KR0139199B1 - 아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성을 실질적으로 감소시킨 아미노글리코시드 조성물 - Google Patents

아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성을 실질적으로 감소시킨 아미노글리코시드 조성물

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KR0139199B1 KR1019910019027A KR910019027A KR0139199B1 KR 0139199 B1 KR0139199 B1 KR 0139199B1 KR 1019910019027 A KR1019910019027 A KR 1019910019027A KR 910019027 A KR910019027 A KR 910019027A KR 0139199 B1 KR0139199 B1 KR 0139199B1
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제이 티. 쉐크 2세
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Abstract

본 발명은 하나이상의 일반식(I)의 7-(옥소알킬) 1, 3-디알킬 크산틴(a), 일반식(II)의 화합물(b), 및 이들의 적절한 혼합물(c)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물의 유효량과 특정의 아미노 글리코시드를 포함함을 특징으로 하는, 아미노 글리코시드에 의해 유발된 신세포독성이 감소된 아미노글리코시드 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼, 사이클로헥실 라디칼, 직쇄 또는 측쇄 알콕시알킬 라디칼 및 하이드록시알킬 라디칼로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되고,
A는 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 4 이하의 탄화수소 라디칼이며,
R3및 R4중 적어도 하나는 3급 알코올 작용기를 가진 일반식
(여기서, R6탄소수 1 내지 3의 알킬그룹이고 n은 2 내지 5의 정수이다)의 3급 하이드록시알킬그룹이고,
임의로 존재할 수 있는 다른 R3또는 R4그룹은 수소원자 또는 R7(여기서, R7은 탄소수가 6이하이며, 이의 탄소쇄는 2개 이하의 산소원자로 차단되거나 옥소그룹 또는 2개이하의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 지방족 탄화수소그룹이다)이며,
R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.

Description

아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성을 실질적으로 감소시킨 아미노글리코시드 조성물
본 발명은 아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성을 감소시킨 아미노글리코시드 조성물, 더욱 상세하게는 아미노글리코시드와 (a) 하기 일반식(I)의 적합한 7-(옥소알킬)1,3-디알킬 크산틴, (b) 하기 일반식(II)의 크산틴 및 (c) 이들의 적절한 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1내지 R5는 이후에 정의하는 다양한 치환체이다.
더욱 특히, 본 발명은 (a) 일반식(I)의 화합물, (b) 일반식 (II)의 화합물 및 (c) 이들 화합물의 적절한 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 사용하여, 숙주(예: 포유동물)에 있어서 아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성(nephrotoxicity)을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다.
젠타마이신, 아미카신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸리마이신, 스트렙토마이신, 네브라마이신 등과 같은 아미노글리코시드 및 설페이트와 같은 이들의 염은 널리 공지된 화합물이며, 통상적으로 포유동물과 같은 숙주내에서, 예를 들면 항생제, 항세균제 등과 같은 치료제로서 사용된다. 아미노글리코시드가 일반적으로 포유동물(예: 사람)과 같은 숙주의 치료시에 사용되는 경우 신세포독성 부 반응(side reaction)을 유발한다는 것은 널리 알려져 있다. 이러한 신세포독성은 흔히 치명적이거나, 예를 들면 항생제로서의 아미노글리코시드 화합물의 유리한 적용을 매우 제한하는 것으로 입증되어 있다. 따라서 신세포독성이 감소된 아미노글리코시드 조성물 또는 신세포독성 부작용을 감소시키는 방법이 요구된다.
예를 들면, (a) 스트렙토마이신 ; (b) 미합중국 특허 제 4,029,882호에 기술된 네틸마이신 및 1-N-아실4,6-디(아미노글리코실)아미노사이클리톨, 뿐만아니라 미합중국 특허 제 4,002,742호에 기술된 1-N-알킬4,6-디(아미노글리코실)-1,3-디아미노사이클리톨; (c) 네오마이신; (d) 가나마이신(가나마이신 A로도 공지됨), 가나마이신 B 및 가나마이신 C; (e) 젠타마이신 C1, C2, C1a및 젠타마이신 A를 포함하는 젠타마이신; (f) 미합중국 특허 제 3,691,279호에 기술된 네브라마이신 II, IV, V 및 VI을 포함하는 네브라마이신 또는 토브라마이신 및 (g) 미합중국 특허 제 3,781,268호에 기술된 아미카신과 1-[L-(-)-Y-아미노-α-하이드록시부티릴]-가나마이신 A 및 B와 전술한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염(예: 설페이트)과 같은 아미노글리코시드의 투여는 이렇게 치료된 숙주(예: 포유동물)에서 급성 신부전증을 수반하는 신세포독성을 유발시키는 것으로 공지되어 있다. 치료중인 숙주(예: 포유동물)에서 이러한 신세포독성을 유발시키는 특정의 아미노글리코시드를 선택된 적합한 크산틴과 배합하거나 아미노글리코시드로 치료된 포유동물을 적합한 크산틴으로 치료하면 유발된 신세포독성이 억제되거나 실질적으로 감소되는 것으로 밝혀졌다. 일반식(I)의 크산틴이 적합하다:
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 사이클로헥실라디칼, 직쇄 또는 측쇄 알콕시알킬라디칼 및 하이드록시알킬라디칼로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
A는 메틸 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 4 이하의 탄화수소 라디칼이다. 일반식(I)의 화합물중 적합한 화합물은 1,3-디-n-부틸 7-(2-옥소프로필)크산틴이다. 본원에서 또한 약어 DBOPX로서 언급되는 이 화합물은 하기 구조식을 지닌다:
선택된 아미노글리코시드의 신세포독성 유발 효과의 억제 또는 감소는 일반식(II)의 적합한 제 2의 크산틴으로 달성할 수 있다:
상기식에서,
R3및 R4중 적어도 하나는 3급 알코올 작용기를 갖는 일반식
(여기에서, R6는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고 n은 2 내지 5의 정수이다)이고,
임의로 존재할 수 있는 다른 R3또는 R4그룹은 수소원자 또는 R7(여기서, R7은 탄소수가 6 이하이며 이의 탄소쇄는 2개 이하의 산소 원자에 의해 차단될 수 있거나 옥소 그룹 또는 2개 이하의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 지방족탄화수소 그룹이다)을 나타내며,
R5는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.
화합물(II)는 선택한 아미노글리코시드와 배합하여 치료학적 조성물을 형성시키거나 치료할 숙주 또는 환자에게 별도로 투여할 수 있다.
아미노글리코시드로 유발된 신세포독성을 억제하거나 감소시키는 일반식(II)의 화합물의 예로는 이후 HWA448로
나타내는 구조식의
화합물 및 구조식의 화합물이 있다.
일반식(II)의 일부 다른 화합물들은 이들의 R 치환제가 하기로서 설정된 것으로 정의된 것들이다:
일반식(II)의 화합물
화합물(I) 및 (II) 중에서 선택한 크산틴 또는 크산틴의 혼합물은 상기와 같은 유발 특성을 나타내는 아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성 효과 또는 신세포독성을 억제하거나 감소시키는데 효과적인 양으로 사용된다.
본 발명에 사용된 화합물을 이제 더욱 상세히 기술하며, 이러한 화합물의 제조방법도 제공될 것이다.
본 발명의 주제는 상기 일반식(I)의 7-(3-옥소알킬)1,3-디알킬 크산틴을 사용하는 것이다. 비록 DBOPX가 이와같은 크산틴중 하나지만, 7-(옥소알킬)1,3-디-n-부틸크산틴과 같은 다수의 다른 화합물도 사용할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 크산틴은 다른 알킬 그룹, 또는 알콕시 또는 하이드록시알킬 그룹으로 치환될 수 있다. 적합한 알킬 그룹에는 직쇄 및 측쇄 그룹, 즉 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 아밀, 헥실 등이 포함된다. 알콕시 치환된 알킬 그룹은 결합된 알콕시 및 알킬 그룹중 탄소수가 2 내지 6인 측쇄 및 직쇄 그룹이며, 예를 들어 메톡시메틸, 아밀옥시메틸, 메톡시에틸, 부톡시에틸, 프로폭시프로필 등이 포함된다. 하이드록시알킬 그룹은 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 것들, 즉 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시헥실 등이다.
상기 일반식(I)중 A로 나타낸 탄화수소 그룹은 2가의 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 즉, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌이며, 이들은 카보닐 그룹에 인접한 탄소상에서 메틸그룹으로 치환될 수 있다. 이와 같이 메틸-치환된 그룹에는 에틸리딘, 1,2-프로필렌 및 1,3-부틸렌 그룹이 포함된다.
본 발명에 사용된 일반식(I)의 화합물은 공지된 기술로서 합성시킬 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 승온에서, 임의로 용매 존재하에, 일반식(IV)의 상응하게 치환된 1,3-디알킬 크산틴을 일반식(V)에 상응하는 α,β-불포화된 메틸케톤과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R은 수소 또는 메틸 그룹이다.
이 반응은 알칼리성 매질중에서 수행할 수 있다.
다른 제조방법에는 R1및 R2가 정의한 바와같은, 일반식(IV)의 1,3-디알킬 크산틴 유도체의 알칼리 금속 염을 일반식(VI)에 상응하는 옥소알킬 할라이드와 반응시킴이 포함된다.
상기식에서,
A는 앞에서 정의한 바와 같고,
Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
이 반응은 바람직하게는 40°내지 80℃ 범위의 온도에서, 임의로 승압 또는 감압하에, 그러나 일반적으로는 대기압에서 수행한다. 개개의 출발 화합물은 화학량론적 양 또는 과량으로 사용될 수 있다. 다른 제조방법에서 알칼리 염은 미리 제조하거나 반응 자체내에서 제조할 수 있다.
반응중에 사용하기 위한 적합한 용매는 수-혼화성 화합물, 바람직하게는 메탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 다양한 부탄올과 같은 저급 알코올; 또한 아세톤; 피리딘; 트리에틸아민; 에틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르와 같은 다가 알코올이다.
일반식(I)의 화합물은 골격근을 통과하는 혈류량을 증가시키는데 있어서 현저한 효과가 있으며 독성이 낮은 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따라서 사용하기에 가장 바람직한 이 화합물들은 1,3-디부틸 7-(2-옥소프로필)크산틴, 즉 DBPOX이다.
본 발명에서 사용된 일반식(I)의 화합물 및 이의 제조방법에 대한 더욱 상세한 기술은 미합중국 특허 제 4,242,345호에 기술되어 있으며, 이의 내용을 본 발명에서 참조하였다.
R3/R4중 적어도 하나가 3급 알코올인 경우에는 1985년 7월 8일자 독일연방공화국 우선권을 기본으로 하는 국제출원 제PCT-EP-86-00401호 및 미합중국 특허 제 4,833,146호를 참조한다. 상기 국제출원 및 미합중국 특허 제 4,833,146호에는 그들의 발명으로서 일반식(II)의 크산틴에 대한 합성 경로의 다양한 양태를 기술하고 있으며 이는 본 발명중에 포함된다. 미합중국 특허 제 4,833,146호의 전체 내용도 참조되었다.
한가지 양태(a)의 예는
일반식(VII)의 3-알킬크산틴을 일반식(VIII)의 알킬화제와 반응시켜 R4위치에 3급 하이드록시알킬 그룹 및 R3위치에 수소가 있는 일반식(IX)의 화합물을 수득하는 단계.
(a1) 일반식(IX)의 화합물을 동일하거나 상이한 일반식(VII)의 알킬화제로 알킬화시켜 R3및 R4위치에 2개의 동일하거나 상이한 3급 하이드록시알킬 그룹이 있는, 본 발명에 따르는 일반식(X)의 화합물을 수득하는 단계 또는
(a2) 일반식(IX)의 화합물을 일반식(Xa)의 화합물을 사용하여 일반식(XI)의 화합물로 전환시키는 단계로 이루어지며, 이들 모든 단계는 염기성 매질의 존재하에서 수행하거나 염 형태의 크산틴을 사용하는 것이 바람직하다.
상기식에서,
R5는 탄소수 4 이하의 알킬이고,
X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이거나, 설폰산 에스테르 그룹 또는 인산 에스테르 그룹이며,
R6, R7및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
다른 형태의 양태(b)는
일반식(XII)의 1,3-디알킬화된 크산틴을 7-위치에서, 바람직하게는 염기성 매질 존재하 또는 이의 염 형태로, 일반식(VIII)의 화합물과의 일-단계 반응으로 치환시켜, 일반식(XI)의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기식에서,
R5, R7은 앞서 정의한 바와 같다.
또 다른 형태의 양태(c)는
일반식(VII)의 3-알킬크산틴을 유사하게 바람직하게는 염기성 매질의 존재하 또는 이들의 염 형태로 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜 R15가 R7과 같은 의미이거나 벤질 또는 디페닐메틸인 일반식(XIV)의 3,7-이치환된 크산틴을 형성시키는 단계, 이후 이를 1-위치에서 바람직하게는 염기성 매질의 존재하 또는 이들의 염형태로 일반식(VIII)의 화합물로 치환시켜, 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 단계, R15가 벤질 또는 디페닐메틸인 일반식(XV)의 화합물을 전환시키는 단계, 환원 또는 가수분해 조건하에서, R15가 벤질 또는 디페닐메틸 그룹이거나 알콕시메틸 또는 알콕시알콕시메틸 그룹인 일반식(XV)의 화합물을 본 발명에 따른 일반식(XVI)의 화합물로 전환시키는 단계, 경우에 따라, 연속해서 다시 일반식(VIII) 또는 일반식(Xa)의 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(X) 또는 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 단계로 이루어진다.
R15-X (XIII)
상기식에서,
R5, R6및 n은 정의한 바와 같다.
다른 형태의 양태(d)는 본 발명에 따른 R7또는 R15가 옥소알킬 그룹인, 일반식(XI) 또는 (XV)의 화합물을 케토 그룹에 대한 통상적인 환원제로 환원시켜 본 발명에 따른 상응하는 하이드록시알킬화된 크산틴을 수득하는 단계로 이루어진다.
본원에서 출발물질로 사용된 일반식(VII) 또는 일반식(XII)의 3-알킬- 또는 1,3-디알킬크산틴과 일반식(VIII), (Xa) 및 (XIII)의 알킬화제는 널리 공지되어 있거나 문헌에 기술된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 즉, 예를 들어, 일반식(VIII)의 3급 알코올은 일반식 Hal-(CH2)n-CO-CH3(XVII)의 입체적으로 비차단된 할로케톤을 카보닐 그룹이 환원성 알킬화되는 통상의 합성반응중 알킬금속 화합물 R6-M, 특히 마그네슘, 아연 또는 리튬의 알킬금속 화합물, 예를 들면 알킬마그네슘 할라이드 R6-MgHal (그리나드 화합물) 또는 알킬리튬 화합물 R6-Li 형태로서 통상적인 조건하에 반응시키는 유기금속 합성으로 수득될 수 있다[참조문헌: Houben-Wey1. Vol. VI/Ia, Part 2 (1980). pp. 928-40, 특히 pp 1021 ff. 및 1104-1112]. 동일한 방식으로, 일반식 Hal-(CH2)n-CO-R6(XVIII)의 할로케톤과 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 반응시켜 목적 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(XVII) 및 일반식(XVIII)에 상응하는 하이드록시케톤은 또한 일반적인 방법으로서 알킬메틸 화합물을 사용하여 직접적으로 또는 하이드록시 그룹에 의한 일시적 차단을 사용하여, 예를 들면 5,6-디하이드로-4H-피란과의 아세탈 형성에 의해 디올로 수월하게 전환시킬 수 있으며[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. VI/I a, Part 2(1980), pp. 1113-1124], 이로부터 유리하게는 염기성 매질의 존재하에 설포닐 또는 인산 할라이드 또는 인산 무수물을 사용하여 말단 1급 하이드록실 그룹을 선택적으로 에스테르화시켜 일반식(VIII)의 화합물을 형성시킨다.
일반식(VIII)의 3급 알코올 유도체의 합성을 위한 다른 방법은 ω-클로로-1-브로모알칸을 1급 금속화하여 ω-클로로알킬금속 화합물을 수득하는 단계[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. XIII/2 a (1973), pp. 102 및 319], 이들을 케톤 R6-CO-CH3와 연속 반응시키거나 (이때, 금속염의 제거시 폐환되는 경향 때문에 중간체로서 형성된 알칸올레이트로부터의 부산물 형성의 정도를 적당한 온도조절에 의해 최소화한다), 출발물질로서 ω-할로-1-알칸올을 사용하여 이것들을 일반적인 방법, 바람직하게는 3급아릴하이드로피라닐-(2) 에테르 형태로 또는 하이드록시 그룹(MO-(CH2)n-Hal)과 특정의 바람직한 알킬금속 화합물의 알칸올레이트 형성[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. XIII/2 a(1973, p. 113)]후 금속화시킨 다음, 이들을 케톤 R6-CO-CH3와 반응시켜 선행 단락에서 언급한 디올을 수득하는 단계[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. VI/I a, Part 2(1980), p. 1029], 이어서 1급 하이드록시 그룹을 적절한 설폰산 유도체 또는 인산 유도체로 선택적 에스테르화시키는 단계로 이루어진다.
R6가 메틸 그룹인 일반식(VIII)의 화합물에 대한 편리한 접근은 또한 ω-할로알카노산 알킬 에스테르 (Hal-(CH2)n-COO-알킬)를 메틸금속 화합물 2당량과, 케톤을 통해 반응하는 에스테르와의 반응을 통해 2개의 메틸 그룹이 도입된 3급 알코올을 수득하는 단계가 이용될 수 있다[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. VI/I a, Part 2 (1980), pp. 1174-1174]. 동일한 방법으로, ω-하이드록시카복실산 에스테르를 하이드록시 그룹이 보호되거나 보호되어 있지 않은 메틸금속 화합물, 예를 들면 테트라하이드로피라닐-(2) 또는 메톡시메틸 에테르 형태, 또는 임의로 사이클릭 에스테르로서 락톤의 형태로서 디올로 전환시킬 수 있고[참조문헌; Houben-Wey1, Vol. VI/I a, Part 2 (1980), pp. 1174-1179], 이로부터 일반식(VIII)의 활성 알킬화제는 차례로 1급 하이드록실 그룹을 설폰산할라이드 또는 인산 할라이드, 또는 설폰산 무수물 또는 인산 무수물로 선택적 에스테르화시켜 수득될 수 있다.
상기 기술된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(VIII)의 적합한 화합물은 즉 [(ω-1)-하이드록시-(ω-1)-메틸] 부틸, -펜틸, -헥실 및 -헵틸, [(ω-2)-하이드록시-(ω-2)-메틸]펜틸, -헥실, -헵틸 및 -옥틸과 [(ω-3)-하이드록시-(ω-3)-메틸] 헥실, -헵틸, -옥틸 및 -노닐 클로라이드, 브로마이드, 요로다이드, 설포네이트 및 포스페이트이다.
R7를 크산틴 골격의 1-또는 7-위치로 및 R15를 크산틴 골격의 7-위치로 도입시키기에 적합한 일반식 R7-X(Xa) 또는 R15-X(XIII)의 화합물중, 알콕시메틸 및 알콕시알콕시 메틸 유도체는 이의 할라이드로서 특정 위치에 작용하므로 반응제로서 성공적으로 사용할 수 있으나 적어도 대규모 이상으로 사용시에는 유독성 문제가 야기될 수 있다. 이러한 이유 때문에, 상응하는 설포네이트를 상기 특수경우에 사용하는 것이 바람직하며, 이것은 예를 들면 지방족 카복실산 및 지방족 또는 방향족 설폰산의 혼합 무수물 [참조문헌: M.H. Karger et al., J. Org.Chem. 36 (1971), pp. 528-531]을 원활하고 거의 정량적인 반응으로 포름알데히드 디알킬 아세탈 또는 디알콕시 알킬 아세탈[참조문헌: M.H. Karger et al., J. Amer. Chem. soc 91(1969), pp. 5663/5665]과 반응시킴으로써 용이하게 획득할 수 있다.
R9-SO2-O-CO-(C1-C4) 알킬 + R10-O-CH2-O-R10→ R9-SO2-O-CH2-O-R10
상기반응도식에서,
R9은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 지방족 그룹이거나, 예를 들어 페닐, 4-톨릴 또는 4-브로모페닐과 같은 방향족 그룹이고, 바람직하게는 메틸 또는 4-톨릴이며,
R10은 R7또는 R15의 정의와 일치하는 알킬 또는 알콕시알킬 그룹이다.
이 반응은 -20℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 0℃내지 20℃의 온도에서 반응제에 대해 불활성인 물질 또는 무수 비양자성 용매중에서 수행할 수 있다. 가수분해에 민감하고 열에 불안정한, 고 반응성 설포네이트의 중간체 분리는 필요하지 않지만, 경우에 따라, 이들은 바람직하게는 크산틴의 질소상 치환체에 대한 조 생성물로 직접 사용되며, 이때 일반적인 염기성 축합제의 첨자는 필요하지 않다.
일-또는 이치환된 크산틴 유도체(IX), (XVI), (VII), (XII) 및 (XIV)와 일반식(VIII) 또는 (Xa) 또는 (XIII)를 포함하는 알킬화제의 반응은 분산제 또는 반응물질에 대해 불활성인 용매중에서 통상적으로 수행된다. 특히 이극성, 비양자성용매, 예를 들면 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤 또는 부탄온이 대표적인 실례이지만; 메탄온, 에틸렌 글리콜 및 알킬 그룹이 있는 이들의 모노- 또는 디알킬 에테르(이때, 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 4이나 둘이 함께는 최대 탄소수가 5이다), 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 다양한 부탄올과 같은 알코올; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같이 할로겐화된 탄화수소; 피리딘 및 언급한 용매의 혼합물 또는 물과 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
알킬화 반응은 염기성 축합제의 존재하에 적절히 수행될 수 있다. 이에 적합한 물질의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 수소화물, 알코올레이트 및 트리알킬아민 (예; 트리에틸- 또는 트리부틸아민), 4급 암모늄 또는 포스포늄 수산화물과 같은 유기염기와 고정된, 암모늄 또는 포스포늄 그룹으로 임의 치환된 가교결합 수지이다. 크산틴 유도체는 또한 알킬화 반응에서 알칼리 금속, 알칼리 토금속과 같은 독립적으로 제조된 이들의 염 또는 임의 치환된 암모늄 포스포늄 염의 형태로서 직접 사용될 수 있다. 일-및 이치환된 크산틴 유도체는 앞서의 무기 축합제의 존재하에서 또는 소위 상 전이 촉매 (예; 3급 아민, 4급 암모늄 또는 포스포늄 염)의 보조하에 이들의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 형태로 또는 바람직하게는 상 전이 촉매 조건하 2-상 시스템중에서 크라운 에테르의 형태로 알킬화시킬 수 있다. 일반적으로 시판되고 있는 적합한 상 전이 촉매는 테트라(C1-C4)알킬- 및 메틸트리메틸암모늄 및 -포스포늄염, 메틸-, 미리스틸-, 페닐- 및 벤질트리(C1-C4)알킬- 및 세틸트리메틸암모늄 뿐만 아니라 더 크고 더 대칭적 구조인 양이온을 일반적으로 더욱더 효과적으로 제공하는 화합물과 (C1-C12)알킬-및 벤질트리페닐포스포늄의 염이다.
상기 기술된 방법에 의해 그룹(I), 즉및 R15의 도입은 일반적으로 0℃내지 사용된 특정 반응 매질의 비점사이의 반응온도, 바람직하게는 20°내지 130℃, 임의로는 승압 또는 감압하에서 1시간 미만 내지 수시간 이하의 반응시간 동안 수행된다.
본 발명의 일반식(X)의 화합물을 수득하기 위한 3-알킬크산틴(VIII)의 반응에는 2개의 3급 하이드록시 알킬 그룹의 도입이 요구된다. 동일하거나 상이한 치환체 각각은 크산틴 골격에 연속적으로 연결되거나, 두개의 동일한 하이드록시알킬그룹은 단일-폿 반응(single-pot reaction)중에서 중간체의 분리없이 결합시킬 수 있다.
7-위치에서 크산틴 원자 형성시 일반식(XV)의 화합물로부터 벤질 및 디페닐 메틸 그룹의 환원성 분해는 알칼로이드 및 펩타이드 합성에 있어 보호 그룹 기술의 구성중 특히 발달된 표준 조건하에서 수행되므로 널리 공지된 것으로 추정될 수 있다. 특히, 액체 암모니아중 나트륨에 의한 벤질 화합물의 화학적 환원[참조문헌: Houben-Weyl, Vol. XI/I (1957), pp. 974-975]외에, 2개의 상기 언급한 아르알킬그룹을 상기 언급한 금속 촉매를 사용하여 촉매적 가수소분해에 의해 제거하는 것도 또한 특히 실행되고 있다[참조문헌: Houben-Weyl, Vol. XI/I (1957), pp. 968-971 및 IV/Ic, Part I (1980), pp. 400-404]. 본원에서 저급 알코올은 반응 매질(임의로 포름산 또는 암모니아가 첨가된) 또는 비양자성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 특히 빙초산)로서 통상 사용되지만, 이들과 물의 혼합물 역시 사용될 수 있다. 특히 적절한 수소화 반응 촉매는 팔라듐 블랙 및 활성탄 또는 황산바륨 상의 팔라듐인 반면, 백금, 로듐 및 루테늄과 같이 상기 언급된 다른 금속은 경쟁적 환 수소화 때문에 흔히 부-반응을 일으키므로 단지 조건적으로만 사용가능하다. 가수소분해는 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 온도 및 대기압 또는 바람직하게는 대략 10바아(bar) 이하의 약간 과압에서 수행되며, 일반적으로 수분 내지 수시간의 반응시간이 필요하다.
R15의 위치에 알콕시메틸 또는 알콕시알콕시메틸 그룹이 있는 일반식(XV)의 1,3,7-삼-치환된 크산틴은 0,N-아세탈을 의미한다. 결론적으로, 7-위치에서 이들 치환체는 일반적인 산 가수분해 조건하에 분해될 수 있으며 [참조문헌: Houben-Weyl, Vol. VI/Ib(1984), pp. 741-745], 일반식(XVI)의 7H 화합물이 형성된다. 가수분해적으로 제거될 수 있는 바람직한 그룹의 예로서는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시메틸 그룹 뿐만 아니라 메톡시에톡시- 및 에톡시에톡시메틸 그룹일 수 있다. 이 반응은 희석 무기산(예: 염산 또는 황산)중에서, 임의로 용액 촉진제로서 빙초산, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 저급 알코올을 가하고 가열하여 유리하게 수행된다. 또한 과염소산 또는 유기산(예: 트리플루오르 아세트산, 포름산 및 아세트산)을 촉매량의 무기산과 함께 사용하는 것이 유용하다. 특히 알콕시알콕시메틸 화합물은 또한 루이스산(예: 브롬화아연 및 사염화티탄)을 사용하여 무수매질, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 분해시켜 수성 후처리동안 자연적으로 가수분해되는 중간체로서 7-브로모에틸 또는 7-브로모아연 유도체를 형성시킬 수 있다. 무기산 용액중에서 분해시, 반응온도는 1-위치에서 3급 하이드록시알킬 그룹의 현저한 탈수소화가 발생되지 않도록 선택해야 하므로, 일반적으로 100℃이하이어야 한다.
R7또는 R15의 위치에 옥소알킬 그룹을 함유한 일반식(XI) 및 (XV)의 크산틴의 상응하는 하이드록시알킬 화합물로의 환원은 또한 원칙적으로 염기 금속을 사용하거나 또는 촉매적 수소화에 의해 발생시킬 수 있으나, 선택방법은 매우 온화한 조건하에서 단순한 금속 수소화물(MHn), 복합 금속 수소화물(M1[M2Hn]m) 또는 유기금속성 수소화물을 사용하여 고수율로 환원되도록 하는 반응으로 이루어진다[참조문헌: Houben-Weyl, Vol. IV/Id(1981), pp. 267-282 및 Vol. VI/Ib(1984), pp. 141-155]. 케톤의 환원에 사용될 수 잇는 많은 복합 금속 수소화물중에서, 가장 흔하게 사용되는 반응제로는 예를 들면, 리튬 알라네이트, 리튬 보로하이드라이드 및 특히 나트륨 브로하이드라이드가 언급될 수 있으며, 이것들은 자체의 낮은 반응성 때문에 취급하기가 더 용이하며 상기 모두를 알코올성, 알코올성 수성 또는 순수한 수성 용액 또는 현탁액중에서 취급할 수 있도록 한다. 또한 다른 통상적인 불활성 용매, 예를 들어, 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄), 탄화수소 및 피리딘, 니트릴(예: 아세토니트릴)이 반응 매질로서 사용될 수 있다. 0℃ 내지 특정 용매의 비점온도, 그러나 바람직하게는 실온에서 적절하게 수행되는 일반적으로 빠르게 발생되고 수분 내지 수시간 내에 완료된다.
일반식(II)의 3급 하이드록시알킬크산틴은 또한
e) 일반식 -(CH2)n-CO-CH3(XX) 또는
-(CH2)n-CO-R6(XXI)
의 2개의 동일하거나 상이한 그룹 또는 일반식(XX) 또는 (XXI)의 치환체 단 1개와 R11및 R12의 위치에서 수소 또는 그룹 R7또는 R15를 포함하는, 일반식(XIX)의 치환된 크산틴을 (C1-C3)알킬- 또는 메틸금속 화합물과 카보닐 그룹의 환원성 알킬화로서 반응시켜 본 발명에 따른 일반식 (IX) 내지 (XVI)의 크산틴을 수득하거나,
f) 일반식 -(CH2)n-Hal (XVII) (여기서, Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)의 동일하거나 상이한 그룹 2개 또는 상기와 같은 그룹 단 1개와 수소 또는 다른 위치, 즉, 말단위치에 치환체 R7또는 R15를 갖는 일반식(XIX)의 크산틴을 금속화한 다음, 이를 일반식 R6-CO-CH3(XVIII)의 케톤과 카보닐 그룹을 환원적 알킬화로서 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(IX) 내지 (XVI)의 크산틴을 수득하거나,
g) R11및/또는 R12위치에 그룹 -(CH2)n-COO-(C1-C4)알킬 (XXIV)이 있고 다른 위치에 임의로 수소 또는 그룹 R7이나 R15가 있는 일반식(XIX)의 크산틴을 알콕시카보닐 그룹당 2당량의 메틸금속 화합물을 사용하여 R7이 메틸인 일반식(IX) 내지 (XVI)의 크산틴으로 전환시키거나,
이성체성 배열 위치에 C=C 이중결합 (예: -C=CH2)을 또한 포함할 수 있다)의 동일하거나 상이한 2개의 그룹 또는 이와같은 그룹 단 1개 및 R11이나 R12위치에 수소 또는 그룹 R7또는 R15를 갖는 일반식(XIX)의 크산틴을 마르코우니코프 법칙(Markownikoff Rule)에 따라 산-촉매된 수소화에 의해 본 발명에 따른 일반식(IX) 내지 (XVI)의 크산틴으로 번환시키고, 경우에 따라 일반식(Ib)의 3급 하이드록시알킬크산틴 및 방법 e) 내지 h)에 의해 수득된 본 발명에 따른 1- 또는 7-위치에 수소원자가 있는 화합물을 임의로 염기성 매질의 존재하 또는 이의 염 형태로, 일반식(VIII), (Xa) 또는 (XIII)의 알킬화제를 사용하여, R5, R6, R7, R15및 n이 상기 정의한 바와 같은 의미를 지니는 일반식(X), (XI) 또는 (XV)의 삼치환된 화합물로 전환시킨다.
출발물질로서 본 발명에서 필요한 3-알킬화된 모노- 또는 디옥소알킬-(XIXa), -(ω-할로알킬) (XIXb), -(ω-알콕시카보닐알킬)-(XIXc), 및 -알케닐 크산틴(XIXd)은 공지되어 있거나, 예를 들면 3-알킬-크산틴(VII) 및 설포닐옥시- 또는 할로케톤 (XVII) 및 (XVIII), ω-할로알킬 설포네이트 또는 1, ω-디할로 알칸[참조문헌: V.B. Kalcheva et al., Joural fur prakt. chemie 327 (1985) pp. 165-168), ω-설포닐옥시 또는 ω-할로카복실산 알킬 에스테르 또는 설포닐옥시 또는 일반식(xxv)에 따른 할로알켄으로부터 일반식(VIII) 및 (Xa)의 화합물을 사용한 일- 및 이치환된 크산틴의 알킬화에 대해 앞서 상세히 기술된 반응 조건하에서 쉽게 제조할 수 있다.
R11및 R12그룹이 작용기인 크산틴(XIXa) 및 (XIXc)의 유기금속성 반응에서, 공정은 알킬화제로서 사용된 일반식(VIII)의 3급 알코올의 제조에 대해 기술한 것과 원칙적으로 동일하다. 즉, 케톤(XIXa) 및 에스테르(XIXc)의 환원성 알킬화는 예를 들어, 알킬칼륨, 알킬나트륨, 알킬리튬, 알킬마그네슘, 알킬아연, 알킬카드뮴, 알킬알루미늄 및 알킬 주석 화합물을 사용하여 발생시킬 수 있다. 최근 권장되는 알킬티타늄 및 알킬지르코늄 화합물[참조: D. Seebach et al., Agnew. Chem. 95(1983) pp. (2-26)] 또한 사용될 수 있다. 그러나, 나트륨 및 칼륨의 알킬금속 화합물은 자체가 고 반응성이기 때문에 부분응으로 되는 경향이 있으며 아연 및 카드뮴의 알킬금속 화합물은 비교적 느리기 때문에, 알킬리튬 및 알킬 마그네슘(그리냐르)화합물이 통상 바람직하다.
강한 친핵성 유기금속 화합물은 가수분해와 산화반응에 매우 민감하다. 따라서 이들은 무수 매질, 임의로 불활성 기체 대기하에서 작동시 안전하게 취급되어야 한다. 일반적인 용매 또는 분산제가 주로 또한 알킬금속 화합물의 제조를 위해 적합한 것들이다. 실제적인 예로서는 특히 하나이상의 산소 원자를 포함하는 에테르, 예를 들면 디에틸, 디프로필, 디부틸 또는 디이소아밀 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 테트라하이드로피란, 푸란 및 아니솔과 지방족 또는 방향족 탄화수소(예:페트롤륨 에테르, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸벤젠 및 테트라하이드로나프탈렌)가 있지만 3급 아민(예: 트리에틸아민), 이 극성의 비양자성 용매(예:헥사메틸포스포릭 트리아미드) 및 언급된 용매의 혼합물 또한 성공적으로 사용될 수 있다. 카보닐 화합물(XXIXa) 및 (XIXc)와 일반식 R6-MgHal의 그리나드 화합물의 반응은 또한 에테르중에 유기금속성 화합물을 위치시키고 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로메탄중의 용액으로서 케톤 또는 에스테르를 적가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 브롬화마그네슘은 복합 사이클릭 전이상태내에서 관여하기 때문에 유지금속성 화합물의 친핵성을 증가시킬 수 있으므로 브롬화마그네슘의 첨가가 주로 권장된다.
케톤 또는 에스테르와 유기금속성 화합물은 일반적으로 -26℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 또는 실온의 온도에서 외부적 냉각없이 통상 약간과량으로 사용되는 알킬금속 화합물과 배합된다. 그 다음에 이 반응은 통상 환류하에 약간 가열시킴에 의해 완료되며, 일반적으로 수분 내지 수시간이 적합하다. 형성된 알칸올레이트는 바람직하게는 수성 염화암모늄 용액 또는 희석된 아세트산을 사용하여 분해한다.
금속성 마그네슘 및 리튬은 ω-할로알킬크산틴 (XIXb)의 금속화에 주로 적합하다. 한편, 유기리튬 시약으로 또한 사용될 수 있는 리튬, 일반적으로 1-부틸-, 2-부틸-, 3급-부틸- 또는 페닐 리튬에 의한 할로겐 원자의 치환은 부수적인 역할을 한다. 그러나 특히 그리나드 화합물을 사용하여 에테르, 탄화수소, 3급 아민 또는 크산틴(XIXa) 및 (XIXc)와 알킬금속 화합물을 25° 내지 125℃, 바람직하게는 100℃이하의 온도에서 반응시키기에 특히 적절한 것으로서 언급된 비양자성 용매중에서 이들을 유리하게 제조한다. 만일 금속화반응이 탄화수소중에서 수행되면, 그 다음에 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 화학양론적 양으로 첨가하는 것이 흔히 유용한 것으로 증명되었다. 부탄올, 염화알루미늄, 사염화실리콘, 테트라클로로메탄 및 알루미늄이나 마그네슘 알코올레이트와 같은 촉매의 사용이 또한 도움이 될 수 있다. 할로겐-금속 교환시 클로라이드는 통상적으로 상응하는 브로마이드 및 요오다이드 보다 더 느리게 반응하지만, 일반적으로 더 양호한 유기금속성 화합물의 수율을 제공한다. 반응의 시작을 가속화시키기 위해, 약간의 브롬화마그네슘, 약간의 요오드, 또는 브롬, 테트라클로로메탄 또는 요오드화메틸 몇방울과 약간의 가열이 흔히 권장된다. 수득된 그리나드 화합물은 일반적으로 분리되지 않지만, 크산틴(XIXa) 및 (XIXc)의 환원성 알킬화에 대해 기술된 반응 조건하에서 일반식(XXIII)의 케톤과 즉시 반응한다.
일반식(XXV)의 구조 성분을 포함하는 알케닐크산틴(XIXd)의 C=C 이중 결합에 대한 물의 첨가 (여기에서, 하이드록시 그룹을 소수의 수소가 있는 탄소원자에 가하여 마르코우니코프 법칙에 따라 3급 알코올을 형성시킨다)는 통상 수성 용액 또는 현탁액중 황산, 질산 또는 인산과 같은 강산 존재하에 수행한다. 수소 할라이드 및 설폰산(예; 트리플루오로메탄설폰산), 산 교환 수지, 붕소 트리플루오라이드 착물 또는 옥살산이 또한 촉매로서 사용될 수 있다. 그러나, 이것은 산농도가 50 내지 65%인 황산중에서 일반적으로 충분한 0° 내지 10℃의 온도에서 작동시키는 것이 바람직하다. 그러나, 더 높거나 더 낮은 산농도 및/또는 반응온도가 때때로 사용될 수 있다. 몇몇 경우, 반응온도는 올레핀에 대한 역 탈수가 대략 60℃이상에서 현저하게 방해될 수 있으므로 가능한한 낮게 유지되어야 한다.
1.4-디옥산, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 산에 대해 불활성인 용매의 첨가는 때때로 또한 유리하다. 에테르는 산-촉매된 수화반응중 특히 높은 산농도를 사용할 때 중간체로서 형성될 수 있으므로, 이 반응 뱃치(batch)를 에스테르 가수분해 목적을 위한 산작용후 다량의 물과 약간의 가열로 처리하거나 알칼리성 범위중에서 혼합물을 가공하는 것이 권장된다.
본 발명에 따른 1- 및 7H-화합물 (IX) 또는 (XVI)을 일반식(X), (XI) 또는 (XV)의 삼치환된 크산틴으로 N-알킬화반응에 의해 화합물(VIII) 또는 (XIII)의 화합물(Xa)를 사용하여 임의로 전환시키기 위한 실험 조건은 이미 상기에 상세히 기술되어 있다.
알킬 그룹 R6의 쇄 길이(C2이상) 및/또는 치환체 R7의 구조(예를 들면, 2-하이드록시프로필)에 따라, 일반식(II)의 3급 하이드록시알킬크산틴에는 1개 또는 2개의 비대칭 탄소원자가 있을 수 있으므로 또한 입체이성체 형으로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 순수한 입체이성체 화합물 및 이들의 혼합물 모두에 관한 것이다.
화합물(I) 및 화합물(II) 또는 이들의 적절한 혼합물은 아미노 글리코시드(예: 토브라마이신, 아미카신, 젠타마이신 등)로 유발된 신세포독성을, 비교적 낮은 농도, 예를 들면, 통상적으로 통상적으로 치료받는 숙주 체중 kg 당 크산틴 약 50mg에서, 실질적으로 감소시키는데 효과적이다. 본 발명의 화합물에 의한 신세포독성의 증명된 억제 또는 감소는, 물론 이와 같은 신세포독성을 유발시키는 아미노글리코시드로 처리된 숙주중에서 신세포독성을 실질적으로 감소시키는데 있어서의 임상적인 유효성을 제안한다. 적절한 용량은 조건 및 치료하는 개개인에 따라 다양할 것이다.
크산틴의 유효량은 환자에게 다양한 방법 중 어느 하나, 예를 들면 캡슐 또는 정제로서의 경구투여, 또는 멸균 액제 형태의 비경구 투여중 하나로서 투여될 수 있다. 크산틴이 자체로서 효과적이라해도, 안정성, 결정화의 편의성, 용해도의 증가 등의 목적을 위해서 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염의 형태로서 제형화하여 투여할 수 있다.
바람직하게 약제학적으로 허용가능한 부가염에는 광산(예: 염산, 황산, 질산등)의 염, 일염기성 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 등)의 염, 이염기성 카복실산(예: 말레산, 푸마르산, 옥살산 등)의 염, 삼염기성 카복실산(예: 카복시석신산, 시트르산 등)의 염이 포함된다.
크산틴은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 이 화합물은 부형제와 혼입될 수 잇으며, 정제, 트로우키제, 캡슐제, 엘릭서르제, 현탁제, 시럽제, 와이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성화합물을 0.5% 이상 함유하지만, 이 양은 특정형태에 따라 변화될 수 있으며 4.0중량% 내지 70중량% 단위가 편리할 수 있다. 이와 같은 조성물중 크산틴의 양은 적절한 용량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량단위 형태가 활성 화합물 약 1.0mg 내지 약 300mg을 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로우키제 등에 하기 성분이 함유될 수 있다: 결합제(예: 미세결정성 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예: 전분 또는 락토오즈), 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수전분 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스), 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소), 감미제(예: 슈크로오즈 또는 사카린) 또는 풍미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료). 용량단위형태가 캡슐제인 경우, 상기 타입의 물질 이외에, 액체담체(예: 지방성오일)를 함유할 수 있다.
다른 용량 단위형태는, 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 물질, 예를 들면 피복제를 함유할 수 있다. 즉 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 다른 장내 피복제로 피복될 수 있다. 시럽제에는 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 슈크로오즈 및 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양이 약제학적으로 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 치료학적 투여목적을 위해, 크산틴을 액제 또는 현탁제내에 혼입시킬 수 있다. 이 제제에는 앞서 언급한 화합물 0.1% 이상이 함유되어야 하지만, 이의 0.5중량% 내지 약 50중량% 내에서 다양할 수 있다. 이와 같은 조성물중 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 수득될 수 있을 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량단위가 활성 화합물 0.5mg 내지 100mg을 함유하도록 제조된다.
크산틴의 액제 또는 현탁제에는 또한 하기 성분들이 포함될 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사용수, 염수 용액, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매), 항세균제(예: 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 항산화제(예: 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨), 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산), 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장성 조정제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로오즈). 비경구 제제는 앰풀(ampoul), 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제조된 다양한 용량의 바이알(vial)내에 봉입될 수 있다.
용량치는 완화시킬 수 있는 신세포독성의 증상에 따라 다양할 것이지만, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 크산틴 또는 이의 적합한 혼합물을 치료가 요구되는 환자에게 하루에 체중 kg당 10mg 초과의 일일 용량으로 경구, 비경구 또는 근육내 투여한 경우 효과적이다. 특히 바람직한 유효량은 체중 kg당 약 50 내지 100mg의 일일 용량이다. 일반적으로, 일일 용량은 1일당 10 내지 1,000mg, 바람직하게는 100 내지 600mg으로 다양할 것이다.
그러나, 특수 환자에 있어서, 특수 용량 섭생은 개개인의 요구성 및 크산틴을 투여하거나 크산틴 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 조정되어야 한다. 본원에서 설정된 투여량은 단지 예이며 본 발명의 영역 또는 실시내에서 어느정도 변화시킬 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예에서 더욱 상세히 기술한다.
(실시예)
스프라그 다울리(Sprague Dawley, 175g), 수컷 래트에게 젠타마이신 60mg/kg의 용량을 7일간 피하주사한다. 일련의 래트를 선택하여 젠타마이신 투여와 동시에 매일 2회 HWA448 50mg/kg 및 100mg/kg 용량으로 피하투여한다. 이 HWA448 용량은 염수중에서 제조한다. 8일째에, 이 래트를 마취시키고 이들의 신장을 분리해내어 (1) 결합된 우레아 질소(BUN)에 대해 검사하고, 신세포독성에 대한 표준 측정을 실시하며, (2) 조직학적으로 검사한다. 하기 표에 나타낸 것은 HWA448이 젠타마이신으로 유발된 신세포독성을 억제하거나 예방하는데 효과적임을 보여주는 결과이다.
표
BUN (mg/dl) 조직손상
대조군 (염수, 피하주사) 15.9±1.40
젠타마이신 (C)62.2±11.9+2.8
G+HWA448 (100mg/kg)25.0±3.11.8
G+HWA (50mg/kg)31.1±1.52.0
G+HWA (10mg/kg)41.5±5.62.2
* 평가범위 : 0=정상
1=경중
2=약간 중증
3=중증

Claims (3)

  1. 아미노글리코시드와 일반식(II)의 3급 하이드록시알킬크산틴 유효량을 포함하는. 감소된 신세포 독성(nephrotoxicity)을 갖는 아미노글리코시드 조성물.
    (II)
    상기식에서,
    R4는 -CH2OCH2CH3이며,
    R5는 CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 아미노글리코시드가 젠타마이신, 아미카신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸리마이신, 스트렙토마이신, 네브라마이신 및 이들의 적합한 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 아미노글리코시드가 젠타마이신인 조성물.
KR1019910019027A 1990-10-30 1991-10-29 아미노글리코시드에 의해 유발된 신세포독성을 실질적으로 감소시킨 아미노글리코시드 조성물 KR0139199B1 (ko)

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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017684A2 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Cell Therapeutics, Inc. Enantiomeric hydroxylated xanthine compounds
JP3076672B2 (ja) * 1992-06-18 2000-08-14 三井化学株式会社 キノリン誘導体のフマル酸塩
US5288721A (en) * 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
US5473070A (en) * 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
US5804584A (en) * 1992-11-16 1998-09-08 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds containing a monocyclic five- to six- membered ring structure having one to two nitrogen atoms
US6469017B1 (en) * 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
US6693105B1 (en) 1992-11-16 2004-02-17 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US5866576A (en) * 1992-12-16 1999-02-02 Cell Therapeutics, Inc. Epoxide-containing compounds
AU6087894A (en) * 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
WO1994016704A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Cell Therapeutics, Inc. Oxime-substituted therapeutic compounds
US5837703A (en) * 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
US5641783A (en) * 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
AU1831395A (en) * 1994-01-14 1995-08-01 Cell Therapeutics, Inc. Method for treating diseases mediated by cellular proliferation in response to pdgf, egf, fgf and vegf
US6878715B1 (en) * 1994-02-18 2005-04-12 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same
AU1967495A (en) * 1994-02-18 1995-09-04 Cell Therapeutics, Inc. Intracellular signalling mediators
US6103730A (en) * 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US6075029A (en) * 1998-01-02 2000-06-13 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine modulators of metabolism of cellular P-450
DE19823396A1 (de) * 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US20030207901A1 (en) * 1999-07-27 2003-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US6586429B2 (en) * 2000-11-29 2003-07-01 Cell Therapeutics, Inc. Tricyclic fused xanthine compounds and their uses
US6825180B2 (en) 2001-05-18 2004-11-30 Cell Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidine compounds and their uses
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
WO2004084876A2 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Recepticon Aps Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
JP2008515821A (ja) * 2004-10-06 2008-05-15 レセプトイコン・アンパルトセルスカブ 薬物誘発性細胞毒性の予防のための化合物の使用
US7439343B2 (en) * 2005-09-01 2008-10-21 Rensselaer Polytechnic Institute Aminoglycoside-polyamine displacers and methods of use in displacement chromatography
WO2009152202A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Utah State University New aminoglycosides: synthesis and use as antifungals
US9669044B2 (en) 2010-12-14 2017-06-06 Utah State University Aminoglycoside and azole compositions and methods
WO2012082650A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Utah State University Aminoglycosides:synthesis and use as antifungals

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029882A (en) * 1974-03-19 1977-06-14 Schering Corporation Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics
US4002742A (en) * 1974-03-19 1977-01-11 Schering Corporation 1-N-alkyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, methods for their use as antibacterial agents, and compositions useful therefor
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
DE3525801A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Hoechst Ag Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
EP0414175A3 (en) * 1989-08-22 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives to reduce nephrotoxicity

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Publication number Publication date
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KR920007630A (ko) 1992-05-27

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