PT96094B - Processo de preparacao de derivados das sinergistinas - Google Patents

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Description

MEMÓRIft DESCRITIVA presente invento refere-se ao derivados de sinergistinas de fórmula processo de geral:
preparação de (Ό um radical dimetilamino.
Os produtos de fórmula geral (I) foram já descritos como intermediários para a preparação de derivados solúveis da pristinamicina Ιβ ou da virginiamicina, nas patentes europeias 133 097 e 248 703.
De acordo com os ensinamentos da patente europeia 133 097, podem-se obter os derivados da sinergistina de fórmula geral (I), a partir da pristinamicina 1/¾ natural (Y = dimetilamino) ou da virginiamicina (Y = hidrogénio) de fórmula geral (II), que se segue, por meio do intermediário duma enamina, tratada por um boro-hidreto alcalino, em presença de um ácido orgânico forte.
Verificou-se agora que se podem obter os derivados da sinergistina, de fórmula geral (I), a partir da pristinamicina Ιβ natural ou da virginiamicina, passando pelo intermediário de uma base de Mannich de fórmula geral (III), na qual Y é definido como anteriormente, e Rj e R2 são como definidos para a fórmula geral (IV), e depois, pela eliminação da amina introduzida, de acordo com o esquema abaixo.
Deve-se entender que a base de Mannich, de fórmula geral
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III, apresenta formas epímeras e que os seus epímeros e misturas são abrangidos pelo alcance do presente invento.
(Π)
V (I)
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Prepara-se a base de Mannich em presença de um ácido, pela acção de polioximetileno e de uma amina de fórmula geral:
R1 z
HN (IV) \
R2 na qual R| é um radical alquilo simples ou ramificado, contendo 1 a 3 átomos de carbono, R2 é um radical alquilo tal como acima definido ou um radical fenilo, ou R^ e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo , „ saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 anéis e, eventualmente, um outro heteroátomo escolhido de entre azoto ou oxigénio.
Na prática, opera-se a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, num solvente prótico polar tal como um álcool (metanol, etanol, isopropanol, polietilenoglicol, por exemplo), ou num solvente aprõtico polar como, por exemplo, o dimetilsulfóxido, e usa-se, vantajosamente, um largo excesso de amina (10 a 40 equivalentes) e de polioximetileno (4 a 20 equivalentes) e, de preferência, um ligeiro excesso de amina em relação à quantidade de ácido introduzido, podendo variar a relação amina/ácido de 1 a 1,3Quando se opera na presença de uma amina de fórmula geral (IV) de estrutura cíclica, usa-se, vantajosamente, a morfolina, a piperidina, a pirrolidina ou o imidazole.
Os ácidos que permitem catalisar a reacção são escolhidos de entre os ácidos fortes, por exemplo: os ácidos sulfónicos (ácido metanosulfónico, ácido p.toluenosulfónico), os ácidos minerais (ácido sulfúrico, ácido clorídrico), os ácidos orgânicos halogenados (ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético). É igualmente possível operar com o ácido acético. Constitui uma outra alternativa possível, a utilização do sal da amina e do ácido utilizados.
ácido será escolhido, de preferência, em função da amina utilizada.
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A título de exemplo, quando se utiliza a morfolina, opera-se, de preferência, em presença do ácido metanosulfónico ou em presença do ácido acético ou sulfúrico; quando se utiliza a piperidina, opera-se na presença do ácido acético ou paratoluenosulfónico; quando se utiliza a dimetilamina, opera-se, de preferência, na presença do ácido clorídrico.
Efectua-se a eliminação da amina em fase heterogénia, bifásica, em meio ácido tamponado, a um pH compreendido entre 3,5 e 5.
A título de exemplo, opera-se, vantajosamente, em meio acético ou fosfórico.
A fase orgânica pode ser escolhida de entre os solventes, como os ésteres (por exemplo acetato de etilo, acetato de isopropilo), os solventes clorados (por exemplo diclorometano) e os solventes aromáticos (por exemplo tolueno). Opera-se, geralmente, a uma temperatura compreendida entre 20° e 80°C.
Os exemplos seguintes, dados a titulo não limitativo, ilustram o presente invento.
EXEMPLO 1
A/ Reacção de Mannich
Introduzem-se sucessivamente, lentamente e sob agitação, num balão de três tubuladuras de 250 cm^ sob árgon, 120 cm3 de metanol, 13,8 cm3 de morfolina (0,157 mole, destilada com potassa) e por fim 8,25 cm3 de ácido metanosulfónico (0,125 mole, destilado), mantendo a temperatura da mistura à temperatura ambiente.
Adiciona-se, de uma só vez, 14,996 g de pristinamicina Ιβ (15,7 .10-3 moie> títul o - 91¾ em pristinamicina Ιβ), seguido da adição de 2,294 g de polioximetileno (76,3 . 10-3 mole) e aquece-se a mistura reaccional para 40°C, sob agitação, durante 5 horas e 30 minutos. Após retornar à temperatura ambiente, adiciona-se 100 cm3 de acetato de etilo, e a mistura é concentrada sob pressão reduzida (com evaporador rotativo) até se obter um mel (evaporação do azeótropo Me0H-CH3C00Et). Adiciona-se, de novo,
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6350 cfn^ de acetato de etilo e 350 cm^ de água, leva-se de seguida o pH da fase aquosa de 6,3 a 7,5 pela adição de 60 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separam-se as fases, e a fase aquosa é extraída 3 vezes com 80 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas 3 vezes com 100 cm3 de água, e estas 3 últimas fases aquosas são extraídas com 150 cm3 de acetato de etilo.
conjunto das fases orgânicas é seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado no evaporador rotativo [até se obter 335 g de solução de base de Mannich em bruto (5ô-morfolinometil-pristinamicina Ιβ)]«
B/ Eliminação da morfolina
Colocam-se sucessivamente, num balão de três tubuladuras de 1 litro, 350 cm3 de água, 18 cm3 de ácido acético (18,88 g, 0,314 mole), 1,336 g de acetato de sódio (16,3 .10-3 mole) e adiciona-se depois a solução de base de Mannich em 5 minutos (exotermia de +2°C). A mistura reaccional é aquecida para +40°C durante 1 hora e 50 minutos, sob agitação. Após retornar à temperatura ambiente, o pH é levado de 4 a 6,5 pela adição de uma solução saturada de 250 cm^ de hidrogenocarbonato de sódio, e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 100 cm3 de água, e as fases aquosas são reunidas e contra extraídas 3 vezes com 100 cm3 de acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas e adiciona-se 80 cm3 de acetato de etilo para solubilizar o produto que começa a precipitar, e depois seca-se sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é evaporado até uma massa total de 116 g da solução. 0 produto cristaliza. Após uma noite a +4°C, o sólido é filtrado sobre vidro fritado (4) para fornecer 10,084g de 5<5-metileno-pristinamicina Ιβ sob a forma de um sólido branco (rendimento ponderai = 72,9%) e o filtrado é concentrado até ficar seco para dar ainda 4,279 g de 5ó-metileno-pristinamicina Ιβ (mistura dos epímeros) sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento ponderai = 30,9%).
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Dosagem HPLC
- Cristais : 10,08 g
Título em 50-metileno-pristinamicina Iq - 93,5¾ RR : 68¾
- Concentrado das águas mães : 4,28 g título em 5<5-metileno-pristinamicina Ιβ - 33¾
RR : 10¾
Seja um RR total = 78¾ de 5<5-metileno-pristinamicina Ιβ.
EXEMPLO 2
A/ Reacção de Mannich
Introduz-se sucessivamente, lentamente e sob agitação, num balão de 25 cm3 sob ãrgon, 10 cm3 de metanol, 0,846 cm-5 de morfolina (9,7 . 10-3 mole, destilada com potassa) e, finalmente, 1,476 g de ácido p.toluenosulfónico (7,76 . 10--5 mole), mantendo a temperatura da mistura a 45°C.
Adiciona-se, de uma só vez, 1 g de pristinamicina Ιβ (0,97 . 10~3 mole, título - 84¾ em pristinamicina Ift)- Adiciona-se à mistura reaccional 0,140 g de polioximetileno (5 . 10“3 mole) e depois aquece-se a 50°C, sob agitação, durante 7 horas e 45 minutos. Após retomar a temperatura ambiente, adiciona-se 10 cm3 de acetato de etilo, e a mistura é concentrada sob pressão reduzida (com evaporador rotativo) até à obtenção de um mel (evaporação do azeótropo Me0H-CH3C00Et). Adiciona-se de novo 30 cm3 de acetato de etilo e 10 cm3 de água.
Separam-se as fases aquosa e orgânica, e extrai-se 1 vez a fase aquosa com 10 cm3 de acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas 3 vezes com 10 cm3 de água, e depois são concentradas com o evaporador rotativo (até à obtenção de cerca de 25 g de solução de base de Mannich em bruto [5<S-morfolinometil-pristinamicina 1$ (mistura dos epímeros)].
B/ Eliminação da morfolina
Colocam-se, sucessivamente, num balão de 100 cm3, 25 cm3 de água, 0,838 cm3 de ácido acético, 0,082 g de acetato de sódio, e junta-se depois, de uma só vez, a solução de base de Mannich.
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-8Aquece-se a mistura reaccional a +50°C durante 1 hora, sob agitação. Após retornar à temperatura ambiente, separa-se a fase aquosa, contra-extraída com 15 cn7 de acetato de etilo, e adiciona-se às fases orgânicas reunidas, 20 cm^ de água. Ajusta-se o pH para a neutralidade, pela adição de uma solução de soda (IN) e a fase orgânica é separada, lavada 2 vezes com 10 cir7 de água e 1 vez com 10 cm^ de salmoura, depois seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é evaporado para obter 900 mg de produto seco com um titulo 77,5%, ou seja um rendimento de 81%. Este produto poderia ser recristalizado, para fornecer a qualidade habitual com 80% de rendimento de recristalização.
EXEMPLO 3
Reacção de Mannich - 50-morfoiinometil-pristinamicina Ιβ (mistura dos epímeros)
Introduzem-se sucessivamente, lentamente e sob agitação, num balão de três tubuladuras de 15 cm·^, sob árgon, 1 cm^ de metanol e 421,4 mg de metanosulfonato de morfolina (2,30 . 10-3 mole).
Adicionam-se de uma só vez 100 mg de pristinamicina Ιβ (0,115 10-3 mole), seguido da adição de 69 mg de polioximetileno (2,31 . .10“3 mole) e a mistura reaccional é agitada a 28°C durante 24 horas. Um doseamento em HPLC do produto reaccional em bruto permite fazer uma estimativa do rendimento.
Taxa de transformação : 98%
Rendimento real : 70%
A eliminação da morfolina pode ser efectuada nas condições acima descritas no exemplo 1 ou no exemplo 2.
EXEMPLO 4
Reacção de Mannich - 5<S-morfolinometil-pristinamicina Ip (mistura dos epimeros)
Introduzem-se sucessivamente, lentamente e sob agitação, num balão de três tubuladuras de 15 cm^, sob árgon, 3,2 cm^ de metanol, 0,368 crr7 de morfolina (4,187 . 10~3 mole, destilada com potassa) e, por fims0,223 cm3 de ácido sulfúrico (4,187 •10-3 mole, destilado), mantendo a temperatura da mistura ã
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-9temperatura ambiente. Adicionam-se, de uma só vez, 0,1 g de pristinamicina Ιβ (0,105 . 10-3 mole, título = 91¾ em pristinamicina Ιβ), seguido da adição de 69 mg de polioximetileno (2,31 •10-3 mole), e a mistura reaccional é agitada a 25°C, durante 48 horas.
Uma dosagem HPLC do produto reaccional, em bruto, permite fazer uma estimativa do rendimento:
Taxa de transformação - 99¾
Rendimento real - 80¾
A eliminação da morfolina pode ser efectuada como descrito anteriormente no exemplo 1 ou no exemplo 2.
EXEMPLO 5
Reacção de Mannich - 5<S-morf olinometil-pristinamicina Ιβ (mistura dos epimeros)
Introduzem-se sucessivamente, lentamente e sob agitação, sob árgon, num balão de três tubuladuras de 15 cm3, 3,2 cm3 de metanol, 0,368 cm3 de morfolina (4,187 g . 10-3 mole, destilada com . potassa) e,por fim,0,251 g de ácido acético (4,187 . 10“3 mole), mantendo a temperatura da mistura à temperatura ambiente. Adicionam-se, de uma só vez, 0,1 g de pristinamicina Ιβ (0,105 •10“3 mole, título = 91¾ em pristinamicina Ιβ), seguido da adição de 69 mg de polioximetileno (2,31 . 10-3 mole), e agita-se a mistura reaccional a 25°C durante 24 horas.
A dosagem em HPLC do produto reaccional, em bruto, permite fazer uma estimativa do rendimento:
Taxa de transformação : 98¾
Rendimento real : 70¾
A eliminação da morfolina pode ser efectuada como descrito anteriormente no exemplo 1 ou no exemplo 2.
EXEMPLO 6
Adiciona-se, a 430 cm3 de metanol aquecido a 45°C, sob agitação, 81,5 g de cloridrato de dimetilamina, 30 g de polioximetileno e 43,3 g de pristinamicina Ιβ. A suspensão
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obtida é, em seguida, agitada durante 10 horas a 45°C. A mistura reaccional é, em seguida, filtrada e o bolo é lavado com 2 vezes 25 cm3 de metanol. Adiciona-se aos filtrados reunidos, 900 cm3 de acetato de etilo; o pH da fase aquosa é levado para 7 pela adição de 65 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A fase orgânica é decantada; a fase aquosa é extraída com 200 cm3 de acetato de etilo, e depois, as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma mistura de 500 cm3 de água e de 50 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica precedente, contendo a 5<5-dimetilaminometil-pristinamicina Ιβ, é então vertida numa solução agitada de 43,3 cm3 de ácido acético e de 4,3 g de acetato de sódio em 1000 cm3 de água, mantida a 35°C. A mistura reaccional é agitada e aquecida a 35°C durante 1 hora. A fase orgânica é, em seguida, decantada, lavada 2 vezes com uma mistura de 500 cm3 de água e 50 cm3 duma solução saturada/cloreto de sódio, depois, após a adição de 180 cm3 de cloreto de metileno, é lavada com 195 cm3 de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica é lavada de novo 2 vezes com uma mistura de 500 cm3 de água e 50 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, e depois, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C. 0 sólido obtido é, de seguida, agitado durante 1 hora à temperatura de cerca de 20°C em 400 cm3 de éter etílico. A suspensão obtida é filtrada sobre vidro fritado, e após secagem ao ar durante a noite a uma temperatura de cerca de 20°C, obtêm-se 36,4 g de 5ô-metileno-pristinamicina Ιβ, sob a forma de um pó branco com ponto de fusão de cerca de 230ôC. 0 título deste produto é de 77,6% (HPLC).
EXEMPLO 7
A/ Reacção de Mannich
Carregam-se, sucessivamente, num balão de três tubuladuras de 250 cm3, sob azoto, 150 cm3 de metanol, 13,8 cm3 de morfolina (0,157 mole), depois, em 10 minutos, 8,3 cm3 de ácido metanossulfónico (0,126 mole) e,por fim, 2,3707 g de polioximetileno (0,0785 mole) e 17,0055 g de pristinamicina Iq (título: 80,5%, ou seja
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-1115,78 . 10-3 mole), A mistura reaccional é agitada durante 5 horas e 25 minutos a 40-43°C, depois filtrada sobre clareei após retornar à temperatura ambiente. 0 filtrado é concentrado, sob pressão reduzida, até um peso de 73,30 g, adicionando-se depois 35 cm^ de água, 250 cm^ de acetato de etilo e 100 cm^ de água. A fase orgânica é decantada e lavada 3 vezes com 50 cm^ de água. As fases aquosas são reunidas e contra-extraidas por 3 vezes com 20 cm^ de acetato de etilo. Estas soluções de contra-extraeção são reunidas e lavadas com 20 cm^ de água. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a seco, sob pressão reduzida, para obter 19,21 g de produto bruto. Batem-se 10,3405 g deste produto em bruto em 150 cm^ de água, à temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos, e depois filtram-se sobre vidro fritado. Lava-se o sólido 3 vezes com 20 cm^ de água, e depois seca-se para se obter 8,9397 g da mistura dos dois epímeros de 5<S-morfolinometil-pristinamicina Ift.
RMN 13Cj CDCL3, 90 MHz, HMDS (referência), Ó em ppm. (numeração indicada segundo a recomendação de J.0. Anteunis e col., Eur. J. Biochem., 58, 259 (1975) e mencionada no Pedido de Patente europeia 133 037).
Epimero maioritário:
71,95 (d ; Ιβ)
67,00 (t ; -CH2“ morfolina)
57,6 (d ; 3«)
57,3 (d ; 5a)
56,1 (d ; l«+6a)
55,4 ; 55,1 } (t ; 5ε + -CH2-N- em 5
53,9 (d ; 4a)
53,6 (t ; -CH2~ morfolina)
51,4 (d ; 2a)
47,8 (t ; 3<5)
45,4 (d ; 5<S)
41,4 (t ; 5β)
40,6 (q ; -N(CH3)2)
35,6 (t ; 4β)
31,0 (q ; -N-CH3)
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27,7 (t ; 3β)
25,1 (t ; 26)
24,6 (t ; 3γ)
16,6 (q ; if)
10,0 (q » 2?)
B/ Eliminação da morfolina
A uma solução de 4,25 cm^ de ácido acético (74,2 . 10“3 mole) e de 312,7 mg de acetato de sódio (3,76 . IO-3 mole) em 75 cm3 de água, adiciona-se uma solução, em 75 cm3 de acetato de etilo, de 3,9989 de base de Mannich preparada anteriormente (correspondente a cerca de 3,72 . 10~3 mole). A mistura é agitada a 41-44°C, durante 4 horas e 40 minutos, A reacção fica completa em 1 hora. Após voltar à temperatura ambiente, o pH é levado de 3,9 a 7 pela adição de 60 cm-3 de bicarbonato de sódio (solução aquosa saturada). A fase aquosa é separada, lavada com 20 cm3 de acetato de etilo, e as fases orgânicas são reunidas, lavadas 3 vezes com 20 cm3 de água,, e depois secas sobre sulfato de sódio.
„ _ secura
Após concentração ate a /, sob pressão reduzida, obtêm-se 3,4419 g de 5ô-metileno-pristinamicina Ift (titulo: 70¾) sob a forma de um sólido branco, com um rendimento global de 72%, a partir da pristinamicina Ift.
EXEMPLO 8
Reacção de Mannich 50-morfolinometil-pristinamicina Ift (mistura dos epímeros)
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de três tubuladuras de 25 cm3, 5 cm3 de propano-2-ol,0,40 cm3 de morfolina (4,57 10-3 mole), 0,24 cm3 de ácido metanossulfónico (3,64 . IO-3 mole), 70,0 mg de polioximetileno (2,32 . 10-3 mole) e 501 mg de pristinamicina Ift (titulando 80,5%, ou seja 4,65 . 10-4 mole). A mistura reaccional é agitada durante 9 horas e 40 minutos a 43-45°C. Uma cromatografia HPLC desta mistura reaccional permite, então, estimar uma taxa de transformação: TT ~ 92%, e um rendimento em produto transformado: RT = 75%.
POde-se efectuar a eliminação da morfolina nas condições descritas nos exemplos precedentes ou no exemplo 9.
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-13EXEMPLO 9
A/ Reacção de Mannich
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de três tubuladuras de 25 cm3, 5 cm3 de etanol, 0,40 cm3 de morfolina (4,57 . 10“3 mole), 0,24 cm3 de ácido metanosulfónico (3,64 . IO-3 mole), 69,5 mg de polioximetileno (2,31 . 10-3 mole) e 498,6 mg de pristinamicina Ιβ (titulando: 80,5%, ou seja 4,63,10^111016) A mistura reaccional é agitada durante 5 horas e 15 minutos a 40-45°C. Após voltar ã temperatura ambiente e após a adição de 25 cm3 de toiueno, e de 25 cm3 de água, o pH é levado de 6 a 7 pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é decantada e lavada 3 vezes com 10 cm3 de toiueno. As fases orgânicas contendo a 5<5-morfolinometil-pristinamicina Ιβ (mistura dos epímeros), são reunidas e lavadas 3 vezes com 10 cm3 de água.
B/ Eliminação da morfolina
A solução toluénica de bases de Mannich em bruto, obtida anteriormente, é vertida de uma só vez sobre uma solução de 0,53 cm3 de ãcido acético (9,26 . 10~3 mole) e 41,4 mg de acetato de sódio (4,98 . IO-4 mole) em 50 cm3 de água. Esta mistura bifásica é agitada a 45-47°C durante 3 horas e 30 minutos. Após voltar à temperatura ambiente, o pH é levado de 4,7 a 7, pela adição de um solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é decantada e lavada 2 vezes com 10 cm3 de toiueno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas 2 vezes com 25 cm3 de água. Após „ secura secagem, a solução toluénica é concentrad; ate a / sob pressão reduzida para obter a 5<5-metileno-pristinamicina Ιβ, com um rendimento de 62% (doseado por HPLC).
EXEMPLO 10
Reacção de Mannich - Só-morfolinometil-pristinamicina Ia (mistura de epímeros)
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de 25 cm3, 5 cm3 de dimetilsulfóxido, 0,40 cm3 de morfolina (4,57 . 10“3 mole), 0,24 cm3 de ácido metanosulfónico (3,64 . 10“3 mole), 498 mg de pristinamicina Ιβ (título de 80,5%, ou seja 4,62 . 10~4 mole) e
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-1472,7 mg de polioximetileno (2,42 . IO-3 mole). A mistura reaccional é agitada durante 4 horas e 45 minutos a 43-46°C. Um doseamento por HPLC permite fazer a estimativa das taxas de transformação: TT = 97¾ e o rendimento em produtos úteis (base de Mannich contendi entre outros a 5<5-metileno-pristinamicina Ιβ) em relação ao produto transformado: RT - 70¾. A eliminação da morfolina pode ser efectuada como descrito anteriormente.
EXEMPLO 11
Reacção de Mannich - 5ó-morfolinometil-pristinamicina Ιβ (mistura dos epímeros)
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de 25 cm3, 5 cm^ de etilenoglicol, 0,40 cm3 de morfolina (4,57 . 10~3 mole), 0,24 cm3 de ácido metanosulfónico (3,64 . 103 mole), 69,9 mg de polioximetileno (2,32 . 10-3 mole) e 506,8 mg de pristinamicina Ιβ (título: 80,5^ ou seja 4,7 . 10“4 mole). A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a cerca de 45°C. Um doseamento por HPLC permite fazer a estimativa da taxa de transformação: TT = 95¾ ε o rendimento em produtos úteis (base de Mannich contendo entre outros á 5<S-metileno-pristinamicina Ιβ) em relação à pristinamicina Ιβ transformada: RT = 65¾.
EXEMPLO 12
A/ Reacção de Mannich
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de três tubuladuras de 25 cm3, 14 cm3 de metanol, 1,50 cm3 de morfolina (17,1 . IO-3 mole), 0,90 cm3 de ácido metanosulfónico (13,6 . 10-3 mole), 1,4032 g de virginiamicina (1,70 . 10-3 mole) e 253 mg de polioximetileno (8,4 . 10~3 mole). Após 3 horas e 30 minutos de agitação a 45°C, a temperatura é levada para cerca de 20°C, e o metanol é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo em bruto é retomado em 30 cm3 de acetato de etilo e 30 cm3 de água. 0 pH é levado de 6 para 7 pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a fase aquosa é decantada, e lavada 3 vezes com 10 cm3 de acetato de etilo. Reúnem-se e lavam-se as fases orgânicas contendo a 5<S-morfolinometil-virginiamicina (mistura dos epímeros), 3 vezes com 10 cm3 de água.
763
ST 89049
B/ Eliminação da morfolina
Num balão redondo de 250 cm3, verte-se a solução orgânica de base de Mannich, obtida anteriormente, sobre uma solução de 1,95 cm3 de ácido acético (34 . 10”3 mole) e de 149 mg de acetato de sódio (1,79 . 10“3 mole) em 50 cm3 de água, Agita-se a mistura bifásica a 46°C, durante 3 horas. Após retornar à temperatura ambiente, o pH da fase aquosa é levado de 4,05 a 6,7, pela adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é decantada e lavada 3 vezes com 10 cm3 de acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, e o conjunto é lavado 3 vezes com 10 cm3 de água. Após secagem sobre sulfato de sódio e filtração, a solução orgânica é concentrada a 15,3 g, e a 5<S-metileno-virginiamicina δχ cristaliza durante a noite a +4°C. Após filtração, obtém-se, assim, 581,5 mg de produto puro (podendo as águas mães ser concentradas para fornecer um segundo lote de produto cristalizado de boa pureza).

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES geral
    Processo de preparação de sinergistinas de na qual Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical dimetilami.no, caracterizado por se preparar uma base de Mannich de fórmula geral:
    na qual Y é definido como acima e representa um radical alquilo linear ou ramificado, contendo 1 a 3 átomos de carbono, R2 é um radical alquilo definido como anteriormente ou um radical fenilo, ou R^ e R2 formam ainda, em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 anéis e, eventualmente, um outro
    71 763
    ST 89049
    -17heteroátomo escolhido de entre o azoto ou o oxigénio, a partir da pristinamicina Ιβ ou da virginiamicina, e se eliminar, depois, a amina introduzida.
  2. 2 - Processo de preparação de novo derivado da sinergistina, de fórmula geral:
    na qual Rj, R2 e Y são definidos como na reivindicação 1, sob as suas formas epímeras ou das suas misturas, caracterizado por na pristinamicina Ιβ ou virginiamicina se introduzir uma amina de fórmula geral:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030036654A1 (en) * 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
JP4883597B2 (ja) * 2001-01-19 2012-02-22 河村電器産業株式会社 ボックスの戸当たり部材
US6635892B2 (en) * 2002-01-24 2003-10-21 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4669116A (en) * 1982-12-09 1987-05-26 Regents Of The University Of California Non-linear echo cancellation of data signals
FR2549063B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549062B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549064B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation
NL8600815A (nl) * 1986-03-28 1987-10-16 At & T & Philips Telecomm Inrichting voor het kompenseren van niet-lineaire vervorming in een te digitaliseren ingangssignaal en een echokompensatiestelsel voorzien van een dergelijke inrichting.

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