FI93457C - Menetelmä metyleeni-pristinamysiini-IA- tai metyleeni-virginiamysiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä metyleeni-pristinamysiini-IA- tai metyleeni-virginiamysiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93457C FI93457C FI905992A FI905992A FI93457C FI 93457 C FI93457 C FI 93457C FI 905992 A FI905992 A FI 905992A FI 905992 A FI905992 A FI 905992A FI 93457 C FI93457 C FI 93457C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pristinamycin
- virginiamycin
- moles
- formula
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
, 93457
Menetelmä metyleeni-pristinamysiini-IÄ- tai metyleeni-vir-giniamysiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee synergistiinijohdannaisten 5 valmistamista, joiden yleinen kaava on: .&5x 2r ^ ’ jossa Y esittää vetyatomia tai dimetyyliaminoradikaalia.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on kuvattu EP-patenteissa nro 133 097 ja 248 703 välituotteina val-20 mistettaessa pristinamysiini IA:n tai virginiamysiinin liukoisia johdannaisia.
EP-patentin nro 133 097 tietojen mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisia synergistiinijohdannaisia voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena luonnollista pristinamy-. . 25 siini IA:ta (Y = dimetyyliamino) tai virginiamysiiniä (Y vety) enamiinivälituotteen kautta, jota on käsitelty emäksisellä borohydridillä väkevän orgaanisen hapon läsnäollessa. Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös Fl-pa-tenttijulkaisut 78 105, 80 456 ja 84 355.
30 Nyt on havaittu, että yleisen kaavan (I) mukaisia synergistiinijohdannaisia voidaan valmistaa huomattavasti paremmalla saannolla patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla käyttämällä lähtöaineena luonnollista pristinamysiini Ix:ta tai virginiamysiiniä välituotteena olevan ylei-35 sen kaavan (III) mukaisen Mannichin emäksen kautta, ja poistamalla sitten lisätty amiini.
2 93457 χ?τΓν-ο-’
s xfrJ?X
O^NH i. 0 . ^6
15 HN
,r \ » polyoksimetyleeni ▼ Rj °A^oV'/vXo '2 - 6 "·· 30 (I) 35 Ottaen huomioon pristinamysiinin monimutkainen mo lekyylirakenne oli yllättävää, että Mannich-reaktio onnis-tui. Pristinamysiinimolekyylissä on paljon reaktiivisia « 93457 3 kohtia, joten ei voitu etukäteen tietää, missä näistä reaktiivisista kohdista Mannich-reaktio tapahtuisi, etenkin kun reaktiivisia hiiliatomeja on ketonifunktion molemmilla puolilla. Nyt on havaittu, että Mannich-reaktio 5 pristinamysiini IA:ssa (tai virginiamysiinissä) tapahtuu spesifisesti 56-asemassa.
Mannichin emäs valmistetaan hapon läsnäollessa saattamalla polyoksimetyleeni reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on:
10 R
Ki HNv (IV) NR2 jossa Rx ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, 15 johon ne ovat sitoutuneet, tyydyttyneen tai tyydytty- mättömän heterorenkaan, joka sisältää 5-6 atomin ketjun ja mahdollisesti toisen heteroatomin, joka on typpi tai happi.
Käytännössä reaktio suoritetaan 20 - 50 °C:n lämpö-20 tilassa polaarisessa proottisessa liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, polyetyleeniglykoli) tai polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa ja käytetään edullisesti suurta amiiniylimäärää (10 - 40 ekvivalenttia) ja 25 polyoksimetyleeniä (4-20 ekvivalenttia) ja mieluiten lisätyn hapon suhteen lievää amiiniylimäärää, amiini/happo-suhde voi vaihdella 1 - 1,3.
Reaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä morfo-liinia, piperidiiniä, pyrrolidiiniä tai imidatsolia.
30 Hapot, jotka voivat katalysoida reaktiota, ovat vahvoja happoja, esimerkiksi: sulfonihapot (metaanisulfo-nihappo, p-tolueenisulfonihappo), epäorgaanisia happoja (rikkihappo, kloorivetyhappo), orgaanisia halogenoituja happoja (trifluorietikkahappo, trikloorietikkahappo). On 35 myös mahdollista suorittaa reaktio etikkahapossa. Toinen mahdollinen vaihtoehto on käyttää käytettävän amiinin ja hapon suolaa.
93457 4
Happo valitaan mieluiten käytetyn amiinin perusteella. Esimerkiksi kun käytetään morfoliinia, reaktio suoritetaan mieluiten metaanisulfonihapon tai etikka- tai rikkihapon läsnäollessa; kun käytetään piperidiiniä, reak-5 tio suoritetaan mieluiten etikkahapon tai paratolueenisul-fonihapon läsnäollessa; kun käytetään dimetyyliamiinia, reaktio suoritetaan mieluiten kloorivetyhapon läsnäollessa.
Amiinin poistaminen toteutetaan kaksifaasisessa 10 heterogeenisessä faasissa puskuroidussa happoliuoksessa, jonka pH on 3,5 - 5.
Reaktio suoritetaan esimerkiksi edullisesti etikka-tai fosforihapossa.
Orgaaninen faasi voi olla liuotin, kuten esteri 15 (esimerkiksi etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti), kloo rattu liuotin (esimerkiksi dikloorimetaani), aromaattinen liuotin (esimerkiksi tolueeni). Reaktio suoritetaan yleensä noin 20 - 80 °C:n lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mi-20 tenkään rajoittamatta.
Esimerkki 1 A) Mannichin reaktio 250 cm3;n suuruiseen kolmikaulakolviin, joka on ar-gonatmosfäärissä, lisätään hitaasti ja sekoittaen 120 cm3 25 metanolia, 13,8 cm3 morfoliinia (0,157 moolia, joka on tislattu kaliumin päältä) ja lopuksi 8,25 cm3 metaanisulfoni-happoa (0,125 moolia, tislattu) pitämällä seoksen lämpötila huoneen lämpötilassa.
14,996 g pristinamysiini IA:ta (15,7 · 10'3 moolia, 30 pitoisuus = 91 % pristinamysiini IA:ta) lisätään kerralla, jonka jälkeen lisätään 2,294 g polyoksimetyleeniä (76,3 · 10’3 moolia) ja reaktioseosta kuumennetaan 40°C:ssa sekoittaen 5 tuntia 30 minuuttia. Kun lämpötila on laskenut huoneen lämpötilaan, lisätään 100 cm3 etyyliasetaattia 35 ja reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa (pyö- t s 93457 röhaihduttajalla), kunnes on saatu hunaj ainainen seos (MeOH-CH3COOEt atseotroopin haihtuminen1. Lisätään uudelleen 350 cm3 etyyliasetaattia ja 350 cm3 vettä, sitten ve-sifaasin pH säädetään 6,3 - 7,5:een lisäämällä 60 cm3 kyl-5 lästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa 80 cm3:llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa 100 cm3:llä vettä ja viimeiset 3 vesifaasia uutetaan 150 cm3:llä etyyliasetaattia.
10 Orgaanisten faasien seos kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan pyöröhaihduttajalla [kunnes saadaan 335 g Mannichin emäksen raakaliuosta (56-mofolinometyylipristinamysiini IA:ta)].
B) Morfoliinin poistaminen 15 1 litran vetoiseen kolmikaulakolviin pannaan peräk käin 350 cm3 vettä, 18 cm3 etikkahappoa (18,88 g, 0,314 moolia), 1,336 g natriumasetaattia (16,3 · 10'3 moolia), sitten Mannichin emäsliuos lisätään 5 minuutin aikana (eksoterminen reaktio +2 °C:ssa). Reaktioseosta kuumennetaan 20 -»-40 °C:ssa 1 tunti 50 minuuttia sekoittaen. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, pH säädetään 4 - 6,5:een lisäämällä 250 cm3 kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi pestään 3 kertaa 100 cm3:llä vettä ja vesif aasit yhdistetään ja uu-25 tetaan takaisin 3 kertaa 100 cm3:llä etyyliasetaattia. Or- • · gaaniset faasit yhdistetään ja lisätään 80 cm3 etyyliasetaattia liuottamaan yhdiste, joka alkaa saostua, sitten ne kuivataan natriumsulfaatin päällä. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan, kunnes kokonaismäärä on 116 g liuos-30 ta. Yhdiste kiteytyy. Kun seosta on seisotettu yli yön +4 eC:ssa, kiinteä aine suodatetaan lasisintterin päällä (4), jolloin saadaan 10,084 g 56-metyleenipristinamysiini Ix:ta kiinteänä valkoisena aineena (painosaanto = 72,9 %) ja suodos konsentroidaan kuiviin, jolloin saadaan vielä 6 93457 4,279 g 56-metyleenipristinamysiini IA:ta (epimeerien seos) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (painosaanto * 30,9 %). HPLC-määritys Kiteet: 10,08 g 5 56-metyleenipristinamysiini IA-pitoisuus: 93,5 %
Reaalisaanto: 68 %
Emäliuosten konsentraatti: 4,28 g 56-metyleenipristinamysiini IÄ-pitoisuus: 33 % Reaalisaanto: 10 % 10 Kokonaisreaalisaanto = 78 % 56-metyleenipristinamysiini IA:na.
Esimerkki 2 A) Mannichin reaktio 25 cm3:n suuruiseen kolmikaulakolviin lisätään ar-15 gonatmosfäärissä peräkkäin hitaasti Ja sekoittaen 10 cm3 metanolia, 0,846 cm3 morfoliinia (9,7 · 10-3 moolia, tislattu kaliumin päältä) ja lopuksi 1,476 g p-tolueenisulfo-nihappoa (7,76 · 10"3 moolia), pitämällä seoksen lämpötila 45 °C:ssa.
20 1 g pristinamysiini IA:ta (0,97 · 10*3 moolia, pi toisuus - 84 % pristinamysiini IA:ta). Reaktioseokseen lisätään 0,140 g polyoksimetyleeniä (5 · 10'3 moolia), sitten sitä kuumennetaan 50 °C:ssa 7 tuntia ja 45 minuuttia. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, lisätään 10 cm3 . 25 etyyliasetaattia ja seos konsentroidaan alennetussa pai neessa (pyöröhaihduttajalla), kunnes saadaan hunajamainen jäännös (MeOH-CH3COOEt). Lisätään uudestaan 30 cm3 etyyliasetaattia ja 10 cm3 vettä.
Vesifaasi ja orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaa-30 si uutetaan 1 kerran 10 cm3:llä etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kolme kertaa 10 cm3:llä vettä, haihdutetaan sitten pyöröhaihduttajalla (kunnes on saatu kaikkiaan noin 25 g Mannichin emäsliuosta (56-metyy-limorfolinopristinamysiini IA:ta (epimeerien seos)].
7 93457 B) Morfoliinin poistaminen 100 cm3:n kolviin pannaan peräkkäin 0,838 cm3 etik-kahappoa, 0.082 g natriumasetaattia, sitten lisätään yhdellä kertaa Mannichin emäsliuos. Reaktioseosta kuumenne-5 taan +50 °C:ssa tunnin ajan sekoittaen. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan, vesifaasi erotetaan, suoritetaan vastauutto 15 cm3:llä etyyliasetaattia ja yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin lisätään 20 cm3 vettä. pH säädetään neutraaliksi lisäämällä natriumhydroksidiliuosta (IN) 10 ja orgaaninen faasi erotetaan, pestään 2 kertaa 10 cm3:llä vettä ja 1 kerran 10 cm3:llä suolaliuosta, kuivataan sitten natriumsulfaatin päällä. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 900 mg kuivaa yhdistettä, jonka pitoisuus on 77,5 %, eli saanto on 81 %. Tämä yhdis-15 te voidaan kiteyttää uudelleen, jolloin saadaan tavalli-senlaatuista yhdistettä 80 %:n uudelleenkiteytyssaannolla.
Esimerkki 3
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IA (epimeerien seos) 20 15 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään argonatmosfää rissä peräkkäin hitaasti ja sekoittaen 1 cm3 metanolia ja 421,4 mg morfoliinin metaanisulfonaattia (2,30 · 10"3 moolia). Lisätään yhdellä kertaa 100 mg pristinamysiini IA:ta (0,115 · 10'3 moolia), jonka jälkeen lisätään 69 mg poly-25 oksimetyleeniä (2,31 · 10*3 moolia) ja reaktioseosta sekoitetaan 28 eC:ssa 24 tuntia. Määrittämällä reaktion tuotos HPLC:llä voidaan arvioida saanto.
Muutosprosentti: 98 %
Reaalisaanto: 70 % 30 Morfoliinin poistaminen voidaan suorittaa edellä esimerkeissä 1 tai 2 kuvatuissa olosuhteissa.
» 93457 8
Esimerkki 4
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IA (epimeerien seos) 15 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin argon-5 atmosfäärissä hitaasti ja sekoittaen 3,2 cm3 metanoiia, 0.368 cm3 morfoliinia (4,187 · 10'3 moolia, tislattu kaliumin päältä) ja lopuksi 0,223 cm3 rikkihappoa (4,187 · 10'3 moolia, tislattu) pitämällä seoksen lämpötila huoneen lämpötilassa. 0,1 g pristinamysiini IA:ta (0,105 · 10'3 moolia, 10 pitoisuus = 91 % pristinamysiini lA:ta) lisätään yhdellä kertaa, jonka jälkeen lisätään 69 mg polyoksimetyleeniä (2,31 · 10"3 moolia), ja reaktioseosta sekoitetaan 25 °C:ssa 48 tuntia.
Reaktion bruttotuotteen HPLC-määrityksellä voidaan 15 arvioida saanto:
Muutosprosentti: 99 %
Reaalisaanto: 80 %
Morfoliinin poistaminen voidaan suorittaa edellä esimerkeissä 1 tai 2 kuvatuissa olosuhteissa.
20 Esimerkki 5
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IA (epimeerien seos).
15 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin argon-atmosfäärissä hitaasti ja sekoittaen 3,2 cm3 metanolia, 25 0.368 cm3 morfoliinia (4,187 · 10-3 moolia, tislattu kaliu min päältä) ja lopuksi 0,251 g etikkahappoa (4,187 · 10'3 moolia, tislattu) pitämällä seoksen lämpötila huoneen lämpötilassa. 0,1 g pristinamysiini IA:ta (0,105 · 10‘3 moolia, pitoisuus * 91 % pristinamysiini IA:ta) lisätään yhdellä 30 kertaa, jonka jälkeen lisätään 69 mg polyoksimetyleeniä (2,31 · 10'3 moolia), ja reaktioseosta sekoitetaan 25 °C:ssa 24 tuntia.
• 93457 9
Reaktion bruttotuotteen HPLC-määrityksellä voidaan arvioida saanto:
Muutosprosentti: 98 %
Reaalisaanto: 70 % 5 Morfoliinin poistaminen voidaan suorittaa edellä esimerkeissä 1 tai 2 kuvatuissa olosuhteissa.
Esimerkki 6 430 cm3:iin 45 °C:seen lämmitettyä metanolia lisätään sekoittaen 81,5 g dimetyyliamiinin hydrokloridia, 10 30 g polyoksimetyleeniä ja 43,3 g pristinamysiini IÄ:ta.
Saatua suspensiota sekoitetaan sitten 10 tuntia 45 °C:ssa. Sitten reaktioseos suodatetaan, kakku pestään 2 kertaa 25 cm3:llä metanolia. Yhdistettyihin suodoksiin lisätään 900 cm3 etyyliasetaattia; vesifaasin pH säädetään 7: ään 15 lisäämällä 65 cm3 natriumvetykarbonaatin kyllästettyä liuosta.
Orgaaninen faasi dekantoidaan; vesifaasi uutetaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia, sitten yhdistetyt orgaaniset faasit pestään seoksella, jossa on 500 cm3 vettä ja 50 cm3 20 natriumkloridin kyllästettyä liuosta. Edellinen orgaaninen faasi, joka sisältää 56-dimetyyliaminometyylipristinamy-siini IA:ta, kaadetaan sitten liuokseen, jossa sekoite-tetaan 43,3 cm3 etikkahappoa ja 4,3 g natriumasetaattia 1 000 cm3:ssä vettä ja jota pidetään 35 °C:ssa. Reaktio-25 seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 35 °C:ssa 1 tunti. Sit-ten orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään 2 kertaa seoksella, jossa on 500 cm3 vettä ja 50 cm3 natriumkloridin kyllästettyä liuosta, sitten kun on lisätty 180 cm3 mety-leenikloridia, se pestään 195 cm3:llä kyllästettyä nat-30 riumvetykarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi pestään uudelleen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan sitten natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30 °C:ssa. Saatua kiinteätä ainetta sekoitetaan sitten 1 tunti noin 35 20 °C:n lämpötilassa 400 cm3:ssä etyylieetteriä. Saatu sus- • 93457 10 pensio suodatetaan sintterin päällä, kun sitä on kuivattu ilmassa yön yli noin 20 °C:n lämpötilassa, saadaan 36,4 g 56-metyleenipristinamysiini IA:ta valkoisena jauheena, joka sulaa 230 eC:ssa. Tämän yhdisteen pitoisuus on 77,6 % 5 (HPLC).
Esimerkki 7 A) Mannichin reaktio 250 cm3:n suuruiseen kolmikaulakolviin pannaan peräkkäin typpiatmosfäärissä 150 cm3 metanolia, 13,8 cm3 mor-10 foliinia (0,157 moolia), sitten 10 minuutin aikana 8,3 cm3 metaanisulfonihappoa (0,126 moolia), ja lopuksi 2,3707 g polyoksimetyleeniä (0,0785 moolia) ja 17,0055 g pristina-mysiini IA:ta (pitoisuus: 80,5 %, eli 15,78 · 10'3 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia 25 minuuttia 40 -15 43 °C:ssa, suodatetaan sitten Clarcellillä, kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, kunnes se painaa 75,30 g, sitten lisätään 35 cm3 vettä, 250 cm3 etyyliasetaattia ja 100 cm3 vettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja pestään 3 kertaa 20 50 cm3:llä vettä. Vesifaasit yhdistetään ja uutetaan uudel leen 3 kertaa 20 cm3:llä etyyliasetaattia. Nämä vastauutos-liuokset yhdistetään ja pestään 20 cm3:llä vettä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin . 25 saadaan 19,21 g raakatuotetta. 10,3405 g raakatuotetta vatkataan 150 cm3:iin vettä huoneen lämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia, sitten suodatetaan sintterillä. Kiinteä aine pestään 3 kertaa 20 cm3:llä vettä, sitten kuivataan, jolloin saadaan 8,9397 g 56-metyylimorfolinopristinamysiini 30 IA:n epimeerien seosta.
13C, C0C13, 90 MHz, HMDS (referenssi), 6 ppm:inä (käytetyt merkinnät J.O. Anteunisin ja työtovereiden mukaan, Eur. J. Biochem., 58, 259 (1975) ja jotka on mainittu EP-patenttijulkaisussa nro 133 037).
93457 11 Pääasiallinen epimeeri: 71,95 (d; 15) 67.00 (t; -CH2-morfOliini) 57.6 (d; 3a) 5 57,3 (d; 5a) 56.1 (d; la+6a) 55,4; 55,1 } (t; 56 + -CH2-N- 56:ssa) 53,9 (d; 4a) 53.6 (t; -CH2-morfOliini) 10 51,4 (d; 2a) 47,8 (t; 36) 45.4 (d; 56) 41.4 (t; 56) 40.6 (q; -N(CH3)2) 15 35,6 (t; 48) 31.0 (q; -N-CH3) 27.7 (t; 38) 25.1 (t; 28) 24,6 (t; 3x) 20 16,6 (q; lx) 10,0 (q; 2x) B) Morfoliinin poistaminen
Liuokseen, jossa on 4,25 cm3 etikkahappoa (74,2 · 10'3 moolia)ja 312,7 mg natriumasetaattia 25 (3,76 · 10*3 moolia) 75 cm3:ssä vettä, lisätään liuos, jossa on 3,9989 g edellä valmistettua Mannichin emästä (vastaa noin 3,72 · 10‘3 moolia) liuotettuna 75 cm3:iin etyyliasetaattia. Seosta sekoitetaan 41 - 44 °C:ssa 4 tuntia 40 minuuttia. Reaktio loppuu 1 tunnissa. Kun seos on lämmennyt 30 huoneen lämpötilaan, pH nostetaan 3,9:stä 7:ään lisäämällä 60 cm3 natriumbikarbonaattia (kyllästettyä vesiliuosta). Vesifaasi erotetaan, pestään 20 cm3:llä etyyliasetaattia ja orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 3 kertaa 20 cm3:llä vettä, kuivataan sitten natriumsulfaatin päällä. Alenne-35 tussa paineessa suoritetun kuiviin konsentroinnin jälkeen • 93457 12 saadaan 3,4419 g 56-metyleenipristinamysiini IA:ta (pitoisuus 70%) kiinteänä valkoisena aineena, jonka kokonaissaanto on 72% lähtöaineena käytetystä pristinamysiini IA: sta.
5 Esimerkki 8
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IA (epimeerien seos).
25 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin 5 cm3 2-propanolia, 0,40 cm3 morfoliinia (4,57 · 10"3 moolia), 10 0,24 cm3 metaanisulfonihappoa (3,64 · 10'3 moolia), 70,0 mg polyoksimetyleeniä (2,32 · 10‘3 moolia) ja 501 mg pristinamysiini IA:ta (pitoisuus 80,5 % eli 4,65 · 10'4 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 9 tuntia 40 minuuttia 43 - 45 °C:ssa. Reaktioseoksen HPLC-kromatogrammin avulla voi-15 daan arvioida muutosprosentti: TT = 92 % ja saanto muuttuneena yhdisteenä: RT = 75 %.
Morfoliinin poistaminen voidaan suorittaa edellä olleissa esimerkeissä tai esimerkissä 9 kuvatuissa olosuhteissa.
20 Esimerkki 9 A) Mannichin reaktio 25 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin 5 cm3 etanolia, 0,40 cm3 morfoliinia (4,57 · 10*3 moolia), 0,24 cm3 metaanisulfonihappoa (3,64 · 10"3 moolia), 69,5 mg 25 polyoksimetyleeniä (2,31 · 10'3 moolia) ja 498,6 mg pristi-namysiini IA:ta (pitoisuus 80,5 % eli 4,65 · 10’4 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia 40 - 45 °C:ssa. Kun seos on jäähtynyt huoneen lämpötilaan ja siihen on lisätty 25 cm3 tolueenia ja 25 cm3 vettä, sen pH säädetään 6 -30 7: ään lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta.
Vesifaasi dekantoidaan ja sitä pestään 3 kertaa 10 cm3:llä tolueenia. 56-metyylimorfolinopristinamysiini IA:ta (epimeerien seosta) sisältävät orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 3 kertaa 10 cm3:llä vettä.
93457 13 B) Morfoliinin poistaminen
Edellä saatu tolueeniliuos, jossa ovat Mannichin emäksien raakatuotteet, kaadetaan liuokseen, jossa on 0,53 cm3 etikkahappoa (9,26 · 10'3 moolia) ja 41,4 mg nat-5 riumasetaattia (4,98 · 10"4 moolia) 50 cm3:ssä vettä. Tätä kahden faasin seosta sekoitetaan 45 - 47 °C:ssa 3 tuntia 30 minuuttia. Kun seos on lämmennyt huoneen lämpötilaan, sen pH säädetään 4,7 - 7:ään lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi dekantoidaan ja 10 pestään 2 kertaa 10 cm3:llä tolueenia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 2 kertaa 25 cm3:llä vettä. Kuivauksen jälkeen tolueeniliuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan 5ö-metyleenipristinamy-siini IA:ta 62 %:n saannolla (määritetty HPLC:llä).
15 Esimerkki 10
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IK (epimeerien seos) 25 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin 5 cm3 dimetyylisul f oksidia, 0,40 cm3 morfoliinia (4,57 · 10'3 20 moolia), 0,24 cm3 metaanisulfonihappoa (3,64 · 10'3 moolia), 498 mg pristinamysiini IA:ta (pitoisuus 80,5 % eli 4,62 · 10*4 moolia) ja 72,7 mg polyoksimetyleeniä (2,42 · 10'3 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 45 minuuttia 43 - 46 °C:ssa. HPLC-määrityksellä voidaan 25 arvioida muutosprosentti: TT - 97 % ja hyödyllisten yhdis-' teiden saanto (Mannichin emäs, joka sisältää lisäksi 56-metyleenipristinamysiini lA:ta) suhteessa muuttuneisiin yhdisteisiin: RT - 70 %. Morfoliinin poistaminen voidaan suorittaa edellä kuvatulla tavalla.
30 Esimerkki 11
Mannichin reaktio - 56-metyylimorfolinopristinamy-siini IA (epimeerien seos).
25 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin 5 cm3 etyleeniglykolia, 0,40 cm3 morfoliinia (4,57 · 10'3 moolia), 35 0,24 cm3 metaanisulfonihappoa (3,64 * 10"3 moolia), 69,9 mg t 93457 14 polyoksimetyleeniä (2,32 · 10'3 moolia) ja 506,8 mg pris-tinamysiini IA:ta (pitoisuus 80,5% eli 4,7 · 10*4 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti noin 45 °C:ssa. HPLC-määrityksellä voidaan arvioida muutosprosentti: TT = 5 95 % ja hyödyllisten yhdisteiden saanto (Mannichin emäs, joka sisältää lisäksi 56-metyleenipristinamysiini IA:ta) suhteessa muuttuneisiin yhdisteisiin: RT = 65 %.
Esimerkki 12 A) Mannichin reaktio 10 25 cm3:n kolmikaulakolviin lisätään peräkkäin 5 cm3 metanolia, 1,50 cm3 morfoliinia (17,1 · 10"3 moolia), 0,90 cm3 metaanisulfonihappoa (13, 6 · 10'3 moolia), 1,4032 g virginiamysiini Sjiä (1,70 · 10"3 moolia) ja 253 mg polyoksimetyleeniä (8,4 · 10‘3 moolia) . Reaktioseosta sekoite-15 taan 3 tuntia 30 minuuttia 45 °C:ssa, jonka jälkeen lämpötila lasketaan noin 20 °C:seen ja metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakajäännös liuotetaan 30 cm3:iin etyyliasetaattia ja 30 cm3:iin vettä. pH säädetään 6 -7: ään lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesi-20 liuosta, ja vesifaasi dekantoidaan ja pestään 3 kertaa 10 cm3:llä etyyliasetaattia. 56-metyylimorfolinovirginia-mysiini Si:t& (epimeerien seosta) sisältävät orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 3 kertaa 10 cm3:llä vettä.
B) Morfoliinin poistaminen 25 250 cm3:n pyöreään kolviin, jossa on 1,95 cm3 etik- kahappoa (34 · 10*3 moolia) ja 149 mg natriumasetaattia (1,79 · 10'3 moolia) 50 cm3:ssä vettä, kaadetaan edellä saatu Mannichin emäksen orgaaninen liuos. Kaksifaasista seosta sekoitetaan 46 °C:ssa 3 tuntia. Kun seos on jäähtynyt 30 huoneen lämpötilaan, vesifaasin pH säädetään 4,05 6,7:ään lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuos-ta. Vesifaasi dekantoidaan ja pestään 3 kertaa 10 cm3:llä etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistetään ja sitä pestään 3 kertaa 10 cm3:llä vettä. Kun orgaaninen liuos on 35 kuivattu natriumsulfaatin päällä ja suodatettu, se kon- ,) 93457 15 sentroIdaan 15,3 g:aan ja 56-metyleenivirginiamysiini Sx kiteytyy yön aikana +4 °C:ssa. Suodattamisen jälkeen saadaan näin 581,5 mg puhdasta yhdistettä (emäliuokset voidaan konsentroida, jolloin saadaan toinen erä kiteytynyttä 5 hyvin puhdasta yhdistettä.
» « 93457 16
Patenttivaatimukset 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten metyleeni-pristi-namysiini-IA- tai metyleeni-virginiamysiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, Λ-V-o-1 « "J v 3 0 V" A 0
h<=^voh Y
15 CJ
jossa Y esittää vetyatomia tai dimetyyliaminoradikaalia, tunnettu siitä, että kaavan (Ila) mukainen pris-tinamysiini ia tai kaavan (Hb) mukainen virginiamysiini 20 O f3 25 °VN-^ J— N(CH3)2 (IIa) 30 °y” A0 νΛ^οη u 35 • · 93457 17
Yf~~V-W3 5 0 V ch3 o <y n >A\va. ““ °<γ·“ Jv 0
10 „-^y0H k>J
muutetaan kaavan (lii) mukaiseksi Mannichin emäkseksi °^Ηη Λ. o cr u 25 jossa Y on sama kuin edellä ja Rx ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, tyydyttyneen tai tyydyttymättömän heterorenkaan, joka sisältää 5-6 atomin ketjun ja mahdollisesti toisen heteroatomin, 30 joka on typpi tai happi, saattamalla yhdiste (Ha) tai • (Hb) reagoimaan polyoksimetyleenin ja kaavan NHR1R2 mukaisen amiinin kanssa, jossa R2 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sitten lisätty amiini poistetaan kaksifaasises-sa heterogeenisessa väliaineessa puskuroidussa happoliuok- 35 sessa, jonka pH on 3,5 - 5. 1 • · 93457 18 2. Uusi, kaavan (III) mukainen aminometyyli-pristi-namysiini-IA- tai aminometyyli-virginiamysiinijohdannai-nen, °^NH ° u u 15 jossa Rlf R2 ja Y ovat samoja kuin patenttivaatimuksessa 1, epimeereinä tai niiden seoksina.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukaisen aminometyyli-pristinamysiini-IA- tai aminometyyli-virginiamysiinijoh- 20 dannaisen käyttö välituotteena valmistettaessa pristinamy-siini IA:n tai virginiamysiinin liukoista johdannaista.
a ♦
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8916030 | 1989-12-05 | ||
| FR8916030A FR2655343B1 (fr) | 1989-12-05 | 1989-12-05 | Procede de preparation de synergistine. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905992A0 FI905992A0 (fi) | 1990-12-04 |
| FI905992A FI905992A (fi) | 1991-06-06 |
| FI93457B FI93457B (fi) | 1994-12-30 |
| FI93457C true FI93457C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=9388148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905992A FI93457C (fi) | 1989-12-05 | 1990-12-04 | Menetelmä metyleeni-pristinamysiini-IA- tai metyleeni-virginiamysiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5304642A (fi) |
| EP (1) | EP0432029B1 (fi) |
| JP (1) | JP3157171B2 (fi) |
| KR (1) | KR0178386B1 (fi) |
| AT (1) | ATE102216T1 (fi) |
| AU (1) | AU630771B2 (fi) |
| CA (1) | CA2031486C (fi) |
| DE (1) | DE69007041T2 (fi) |
| DK (1) | DK0432029T3 (fi) |
| ES (1) | ES2062461T3 (fi) |
| FI (1) | FI93457C (fi) |
| FR (1) | FR2655343B1 (fi) |
| HU (1) | HU208157B (fi) |
| IE (1) | IE64391B1 (fi) |
| IL (1) | IL96536A (fi) |
| NO (1) | NO177855C (fi) |
| NZ (1) | NZ236329A (fi) |
| PT (1) | PT96094B (fi) |
| RU (1) | RU2090563C1 (fi) |
| TW (1) | TW213918B (fi) |
| ZA (1) | ZA909725B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030036654A1 (en) | 1994-08-18 | 2003-02-20 | Holt Dennis A. | Synthetic multimerizing agents |
| JP4883597B2 (ja) * | 2001-01-19 | 2012-02-22 | 河村電器産業株式会社 | ボックスの戸当たり部材 |
| US6635892B2 (en) * | 2002-01-24 | 2003-10-21 | Pei Electronics, Inc. | Compact integrated infrared scene projector |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4669116A (en) * | 1982-12-09 | 1987-05-26 | Regents Of The University Of California | Non-linear echo cancellation of data signals |
| FR2549064B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines utiles pour la preparation de nouveaux medicaments antimicrobiens et leur preparation |
| FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2549062B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2549063B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| NL8600815A (nl) * | 1986-03-28 | 1987-10-16 | At & T & Philips Telecomm | Inrichting voor het kompenseren van niet-lineaire vervorming in een te digitaliseren ingangssignaal en een echokompensatiestelsel voorzien van een dergelijke inrichting. |
-
1989
- 1989-12-05 FR FR8916030A patent/FR2655343B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-03 AU AU67705/90A patent/AU630771B2/en not_active Expired
- 1990-12-04 HU HU908056A patent/HU208157B/hu unknown
- 1990-12-04 NO NO905241A patent/NO177855C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 ZA ZA909725A patent/ZA909725B/xx unknown
- 1990-12-04 AT AT90403433T patent/ATE102216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 KR KR1019900019851A patent/KR0178386B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 TW TW079110217A patent/TW213918B/zh active
- 1990-12-04 IL IL9653690A patent/IL96536A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-04 FI FI905992A patent/FI93457C/fi active IP Right Grant
- 1990-12-04 EP EP90403433A patent/EP0432029B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-04 DE DE69007041T patent/DE69007041T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-04 CA CA002031486A patent/CA2031486C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-04 DK DK90403433.7T patent/DK0432029T3/da active
- 1990-12-04 RU SU904831832A patent/RU2090563C1/ru active
- 1990-12-04 NZ NZ236329A patent/NZ236329A/xx unknown
- 1990-12-04 JP JP40399390A patent/JP3157171B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-04 ES ES90403433T patent/ES2062461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-04 IE IE437790A patent/IE64391B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-05 PT PT96094A patent/PT96094B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-02 US US07/908,928 patent/US5304642A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200602234B (en) | Method for the production of amino crotonyl compounds | |
| CA2958139A1 (en) | Solid state forms of ibrutinib | |
| EP2124927A2 (en) | Carbamate compounds | |
| AU2017340915B2 (en) | Solid state forms of valbenazine | |
| CA2783688C (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| US20200347047A1 (en) | Solid state form of valbenazine | |
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| NZ219068A (en) | Dihydrobenzofuran- and chromancarboxamide derivatives and neuroleptic compositions | |
| FI93106B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-iminobentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2022547390A (ja) | Ｖｍａｔ２阻害剤、及びその調製方法、及びその使用 | |
| FI93457C (fi) | Menetelmä metyleeni-pristinamysiini-IA- tai metyleeni-virginiamysiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| US8765684B2 (en) | Solid materials of {[(2S,5R,8S,11S)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them | |
| EP3838913A1 (en) | Oligopeptide linker intermediate and preparation method therefor | |
| KR20200029751A (ko) | 보티옥세틴 니코티네이트 및 이의 제조방법 | |
| RU2775973C9 (ru) | Олигопептидное линкерное промежуточное соединение и способ его получения | |
| RU2775973C1 (ru) | Олигопептидное линкерное промежуточное соединение и способ его получения | |
| WO2024012568A1 (en) | A key intermediate for preparing glucopyranosyl derivatives and preparation method thereof | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| CN111100063B (zh) | 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 | |
| FI59595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| JP5420549B2 (ja) | エピポドフィロトキシンの（ポリ）アミノアルキルアミノアセトアミドの抗腫瘍性誘導体の合成方法 | |
| FI71933B (fi) | Nya l-vinsyra-o-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert -butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol och deras anvaendning saosom mellanprodukter | |
| WO2023060022A1 (en) | Synthesis of macrocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |