DE1945220A1 - Verfahren zur Bekaempfung parasitaerer Krankheiten bei Tieren - Google Patents

Description

Patentanwälte Dr. W. Schalk, Dipl-Ing. P- Wirth Dipl.-Ing. G. Pannenberg Dr. V. Schmied-Kowarzik Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel Frankfurt/M., Gr. E»ch*nf>*im«r Str. 3?

Verfahren zur Bekämpfung parasitärer Krankheiten bei Tieren

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung gewisser Benzimidazolcarbamate, an welchen parasiticide Eigenschaften festgestellt wurden.

Es wurde nämlich gefunden, daß gewisse Benzimidazolcarbamate 009812/1669

1145220

carbamate zur Bekämpfung verschiedener Parasiten geeignet sind. Während diese Banzimidazolcarbamate bereits als Fungizide und zur Vernichtung von Milben auf Pflanzen und Bäumen vorgeschlagen worden sind, war es außerordentlich überraschend, daß diese Stoffe sich auch zur Bekämpfung von Parasiten eignen, da sonst Fungizide gewöhnlich Icein· parasitiziden Eigenschaften aufweisen.

Die Benzimidazolcarbamate gemäß der vorliegenden Erfindung sind gegen verschiedene Parasiten wirksam insbesondere gegen Metazoonparasiten, einschließlich Helminthien, Hakenwürmer·, Bandwürmer, Saugwürmer und Nematoden. Diese Parasiten stellen ein ernstes Problem in der Tierzucht dar, von dem die meisten Tierarten betroffen sind und sie bewirken eine Krankheit, die als Helminthiasis bezeichnet wird. Die Benzimidasolcarbamate, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, haben eine hinreichend niedrige Toxizitit für Säugetiere und können mit großer Sicherheit angewendet werden.

Bin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren iur Verhinderung oder zur Behandlung von para sitären Krankheiten von Tieren, welches darin besteht, daß man dem Tier ein Benzimidazolcarbamat der allgemeinen Formelt

009812/1669

BAß ORIGINAL-

R⁴

C-NH- COOR¹

, COM
R⁷

1 2

einverleibt, in welcher R und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sein können und R , R , R und R gleiohe oder verschiedene Bedeutung haben können und für Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Nitrogruppen stehen. Die Gruppen R und R , die beide gleich sein können, können verschiedene Alkylgruppen sein, vorzugsweise niedrige Alkylgruppen. Der Ausdruck "niedrige Gruppe" wie er tier und in den Patentansprüchen benütst wird bedeutet eine Gruppe die 1 bis 8, Insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Es können daher R und R ausgewählt werden aus Alkylgruppen wie Methyl-» Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. R kann ausgewählt werden aus der oben angegebenen Reihe der Alkylgruppen, ist jedoch vorsugsveise ein Wasser stoff atom. Die Qtun R⁴ bis R⁷ können gleich oder verschieden sein und können aus der oben angegebenen Reih· der Alkylpen oder den analogen Alkoxygruppen, d.h. Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen ausgewählt werden« jede kann aber auch ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom oder eine Nitrogruppe sein.

009812/1669

_Es

19A5220

Es wird jedoch vorgelogen, daβ R bis R einander gleich
und daß sie außerdem Wasserstoffatone sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt das Benzlnidazolcarbamat die allgemein· Formel ι

8 - COOR°

COMHR'

8 9 " 'ι

in welcher R und R für Alkylgruppen stehen, die gleich !

oder verschieden sein können, insbesondere aber niedere !

- i

Alkylgruppen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder j Buty!gruppen Bind. Eine bevorzugte Verbindung ist ein j

niedriges Alkyl-, insbesondere Methyl-1-(butylcarbuaoyl)- j

2-bensiBidasolcarbajut. ι

": ■ ι

Die Benzlaidasolcarbamate für die erfindungsgealße j Verwendung können·ganz reine Verbindungen oder solche j

von handelsüblicher Reinheit sein. ;

Die Benzinidasolcarbamate der vorliegenden Erfindung I

können zur Behandlung vieler Foraen von Metazoonparasiten |

bei einer großen Vielfalt von Wirtstieren verwendet werden: i

So können sie benutzt werden ua eine Infektion zu verhindern oder auch zur Behandlung einer bereits ausgebrochenen Infektion bei Säugetieren, z.B. solchen Haus- und
Stalltieren wie Schafe, Kühe, Pferde, Hunde und Katzen und

009812/1669 Tiere

Tiere die im Laboratorium benützt werden wie z.B. Mäuse, Ratten, Hamster und Meerschweinchen.

Die Verbindungen gemäß der Formel I eignen sich besondere zur Bekämpfung von Helminthkrankheiten wie Bunostomlum trlgonocephalium, Ancylostoma canium, Trichuris vulpls, Haemonchua contortus, Trichostrongylus axci, Trichostrongylus colubrlformis, Cooper la sp. ,OBt'Mtw Aspicularls tetraptera, Syphacia oblevata und Nlppostrongylus brasilien8ls.

Die Benzlmidazolcarbamate werden den Tieren gewöhnlich auf oralem Wege zugeführt, d.h. als Tablette oder in Mischung mit dem Tierfutter oder dem Getränk; der Wirkstoff kann aber wenn gewünscht auch allein oder in Form einer pharmazeutischen Tablette, Kapsel o.dgl. (welche eine stützende, freigebende Form haben können), zusammen mit geeigneten physiologischen Mischungsbestandteilen verabreicht werden die in solchen Formulierungen üblich sind, oder sie können in flüssigem Medium wie Wasser, Arachidöl, Olivenöl usw. zur Verabreichung gelangen. Es ist gewöhnlich höchst bequem die Benziraidazolcarhamate den Tieren mit Trinkwasser oder mit dem Futter vermischt ?.u verabreichen.

Formulierungen für den Zusatz zum Trinkwarser erforgenügende

dern im allgemeinen Netzmittel um eine/Lösung oder Dispergierung zu gewährleisten. Die Netzmittel die üblicherweise bei solchen Formulierungen verwendet werden, können

auch 009812/1669

auch für die erfindungsgemäSen Stoffe verwendet werden. Man nimmt also anionische Verbindungen als Netzmittel, wie z.B. Fettsäureseifen, langkettige Alkylsulfatester wie Dodecylnatriumaulfat, Oc tadecy!natriumsulfat und Cetylnatriumsulfat, langkettige Alkylsulfonate, wie jene die man bei der Sulfonierung von langkettigen Olefinen erhält, z.B. ein Propylentetramer, fettaromatische Sulfonate, wie z.B. Alkylbenzolsulfonate oder Butylnaphthylsulfonat, komplexe Fettsulfonate wie das Anidkondensationsprodukt der Oleinsäure und H-Methyitaurin oder das Natriunsulfonat de· Dtoctylsuccinatee.

Man kann aber auch Netzmittel aus ums Qsnppm der ' nichtionischen Netzmittel wählen, wie s.B. Kondensationsprodukte der Fettsäuren, Fe&talkohol· oder fettsubstituierten Phenol© salt Xthylenoxyä,. ©der Fettestern und Xthern von Zuckern oder Polyalkohole^ oder von Produkten die man ^; aus den letzteren erhält wenn man sie mit Äthylenoxyd kondensiert, oder Produkten die als Biockhoaopolyneriaate des Äthylenoxyds bekannt sind, oder Produkt« die «an als BlockcopolvBerisate da· Xthylenoxyds und Propylenoxyds bezeichnet. Auch aus der Gruppe der kathionischen Netzmittel kann man Produkte benützen, z.B. CetyltriraethylammohitiBibromid und ähnliche. -

In den Fällen in weichen das Benzimidazoloarbamat in fester Form verabreicht werden soll, wird es im allgemeinen mit einem festen Träger oder Verdünnungsmittel wie Talkum, Dextran, Laktose, Kalziuntphosphat, Kalk, Tonerde und dgl. gemischt. Wenn das Benzimidazolcarbamat mittels

009812/1669 des

des Tierfutters verabreicht werden soll, kann das Futter selbst ganz oder sum Teil als Trägerstoff dienen, wiewohl es manchmal erwünscht ist, das Benzimldazolcarbamat vorher mit einer kleinen Menge des Puttermaterials vorzumischen um 3ine gleichmäßige Verteilung des Benzinidasolcarbamates im gesamten Putter zu erzielen. Ea kann sich auch als vorteilhaft erweisen, ein oder mehrere Netzmittel, die oben beschrieben wurden, der trockenen Mischung zuzusetzen.

Die vorliegende Erfindung hat daher auch eine parasitizidisch wirkende Zusammensetzung zu« Gegenstand, welch« im wesentlichen aus einen Benzlaldazolcarbamat der Formel I, vermischt mit einen physiologisch geeigneten Tr&gerstoff und/oder Futtonmaterial versetzt und gegebenenfalls auch ein Netzmittel enthalten kann.

Die parasitlzlden Eusaanensetzungen gemäS der vor' liegenden Erfindung können außer den Benzimidazolcarbamat auch andere aktive Bestandteile enthalten-, die das Hachstun und die Gesundheit des Tieres günstig beeinflussen.

Die erfindungsgenlBen Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, z.B. einfach durch Mischen der aktiven Bestandteile, gegebenenfalls in Mischung mit einen inerten Tr&gerstoff oder Verdünnungsmittel, in das trockene Futtermaterial oder durch Auflesen oder Dispergieren der aktiven Bestandteile im Trinkwasser.

Die Menge der erfindungsgemäßen Benzimldazolcarbanate, die in einem bestimmten Fall, zu verabreichen ist, ist von behandelten Tier abhängig und auch abhängig von dem Parasiten der bekämpft werden soll. So konnte beispieleweise

009Ö12/1669

bei Schafen, die mit den Nematoden Haeaonchus contortua und Trichostrongvlus colubrlformls befallen waren, festgestellt

werden, dafi mit einer einsigen Dosis von 20 bis 100 mg der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht das Schaf·· gute Erfolge erzielbar sind. Diese Dosis kann nach einer gewissen EeIt nochmals, verabreicht werden, wenn es sich als notwendig herausstellt.

Hie oben bereits erwähnt, können die Benzimidazole carbamate gemäß Formel I»sowohl als Vorbeugungsmittel in Fällen benützt werden, in welchen die Tiere mit Parasiten in Berührung kommen, wie auch als Sanierungsmittel, wenn die · Tiere bereits befallen sind. Der allgemeine Ausdruck "Bekämpfung", der in der Beschreibung und In den Patentansprüchen öfter benützt wird bedeutet also nicht allein eine Heilbehandlung, sondern schließt auch eine Preventlvbehandlung ein.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch besser veranschaulichen,, ohne sie jedoch in irgend einer Heise einzuschränken. Alle Teile und Prozentangaben die sie enthalten beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, ' auf Gewichtsteile.
'BEISPIEL Is

Drei Wochen alte Ratten (Wistar-Abetammung) wurden

009812/1669

mit 200 Larven von Rattennematoden, Nlppostrongylus braalliansis durch subcutane Injektion in die Nackengegend infiziert. Zehn Tage nach der Injektion, nachdem die Würmer eie.h im Dünndarm der Ratten entwickelt hatten, wurde eine Suspension von MBthyl-l-(butylcarbamoyl)-2-benslaidasolcarbamat in Traganthlösung oral verabreicht. Die Konsentration der Lösung war so eingestellt, daß Dosen von 1000, 300 und 188 Milligramm aktiver Substanz pro Kilogramm Körpergewicht der Ratte verabreicht werden konnten. Es wurden jeweils sechs Ratten mit jeder der genannten Dosierungen behandelt. Nach swei Tagen wurden die Ratten getötet, der Dünndarm herausprSpariert und auf Anwesenheit von lebenden Würmern untersucht. Es wurde kein lebender Wurm is Gedärm der behandelten Ratten, gleichgültig mit welcher Dosis sie behandelt wurden, gefunden, wahrend die unbehandelt gebliebenen, in gleicher Weise infizierten, Ratten im Durchschnitt 120 Würmer pro Tier aufwiesen. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß die natürlichen Parasiten ;

der Ratten, die Rattennadelwürmer Syphacia sj>. ,die gewöhnlich bei unbehandelten Tieren vorhanden sind, ebenfall· vollständig durch die beschriebene Behandlung vernichtet wurden.
BEISPIEL II;

Zwei Suffolk cross Schafe, die keine frühere Helminthinfektion hatten, wurden mit je 5000 Eaemoncus contortus Larven (Magenbewohner) und je 1000 Trichostrongylos colubrlformls (Darmbewohner) auf oralem Wege infiziert.

Einundzwanzig 009812/1669

Einundzwanzig Tage nach der Infektion wurde den Tieren eine wässerige Suspension von Methyl-l-(butylcarbaapyl)-2-benzimidazolcarbamat oral verabreicht und zwar in einer Dosis von 100 ag des Methyl-l-(butylcarbaaoyi)-2-bensi»ldazolcarbaaats pro kg Körpergewicht des Tieres.

0er Verlauf der Infektion von und nach der Ver- ι

abreichung des Bensialdasolcarbaaatee wurde durch tägliche ·

Wurmeigerzählungen verfolgt.

. Fünf Tage nach der BensiadLdazelearbaaat-dab· wurden die Tiere getutet und es wurden fftamslifolungen in Magen und im Dünndarm des Tieres vorgenoamen vm die Wursbelastung zu bestiamen. ·

Ein ähnlicher fest wasü®--ssi la fJbaicher. Weise infizierten ab@r unbehandelten ΐί^τ©η zur Kontrolle vorgenoi—en

Bim E%<s®hm,lmsm ülmms ¥er:suche sind in der folgenden Tabelle guaasBsengestellt, wobei Jodes Ergebnis als Hittelwert von zwei gefundenen ffertan errechnet wurde.

Tabelle I

009812/1683

TABELLE I

cn
cr>
to

Behandlung in ag des benziaidasolcarbanats per kg	PKkalwürmer gexahlt am angegebenen Tag nach der Infektion	19	20	21	22	23	26	Wurmbelastung
100	18	8550	5250	7050	»50	50	<50	Magen (h.c.) Darm (T.c.)
0 (Xontroll·)	2t5O	4500	435O	2750	4600	10400	12100	0 0
1300	4100 3800

Claims (11)

Patentansprüche :

1. Vorfahren xor Bek&npfung parasitärer Krankheiten bei Tieren, dadurch gekennseichnet, daß nan den Tier

ein Benslaidasolcarhaaat der allgeaeinan forael

C-MB-GOOR'

in welcher R und R gleiche oder verschiedene Alky!gruppen.

R ein Wasser stoffatoa oder eine Alky !gruppe sein kennen

ι Bedeutung

und R⁴, R⁵# R^€ und R⁷ gleiche oder verschied haben können und für Wasser stoff ate—, Halogenatoae, Alky!gruppen, Alkoxygruppen und nitrogruppen stehen, einverleibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 'daß nan ein Benzimidasolcarbarcat der allgeseinen Formel

^C-HH-COOR⁰

I 9 COHHR

009812/1669

ßAD

18*5220

8 9
verwendet, in welcher R und R gleiche oder verschiedene

Alkylgruppen bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-1-(butylcarbaaoyl)-2-benziraidazolcarbamat verwendet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daβ man das Benzimidazolcarbamat auf oralem Wege verabreicht.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzimidazolcarbamat in das Trinkwasser der

Tiere mischt. j

6. Verfahren nach.Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, r

daß man das Benzimidazolcarbamat in das Putter der Tiere j mischt.

7. Verfahren nach einen der vorhergehenden Ansprüche, : dadurch gekennzeichnet, dafl nan das Benzinidazolcarbanat | in einer Dosis von 20 bis 100 ng der Verbindung pro ■ Kllograma» Körpergewicht<;des.Tieres verabreicht. ' _;

8.1 Zusammensetzung zur Bekiapfung parasitäres Krankheiten bei Tieren, nach einem oder mehreren der vorhergehen* \ den Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Benzi- ■■ midazolcarbamat der allgemeinen Formel

6_

Ti

- CON

R⁷ \_R3 009812/1669

ORIGINAL

in welcher R bis R die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1 angegeben in Mischung mit eineu pharmazeutisch geeigneten Träger.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daft sie auch ein Netzmittel enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 und 9/ dadurch gekennzeichnet, daß es in fester Form vorliegt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest ein,Teil des Trägeretoffes Tierfutter ist. .

"■WB^^We^^B^eBSe^^SJSJ^PHP^P^B^B^BBTBe^BJBJBWB^^^SPeeB^^BSer^^'BjeJBBMBWS'^BeBBe^^^^^

Ansprüchen 8 bis 11, dadurch gekenö^s^cfS^tTäaS man das BenzimidasoloarbaB*·—«Saiden physiologisch geeigneten

009812/1669

ΘΑΟ QRiGINAt