BR112021004057A2 - métodos de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana, de tratar ou prevenir, de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana, tuberculose, lepra, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, linfadenite, uma doença de tecido mole, granuloma de aquário, úlcera de buruli, uma doença ocular e doença óssea em um indivíduo em necessidade dos mesmos, e, métodos de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar e de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida. - Google Patents

métodos de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana, de tratar ou prevenir, de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana, tuberculose, lepra, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, linfadenite, uma doença de tecido mole, granuloma de aquário, úlcera de buruli, uma doença ocular e doença óssea em um indivíduo em necessidade dos mesmos, e, métodos de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar e de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida. Download PDF

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BR112021004057A2
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BR112021004057-9A
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Michael Henry Cynamon
Michael P. Draper
Judith N. Steenbergen
S. Ken Tanaka
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Paratek Pharmaceuticals, Inc.
United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs
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Abstract

A presente invenção provê métodos de tratamento de infecções micobacterianas ou de doenças micobacterianas por administração de um composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Description

1 / 173
MÉTODOS DE TRATAR OU PREVENIR UMA INFECÇÃO MICOBACTERIANA, DE TRATAR OU PREVENIR, DE CONTROLAR OU REDUZIR O AVANÇO, SEVERIDADE OU EFEITOS DE UMA DOENÇA MICOBACTERIANA, TUBERCULOSE, LEPRA, BRONQUIECTASIA, DOENÇA PULMONAR CAVITÁRIA, LINFADENITE, UMA DOENÇA DE TECIDO MOLE, GRANULOMA DE AQUÁRIO, ÚLCERA DE BURULI, UMA DOENÇA OCULAR E DOENÇA ÓSSEA EM UM INDIVÍDUO EM NECESSIDADE DOS MESMOS, E, MÉTODOS DE TRATAR UM INDIVÍDUO COM UMA DOENÇA PULMONAR E DE TRATAR UM INDIVÍDUO COM UMA CONDIÇÃO IMUNOSSUPRIMIDA PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisório dos E.U.A. nº 62/726.738, depositado em 4 de setembro de 2018; Pedido de Patente Provisório dos E.U.A. nº 62/731.410, depositado em 14 de setembro de 2018; Pedido de Patente Provisório dos E.U.A. nº 62/746.039, depositado em 16 de outubro de 2018; e Pedido de Patente Provisório dos E.U.A. nº 62.760.131, depositado em 13 de novembro de 2018. Todo o conteúdo de cada um dos pedidos acima é aqui incorporado por referência.
APOIO GOVERNAMENTAL
[002] Esta invenção foi criada no quadro de execução de um Acordo Cooperativo de Pesquisa e Desenvolvimento com o Departamento de Assuntos de Veteranos, uma agência do Governo dos Estados Unidos, que detém determinados direitos sobre a invenção
INTRODUÇÃO
[003] O gênero Mycobacterium é atualmente conhecido como incluindo mais de 180 espécies bacterianas, muitas das quais são patógenos humanos conhecidos. Por exemplo, este gênero inclui M. tuberculosis, o agente causador de tuberculose, e M. leprae, o agente causador de lepra.
2 / 173 Outros membros do gênero Mycobacterium, que podem ser referidos, de modo indistintivo ou como sinônimos, como micobactérias atípicas, micobactérias não tuberculosas (NTM) ou micobactérias diferentes dos bacilos tuberculosos (MOTT), podem ser patógenos oportunistas e, às vezes, mortais. Por exemplo, estes organismos podem produzir doenças localizadas nos pulmões, gânglios linfáticos, pele, feridas ou ossos e, ocasionalmente, doença disseminada
[004] Infecções micobacterianas são tratadas com antibiótico, ou combinações de antibióticos, e os tempos de tratamento são geralmente longos, por exemplo, durando semanas, meses ou mesmo anos. Por exemplo, as infecções por Mycobacterium tuberculosis são geralmente tratadas com isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida, e infecções por Mycobacterium leprae são geralmente tratadas com rifampicina, dapsona e clofazimina. O antibiótico macrolídeo, tal como claritromicina e azitromicina, são geralmente usados, em combinação com outros antibióticos, para o tratamento de infecções com NTM. Por exemplo, como descrito em Ryu et al., Tuberc. Respir. Dis. 2016, 79:74-84, o tratamento padrão de doença pulmonar causada por uma infecção com micobactérias NTM pertencendo ao Complexo Mycobacterium Avium (MAC) compreende administração de rifampicina, etambutol e um antibiótico macrolídeo, tal como azitromicina. Amicacina ou estreptomicina também podem ser adicionados ao regime de antibióticos no caso de uma doença severa. Em outro exemplo, doença pulmonar, que é causada por uma infecção com uma espécie micobacteriana Mycobacterium kansasii, inclui administração de um antibiótico macrolídeo rifampicina e etambutol. Em ainda outro exemplo, as infecções pulmonares em pacientes com fibrose cística devido ao complexo M. abscessus tipicamente requerem um macrolídeo oral, amicacina intravenosa e um ou mais antibióticos adicionais, tais como cefoxitina, impenem ou tigeciclina (Floto et al., Thorax 2016 Jan; 71 Suppl 1:i1-22).
3 / 173
[005] Antibióticos dentro da família de tetraciclina também foram testados para atividade contra micobactérias. Por exemplo, Wallace et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46(10):3164-3167 descrevem comparar a atividade in vitro de tigeciclina, tetraciclina, minociclina e doxiciclina contra NTM de crescimento lento, tal como M. marinum, M. kansasii, M. xenopi e M. simiae, e NTM de crescimento rápido, tal como M. fortuitum, M. abscessus e M. chelonae. Wallace et al. demonstram que diferentes compostos de tetraciclina exigem atividades amplamente diferentes contra várias cepas de NTM. Por exemplo, minociclina, doxiciclina e tetraciclina demonstram uma atividade muito baixa contra cepas de M. abscessus, enquanto tigeciclina demonstra boa atividade contra essa espécie. Em outro exemplo, minociclina foi verificada como tendo maior atividade do que tigeciclina contra M. marinum e M. kansasii.
[006] Tigeciclina foi reconhecida como um antibiótico promissor para tratamento de infecções micobacterianas. No entanto, o uso de tigeciclina em clínica foi limitado pelos efeitos adversos associados com tigeciclina, particularmente os efeitos adversos gastrointestinais, como náusea e vômitos. Por exemplo, Myojin et al., International J. Infect. Doenças 2018, 74:10-12 descrevem usar tigeciclina, em combinação com claritromicina e amicacina, para tratamento de otite micobacteriana em um menino de 10 anos de idade. O paciente necessitou do uso de um medicamento adicional, ondansetrona, para controlar as náuseas e vômitos que apresentou após a infusão de tigeciclina. Em outro exemplo, Wallace et al., J. Antimicrob. Chemother. 2014, 69:1945-1953 descrevem experiência clínica em 52 pacientes que receberam regimes contendo tigeciclina para tratar infecções por M. abscessus e M. chelonae. Wallace et al. reportam que “aqui ocorreu uma variabilidade interindividual considerável na dosagem de tigeciclina e estava evidente que as doses alvo não foram alcançadas na maioria dos pacientes. Aproximadamente metade dos pacientes teve reduções das doses devido a
4 / 173 náuseas, vômitos ou anorexia.” Wallace et al. também reportam que os ajustes para as dosagens de tigeciclina foram feitos com base no nível de tolerabilidade e que o uso de antieméticos, como ondansetrona, foi necessário para melhorar a tolerabilidade do paciente. Como muitas infecções micobacterianas requerem a administração de um ou mais antibióticos por um longo prazo, por exemplo, meses ou mesmo anos, a utilidade da tigeciclina para tratamento de infecções micobacterianas pode ser limitada. Assim, são necessários antibióticos seguros e eficazes para o tratamento de infecções micobacterianas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção é baseada em uma verificação surpreendente de que alguns compostos de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, podem ser particularmente eficazes para o tratamento ou prevenção de infecções micobacterianas. Omadaciclina, que também pode ser referida aqui como OMC, PTK 0796 ou Composto 1, que é vendida sob o nome de marca NUZYRA®, é um derivado de 9-aminometil tetraciclina que está atualmente em desenvolvimento clínico avançado para o tratamento de várias infecções bacterianas. Omadaciclina é (4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamino)- 3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9-((neopentilamino)metil)-1,11-dioxo- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-2-carboxamida, ou 9-[(2,2-dimetil- propil amino)-metil]-minociclina, que é representada por fórmula (4): (4).
[008] Em alguns exemplos, omadaciclina também pode ser
5 / 173 representada por fórmula (5): (5).
[009] Os presentes inventores verificaram surpreendentemente que omadaciclina tem atividade promissora contra algumas espécies micobacterianas, por exemplo, NTM, tais como Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae e Mycobacterium fortuitum. Também foi surpreendentemente verificado que omadaciclina, ou sozinha ou em combinação com claritromicina ou linezolida, tem atividade promissora contra Bacille Calmette Guerin (BCG), uma versão atenuada de Mycobacterium bovis, que é uma espécie que está intimamente relacionada com Mycobacterium tuberculosis.
[0010] Além disso, foi demonstrado que a administração de omadaciclina a voluntários saudáveis resultou em maiores concentrações de omadaciclina nos pulmões e, especificamente, no fluido do forro epitelial (ELF) e em células alveolares (ACs), tais como macrófagos alveolares (AMs), do que concentrações plasmáticas simultâneas de omadaciclina. Infecções com micobactérias, por exemplo, NTM ou Mycobacterium tuberculosis, com frequência causam doença pulmonar em que micobactérias podem persistir extracelularmente em bio-películas ou intracelularmente dentro de macrófagos e outras células no hospedeiro infectado. Infecções micobacterianas também podem causar inflamação granulomatosa e formação de abscessos, aprisionando as micobactérias em granulomas. Assim, um composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é capaz de penetrar nos tecidos
6 / 173 infectados, por exemplo, pulmões, e células infectadas, por exemplo, macrófagos, é particularmente vantajoso para tratamento de infecções micobacterianas. Também, a migração de macrófagos carregados com omadaciclina pode facilitar a liberação específica de sítios de omadaciclina em granulomas, promovendo assim a depuração das micobactérias infectantes.
[0011] Ademais, omadaciclina pode ser administrada a um indivíduo oralmente, por exemplo, uma vez diariamente ou duas vezes diariamente, e administração de omadaciclina é conhecida como sendo associada com relativamente poucos efeitos colaterais, por exemplo, efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas e vômitos. Assim, omadaciclina é singularmente apropriada para o tratamento de infecções micobacterianas que requer, com frequência, administração de um agente antibiótico durante períodos prolongados de tempo, por exemplo, semanas, meses ou mesmo anos. Em contraste, tigeciclina, que somente pode ser administrada intravenosamente, é com frequência associada com significantes efeitos colaterais, como náusea e vômito. Assim, a utilidade de tigeciclina para tratamento de infecções micobacterianas é muito limitada.
[0012] Consequentemente, em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1),
7 / 173 em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a infecção micobacteriana no indivíduo é tratada ou prevenida.
8 / 173
[0013] Em algumas modalidades, R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
[0014] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
[0015] Em algumas modalidades, X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
[0016] Em algumas modalidades, R4 é NR4′R4″, e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
[0017] Em algumas modalidades, R7 é dialquilamino.
[0018] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (3):
9 / 173 (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
[0019] m algumas modalidades, composto de tetraciclina é omadaciclina representada por fórmula (4): (4).
[0020] Em uma modalidade adicional, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5).
[0021] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
10 / 173 éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a infecção micobacteriana no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0022] Em uma modalidade adicional, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5).
[0023] Em alguns aspectos, a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento lento.
[0024] Em alguns aspectos, a micobactéria de crescimento lento pertence ao clado Terrae. Em aspectos adicionais, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. terrae, M. algericus, M. arupensis, M. engbaekii, M. heraklionensis, M. hiberniae, M. icosiumassiliensis, M. kumamotonensis, M. longobardus, M. minnesotensis, M. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis e M. virginiensis.
[0025] Em algumas modalidades, a micobactéria de crescimento lento
11 / 173 pertence ao clado Triviale. Em modalidades adicionais, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. trivialis, M. koreensis e M. parakoreensis.
[0026] Em algumas modalidades, a micobactéria de crescimento lento pertence ao clado Tuberculosis-Simiae. Em modalidades adicionais, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. tuberculosis, M. tuberculosis subesp. tuberculosis, M. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium subesp. avium, M. avium subesp. paratuberculosis, M. avium subesp. silvaticum, M. avium subesp. hominissuis, M. bohemicum, M. botniense, M. bouchedurhonense, M. bourgelatii, M. bovis, M. bovis subesp. bovis, M. bovis subesp. caprae, M. branderi, M. canettii, M. caprae, M. celatum, M. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. perscum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi e M. yongonense.
[0027] Em algumas modalidades, a micobactéria de crescimento lento
12 / 173 pertence a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC). Em modalidades adicionais, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. africanum, M. bovis, M. bovis BCG, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. orygis, M. pinnipedii, M. suricattae e M. tuberculosis. Em um aspecto adicional, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana M. tuberculosis.
[0028] Em algumas modalidades, a micobactéria de crescimento lento é uma micobactéria não tuberculosa (NTM). Em alguns aspectos, a NTM pertence a um complexo Mycobacterium avium (MAC). Em aspectos adicionais, a NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. avium, M. avium paratuberculosis, M. avium silvaticum, M. avium “hominissuis”, M. colombiense, M. chimaera, M. indicus pranii e M. intracellulare.
[0029] Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento rápido. Em alguns aspectos, a micobactéria de crescimento rápido é NTM. Em aspectos adicionais, a micobactéria de crescimento rápido pertence a um clado Abscessus-Chelonae. Em alguns exemplos, a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. abscessus, M. abscessus subesp. abscessus, M. abscessus subesp. bolletii, M. abscessus subesp. massiliense, M. chelonae, M. chelonae subesp. chelonae, M. immunogenum, M. salmoniphilum, M. franklinii e M. saopaulense.
[0030] Em um aspecto, a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. abscessus. Em um aspecto, a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. chelonae.
[0031] Em algumas modalidades, a micobactéria de crescimento rápido pertence a um clado Fortuitum-Vaccae. Em modalidades adicionais, a
13 / 173 micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. fortuitum, M. fortuitum subesp. fortuitum, M. fortuitum subesp. acetamidolyticum, M. acapulcense, M. agri, M. aichiense, M. alvei, M. anyangense, M. arabiense, M. arcueilence, M. aromáticoivorans, M. aubagnense, M. aurum, M. austroafrinacum, M. bacteremicum, M. boenickei, M. brisnanense, M. brumae, M. canariasense, M. celeriflavum, M. chitae, M. clorophenolicum, M. chubuense, M. conceprionense, M. confluentis, M. cosmeticum, M. crocinum, M. diernhoferi, M. doricum, M. duvalii, M. elephantis, M. fallax, M. facinogenes, M. flavescens, M. fluoranthenivorans, M. frederikspergense, M. gadium, M. gilvum, M. goodii, M. hassiacum, M. helvum, M. hippocampi, M. hodieri, M. holsaticum, M. houstonense, M. insubricum, M. iranicum, M. komanii, M. komossense, M. litorale, M. llatzerense, M. lutetiense, M. madagascariense, M. mageritense, M. malmesburyense, M. monacense, M. montmartrense, M. moriokaense, M. mucogenicum, M. murale, M. neoaurum, M. neworleansense, M. novocastrense, M. obuense, M. oryzae, M. pallens, M. parafortuitum, M. peregrinum, M. phlei, M. phocaicum, M. porcinum, M. ponferae, M. psychrotolerans, M. pulvens, M. pyrenivorans, M. rhodesiae, M. rufum, M. rutilum, M. sarraceniae, M. sediminis, M. senegalense, M. septicum, M. setense, M. smegmatis, M. sphagni, M. thermoresistibile, M. tokaiense, M. tusciae, M. vaccae, M. vanbaalenii, M. vulneris e M. wolinskyi. Em uma modalidade adicional, a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. fortuitum.
[0032] Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana é nos pulmões do indivíduo.
[0033] Em algumas modalidades, o indivíduo adicionalmente tem uma doença pulmonar. Em modalidades adicionais, a doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, tuberculose,
14 / 173 bronquiectasia, fibrose cística e deficiência de alfa 1-antitripsina. Em alguns aspectos, o indivíduo foi submetido a transplante de pulmão.
[0034] Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana ocorre em um linfonodo do indivíduo. Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana é uma infecção osteoarticular. Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana ocorre em uma junta ou um osso do indivíduo. Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana é uma infecção da pele ou de um tecido mole (SSTI). Em algumas modalidades, a infecção micobacteriana causa uma doença selecionada dentre o grupo consistindo em granuloma de piscina e úlcera de Buruli.
[0035] Em alguns aspectos, a infecção micobacteriana envolve um objeto estranho disposto no indivíduo. Em aspectos adicionais, o objeto estranho é selecionado dentre o grupo consistindo em um dispositivo médico, um implante e uma tinta de tatuagem. Em algumas modalidades, o dispositivo médico é um marca-passo cardíaco. Em algumas modalidades, o implante é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante cardiovascular, um implante ortopédico e um implante cosmético. Em algumas modalidades, o implante cardiovascular é uma válvula cardíaca. Em algumas modalidades, o implante ortopédico é selecionado dentre o grupo consistindo em um pino, uma haste, um parafuso e uma placa. Em algumas modalidades, o implante cosmético é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante de mama, prótese de nariz e preenchimento injetável.
[0036] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
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(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
16 / 173 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença micobacteriana no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0037] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila,
17 / 173 arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença micobacteriana no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença micobacteriana no indivíduo são reduzidos.
[0038] Em algumas modalidades, R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
[0039] Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (2):
18 / 173 R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
[0040] Em alguns aspectos, X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
[0041] Em alguns aspectos, R4 é NR4′R4″, e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
[0042] Em algumas modalidades, R7 é dialquilamino.
[0043] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (3): (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
[0044] Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina é omadaciclina representada por fórmula (4):
19 / 173 (4).
[0045] Em um aspecto adicional, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5).
[0046] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a doença micobacteriana no indivíduo é tratada ou prevenida.
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[0047] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a doença micobacteriana no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença micobacteriana no indivíduo são reduzidos.
[0048] Em alguns aspectos, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5)
[0049] Em algumas modalidades, a doença micobacteriana é causada por uma infecção com uma micobactéria de crescimento lento. Em modalidades adicionais, a micobactéria de crescimento lento pertence a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC). Em alguns aspectos, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana M. tuberculosis. Em um aspecto, a doença micobacteriana é tuberculose.
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[0050] Em algumas modalidades, a doença micobacteriana é causada por uma infecção com uma micobactéria de crescimento rápido.
[0051] Em alguns aspectos, a doença micobacteriana é causada por uma infecção com NTM. Em alguns aspectos, a NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. avium, M. kansasii, M. scrofulaceum, M. xenopi, M. simiae, M. habana, M. szulgai, M. fortuitum, M. vaccae, M. malmoense, M. heckeshornense, M. chelonae e M. abscessus. Em alguns aspectos, a NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. abscessus, M. chelonae e M. fortuitum.
[0052] Em algumas modalidades, a doença micobacteriana é selecionada dentre o grupo consistindo em tuberculose, lepra, uma doença pulmonar, linfadenite, uma doença da pele, uma doença ocular, uma doença de tecido mole, uma doença óssea, um granuloma de tanque de peixes e uma úlcera de Buruli. Em modalidades adicionais, a doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em bronquiectasia e infecção pulmonar.
[0053] Em alguns aspectos, a doença micobacteriana é associada com uma infecção micobacteriana em um linfonodo, uma junta, um osso, uma pele, um tecido mole do indivíduo.
[0054] Em algumas modalidades, a doença micobacteriana é associada com uma infecção micobacteriana envolvendo um objeto estranho disposto no indivíduo. Em modalidades adicionais, o objeto estranho é selecionado dentre o grupo consistindo em um dispositivo médico, um implante e uma tinta de tatuagem.
[0055] Em aspectos adicionais, o dispositivo médico é um marca- passo cardíaco. Em aspectos adicionais, o implante é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante cardiovascular, um implante ortopédico e um implante cosmético. Em aspectos adicionais, o implante cardiovascular é
22 / 173 uma válvula cardíaca. Em aspectos adicionais, o implante ortopédico é selecionado dentre o grupo consistindo em um pino, uma haste, um parafuso e uma placa. Em aspectos adicionais, o implante cosmético é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante de mama, prótese de nariz e preenchimento injetável.
[0056] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio,
23 / 173 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que tuberculose no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0057] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que:
24 / 173 X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que tuberculose no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose no indivíduo são reduzidos.
[0058] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê
25 / 173 um método de tratar ou prevenir lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
26 / 173 R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que lepra no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0059] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção
27 / 173 de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que lepra no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de lepra no indivíduo são reduzidos.
[0060] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
28 / 173
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
29 / 173 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que bronquiectasia no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0061] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou
30 / 173 aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que bronquiectasia no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia no indivíduo são reduzidos.
[0062] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que:
31 / 173 X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que doença pulmonar cavitária no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0063] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê
32 / 173 um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma
33 / 173 arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que doença pulmonar cavitária no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária no indivíduo são reduzidos.
[0064] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio;
34 / 173 R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que linfadenite no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0065] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco
35 / 173 do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila;
36 / 173 R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que linfadenite no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite no indivíduo são reduzidos.
[0066] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco;
37 / 173 R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença de tecido mole no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0067] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
38 / 173
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
39 / 173 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença de tecido mole no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença de tecido mole no indivíduo são reduzidos.
[0068] Em modalidades adicionais, a doença de tecido mole é uma doença da pele, por exemplo, celulite.
[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma
40 / 173 porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que granuloma de aquário no indivíduo é tratado ou prevenido.
[0070] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
41 / 173
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
42 / 173 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; em que o granuloma de aquário no indivíduo é controlado, ou o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário no indivíduo são reduzidos.
[0071] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila,
43 / 173 arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a úlcera de Buruli no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0072] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1),
44 / 173 em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que úlcera de Buruli no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli no indivíduo são reduzidos.
45 / 173
[0073] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma
46 / 173 arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença ocular no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0074] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila,
47 / 173 alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença ocular no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença ocular no indivíduo são reduzidos.
[0075] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1):
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(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
49 / 173 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a doença óssea no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0076] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou
50 / 173 aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; em que a doença óssea no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença óssea no indivíduo são reduzidos.
[0077] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que:
51 / 173 X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o indivíduo é tratado.
[0078] Em modalidades adicionais, a doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva
52 / 173 crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa 1 antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, síndrome de aspiração crônica e proteinose alveolar pulmonar.
[0079] Em uma modalidade adicional, a doença pulmonar é fibrose cística. Em outra modalidade adicional, a doença pulmonar é COPD. Em ainda outra modalidade adicional, a doença pulmonar é bronquiectasia. Em ainda outra modalidade, a doença pulmonar é doença pulmonar cavitária. Em ainda outra modalidade adicional, a doença pulmonar é deficiência de alfa 1 antitripsina.
[0080] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção
53 / 173 de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o indivíduo é tratado.
[0081] Em um aspecto adicional, a condição imunossuprimida é associada com uma infecção por HIV ou AIDS. Em outro aspecto adicional, a condição imunossuprimida é associada com administração de uma medicação imunossupressora. Em ainda outro aspecto adicional, a medicação imunossupressora é administrada como parte de terapia anticâncer. Em ainda outro aspecto adicional, a medicação imunossupressora é administrada como uma terapia imunossupressora após transplante de órgãos.
[0082] Em um aspecto, a condição imunossuprimida é um distúrbio
54 / 173 genético resultando em um defeito imunológico. Em um aspecto adicional, o distúrbio genético resultando em um defeito imunológico compreende um defeito genético em receptor de interferon-γ ou em interleucina-12.
[0083] Em alguma modalidade, R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
[0084] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
[0085] Em alguns aspectos, X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
[0086] Em alguns aspectos, R4 é NR4′R4″, e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
[0087] Em alguns aspectos, R7 é dialquilamino.
[0088] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é representado por fórmula (3):
55 / 173 (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
[0089] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina representada por fórmula (4): (4)
[0090] Em uma modalidade adicional, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5).
[0091] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-
56 / 173 fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que tuberculose no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0092] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que tuberculose no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose no indivíduo são reduzidos.
[0093] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
57 / 173 (4), de modo que lepra no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que lepra no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de lepra no indivíduo são reduzidos.
[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
58 / 173 (4), de modo que bronquiectasia no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0096] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que bronquiectasia no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia no indivíduo são reduzidos.
[0097] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
59 / 173 (4), de modo que doença pulmonar cavitária no indivíduo é tratada ou prevenida.
[0098] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que doença pulmonar cavitária no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária no indivíduo são reduzidos.
[0099] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
60 / 173 (4), de modo que linfadenite no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00100] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que linfadenite no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite no indivíduo são reduzidos.
[00101] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
61 / 173 (4), de modo que a doença de tecido mole no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00102] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a doença de tecido mole no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença de tecido mole no indivíduo são reduzidos.
[00103] Em modalidades adicionais, a doença de tecido mole é uma doença da pele, por exemplo, celulite.
[00104] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
62 / 173 éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que granuloma de aquário no indivíduo é tratado ou prevenido.
[00105] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que granuloma de aquário no indivíduo é controlado, ou o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário no indivíduo são reduzidos.
[00106] Em alguns aspectos, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
63 / 173 éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que úlcera de Buruli no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00107] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que úlcera de Buruli no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli no indivíduo são reduzidos.
[00108] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por
64 / 173 fórmula (4): (4), de modo que a doença ocular no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00109] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a doença ocular no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença ocular no indivíduo são reduzidos.
[00110] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar ou prevenir uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
65 / 173 (4), de modo que a doença óssea no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00111] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4), de modo que a doença óssea no indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos da doença óssea no indivíduo são reduzidos.
[00112] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4):
66 / 173 (4), de modo que o indivíduo é tratado.
[00113] Em algumas modalidades, a doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa 1 antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, síndrome de aspiração crônica e proteinose alveolar pulmonar.
[00114] Em um aspecto, a doença pulmonar é fibrose cística. Em outro aspecto, a doença pulmonar é COPD. Em ainda outro aspecto, a doença pulmonar é bronquiectasia. Em ainda outro aspecto, a doença pulmonar é doença pulmonar cavitária. Em ainda outro aspecto, a doença pulmonar é deficiência de alfa 1 antitripsina.
[00115] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê um método de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que omadaciclina é representada por fórmula (4): (4),
67 / 173 de modo que o indivíduo é tratado.
[00116] Em alguns aspectos, a condição imunossuprimida é associada com uma infecção por HIV ou AIDS. Em outros aspectos, a condição imunossuprimida é associada com administração de uma medicação imunossupressora. Em outros aspectos, a medicação imunossupressora é administrada como parte de terapia anticâncer. Em outros aspectos, a medicação imunossupressora é administrada como uma terapia imunossupressora após transplante de órgãos.
[00117] Em algumas modalidades, a condição imunossuprimida é um distúrbio genético resultando em um defeito imunológico, por exemplo, um defeito imunológico compreendendo um defeito genético em receptor de interferon-γ ou em interleucina-12.
[00118] Em algumas modalidades, omadaciclina é representada por fórmula (5): (5).
[00119] Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado como uma monoterapia.
[00120] Em outras modalidades, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um agente antimicobacteriano adicional. Em aspectos adicionais, o pelo menos um agente antimicobacteriano adicional é selecionado dentre o grupo consistindo em diarilquinolona, rifapentina, rifalazil, um nitroimidazol, uma benzotiazinona,
68 / 173 capreomicina, clofazimina, cicloserina, dapsona, uma tiocarbamida, etambutol, DC-159a, um nitrobenztiazol, sutezolida (PNU-100480), AZD- 5847, posizolida (AZD-2563), ácido para-aminossalicílico, SQ-109, SQ-609, uma capuramicina, um nucleosídeo de caprazeno, uma isotiazoloquinolona, tioridazina, tiacetazona, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, amicacina, canamicina, estreptomicina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, linezolida, rifalazil, imipenemo, meropenemo, clavulanato e isoniazida.
[00121] Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado por um período de tempo durando de cerca de 1 semana a cerca de 12 semanas. Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado por um período de tempo durando de cerca de 1 mês a cerca de 24 meses. Em outros aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado por um período de tempo superior a 24 meses.
[00122] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado parenteralmente, oralmente, topicamente ou via um aerossol. Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado parenteralmente, por exemplo, intravenosamente. Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 100 a cerca de 300 mg. Em aspectos adicionais, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg.
69 / 173
[00123] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado oralmente. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado oralmente a uma dose de cerca de 150 a cerca de 600 mg. Em aspectos adicionais, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado oralmente a uma dose de cerca de 150, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg.
[00124] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado via um aerossol. Em algumas modalidades, administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, via um aerossol compreende o uso de um dispensador de aerossol compreendendo composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo a uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Em modalidades adicionais, o dispensador de aerossol compreende composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, a uma dose de cerca de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1000 mg.
[00125] Em alguns aspectos, o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, é administrado topicamente por aplicação, a uma área afetada, de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo
70 / 173 composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo.
[00126] Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/v, com base no volume da composição. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% p/v, cerca de 0,05% p/v, cerca de 0,1% p/v, cerca de 0,5% p/v, cerca de 1% p/v, cerca de 5% p/v, cerca de 10% p/v, cerca de 15% p/v ou cerca de 20% p/v.
[00127] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/p, com base no volume da composição. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% p/p, cerca de 0,05% p/p, cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 5% p/p, cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p ou cerca de 20% p/p.
[00128] Em algumas modalidades, administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, compreende administração de uma ou mais doses de carga do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, seguido por uma ou mais doses de manutenção do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo.
[00129] Em alguns aspectos, a dose de carga é uma dose intravenosa ou uma dose oral. Em aspectos adicionais, a dose de carga é uma dose
71 / 173 intravenosa diária de cerca de 200 mg ou uma dose oral diária de cerca de 450 mg. Em alguns aspectos, a dose de manutenção é uma dose intravenosa diária de cerca de 100 mg ou uma dose oral diária de cerca de 300 mg.
[00130] Em algumas modalidades, administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, compreende administração da mesma dose de composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, durante todo o período de tratamento.
[00131] Em algumas modalidades, o indivíduo é imunocompetente. Em outras modalidades, o indivíduo é imunocomprometido.
[00132] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em modalidades adicionais, o mamífero é selecionado dentre o grupo consistindo em um humano, um primata não humano, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um cavalo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato e um porquinho-da-índia. Em uma modalidade específica, o indivíduo é um humano.
[00133] Em algumas modalidades, o indivíduo foi determinado como tendo uma infecção micobacteriana.
[00134] Em algumas modalidades, métodos da presente invenção compreendem adicionalmente determinar que o indivíduo tem uma infecção micobacteriana antes da administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, ao indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00135] Figura 1, Painel A é um gráfico mostrando atividade bactericida dependente de concentração e tempo de omadaciclina para M. abscessus subesp. abscessus. Figura 1, Painel B é um gráfico mostrando atividade bactericida dependente de concentração e tempo de tigeciclina para M. abscessus subesp. abscessus.
72 / 173
[00136] Figura 2 é uma série de gráficos mostrando curvas de concentração-efeito de omadaciclina (OMC, topo à esquerda), tigeciclina (TGC, topo à direita) e ambos omadaciclina e tigeciclina (OMC e TGC, fundo à esquerda) contra M. abscessus subesp. abscessus após 7 dias de exposição ao fármaco. Nos gráficos, dlog é a diferença entre o inóculo de partida e a carga micobacteriana no dia 7.
[00137] Figura 3 é um gráfico mostrando concentração média de omadaciclina ao longo do tempo em plasma, fluido do forro epitelial e células alveolares após a administração de omadaciclina a voluntários saudáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Métodos de tratar ou prevenir infecções micobacterianas
[00138] A presente invenção provê métodos de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana ou tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo. Os métodos de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1): (1) em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio,
73 / 173 alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de pró-fármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila, de modo que uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana no indivíduo é tratada ou prevenida.
[00139] Em alguns exemplos, R9 é aminometila, por exemplo, - CH2NR’R”. Em alguns exemplos, cada um de R’ e R” da porção aminometila pode ser independentemente selecionado dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila, ou em que R’ e R” podem ser unidos juntos para formar um anel, por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila
74 / 173 ou arila.
[00140] Em alguns exemplos, R’ da porção aminometila é hidrogênio e R” da porção aminometila é alquila, cicloalquila ou cicloalquenila. Em exemplos adicionais, R” é um ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em outros exemplos adicionais, R” é alquila, por exemplo, alquila substituída com metila, etila, isopropila ou terc-butila.
[00141] Em alguns exemplos, R’ e R” da porção aminometila são unidos juntos para formar um anel, por exemplo, uma porção cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila. Em alguns exemplos, a porção cicloalquila pode ser adicionalmente substituída, por exemplo, com uma alquila, cicloalquila, heterociclila ou um halogênio. Em alguns exemplos, a porção cicloalquila pode ser bicíclica ou tricíclica.
[00142] Em outros exemplos, R9 é -CH2NR9cC(=Z′)ZR9a, em que Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z′ é NR9f, O ou S; e R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada qual independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de pró-fármaco.
[00143] Em alguns exemplos, R9 é -CH2NR9cC(=Z′)ZR9a. Exemplos de R9c incluem hidrogênio. Em algumas modalidades, Z′ pode ser S, NH, ou O. Exemplos de Z incluem NR9b (por exemplo, quando R9b é hidrogênio, alquila, etc.), O ou S.
[00144] Exemplos de R9a grupos podem incluir grupos arila, tal como fenila substituída e não substituída. Exemplos de possíveis substituintes de grupos R9a arila incluem, mas não são limitados a, grupos alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, perfluormetila, percloroetila, etc.), alquenila, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, perfluorometóxi, perclorometóxi, etc.), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila,
75 / 173 alquilaminoacarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, acetila, alquila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila.
[00145] Em certas modalidades, pelo menos um dos substituintes presente na fenila substituída é nitro, alcóxi (por exemplo, metóxi, metilenodióxi, perfluorometóxi), alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, ou pentila), acetila, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo), ou amino (por exemplo, dialquilamino). Em certas modalidades, o grupo alcóxi é per-halogenado, por exemplo, perfluorometóxi.
[00146] Exemplos de grupos R9a arila incluem, mas não são limitados a, fenila, não substituída para-nitrofenila, para-metóxi fenila, para- perfluorometóxi fenila, para-acetil fenila, 3,5-metilenodioxifenila, 3,5- diperfluorometil fenila, para-bromo fenila, para-cloro fenila, e para-fluoro fenila.
[00147] Outros exemplos de grupos R9a arila incluem heterociclos substituídos e não substituídos (por exemplo, furanila, imidazolila, benzotiofenila, benzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, metilenodioxifenila, indolila, tienila, pirimidila, pirazinila, purinila, pirazolila, pirolidinila, oxazolila, isooxazolila, naftridinila, tiazolila, isotiazolila, ou deazapurinila) e grupos biarila substituídos e não substituídos, tais como naftila e fluoreno.
[00148] R9a também pode ser alquila substituída ou não substituída, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, etc. Exemplos de substituintes incluem, mas não são limitados a, halogênios (por exemplo, flúor, bromo, cloro, iodo, etc.), hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi,
76 / 173 ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminoacarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, alquenila, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila.
[00149] R9a também pode ser alquenila substituída ou não substituída. Exemplos de substituintes para grupos R9a alquenila incluem os listados acima para grupos R9a alquila. Exemplos de grupos R9a alquenila incluem pent-1- enila.
[00150] Em uma modalidade, Z′ é NH, Z é NH, e R9a é alquila.
[00151] Em alguns exemplos, métodos da presente invenção compreendem a administração a um indivíduo de um composto de tetraciclina representado por fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2) em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio; e X, R2, R2′, R3, R4, R4′, R4″, R5, R6, R6’, R7, R8, R10, R11 e R12 são como definidos acima para fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis,
77 / 173 ésteres e pró-fármacos dos mesmos.
[00152] Em algumas modalidades para fórmula (1) e fórmula (2), X é CR6′R6. Em exemplos adicionais, ambos R6 e R6’ são, cada qual, hidrogênio.
[00153] Em algumas modalidades para fórmula (1) e fórmula (2), R4 é NR4′R4″, e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila. Em exemplos adicionais, R4’ e R4” são, cada qual, metila.
[00154] Em algumas modalidades para fórmula (1) e fórmula (2), R7 é dialquilamino, por exemplo, dimetilamino.
[00155] Em algumas modalidades para fórmula (1) e fórmula (2), R5 é hidrogênio.
[00156] Em algumas modalidades para fórmula (1) e fórmula (2), R8 é hidrogênio.
[00157] Em alguns exemplos, métodos da presente invenção compreendem a administração a um indivíduo de um composto de tetraciclina representado por fórmula (3): (3). em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio, ou sais farmaceuticamente aceitávels, pró- fármacos e ésteres dos mesmos.
[00158] Em alguns exemplos, métodos da presente invenção para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana ou tratar ou prevenir uma doença micobacteriana compreendem a administração a um indivíduo de qualquer composto de tetraciclina substituído com 9-aminometila, como listado em
78 / 173 Patente dos E.U.A. nº 7.326.696, Patente dos E.U.A. nº 7.553.828 e Patente dos E.U.A. nº 9.365.499, o conteúdo completo de cada uma sendo aqui incorporado por referência.
[00159] Em alguns exemplos, métodos da presente invenção para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana ou tratar ou prevenir uma doença micobacteriana compreendem a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de qualquer composto de tetraciclina como listado em Tabela 1 abaixo: Tabela 1. Compostos de Tetraciclina Número de Composto Estrutura 1 2 3 4 5 6
79 / 173 Número de Composto Estrutura
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
80 / 173 Número de Composto Estrutura
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
81 / 173 Número de Composto Estrutura
29
30
31
32
33
34
35
36
37
82 / 173 Número de Composto Estrutura
38
39
40
41
42
43
44
45
46
83 / 173 Número de Composto Estrutura
47
48
49
50
51
52
53
54
55
84 / 173 Número de Composto Estrutura
56
57
58
59
60
61
62
63
85 / 173 Número de Composto Estrutura
64
65
66
67
68
69
70
71
86 / 173 Número de Composto Estrutura
72
73
74
75
76
77
78
79
87 / 173 Número de Composto Estrutura
80
81
82
83
84
85
86
88 / 173 Número de Composto Estrutura
87
88
89
90
91
92
93
89 / 173 Número de Composto Estrutura
94
95
96
97
98
99
100
90 / 173 Número de Composto Estrutura
101
102
103
104
105
106
107
91 / 173 Número de Composto Estrutura 108 109 110 111 112
[00160] O termo “alquila”, como usado aqui, inclui grupos alifático saturados, incluindo grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (por exemplo, isopropila, terc-butila, isobutila, etc.). O termo alquila também inclui grupos alquila que podem adicionalmente incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Em alguns exemplos, uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada pode ter 6
92 / 173 ou menos átomos de carbono em sua espinha dorsal (por exemplo, C1-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 4 ou menos. O termo “C1-C6” inclui grupos alquila contendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00161] Os termos “alcoxialquila”, “alquilaminoalquila” e “tioalcoxialquila”, como usados aqui, incluem grupos alquila, como descritos acima, que adicionalmente incluem átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre substituindo um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto, por exemplo, átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[00162] Além disso, o termo alquila inclui ambos “alquilas não substituídas” e “alquilas substituídas”, a última fazendo referência às porções de alquila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoila, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila ou heteroarila. Uma “alquilarila” ou uma porção “arilalquila” é uma alquila substituída com uma arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)).
[00163] O termo “alquenila”, como usado aqui, inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia linear (por exemplo,
93 / 173 etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.) e grupos alquenila de cadeia ramificada. O termo “alquenila” também pode incluir grupos alquenila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Em alguns exemplos, um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada pode ter 6 ou menos átomos de carbono em sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
[00164] Além disso, o termo “alquenila” inclui ambas “alquenilas não substituídas” e “alquenilas substituídas”, a última fazendo referência a porções alquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, substituintes como listados acima para grupos alquila.
[00165] O termo “alquinila”, como usado aqui, inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, o termo “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.) e grupos alquinila de cadeia ramificada. O termo “alquinila” inclui adicionalmente grupos alquinila que podem incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Em algumas modalidades, um grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua espinha dorsal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquinila contendo 2 a 6 átomos de carbono.
[00166] Além disso, o termo “alquinila” inclui ambas “alquinilas não substituídas” e “alquinilas substituídas”, a última fazendo referência a porções
94 / 173 alquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, substituintes como listados acima para os grupos alquila.
[00167] O termo “cicloalquila”, como usado aqui, inclui grupo hidrocarboneto cíclico completamente saturado contendo de 1 a 4 anéis e 3 a 8 carbonos por anel. Os grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e similares. O termo “cicloalquila” também inclui grupos heterociclila, isto é, grupos cicloalquila que incluem adicionalmente átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. O termo “cicloalquila” também inclui porções “policiclila” que incluem dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fusionados”. Anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados anéis “em ponte”.
[00168] Além disso, o termo “cicloalquila” inclui ambas “cicloalquilas não substituídas” e “cicloalquilas substituídas”, a última fazendo referência a porções cicloalquila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, substituintes como listados acima para grupos alquila.
[00169] O termo “cicloalquenila”, como usado aqui, refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado contendo 1 a 4 anéis e 3 a 8 carbonos por anel. Tais grupos exemplares incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, etc. O termo “cicloalquenila” também inclui porções “policiclila” que incluem dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fusionados”. Em alguns exemplos, as porções policiclila podem ser bicíclicas ou tricíclicas. Anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados anéis “em ponte”.
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[00170] O termo “cicloalquenila” inclui ambas “cicloalquenilas não substituídas” e “cicloalquenilas substituídas”, a última fazendo referência a porções cicloalquenila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da espinha dorsal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, substituintes como listados acima para grupos alquila.
[00171] O termo “arila”, como usado aqui, refere-se a grupos hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos contendo 1 a 5 anéis aromáticos, especialmente grupos monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenila, bifenila ou naftila. Quando contendo dois ou mais anéis aromáticos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um ponto único (por exemplo, bifenila), ou fusionados (por exemplo, naftila, fenantrenila e similares). O termo “arila” também pode incluir grupos, por exemplo, grupos aromáticos de anel único de 5 e 6 membros, que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, tais como pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e similares. Ademais, o termo “arila” inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina ou indolizina. Estes grupos arila tendo heteroátomos na estrutura do anel também podem ser referidos como “heterociclos de arila”, “heterociclos”, “heteroarilas” ou “heteroaromáticos”.
[00172] O termo “arila” também inclui porções “policiclila” que incluem dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fusionados”. Anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são chamados anéis “em ponte”.
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[00173] Além disso, o termo “arila” inclui ambas “arilas não substituídas” e “arilas substituídas”, a última fazendo referência a porções arila tendo substituintes substituindo um hidrogênio no anel aromático. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, substituintes como listados acima para grupos alquila.
[00174] O termo “acila”, como usado aqui, inclui compostos e porções que contêm o radical acima (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo “acila substituída” inclui grupos acima onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte, por exemplo, selecionado dentre o grupo de substituintes como listados acima para grupos alquila.
[00175] O termo “acilamino”, como usado aqui, inclui porções em que uma porção acila é ligada a um grupo amino. Por exemplo, este termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido.
[00176] O termo “alcóxi”, como usado aqui, inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não substituídos, covalentemente ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados.
[00177] O termo “amino” ou “amina”, como usado aqui, inclui porções em que um átomo de nitrogênio é covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. Este termo também inclui “alquilamino” em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um adicional grupo alquila e o termo “dialquilamino” em que o átomo de nitrogênio é ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. Este termo também inclui “arilamino” e “diarilamino” em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. Este termo também inclui “alquilarilamino”, “alquilaminoarila” ou “arilaminoalquila” em que o nitrogênio é ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. Este termo também inclui “alcaminoalquila” em que um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é
97 / 173 ligado a um átomo de nitrogênio que é também ligado a um grupo alquila.
[00178] O termo “aminocarbonila” ou “amida”, como usado aqui, inclui compostos ou porções que contêm um átomo de nitrogênio que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou um tiocarbonila. Este termo inclui “alcaminocarbonila” ou grupos “alquilaminocarbonila” em que grupos alquila, alquenila, arila ou alquinila são ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Este termo também inclui grupos arilaminocarbonila que incluem porções arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que é ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos “alquilaminocarbonila”, “alquenilaminocarbonila”, “alquinilaminocarbonila”, “arilaminocarbonila”, “alquilcarbonilamino”, “alquenilcarbonilamino”, “alquinilcarbonilamino”, e “arilcarbonilamino” são também incluídos no termo “amida.” Amidas também incluem grupos ureia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
[00179] O termo “carbonila” ou “carbóxi”, como usado aqui, inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções que contêm uma carbonila incluem aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
[00180] O termo “tiocarbonila” ou “tiocarbóxi”, como usado aqui, inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre.
[00181] O termo “éter”, como usado aqui, inclui compostos ou porções que contêm um oxigênio ligado a diferentes átomos de carbono ou heteroátomos. Por exemplo, este termo inclui “alcoxialquila” que se refere a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a outro grupo alquila.
[00182] O termo “éster”, como usado aqui, inclui compostos e porções que contêm um carbono ou um heteroátomo ligado a um átomo de oxigênio
98 / 173 que é ligado ao carbono de um grupo carbonila. Por exemplo, este termo inclui grupos alcoxicarboxi, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc.
[00183] O termo “tioéter”, como usado aqui, inclui compostos e porções que contêm um enxofre átomo ligada a dois diferentes átomos de carbono ou heteroátomos. Exemplos de tioéteres incluem, mas não são limitados a alquitioalquilas, alquitioalquenilas, e alquitioalquinilas. O termo “alquitioalquilas” inclui compostos com um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que é ligado a um grupo alquila. Similarmente, o termo “alquitioalquenilas” e alquitioalquinilas” refere-se a compostos ou porções em que um grupo alquila, alquenila, ou alquinila é ligado a um átomo de enxofre que é covalentemente ligado a um grupo alquinila.
[00184] O termo “hidróxi” ou “hidroxila”, como usado aqui, inclui grupos com um -OH ou -O−.
[00185] O termo “halogênio” inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo “per-halogenado” geralmente se refere a uma porção em que todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio.
[00186] O termo “heteroátomo”, como usado aqui, inclui átomos de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo.
[00187] Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina administrado para o indivíduo dentro do contexto da presente invenção é omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma. O termo “omadaciclina”, que também pode ser usado aqui de modo interpermutável com os termos “OMC”, “PTK 0796”, “Composto 1” ou seu nome de marca NUZYRA®, refere-se a (4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetra-hidroxi-9- ((neopentilamino)metil)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidrotetraceno-
99 / 173 2-carboxamida, ou 9-[(2,2-dimetil-propil amino)-metil]-minociclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo. Omadaciclina pode ser representada por fórmula (4): (4).
[00188] Em alguns exemplos, omadaciclina pode ser representada por fórmula (5): (5).
[00189] Em alguns exemplos, omadaciclina pode ser administrada ao indivíduo na forma de um sal, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, como um sal de tosilato. Os sais tosilato de omadaciclina podem ser amorfos ou cristalinos, por exemplo, polimorfo de Forma 1, polimorfo de Forma 2 ou polimorfo de Forma 3 do sal tosilato cristalino de omadaciclina como descrito em Patente dos E.U.A. nº 8.383.610, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência. Em alguns exemplos, omadaciclina pode ser administrada ao indivíduo na forma de uma base livre, por exemplo, base livre cristalina.
[00190] O termo “infecção micobacteriana”, como usado aqui, refere- se a uma infecção causada por uma micobactéria, isto é, uma bactéria que pertence ao gênero Mycobacterium. Métodos da presente invenção englobam
100 / 173 tratar infecções causadas por uma bactéria que pertence a qualquer espécie dentro do gênero Mycobacterium. Micobactérias estão geralmente na forma de hastes retas ou ligeiramente curvas e possuem uma parede celular que é espessa, hidrofóbica e cerosa. A parede celular das micobactérias é rica em ácidos micólicos e micolatos e consiste em camada de micolato hidrofóbico e uma camada de peptidoglicano mantidas juntas por arabinogalactano, um polissacarídeo. A parede de célula espessa de micobactérias é um dos fatores contribuindo para as infecções micobacterianas serem particularmente difíceis de tratar.
[00191] Atualmente, cerca de 188 espécies bacterianas foram identificadas como pertencendo ao gênero Mycobacterium. Vários esquemas de classificação foram usados para dividir micobactérias em subgrupos. Por exemplo, um esquema de classificação com base em análise filogenômica e genômica comparativa é descrito por Gupta et al., Frontiers in Microbiology 2018, 9:67, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência. Este esquema de classificação identifica cinco clados principais de espécies micobacterianas como a seguir: clado “Abscessus-Chelonae”, clado “Fortuitum-Vaccae”, clado “Terrae”, clado “Triviale” e clado “Tuberculosis- Simiae”. Desses clados, o clado “Abscessus-Chelonae” e o clado “Fortuitum- Vaccae” são compostas pelas micobactérias de rápido crescimento, isto é, micobactérias requerendo menos que 7 dias para formar colônias, enquanto o clado “Terrae”, o clado “Triviale” e o clado “Tuberculosis-Simiae” são compostas pelas micobactérias de crescimento lento, isto é, micobactérias requerendo mais do que 7 dias para formar colônias.
[00192] O clado “Abscessus-Chelonae” é composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. abscessus, M. abscessus subesp. abscessus, M. abscessus subesp. bolletii, M. abscessus subesp. massiliense, M. chelonae, M. chelonae subesp. chelonae, M. immunogenum, M. salmoniphilum, M. franklinii e M. saopaulense.
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[00193] O clado “Fortuitum-Vaccae” é composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. fortuitum, M. fortuitum subesp. fortuitum, M. fortuitum subesp. acetamidolyticum, M. acapulcense, M. agri, M. aichiense, M. alvei, M. anyangense, M. arabiense, M. arcueilence, M. aromáticoivorans, M. aubagnense, M. aurum, M. austroafrinacum, M. bacteremicum, M. boenickei, M. brisnanense, M. brumae, M. canariasense, M. celeriflavum, M. chitae, M. clorophenolicum, M. chubuense, M. conceprionense, M. confluentis, M. cosmeticum, M. crocinum, M. diernhoferi, M. doricum, M. duvalii, M. elephantis, M. fallax, M. facinogenes, M. flavescens, M. fluoranthenivorans, M. frederikspergense, M. gadium, M. gilvum, M. goodii, M. hassiacum, M. helvum, M. hippocampi, M. hodieri, M. holsaticum, M. houstonense, M. insubricum, M. iranicum, M. komanii, M. komossense, M. litorale, M. llatzerense, M. lutetiense, M. madagascariense, M. mageritense, M. malmesburyense, M. monacense, M. montmartrense, M. moriokaense, M. mucogenicum, M. murale, M. neoaurum, M. neworleansense, M. novocastrense, M. obuense, M. oryzae, M. pallens, M. parafortuitum, M. peregrinum, M. phlei, M. phocaicum, M. porcinum, M. ponferae, M. psychrotolerans, M. pulvens, M. pyrenivorans, M. rhodesiae, M. rufum, M. rutilum, M. sarraceniae, M. sediminis, M. senegalense, M. septicum, M. setense, M. smegmatis, M. sphagni, M. thermoresistibile, M. tokaiense, M. tusciae, M. vaccae, M. vanbaalenii, M. vulneris e M. wolinskyi.
[00194] O clado “Terrae” é composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. terrae, M. algericus, M. arupensis, M. engbaekii, M. heraklionensis, M. hiberniae, M. icosiumassiliensis, M. kumamotonensis, M. longobardus, M. minnesotensis, M. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis e M. virginiensis.
[00195] O clado “Triviale” é composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. trivialis, M. koreensis e M. parakoreensis.
[00196] O clado “Tuberculosis-Simiae” é composta pelas seguintes
102 / 173 espécies micobacterianas: M. tuberculosis, M. tuberculosis subesp. tuberculosis, M. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium subesp. avium, M. avium subesp. paratuberculosis, M. avium subesp. silvaticum, M. avium subesp. hominissuis, M. bohemicum, M. botniense, M. bouchedurhonense, M. bourgelatii, M. bovis, M. bovis subesp. bovis, M. bovis subesp. caprae, M. branderi, M. canettii, M. caprae, M. celatum, M. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. perscum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi e M. yongonense.
[00197] Consequentemente, a presente invenção provê métodos para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de um composto de tetraciclina como descrito acima, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que a infecção micobacteriana pode ser causada por uma micobactéria pertencendo a qualquer uma das espécies micobacterianas como listadas acima. Em alguns exemplos, a infecção micobacteriana pode ser causada por micobactéria pertencendo a duas ou mais das espécies micobacterianas como
103 / 173 listadas acima.
[00198] Em alguns exemplos, a micobactéria pode pertencer a uma espécie micobacteriana M. leprae ou M. lepromatosis.
[00199] Em alguns exemplos, a micobactéria pode pertencer a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC). MTBC é um grupo de espécies de Mycobacterium geneticamente relacionadas que podem causar turberculose em um indivíduo, por exemplo, um humano. MTBC é composto pelas seguintes espécies: M. africanum, M. bovis, M. bovis BCG, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. orygis, M. pinnipedii, M. suricattae e M. tuberculosis. Em um exemplo específico, a micobactéria pertence a uma espécie micobacteriana M. tuberculosis.
[00200] Em alguns exemplos, a micobactéria pode ser uma micobactéria não tuberculosa (NTM). O termo “NTM”, como usado aqui, refere-se a um grupo de espécies Mycobacterium que não causam tuberculose ou lepra, mas que podem causar doenças pulmonares que podem parecer com tuberculose, assim como doenças resultantes de infecções de linfonodos, pele e tecidos moles, ossos e várias punções e feridas. O termo “NTM” pode ser usado aqui de modo interpermutável com o termo “micobactérias ambientais”, “micobactérias atípicas”, ou “micobactérias diferentes de tuberculose (MOTT)”.
[00201] A NTM, em alguns exemplos, pode pertencer a um complexo Mycobacterium avium (MAC). MAC é um grupo de micobactérias que podem incluir espécies micobacterianas M. avium, M. avium paratuberculosis, M. avium silvaticum, M. avium “hominissuis”, M. colombiense, M. chimaera, M. indicus pranii e M. intracellulare. Em exemplos adicionais, as espécies micobacterianas NTM podem ser selecionadas dentre o grupo consistindo em M. avium, M. avium paratuberculosis e M. intracellulare.
[00202] Em outros exemplos, a NTM pode pertencer a um clado
104 / 173 Mycobacterium chelonae. O clado Mycobacterium chelonae pode ser composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. abscessus, M. bolletii, M. chelonae, M. immunogenum e M. stephanolepidis. Em one exemplo específico, a NTM pode ser M. abscessus. Em outros exemplos específicos, a NTM pode ser M. chelonae.
[00203] A NTM também pode pertencer a um clado Mycobacterium fortuitum. O clado Mycobacterium fortuitum pode ser composta pelas seguintes espécies micobacterianas: M. boenickei, M. brisbanense, M. cosmeticum, M. fortuitum, M. fortuitum subesp. acetamidolyticum, M. houstonense, M. mageritense, M. neworleansense, M. peregrinum, M. porcinum, M. senegalense e M. septicum. Em um exemplo específico, a micobactéria causando infecção micobacteriana é das espécies micobacterianas M. fortuitum.
[00204] Em alguns exemplos, a NTM também pode pertencer a uma ou mais das seguintes espécies micobacterianas: M. kansasii, M. genavense, M. gordonae, M. haemophilum, M. immunogenum, M. malmoense, M. marinum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. scrofulaceum, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, complexo M. terrae, M. ulcerans e M. xenopi.
[00205] Em outros exemplos, a NTM também pode pertencer a uma ou mais das seguintes espécies micobacterianas: M. avium, M. intracellulare, M. kansasii, M. paratuberculosis, M. scrofulaceum, M. simiae, M. habana, M. interjectum, M. xenopi, M. heckeshornense, M. szulgai, M. fortuitum, M. immunogenum, M. chelonae, M. marinum, M. genavense, M. haemophilum, M. celatum, M. conspicuum, M. malmoense, M. ulcerans, M. smegmatis, M. wolinskyi, M. goodii, M. thermoresistible, M. neoaurum, M. vaccae, M.palustre, M. elephantis, M. bohemicam e M. septicum.
[00206] Em alguns exemplos, a presente invenção provê métodos para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de
105 / 173 um composto de tetraciclina como descrito acima, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento lento. O termo “micobactéria de crescimento lento” ou SGM, como usado aqui, que pode ser usado de modo interpermutável com o termo “micobactéria de crescimento lento”, “micobactérias de crescimento lento” e “micobactérias de crescimento lento, refere-se a uma micobactéria que requer mais do que 7 dias para formar colônias, por exemplo, colônias visíveis a olho nu quando cultivadas in vitro.
[00207] Como descrito acima, o clado “Terrae”, o clado “Triviale” e o clado “Tuberculosis-Simiae” são compostas pelas micobactérias de crescimento lento.
[00208] O clado “Terrae” compreendendo micobactérias de crescimento lento inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. terrae, M. algericus, M. arupensis, M. engbaekii, M. heraklionensis, M. hiberniae, M. icosiumassiliensis, M. kumamotonensis, M. longobardus, M. minnesotensis, M. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis e M. virginiensis.
[00209] O clado “Triviale” compreendendo as micobactérias de crescimento lento inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. trivialis, M. koreensis e M. parakoreensis.
[00210] O clado “Tuberculosis-Simiae” compreendendo micobactérias de crescimento lento inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. tuberculosis, M. tuberculosis subesp. tuberculosis, M. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium subesp. avium, M. avium subesp. paratuberculosis, M. avium subesp. silvaticum, M. avium subesp. hominissuis, M. bohemicum, M. botniense, M. bouchedurhonense, M. bourgelatii, M. bovis, M. bovis subesp. bovis, M. bovis subesp. caprae, M. branderi, M. canettii, M. caprae, M. celatum, M.
106 / 173 chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. perscum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi e M. yongonense.
[00211] Em alguns exemplos, a micobactéria de crescimento lento pode ser NTM, por exemplo, uma micobactéria pertencendo a MAC. MAC inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. avium, M. avium paratuberculosis, M. avium silvaticum, M. chimaera, M. avium “hominissuis”, M. colombiense, M. indicus pranii e M. intracellulare. Em outros exemplos, a a micobactéria de crescimento lento pode pertencer a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo em M. haemophilum, M. kansasii, M. malmoense, M. marinum, M. simiae e M. xenopi.
[00212] Em alguns exemplos, as micobactérias de crescimento lento podem pertencer a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC), por exemplo, pode pertencer a uma das seguintes espécies micobacterianas: M. africanum, M. bovis, M. bovis BCG, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. orygis, M. pinnipedii, M. suricattae e M. tuberculosis. Em um exemplo específico, a micobactéria de crescimento lento pertence a uma
107 / 173 espécie micobacteriana M. tuberculosis.
[00213] Em alguns exemplos, a presente invenção provê métodos para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de um composto de tetraciclina como descrito acima, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, em que a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento rápido. O termo “micobactéria de crescimento rápido”, também referido aqui como “RGM”, e que pode ser usado de modo interpermutável com o termo “micobactéria crescendo rapidamente”, “micobactérias crescendo rapidamente” e “micobactérias de rápido crescimento, refere-se a uma micobactéria que requer menos que 7 dias para formar colônias, por exemplo, colônias visíveis a olho nu, quando cultivadas in vitro.
[00214] Como descrito acima, o clado “Abscessus-Chelonae” e o clado “Fortuitum-Vaccae” são compostas pelas micobactérias de rápido crescimento.
[00215] O clado “Abscessus-Chelonae” composta pelas micobactérias de rápido crescimento inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. abscessus, M. abscessus subesp. abscessus, M. abscessus subesp. bolletii, M. abscessus subesp. massiliense, M. chelonae, M. chelonae subesp. chelonae, M. immunogenum, M. salmoniphilum, M. franklinii e M. saopaulense. Em algumas modalidades, a micobactéria composta pelo clado “Abscessus- Chelonae” é NTM.
[00216] O clado “Fortuitum-Vaccae” composta pelas micobactérias de rápido crescimento inclui as seguintes espécies micobacterianas: M. fortuitum, M. fortuitum subesp. fortuitum, M. fortuitum subesp. acetamidolyticum, M. acapulcense, M. agri, M. aichiense, M. alvei, M. anyangense, M. arabiense, M. arcueilence, M. aromáticoivorans, M. aubagnense, M. aurum, M. austroafrinacum, M. bacteremicum, M. boenickei, M. brisnanense, M.
108 / 173 brumae, M. canariasense, M. celeriflavum, M. chitae, M. clorophenolicum, M. chubuense, M. conceprionense, M. confluentis, M. cosmeticum, M. crocinum, M. diernhoferi, M. doricum, M. duvalii, M. elephantis, M. fallax, M. facinogenes, M. flavescens, M. fluoranthenivorans, M. frederikspergense, M. gadium, M. gilvum, M. goodii, M. hassiacum, M. helvum, M. hippocampi, M. hodieri, M. holsaticum, M. houstonense, M. insubricum, M. iranicum, M. komanii, M. komossense, M. litorale, M. llatzerense, M. lutetiense, M. madagascariense, M. mageritense, M. malmesburyense, M. monacense, M. montmartrense, M. moriokaense, M. mucogenicum, M. murale, M. neoaurum, M. neworleansense, M. novocastrense, M. obuense, M. oryzae, M. pallens, M. parafortuitum, M. peregrinum, M. phlei, M. phocaicum, M. porcinum, M. ponferae, M. psychrotolerans, M. pulvens, M. pyrenivorans, M. rhodesiae, M. rufum, M. rutilum, M. sarraceniae, M. sediminis, M. senegalense, M. septicum, M. setense, M. smegmatis, M. sphagni, M. thermoresistibile, M. tokaiense, M. tusciae, M. vaccae, M. vanbaalenii, M. vulneris e M. wolinskyi. Em algumas modalidades, a micobactéria pertencendo ao clado “Fortuitum- Vaccae” é NTM.
[00217] Em alguns exemplos, a micobactéria de crescimento rápido pode ser NTM, por exemplo, uma micobactéria pertencendo às seguintes espécies micobacterianas: M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum, M. smegmatis, M. peregrinum ou M. mucogenicum. Em alguns exemplos, as micobactérias de rápido crescimento podem pertencer às espécies micobacterianas M. abscessus, M. chelonae ou M. fortuitum.
[00218] Em alguns exemplos, a micobactéria pode ser uma micobactéria resistente a fármaco, por exemplo, um icobactéria resistente a múltiplos fármacos, tal como micobactéria extensivamente resistente a fármaco (XDR) ou micobactéria resistente a pan-fármaco (PDR). Por exemplo, a micobactéria pode ser resistente a pelo menos um fármaco selecionado dentre o grupo consistindo em rifampicina, isoniazida, INH-
109 / 173 etionamida, estreptomicina, fluoroquinolona, pirazinamida, etambutol, linezolida, clofazimina, um antibiótico macrolídeo, um antibiótico β-lactama, ou uma combinação dos mesmos. O antibiótico macrolídeo pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em azitromicina, claritromicina, eritromicina, fidaxomicina, telitromicina, carbomicina A, josamicina, quitasamicina, midecamicina / acetato de midecamicina, oleandomicina, solitromicina, espiramicina, troleandomicina, tilosina / tilocina e roxitromicina. O antibiótico β-lactama pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em penicilinas, por exemplo, penicilina G, penicilina V, benzilpenicilina, feneticilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, temocilina, amoxicilina, ampicilina, mecillinam, carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina e piperacilina; cefalosporinas, por exemplo, cefazolina, cefalexina, cefalosporina C, cefalotina, cefaclor, cefamandol, cefuroxima, cefotetano, cefoxitina, cefixima, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefepima, cefpiroma e ceftarolina; carbapenemos, por exemplo, biapenemo, doripenemo, ertapenemo, faropenemo, imipenemo, meropenemo, panipenemo, razupenemo, tebipenemo e tienamicina; monobactamas, por exemplo, aztreonam, tigemonam, nocardicina A, e tabtoxinina β-lactama; e inibidores de β-lactamase, por exemplo, ácido clavulâninco, tazobactama, sulbactama e avibactama.
[00219] Em um exemplo, a micobactéria pode ser resistente a rifampicina. Em outro exemplo, a micobactéria pode ser resistente a isoniazida. Em ainda outro exemplo, a micobactéria pode ser resistente a uma combinação de rifampicina e isoniazida. Em ainda outro exemplo, a micobactéria pode ser resistente a um antibiótico macrolídeo. Em outros exemplos, a micobactéria pode ser resistente a amicacina, etambutol, moxifloxacina, rifampina, ou estreptomicina.
[00220] O termo “resistência” ou “resistente” refere-se à capacidade de
110 / 173 um microrganismo, por exemplo, uma micobactéria, para resistir ao efeito de um fármaco antibiótico, por exemplo, a capacidade de sobreviver e continuar crescendo quando exposto ao antibiótico. Este termo também engloba a falta conhecida de eficácia de alguns antibióticos contra algumas espécies micobacterianas. Em alguns exemplos, este termo também se refere aos padrões de antibiótico/organismo como definidos pelo Clinical and Laboratories Standards Institute (CLSI) e/ou Food and Drug Administration (FDA). Métodos de tratar ou prevenir doenças associadas com infecções micobacterianas
[00221] A presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo. Os métodos de tratar ou prevenir uma doença micobacteriana compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima.
[00222] Em alguns exemplos, o composto de tetraciclina administrado ao indivíduo dentro do contexto da presente invenção é omadaciclina (“OMC”, ou “PTK 0796” ou “Composto 1”, também conhecida como NUZYRA®), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, que é representada por fórmula (4): (4).
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[00223] Em alguns exemplos, omadaciclina pode ser representada por fórmula (5): (5).
[00224] O termo “doença micobacteriana”, como usado aqui, refere-se a uma doença que pode ser associada com, por exemplo, causada por, uma infecção micobacteriana. A infecção micobacteriana pode ser uma infecção com qualquer uma ou mais das espécies micobacterianas como listadas acima.
[00225] Em alguns exemplos, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado ao indivíduo para tratar ou prevenir uma doença micobacteriana na forma de um sal. O sal pode ser um sal farmaceuticamente aceitável, tal como um sal de tosilato. Por exemplo, sais de tosilato de omadaciclina podem ser amorfos ou cristalinos, por exemplo, polimorfo Forma 1, polimorfo Forma 2 ou polimorfo Forma 3 do sal de tosilato cristalino de omadaciclina como descrito em Patente dos E.U.A. nº
8.383.610, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência. Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado ao indivíduo na forma de uma base livre, por exemplo, base livre cristalina.
[00226] Em alguns exemplos, a doença micobacteriana pode ser causada por infecção com uma micobactéria pertencendo a MTBC, por exemplo, M. tuberculosis. Por exemplo, a doença pode ser tuberculose. Tuberculose geralmente afeta os pulmões, mas também pode afetar outras
112 / 173 partes do corpo, tais como rins, espinha e cérebro. A tuberculose latente é assintomática, mas pode progredir para uma doença ativa que, se não tratada, pode matar cerca de metade das pessoas infectadas. Os sintomas clássicos da tuberculose ativa são tosse crônica com expectoração com sangue, febre, suores noturnos e perda de peso.
[00227] Em alguns exemplos, a doença micobacteriana pode ser causada por uma infecção com uma micobactéria pertencendo às espécies micobacterianas M. leprae ou M. lepromatosis. Por exemplo, a doença micobacteriana pode ser lepra, também conhecida como doença de Hansen (HD). Os sintomas da hanseníase podem incluir granulomas dos nervos, do trato respiratório, da pele e dos olhos. Isso pode eventualmente causar incapacidade de sentir dor, o que pode levar à perda de partes das extremidades devido a lesões repetidas ou infecção devido a feridas despercebidas. Fraqueza e visão deficiente também podem se apresentar como sintomas.
[00228] Em alguns exemplos, a doença micobacteriana pode ser uma doença pulmonar. Os exemplos não limitativos de doença pulmonar podem incluir bronquiectasia, por exemplo, bronquiectasia idiopática ou nodular, infecção pulmonar, por exemplo, infecção pulmonar com uma micobactéria e uma combinação dos mesmos.
[00229] Em alguns exemplos, a doença micobacteriana pode ser uma doença NTM, isto é, pode estar associada com uma infecção por NTM. As doenças micobacterianas associadas com infecções por NTM foram descritas, por exemplo, por Katoch, Indian J. Med. Res. 2004, 120:290-304, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência. Por exemplo, a doença NTM pode ser uma doença pulmonar (pulmão) NTM, distinguida por sintomas que podem incluir um ou mais dos seguintes: tosse crônica ou recorrente, produção de expectoração, fadiga, mal-estar, dispneia (isto é, respiração difícil ou trabalhosa), febre, hemoptise (isto é, tosse com sangue ou
113 / 173 muco com manchas de sangue dos brônquios, laringe, traqueia ou pulmões), dor no peito e perda de peso. Em certos exemplos específicos, a doença pulmonar NTM pode ser causada por uma infecção com M. abscessus. Em outros exemplos, a doença pulmonar NTM pode estar associada a uma infecção com MAC, por exemplo, uma micobactéria pertencente a uma das seguintes espécies micobacterianas: M. avium, M. kansasii, M. scrofulaceum, M. xenopi, M. simiae, M. habana, M. szulgai, M. fortuitum, M. vaccae, M. malmoense ou M. heckeshornense.
[00230] Em alguns exemplos, a doença pulmonar pode ser uma doença pulmonar cavitária. O termo “doença pulmonar cavitária” como usado aqui, refere-se a qualquer doença distinguida pela presença de cavidades nos pulmões. O termo “cavidade” ou “cavidade presente nos pulmões”, como aqui usado, pode referir-se a qualquer opacidade radiográfica com uma área interna de lucência, independentemente da espessura da parede. Em um exemplo, a cavidade pode ser um espaço cheio de gás dentro de uma zona de consolidação pulmonar ou dentro de uma massa ou nódulo, produzido pela expulsão de uma parte necrótica da lesão via a árvore brônquica. Em outro exemplo, uma cavidade também pode ser uma lucência dentro de uma zona de consolidação pulmonar, uma massa ou um nódulo; portanto, uma área de lucência dentro do pulmão que pode ou não conter um nível de fluido e que é cercada por uma parede, geralmente de espessura variada.
[00231] Uma cavidade pode resultar de qualquer processo patológico, por exemplo, incluindo necrose supurativa (por exemplo, abscesso pulmonar piogênico), necrose caseosa (por exemplo, tuberculose), necrose isquêmica (por exemplo, infarto pulmonar), dilatação cística de estruturas pulmonares (por exemplo, obstrução da válvula e pneumonia por Pneumocystis), ou deslocamento do tecido pulmonar por estruturas císticas (por exemplo, Echinococcus).
[00232] Em um exemplo, doença pulmonar cavitária pode resultar de
114 / 173 uma infecção micobacteriana, por exemplo, da infecção com quaisquer espécies micobacterianas como listadas acima. Em um exemplo adicional, a doença pulmonar cavitária pode resultar de uma infecção com M. tuberculosis. Em outro exemplo adicional, a doença pulmonar cavitária pode resultar de uma infecção com M. abscessus.
[00233] A severidade da doença pulmonar pode estar na faixa de assintomática a severa, por exemplo, a doença pulmonar pode ser assintomática, suave, moderada ou severa. Em um exemplo específico, a doença pulmonar pode ser bronquiectasia assintomática, bronquiectasia suave, bronquiectasia moderada ou bronquiectasia severa.
[00234] Em outros exemplos, a doença NTM pode ser linfadenite. A linfadenite é uma doença linfática distinguida por sintomas que podem compreender a presença de linfonodos aumentados, que às vezes podem se romper, com formação de tratos sinusais que resultam em drenagem local prolongada. Em alguns exemplos, a linfadenite pode estar associada a uma infecção com MAC, por exemplo, uma micobactéria pertencente a uma das seguintes espécies micobacterianas: M. avium, M. scrofulaceum, M. bohemicum, M. szulgai ou M. interjectum.
[00235] A doença NTM também pode ser uma doença da pele, uma doença ocular, uma doença de tecido mole ou uma doença óssea, que podem, em alguns exemplos, estar associadas com uma infecção de uma ferida ou um local de uma lesão traumática aberta com NTM, resultando em uma lesão. Em alguns exemplos, a doença NTM pode ser uma infecção da pele, por exemplo, celulite, ou uma doença ocular causada por uma infecção de um olho com uma micobactéria que pertence a um clado Mycobacterium chelonae, por exemplo, uma micobactéria que pertence às espécies micobacterianas M. chelonae. Tais infecções podem resultar de micobactérias M. chelonae contaminando várias instalações e/ou aparelhos, por exemplo, aquecedores de água, camas de pedicura, estúdios de tatuagem e hospitais. Em alguns
115 / 173 exemplos, M. chelonae pode ser resistente a desinfetantes de rotina, como cloro e glutaraldeído. Em alguns exemplos, o indivíduo infectado com uma micobactéria pertencendo a um clado Mycobacterium chelonae, por exemplo, M. chelonae, pode ser imunocompetente. Em outros exemplos, o indivíduo infectado com uma micobactéria pertencendo a um clado Mycobacterium chelonae, por exemplo, M. chelonae, pode ser imunocomprometido.
[00236] Em outros exemplos, a doença NTM pode ser uma infecção de tecido mole ou por uma injeção pós-operatória adquirida em hospital, por exemplo, pode ser associada com uma infecção com uma bactéria pertencendo a um clado Mycobacterium fortuitum, tais como as espécies micobacterianas M. fortuitum.
[00237] A doença NTM também pode ser uma doença associada com uma infecção osteoarticular, por exemplo, uma infecção em uma junta ou um osso de um indivíduo com uma NTM.
[00238] Em ainda outros exemplos, a doença NTM pode ser granuloma de aquário, também conhecido como “um granuloma de tanque de peixes” ou “granuloma de piscina”. O granuloma de aquário pode ser uma lesão da pele causada por uma infecção com M. marinum.
[00239] A doença NTM também pode ser uma úlcera de Buruli causada, por exemplo, por uma infecção de pele e/ou ossos com M. ulcerans.
[00240] A doença NTM também pode estar associada com uma infecção NTM de um local no qual um objeto estranho foi introduzido ou colocado em um indivíduo. Por exemplo, a infecção pode envolver um local em que um dispositivo médico, um implante ou uma tinta de tatuagem foi introduzida em um indivíduo. O dispositivo médico pode ser, por exemplo, um marca-passo cardíaco. O implante pode ser um implante cardiovascular, como uma válvula cardíaca; um implante ortopédico, como um pino, uma haste, um parafuso ou uma placa; ou um implante cosmético, como um implante de mama, uma prótese nasal ou um enchimento injetável.
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[00241] Em ainda outros exemplos, a doença NTM pode ser uma doença disseminada. A doença NTM disseminada afeta principalmente indivíduos imunocomprometidos, por exemplo, indivíduos infectados com HIV e indivíduos com AIDS. Em alguns exemplos, a doença NTM disseminada em indivíduos infectados com HIV pode ser distinguida por sintomas que podem compreender um ou mais dos seguintes: febre, suores noturnos, perda de peso, dor abdominal ou diarreia. Em alguns exemplos, a doença disseminada está associada a uma infecção de um sistema nervoso, por exemplo, sistema nervoso central (SNC), como meningite.
[00242] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir tuberculose em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00243] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir lepra em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente
117 / 173 aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de lepra em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00244] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir bronquiectasia em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00245] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir doença pulmonar cavitária em um indivíduo
118 / 173 em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00246] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir linfadenite em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente
119 / 173 aceitável da mesma.
[00247] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, a doença de tecido mole é uma doença da pele, por exemplo, celulite. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00248] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal
120 / 173 farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00249] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00250] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir uma doença ocular em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço,
121 / 173 severidade ou efeitos de uma doença ocular em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00251] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar ou prevenir uma doença óssea em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em alguns exemplos, a presente invenção também provê métodos de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença óssea em um indivíduo em necessidade dos mesmos que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Administração de um composto de tetraciclina para tratamento ou prevenção de infecções micobacterianas ou doenças micobacterianas
[00252] O composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo para tratar ou
122 / 173 prevenir uma infecção micobacteriana ou tratar ou prevenir uma doença micobacteriana sozinho ou como uma parte de uma composição farmacêutica. Qualquer composição farmacêutica exemplar compreendendo o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode compreender uma quantidade eficaz do composto de tetraciclina, por exemplo, um sal de omadaciclina ou base livre de omadaciclina, e, opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável. O composto de tetraciclina, tal como o sal de omadaciclina, por exemplo, sal de tosilato, ou base livre de omadaciclina, pode estar em uma forma amorfa ou em uma forma cristalina.
[00253] A expressão “carreador farmaceuticamente aceitável” inclui substâncias capazes de serem co-administradas com um composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, e que podem permitir que ambos realizem sua função pretendida, por exemplo, tratar ou prevenir uma infecção bacteriana. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis apropriados incluem, mas não estão limitados a água, soluções salinas, álcool, óleos vegetais, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos petroetrais, hidroximetil -celulose, polivinilpirrolidona e similares. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e similares, que não reagem deleteriamente com omadaciclina, ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00254] A composição farmacêutica que pode ser usada nos métodos da presente invenção para tratamento ou prevenção de infecções
123 / 173 micobacterianas ou doenças micobacterianas pode ser adaptada para administração através das vias ou orais, parenterais ou tópicas. Em alguns exemplos, as composições farmacêuticas que podem ser usadas nos métodos da presente invenção também podem ser adaptadas par entrega via aerossol. Em geral, compostos de tetraciclina são administrados de modo mais desejável em dosagens eficazes, dependendo do peso e condição do indivíduo sendo tratado e a via particular de administração escolhida. Variações podem ocorrer dependendo da espécie do indivíduo sendo tratado e sua resposta individual ao composto de tetraciclina, assim como do tipo de composição farmacêutica escolhida e o período de tempo e intervalo em que tal administração realizada.
[00255] Para administração oral, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado na forma de um comprimido ou uma cápsula. O comprimido ou uma cápsula pode compreender vários excipientes, por exemplo, um excipiente selecionado dentre o grupo consistindo em celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina. O comprimido ou uma cápsula também pode compreender um desintegrante, por exemplo, amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e alguns silicatos complexos. O comprimido ou uma cápsula também pode compreender um ligante de granulação, por exemplo, sacarose, gelatina ou acacia. Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco também podem ser adicionados a um comprimido ou uma cápsula para fins de formação dos mesmos.
[00256] Para administração parenteral (incluindo injeção intraperitoneal, subcutânea, intravenosa, intradérmica ou intramuscular), a presente invenção também provê formulações injetáveis compreendendo um composto de tetraciclina como descrito acima, por exemplo, omadaciclina, ou
124 / 173 um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma. Tais formulações injetáveis podem estar na forma de um pó seco, por exemplo, liofilizado, que é reconstituído com um carreador, por exemplo, um carreador aquoso, como água, antes da administração. Em algumas modalidades, a formulação injetável também pode compreender pelo menos um ou mais de um ingrediente adicional, como um lioprotetor, um antioxidante e um composto de ajuste de pH.
[00257] Algumas composições farmacêuticas compreendendo omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, que podem ser apropriados para uso nos métodos da presente invenção, são descritos, por exemplo, em Patente dos E.U.A. nº
9.315.475, cujo conteúdo completo é aqui incorporado por referência.
[00258] Nos métodos da presente invenção, o composto de tetraciclina de fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5), por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, também pode ser administrado a um indivíduo por um aerossol. Uma composição farmacêutica em aerossol, compreendendo o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode estar na forma de uma solução, uma suspensão, um uma formulação em pó ou uma formulação lipossomal. Uma composição farmacêutica em aerossol compreendendo o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, pode estar contida em um dispensador de aerossol que pode, em alguns exemplos, também compreender um dispositivo de pulverização de doses medidas. Em alguns exemplos, o dispensador de aerossol pode ser um nebulizador, por exemplo, um nebulizador de volume pequeno (SVN), um inalador pressurizado de dose medida (pMDI) ou um inalador de pó seco (DPI). Administração de um composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma,
125 / 173 via um aerossol dentro do contexto da presente invenção pode ser particularmente utilizável para tratamento de uma doença pulmonar, por exemplo, uma doença pulmonar associada com uma infecção micobacteriana.
[00259] Para administração tópica, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, também pode ser administrado a um indivíduo como uma parte de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica. Tais composições podem estar na forma de um gel, uma pomada, uma loção ou um creme, e podem compreender o composto de tetraciclina adequadamente misturado em um carreador tópico farmacologicamente inerte. Os carreadores tópicos farmacologicamente inertes podem incluir água, glicerol, álcool, propileno glicol, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres de ácidos graxos ou óleos minerais. Outros carreadores tópicos possíveis podem ser vaselina líquida, isopropilpalmitato, polietileno glicol, etanol, monolauriato de polioxietileno, lauril sulfato de sódio e similares. Além disso, materiais como antioxidantes, umectantes, estabilizadores de viscosidade e similares também podem ser adicionados, se desejado.
[00260] Os compostos de tetraciclina descritos aqui, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, podem ser administrados a um indivíduo para tratamento ou prevenção de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana a uma dose, por exemplo, dose diária, de cerca de 100 a cerca de 200 mg, de cerca de 100 a cerca de 300 mg, de cerca de 100 a 400 mg, de cerca de 100 a cerca de 500 mg, de cerca de 100 a cerca de 600 mg, de cerca de 200 a cerca de 500 mg, ou de cerca de 300 a cerca de 600 mg de composto de tetraciclina. Em um exemplo adicional, um composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado oralmente. Em exemplos adicionais, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal
126 / 173 farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado intravenosamente.
[00261] Em alguns aspectos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo a uma dose de cerca de 50 a cerca de 150 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 50 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 200 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg ou cerca de 200 a cerca de 300 mg, ou cerca de 100 mg. Por exemplo, o composto de tetraciclina pode ser administrado a um indivíduo a uma dose, por exemplo, uma dose diária, de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg. Em uma modalidade, a dose é uma dose intravenosa.
[00262] Em alguns aspectos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo a uma dose de cerca de 50 a cerca de 800 mg, cerca de 100 a cerca de 700 mg, cerca de 250 a cerca de 600 mg, cerca de 300 a cerca de 500 mg, cerca de 100 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 600 mg, ou cerca de 300 mg. Por exemplo, o composto de tetraciclina pode ser administrado a uma dose de cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Em uma modalidade, a dose é uma dose oral.
[00263] Em uma modalidade, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg. Em outra modalidade, omadaciclina, ou sal da mesma, pode ser administrado oralmente na dose de cerca de 300 mg, cerca de 600 mg, ou cerca de 900 mg.
[00264] Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-
127 / 173 fármaco da mesma, pode ser administrada como uma dose de aerossol, por exemplo, entregue usando um dispensador de aerossol. Em alguns exemplos, o dispensador de aerossol pode compreender, a uma dose de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, de cerca de 1 a cerca de 2000 mg, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 500 mg, cerca de 25 a cerca de 300 mg, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 800 mg, cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg a cerca de 700 mg. Em alguns exemplos, o dispensador de aerossol pode compreender uma dose de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de 1000 mg.
[00265] Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado topicamente, por exemplo, por aplicação, a uma área afetada, de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma. Por exemplo, a composição farmacêutica adaptada para administração tópica pode estar na forma de uma solução e compreender composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/v com base no volume da
128 / 173 composição, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10% p/v, cerca de 0,1% a cerca de 20% p/v, cerca de 0,5% a cerca de 5% p/v, cerca de 1% a cerca de 10% p/v ou cerca de 5% a cerca de 20% p/v. Por exemplo, a composição farmacêutica adaptada para administração tópica pode compreender o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a uma concentração de cerca de 0,01% p/v, cerca de 0,05% p/v, cerca de 0,1% p/v, cerca de 0,5% p/v, cerca de 1% p/v, cerca de 5% p/v, cerca de 10% p/v, cerca de 15% p/v ou cerca de 20% p/v.
[00266] Em outro exemplo, a composição farmacêutica adaptada para administração tópica pode compreender composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/p com base no volume da composição, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10% p/p, cerca de 0,1% a cerca de 20% p/p, cerca de 0,5% a cerca de 5% p/p, cerca de 1% a cerca de 10% p/p ou cerca de 5% a cerca de 20% p/p. Por exemplo, a composição farmacêutica adaptada para administração tópica pode compreender composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a uma concentração de cerca de 0,01% p/p, cerca de 0,05% p/p, cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 5% p/p, cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p ou cerca de 20% p/p.
[00267] Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado nas doses como descritas acima pelo menos uma vez diariamente, por exemplo, uma vez diariamente, duas vezes diariamente, três vezes diariamente ou quatro vezes diariamente. Em exemplos adicionais, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, é
129 / 173 administrado a um indivíduo duas vezes diariamente. Em um exemplo específico, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, é administrado oralmente a um indivíduo duas vezes diariamente.
[00268] Deve ser entendido que a administração de faixas de dosagem compreendendo as doses listadas acima também está incluída na presente invenção. Por exemplo, qualquer uma das doses acima pode ser uma parte inferior ou uma parte superior de uma faixa de dose que está incluída nos métodos da presente invenção. Ainda mais, deve ser entendido que todas as listas ou coleções de valores numéricos usados em todo o presente pedido também se destinam a incluir faixas de valores numéricos em que qualquer um dos valores numéricos listados pode ser a parte inferior ou a parte superior de uma faixa. Estas faixas devem ser incluídas na presente invenção.
[00269] Em uma modalidade, uma dose oral do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser 3 vezes maior do que uma dose intravenosa de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma.
[00270] Será entendido que para todas as modalidades listadas, a dose de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, é também uma quantidade eficaz da omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma.
[00271] Em uma modalidade, a quantidade eficaz de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, quando administrada oralmente, pode ser de cerca de 100 a cerca de 1000 mg do composto de tetraciclina, por exemplo, de cerca de 200 a cerca de 750 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg, cerca de 200 a cerca de 600 ou cerca de 400 a cerca de 600.
130 / 173 Em um exemplo adicional, a quantidade eficaz de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, quando administrada oralmente, pode ser cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg do composto de tetraciclina.
[00272] Em outra modalidade, a quantidade eficaz de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, quando administrada intravenosamente, pode ser de cerca de 50 a cerca de 500 mg omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 400 mg, cerca de 100 a cerca de 300 mg ou cerca de 50 a cerca de 200 mg. Por exemplo, a quantidade eficaz de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, quando administrado intravenosamente, pode ser cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg.
[00273] Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado no contexto da presente invenção através das vias ou oral, parenteral, sistêmica e tópica, ou via entrega por aerossol. Em geral, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, é administrado de modo mais desejável em uma dosagem eficaz, dependendo do peso ou condição do indivíduo sendo tratado e a via particular de administração escolhida. Variações podem ocorrer dependendo das espécies do indivíduo sendo tratado e sua resposta individual ao dito medicamento, assim como no tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período de tempo e intervalo em que tal administração é realizada.
[00274] Em algumas modalidades, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um
131 / 173 pró-fármaco da mesma, pode ser administrado durante pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 5 semanas, pelo menos 10 semanas, pelo menos 15 semanas, pelo menos 20 semanas, pelo menos 30 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 21 meses, pelo menos 22 meses, pelo menos 23 meses, ou pelo menos 24 meses. Por exemplo, a administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode durar de 3 dias a 7 dias, de 3 dias a 14 dias, de 3 dias a 21 dias, de 3 dias a 30 dias, de 3 dias a 60 dias, de 7 dias a 14 dias, de 7 dias a 21 dias, de 7 dias a 30 dias, de 7 dias a 60 dias, de 14 dias a 21 dias, de 14 dias a 30 dias, de 14 dias a 60 dias, de 21 dias a 30 dias, de 21 dias a 60 dias, de 30 dias a 60 dias, de 1 semana a 5 semanas, de 3 semanas a 10 semanas, de 5 semanas a 20 semanas, de 10 semanas a 30 semanas, de 20 semanas a 35 semanas, de 1 semana a 1 mês, de 2 semanas a 2 meses, de 1 mês a 3 meses, de 1 mês a 6 meses, de 1 mês a 9 meses, de 3 meses a 12 meses, de 6 meses a 12 meses, de 9 meses a 12 meses, de 9 meses a 16 meses, de 12 meses a 18 meses, de 14 meses a 24 meses, de 12 meses a 24 meses, ou for 24 meses ou mais tempo.
[00275] Por exemplo, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado durante 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25
132 / 173 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias, 30 dias, 31 dias, 32 dias, 33 dias, 34 dias, 35 dias, 36 dias, 37 dias, 38 dias, 39 dias, 40 dias, 41 dias, 42 dias, 43 dias, 44 dias, 45 dias, 46 dias, 47 dias, 48 dias, 49 dias, 50 dias, 51 dias, 52 dias, 53 dias, 54 dias, 55 dias, 56 dias, 57 dias, 58 dias, 59 dias, 60 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses ou 24 meses. Em outros exemplos, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado durante mais tempo do que 24 meses, por exemplo, 25 meses, 26 meses, 27 meses, 28 meses, 29 meses, 30 meses, 31 meses, 32 meses, 33 meses, 34 meses, 35 meses, 36 meses, 37 meses, 38 meses, 39 meses, 40 meses, 41 meses, 42 meses, 43 meses, 44 meses, 45 meses, 46 meses, 47 meses, 48 meses, ou mais tempo do que 48 meses.
[00276] Em algumas modalidades, administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a um indivíduo pode compreender administrar uma ou mais doses de carga do composto de tetraciclina, seguido por uma ou mais doses de manutenção do composto de tetraciclina. Em algumas modalidades, a uma ou mais doses de carga do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser maior do que a uma ou mais dose de manutenção do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou
133 / 173 um pró-fármaco da mesma. Por exemplo, a dose de carga pode ser cerca de 450 mg dose diária, por exemplo, uma dose oral diária, enquanto a dose de manutenção pode ser cerca de 300 mg dose diária, por exemplo, uma dose oral diária. Em outro exemplo, a dose de carga pode ser cerca de 200 mg dose diária, por exemplo, uma dose diária intravenosa, enquanto a dose de manutenção pode ser cerca de 100 mg dose diária, por exemplo, uma dose diária intravenosa, ou uma dose diária de 300 mg, por exemplo, uma dose oral diária.
[00277] A dose de carga do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, e a dose de manutenção de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrada via a mesma via ou diferentes vias. Por exemplo, a(s) dose(s) de carga pode(m) ser administrada(s) intravenosamente e a dose de manutenção pode ser administrada oralmente. Em outras modalidades, ambos a(s) dose(s) de carga e as doses de manutenção podem ser administradas oralmente, ou ambos a(s) dose(s) de carga e a dose de manutenção podem ser administradas intravenosamente.
[00278] Em alguns exemplos, a dose de carga de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser uma dose oral ou uma dose intravenosa administrada duas vezes diariamente, e a dose de manutenção pode ser uma dose oral ou uma dose intravenosa administrada uma vez diariamente. Por exemplo, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado como uma dose de carga intravenosa de 100 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose de manutenção intravenosa de 100 mg uma vez diariamente. Em outro exemplo, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal
134 / 173 farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado como uma dose de carga intravenosa de 100 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose oral de manutenção de 300 mg uma vez diariamente. Em ainda outro exemplo, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado como uma dose de carga oral de 300 mg duas vezes diariamente, seguido por uma dose oral de manutenção de 300 mg uma vez diariamente.
[00279] Em outro exemplo, administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode não compreender a administração de uma ou mais doses de carga do composto de tetraciclina. Assim, em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo na mesma dose durante todo o período de tratamento. Por exemplo, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado ao indivíduo a uma dose intravenosa de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg. A dose intravenosa pode ser administrada ao indivíduo uma vez ou duas vezes diariamente durante todo o tratamento. Em outro exemplo, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo a uma dose oral de cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. A oral dose pode ser administrada ao indivíduo uma vez diariamente durante todo o período de tratamento.
[00280] Em alguns exemplos, composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma, pode ser administrado a um indivíduo para tratamento ou
135 / 173 prevenção de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana sozinha ou em combinação com pelo menos um agente antimicobacteriano adicional. A expressão “em combinação com” um agente antimicobacteriano é destinada a incluir administração simultânea do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, e o agente antimicobacteriano; administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, primeiro, seguido pelo agente antimicobacteriano; e administração do agente antimicobacteriana primeiro, seguido por composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma.
[00281] Em alguns exemplos, o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró- fármaco da mesma e pelo menos um agente antimicobacteriano adicional pode ser administrado a um indivíduo como uma parte da mesma composição farmacêutica. Em exemplos adicionais, uma composição farmacêutica compreendendo o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, e pelo menos um agente antimicobacteriano adicional pode ser uma composição farmacêutica em aerossol. Em outros exemplos, uma composição farmacêutica compreendendo o composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina, e pelo menos um agente antimicobacteriano adicional pode ser uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica.
[00282] Qualquer agente antimicobacteriano conhecido na arte pode ser usado nos métodos da invenção, incluindo, por exemplo, um agente antimicobacteriano que é conhecido ou suspeito de ser eficaz contra uma infecção micobacteriana, ou um agente antimicobacteriano que foi demonstrado como tendo uma atividade aditiva ou sinergística com os compostos de tetraciclina descritos aqui, por exemplo, omadaciclina ou um
136 / 173 sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma. Em alguns exemplos, o agente antimicobacteriano pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em um diarilquinolona, rifapentina, rifalazil, um nitroimidazol, uma benzotiazinona, capreomicina, clofazimina, cicloserina, dapsona, uma tiocarbamida, etambutol, DC-159a, um nitrobenztiazol, sutezolida (PNU-100480), AZD-5847, posizolida (AZD-2563), ácido para- aminossalicílico, SQ-109, SQ-609, uma capuramicina, um nucleosídeo de caprazeno, uma isotiazoloquinolona, tioridazina, tiacetazona, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, amicacina, canamicina, estreptomicina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, linezolida, rifalazil, imipenemo, meropenemo, clavulanato e isoniazida. Em outros exemplos, o agente antimicobacteriano pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em rifampicina, isoniazida, INH- etionamida, estreptomicina, fluoroquinolona, pirazinamida, etambutol, linezolida, clofazimina, um antibiótico macrolídeo, ou uma combinação dos mesmos. Em exemplos adicionais, o antibiótico macrolídeo pode ser selecionado dentre o grupo consistindo em azitromicina, claritromicina, eritromicina, fidaxomicina, telitromicina, carbomicina A, josamicina, quitasamicina, midecamicina/acetato de midecamicina, oleandomicina, solitromicina, espiramicina, troleandomicina, tilosina/tilocina e roxitromicina.
[00283] O termo “tratar” ou “tratamento”, como usado aqui, inclui um ou mais dos seguintes: (a) inibir, controlar, interromper, reduzir ou retardar o avanço ou o desenvolvimento de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana, ou uma recidiva da mesma em caso de tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma; e/ou (b) aliviar, isto é, melhorar ou diminuir pelo menos um sintoma clínico ou subclínico de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana. O benefício para um indivíduo a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o indivíduo ou para o médico.
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[00284] O termo “profilaxia”, “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção”, como usado aqui, inclui prevenir ou reduzir o risco de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana. Em alguns exemplos, este termo inclui prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos de uma infecção micobacteriana ou de uma doença micobacteriana, em um indivíduo que já pode estar infectado com uma micobactéria, mas que ainda não desenvolveu uma doença micobacteriana, ou que não está apresentando sintomas de uma infecção micobacteriana ou de uma doença micobacteriana. Em alguns exemplos, este termo também inclui a redução da probabilidade de que um indivíduo, que foi exposto a uma micobactéria, irá desenvolver uma infecção micobacteriana, uma doença micobacteriana ou um sintoma da mesma.
[00285] Um tratamento ou efeito preventivo é evidente quando há uma melhora estatisticamente significativa em um ou mais parâmetros do estado da doença, ou por uma falha em piorar ou desenvolver sintomas onde, de outra forma, eles seriam antecipados. Como um exemplo, uma mudança favorável de pelo menos 10% em um parâmetro mensurável de um sintoma de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana, e preferivelmente pelo menos 20%, 30%, 40%, 50% ou mais, pode ser indicativa de tratamento eficaz. Em outros exemplos, qualquer mudança positiva em, por exemplo, diminuição da severidade de um sintoma de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana medidas usando a escala apropriada, representa um tratamento adequado usando composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, como descrito aqui.
[00286] O termo “quantidade eficaz”, como usado aqui, inclui a quantidade de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, necessária para tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana ou uma doença
138 / 173 micobacteriana. Por exemplo, o termo “quantidade eficaz” descreve um nível eficaz suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado por meio da morte de micobactérias e/ou inibição de crescimento micobacteriano. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é suficiente para erradicar a micobactéria ou micobactérias causando a infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana.
[00287] O termo “indivíduo” inclui animais que são submetidos a uma infecção micobacteriana ou a uma doença micobacteriana. Exemplos de indivíduos incluem animais como animais de fazenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, cabras, coelhos, ovelhas, galinhas, etc.), animais de laboratório (camundongos, ratos, macacos, chimpanzés, etc.), animais de estimação (por exemplo, cães, gatos, furões, hamsters, etc.), pássaros (por exemplo, galinhas, perus, patos, gansos, corvos, abutres, pardais, etc.), primatas (por exemplo, macacos, gorilas, chimpanzés, bonobos e humanos) e outros animais (por exemplo, esquilos, guaxinins, camundongos, ratos, etc.). Em uma modalidade, o indivíduo é um camundongo ou rato. Em uma modalidade, o indivíduo é uma vaca, um porco ou uma galinha. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano.
[00288] Em alguns exemplos, além de uma infecção micobacteriana ou uma doença micobacteriana, o indivíduo pode apresentar outra doença ou uma condição patológica. Em alguns exemplos, outra doença ou uma condição patológica pode ser uma doença dos pulmões, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, tuberculose, bronquiectasia, por exemplo, bronquiectasia idiopática ou nodular, fibrose cística, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa-um antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial (de qualquer causa), síndrome de aspiração crônica ou proteinose alveolar pulmonar.
[00289] Em outros exemplos, o indivíduo pode ser
139 / 173 imunocomprometido, isto é, ter outra doença ou uma condição patológica que pode estar associada com um defeito imunológico ou uma condição imunossuprimida. Um defeito imunológico ou uma condição imunossuprimida pode ser associada com uma infecção por HIV e/ou AIDS; tomando medicações imunossupressoras, por exemplo, terapia anticâncer ou medicações para suprimir o sistema imune após um transplante de órgãos; tomando agentes anti-inflamatórios biológicos, por exemplo, acetaminofeno; síndrome de deficiência de imunoglobulina comum variável; ou um distúrbio genético resultando em um defeito imunológico, por exemplo, um defeito genético no receptor do interferon-γ ou na interleucina-12. Em alguns exemplos, o indivíduo imunocomprometido é um indivíduo com câncer. Em tais indivíduos, a supressão do sistema imune pode ser um efeito do câncer ou um efeito de um medicamento, por exemplo, quimioterapia, tomado pelo indivíduo para o tratamento do câncer
[00290] Em um exemplo, o indivíduo pode ter uma doença pulmonar. Os exemplos não limitativos de doença pulmonar podem incluir fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), deficiência de alfa 1 antitripsina e bronquiectasia, por exemplo, bronquiectasia idiopática ou nodular. Em outros exemplos, o indivíduo pode ser imunocomprometido ou imunossuprimido, por exemplo, ter uma infecção por HIV e/ou AIDS. Em ainda outro exemplo, o indivíduo pode ter sofrido um transplante de órgãos, por exemplo, um transplante de pulmão.
[00291] Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser imunocomprometido. Em outras modalidades, o indivíduo pode ser imunocompetente. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter sofrido previamente um tratamento para tuberculose.
[00292] Em alguns exemplos, o indivíduo foi determinado como tendo uma infecção micobacteriana antes da administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente
140 / 173 aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma. Consequentemente, métodos da presente invenção também podem compreender a etapa de determinar que o indivíduo tem uma infecção micobacteriana antes da administração do composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, ao indivíduo. Determinar que o indivíduo tem uma infecção micobacteriana pode ser alcançado por quaisquer métodos conhecidos na arte para diagnosticar infecções micobacterianas.
[00293] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar um indivíduo com uma doença pulmonar que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00294] Em alguns exemplos, a doença pulmonar pode ser selecionada dentre o grupo consistindo em fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa 1 antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, síndrome de aspiração crônica e proteinose alveolar pulmonar.
[00295] Em um exemplo, a doença pulmonar pode ser fibrose cística. Em outro exemplo, a doença pulmonar pode ser doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser uma doença pulmonar ocupacional. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser bronquiectasia, por exemplo, bronquiectasia idiopática ou nodular. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser doença pulmonar cavitária. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser discinesia
141 / 173 ciliar primária. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser aspergilose broncopulmonar alérgica. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser deficiência de alfa 1 antitripsina. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser pneumoconiose. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser doença pulmonar intersticial. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser síndrome de aspiração crônica. Em ainda outro exemplo, a doença pulmonar pode ser proteinose alveolar pulmonar.
[00296] Em algumas modalidades, a presente invenção também provê métodos para tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado por fórmula (1), fórmula (2), fórmula (3), fórmula (4) ou fórmula (5) como descritas acima. Em algumas modalidades, o composto de tetraciclina é omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00297] Em um exemplo, a condição imunossuprimida pode estar associada com e infecção por HIV ou com AIDS. Em outro exemplo, a condição imunossuprimida pode estar associada com a administração ao indivíduo de uma medicação imunossupressora, por exemplo, um agente quimioterapêutico administrado como parte de terapia anticâncer; um agente imunossuprimido administrado após um transplante de órgãos; ou agente anti- inflamatório, como acetaminofeno. Em ainda outro exemplo, a condição imunossuprimida pode ser um resultado de um defeito imunológico, isto é, um defeito na função do sistema imune causado por uma doença, por exemplo, AIDS de câncer, ou um defeito genético. Por exemplo, em algumas modalidades, a condição imunossuprimida pode ser um resultado de um distúrbio genético, como um defeito genético em receptor de interferon-γ ou em interleucina-12.
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[00298] Em algumas modalidades, administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, a um indivíduo para tratamento ou prevenção de uma infecção micobacteriana, ou para tratamento ou prevenção de uma doença causada por, ou associada com, uma infecção micobacteriana, não resulta em efeitos adversos substanciais. Em alguns exemplos, a administração pode ser uma administração oral. Em alguns exemplos, os efeitos adversos podem ser efeitos adversos gastrointestinais, tais como náuseas ou vômitos. Em algumas modalidades, administração de composto de tetraciclina, por exemplo, omadaciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um pró-fármaco da mesma, de acordo com os métodos da presente invenção, não requer a administração de um agente antiemético, tal como ondansetron.
[00299] O termo “cerca de”, como usado aqui, refere-se a uma faixa de valores que podem ser 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1 %, ou 0,5% mais ou menos o valor especificado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode ser de 8,5% a 11,5%. Em uma modalidade, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são 5% mais ou menos o valor especificado. Em outra modalidade, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são 2% mais ou menos o valor especificado. Em outra modalidade, o termo “cerca de” refere-se a uma faixa de valores que são mais ou menos 1 % do valor especificado.
[00300] Deve ser entendido que onde quer que valores e faixas sejam dados aqui, por exemplo, em idades das populações de indivíduos, dosagens e durações de tempo, etc., todos os valores e faixas abrangidos por esses valores e faixas devem ser englobados dentro do escopo da presente invenção. Além disso, todos os valores nesses valores e faixas também podem ser os limites superior ou inferior de uma faixa.
EXEMPLIFICAÇÃO DA INVENÇÃO
143 / 173 Exemplo 1. Atividade in vitro de omadaciclina contra M. abscessus, M. chelonae e M. fortuitum.
[00301] Infecções com Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae e Mycobacterium fortuitum são difíceis de tratar. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade in vitro de omadaciclina contra isolados clínicos de Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae e Mycobacterium fortuitum e comparar a mesma com as atividades in vitro de doxiciclina, tigeciclina e amicacina contra os mesmos isolados clínicos. Métodos
[00302] Um total de 24 isolados clínicos de Mycobacterium abscessus, 22 isolados clínicos de Mycobacterium chelonae e 20 isolados clínicos de Mycobacterium fortuitum foram testados no estudo. O estudo também usou os antibióticos tigeciclina, doxiciclina e amicacina para fins de comparação. Omadaciclina, tigeciclina e doxiciclina foram, cada uma, dissolvidas em água destilada e esterilizadas por filtração antes do congelamento a -20ºC. Amicacina foi dissolvida em DMSO antes do congelamento a -20ºC. Para o teste de susceptibilidade, soluções estoque de compostos antibióticos foram diluídas em série em 50 µL de caldo Mueller-Hinton ajustado a cátions (CAMHB) em placas de microtitulação de fundo redondo de 96 cavidades de poliestireno. A cada cavidade, 50 µL da suspensão de células micobacterianas apropriadas foram adicionados para dar uma concentração final de cerca de 1x105 CFU/mL. O inóculo usado para cada isolado foi medido por titulação em solução salina com Tween 80 e colocação em placa de ágar MH. As placas de titulação de Mycobacterium abscessus e Mycobacterium fortuitum foram incubadas a 37ºC em ar ambiente por 3-4 dias e 5-7 dias, respectivamente. As placas de titulação de Mycobacterium chelonae foram incubadas a 30ºC em ar ambiente por 3-5 dias. Cada isolado foi testado pelo menos em duplicata. A MIC foi definida como a concentração mais baixa de agente antimicrobiano que não produz turbidez visível.
144 / 173 Resultados
[00303] Os valores de MIC medidos para cada isolado de Mycobacterium abscessus são apresentados na Tabela 2 abaixo. MIC50 e MIC90 medidas para isolados de Mycobacterium abscessus são apresentados na Tabela 3 abaixo. A tigeciclina foi testada contra um subconjunto de isolados de Mycobacterium abscessus (N = 14) e foi determinada como tendo atividade contra isolados de Mycobacterium abscessus similar à da omadaciclina. Tabela 2. Valores MIC (µg/mL) medidos para cada isolado de Mycobacterium abscessus nº isoladoNome isoladoAmicacinaDoxiciclinaOmadaciclinaTigeciclina 1 BB2 8 ˃64 1 2 2 BB4 8 2 4 2 3 5922 2 16 0,125 0,25 4 BB3 2 4 0,06 0,06 5 BB6 4 16 0,06 0,125 6 5908 2 ˃64 1 2 7 BB7 0,5 0,25 2 2 8 6031 0,5 2 0,25 1 9 5785 1 2 0,25 0,5 10 BB8 2 ˃64 1 11 6111 2 ˃64 1 0,5 12 6005 4 ˃64 1 0,5 13 5605 2 ˃64 1 14 5931 0,5 16 1 15 BB1 2 ˃64 2 16 BB5 8 ˃64 2 1 17 5812 4 ˃64 2 18 5901 2 ˃64 1 19 5960 1 8 8 8 20 6142 4 ˃64 1 21 5922 2 32 0,5 22 LT 949 8 ˃64 1 23 6025 8 ˃64 1 1 24 6153 8 ˃64 2 Tabela 3. Valores de MIC50 e MIC90 (µg/mL) medidos por isolados de Mycobacterium abscessus. Antibiótico MIC50 (µg/mL)MIC90 (µg/mL) Omadaciclina 1 2 Tigeciclina 1 2 Doxiciclina ˃64 ˃64 Amicacina 2 8
[00304] Valores de MIC medidos para cada isolado de Mycobacterium chelonae são apresentados em Tabela 4 abaixo. MIC50 e MIC90 medidas para
145 / 173 isolados de Mycobacterium chelonae são apresentados em Tabela 5 abaixo. Tabela 4. Valores de MIC (µg/mL) medidos para cada isolado de Mycobacterium chelonae. nº isoladoNome Isolado AmicacinaDoxiciclinaOmadaciclina Tigeciclina 1 MC 7323 4 64 0,125 0,125 2 MC 7534 8 32 0,03 0,03 3 MC 7368 16 64 0,03 0,03 4 MC 7514 8 32 0,06 0,06 5 MC 7584 4 64 0,06 0,06 6 MC 7192 4 16 0,015 0,03 7 MC 7466 2 32 0,03 0,03 8 MC 7533 4 64 0,25 0,125 9 MC 7579 4 16 0,125 0,03 10 MC 7614 8 64 0,125 0,125 11 MC 7414 4 32 0,125 0,06 12 MC 7313 2 32 0,125 0,25 13 MC 7281 8 64 0,25 0,5 14 MC 7328 8 16 0,015 0,015 15 MC 7294 8 32 0,25 0,125 16 MC 14-S-03 4 64 0,06 0,5 17 MC 14-S-04 4 32 0,06 0,06 18 MC 14-S-05 8 32 0,125 0,125 19 MC 14-S-06 8 64 0,03 0,03 20 MC 14-S-07 4 32 0,06 0,06 21 MC 35757 2 32 0,125 0,125 22 MC 7302 4 64 0,25 0,25 Tabela 5. Valores de MIC50 e MIC90 (µg/mL) medidos para isolados de Mycobacterium chelonae. Antibiótico MIC50 (µg/mL)MIC90 (µg/mL) Omadaciclina 0,125 0,25 Tigeciclina 0,06 0,125 Doxiciclina 32 64 Amicacina 4 8
[00305] Valores de MIC medidos para cada isolado de Mycobacterium fortuitum são apresentados na Tabela 6 abaixo. MIC50 e MIC90 medidas para isolados de Mycobacterium fortuitum são apresentados em Tabela 7 abaixo. Tabela 6. Valores de MIC (µg/mL) medidos para cada isolado de Mycobacterium fortuitum. nº isoladoNome Isolado AmicacinaDoxiciclinaOmadaciclina Tigeciclina 1 3349 8 16 0,25 0,25 2 3499 0,25 0,06 0,03 0,015 3 2797 2 ˃64 0,125 0,06 4 32 1 0,125 0,25 0,25 5 33 2 0,125 0,125 0,125 6 3489 1 8 0,125 0,015 7 3491 1 <0,06 0,125 0,015 8 54 0,5 <0,06 0,06 0,03 9 38 0,5 0,5 0,125 0,06 10 36 1 0,125 0,125 0,03
146 / 173 nº isoladoNome Isolado AmicacinaDoxiciclinaOmadaciclina Tigeciclina 11 3480 0,5 16 0,25 0,25 12 3126 0,5 16 0,125 0,25 13 3579 1 16 0,25 0,25 14 7484 16 64 0,5 0,5 15 3488 0,5 32 0,5 0,25 16 3276 0,5 0,25 0,25 0,25 17 3442 0,5 0,25 1 1 18 3316 0,125 32 0,125 0,25 19 3490 0,5 16 0,25 0,25 20 2491 4 ˃64 1 0,5 Tabela 7. Valores de MIC50 e MIC90 (µg/mL) medidos para isolados de Mycobacterium fortuitum. Antibiótico MIC50 (µg/mL)MIC90 (µg/mL) Omadaciclina 0,125 0,5 Tigeciclina 0,25 0,25 Doxiciclina 8 64 Amicacina 0,5 4 Conclusões
[00306] Os resultados apresentados em Tabelas 2-7 demonstram que omadaciclina tem atividade promissora contra isolados de Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae e Mycobacterium fortuitum. Exemplo 2. Atividade in vitro de omadaciclina contra M. abscessus. Introdução
[00307] Mycobacterium abscessus pertence ao grupo heterogêneo de micobactérias não tuberculosas (NTM) e pode causar infecções graves em pacientes com doenças pulmonares estruturais subjacentes, tal como fibrose cística (FC). A incidência de infecções por NTM em pacientes CF está aumentando e M. abscessus é uma das espécies mais frequentemente isoladas (Adjemian et al., Ann Am Thorac Soc. 2018, 15 (7): 817-26). Isso é importante porque as infecções pulmonares por M. abscessus nesta população de pacientes mostraram ser responsáveis pelo declínio mais rápido da função pulmonar em comparação com outros patógenos (Qvist et al., J Cyst Fibros. 2016, 15 (3): 380- 5). Além disso, na maioria dos centros médicos, a infecção por M. abscessus é uma contraindicação relativa para o transplante de pulmão. Portanto, o tratamento apropriado de infecções por M. abscessus em pacientes CF é crucial.
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[00308] Entre as diferentes espécies de MNT, M. abscessus é notório por sua resistência intrínseca a múltiplos antibióticos. Isso é especialmente verdadeiro para M. abscessus subespécie abscessus, distinguido pela presença de um gene funcional eritromicina ribossômica metilase (erm) e conferindo resistência induzível a macrolídeos, que são considerados agentes fundamentais no tratamento (Guo et al., Antimicrob Agents Chemother., 2018, 62 (5)). Como uma consequência, infecções por M. abscessus são extremamente difíceis de tratar, requerendo uma combinação de diferentes fármacos antimicobacterianos intravenosos e orais por um período de tempo prolongado. Os regimes de fármacos são geralmente pouco tolerados e, apesar de tratamento intensivo, os resultados são decepcionantes (Pasipanodya et al., Antimicrob Agents Chemother., 2017;61(11)).
[00309] O objetivo deste estudo foi explora o uso potencial de omadaciclina para o tratamento de infecções por M. abscessus. Neste contexto, a atividade in vitro de omadaciclina contra M. abscessus foi avaliada e comparada com a atividade de tigeciclina. Métodos Cepa bacteriana e cultura
[00310] M. abscessus subesp. abscessus CIP 104536 (Collection of Institute Pasteur, Paris, França) foi cultivada em caldo ajustado no cátion Mueller-Hinton II (Becton, Dickinson and Company (BD), Sparks, MD, USA) suplementado com enriquecimento a 10% de ácido oleico-albumina- dextrose-catalase (OADC, BD) e 0,5% glicerol (Scharlau Chemie SA, Sentmenat, Espanha) sob condições de agitação a 96 rpm a 37ºC. Frasquinhos com suspensões de M. abscessus foram armazenados a -80°C. Culturas em meio sólido foram cultivadas em agar Mueller Hinton II (BD), suplementado com 10% OADC e 0,5% glicerol por 10 dias a 37ºC com 5% CO2. A susceptibilidade ao antibiótico em termos de Concentração Inibitória Mínima (MIC) de acordo com as diretrizes do Clinical and Laboratory Standards
148 / 173 Institutes (CLSI) foi 4 mg/L para tanto omadaciclina como para tigeciclina. Fármacos antimicrobianos
[00311] Omadaciclina foi fornecida por Paratek Pharmaceuticals (Boston, NY, USA). Tigeciclina foi adquirida de Pfizer (New York, NY, USA). Ensaio de cinética de morte no tempo
[00312] As capacidades de morte dependentes da concentração e do tempo de omadaciclina e tigeciclina foram determinadas como descrito anteriormente (de Steenwinkel et al., J. Antimicrob Chemother., 2010, 65 (12): 2582-9; Bax et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2016, 60 (4): 2577- 9). Brevemente, culturas de M. abscessus foram expostas a fármacos antimicrobianos em concentrações crescentes de 4 vezes durante 7 dias a 37°C sob condições de agitação a 96 rpm. Na ausência de fármacos, a população micobacteriana apresentou um aumento médio de 3,6x105 cfu/mL para 3,5x108 cfu/mL em 7 dias de incubação. As concentrações do fármaco variaram de 0,063 a 256 mg/L para ambos os compostos. As concentrações testadas foram baseadas nos valores de MIC dos fármacos individuais, variando de 1/64x MIC a 64x MIC, compreendendo uma ampla faixa para estudar a atividade de fármacos in vitro. Nos dias 1, 3 e 7 durante a exposição ao fármaco, as amostras foram coletadas, centrifugadas a 14000xg para evitar o transporte do fármaco anti-NTM, diluídas em série (10 vezes, 100 - 107) e subcultivadas em meio sólido. As placas foram incubadas por 10 dias a 37oC com 5% de CO2 para determinar as contagens de unidades formadoras de colônias (cfu). O limite inferior de detecção foi de 5 cfu/mL (log 0,7). Todos os experimentos foram realizados em duplicata. Curvas de morte no tempo, bem como curvas de efeito de concentração foram geradas. Seleção de M. abscessus resistente a fármaco
[00313] A fim de avaliar a seleção de mutantes resistentes a fármaco após 7 dias de exposição ao fármaco, subculturas também foram realizadas
149 / 173 em meios sólidos contendo omadaciclina e tigeciclina. As concentrações do fármaco nas placas de subcultura foram de 4 vezes as concentrações MIC, isto é, 16 mg/L para ambas tigeciclina e omadaciclina. Estabilidade de fármacos antimicrobianos
[00314] Atividade antimicrobiana ao longo do tempo foi avaliada usando o ensaio de difusão em ágar de placa grande padrão, como previamente descrito em detalhes (Bennett et al., Appl. Microbiol. 1966, 14 (2): 170-7). Em resumo, uma cepa de Staphylococcus aureus suscetível a omadaciclina e uma cepa de Micrococcus luteus suscetível a tigeciclina foram colocadas em ágar de teste de sensibilidade de diagnóstico sólido (D.S.T.) (Oxoid, Hampshire, Reino Unido). Foi preparada uma série de concentração padrão aumentando duas vezes. A série de concentrações padrão e duas concentrações de teste de omadaciclina e tigeciclina foram adicionadas ao meio de D.S.T. e nos dias 1, 3 e 7 as zonas de inibição foram determinadas. A comparação das zonas de inibição da série de concentração padrão com as zonas das concentrações de teste permitiu a determinação da concentração de omadaciclina e de tigeciclina ao longo do tempo, representando a estabilidade do antibiótico. Um declínio de 20% na concentração de omadaciclina foi observado nas primeiras 24 horas e foi previamente mostrado que 80% das concentrações de tigeciclina declinaram diariamente (Bax et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2016, 60 (4): 2577-9 ) Como uma compensação, 20% das concentrações de omadaciclina e 80% de tigeciclina foram adicionadas diariamente. Resultados
[00315] As atividades dependentes de concentração e tempo de omadaciclina e de tigeciclina são mostradas em Figura 1, Painéis A e B, respectivamente. Omadaciclina e tigeciclina mostraram, ambas, atividade antimicrobiana dependente de concentração e tempo. Omadaciclina mostrou inibição de crescimento micobacteriano a 4 mg/L e morte micobacteriana em
150 / 173 concentrações ≥ 16 mg/L, mas nenhuma eliminação foi alcançada. Tigeciclina mostrou morte micobacteriana em concentrações ≥ 4 mg/L, alcançando eliminação em concentrações ≥ 16 mg/L em dia 3-7. Nenhuma seleção de resistência a fármaco acima da frequência de mutação espontânea foi observada em qualquer uma das concentrações de omadaciclina ou tigeciclina testadas, exceto por modestos 1,5% e 0,6% em omadaciclina 4 mg/L e tigeciclina 4 mg/L, respectivamente.
[00316] As relações de concentração-efeito após 7 dias de exposição são mostradas em Figura 2. As curvas de concentrações-efeito mostraram estase, 1- e 2 log morte micobacteriana a 3,3, 4,0 e 4,8 mg/L para omadaciclina e 2,2, 2,7 e 3,4 mg/L para tigeciclina, respectivamente. Discussão
[00317] Este estudo in vitro mostrou que omadaciclina apresenta boa atividade contra M. abscessus, subesp. abscessus, que é uma das espécies mais difíceis de tratar entre NTM. Embora a atividade in vitro de tigeciclina seja verificada como levemente maior, a relevância clínica desta verificação é questionável dadas as propriedades farmacocinéticas favoráveis da omadaciclina. Tigeciclina tem alta ligação às proteínas e sua fração ativa livre é, portanto, relativamente baixa em comparação com a da omadaciclina. A área de 24 horas sob a curva da omadaciclina mostrou ser aproximadamente três vezes maior em comparação com tigeciclina no fluido de forro epitelial, células alveolares e plasma (Gotfried et al., Antimicrob Agents Chemother. 2017, 61(9)).
[00318] No estudo, omadaciclina e tigeciclina mostraram, ambas, uma clara atividade antimicrobiana dependente da concentração. Isso está de acordo com a observação em um estudo farmacocinético/farmacodinâmico recente sobre a atividade da tigeciclina contra M. abscessus. No mesmo, dobrar a dose clínica atualmente usada foi necessário para atingir a resposta ótima, indicando também em pacientes um efeito de resposta à dose (Ferro et
151 / 173 al., Antimicrob Agents Chemother. 2016, 60 (5): 2895-900). No entanto, nesse estudo, as concentrações simuladas foram baseadas nas concentrações totais de tigeciclina e não na fração livre e, portanto, é provável que a omadaciclina seja mais ativa in vivo. Exemplo 3. Atividade in vitro de compostos de tetraciclina contra uma cepa de Mycobacterium tuberculosis.
[00319] O objetivo deste estudo foi testar atividade de compostos selecionados de tetraciclina contra a cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. Concentrações inibitórias mínimas (MIC) de diferentes compostos de tetraciclina contra cepa H37Rv foram determinadas e são mostradas em Tabela 8. Tabela 8. MIC de compostos de tetraciclina contra cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL) 1 ˃32 2 ˃32 3 ˃32 4 ˃32
152 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
5 ˃32
6 ˃32
8 ˃32
˃32
9 ˃32
10 ˃32
11 ˃32
12 ˃32
13 16
˃32 16 14 ˃32 16
15 32
153 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
16 ˃32
17 32
18 ˃32
19 ˃32
20 ˃32
21 16
22 ˃32
23 32
24 ˃32
25 ˃32
154 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
26 32
27 8
28 ˃32
32 29 32 32
30 ˃32
31 ˃32
32 ˃32
33 ˃32
155 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
34 32
35 ˃32
36 32
37 ˃32
38 ˃32
39 ˃32
32 40 32
˃32 41 ˃32
32 42 32
156 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
˃32 43 ˃32
˃32 44 ˃32
32 45 32
32 46 32
˃32 47 ˃32
˃32 48 ˃32
˃32 49 ˃32
˃32 50 ˃32
157 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
˃32 51 ˃32
16 52 16
16 53 16
32 54 32
˃32 55 ˃32
16 56 16
32 57 32
16 58 16
16 59 16
158 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
16 60 16
˃32 61 ˃32
˃32 62 ˃32
˃32 63 ˃32
32 64 32
16 65 16
˃32 66 ˃32
˃32 67 ˃32
˃32 68 32
159 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL)
˃32 69 ˃32
16 70 16
16 71 16
32 72 32
˃32 73 ˃32
˃32 74 ˃32
˃32 75 ˃32
˃32 76 ˃32
˃32 77 ˃32
160 / 173 Número de Composto Estrutura MIC (µg/mL) 32 78 32 32 79 32 16 80 16 32 81 32 ˃32 82 ˃32 32 83 32
[00320] Os resultados apresentados em Tabela 8 indicam que alguns compostos de tetraciclina podem inibir o crescimento da cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. Exemplo 4. Atividade in vitro de omadaciclina em combinação com linezolida ou claritromicina contra BCG.
[00321] O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade in vitro de omadaciclina (OMC) em combinação com ou linezolida (LZD) ou claritromicina (CLA) contra Bacille Calmette Guerin (BCG). BCG é uma versão atenuada de Mycobacterium bovis, que é uma espécie que está intimamente relacionada com Mycobacterium tuberculosis.
161 / 173 Métodos
[00322] A atividade in vitro de omadaciclina em combinação com linezolida ou claritromicina foi avaliada usando teste de difusão de disco. A suspensão celular de BCG a uma densidade de 3 unidades McFarland foi colocada em placas de ágar, e os discos contendo antibiótico foram também adicionados. Os discos contendo antibiótico continham antibióticos como a seguir: 15 µg de omadaciclina; 15 µg de claritromicina; 30 µg de linezolida; uma combinação de15 µg de claritromicina e 15 µg de omadaciclina; uma combinação de 30 µg de linezolida e 15 µg de omadaciclina; e uma combinação de 5 µg de linezolida e 5 µg de omadaciclina. As placas foram incubadas a 37ºC em ar ambiente por cerca de um mês. Subsequentemente as placas foram avaliadas para crescimento bacteriano. Resultados
[00323] O resultado do teste de difusão de disco é mostrado em Tabela 9 abaixo. Tabela 9. Resultados de teste de difusão de disco. Antibiótico Resultados/Observações 15 µg de omadaciclina Crescimento marcadamente diminuído em torno do disco e zona clara 15 µg de claritromicina 45 mm zona clara 30 µg de linezolida Sem crescimento em placa 15 µg de claritromicina ∼ 55 mm zona clara; pouco crescimento na periferia 15 µg de omadaciclina 30 µg de linezolida ∼ 55 mm zona clara; pouco crescimento na periferia 15 µg de omadaciclina 5 µg de linezolida 45 mm zona clara 5 µg de omadaciclina Conclusões
[00324] Os resultados apresentados em Tabela 9 indicam que omadaciclina tem atividade promissora contra BCG, ou sozinha ou em combinação com claritromicina ou linezolida. Com base nestes resultados, é também esperado que omadaciclina terá atividade contra Mycobacterium tuberculosis. Exemplo 5. Um estudo aberto, de grupo paralelo, de múltiplas doses IV para avaliar as concentrações intrapulmonares no estado estacionário de
162 / 173 Omadaciclina e Tigeciclina em indivíduos adultos saudáveis. Introdução
[00325] Para ser eficaz no tratamento de infecções respiratórias, um antibiótico, quando administrado, deve atingir concentrações adequadas nos tecidos respiratórios para afetar os patógenos respiratórios. Os patógenos que causam as infecções podem ser extracelulares ou intracelulares e, portanto, as concentrações tanto extracelulares como intracelulares do antibiótico devem ser adequadas para que o antibiótico seja ativo contra os patógenos extracelulares e intracelulares in vivo. A concentração do antibiótico na mucosa brônquica provê uma guia confiável para a penetração brônquica do antibiótico e pode ser um melhor previsor da eficácia clínica do que os níveis séricos.
[00326] Fluido do forro epitelial (ELF) e células alveolares (AC), incluindo principalmente macrófagos alveolares (AM), são importantes locais de infecção para patógenos comuns extracelulares e intracelulares, respectivamente. Por exemplo, é conhecido que micobactérias afetando os pulmões, tais como M. tuberculosis ou NTM, podem persistir como infecção intracelular dentro de macrófagos. Também é conhecido que micobactérias, tais como NTM, podem persistir extracelularmente como bio-películas.
[00327] Medição direta da concentração de agentes antimicrobianos no ELF permite determinar a dosagem apropriada de um antibiótico e avaliar a farmacocinética (PK) e os alvos de resposta à exposição do fármaco para infecções respiratórias. A lavagem broncoalveolar (BAL), que envolve a coleta de fluido e tecido do trato respiratório, tornou-se um método padrão para verificar as concentrações tanto extracelulares como intracelulares de antibióticos após a administração sistêmica do antibiótico. As concentrações extracelulares são calculadas a partir do fluido refletindo ELF, e concentrações intracelulares são medidas em ACs, incluindo macrófagos.
[00328] Foi demonstrado previamente que a atividade in vitro da
163 / 173 omadaciclina não foi afetada pelo soro ou tensoativo pulmonar, uma característica importante que é consistente com a utilidade potencial da omadaciclina no tratamento de infecções respiratórias. Adicionalmente, omadaciclina demonstrou ser eficaz no tratamento de modelos de camundongos de infecções respiratórias. Em camundongos, as concentrações de omadaciclina no tecido pulmonar excedem as concentrações plasmáticas em 3,7 a 4,4 vezes. Os resultados in vitro contra bactérias intracelulares e experimentos de culturas de tecidos indicam que a omadaciclina se concentra dentro das células de mamíferos.
[00329] O objetivo do estudo foi determinar a concentração de omadaciclina nos compartimentos pulmonares (ELF e nos ACs pulmonares, incluindo AMs) e definir o curso no tempo da distribuição pulmonar em comparação com o perfil farmacocinético (PK) plasmático. A tigeciclina tem um perfil de PK similar à omadaciclina e, com seus níveis de concentração documentados alcançados em ELF humano, a inclusão de tigeciclina foi destinada a fornecer a sensibilidade do ensaio no estudo Métodos
[00330] O estudo foi planejado como um estudo de centro único, dose múltipla e aberto para determinar as concentrações de omadaciclina e tigeciclina nos compartimentos pulmonares (ELF e AC) em indivíduos adultos saudáveis após a administração de omadaciclina e tigeciclina para níveis de dosagem no estado estacionário. Um total de 62 voluntários saudáveis participaram do estudo, que foram randomizados em uma razão de 2:1 para receber omadaciclina ou tigeciclina. Destes, 42 receberam omadaciclina em 5 doses intravenosas de 100 mg administradas como infusões de 30 minutos em t = 0, 12, 24, 48 e 72 horas. Os 20 indivíduos restantes receberam tigeciclina como 1 dose intravenosa de 100 mg administrada como uma infusão de 30 minutos em t = 0, seguida por 6 doses intravenosas de 50 mg administradas como infusões de 30 minutos em t = 12,
164 / 173 24, 36, 48, 60, e 72 horas. Uma visita de conclusão do estudo foi conduzida no dia seguinte à dose final de artigo de teste. Houve uma avaliação final de acompanhamento 7 a 14 dias após a última dose do indivíduo do artigo de teste, que pode ser concluída por contato telefônico ou outra tecnologia interativa, salvo se um exame for necessário para avaliar eventos adversos ou anormalidades notadas na visita de conclusão do estudo
[00331] As amostras plasmáticas PK foram coletadas pré-dose e a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após dose em dia 4. Uma amostra para 24 horas foi coletada somente para omadaciclina. Uma amostra BAL foi coletada de cada indivíduo em dia 4. Indivíduos foram randomizados em um dos seguintes tempos de coleta: 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 ou 24 horas após a dose. Uma amostra para 24 horas foi coletada somente para omadaciclina.
[00332] Um modelo PK de população de omadaciclina previamente desenvolvido foi utilizado para descrever PK de plasma de omadaciclina (Van Wart et al., ECCMID 2015. Abstr. 1739). Além disso, modelos lineares de três e dois compartimentos com ELF incorporado no primeiro compartimento periférico foram usados para modelar os dados de PK para omadaciclina e tigeciclina e para computar razões de ELF de fármaco total para AUC de plasma de fármaco total e ELF de fármaco total para a AUC de plasma livre do fármaco para omadaciclina e tigeciclina. Resultados Parâmetros calculados usando o modelo PK de população de omadaciclina previamente desenvolvido
[00333] Para indivíduos que receberam omadaciclina, os parâmetros PK de plasma de média (± SD) após a quinta dose de omadaciclina dose foram os seguintes: Cmax: 2,26 ± 0,76 µg/mL volume de distribuição: 165 ± 58 L depuração: 8,03 ± 1,43 L/h; e
165 / 173 meia-vida de eliminação de 14,7 ± 4,2 h.
[00334] Concentrações médias (± SD) de omadaciclina (µg/mL) medidas no momento da broncoscopia e BAL em diferentes compartimentos são mostradas em Tabela 10 abaixo. Tabela 10. Concentrações médias (± SD) de omadaciclina (µg/mL) medidas em plasma, fluido do forro epitelial e células alveolares (principalmente macrófagos alveolares). Tempo de amostra Plasma Fluido do forro epitelial Macrófagos Alveolares (AM) gem (µg/mL) (ELF) (µg/mL) (horas) (µg/mL) 0,5 1,80 ± 0,13 1,73 ± 1,01 14,26 ± 9,30 1 0,89 ± 0,19 2,25 ± 0,72 12,80 ± 8,48 2 0,93 ± 0,33 1,51 ± 0,94 10,77 ± 7,59 4 0,59 ± 0,15 0,95 ± 0,33 17,99 ± 7,17 8 0,56 ± 0,12 0,58 ± 0,19 12,27 ± 4,70 12 0,42 ± 0,07 0,61 ± 0,29 12,29 ± 4,61 24 0,27 ± 0,05 0,41 ± 0,13 10,36 ± 4,04
[00335] Os dados apresentados na Tabela 10 também são apresentados graficamente em Figura 3. Especificamente, Figura 3 mostra a concentração de omadaciclina ao longo do tempo em plasma, fluido do forro epitelial e nas células alveolares. Os dados indicam que a concentração média de omadaciclina em células alveolares é pelo menos de uma ordem de grandeza maior do que (cerca de 25 vezes maior) do que em plasma, enquanto a concentração média de omadaciclina no fluido do forro epitelial é pelo menos cerca de 40% maior do que em plasma. Ver razões de concentrações de omadaciclina em diferentes vezes apresentadas em Tabela 11 abaixo. Tabela 11. Razão de concentração de omadaciclina em fluido do forro epitelial e em células alveolares para concentração de omadaciclina em plasma em diferentes pontos de tempo. Tempo de Razão de concentrações de Razão de concentrações de amostragem omadaciclina em fluido do forro omadaciclina em células alveolares (horas) epitelial para Plasma (Média, SD) para plasma (Média, SD) a 0,5 0,95 + 0,56 8,12 + 5,95 a 1 2,72 + 1,26 13,85 + 7,38 b 2 1,50 + 0,61 12,29 + 6,57 a 4 1,79 + 0,49 34,72 + 15,14 a 8 1,07 + 0,45 23,12 + 11,17
166 / 173 Tempo de Razão de concentrações de Razão de concentrações de amostragem omadaciclina em fluido do forro omadaciclina em células alveolares (horas) epitelial para Plasma (Média, SD) para plasma (Média, SD) a 12 1,44 + 0,57 28,97 + 8,78 a 24 1,65 + 0,86 40,33 + 10,29 a 6 concentrações de plasma, ELF, e AM relatadas neste tempo de amostragem b 5 concentrações de amostras de plasma, ELF, e AM neste tempo de amostragem
[00336] As razões de penetração com base nos valores de AUC0-24 das concentrações médias e medianas de omadaciclina no fluido de forro epitelial e no plasma foram 1,47 e 1,42, respectivamente, enquanto as razões de penetração com base nos valores de AUC0-24 das concentrações médias e medianas de omadaciclina nas células alveolares e no plasma foram 25,8 e 24,8, respectivamente. Ver Tabela 12 abaixo, em que “AUCmédia” se refere à área sob a curva com base na concentração média em cada tempo de amostragem de BAL e “AUCmediana” se refere à área sob a curva com base na concentração mediana em cada tempo de amostragem de BAL. Tabela 12. Razões de penetração com base em AUCmédia e AUCmediana de omadaciclina em diferentes compartimentos. Fluido do forro Razão Células alveolares Razão Plasma epitelial (ELF) ELF:Plasma (AC) AC:Plasma AUCmédia 11,73 17,23 1,47 302,5 25,8 (μg*h/mL) AUCmediana 11,80 16,74 1,42 292,3 24,8 (μg*h/mL)
[00337] Parâmetros calculados usando modelos lineares de três e dois compartimentos com ELF incorporado no primeiro compartimento periférico
[00338] As razões de AUC de ELF de fármaco total computado por modelo para AUC de plasma livre de fármaco são apresentadas na Tabela 13 abaixo. Tabela 13. Concentrações de plasma livre de fármaco e ELF de fármaco total e razões de penetração para omadaciclina e tigeciclina. Matriz de Fármaco Medição de exposição MedianaFaixa interquartil exposição Plasma AUC72-96 livre de fármaco (mg*h/L) 9,61 8,07-11,3 Omadaciclina ELF AUC72-96 fármaco total (mg*h/L) 18,5 15,5-21,8 ELF Razão de penetraçãoa 1,93 --- Plasma AUC72-96 livre de fármaco (mg*h/L) 1,38 1,14-1,59 Tigeciclina ELF AUC72-96 fármaco total (mg*h/L) 2,59 1,97-3,33 ELF Razão penetraçãob 1,87 ---
167 / 173 a. Representa a razão de ELF AUC72-96 fármaco total para AUC72-96 plasma livre de fármaco. b. Representa a razão de ELF AUC72-84 fármaco total para AUC72-84 plasma livre de fármaco.
Conclusões
[00339] Os dados experimentais obtidos neste estudo indicam que a administração intravenosa de omadaciclina produz concentrações tanto extracelulares como intracelulares de omadaciclina nos pulmões que são superiores às do plasma. Especificamente, concentração extracelular de omadaciclina alcançada nos pulmões, isto é, no fluido de forro epitelial, é mais do que 1,4 vezes maior do que a concentração plasmática de omadaciclina. A concentração intracelular de omadaciclina alcançada nos pulmões, isto é, nas células alveolares, como macrófagos, é, notavelmente, cerca de 25 vezes maior do que a concentração plasmática de omadaciclina. Assim, os resultados demonstram que omadaciclina, quando administrada ao indivíduo, concentra-se nas células alveolares dos pulmões, como os macrófagos. Como essas células também são frequentemente locais de infecção microbacteriana, omadaciclina é bem apropriada para tratamento de infecções micobacterianas nos pulmões. Exemplo 6. Comparação da suscetibilidade in vitro de Omadaciclina com Tigeciclina, Minociclina, Doxiciclina e outros antimicrobianos comparadores contra isolados de micobactérias não tuberculosas Introdução
[00340] O objetivo deste estudo foi comparar a suscetibilidade in vitro de isolados de micobactérias não tuberculosas (NTM) recuperados nos Estados Unidos para tratamento com omadaciclina, e usando tigeciclina, minociclina, doxiciclina e outros antimicrobianos como comparadores. Materiais e Métodos
[00341] Um total de 65 isolados de NTM foram testados. Dentre os isolados testados, 50 eram isolados de micobactérias de rápido crescimento (RGM) e 15 eram isolados de micobactérias de crescimento lento (SGM). Isolados foram identificados para espécies por sequenciamento de genes
168 / 173 (incluindo sequenciamento de genes erm) para determinação da suscetibilidade induzível aos macrolídeos e testados para outras suscetibilidades antimicrobianas quando recebidos em laboratório. O gene de resistência a eritromicina metilase (erm) confere resistência indutível a macrolídeos. Para espécies menos comumente encontradas, os isolados foram suplementados usando estoques de isolados norte-americanos bem distinguidos de diversos locais geográficos coletados nos últimos 5 anos. Os antimicrobianos que foram testados contra RGM incluíram amicacina, ciprofloxacina; claritromicina, doxiciclina, cefoxitin, imipenemo, linezolida, minociclina, moxifloxacina, omadaciclina, trimetoprim-sulfametoxazol e tigeciclina. Os antimicrobianos testados contra RGM também incluíram tobramicina, que foi testada somente contra M. chelonae. Os antimicrobianos testados contra SGM incluíram amicacina, ciprofloxacina, doxiciclina, linezolida, minociclina, moxifloxacina, omadaciclina, rifampina, rifabutina e trimetoprim-sulfametoxazol.
[00342] Os valores de MIC foram determinados usando diluições em série de duas vezes de caldo Mueller Hinton seguindo a metodologia do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Performance Standards for Susceptibility Testing of Mycobacteria, Norcadia spp., e Other Aerobic Actinomycetes; M62, 1a. edição). Resultados
[00343] Valores de MIC medidos para isolados de RGM são apresentados na Tabela 14 abaixo.
Tabela 14. Valores de MIC de diferentes antimicrobianos contsra isolados de RGM. MIC µg/mL
CLA ESPÉCIE / ESPEC, ID CLA OMC DOX TGC MIN CIP MXF AMK IPM FOX LZD SXT Esten P/B GRUPO /tipo gene erm Inicial ¹ dido² Complexo M. 1 MAB30 0,25 >8 0,12 >8 4 8 8 8 32 16 4/76 ≤0,06 1 - abscessus Complexo M. 2 MAB30 0,25 >8 0,12 8 4 8 4 16 32 16 4/76 ≤0,06 2 - abscessus Complexo M. 3 MAB30 0,25 >8 0,25 >8 >4 16 16 8 32 32 >4/76 0,5 2 - abscessus Complexo M. 4 massiliense 0,12 >8 0,25 4 >4 16 8 8 32 16 >4/76 0,12 2 - abscessus massiliense Complexo M. 5 /subesp, abs 0,25 >8 0,25 >8 >4 4 32 16 32 4 4/76 ≤0,06 ≤0,06 - abscessus híbrido Complexo M. 6 Tipo 1 abscessus 0,12 >8 0,12 >8 4 16 8 8 32 32 4/76 0,25 N/A - 169 / 173 abscessus Complexo M. 7 Tipo 1 abscessus 0,12 >8 0,25 8 4 8 8 8 32 16 >4/76 0,12 >32 (10d) - abscessus Complexo M. 8 Tipo 1 abscessus 0,12 >8 0,12 >8 >4 16 8 8 32 16 >4/76 0,12 >32(11d) - abscessus Complexo M. 9 Tipo 1 abscessus 0,12 >8 0,25 >8 4 8 >64 16 32 32 4/76 2 >32(10d) - abscessus Complexo M. 10 Tipo 1 abscessus 0,12 >8 0,12 >8 4 4 16 16 32 16 4/76 0,25 32(11d) - abscessus Complexo M. 11 Tipo 6 abscessus 0,12 >8 0,06 4 >4 8 16 8 32 8 >4/76 0,12 >32 (10d) - abscessus Complexo M. 12 Tipo 6 abscessus 0,12 >8 0,12 >8 4 4 8 16 32 8 4/76 0,25 >32(7d) - abscessus Complexo M. 13 Tipo 6 abscessus 0,25 >8 0,25 >8 >4 8 4 8 32 16 >4/76 0,25 >32(11d) - abscessus Complexo M. 14 Tipo 6 abscessus 0,12 8 0,12 4 4 8 16 8 64 ≤2 4/76 ≤0,06 >32(14d) - abscessus Complexo M. 15 Tipo 7 abscessus 0,12 >8 0,06 8 4 8 8 8 32 16 4/76 0,5 >32 (10d) - abscessus Complexo M. 16 Tipo 7 abscessus 0,25 >8 0,12 >8 >4 4 16 8 32 ≤2 4/76 ≤0,06 >32(10d) - abscessus
MIC µg/mL
CLA ESPÉCIE / ESPEC, ID CLA OMC DOX TGC MIN CIP MXF AMK IPM FOX LZD SXT Esten P/B GRUPO /tipo gene erm Inicial ¹ dido² Complexo M. 17 Tipo 8 abscessus 0,06 >8 0,12 4 4 4 4 8 32 16 ≥4/76 0,25 >32 (10d) - abscessus 18 M. chelonae M. chelonae 0,12 >8 0,12 >8 >4 4 8 16 >64 16 4/76 0,25 2 ≤2 19 M. chelonae M. chelonae 0,25 >8 0,25 >8 >4 8 16 16 >64 8 >4/76 0,25 0,5 ≤2 20 M. chelonae M. chelonae 0,12 >8 0,12 >8 2 2 16 16 >64 4 2/38 0,5 0,5 ≤2 21 M. chelonae M. chelonae 0,12 >8 0,5 >8 >4 >16 16 32 >64 16 4/76 0,5 2 ≤2 22 M. chelonae M. chelonae 0,25 >8 0,25 >8 2 2 16 16 >64 16 >4/76 1 2 ≤2 23 M. fortuitum grupo M. fortuitum 0,12 ≤0,12 0,03 ≤0,5 ≤0,12 ≤0,06 ≤2 ≤2 32 ≤2 ≤1/19 1 >32 (7d) - 24 M. fortuitum grupo M. fortuitum 0,12 0,25 0,12 ≤0,5 ≤0,12 ≤0,06 ≤2 4 >64 4 ≤1/19 0,5 >32 (10d) - 25 M. fortuitum grupo M. fortuitum 0,12 >8 ≤0,015 >8 ≤0,12 ≤0,06 ≤2 ≤2 32 4 ≤1/19 2 >32 (7d) - 26 M. fortuitum grupo M. porcinum 0,06 4 ≤0,015 1 0,25 ≤0,06 ≤2 ≤2 32 ≤2 ≤1/19 0,5 >32 - 27 M. fortuitum grupo M. porcinum 0,12 8 0,03 4 0,25 0,12 ≤2 4 32 4 2/38 2 >32 (10d) - M.porcinum / 28 M. fortuitum grupo 0,25 2 0,03 1 0,25 0,25 ≤2 8 32 ≤2 1/19 8 >32 (10d) - M.boenickei 170 / 173 M.porcinum / 29 M. fortuitum grupo 0,25 >8 0,03 4 0,5 0,12 ≤2 4 32 4 2/38 4 >32 (7d) - M.boenickei M.porcinum / 30 M. fortuitum grupo 0,12 >8 0,03 8 0,25 ≤0,06 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 1/19 1 >32 - M.boenickei 31 M. fortuitum grupo M. senegalense 0,25 ≤0,12 0,06 ≤0,5 0,5 0,12 ≤2 ≤2 32 ≤2 2/38 0,12 0,5 - 32 M. fortuitum grupo M. senegalense 0,12 ≤0,12 0,03 ≤0,5 0,5 0,12 ≤2 ≤2 32 ≤2 1/19 0,12 0,5 - 33 M. fortuitum grupo M. senegalense 0,12 ≤0,12 0,03 ≤0,5 0,5 0,12 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 2/38 0,12 1 - 34 M. fortuitum grupo M. senegalense 0,12 ≤0,12 0,03 ≤0,5 0,5 0,12 ≤2 ≤2 32 ≤2 2/38 ≤0,06 1 - M. immunogenum M. 35 0,5 >8 0,5 >8 1 8 16 16 >64 32 4/76 0,25 1 - grupo immunogenum M. immunogenum M. 36 0,25 1 0,12 ≤0,5 2 4 4 32 >64 8 4/76 0,12 2 8 grupo immunogenum M. immunogenum M. 37 0,5 >8 0,5 >8 >4 16 8 16 >64 32 >4/76 1 2 >8 grupo immunogenum M. immunogenum M. 38 0,5 >8 0,5 >8 >4 16 8 32 >64 32 >4/76 0,5 2 >8 grupo immunogenum M. mucogenicum 39 M. mucogenicum 0,25 0,25 0,12 ≤0,5 ≤0,12 0,12 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 ≤0,06 0,12 - grupo M. mucogenicum 40 M. mucogenicum 0,25 ≤0,12 0,06 ≤1 0,5 0,25 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,25 1 - grupo
MIC µg/mL
CLA ESPÉCIE / ESPEC, ID CLA OMC DOX TGC MIN CIP MXF AMK IPM FOX LZD SXT Esten P/B GRUPO /tipo gene erm Inicial ¹ dido² M. mucogenicum 41 M. mucogenicum 1 ≤0,12 0,06 ≤0,5 0,25 0,25 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,5 1 - grupo M. mucogenicum 42 M. mucogenicum 0,5 ≤0,12 0,12 ≤0,5 0,5 0,5 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 ≤0,06 0,12 - grupo M. mucogenicum 43 M. phocaicum 1 ≤0,12 0,12 ≤0,5 0,25 0,25 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,25 1 - grupo M. mucogenicum 44 M. phocaicum 0,5 >8 0,06 >8 2 0,5 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,25 1 - grupo M. mucogenicum 45 M. phocaicum 0,5 >8 0,25 >8 2 1 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,25 1 - grupo M. mucogenicum 46 M. phocaicum 1 >8 0,06 8 2 1 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 ≤0,06 0,12 - grupo M. mucogenicum 47 M. phocaicum 1 0,25 0,25 ≤0,5 0,25 0,5 ≤2 ≤2 ≤16 4 ≤1/19 0,25 0,5 - grupo 171 / 173 M. mucogenicum 48 M. phocaicum 0,25 4 0,03 2 2 1 ≤2 ≤2 ≤16 ≤2 ≤1/19 0,12 0,5 - grupo 49 M. smegmatis grupo M. goodii 0,06 ≤0,12 ≤0,015 ≤0,5 ≤0,12 ≤0,06 ≤2 4 >64 ≤2 ≤1/19 16 >32 (6d) - 50 M. smegmatis grupo M. wolinskyi 0,5 1 0,03 ≤0,5 1 0,25 ≤2 4 64 4 2/38 >32 N/A - MIC50 0,25 >8 0,125 8 2 2 4 8 32 4 2/28 0,25 2 N/A MIC90 0,5 >8 0,25 >8 >4 16 16 16 >64 32 >4/76 2 >32 N/A 1 Leitura inicial para claritromicina é geralmente 3-4 dias 2 Leitura estendida para claritromicina é de até/incluindo 14 dias salvo se resistente antes de 14 dias AMK=amicacina; CIP=ciprofloxacina; CLA=claritromicina; DOX=doxiciclina; FOX=cefoxitina; IPM=imipenem; LZD=linezolida; MIN=minociclina; MXF=moxifloxacina; N/A=não aplicável (sem pontos de dados suficientes para cálculo); OMC=omadaciclina; SXT=trimetoprim-sulfametoxazol; TGC=tigeciclina; TOB=tobramicina
[00344] Valores de MIC medidos para isolados de NTM de crescimento lento são apresentados em Tabela 15 abaixo.
Tabela 15. Valores de MIC de diferentes antimicrobianos contra de isolados de NTM de crescimento lento.
MIC µg/mL ESPÉCIE / GRUPO Espécie OMC DOX MIN CIP MXF AMK RIF RFB LZD SXT 1 MAC M. avium >16 - - - 2 32 - - 32 - 2 MAC M. avium >16 - - - 0,25 16 - - 32 - 3 MAC M. avium >16 - - - 4 8 - - >32 - 4 MAC M. chimaera >16 - - - 4 8 - - 16 - 5 MAC M. chimaera >16 - - - 2 8 - - 32 - 6 MAC M. intracellulare >16 - - - 2 8 - - 32 - 7 MAC M. intracellulare >16 - - - 1 8 - - 16 - 8 MAC M. intracellulare >16 - - - 2 16 - - 32 - 9 MAC M. intracellulare >16 - - - 2 16 - - 32 - 10 MAC >16 - - - 0,5 16 - - >32 -
172 / 173 M. intracellulare 11 Outro M. arupense >16 16 8 >4 >16 8 >2 ≤0,25 32 4/76 13 Outro M. simiae >16 >16 4 >4 4 32 >2 ≤0,25 >32 4/76 14 Outro M. simiae >16 >16 >8 2 2 16 >2 >2 32 4/76 15 Outro M. simiae >16 >16 >8 >4 8 16 >2 >2 >32 4/76 MIC50 >16 N/A N/A N/A 2 16 N/A N/A 32 N/A MIC90 >16 N/A N/A N/A 8 32 N/A N/A >32 N/A AMK=amicacina; CIP=ciprofloxacina; DOX=doxiciclina; LZD=linezolida; MAC= complexo Mycobacterium avium; MIN=minociclina; MXF=moxifloxacina; N/A=não aplicável (sem pontos de dados suficientes para cálculo) OMC=omadaciclina; RIF=rifampina; RFB=rifabutina; SXT=trimetoprim-sulfametoxazol
173 / 173 Conclusões
[00345] Omadaciclina demonstrou atividade contra uma variedade de espécies de RGM, incluindo isolados clínicos de complexo M. abscessus, M. chelonae, grupo M. fortuitum, grupo M. immunogenum, grupo M. mucogenium, e grupo M. smegmatis com um valor de MIC50 de 0,25 e um valor de MIC90 de 0,5 µg/mL. Omadaciclina foi menos ativa contra o número pequeno de isolados de SGM testados com valores de MIC acima na maior concentração avaliada.
EQUIVALENTES
[00346] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades e métodos específicos descritos aqui. Tais equivalentes são destinados a estar abrangidos pelo escopo da presente invenção. Todas as patentes, pedidos de patentes e refersências da literatura citados aqui são expressamente incorporados assim por referência.

Claims (195)

1 / 72 REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila,
2 / 72 alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita infecção micobacteriana em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila,
3 / 72 alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é NR4′R4″ e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R7 é dialquilamino.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (3): (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é omadaciclina representada pela fórmula (4):
4 / 72 (4).
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5): (5).
10. Método de tratar ou prevenir uma infecção micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita infecção micobacteriana em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5):
5 / 72 (5).
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento lento.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence ao clado Terrae.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. terrae, M. algericus, M. arupensis, M. engbaekii, M. heraklionensis, M. hiberniae, M. icosiumassiliensis, M. kumamotonensis, M. longobardus, M. minnesotensis, M. nonchromogenicus, M. paraterrae, M. senuense, M. sinensis e M. virginiensis.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence ao clado Triviale.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. trivialis, M. koreensis e M. parakoreensis.
17. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence ao clado Tuberculosis-Simiae.
6 / 72
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. tuberculosis, M. tuberculosis subesp. tuberculosis, M. africanum, M. alsense, M. angelicum, M. arosiense, M. asiaticum, M. avium, M. avium subesp. avium, M. avium subesp. paratuberculosis, M. avium subesp. silvaticum, M. avium subesp. hominissuis, M. bohemicum, M. botniense, M. bouchedurhonense, M. bourgelatii, M. bovis, M. bovis subesp. bovis, M. bovis subesp. caprae, M. branderi, M. canettii, M. caprae, M. celatum, M. chimaera, M. colombiense, M. conspicuum, M. cookii, M. europaeum, M. florentinum, M. fragae, M. gastri, M. genavsnse, M. gordonae, M. haemophilum, M. heckshornense, M. heidelbergense, M. indicus pranii, M. interjectum, M. intermedium, M. intracellulare, M. kansasii, M. kubicae, M. kyorinense, M. lacus, M. lentiflavum, M. leprae, M. lepraemurium, M. lepromatosis, M. liflandii, M. malmoense, M. mantenii, M. marinum, M. marseillense, M. microti, M. monteriorense, M. mungi, M. nebraskense, M. novomagense, M. orygis, M. palustre, M. paraense, M. parraffinicum, M. paragordonae, M. paraintracellulare, M. parascrofulaceum, M. paraseculense, M. parmense, M. perscum, M. pinnipedii, M. pseudoshotsii, M. riyadhense, M. saskatchewanense, M. scrofulaceum, M. seculense, M. sherrisii, M. shimoidei, M. shinjukuense, M. shottsii, M. simiae, M. stomatepiae, M. szulgai, M. timonense, M. triplex, M. ulcerans, M. xenopi e M. yongonense.
19. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC).
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies:
7 / 72 M. africanum, M. bovis, M. bovis BCG, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. orygis, M. pinnipedii, M. suricattae e M. tuberculosis.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana M. tuberculosis.
22. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento é uma micobactéria não tuberculosa (NTM).
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a NTM pertence a um complexo Mycobacterium avium (MAC).
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. avium, M. avium paratuberculosis, M. avium silvaticum, M. avium “hominissuis”, M. colombiense, M. chimaera, M. indicus pranii e M. intracellulare.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é causada por uma micobactéria de crescimento rápido.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido é NTM.
27. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma clado Abscessus-Chelonae.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. abscessus, M. abscessus subesp. abscessus, M. abscessus subesp. bolletii, M. abscessus subesp. massiliense, M. chelonae, M. chelonae subesp.
8 / 72 chelonae, M. immunogenum, M. salmoniphilum, M. franklinii e M. saopaulense.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. abscessus.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. chelonae.
31. Método de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma clado Fortuitum-Vaccae.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. fortuitum, M. fortuitum subesp. fortuitum, M. fortuitum subesp. acetamidolyticum, M. acapulcense, M. agri, M. aichiense, M. alvei, M. anyangense, M. arabiense, M. arcueilence, M. aromáticoivorans, M. aubagnense, M. aurum, M. austroafrinacum, M. bacteremicum, M. boenickei, M. brisnanense, M. brumae, M. canariasense, M. celeriflavum, M. chitae, M. chlorophenolicum, M. chubuense, M. conceprionense, M. confluentis, M. cosmeticum, M. crocinum, M. diernhoferi, M. doricum, M. duvalii, M. elephantis, M. fallax, M. facinogenes, M. flavescens, M. fluoranthenivorans, M. frederikspergense, M. gadium, M. gilvum, M. goodii, M. hassiacum, M. helvum, M. hippocampi, M. hodieri, M. holsaticum, M. houstonense, M. insubricum, M. iranicum, M. komanii, M. komossense, M. litorale, M. llatzerense, M. lutetiense, M. madagascariense, M. mageritense, M. malmesburyense, M. monacense, M. montmartrense, M. moriokaense, M. mucogenicum, M. murale, M. neoaurum, M. neworleansense, M. novocastrense, M. obuense, M. oryzae, M. pallens, M. parafortuitum, M.
9 / 72 peregrinum, M. phlei, M. phocaicum, M. porcinum, M. ponferae, M. psychrotolerans, M. pulvens, M. pyrenivorans, M. rhodesiae, M. rufum, M. rutilum, M. sarraceniae, M. sediminis, M. senegalense, M. septicum, M. setense, M. smegmatis, M. sphagni, M. thermoresistibile, M. tokaiense, M. tusciae, M. vaccae, M. vanbaalenii, M. vulneris e M. wolinskyi.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento rápido pertence a uma espécie micobacteriana M. fortuitum.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é nos pulmões do indivíduo.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o indivíduo adicionalmente tem uma doença dos pulmões.
36. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a doença dos pulmões é selecionada dentre o grupo consistindo em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, tuberculose, bronquiectasia, fibrose cística e deficiência de alfa 1 a antitripsina.
37. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi submetido a transplante de pulmão.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é em um linfonodo do indivíduo.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção osteoarticular.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é em uma junta ou um osso do indivíduo.
10 / 72
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana é uma infecção da pele ou de um tecido mole (SSTI).
42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana causa uma doença selecionada dentre o grupo consistindo em granuloma de piscina e úlcera de Buruli.
43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que a infecção micobacteriana envolve um objeto estranho disposto no indivíduo.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o objeto estranho é selecionado dentre o grupo consistindo em um dispositivo médico, um implante e uma tinta de tatuagem.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o dispositivo médico é um marca-passo cardíaco.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o implante é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante cardiovascular, um implante ortopédico e um implante cosmético.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o implante cardiovascular é uma válvula cardíaca.
48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o implante ortopédico é selecionado dentre o grupo consistindo em um pino, uma haste, um parafuso e uma placa.
49. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o implante cosmético é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante de mama, prótese de nariz e preenchimento injetável.
50. Método de tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade
11 / 72 eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio,
12 / 72 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença micobacteriana em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
51. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção
13 / 72 de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença micobacteriana em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença micobacteriana em dito indivíduo são reduzidos.
52. Método de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
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53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, caracterizado pelo fato de que X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 54, caracterizado pelo fato de que R4 é NR4′R4″ e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 55, caracterizado pelo fato de que R7 é dialquilamino.
57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 56, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é representado pela fórmula (3):
15 / 72 (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 57, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é omadaciclina representada pela fórmula (4): (4).
59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5): (5).
60. Método de tratar ou prevenir uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo
16 / 72 fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença micobacteriana em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
61. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença micobacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença micobacteriana em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença micobacteriana em dito indivíduo são reduzidos.
62. Método de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5):
17 / 72 (5).
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 62, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é causada por uma infecção com uma micobactéria de crescimento lento.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a um complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC).
65. Método de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a micobactéria de crescimento lento pertence a uma espécie micobacteriana M. tuberculosis.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é tuberculose.
67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 62, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é causada por uma infecção com uma micobactéria de crescimento rápido.
68. Método de acordo com a reivindicação 63 ou 67, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é causada por uma infecção com NTM.
69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a dita NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. avium, M. kansasii, M. scrofulaceum, M. xenopi, M. simiae, M. habana, M. szulgai, M. fortuitum, M. vaccae, M. malmoense, M. heckeshornense, M. chelonae e M. abscessus.
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70. Método de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a dita NTM pertence a uma espécie micobacteriana selecionada dentre o grupo consistindo nas seguintes espécies: M. abscessus, M. chelonae e M. fortuitum.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 62, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é selecionada dentre o grupo consistindo em tuberculose, lepra, uma doença pulmonar, linfadenite, uma doença da pele, uma doença ocular, uma doença de tecido mole, uma doença óssea, um granuloma de tanque de peixe e uma úlcera de Buruli.
72. Método de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em bronquiectasia e infecção pulmonar.
73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 62, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é associada com uma infecção micobacteriana em um linfonodo, uma junta, um osso, uma pele, um tecido mole do indivíduo.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 62, caracterizado pelo fato de que a dita doença micobacteriana é associada com uma infecção micobacteriana envolvendo um objeto estranho disposto no indivíduo.
75. Método de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que o objeto estranho é selecionado dentre o grupo consistindo em um dispositivo médico, um implante e uma tinta de tatuagem.
76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o dispositivo médico é um marca-passo cardíaco.
77. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o implante é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante cardiovascular, um implante ortopédico e um implante cosmético.
19 / 72
78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o implante cardiovascular é uma válvula cardíaca.
79. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o implante ortopédico é selecionado dentre o grupo consistindo em um pino, uma haste, um parafuso e uma placa.
80. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o implante cosmético é selecionado dentre o grupo consistindo em um implante de mama, prótese de nariz e preenchimento injetável.
81. Método de tratar ou prevenir tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco;
20 / 72 R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita tuberculose em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
82. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
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(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
22 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita tuberculose em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita tuberculose em dito indivíduo são reduzidos.
83. Método de tratar ou prevenir lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila,
23 / 72 arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita lepra em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
84. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1),
24 / 72 em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita lepra em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita lepra em dito indivíduo são reduzidos.
25 / 72
85. Método de tratar ou prevenir bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma
26 / 72 arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita bronquiectasia em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
86. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio,
27 / 72 alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita bronquiectasia é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita bronquiectasia são reduzidos.
87. Método de tratar ou prevenir doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de
28 / 72 tetraciclina é representado pela fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila;
29 / 72 R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença pulmonar cavitária em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
88. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma
30 / 72 porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença pulmonar cavitária é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença pulmonar cavitária são reduzidos.
89. Método de tratar ou prevenir linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
31 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
32 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita linfadenite em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
90. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio,
33 / 72 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita linfadenite em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita linfadenite em dito indivíduo são reduzidos.
91. Método de tratar ou prevenir uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
34 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
35 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença de tecido mole em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
92. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila,
36 / 72 arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença de tecido mole em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença de tecido mole em dito indivíduo são reduzidos.
93. Método de acordo com a reivindicação 91 ou 92, caracterizado pelo fato de que a dita doença de tecido mole é uma doença da pele.
94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que a dita doença da pele é celulite.
95. Método de tratar ou prevenir granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é
37 / 72 representado pela fórmula (1):
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila;
38 / 72 R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o dito granuloma de aquário em dito indivíduo é tratado ou prevenido.
96. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco;
39 / 72 R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o dito granuloma de aquário em dito indivíduo é controlado, ou o avanço, severidade ou efeitos de dito granuloma de aquário em dito indivíduo são reduzidos.
97. Método de tratar ou prevenir úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
40 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
41 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita úlcera de Buruli em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
98. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio,
42 / 72 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita úlcera de Buruli em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita úlcera de Buruli em dito indivíduo são reduzidos.
99. Método de tratar ou prevenir uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
43 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
44 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença ocular em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
100. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração para o indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio,
45 / 72 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença ocular em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença ocular em dito indivíduo são reduzidos.
101. Método de tratar ou prevenir uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
46 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
47 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença óssea em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
102. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1): (1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio,
48 / 72 alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que a dita doença óssea em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença óssea em dito indivíduo são reduzidos.
103. Método de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
49 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
50 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o dito indivíduo é tratado.
104. Método de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa 1 antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, síndrome de aspiração crônica e proteinose alveolar pulmonar.
105. Método de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é fibrose cística.
106. Método de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é COPD.
107. Método de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é bronquiectasia.
108. Método de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é doença pulmonar cavitária.
109. Método de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é deficiência de alfa 1 antitripsina.
110. Método de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, em que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (1):
51 / 72
(1), em que: X é CHC(R13Y′Y), CR6′R6, S, NR6 ou O; R4 é NR4′R4″, alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R4′, R4″ são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou uma porção de profármaco; R2′, R3, R10, R11 e R12 são, cada qual, hidrogênio ou uma porção de profármaco; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoila, aroila, alcaroila, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; R6 e R6′ são, cada qual independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R7 e R8 são, cada qual independentemente, hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é aminoalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila;
52 / 72 Y′ e Y são, cada qual independentemente, hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; de modo que o dito indivíduo é tratado.
111. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é associada com uma infecção por HIV ou AIDS.
112. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é associada com administração de uma medicação imunossupressora.
113. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a dita medicação imunossupressora é administrada como parte de terapia anticâncer.
114. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a dita medicação imunossupressora é administrada como uma terapia imunossupressora após transplante de órgãos.
115. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é um distúrbio genético resultando em um defeito imunológico.
116. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio genético resultando em um defeito imunológico compreende um defeito genético em receptor de interferon-γ ou em interleucina-12.
117. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 116, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH2NR’R”, em que R’ e R” são, cada qual independentemente, selecionados dentre o grupo consistindo em grupos hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, carbonila, acila, arila, heteroarila, cicloalquila e cicloalquenila; ou em que R’ e R” são unidos juntos para formar um anel.
53 / 72
118. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 117, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (2): R7 R5 R4 R8 X OR3 J6 N NR2R2' J5 OR12 8 7 J J OR10 O OR11 O O (2), em que: J5 e J6 são, cada qual independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, sulfonila, acila, alcoxicarbonila, alcaminocarbonila, alcaminotiocarbonila, tiocarbonila substituída, carbonila substituída, alcoxitiocarbonila, ou ligados para formar um anel; e J7 e J8 são, cada qual, alquila, halogênio ou hidrogênio.
119. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 118, caracterizado pelo fato de que X é CR6′R6, e em que R6 e R6’ são ambos hidrogênio.
120. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 119, caracterizado pelo fato de que R4 é NR4′R4″ e R4’ e R4” são, cada qual independentemente, alquila.
121. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 120, caracterizado pelo fato de que R7 é dialquilamino.
122. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 121, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina é representado pela fórmula (3):
54 / 72 (3), em que J5 é alquila; e J6 é hidrogênio.
123. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 122, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é omadaciclina representada pela fórmula (4): (4).
124. Método de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5): (5).
125. Método de tratar ou prevenir tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de
55 / 72 que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita tuberculose em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
126. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de tuberculose em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita tuberculose em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita tuberculose em dito indivíduo são reduzidos.
127. Método de tratar ou prevenir lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de
56 / 72 omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita lepra em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
128. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de lepra em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita lepra em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita lepra em dito indivíduo são reduzidos.
129. Método de tratar ou prevenir bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
57 / 72 (4), de modo que a dita bronquiectasia em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
130. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de bronquiectasia em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita bronquiectasia em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita bronquiectasia em dito indivíduo são reduzidos.
131. Método de tratar ou prevenir doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
58 / 72 (4), de modo que a dita doença pulmonar cavitária em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
132. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de doença pulmonar cavitária em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença pulmonar cavitária em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença pulmonar cavitária em dito indivíduo são reduzidos.
133. Método de tratar ou prevenir linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
59 / 72 (4), de modo que a dita linfadenite em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
134. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de linfadenite em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita linfadenite em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita linfadenite em dito indivíduo são reduzidos.
135. Método de tratar ou prevenir uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
60 / 72 (4), de modo que a dita doença de tecido mole em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
136. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença de tecido mole em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença de tecido mole em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença de tecido mole em dito indivíduo são reduzidos.
137. Método de acordo com a reivindicação 135 ou 136, caracterizado pelo fato de que a dita doença de tecido mole é uma doença da pele.
138. Método de acordo com a reivindicação 137, caracterizado pelo fato de que a dita doença da pele é celulite.
139. Método de tratar ou prevenir granuloma de aquário em
61 / 72 um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que o dito granuloma de aquário em dito indivíduo é tratado ou prevenido.
140. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de granuloma de aquário em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que o dito granuloma de aquário em dito indivíduo é controlado, ou o avanço, severidade ou efeitos de dito granuloma de aquário em dito indivíduo são reduzidos.
141. Método de tratar ou prevenir úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de
62 / 72 que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita úlcera de Buruli em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
142. Método de tratar ou prevenir uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença ocular em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
143. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença ocular em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que
63 / 72 omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença ocular em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença ocular em dito indivíduo são reduzidos.
144. Método de tratar ou prevenir uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita doença óssea em dito indivíduo é tratada ou prevenida.
145. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de uma doença óssea em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
64 / 72 (4), de modo que a dita doença óssea em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita doença óssea em dito indivíduo são reduzidos.
146. Método de controlar ou reduzir o avanço, severidade ou efeitos de úlcera de Buruli em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4): (4), de modo que a dita úlcera de Buruli em dito indivíduo é controlada, ou o avanço, severidade ou efeitos de dita úlcera de Buruli em dito indivíduo são reduzidos.
147. Método de tratar um indivíduo com uma doença pulmonar, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
65 / 72 (4), de modo que o dito indivíduo é tratado.
148. Método de acordo com a reivindicação 147, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é selecionada dentre o grupo consistindo em fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), uma doença pulmonar ocupacional, bronquiectasia, doença pulmonar cavitária, discinesia ciliar primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, deficiência de alfa 1 antitripsina, pneumoconiose, doença pulmonar intersticial, síndrome de aspiração crônica e proteinose alveolar pulmonar.
149. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é fibrose cística.
150. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é COPD.
151. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é bronquiectasia.
152. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é doença pulmonar cavitária.
153. Método de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que a dita doença pulmonar é deficiência de alfa 1 antitripsina.
154. Método de tratar um indivíduo com uma condição imunossuprimida, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de omadaciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco da mesma, em que omadaciclina é representada pela fórmula (4):
66 / 72 (4), de modo que o dito indivíduo é tratado.
155. Método de acordo com a reivindicação 154, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é associada com uma infecção por HIV ou AIDS.
156. Método de acordo com a reivindicação 154, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é associada com administração de uma medicação imunossupressora.
157. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizado pelo fato de que a dita medicação imunossupressora é administrada como parte de terapia anticâncer.
158. Método de acordo com a reivindicação 156, caracterizado pelo fato de que a dita medicação imunossupressora é administrada como uma terapia imunossupressora após transplante de órgãos.
159. Método de acordo com a reivindicação 144, caracterizado pelo fato de que a dita condição imunossuprimida é um distúrbio genético resultando em um defeito imunológico.
160. Método de acordo com a reivindicação 159, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio genético resultando em um defeito imunológico compreende um defeito genético em receptor interferon-γ ou em interleucina-12.
161. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 125 a 160, caracterizado pelo fato de que omadaciclina é representada pela fórmula (5):
67 / 72 (5).
162. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 161, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado como uma monoterapia.
163. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 161, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um agente antimicobacteriano adicional.
164. Método de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente antimicobacteriano adicional é selecionado dentre o grupo consistindo em diarilquinolona, rifapentina, rifalazil, um nitroimidazol, uma benzotiazinona, capreomicina, clofazimina, cicloserina, dapsona, uma tiocarbamida, etambutol, DC-159a, um nitrobenztiazol, sutezolida (PNU-100480), AZD-5847, posizolida (AZD- 2563), ácido para-aminossalicílico, SQ-109, SQ-609, uma capuramicina, um nucleosídeo de caprazeno, uma isotiazoloquinolona, tioridazina, tiacetazona, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, amicacina, canamicina, estreptomicina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, linezolida, rifalazil, imipenem, meropenem, clavulanato e isoniazida.
165. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 164, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é
68 / 72 administrado por um período de tempo durando de cerca de 1 semana a cerca de 12 semanas.
166. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 164, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é administrado por um período de tempo durando de cerca de 1 mês a cerca de 24 meses.
167. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 164, caracterizado pelo fato de que o dito composto de tetraciclina é administrado por um período de tempo superior a 24 meses.
168. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 167, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado parenteralmente, oralmente, topicamente ou via um aerossol.
169. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado parenteralmente.
170. Método de acordo com a reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado intravenosamente.
171. Método de acordo com a reivindicação 170, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 100 a cerca de 300 mg.
172. Método de acordo com a reivindicação 171, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg.
69 / 72
173. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado oralmente.
174. Método de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado oralmente a uma dose de cerca de 150 a cerca de 600 mg.
175. Método de acordo com a reivindicação 174, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado oralmente a uma dose de cerca de 150, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg.
176. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado via um aerossol.
177. Método de acordo com a reivindicação 176, caracterizado pelo fato de que a administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, via um aerossol, compreende o uso de um dispensador de aerossol compreendendo composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo a uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg.
178. Método de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que o dispensador de aerossol compreende composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, a uma dose de cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 80 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg ou cerca de
70 / 72 1000 mg.
179. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, é administrado topicamente por aplicação, a uma área afetada, de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo.
180. Método de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/v, com base no volume da composição.
181. Método de acordo com a reivindicação 180, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende o composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% p/v, cerca de 0,05% p/v, cerca de 0,1% p/v, cerca de 0,5% p/v, cerca de 1% p/v, cerca de 5% p/v, cerca de 10% p/v, cerca de 15% p/v ou cerca de 20% p/v.
182. Método de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% p/p, com base no volume da composição.
183. Método de acordo com a reivindicação 182, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, a uma concentração de cerca de 0,01% p/p, cerca de 0,05% p/p, cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 5% p/p, cerca de 10% p/p, cerca de 15% p/p ou cerca de 20% p/p.
71 / 72
184. Método de acordo com a reivindicação 1 a 183, caracterizado pelo fato de que administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, compreende administração de uma ou mais doses de carga do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, seguido por uma ou mais doses de manutenção do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo.
185. Método de acordo com a reivindicação 184, caracterizado pelo fato de que a dose de carga é uma dose intravenosa ou uma dose oral.
186. Método de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que a dose de carga é uma dose intravenosa diária de cerca de 200 mg ou uma dose oral diária de cerca de 450 mg.
187. Método de acordo com a reivindicação 184, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é uma dose intravenosa diária de cerca de 100 mg ou uma dose oral diária de cerca de 300 mg.
188. Método de acordo com a reivindicação 168, caracterizado pelo fato de que administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, compreende administração da mesma dose de composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, durante todo o período de tratamento.
189. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 188, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é imunocompetente.
190. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 188, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é imunocomprometido.
191. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 190, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um mamífero.
192. Método de acordo com a reivindicação 191, caracterizado
72 / 72 pelo fato de que o mamífero é selecionado dentre o grupo consistindo em um humano, um primata não humano, uma vaca, uma ovelha, um suíno, uma cabra, um cavalo, um cachorro, um gato, um camundongo, um rato e um porquinho-da-índia.
193. Método de acordo com a reivindicação 192, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
194. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 193, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi determinado como tendo uma infecção micobacteriana.
195. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 194, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente determinar que o indivíduo tem uma infecção micobacteriana antes da administração do composto de tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou um profármaco do mesmo, ao indivíduo.
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