JPH0390028A - キサンチン誘導体を含有する腎毒性減少のための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腎毒性を減少させるためのキサンチン誘導体の
使用およびそれを含有する製剤に関する。

製剤物質の腎毒性がＮａＣｆｆの同時投与によって減少
されうろことは既に開示されている（Ｊ。

Ｃａｎ５ａｒ　Ｒｅｓ、　Ｃｌ１ｎ、　０ｎｃｏ１．１
１４１５ｕｐｐ１．＋　ｐ−１５８、１９８８参照）。

さらに、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を増大する製剤
をＴＮＦ阻止剤例えばキサンチン誘導体とともに併用す
ることも推奨されている（ヨーロッパ特許第０３４４５
８６号明細書参照）。

本発明によれば予想外なことに、ある種のキサンチン誘
導体が製剤物質および代謝産物の腎毒性を減少させ得る
ということが見出された。

従って、本発明は製剤物質および代謝産物の腎毒性を減
少させるためのキサンチン誘導体の使用に関する。

好ましいキサンチン誘導体は下記の化合物群から誘導さ
れる。

１）式Ｉ （式中、基Ｒ１およびＲ３のうちの一つは３〜８個の炭
素原子を有する直鎖状アルキル、（ω−１）−オキソア
ルキルまたは（ω−１）ヒドロキシアルキル基であり、
二つの他の基Ｒ８および戸、またはＲ”８よびＲ２はＲ
１およびＲ３の位置では１〜８個の炭素原子を有しモし
てＲ１の位置では１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基であって、これら二つのアルキ
ル置換基中の炭素原子の合計は１０を越えない）の化合
物、 ２） 式■ （式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）の化合物、 ３） 式■ 〔式中、 基Ｒ４およびＲ＠のうちの少なくとも一つば式 （式中、Ｒ７は３個までの炭素原子を有するアルキル基
でありモしてれは２〜５の整数である）の第三ヒドロキ
シアルキル基であり、そして基Ｒ４およびＲ′のうちの
一方のみが式Ｉｆｆａの第三ヒドロキシアルキル基であ
る場合には、他方は水素原子または脂肪族炭化水素基Ｒ
８（このＲ＠は６個までの炭素原子を有しそしてその炭
素鎖は２個までの酸素原子により中断され得るかまたは
１個のオキソ基もしくは２個までのヒドロキシル基によ
って置換され得、その際基Ｒ１に存在するオキソもしく
はヒドロキシル基は少なくとも２個の炭素原子によって
窒素から分離されているのが好ましい）であり、モして
Ｒ５は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である〕
の化合物、 ４）式■〜■の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ
）形態および（または） ５）式Ｉ、〜■の化合物の代謝産物。

また式Ｉの化合物の中で特に好ましい化合物は、Ｒ’：
！：ｆ二はＲ３の位置にヘキシル、５−オキソヘキシル
まｔ二は５−ヒドロキシヘキシル基ヲ有する化合物であ
る。その例を挙げればとりわけ下記のとおりである。

ｌ−へキシル−３，７−シメチルキサンチン、１−（５
−ヒドロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン
、 ３．７−シメチルー１−（５−オキソヘキシル）キサン
チン、 ７−（５−ヒドロキシヘキシル）−１，３−ジメチルキ
サンチン、 １．３−ジメチル−７−（５−オキソヘキシル）、キサ
ンチン、 １−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プ
ロピルキサンチンおよび ３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）７−プロピル
キサンチン（−プロペントフィリン）、 特に、３．７−シメチルー１−（５−オキソヘキシル）
キサンチン（−ペントキシフィリン）。

特に好ましい弐■の化合物はＲ８がメチルまたはエチル
基である化合物である。二つの基Ｒ６およびＲ６のうち
の一方のみが前述の定義を有する第三ヒドロキシアルキ
ル基である弐■の化合物も同様に好ましい。ざらに　Ｒ
７がメチル基でありモしてｎが３〜５の整数である、す
なわち式１１［ａの第三ヒドロキシアルキル基が〔（ω
−１）−ヒドロキシー（ω−１）−メチル）−ペンチル
、−ヘキシルまたは−へブチルのいずれかである化合物
が好ましいが、特にＲ５がメチルまたはエチルである化
合物は好ましい。

さらに、弐■においてＲ′が第三ヒドロキシアルキル基
であり、Ｒ６が水素であるかまたは各場合に１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキルまたは
アルコキシアルキルである化合物例えば７−エトキシメ
チル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−
３−メチルキサンチンおよび１−（５−ヒドロキシ−５
−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチンが注目され
る。

本発明の別の態様は、そのままではなくてフロドラッグ
形態として用いられる式１および■のオキソアルキルキ
サンチン並びに式Ｉおよび■のヒドロキシアルキルキサ
ンチンからなる。

該プロドラッグからは式Ｉ、ＩＩおよび■に定義されｌ
；置換基を有するキサンチン化合物の治療上有効な量が
体中での生物変換によってのみ遊離され得る。このため
に適当なのは例えばカルボニル基が式■ （ここでＲ９およびＲｌＯはそれぞれ４個までの炭素原
子を有するアルキル基であるかまたは一緒になってエチ
レンミ　トリメチレンまたはテトラメチレン基である）
の構造成分によって置換されているオキシアルキルキサ
ンチンアセタール、並びに式Ｖ Ｒ”−ＧＯ−０−（ｖ　） （式中、Ｒ１１は４個までの炭素原子を有するアルキル
基であるかまＩ；は場合により置換されたフェニルもし
くはピリジルである）の構造成分を有するＯ−アシル化
ヒドロキシアルキルキサンチンである。

キサンチン誘導体の構造は例えばドイツ特許Ｂ−１２３
３４０５号、同特許Ｂ−１２３５３２０号または同特許
３５２５８０１Ａ１号の各明細書中に記載されている。

キサンチン誘導体は種々の活性物質並びに生体内に起源
する物質例えば代謝産物と結合して腎毒性を減少させる
のに適している。腎毒性の減少は、アンホテリシンＢを
投与する場合に特に顕著である。

キサンチン誘導体は個別の投与量単位での腎毒性製剤成
分との併用で単独においておよび腎毒性製剤成分との混
合においての両方で投与され得る。

本発明はまた少なくとも１種の腎毒性成分および少なく
とも１種のキサンチン誘導体を含有する腎毒性減少用製
剤にも関する。

該化合物および製剤は種々の方法で投与することができ
る。例えば、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下ま
たは経口投与することが可能である。

本発明製剤中における腎毒性化合物対キサンチン誘導体
の比は広範囲にわたる。重量基準で、約１　：　ｔｏｏ
〜約１００：ｌが好ましいが、特に約ｌ：ｌＯ〜約１０
：ｌが好ましい。

本発明はまた、腎毒性化合物および少なくとも１種のキ
サンチン誘導体を、所望によりその他の添加剤および（
または）補助剤とともに適当な剤形に変換することによ
る本発明製剤の調製に関する。添加剤または補助剤はビ
ヒクル、保存剤およびその他の慣用補助剤の群から誘導
される。経口剤形では例えばデンプン（例えば馬鈴薯、
トウモロコシもしくはコムギのデンプン）、セルロース
もしくはその誘導体特に微結晶性セルロース、二酸化珪
素、種々の１１ｉ（例えばラクトース）、炭酸マグネシ
ウムおよび（または）燐酸カルシウムのような補助剤を
使用することができる。該経口剤形に、医薬の許容性を
改善する補助剤例えば粘液質形成剤および樹脂を添加す
ることはさらに有利である。これら医薬はまた耐性の改
善のために腸溶カプセル形態で投与することも可能であ
る。さらに、該経口剤形にまたは組合わせ製゛剤のｌ成
分に、所望により透過性膜例えばセルロースもしくはポ
リスチレン樹脂に基づく膜まＩ；はイオン交換体の形態
で遅延剤を添加するのが有利であることもある。

各場合に投与すべきキサンチン誘導体の１日当たりの用
量は広範囲にわたるが、キサンチン誘導体および腎毒性
剤によって左右される。キサンチン誘導体の１日当たり
の用量は体重１　ｋｇ当たり１〜２０１９、好適には１
〜１０ｍ１９、最も好適には１〜５扉９である。

腎毒性減少に及ぼすキサンチン誘導体の効果は下記の手
法で実験的に証明することができｌ二。

各マウスをペントキシフィリン（２０Ｂ／　ｋｇ）、ア
ンホテリシンＢ　（４浬／　ｋ１？）およびペントキシ
フィリン（２０＋１１９／　ｋｔｉ”）と組合わせたア
ンホテリシンＢ　（４７＋１９／　ｂ９）並びに溶媒対
照で１１日間中に９回静脈内処置した。下記の物質を決
めて、各場合に実験動物に投与する該物質の腎毒性を評
価した。

タレアチニン：損傷した腎臓により減少したクレアチニ
ン浄化値が血清中のクレアチニン含量を増加させる（高
クレアチニン血症）。

尿素：腎機能の損傷が重度である場合には、血清濃度の
増加がしばしば観察される。尿素浄化値の減少が血清含
量を増加させる。

カリウム；カリウムイオンの９５％までが腎臓を介して
排泄されるので、高カリウム血症は腎機能の重度損傷の
明らかな徴候である。

第１表 マウス血清中の異常病態生理学的、所見。９回（１１日
間）静脈内処置。

各場合のマウス３匹からプールした血清についての測定
値 （μｍｏＱ／Ｑ”） 尿　　素 （＋ｕ＋ｏα／１２） ６．１ ７．５ １０．５ ８．２ カリウム （關ｏＱ／Ｑ） ８．２ ８．５ １０．１ ８．５ 第２表は観察期間４２日後の種々のマウス群における死
亡率を示している。

第２表 ４ブロツクに分けたマウス各々に、連続５日間毎日３０
回の静脈注射をし、各々の間に処置なしの２日間をもう
けｔこ。

観察期間４２日後の死亡率。

アンホテリシンＢ４ＩＩＩｇ／ｋｇ、キサンチン誘導体
２０ｒａ９／Ｊ＋９の各々は５％グルコース水溶液中に
溶解した。

アンホテリシンＢ　　　　　　　　　　９２匹のうち７
３匹のマウス死亡テリシンＢ ホテリシンＢ チン チン＋アンホテリシンＢ 前記の実験結果はキサンチン誘導体による腎毒性減少効
果を証明している。

さらに、実験動物の組織学的調査により腎毒性減少に及
ぼすキサンチン誘導体の効果を証明することも可能であ
る。

このためにはマウス５６匹をグルコース、ペントキシフ
ィリン（２ｋｇ／ｋｇ＞、アンホテリシンＢ（４１１９
／　ｋｇ）またはペントキシフィリン（２０ｍｇ／７２
９）／アンホテリシンＢ　（４ｍｙ／　７２９）の組合
わせでＩＬ　２５．３９または５３日間にわたって静脈
内処置したー。

それぞれの上記実験時間の後に動物４匹を犠牲にし、血
清学的調査のために血清を採取した。

各腎臓をブーアン混合物中に固定し、次に慣用の組織学
的技法を用いて操作しついでＰＡＳ−染色した。

組織病理学的調査ではペントキシフィリン群に見出すれ
得る病変は単に極めて周辺的であるにすぎず、溶媒対照
（グルコース）の病変とは単に僅かに異なっているにす
ぎないことが示され　ｌこ　。

これとは逆に、アンホテリシンＢだけで処置した生残り
マウスの腎臓は管状器官にかなりの損傷を示す。すなわ
ち初期には、再生の兆しを伴うが、末梢細管の壊死（恐
らくは支配的である）がそして後の段階には、優先的に
は髄質近くの皮質の各部分に萎縮が見出され、一方、流
出量の障害結果として特にネ７０ンの隣接部分の広がり
があり、該部分のいくつかはタンパク円柱を含有し、加
圧のために萎縮するようになりそして前記末梢細管のよ
うに反応して基礎膜の拡大を伴う。冒された各ネフロン
の領域にはマクロファージの反応並びに結合組織の顕著
な、傷あとのような間質性の増殖が起こる。さらに糸球
体をも巻込む病変については明確な形態学的証拠はない
。

アンホテリシンで処置した動物に対比して、前記組合わ
せで処置した群は全体的にかなり腎損傷の減少を示す。

この現象はともに同程度に減少している病理学的所見の
効力およびスペクトルの両者に基づいて証明可能である
。

前記観察から引出される結論は、本発明のモデルでアン
ホテリシンＢの腎毒性がペントキシフィリンを追加投与
することによってかなり減少されるということである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）キサンチン誘導体の有効量の適用からなる製剤物質
   および代謝産物の腎毒性を減少させる方法。 ２）少なくとも１種の腎毒性成分および少なくとも１種
   のキサンチン誘導体を含有する腎毒性減少のための製剤
   。 ３）アンホテリシンＢおよび少なくとも１種のキサンチ
   ン誘導体を含有する腎毒性減少のための請求項２記載の
   製剤。 ４）キサンチン誘導体がペントキシフィリンおよび（ま
   たは）プロペントフィリンおよび（または）１−（５−
   ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
   チンおよび（または）７−エトキシメチル−１−（５−
   ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサン
   チンである請求項３記載の製剤。 ５）キサンチン誘導体がペントキシフィリン、プロペン
   トフィリン、１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシ
   ル）−３−メチルキサンチンおよび７−エトキシメチル
   −１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−
   メチルキサンチンからなる群から選択される請求項１記
   載の方法。 ６）少なくとも１種の腎毒性製剤成分および少なくとも
   １種のキサンチン誘導体を、所望により添加剤および（
   または）補助剤とともに適当な剤形に変換することから
   なる請求項２記載の製剤の調製方法。