MXPA01009379A - Proceso para la preparacion en un solo paso de 7, 16-dioxa- 2-aza-10-o- cladinosil- 12-o-desosaminil-4, 5-dihidroxi -6-etil-3, 5, 9, 11, 13, 15- hexametilbiciclo (11.2.1)hexadeca-1 (2)-en -8-ona y obtencion de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a - Google Patents
Proceso para la preparacion en un solo paso de 7, 16-dioxa- 2-aza-10-o- cladinosil- 12-o-desosaminil-4, 5-dihidroxi -6-etil-3, 5, 9, 11, 13, 15- hexametilbiciclo (11.2.1)hexadeca-1 (2)-en -8-ona y obtencion de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina aInfo
- Publication number
- MXPA01009379A MXPA01009379A MXPA/A/2001/009379A MXPA01009379A MXPA01009379A MX PA01009379 A MXPA01009379 A MX PA01009379A MX PA01009379 A MXPA01009379 A MX PA01009379A MX PA01009379 A MXPA01009379 A MX PA01009379A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- aza
- methyl
- homoerythromycin
- deoxo
- hexadeca
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 37
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008079 hexane Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IFPNJQLAULGZTH-UHFFFAOYSA-N hexadec-1-en-8-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCCCC=C IFPNJQLAULGZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims 1
- RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NO)C(C)=C1 RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- 238000006675 Beckmann reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001300514 Eua Species 0.000 description 5
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N azithromycin dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 SRMPHJKQVUDLQE-KUJJYQHYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960004924 Azithromycin Dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960000763 AZITHROMYCIN ANHYDROUS Drugs 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N Adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 241001297667 Candidatus Wallbacteria Species 0.000 description 1
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 229940038705 Chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M Sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere:Proceso mejorado para la preparación de 7,16-dioxa-2-aza-10-O-cladinosil-12-O-desosaminil-4,5- dihidroxi-6- etil-3,5,9,11,13,15 - hexametilbiciclo [11.2.1]hexa-deca- 1(2)-en-8-ona a partir de eritromicina A, la cual consiste en obtenerla en un solo paso a partir de la eritromicina A, en buen rendimiento y bajo condiciones suaves y adecuadas para su producción. La transformación de la eritromicina A, hasta un compuesto intermediario, denominado 6,9-iminoéter, el cual se obtiene en un solo paso, se realiza a través de la formación"in situ"de la mesitilensulfoniloxima de la eritromicina, la cual en presencia de una base en acetona acuosa sufre una transposición de Beckmann, dando lugar al iminoéter, por asistencia del hidroxilo en posición 6 del anillo macrólido;este intermediario, es transformado al antibiótico denominado 9-desoxo-9a-aza-ga-metil-9a- homoeritromicina A, el cual es obtenido por precipitación apropiada en hexano, lográndose asíuna forma novedosa correspondiente con una estructura cristalina anhidra, con características físicas diferentes a las de las formas hasta ahora conocidas.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN EN UN SOLO PASO DE 7.16-DIOXA-2- AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4.5-DIHIDROXI-6-ETIL- 3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y
OBTENCIÓN DÉ UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a- HOMOERITROMICINA A.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en la formación en un solo paso de un producto intermedio denominado 6,9-iminoéter a partir de eritromicina, que se transforma a una forma nueva y valiosa de azitromicina, la cual se recupera mediante su precipitación en hexano.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El antibiótico con nombre [2R-(2R*. 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*. 12S*, 13S*, 14R*)]-13-[(2, 6-D¡deoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranos¡l)oxi]-2-et¡l-3, 4, 10-trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil-11-[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilam¡no)-ß-D-xilo-hexopiranosil]oxi]-1-oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona, o con nombre de la IUPAC 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom¡cina A, o con nombre genérico azitromicina, es un bactericida de amplio espectro derivado de la eritromicina A. Difiere estructuralmente de ésta última por la inserción de un nitrógeno metilado en la posición 9a en el anillo de la lactona, para crear un macrólido de 15 miembros. La modificación estructural mejora significativamente la potencia del antibiótico contra bacterias de pared celular defectuosa como son Myocoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, etc. o contra el complejo Mycobacteria avium. Así también favorece se alcancen mayores concentraciones del antibiótico en el organismo.
La azitromicina fue descubierta por Kobrehel y colaboradores y patentada primero en Yugoeslavia, con el número P592/81 y posteriormente en Bélgica, con el número 892357. Mismas en las que fue denominada N-metil-11-aza-10-desoxo- 10-dihidroeritromicina A. La secuencia de reacciones reportada en la literatura para transformar la eritromicina A (1) en azitromicina (5) consta de 4 pasos principales, ilustrados en la Figura 1 , los cuales de manera general se describen a continuación:
a) Formación de la oxima (2)
A partir de la eritromicina A (i), mediante su reacción con clorhidrato de hidroxilamina en metanol.
b) Transposición de Beckmann de la oxima (2)
La participación intramolecular del grupo 6-hidroxi vecino se observa cuando la transposición de Beckmann se lleva a cabo a 0°C con cloruro de p- toluensulfonilo en acetona acuosa, dando como producto el 6,9-iminoeter (3).- Este ¡minoéter (3) y el proceso para su obtención ha sido descrito en las patente mundial 26,758 y en la patente europea 0,137,132. En la patente estadounidense 4,328,334 este ¡minoéter es erróneamente asignado con la estructura de una lactama obtenida por la transposición de Beckmann a partir de la oxima de la Eritromicina A (1).
c) Reducción del iminoéter (3) La reducción del ¡minoéter (3) hasta la amina secundaria (4) con borohidruro de sodio en metanol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1881; J. Org. Chem.
1997, 62, 7479-7481 ) o por hidrogenación catalítica en presencia de dióxido de platino y ácido acético como disolvente (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3025).
d) Metilación reductiva de la amina secundaria (4) para obtener la Azitromicina (5) Este proceso se encuentra descrito en la patente estadounidense 4,517,359 y en J. Chem. Res, 1988, 132. Básicamente es la reacción de Escheweiler- Clarke y utiliza para esta metilación formaldehído en ácido acético ó bien formaldehído y ácido fórmico en tetracloruro de carbono o cloroformo ( Figura
1 ). Estas reacciones como están descritas presentan como principal inconveniente la formación de algunas impurezas de reacción, como es el caso de la formamida derivada de la amina 9-desoxo-9a-aza-9a- homoeritromicina A.
Recientemente se describió un método alternativo en el cual el ¡minoéter (3), puede ser reducido y el producto obtenido subsecuentemente sometido a una metilación reductiva en presencia de formaldehído y un metal noble como catalizador, sin necesidad de aislar el intermediario ( Figura 1 ). Bajo estas condiciones se obtiene la Azitromicina con buena pureza y buen rendimiento, en un solo paso, a partir del ¡minoéter (3) (patente europea 0,879,823 A 1 ).
Estudios para la elucidación estructural de la Azitromicina han puesto de manifiesto dos formas cristalinas, correspondientes con la forma monohidratada y la dihidratada (J. Chem. Res. 1988, 132). Asimismo, en la patente PCT EUA 87/01612 le atribuyen a la azitromicina patentada por Kobrehel y colaboradores (patente Yugoeslava P592/81 , patente belga 892357 y patente estadounidense 4,517,359) corresponder con la forma amorfa.
Es objeto de la presente invención proporcionar un camino alterno a los ya conocidos, para formar en un solo paso el intermediario 6,9-iminoéter a partir de eritromicina, para obtener 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, lo cual es una mejora evidente a los métodos de preparación existentes.
Un objeto más de la presente invención consiste en preparar una forma novedosa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A con caracte-rísticas físicas diferentes a las encontradas hasta ahora.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Todos los métodos reportados hasta la fecha para la preparación de azitromicina (5), involucran la formación de la oxima (2), de la eritromicina A (Figura 1 ), mediante el tratamiento de la eritromicina con clorhidrato de hidroxilamina y una base, en metanol a temperatura de reflujo y un tiempo mínimo de 10 horas. Esta oxima es aislada, purificada y posteriormente sometida al rearreglo de Beckmann para obtener el intermediario (3)(Figura 1), en acetona acuosa en presencia de cloruro de p-toluensulfonilo y base durante 2 horas a 5°C y 2 horas más a temperatura ambiente. Lo novedoso de esta invención consiste en que se prepara el iminoéter (3) en un solo paso (Figura 2), a partir de la Eritromicina A (1), lo cual es operativo y económicamente más factible que los métodos citados. La reacción que se describe en esta invención consiste en tratar a una solución de Eritromicina A (1), en acetona con O-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH), para formar "in situ" la mesitilensulfoniloxima de la Eritromicina A, la cual al ser tratada con una base acuosa (bicarbonato de sodio) a 0°C, lleva a cabo un rearreglo de Beckmann, dando lugar al intermediario 6,9-iminoéter (3) (Figura 2). Las condiciones de reacción son suaves, con tiempos cortos y el reactivo utilizado en esta transformación (MSH) se prepara fácilmente según se describe en Tetrahedron lett. No. 40, p. 4133-4135 (1972). También el método descrito en la presente invención es escalable a cantidades propias para una preparación a nivel industrial. Una vez preparado el intermediario (3) (Figura 2), es posible obtener la azitromicina (5) por una reducción catalítica seguida por una subsecuente metilación reductiva, según técnicas usuales existentes en la literatura (ver por ejemplo M. Hudlicky, Reductions ¡n Organic chemistry, 2a ed. , ACS monograph 188, 1996 ó S.H. Pine y B.L. Sánchez, J. Org. Chem. 36, 829-832 (1971 )).
A continuación se describe el procedimiento de producción del compuesto intermediario (3), denominado 7,16-dioxa-2-aza-10-O-clad¡nosil-12-O-desosamin¡l-4,5-dih¡drox¡-6-etil-3,5,9,11 ,13,15-hexametilbiciclo[11.2.1 ] hexadeca-1 (2)-en-8-ona, de acuerdo al siguiente ejemplo:
Una solución de eritromicina A (6.0 g., 0.082 mol), en 30 ml. de acetona, bajo atmósfera de N2, se enfrió a 0°C y se le adicionaron 1.62g. (1.05 eq.) de O-(mesitilensulfon¡l)h¡droxilamina (MSH). Se continuó la agitación a 0°C durante 5 minutos y después se dejó subir la temperatura hasta la ambiente, continuando la agitación una hora más. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se adicionó gota a gota una solución de 2.75 g. (0.032 mol) de bicarbonato de sodio en 30 ml. de agua, manteniendo la temperatura interna entre 0 y 5°C; el tiempo de adición fue de 30 minutos; terminada la adición se dejó subir la temperatura hasta la ambiente y se continuó agitando 2 horas más. Finalmente la acetona se evaporó a presión reducida y el residuo acuoso se ajustó a un pH de 5.5 con HCl 2N. Esta fase se extrajo 2 veces con CH2CI2 (20 ml.). La extracción se repitió a pH de 6.0 (2 x 20 ml.) y finalmente a pH 8.0 (3 x 20 ml.). Los extractos de pH 8.0 se secaron con carbonato de potasio y se evaporaron a sequedad obteniéndose 4.48 gramos (75%) del compuesto (3). El ¡minoeter (3) obtenido se reduce por hidrogenación catalítica en Níquel Raney W6 el cual contiene de 10% a 11 % de aluminio, bajo una presión de 85 bars. La amina cíclica así obtenida se aisla y se disuelve en cloruro de metileno para ser sometida a una metilación reductiva usando ácido fórmico al 88%, formaldehído al 33% y formiato de sodio (S.H. Pine y B.L. Sánchez, J. Org. Chem. 36, 829-832 (1971 )). La reacción ocurre a una temperatura de 80° C durante 24 horas. Al término de la reacción se ajusta el pH a 8 con NaOH y se separa la fase orgánica. La capa acuosa se extrae varias veces con cloruro de metileno, se juntan los extractos con la capa orgánica, se seca con algún agente desecante como sulfato de sodio, se evapora el cloruro de metileno y el sólido obtenido se lava con agua y se seca a la estufa. El sólido se disuelve en hexano y bajo condiciones apropiadas de reflujo precipita un sólido blanco cristalino el cual, por Resonancia Magnética Nuclear de 13C, protónica, y espectrometría de masas se identifica como el compuesto 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Desplazamientos químicos característicos del espectro de 13C(CDCI3) son: 178.9 ppm, 149.9 ppm, 102.8 ppm, 94.3 ppm, 83.18 ppm (el espectro se presenta en la Figura 3). El peso molecular determinado por espectrometría de masas es de 748, siendo el patrón de fragmentación consistente con el de una molécula de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (el espectro de masas se muestra en la Figura 4).
El punto de fusión del cristal obtenido, determinado por el método de Fisher Jones, es de 188° C a 189° C. Por Análisis Térmico Diferencial de Barrido se obtiene una endoterma a 187.7° C. La gráfica correspondiente se muestra en la Figura 5. La determinación de la rotación específica da un valor de - 0.36 (1 % en CHCÍ3 ). Estos parámetros obtenidos son claramente diferentes a los valores encontrados para otras formas, hasta ahora patentadas de azitromicina. Así se tiene que la azitromicina reportada por Kobrehel y colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) tiene un punto de fusión de 1 13° C a 1 15° C y su rotación específica es de -37.0 (1 %> en CHCI3 ). La azitromicina patentada por Bright ( patente estadounidense 4474768), tiene un punto de fusión de 142° C ( la forma recristalizada) y, la azitromicina cristalina dihidratada tiene (patente PCT/ EUA 87/0612 y patente mexicana 176627) un punto de fusión de 125° C y una rotación específica de -41.4 (1 % en CHCI3 ).
El espectro de infrarrojo del nuevo cristal tiene en la región de 3000 cm"1 a 3700 cm"1 cuatro señales de mediana intensidad situadas aproximadamente a 3600 cm" 1, 3553 cm"1, 3375 cm"1 y 3075 cm"1. Por lo contrario, no muestra la señal intensa reportada para la forma dihidratada (patente PCT/EUA 87/01612) situada en 3488 cm"1, ni las situadas en 2089 cm"1 y 1644 cm'1. En cambio, el espectro del nuevo cristal, muestra dos señales alrededor de 2365 cm"1. El espectro de infrarrojo del cristal obtenido se muestra en la Figura 6.
La determinación del agua presente en el nuevo cristal, por el método de Karl Fisher, da un valor de 0.65%. Por análisis termogravimetrico se obtiene una pérdida de peso igual a 0.6%, por calentamiento hasta 200° C a una velocidad de 30° C/minuto. En la Figura 7 se muestra la gráfica obtenida por este método. Estos resultados indican que el agua presente en la muestra corresponde con humedad absorbida del ambiente, pero no con agua de hidratación (definida esta como moléculas de agua que forman parte de la red cristalina), ya que el mínimo teórico correspondiente con una molécula de agua de hidratación sería de 2.35%> del peso total. Esta conclusión, de que el incremento de peso sea solo de humedad, se corrobora con el análisis elemental realizado sobre esta muestra, obteniéndose la relación: C 60.59 %, H 10.06 %, N 3.65 %, O 25.77%, que corresponde con la fórmula condensada C38H72N2?i2.
Con base en las características físicas determinadas para el nuevo cristal se concluye que la nueva forma física es claramente diferente en sus propiedades físicas de las formas de azitromicina hasta ahora patentadas. Con propósito de confirmar esta conclusión se elucidó la estructura por difracción de rayos X de monocristal, obteniéndose que corresponde con la forma cristalina anhidra, con un sistema cristalino tetragonal y un grupo espacial PA{i??. Estos y otros datos cristalinos del análisis de difracción realizado se comparan en la Tabla 1 con los datos reportados para la forma cristalina dihidratada (J. Chem. Res.152- 153(1988)). En la Figura 8 se muestra la estructura molecular de la azitromicina cristalina anhidra y en la Figura 9 se ¡lustra la red cristalina correspondiente.
TABLA 1.- DATOS CRISTALINOS DE LA FORMA CRISTALINA ANHIDRA DE LA AZITROMICINA Y COMPARACIÓN CON LOS DATOS REPORTADOS PARA LA FORMA CRISTALINA DIHIDRATADA.
ANHIDRA DIHIDRATADA
SISTEMA CRISTALINO TETRAGONAL ORTOROMBICO GRUPO ESPACIAL P42212 P2?2121 CONSTANTES DE CELDA a = 14.452 A° a = 17.86 A° b = 14.452 AL b = 16.889 A° c = 41.645 Au c = 14.752 A°
Volumen 8698 A03 4449.8 A03
Densidad Calculada 1.144 g/cm3 1.177 g/cm3
? (Cu-K ) 1.5418 A° 1.5418 A° Número de Reflexiones 3412 3846 R 0.0546 0.077
Conforme con las definiciones existentes (por ejemplo ver J.P. Glisker, Crystal Structure Analysis for Chemists and Biologists, VCH publishers, 1994, pag. 657 y H.G. Brittain, Physical Characteristics of Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, Inc., 1995, pag. 108), las formas físicas hidratadas de azítromicina, reportadas en la patente estadounidense 4474768 y en la PCT/EUA 87/01612, son formas pseudopolimorfas de la forma cristalina anhidra aquí obtenida, mientras que la forma física reportada por Kobrehel y colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364), de acuerdo la patente PCT/EUA 87/01612, corresponde con la forma amorfa.
La forma física aquí obtenida, además de ser novedosa, tiene características físicas que la hacen útil para la preparación de formulaciones farmacéuticas, con ventajas importantes frente a las formas hasta ahora existentes. Así, en la patente PCT/EUA 87/0612 se indica que las formas reportadas por Kobrehel y colaboradores (patente yugoslava 592/81 , patente belga 892357, patente estadounidense 4,517,359, patente mexicana 9100364) y por Brigth (patente estadounidense 4474768) son altamente higroscópicas, lo que dificulta seriamente la elaboración de preparaciones farmacéuticas. En cambio, la forma cristalina anhidra aquí obtenida cuando se expone al medio ambiente a una humedad relativa de 45%, durante diez días, incrementa su contenido de humedad solo en 0.55%; mientras que una muestra de referencia de la azitromicina dihidratada, durante el mismo lapso de tiempo, incrementa su humedad en 1 %. Estos datos indican la estabilidad de la azitromicina cristalina anhidra frente a la humedad, la cual la hace útil para la elaboración de preparaciones farmacéuticas y ventajosa frente a otras formas más higroscópicas.
Con propósito de probar el comportamiento de la azitromicina cristalina anhidra en la elaboración de preparaciones farmacéuticas, se formularon y se elaboraron tabletas de 500 miligramos de azitromicina, con un peso total de un gramo. A estas tabletas se les determinó su perfil de disolución, el cual se comparó con el perfil de disolución de tabletas elaboradas con la misma formulación pero con azitromicina dihidratada. El medio de disolución y el procedimiento seguido fue similar al indicado para cápsulas en la Farmacopea de los Estados Unidos 2000, pagina 186. Los valores de disolución obtenidos para las tabletas elaboradas con azitromicina cristalina anhidra fueron significativamente mayores que los correspondientes a la forma dihidratada. Esta propiedad hace que la forma cristalina anhidra aquí reportada tenga ventajas de utilidad superiores a las de la forma dihidratada, ya que una mayor solubilidad de la preparación farmacéutica generalmente implica una mayor biodisponibilidad del fármaco y por lo tanto mayor eficacia terapéutica.
Las dos características antes descritas para la forma cristalina anhidra, de ser poco higroscópica y de que sus preparaciones farmacéuticas tengan una disolución adecuada, inclusive más solubilidad que la preparación equivalente de la forma dihidratada, hacen que la nueva forma cristalina aquí reportada tenga utilidades ventajosas frente a las formas de azitromicina hasta ahora reportadas.
^ ?^ ^^^&^
Claims (1)
1. Proceso para la preparación en un solo paso de 7,16-dioxa-2-aza-10-O- clad¡nos¡l-12-0-desosamin¡l-4,5-dihidroxi-6-et¡l-3,5,9,11 ,13,15- hexametilbic¡clo[11.2.1]hexadeca-1 (2)-en-8-ona y obtención de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromic¡na A, caracterizado porque para la preparación se deberá de constituir un intermediario en la síntesis, haciéndose reaccionar la eritromicina A en acetona, con la mesitilsulfonilhidroxilamina y la mezcla resultante se trata con bicarbonato de sodio acuoso para obtener el compuesto intermediario, que es el 6,9-iminoéter, dando como resultado un buen rendimiento y buena pureza. . Proceso para la preparación en un solo paso de 7,16-dioxa-2-aza-10-O- cladinos¡l-12-0-desosamin¡l-4,5-dih¡droxi-6-et¡l-3, 5, 9, 11 ,13,15- hexametilbiciclo[11.2.1]hexadeca-1 (2)-en-8-ona y obtención de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromic¡na A, en conformidad con la cláusula 1 , caracterizado porque la solución de eritromicina en 30 ml de acetona, bajo atmósfera inerte; se enfría a 0°C y se le agrega 1.62g (1.05 eq) de 0-(mes¡tilensulfonil)hidroxilamina (MSH); es agitado a 0°C en intervalos de 5 min., en seguida se eleva la temperatura; manteniéndose agitada por una hora más. . Proceso para la preparación en un solo paso de 7,16-dioxa-2-aza-10-O- cladinosil-12-0-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11 ,13,15- hexametilbiciclo[11.2.1]hexadeca-1(2)-en-8-ona y obtención de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom¡c¡na A, en conformidad MUS iü- con la cláusula 1 y caracterizado porque la mezcla obtenida se enfría de nuevo a 0°C, poniéndole gota a gota una solución de bicarbonato de sodio, en una concentración de 0.032 mol en 30 ml. de agua, en un tiempo de 30 minutos; se mantiene la temperatura, por un intervalo que va de 0 a 5°C; se aumenta la temperatura y se mantiene agitando por dos horas más. Proceso para la preparación en un solo paso de 7,16-dioxa-2-aza-10-O-cladinos¡l-12-0-desosaminil-4,5-dih¡drox¡-6-etil-3, 5, 9, 1 1 ,13,15-hexametilbiciclo[11.2.1]hexadeca-1(2)-en-8-ona y obtención de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, en conformidad con la cláusula 3, caracterizado porque para llegar al producto intermediario, denominado ¡minoéter, se procede de la siguiente manera: la acetona se evapora a presión reducida y el residuo se ajusta a pH 5.5 con HCl 2N; esta fase se extrae con CH2CI2, la extracción se repite a pH 6.0 y a pH 8.0; los extractos de cada pH se combinan, se secan con K2C03, evaporándose a sequedad; a pH 8.0 se aisla del compuesto intermediario, el ¡minoéter (3); que finalmente es transformado a 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromic¡na A. Proceso para la preparación en un solo paso de 7,16-dioxa-2-aza-10-O-cladinosil-12-0-desosaminil-4,5-dih¡drox¡-6-etil-3,5,9,11 ,13,15-hexametilbic¡clo[11.2.1]hexadeca-1 (2)-en-8-ona y obtención de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, en conformidad con las cláusulas de la 1 a la 4, por cristalización apropiada en hexano. Esta nueva forma corresponde con una estructura cristalina anhidra y muestra propiedades físicas características, que son diferentes a las propiedades físicas de las formas de azitromicina hasta ahora conocidas. Un compuesto con la forma cristalina anhidra de [2R-(2R*, 3S*, 4R\ 5R*, 8R*, 10R*, 11 R*. 12S*. 13S*. 14R*)]-13-[(2, 6-D¡deoxi-3-C-metil-3-0-metil- -L-ribo- hexopiranosil)oxi]-2-etil-3, 4, 10-trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil-1 1- [[3,4,6-trideox¡-3-(dimetilam¡no)-ß-D-xilo-hexop¡ranos¡ljoxi]-1 -oxa-6-azaciclopentadecan-15-ona o con nombre, de acuerdo a la IUPAC, de 9-deoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritrom¡cina A. En conformidad con la cláusula 6, el compuesto tiene las propiedades siguientes: a) principales señales de desviación química por Resonancia Magnética Nuclear de C13 en: 178.9 ppm, 149.9 ppm, 102.8 ppm, 94.3 ppm, 83.18 ppm; b) el punto de fusión está entre 188 °C y 189 °C; c) el análisis térmico diferencial de barrido muestra una endoterma a 187.7 ° C; d) la rotación específica es de - 0.36 ( 1 % en CHCI3); e) las principales señales en espectroscopia de infrarrojo se sitúan en: 3650 cm"1 , 3600 cm"1, 3553 cm"1, 3375 cm"1, 3075 cm"1, 2950 cm"1, 2945 cm"1 , 1750 cm"1 ; f) la difracción de rayos X muestra un sistema cristalino tetragonal, con grupo espacial P422?2, con constantes de celda a = 14.452 A°, b = 14.452 A°, c = 41.645 A° y volumen 8698 A03. Una composición farmacéutica constituida por el compuesto definido por las cláusulas 6 y 7 en cantidades efectivas y en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA01009379A true MXPA01009379A (es) | 2002-06-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
JP3083102B2 (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの3”−デスメトキシ誘導体 | |
CA1239639A (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
KR101648232B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물의 합성 방법 | |
HU230717B1 (hu) | Eljárás a 4"-es helyzetben szubsztituált 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin-A-származékok előállítására | |
EP0827965B1 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
US6528492B1 (en) | Single-step process for preparing 7, 16-deoxy-2-aza-10-0-cladinosil-12-0-desosaminil-4, 5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1) hexadeca-1(2)-en-ona and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
US7235646B2 (en) | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate | |
JPS5853000B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
EP0503932A1 (en) | 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof | |
EP0503949A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
MXPA01009379A (es) | Proceso para la preparacion en un solo paso de 7, 16-dioxa- 2-aza-10-o- cladinosil- 12-o-desosaminil-4, 5-dihidroxi -6-etil-3, 5, 9, 11, 13, 15- hexametilbiciclo (11.2.1)hexadeca-1 (2)-en -8-ona y obtencion de una forma nueva de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a | |
AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH05222053A (ja) | 8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシン環状イミノエーテルの新規な製造法 | |
IE46661B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
US7410952B2 (en) | Derivatives of azithromycin | |
JPH0735393B2 (ja) | 9−デオキソ−8a−アザ−8a−ホモエリスロマイシンA及びその8a−アルキル誘導体の新規な製造方法 | |
JPS5827799B2 (ja) | 4″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
KR100467707B1 (ko) | 클래리트로마이신의 제 2결정형의 제조 방법 | |
MXPA99006221A (es) | Proceso mejorado en un solo paso para la preparacion de 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11,13,15-hexametilbiciclo[11.2.1]hexadeca-1(2)-en-8-ona, a partir de eritromicina a | |
MXPA04010587A (es) | [2r-(2r*, 3s*, 4r*, 5r*, 8r*, 10r*, 11r*, 2s*, 3s*, 14r*)]- 13-[(2 6-d deoxi-3-c- metil- -l- ribo- hexopiranosil) oxi]-2-etil-3], 4, 10- trihidroxi-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-heptametil- 11-[[3, 4, 6-trideoxi- 3-(dimetilamino)- -d-xilo-5 hexopiranosil] o | |
CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
WO2006064299A1 (en) | Industrial process of clarithromycin associated with controlled level of side products |