FR2697523A1 - Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. - Google Patents
Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Download PDFInfo
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Abstract
L'invention a pour objet les composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans lesquels R représente un radical (CH2 )n Ar, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar représentant: - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les NO2 , CcongN, alkyle, alkényle ou alkynyle, O-alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou S-alkynyle, N-alkyle, N-alkényle, N-alkynyle, éventuellement substitués, le radical (CF DESSIN DANS BOPI) R1 et R2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, - soit Ar représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué et Z représentant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique. Les composés de formule (I) présentent des propriétés antibiotiques.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
L'invention a pour objet les composés de formule (I)
dans lesquels R représente un radical (CH2)n Ar, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar représentant - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C--N, les radicaux aikyle, alkényle ou alkynyle,
O-alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou
S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical
dans lesquels R représente un radical (CH2)n Ar, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar représentant - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C--N, les radicaux aikyle, alkényle ou alkynyle,
O-alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou
S-alkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical
R1 et R2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit Ar représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus, et Z représentant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).
Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique.
Dans la définition des substituants - le radical aryle carbocyclique est de préférence le radical phényle ou naphtyle.
Le radical aryle hétérocyclique comporte un ou plusieurs hétéroatomes choisis de préférence parmi l'oxygène, le soufre et l'azote.
- le radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons est de préférence le radical thiényle, furyle, pyrolyle, thiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolyle, pyrazolyle ou isoxazolyle, - le radical hétérocyclique à 6 chaînons est de préférence un radical pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, - le radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons peut être également un radical aryle condensé comme par exemple le radical indolyle, benzofurannyle, benzothiazyle ou quinoléinyle, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, propargyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical alkyle substitué par un atome d'halogène est de préférence un radical CHCl2, CHBr2, CHF2, CCl3, CBr3, CF3,
CH2CF3, CH2CH2CCl3, CH2CH2CF3, - le reste d'acide carboxylique est de préférence le reste acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle et pivalyle.
CH2CF3, CH2CH2CCl3, CH2CH2CF3, - le reste d'acide carboxylique est de préférence le reste acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valéryle et pivalyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer a) les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, b) les composés de formule (I) dans lesquels n représente le nombre 4, c) les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par l'un des radicaux énumérés précédemment, par exemple ceux dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, notamment un ou plusieurs atomes de chlore, et tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 4-chloro phényle, ou encore ceux dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux O-alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, notamment ceux dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy et tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical 4-méthoxyphényle.
d) les composés de formule (I) dans lesquels Ar représente un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons, éventuellement substitué, par exemple un radical thiényle éventuellement substitué et plus spécialement le radical thiényle non substitué.
L'invention a tout spécialement pour objet les composés des exemples 1, 2 et 3.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram ffl telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.
Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme
Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium.
Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium.
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment à savoir les produits des exemples 1, 2 et 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 2.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
dans lesquel Z représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 pour obtenir le composé de formule (III)
dans laquelle R1 représente le reste d'un groupement facilement clivable, que l'on soumet à l'action d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV)
puis soumet le composé de formule (IV) - soit à l'action d'un composé de formule (V)
R-N=C=O (V) dans laquelle R a la signification définie précédemment, pour obtenir le composé de formule (VI)
qui se cyclise soit spontanément par chauffage, soit que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant
dans laquelle Z ne représente pas un atome d'hydrogène, - soit à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VII)
puis à l'action d'un composé de formule (VIII) RNH2 (VIII) dans laquelle R a la signification telle que définie cidessus, pour obtenir le composé de formule (VI) défini précé demment qui se cyclise spontanément par chauffage ou que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis soumet le cas échéant, le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant, à l'action d'un acide pour en former le sel.
dans lesquel Z représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 pour obtenir le composé de formule (III)
dans laquelle R1 représente le reste d'un groupement facilement clivable, que l'on soumet à l'action d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV)
puis soumet le composé de formule (IV) - soit à l'action d'un composé de formule (V)
R-N=C=O (V) dans laquelle R a la signification définie précédemment, pour obtenir le composé de formule (VI)
qui se cyclise soit spontanément par chauffage, soit que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant
dans laquelle Z ne représente pas un atome d'hydrogène, - soit à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VII)
puis à l'action d'un composé de formule (VIII) RNH2 (VIII) dans laquelle R a la signification telle que définie cidessus, pour obtenir le composé de formule (VI) défini précé demment qui se cyclise spontanément par chauffage ou que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis soumet le cas échéant, le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant, à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - l'agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 est un anhydride sulfonique tel que l'anhydride méthane-sulfonique, paratoluène sulfonique ou trifluorométhane sulfonique, - la base utilisée pour créer une double liaison 10(11) est un diazabicycloundécène, par exemple le DBU (ou 1,8 diazabicyclo [5-4-0]undec-7-ène), ou le diazabicyclononène, ou la 2,6lutidine, ou la 2,4,6-collidine ou la tétraméthylguanidine, - la réaction entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) a lieu en présence d'une base, comme la pyridine, la triéthylamine, la morpholine, la N-méthyl morpholine, - la réaction du composé de formule (IV) avec le carbonyldiimidazole a lieu en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, ou la triéthylamine, ou un carbonate ou un carbonate acide de sodium ou de potassium, ou en l'absence de base dans le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, - la réaction du composé de formule (VII) avec le composé RNH2 a lieu au sein d'un solvant tel que par exemple l'acétoni- trile, le diméthylformamide ou encore le tétrahydrofuranne, le diméthoxy éthane ou le diméthylsulfoxyde, - l'hydrolyse de la fonction ester en 2' est réalisée à l'aide du méthanol ou de l'acide chlorhydrique aqueux, - la salification est réalisée au moyen d'acides selon les procédés classiques.
Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connus d'une façon générale et peuvent être préparés comme il est indiqué dans la demande de brevet européen 0 487 411.
Les composés de formule RN=C=O et RNH2 sont des produits connus d'une façon générale.
Les composés de formule RNH2 peuvent par exemple être préparés selon les procédés décrits dans J. Med. Chem (1982) vol. 25 p. 947 et suivantes, ou encore Tetrahedron Letters vol. 32, nO 14, p. 1699-1702, (1991).
La 4-thiényl butylamine est un produit nouveau et est en elle-même un objet de la présente invention.
L'invention s'étend naturellement aux produits obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention, à savoir les produits de formules (III), (IV), (VI) et (VII) et tout particulièrement au composé de formule (IV) dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et au composé 2'-OH correspondant.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl > oxy) 6-O-methyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl ((4 chlorophenyl) butyl) imino)) êrythromycine
STADE A : 2'-acétate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-l-ribohexopyranosyl ) oxy) 6-O-méthyl 11-0- (méthylsulfonyl) 3-oxo érythromycine
On introduit sous agitation et sous atmosphère d'azote 17 g de 2'-acétate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine dans 100 cm3 de pyridine.On refroidit le mélange obtenu jusqu'à 100C. On ajoute 11,9 g d'anhydride méthane sulfonique.
STADE A : 2'-acétate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-l-ribohexopyranosyl ) oxy) 6-O-méthyl 11-0- (méthylsulfonyl) 3-oxo érythromycine
On introduit sous agitation et sous atmosphère d'azote 17 g de 2'-acétate de 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine dans 100 cm3 de pyridine.On refroidit le mélange obtenu jusqu'à 100C. On ajoute 11,9 g d'anhydride méthane sulfonique.
On laisse revenir à la température ambiante. On maintient l'agitation pendant 5 heures. On filtre le précipité obtenu.
On concentre, reprend à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave à l'eau les phases organiques, les sèche, filtre et concentre. On obtient ainsi 20,9 g de produit recherché brut que l'on purifie par salification à l'aide d'acide oxalique puis libération de la base avec de l'ammoniaque.
On obtient ainsi 15,16 g du produit recherché (F = 210:212oC).
STADE B : 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de(2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On introduit sous agitation 8,26 g de produit préparé au stade A dans 35 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,19 ml de DBU. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 20 heures. On reprend le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases organiques, les sèches sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 10 g de produit que l'on reprend dans l'éther. On essore et lave avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 6,33 g de produit recherché (F = 230=232 C).
On introduit sous agitation 8,26 g de produit préparé au stade A dans 35 ml d'acétone. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,19 ml de DBU. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 20 heures. On reprend le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les phases organiques, les sèches sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 10 g de produit que l'on reprend dans l'éther. On essore et lave avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 6,33 g de produit recherché (F = 230=232 C).
STADE C : 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de(2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O- ( (1H-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine
On introduit 96 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 15 ml de THF. On refroidit la suspension obtenue à OOC et introduit goutte à goutte une solution de 611 mg de produit préparé au stade précédent dans 17 ml de THF. On introduit à OOC une solution de 486 mg de carbonyldiimidazole dans 15 ml de THF. On maintient l'agitation pendant 4 h 30. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, filtre et concentre.On reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 852 mg de produit recherché, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
On introduit 96 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 15 ml de THF. On refroidit la suspension obtenue à OOC et introduit goutte à goutte une solution de 611 mg de produit préparé au stade précédent dans 17 ml de THF. On introduit à OOC une solution de 486 mg de carbonyldiimidazole dans 15 ml de THF. On maintient l'agitation pendant 4 h 30. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, filtre et concentre.On reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de dihydrogénophosphate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 852 mg de produit recherché, que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
STADE D : 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) érythromycine
On ajoute aux 852 mg de produit préparé au stade précédent une solution renfermant 1,1 g de 4-(4-chlorophényl) butylamine (préparée comme indiqué dans J. Med. Chem. 1982
Vol. 25 nQ 951), 3 ml d'acétonitrile et 0,3 ml d'eau déminéralisée.
On ajoute aux 852 mg de produit préparé au stade précédent une solution renfermant 1,1 g de 4-(4-chlorophényl) butylamine (préparée comme indiqué dans J. Med. Chem. 1982
Vol. 25 nQ 951), 3 ml d'acétonitrile et 0,3 ml d'eau déminéralisée.
On agite 4 heures à 550C. On verse le milieu réactionnel sur une solution de dihydrogénophosphate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On obtient 1,4 g d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylèneisopropanol (95-5). On rassemble les fractions homogènes en CCN, filtre et concentre. On obtient 0,44 g d'une huile que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore et sèche à 700C. On obtient ainsi 0,262 g de produit recherché (F = 179:1810C).
STADE E : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) érythromycine
On maintient sous agitation un mélange de 0,23 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 15 heures. On évapore le méthanol, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque (9-1-0,01). On rassemble les phases homogènes en CCM, filtre et concentre. On obtient 0,14 g d'huile que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore et sèche à 800C sous pression réduite. On obtient 0,094 g de produit (F = 194-1960C).
On maintient sous agitation un mélange de 0,23 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol. On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 15 heures. On évapore le méthanol, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque (9-1-0,01). On rassemble les phases homogènes en CCM, filtre et concentre. On obtient 0,14 g d'huile que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore et sèche à 800C sous pression réduite. On obtient 0,094 g de produit (F = 194-1960C).
aD : +230 CHCl3 (1 %).
EXEMPLE 2 : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didêosy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) osy > 6-O-méthyl 3-oso 12,11 (oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) erythro- mycine
STADE A : 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromyc ine
En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de 0,8 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O-((lH-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 3 ml d'acétonitrile et 1,0 g de 4-(4-méthoxyphényl) butylamine préparée selon Tétrahédron Letters 32, 1699-1702, (1991) on obtient 0,8 g du produit recherché sous la forme d'un mélange de produit acétylé et désacétylé en 2'.
STADE A : 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromyc ine
En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de 0,8 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 12-O-((lH-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 3 ml d'acétonitrile et 1,0 g de 4-(4-méthoxyphényl) butylamine préparée selon Tétrahédron Letters 32, 1699-1702, (1991) on obtient 0,8 g du produit recherché sous la forme d'un mélange de produit acétylé et désacétylé en 2'.
Chromatographie sur silice chlorure de méthylène-méthanol (9-1). rf = 0,47.
STADE B : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine
En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,8 g du produit brut obtenu au stade précédent, on obtient 0,237 g du produit recherché (F = 193-1950C).
En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,8 g du produit brut obtenu au stade précédent, on obtient 0,237 g du produit recherché (F = 193-1950C).
aD : +2203 (C = 1 % CHC13).
EXEMPLE 3 : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-diaeoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-methyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl ( 2-thiényl) butyl) imino)) erythromycine
STADE A : 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromyc ine
En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de 0,85 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydroxy 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl ) 12 -O- ((lH-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 3 ml d'acétonitrile, 0,3 ml d'eau et 0,822 g de 4-(2-thiényl) butylamine (dont la préparation est donnée ci-après) on obtient 0,212 g de produit recherché (F = 218-2200C).
STADE A : 2'-acétate de 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11- (oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromyc ine
En opérant comme à l'exemple 1, stade D, à partir de 0,85 g de 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydroxy 3-de((2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyranosyl ) 12 -O- ((lH-imidazol-1-yl) carbonyl) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, 3 ml d'acétonitrile, 0,3 ml d'eau et 0,822 g de 4-(2-thiényl) butylamine (dont la préparation est donnée ci-après) on obtient 0,212 g de produit recherché (F = 218-2200C).
STADE B : 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl alpha-l-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl ((4-(2-thiényl) butyl) imino)) érythromycine
En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,182 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol, on obtient 0,085 g de produit recherché (F = 188-190 C).
En opérant comme à l'exemple 1, stade E, à partir de 0,182 g de produit préparé au stade précédent et 6 ml de méthanol, on obtient 0,085 g de produit recherché (F = 188-190 C).
: : + 240 (C = 1 % CDCl3).
PREPARATION DE L'EXEMPLE 3 : 4-(2-thiényl) butylamine
STADE A : 4-(2-thiényl) butylamide.
STADE A : 4-(2-thiényl) butylamide.
On agite 3 heures à 600C un mélange de 40 ml de dichloréthane, 5,1 ml d'acide 4-(2-thiényl) butyrique, et 10,2 ml de chlorure de thionyle. On évapore le dichloroéthane, verse le produit obtenu sur de l'ammoniaque concentrée, refroidie à OOC. On essore et sèche le produit obtenu. On obtient 4,29 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (92-8). On rassemble les fractions homogènes en CCM, concentre et filtre. On empâte le produit obtenu dans l'éther isopropylique, essore et sèche.
On obtient 1,18 g de produit recherché (F = 84-860C).
STADE B : 4-(2-thiényl) butylamine
On introduit goutte à goutte à OOC, 1,1 g de 4-(2thiényl) butylamide dans un mélange renfermant 30 ml de THF et 1,06 g d'hydrure de lithium aluminium. On laisse revenir à la température ambiante, agite à température ambiante pendant 4 h 30, puis 1 heure à 300C, et 16 heures à température ambiante. On refroidit à OOC, ajoute 3 ml d'un mélange eau-THF (2-1) puis 8 ml d'eau, puis 6 ml d'une solution saturée de sel double de tartrate de sodium et de potassium. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu à l'éther éthylique, lave au carbonate de sodium puis à l'eau et extrait les phases aqueuses à l'éther éthylique. On rassemble les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre.On obtient 0,91 g d'un produit que l'on dissout dans 12 ml d'un mélange acétate d'éthyle-éthanol (95-5). On refroidit à OOC et ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate du produit attendu précipite.
On introduit goutte à goutte à OOC, 1,1 g de 4-(2thiényl) butylamide dans un mélange renfermant 30 ml de THF et 1,06 g d'hydrure de lithium aluminium. On laisse revenir à la température ambiante, agite à température ambiante pendant 4 h 30, puis 1 heure à 300C, et 16 heures à température ambiante. On refroidit à OOC, ajoute 3 ml d'un mélange eau-THF (2-1) puis 8 ml d'eau, puis 6 ml d'une solution saturée de sel double de tartrate de sodium et de potassium. On filtre et concentre. On reprend le produit obtenu à l'éther éthylique, lave au carbonate de sodium puis à l'eau et extrait les phases aqueuses à l'éther éthylique. On rassemble les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre.On obtient 0,91 g d'un produit que l'on dissout dans 12 ml d'un mélange acétate d'éthyle-éthanol (95-5). On refroidit à OOC et ajoute une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate du produit attendu précipite.
On essore, sèche et obtient 0,675 g de produit recherché sous forme de chlorhydrate (F = 168=1700C). La base correspondante est obtenue par traitement alcalin, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration.
En opérant comme précédemment, on a préparé les produits suivants, correspondants à la formule (I).
<tb> Z <SEP> R
<tb> <SEP> CH
<tb> H <SEP> (CH2)4ÈCH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> H <SEP> (CH2)stCl
<tb> H <SEP> (CH2)6Cl
<tb> H <SEP> (CH2)5 <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2) <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2)5Ç3I
<tb> H <SEP> (CH,),
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H
<tb> <SEP> CI
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP> (ClN2 <SEP> ) <SEP> 4)
<tb> <SEP> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)4-C1
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> OCH3
<tb>
<tb> <SEP> CH
<tb> H <SEP> (CH2)4ÈCH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> H <SEP> (CH2)stCl
<tb> H <SEP> (CH2)6Cl
<tb> H <SEP> (CH2)5 <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2) <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2)5Ç3I
<tb> H <SEP> (CH,),
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H
<tb> <SEP> CI
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP> (ClN2 <SEP> ) <SEP> 4)
<tb> <SEP> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)4-C1
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> OCH3
<tb>
<tb> Z <SEP> R
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (CH2 <SEP> ) <SEP> 5+CH3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (cl2)49
<tb> <SEP> OCH
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (CH2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> > 0CH3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2)4CH3
<tb> H <SEP> (CH2) <SEP> 4t3No2
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> 4/\NH2
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> 4CF3
<tb> H
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> II
<tb> <SEP> 3
<tb> H
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP> Ct
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H
<tb> <SEP> NO2
<tb>
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (CH2 <SEP> ) <SEP> 5+CH3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (cl2)49
<tb> <SEP> OCH
<tb> <SEP> OCH
<tb> H <SEP> (CH2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> > 0CH3
<tb> <SEP> OCH3
<tb> H <SEP> (CH2)4CH3
<tb> H <SEP> (CH2) <SEP> 4t3No2
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> 4/\NH2
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> 4CF3
<tb> H
<tb> <SEP> (CH2) <SEP> II
<tb> <SEP> 3
<tb> H
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP> Ct
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H
<tb> <SEP> NO2
<tb>
<tb> Z <SEP> R
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)6 <SEP> 9
<tb> <SEP> N02
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> OCH3
<tb>
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> Cl
<tb> H <SEP> (CH2)6 <SEP> 9
<tb> <SEP> N02
<tb> H <SEP> (CH2)
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> (CH2)
<tb> H <SEP>
<tb> <SEP> OCH3
<tb>
EXEMPLES DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUE8
On a préparé des composés renfermant
Produit de l'exemple 1 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
Produit de l'exemple 2 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
Produit de l'exemple 3 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DE8 PRODUITS DE L'INVENTION
Méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile.On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
On a préparé des composés renfermant
Produit de l'exemple 1 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
Produit de l'exemple 2 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
Produit de l'exemple 3 .................... 150 mg
Excipient q.s.p. .......................... 1 g
Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DE8 PRODUITS DE L'INVENTION
Méthode des dilutions en milieu liquide
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile.On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 370C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus
Souches bactériennes à GRAM+
Produits Ex.
Souches bactériennes à GRAM+
Produits Ex.
1 Ex.
2 Ex. 3
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 0,15 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,08 0,08 0,08
Streptococcus pyogenes < 0,02 < 0,02 < 0,02
groupe A 02AlUC1
Streptococcus agalactiae 0,15 0,15 0,08
groupe B 02BlHT1
Streptococcus sp # 0,02 < 0,02 < 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08 < 0,02 < 0,02
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08 0,04 < 0,02
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04 < 0,02 < 0,02
groupe G 02GOGR5
Streptococcus mitis < 0,02 < 0,02 < 0,02
02mitCBl
Streptococcus agalactiae 0,3 0,3 0,6
groupe B 02BlSJ1
Streptococcus sp 0,15 0,15 0,3
groupe C 02COCB1
Streptococcus pneumoniae 0,08 0,08 0,04
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,08 0,15 0,15
030SJ5
De plus, les produits des exemples 1, 2 et 3 ont montré une activité intéressante sur les souches bactériennes à grame suivantes : Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 et 351GR6.
Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011HT17 0,08 0,08 0,04
Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 0,15 0,08
Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,08 0,08 0,08
Streptococcus pyogenes < 0,02 < 0,02 < 0,02
groupe A 02AlUC1
Streptococcus agalactiae 0,15 0,15 0,08
groupe B 02BlHT1
Streptococcus sp # 0,02 < 0,02 < 0,02
groupe C 02COCB3
Streptococcus faecalis 0,08 < 0,02 < 0,02
groupe D 02D2UC1
Streptococcus faecium 0,08 0,04 < 0,02
groupe D 02D3HT1
Streptococcus sp 0,04 < 0,02 < 0,02
groupe G 02GOGR5
Streptococcus mitis < 0,02 < 0,02 < 0,02
02mitCBl
Streptococcus agalactiae 0,3 0,3 0,6
groupe B 02BlSJ1
Streptococcus sp 0,15 0,15 0,3
groupe C 02COCB1
Streptococcus pneumoniae 0,08 0,08 0,04
032UC1
Streptococcus pneumoniae 0,08 0,15 0,15
030SJ5
De plus, les produits des exemples 1, 2 et 3 ont montré une activité intéressante sur les souches bactériennes à grame suivantes : Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 et 351GR6.
Claims (21)
1) Les composés de formule (I)
dans lesquels R représente un radical (CH2)n Ar, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Ar représentant - soit un radical aryle carbocyclique substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux NO2, les radicaux C-N, les radicaux alkyle, alkênyle ou alkynyle,
O-alkyle, O-alkényle ou O-alkynyle, S-alkyle, S-alkényle ou Salkynyle et N-alkyle, N-alkényle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, le radical
R1 et R2 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit Ar représente un radical aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, comportant un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs des substituants mentionnés ci-dessus, et Z représentant un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).
2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène.
3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels n représente le nombre 4.
4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par l'un des radicaux énumérés à la revendication 1.
5) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 4 dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
6) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 5 dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes de chlore.
7) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dans lesquels Ar représente un radical 4-chloro phényle.
8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux Oalkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
9) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 8 dans lesquels Ar représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy.
10) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 9 dans lesquels Ar représente un radical 4-méthoxyphényle.
11) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels Ar représente un radical aryle hétérocyclique à 5 chaînons, éventuellement substitué.
12) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 11 dans lesquels Ar représente un radical thiényle éventuellement substitué.
13) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 12 dans lesquels Ar représente un radical thiényle.
14) Les composés de formule (I) dont les noms suivent - 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha
L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-méthoxyphényl) butyl) imino)) érythromycine, - 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha
L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4-(4-chlorophényl) butyl) imino)) érythromycine, - 11,12-didéoxy 3-de((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha
L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl ((4- (2-thiényl) butyl) imino)) érythromycine.
15) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 13, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
16) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 14, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
17) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à l'une quelconque des revendications 15 ou 16.
18) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
dans lesquel Z représente le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable d'activer sélectivement l'hydroxyle en 11 pour obtenir le composé de formule (III)
dans laquelle R1 représente le reste d'un groupement partant, que l'on soumet à l'action d'une base, pour obtenir le composé de formule (IV) ::
puis soumet le composé de formule (IV) - soit à l'action d'un composé de formule (V)
R-N=C=O (V) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (VI)
qui se cyclise soit spontanément par chauffage, soit que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant
dans laquelle Z ne représente pas un atome d'hydrogêne, - soit à l'action du carbonyldiimidazole pour obtenir le composé de formule (VII)
puis à l'action d'un composé de formule (VIII) RNH2 (VIII) dans laquelle R est défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (VI) défini précédemment qui se cyclise spontanément par chauffage ou que l'on soumet à l'action d'un agent de cyclisation pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, puis soumet le cas échéant, le composé de formule (IA) à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' et/ou le cas échéant, à l'action d'un acide pour en former le sel.
19) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formules (III), (IV), (VI) et (VII).
20) A titre de produits chimiques nouveaux, tels que définis à la revendication 18, le 2'-acétate de 11-déoxy 10,11-didéhydro 3-de ((2, 6-didéoxy 3 -C-méthyl 3-O-méthyl alpha-l-ribohexopyra- nosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine et le composé 2'-hydroxy correspondant.
21) A titre de produit chimique nouveau, tel que défini à la revendication 18, le composé de formule (VIII) suivant la 4-(2-thiényl) butylamine.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9213320A FR2697523B1 (fr) | 1992-11-05 | 1992-11-05 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US08/146,697 US5527780A (en) | 1992-11-05 | 1993-11-01 | Erythromycin derivatives |
| MA23324A MA23018A1 (fr) | 1992-11-05 | 1993-11-02 | Nouveaux derives de l'erytromycine,leur procede de preparation et leur application . |
| RU93050129A RU2126416C1 (ru) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | Производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения |
| DK93402704.6T DK0596802T3 (da) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | Erythromycinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
| AT93402704T ATE135706T1 (de) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | Erythromycinderivate, ihr verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimitteln |
| BR9304481A BR9304481A (pt) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | Processo para preparar compostos, processo para preparar composiçóes farmacéuticas, compostos e composiçao farmaceutica |
| EP93402704A EP0596802B1 (fr) | 1992-11-05 | 1993-11-04 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments |
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Citations (2)
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| DE2936865A1 (de) * | 1979-09-12 | 1981-04-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von pikromycin-derivaten als nutritiva |
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1992
- 1992-11-05 FR FR9213320A patent/FR2697523B1/fr not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 106, 1987, Columbus, Ohio, US; abstract no. 152654m, RENGARAJU ET AL. 'A New Macrolide Antibiotic Kayamycin 10,11-dihydro-5-O-mycaminosyl Narbonolide Produced by Nocardiopsis.' page 363 ;colonne 1 ; * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 106, 1987, Columbus, Ohio, US; abstract no. 176805n, T.FUJIWARA ET AL. '4'-O-(4-O-Acylmycarosyl )mycaminosylnarbonolides.' page 772 ;colonne 2 ; * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2697523B1 (fr) | 1994-12-02 |
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