NO177855B - Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner Download PDF

Info

Publication number
NO177855B
NO177855B NO905241A NO905241A NO177855B NO 177855 B NO177855 B NO 177855B NO 905241 A NO905241 A NO 905241A NO 905241 A NO905241 A NO 905241A NO 177855 B NO177855 B NO 177855B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mol
water
morpholine
mixture
pristinamycin
Prior art date
Application number
NO905241A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177855C (no
NO905241L (no
NO905241D0 (no
Inventor
Jean-Pierre Bastart
Jean-Marc Paris
Xavier Radisson
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO905241D0 publication Critical patent/NO905241D0/no
Publication of NO905241L publication Critical patent/NO905241L/no
Publication of NO177855B publication Critical patent/NO177855B/no
Publication of NO177855C publication Critical patent/NO177855C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

En fremgangsmåte for fremstilling av synergistin-derivater med formel I. der Y er hydrogen eller dimetylamino utfra pristinamycin IA eller virginiamycin via et Mannichbase mellomprodukt med etterfølgende fjerning av det innførte amin.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av derivater av synergistiner med den generelle formel
der Y betyr et hydrogenatom eller en dimetylaminorest.
Produktene med den generelle formel I er beskrevet som mellomprodukter for fremstilling av oppløselige derivater av pristinamycin 1^ eller av virginiamycin, i EP-PS 133 097 og 248 703.
I henhold til det som sies i '097 kan derivatene av synergistin med den generelle formel I oppnås fra naturlig pristina-mysin 1^ (Y = dimetylamino) eller virginiamycin (Y hydrogen) med formel II nedenfor, via et enamin, behandlet med et alkalisk borhydrid i nærvær av en sterk organisk syre.
Det er nu funnet at synergistin-derivatene med den generlle formel I ovenfor kan oppnås ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at en Mannich-base med den generelle formel:
der
Y er som angitt ovenfor og R^ betyr en rett eller forgrenet cl-3 alkylrest, R2 er en alkylrest som angitt ovenfor eller en fenylrest, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet hetrocykel og eventuelt et annet heteroatom valgt blant nitrogen eller oksygen, fremstilles i nærvær av en syre, ved innvirkning av polyoksymetylen og et amin med den generelle formel:
der Ri og R2 er som angitt ovenfor, på pristinamycin 1^ eller virginiamycin, og at det innførte amin så elimineres.
I praksis arbeider man ved en temperatur mellom 20 og 50°C i et protisk polart oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol (som metanol, etanol, isopropanol, polyetylenglycol) eller i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd, og man benytter fortrinnsvis et stort overskudd av amin (10 til 40 ekvivalenter) og polyoskymetylen (4 til 20 ekvivalenter) og fortrinnsvis et lett overskudd av amin i forhold til mengden syre som innføres idet forholdet amin: syre kan variere fra 1 til 1,3.
Når man arbeider i nærvær av et amin med den generelle formel IV med cyklisk struktur benyttes fortrinnsvis morfolin, piperidin, pyrrolidin eller imidasol.
Syrene som tillater å katalysere reaksjonen velges blant sterke syrer, for eksempel sulfonsyrer som metan- eller p-touluensulfonsyre, mineralsyre som svovel- eller saltsyre, organiske halogenerte syrer som trifluoreddik- eller trikloreddiksyre. Det er likeledes mulig å arbeide i eddiksyre. En annen alternativ mulighet er anvendelse av saltet av aminet og syren som benyttes.
Fortrinnsvis velges syren som en funksjon av det benyttede amin. Som et eksempel arbeider man fortrinnsvis i nærvær av metansulfonsyre eller i nærvær av eddiksyre eller svovelsyre, når man benytter morfolin; når man imidlertid benytter piperidin arbeider man fortrinnsvis i nærvær av eddik- eller paratouluensulfonsyre; og når man arbeider med dimetylamin benyttes fortrinnsvis'saltsyre.
Elimineringen av aminet gjennomføres i heterogenbifase i bufret miljø ved en pH-verdi mellom 3,5 og 5.
Som eksempel arbeides fortrinnsvis i eddik- eller fosforsurt medium.
Den organiske fase kan velges blant oppløsningsmidler som etere, som for eksempel etylacetat eller isopropylacetat, klorerte oppløsningsmidler som for eksempel diklormetan, aromatiske oppløsningmidler som touluen. Man arbeider generelt ved en temperatur mellom 20 og 80°C.
De følgende eksempler er illustrerende uten å begrense oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
A. Mannichreaks. ion
Til en trehalskolbe på 250 cm<3> og under argon settes suksessivt, langsomt og under omrøring, 120 cm<3> metanol, 13,8 cm<3> morfolin (0,157 mol, destillert over kalium) og til slutt 8,25 cm<3> metansulfonsyre (0,125 mol, destillert), idet man holder temperaturen i blandingen ved omgivelsestemperatur.
14,996 g pristinamycin 1^ (15,7 x 10"<3>, konsentrasjon = 91 % pristinamycin Ij^) tilsettes på en gang, fulgt av tilsetning av 2,294 polyoksymetylen (76,3 x 10_3 mol), hvorefter reaksjonsblandingen oppvarmes til 40"C under omrøring i 5 timer og 30 min. Efter retur til omgivelsestemperatur tilsettes 100 cm<5> etylacetat og blandingen konsentreres under redusert trykk (på en rotasjonsfordamper) inntil oppnåelse av en seigtflytende væske (azeotrop fordampining Me0H-CH3C00Et). Man tilsetter på ny 350 cm<3> etylacetat og 350 cm<3> vann, derefter blir pH-verdien i den vandige fase bragt til 6,3 til 7,5 ved tilsetning av 60 cm<3> av en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Fasene separeres og den vandige fase ekstraheres med 3 x 80 cm<3> etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 3 x 100 cm<3> vann og de tre siste vandige faser ekstreheres med 150 cm<3> etylacetat.
Samtlige organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper inntil man oppnår 335 g Mannichbase-råoppløsning (5S-morfolinometylpristinamycin Ij^).
B. Eliminering av morfolin
Til en trehalskolbe på 1 1 settes suksessivt 350 cm<3> vann, 18 cm<3> eddiksyre (18,88 g, 0,314 mol), 1,336 g natriumacetat (16,3 x 10~<3> mol), hvorefter Mannichbase-oppløsningen tilsettes i løpet av 5 min. (eksoterm reaksjon + 2°C). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 40° C i 1 time og 50 min. under omrøring. Efter retur til omgivelsestemperatur blir pH-verdien bragt til 4 til 6,5 ved tilsettning av 250 cm<3> mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og fasene separeres. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cm<3> vann og de vandige faser forenes og motekstraheres med 3 x 100 cm<3> etylacetat. De organiske faser forenes og settes til 80 cm<3> etylacetat for å oppløseliggjøre produktet som begynner å falle ut, og tørkes derefter over natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsningsmidlet fordampet inntil en total mengde på 116 g oppløsning. Produktet krystalliseres ut. Efter en natt ved + 4°C blir faststoffet filtrert over en glassfritte (4) hvorved man oppnår 10,084 g 5S-metylenpristinamycin i form av et hvitt faststoff og i et vektutbytte på 72,9 $ >. Filtratet konsentreres til tørr tilstand og man oppnår ytterligere 4,279 g 5S-metylenpristinamycin Ij^ (blanding av epimerer) i form av et klart gult faststoff og i et vektubytte på 30,9 %.
Mengde HPLC
- Krystaller: 10,08 g
Renhet for 55-metylenpristinamycin 1^: 93, 5 %
Utbytte: 68 %
Moderlutkonsentrat: 4,28 g
Renhet for 5S-metylenpristinamycin 1^: 33 %
Utbytte totalt = 78 % av 5S-metylenpristinamycin 1^.
EKSEMPEL 2
A. Mannichreaks. i on
Til en 25 cm<3> kolbe setter man under argon sakte og under omrøring 10 cm<3> metanol, 0,846 cm<3> morfolin (9,7 x 10~<3> mol destillert over kalium) og tilslutt 1,476 g p-toulunsulfon-syre (7,76 x 10~<3> mol) mens man holder temperaturen i reaksjonsblandingen på 45°C. 1 g pristinamycin 1^ (0,97 x 10_3, renhet = 84 $ > pristinamycin Ij^) tilsettes på en gang. Reaksjonsblandingen settes til 0,140 g polyosksymetylen (5 x IO"<3> mol) og oppvarmes derefter til 50°C under omrøring i 7 timer og 45 min. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur blir 10 cm<3> etylacetat tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk på rotasjonsfordamper inntil man oppnår en tyktflytende væske (fordamping av MeOH-CHsCOOEt-azeotropen). Man tilsetter på ny 30 cm<3> etylacetat og 10 cm<3> vann.
De vandige og organiske faser separeres og den vandige fase ekstraheres 1 gang med 10 cm<3> etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 3 x 10 cm<3> vann og konsentreres derefter på en rotasjonsfordamper inntil man oppnår ca 25 g Mannichbase-råoppløsning av 5S-morfolinometylpristinamycin som blanding av epimerer.
B. Eliminering av morfolin
Til en kolbe på 100 cm<3> vann settes suksessivt 25 cm<3> vann, 0,838 cm<3> eddiksyre, 0,082 g natriumacetat hvorefter Mannichbase-oppløsningen tilsettes på en gang. Reaksjonsblandingen oppvarmes til + 50°C i 1 time under omrøring. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur blir den vandige fase separert, motekstrahert med 15 cm<3> etylacetat og de forenede organiske faser settes til 20 cm<3> vann. pE-verdien justeres til nøytral tilstand ved tilsetning av IN natriumhydroksydoppløsning og den organiske fase separeres, vaskes med 2 x 10 cm<3> vann og en gang med 10 cm<3> saltopp-løsning og tørkes derefter over natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsningsmidlet fordampet for derved å gi 900 mg tørt produkt med renhet 77,5 # det vil si et utbytte på 81 ia. Produktet omkrystalliseres og man oppnår den vanlige kvalitet med 80 % omkrystalliseringsutbytte.
EKSEMPEL 3
Mannichreaks. i on: 55- morfolinmetylpristinamycin 1 ^ ( blanding av epimerer).
Til en trehalskolbe på 15 cm<3> settes det under argon, langsomt og under omrøring, 1 cm<3> metanol og 421,4 mg morfolinmetansulfonat (2,30 x IO-<3> mol). 100 mg pristinamycin IA (0,115 x IO-<3> mol) tilsettes på en gang, fulgt av tilsetning av 69 mg polyoksymetylen (2,31 x IO"<3> mol) hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved 28°C i 24 timer.
En HPLC-bestemmelse av reaksjonsråproduktet tillater en bedømmelse av utbyttet:
Omdanningsgrad : 98
Virkelig utbytte : 70 <t>
Elimineringen av morfolin kan gjennomføres under de beting-elser som er beskrevet ovenfor i eksempel 1 eller i eksempel 2.
EKSEMPEL 4
Mannichreaks. i on 55- morfolinometvlpristinamvcin 1^ ( blanding av epimerer).
Til en 15 cm<3> trehalskolbe settes under argon, langsomt og under omrøring, 3,2 cm<3> metanol, 0,368 cm<3> morfolin (4,187 g x 10~<3> mol detstilliert over kalium) og tilslutt 0,223 g svovelsyre (4,187 x IO"<3> mol destillert) mens man holder temperaturen i blandingen ved omgivelsestemperatur. 0,1 g pristinamycin 1^ (0,105 x 10~<3> mol, renhet = 91 # pristinamycin 1^) tilsettes på en gang, fulgt av tilsetning av 69 mg polyoksymetylen (2,31 x 10~<3> mol) hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved 25"C i 48 timer.
En HPLC-bestemmelse av reaksjonsråproduktet tillater en bedømmelse av utbyttet:
Omdanningsgrad : 99 #
Virkelig utbytte : 80 56
Elimineringen av morfolin kan gjennomføres under de beting-elser som er beskrevet ovenfor i eksempel 1 eller i eksempel 2.
EKSEMPEL 5
Mannichreaks. i on 55- morf olinometylpristinamycin 1^ ( blanding av epimerer ).
Til en 15 cm<3> trehalskolbe settes under argon, langsomt og under omrøring, 3,2 cm<3> metanol, 0,368 cm<3> morfolin (4,187 g x 10~<3> mol detstilliert over kalium) og tilslutt 0,251 g svovelsyre 4,187 x IO"<3> mol) mens man holder temperaturen i blandingen ved omgivelsestemperatur. 0,1 g pristinamycin Ij^
(0,105 x 10~<3> mol, renhet = 91 % pristinamycin 1^) tilsettes på en gang, fulgt av tilsetning av 69 mg polyoksymetylen (2,31 x 10~<3> mol) hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved 25°C i 24 timer.
En HPLC-bestemmelse av reaksjonsråproduktet tillater en bedømmelse av utbyttet:
Omdanningsgrad : 98 %
Virkelig utbytte : 70 $6
Elimineringen av morfolin kan gjennomføres under de beting-elser som er beskrevet ovenfor i eksempel 1 eller i eksempel 2.
EKSEMPEL 6
Til 430 cm<3> metanol, oppvarmet til 45°C, settes under omrøring 81,5 g dimetylaminhydroklorid, 30 g polyoksymetylen og 43,3 g pristinamycin 1^. Den oppnådde suspensjon blir derefter omrørt i 10 timer ved 45°C. Reaksjonsblandingen blir så filtrert og filterkaken vaskes med 2 x 25 cm<3> metanol. Til de forenede filtrater settes 900 cm<3> etylacetat hvorefter pH-verdien i den vandige fase bringes til 7 ved tilsetning av 65 cm<3> av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
Den organiske fase dekanteres, den vandige fase ekstraheres med 200 cm<3> etylacetat hvorefter de forenede organiske faser vaskes med 500 cm3 vann og 50 cm<3> av en mettet natriumklorid-oppløsning. Den foregående organiske fase inneholdende 5S-dimetylaminometylpristinamycin Ij^ blir så helt i en omrørt oppløsning av 43,3 cm<3> eddiksyre og 4,3 g natriumacetat i 1000 cm<3> vann, holdt ved 35°C. Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes til 35°C i 1 time. Den organiske fase dekanteres derefter, vaskes to ganger med en blanding av 500 cm<3> vann og 50 cm<3> av en mettet natriumkloridoppløsning og vaskes derefter, efter tilsetning av 180 cm<3> metylenklorid, med 195 cm<3> av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes på ny to ganger med en blanding av 500 cm<3> vann og 50 cm<3> av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes så over natriumsulfat, filtreres og konsentreres ved 2,7 kPa og 30°C. Det oppnådde faststoff omrøres så i 1 time ved en tempereratur nær 20°C i 400 cm<3> etyleter. Den oppnådde suspensjon filtreres over en glassfritte og efter tørking i luft over natten ved en temperatur nær 20°C oppnås 36,4 g 5§-metylenpristinamycin Ij^ i form av et hvitt pulver som smelter ved 230°C. Renheten i produktet er 77,6 Sé (HPLC).
EKSEMPEL 7
A. Mannichreaksjon
Til en trehalskolbe på 250 cm<3> settes suksessivt og under nitrogen 150 cm<3> metanol, 13,8 cm<3> morfolin (0,157 mol) og derefter, i løpet av 10 min., 8,3 metansulfonsyre (0,126 mol) og til slutt 2,3707 g polyoksymetylen (0,0785 mol) og 17,0055 g pristinamycin 1^ (renhet: 80,5 % >, det vil si 15,78 x IO"<3> mol). Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer og 25 min. ved 40 til 43° C og filtreres så over clariel efter tilbakevending til omgivelsestemperatur. Filtratet konsentreres under redusert trykk til en vekt på 75,3 g og derefter tilsettes 35 cm<3> vann, 250 cm<3> etylacetat og 100 cm<3> vann. Den organiske fase dekanteres og vaskes med 3 x 50 cm<3> vann. De vandige faser forenes og motekstraheres med 3 x 20 cm<3 >etylacetat. Motekstraheringsoppløsningene forenes og vaskes med 20 cm<3> vann. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved redusert trykk hvorved man oppnås 19,21 g råpodukt. 10,3405 g av dette råprodukt bearbeides i 150 cm<3> vann ved omgivelsestemperatur i 3 timer og 30 min. og filtreres så over en glassfritte. Faststoffet vaskes med 3 x 20 cm<3> vann, tørkes og man oppnår 8,9397 g blanding av de to epimerer av 5S-morfolinometylpristinamycin 1^.
13^-NMR^ CDC13, 90 MHz, HMDS (referanse), S ppm (nummerering antydet i henhold til anbefalinger fra J.O. Anteunis et al., i "Eur. J. Biochem." 58, 259 (1975) og nevnt i EP-søknad 133 037).
Eovedepimer:
B. Eliminering av morfolin
Til en oppløsning av 4,25 cm<3> eddiksyre (74,2 x IO-<3> mol) og 312,7 mg natriumacetat (3,76 x IO-<3> mol) i 75 cm<3> vann settes det en oppløsning i 75 cm<3> etylacetat av 3,9989 g Mannichbase, fremstilt som ovenfor (tilsvarende ca 3,72 x IO-<3> mol). Blandingen omrøres ved 41 til 44°C i 4 timer og 40 min. Reaksjonen er slutt efter 1 time. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur bringes pH-verdien fra 3,9 til 7 ved tilsetning av 60 cm<3> mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den vandige fase separeres, vaskes med 20 cm<3 >etylacetat og de organiske faser forenes, vaskes med 3 x 20 cm<3> vann og tørkes derefter over natriumsulfat. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 3,4419 g 5S-metylenpristinamycin 1^ (renhet 70 %) i form av et hvitt faststoff i et totalt utbytte på 72 % fra pristinamycin Ij^.
EKSEMPEL 8
Mannichreaksjon 5S- morfolinmetylpristinamycin Ij^ ( blanding av epimerer).
Til en 25 cm<3> trehalskolbe settes suksessivt 5 cm<3> etanol, 0,40 cm<3> morfolin (4,57 x IO-<3> mol), 0,24 cm<3> metanslufonsyre (3,64 x 10"<3> mol), 70,0 mg polyoksymetylen (2,32 x 10~<3> mol) og 501 g pristinamycin Ij^ (renhet 80,5 % , det vil si 4,65 x IO-<4> mol). Reaksjonsblandingen omrøres i 9 timer og 40 min. ved 43 til 45°C. Et HPLC-kromatogram av reaksjonsblandingen tillater å anslå omdanningsutbyttet til 92 % og utbytte av omdannet produkt til 75 %.
Elimineringen av morfolin kan gjennomføres under de be-tingelser som er beskrevet i de foregående eksempler eller som beskrives i eksempel 9.
EKSEMPEL 9
A. Mannichreaks. jon
Til en 25 cm<3> trehalskolbe settes suksessivt 5 cm<3> etanol, 0,40 cm<3> morfolin (4,57 x 10-<3> mol), 0,24 cm<3> metansulfonsyre (3,64 x IO"<3> mol), 69,5 mg polyoksymetylen (2,31 x 10~<3> mol) og 489,6 mg pristinamycin 1^ (renhet: 80,5 %, det vil si 4,63 x IO"<4>). Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer og 15 min. ved 40 til 45°C. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur og tilsetning av 25 cm<3> toulen og 25 cm<3> vann bringes pE-verdien fra 6 til 7 ved tilsetning av en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Den vandige fase dekanteres og vaskes med 3 x 10 cm<3> touluen. De organiske faser inneholdende 5S-morfolinometylpristiamycin 1^ (blanding av epimerene) forenes og vaskes med 3 x 10 cm<3> vann.
b. Eliminering av morfolin.
Touluenoppløsningen av de urene Mannichbaser, oppnådd ovenfor, helles på en gang i en oppløsning av 0,53 cm<3 >eddiksyre (9,26 x 10"<3> mol) og 41,4 natriumacetat (4,98 x IO-<4> mol) i 50 cm<3> vann. Tofaseblandingen omrøres ved 45 til 47°C i 3 timer og 30 min. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur bringes pE-verdien fra 4,7 til 7 ved tilsetning av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Den vandige fase dekanteres og vaskes med 2 x 10 cm<3 >touluen. De organiske faser forenes og vaskes med 2 x 25 cm<3 >vann. Efter tørking blir touluenoppløsningen konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk for å oppnå 5§-metylenpristinamycin Ij^ i et utbytte av 62 % (bestemt ved HPLC).
EKSEMPEL 10
Mannichreaks. jon: 55- morfolinopristinamycin ( blanding av epimerer ).
Til en 25 cm<3> kolbe settes suksessivt 5 cm<3> dimetylsulfoksyd, 0,40 cm<3> morfolin (4,57 x IO-<3> mol), 0,24 cm<3> metansulfonsyre (3,64 x IO-<3> mol), 498 mg pristinamycin Ij^ (renhet 80,5 ?6, det vil si 4,62 x 10~<4> mol) og 72,7 mg polyoksymetylen (2,42 x 10~<3> mol). Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer og 45 min. ved 43 til 46°C. HPLC tillater å bestemme omdanningsgraden til 97 % og utbyttet av benyttede produkter (Mannichbasen inneholder i tillegg 5S-metylenpristinamycin 1^) i forhold til omdannet, til 70. Eliminering av morfolin kan gjennom-føres som beskrevet tidligere.
EKSEMPEL 11
Mannichreaks. jon : 55- morfolinometylpristinamycin 1^ ( blanding av epimerer).
Til en 25 cm<3> kolbe settes suksessivt 5 cm<3> etylenglycol, 0,40 cm<3> morfolin (4,57 x IO-<3> mol), 0,24 cm<3> metansulfonsyre (3,64 x IO"<3> mol), 69,9 mg polyoksymetylen (2,32 x IO"<3> mol) og 506,8 mg pristinamycin 1^ (renhet 80,5 %, det vil si 4,7 x 10~<4> mol). Reaksj onsblandingen omrøres i 1 time ved 45° C. HPLC tillater å bestemme omdanningsgraden til 95 % og utbyttet av benyttede produkter (Mannichbasen inneholder i tillegg 5S-metylenpristinamycin 1^) i forhold til omdannet, til 65. Eliminering av morfolin kan gjennomføres som beskrevet tidligere.
EKSEMPEL 12
A. Mannichreaks. 1 on.
Til en trehalskolbe på 25 cm<3> settes suksessivt 14 cm<3 >metanol, 1,50 cm<3> morfolin (17,1 x IO-<3> mol), 0,90 cm<3 >metansulfonsyre (13,6 x IO"<3> mol), 1,4032 g virginiamycin S^
(1,70 x 10~<3> mol) og 253 mg polyoksymetylen (8,4 x 10~<3> mol). Efter 3 timer og 30 min. omrøring ved 45° C bringes temperaturen til ca 20° C og metanolen fordampes under redusert trykk. Den urene rest tas opp i 30 cm<3> etylacetat og 30 cm<3 >vann. pH-verdien bringes fra 6 til 7 ved tilsetning av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, den vandige fase dekanteres og vaskes med 3 x 10 cm<3> etylacetat. De organiske faser inneholdende 5S-morfolinmetylvirginiamycin S^ (blanding av epimerene) forenes og vaskes med 3 x 10 cm<3> vann.
B. Eliminiering av morfolin.
I en 250 cm<3> rundkolbe settes den organiske Mannichbase-oppløsning som ble oppnådd tidligere til en oppløsning av 1,95 cm<3> eddiksyre (34 x 10-<3> mol) og 149 mg natriumacetat (1,79 x IO"<3> mol) i 50 cm<3> vann. Tofaseblandingen omrøres ved 46°C i 3 timer. Efter tilbakevending til omgivelsestemperatur blir pH-verdien for den vandige fase bragt fra 4,05 til 6,7 ved tilsetning av en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den vandige fase dekanteres og vaskes med 3 x 10 cm<3> etylacetat, de organiske faser forenes og det hele vaskes med 3 x 10 cm<3> vann. Efter tørking over natriumsulfat og filtrering blir den orgainske oppløsning konsentrert til 15,3 g og 5S-metylenvirginiamycin S^ krystalliserer ut over natt ved + 4°C. Efter filtereing oppnås på denne måte 581,1 mg rent produkt (moderlutene kan konsentreres for å gi en andre avling av det krystalliserte produkt og i god renhet).
SAMMENLIGNING MED REFERANSEN CA 103: 160S62f

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner med den generelle formel (I):
    der Y betyr et hydrogenatom eller en dimetylaminorest, karakterisert ved at en Mannichbase med den generelle formel: der Y er som angitt ovenfor og R-^ betyr en rett eller forgrenet C±- s alkylrest, R2 er en alkylrest som angitt ovenfor eller en fenylrest, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en mettet eller ^unettet 5- eller 6-leddet hetrocykel og eventuelt et annet heteroatom valgt blant nitrogen eller oksygen, fremstilles i nærvær av en syre, ved innvirkning av polyoksymetylen og et amin med den generelle formel:
    der Ei og Rg er som angitt ovenfor, på pristinamycin Ij^ eller virginiamycin, og at det innførte amin så elimineres.
NO905241A 1989-12-05 1990-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner NO177855C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8916030A FR2655343B1 (fr) 1989-12-05 1989-12-05 Procede de preparation de synergistine.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905241D0 NO905241D0 (no) 1990-12-04
NO905241L NO905241L (no) 1991-06-06
NO177855B true NO177855B (no) 1995-08-28
NO177855C NO177855C (no) 1995-12-06

Family

ID=9388148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905241A NO177855C (no) 1989-12-05 1990-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5304642A (no)
EP (1) EP0432029B1 (no)
JP (1) JP3157171B2 (no)
KR (1) KR0178386B1 (no)
AT (1) ATE102216T1 (no)
AU (1) AU630771B2 (no)
CA (1) CA2031486C (no)
DE (1) DE69007041T2 (no)
DK (1) DK0432029T3 (no)
ES (1) ES2062461T3 (no)
FI (1) FI93457C (no)
FR (1) FR2655343B1 (no)
HU (1) HU208157B (no)
IE (1) IE64391B1 (no)
IL (1) IL96536A (no)
NO (1) NO177855C (no)
NZ (1) NZ236329A (no)
PT (1) PT96094B (no)
RU (1) RU2090563C1 (no)
TW (1) TW213918B (no)
ZA (1) ZA909725B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030036654A1 (en) 1994-08-18 2003-02-20 Holt Dennis A. Synthetic multimerizing agents
JP4883597B2 (ja) * 2001-01-19 2012-02-22 河村電器産業株式会社 ボックスの戸当たり部材
WO2003062773A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Pei Electronics, Inc. Compact integrated infrared scene projector

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4669116A (en) * 1982-12-09 1987-05-26 Regents Of The University Of California Non-linear echo cancellation of data signals
FR2549063B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549062B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549065B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2549064B1 (fr) * 1983-07-13 1985-10-25 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation
NL8600815A (nl) * 1986-03-28 1987-10-16 At & T & Philips Telecomm Inrichting voor het kompenseren van niet-lineaire vervorming in een te digitaliseren ingangssignaal en een echokompensatiestelsel voorzien van een dergelijke inrichting.

Also Published As

Publication number Publication date
FI93457B (fi) 1994-12-30
IL96536A0 (en) 1991-09-16
ES2062461T3 (es) 1994-12-16
DE69007041D1 (de) 1994-04-07
ATE102216T1 (de) 1994-03-15
NO177855C (no) 1995-12-06
KR0178386B1 (ko) 1999-03-20
DK0432029T3 (da) 1994-03-28
IE904377A1 (en) 1991-06-05
HU208157B (en) 1993-08-30
IE64391B1 (en) 1995-08-09
DE69007041T2 (de) 1994-06-23
FI93457C (fi) 1995-04-10
CA2031486A1 (fr) 1991-06-06
JP3157171B2 (ja) 2001-04-16
FI905992A0 (fi) 1990-12-04
AU6770590A (en) 1991-07-11
FR2655343A1 (fr) 1991-06-07
TW213918B (no) 1993-10-01
US5304642A (en) 1994-04-19
KR910011863A (ko) 1991-08-07
CA2031486C (fr) 2004-04-20
NZ236329A (en) 1991-10-25
NO905241L (no) 1991-06-06
EP0432029B1 (fr) 1994-03-02
RU2090563C1 (ru) 1997-09-20
NO905241D0 (no) 1990-12-04
PT96094A (pt) 1991-09-30
PT96094B (pt) 1998-02-27
FR2655343B1 (fr) 1992-05-07
ZA909725B (en) 1991-10-30
FI905992A (fi) 1991-06-06
IL96536A (en) 1995-03-15
EP0432029A1 (fr) 1991-06-12
HUT56119A (en) 1991-07-29
AU630771B2 (en) 1992-11-05
JPH0436285A (ja) 1992-02-06
HU908056D0 (en) 1991-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0595345B1 (en) Process for producing alanylglutamine
EP1845084B1 (en) Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropane
NO166083B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazodiazepinderivater.
US20240287027A1 (en) Preparation method for compound fasudil hydrochloride
EP3413891B1 (en) Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate
SU1021342A3 (ru) Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей
NO752493L (no)
US20020183525A1 (en) Process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid
NO177855B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av synergistiner
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
Dali et al. An improved synthesis of 1, 2-dehydro-N-acetyldopamine
CS230562B2 (en) Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives
US5093503A (en) Process for the production of thiotetronic acid
CN112645863B (zh) 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
RU2228929C2 (ru) Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество
NO812871L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte n-pyrrolidiner
NO140010B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner
SU922108A1 (ru) Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей
DK164050B (da) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on samt anvendelse deraf til fremstilling af tetramsyre
NO863769L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-hydroksy-2-oksopyrrolin-1-yl-acetamid.
RU2034842C1 (ru) Производные хинолина и способ их получения
US20100137602A1 (en) Process and intermediates for preparing arzoxifene
US4977274A (en) 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use
EP1295882A1 (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
US20040082795A1 (en) Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic beta-aminoesters

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired