CN1038475C - 抗球虫组合物 - Google Patents
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Abstract
含有抗菌素富伦菌素B或其药物学上可接受的盐或酯和一种离子载体聚醚抗球虫剂或其药物学上可接受的盐或酯的混合物的组合物，可用于治疗和预防动物的球虫病，并叙述了预防或治疗球虫病的方法。
Description
本发明涉及用于预防和治疗动物球虫病组合物，使用该组合物的方法和含有该组合物的动物饲料。
球虫病是由称为球虫的显微原生寄生虫引起的疾病，这类球虫属于艾美球虫属(Eimeria)。宿主动物的感染一般是随着饲料、水、和/或粪便物通过摄入孢子形成卵囊阶段的艾美球虫属微生物而开始的。当摄入的卵囊进入肠道时，艾美球虫的感染阶段即由卵囊展开，并引起肠子和盲肠或“肠囊”(“intestinal pouch”)内壁损伤。例如鸡盲肠或虫病主要由禽艾美球虫(Eimeria tenella)引起，导致宿主的盲肠内壁坏死。鸡肠道球虫病主要由其它类艾美球虫引起，主要是E.necatrix、E.acervulina、巨艾美球虫(Eimeria maxima)、E.brunetti、E.hagani、E.praecox和E.mitis。火鸡的球虫病感染主要由下列艾美球虫引起：E.gallopavonis、E.meleagrimitis、E.adenoeides、E.meleagridis、E.dispersa、E.innocua和E.subrotunda.对鸭和鹅是E.truncata和E.anseris；对牛是E.bovis、E.zurenii、E.alabamensis和E.auburnensis；对于羊是E.ahsata、E.parva、E.faurei和E.arloingi；对于猪是E.debliecki和E.spinosa。
球虫病影响诸如家畜的动物和大批饲养用于肉食的动物。即使这种动物染病后仍能存活，由于降低饲养作用和结果的效率而引起比正常牲畜低的生长仍然将导致严重的经济损失。在饲养食用动物的情况下，若不防治球虫病，在饲养这些动物中引起严重的经济损失尤其是一个大的问题。
现在已经有一些预防和/或治疗球虫病的抑球虫剂。但其中很多(抑球虫剂)有一些缺点。施用某些已知的抑球虫剂治疗动物，有时显出减少饲养效果和比正常情况下要低的重量增长。并且，经常使用的药剂的抗药性增加正在变成一个日益增长的重要问题，它成为成功防治球虫病的一个限制性因素。另外，特别是更新和更强的离子载体药剂(ionophoric agents)，具有对受药动物以及其他农畜和人由于伴随或无意之间接触或摄入所造成的毒性危险，它们只有很窄的安全和药效范围。
商业上最广泛使用的抑球虫剂属于一类从若干种细菌中分离出的聚醚抗菌素。其特征在于其化学结构中的环醚部分。例如包括莫能菌素、拉沙里菌素、盐霉素、洛罗霉素(lonomycin)和甲基盐霉素，即奈雷菌素(narasin)。这些抗菌素作为“离子载体”(“ionophores”)也是本专业的技术人员所熟知的，该离子载体据信是用于其作用的诱导方式。
最近从玫瑰黄链霉菌(Streptomyces roseofulvus)产生的一种非离子载体抗菌素富伦菌素B(frenolicin B)，已经显示出对鸡中禽艾美球虫(E.tenella)。有一定的抗球虫活性(Omura，et al.，J.Antibiotics，Vol.38，No.10，pp.1447-8(1985))。富伦菌素B是一种萘醌抗菌素，有如下结构：
现已发现，含有富伦菌素B和一种离子载体型聚醚抗球虫剂的组合物，对由有抗离子载体性的艾美球虫引起的球虫病有显著加强的活性。这种配制好的组合物比两种成份简单加和可能有的活性要大得多。
因此，本发明是涉及含有疗效剂量的富伦菌素B和一种离子载体聚醚抗球虫剂混合物，用于预防和治疗动物的球虫病的组合物。这些成份的一种或两者均可以作为抗菌素或作为其在药物学上可以接受的盐或酯形式存在，因为众所周知，在兽药生产中，这些抗菌素的酯或盐对于治疗动物其药效和抗菌素本身是一样的；采用酯或盐的形式实际上可以根据经济上、方便方面、稳定性和/或毒性方面考虑来选取。此外，本发明涉及预防或治疗动物球虫病的方法，尤其是对家禽，通过口服给药上述组合物的方法。最后，本发明涉及含有上述组合物的动物饲料。
因此，本发明一方面提供一种预防或治疗动物球虫病的组合物，该组合物含有第一组分，(a)富伦菌素B或其药物学上可接受的盐或酯，和第二组分(b)一种离子载体型聚醚抗球虫剂或其药物学上可以接受的盐或酯，上述第一和第二组分是以一定量存在，组合物中这种剂量是协同有效防治至少一种引起球虫病的艾美球虫。
这些组合物由于特别对于动物中有毒的有抗离子载体性的艾美球虫和产生影响家禽的生物的球虫病的那些艾美球虫如E.tenella、E.maxima和E.acervulina有很高的防治活性，因此是非常有用的。
当给药于动物时，如家畜动物和大批饲养用于食用的动物(例如家禽、牛、羊、猪)，本发明的组合物在预防和治疗球虫病方面是有效的。富伦菌素B和配制的组合物中的离子载体组分协同作用，引起对有抗离子载体性的球虫病有更大的药效活性。本发明的另一优点是，使用富伦菌素B可以减少离子载体组分用量，同时减少毒性危险和副作应，典型的如对进食，饮水和养分吸收的不良影响。
本发明采用的富伦菌素B从玫瑰黄链霉菌(Streptomycesroseofulvus)产生和分离出的方法，发表在文献中(Iwaiet al.，J.Antibiotics，Vol.31 No.10，pp.959-965(1978))。本发明中的聚醚组分可以包括任何已知的抗球虫离子载体，例如莫能菌素、拉沙里菌素、甲基盐霉素(即奈雷菌素，narasin)、尼日利亚菌素、洛罗霉素(Lonomycin)、猎神霉素、盐霉素、马杜拉霉素(maduramycin)(美国专利4,278,663中公布的抗菌素X-14868A)和马杜拉霉素的丙撑甘氨酰醚，以及它们在医学上可接受的盐类和酯类。这一类的其它例子发表在文献中(例如Kirk-Othmer，Encyclo-Pedia of ChemicaeTechnology，Vol.3，3rd Edition(1978))。还有其它用作抗球虫药的离子载体是美国专利4,565,862号公布的马杜拉霉素的醚类，美国专利4,263,427号公布的莫能菌素的氨基甲酸乙酯衍生物和4,510,317号公布的抗菌素X-14934A。最为适合本发明组合物的离子载体聚醚抗球虫剂是拉沙里菌素、莫能菌素、盐霉素和甲基盐霉素奈雷菌素，narasin)。
本发明组合物的单个组分(a)和(b)是相应一定数量而使用的，该数量协同杀灭引起球虫病的微生物，特别是对那些由于长期使用离子载体对这些药物产生抗性或交叉抗性的微生物。
实际上用数量表示富伦菌数B或其药物学上可以接受的盐或酯〔组分(a)〕与离子载体聚醚抗球虫剂或其药物学上可接受的盐或酯〔(组分(b)〕的重量比，例如在拉沙里菌素或莫能菌素情况下，一般范围在1∶15到4∶1，最好1∶3到3∶1；在盐霉素或奈雷菌素情况下一般范围在1∶10到5∶1，最好1∶3到4∶1；在马杜拉霉素或其丙撑甘氨酰醚情况下一般范围在1∶1到20∶1，最好是2∶1到8∶1。
另一方面，本发明进一步提供一种口服上述本发明组合物预防或治疗动物球虫病的方法。最实用有效的方法是通过动物喂料或饮水的方式给药该组合物。因此，该组合物可在给药以前，先配制到饲料中或饮用水中。
本发明提供的抗球虫动物饲料组合物包括作为第一组分，(a)富伦菌素B或其药物学上可以接受的盐或酯，和作为第二组分，(b)一种离子载体聚醚抗球虫剂或其药物学上可接受的盐或酯，所述的第一和第二组分以一定的量存在，该量在混合物中协同有效杀灭至少一种引起球虫病的艾美球虫类。
本发明改进的抗球虫的动物可食的组合物是通过将活性组分(a)和(b)与一般用作动物饲料或饮水的适当的载体或稀释物混合来制备。任何类型的饲料均可与活性组分(a)和(b)混合，包括普通的干饲料、液体饲料和颗粒饲料。
本发明的动物饲料组合物中活性组分的实际浓度，当然能够调到分别的需要量，并可在很宽的范围内变动。浓度限定的标准是最小浓度为应有足够的活性组分含量以提供对球虫病所要求的有效防治，最高浓度为摄入的组合物含量应不引起不适或不良的副作用。当然这可以根据选择的各种离子载体的药效和一般推荐的剂量水平而改变。并且因为本发明的活性组分增强的相互作用，每个组分需要量通常比如果分别用作为抗球虫剂的单个组分推荐剂量水平要少些。因此，成功治疗球虫病所需的离子载体的量可以明显地降低。这样，离子载体组分的典型剂量是正常推荐的离子载体剂量水平的约25-90％，最好是33-75％。例如，为了防治家禽球虫病，拉沙里菌素的推荐剂量水平将是约100ppm(允许范围75-125ppm)。根据本发明组合物，含离子载体和富伦菌素的比例为约1/3～3份(重量)的富伦菌素B/每份(重量)拉沙里菌素，基于典型离子载体剂量水平，使得抗球虫动物饲料组合物中所含拉沙里菌素或富伦菌素B均为约25-30到约75-90ppm的剂量水平。这样，在本发明的抗球虫动物饲料组合物中，适宜的拉沙里菌素总的重量浓度是约0.0025％～0.009％(重量)。
与最佳富伦菌素B剂量水平10-100ppm〔0.001％～0.01％(重量)〕组合的其它最佳离子载体剂量范围是：
饲料剂量 美国FDA允许剂量(家禽)莫能菌素 30-100ppm (90-121ppm)盐霉素 15-50ppm (60ppm)甲基盐霉素(奈雷菌素)20-50ppm (70ppm)马杜拉霉素 2-5ppm (N/A)马杜拉霉素的丙撑甘氨酰醚 2-5ppm (N/A)
表示成重量百分浓度，即为0.003％～0.01％(莫能菌素)，0.0015％～0.005％(盐霉素)，0.002％～0.005％(奈雷菌素)和0.0002％～0.0005％(马杜拉霉素，马杜拉霉素的丙撑甘氨酰醚)。
关于抗球虫动物饲料组合物中(a)和(b)组分的总量，一般为饲料重量的0.001％～0.025％。若用拉沙里菌素或莫能菌素作组分(b)，最佳为0.004％～0.02％(重量)；盐霉素或奈雷菌素作组分(b)，为0.003％～0.01％(重量)；马杜拉霉素或其丙撑甘氨酰醚作组分(b)，为0.001％～0.005％(重量)，所说的重量百分数是基于含有(a)和(b)组分的抗球虫动物饲料组合物的总重量。
如前所述，给抗菌素〔活性组分(a)和(b)〕药剂最方便的方式是将其混合在动物的饲料中。但是，抗菌素也能以其他方式有效地给药。例如，它们也可以并入片剂，兽用顿服药，大丸剂或胶囊，并向动物给药。可以用兽药领域中众所周知的方法完成这种剂型的抗菌素化合物的成型。当然，无论什么方法或给药方法，本发明组合物的两种抗菌素组分能分别加入，只要协同有效的组合最终给药于动物。
成型药剂放入动物饲料的方法是众所周知的。通常制成一种浓的药物预混合物作为药剂饲料的原料。例如，典型的药物预混合物可以是在每磅(453.6g)预混物中含有约2.0～150g药物。宽的含量范围由在最终饲料中所希望的宽的药物浓度范围所得到。在本发明中，提供的动物饲料添加的预混物含有上述定义的治疗动物球虫病的组合物，根据预混物加入适当载体或稀释材料(一般用于动物饲料或用水)的情况，预混药剂用量提供含有约0.001％到约0.025％(重量)所述组合物的动物饲料。预混药剂可为液体或固体剂型。分别成型的两种组分(a)和(b)预混药剂，能加到给定的一批饲料中，以提供在最终药性饲料中本发明的组合物。
制备含有用于有效治病的适量抗菌素的动物饲料是本专业熟知的。只是必须计算对每种动物所要求给予化合物的剂量，要考虑动物的每日饲料量和所用预混药剂中抗菌素化合物的浓度，并计算饲料中抗菌素化合物或预混药剂的合适的浓度。
一般用于动物饲料工艺的成型。混合和加工饲料的已知方法，完全适合于制造含有本发明抗球虫组合物的饲料。本发明的组合物当以含有约0.001％～0.025％(重量)组合物的饲料混合物给药于动物时，对于治疗球虫病通常是有效的。
下列实例说明本发明。
实例1
对离子载体有抗药性的E.tenella
艾美球虫野生菌株的抗球虫活性试验
根据本发明的一种组合物，包括等量的富伦菌素B和离子载体型拉沙里菌素，对两种E.tenella菌株进行评价。这些菌株在试验场和离子载体(特别是莫能菌素)接触一段长时间，使得对离子载体敏感度降低，表现为当给予推荐剂量水平的若干种离子载体时，试验动物有更高的死亡率和更高的平均感染程度。
从市场购得两周大的烤用小鸡，养在一组电热网状育雏笼中，用于全部试验研究。每一组根据重量和雌雄(50％母鸡和50％公鸡)包括十只小鸡。在感染之前，十只鸡被给药两天，并保持给抗菌素药直到试验结束，即感染后六天。UUC(未感染、未给药对照组)和IUC(感染、未给药对照组)也包括在每次研究中。
开始鸡饲料是不含药物的成型饲料，用作基体。在基体中加入所需浓度的药物制成药物饲料。使用以前将每种药物混入饲料，以提供均匀的共混物。所有情况下，在鸡感染前两天开始喂药物饲料，连续总共喂八天。
感染包括每只鸡口服含有200,000 E.tenella孢子形成的卵囊(Sporulated oocysts)的1.0毫升悬浮液，它是在灭菌蒸馏水中的悬浊状，要适当摇匀，用带标度的钝针头注射器直接接种到鸡的嗉囊中。
在实验终止时，杀死未死的鸡，进行尸体解剖，计算严重组织损伤部位。实验期间所有死亡的鸡也进行解剖。诊断基于损伤部位和形态。得到的数据按下列系统记录感染平均程度(ADI)：0＝正常，1＝轻微，2＝中等，3＝严重，4＝死亡。根据各单个组织损伤数的总和除以计算的鸡的数目，得到ADI值。
并且记录重量的增加(相对于UUC的百分数)和饲料转换率(平均饲料消耗/平均增重)。
两种E.tenella菌株试验结果列于表1和2。这些结果表明，50ppm+50ppm剂量水平的富伦菌素B和拉沙里菌素的组合物比单独用100ppm剂量水平的拉沙里菌素或富伦菌素B有明显增大的活性。与100ppm拉沙里菌素的结果比较尤为明显。也显示极好的饲料转换率，甚至优于未感染的对照组。
表1
野外分离的FI-276 E.tenella给药 剂量 重量增长 饲料转换率 死亡率 ADI
(ppm) (％) (％)UUC - 100 1.66 0 0.0IUC - 48 2.55 30 3.1富伦菌素B 100 96 1.66 0 0.6
80 93 1.65 0 0.9
60 94 1.70 0 1.1拉沙里菌素 100 84 1.81 0 2.1富伦菌素B+ 50+拉沙里菌素 50 100 1.60 0 0.4
表2
野外分离的FI-277 E.tenella给药 剂量 重量增加 饲料转换率 死亡率 ADI
(ppm) (％) (％)UUC - 100 1.76 0 0.0IUC - 58 2.45 20 3.2富伦菌素B 100 99 1.70 0 0.7
80 101 1.66 0 0.7
60 99 1.71 0 0.8拉沙里菌素 100 85 2.01 0 2.2富伦菌素B+ 50+拉沙里菌素 50 104 1.60 0 0.2
实例2
对E.maxia野外分离菌株
的抗球虫活性试验
按照实例1中所述的方法，同样评价长期接触莫能菌素而对离子载体有抗性的E.maxima野外菌株。结果表明50+50ppm剂量水平的富伦菌素B和拉沙里菌素组合物也比单独用100ppm剂量的富伦菌素B或拉沙里菌素有更低的平均感染水平。并且再次显示组合物比单独使用的抗菌素有更优的饲料转换率。给药 剂量 增重 饲料转换率 ADI
(ppm) (％)UUC - 100 1.60 0.0IUC - 77 1.88 2.9富伦菌素B 100 84 1.87 1.3
80 81 1.85 1.5
60 92 1.75 1.7拉沙里菌素 100 97 1.85 0.7富伦菌素B+ 50+拉沙里菌素 50 95 1.62 0.5
实例3
重复实例1的操作过程，评价由E.acervulina(优势种)和E.maxima混合物组成的对离子载体(莫能菌素)有抗性的野外分离的菌株，每只鸡接种500,000孢子形成的卵囊。给药 剂量 增重 饲料转换率 ADIUUC 0 100 1.69 0IUC 0 72 2.14 2.8富伦菌素B 50 94 1.69 2.1富伦菌素B 100 94 1.78 1.6拉沙里菌素 50 94 1.77 1.9拉沙里菌素 100 95 1.66 1.2拉沙里菌素+富伦菌素B 50+50 97 1.66 0.5拉沙里菌素+富伦菌素B 75+25 95 1.67 0.6拉沙里菌素+富伦菌素B 25+75 90 1.83 1.5拉沙里菌素+富伦菌素B 100+50 94 1.73 0.3拉沙里菌素+富伦菌素B 50+100 96 1.67 0.7
实例4
为了试验本发明的富伦菌素B组合物对显示出对各种离子载体有不同程度抗性的艾美球虫菌株的可能效应，对三种按其对莫能菌素抗性分级的菌株重复实例1的试验，三种菌株分别是高抗性(表1)，轻抗性(表2)和灵敏的(表3)。三种菌株和所用的接种量如下：表1—E.tenella，300,000孢子形成卵囊/鸡；表2—E.maxima，200,000孢子形成卵囊/鸡；表3—E.acervulina，500,000孢子形成卵囊/鸡。下列表中“化合物A”是马杜拉霉素的丙撑甘氨酰醚。
表1-E.tenella给药 剂量 增重 饲料转换率 ADI
(ppm) (％)UUC 0 100 1.69 0.0IUC 0 68 2.47 3.1富伦菌素B 50 107 1.79 1.6
30 115 1.62 1.4
10 98 1.85 2.6拉沙里菌素 100 100 1.76 0.9拉沙里菌素+富伦菌素B 50+50 99 1.80 0.3拉沙里菌素+富伦菌素B 50+10 99 1.83 1.3莫能菌素 100 59 2.73 2.5莫能菌素+富伦菌素B 50+50 104 1.69 0.4莫能菌素+富伦菌素B 50+10 90 2.16 1.8盐霉素 60 98 1.96 1.4盐霉素+富伦菌素B 30+30 100 1.80 0.4盐霉素+富伦菌素B 30+10 108 1.79 1.2奈雷菌素 70 105 1.90 2.3奈雷菌素+富伦菌素B 35+30 94 1.86 1.1奈雷菌素+富伦菌素B 35+10 92 1.92 1.4马杜拉霉素 7 109 1.76 0.3马杜拉霉素+富伦菌素B 4+30 97 1.85 0.3马杜拉霉素+富伦菌素B 4+10 89 1.92 0.3化合物A 7.5 97 1.86 1.0化合物A+富伦菌素B 4+30 113 1.70 0.2化合物A+富伦菌素B 4+10 108 1.77 0.7
表2-E.maxima给药 剂量 增重 饲料转换率 ADI
(ppm) (％)UUC 0 100 1.80 0.0IUC 0 73 2.27 2.5富伦菌素B 50 78 2.32 2.1
30 74 2.29 1.9
10 82 2.10 2.2拉沙里菌素 100 97 1.96 0.6拉沙里菌素+富伦菌素B 50+50 98 1.94 0.1拉沙里菌素+富伦菌素B 50+10 103 1.79 0.8莫能菌素 100 97 1.95 1.4莫能菌素+富伦菌素B 50+50 76 2.24 1.0莫能菌素+富伦菌素B 50+10 88 2.12 1.7盐霉素 60 87 2.17 1.2盐霉素+富伦菌素B 30+30 100 1.85 0.5盐霉素+富伦菌素B 30+10 87 2.05 1.0奈雷菌素 70 90 1.98 1.0奈雷菌素+富伦菌素B 35+30 94 1.98 0.7奈雷菌素+富伦菌素B 35+10 88 2.08 0.8马杜拉霉素 7 97 2.07 0.6马杜拉霉素+富伦菌素B 4+30 106 1.74 0.6马杜拉霉素+富伦菌素B 4+10 95 1.93 0.8化合物 7 102 1.83 0.4化合物+富伦菌素B 4+30 89 2.08 0.6化合物+富伦菌素B 4+10 98 1.88 0.7
表3-E.acervulina给药 剂量 增重 饲料转换率 ADI
(ppm) (％)UUC 0 100 1.71 0IUC 0 76 1.96 2.9富伦菌素B 50 80 2.03 2.0
30 72 2.25 2.1
10 86 1.98 2.6拉沙里菌素 100 104 1.67 0.2拉沙里菌素+富伦菌素B 50+50 104 1.66 0.6拉沙里菌素+富伦菌素B 50+10 101 1.71 0.6莫能菌素 100 98 2.28 0.7莫能菌素+富伦菌素B 50+50 94 1.77 0.8莫能菌素+富伦菌素B 50+10 98 1.72 0.8盐霉素 60 93 1.79 0.2盐霉素+富伦菌素B 30+30 101 1.73 0.6盐霉素+富伦菌素B 30+10 96 1.80 0.5奈雷菌素 70 90 1.77 0.3奈雷菌素+富伦菌素B 35+30 100 1.67 0.5奈雷菌素+富伦菌素B 35+10 96 1.74 0.5马杜拉霉素 7 99 1.73 0.0马杜拉霉素+富伦菌素B 4+30 93 1.86 0.3马杜拉霉素+富伦菌素B 4+10 101 1.78 0.6化合物 7.5 103 1.66 0.1化合物+富伦菌素B 4+30 98 1.72 0.2化合物+富伦菌素B 4+10 104 1.72 0.3
Claims (3)
1.一种预防或治疗由禽艾美球虫或巨艾美球虫所引起的动物球虫病的组合物的制备方法，该组合物的特征在于包括作为第一组分：(a)富伦菌素B或其药物学上可接受的盐或酯，和作为第二组分：(b)选自拉沙里菌素，莫能菌素、盐霉素、甲基盐霉素、马杜米星、马杜米星的丙撑甘氨酰醚以及它们的在药物学上可接受的盐类和酯类的一种离子载体聚醚抗球虫剂或其药物学上可接受的盐或酯，所述第一和第二组分的结合用量是其中组分(a)和组分(b)的重量比是：在拉沙里菌素或莫能菌素作为组分(b)的情况下，是在1∶5到3∶1范围以内；在盐霉素作为组分(b)的情况下，是在1∶1到1∶3范围之内；在甲基盐霉素作为组分(b)的情况下，是在1∶1.167至1∶3.5范围之内；以及在马杜米星或其丙撑甘氨酰醚作为组分(b)的情况下，在是2.5∶1到7.5∶1范围之内，并含有作为另外的组分的通常在动物饲料或饮水中应用的一种适合的载体或稀释物质，该方法是通过将上述活性组分(a)和(b)与上述载体或稀释剂混合来实施的。
2.根据权利要求1的方法，其中(b)是拉沙里菌素、莫能菌素、盐霉素或甲基盐霉素。
3.根据权利要求1的方法，其中另外的组分是普通的干饲料或制成小丸的饲料。
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