PT89757B - Processo para a preparacao de novos derivados da xantina e de composicoes farmaceuticas que os contem, uteis no tratamento da ulcera peptica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da xantina e de composicoes farmaceuticas que os contem, uteis no tratamento da ulcera peptica Download PDF

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Description

Antecedentes da Invenção (1) Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se à preparação de composições farmacêuticas úteis no tratamento da doença causada pela úlcera péptica. A úlcera péptica é uma ulceração da membrana mucosa do estômago e/ou do duodeno; a membrana mucosa é atacada pela acção do ácido clorídrico e da pepsina devido à sua reduzida resistência aos factores agressivos induzidas por várias causas incluindo a tensão física e psíquica.
GEPP1
(2) Problemas a Resolver pela Invenção
Até recentemente, utilizaram-se o bicarbonato de sódio e os compostos de alumínio para neutralizar o ácido gástrico como factor agressivo. Os medicamentos habitualmente utilizados actualmente para tratar a doença da úlcera péptica incluem anticolinérgicos, agentes gastroprotectores, medicamentos que melhoram o fluxo sanguíneo da mucosa, e antagonistas dos receptores-h2.
Os medicamentos para tratar as úlceras pépticas sao administrados durante um longo período de tempo e devem ter efeitos adversos mínimos assim como uma elevada eficiência. Contudo, os medicamentos disponíveis não são necessariamente satisfatórios em segurança e eficiência. Além disso existe outro problema associado com a utilização dos medicamentos, nomeadamente, o rea parecimento da úlcera após se interromper o tratamento. Por exemplo, os antegonistas dos receptores -H2 são muito eficazes no tratamento das úlceras gástricas e duodenais por inibição da secreção do ácido gástrico mas as úlceras reaparecem com elevada incidência após se interromper o tratamento com os medicamentos.
Como resultado dos estudos intens_i vos de procura de melhores medicamentos para o tratamento da doença da úlcera péptica, verificou-se que derivados específicos da xantina têm elevada eficiência e segurança suficiente para serem considerados novos medicamentos ade quados para utilização no tratamento da doença, inclusiva mente das irritações da mucosa gastro-intestinal produzidas por medicamentos como por exemplo agentes anti-inflamatórios não-esteroidais.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Assim, a presente invenção refere-se a agentes terapêuticos para o tratamento da doença de úlcera péptica contendo, como ingrediente activo, pelo menos um composto com a fórmula geral I
na qual 1 3
R e R sao iguais ou diferentes e são cada um alquilo (C.,-C„), alcenilo(C_-C,), -(CHO) -CH-CH-R o 3 6 2 m , ι
-(CH,) -C-R ,
P |(
O
OH OH
4
R é alquilo(C^-C4) , R , -(CH„) -CH-R , ou z n |
OH e R5 são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou alquilo(C^-C2), RC é alquilo(C^-C2), em, n e p são iguais ou diferentes e são cada um 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, com a condição de que um dos grupos R1 e R3 seja -(CH„) -CH-CHR4 ou -(CH„) -CH-R5 2 m , , 2 η ,
OH OH
OH
6 ou que R represente -(CH~) -C-R .
P II
Neste contexto, preferem-se os agentes terapêuticos que contêm pelo menos um composto com 1 3 a fórmula I em que R e R representam um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, aliio, (W,W-1)- ou (W-l,W-2)-dihidroxialquilo com 4 a 7 átomos de carbono, (W-l)-hidroxi- ou (W-l)-oxoalquilo
cada um com 3 a 6 átomos de carbono, e R representa um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, com a condição 1 3 de que um dos grupos R e R represente um grupo dihidro 3 xi- ou bidroxialquilo descritos anteriormente ou que R represente o grupo oxoalquilo descrito anteriormente. lima outra realização prática preferida desta invenção refere-se a agentes terapêuticos que contêm pelo menos um dos compostos com a fórmula I em que R^ representa um alquilo(C?-Cr) de cadeia linear ou ramificada ou a„ z b 3 grupo lilo, R representa metilo ou etilo, e R é 5,6-dihidroxi hexilo, 6,7-dihictroxiheptilo, 4,5-dihidroxihexilo ou 5-hióroxihexilo. Entre estes agentes terapêuticos, preferem-se por sua vez os que contêm pelo menos um dos compostos com a fórmula I em que representa propilo, isopropilo, 2 3 butilo, isobutilo, ou alilo, R é metilo ou etilo, e R representa o radical 5,6-dihidroxihexilo.
Os agentes terapêuticos são prepara dos levando pelo menos um composto com a fórmula I - vanta josamente em associação com pelo menos um veículo e/ou excipiente habitual - a uma forma adequada para administra ç ho .
A invenção refere-se também a novos derivados de xantina trissubstituida com a fórmula I, em que R hexilo, senta alquilo(0^-04) e ou
R' representa 5, 6-dihidroxi^
5-hidroxihexilo ou 5-oxohexilo enquanto R^ repre alcenilo, (W-l)-hidroxialquilo ou (W-l)-oxoalquilo cada um com 3 a 6 átomos de carbono ou Rx representa 5-hidroxihexilo, 5,6-dihidroxihexilo ou 4,5-dihidroxihexilo 3 enquanto R representa alilo, 2-hidroxipropilo ou 2-oxopropilo. Neste contexto, os compostos particularmente preferidos são aqueles em que representa alcenilo, (W-l -hidroxialquilo, ou (W-l)-oxoalquilo cada um com 3 a 6 átomos de carbono, R é alquilo (C^-C4), e R representa
5,6-dihidroxihexilo. Entre os compostos mencionados em último lugar, as l-alcenil-3-alquil-7-(5,6-dihidroxihexilj_ -xantinas com 3 a 6 átomos de carbono no grupo alcenilo R^
- 4 e 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo R , tal como, por exemplo l-alil-3-etil-7-(5,6-dihidroxihexil)-xantina, representam por sua vez os compostos particularmente preferidos de acordo com a fórmula I.
A pentoxifilina, composto com a fór 1 2 3 mula geral I em que R é 5-oxohexilo e R e R são metilo já foi referida por Vorobyev e Satnsonov como apresentando efeitos anti-úlceras (Ter. Arkh. 57, 52-55, 1985). Con tudo, a eficácia não é suficientemente elevada para ser um medicamento promissor para a úlcera péptica. Os compostos incluidos nesta invenção provaram ser, como descri to a seguir, muito mais eficazes do que a pentoxifilina e terem menor toxicidade, revelando serem medicamentos anti-úlceras eficazes com uma baixa incidência de efeitos laterais.
Alguns dos compostos usados como in gredientes activos nesta invenção são descritos na Publicação aberta da Patente Japonesa (JP-LOP) 67687/83 (correspondente à Patente Europeia 75 850 ou também às Patentes US 4 616'020 e 4 713455). Os novos compostos são preparados por processo de rotina a partir de compostos conhecidos em analogia aos processos descritos, por exemplo na acima mencionada JP-LOP ou também no pedido internacional publicado de acordo com o Tratado de Cooperação de Patentes WO 87/00523.
Um processo conveniente é a introdu ção de Rx 3 por alquilação. A alquilação é efectuaOU da fazendo reagir um composto com a fórmula geral I em 1 3 que R ou R é hidrogénio com um agente de alquilação tal 1 3 como R -halogéneo ou R -halogéneo em condições alcalinas.
3
Os compostos em que R e/ou R é hidroxialquilo podem ser preparados pela redução do composto de oxoalquilo cor respondente.
Detalhando um pouco, os novos derivados da xantina trissubstituida com a fórmula I, em que
3
R é alquilo (C.-C, ) , e ou R representa 5,6-dihidroxihexi.
lo, 5-hidroxihexilo ou 5-oxohexilo enquanto R represe ta alcenilo, (W-l)-hidroxialquilo ou (W-l)-oxoalquilo cada com 3 a 6 átomos de carbono ou R^ representa 5-hidroxihexilo, 5,6-dihidroxihexilo ou 4,5-dihidroxihexilo 3 enquanto R representa alilo, 2-hidroxipropilo ou 2-oxopropilo, são convenientemente preparados
a) fazendo reagir uma 3-alquilxantina com a fórmula II
em que R tem a significação anterior, se desejado na pre sença de um agente básico ou na forma de um sal, com um agente de alquilação com a fórmula R -X, em que X é halogéneo ou um grupo de éster de ácido sulfónico ou éster de ácido fosfórico e R tem a mesma significação anterior, para se obter um composto com a fórmula III
que, preferivelmente de novo na presença de uma base ou na forma de um sal, é a seguir alquilado com o agente de alquilação R^-X, em que X e tem a significação, anterí or para se obter um composto com a fórmula I, em que a in
trodução de grupos dihidroxihexilo pode ser conveniente1 3 mente efectuada usando agentes alquilantes R -X ou R -X na forma protegida de isopropilideno com a fórmula
-CH-CH-
e a abertura hidrolítica posterior do anel 1,3-dioxolano com separação da acetona, ou
b) reduzindo um composto com a fórmula I, em que RL e/ou 3
R é um grupo oxoalquilo, por um agente redutor convencional no grupo ceto para a correspondente xantina hidroxialguilatada com a fórmula I.
Variante de processo a:
A reacção dos derivados II e III da xantina mono- e dissubstituída, respectivamente, com agentes de alquilação é habitualmente efectuada num agente dispersante ou solvente que é inerte aos participantes na reacção. Os possíveis agentes dispersantes e solventes são, em particular, solventes apróticos dipolares, por exemplo formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida N-metilpirrolidona, tetrametilureia, triamida do ácido hexametilfosfórico, sulfóxido de dimetílo, acetona e buta nona; contudo, também é possível usarem-se álcoois, tais como metanol, etilenoglicol e seus ésteres de mono- ou dialquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 4 átomos de car bono mas ambos juntos não têm mais de 5 átomos de carbono etanol, propanol, isopropanol e os vários butanóis, hidro carbonetos, tais como benzeno, toiueno ou xilenos; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; piridina e misturas dos solventes mencionados ou suas misturas com água.
As reacções de alquilação são vantajosamente efectuadas na presença de um agente condensa dor básico. Os agentes adequados para isso são, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, hidretos e alcoolatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, e bases orgânicas tais como trialquilaminas (por exemplo trietil. ou tributilamina), hidróxidos de amónio quaternário ou de fosfónio e resinas recticuladas com opcionalmente grupos amónio ou fosfónio fixados. Contudo, os derivados da xantina podem ser também utilizados na reacção de alquila ção directamente na forma dos seus sais separadamente pre parados, por exemplo sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos ou de amónio ou fosfónio opcionalmente substituídos. Os compostos de xantina mono- e dissubsti^ tuida podem ser além disso convenientemente alquilados na presença de agentes dos condensação inorgânicos acima mencionados e na forma dos seus sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos com o auxílio dos chamados ca talisadores de transferência de fase, por exemplo aminas terciárias, sais de amónio quaternário ou de fosfónio ou éteres coroa, preferivelmente um sistema de duas fases em condições de catálise de transferência de fase. Os catalisadores de transferência de fase adequados, que são vendidos comercialmente, são, inter alia, sais de tetraalquil(C^-C^) e de metiltricoctilamónio e -fosfónio, sais de metil-, miristil-, fenil- e benziltrialquil(C -C4 e sais de alquil(C^-C)- e bene cetiltrimetilamónio zil-trifenilfosfónio, provocando em regra os compostos que têm um catião que é maior e de estrutura mais simétri ca serem mais eficazes.
3
A introdução dos radicais R e R pelos processos descritos anteriormente é em geral efectuada a uma temperatura reaccional entre 0°C e o ponto de ebulição do meio reaccional utilizado, preferivelmente entre 20°C e 130°C, se apropriado a pressão aumentada ou reduzida, mas usualmente à pressão atmosférica, sendo
possível que o tempo de reacção seja de menos de uma hora a várias horas.
Para a conversão das 3-alquilxantinas II nos compostos com a fórmula I com dois radicais 1 3 iguais R e R ( = 5-hidroxihexilo ou 5-oxohexilo), é possível efectuar-se a alquilação numa reacção única, sem separação dos produtos intermediários.
Variante do Processo b:
A redução das xantinas com a fórmu la I contendo um grupo oxoalquilo na posição de R1 e/ou 3
R nos correspondentes compostos de hidroxialquilo podem em princípio ser efectuada com metais básicos e por hidrogenação catalítica, mas o processo de escolha compreende a reacção com hidretos metálicos simples (MH), hidre — 2 — * tos de metal complexos (Μ / Μ H / ) ou hidretos organometálicos (Houben-Weyl, volume IV/1 d (1981), páginas 267-282, e volume VI/1 b (1984), páginas 141-155), que se efectuam em condições muito moderadas e com altos rendimer tos. Dos numerosos hidretos de metal complexos que podem ser usados para a redução de cetonas, os reagentes mais frequentemente usados podem ser mencionados como exemplos, isto é, alanato de lítio, boranato de lítio e em particular boranato de sódio, que é mais fácil de manusear dada a sua baixa reactividade e em particular permite que a reacção seja efectuada em soluções ou suspensões alcoóli^ cas, alcoólicas-aquosas ou puramente aquosas. Os nitrilos, tais como acetonitrilo, podem ser também usados como meios de reacção, como também como os solventes inertes habituais, tais como éteres (por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano), hidrocarbonetos e piridina. A hidrogenação, que é vantajosamente efectuada a temperaturas entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente particular, mas preferivelmente à temperatura ambiente, como regra dá-se rapidamente e acába entre alguns σύ nutos e poucas horas.
As
vias de administraçao possíveis dos compostos envolvidos nesta invenção são a via oral, intravenosa, subcutânea, intramuscular e rectal. A dose clínica é de 100-900 mg/60 Kg de peso corpóreo, preferivelmente 300-600 mg/60 Kg de peso corpóreo. As formas de dosagem úteis são os comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, supositórios e injecções. Os comprimidos, comprimidos revesti dos com açúcar, cápsulas e grânulos são excelentes para administração oral, as injecções para administração paren térica e os supositórios para administração rectal.
Os compostos envolvidos na presente invenção podem ser útilizados cada um como um monofármaco ou em combinação com outros agentes para o tratamento da úlcera péptica incluindo antiácidos.
Para injecções, o pó para injecções é utilizável. Neste caso, os compostos incluídos na pre sente invenção são dissolvidos em água contendo um ou mai^ excipientes adequados solúveis em água como por exemplo manitol, sacarose, lactose, maltose, glicose e frutose.
Em seguida a solução é colocada no frasco ou ampola e é selado após liofilização do conteúdo.
Para administração oral, é possível uma preparação revestida anteriormente para além das formas de dosagem acima apresentadas. Neste caso, os comprimidos, grânulos, ou grânulos finos são preparados utilizando os seguintes agentes como aditivos como necessário; excipientes como por exemplo manitol, sacarose, lactose, maltose, amido, sílica, e fosfato de cálcio; lubrificantes como por exemplo talco e estearato de magnésio; ligantes como por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, gelatina e goma arábica; e auxiliares da desintegração como por exemplo carboximetilcelulose de cálcio. Em seguida, os comprimidos, grânulos ou grânulos finos, são revestidos com uma ou mais bases entéricas com,
se necessário, um agente corante como por exemplo dióxido de titânio. As bases para revestimento entérico incluem acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmeti celulose, acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de álcool polivíni1ico, copolimeros de estireno-anidrido maleico, copolimeros de estireno-ácido maleico, copolimeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, e copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico. Os grânulos de revestimento entérico ou grânulos finos são preferivelmente introduzidos em cápsulas.
As cápsulas revestidas entericamente podem ser obtidas revestindo as cápsulas produzidas por um processo convencional com um ou mais bases entéricas referidas acima ou produzindo cápsulas com apenas um revestimento entérico ou em mistura com gelatina.
Os supositórios podem ser preparadas da forma seguinte. Os compostos incluídos nesta invenção são misturados homogeneamente com (a) uma base lipofílica como por exemplo manteiga de cacau ou gotas sóli. das em várias proporções ou (b) uma base hidrofilica como por exemplo polietilenoglicol ou glicerol. A mistura contendo os compostos da presente invenção é colocada em moldes.
A proporção em peso dos ingredientes activos com a fórmula I (compostos conhecidos e novos) e o respectivo veículo ou excipiente podem variar dentro de uma gama muito grande; preferivelmente na gama de cerca de 1:100 a cerca de 100:1.
Os efeitos anti-úlceras e o perfil toxicológico dos compostos incluídos nesta invenção foram os seguintes. Os compostos ensaiados são apresentados na Tabela 1. A pentoxifilina, 1,2,3,6-tetrahidro-3,7-d£ metil-1-(5-oxohexil)-purino-2,6-diona, foi utilizada como
TABELA I: (Continuação)
Composto N? . R1 R2 R3
9 CH3-5(CH2>4- 0 -c3h7 DO .
10 ch3-(ch2)3- -ch3 Do.
11 ch3-c-(ch2)4- 0 Do. Do.
12 CH3-<CH2>2- -C2H5 -(CH ) -CH-CH I 1 OH OH
13 CH3-'CH2’2- Do. -(CH_) -CH-CH 2 5 1 1 OH OH
14 CH.-CH-(CH„).1 2 | 24 OH OH Do. -<CH2’2-CH3
15 CH3-(CH2)2- -ch3 -(CH,) -CH-CH 1 OH
16 CH3-(CH2>3- Do. DO.
17 ch3-(ch2)5- Do. Do.
18 CH2=CH-CH2- Do. Do.
19 ch7-c-ch - 0 II 2 0 Do. Do.
20 ch3-c-(ch2)4- 0 Do. -CH--CH-CH 1 OH
TABSLA I; (Continuação)
Composto NS . R1 R2 R3
21 CHg-CH-(CH2)4- OH Do . -CH2-CH=CH2
22 C2H5- Do. -(ch2)4-c-ch3 0
23 CHg-CH-(CH2)4- OH Do. -CH--C-CH It V 0
24 ch7-c-ch9 3 n 0 Do. -<CH2)4-C-CH3 0
25a CH3-C-(ch2)4- 0 Do. -ch3
Composto de referência (pentoxifilina)
1· Efeitos anti-úlcera
1.1 Efeitos protectores na úlcera gástrica induzida em ra tos por restrição e tensão de imersão em água
Utilizaram-se em grupos de 5-34 ratos macno Sprague-Dawley pesando 250-300 g. Foram administrados os compostos aos animais por via oral após jejun durante a noite. A seguir, em anestesia de éter ligeira foram colocados numa câmara de restrição e mergulhados em água a 20°c durante 6 ou 7 horas. Em seguida os animais foram sacriticados e os seus estômagos foram isola dos, cheios com 4 ml de uma solução de 1% de formalina du rante 10 minutos, abertos ao longo da curvatura maior, e examinados para a detecção da presença de erosões gástri cas. 0 eixo mais comprido de cada erosão induzida na secção glandular do estômago foi medida, e a soma dos com primentos foi definida como índice de ulceração. Os resultados obtidos são apresentados na Tateia 2.
TABELA II:
Efeito protector na úlcera gástrica induzida pela tensão em ratos
Composto Dose (mg/Kg, po) Ne . de animais índice de ulceração (mm) Inibição (%)
Controle
(Água de£ 0 24 19.7-2.9 -
tilada)
1 10 5 4» * 2.7-0.9 86.3
3 10 5 z- Z-Λ-, * 6.C-l.9 69.6
15 10 5 2.2*0.9 88. 9
18 10 5 15.3-2.1 22.3
20 10 5 + * 6.9-2.1 6 5.0
22 10 5 8.0-4.2 59.0
23 lo 5 15.8-4.6 19.8
24 10 5 10.3-3.5 47.7
TABELA II; (Continuação)
Composto Dose (mg/Kg, po) N2 de animais índice de ulceração (mm) Inibição (%)
25a 10 5 17.2^5.6 12.7
Controle
(Água de£ 0 34 26.2±1.6 -
tilada)
2 10 5 + í s 11.5-2.1 56.0
4 10 5 4* 4» 9.2-1.9 64.7
5 10 5 7.1-1.8* * 72.9
6 10 5 7.0-0.9* * 73.2
7 10 5 20.4Í4.1* 21.9
8 10 5 20.7-4.6 21.0
9 10 5 20.2^5.8 22.9
10 10 5 4.5-1.4* 82.8
11 10 6 13.8-1.7* 47.4
12 10 5 4' 4* «fr 4.2-0.8 83.5
13 10 5 + St 8.9-2.1 66.0
14 10 5 4· «fr «fr 10.4-1.9 60.2
16 10 5 + Jfc i 10.6-0.9 59.4
19 10 5 + S: 15.0-2.4 42.8
21 10 5 + jt 13.4-3.2 48. 9
Composto de referência (pentoxifilina) * * P < 0.01, * P < 0.05
Cada valor representa a média - E.P.
1.2 Efeito protector na úlcera gástrica induzida por etanol em ratos machos Sprague . Após jejum oralmente com o
Utilizaram-se ratos -Dawley pesando 250-300 g em grupos de 5-24 durante a noite, os animais foram tratados
compostos. Passados 30 minutos receberam oralmente etanol absoluto (1 ml/corpo) e foram sacrificados após 60 mi nutos. Removeu-se o estômago e examinou-se para a deter minação das erosões. 0 índice de ulceração foi obtido do mesmo modo do referido em 1:1. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3.
TABELA III:
Efeito protector na úlcera gástrica Induzida por etanol em ratos
Composto Dose (mg/Kg, po) NS . de animais, índice de úlceras Inibição (%)
controle
(Água de£ 0 24 111.6-10.4 -
tilada)
2 IO 5 6.7Í2.8* * 94.0
4 10 5 15.6^5.8* * 86.0
6 10 5 10.7Í1.4* * 90.4
10 10 5 Ί 1+ c* * 1.1-0.5 99.0
13 10 5 + jfe 5: 5.0-2.2 95. 5
16 10 5 4- 4.1-0.8* 96.3
controle
(Água de£ 0 21 164.7-19.4 -
tilada)
1 lo 5 6.7- 2.1 95.8
3 10 5 5.3- 3.2* * 96.8
25a 10 5 34.9-10.9 78. 8
controle
(1O% EtOH) 0 13 118.8- 9.6 -
17 10 5 13.4- 5.2* * 88.7
a Composto de referência (pentoxifilina) * * p<o.oi
venosa ou administração intraperitoneal a ratos para o ensaio de toxicidade aguda. Os estudos foram efectuados utilizando ratos macho e fêmea NMRI (n=3/grupo) com um peso corporeo entre 19-21 g. a substância de ensaio foi dissolvida num volume duplo de água destilada ou numa suspensão a 1% de carboximetilo celulose de sódio para administração, e os animais foram observados durante 7 dias. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4 .
TABELA IV:
Toxicidade aguda intravenosa ou intraperitoneal dos compostos envolvidos na presente invenção em ratos
Composto
9
17 LD50 (mg/Kg)
254.0a >200.0 >200.0 >200.0 >200.0 >200.0 >200.0
147.0a >200.0 >200.0
200.0-400.0
300.0-600.0
123.0a 100.0-200.0 500.0-1000.0b 250.0-500.0b
TABELA IV; (Continuação)
Composto LD50 (mg/Kg)
19 >200.0
20 >200.0
21 1C0.0-2CC.0
22 200.0-400.0b
23 >200.0
24 >200.0
25 >209.0a
Os valores de LD^Q foram obtidos pelo método de Litchfield-Wilcoxon utilizando 10 ratos/dose.
b Administração intraperitoneal
Os exemplos da invenção são os seguintes:
A) Exemplos de Preparação (para os novos compostos com a fórmula I)
1) Preparação da 7-(5,6-dihidroxihexi1)-3-metil-1-(5-oxohexil)-xantlna (Composto 11)
ll (ch2)4-ch-ch2oh
Agitaram-se durante 8 horas a uma temperatura interna de 120°C 29,6 g de 7-(5,6-isopropilidenodioxihexil)-3-metilxantina, 13 g de carbonato de potássio, e 12,8 g de l-clorohexano-5-ona em 140 ml de dime
tilforrnamida. Após remoção do solvente a pressão reduzi da, retomou-se o resíduo com cloreto de metileno e lavou-se com solução diluída de hidróxido de sódio e a fase neu tralizada e seca de cloreto de metileno foi evaporada. Aqueceu-se o resíduo em 400 ml de ácido sulfúrico a pH O, 5 durante 2 horas a 1OO°C. Após se arrefecer, neutralizou -se a mistura com solução diluída de hidróxido de sódio e evaporou-se a pressão reduzida, retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, e lavou-se a solução resultante com solução diluida de hidróxido de sódio e com água, secou-se e evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna em gel de sílica (fase móvel: cloreto de metileno/metanol, proporção em volume 8:3) e posterior recrístalização de cloreto de me tileno/éter dietílico.
Rendimento: 19.3 g (55.3 % do teórico) ponto de fusão: 93 - 94°C C18H28N4°5 (PM = 380.45)
Análise; calculada: C 56.83% H 7.42% N 14.73% determinada: C 57.06% H 7.39% N 14.75%
2) Preparação da 7-alil-l-(5-hidrohexil)-3-metilxantina (Composto 21)
OH O CH„-CH=CH ι II I 2
A 11,8 g de 7-alil-3-metil-l-(5-oxi. hexil)-xantina (preparada por alquilação da 7-alil-3-metilxantina com l-clorohexano-5-ona em dimetilformamida na presença de carbonato de sódio a 100°C durante 5 horas; ponto de fusão: 71°c), dissolvidos em 200 ml de etanol,
adicionaram-se lentamente com agitação 1,5 g de borohidre to de sódio a uma temperatura máxima de 30°C. Após se agitar à temperatura ambiente durante 6 horas evaporou-se a mistura a pressão reduzida. 0 resíduo foi processado com extracção com solução diluida de hidróxido de sódio e com cloreto de metileno. As fases combinadas de clore to de metileno foram lavadas com água, secas e evaporadas a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em gel de sílica (fase móvel: cloreto de me tileno/etanol/solução de amoníaco (28%), proporção em volume 8:2:0,2) e por recristalização de cloreto de metileno/éter dietilico.
Rendimento: 7.8 g (65.5% do teórico) ponto de fusão: 86°c C15H22N4°3 = 306.37)
Análise: calculada: C 58.81% H 7.24% N 18.29% determinada: C 58.99% H 7.38% N 18.39%
De modo análogo ao do Exemplo 1 ou 2 obtiveram-se os seguintes compostos:
3) l-Alil-3-etil-7-(5,6-dihidroxihexi1)-xant ina (Composto
6)
Preparou-se este composto como descrito no Exemplo 1, partindo de 20,2 g de 3-etil-7-(5,
6-isopropilidenodioxihexil)-xantina e 7,5 g de brometo de alilo.
Rendimento:
Análise:
10.5 g (52% do teórico) ponto de fusão: 91 C C16H24K4°4 (PM =336.39) calculada: C 57.13% H 7.19% N 16.66% determinada. C 57.02% H 7.20% N 16.62%
4) 3-Etil-7-(5,6-dihidroxihexi1)-1-(2-oxopropil)-xantina (Composto 7)
Preparou-se este composto partin do de 3-etil-7-(5,6-isopropilidenodioxihexil)-xantina e
cloroacetona de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.
C16H24N4°5 (PM = 352·39)
Ponto de fusão: 101 - 1O3°C
5) 3-Stil-7-(5,6-dihidroxihexil)-1-(2-hidroxipropi1)-xantina (Composto 8)
Preparou-se este composto partindo do Composto 7 por redução do grupo oxopropilo de acordo com o processo descrito no Exemplo 2, ou por alquilação da 3-etil-7-(5,6-isopropilidenodioxihexil)-xantina com 1-cloro-propano-2-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.
C16H26N4°5 (PM = 354.41) ponto de fusão: 118 - 123°C.
6) 7 - (5,6-Dihidroxihexil)-1-(5-oxohexil)-3-n-propilxantina (Composto 9)
Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 1, partindo de 41,5 g de 7-(5,6-isopro pilidenodioxihexil)-3-propilxantina e 16,8 g de 1-clorohexano-5-ona.
Rendimento 29.5 g (61% do teórico) ponto de fusão: 80 - 82°c C2OH32N4°5 <PM = 4Ο8·5Ο>
Análise: calculada: C 58.80% H 7.90 % N 13.72% determinada: C 58.71% H 7.81% N 13.85%
Ί) 1-Alil-7-(b-hidroxihexil)-3-metilxantina (Composto 18)
Preparou-se este composto partindo de 7-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina por alquilação com brometo de alilo em dimetilformamida na presença de carbonato de potássio como descrito no Exemplo 1; contudo, sem o tratamento com ácido sulfúrico.
C15H22N4°3 (PM = 3o6·37) ponto de fusão; 57 - 58°C
8) 7-(5-HidroxihexiI)-3-meti1-1-(2-oxopropi1)-xantina (Composto 19)
Preparou-se este composto por alquilação de '7-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina com cloroacetona de acordo com o processo descrito no Exemplo 1; contudo, sem o tratamento com ácido sulfúrico.
C15H22N4°4 (PM = 322·37) ponto de fusão; 97 - 98°c
9) 1-(b-Hidroxihexil)-3-metil-7-(2-oxopropi1)-xantina (Composto 23)
Este composto foi preparado a par tir de 3-metil-7-(2-oxopropil)-xantina por alquilação com l-clorohexano-5-ol como descrito no Exemplo 1; contudo, sem o tratamento com ácido sulfúrico.
C15H22N4°4 ÍPM = 322.37) ponto de fusão: 139 - 141 c
10) 3-Metil-7-(5-oxohexil)-1-(2-oxopropi1)-xantina (Compos to 24 )
Este composto foi preparado por alquilação de 3-metil-7-(5-oxohexil)-xantina com cloroace tona em dimetilformamida na presença de carbonato de potas sio a 1OO°C durante 1,5 horas.
C15H2ON4°4 (PM = 32°*35) ponto de fusão; 105 - 106°C
B) Agentes terapêuticos
Preparou-se uma preparação injectável da forma seguinte. Adicionaram-se o Composto 1
(20 g) e cloreto de sódio (16 g) a água destilada para in jecções para perfazer 2000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro de Killipore de 0,22 pm e dividiu-se em 5 ml em ampolas de 5 ml, que foram seladas e esterilizadas num autoclave.
Prepararam-se comprimidos contendo cada um 115 mg do Composto 1 por um processo convencio nal a partir de uma mistura de 500 g do Composto 1 com 250 g de lactose, 150 g de amido de milho, 150 g de carbo ximetilcelulose de cálcio, 42 g de talco, 5 g de estearato de magnésio, e 3 g de sílica. Revestiram-se os comprimidos com uma suspensão contendo 500 ml de água, 40 g de hidroxipropilmetilcelulose, 2 g de polietílenoglicol com o peso molecular médio de 6000, 3,5 g de dióxido de titânio e 3 g de talco.
Efeitos da Invenção
Como revelado pelos estudos acima descritos, os compostos da presente invenção possuem efeitos potentes anti-úlceras e uma baixa toxicidade. Por exemplo, o Composto 1 é (a) 6 a 7 vezes mais eficaz do que o Composto de Comparação 25 no tratamento de úlceras gástricas induzidas pela tensão e tem (b) baixa toxicidade.
Os compostos da presente invenção diferentes do Composto 1 têm também efeitos anti-úlceras mais potentes do que os do Composto 25.

Claims (2)

processo para a preparação de um agente terapêutico para o tratamento da úlcera péptica, in eluindo irritações da mucosa gastro-intestinal produzidas por medicamentos tais como agentes antiinflamatórios não-esteróides, caracterizado por se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um composto com a fórmula geral
1 3 na qual R e R são iguais ou diferentes e são cada um alquilo (C, ~Cg) , alcenilo(C,-Cc), - (CHO ) m-CH-CH-R4 , -(.CHO)^OH OH
-CH-RI
OH
OU -(CH,-,) -C-R ; P ,,
O
2 4 1
R é alquilo(C1~C4); R e R são iguais ou diferentes e são cada um hidrogénio ou alqui
10(0^-02); R6 é alquilo(C1~C2), em, n e p são iguais ou diferentes e sao cada um 1, 2,
3,
4, 5 e 6, com a condiçãc 13 4 de um dos grupos R e R ser -(CH2)m-CH-CHR ou -(CHO)_OH OH
-CH-R ou que R representa -(CH2) -C-R , numa forma ade
OH quada para administração.
- 2ã Processo de acordo com a reivindi1 3 cação 1, caracterizado por na fórmula I, R e R represen tarem um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, alilo, (W,VÍ-1)- ou (W-l, W-2)-dihidroxialquilo com 4 a 7 átomos de carbono, (W-l)-hidroxi ou (W-l)-oxoalquilo cada um com 3 a 6 átomos de car
2 , ~ bono, e R representa um grupo alquilo com até 3 átomos de carbono, com a condição de um dos grupos R^ e R^ repre sentar um dos grupos dihidroxi- ou hidroxialquilo acima 3 descritos ou R representar o grupo oxoalquilo descrito anteriormente.
- 3- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por na fórmula I,
R representar alquilo (CL-CL) ou alilo de cadeia linear
2 z b 3 ou ramificada, R representar metilo ou etilo, e R ser
5,6-dihidroxihexilo, 6,7-dihidroxiheptilo, 4,5-dihitíroxihexilo ou 5-hidroxihexilo.
- 43 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado por na fórmula
I, Rx representar propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 2 3 ou alilo, R ser metilo ou etilo, e R representar um radical 5,6-dihidroxihexílo.
- 5â Processo para a preparação de deri.
vados de xantina trissubstituida com a fórmula I, na qual 2 3
R é alquilo(C.-C.), e R representa 5,6-dihidroxihexilo, i 4 i
5-hidroxihexilo ou 5-oxohexilo enquanto que R represen26
ta alcenilo, (W-l)-hidroxihexilo ou (W-l)-oxoalquilo cada um com 3 a 6 átomos de carbono ou R^ representa 5-hidroxi. hexilo, 5,6-dihidroxihexilo ou 4,5-dihidroxihexilo enquan to que R^ representa alilo, 2-hidroxipropilo ou 2-oxopropilo, caracterizado por;
a) fazer-se reagir uma 3-alquilxantina com a fórmula II
2 , na qual R tem a mesma signiricaçao anterior, se desejado na presença de um agente básico ou na forma de um sal, com um agente alquilante com a fórmula R^-X, em que X é halogéneo ou um grupo de éster de ácido sulfónico ou éster de ácido fosfórico e R tem a mesma significação anterior, para se obter um composto com a fórmula III (III) que, de novo preferivelmente na presença de uma base ou na forma de um sal, é em seguida alquilado com um agente alquilante R^-X, em que X e têm a mesma signiticação anterior, para se obter um composto com a fórmula I, em que a introdução dos grupos dihidroxihexilo pode ser também convenientemente efectuada utilizando os agentes al1 3 quilantes R -X ou R -X na forma de isopropilideno protegi, do com a fórmula
-CH-CHI I ο ο
X
H3C CH3 e posterior abertura hidrolítica do anel de 1,3-dioxolano com separação de acetona, ou
b) reduzir-se um composto com a fórmula I, em que R e/ou 3
R é um grupo oxoalquilo, por um agente redutor conven cional no grupo ceto para a xantina hidroxialquilada correspondente com a fórmula I.
- 6ã Processo de cação 5, caracterizado por se obter to com a fórmula I, em que RX repres
-hidroxialquilo ou (W-l)-oxoalquilo 2 mos de carbono, R é alquilo(C,-C )
JL
-dihidroxihexilo.
acordo com a reivindinomeadamente um compoí enta alcenilo, (W-l)cada um com 3 a 6 áto3 e R representa b, b- 7â com qualquer se obter nomes. RX representa representa 5,6das reivindicações damente um composto 2 alcenilo(C_-C^), R 3 b
-dihidroxihexilo.
Processo de acordo e 6, caracterizado por com a fórmula I, em que 3 é alquilo(C^-C^ ), e R com qualquer por se obter -alil-3-etil-7Processo de acordo das reivindicações 5, 6 e 7, caracterizado nomeadamente o composto com a fórmula I, 1 -(5,6-dihidroxihexi1)-xantina.
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado no Japão em 19 de Fevereiro de 1988, sob o ns. Sho-b3-35484.
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