JP3003333B2 - アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物 - Google Patents
アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の背景・発明が解決しようとする課題】アミノグ
リコシド例えばゲンタマイシン、アミカシン、カナマイ
シン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイ
シン、トブラマイシン等およびそれらの塩例えば硫酸塩
はよく知られた化合物であり、典型的には宿主例えば哺
乳動物において治療剤として、例えば抗生物質、抗菌剤
等として使用されている。アミノグリコシドがこのよう
な宿主例えばヒトのような哺乳動物の治療に使用される
際には、腎毒性副反応を一般に生起させるということ
は、よく知られたことである。この腎毒性はしばしば致
命的であることが判明しているが、ごく最小限度では例
えば抗生物質としてのアミノグリコシド化合物の使用が
有利であることも証明されている。腎毒性を減少させる
アミノグリコシド組成物または腎毒性副作用を減少させ
る手法が所望されかつ必要とされている。
リコシド例えばゲンタマイシン、アミカシン、カナマイ
シン、ネオマイシン、ネチリマイシン、ストレプトマイ
シン、トブラマイシン等およびそれらの塩例えば硫酸塩
はよく知られた化合物であり、典型的には宿主例えば哺
乳動物において治療剤として、例えば抗生物質、抗菌剤
等として使用されている。アミノグリコシドがこのよう
な宿主例えばヒトのような哺乳動物の治療に使用される
際には、腎毒性副反応を一般に生起させるということ
は、よく知られたことである。この腎毒性はしばしば致
命的であることが判明しているが、ごく最小限度では例
えば抗生物質としてのアミノグリコシド化合物の使用が
有利であることも証明されている。腎毒性を減少させる
アミノグリコシド組成物または腎毒性副作用を減少させ
る手法が所望されかつ必要とされている。
【０００２】
【発明の要旨】本発明はアミノグリコシドにより誘起さ
れる腎毒性を減少させるアミノグリコシド組成物に関す
る。さらに詳しく云えば、本発明は前記アミノグリコシ
ド並びに（ａ）式Ｉ
れる腎毒性を減少させるアミノグリコシド組成物に関す
る。さらに詳しく云えば、本発明は前記アミノグリコシ
ド並びに（ａ）式Ｉ
【化４】 で表される適当な７−(オキソアルキル)−１,３−ジア
ルキルキサンチン、(ｂ)式II
ルキルキサンチン、(ｂ)式II
【化５】 （上記各式中、Ｒ1〜Ｒ5は後記で定義される種々の置換
基である）で表されるキサンチンおよび（ｃ）これらの
適当な混合物からなる群より選択される化合物を含有す
る前記組成物に関する。
基である）で表されるキサンチンおよび（ｃ）これらの
適当な混合物からなる群より選択される化合物を含有す
る前記組成物に関する。
【０００３】さらに詳しく云えば、本発明は宿主例えば
哺乳動物を（ａ）式Ｉの化合物、（ｂ）式IIの化合物お
よび（ｃ）これら化合物の適当な混合物からなる群より
選択される化合物で処置することにより、アミノグリコ
シドで誘起される該宿主の腎毒性を阻止または減少させ
る手法を提供する。
哺乳動物を（ａ）式Ｉの化合物、（ｂ）式IIの化合物お
よび（ｃ）これら化合物の適当な混合物からなる群より
選択される化合物で処置することにより、アミノグリコ
シドで誘起される該宿主の腎毒性を阻止または減少させ
る手法を提供する。
【０００４】
【従来の技術】アミノグリコシド例えば（ａ）ストレプ
トマイシン；（ｂ）ネチルマイシンおよび米国特許第
４,０２９,８８２号に記載の１−Ｎ−アシル−４,６−
ジ（アミノグリコシル）アミノシクリトール類並びに米
国特許第４,００２,７４２号に記載の１−Ｎ−アルキル
−４,６−ジ（アミノグリコシル）−１,３−ジアミノシ
クリトール類；（ｃ）ネオマイシン；（ｄ）カナマイシ
ン（カナマイシンＡとしても知られている）、カナマイ
シンＢおよびカナマイシンＣ；（ｅ）ゲンタマイシン例
えばゲンタマイシンＣ1、Ｃ2、Ｃ1aおよびゲンタマイシ
ンＡ；（ｆ）トブラマイシンまたはネブラマイシン例え
ば米国特許第３,６９１,２７９号に記載のネブラマイシ
ンII、IV、ＶおよびVIおよび（ｇ）アミカシンおよび米
国特許第３,７８１,２６８号に記載の１−〔Ｌ−（−）
−Ｙ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕カナマイシン
ＡおよびＢ並びに前記のいずれかの薬学的に許容しうる
塩例えば硫酸塩を宿主例えば哺乳動物に投与すると、こ
のように処置された宿主に急性腎不全を伴った腎毒性を
誘起させることは知られている。
トマイシン；（ｂ）ネチルマイシンおよび米国特許第
４,０２９,８８２号に記載の１−Ｎ−アシル−４,６−
ジ（アミノグリコシル）アミノシクリトール類並びに米
国特許第４,００２,７４２号に記載の１−Ｎ−アルキル
−４,６−ジ（アミノグリコシル）−１,３−ジアミノシ
クリトール類；（ｃ）ネオマイシン；（ｄ）カナマイシ
ン（カナマイシンＡとしても知られている）、カナマイ
シンＢおよびカナマイシンＣ；（ｅ）ゲンタマイシン例
えばゲンタマイシンＣ1、Ｃ2、Ｃ1aおよびゲンタマイシ
ンＡ；（ｆ）トブラマイシンまたはネブラマイシン例え
ば米国特許第３,６９１,２７９号に記載のネブラマイシ
ンII、IV、ＶおよびVIおよび（ｇ）アミカシンおよび米
国特許第３,７８１,２６８号に記載の１−〔Ｌ−（−）
−Ｙ−アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕カナマイシン
ＡおよびＢ並びに前記のいずれかの薬学的に許容しうる
塩例えば硫酸塩を宿主例えば哺乳動物に投与すると、こ
のように処置された宿主に急性腎不全を伴った腎毒性を
誘起させることは知られている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば処置され
ている宿主例えば哺乳動物にこのような腎毒性を誘起さ
せるいずれかのアミノグリコシドを、選択された適当な
キサンチンと合一するか、または該アミノグリコシド処
置の哺乳動物をこのような適当なキサンチンで処置する
と、誘起された腎毒性を阻止するかまたは実質的に減少
させるということが発見された。適当なキサンチンは式
Ｉ
ている宿主例えば哺乳動物にこのような腎毒性を誘起さ
せるいずれかのアミノグリコシドを、選択された適当な
キサンチンと合一するか、または該アミノグリコシド処
置の哺乳動物をこのような適当なキサンチンで処置する
と、誘起された腎毒性を阻止するかまたは実質的に減少
させるということが発見された。適当なキサンチンは式
Ｉ
【化６】 を有する化合物である。式（Ｉ）における置換基Ｒ1お
よびＲ2は同一または相異なっていて、独立して２〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、
シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状アルコキシアル
キル基およびヒドロキシアルキル基からなる群より選択
される。置換基Ａはメチル基で置換されうる４個までの
炭素原子を有する炭化水素基を示す。式Ｉの適当な化合
物の一つは１,３−ジ−ｎ−ブチル７−（２−オキソプ
ロピル）キサンチンである。ここでは略記“ＤＢＯＰ
Ｘ”としても称される該化合物は下記の式III
よびＲ2は同一または相異なっていて、独立して２〜６
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基、
シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状アルコキシアル
キル基およびヒドロキシアルキル基からなる群より選択
される。置換基Ａはメチル基で置換されうる４個までの
炭素原子を有する炭化水素基を示す。式Ｉの適当な化合
物の一つは１,３−ジ−ｎ−ブチル７−（２−オキソプ
ロピル）キサンチンである。ここでは略記“ＤＢＯＰ
Ｘ”としても称される該化合物は下記の式III
【化７】 を有する。
【０００６】また、或る選択されたアミノグリコシドが
誘起する腎毒性作用の阻止または減少は下記式II
誘起する腎毒性作用の阻止または減少は下記式II
【化８】 〔式中Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも一方は式
【化９】 （ここでＲ6は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
でありそしてｎは２〜５の整数である）の第３アルコー
ル官能基を有する分枝鎖状ヒドロキシアルキル基であ
り、場合により存在しうる他方のＲ3またはＲ4は水素原
子であるかまたは６個までの炭素原子を有し、その炭素
鎖が２個までの酸素原子により中断されうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基で置換
されうる脂肪族炭化水素基Ｒ7でありそしてＲ5は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基である〕で表される第
２の適当なキサンチンで成就されうる。
でありそしてｎは２〜５の整数である）の第３アルコー
ル官能基を有する分枝鎖状ヒドロキシアルキル基であ
り、場合により存在しうる他方のＲ3またはＲ4は水素原
子であるかまたは６個までの炭素原子を有し、その炭素
鎖が２個までの酸素原子により中断されうるかまたは１
個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基で置換
されうる脂肪族炭化水素基Ｒ7でありそしてＲ5は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基である〕で表される第
２の適当なキサンチンで成就されうる。
【０００７】化合物IIは選択されたアミノグリコシドと
合一して治療組成物を形成しうるか、または化合物IIは
治療すべき宿主または患者に別々に投与されうる。
合一して治療組成物を形成しうるか、または化合物IIは
治療すべき宿主または患者に別々に投与されうる。
【０００８】アミノグリコシドで誘起される腎毒性を阻
止または減少させる一般式IIの化合物の例としては式
止または減少させる一般式IIの化合物の例としては式
【化１０】 （これは以下“ＨＷＡ４４８”と称する）の化合物およ
び式
び式
【化１１】 の化合物がある。
【０００９】一般式IIのその他のいくつかの化合物は、
それらのＲ置換基が下記のとおりである化合物である。
それらのＲ置換基が下記のとおりである化合物である。
【００１０】
【表１】
【００１１】化合物ＩおよびIIから選択されるキサンチ
ンまたはキサンチン混合物は、そのような誘起特性を示
すアミノグリコシドにより誘起される、腎毒性作用また
は腎毒性を阻止または減少させるのに有効な量で用いら
れる。
ンまたはキサンチン混合物は、そのような誘起特性を示
すアミノグリコシドにより誘起される、腎毒性作用また
は腎毒性を阻止または減少させるのに有効な量で用いら
れる。
【００１２】以下に本発明で用いる化合物を詳記し、そ
の製造方法を示す。
の製造方法を示す。
【００１３】本発明では前記式（Ｉ）で表される７−
（オキソアルキル）−１,３−ジアルキルキサンチンが
使用される。ＤＢＯＰＸは該キサンチンの１種である
が、多数のその他の化合物例えば７−（３−オキソブチ
ル）−１,３−ジ−ｎ−ブチルキサンチンも用いること
ができる。例えば式（Ｉ）のキサンチンはその他のアル
キル基によりまたはアルコキシ基によりまたはヒドロキ
シアルキル基により置換されうる。適当なアルキル基と
しては分枝鎖および直鎖状の基例えばエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、アミル、ヘキシル等をあげることができる。アルコ
キシ置換のアルキル基は合一されたアルコキシおよびア
ルキル基中に２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖および
直鎖状の基であり、その例としてはメトキシメチル、ア
ミロキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、プ
ロポキシプロピル等をあげることができる。ヒドロキシ
アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、例えばヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ヒドロキシヘキシル等である。
（オキソアルキル）−１,３−ジアルキルキサンチンが
使用される。ＤＢＯＰＸは該キサンチンの１種である
が、多数のその他の化合物例えば７−（３−オキソブチ
ル）−１,３−ジ−ｎ−ブチルキサンチンも用いること
ができる。例えば式（Ｉ）のキサンチンはその他のアル
キル基によりまたはアルコキシ基によりまたはヒドロキ
シアルキル基により置換されうる。適当なアルキル基と
しては分枝鎖および直鎖状の基例えばエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、アミル、ヘキシル等をあげることができる。アルコ
キシ置換のアルキル基は合一されたアルコキシおよびア
ルキル基中に２〜６個の炭素原子を有する分枝鎖および
直鎖状の基であり、その例としてはメトキシメチル、ア
ミロキシメチル、メトキシエチル、ブトキシエチル、プ
ロポキシプロピル等をあげることができる。ヒドロキシ
アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、例えばヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、
ヒドロキシヘキシル等である。
【００１４】前記式（Ｉ）においてＡにより示される炭
化水素基は二価の飽和脂肪族炭化水素基すなわちメチレ
ン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであ
り、これはカルボニル基に隣接する炭素上においてメチ
ルで置換されうる。このようなメチル置換された基には
エチリデン、１,２−プロピレンおよび１,３−ブチレン
基がある。
化水素基は二価の飽和脂肪族炭化水素基すなわちメチレ
ン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであ
り、これはカルボニル基に隣接する炭素上においてメチ
ルで置換されうる。このようなメチル置換された基には
エチリデン、１,２−プロピレンおよび１,３−ブチレン
基がある。
【００１５】〔本発明化合物の製造方法〕本発明で用い
られる式（Ｉ）の化合物は知られた技法によって合成さ
れうる。例えば該化合物は高められた温度で、場合によ
り溶媒の存在下で式IV
られる式（Ｉ）の化合物は知られた技法によって合成さ
れうる。例えば該化合物は高められた温度で、場合によ
り溶媒の存在下で式IV
【化１２】 （式中Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有する）の対応して
置換された１,３−ジアルキルキサンチンを式Ｖ Ｈ2Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−ＣＨ3 （Ｖ） に相当するα,β−不飽和メチルケトンと反応させるこ
とにより製造されうる。式（Ｖ）の置換基Ｒは水素また
はメチル基を示す。該反応はアルカリ性媒体中で実施さ
れうる。
置換された１,３−ジアルキルキサンチンを式Ｖ Ｈ2Ｃ＝ＣＲ−ＣＯ−ＣＨ3 （Ｖ） に相当するα,β−不飽和メチルケトンと反応させるこ
とにより製造されうる。式（Ｖ）の置換基Ｒは水素また
はメチル基を示す。該反応はアルカリ性媒体中で実施さ
れうる。
【００１６】別法は一般式(IV)（式中Ｒ1およびＲ2は前
述の定義を有する）を有する１,３−ジアルキルキサン
チン誘導体のアルカリ金属塩を式ＣＨ3−ＣＯ−Ａ−Ｈ
ａｌ（VI）（ここでＡは前述の定義を有しそしてＨａｌ
はハロゲン原子好ましくは塩素または臭素を示す）に相
当するオキソアルキルハライドと反応させることからな
る。
述の定義を有する）を有する１,３−ジアルキルキサン
チン誘導体のアルカリ金属塩を式ＣＨ3−ＣＯ−Ａ−Ｈ
ａｌ（VI）（ここでＡは前述の定義を有しそしてＨａｌ
はハロゲン原子好ましくは塩素または臭素を示す）に相
当するオキソアルキルハライドと反応させることからな
る。
【００１７】これらの反応は場合により高められた圧力
下または減圧下で通常は大気圧の下で４０°〜８０℃に
おいて実施するのが好ましい。個々の出発化合物は化学
量論的量または過剰量のいずれかで用いることができ
る。該別法でのアルカリ塩はあらかじめ製造されうるか
または反応それ自体中に製造されうるかのいずれかであ
る。
下または減圧下で通常は大気圧の下で４０°〜８０℃に
おいて実施するのが好ましい。個々の出発化合物は化学
量論的量または過剰量のいずれかで用いることができ
る。該別法でのアルカリ塩はあらかじめ製造されうるか
または反応それ自体中に製造されうるかのいずれかであ
る。
【００１８】該反応で使用するのに適当な溶媒は水混和
性化合物好ましくは低級アルコール例えばメタノール、
プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブタノー
ル；さらにまたアセトン；ピリジン；トリエチルアミ
ン；多価アルコール例えばエチレングリコールおよびエ
チレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレン
グリコールモノエチルエーテルである。
性化合物好ましくは低級アルコール例えばメタノール、
プロパノール、イソプロパノールおよび種々のブタノー
ル；さらにまたアセトン；ピリジン；トリエチルアミ
ン；多価アルコール例えばエチレングリコールおよびエ
チレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレン
グリコールモノエチルエーテルである。
【００１９】式(Ｉ)の化合物は、骨格筋を介して血流を
増加させる顕著な効果並びに低毒性が知られている。本
発明で使用されるこれら化合物の最も好ましいものは
１,３−ジブチル７−(２−オキソプロピル)キサンチン
すなわちＤＢＰＯＸである。
増加させる顕著な効果並びに低毒性が知られている。本
発明で使用されるこれら化合物の最も好ましいものは
１,３−ジブチル７−(２−オキソプロピル)キサンチン
すなわちＤＢＰＯＸである。
【００２０】本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物およ
び該化合物の製造方法の詳記は米国特許第４,２４２,３
４５号に示されており、その全開示をここで援用する。
び該化合物の製造方法の詳記は米国特許第４,２４２,３
４５号に示されており、その全開示をここで援用する。
【００２１】Ｒ3／Ｒ4のうちの少なくとも１つが第三ア
ルコールである場合については、１９８５年７月８日付
ドイツ国優先権に基づく１９８６年７月８日付国際出願
ＰＣＴ−ＥＰ−８６−００４０１号および米国特許第
４,８３３,１４６号に記述されている。該出願および米
国特許第４,８３３,１４６号の各明細書中にはそれらの
発明として本発明に包含される式（II）のキサンチンに
関する合成経路の種々の態様が示されている。米国特許
第４,８３３,１４６号の全開示をここで援用する。
ルコールである場合については、１９８５年７月８日付
ドイツ国優先権に基づく１９８６年７月８日付国際出願
ＰＣＴ−ＥＰ−８６−００４０１号および米国特許第
４,８３３,１４６号に記述されている。該出願および米
国特許第４,８３３,１４６号の各明細書中にはそれらの
発明として本発明に包含される式（II）のキサンチンに
関する合成経路の種々の態様が示されている。米国特許
第４,８３３,１４６号の全開示をここで援用する。
【００２２】１態様の例はａ）式VII
【化１３】 （式中Ｒ5は４個までの炭素原子を有するアルキルを示
す）の３−アルキルキサンチンを式VIII Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｃ(ＯＨ)Ｒ6−ＣＨ3 （VIII） （式中Ｘはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ
素またはスルホン酸エステル基またはりん酸エステル基
を示し、Ｒ6およびｎは前述の定義を有する）のアルキ
ル化剤と反応させてＲ4の位置に第三ヒドロキシアルキ
ル基およびＲ3の位置に水素を有する式IX
す）の３−アルキルキサンチンを式VIII Ｘ−(ＣＨ2)n−Ｃ(ＯＨ)Ｒ6−ＣＨ3 （VIII） （式中Ｘはハロゲン好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ
素またはスルホン酸エステル基またはりん酸エステル基
を示し、Ｒ6およびｎは前述の定義を有する）のアルキ
ル化剤と反応させてＲ4の位置に第三ヒドロキシアルキ
ル基およびＲ3の位置に水素を有する式IX
【００２３】
【化１４】 の化合物を得、次に ａ1） これを式（VIII）で表される同一のまたは相異
なるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ3およびＲ4の位
置に２つの同一または相異なる第三ヒドロキシアルキル
基を有する式Ｘ
なるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ3およびＲ4の位
置に２つの同一または相異なる第三ヒドロキシアルキル
基を有する式Ｘ
【００２４】
【化１５】 の本発明化合物を得るかまたは ａ2） それを式Ｒ7−Ｘ（Ｘａ）（ここでＸは式（VII
I）に記載の定義を有しそしてＲ7は前述の定義を有す
る）の化合物で式XI
I）に記載の定義を有しそしてＲ7は前述の定義を有す
る）の化合物で式XI
【００２５】
【化１６】 の化合物に変換する（但し上記の全ての場合において塩
基性媒体の存在下で操作するかまたはキサンチンをその
塩形態で使用することが好ましい）ことからなる。
基性媒体の存在下で操作するかまたはキサンチンをその
塩形態で使用することが好ましい）ことからなる。
【００２６】別形態の態様ｂ）は式XII
【化１７】 の１,３−ジアルキル化キサンチンの７−位を塩基性媒
体の存在下またはキサンチンの塩形態において、式（VI
II）の化合物を用いて１段階反応により置換して式（X
I）の化合物を得ることからなる。
体の存在下またはキサンチンの塩形態において、式（VI
II）の化合物を用いて１段階反応により置換して式（X
I）の化合物を得ることからなる。
【００２７】別形態の態様ｃ）は最初に式（VII）の３
−アルキルキサンチンを前記と同様に好ましくは塩基性
媒体の存在下またはその塩形態で式Ｒ15−Ｘ（XIII）の
化合物と反応させて式XIV
−アルキルキサンチンを前記と同様に好ましくは塩基性
媒体の存在下またはその塩形態で式Ｒ15−Ｘ（XIII）の
化合物と反応させて式XIV
【００２８】
【化１８】 （式中Ｒ15はＲ7の場合の定義を有するかまたはベンジ
ルもしくはジフェニルメチルを示す）の３,７−ジ置換
キサンチンを得、次にそれを１−位において、再び好ま
しくは塩基性媒体の存在下またはその塩形態で式（VII
I）の化合物で置換して式XV
ルもしくはジフェニルメチルを示す）の３,７−ジ置換
キサンチンを得、次にそれを１−位において、再び好ま
しくは塩基性媒体の存在下またはその塩形態で式（VII
I）の化合物で置換して式XV
【００２９】
【化１９】 の化合物を得、そして得られている、Ｒ15がベンジルま
たはジフェニルメチルを示す式（XV）の化合物およびＲ
15がベンジルもしくはジフェニルメチル基またはアルコ
キシメチルもしくはアルコキシアルコキシメチル基を示
す式（XV）の化合物を還元または加水分解条件下で式
（XVI）
たはジフェニルメチルを示す式（XV）の化合物およびＲ
15がベンジルもしくはジフェニルメチル基またはアルコ
キシメチルもしくはアルコキシアルコキシメチル基を示
す式（XV）の化合物を還元または加水分解条件下で式
（XVI）
【００３０】
【化２０】 で表される本発明化合物に変換し、続いてそれを再び所
望により式（VIII）または（Ｘａ）の化合物と反応させ
て式（Ｘ）または（XV）の本発明化合物を得ることから
なる。
望により式（VIII）または（Ｘａ）の化合物と反応させ
て式（Ｘ）または（XV）の本発明化合物を得ることから
なる。
【００３１】別形態の態様ｄ）はＲ7またはＲ15がオキ
ソアルキル基を示す本発明による式（XI）または（XV）
の化合物をケト基に関する慣用の還元剤で還元して対応
する本発明によるヒドロキシアルキル化キサンチンを得
ることからなる。
ソアルキル基を示す本発明による式（XI）または（XV）
の化合物をケト基に関する慣用の還元剤で還元して対応
する本発明によるヒドロキシアルキル化キサンチンを得
ることからなる。
【００３２】ここで出発物質として使用される式（VI
I）または（XII）の３−アルキル−または１,３−ジア
ルキルキサンチン並びに式（VIII）、（Ｘａ）および
（XIII）を有する「アルキル化剤」は大部分知られてい
るか、または文献中に開示された各手法により容易に製
造されうる。すなわち式（VIII）の第三アルコールは、
例えば立体障害されていない式Ｈａｌ−(ＣＨ2)n−ＣＯ
−ＣＨ3（XVII）で表されるハロケトンをいわゆるカル
ボニル基の還元アルキル化による合成反応において、例
えばアルキルマグネシウムハライド Ｒ6−ＭｇＨａｌ
（グリニヤール化合物）またはアルキルリチウム化合物
Ｒ6−Ｌｉの形態におけるような特にマグネシウム、亜
鉛またはリチウムのアルキル金属化合物Ｒ6−Ｍと通常
の条件下で反応させることによる有機金属合成によって
得ることができる（例えばHouben-Weyl,Vol. VI／Ｉａ,
Part２（１９８０）、pp. ９２８−４０、特にpp.１０
２２ff.および１１０４−１１１２を参照されたい）。
同様の方法で、式 Ｈａｌ−(ＣＨ 2)n−ＣＯ−Ｒ6（XVII
I）を有するハロケトンをメチルマグネシウムハライド
またはメチルリチウムと反応させると同じように目的化
合物が得られる。
I）または（XII）の３−アルキル−または１,３−ジア
ルキルキサンチン並びに式（VIII）、（Ｘａ）および
（XIII）を有する「アルキル化剤」は大部分知られてい
るか、または文献中に開示された各手法により容易に製
造されうる。すなわち式（VIII）の第三アルコールは、
例えば立体障害されていない式Ｈａｌ−(ＣＨ2)n−ＣＯ
−ＣＨ3（XVII）で表されるハロケトンをいわゆるカル
ボニル基の還元アルキル化による合成反応において、例
えばアルキルマグネシウムハライド Ｒ6−ＭｇＨａｌ
（グリニヤール化合物）またはアルキルリチウム化合物
Ｒ6−Ｌｉの形態におけるような特にマグネシウム、亜
鉛またはリチウムのアルキル金属化合物Ｒ6−Ｍと通常
の条件下で反応させることによる有機金属合成によって
得ることができる（例えばHouben-Weyl,Vol. VI／Ｉａ,
Part２（１９８０）、pp. ９２８−４０、特にpp.１０
２２ff.および１１０４−１１１２を参照されたい）。
同様の方法で、式 Ｈａｌ−(ＣＨ 2)n−ＣＯ−Ｒ6（XVII
I）を有するハロケトンをメチルマグネシウムハライド
またはメチルリチウムと反応させると同じように目的化
合物が得られる。
【００３３】また式（XVII）および（XVIII）に相当す
るヒドロキシケトンは通常の方法で、直接的にまたは例
えば５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランでのアセタール形
成によるようなヒドロキシ基の一時的遮へいによるかの
いずれかの方法で、アルキルメチル化合物で穏かにジオ
ールに変換され（例えば、Houben-Weyl，Vol. VI／Ｉ
ａ，Part２（１９８０）、pp.１１１３−１１２４参
照）、これより式（VIII）の化合物が、有利には塩基性
媒体の存在下においての、末端第一ヒドロキシル基のス
ルホニルまたはりん酸のハライドまたは無水物での選択
的エステル化によって生成される。
るヒドロキシケトンは通常の方法で、直接的にまたは例
えば５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピランでのアセタール形
成によるようなヒドロキシ基の一時的遮へいによるかの
いずれかの方法で、アルキルメチル化合物で穏かにジオ
ールに変換され（例えば、Houben-Weyl，Vol. VI／Ｉ
ａ，Part２（１９８０）、pp.１１１３−１１２４参
照）、これより式（VIII）の化合物が、有利には塩基性
媒体の存在下においての、末端第一ヒドロキシル基のス
ルホニルまたはりん酸のハライドまたは無水物での選択
的エステル化によって生成される。
【００３４】式（VIII）の第三アルコール誘導体合成の
その他の可能性はω−クロロ−１−ブロモアルカンをモ
ノメタル化してω−クロロアルキル金属化合物を得（Ho
uben-Weyl，Vol．XIII／２ａ（１９７３）pp.１０２お
よび３１９）ついでそれをケトンＲ6−ＣＯ−ＣＨ3と反
応させることからなる。しかしその際には金属塩の除去
によって閉環する傾向のために中間体として生成するア
ルカレートからの副生成物の程度を適当な温度調節によ
って最小にする必要がある。あるいはまた式(VIII)の化
合物の合成は、出発物質として通常の方法で金属化され
るω−ハロ−１−アルカノールを、好ましくは第三ヒド
ロピラニル−（２）エーテルの形態でまたはいずれか所
望のアルキル金属化合物によるヒドロキシ基のアルカノ
レート形成後に（ＭＯ−(ＣＨ2)n−Ｈａｌ）の形態で使
用し（例えばHouben-Weyl，Vol．XIII／２ａ（１９７
３）、p.１１３参照）ついでそれをケトンＲ6−ＣＯ−
ＣＨ3と反応させて前記の節に述べたジオールを得（Hou
ben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２(１９８０）、p．１
０２９参照）そして引続きその第１ヒドロキシ基を適当
なスルホン酸またはりん酸の誘導体で選択的にエステル
化することからなる。
その他の可能性はω−クロロ−１−ブロモアルカンをモ
ノメタル化してω−クロロアルキル金属化合物を得（Ho
uben-Weyl，Vol．XIII／２ａ（１９７３）pp.１０２お
よび３１９）ついでそれをケトンＲ6−ＣＯ−ＣＨ3と反
応させることからなる。しかしその際には金属塩の除去
によって閉環する傾向のために中間体として生成するア
ルカレートからの副生成物の程度を適当な温度調節によ
って最小にする必要がある。あるいはまた式(VIII)の化
合物の合成は、出発物質として通常の方法で金属化され
るω−ハロ−１−アルカノールを、好ましくは第三ヒド
ロピラニル−（２）エーテルの形態でまたはいずれか所
望のアルキル金属化合物によるヒドロキシ基のアルカノ
レート形成後に（ＭＯ−(ＣＨ2)n−Ｈａｌ）の形態で使
用し（例えばHouben-Weyl，Vol．XIII／２ａ（１９７
３）、p.１１３参照）ついでそれをケトンＲ6−ＣＯ−
ＣＨ3と反応させて前記の節に述べたジオールを得（Hou
ben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２(１９８０）、p．１
０２９参照）そして引続きその第１ヒドロキシ基を適当
なスルホン酸またはりん酸の誘導体で選択的にエステル
化することからなる。
【００３５】またＲ6がメチル基を示す式（VIII）の化
合物への好都合な合成は、２個のメチル基が導入された
第三アルコールを製造するためのケトンによるエステル
反応を用いて、ω−ハロアルカン酸アルキルエステル
（Ｈａｌ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ−アルキル）を２当量のメ
チル金属化合物と反応させることによりなすことができ
る（Houben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２（１９８
０）、pp．１７７１−１１７４）。同様にして、ω−ヒ
ドロキシカルボン酸エステルはそのヒドロキシ基を例え
ばテトラヒドロピラニル−（２）エーテルもしくはメト
キシメチルエーテルの形態で、または場合によっては環
状エステルのようなラクトンの形態で保護する（例えば
Houben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２（１９８０）、p
p. １１７４−１１７９参照）かまたはヒドロキシ基を
保護しないで、メチル金属化合物によってジオールに変
換され得、次いでこれより式（VIII）の活性アルキル化
剤を、その第１ヒドロキシル基のスルホン酸またはりん
酸のハライドまたは無水物による選択的エステル化で得
ることができる。
合物への好都合な合成は、２個のメチル基が導入された
第三アルコールを製造するためのケトンによるエステル
反応を用いて、ω−ハロアルカン酸アルキルエステル
（Ｈａｌ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯ−アルキル）を２当量のメ
チル金属化合物と反応させることによりなすことができ
る（Houben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２（１９８
０）、pp．１７７１−１１７４）。同様にして、ω−ヒ
ドロキシカルボン酸エステルはそのヒドロキシ基を例え
ばテトラヒドロピラニル−（２）エーテルもしくはメト
キシメチルエーテルの形態で、または場合によっては環
状エステルのようなラクトンの形態で保護する（例えば
Houben-Weyl，Vol．VI／Ｉａ、Part２（１９８０）、p
p. １１７４−１１７９参照）かまたはヒドロキシ基を
保護しないで、メチル金属化合物によってジオールに変
換され得、次いでこれより式（VIII）の活性アルキル化
剤を、その第１ヒドロキシル基のスルホン酸またはりん
酸のハライドまたは無水物による選択的エステル化で得
ることができる。
【００３６】前記の各方法によって製造することができ
る式（VIII）の適当な化合物は例えば〔（ω−１）−ヒ
ドロキシ−（ω−１）−メチル〕ブチル、−ペンチル、
−ヘキシル、および−ヘプチル、〔（ω−２）−ヒドロ
キシ−（ω−２）−メチル〕ペンチル、−ヘキシル、−
ヘプチル、および−オクチル、並びに〔（ω−３）−ヒ
ドロキシ−（ω−３）−メチル〕ヘキシル、−ヘプチ
ル、−オクチル、および−ノニルの上記それぞれのクロ
ライド、ブロマイド、ヨージド、スルホネートおよびホ
スフェートである。
る式（VIII）の適当な化合物は例えば〔（ω−１）−ヒ
ドロキシ−（ω−１）−メチル〕ブチル、−ペンチル、
−ヘキシル、および−ヘプチル、〔（ω−２）−ヒドロ
キシ−（ω−２）−メチル〕ペンチル、−ヘキシル、−
ヘプチル、および−オクチル、並びに〔（ω−３）−ヒ
ドロキシ−（ω−３）−メチル〕ヘキシル、−ヘプチ
ル、−オクチル、および−ノニルの上記それぞれのクロ
ライド、ブロマイド、ヨージド、スルホネートおよびホ
スフェートである。
【００３７】キサンチン骨格の１−または７−位へのＲ
7の導入および７−位へのＲ15の導入に適当な式Ｒ7−Ｘ
（Ｘａ）またはＲ15−Ｘ（XIII）の化合物には特にアル
コキシメチルおよびアルコキシアルコキシメチル誘導体
を挙げることができ、実際それらのハライドは反応成分
として有利に使用され得るが、しかし少なくとも大規模
使用では毒物学上の問題が生じ得る。そのためにこの特
別な場合には対応するスルホネートの使用が好ましい。
これは例えば、脂肪族カルボン酸および脂肪族または芳
香族スルホン酸の混合無水物（M.H. Karger et al., J.
Org. Chem. ３６，（１９７１）、pp. ５２８−５３
１）を穏和かつほぼ定量的な反応においてホルムアルデ
ヒドジアルキルアセタールまたはジアルコキシアルキル
アセタールと反応させることによって容易に入手しうる
〔M.H. Karger et al., J. Amer.Chem. Soc. ９１（１
９６９）、pp. ５６６３／５６６５：Ｒ9−ＳＯ2−Ｏ−
ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル ＋ Ｒ10−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−
Ｒ10→ Ｒ9−ＳＯ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10〕。
7の導入および７−位へのＲ15の導入に適当な式Ｒ7−Ｘ
（Ｘａ）またはＲ15−Ｘ（XIII）の化合物には特にアル
コキシメチルおよびアルコキシアルコキシメチル誘導体
を挙げることができ、実際それらのハライドは反応成分
として有利に使用され得るが、しかし少なくとも大規模
使用では毒物学上の問題が生じ得る。そのためにこの特
別な場合には対応するスルホネートの使用が好ましい。
これは例えば、脂肪族カルボン酸および脂肪族または芳
香族スルホン酸の混合無水物（M.H. Karger et al., J.
Org. Chem. ３６，（１９７１）、pp. ５２８−５３
１）を穏和かつほぼ定量的な反応においてホルムアルデ
ヒドジアルキルアセタールまたはジアルコキシアルキル
アセタールと反応させることによって容易に入手しうる
〔M.H. Karger et al., J. Amer.Chem. Soc. ９１（１
９６９）、pp. ５６６３／５６６５：Ｒ9−ＳＯ2−Ｏ−
ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル ＋ Ｒ10−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−
Ｒ10→ Ｒ9−ＳＯ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ10〕。
【００３８】上記式においてＲ9は脂肪族基例えばメチ
ル、エチルもしくはトリフルオロメチルまたは芳香族基
例えばフェニル、４−トリルもしくは４−ブロモフェニ
ル、好ましくはメチルもしくは４−トリルを示し、Ｒ10
はＲ7またはＲ15の定義に入いるアルキルまたはアルコ
キシアルキル基を示す。
ル、エチルもしくはトリフルオロメチルまたは芳香族基
例えばフェニル、４−トリルもしくは４−ブロモフェニ
ル、好ましくはメチルもしくは４−トリルを示し、Ｒ10
はＲ7またはＲ15の定義に入いるアルキルまたはアルコ
キシアルキル基を示す。
【００３９】該反応はその物質の状態でまたは反応成分
に不活性な無水非プロトン性溶媒中においてのいずれか
で−２０°〜＋４０℃好ましくは０°〜２０℃で実施さ
れうる。加水分解し易くかつ熱に不安定である極めて反
応性の高いスルホネートの中間単離は全く必要とされな
い。それらは塩基性縮合剤の通常の添加を必要とせず
に、キサンチンの窒素上置換用の粗生成物として直ちに
使用されるのが好ましい。
に不活性な無水非プロトン性溶媒中においてのいずれか
で−２０°〜＋４０℃好ましくは０°〜２０℃で実施さ
れうる。加水分解し易くかつ熱に不安定である極めて反
応性の高いスルホネートの中間単離は全く必要とされな
い。それらは塩基性縮合剤の通常の添加を必要とせず
に、キサンチンの窒素上置換用の粗生成物として直ちに
使用されるのが好ましい。
【００４０】モノ−またはジ置換キサンチン誘導体（I
X）、（XVI）、（VII）、（XII）および（XIV）と式（V
III）または（Ｘａ）または（XIII）のアルキル化剤と
の反応は通常、反応成分に不活性な分配剤または溶媒中
で実施される。実際上の代表例としては特に双極性非プ
ロトン性溶媒例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラメチル尿素、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトンまたはブタノンがあるが、
しかしアルコール類例えばメタノール、エチレングリコ
ールおよびアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するが
両者が一緒の場合には最大５個の炭素原子を有する該メ
タノール、エチレングリコールのモノ−またはジアルキ
ルエーテル、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールおよび種々のブタノール；炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレン；ハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタンもしくはクロロホルム；ピリジンお
よび前記溶媒の混合物またはそれらと水との混合物も使
用することができる。
X）、（XVI）、（VII）、（XII）および（XIV）と式（V
III）または（Ｘａ）または（XIII）のアルキル化剤と
の反応は通常、反応成分に不活性な分配剤または溶媒中
で実施される。実際上の代表例としては特に双極性非プ
ロトン性溶媒例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラメチル尿素、ヘキサメチルりん酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトンまたはブタノンがあるが、
しかしアルコール類例えばメタノール、エチレングリコ
ールおよびアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するが
両者が一緒の場合には最大５個の炭素原子を有する該メ
タノール、エチレングリコールのモノ−またはジアルキ
ルエーテル、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールおよび種々のブタノール；炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレン；ハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタンもしくはクロロホルム；ピリジンお
よび前記溶媒の混合物またはそれらと水との混合物も使
用することができる。
【００４１】“アルキル化反応”は塩基性縮合剤の存在
下で実施するのが適している。これに適当な物質の例に
はアルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物、炭酸
塩、水素化物、アルコレートおよび有機塩基例えばトリ
アルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはトリブ
チルアミン）、第四アンモニウムまたはホスホニウムの
水酸化物および一定の、場合により置換されたアンモニ
ウムまたはホスホニウム基を有する架橋樹脂がある。ま
たキサンチン誘導体はそれらの別個に製造された塩例え
ばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によ
り置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩の形態で
直接アルキル化反応において使用されうる。モノ−およ
びジ置換されたキサンチン誘導体はまた前記無機縮合剤
の存在下でまたは該誘導体のアルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩の形態でのいずれかにおいて、いわゆ
る相転移触媒例えば第三アミン、第４アンモニウム塩も
しくはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを用い
て、好ましくは相転移触媒の条件下での２相系でアルキ
ル化されうる。一般的に商業上入手しうる適当な相転移
触媒には、より有効であることが一般に分かっている、
より大きくかつより対称的に構築された陽イオンを有す
る化合物に関してのテトラ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−およ
びメチルトリメチルアンモニウムおよび−ホスホニウム
塩、メチル−、ミリスチル−、フェニル−、およびベン
ジルトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−およびセチルトリメチ
ルアンモニウム並びに（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル−および
ベンジルトリフェニルホスホニウム塩がある。
下で実施するのが適している。これに適当な物質の例に
はアルカリ金属またはアルカリ土類の水酸化物、炭酸
塩、水素化物、アルコレートおよび有機塩基例えばトリ
アルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはトリブ
チルアミン）、第四アンモニウムまたはホスホニウムの
水酸化物および一定の、場合により置換されたアンモニ
ウムまたはホスホニウム基を有する架橋樹脂がある。ま
たキサンチン誘導体はそれらの別個に製造された塩例え
ばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によ
り置換されたアンモニウム塩、ホスホニウム塩の形態で
直接アルキル化反応において使用されうる。モノ−およ
びジ置換されたキサンチン誘導体はまた前記無機縮合剤
の存在下でまたは該誘導体のアルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩の形態でのいずれかにおいて、いわゆ
る相転移触媒例えば第三アミン、第４アンモニウム塩も
しくはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを用い
て、好ましくは相転移触媒の条件下での２相系でアルキ
ル化されうる。一般的に商業上入手しうる適当な相転移
触媒には、より有効であることが一般に分かっている、
より大きくかつより対称的に構築された陽イオンを有す
る化合物に関してのテトラ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−およ
びメチルトリメチルアンモニウムおよび−ホスホニウム
塩、メチル−、ミリスチル−、フェニル−、およびベン
ジルトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−およびセチルトリメチ
ルアンモニウム並びに（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル−および
ベンジルトリフェニルホスホニウム塩がある。
【００４２】前記各操作による基 (ＣＨ2)n−Ｃ(ＯＨ)
Ｒ6−ＣＨ3、Ｒ7およびＲ15の導入は一般的には、０℃
から使用する個々の反応媒体の沸点までの反応温度で好
ましくは２０°〜１３０℃で、場合により高められた圧
力または減少された圧力において実施され、その際の反
応時間は１時間以下または数時間までであることができ
る。
Ｒ6−ＣＨ3、Ｒ7およびＲ15の導入は一般的には、０℃
から使用する個々の反応媒体の沸点までの反応温度で好
ましくは２０°〜１３０℃で、場合により高められた圧
力または減少された圧力において実施され、その際の反
応時間は１時間以下または数時間までであることができ
る。
【００４３】３−アルキルキサンチン（VIII）の反応に
より式（Ｘ）の本発明化合物を製造するには２個の第三
ヒドロキシアルキル基の導入が必要である。同一または
相異なる置換基がキサンチン骨格に引続いて結合されう
るか、または２つの同一のヒドロキシアルキル基が中間
体の単離なしで単一ポット反応において結合されうる。
より式（Ｘ）の本発明化合物を製造するには２個の第三
ヒドロキシアルキル基の導入が必要である。同一または
相異なる置換基がキサンチン骨格に引続いて結合されう
るか、または２つの同一のヒドロキシアルキル基が中間
体の単離なしで単一ポット反応において結合されうる。
【００４４】７−位にキサンチン原子を形成する式（X
V）の化合物からのベンジルおよびジフェニルメチル基
の還元的開裂は、アルカロイドおよびペプチド合成にお
ける保護基技法の個所で特記されたし、従って広く知ら
れていると推察されうる標準条件の下で実施される。液
体アンモニア中でナトリウムを用いる、特にベンジル化
合物の化学的還元（Houben-Weyl, Vol. XI／Ｉ（１９５
７）、pp. ９７４−９７５）の外に、貴金属触媒を用い
る接触水素化分解による前記アラルキル基２種の除去も
また特に実用的である（Houben-Weyl, Vol. XI／Ｉ（１
９５７）、pp. ９６８−９７１およびVol．IV／Ｉｃ、P
artＩ（１９８０）、pp. ４００−４０４）。ここでは
反応媒体として低級アルコールが通常使用される（場合
によりギ酸またはアンモニアが添加される）が、非プロ
トン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまたは特に氷酢
酸も使用される。しかし、これらと水との混合物もまた
使用されうる。特に適当な水添触媒はパラジウム黒およ
び活性木炭または硫酸バリウム上のパラジウムであり、
その他の貴金属例えば白金、ロジウムおよびルテニウム
は競争的環水素化のためにしばしば副反応を起こすので
条件によってのみ使用可能である。水素化分解は２０℃
〜１００℃で大気圧または好ましくは約１０バールまで
の若干過剰な圧力において実施するのが好ましい。その
際反応時間は数分から数時間が一般に必要とされる。
V）の化合物からのベンジルおよびジフェニルメチル基
の還元的開裂は、アルカロイドおよびペプチド合成にお
ける保護基技法の個所で特記されたし、従って広く知ら
れていると推察されうる標準条件の下で実施される。液
体アンモニア中でナトリウムを用いる、特にベンジル化
合物の化学的還元（Houben-Weyl, Vol. XI／Ｉ（１９５
７）、pp. ９７４−９７５）の外に、貴金属触媒を用い
る接触水素化分解による前記アラルキル基２種の除去も
また特に実用的である（Houben-Weyl, Vol. XI／Ｉ（１
９５７）、pp. ９６８−９７１およびVol．IV／Ｉｃ、P
artＩ（１９８０）、pp. ４００−４０４）。ここでは
反応媒体として低級アルコールが通常使用される（場合
によりギ酸またはアンモニアが添加される）が、非プロ
トン性溶媒例えばジメチルホルムアミドまたは特に氷酢
酸も使用される。しかし、これらと水との混合物もまた
使用されうる。特に適当な水添触媒はパラジウム黒およ
び活性木炭または硫酸バリウム上のパラジウムであり、
その他の貴金属例えば白金、ロジウムおよびルテニウム
は競争的環水素化のためにしばしば副反応を起こすので
条件によってのみ使用可能である。水素化分解は２０℃
〜１００℃で大気圧または好ましくは約１０バールまで
の若干過剰な圧力において実施するのが好ましい。その
際反応時間は数分から数時間が一般に必要とされる。
【００４５】Ｒ15の位置にアルコキシメチルまたはアル
コキシアルコキシメチル基を有する式（XV）で表される
１,３,７−トリ置換キサンチンはＯ,Ｎ−アセタールを
示す。従って、７−位におけるそれらの置換基は通常の
酸加水分解条件（Houben-Weyl, Vol. VI／Ｉｂ（１９８
４）、pp. ７４１−７４５参照）下で開裂されて、同様
に式（VI）の７Ｈ化合物が得られる。加水分解で除去さ
れうる好ましい基の例としては、メトキシ、エトキシお
よびプロポキシメチル基並びにメトキシエトキシメチル
およびエトキシエトキシメチル基がある。この反応は希
鉱酸例えば塩酸または硫酸中で、場合により氷酢酸、ジ
オキサン、テトラヒドロフランまたは低級アルコールを
溶解促進剤として添加して加熱しながら実施するのが有
利である。また触媒量の鉱酸と組合せた過塩素酸または
有機酸例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸および酢酸も有用
である。またアルコキシアルコキシメチル化合物は特
に、無水媒体好ましくはジクロロメタンまたはクロロホ
ルム中でルイス酸例えば臭化亜鉛および四塩化チタンを
使用することにより開裂され得、中間体として生成され
る７−ブロモエチルまたは７−ブロモ亜鉛誘導体は水溶
液での後処理中に同時に加水分解する。鉱酸溶液中での
開裂において反応温度は１−位の第三ヒドロキシアルキ
ル基の有意な脱水が全く起こらないように選択されるべ
きである。従って原則として１００℃以下であるべきで
ある。
コキシアルコキシメチル基を有する式（XV）で表される
１,３,７−トリ置換キサンチンはＯ,Ｎ−アセタールを
示す。従って、７−位におけるそれらの置換基は通常の
酸加水分解条件（Houben-Weyl, Vol. VI／Ｉｂ（１９８
４）、pp. ７４１−７４５参照）下で開裂されて、同様
に式（VI）の７Ｈ化合物が得られる。加水分解で除去さ
れうる好ましい基の例としては、メトキシ、エトキシお
よびプロポキシメチル基並びにメトキシエトキシメチル
およびエトキシエトキシメチル基がある。この反応は希
鉱酸例えば塩酸または硫酸中で、場合により氷酢酸、ジ
オキサン、テトラヒドロフランまたは低級アルコールを
溶解促進剤として添加して加熱しながら実施するのが有
利である。また触媒量の鉱酸と組合せた過塩素酸または
有機酸例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸および酢酸も有用
である。またアルコキシアルコキシメチル化合物は特
に、無水媒体好ましくはジクロロメタンまたはクロロホ
ルム中でルイス酸例えば臭化亜鉛および四塩化チタンを
使用することにより開裂され得、中間体として生成され
る７−ブロモエチルまたは７−ブロモ亜鉛誘導体は水溶
液での後処理中に同時に加水分解する。鉱酸溶液中での
開裂において反応温度は１−位の第三ヒドロキシアルキ
ル基の有意な脱水が全く起こらないように選択されるべ
きである。従って原則として１００℃以下であるべきで
ある。
【００４６】Ｒ7またはＲ15の位置にオキソアルキル基
を有する式（XI）および（XV）のキサンチンを対応する
ヒドロキシアルキル化合物にするための還元は、実際に
は原則として塩基金属を用いるかまたは接触水添による
かのいずれかによって実施されうるが、しかし最適の方
法は簡単な金属水素化物（ＭＨn）、複雑な金属水素化
物（Ｍ1〔Ｍ2Ｈn〕m）または有機金属水素化物を用いて
極めて穏和な条件下でかつ高収率で行われる反応からな
る（Houben-Weyl, Vol. IV／Ｉｄ（１９８１）、pp. ２
６７−２８２、および Vol. VI／Ｉｂ（１９８４）、p
p. １４１−１５５）。ケトンの還元に使用されうる多
数の複雑な金属水素化物のうちで、最も頻繁に使用され
る試薬としては例えばリチウムアラネート、リチウムボ
ロヒドリドをあげることができるが、特にナトリウムボ
ロヒドリドは反応性がより低いので取扱いがより容易で
ありしかもとりわけアルコール性、アルコール水性およ
び純粋な水性の溶液または懸濁液中での処理を可能にす
る。別の慣用の不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキ
シエタン）、炭化水素およびピリジンの外に、ニトリル
例えばアセトニトリルもまた反応媒体として使用されう
る。０℃から個々の溶媒の沸点までの温度で好ましくは
室温で適当に実施される水素化は一般に迅速に行われそ
して数分から数時間以内で完了する。
を有する式（XI）および（XV）のキサンチンを対応する
ヒドロキシアルキル化合物にするための還元は、実際に
は原則として塩基金属を用いるかまたは接触水添による
かのいずれかによって実施されうるが、しかし最適の方
法は簡単な金属水素化物（ＭＨn）、複雑な金属水素化
物（Ｍ1〔Ｍ2Ｈn〕m）または有機金属水素化物を用いて
極めて穏和な条件下でかつ高収率で行われる反応からな
る（Houben-Weyl, Vol. IV／Ｉｄ（１９８１）、pp. ２
６７−２８２、および Vol. VI／Ｉｂ（１９８４）、p
p. １４１−１５５）。ケトンの還元に使用されうる多
数の複雑な金属水素化物のうちで、最も頻繁に使用され
る試薬としては例えばリチウムアラネート、リチウムボ
ロヒドリドをあげることができるが、特にナトリウムボ
ロヒドリドは反応性がより低いので取扱いがより容易で
ありしかもとりわけアルコール性、アルコール水性およ
び純粋な水性の溶液または懸濁液中での処理を可能にす
る。別の慣用の不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキ
シエタン）、炭化水素およびピリジンの外に、ニトリル
例えばアセトニトリルもまた反応媒体として使用されう
る。０℃から個々の溶媒の沸点までの温度で好ましくは
室温で適当に実施される水素化は一般に迅速に行われそ
して数分から数時間以内で完了する。
【００４７】また式（II）の第３ヒドロキシアルキルキ
サンチンは、 ｅ） Ｒ11およびＲ12の位置に式 −(ＣＨ2)n−ＣＯ−ＣＨ3 （XX）；または −(ＣＨ2)n−ＣＯ−Ｒ6 （XXI） を有する２種の同一または相異なる基、または式（XX）
もしくは（XXI）の置換基１個だけおよび水素または基
Ｒ7またはＲ15を有する式XIX
サンチンは、 ｅ） Ｒ11およびＲ12の位置に式 −(ＣＨ2)n−ＣＯ−ＣＨ3 （XX）；または −(ＣＨ2)n−ＣＯ−Ｒ6 （XXI） を有する２種の同一または相異なる基、または式（XX）
もしくは（XXI）の置換基１個だけおよび水素または基
Ｒ7またはＲ15を有する式XIX
【化２１】 の置換キサンチンを（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル−またはメチ
ル金属化合物と反応させてカルボニル基を還元“アルキ
ル化”して式（IX）〜（XVI）の本発明によるキサンチ
ンを得ることによって製造されうるかまたは ｆ） 式−(ＣＨ2)n−Ｈａｌ（XVII）（ここでＨａｌは
好ましくは塩素または臭素を示す）で表される２種の同
一または相異なる基、またはこのような基１個だけおよ
び他方の位置における水素または置換基Ｒ7またはＲ15
を有する式（XIX）のキサンチンを末端位置で金属化
し、次にそれらを式 Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ3 （XVIII） のケトンと反応させてカルボニル基を還元アルキル化す
ることによって本発明の式（IX）〜（XVI）のキサンチ
ンを得ることによって製造されうるかまたは
ル金属化合物と反応させてカルボニル基を還元“アルキ
ル化”して式（IX）〜（XVI）の本発明によるキサンチ
ンを得ることによって製造されうるかまたは ｆ） 式−(ＣＨ2)n−Ｈａｌ（XVII）（ここでＨａｌは
好ましくは塩素または臭素を示す）で表される２種の同
一または相異なる基、またはこのような基１個だけおよ
び他方の位置における水素または置換基Ｒ7またはＲ15
を有する式（XIX）のキサンチンを末端位置で金属化
し、次にそれらを式 Ｒ6−ＣＯ−ＣＨ3 （XVIII） のケトンと反応させてカルボニル基を還元アルキル化す
ることによって本発明の式（IX）〜（XVI）のキサンチ
ンを得ることによって製造されうるかまたは
【００４８】ｇ） Ｒ11および／またはＲ12の位置に下
記の基 −(ＣＨ2)n−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル （XXIV） を有しそして場合により他方の位置に水素または基Ｒ7
または基Ｒ15を有する式（XIX）のキサンチンを、アル
コキシカルボニル基１個当たり２当量のメチル金属化合
物を用いて式（IX）〜（XVI）（式中Ｒ7はメチルを示
す）のキサンチンに変換することによって製造されうる
かまたは
記の基 −(ＣＨ2)n−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル （XXIV） を有しそして場合により他方の位置に水素または基Ｒ7
または基Ｒ15を有する式（XIX）のキサンチンを、アル
コキシカルボニル基１個当たり２当量のメチル金属化合
物を用いて式（IX）〜（XVI）（式中Ｒ7はメチルを示
す）のキサンチンに変換することによって製造されうる
かまたは
【００４９】ｈ） Ｒ11およびＲ12の位置に式
【化２２】 （ここで基（XXV）はマルコウニコフ（markownikoff）
則に従う酸触媒作用による水和によって、分枝鎖炭素原
子上の位置異性配置においても例えば−Ｃ＝ＣＨ 2とし
てＣ＝Ｃ二重結合を含有することができる）で表される
２種の同一または相異なる基、またはたった１つだけの
該基および水素または基Ｒ7またはＲ15を有する式（XI
X）のキサンチンを本発明の式（IX）〜（XVI）のキサン
チンに変換することによって製造されついで所望によ
り、１−または７−位に１個の水素原子を有する、前記
ｅ）〜ｈ）の方法により得られた式（IX）〜（XVI）の
第三ヒドロキシアルキルキサンチンを場合により塩基性
媒体の存在下でまたは該キサンチンの塩形態において、
式（VIII）または（Ｘａ）または（XIII）のアルキル化
剤で式（Ｘ）または（XI）または（XV）（ここで各式中
のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ15およびｎは前記の定義を有す
る）のトリ置換化合物に変換する。
則に従う酸触媒作用による水和によって、分枝鎖炭素原
子上の位置異性配置においても例えば−Ｃ＝ＣＨ 2とし
てＣ＝Ｃ二重結合を含有することができる）で表される
２種の同一または相異なる基、またはたった１つだけの
該基および水素または基Ｒ7またはＲ15を有する式（XI
X）のキサンチンを本発明の式（IX）〜（XVI）のキサン
チンに変換することによって製造されついで所望によ
り、１−または７−位に１個の水素原子を有する、前記
ｅ）〜ｈ）の方法により得られた式（IX）〜（XVI）の
第三ヒドロキシアルキルキサンチンを場合により塩基性
媒体の存在下でまたは該キサンチンの塩形態において、
式（VIII）または（Ｘａ）または（XIII）のアルキル化
剤で式（Ｘ）または（XI）または（XV）（ここで各式中
のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ15およびｎは前記の定義を有す
る）のトリ置換化合物に変換する。
【００５０】出発物質としてこのために必要とされる３
−アルキル化モノ−またはジオキソアルキル−（XIX
ａ）、−（ω−ハロアルキル）（XIXｂ）、−（ω−ア
ルコキシカルボニルアルキル）−（XIXｃ）、および−
アルケニルキサンチン（XIXｄ）は知られているかまた
は例えば３−アルキル−キサンチン（VII）およびスル
ホニルオキシ−またはハロケトン（XVII）および（XVII
I）、ω−ハロアルキルスルホネートまたは１,ω−ジハ
ロアルカン（例えばV.B. Kalcheva et al., Journalfur
prakt. Chemie ３２７（１９８５）、pp. １６５−１
６８参照）、ω−スルホニルオキシまたはω−ハロカル
ボン酸アルキルエステルまたはスルホニルオキシまたは
式（XXV）に対応するハロアルケンから、式（VIII）お
よび（Ｘａ）の化合物によるモノ−およびジ置換キサン
チンのアルキル化について前述で詳記した反応条件下に
おいて容易に製造されうる。
−アルキル化モノ−またはジオキソアルキル−（XIX
ａ）、−（ω−ハロアルキル）（XIXｂ）、−（ω−ア
ルコキシカルボニルアルキル）−（XIXｃ）、および−
アルケニルキサンチン（XIXｄ）は知られているかまた
は例えば３−アルキル−キサンチン（VII）およびスル
ホニルオキシ−またはハロケトン（XVII）および（XVII
I）、ω−ハロアルキルスルホネートまたは１,ω−ジハ
ロアルカン（例えばV.B. Kalcheva et al., Journalfur
prakt. Chemie ３２７（１９８５）、pp. １６５−１
６８参照）、ω−スルホニルオキシまたはω−ハロカル
ボン酸アルキルエステルまたはスルホニルオキシまたは
式（XXV）に対応するハロアルケンから、式（VIII）お
よび（Ｘａ）の化合物によるモノ−およびジ置換キサン
チンのアルキル化について前述で詳記した反応条件下に
おいて容易に製造されうる。
【００５１】Ｒ11およびＲ12基が官能性化されたキサン
チン（XIXａ）および（XIXｃ）の有機金属反応では、そ
の操作はアルキル化剤として使用される式（VIII）の第
三アルコールの製造で記載したのと原則的に同じであ
る。すなわちケトン（XIXａ）およびエステル（XIXｃ）
の還元アルキル化は例えばアルキルカリウム、−ナトリ
ウム、−リチウム、−マグネシウム、−亜鉛、−カドミ
ウム、−アルミニウムおよび−スズ化合物を用いて実施
されうる。最近推奨されたアルキルチタンおよび−ジル
コニウム化合物（D. Seebach et al., Agnew. Chem. ９
５（１９８３）、pp. １２−２６）もまた使用できる。
しかし、ナトリウムおよびカリウムのアルキル金属化合
物は反応性が高いために副反応の傾向がありそして亜鉛
およびカドミウムの場合にはかなり性能が鈍いので、通
常はアルキルリチウムおよびアルキルマグネシウム（グ
リニヤール）化合物がより好ましい。
チン（XIXａ）および（XIXｃ）の有機金属反応では、そ
の操作はアルキル化剤として使用される式（VIII）の第
三アルコールの製造で記載したのと原則的に同じであ
る。すなわちケトン（XIXａ）およびエステル（XIXｃ）
の還元アルキル化は例えばアルキルカリウム、−ナトリ
ウム、−リチウム、−マグネシウム、−亜鉛、−カドミ
ウム、−アルミニウムおよび−スズ化合物を用いて実施
されうる。最近推奨されたアルキルチタンおよび−ジル
コニウム化合物（D. Seebach et al., Agnew. Chem. ９
５（１９８３）、pp. １２−２６）もまた使用できる。
しかし、ナトリウムおよびカリウムのアルキル金属化合
物は反応性が高いために副反応の傾向がありそして亜鉛
およびカドミウムの場合にはかなり性能が鈍いので、通
常はアルキルリチウムおよびアルキルマグネシウム（グ
リニヤール）化合物がより好ましい。
【００５２】強求核性有機金属化合物は加水分解および
酸化に極めて敏感である。従って、それらを安全に取扱
うには無水媒体中で、場合により不活性ガス雰囲気下で
処理することが必要である。通常の溶媒または分散剤は
本来、前記のアルキル金属化合物の製造にも適している
ものである。実用上の例としては特に、１個以上の酸素
原子を有するエーテル例えばジエチル、ジプロピル、ジ
ブチルもしくはジイソアミルエーテル、１,２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラ
ヒドロピラン、フランおよびアニソール、脂肪族または
芳香族炭化水素例えば石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼンおよ
びテトラヒドロナフタレンがある。しかし第三アミン例
えばトリエチルアミンまたは双極性非プロトン性溶媒例
えばヘキサメチル燐酸トリアミド並びに前記溶媒の混合
物も有利に使用されうる。またカルボニル化合物（XXIX
ａ）および（XIXｃ）と式Ｒ6−ＭｇＨａｌを有するグリ
ニヤール化合物との反応は、該有機金属化合物をエーテ
ル中に入れ次に該ケトンまたはエステルをジクロロメタ
ンまたは１,２−ジクロロメタン中の溶液として滴加す
ることによって有利に実施されうる。臭化マグネシウム
の添加がしばしば推奨され、その際それは複雑な環状遷
移状態での関与のために有機金属化合物の求核性を増大
させる。
酸化に極めて敏感である。従って、それらを安全に取扱
うには無水媒体中で、場合により不活性ガス雰囲気下で
処理することが必要である。通常の溶媒または分散剤は
本来、前記のアルキル金属化合物の製造にも適している
ものである。実用上の例としては特に、１個以上の酸素
原子を有するエーテル例えばジエチル、ジプロピル、ジ
ブチルもしくはジイソアミルエーテル、１,２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラ
ヒドロピラン、フランおよびアニソール、脂肪族または
芳香族炭化水素例えば石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルベンゼンおよ
びテトラヒドロナフタレンがある。しかし第三アミン例
えばトリエチルアミンまたは双極性非プロトン性溶媒例
えばヘキサメチル燐酸トリアミド並びに前記溶媒の混合
物も有利に使用されうる。またカルボニル化合物（XXIX
ａ）および（XIXｃ）と式Ｒ6−ＭｇＨａｌを有するグリ
ニヤール化合物との反応は、該有機金属化合物をエーテ
ル中に入れ次に該ケトンまたはエステルをジクロロメタ
ンまたは１,２−ジクロロメタン中の溶液として滴加す
ることによって有利に実施されうる。臭化マグネシウム
の添加がしばしば推奨され、その際それは複雑な環状遷
移状態での関与のために有機金属化合物の求核性を増大
させる。
【００５３】ケトンまたはエステルおよび有機金属化合
物は一般に、−２６℃〜１００℃好ましくは０℃〜６０
℃または室温で外部冷却なしで、通常は若干過剰に用い
られるアルカリ金属化合物と合一する。次に反応は通
常、還流下で短時間加熱することによって完了するが、
一般には数分から数時間が適当である。得られるアルカ
ノレートは塩化アンモニウム水溶液または希酢酸水溶液
で分解するのが好ましい。
物は一般に、−２６℃〜１００℃好ましくは０℃〜６０
℃または室温で外部冷却なしで、通常は若干過剰に用い
られるアルカリ金属化合物と合一する。次に反応は通
常、還流下で短時間加熱することによって完了するが、
一般には数分から数時間が適当である。得られるアルカ
ノレートは塩化アンモニウム水溶液または希酢酸水溶液
で分解するのが好ましい。
【００５４】金属マグネシウムおよびリチウムは主とし
て、ω−ハロアルキルキサンチン（XIXｂ）の金属化に
適している。他方、有機金属試薬、一般的には１−ブチ
ル−、２−ブチル−、ｔ−ブチル−、またはフェニルリ
チウムを用いても可能であるリチウムによるハロゲン原
子の置換は、従としての役割を果たす。しかし、特にグ
リニヤール化合物が使用され、それらはエーテル、炭化
水素、第三アミン、またはキサンチン（XIXａ）および
（XIXｃ）とアルキル金属化合物との反応に特に適して
いるとして前述された非プロトン性溶媒中で２５°〜１
２５℃好ましくは１００℃以下において有利に製造され
る。金属化反応が炭化水素中で実施される場合には、化
学量論的量におけるエーテル例えばテトラヒドロフラン
または第三アミン例えばトリエチルアミンの添加が有用
であることがしばしば証明されている。得られたグリニ
ヤール化合物は通常単離されずに、キサンチン（XIX
ａ）および（XIXｃ）の還元アルキル化で記載した反応
条件下で式（XXIII）のケトンと直ちに反応させられ
る。
て、ω−ハロアルキルキサンチン（XIXｂ）の金属化に
適している。他方、有機金属試薬、一般的には１−ブチ
ル−、２−ブチル−、ｔ−ブチル−、またはフェニルリ
チウムを用いても可能であるリチウムによるハロゲン原
子の置換は、従としての役割を果たす。しかし、特にグ
リニヤール化合物が使用され、それらはエーテル、炭化
水素、第三アミン、またはキサンチン（XIXａ）および
（XIXｃ）とアルキル金属化合物との反応に特に適して
いるとして前述された非プロトン性溶媒中で２５°〜１
２５℃好ましくは１００℃以下において有利に製造され
る。金属化反応が炭化水素中で実施される場合には、化
学量論的量におけるエーテル例えばテトラヒドロフラン
または第三アミン例えばトリエチルアミンの添加が有用
であることがしばしば証明されている。得られたグリニ
ヤール化合物は通常単離されずに、キサンチン（XIX
ａ）および（XIXｃ）の還元アルキル化で記載した反応
条件下で式（XXIII）のケトンと直ちに反応させられ
る。
【００５５】マルコウニコフ則によれば、より少ない水
素を有する炭素原子にヒドロキシ基が加わると第三アル
コールが得られるが、式（XXV）の構造要素を有するア
ルケニルキサンチン（XIXｄ）のＣ＝Ｃ二重結合への水
の添加は、通常水性の溶液または懸濁液中で強酸例えば
硫酸、硝酸またはりん酸の存在下において起こる。また
ハロゲン化水素およびスルホン酸例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸、酸交換樹脂、三フッ化ホウ素錯体また
はシュウ酸が触媒として使用されうる。しかし、硫酸中
で酸濃度を５０〜６５％にして操作するのが好ましい。
温度は原則として０°〜１０℃で十分である。しかし、
また時にはより低いかまたはより高い酸濃度および／ま
たは反応温度も使用されうる。いずれの場合でも、オレ
フィンへの逆脱水が約６０℃以上では問題になる程顕著
になるので反応温度はできるだけ低く保つべきである。
素を有する炭素原子にヒドロキシ基が加わると第三アル
コールが得られるが、式（XXV）の構造要素を有するア
ルケニルキサンチン（XIXｄ）のＣ＝Ｃ二重結合への水
の添加は、通常水性の溶液または懸濁液中で強酸例えば
硫酸、硝酸またはりん酸の存在下において起こる。また
ハロゲン化水素およびスルホン酸例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸、酸交換樹脂、三フッ化ホウ素錯体また
はシュウ酸が触媒として使用されうる。しかし、硫酸中
で酸濃度を５０〜６５％にして操作するのが好ましい。
温度は原則として０°〜１０℃で十分である。しかし、
また時にはより低いかまたはより高い酸濃度および／ま
たは反応温度も使用されうる。いずれの場合でも、オレ
フィンへの逆脱水が約６０℃以上では問題になる程顕著
になるので反応温度はできるだけ低く保つべきである。
【００５６】酸に不活性な溶媒例えば１,４−ジオキサ
ン、ベンゼンまたはトルエンの添加もまた有利であるこ
とがある。エステルは酸触媒による水和中に特に高い酸
濃度を使用する際に中間体として生成しうるので、反応
バッチはエステル加水分解のために前記酸の作用終了後
に短時間加熱しながら多量の水で処理するかまたは混合
物をアルカリ性範囲内で処理するのが望ましい。
ン、ベンゼンまたはトルエンの添加もまた有利であるこ
とがある。エステルは酸触媒による水和中に特に高い酸
濃度を使用する際に中間体として生成しうるので、反応
バッチはエステル加水分解のために前記酸の作用終了後
に短時間加熱しながら多量の水で処理するかまたは混合
物をアルカリ性範囲内で処理するのが望ましい。
【００５７】本発明による１−および７Ｈ−化合物（I
X）または（XVI）を化合物（VIII）または（Ｘａ）また
は（XIII）によるＮ−アルキル化によって式（Ｘ）また
は（XI）または（XV）のトリ置換キサンチンに随意変換
するための実験条件は、既に詳細に前述されている。
X）または（XVI）を化合物（VIII）または（Ｘａ）また
は（XIII）によるＮ−アルキル化によって式（Ｘ）また
は（XI）または（XV）のトリ置換キサンチンに随意変換
するための実験条件は、既に詳細に前述されている。
【００５８】アルキル基Ｒ6の鎖の長さ（少なくとも
Ｃ2）および／または置換基Ｒ7の構造（例えば２−ヒド
ロキシプロピル）によるが、式（II）の第三ヒドロキシ
アルキルキサンチンは１個または２個の不整炭素原子を
有しそしてそれ故に主体異性体形態で存在することがで
きる。従って、本発明は純粋な立体異性体化合物および
それらの混合物の両者に関する。
Ｃ2）および／または置換基Ｒ7の構造（例えば２−ヒド
ロキシプロピル）によるが、式（II）の第三ヒドロキシ
アルキルキサンチンは１個または２個の不整炭素原子を
有しそしてそれ故に主体異性体形態で存在することがで
きる。従って、本発明は純粋な立体異性体化合物および
それらの混合物の両者に関する。
【００５９】〔有用性〕化合物ＩおよびIIまたはそれら
の適当な混合物はアミノグリコシド例えばトブラマイシ
ン、アミカシン、ゲンタマイシン等によって生起される
腎毒性を比較的低濃度で例えば代表的には治療されてい
る宿主の体重１kg当たりキサンチン約５０mgで実質的に
減少させるのに有効である。本発明化合物により証明さ
れた腎毒性の阻止または減少は勿論、このような腎毒性
を生起させるアミノグリコシドで治療される宿主の腎毒
性を実質的に減少させるのに臨床上有効であることを示
唆している。適当な投与量は治療を受ける状態および個
人によって変わるであろう。
の適当な混合物はアミノグリコシド例えばトブラマイシ
ン、アミカシン、ゲンタマイシン等によって生起される
腎毒性を比較的低濃度で例えば代表的には治療されてい
る宿主の体重１kg当たりキサンチン約５０mgで実質的に
減少させるのに有効である。本発明化合物により証明さ
れた腎毒性の阻止または減少は勿論、このような腎毒性
を生起させるアミノグリコシドで治療される宿主の腎毒
性を実質的に減少させるのに臨床上有効であることを示
唆している。適当な投与量は治療を受ける状態および個
人によって変わるであろう。
【００６０】該キサンチンの有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、または
滅菌性溶液の形態で非経口的に患者に投与することがで
きる。キサンチンはそれ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの
製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、または
滅菌性溶液の形態で非経口的に患者に投与することがで
きる。キサンチンはそれ自体で有効であるけれども、安
定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの
製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されかつ投与さ
れうる。
【００６１】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩；お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩をあげることができる。
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩；一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩；二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩；お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩をあげることができる。
【００６２】該キサンチンは、例えば不活性希釈剤また
は食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。
は食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮されう
る。
【００６３】経口治療投与の場合には、該化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４.０％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中におけるキサンチンの量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物約１.
０〜約３００mgを含有するように調製される。
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４.０％〜約７０％であるのがよい。こ
のような組成物中におけるキサンチンの量は、適当な投
与量が得られるような量である。本発明による好ましい
組成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物約１.
０〜約３００mgを含有するように調製される。
【００６４】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチ
ン；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤
例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテ
ックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪
素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリン、
または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルも
しくはオレンジ香料を含有することができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチ
ン；賦形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤
例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤
滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテ
ックス（Sterotex）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪
素および甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリン、
または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルも
しくはオレンジ香料を含有することができる。単位剤形
がカプセルである場合には前記型の物質の外に液状担体
例えば脂肪油を含有することができる。
【００６５】その他の単位剤形は、その投与量単位の物
理学的形態を調整するその他の物質を例えばコーティン
グ剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、
セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆されう
る。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスク
ロースおよび保存剤、色素、着色剤および香料を含有す
ることができる。これらの組成物を調製する際に使用す
る物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無
毒でなければならない。
理学的形態を調整するその他の物質を例えばコーティン
グ剤として含有しうる。すなわち錠剤または丸剤は糖、
セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被覆されう
る。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスク
ロースおよび保存剤、色素、着色剤および香料を含有す
ることができる。これらの組成物を調製する際に使用す
る物質は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無
毒でなければならない。
【００６６】非経口治療投与の場合には、該キサンチン
を溶液または懸濁液中に混入させることができる。これ
らの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を含有すべ
きであるが、しかしその重量の０.５〜約５０％で変更
させてもよい。このような組成物中における活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単
位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するように調
製される。
を溶液または懸濁液中に混入させることができる。これ
らの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を含有すべ
きであるが、しかしその重量の０.５〜約５０％で変更
させてもよい。このような組成物中における活性化合物
の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発
明による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単
位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有するように調
製される。
【００６７】キサンチンの溶液または懸濁液はまた以下
の成分を含有することができる。滅菌希釈剤例えば注射
用蒸留水、生理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレング
リコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは
その他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩
または燐酸塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含有することができる。該非経口
製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い
捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入すること
ができる。
の成分を含有することができる。滅菌希釈剤例えば注射
用蒸留水、生理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレング
リコール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは
その他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールま
たはメチルパラベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸
または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩
または燐酸塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムま
たはデキストロースを含有することができる。該非経口
製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い
捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入すること
ができる。
【００６８】投与量値は軽減すべき腎毒性状態によって
変化するが、良好な結果は式（Ｉ）または式（II）のキ
サンチンまたはそれらの適当な混合物を治療を要する患
者に１日当たり体重１kgにつき１０mgより多くの経口、
非経口または静脈内有効投与量で投与する場合に得られ
る。特に好ましい有効量は１日当たり体重１kgにつき約
５０〜１００mgである。一般に、１日当たりの投与量は
１０mgを越えて１,０００mgまでの量好ましくは１００
〜６００mgで変えられるであろう。
変化するが、良好な結果は式（Ｉ）または式（II）のキ
サンチンまたはそれらの適当な混合物を治療を要する患
者に１日当たり体重１kgにつき１０mgより多くの経口、
非経口または静脈内有効投与量で投与する場合に得られ
る。特に好ましい有効量は１日当たり体重１kgにつき約
５０〜１００mgである。一般に、１日当たりの投与量は
１０mgを越えて１,０００mgまでの量好ましくは１００
〜６００mgで変えられるであろう。
【００６９】しかし、いずれもの個々の患者にとっての
具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びにキサンチン
の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって調整
されるべきであることは理解されよう。さらに、本明細
書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本発明
の範囲または実施を制限するものではないことも理解さ
れよう。
具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びにキサンチン
の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって調整
されるべきであることは理解されよう。さらに、本明細
書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本発明
の範囲または実施を制限するものではないことも理解さ
れよう。
【００７０】
【実施例】以下に本発明を実施例により詳記する。 実施例 雄ラット、スプラークダウレイ（Spraque Dowley）（１
７５ｇ）にゲンタマイシン６０mg／kgを７日間皮下投与
した。１組のラットを選択し、ゲンタマイシン投与と同
時にＨＷＡ４４８を１日当たり２回５０mg／kgおよび１
００mg／kgで皮下投与した。このＨＷＡ４４８の用量は
塩水中で調製した。８日目にこれらのラットに麻酔をか
け、腎臓を取出し次に（１）腎毒性の標準測定である結
合された尿素窒素（ＢＵＮ）を調べそして（２）組織学
的調査を行った。ゲンタマイシンにより生起される腎毒
性を阻止しまたは予防するのにＨＷＡ４４８が有効であ
ることを示す結果は、下記の表２に示すとおりである。
７５ｇ）にゲンタマイシン６０mg／kgを７日間皮下投与
した。１組のラットを選択し、ゲンタマイシン投与と同
時にＨＷＡ４４８を１日当たり２回５０mg／kgおよび１
００mg／kgで皮下投与した。このＨＷＡ４４８の用量は
塩水中で調製した。８日目にこれらのラットに麻酔をか
け、腎臓を取出し次に（１）腎毒性の標準測定である結
合された尿素窒素（ＢＵＮ）を調べそして（２）組織学
的調査を行った。ゲンタマイシンにより生起される腎毒
性を阻止しまたは予防するのにＨＷＡ４４８が有効であ
ることを示す結果は、下記の表２に示すとおりである。
【００７１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31:52） (72)発明者 ウイリアム・ジエイ・ノビツク・ジユニ ア アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08833．レバノン．バートルズロード. アール・デイー・ナンバー２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/52 A61K 31/71 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 （ａ） 少なくとも１種の式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は同一または相異なっていて、独立
して２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状ア
ルキル基、シクロヘキシル基、直鎖または分枝鎖状アル
コキシアルキル基およびヒドロキシアルキル基からなる
群より選択されそしてＡはメチル基で置換されうる４個
までの炭素原子を有する炭化水素基である）で表される
７−（オキソアルキル）−１,３−ジアルキルキサンチ
ン；（ｂ）式II 【化２】 〔式中Ｒ3およびＲ4のうちの少なくとも一方は式 【化３】 （ここでＲ6は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
でありそしてｎは２〜５の整数である）を有する第三ヒ
ドロキシアルキル基であり、場合により存在しうる他方
のＲ3またはＲ4は水素原子であるかまたは６個までの炭
素原子を有し、その炭素鎖が２個までの酸素原子により
中断されうるかまたは１個のオキソ基もしくは２個まで
のヒドロキシル基で置換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ7
でありそしてＲ5は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である〕で表される第三ヒドロキシアルキルキサン
チン；および（ｃ）前記化合物の適当な混合物からなる
群より選択される、有効量で存在する化合物を含有す
る、腎毒性を減少させるアミノグリコシド組成物。 - 【請求項２】 アミノグリコシドがゲンタマイシン、ア
ミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチリマイシ
ン、ストレプトマイシン、ネムブラマイシンおよびこれ
らのいずれか適当な混合物からなる群より選択される請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 化合物（Ｉ）が（ａ′）１,３−ジ−ｎ
−ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン、
（ｂ′）７−（３−オキソブチル）−１,３−ジ−ｎ−
ブチルキサンチンおよび（ｃ′）これらの適当な混合物
からなる群より選択される請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 化合物（II）が（ａ′）Ｒ3が−(ＣＨ2)
4Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−ＣＨ3であり、Ｒ4が−ＣＨ2ＯＣＨ2
ＣＨ3でありそしてＲ5がＣＨ3である該化合物、
（ｂ′）Ｒ3が−(ＣＨ2)4−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−ＣＨ3で
あり、Ｒ4がＨでありそしてＲ5がＣＨ3である該化合物
および（ｃ′）これらの適当な混合物からなる群より選
択される請求項１記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/606,018 US5039666A (en) | 1990-10-30 | 1990-10-30 | Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside |
| US606018 | 1990-10-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04282315A JPH04282315A (ja) | 1992-10-07 |
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Family
ID=24426160
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|---|---|---|---|
| JP3282770A Expired - Lifetime JP3003333B2 (ja) | 1990-10-30 | 1991-10-29 | アミノグリコシドにより誘発される腎毒性が実質的に減少されたアミノグリコシド組成物 |
Country Status (16)
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| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
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| WO1994016704A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Cell Therapeutics, Inc. | Oxime-substituted therapeutic compounds |
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