PT99358B

PT99358B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo aminoglicosidos e de reduzida nefrotoxicidade induzida por xantinas

Info

Publication number: PT99358B
Application number: PT99358A
Authority: PT
Inventors: William J Novick Jr
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1999-03-31
Also published as: HU213509B; IE913775A1; HU913392D0; EP0483634B1; JP3003333B2; DE69116503D1; AU640056B2; US5039666A; IE70670B1; DK0483634T3; DE69116503T2; JPH04282315A; HUT60136A; ES2083500T3; IL99874A; KR0139199B1; AU8680291A; CA2054471C; EP0483634A2; KR920007630A

Description

AETECEDEETES DA IEVEEÇÃO

Os aminoglicosidos tais como a gentamicina, amicacina, canamicina, neomicina, metilimicina, estreptomicina, tobramicina, e os seus sais, por exemplo, sulfatos são compostos bem conhecidos que são normalmente utilizados em hospedeiros, por exemplo, mamíferos como agen tes terapeutioos tais como, por exemplo, agentes antibióticos e antibaoterianos, 2 bem conhecido 0 faoto de os aminoglioosidos induzem, em geral, uma reacção netrotóxioa seoun dária quando utilizados no tratamento de tais hospedeiros,

- 1 por exemplo, mamíferos tais como o homem. Esta netrotoxicidade torna-se muitas vezes fatal ou limita muito as aplicações benéficas do composto aminoglicosido, por exemplo, como um antibiótico. 25 desejável e necessária uma composição de aminoglicosido que possua nefrotoxioidade reduzida ou um processo que reduza o efeito nefrotéxico secundário.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição de aminoglicosido possuindo nefrotoxioidade reduzida induzida pelo aminoglicosido e, mais particularmente, a uma composição que inclui aminoglicosido e um com posto seleccionado do grupo constituído por (a) uma 7-(oxo -alquil)-1,3-di-alquil-xantina adequada da fórmula (I)

OH, (I), (b) a (b) uma xantina da fórmula (II)

(II) e (c) uma mistura adequada das anteriores, em que R-^ a R^

representam vários substituintes definidos adiante.

Mais partioularmente a presente invenção proporciona um prooesso de inibir ou reduzir á) a netrotoxicidade num hospedeiro, por exemplo, um mamífero, induzida por um aminoglioosido por tratamento do hospedeiro com um composto seleccionado do grupo constituído por (a) um composto da fórmula (I), (b) um composto da fórmula II e (c) uma mistura adequada dos compostos anteriores.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAt INVENÇÃO

E conhecido que a administração de um aminoglioosido tal como, por exemplo, (a) estreptomicina;

(b) metilmicina e l-N-acil-4,6-di(aminoglioosil)aminociclitois, como descrito na Patente Americana N2 4 029 882, assim como l-N-alquil-4,6-di(aminoglicosil)-1,3-diaminociclitois da Patente Norte Americana N2 4 002 742; (c) canamicina, (também conhecida como canamicina (A), canamicina B e canamicina C; (e) gentamicina, incluindo gentamicina 0^, C₂, ⁰la ^e A; (f) tobramicina ou nebramicina, incluin do nebramicina II, IV, V e VI como descrito na Patente Norte Americana N2 3 691 279, e

(f) amioina e l-/lj-(-)-Y-amino- ^-hidroxibutirilJ-canamicina A e B como descrito na Patente Norte Americana N2 3 781 268, e os sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos anteriores, por exemplo, sulfato, a um hospedeiro, por exemplo mamífero, induz nefrotoxicidade com defioiên cia renal aguda no hospedeiro assim tratado. Desoobriu-se que combinando qualquer aminoglioosido, que induz a nefrotoxicidade no hospdeeiro, por exemplo, mamífero a ser tratado com uma xantina seleccionada adequada ou tratando 0 mamífero tratado com aminoglioosido com tal xantina adequada se origina a inibição ou redução essencial da nefrotoxicidade induzida. Uma xantina adequada é uma que possui a fórmula

Os substituintes R^ e Rg na fórmula (i) são iguais ou diferentes e são independentemente seleccionados do grupo constituído por radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, ciclo-hexilo, radicais alcoxi-alquilo e hidroxi-alquilo de cadeia linear ou ramifioada. 0 substituinte A representa um radical hidrocarboneto com um máximo de 4 átomos de carbono que pode ser subs tituido por um grupo metilo. Um composto adequado do Compos to I é l,3--âi-n-butil-7-(2-oxopropil)-xantina. Este composto que é também referido aqui na forma abreviada como ’'BB0PX possui a fórmula seguintes

(III) induzido de um ter-se com uma

A inibição ou redução do efeito nefrotqxico aminoglicosido seleccionado pode também obsegunda xantina adequada da fórmula

em que pelo menos um de E^ e E^ representa um grupo hidroxi-alquilo ramificado da fórmula *6 (OH₂)_n-O-CH₃

OH

oom uma função álcool terciária, em que Rg representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e n representa um número inteiro entre 2 e 5, os outros grupos E^ ou E^ que podem facultativamente estar presentes representam um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto alifático Εγ com um máximo de 6 átomos de carbono, cuja cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida com um máximo de 2 átomos de oxigénio ou pode eventualmente ser substituída com um grupo oxo ou até 2 grupos hidroxilo e E^ representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono.

composto II pode combinar-se com o aminoglicosido seleccionado para formar uma composição terapêutica ou o oomposto II pode ser administrado separadamente ao hospedeiro ou ao paciente a ser tratado.

Um exemplo da fórmula geral II de inibição ou redução da nefrotoxicidade induzida por aminoglicosido é o composto da fórmula

designado HWA448” que é daqui em diante fórmula e o composto da

Outros compostos da fórmula geral II são os identificados pelos seus substituintes R como apresen tados adiante:

COMPOSTO DE FORMULA (II)

R,

Rr

R,

O

II

0H₃-C-(CH₂)₄-OH₃ -CH₂-CH₂-CH₅

OH j

0E₅-0-(0H₂)₄- -OH₅ -OHg-OHg-O-CH^

OH,

-ch₂-o-(ch₂)₂-o-ch₅

-Η

-CH₂-0a₂-0H₃

OH

-OHo-OH-Ol·

OH

I

-CH₂-0H-(CH₅)₂

-CH₂-0H₅

-CHg-O-OHg-OE^

-OH,

OH_X ι 3 .(oh₂)₄-o-oh₃

OH

-0H₂-0-CH₂-0H₅

A xantina ou mistura de xantinas seleocionadas dos compostos I e II utilizam-se numa quantidade que é eficaz para inibir ou reduzir o efeito nefrotóxico ou nefrotoxicidade que é induzida por um aminoglicosido que apresenta essa qualidade de indução.

Os compostos utilizados nesta invenção são, em seguida, descritos com .mais pormenor e proporoic}nam-se também processos para preparar esses compostos.

φ Esta invenção utiliza 7-(oxo-alquil)

-1,3-di-alquil-xantinas da fórmula (I) anterior. Embora HBOPX seja uma dessas xantinas podem utilizar-se vários outros compostos ttais como 7-(3-oxobutil)-l,3-n-butil-di-xantina. Por exemplo, as xantinas de fórmula (I) podem ser substituídas com outros grupos alquilo, ou com grupos alcoxi ou hidroxi-alquilo. Os grupos alquilo adequados incluem grupos de cadeia linear e ramificada tais como etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, hexilo e análogos, Os grupos alquilo substituídos com alcoxi são grupos de cadeia linear ou ramificada contendo entre 2 e 6 átomos de carbono nos grupos alcoxi e alquilo combinados, incluindo metoximetilo, amiloximetilo, metoxi-etilo, butoxi-etilo, propoxipropilo e análogos Os grupos hidroxi-alquilo são os que contém entre 1 e 6 átomos de carbono tais como hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo, hidroxi-hexilo e análogos.

Os grupos hidrocarboneto representados por A na fórmula (i) anterior são grupos hidrocarboneto alifáticos saturados divalentes, isto é, metileno, etileno, trimetileno e tetrametileno, que podem ser substituídos num átomo de carbono adjacente ao grupo carbonilo ou metilo, Tais grupos substituídos por metilo incluem grupos etilidino, 1,2-propileno e 1,3-butileno.

Os compostos de fórmula (I) utilizados nesta invenção podem sintetizar-se utilizando técnicas conhecidas. Ror exemplo, os compostos podem preparar-se a temperaturas elevada, facultativamente, na presença de um solvente por reacção das 1,3-di-alquil-xantinas substituidas correspondentes da fórmula

em que R^ e R₂ ^sao definidos anteriormente, oom metil

-cetonas <%/, φ -insaturadas correspondentes à fórmula

H_oC=C-0-CIL· (V)

I I ³

R 0 substituinte R na fórmula (V) repre senta hidrogénio ou um grupo metilo. A reacção pode efectuar-se num meio alcalino.

Um processo de preparação alternativo envolve a reacção de sais de metais alcalinos de derivados de 1,3-di-alquil-xantina da fórmula geral (IV), em que R·^ e R₂ são como anteriormente definidos, com halogenetos de oxo-alquilo correspondentes à fórmula (VI)

OH^-C-A-Hal

II

Ο em que A é como anteriormente definido e Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência, cloro ou bromo,

Estas reacções efebtuam-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 40° e 80°C, facultativamente sob pressão elevada ou reduzida mas normalmente à pressão atmosférica. Os compostos de partida individuais podem utilizar-se em quantidades estequeometrioas ou em emcesso. Os sais alcalinos no processo alternativo de preparação podem preparar-se antecipadamente ou na própria reacção.

Os solventes adequados para utilização na reacção são compostos miscíveis em água de preferência, álcoois inferiores tais oomo metanol, propanol, isopropanol e vários butanóis: também acetona; piridina; trietilamina, álcoois poli-hidricos, tais oomo etileno glicol e éter monometílico ou éter monometílico de etileno glicol.

Os compostos de fórmula (i) são conhecidos pelo seu efeito nítido no aumento do fluxo sanguíneo através dos músculos do e squeleto e pela sua baixa toxicidade. 0 composto mais preferido destes compostos para utilização de aoordo com a presente invenção é l,3-dibutil-7-(2-oxopropil)xantina, isto é, LBPOX.

Uma descrição mais pormenorizada dos com postos de fórmula (I) utilizados nesta invenção e dos processos para preparar os compostos estão contidas na Patente Norte Americana NS 4 242 345 cuja descrição completa é aqui incorporada.

Quando pelo menos um de R^/R^ é um álcool terciário pode fazer-se referência ao pedido internacio a

nal PCT-EP-86-00401, 8 de ‘fulho de 1986, reivindicação prioritária alemã de 8 de Julho de 1985 e Patente Norte Americana NQ 4 883 146. dirige-se, como a sua invenção, a um variedade de formas de realização de vias de síntese para as xantinas de fórmula (II) incluídas nesta invenção. A descrição completa da Patente Norte Americana NQ 4 833 146 é aqui incorporada como referência.

Um exemplo de uma forma de realização consiste em a) reacção de 3-alquilxantinas da fórmula (VII)

na qual R^ representa alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono, com agentes de alquilação de fórmula (VIII)

X-(OH₂)_n-O-OH₅ (VIII)

OH em que X representa halogéneo, de preferência, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo éster de ácido sulfónico ou um grupo éster de ácido fosfórico e Rg e n possuem os significados anteriormente definidos, para se obtêrem os compostos de fói mula (IX) ^Ε6

com um grupo hidroxi-alquilo terciário na posição R^ e hidrogénio na posição de R^ e a^) alquilaçâo deste com um agen te de alquilaçâo igual ou diferente da fórmula (VIII) para se obterem compostos de acordo com esta invenção de fórmu-

com dois grupos hidroxi-alquilo terciários iguais ou diferen tes nas posições de R^ e R^, ou a₂) conversão deste com um composto da fórmula R^-X (Xa), em que X possui os significados dados para a fórmula (VIII) e R^ possui o significado indicado anteriormente, em compostos de fórmula (XI),

R,

operando em todos os casos, de preferência, na presença de meio alcalino ou utilizando as xantinas na forma dos seus sais.

Outra forma de realização b) consiste em substituição de xantinas 1,3-di-alquiladas de fórmula (XII)

na posição 7, de preferência na presença de meio alcalino ou na forma dos seus sais, por reacção em um passo com um composto de fórmula (VIII) para se obterem compostos da fórmula (XI).

Uma outra forma de realização c) consiste em fazer em primeiro reagir a 3-alquil-xantina de fór mula (VIII) igualmente de preferência na presença de meio alcalino ou na forma dos seus sais, oom um composto da fór- 13 mula R-^-X (XIII), com a formação de xantinas di-substi tuidas em 3,7 de fórmula (XIV)

(XIV) em que R^ possui o significado de R^ ou representa benzilo ou difenilmetiio e substituição, depois, na posição 1, de novo, de preferência na presença de meio alcalino ou na for ma dos seus sais, oom um composto de fórmula (VIII), obtendo-se compostos de fórmula (XV)

e conversão dos compostos de fórmula (XV) em que R·^ ^re~ presenta um grupo benzilo ou difenilmetilo ou um grupo alcoxi-metilo ou alcoxi-alcoximetilo, sob oondiçães redutoras ou hidroliticas, em compostos de acordo com esta invenção de fórmula (XVI)

- 14 que se se desejar se fazem reagir de novo subsequentemente com um composto de fórmula (VIII) ou (Xa) para se obterem compostos de acordo com esta invenção de fórmulas (X) ou (XV).

Uma outra forma de realização d) consiste na redução de compostos de fórmula (XI) ou (XV) de acordo com esta invenção em que R? ou R·^ representam um grupo oxo-alquilo, com agentes redutores convencionais para o grupo ceto para se obterem as xantinas hidroxi-alquiladas correspondentes de aoordo com esta invenção.

As 3-alquil- ou 1,3-di-alquil-xantinas de fórmula (VII) ou (XII) aqui utilizadas como materiais de partida e os agentes de alquilação de fórmulas (VIII), (Xa) e (XIII) são conhecidas ou podem facilmente preparar-se por processos desoritos na literatura, Assil, os álooois terciários de fórmula (VIII), por exemplo, podem obter-se por sintese organometálioa por reaoção de halo-cetonas espacialmente não obstruidas da fórmula Hal-ÍCHgJ^-OO-OHg (XVII) numa chamada reacção de sintese com alquilação redutiva do grupo carbonilo, oom compostos alquil-metálicos Rg especialmente de magnésio, zinco ou lítio, por exemplo, na forma de halogenetos de alquil-magnésio, RgMgHal (compostos de Gginard) ou de compostos alquil-lítio, Rg-Li sob as condições habituais (por exemplo, ver Houben-Weyl, Vol. Vl/l

Parte 2 (1980), páginas 928-40, especialmente página 1021 ff. e 1104-1112). Da mesma forma, uma reacção das halo-oetonas com a fórmula Hal-(CH₂)_n-CO-Rg (XVIII) com halogenetos de metil-magnésio ou metil-lítio conduzem ao mesmo objectivo.

As hidroxicetonas correspondentes às fórmulas (XVII) e (XVIII) podem também converter-se suavemente em dióis com os compostos de alquilmetilo num processo normal, directamente ou com mascaramento temporário do grupo hidroxi, por exemplo, por formação de aoetal oom

5,6-di-hidro-4H-pirano (por exemplo, ver Houben-Weyl, Vol. Vl/l a, Parte 2 (1980), páginas 1113-1124), compostos de fórmula (VIII) que se formam por esterifioação selectiva dos grupos hidroxilo primários terminais oom halogenetos ou anidridos de sulfonilo ou fosfóricos de preferência na presença de meio alcalino.

Outras possibilidades para a síntese dos derivados de alcoóis terciários de fórmula (VIII) consistem na monometalização de VJ -cloro-l-bromo-alcanos para se obterem compostos -oloro-alquilmetal, (Houben Weyl,

Vol. XIIl/2 a (1973), páginas 102 e 319) © sua reacção subsequente com as oetonas Rg-CO-CH^, com a extensão de formação de subprodutos dos alcanoatos formados como intermediários devido à sua tendência para 0 fecho de anel sendo minimizada a eleminação do sal metálico por controlo apropria do da temperatura ou utilizando wJ -halo-l-aloanóis como materiais de partida, que são metalizados na forma habitual, de preferência, na forma de (2) éter terc-hidropiranítico ou depois da formação de alcanolato do grupo hidroxi (M0-(0H₂) -Hal) com qualquer composto alquilmetálioo desejado (por exemplo, ver Houben Weyl, Vol. XIIl/2 a (1973)» página 113), os quais reagem oom as oetonas Rg-CO-CH^ para se obterem dióis referidos nos parágrafos anteriores, (Houben Weyl, Vol. Vl/l a, Parte 2 (1980), p. 1029), e esterifioação selectiva subséquente do grupo hidroxi primário com derivados adequados de ácido sulfónico ou fosfórico.

Outro processo conveniente para preparar compostos de fórmula (VIII) em que Rg representa um grupo metilo é também proporcionado pela reacção de ésteres alquilo de ácido 1/4 -halo-alcanóico (Hal-(CH₂) -000-alquilo) com dois equivalentes de um'composto metilmetálico, reagindo um éster através da cetona para produzir o álcool terciário com introdução de dois grupos metilo (Houben-Weyl, Vol. Vl/l a, Parte 2 (1980), páginas 1171-1174). Po mesmo modo podem converter-se os ésteres de ácido (// -hidroxicarboxílico em dióis com compostos metilmetálicos com ou sem protecção do grupo hidroxi, por exemplo, na forma de éter tetra-hidropiranílico -(2) ou éter metoximetílico, ou facultativamente na forma de laotonas como ésteres cíclicos (por exemplo, ver Houben-Weyl, Vol. Vl/l a, Parte 2 (1980), páginas 1174-1179), a partir dos quais os agentes de alquilação activos de fórmula (VIII) ss podem, por seu turno obter por esterificação selectiva do grupo hidroxilo primário com halogenetos ou anidridos sulfónicos ou fosfóricos.

Os compostos de fórmula (VIII) adequados que se podem preparar pelos processos descritos anterior mente são assim cloretos, brometos, ioâetos, sulfonatos e fosfatos de £(lÀ/ l)-hidroxi-( ^7 -l)-metil_7 butilo, -psntilo; -hexilo, e -heptiloj de /“( tÁJ -2)-hidroxi-(-2)-metil_7 -pentilo, -hexilo, -heptilo, e -octilo, e de _3)-hidroxi-(-3) metil_7 hexilo, -heptilo, -octilo, e nonilo.

Os entre compostos de fórmula Εγ-Χ (xa) ou R-^-X (XIII) adequados para a introdução de R? na posição 1 ou 7 e de R·^ ^na posição 7 da estrutura da xantina, os derivados de alcoxi-metilo e alcoxi-alcoximetilo ocupam um lugar especial uma vez que os seus halogenetos podem na verdade utilizar com sucesso como reagentes mas podem

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ocorrer problemas toxioológioos pelo menos na utilização em larga escala. Por esta razão, é preferida a utilização dos sulfonatos correspondentes nesta caso especial, que são facilmente disponíveis, por exemplo, por reacção de anidrido» mistos de ácidos carboxílicos alifáticos e áoidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos (Μ. H. Karger et al., J. Org. Chem. 56 (1971), páginas 528-531) oom formaldeído di-alquil-acetais ou di-alcoxi-alquil-aoetais numa reacção aproximadamente quantitativa e suave (Μ. H. Karger et al·.,

J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969), páginas 5663/5665:

Rg-SOg-O-CO-ÍCj-CpAlquilo + Β₁₀“^θ-^σΗ2“^0_ϊί10

---> R_g-S0₂-0-CH₂-0-R₁₀

Nesta equação Rg representa um grupo alifátioo tal como metilo, etilo, ou trifluorometilo, ou um grupo aromático, por exemplo, fenilo, 4-tolilo, ou 4-bromofenilo, mas de preferência metilo ou 4-tolilo, e representa um grupo alquilo ou alcoxi-alquilo que entre na definição de R? ou R·^.

A reacção pode efectuar-se sem solvente ou num solvente aprótico anidro inerte para os reagentes a temperaturas compreendidas entre -20° e +40°C, de preferência, entre 0° e 20°C. Não é necessário qualquer isolamento intermediário de sulfonatos altamente reaotivos que são sensíveis à hidrólise e termicamente instáveis; utilizam-se de preferência imediatamente como produtos impuros para a substituição do azoto das xantinas, sendo desnecessária a adição habitual de um agente de condensação alcalino.

A reacção dos derivados de xantina mono- ou dissubstituida (IX), (XVI), (VII), (XII) e (XIV) com o agente de alquilaçâo envolvido de fórmula (VIII) ou

(Xa) ou (XIII) efectua-se normalmente num. agente de distri buição ou solvente inerte para os reagentes. Os exemplos representativos são especialmente solventes dipolares apròticos, por exemplo, formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidòna, tetrametilureia, triamida hexametilfosfórica, dimetilsulfóxido, acetona, ou botanona; contudo podem também utilizar-se alcoóis tais como metanol,etileno glicol e os seus éteres-mono ou dialquilo com o grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono mas possuindo em conjunto um máximo de 5 átomos de carbono, etanol, propanol, isopropanol e os vários butanóis; hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, ou xilenos; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou clorofórmio; piridina e misturas dos solventes referidos ou suas misturas com água.

As reacções de alquilação efectuam-se adequadamente na presença de um agente de condensação alcalino. Os exemplos de materiais adequados para esta reacção são hidróxidos, carbonatos, hidretos, alcoolatos e de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e bases orgânicas tais como trialquilaminas (por exemplo, trietilou tributilamina), hidróxidos de amónio ou fosfónio quaternário e resinas reticuladas com grupos amónio ou fosfA nio estáveis opcionalmente substituidos. Os derivados de xantina podem também utilizar-se na reacção de -alquilação directamente na forma dos seus sais preparados separadamen te tais como sais de metais alcalinos, alcalino-terrosos ou facultativamente de amónio e fosfónio substituidos. Os derivados de xantina mono- e dissubstituidos podem também ser alquilados na presença dos agentes de condensação inor gânicos anteriormente referidos ou na forma dos seus sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos com o auxílio dos chamados catalisadores de transferência de fase, por exemplo, aminas terciárias, sais de amónio ou fosfónio quaternário, ou éteres de coroa, de preferência, num sistema de duas fases sob as condiçSes de catalisadores de

transferência de fase. Os catalisadores de transferência de fase adequados que existem especialmente disponíveis são sais de tetra-alquilo (0^-0^) e metil-trimetil-amónio e fosfónio, metil-miritil-, fenil- e benziltri-alquil-(0j_-C/ ^e oetiltrimetil-amónio, assim como, sais de alquil (θΐ“θ]_2^ ^e freúzíí^rif enil-f osf ónio, mostrando ser mais eficazes os compostos que possuem 0 oatião maior e mais simetricamente estruturado.

*6

A introdução dos grupos I (0Η₂)_β-0-0Η^, OH

Κγ e R-25 ,ΡθΙθ® procedimentos anteriormente descritos efectua-se, em geral, a uma temperatura de reacção compreendida entre 0° e 0 ponto de ebulição do meio de reacção particular utilizado, de preferência, entre 20° e 130°0, facultativamente, a uma pressão elevada ou reduzida para a qual o tempo de reacção pode ser inferior a 1 hora até várias horas.

A reacção das 3-alquil-xantinas (VIII) para produzir os compostos de acordo com esta invenção de fórmula (X) necessitam da introdução de dois grupos hidroxialquilo terciários, Os substituintes iguais ou diferentes podem ligar-se à estrutura da xantina em sucessão ou podem ligar-se dois grupos hidroxialquilo iguais sem isolamento de intermediários numa reacção de uma fase.

A clivagem redutiva do grupo benzilo e difeniimetiio dos compostos de fórmula (XV) com a formação do átomo de xantina na posição 7 efectua-se sob condiçSes padrão que foram desenvolvidas especialmente no âmbito da técnica do grupo protector na sintese de alcaloides e peptídeos e pode assim ser considerada como muito conhecida. Além da redução química, particularmente dos compostos de benzilo com sódio em amónia líquida (Houben-Weyl, Vol. Xl/l (1957), páginas 974-975) a eliminação dos dois grupos aralquilo anteriormente referidos por hidrogenólise catalítica utilizando um catalisador de metal precioso é também especialmente adequada (3oubem-Weyl, Vol. XI)I (1957), páginas 968-971 e Vol. IV/lo, Parte I (1980), páginas 400-404). Utiliza-se nórmalmente um áloool inferior oomo meio de reaoção (facultativamente com a adição de ácido fórmico ou amónia) ou um solvente aprótioo tal oomo dimetil formamida ou particularmente áoido aoétioo glacial; contudo podem também utilizar-se as suas misturas com água.

Os catalisadores de hidrogenação especialmente adequados são paládio negro e paládio em carvão aotivado ou sulfato de bário enquanto outros metais preciosos tais como a platina, ródio e ruténio dão frequentemente origem a reacções secundárias devido à hidrogenação competitiva de anel e são por isso apenas utilizáveis oondicionalmente. A hidrogenólise efectua-se, de preferência, a uma temperatura entre 20°0 e 100°0 e à pressão atmosférica ou, de preferência, a uma pressão ligeiramente superior até aproximadamente 10 bares, oom um tempo de reacção que varia entre alguns minutos e várias horas.

As xantinas 1,3,7-substituidas de fórmula (XV) que possuem um grupo alcoximetilo ou alcoxialcoximetilo na posição de R-^ representam O,U-acetais, Consequentemente, os seus substituintes na posição 7 podem dividir-se sob as condições habituais de hidrólise ácida (cf. Houben-weyl, Vol. Vl/lb (1984) páginas 741-745), formando-se do mesmo modo os compostos 7K de fórmula (XVI).

Os exemplos de grupos preferidos que podem ser hidroliticamente eliminados são os grupos metoxi, etoxi e propoxi-metilo assim oomo os grupos metoxietoxi e etoxietoximetilo, A reacção efectua-se, de preferência, com aquecimento em ácidos minerais diluidos tais oomo áoido clorídrico ou sulfúrico, facultativamente oom a adição de ácido aoétioo glacial, dioxano, tetrahidrofurano ou um áloool inferior como um promotor de solução. Também adequados são os ácidos perolórioo ou ácidos orgânicos tais

- 21 oomo ácido trifluoroacétioo, fórmico e acético em combinação oom quantidades catalíticas de ácidos minerais. Os compostos de alcoxialooximetilo, em particular, podem também ser clivados utilizando ácidos de Lewis tais como brometo de zinoo e tetracloreto de titânio em meio anidro, de preferência, em diclorometano ou clorofórmio com os derivados 7-bromoetilo ou 7-bromozinoo formados expontaneamente como intermediários da hidrólise durante o processo aquoso. Na clivagem em colução ácida mineral, a temperatura de reaoção tem que ser escolhida de tal forma que não ocorra qualquer desidratação significativa do grupo hidroxi-alquilo terciário na posição 1; esta deve ser inferior a 100°0 como uma regra.

A redução das xantinas de fórmula (XI) e )XV) com um grupo oxoalquilo na posição de Εγ ou R·^ nos compostos hidroxi-alquilo correspondentes pode efectuar -se em principio com metais de base ou por hidrogenação catalítica mas o processo de esoolha consiste na reacção que se ocorre sob condições muito suaves e com rendimentos elevados com hidretos de metais_simples (NH„), hidretos

licos (Houben-Weyl, Vol. IV/ld (1981), páginas 267-282, e Vol. Vl/lb (1984), páginas 141-155). Dos vários hidretos de metais complexos que se podem utilizar para a redução de cetonas os reagentes mais frequentemente utilizados que se podem referir são, por exemplo, alanato de lítio, boro-hidreto de lítio e especialmente boro-hidreto de sódio que é mais fácil de manusear devido à sua baixa reaotividade e permite o processamento em soluções ou suspensões alcoólicas aquosas alcooólioas e em soluções ou suspensões aquosas puras. Em adição aos solventes inertes habituais tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), podem também utilizar-se hidrooarbonetos e piridina e nitrilos tais como acetonitrilo como o meio de reacção. A hidrogenação, que se efeotua adequadamente a temperaturas compreendidas entre 0°0 e o ponto

de ebulição do solvente particular e de preferência à temperatura ambiente, ocorre em geral rapidamente e completa-se dentro de vários minutos a algumas horas.

As hidroxialquilxantinas terciárias de fórmula (II) podem também preparar-se por reaoção de xantinas substituidas de fórmula (XIX)

e)

f) que contem grupos iguais ou diferentes da fórmula

-(0¾)_n-00-CH₅ (XX): ou

-(CH₂)-_n-0O-R₆ (XXI), ou apenas um substituinte dà fórmula (XX) ou (XXI) e hidrogénio ou o grupo Ry ou R^ nas posições de ®11 ^e ®Ί2’ ^{Qom com}P^os^^os alquil-(0]_-%)- ou metilmetálicos com alquilação redutiva dos grupos carbonilo para se obterem as xantinas de acordo oom esta invenção de fórmulas (IX) a (XVI), ou metalização das xantinas de fórmula (XIX) que possuem dois grupos iguais ou diferentes da férmula -(CH2)_n-Hal (XVII), oom Hal representando de preferência, cloro ou bromo ou apenas um desses grupos e hidrogénio ou o substituinte Ry ou R₁₃ na outra posição, na posição terminal e reacção depois com as oetonas da fórmula

- 23 g)

Rg-CO-CH^ (XVIII) com alquilação redutiva do grupo carbonilo para se obterem as xantinas de fórmulas (IX) a (XVI) de acordo com esta invenção, ou conversão das xantinas de fórmula (XIX) com o grupo

-(CH^-COO-^-Cpalquil (XXIV)

h) nas posições de R^^ e/ou Rg e faoultativamente hidrogénio ou o grupo R^ ou R^^ na outra posição, por intermédio de dois equivalentes de um composto metilmetal por grupo de alcoxi-oarbonilo, em xantinas de fórmulas (IX) a (XVI) em que R? significa metilo, ou conversão de xantinas de fórmula (XIX) possuindo dois grupos iguais ou ddferentes da fórmula

Rr

-(0H₂)_n_₁-0H=0H (XXV)

OS, ou apenas um de dois tais grupos e hidrogénio ou o grupo Ry ou Rj-pj nas posições de Rj^ e R^g, em que o grupo (XXV) pode conter a ligação dupla 0=0 também nos arranjos isoméricos de posição ou num átomo de carbono ramificado, por exemplo, como -C=CHg, por hidratação catalizada por ácido obdeoendo à regra de Markomnikoff, em xantinas das fórmulas (IX) a (XVI) de acordo com esta invenção, e, se se desejar, a conversão depois das hidroxialquilxantinas terciárias de fórmiias Ib e, se obtidas de acordo com esta invenção, pelos processos e) a h) que possuem um átomo de hidrogénio na posição 1 ou 7, faoultativamente na presença de meio alcalino ou na forma de seus sais oom os agentes de aàqikilação de fórmula (VIII) ou

- 24 (Xa) ou (XIII), nos compostos trisubstituídos de fórmulas (X) ou (XI) ou (XV) nos quais R^, Rg, R^, R^^ θ nas fórmulas possuem os significados indicados anteriormente.

As mono- ou di-oxoalquil-xantinas-3-alquiladas, (XIX a), - (U9 -halo-alquil)xantinas (XIX b),

-(UJ -alcoxicarbonilalquil)-xantinas (XIX c) e alquenilxantinas (XIX d) necessárias para estas reacções como moteriais de partida são conhecidas ou podem preparar-se facilmente, por exemplo, a partir de 3-alquil-xantinas (VII) e sulfoniloxi- ou halo-cetonas (XVII) e (XVIII), Uf -halo-alquil sulfonatos, ou 1, tt/ -di-halo-alcanos (ver por exemplo: V.B. Kalcheva et al., Journal fur pratk. Chemie 527 (1985) páginas 165-168), W -sulfoniloxi ou ésteres alquílicos de ácido 4/ -halo-carboxílico ou sulfoniloxi ou halo-alquenos correspondentes à fórmula (XXV) sob as condiçbes de reacção anteriormente descritas em pormenor para alquilação de xantinas mono- e di-substituidas com os compostos de fórmulas (VIII) e (Xa).

Nas reacções organometálicas das xantinas (XIXa) e (XIXo) com grupos flncionais em R^ e R₁₂, o procedimento é, em principio, igual ao descrito para a preparação dos alcoóis terciários de fórmula (VIII) utilizados como agentes de alquilação. Assim, a alquilação redutiva das cetonas (XIX a) e dos ésteres (XIX c) pode efectuar-se, por exemplo, com compostos de alquil-potássio, -sódio, -lítio, - magnésio, -zinco, cádimo, -alumínio e -estanho.

Os compostos de alquil-titânio e - ziroónio recentemente recomendados (D. Seebach et al., Agnew. Chem. 95 (1983) páginas 12-26) podem também utilizar-se. Contudo, uma vez que os compostos de alquilmetálicos de sódio e potássio possuem uma tendência para reacções secundárias devido è sua reactividade elevada e os de zinco e cádimo serem relativamente pouco reactivos, os compostos de alquil-lítio e magnésio (Grignard) são normalmente preferidos.

- 25 Os compostos organometálicos nucleofílicos fortes são muito sensíveis à hidrólise e oxidação. Assim, o seu manuseamento seguro exige o processamento em meio anidro, opcionalmente sob uma atmosfera de gás inerte Os solventes ou agentes de distribuição normais são principalmente aqueles que são também adequados para a prepara· ração dos compostos de alquilmetal. Os exemplos práticos são especialmente éteres com 1 a ou vários átomos de oxigé· nio, por exemplo, éter dietílico, dipropílico, dibutílico ou di-iso-amílico, 1,2-cLimetoxi-etano, tetra-hidrofurano, dioxano, tetra-hidropirano, furano e anisole e hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos tais como éter de petróleo, ciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno, di-etilbenzeno e tetra-hidronaftaleno; contudo, podem também utilizar-se, com sucesso, aminas terciárias tais como trietilamina ou solventes dipolares apróticos tais como triamida hexametil·· fosfórica, assim como misturas dos solventes referidos. A reacção dos compostos carbonilo (XIXa) e (XIXc) com os compostos de Grignard com a fórmula Rg-IlgHa podem também efectuar-se colocando o composto organometálico num éter e adicionando a cetona ou o éster, gota a gota, como uma solução em diolorometano ou 1,2-diclorometano. 2 frequentemente recomendado uma adição d e brometo de magnésio que é susceptível de aumentar a nucleofilicidade do composto organometálico devido à sua participação no estado de tran sição cíclica complexa.

Acetona ou éster e os compostos organometálicos combinam-se, em geral, a temperaturas compreendidas entre -26° e 100°C, de preferência, entre 0° e 60 °C, ou à temperatura ambiente sem arrefecimento externo, sendo o composto de alquilmetal normalmente utilizado em ligeiro excesso. Oompiêta-se depois a reacção normalmente por aquecimento rápido sob refluxo durante vários mi nutos e algumas horas. 0 alcandato formado decompóe-se, de preferência, comísolução aquosa de cloreto de amónio ou ácido acético diluído.

J i

Os metais de magnésio e lítio são principalmente adequados para a tiEefcalização d as á(/-halo-alquil-xantinas (XIXb). Por outro lado, na substituição do átomo de halogéneo com lítio que também é possível utilizando reagentes organolítioo, em geral, os 1-butil-,

2-butil-, t-butil- ou fenil-lítio tem uma importância menor Contudo, utilizam-se especialmente os compostos de Grignard preparando-os com vantagem em éteres, hidrocarbonetos, aminas terciárias ou solventes apróticos referidos como particularmente adequados para a reacção das xantinas (XIXa) e (XIXc) com compostos de alquilmetal a temperaturas compreendidas entre 25° e 125°G, de preferência inferiores a 100°C. se a reacção de metalização se efectua em hidrocarbonetos então verifica-se que a adição de um éter tal como tetrahidrofurano ou uma amina terciária tal como trietil-amina em quantidades estequeométrioas é frequentemente útil. A utilização de catalisadores tais como butanol, oloreto de alumínio, tetracloreto de silioio, tetracloremetano e alcoolatos de alumínio e magnésio podem também ser adequados. Na trooa halogéneo-metal os cloretos reagem normalmente mais lentamente do que os brometos e iodetos correspondentes mas, em regra, proporcionam melhores rendimentos de compostos organometálicos. Para acelerar o início da reacção é frequentemente recomendado a adição de algum brometo de magnésio, algumas gramas de iodo ou várias gotas de bromo, tetraolorometano ou iodeto de metilo com aquecimento ligeiro. Os compostos de ' Grignard obtidos não são normalmente isolados mas reagem imediatamente com as cetonas de fórmula (XXIII) sob as condições de reacção descritas para a alquilação redutiva das xantinas (XIXa) e (XIXc).

A adição de água à ligação dupla 0=0 das alquenilxantinas (XIXd) com o elemento estrutural de fórmula (XXV), em que o grupo hidroxi se adiciona ao átomo de carbono oom alguns hidrogénios a formarem alcoóis terciários de acordo com a regra de Markownikoff, ocorre nor- 27 malmente em solução ou suspensão aquosa na presença de ácidos fortes tais como ácido sulfúrico, nítrico ou fosfórico. Os halogenetos de hidrogénio e ácidos sulfónicos tais como ácido trifluorometanosulfónico, resinas permutadoras de iões, complexos de trifluoreto de boro ou ácido oxálίσο podem também utilizar-se como catalisadores. Contudo, é preferível trabalhar um ácido sulfúrico sendo suficiente uma concentração em ácido de 50 a 65% e temperaturas compreendidas entre 0° e 10°C. Contudo, muitas vezes podem dambém utilizar-se concentrações e/ou temperaturas de reacção inferiores ou superiores. Em qualquer caso as temperaturas de reacção devem manter-se tão baixas quanto possível uma vez tue a desidratação inversa da olefina pode ser signi ficativa a temperáuras aproximadamente superiores a 6o°C.

A adição de um solvente inerte a ácidos tais como 1,4-dioxano, benzeno, ou tolueno mostrou também ser benéfica. Uma vez que se podem formar ésteres como intermediários na hidratação catalizada por ácido, particularmente quando se utilizam concentrações de ácido elevadas, é recomendado tratar a porção de reacção com uma grande quantidade de água com aquecimento rápido depois da acção do ácido com a finalidade de hidrolisar o éster ou para processr a mistura na gama alcalina.

As condições experimentais para a conver são dos compostos opcional 1-e 7H-(IX) ou (XVI) de acordo com esta invenção nas xantinas trisubstituidas de fórmulas (X), (XI) ou (XV) por N-alquilação com os compostos (VIII) ou (Xa) de (XIII) foram já descritas anteriormente com pormenor.

De acordo com o comprimento da cadeia do grupo alquilo R_& ( pelo menos C₂) e/ou a estrutura de um substituinte R? (por exemplo, 2-hidroxipropilo), as hidroxialquilxantinas terciárias de fórmula (II) podem possuir um ou dois átomos de carbono assimétricos e podem estar

presentes em formas estereoisoméricas. Esta invenção refere-se assim a compostos estereoisoméricos puros e a suas misturas.

Os compostos (I) e (ll) ou uma sua mistura adequada são eficazes na redução essencial da nefrotoxicidade induzida pelo aminoglicosido, por exemplo, trforamicina, arnicasina, gentamicina e a uma concentração relativamente baixa, por exemplo, aproximadamente 50 mg de xantina por kg de peso do corpo do hospedeiro a ser tratado. A inibição ou redução de nefrotoxicidade demonstrada pelos compostos da presente invenção é naturalmente sugestiva da eficácia clínica na redução da nefrotoxicidade num bospdeiro tratado com aminoglicosido induzindo tal nefrotoxicidade, As dosagens apropriadas variam com o estado e do indivíduo a ser tratado.

Podem administrar-se quantidades eficazes das xantinas ao indivíduo por qualquer um dos vários métodos, por exemplo, por via oral em cápsulas ou pastilhas ou por via parentérica na forma de soluções estéreis. As xantinas podem elas próprias ser eficazes ou podem ser formuladas e administradas na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis por objectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e análogos.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis referidos incluem sais de ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e análogos; sais de ácidos carboxílicos monobásicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico e análogos; sais de ácidos carboxílicos dibásicos, tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e análogos e sais de ácidos carboxílicos tribásicos tais como ácido carboxisuccínio, ácido cítrico e análogos,

A_s xantinas podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiou lo comestível. P_odem ser colocados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. S_sta preperações contém pelo menos 0,5 % do composto activo mas a quantidade pode variar de acordo com a forma particular e pode convenientemente estar compreendida entre 4,0 % e 70% do peso da unidade. A quantidade de xantina em tais condições é tal que se obtem uma dosagem adequada.

As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção, preparam-se de tal forma que uma forma unitária de dosagem contém aproximadamente entre 1,0 mg e

300 mg de composto activo.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e análogos podem conter os ingredientes seguintes: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina, um excipiente, tal como amido ou lactose; um agente desintegrante tal como ácido algínico, primogel, amido de milho e análogos; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como dió xido de silicio coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem é uma cápsula pode conter, em adição aos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um oleo gordo.

O_utras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modificam a forma física das unidades de dosagem, por exemplo, como revestimento. Assim, as pastilhas ou pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico. Utn xarope pode conter, em adição ao composto activo sacarose,

como um agente eâulcorante e conservante, corantes, colorantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para a administração terapêutica parentérica as xantinas podem ser incorporadas numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto anteriormente referido, mas esta quantidade pode variar entre 0, 5% e 50% do seu peso. A quantidade do composto activo em tais composições é tal que se obtem uma forma de dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal modo que uma unidade de dosagem parentêrica contém entre 0,5 mg e 100 mg do composto activo.

A_s soluções ou suspensões das xantinas podem também incluir os componentes seguintess um diluente estéril tal como agua para injecções, solução salina, óleos estáveis, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticosí agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos? antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio? agentes quelantes tais como ácido etilenoaminotetra-acético? agentes tampão tais como acetatos, citratos ou fosfatos? e agentes para o ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentêrica pode colocar-se em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.

Embora os valores da d osagem variem com o estado netrofóxico a ser tratado obtem-se bons resultados quando se administram as xantinas de fórmula (I) ou fórmula (II) ou suas misturas adequadas ao individao que necessita de tal tratamento numa dose eficaz oral, parentérica ou intravenosa num excesso de 10 mg/kg de peso do corpo por dia.

sSsSfãSSx

Uma quantidade eficaz particularmente preferida varia aproximadamente entre 50 e 100 mg/kg de peso do corpo por dia. Em geral as doses diárias variam entre um excesso de 10 a 1000 mg, de preferência entre 100 e 600 mg por dia.

E de considerar, contudo, que para qualquer indivíduo particular a posologia específica deve ser ajustada âs necessidades do individuo e ao julgamento profissional da pessoa que administra ou controla a administração das xantinas. E também de notar que as dosagens aqui apresentadas são apenas a título de exemplo e não podem de qualquer forma limitar o âmbito ou prática desta invenção.

Esta invenção é a seguir descrita com mais pormenor nos exemplos seguintes.

Exemplo

A ratazana macho Sprague Dawley (175 mg) administraram-se suhcutâneamente doses de 60 mg/kg de gentamicina durante 7 dias. Seleccionou-se uma série de ratazanas e administrou-se subcutâneamente HWA448 em doses de 50 mg/kg e 100 mg/kg duas vezes por dia ao mesmo tempo que se administrou a gentamicina. A_s dosagens de HWH448 formaram-se em solução salina. No oitavo dia anestesiaram-se as rata zaaas e removeram-se os seus rins e (1) examinaram-se para a ligação do azoto da ureia (BUN), uma medição normal para a netrotoxicidade, e (2) examinaram-se bistolégicamente.

Na tabela seguinte apresentam-se os resultados que indicam que a HWA448 é eficaz na inibição ou protecçâo contra a nefro toxicidade induzida pela gentamicina.

Quadro

Danos hisBUN (mg/dl) tológicos

Controlo, solução salina, s.c.)	15.9+1.4	0
Gentamicina (“G )	62.2+11.9+	2.8
G+HWA448 (lOOmgAg)	25.0+3.1	1.8
G+HWA (sOmgAg)	31.1+1 · 5	2.0
g+hwa (íomgAg)	41.5+5.6	2.2

* Escala: O = normal suaves = moderados = graves

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lâ P_rocesso para a preparação de uma composição farmacêutica de aminoglicósidos tendo reduzida nefrotoxicidade, caracterizado por se incorporar um composto seleccionado entre o grupo constituido por (a) pelo menos uma 7-(oxo-alquil)-l,3-dialquil-xantina de fórmula na qual os radicais Ry e K₂ são iguais ou diferentes e representam um grupo seleccionado independentemente entre grupos alquilo de «adeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono, ciclo-hexilo, alcoxi-alquilo e hidroxi-alquilo de cadeia linear ou ramificada? e o símbolo A representa um radical hidrocarboneto possuindo até 4 átomos de carbono os quais podem ser substituídos por um grupo metilo; e (b) uma hidroxi-alquil-xantina terciária de fórmula em que pelo menos um dos radicais Rg e R^ representam um grupo hidroxi-alquilo de fórmula (CH₂)_n-<>CH₃

OH na qual o radical R^ representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o simbolo n representa um número inteiro compreendido entre 2 e 5, o outro radical r₃ ou R₄ que facultativamente pode estar presente representa um átomo hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto alifático Ry que possui até 6 átomos de carbono, cuja cadeia de carbono pode ser interrompida com o máximo de 2 átomos de oxigénio ou pode ser substituída com um grupo oxo ou com o máximo de 2 grupos hidroxilo e R,. representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, variando as quantidades dessas xantinas entre 0,1% e 50% em peso da composição.

Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por os aminoglicosidos serem seleccionados entre o grupo constituído por gentamicina, amicacina, canami· cina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, membramicina e qualquer sua mistura adequada.

- 3§ Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o aminoglicosido ser a gentamicina.

- 4-a _

Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por o composto (a) ser seleccionado entre o grupo constituído por (a') 1,3-di-n-butil-7-(2-oxopropil)-xantina, (b*) 7- (3-oxobutil)-l, 3-di-n-butil-xantina e (c‘) uma mistura adequada desses compostos.

- 52 _

Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o aminoglicosido ser a gentamicina.

- 6â P_rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto (b) ser seleccionado entre o grupo constituído por (a‘) que é o composto (b) quando Rg re presenta um grupo de fórmula

CH_ ι 3

-(CK₂)₄-C-CK₃,

OH

I representa -CH₂OCH₂ ^CH3 e R₅ representa CH₃, (b’) que é o composto (b) quando R^ representa um grupo de fórmula

CH, ι -³

-(CH₂)₄-C~CH ,

OH r₄ representa H e R₅ representa CH₃ e (c·) uma mistura adequada desses compostos.

- 7a P_rocesso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o aminoglicosido ser a gentamicina.

- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto (b) ser (a¹).

A requerente reivindica a prioridade do