ITMI950963A1 - Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ed attivita' cardiovascolare - Google Patents
Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ed attivita' cardiovascolare Download PDFInfo
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Abstract
Composti di formula I (FORMULA I) dove Y è etilene, un gruppo (C3-5)alchilene facoltativamente ramificato oppure (C5-7)cicloalchilene, X è un atomo di ossigeno o di zolfo; R è un gruppo fenile o un eterociclo di da 5 a 7 membri contenente almeno un eteroatomo scelto dal gruppo comprendente N, S oppure O; con la clausola che quando X è un atomo di zolfo, R non può essere un gruppo fenile; ed i loro sali farmaceuticamente accettabili, sono attivi come agenti antianginosi, antiaritmici ed antiischemici.
Description
NITRODERIVATI DI OSSAZOLIDINE E TIAZOLIDINE AD ATTIVITÀ* CARDIOVASCOLARE ;La presente invenzione riguarda nitroderivati ossazolidinici e tiazolidinici ed il loro uso come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici. ;EP-A-0 300 400 descrive nitroesteri tiazolici ed ossazolici dotati di attività vasodilatatoria correlata ad un effetto ipotensivo. WO 92/04337 illustra invece nitroderivati tiazolidinici attivi, tra l'altro, nel distretto cardiovascolare, dove esplicano un'azione antipertensiva. ;E* stato ora sorprendentemente trovato che particolari nitroderivati tiazolidinici ed ossazolidinici sono dotati di attività antianginosa, antiaritmica ed antischemica, ma non sono ipotensivi, laddove è noto che ciò rappresenta un effetto indesiderato dei nitroderivati conosciuti ed impiegati in terapia. Il fatto poi che esplichino un'attività antiaritmica in aggiunta a quella antianginosa rappresenta un'ulteriore favorevole proprietà, poiché, spesso, gli attacchi anginosi sono accompagnati da più o meno marcate aritmie.
Pertanto la presente invenzione riguarda composti di formula I
o
MI 95 A000963 "τ"<Ν>^
dove Y è etilene, un gruppo (C3-5)alchilene facoltativamente ramificato oppure (C5-?)cicloalchilene; X è un atomo di ossigeno o di zolfo; R è un gruppo fenile o un eterociclo di da 5 a 7 membri contenente almeno un eteroatomo scelto dal gruppo comprendente N, S oppure 0; con la clausola che quando X è un atomo di zolfo, R non può essere un gruppo fenile; i loro diastereoisomeri e miscele diastereoisomeriche, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Come inteso di seguito, un gruppo (C3-5)alchilene lineare o ramificato si identifica, ad esempio, con 2-metiletilene, 1,3-propilene, 1,4-butilene, 2-etiletilene, 3-metilpropilene, 1,5-pentilene, 2-etilpropilene, 2-metilbutilene, mentre un eterociclo come sopra definito può essere furano, tiofene, pirrolo, piridina, pirazolo, imidazolo, piridazina, pirimidina, pirazina, ossazolo, isossazolo, tiazolo, i corrispondenti residui parzialmente o totalmente idrogenati, morfolina, e simili.
Un altro oggetto della presente invenzione si riferisce all'uso dei composti di formula I come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici.
I composti di formula I possono essere preparati secondo schemi di sintesi noti all'esperto del ramo.
Ad esempio, essi possono venire preparati facendo reagire un composto di formula II
'ΤR'ΝΊ 0Γ II dove X e R sono come sopra definiti e Q è idrossi oppure un gruppo attivante la funzione carbossilica, ad esempio un atomo di alogeno, un opportuno residuo alcossilico o il residuo di un'anidride mista. Tale composto viene fatto reagire, in quantità equimolare, con un composto di formula III H2N-Y-ONO2 III dove Y è come sopra definito, o con un suo sale. Tale reazione è condotta in acqua o in un solvente organico quale, ad esempio, un idrocarburo alifatico alogenato, o in miscele acqua/solvente organico, ad una temperatura di circa 0-50°C, per un periodo di circa 1-3 ore. Quando il composto di formula III viene usato sotto forma di un suo sale, la reazione viene condotta in presenza di una base, organica o inorganica: generalmente si usa un eccesso molare, calcolato sul composto di formula III, di un carbonato o bicarbonato di metallo alcalino, oppure di una base organica azotata quale trietilammina, trimetilammina o piridina. Il composto di formula I viene quindi recuperato secondo tecniche consuete.
In alternativa, il composto di formula II può venire fatto reagire con un composto di formula IV
H2N-Y-AIO IV
dove Y è come sopra definito, e Alo rappresenta un atomo di alogeno, ad esempio cloro, bromo o iodio. Le condizioni di reazione sono sostanzialmente le stesse già citate nel caso precedente. Si ottiene cosi un composto di formula V
0
^k NH-Y-Alo
X^ ^ r CH3
R 0 V
dove Y, X, R e Alo sono come sopra definiti, che è convertito nel composto di formula I come detto in EP-A-0490 183.
Detto intermedio di formula V può anche venire ottenuto a partire da un composto di formula II che viene condensato con un composto di formula VI
H2N-Y-OH VI
dove Y è come sopra definito, operando sostanzialmente alle stesse condizioni descritte per la reazione tra i composti di formula II e III. Questa condensazione dà luogo ad un composto di formula VII
ΝNΗH—-VY—-OH
X
R 0
dove Y, X e R sono come sopra definiti, che è poi convertito nell'intermedio di formula V come detto in EP-A-0490 183.
Ancora , i composti di formula I si possono ottenere direttamente da composti di formula V alle condizioni di reazione descritte in WO 92/01668.
Il composto di formula II viene a sua volta ottenuto attraverso metodi noti, quale, ad esempio, la reazione tra (L)-cisteina, nel caso in cui X è un atomo di zolfo, o (L)--serina, nel caso in cui X è un atomo di ossigeno, con una quantità equimolare dell<1>opportuna aldeide di formula VII
R-CHO VII
dove R è come sopra definito, in presenza di acetato di sodio o di potassio. Detta reazione porta ad un intermedio di formula Vili
0
X NH R Vili dove Q, X e R sono come sopra definiti, che viene poi convertito nell'intermedio di formula II attraverso una reazione di N-acetilazione che utilizza, ad esempio, anidride acetica o un alogenuro di acetile, quale cloruro di acetile.
Vengono di seguito forniti esempi illustrativi della sintesi dei composti dell'invenzione.
ESEMPIO 1
3-Acetil-N-(2 '-nitroossietill-2-(tien-2-il)-tiazolidin-4 fR)--carbossammide ,3⁄4/fc> A] Ad una soluzione di 10 g (0,082 moli) di (L)-cisteina e 6,07 g (0,061 moli) di acetato di potassio in 80 mi di acqua, si sono aggiunti 9,25 g (0,082 moli) di 2-tiofen-carbossaldeide sciolti in 80 mi di etanolo. La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 24 ore, poi filtrata, ed il solido così ottenuto è stato seccato sotto vuoto a 60°C a dare 15,3 g di acido 2-- (tien-2-il)-tiazolidin-4(R)-carbossilico.
p.f.= 143-144°C (acqua/etanolo).
B] Ad una soluzione di 10 g (0,046 moli) del composto del punto A] in 100 mi di piridina, si sono aggiunti 7 mi (0,074 moli) di anidride acetica. La soluzione è stata lasciata a temperatura ambiente per 6 ore, poi evaporata sotto vuoto. Il grezzo ottenuto è stato ripreso con 50 mi di H2SC>4 2N, filtrato, ed il precipitato è stato lavato più volte con acqua, a dare 4,8 g di acido 3--acetil-2- (tien-2-il)-tiazolidin-4(R)-carbossilico.
C] Ad una sospensione di 4,5 g (0,017 moli) del prodotto del punto B] in 50 mi di cloroformio, a 0°C, si sono aggiunti 2,95 mi (0,021 moli) di trietilammina e, quindi 2 mi (0,021 moli) di cloroformiato di etile. Dopo 1 ora si è aggiunta una soluzione di 3,95 g (0,021 moli) di 2-nitroossietilammina nitrato e 2,95 mi (0,021 moli) di trietilammina in 50 mi di cloroformio. Dopo 3 ore a 0°C la soluzione è stata portata a temperatura ambiente e diluita con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata, il grezzo è stato purificato per cromatografia su gel di silice (eluente: cloroformio/acetone 9:1) a dare:
a) 1,95 g di 3-acetil-N-(2'-nitroossietil)-2(R)-(tien-2-il)-tiazolidin-4(R)-carbossammide in forma di un olio avente le seguenti caratteristiche Analisi elementare: C H N S calcolati 41,73 4,38 12,17 18,56 trovati 41,65 4,43 12,20 18,47 b) 2,26 g di 3-acetil-N-(2'-nitroossietil)-2(S)-(tien-2-il)-tiazolidin-4(R)-carbossammide
p.f.= 117-119°C (cloroformio)
ESEMPIO 2
3-Acetil-N- (2 '-nitroossietil!-2(R)-fpirid-3-il3⁄4-tiazolidin--4(R3⁄4-carbossammide
A] Partendo da 10 g (0,082 moli) di (L)-cisteina, 6,07 g (0,061 moli di acetato di potassio e 7,82 mi (0,082 moli) di 3-piridin-carbossaldeide, sostanzialmente in accordo col metodo dell'Esempio 1,A], si sono ottenuti 16 g di acido 2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4(R)-carbossilico che sono stati usati come tali nella fase successiva. B] Partendo da 5 g (0,023 moli) del composto del punto A], e seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio Ι,Β], sono stati preparati 4,2 g di acido 3-acetil-2-- (pirid-3-il)-tiazolidin-4(R)-carbossilico, che sono stati usati come tali nel passaggio seguente.
C] Usando 5,1 g (0,02 moli) del composto del punto B], e seguendo sostanzialmente il metodo dell'Esempio 1,C], sono stati ottenuti 1,7 g del prodotto del titolo. p.f.= 48—50°C (etere etilico)
ESEMPIO 3
3-Acetil-N- (2<1 >-nitroossietill-2- (fenili-ossazolidin-4fSl--carbossammide
A] Ad una soluzione di 10 g (0,095 moli) di (L)-serina in 47,7 mi di idrossido di sodio 2N, raffreddata a 0°C, si sono aggiunti 9,62 mi (0,095 moli) di benzaldeide. Dopo 12 ore a 0°C, è stata aggiunta una soluzione di 8,97 mi (0,095 moli) di anidride acetica in 40 mi di acetone, mantenendo il pH a 7 per aggiunto di bicarbonato di sodio. Terminata l'aggiunta, la miscela è stata portata a temperatura ambiente, diluita con acqua ed estratta con etere etilico. Le acque sono state acidificate a pH=l con acido cloridrico ed estratte con etere etilico. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto a dare 6,3 g di acido 3-acetil-2-(fenil) -ossazolidin-4(S)-carbossilico che sono stati usati come tali nel passaggio successivo.
B] Partendo da 4,3 (0,018 moli) del prodotto del punto A], e seguendo sostanzialmente il metodo dell'Esempio 1,C], sono stati ottenuti 2,04 g del prodotto del titolo. p.f.= 66—69°C (etere etilico).
Come detto sopra, i composti dell'invenzione sono utili come agenti antianginosi, antiaritmici ed antischemici.
L'attività dei presenti composti è stata saggiata nel test dell'angina indotta da metacolina descritto da Sakai K. et al., Pharmacol. Met., 5, 325-336, 1981. E<1 >stata valutata la percentuale di inibizione dell'innalzamento dell'onda ST indotto da metacolina (0,8 Mg/kg i.v.), a seguito di somministrazione orale di 0,3 mg/kg dei composti dell'invenzione. I risultati sono esposti nella successiva Tabella 1.
TABELLA 1
Esempio % Inibizione
30 minuti 120 minuti
l,a) 45,24 57,14
l,b) 45,24 57,14
2 38,00
3 30,08
I composti dell'invenzione sono stati anche saggiati per controllarne l'eventuale attività sulla pressione secondo il metodo descritto da McLeod et al., "Pharmacological experiments on intact preparations" , E.& S. Livingstone (1970). Sono stati somministrati per os a ratti anestetizzati in dosi da 10 mg/kg e si è misurato l'effetto a 15, 30 e 60 minuti dalla somministrazione. I composti dell'invenzione non hanno portato ad alcuna variazione nei valori pressori misurati (pressione diastolica, sistolica, e media).
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti farmacologicamente utili in campo cardiovascolare, con attinenza agli atti ed agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche, ad esempio, compresse, confetti, sciroppi e fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in associazione con comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo usati per combattere gli attacchi anginosi e per curare le cardiopatie ischemiche possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato e sono scelti in modo da assicurare al paziente la più efficace copertura terapeutica nell'arco delle 24 ore. Ad esempio, si possono utilizzare dosi unitarie di da circa 0,01 a 1 mg da somministrarsi da una a quattro volte al giorno a seconda delle necessità del paziente (profilassi, terapia o attacco acuto).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I O Y-ONO 2 ^RrN-i Or I dove Y è etilene, un gruppo (C3-5)alchilene facoltativamente ramificato oppure un gruppo (C^_^)cicloalchilene; X è un atomo di ossigeno o di zolfo; R è un gruppo fenile o un eterociclo di da 5 a 7 membri contenente almeno un eteroatomo scelto dal gruppo comprendente N, s oppure 0; con la clausola che quando X è un atomo di zolfo, R non può essere un gruppo fenile; i loro diastereoisomeri e miscele diastereoisomeriche, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 come agenti antianginosi, antischemici ed antiaritmici. Composizioni farmaceutiche utili per la terapia o la prevenzione degli attacchi anginosi, di aritmie e di ischemie, contenenti come principio attivo almeno uno dei composti secondo la rivendicazione 1 insieme ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950963A IT1274485B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ad attivita' cardiovascolare |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI950963A0 ITMI950963A0 (it) | 1995-05-12 |
| ITMI950963A1 true ITMI950963A1 (it) | 1996-11-12 |
| IT1274485B IT1274485B (it) | 1997-07-17 |
Family
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| ITMI950963A IT1274485B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Nitroderivati di ossazolidine e tiazolidine ad attivita' cardiovascolare |
Country Status (1)
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| IT (1) | IT1274485B (it) |
-
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- 1995-05-12 IT ITMI950963A patent/IT1274485B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| IT1274485B (it) | 1997-07-17 |
| ITMI950963A0 (it) | 1995-05-12 |
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