 3 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 3. Os períodos A-D são definidos na Figura 2.
[0039] A Figura 8 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 2 do modelo de intestino exposto com omadaciclina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são como definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0040] A Figura 9 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 3 do modelo de intestino exposto com omadaciclina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0041] A Figura 10 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 1 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 4. Os períodos a-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0042] A Figura 11 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 2 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0043] A Figura 12 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) e concentração de omadaciclina ativa (OMA) (mg/L) no Vaso 3 do modelo exposto a omadaciclina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0044] A Figura 13 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 2 do modelo de intestino exposto com moxifloxacina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0045] A Figura 14 é um gráfico que mostra populações de microflora do intestino (log10 cfu/mL) no Vaso 3 do modelo de intestino exposto com moxifloxacina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0046] A Figura 15 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) no Vaso 1 do modelo exposto a moxifloxacina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0047] A Figura 16 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) no Vaso 2 do modelo exposto a moxifloxacina descrito no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis.
[0048] A Figura 17 é um gráfico que mostra contagens de C. difficile (log10 cfu/mL), título de toxina (Unidades Relativas RU) no Vaso 3 do modelo exposto a moxifloxacina no Exemplo 4. Os períodos A-D são definidos na Figura 2. A linha pontilhada horizontal indica o limite de detecção para contagens viáveis. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Tratamento da infecção por C. difficile
[0049] A presente invenção é baseada em uma verificação surpreendente de que a omadaciclina exibe atividade inesperadamente alta contra C. difficile. Em conformidade, em algumas formas de realização, a presente invenção pertence, pelo menos em parte, a um método de tratamento de infecção por C. difficile em um indivíduo em necessidade do mesmo, por exemplo, um indivíduo humano, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção por C. difficile no indivíduo seja tratada. tratada.
[0050] Em algumas formas de realização, o composto usado nos métodos da invenção é composto A tendo a seguinte fórmula estrutural:
[0051] Em algumas formas de realização, a infecção por C. difficile pode ser uma infecção por C. difficile recorrente. A recorrência da infecção por C. difficile pode ocorrer em 20-30% de indivíduos após o tratamento da infecção inicial de Clostridium difficile (CDI) com metronidazol ou vancomicina. Tal recorrência é frustrante porque não há uma alternativa de tratamento aprovada que provenha uma probabilidade mais baixa de ainda uma outra recorrência. Após uma segunda recorrência, os episódios subsequentes ocorrem tanto quanto em 40%-60% de indivíduos. CDI recorrente pode ser uma consequência de esporos residentes ou infecção a partir da contaminação ambiental local. A recaída e a reinfecção são, portanto, difíceis de distinguir. Tanto o metronidazol como a vancomicina suprimem o crescimento da microflora normal e dessa forma derrotam a resistência à colonização natural.
[0052] Em algumas formas de realização, a infecção por C. difficileé uma superinfecção.
[0053] Em algumas formas de realização, um indivíduo que desenvolve uma infecção por C. difficile, por exemplo, uma infecção por C. difficile recorrente ou uma superinfecção por C. difficile, é um indivíduo que vive em um ambiente que predispõe um indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile. Um tal ambiente pode compreender qualquer ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde, incluindo um hospital, uma casa de enfermaria ou uma instalação de vida assistida. Um ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde pode se tornar contaminado com esporos de C. difficile, e a extensão de contaminação é proporcional ao número de pacientes com CDAD. Embora assintomáticos, os pacientes colonizados podem também servir como uma fonte de contaminação.
[0054] O composto da invenção, por exemplo, composto (A’) ou composto (A), pode ser administrado em combinação com pelo menos uma ou mais terapias adicionais usadas para o tratamento de infecção por C. difficile. Por exemplo, a terapia pode compreender administrar um antibiótico que é usado para o tratamento de infecção por C. difficile, por exemplo, metronidazol ou vancomicina. A terapia adicional também pode compreender administrar um probiótico, por exemplo, formulações compreendendo L. rhamnosus ou Saccharomyces boulardii. Ainda em uma outra forma de realização, a terapia adicional compreende administrar um transplante fecal. Sem desejar ser limitado por uma teoria específica, acredita-se que a administração de um transplante fecal diminui as perturbações na microbiota intestinal permitiu que a infecção por C. difficile ocorresse.
[0055] A identificação de indivíduos com infecção por C. difficile pode ser feita utilizando métodos comumente conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, porém sem limitação, cultura de fezes para C. difficile; testes moleculares para detectar as toxinas A e/ou B produzidas por C. difficile, por exemplo, um ensaio baseado em PCR, um ensaio de citotoxicidade de cultura de tecido ou um imunoensaio de enzima; e detecção da presença de um antígeno de C. difficile usando, por exemplo, ensaios de aglutinação de látex ou imunocromatográficos. Tratamento de Infecções Bacterianas
[0056] A presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana sem causar infecção por C. difficile em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano, que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada sem causar infecção por C. difficile.
[0057] Em algumas formas de realização, o composto usado nos métodos da invenção é composto A tendo a seguinte fórmula estrutural:
[0058] Foi verificado atualmente que o tratamento de infecções bacterianas com omadaciclina não aumenta o risco de desenvolvimento de uma infecção por C. difficile. Isto é contrastado com o tratamento de infecções bacterianas com outros antibióticos comuns que aumenta o risco de desenvolvimento de uma infecção por C. difficile e da CDAD associada. Especificamente, conforme descrito no subsequente Exemplo 3, uma exposição de omadaciclina aumentada em um modelo de intestino in vitronão conduziu a quaisquer sinais de infecção por C. difficile simulada. Especificamente, as contagens viáveis totais de C. difficile (TVCs) permaneceram aproximadamente iguais às contagens de esporos por todo o experimento, indicando que toda a C. difficile permaneceu como esporos, e não houve nenhuma proliferação celular vegetativa observada. Em adição, nenhuma toxina de C. difficile foi detectada por todo o experimento (ver também Figuras 5, 6 e 7).
[0059] Em algumas formas de realização, a exposição de omadaciclina ou administração de omadaciclina a um indivíduo não promove a proliferação de C. difficile in vivo.
[0060] Em algumas formas de realização, a exposição com omadaciclina ou administração de omadaciclina a um indivíduo tem um baixo risco potencial de induzir infecção por C. difficile.
[0061] Em algumas formas de realização, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano, que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino.
[0062] Em algumas formas de realização, o composto usado nos métodos da invenção é composto A tendo a seguinte fórmula estrutural:
[0063] A expressão “sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino” refere-se a níveis de modulação de populações bacterianas no intestino após o tratamento com um antibiótico, por exemplo, omadaciclina, tal como composto (A) ou composto (A’) que não estão associados com um risco aumentado de desenvolvimento de uma infecção por C. difficile. Este termo inclui formas de realização nas quais o tratamento de uma infecção bacteriana com o composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, pode resultar em alguma interrupção do microbioma do intestino, mas a extensão da interrupção não resulta em uma infecção por C. difficile ou um risco aumentado de desenvolvimento de uma infecção por C. difficile no indivíduo. Por exemplo, pode ocorrer alguma interrupção, mas a infecção por C. difficile é inibida ou prevenida pela presença de omadaciclina. Em pelo menos uma forma de realização, a omadaciclina, enquanto perturba extensivamente a flora ou o microbioma do intestino no trato gastrintestinal, tem uma baixa propensão para induzir infecção por C. difficile quando administrada a um indivíduo.
[0064] Quando uma dose oral de omadaciclina, por exemplo, composto (A) ou composto (A’) é administrado a um indivíduo, uma grande proporção da dose oral, por exemplo, aproximadamente 60% da omadaciclina absorvida, é eliminada no intestino, isto é, através da passagem de eliminação biliar/fecal. Como uma grande proporção da dose oral de omadaciclina é eliminada no intestino, a verificação de que a omadaciclina pode ser administrada a um indivíduo sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino foi surpreendente e inesperada. Como uma infecção com C. difficile ocorre quando o microbioma do intestino é substancialmente perturbado, a verificação de que a omadaciclina, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma infecção bacteriana, não aumenta o risco do indivíduo de desenvolver a infecção por C. difficile foi também surpreendente e inesperada.
[0065] Em algumas formas de realização, o tratamento de infecção bacteriana sem perturbar substancialmente o microbioma do intestino não resulta em uma infecção por C. difficile no indivíduo. Em alguns aspectos, os métodos da invenção compreendem ainda, antes da administração, selecionar um indivíduo que esteja em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile.
[0066] Em algumas formas de realização, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano, que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, em que o composto é composto A’ tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada.
[0067] Em certos aspectos, a presente invenção também provê um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um indivíduo que está em risco de desenvolver infecção por C. difficile, o método compreendendo as etapas de: selecionar um indivíduo em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile; e administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, em que o composto é composto A’, ou um sal do mesmo, tendo a seguinte fórmula estrutural: de modo que a infecção bacteriana no indivíduo seja tratada.
[0068] Em algumas formas de realização, o composto usado nos métodos da invenção é composto A tendo a seguinte fórmula estrutural:
[0069] A expressão “um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile” ou “um indivíduo predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile” refere-se a um indivíduo que é mais provável de desenvolver uma infecção por C. difficile quando comparado a um indivíduo saudável. O termo “um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile” ou “um indivíduo predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile” também se refere a um indivíduo que vive em um ambiente que predispõe o indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile. Os fatores que podem predispor um indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile podem incluir, porém sem limitação, o seguinte: (a) tratamento recente com um antibiótico, por exemplo, um antibiótico de amplo espectro; (b) ter um procedimento cirúrgico recente, em particular, um procedimento cirúrgico envolvendo um trato gastrintestinal; (c) ter uma doença do cólon, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal ou câncer colorretal; (d) ter um sistema imunológico enfraquecido, por exemplo, como um resultado de uma doença ou como um resultado de ser tratado com quimioterapia; (e) ter tido anteriormente pelo menos uma infecção por C. difficile; (f) ser de uma idade avançada, por exemplo, 65 anos ou mais velho; (g) ter uma doença renal; (h) tomar inibidores de bomba de prótons; e (i) viver em um ambiente que predispõe um indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile. Tal ambiente pode compreender qualquer ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde, incluindo um hospital, uma casa de enfermaria ou uma instalação de vida assistida. Um ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde pode se tornar contaminado com os esporos de C. difficile, e a extensão da contaminação é proporcional ao número de pacientes com CDAD. Embora assintomáticos, os pacientes colonizados também podem servir como uma fonte de contaminação.
[0070] Em conformidade, em algumas formas de realização, um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile pode pertencer a pelo menos uma das seguintes categorias de indivíduos: (a) indivíduos que tiveram um tratamento recente com um antibiótico, por exemplo, um antibiótico de amplo espectro; (b) indivíduos que tiveram um procedimento cirúrgico recente, em particular, um procedimento cirúrgico envolvendo um trato gastrintestinal; (c) indivíduos que têm uma doença do cólon, por exemplo, uma doença inflamatória intestinal ou câncer colorretal; (d) indivíduos que têm um sistema imunológico enfraquecido, por exemplo, como um resultado de uma doença ou como um resultado de ser tratado com quimioterapia; (e) indivíduos que tiveram anteriormente pelo menos uma infecção por C. difficile; (f) indivíduos que são de uma idade avançada, por exemplo, 65 anos ou mais velhos; (g) indivíduos que têm uma doença renal; (h) indivíduos que estão tomando inibidores de bomba de prótons; e (i) indivíduos que estão vivendo em um ambiente que predispõe um indivíduo a desenvolver uma infecção por C. difficile. Um tal ambiente pode compreender qualquer ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde, incluindo um hospital, uma casa de enfermaria ou uma instalação de vida assistida. Um ambiente em um estabelecimento de cuidados com a saúde pode tornar-se contaminado com os esporos de C. difficile, e a extensão de contaminação é proporcional ao número de pacientes com CDAD. Embora assintomáticos, os pacientes colonizados também podem servir como uma fonte de contaminação.
[0071] Em pelo menos uma forma de realização, um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficilenão pertence à categoria (f) como listado acima, isto é, o indivíduo não é de uma idade avançada, por exemplo, 65 anos ou mais velho.
[0072] Em algumas formas de realização, um indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficileé mais velho do que 81 anos de idade. Em formas de realização adicionais, o indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficileé mais velho do que 85 anos de idade, mais velho do que 90 anos de idade ou mais velho do que 95 anos de idade.
[0073] Em algumas formas de realização, o indivíduo que está em risco de desenvolver uma infecção por C. difficile ou um indivíduo que está predisposto a desenvolver uma infecção por C. difficile pertence a pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8 ou até todas as nove categorias de indivíduos como listado acima em (a)-(i).
[0074] A infecção bacteriana que pode ser tratada com omadaciclina sem um risco aumentado de desenvolver uma infecção por C. difficile pode incluir uma pele ou infecção da estrutura da pele (ABSSSI), pneumonia bacteriana adquirida na comunidade (CABP ou PAC) e infecção do trato urinário (UTI ou ITU).
[0075] A infecção bacteriana pode ser causada por uma bactéria gram positiva ou uma bactéria gram negativa. A infecção bacteriana pode ser causada por uma bactéria pertencente à espécie selecionada a partir do grupo consistindo em: E. coli, S. aureus, por exemplo, S. aureus resistente à meticilina (MRSA) ou S. aureussuscetível à meticilina (MSSA), E. faecalis, K. pneumoniae, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenza, P. aeruginosa, e E. faecium. A infecção bacteriana também pode ser causada por uma bactéria pertencente ao gênero selecionado a partir do grupo consistindo de: Salmonella e Streptococcus. Tratamento de infecções bacterianas pelo composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, é descrito em, por exemplo, patente US Nos. 7.553.828 e 9.265.740, os conteúdos totais de cada uma das quais são incorporados aqui por referência.
[0076] Em uma forma de realização, o composto é administrado oralmente. Em uma outra forma de realização, o composto é administrado intravenosamente. Em uma outra forma de realização adicional, o composto é administrado como pelo menos uma dose intravenosa, seguido por pelo menos uma dose oral. Em um aspecto adicional, a pelo menos uma dose oral é administrada cerca de 24 horas após a pelo menos uma dose intravenosa.
[0077] Em uma forma de realização, o composto pode ser administrado uma vez por dia ou duas vezes por dia.
[0078] O indivíduo pode ser tratado até e incluindo cerca de 60 dias, até e incluindo 30 dias, até e incluindo 21 dias, até e incluindo 14 dias, até e incluindo cerca de 10 dias, até e incluindo cerca de 9 dias, até e incluindo cerca de 8 dias, ou até e incluindo cerca de 7 dias.
[0079] O sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção pode ser um sal de cloridrato ou um sal de tosilato. Administração do Composto da Invenção
[0080] O composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, tal como composto (A’) ou composto (A), ou um sal do mesmo, pode ser administrado como uma parte de uma composição farmacêutica que compreende, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0081] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui substâncias capazes de serem coadministradas com o composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, e que permite que o composto da invenção realize sua função pretendida, por exemplo, tratar ou prevenir uma infecção bacteriana, por exemplo, uma infecção por C. difficile. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não são limitados a, água, soluções salinas, álcool, óleos vegetais, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo petroetral, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, flavorizantes e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não reagem de forma prejudicial com os compostos ativos da invenção.
[0082] Os compostos de tetraciclina da invenção, por exemplo, omadaciclina, são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e palmoato [isto é, 1,1’-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a um indivíduo, por exemplo, um mamífero, tal como um humano, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente o composto da invenção a partir da mistura de reação como um sal farmaceuticamente não aceitável e então simplesmente converter o último de volta ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido do composto de base desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ou ácido orgânico escolhido em um meio de solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Ao evaporar cuidadosamente o solvente, o sal sólido desejado é prontamente obtido. Preferencialmente, o composto da invenção é administrado como um sal de tosilato (por exemplo sal de p-toluenossulfonato) ou como uma base livre oralmente ou como um sal de cloridrato por via intravenosa.
[0083] Sais do composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, são descritos, por exemplo, nas patentes US Nos. 8.383.610 e 9.227.921, os conteúdos totais das quais são incorporados aqui por referência.
[0084] Em ainda uma outra forma de realização adicional, o composto da invenção pode ser administrado a uma dose de cerca de 110 a cerca de 490 mg, de cerca de 120 a cerca de 480 mg, de cerca de 130 a cerca de 470 mg, de cerca de 140 a cerca de 460 mg, de cerca de 150 a cerca de 450 mg, de cerca de 160 a cerca de 440 mg, de cerca de 170 mg a cerca de 430 mg, de cerca de 180 mg a cerca de 420 mg, de cerca de 190 mg a cerca de 410 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 210 mg a cerca de 390 mg, de cerca de 220 mg a cerca de 380 mg, de cerca de 230 mg a cerca de 370 mg, de cerca de 240 mg a cerca de 360 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 260 mg a cerca de 340 mg, de cerca de 270 mg a cerca de 330 mg, de cerca de 280 mg a cerca de 320 mg, de cerca de 290 mg a cerca de 310 mg, ou cerca de 300 mg do composto da invenção, por exemplo, omadaciclina.
[0085] Em algumas formas de realização, um composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrado a uma dose de cerca de 10 a cerca de 1000 mg, cerca de 20 a cerca de 750 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 110 a cerca de 290 mg, cerca de 120 a cerca de 280 mg, cerca de 130 a cerca de 270 mg, cerca de 140 a cerca de 260 mg, cerca de 150 a cerca de 250 mg, cerca de 160 a cerca de 240 mg, cerca de 170 mg a cerca de 230 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 190 mg a cerca de 210 mg, ou cerca de 200 mg. Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 5 a cerca de 500 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 25 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 60 a cerca de 140 mg, cerca de 70 mg a cerca de 130 mg, cerca de 80 mg a cerca de 120 mg, cerca de 90 mg a cerca de 110 mg, ou cerca de 100 mg. Em uma forma de realização, o composto da invenção, por exemplo composto A’ ou composto A, pode ser administrado oralmente a uma dose de cerca de 5 a cerca de 800 mg, cerca de 10 a cerca de 700 mg, cerca de 25 a cerca de 600 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 150 a cerca de 350 mg, cerca de 200 mg a cerca de 340 mg, cerca de 250 mg a cerca de 330 mg, cerca de 270 mg a cerca de 320 mg, cerca de 280 a cerca de 310, ou cerca de 300 mg.
[0086] Em algumas formas de realização, o composto da invenção é administrado a uma dose de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg, cerca de 305 mg, cerca de 310 mg, cerca de 315 mg, cerca de 320 mg, cerca de 325 mg, cerca de 330 mg, cerca de 335 mg, cerca de 340 mg, cerca de 345 mg, cerca de 350 mg, cerca de 355 mg, cerca de 360 mg, cerca de 365 mg, cerca de 370 mg, cerca de 375 mg, cerca de 380 mg, cerca de 385 mg, cerca de 390 mg, cerca de 395 mg, cerca de 400 mg, cerca de 405 mg, cerca de 410 mg, cerca de 415 mg, cerca de 420 mg, cerca de 425 mg, cerca de 430 mg, cerca de 435 mg, cerca de 440 mg, cerca de 445 mg, cerca de 450 mg, cerca de 455 mg, cerca de 460 mg, cerca de 465 mg, cerca de 470 mg, cerca de 475 mg, cerca de 480 mg, cerca de 485 mg, cerca de 490 mg, cerca de 495 mg, cerca de 500 mg, cerca de 505 mg, cerca de 510 mg, cerca de 515 mg, cerca de 520 mg, cerca de 525 mg, cerca de 530 mg, cerca de 535 mg, cerca de 540 mg, cerca de 545 mg, cerca de 550 mg, cerca de 555 mg, cerca de 560 mg, cerca de 565 mg, cerca de 570 mg, cerca de 575 mg, cerca de 580 mg, cerca de 585 mg, cerca de 590 mg, cerca de 595 mg ou cerca de 600 mg. Em uma forma de realização adicional, a dose é uma dose intravenosa. Em uma outra forma de realização adicional, a dose é uma dose oral.
[0087] Deve ser entendido que as faixas de doses compreendendo as doses listadas acima também são incluídas na presente invenção. Por exemplo, qualquer uma das doses acima pode ser uma parte inferior ou uma parte superior de uma faixa de doses que está incluída na presente invenção. Mesmo assim, deve ser entendido que todas as listas ou coleções de valores numéricos usados por todo o presente pedido também são destinadas a incluir faixas de valores numéricos em que qualquer um dos valores numéricos listados pode ser a parte inferior ou a parte superior de uma faixa. Estas faixas são destinadas a serem incluídas na presente invenção.
[0088] Em uma forma de realização, o composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrado intravenosamente na dose de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrado oralmente na dose de cerca de 300 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 900 mg.
[0089] Em uma forma de realização, uma dose oral de composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A é 3 vezes maior do que uma dose intravenosa do composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A.
[0090] Será entendido que para todas as formas de realização listadas a dose do composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, é também uma quantidade eficaz do composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A.
[0091] Em uma forma de realização, a quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, quando administrado oralmente, é de cerca de 10 a cerca de 1000 mg, cerca de 20 a cerca de 750 mg, cerca de 50 a cerca de 500 mg, cerca de 75 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg, cerca de 110 a cerca de 290 mg, cerca de 120 a cerca de 280 mg, cerca de 130 a cerca de 270 mg, cerca de 140 a cerca de 260 mg, cerca de 150 a cerca de 250 mg, cerca de 160 a cerca de 240 mg, cerca de 170 mg a cerca de 230 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 190 mg a cerca de 210 mg, ou cerca de 200 mg. Em uma outra forma de realização, a quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, quando administrado intravenosamente, é de cerca de 5 a cerca de 500 mg, cerca de 10 a cerca de 400 mg, cerca de 25 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 60 a cerca de 140 mg, cerca de 70 mg a cerca de 130 mg, cerca de 80 mg a cerca de 120 mg, cerca de 90 mg a cerca de 110 mg, ou cerca de 100 mg.
[0092] O composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser administrados através das vias oral, parenteral ou tópica. Em geral, o composto da invenção é mais desejavelmente administrado em uma dosagem eficaz, dependendo do peso e condição do indivíduo que está sendo tratado e da rota de administração particular escolhida. Variações podem ocorrer dependendo da espécie do indivíduo que está sendo tratado e sua resposta individual ao dito medicamento, bem como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período de tempo e intervalo no qual tal administração é executada.
[0093] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outras composições conhecidas para o tratamento de infecções bacterianas em um indivíduo, por exemplo, um mamífero. Mamíferos incluem animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, furões, etc.), animais de fazenda (vacas, ovelhas, porcos, cavalos, cabras, etc.), animais de laboratório (ratos, camundongos, macacos, etc.), e primatas (chimpanzés, humanos, gorilas). A linguagem “em combinação com” uma composição conhecida é destinada a incluir a administração simultânea do composto da invenção e a composição conhecida, administração do composto da invenção primeiro, seguida pela composição conhecida e administração da composição conhecida primeiro, seguida pelo composto da invenção. Qualquer uma das composições terapêuticas conhecidas na técnica para tratar infecções bacterianas, por exemplo, uma infecção por C. difficile, pode ser usada nos métodos da invenção.
[0094] O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das rotas anteriormente mencionadas, e a administração pode ser executada em doses únicas ou múltiplas. Por exemplo, o composto da invenção pode ser administrado vantajosamente em uma ampla variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, ele pode ser combinado com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, pastilhas, doces duros, pós, pulverizadores, cremes, pomadas, supositórios, geléias, géis, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos incluem diluentes ou cargas sólidas, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou flavorizadas. Em geral, o composto desta invenção está presente em tais formas de dosagem em níveis de concentração variando de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.
[0095] Para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser empregados junto com vários desintegrantes tais como amido (e preferencialmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, junto com aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para fins de produção de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos nesta conexão também incluem lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular.
[0096] Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo, isto é, omadaciclina, pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou flavorizantes, matéria corante ou corantes, e, se assim for desejado, agentes emulsificantes e/ou de suspensão também, junto com tais diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações semelhantes dos mesmos.
[0097] Para administração parenteral (incluindo injeção intraperitoneal, subcutânea, intravenosa, intradérmica ou intramuscular), soluções do composto da invenção, por exemplo, omadaciclina, tanto em óleo de gergelim quanto de amendoim ou em propileno glicol aquoso, podem ser empregadas. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (por exemplo, têm um pH maior do que 8) se necessário e o diluente líquido primeiro torna-se isotônico.
[0098] Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injeção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injeção intra articular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente cumprida através de técnicas farmacêuticas padronizadas bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Para aplicação parenteral, exemplos de preparações adequadas incluem soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas bem como suspensões, emulsões, ou implantes, incluindo supositórios. Omadaciclina pode ser formulada em forma estéril em formatos de dose múltipla ou única tal como sendo disperso em um veículo fluido tal como soluções salinas fisiológicas estéreis ou soluções de dextrose salina a 5% comumente usadas com injetáveis.
[0099] Para aplicação enteral, particularmente adequados são comprimidos, drágeas ou cápsulas tendo aglutinante veículo de talco e/ou carboidrato ou semelhante, o veículo preferencialmente sendo lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope, elixir ou semelhante pode ser usado no qual um veículo edulcorado é empregado. Composições de liberação sustentada podem ser formuladas incluindo aquelas em que o componente ativo é protegido com revestimentos diferencialmente degradáveis, por exemplo, por microencapsulação, revestimentos múltiplos, etc.
[00100] Além do tratamento de indivíduos humanos, os métodos terapêuticos da invenção também terão aplicações veterinárias significativas, por exemplo, para o tratamento de animais de criação tais como gado bovino, ovelhas, cabras, vacas, suínos e semelhantes; aves, tais como galinhas, patos, gansos, perus e semelhantes; cavalos; e animais de estimação, tais como cães e gatos.
[00101] Em algumas formas de realização, um composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, pode ser administrado por pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 30 dias ou pelo menos 60 dias. Por exemplo, a administração do composto da presente invenção pode durar por 3 dias a 7 dias, por 3 dias a 14 dias, por 3 dias a 21 dias, por 3 dias a 30 dias, por 3 dias a 60 dias, por 7 dias a 14 dias, por 7 dias a 21 dias, por 7 dias a 30 dias, por 7 dias a 60 dias, por 14 dias a 21 dias, por 14 dias a 30 dias, por 14 dias a 60 dias, por 21 dias a 30 dias, por 21 dias a 60 dias, ou por 30 dias a 60 dias.
[00102] Por exemplo, um composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, pode ser administrada por 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias, 42 dias, 43 dias, 44 dias, 45 dias, 46 dias, 47 dias, 48 dias, 49 dias, 50 dias, 51 dias, 52 dias, 53 dias, 54 dias, 55 dias, 56 dias, 57 dias, 58 dias, 59 dias ou 60 dias.
[00103] Em algumas formas de realização, o método compreende administrar ao indivíduo uma ou mais doses de carga do composto, seguida por uma ou mais doses de manutenção do composto. Em uma forma de realização, a uma ou mais doses de carga podem ser maiores do que a uma ou mais doses de manutenção.
[00104] Em algumas formas de realização, a administração de um composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, a um indivíduo pode compreender administrar uma ou mais doses de carga do composto, seguida por uma ou mais doses de manutenção do composto. Em algumas formas de realização, a uma ou mais doses de carga do composto pode ser maior que a uma ou mais doses de manutenção do composto. Por exemplo, a dose de carga pode ser de cerca de 200 mg, enquanto a dose de manutenção pode ser de cerca de 150 mg, 100 mg ou 50 mg; ou a dose de carga pode ser de cerca de 400 mg, enquanto a dose de manutenção pode ser de cerca de 300 mg, 250 mg, 200 mg, 150 mg, 100 mg ou 50 mg; ou a dose de carga pode ser de cerca de 100 mg, enquanto a dose de manutenção pode ser de cerca de 75 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 25 mg.
[00105] A dose de carga do composto da invenção e a dose de manutenção do composto da invenção podem ser administradas através da mesma rota ou rotas diferentes. Por exemplo, a(s) dose(s) de carga pode(m) ser administrada(s) intravenosamente e a dose de manutenção pode ser administrada oralmente. Em outras formas de realização, a(s) dose(s) de carga e as doses de manutenção podem ser administradas oralmente, ou ambas a(s) dose(s) de carga e a dose de manutenção pode ser administrada intravenosamente.
[00106] Em algumas formas de realização, a dose de carga do composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser uma dose oral ou uma dose intravenosa administrada duas vezes diariamente, e a dose de manutenção pode ser uma dose oral ou uma dose intravenosa administrada uma vez diariamente. Por exemplo, o composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrada como uma dose de carga intravenosa de 100 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose de manutenção intravenosa de 100 mg uma vez diariamente. Em um outro exemplo, o composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrada como uma dose de carga intravenosa de 100 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose de manutenção oral de 300 mg uma vez diariamente. Em ainda um outro exemplo, o composto da invenção, por exemplo, composto A’ ou composto A, pode ser administrada como uma dose de carga oral de 300 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose de manutenção oral de 300 mg uma vez diariamente.
[00107] Em uma outra forma de realização, o composto da presente invenção, por exemplo, composto A ou composto A’, pode ser administrada uma vez por dia ou duas vezes por dia, intravenosamente ou oralmente.
[00108] O termo “tratando” ou “tratamento” refere-se à melhora ou diminuição de um ou mais sintomas do distúrbio, por exemplo, uma infecção bacteriana, a ser tratada.
[00109] O termo “profilaxia”, “prevenir”, ou “prevenção” significa prevenir ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana.
[00110] O termo “resistência” ou “resistente” refere-se aos padrões de antibióticos/organismos conforme definidos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI) e/ou a Administração de Alimentos e Fármacos (FDA).
[00111] O termo “indivíduo” inclui animais que são submetidos a uma infecção bacteriana. Exemplos de indivíduos incluem animais tais como animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, cabras, coelhos, ovelhas, galinhas, etc.), animais de laboratório (camundongos, ratos, macacos, chimpanzés, etc.), animais de estimação (por exemplo, cães, gatos, furões, hamsters, etc.), pássaros (por exemplo, galinhas, perus, patos, gansos, corvos, pardais, etc.), primatas (por exemplo, macacos, gorilas, chimpanzés, bonobos e humanos) e outros animais (por exemplo, esquilos, guaxinins, camundongos, ratos, etc.). Em uma forma de realização, o indivíduo é um camundongo ou rato. Em uma forma de realização, o indivíduo é uma vaca, um porco ou uma galinha. Em uma forma de realização, o indivíduo é um humano.
[00112] O termo “quantidade eficaz” inclui a quantidade de um composto da presente invenção necessária para tratar ou prevenir uma infecção bacteriana. Por exemplo, uma quantidade eficaz descreve um nível eficaz suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado através do extermínio de bactérias e/ou inibição de crescimento bacteriano. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz é suficiente para erradicar a bactéria ou bactéria que causa a infecção.
[00113] O termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que podem ser de 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1% ou 0,5% mais ou menos do que o valor especificado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode ser de 8,5% a 11,5%. Em uma forma de realização, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são 5% mais ou menos do que o valor especificado. Em uma outra forma de realização, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são 2% mais ou menos do que o valor especificado. Em uma outra forma de realização, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são 1% mais ou menos do que o valor especificado.
[00114] As estruturas do composto da presente invenção incluem ligações duplas ou átomos de carbono assimétricos. Tais compostos podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais, misturas diastereoméricas, formas isoméricas de ligação dupla cis- ou trans- ou E- ou Z-. Tais isômeros podem ser obtidos em forma substancialmente pura por técnicas de separação clássicas e por síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e outros compostos e frações discutidos na presente invenção também incluem todos os tautômeros dos mesmos.
[00115] É para ser entendido que onde quer que valores e faixas sejam providos aqui, por exemplo, em idades de populações de indivíduos, dosagens, e durações de tempo, etc., todos os valores e faixas abrangidos por estes valores e faixas são destinados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, todos os valores nestes valores e faixas podem também ser os limites superiores ou inferiores de uma faixa.
[00116] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados e purificados de acordo com o esquema sintético como mostrado abaixo e conforme descrito em US 2008/0287401, os conteúdos totais dos quais são incorporados aqui por referência.
[00117] A eficácia do composto da presente invenção no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana pode ser avaliada utilizando métodos comuns conhecidos na técnica. Em uma forma de realização, a eficácia pode ser determinada pelo ensaio de Concentração Inibitória Mínima (MIC). Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser diluído serialmente e então adicionado ao meio de crescimento, por exemplo caldo de Mueller Hinton ajustado por cátion (CAMHB) da cultura bacteriana. A concentração mais baixa do composto da presente invenção que inibe o crescimento bacteriano de 50% ou 90% (isto é, MIC50 ou MIC90) é determinado e, se necessário, comparado com MIC50 ou MIC90 de outros antibióticos. Em uma outra forma de realização, a eficácia pode ser determinada através de ensaios in vivo conhecidos na técnica (por exemplo, experimentos animais). Por exemplo, o composto da presente invenção é administrado a animais experimentais (por exemplo, camundongos e ratos) em quantidades decrescentes. A quantidade mais baixa do composto da presente invenção que trata o animal experimental (por exemplo, melhora os sintomas de uma infecção bacteriana, prolonga o tempo de sobrevivência do animal, e permite que o animal sobreviva à infecção bacteriana) ou previne que os animais experimentais sejam infectados pela bactéria ou desenvolvam quaisquer sintomas da infecção que é determinada e, se necessário, comparados com a quantidade mais baixa de outros antibióticos que alcança os mesmos resultados. EXEMPLIFICAÇÃO DA INVENÇÃO Exemplo 1. Atividade in vitro de omadaciclina (Composto A) contra cepas de C. difficile
[00118] A atividade de omadaciclina foi testada in vitro contra 27 isolados clínicos de C. difficile. Esta atividade foi comparada com a atividade contra C. difficile de outros antibióticos comparadores que incluíram cefotaxima, doxiciclina, clavulanato de amoxicilina, metronidazol, imipenem e clindamicina. Os experimentos foram executados utilizando-se métodos de microdiluição de caldo e ágar, de acordo com diretrizes do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). O caldo de Wilkins-Chalgren contendo cada antibiótico de teste na concentração final de 0,016 mg/mL a 16 mg/mL foi adicionado às placas de 96 poços, que foram incubadas por 48 horas sob condições anaeróbicas. Cada teste foi executado em duplicata.
[00119] As concentrações inibitórias mínimas (MIC50 e MIC90) para omadaciclina e outros antibióticos são mostradas na Tabela 1. Especificamente, MIC90 para omadaciclina contra C. difficile foi de 0,06 mg/L por diluição de caldo e 0,12 mg/L por diluição de ágar. Omadaciclina foi mais ativa do que a doxiciclina (MIC90 de 0,5 mg/L por caldo e 1 mg/L por diluição de ágar). Tabela 1. Concentração inibitória mínima para omadaciclina e antibióticos comparadores contra cepas de C. difficile (N = 27) por métodos de diluição de caldo e ágar.
[00120] Os resultados mostrados na Tabela 1 indicam que omadaciclina exibe potente atividade in vitro contra C. difficile que é similar à atividade de antibióticos comparadores. Exemplo 2. Atividade in vitro e in vivo de omadaciclina contra C. difficile em um modelo de hamster de diarreia associada a C.
[00121] A atividade de omadaciclina foi determinada no modelo de hamster de diarreia associada com C. difficile (ViviSource Laboratories, Inc., Waltham MA). Hamsters LGV-Golden Syrian machos (Charles River Laboratories Inc., Wilmington, MA) pesando 80-100 g foram usados. Os hamsters foram mantidos em uma sala mantida a 17,8-24,4°C (64-76°F) com umidade ajustada a 40%-70%, e dieta de roedores padrão e água foram disponíveis ad libitum. Os hamsters foram pré-tratados com uma dose subcutânea (SC) de 10 mg/kg de clindamicina em 24 horas antes da injeção.
[00122] A cepa C. difficile ATCC 43596 foi obtida da American Type Culture Collection, (Manassas, VA) e cultivada a partir de estoques de congelador sob condições anaeróbicas em ágar de Brucella com 5% de sangue de ovelha. Os hamsters foram infectados 24 horas após o pré-tratamento com clidamicina com uma suspensão de uma cultura de 48 horas de C. difficile ATCC 43596, usando a dose de 10 mL/kg administrada por gavagem oral. Isto resultou em um inóculo de aproximadamente 1,3 x 107CFU/hamster. Em 24 horas pós infecção, grupos de animais (N =10) receberam uma dose oral de 50 mg/kg/dia de omadaciclina; 50 mg/kg/dia de vancomicina ou veículo (água estéril) por 5 dias. Os animais foram observados diariamente para avaliar a saúde geral, e o peso corporal foi registrado pelo menos 3 vezes por semana. A atividade in vitrotambém foi determinada para a clindamicina, tigeciclina, vancomicina e metronidazol.
[00123] O percentual de sobrevivência para cada grupo foi determinado por até 21 dias pós infecção. A análise de sobrevivência Kaplan- Meier foi realizada com uma plotagem de escada. Valores P, diferença significativa em curvas, e sobrevivência mediana foram determinados usando uma análise Log Rank de dados.
[00124] Omadaciclina foi como ativo in vitro como tigeciclina, metronidazol e vancomicina (MIC90 = 0,06 mg/L para todos os fármacos) contra o modelo de infecção de cepa C. difficile ATCC 43596, enquanto a clindamicina não exibiu atividade. Os resultados dos testes in vitro contra o modelo de infecção de cepa ATCC 43596 são apresentados na Tabela 2. Tabela 2. Concentração inibitória mínima (MIC90) para omadaciclina e os antibióticos comparadores contra a cepa C. difficile ATCC 43596. Placa A e placa B são réplicas.
[00125] É mostrada na Figura 1 a análise de Kaplan-Meier de percentual de sobrevivência de hamsters infectados com C. difficile após tratamento com omadaciclina e antibióticos comparadores. Especificamente, no dia 2 pós infecção, 100% de animais tratados com omadaciclina estavam vivos, em comparação com 40% de animais que receberam vancomicina e 0% de animais que receberam o controle do veículo. Os hamsters que receberam apenas pré-tratamento de clindamicina demonstraram 10% de sobrevivência no dia 2 pós infecção. Para animais tratados com omadaciclina, a sobrevivência declinou a 60% no dia 3 e permaneceu em 60% até declinar a 40% no dia 13, e a 0% no dia 16. Animais tratados com vancomicina que sobreviveram os 2 dias iniciais pós infecção, exibiu 30% de sobrevivência no dia 11, e todos os animais sucumbiram à infecção no dia 14. Globalmente, a sobrevivência mediana para animais tratados com omadaciclina foi dia 12, como comparado a 2 dias para vancomicina e 4 dias para pré-tratamento de clindamicina, conforme mostrado na Tabela 3 abaixo. Tabela 3. Sobrevivência mediana para hamsters após tratamento com omadaciclina e antibióticos comparadores *Análise de Kaplan-Meier usando teste Log Rank
[00126] Os dados apresentados na Figura 1 e nas Tabelas 2 e 3 demonstram que a omadaciclina exibe atividade potente in vitro e in vivo contra C. difficile no modelo de hamster de diarreia associada a C. difficile. In vivo, esta atividade é superior à atividade de vancomicina. Exemplo 3: Efeito da omadaciclina sobre a microflora do intestino e a germinação de C. difficile, proliferação e produção de toxina em um modelo in vitro de intestino humano
[00127] Para determinar, usando um modelo in vitro de infecção por C. difficile (CDI), os efeitos da instilação de omadaciclina em populações de microflora do intestino normais, e para investigar a propensão da omadaciclina para induzir a germinação de C. difficile, proliferação e produção de toxina.
[00128] Um modelo de intestino in vitro foi usado para estudar os efeitos da instilação de omadaciclina em ambas as populações de microflora normais e C. difficile. Este modelo de intestino tem sido validado contra os conteúdos de intestino a partir de vítimas de morte súbita e provém uma simulação muito perto de atividades bacterianas e composição em diferentes áreas do intestino grosso (Macfarlane et al., Microb. Ecol. 35, 180-7, 1998). O modelo consiste em três vasos alinhados em série, e alimentados pelo topo com um meio de crescimento complexo. Todos os três vasos são agitados continuamente, anaerobicamente mantidos a 37°C e regulados para refletir diferenças in vivo, incluindo o pH, a partir do cólon proximal para o distal. Os três vasos de fermentação anaeróbicos são mantidos em alcalinidade crescente (de pH 5,5 +0,2 para o vaso 1; pH 6,2 +0,2 para o vaso 2; e pH 6,8 +0,2 para o vaso 3). A alcalinidade crescente em combinação com as condições limitadas de nutrientes é projetada para simular o intestino humano a partir do cólon proximal para o distal. Inoculação com fezes humanas reunidas (de voluntários idosos saudáveis) é seguida por um período de equilíbrio, durante as quais as populações bacterianas respondem as suas condições ambientais e alcançam um estado estável. Neste estágio, ingredientes dietéticos, prebióticos, patógenos e/ou antibióticos podem ser adicionados, e as populações bacterianas monitoradas. Os componentes específicos da flora do intestino e patógenos relevantes podem ser monitorados de perto e seus comportamentos analisados.
[00129] O modelo de intestino foi anteriormente usado para simular CDI usando cepas virulentas epidêmicas (Freeman et al., J. Antimicrob. Chemother., 52, 96-102, 2003). Foi mostrado que cefotaxima, um antibiótico bem conhecido por sua capacidade de predispor indivíduos a CDI, promove a germinação de C. difficile e a produção de toxina no modelo de intestino. Inversamente, a piperacilina-tazobactama e tigeciclina, antibióticos que são acreditados como tendo uma baixa propensão para induzir CDI, não promovem germinação de C. difficile e produção de toxina (Baines et al., J. Antimicrob. Chemother., 55, 974-82, 2005; Baines et al., J. Antimicrob. Chemother., 58, 1062-5, 2006). A clindamicina também causa a produção de toxina marcada no modelo de intestino, mas isto pode ser revertido pela dosagem do modelo com um agente terapêutico (Freeman et al., J. Antimicrob. Chemother., 56, 717-25, 2005).
[00130] Acredita-se que o modelo de intestino contorna muitos dos problemas encontrados durante estudos in vivo; incluindo a variabilidade dos dados derivados a partir de espécimes fecais, e problemas éticos associados com os testes do animal. Além disso, maior controle experimental arca aos investigadores um nível de reprodutibilidade, que seria difícil de se alcançar in vivo sem números substanciais de indivíduos/animais. Em resumo, é acreditado que o modelo de intestino reflita previsivelmente a indução CDI. Um entendimento da propensão de novos antimicrobianos para induzir CDI é de importância chave para informar as práticas de prescrição.
[00131] Um modelo de intestino quimiostato foi estabelecido como mostrado na Figura 2. O modelo de intestino foi inoculado com pasta fluida fecal agrupada (5 voluntários > 60 anos de idade sem história de terapia antibiótica nos 3 meses prévios) e deixados por 2 semanas para permitir que as populações bacterianas alcançassem o estado estável. Um único inóculo (~107cfu/mL) de esporos de C. difficile (cepa 210 de ribotipo 027 de PCR) foi adicionado ao vaso 1 do modelo de intestino no dia 14. Uma semana depois, no dia 21, uma segunda alíquota de esporos de C. difficile foi adicionada, e a instilação antibiótica começou. Instilação de omadaciclina (430 mg/L, uma vez diariamente, por 7 dias) começou no dia 21.
[00132] Populações bacterianas de microbiota de intestino e contagens viáveis totais de C. difficile e contagens de esporos foram enumeradas diariamente por cultura em ágares seletivos e não seletivos. Populações de C. difficile foram monitoradas em todos os três vasos, e todos os outros grupos bacterianos (grupos anaeróbios obrigatórios totais, anaeróbios facultativos totais, enterobacteriaceae de fermentação de lactose, enterococci, clostridia total, lactobacilli, bifidobactéria, B. fragilis) foram monitorados em vasos 2 e 3 somente. Vaso 3 é de relevância mais fisiológica em termos de propensão para induzir CDI. Contagens viáveis totais de C. difficile e contagens de esporos foram monitoradas usando contagem viável e uma contagem viável de choque de álcool diferencial em ágares seletivos.
[00133] A citotoxina de C. difficile, do dia 14 em diante, foi medida usando-se um ensaio de citotoxicidade de células VERO quantitativa. Amostras de um mL foram centrifugadas a 16.000 x g por 15 minutos, e os sobrenadantes foram removidos. Sobrenadantes de cultura a partir do modelo de intestino foram diluídos serialmente 1:10 em PBS estéril a 10-6. Vinte microlitros da diluição apropriada foram adicionados às monocamadas de células vero, e uma alíquota de 20 μL adicional de antitoxina de C. sordellii (diluída 1:10 em água destilada estéril) foi colocada na linha antitoxina correspondente. Monocamadas foram examinadas após 24 e 48 horas de incubação em 5% de CO2, com um resultado positivo indicado pela presença de arredondamento de células com neutralização concorrente do efeito pela antitoxina de C. sordellii. Títulos de citotoxina (unidades relativas, RU) foram uma escala de log10 arbitrária e o título de citotoxina reportado na diluição mais alta com > 70% de arredondamento de células, isto é, 10° = 1 RU, 10-1= 2 RU, 10-2= 3 RU. As amostras foram tomadas diariamente a partir do dia 21 em diante para determinar as concentrações antimicrobianas em vasos de modelo de intestino por bioensaio. Concentrações de omadaciclina foram medidas por bioensaio de placa grande usando ágar de Wilkins Chalgren com Kocuria rhizophila como o organismo indicador.
[00134] Concentrações de omadaciclina bioativas com pico em ~370 mg/L, ~150 mg/L e ~150 mg/L em vasos 1, 2 e 3 do modelo exposto a omadaciclina, respectivamente (Figuras 5, 6 e 7).
[00135] As mudanças nas populações de microflora do intestino foram similares nos vasos 2 e 3 (Figuras 3 e 4). A instilação de omadaciclina causou diminuições marcadas nas populações de Clostridia (~6 log10 cfu/mL) e Bifidobactéria (~6 log10 cfu/mL), que caíram abaixo do limite de detecção. Diminuições no grupo B. fragilis (~3 log10 cfu/mL), Lactobacillus spp. (~2 log10 cfu/mL) e Enterococcus spp. (~4 log10 cfu/mL) também foram observadas. Globalmente, as populações Enterobacteriacea permaneceram não perturbadas. Todas as populações recuperadas após o término da dosagem de omadaciclina, e tiveram retornado a níveis de estado estável aproximadamente 1 semana após a exposição antimicrobiana.
[00136] A despeito da interrupção extensiva da população de microflora do intestino, a exposição de omadaciclina não conduziu a quaisquer sinais de infecção por C. difficile simulada. Contagens viáveis totais de C. difficile (TVCs) permaneceram aproximadamente iguais às contagens de esporos por todo o experimento em todos os três vasos, indicando que toda C. difficile permaneceu como esporos. Não houve nenhuma proliferação celular vegetativa observada. Nenhuma toxina foi detectada por todo o experimento em quaisquer vasos (Figuras 5, 6 e 7).
[00137] A despeito de uma interrupção extensiva à microflora intestinal, a exposição de omadaciclina não induziu quaisquer sinais de CDI simulado dentro do modelo de intestino humano in vitro. Este modelo mostrou ser clinicamente reflexivo. Os antibióticos conhecidos por terem uma alta propensão para induzir a CDI clinicamente induziu CDI neste modelo, por exemplo, clindamicina, cefalosporinas e coamoxiclav, enquanto que os antibióticos descritos como de “baixo risco” para CDI clinicamente não induziram uma CDI simulada no modelo do intestino, por exemplo tigeciclina, e piperacilina-tazobactama. Ver Saxton et al., Antimicrob. Agents and Chemother., 53, 412-420, 2009; Freeman et al., J. Antimicrob. Chemother. 52, 96-102, 2003; Chilton et al., J. Antimicrob. Chemother., 67 (4), 951-4, 2012; Baines et al., J. Antimicrob. Chemother., 58, 1062-5, 2006; Baines et al., J. Antimicrob. Chemother., 55, 974-82, 2005. Os dados atuais indicam que a omadacilina está associada a um baixo risco para a indução de CDI, a despeito do efeito disruptivo sobre a microflora intestinal. Exemplo 4. Efeito da omadaciclina na microflora intestinal e na germinação, proliferação de C. difficile e produção de toxina em um modelo in vitro de intestino humano Objetivos
[00138] Para determinar, usando um modelo in vitro de infecção por C. difficile (CDI), os efeitos da instilação de omadacilina em populações normais de microflora do intestino, e para investigar a propensão da omadaciclina para induzir a germinação, proliferação de C. difficile e produção de toxina. Métodos
[00139] Um modelo de intestino quimiostato foi estabelecido como mostrado na figura 2. O modelo do intestino foi inoculado com pasta fluida fecal agrupada (5 voluntários) de idade sem história de terapia antibiótica nos 3 meses prévios) e deixados por 2 semanas para permitir que as populações bacterianas alcancem o estado estável. Um único inóculo (10 cfu/mL) de esporos de C. difficile (cepa de ribotipo 027 de PCR210) foi adicionada ao vaso 1 do modelo do intestino no dia 14. Uma semana mais tarde, no dia 21, uma segunda alíquota de esporos de C. difficile foram adicionadas, e a instilação antibiótica começou. Modelo A (LHS) foi exposto a moxifloxacina (43 mg/L, uma vez diariamente, durante 7 dias) e Modelo B (RHS) foi exposto a omadaciclina (430 mg/L, uma vez diariamente, por 7 dias) iniciado no dia 21.
[00140] Populações bacterianas no modelo do intestino foram monitoradas usando ágares seletivas para contar colônias bacterianas viáveis. As populações foram monitoradas a cada outro dia durante as primeiras 2 semanas até que o estado estável fosse atingido, e depois disso. Populações de C. difficile foram monitoradas em todos os três vasos, e todos os outros grupos bacterianos (anaeróbios de obrigação total, anaeróbios facultativos totais, Enterobacteriaceae fermentada por lactose, Enterococci, Clostridia total, Lactobacilli, Bifidobacteria e grupo B. fragilis) que foram monitorados nos vasos 2 e 3 somente. O vaso 3, que representa o cólon distal, é de maior relevância fisiológica em termos de propensão de induzir CDI. Contagens viáveis totais de C. difficile e contagens de esporos foram monitoradas utilizando contagem viável e uma contagem viável de choque de álcool diferencial em ágares seletivas. A partir do dia 14, a citotoxina C. difficile foi medida utilizando-Se um ensaio quantitativo de citotoxicidade de células VERO. Amostras de 1 mL cada foram centrifugadas a 16.000 xg por 15 minutos, e os sobrenadantes foram removidos. Seis diluições em série de 1:10 (a 10-6) de sobrenadantes de cultura do modelo do intestino foram preparadas. Vinte microlitros da diluição apropriada foram adicionados a monocamadas de células VERO e um adicional de 20 μL da antitoxina C. sordellii(diluído 1:10 em água destilada estéril) foi colocada na fileira da antitoxina correspondente. Monocamadas foram examinadas após 24 e 48 horas de incubação em 5% de CO2, com um resultado positivo indicado pela presença de arredondamento de células com neutralização simultânea do efeito pela antitoxina C. sordellii. Os títulos de citotoxina (unidades relativas, RU) foram uma escala de log10 arbitrária, e o título de citotoxina é relatado na diluição mais alta com cerca de 70% de arredondamento de células, isto é, 100= 1 RU, 10-1=2RU, 10-2=3RU. As amostras foram tomadas diariamente do dia 21 para determinar as concentrações antimicrobianas nos vasos de modelo de intestino por um bioensaio. As concentrações de moxifloxacina foram determinadas usando-se ágar Isosensitest com Escherichia Coli como o organismo indicador. Concentrações de omadacilina foram determinadas utilizando-se ágar Wilkins Chalgren com Kocuria rhizophila como o organismo indicador.
[00141] Mudanças nas populações de microflora do intestino foram similares nos vasos 2 e 3 (Figuras 8 and 9). A instilação de omadaciclina causou pequenas reduções nas Bifidobactéria (~8 log10 cfu/mL), grupo B. fragilis (~8 log10 cfu/mL), Lactobacilli (~6 log10 cfu/mL) e populações Enterococcus spp. (~6 log10 cfu/mL) que todos estão abaixo do limite de detecção. Diminuições em Clostridia (~5 log10 cfu/mL), e Enterobacteriaceae fermentada por lactose (~5 log10 cfu/mL) foram também observadas. Populações de Enterobacteriaceae aumentaram durante a exposição de omadaciclina, particularmente no vaso 2. Estas observações corresponderam a um declínio global no total de populações anaeróbio de 5 log10 cfu/mL. Os anaeróbios facultativos totais, no entanto, permaneceram razoavelmente estáveis em todo o mundo. Todas as populações recuperadas após o término da dosagem de omadacilina, e tiveram retornado aos níveis de exposição pré- antibióticos pelo final do experimento.
[00142] A despeito da destruição extensiva da população de microflora do intestino, a exposição de omadacilina não levou a quaisquer sinais de CDI simulada. Contagens viáveis totais de C. difficile (TVCs) permaneceram aproximadamente iguais a contagens de esporos por todo o experimento em todos os três vasos, indicando que todo C. difficile permaneceu como esporos. Não houve nenhuma proliferação celular vegetativa observada. Nenhuma toxina foi detectada por todo este experimento de modelo de intestino em quaisquer vasos (Figuras .10, 11 e 12).
[00143] As mudanças nas populações de microbiota do intestino foram similares nos vasos 2 e 3 (Figuras 13 e 14). A instilação de moxifloxacina causada pelas reduções nas populações do grupo B. fragilis (~8 log10 cfu/mL no vaso 2 e 4 log10 cfu/mL no vaso 3) populações de Enterococci (~4 log10 cfu/mL em ambos o vaso 2 e o vaso3); e populações de Lactobacilli (3 log10 cfu/mL em ambos o vaso 2 e o vaso 3). Todas as populações retornaram aos níveis pré-antibióticos por aproximadamente 1 semana após a extremidade da exposição antibiótica.
[00144] Em todos os três vasos, C. difficile permaneceu como esporos durante o período de controle interno (B), mas durante a instilação de moxifloxacina, um aumento nas contagens viáveis totais em comparação com contagens de esporos foi observado, inibição de germinação de esporos e proliferação celular vegetativa. Contagens viáveis totais de pico a ~4,5 log10 cfu/mL no vaso 1, e ~6 log10 cfu/mL no vaso 2 e vaso 3. O aumento em contagens viáveis totais foi concomitante com a detecção da citotoxina C. difficile, que atingiu um título de pico de 2 unidades relativas no vaso 1, e 3 unidades relativas no vaso 2 e vaso 3. Ambas as contagens viáveis totais e títulos de toxina diminuídos em direção ao final do experimento, com toxina indetectável em todos os vasos pelo dia 42.
[00145] A instilação de moxifloxacina induzida por CDI simulado no modelo de intestino neste estudo, com toxina detectada em todos os três vasos. Isto é consistente com os dados anteriores, demonstrando que a instilação de moxifloxacina causa um rompimento substancial da microflora intestinal, e induz a germinação proliferação e produção de toxina de esporos de C. difficile, (Saxton K et al., Antimicrob. Agents Chemother.; 53: 412-420, 2009). A instilação de moxiffloxacina teve um efeito marcante sobre muitos componentes da microbiota do intestino, incluindo Bacteroides spp. (6 log10 cfu/mL de declínio), a Enterobacteriaceae fermentada por lactose (6 log10 cfu/mL de declínio), E Enterococci (4 log10 cfu/mL de declínio) para abaixo dos limites de detecção (Saxton et al., Antimicrob. Agents Chemother.; 53: 412-420, 2009), similar aos efeitos observados aqui. Este rompimento das populações de microflora do intestino foi seguido por germinação de esporos C. difficile, proliferação celular vegetativa e toxina detectável.
[00146] A despeito de causar um rompimento extensivo à microflora intestinal, a exposição de omadaciclina não induz quaisquer sinais de CDI Simulado dentro do modelo de intestino humano in vitro. Este modelo mostrou ser clinicamente refletivo. Os antibióticos conhecidos por terem uma alta propensão para induzir a CDI induzidas clinicamente foram induzidos por CDI neste modelo (por exemplo, clindamicina, cefalosporinas, coamoxiclav), enquanto que antibióticos considerados como “baixo risco” para CDI clinicamente não induziram uma CDI simulada no modelo do intestino (por exemplo tigeciclina e piperacilina-tazobactama). Este estudo provê dados indicando que a omadacilina pode ser de menor risco para a indução CDI, apesar da microflora intestinal afetar a resistência da colonização. Notavelmente, a falta de indução de CDI no modelo de intestino por tigeciclina e piperacilina-tazobactama foi também a despeito do rompimento da microflora intestinal marcada (Baines et al. J Antimicrob. Chemother. 55, 974-982, 2005; Baines et al. J Antimicrob. Chemother. 58, 1062-1065, 2006). A alta atividade intrínseca de omadaciclina, tigeciclina e piperacilina- tazobactama contra C. difficile presumivelmente previne sua expansão mesmo quando um nicho potencial foi criado por exposição antibiótica. Além disso, a reconstituição relativamente rápida de populações de microflora intestinal após a cessação do antibiótico proporcionará proteção adicional contra CDI.
[00147] Quando comparados com os resultados de estudos publicados e não publicados, que demonstram que concentrações clinicamente relevantes de moxifloxacina induzem CDI simulado no modelo do intestino, os dados apresentados no Exemplo 4 indicam que omadaciclina é menos provável de induzir CDI do que moxifloxacina e outras fluoroquinolonas. Comparação com o Exemplo 3
[00148] Os efeitos da omadaciclina em populações anaeróbicas da microbiota intestinal no exemplo 4 são similares aos efeitos observados no exemplo 3, com todas as populações anaeróbicas medidas afetadas. A diferença principal entre os dados apresentados no Exemplo 3 e o Exemplo 4 foi observada em populações anaeróbicas facultativas, para o qual um maior declínio após a exposição com omadaciclina foi observada no Exemplo 4 conforme comparado com o Exemplo 3. Como no Exemplo 3, nenhum sinal de germinação de C. difficile, proliferação celular vegetativa ou produção de toxina foram observados, indicando que omadaciclina é menos provável de induzir CDI do que outros antibióticos comumente usados. No Exemplo 4, um antibiótico comparador, moxifloxacina, foi também testado. Os dados no Exemplo 4 indicam que omadaciclina é menos provável de induzir CDI do que moxifloxacina.
[00149] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou poderão ser capazes de verificar, usando não mais do que experimentação rotineira, muitas equivalências às formas de realizações e métodos específicos aqui descritos. Pretende-se que tais equivalências sejam abrangidas pelo escopo da presente invenção. Todas as patentes, pedidos de patente, e referências de literatura citados aqui são aqui expressamente incorporados por referência.
Claims (7)
1. Uso de um composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para tratar uma infecção por C. DIFFICILE em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o composto é o composto A’ representado pela seguinte fórmula estrutural: de modo que a dita infecção por C. DIFFICILE no dito indivíduo é tratada.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a dita infecção por C. DIFFICILE é uma infecção por C. DIFFICILE recorrente.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o dito composto é administrado em combinação com pelo menos uma ou mais terapias adicionais usadas para o tratamento de infecção por C. DIFFICILE.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que a dita terapia adicional compreende a administração de um antibiótico, um probiótico ou um transplante fecal.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o dito antibiótico é metronidazol ou vancomicina.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizadopelo fato de que o dito composto é o Composto A representado pela seguinte fórmula estrutural:
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado oralmente ou por via intravenosa.
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| WO2020075637A1 (ja) * | 2018-10-10 | 2020-04-16 | ニュートリー株式会社 | クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 |
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| EP2332547A1 (en) * | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease |
| CN101340917A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-01-07 | 惠氏公司 | 用替加环素治疗胃肠道感染的方法 |
| EP2298324A1 (en) * | 2006-01-24 | 2011-03-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| TWI680117B (zh) * | 2008-05-23 | 2019-12-21 | 派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| MX2011008354A (es) * | 2009-02-11 | 2011-09-06 | Cedars Sinai Medical Center | Terapia antibiotica para reducir la probabilidad de desarrollar el sindrome del intestino irritable post-infeccioso. |
| JP5965389B2 (ja) * | 2010-04-15 | 2016-08-03 | プロゲニクス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッドＰｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | クロストリジウム・ディフィシル関連感染症および疾患を治療するための抗体 |
| WO2012050826A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-19 | St. Jude Children's Research Hostpital | Methods for treating clostridium difficile infections |
| WO2012065028A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
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