HU213509B

HU213509B - Process for preparing xantine derivative containing pharmaceutical preparation, having nephrotoxicic reducing activity

Info

Publication number: HU213509B
Application number: HU913392A
Authority: HU
Inventors: William J Novick
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1990-10-30
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1997-07-28
Also published as: CA2054471A1; AU640056B2; IE70670B1; KR0139199B1; IL99874A; JP3003333B2; HU913392D0; AU8680291A; PT99358B; KR920007630A; GR3018824T3; EP0483634A2; EP0483634A3; DE69116503T2; PT99358A; IL99874A0; US5039666A; CA2054471C; JPH04282315A; DE69116503D1

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgyát eljárás képezi gyógyászati készítmény előállítására, ahol egy ismert módon előállított (I) általános képletű xantin-származékot, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CH2-CH3 képletű csoport, a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal nefrotoxicitást csökkentő hatású gyógyászati készítménnyé alakítanak.

N />

N

CH3

A leírás terjedelme: 5 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 213 509 B

HU 213 509 Β

A találmány tárgyát eljárás képezi nefrotoxicitást csökkentő hatású, xantinszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az amino-glükozidok, így a gentamicin, az amikacin, a kanamicin, a neomicin, a netilimicin, a sztreptomicin, a tobramicin és sóik, így szulfátjaik, ismert vegyületek, amelyeket általában vírusgazdáknál, így emlősöknél alkalmaznak gyógyszerekként, például antibiotikumokként, antibakteriális szerekként. Ismert, hogy az amino-glükozidok általában nefrotoxikus mellékreakciókat hoznak létre a vírusgazdákban, így az emlősökben, például emberek kezelése során. A nefrotoxicitás gyakran jön létre az amino-glükozid-vegyület, így az antibiotikum elkerülhetetlen vagy előnyös alkalmazása során. így tehát fennáll az igény olyan amino-glükozid készítményre, amelynek a nefrotoxicitása csökkentett, vagy pedig olyan eljárásra, amely csökkenti a nefrotoxikus mellékhatásokat.

A Kidney International, Vol. 36. no. 3, 1989 pg. 466-470 szerint ismert pentoxifillinnek a nefrotoxicitást csökkentő hatása. Itt a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítására vonatkozóan semmiféle utalás nem található, azaz nincsen például arra vonatkozó adat, hogy az alkil-oldallánc karbonilcsoportja a megfelelő alkohollá metilezhető, továbbá nincs arra vonatkozó utalás, hogy az így előállított vegyület az aminoglükozidok által kiváltott nefrotoxicitást csökkenti. A cikk egyáltalán nem tartalmaz a vese károsodására vonatkozó adatokat.

A találmány tárgyát az amino-glükozidok által indukált nefrotoxicitást csökkentő hatású készítmények, különösen olyan készítmények előállítási eljárása képezi, amelyek (I) általános képletű xantin-származékot tartalmaznak, ahol R| jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CH2-CH3 képletű csoport.

A találmányunk szerinti eljárással előállított készítménnyel a nefrotoxicitás megakadályozható, illetve csökkenthető vírusgazdákban, így emlősökben, az amino-glükozidok által kiváltott nefrotoxicitás esetén, a vírusgazdának az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítménnyel való kezelése útján.

Ismert, hogy egy amino-glükozidnak, így például (a) szreptomicinnek;

(b) netilmicinnek és 1 -N-acil-4,6-di(amino-glikozil)-amino-ciklitolnak az adagolása (4 029 882 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), valamint l-N-alkil-4,6-di(amino-glükozil)-l, 3-di-amino-ciklitolnak (4 002 742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) az adagolása;

(c) neomicinnek az adagolása;

(d) kanamicinnek (ismert kanamicin A-ként is), kanamicin B-nek és kanamicin C-nek az adagolása;

(e) gentamicinnek, így C|, C₂, C|_a gentamicinnek és gentamicin A-nak az adagolása;

(f) tobramicinnek vagy nebramicinnek, így nebramicin

II, IV, V és Vl-nak az adagolása (3 691 279 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és (g) amikacinnek és l-[L-(-)-Y-amino-a-hidroxi-butiril]- kanamicin A-nak és B-nek az adagolása (3781 268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és az említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, így szulfátjainak az adagolása során a vírusgazdáknál, így az emlősöknél nefrotoxicitás lép fel, amely a kezelt vírusgazdákban akut veseelégtelenséget hoz létre. Azt tapasztaltuk, hogy a vírusgazdákban, így az emlősökben nefrotoxicitást indukáló amino-glükozidoknak megfelelő xantin-származékkal való kombinálása útján vagy pedig az amino-glükoziddal kezelt emlősnek a megfelelő xantin-származékkal való kezelése útján az indukált nefrotoxicitás meggátolható vagy lényegesen csökkenthető.

Az (I) általános képletű vegyületeket kombinálhatjuk a megfelelő amino-glükoziddal gyógyászati készítménnyé vagy az (I) általános képletű vegyületet adagolhatjuk a vírusgazdának vagy a betegnek külön is.

Az (I) általános képlet G, az amino-glükozidok által indukált nefrotoxicitást gátló vagy csökkentő hatású vegyület az (la) képletű vegyület, amelyet a továbbiakban „HWA 448” jellel jelölünk, valamint az (Ib) képletű vegyület, amelyet „HWA 138” jellel jelölünk. A HWA 448 jelű vegyület kémiailag 7-(etoxi-metil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin, a HWA 138 jelű vegyület pedig 1 -(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin.

Az (I) általános képletű xantin-származékokat vagy ezek elegyét olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely hatásos az amino-glükozid által indukált nefrotoxicitás meggátolására, vagy az ilyen hatás csökkentésére.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon növelik a véráramlást a vázizmokban, és ismert módon alacsony a toxicitásuk.

A találmányunk szerint alkalmazott (I) általános képletű vegyületekre és előállításukra vonatkozóan részletes leírás található a 4 242 345 és a 4 833 146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy megfelelő keverékeik hatásosak az amino-glüközidok, így a tobramicin, amikazin, gentamicin által indukált nefrotoxicitás csökkentésében, viszonylag alacsony koncentrációban, így általában mintegy 50 mg xantinszármazék/kg testtömeg mennyiségben a vírusgazdánál. A találmány szerinti vegyületeknek a nefrotoxicitást gátló illetve csökkentő hatása kihasználható a klinikai gyakorlatban is az olyan vírusgazdáknál, akiknél aminoglükozid által indukált nefrotoxicitás lép fel. Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg állapotától.

A xantin-származékok hatásos mennyiségét a kezelendő betegnek különböző módon adagolhatjuk, így például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok formájában. A xantin-származékok bár maguk is hatásosak, gyógyászatilag elfogadható sóik formájában formálhatók és adagolhatók, így stabilabb, megfelelően kristályos, növelt oldékonyságú készítmények állíthatók elő.

Előnyös gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval, salétromsavval, egybázisú karbonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, kétbázisú karbonsavakkal, így maleinsavval, fumársavval, oxálsavval vagy hárombázisú karbonsavakkal, így karboxi-borostyánkősawal vagy citromsavval képzett sók.

HU 213 509 Β

A xantin-származékokat adagolhatjuk orálisan, például inért hígítószerrel vagy étkezésre alkalmas hordozóanyaggal együtt. A készítményeket zselatin kapszulákba zárhatjuk, vagy tablettákat készíthetünk. Orális gyógyászati adagolás esetén a vegyületeket segédanyagokkal kombinálhatjuk, és tablettákat, kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, ostyákat, rágógumikat állíthatunk elő. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége függ az adagolási formától, és általában 4,0 és mintegy 70% a hatóanyag mennyisége az adagolási egységben. Az ilyen készítményekben a xantin-származék mennyisége megfelel az adagolási formának. Előnyös találmány szerinti készítmények az orális adagolási formák, amelyek mintegy 1,0 mg és mintegy 300 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pilulák, kapszulák például a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, így mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint; hígítóanyagot, így keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, így alginsavat, Primogel-t, búzakeményítőt; sikosítóanyagot így magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; fényesítő anyagot, így kolloid szilicium-dioxidot; édesítőszert, így szukrózt vagy szacharint; vagy ízesítőszert, így borsmentát, metil-szalicilátot, narancs ízesítőt. Ha az adagolási egység kapszula, tartalmazhat a felsorolt anyagok mellett folyékony hordozóanyagot, így olajat.

A többi adagolási fonnák tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek az adagolási egység fizikai formáját módosítják, így bevonatokat. A tabletták vagy pilulák lehetnek cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonattal bevontak. A szirup tartalmazhat a hatóanyag mellett szukrózt édesítőszerként, valamint konzerválószereket, színezékeket és ízjavító anyagokat. Az ezeknél a készítményeknél felsorolt anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak a felhasznált mennyiségben.

Parenterális gyógyászati felhasználás esetén a xantin-származékokat oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazzuk. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége 0,5 % és mintegy 50 % közötti lehet. Ezekben a készítményekben a hatóanyag-mennyisége megfelel az adagolási formának. Előnyös találmány szerinti készítményeket állíthatunk elő úgy, hogy a parenterális adagolási egység 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot-tartalmaz.

A xantin-származékok oldatai és szuszpenziói a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószer, így injekciós célra szolgáló víz, sóoldat, rögzített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol és egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzil-alkohol vagy metil-parabének; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok; a tónus beállítására szolgáló szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, eldobható injekciós tűkbe vagy többszörös adagot magában foglaló üveg vagy műanyag ampullákba zárhatjuk.

Az adagolási mennyiség függ a kezelésre kerülő nefrotoxikus állapottól, de jó eredmények érhetők el, ha az (I) általános képletű xantin-származékot vagy ezek elegyét a kezelésre szoruló betegnek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán hatásos mennyiségben, azaz napi 10 mg/kg testtömegnél nagyobb mennyiségben adagoljuk. Különösen előnyös hatásos mennyiség mintegy 50-100 mg/testtömeg kg/nap. A napi adagolási mennyiség általában 10 és 1000 mg közötti, előnyösen 100-600 mg közötti naponta.

Az adagolási mennyiség természetesen függ az adagolás időpontjától és az orvosnak a megítélésétől. A megadott adagolási mennyiségek csak példaként szolgálnak, találmányunkat nem korlátozzák.

Találmányunkat a következőkben a példákkal mutatjuk be.

Példa

Védőhatás a gentamicin által indukált nefrotoxicitással szemben

Hím Sprague Dawley patkányoknak (175 g testtömegűek) szubkután 60 mg/kg mennyiségben gentamicint adagolunk 7 napon át. A patkányok egy csoportjának ezután szubkután pentozifillint, illetve HWA 448 jelű vegyületet adagolunk 10 mg/kg, 50 mg/kg és 100 mg/kg mennyiségekben naponta kétszer a gentamicin adagolásával egyidejűleg. A HWA 448 jelű vegyületet sóoldatban adagoljuk. A 8. napon a patkányokat elaltatjuk, veséjüket eltávolítjuk és (1) vizsgáljuk a kötött karbamid nitrogént (BÚN), amely a nefrotoxicitásra vonatkozó standard vizsgálati módszer és (2) szövettani vizsgálatot végzünk.

A következő táblázatban adjuk meg az eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy a HWA 448 jelű vegyület hatásos a gentamicin által indukált nefrotoxicitás gátlására, illetve ezzel szembeni védelem biztosítására.

Táblázat

BÚN (mg/dl) Szövettani károsodás*

Kontroll (sóoldat, s.c.)	15,9+1,4	0
Gentamicin („G”)	62,2+11,9+	2,8
GP (100 mg/kg)	50,3+6,2+	3,0
GP (50 mg/kg)	45,6+4,0+	3,0
GP (10 mg/kg)	57,4+7,0+	3,0
G+HWA 448 (100 mg/kg)	25,0+3,1	1,8
G+HWA 448 (50 mg/kg)	31,1+1,5	2,0
G+HWA 448 (10 mg/kg)	41,5+5,6	2,2
* Skála: 0 = normális
1= enyhe
2 = csekély
3 = komoly

GP = G + pentoxifillin

További vizsgálatok azt mutatták, hogy mindkét anyag azonosan és reverzibilisen csökkenti mintegy 25%-kal a fő artériás vérnyomást a kontroll értékhez képest.

HU 213 509 Β

Ezek alapján a pentoxifillin nem, csak a HWA 448 jelű vegyület ad védelmet a gentamicin által indukált veseműkődési a -szerkezeti rendellenességekkel szemben a szisztemikus artériás vérnyomásra kifejtett hatástól függetlenül, az adagolási mennyiséggel arányosan.

Xantin-származékok hatása bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) által indukált leukopéniára.

Pentoxifillinnek, a HWA 138 és HWA 448 jelű vegyületnek a hatását vizsgáljuk egerekben az LPS által indukált leukopéniára. Ha egerekbe LPS-t (Salmonella abortus equi, 33 pg /kg i.p.) injektálunk, leukopénia fejlődik ki. Az adagolt LPS-mennyiség messze a halálos adagolási mennyiség (LDjo : 10 mg/kg) alatti. LPS kezelés következtében az egerekben a leukocitaszám 2 órával az endotoxin után minimálisan 36±4%-kal csökken. Ha az egereket előzetesen pentoxifíllinnel kezeljük (50 mg/kg, 15 perccel az LPS előtt, i.p., n=12), az LPS által indukált leukopénia az endotoxin után 2 órával gyengül (63±9%, P < 0,002 különbség az LPS egyedüli alkalmazásához képest a páratlan t-vizsgálatban). A HWA 138 jelű vegyülettel végzett előkezelés (50 mg/kg, 15 perccel az LPS előtt, i.p., n=12) sokkal hatásosabb az LPS által indukált leukopénia visszaszorításában; 2 órával az LPS adagolása után adagolt HWA 448 injekció után a leukocitaszám a kiindulási érték 86±ll%-a (P < 0,002 az LPS önmagában történő alkalmazásához képest a páratlan t-vizsgálatban). HWA 138 jelű vegyület esetén (50 mg/kg, 15 perccel az LPS adagolása előtt,

i.p., n =12) az LPS adagolását követően 2 órával az eredeti érték 93±9%-a a leukocitaszám (P < 0,002 az LPS egyedüli alkalmazásához képest a páratlan t-vizsgálatban). A HWA 138 és pentoxiftllin, illetve a HWA 448 és a pentoxifillin közötti különbség statisztikusan szignifikáns (P < 0,002 minden esetben a Student t-vizsgálatban).

SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims

1. Eljárást (I) általános képletű xantin- -származékot, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy -CH2-O-CH2-CH3 képletű csoportot tartalmazó, gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal nefrotoxicitást csökkentő hatású gyógyászati készítménnyé alakítunk.

HU 213 509 Β