JPH01168614A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 意呈上立社肛分災 本発明は、医薬の分野で有用な発明であり、更に詳細に
は、ジチオール誘導体を有効成分として含有する抗腫瘍
剤に関するものである。

笠米勿致亙 ジチオール誘導体は現在までに数多くの化合物が合成さ
れており、それら化合物の生理活性についてもいくつか
の報告がみられる。〔特σ■昭４９−３５２７号、同５
４−４３５０６号、特開昭５１−１４４７３４号、同６
１−７２７８０号公報参照〕、シかしこれらジチオール
誘導体の中に抗腫瘍作用を有する化合物が存在すること
は従来殆んど知られておらず、僅かに１．３−ジチオー
ル−２−イリデンマロン酸エステル誘導体の一部に抗ｎ
ｉ瘍活性が報告されているにすぎない、〔特Ｕｇ昭５７
−５０９１６号公報参照〕、シかも、上記特許の記載に
よれば、マウスを使ったインビボ（脂血）実験に於いて
、その抗腫痕効来が確認された投与量は、　２５０ＩＩ
Ｉｇ／ｋｇという極めて高用量である。これは臨床的な
意味での実用性には、末だ問題が残されていることを示
唆している。

■が　　しよ　とするＩＪｒ′ヤ 強力かつ十分な抗ＩＭｉ瘍活性を、臨床的に投与可能な
用量で示す、新規な抗ｍ瘍剤を提供せんとするものであ
る。

＆、５　　を　　するための。

本発明者らは、新規な抗腫瘍剤の開発を自相して、各種
のジチオール誘導体についてその抗Ｉｌ！１１瘍効果を
検索した結果、下記−数式（１）で表わされるジチオー
ル誘導体が５強力かつ十分な抗Ｍ瘍活性を有する化合物
であることを発見して本発明を完成させた。すなわち、
本発明は、−数式〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基
又はアリール基を、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なってい
てもよいアルキル基、アリール基若しくはアラルキル基
を、またＸは酸残基をそれぞれ示す、〕で表わされるジ
チオール誘導体を有効成分として含有する抗Ｉｌ！ｌ瘍
剤に関するものである。

次に、この明細書において言及される各種用語の定義及
びその適当な例について説明する。

アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ　−
ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、
シクロヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基
、デカニル基、ドデカニル基、ヘキサデカニル基又はエ
イコサニル基等の炭素数１ないし２０個からなる直鎖状
、分枝状又は環状からなるアルキル基を意味する。アリ
ール基とは１例えばフェニル基、ナフチル基又はアント
ラセニル基等の７リール基を意味する。アラルキル基と
は、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプ
ロピル基、３−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル
基又は２−ナフチルメチル基等のアラルキル基を意味す
る。

なお、これらアルキル基、アリール基又はアラルキル基
上には各種の置換基が存在してもよく、その置換基の具
体的な例としては、例えばフッ素、塩素又は臭素等のハ
ロゲン原子、メトキシ基又はエトキシ基等の低級アルコ
キシ基、メチル基又はエチル基等の低級アルキル基等が
ある。また酸残基とは、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸。

硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸若しくはホウフッ化水素
酸等の無機酸又はシュウ酸、酒石酸、クエン酸、メタス
ルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の
酸残基を意味している。

本発明に使用されるジチオール誘導体は、その殆んどが
従来公知の化合物であり、公知の方法、例えば特公昭４
９−３５２７２号公報、特開昭６１−７２７８０号、同
６１−１０６５７２号若しくは同６１−２６７５７２号
公報記載の方法又はそれに準する方法等により製造入手
することができる。

本発明の抗Ｍ瘍剤は、後記薬理試験例に示されるごとく
優れた抗腫瘍効果を有する６例えば、実験的に培養され
た各種のＩＭ瘍細胞に対して顕著な抑制作用を示す、ま
た本発明の薬剤は各種の担癌動物の腫瘍増殖を抑制し顕
著な延命効果をもたらす、従って本発明の抗腫瘍剤は、
人の、例えば胃癌、肝癌、直腸癌、肺癌等の固型癌又は
白血病。

ホジキン民情等の血液癌に対して有用である。

本発明の抗腫瘍剤は一般式（１）それ自体単独又は−数
式（１）及び薬学上許容される添加剤との混合物から構
成される。薬学上許容される添加剤とは１ｗ５剤分野に
於いて通常に使用される１例えば賦形剤、増量剤、結合
剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、
緩衝剤、矯味剤、矯臭剤１色素、香料、保存剤、溶解補
助剤又は溶剤等の添加剤があり、さらに具体的には、例
えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結
晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、
マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、
クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピル
セルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム。

軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール
、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレ
ンゲリコール、生理食塩水又はブドウ糖溶液等の添加若
しくは希釈剤である。これら添加剤との混合物として製
剤化される剤層には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤、若しくは坐剤等の固形製剤又は１例えばシロッ
プ剤、エリキシル剤若しくは注封剤等の液体製剤があり
、これら製剤は、製薬分野に於ける通常の方法に従って
調製することができる。

これら製剤は、−数式（１）を全薬剤の０．０１ないし
１００％重量２．好ましくは０．１ないし１０％重１％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の抗腫瘍剤を臨床的に使用する場合、その投与法
は経口及び、例えば静注又は皮下性等の非経口を問わず
可能である。その投与量及び投与回数は、ＩＩ！Ｉｔ瘍
の種類、症状の程度、患者の年令。

体重、投与経路及び剤層などによっても異なるが、−収
約に経口投与の場合は、活性成分として１日当たり０．
Ｏ１〜５０■／ｋｇ　（体重）を１ないし数回に分け、
また非経口投与の場合には、活性成分として１日当たり
、　０．００１〜５■／ｋｇ　（体重）を１ないし数回
に分けで投与するのが好ましい。

以下に薬理試験例及び実施例のいくつかを示すが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

来星ス■五 被験薬物 化合物Ａ　　：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−デシル）アンモニウム・バーク
ロレート 化合物Ｂ　　：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イ゛′
リデン）−Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−オクチル）アンモニウム・
バークロレート 化合物Ｃ：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アンモニウム・バークロ
レート 化合物Ｄ：Ｎ−（４−フェニル−１，３−ジチオール−
２−イリデン）−Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アンモニ
ウム・スルフェート 化合物Ｅ：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アンモニウム・バークロレ
ート 化合物Ｆ：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−Ｎ−メチルベンジルアンモニウム・バークロレート 化合物Ｇ：Ｎ−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアンモニウム・バークロレ
ート 化合物Ｈ：１−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２−（ｎ−ヘキシル）ピロリジウム・バークロレート 試験例１　マウス白血病Ｌ１２１０に対する効果１−１
．試験管内細胞毒性 種々の濃度の被験物質を含む１０％牛脂児血清添加ＲＰ
ＭＩ　１６４０培地１ｍ　Ｑ　ＬニーＬ１２１０細胞を
Ｉ　Ｘ　１０’個懸濁し、３７℃の炭酸ガスインキュベ
ータ′−（５％炭酸ガス、９錦空気）中で７２時間培養
後、コールタ−カウンターを用いて培養液１ｍρ当りの
総細胞数を求めた。なお、被験薬物のＩＣ５ａ　（細胞
増殖を５０％阻止する濃度）は、被験薬物の各濃度に対
応する細胞数を対数確率紙上にプロットして求めた。

表１．マウス白血病Ｌ１２１Ｇに対する効果果 一群８匹（対照群は１６匹）の雌性ＢＤＦ１マウスの腹
腔内に１×１０″個のＬ１２１０．ｉＩ胞を移植、次い
で翌日より１日１回、連続５日間被験薬物の各２ｉ　（
ＤＮＳ０５％、ｔｗｅｅｎ８００．６％を含む生理食塩
水に溶解したもの）をＥ！ｉ、腔内注射し、マウスの生
残期間を全マウスが死亡するまで観察した。なお、被験
薬物の生存日数延長率（ＩＬＳ％）は次式により求めた
。

表２　　Ｌ１２１０担癌マウスに於ける延命効果〔生残
日数延長率（ＩＬＳ　％”　））＊）　Ｍａｎｎ　Ｗｈ
ｉｔｎｅｙのＵ検定でＰ＜０．０１ａ）対照群マウスの
平均生残日数：　１３．３日試験例２　　Ｃ３Ｈ／）Ｉ
ｓマウス皮下に移植されたマウス肝ｇ！ｉＭ旧３４の増
殖に対する効果 雌性Ｃ３Ｈ／ｌｌｅマウス側腹部皮下にＩ　Ｘ　１０’
個のＭ１１１３４細胞を移植し、移植翌日より１日１回
、連ｒｔＳ日間０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ　（ＤＮＳ
ｏ　５％、ｔｗａｅｎ　８００．６％を含む生理食塩水
に溶解したもの）を腹腔内投与した。移植２１日後に皮
下固型腫瘍を摘出してその重量を測定し、抗腫瘍効果を
確認した。

結果は、対照群の腫瘍重量が３．８４±０．６４ｇＣｍ
ｅａｎ±ＳＤ）であるのに対し、化合物Ａの投与群では
２．４６±０．５５ｇ　（Ｍａｎｎ−Ｖｈｉｔｎｅｙの
υ検定でＰ＜０．０１）であり、３６％の増殖抑制効果
が認めらだ。

尖嵐何 実施例１ 滅菌した化合物Ａ０．１ｇを、無菌的に処理したプロピ
レングリコール１０＋ａΩと生理食塩水９０ｍ　ｆ；１
の混液に溶解し、全量１００＋＊　Ｑの注射用溶液とす
る。

実施例２ 化合物０．１ｇと結晶性乳糖の０．１ｇを混合し、全量
０．２ｇの散剤を得る。

実施例３ 上記実施例２で得られた散剤にステアリン酸マグネシウ
ム５■を加えた後、ゼラチンカプセルに詰めてカプセル
剤とする。

１浬Ｉυ弧果 本発明に従う一般式（１）のジチオール誘導体は、試験
管内で培養された腫瘍細胞の増殖を抑制し、また実験的
に移植された担癌マウスの生残日数を低用量で延長させ
る。従って、本発明の抗腫瘍剤は、人を含む温血動物の
腫瘍に対して優れた抑制効果をもたらし、それゆえ胃癌
、直腸癌、肺癌及び白血病等の種々悪性腫瘍に対する抗
ｊ！Ｉｌ瘍剤として有用である。

特許出頴人 萬有製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、アルキル基又はアリール基
   を、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なっていてもよいア
   ルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を、またＸ
   は酸残基をそれぞれ示す。〕で表わされるジチオール誘
   導体を有効成分として含有する抗腫瘍剤。