JPH05105631A

JPH05105631A - 抗痴呆薬

Info

Publication number: JPH05105631A
Application number: JP3267748A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Hiromasa Kato; 博正加藤; Junichi Shimada; 純一島田; Akio Ishii; 昭男石井; Shizuo Shiozaki; 静男塩崎
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-10-16
Filing date: 1991-10-16
Publication date: 1993-04-27

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた抗痴呆薬を提供する。【構成】式（Ｉ）（Ｒ¹：低級アルキル、Ｒ²：置換もしくは非置換シク
ロアルキル）で表わされるキサンチン誘導体又はその薬
理的に許容される塩を有効成分とする抗痴呆薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はキサンチン誘導体又はそ
の薬理的に許容される塩を有効成分とする抗痴呆薬に関
する。

【０００２】

【従来の技術】

【０００３】

【化２】

【０００４】で表わされる化合物がアデノシン受容体の
Ａ₁受容体に対し選択的に拮抗作用を示すことが知られ
ている〔Molecular Pharmacology, 33 , 585 (1988)
〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗痴呆
薬を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹は低級アルキルを表わし、Ｒ
²は置換もしくは非置換シクロアルキルを表わす）で表
わされるキサンチン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）とい
う〕又はその薬理的に許容される塩を有効成分とする抗
痴呆薬に関する。化合物（Ｉ）のＲ¹の定義における低
級アルキルとしては直鎖又は分岐状の炭素数１〜６の、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。

【０００９】Ｒ²のシクロアルキルとしては炭素数３〜
８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等があげられ
る。シクロアルキルの置換基としては、同一又は異なっ
て置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等があげら
れる。低級アルキル及び低級アルコキシのアルキル部分
は、前記低級アルキルの定義と同じであり、ハロゲンと
してはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等があげられる。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩；金属塩
としてナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、亜鉛塩；アンモニウム塩としては
アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩；有機
アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加
塩；アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニ
ルアラニン等の付加塩があげられる。

【００１１】つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。

【００１２】

【化４】

【００１３】保護基としてはtert−ブトキシカルボニル
基、ベンジロキシカルボニル基、アセチル基、ホルミル
基等があげられる。

【００１４】工程１化合物（IV) は公知の方法（例えば、特開昭59-42383号
公報) に準じて得られる化合物（II) と化合物(III) も
しくはその反応性誘導体とを反応させることにより得ら
れる。化合物(III) の反応性誘導体としては、酸クロリ
ド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−オキシコハク酸イミド等の活性エステル
類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミドを用い
生成される酸無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸
モノイソブチルエステル等との混合酸無水物類等があげ
られる。

【００１５】化合物（II) と化合物(III) との反応比率
はほぼ等量である。反応は、化合物(III) を用いる場
合、無溶媒で５０〜２００℃に加熱することによって行
われるが、反応性誘導体を用いる場合は、ペプチド化学
で常用される方法に準じて行うことができる。例えば、
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩
化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド及び必要により水等が適宜選
択され、反応温度は−８０〜５０℃で行われ、0.５〜２
４時間で反応は終了する。また必要により、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール等の添加剤又はピリジン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の塩基の共存下に行うこともできる。

【００１６】工程２化合物（Ｖ）は化合物(IV)を塩基の存在下 (Ａ法）、脱
水剤での処理（Ｂ法）又は加熱（Ｃ法）による閉環反応
を行うことにより得られる。Ａ法化合物（Ｖ）は化合物（IV) を塩基の存在下、溶媒中、
室温〜１８０℃で１０分間〜６時間反応することにより
得られる。

【００１７】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物があげられる。溶媒
としては水、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
単独もしくは混合して用いられる。

【００１８】Ｂ法化合物（Ｖ）は化合物（IV) を脱水剤の存在下、無溶媒
又は溶媒中、室温〜１８０℃で0.５〜１２時間反応する
ことにより得られる。脱水剤としては、例えば塩化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リンがあげられる。溶媒としては、塩化メ
チレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭
化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等があげられる。

【００１９】Ｃ法化合物（Ｖ）は化合物（IV) を溶媒中、５０〜２００℃
で１〜２０時間加熱することにより得られる。溶媒とし
てはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ダ
ウサーモＡ（ダウケミカル社製）等があげられる。

【００２０】工程３化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）の保護基Ｐを有機合成化学
における常法に従い、脱保護することにより得られる。
保護基Ｐが例えばベンジロキシカルボニル基の場合、水
素添加触媒存在下、溶媒中、常圧で水素ガスにより接触
水素添加反応を行う。反応は室温〜１００℃で0.５〜４
８時間行う。

【００２１】水素添加触媒としては酸化白金、白金付き
活性炭（Ｐｔ／Ｃ）等の白金系触媒、パラジウム付き活
性炭（Ｐｄ／Ｃ）パラジウムブラック等のパラジウム系
触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、ロジウム付
き活性炭（Ｒｈ／Ｃ）等があげられる。溶媒としてはメ
タノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等
のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等があ
げられる。

【００２２】工程４化合物（VI) は化合物 (IV) を工程３と同様に行うこと
により得られる。工程５化合物（Ｉ）は化合物（VI) を工程２と同様に行うこと
により得られる。工程６化合物（VIII) は化合物(II)と化合物(VII) とを溶媒
中、−２０〜１００℃で１０分間〜５時間反応すること
により得られる。

【００２３】化合物（II) と化合物(VII) との反応比率
ほぼ等量である。溶媒としては酢酸とメタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類との混合溶媒があげられ
る。

【００２４】工程７化合物（Ｖ）は化合物(VIII)を酸化剤の存在下、溶媒
中、室温〜１８０℃で３０分間〜１０時間反応すること
により得られる。酸化剤としては酸素、塩化第二鉄、硝
酸セリウム（IV) アンモニウム、ジエチルアゾジカルボ
キシレート等があげられる。溶媒としてはメタノール、
エタノール等の低級アルコール類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレ
ン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等があげられ
る。

【００２５】工程８化合物（Ｉ）は化合物（Ｖ）を工程３と同様に行うこと
により得られる。また、化合物（Ｉ）の塩を取得したい
時は合成化学の常法を用いればよい。例えば、化合物
（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁した後、酸または塩基を加え塩を形
成させればよい。

【００２６】次に化合物（Ｉ）の内、参考例１で得られ
た化合物の薬理作用について試験例で説明する。

【００２７】試験例１スコポラミン誘発健忘に対する
作用動物は１群１２〜１３匹のウィスター系雄性ラット（体
重２３０〜２８０ｇ、チャールスリバー供給）を用い
た。試験装置は明暗箱装置を用いた。この明暗箱装置は
４Ｗの白色蛍光灯で照明された２４×２５×３０cmの明
室と３０×３０×３０cmの暗室からなり、２つの部屋は
７×７cmのギロチンドアで仕切られている。各部屋の床
はステンレススチール製グリッド床になっており、暗室
の床グリッドには弱い電流が通電できるようになってい
る。

【００２８】まず、学習を獲得するための習練（獲得試
行）を行った。ラットを明室に入れ、５〜１０秒後にギ
ロチンドアを開放した。明室に入れられたラットは速や
かに暗室に移動するが、ラットの四肢が完全に暗室には
いると同時にギロチンドアを閉めて、直ちに床のグリッ
ドに２mAの電流を２秒間通電気した。フットショック
（foot shock) を受けたラットを直ちに暗室より取り出
した。なお、健忘処理は獲得試行の３０分前に予めスコ
ポラミン１mg／kgを腹腔内投与することにより行った。

【００２９】翌日、記憶の保持・想起を調べるための試
験（想起試行）を行った。すなわち、獲得試行２４時間
後のラットを暗室に入れ、ギロチンドア開放時からラッ
トが暗室に完全に入るまでの所要時間（潜時）を計測し
た。最大計測時間は６００秒とし、６００秒以上の潜時
は６００秒として記録した。試験化合物は0.３％カルボ
キシメチルセルロースに懸濁し、獲得試行の６０分前に
経口投与した。

【００３０】効果はスコポラミンを単独投与した健忘対
照群と試験化合物投与群の反応潜時の間に有意な差が認
められるか否かを、Mann WhitneyU-test により判定し
た。その結果を第１表に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】第１表に示される如く、化合物（Ｉ）は0.
３１〜5.０mg／kg経口投与により、有意に反応潜時を延
長し、抗健忘作用を示した。

【００３３】試験例２急性毒性試験体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、化合
物（Ｉ）を経口（po;300 mg／kg) で投与した。投与後
７日後の死亡状況を観察し最小致死量（ＭＬＤ）値を求
めた。参考例１で得られた化合物のＭＬＤは＞３００mg
／kgであり、毒性が弱く幅広い容量範囲で安全に用いる
ことができる。

【００３４】化合物（Ｉ）又はその薬理的許容される塩
はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することがで
きる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量
の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される塩を薬理的
に許容される担体と均一に混合して製造できる。これら
の製薬組成物は、経口的又は注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。

【００３５】経口服用形態にある組成物の調整において
は、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用でき
る。例えば懸濁剤及びシロップ剤は、水、シュークロー
ス、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール等のグリコール
類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレ
ーバー、ペパーミントなどのフレーバー類等を使用して
製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は、ラク
トース、グルコース、シュークロース、マンニトール等
の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン
等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリ
ン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤及びカプセル
剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経
口投与剤である。

【００３６】また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコ
ース溶液又は塩水とグルコース溶液の混合物から成る担
体を用いて調整することができる。この際、常法に従い
適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液又は分散液として調
整される。化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容される塩
は前記製薬形態で経口的に又は注射剤として非経口的に
投与することができ、その有効容量及び投与回数は、投
与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通
常１日当り、0.１〜５０mg／kgを３〜４回に分けて投与
する。

【００３７】

【実施例】以下に実施例及び参考例を示す。

【００３８】実施例１錠剤参考例１で得られた化合物４０ｇ、ラクトース２８6.８
ｇ及び馬鈴薯でんぷん６０ｇを混合した後、これにヒド
ロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加
えた。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥さ
せた後、整粒し打錠用顆粒とした。これにステアリン酸
マグネシウム1.２ｇを加えて混合した後、径８mmの杵を
もった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行っ
て、錠剤２０００錠（１錠あたり活性成分２０mgを含有
する）を得た。

【００３９】実施例２細粒剤参考例１で得られた化合物２０ｇ、ラクトース６５５ｇ
及びとうもろこしでんぷん２８５ｇを混合した後、これ
にヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液４００
ｇを加えた。この混合物を常法により練合し、造粒した
後乾燥させて、細粒剤１０００包（１包あたり活性成分
２０mgを含有する）を得た。

【００４０】実施例３カプセル剤参考例１と得られた化合物２００ｇ、アビセル（旭化成
工業製）９９５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｇを
常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Za
nasi社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル４号
（１カプセルあたり１２０mg容量) に充填し、カプセル
剤１0,０００カプセル（１カプセルあたり活性成分２０
mgを含有する）を得た。

【００４１】実施例４注射剤参考例１で得られた化合物１ｇを精製ダイズ油１００ｇ
に溶解させた後、これに精製卵黄レシチン１２ｇ及び注
射用グリセリン２５ｇを加えた。この混合物を常法によ
り注射用蒸留水で1,０００mlとして練合・乳化した。得
られた分散液を0.２μm のディスポーザブ型メンブラン
フィルターを用いて無菌濾過した後、ガラスバイアルに
２mlずつ無菌的に充填して、注射剤５００バイアル（１
バイアルあたり活性成分２mgを含有する）を得た。

【００４２】参考例１４−ニトロフェネチルアミン１２７ｇ（0.７６７モル）
〔J. Org. Chem., 43, 31(1978)〕をトルエン2.５リッ
トルに溶解した後、これにプロピルイソシアネート７２
ml（0.７６４モル）を室温にてゆっくり滴下した。２時
間攪拌した後、生ずる結晶を濾取し、減圧乾燥し、１−
（４−ニトロフェネチル）−３−プロピル尿素（化合物
ａ）１７1.５ｇ（収率８9.８％）を得た。

【００４３】IR(KBr) νmax(cm^-1): 3322, 2870, 1620,
1578, 1516 NMR(CDCl_3,90MHz)δ（ppm): 8.10(2H,d,J=8.8Hz), 7.35
(2H,d,J=8.8Hz), 4.95〜4.50(2H,m), 3.70〜3.30(2H,
m), 3.25〜2.75(6H,m), 1.70〜1.30(2H,m), 0.90(3H,t,
J=7.0Hz)

【００４４】化合物ａ１７０ｇ（0.６７７モル）及び
シアノ酢酸６3.３ｇ（0.７４４モル）を無水酢酸１９６
mlに溶解し、７５℃で２時間反応させた。反応液を減圧
濃縮した後、これに水２００mlを加え再び減圧濃縮し
た。得られる粗結晶を酢酸エチルで２回再結晶した後、
１−シアノアセチル−３−（４−ニトロフェネチル）−
１−プロピル尿素（化合物ｂ）４2.９ｇ（収率１9.９
％）を得た。

【００４５】融点：99〜101 ℃ IR(KBr) νmax(cm^-1): 3386, 2876, 2260, 1693, 1678,
1518, 1503 NMR(CDCl_3,90MHz)δ（ppm): 8.55(1H,brs), 8.16(2H,d,
J=8.7Hz), 7.38(2H,d,J=8.7Hz), 3.78(2H,s), 3.80〜3.
45(4H,m), 3.01(2H,t,J=7.0Hz), 1.80〜1.40(2H,m), 0.
99(2H,t,J=7.0Hz) MS(m/e): 318(M⁺)

【００４６】化合物ｂ５7.５ｇ（0.１８１モル）に２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６８０mlを加え、７５℃で３
０分間攪拌した。冷却し、生じた結晶を濾取、水洗した
後、減圧乾燥して６−アミノ−１−（４−ニトロフェネ
チル）−３−プロピルウラシル（化合物ｃ）５1.７ｇ
（収率８9.９％）を得た。 IR(KBr) νmax(cm^-1): 1658, 1639, 1611, 1518, 1492 NMR(DMSO-d_6, 90MHz) δ（ppm): 8.10(2H,d,J=8.5Hz),
7.47(2H,d,J=8.5Hz), 6.82(2H,brs), 4.78(1H,s), 4.08
(2H,t,J=7.2Hz), 3.57(2H,t,J=7Hz), 2.97(2H,t,J=7.2H
z), 1.65〜1.15(2H,m), 0.77(2H,t,J=7Hz) MS(m/e): 318(M⁺)

【００４７】化合物ｃ２０ｇ（６2.８ミリモル）を１
００mlの酢酸に溶解させ、10%Pd/C１ｇを加え、８時間
水素気流下で攪拌した。反応液を濾過し、その濾液を減
圧濃縮し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
た。析出する結晶を濾取、水洗ついで減圧乾燥して６−
アミノ−１−（４−アミノフェネチル）−３−プロピル
ウラシル（化合物ｄ）１5.６ｇ（収率８6.５％）を得
た。 IR(KBr) νmax(cm^-1): 1658, 1613, 1517 NMR(CDCl₃; 90MHz)δ（ppm): 7.00(2H,d,J=8.0Hz), 6.
67(2H,d,J=8.0Hz),4.82(1H,s), 4.20〜3.70(6H,m), 2.9
0(2H,t,J=7.5Hz), 1.80〜1.50(4H,m), 0.95(3H,t,J=7.2
Hz) MS(m/e): 288(M⁺)

【００４８】化合物ｄ７ｇ（２4.３ミリモル）をテト
ラヒドロフラン１８０mlに溶解し、水１２０ml及び炭素
水素ナトリウム4.１３ｇ（４9.２ミリモル）を加えた。
この溶液を５〜１０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを８〜９に保ちつつ、カルボベンゾキシク
ロライド３０％トルエン溶液１1.９ｇ（２0.８ミリモ
ル）を滴下した。滴下後、３０分間攪拌を続け、減圧濃
縮後、水を加えて析出する不溶物を濾取した。これを、
酢酸エチル５００mlに加熱溶解させ、硫酸ナトリウムで
乾燥、濾過、次いで溶媒を減圧下留去して、６−アミノ
−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェネチ
ル）−３−プロピルウラシル（化合物ｅ）１0.０ｇ（収
率９8.０％）を得た。

【００４９】IR(KBr) νmax(cm^-1): 1706, 1660, 1606,
1527, 1511 NMR(DMSO-d₆; 90MHz)δ（ppm): 8.63(1H,brs), 7.65〜
7.20(7H,m), 7.11(2H,t,J=8.5Hz), 5.15(2H,s), 4.67(1
H,s), 3.99(2H,t,J=7.0Hz), 3.62(2H,t,J=7.5Hz), 2.73
(2H,t,J=7.0Hz), 1.55〜1.25(2H,m), 0.78(3H,t,J=7.5H
z) MS(m/e): 422(M⁺)

【００５０】化合物ｅ 6.３ｇ（１4.０ミリモル）をエ
タノール１２０ml及び水４０mlに溶解し、３０℃で濃塩
酸2.８７mlを加え、次いで亜硝酸ナトリウム1.８２ｇ
（26.4ミリモル）を加えた。約３０分間攪拌した後、析
出した赤紫の結晶を濾取、水洗、次いで減圧乾燥して６
−アミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
フェネチル）−５−ニトロソ−３−プロピルウラシル
（化合物ｆ）8.６６ｇ（収率８2.３％）を得た。融点：192.5 〜194.5 ℃ IR(KBr) νmax(cm^-1): 1730, 1670, 1642, 1527, 1515 NMR(DMSO-d₆; 90MHz)δ（ppm): 9.62(1H,brs), 9.17(1
H,brs), 7.45〜7.20(7H,m), 7.08(2H,d,J=8.8Hz), 5.12
(2H,s), 4.06(2H,t,J=7.5Hz), 3.79(2H,t,J=7.0Hz), 2.
75(2H,t,J=7.5Hz), 1.70〜1.25(2H,m), 0.84(3H,t,J=7.
0Hz) MS(m/e): 451(M⁺)

【００５１】化合物ｆ 6.３ｇ（１4.０ミリモル）を５
０％エタノール水溶液２８０mlに懸濁し、攪拌しながら
ハイドロサルファイトナトリウム9.７ｇ（５5.７ミリモ
ル）を３０分間かけてゆっくり加えた。濾過により不溶
物を除いた後、濾液を減圧濃縮して生じた結晶を濾取、
水洗、次いで減圧乾燥し、5,６−ジアミノ−１−（４−
ベンジルオキシカルボニルアミノフェネチル）−３−プ
ロピルウラシル（化合物ｇ）5.２３ｇ（収率８5.７％）
を得た。 MS(m/e): 437(M⁺)

【００５２】化合物ｇ１3.４ｇ（３0.６ミリモル）を
ジオキサン２００mlに溶解した後、これに水１１０mlを
加えた。この溶液に、シクロペンタンカルボン酸3.８６
ｇ（３3.８ミリモル）及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩6.４１ｇ
（３3.４ミリモル）を加え、１８時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、酢酸エチル４００mlで抽出し、水１００
mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去して、６−アミノ−５−シクロペンタンカルボニル
アミノ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフ
ェネチル）−３−プロピルウラシル（化合物ｈ）１5.７
ｇ（収率９6.１％）を得た。 MS(m/e): 533(M⁺)

【００５３】化合物ｈ１5.７ｇ（２9.４ミリモル）を
ジオキサン７０mlに溶解した。これに２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１７０mlを加え１時間加熱還流した。その後
反応液を減圧濃縮し、ｐＨを７とした。生じた結晶を濾
取水洗し、減圧乾燥して、9.６ｇの粗生成物を得た。こ
れをジオキサンより再結晶し３−（４−アミノフェネチ
ル）−１−プロピル−８−シクロペンチルキサンチン6.
８０ｇ（収率６0.６％）を無色粉末として得た。

【００５４】融点： 248〜250 ℃ 元素分析値：C ₂₁H ₂₇N ₅O ₂として計算値(%) ; C 66.11, H 7.13, N 18.36 実測値(%) ; C 65.87, H 7.17, N 18.06 IR(KBr) νmax(cm^-1): 1694, 1645, 1500 NMR(DMSO-d₆;270MHz)δ（ppm): 13.05(1H,brs), 6.84
(2H,d,J=8.0Hz), 6.47(2H,d,J=8.0Hz), 4.87(2H,brs),
4.09(2H,t,J=7.4Hz), 3.82(2H,t,J=6.9Hz), 3.20〜3.05
(1H,m), 2.77(2H,t,J=7.4Hz), 2.10〜1.50(10H,m), 0.8
5(3H,t,J=7.4Hz) MS(m/e): 381(M⁺)

【００５５】

【発明の効果】本発明により優れた抗痴呆薬が提供され
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は低級アルキルを表わし、Ｒ²は置換もし
くは非置換シクロアルキルを表わす）で表わされるキサ
ンチン誘導体又はその薬理的に許容される塩を有効成分
とする抗痴呆薬。