PT1589023E - Derivado de oligossacáridos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADO DE OLIGOSSACÁRIDOS"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo derivado de oligossacarideo, seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis. A presente invenção refere-se igualmente a um derivado de oligossacarideo que possui acções que incluem acção inibidora de α-amilase, acção de redução de glicose no sangue e acção de redução de lipidos, aos seus sais farmacologicamente aceitáveis e aos seus ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Mais ainda, a presente invenção refere-se a um fármaco terapêutico e/ou fármaco preventivo para uma doença, tal como hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, tolerância diminuída à glicose (IGT), diabetes mellitus, obesidade, hiperlipidemia, fígado gordo, hepatomegalia, complicações diabéticas, neuropatia, arteriosclerose, cataratas ou nefropatia diabética (e preferencialmente um fármaco terapêutico e/ ou fármaco preventivo para hiperglicemia ou diabetes mellitus) que contêm, como ingrediente activo, um derivado de oligossacarideo, seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Mais ainda, a presente invenção refere-se a um fármaco preventivo e/ou fármaco terapêutico para as doenças acima mencionadas que contêm, como seu ingrediente activo, o 2 composto acima mencionado, uma composição para prevenir ou tratar as doenças acima mencionadas que contêm, como seu ingrediente activo, o composto acima mencionado, ou a utilização do composto acima mencionado para produzir um fármaco para prevenir ou tratar as doenças acima mencionadas. Técnica anterior

No passado, foram efectivamente utilizados inibidores de enzimas digestivas, tais como Basen (Takeda

Pharmaceutical), que contêm voglibose, e Glucobay (Bayer), que contêm acarbose, como fármacos terapêuticos eficazes para a hiperglicemia. No entanto, uma vez que ambos os compostos inibem a α-glucosidase, possuem a desvantagem de causar efeitos adversos tais como, distensão abdominal, flatulência, gases abdominais, fezes moles, diarreia e dor abdominal. Para além disso, verificou-se que estes causavam perturbações ao nível da função hepática.

Por outro lado, os efeitos que causam inibição da absorção de nutrientes são conhecidos como um resultado possível da inibição não só da α-glucosidase, como também da oí-amilase e conhecem-se compostos que reduzem os níveis de glicose no sangue sem causar os efeitos secundários adversos acima mencionados únicos para os inibidores de a-glucosidase. No entanto, a actividade inibidora da a-amilase destes compostos é fraca e não se conhecem compostos que possuam uma actividade adequada inibidora da α-amilase.

Foram divulgados os compostos que possuem uma estrutura parcial (derivado do açúcar) que é comum ao derivado do 3 oligossacarídeo da presente invenção que possuem actividade inibidora da α-amilase (vide, por exemplo, Publicação Internacional WO 00/50434 e Publicação Internacional WO 01/94367). No entanto, estes compostos diferem do composto da presente invenção, uma vez que é necessário que contenham uma estrutura desoxinojirimicina ou uma estrutura hexahidro-3,5,6-trihidroxi-l H-azepina.

DIVULGAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO

Os inibidores α-amilase têm que ser resistentes à degradação no trato digestivo (e particularmente no intestino delgado) e demonstrar uma acção estável. No entanto, uma vez que nao se consegue afirmar que os inibidores α-amilase anteriormente referidos demonstram uma estabilidade adequada no intestino delgado, existe a possibilidade de que estes não possam demonstrar de modo estável, efeitos farmacológicos adequados. Para além disso, esta instabilidade no trato digestivo (e particularmente no intestino delgado) resulta no risco de ter algum tipo de efeito na função hepática resultante da absorção dos seus produtos de degradação.

Por conseguinte, os investigadores da presente invenção conduziram uma pesquisa extensiva com o propósito de desenvolver um fármaco terapêutico e/ou fármaco preventivo para doenças, tais como hiperglicemia e diabetes mellitus que possua uma actividade superior inibidora da α-amilase e elevada estabilidade, e descobriram que um novo derivado do oligossacarídeo possui uma acção inibidora da a-amilase superior, acção redutora da glicose no sangue e acção redutora de lípidos, provoca uma melhoria em doenças como a 4 hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, hiperglicemia, tolerância diminuída à glicose (IGT), diabetes mellitus, obesidade, hiperlipidemia, fígado gordo, hepatomegalia, complicações diabéticas, neuropatias, arteriosclerose, cataratas e nefropatia diabética e possui elevada estabilidade, deste modo dando lugar à conclusão da presente invenção.

Nomeadamente a presente invenção apresenta um derivado do oligossacarídeo, seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis, os quais são úteis como fármacos terapêuticos ou fármacos preventivos em doenças, tais como hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, tolerância diminuída à glicose (IGT) , diabetes mellitus, obesidade, hiperlipidemia, fígado gordo, hepatomegalia, complicações diabéticas (tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia), neuropatia, arteriosclerose, cataratas e nefropatia diabética. A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

OH (I) 5

em que A representa a seguinte fórmula geral (Alc), (A2) ou (A3): R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo-Ci-C6, grupo hidroximetilo, grupo alcoximet il-Ci-C6 ou um grupo halo-alquil-Ci-R-salbutamol6, R3, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo-Ci-C6, grupo alcoxi C3-Ce, grupo hidroxialquilo-Ci-C6, grupo halo-alquilo-Ci-C6, grupo amino (em que o grupo amino pode ser substituído com um ou dois grupos alquilo-Ci-C6 ou grupos hidroxi-alquilo-Ci-C6) , grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo, R4 representa um grupo hidroxilo, R7 representa um grupo alquilo-Ci-C6, grupo alcoxi Ci-C6, grupo hidroxi-alquilo-Ci-Cô, grupo halo-alquilo-Ci-C6, grupo hidroxilo ou átomo de hidrogénio e n representa um número inteiro de 1 ou 2), seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Na presente invenção, um "grupo alquilo-Ci-C3" refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado que possui 1 a 3 átomos de carbono, exemplos dos quais incluem grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Em R1, R2, R3, R4, R5 e R6, o grupo alquilo-Ci-C3 é preferencialmente um grupo metilo. 6

Na presente invenção, um "grupo alquilo-Ci-C6"ref ere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, cujos exemplos incluem os grupos indicados como exemplos do "grupo alquilo-Ci-C3" acima mencionado, assim como dos grupos n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 2-etilbutilo. Nos substituintes de R1, R2, R3, R5, R6, R7 e do grupo amino de R3, R5 e R6, o grupo alquilo-Ci-C6 é preferencialmente um grupo alquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo metilo.

Na presente invenção, um "átomo de halogéneo" refere-se a um átomo de fluorina, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, e é preferencialmente um átomo de fluor em R3, R5, R6, R8, R9 e R11.

Na presente invenção, um "grupo halo-alquilo-Ci-C3" ou grupo halo-alquilo-Ci-C6" respectivamente referem-se a grupos, nos quais o "grupo alquilo-Ci-C3n ou "grupo alquilo-Ci-C6n acima mencionados é substituído pelo(s) "átomo(s) de halogéneo" acima mencionados. Exemplos do "grupo halo-alquilo-Ci-C3n incluem grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo e 2,2-dibromoetilo e é preferencialmente um grupo fluorometilo em R1, R2, R3, R5, R6, R7 e R10. Exemplos do "grupo halo-alquilo-Ci-C6" incluem 7 os exemplos acima mencionados do "grupo halo-alquilo-Ci-C3" assim como dos grupos 4-iodobutilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 5-iodopentilo, 5-fluoropentilo, 5-cloropentilo, 6-iodohexilo, 6-fluorohexilo e 6-clorohexilo e é preferencialmente um grupo halo-alquilo-Ci-C3 e mais preferencialmente um grupo fluorometilo em R1, R3, R3, R5, R6, R7 e R10.

Na presente invenção, um "grupo hidroxi-alquilo-Ci-C3" ou "grupo hidroxi-alquilo-Ci-C6" respectivamente referem-se a um grupo, no qual o "grupo alquilo-Ci-C3" ou "grupo alquilo-Ci-C6" acima mencionados é substituído por um grupo hidroxilo. Exemplos do "grupo hidroxi-alquilo-Ci-C3" incluem grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo e é preferencialmente um grupo hidroximetilo em R3, R5, R6, R7, R10 e R4. Exemplos do "grupo hidroxi-alquilo-Ci-Cg" incluem exemplos do "grupo hidroxi-alquilo-Ci-C3" acima mencionado assim como dos grupos hidroxibutilo, hidroxipentilo e hidroxietilo e é preferencialmente um grupo hidroxi-alquilo-Ci-C3 e mais preferencialmente um grupo hidroximetilo em R3, R5, R6, R7, R10 e R11.

Na presente invenção, um "grupo alcoxi Ci-C3" ou "grupo alcoxi Ci-Cô" respectivamente refere-se a um grupo, no qual o "grupo alquilo-Ci-C3" ou "grupo alquilo-Ci-Cô" se encontra ligado a um átomo de oxigénio. Exemplos do "grupo alcoxi Ci-C3" incluem grupos metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. Exemplos do "grupo alcoxi Ci-Ce" incluem os exemplos acima mencionados de um "grupo alcoxi Ci-C3" assim como grupos n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, n-hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 1,2- 8 dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi e 2,3-dimetilbutoxi e é preferencialmente um grupo alcoxi Ci-C3 e ainda mais preferencialmente um grupo metoxilo em R3, R5, R6 e R7.

Na presente invenção, um "grupo alcoximetil-Ci-C3" ou "grupo alcoximetil-Ci-C6" respectivamente refere-se a um grupo, no qual o "grupo alcoxi Ci-C3" ou "grupo alcoxi Ci~ C6" acima mencionados são ligados a um grupo metilo. Exemplos do "grupo alcoximetil-Ci-C3" incluem grupos metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo e isopropoximetilo e é preferencialmente um grupo metoximetilo em R1 e R2. Exemplos de um "grupo alcoximetil-Ci-C6 " incluem os exemplos acima mencionados do ""grupo alcoximetil-Ci-C3" assim como dos grupos n-butoximetilo, isobutoximetilo, s-butoximetilo, tert-butoximetilo, n-pentoximetilo, isopentoximetilo, 2-metilbutoximetilo, neopentoximetilo, n-hexiloximetilo, 4-metilpentoximetilo, 3-metilpentoximetilo, 2-metilpentoximetilo, 3,3-dimetilbutoximetilo, 2,2- dimetilbutoximetilo, 1,1 -dimetilbutoximetilo 1,2-dimetilbutoximetilo, 1,3-dimetilbutoximetilo e 2,3-dimetilbutoximetilo e é preferencialmente um "grupo alcoxi-metil-Ci-C3" e mais preferencialmente um grupo metoximetilo em R1 e R2.

Os derivados do oligossacarídeo que possuem as fórmulas gerais (I), (la) e (lb) da presente invenção podem ser convertidos em um sal de adição de ácido no caso de possuírem um grupo básico de acordo com os métodos comuns. Exemplos destes sais incluem sais de hidroácidos halogenados tais como ácido flurídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido iodídrico; sais de ácido inorgânico tais como nitratos, percloratos, sulfatos e fosfatos; sais de ácido alcanosulfónico inferior tais como 9 ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanosulfónico e ácido etanossulfónico; sais de ácidos arilsulfónico tais como ácido benzenessulfónico e ácido p-toluenessulfónico; sais de aminoácidos tais como ácido glutâmico e ácido aspártico; e sais de ácidos carboxilicos tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succinico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glutónico e ácido cítrico. 0 sal acima mencionado é preferencialmente um sal de um hidroácido halogenado e mais preferencialmente um cloridrato.

Mais ainda, os derivados de oligossacarídeo que possuem as fórmulas gerais (I), (la) e (lb) acima mencionadas podem ser convertidos num sal de metal de acordo com métodos comuns desde que possuam um grupo hidroxilo. Exemplos destes sais incluem sais de metais alcalinos tais como lítio, sódio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos tais como cálcio, bário e magnésio; e sais de alumínio. 0 sal de metal acima mencionado é preferencialmente um sal alcalino-metal.

Os derivados do oligossacarídeo que possuem as fórmulas gerais (I) , (la) e (lb) acima mencionadas da presente invenção podem ser convertidos em ésteres farmacologicamente aceitáveis de acordo com métodos comuns. Não existem limitações particulares para estes ésteres considerando que os mesmos podem ser utilizados em termos médicos e que a sua aceitabilidade farmacológica é comparável à dos derivados de oligossacarídeos das fórmulas gerais (I), (la) e (lb) acima mencionadas. 10

Exemplos de resíduos de ésteres de derivados de oligossacarídeos que possuem as fórmulas gerais (I), (la) e (lb) acima mencionadas da presente invenção incluem grupos alquilo-Ci-C6 (em que os referidos grupos alquilo podem ser substituídos com um grupo trialquilsililo) , grupos araquil-C7-C16, grupos alquilo-Ci-C5 substituídos por grupos alcanoiloxi Ci-C6, grupos alquilo-Ci-C5 substituídos por Ci-C6 grupos alquiloxicarboniloxi, grupos alquilo-Ci-C5 substituídos por grupos cicloalquiloxi-carboniloxi C5-C7, grupos alquilo-Ci-C5 substituídos por grupos ariloxicarboniloxi C6-Ci0 e grupos 2-oxi-l,3-dioxolen-4-ilo que possuem um grupo alquilo-Ci-C6 como um substituinte na posição 5.

Neste caso, os grupos alquilo-Ci-C6 são preferencialmente grupos alquilo lineares ou ramificados que possuem 1 a 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente são grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, e ainda mais preferencialmente são grupos metilo ou etilo.

Os grupos alquilo-Ci-C5 referem-se a grupos alquilo lineares ou ramificados que possuem 1 a 5 átomos de carbono, preferencialmente grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, e mais preferencialmente grupos metilo ou etilo.

Os grupos cicloalquilo-Cs-Cv referem-se a grupos de hidrocarboneto cíclicos de 5 a 7 membros, exemplos dos quais incluem grupos ciclopentilo, ciclohexilo e ciclobutilo e preferencialmente grupos ciclohexilo.

Os grupos aril-C6-Ci0 referem-se a grupos de hidrocarboneto que possuem 6 a 10 átomos de carbono, 11 exemplos dos quais incluem grupos fenilo, indenilo e naftilo e preferencialmente grupos fenilo.

Os grupos aralquilo-C7-Ci6 referem-se a grupos, nos quais o "grupo arilo-C6-Ci0" acima mencionado se encontra ligado ao "grupo alquilo-Ci-C6" acima mencionado", exemplos dos quais incluem grupos benzilo, α-naftilmetilo, p-naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilc ', difenilmetilo, trifenilmetilo, 1- fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1- fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1- naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3- -naftil- propilo, 1- fenilbutilo, 2- fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4- naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3- fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, 1- naftilpentilo, 2- naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4- naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1- -fenilhexilo, 2-fenil- hexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6- fenil-hexilo, 1 -naftilhexilo, 2-naftilhexilo, 3- naftilhexilo, 4-naft il-hexilo, 5- -naftilhexilo, e 6- naftilhexilo. Estes são preferencialmente "grupos aralquilo", nos quais o número de carbonos do "grupo alquilo" é 1 a 4 e mais preferencialmente grupos benzilo em R1 e R2.

Exemplos específicos preferíveis de resíduos de ésteres incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, benzilo, acetoximetilo, 1-(acetoxi)etilo, propioniloximetilo, 1-(propioniloxi)etilo, butiriloximetilo, 1-(butiriloxi) etilo, isobutiriloximetilo, 1 - (isobutiriloxi)etilo, valeriloximetilo, 1-(valeriloxi)etilo, isovaleriloximetilo, 12 1-(isova-leriloxi)etil, pivaloiloximetilo, 1 - (pivaloiloxi)etilo, metoxicarboniloximetilo, 1- (metoxicarboniloxi)etilo, etoxicarboniloximetilo, 1- (etoxicarboniloxi)etilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, butoxicarbonyloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, ciclopentanecarboniloximetilo, 1 -(cyclopentanecarboniloxi)etilo, ciclohexanecarboniloximetilo, 1 (ciclohexanecarboniloxi)etilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1 (ciclopentilooxicarboniloxi)etilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, benzoiloximetilo, 1 (benzoiloxi)etilo, fenoxicarboniloximetilo, l-(fe- noxicarboniloxi)etilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4- ilo)metilo ou 2-trimetilsililetilo.

Para além disso, os derivados de oligossacarídeos que possuem as fórmulas gerais (I) , (la) e (lb) acima mencionadas possuem inúmeros isómeros. Por exemplo, os isómeros ópticos podem estar presentes na porção A e na porção de ligação do açúcar em derivados de oligossacarídeos com as fórmulas gerais (I) , (la) e (lb) acima mencionadas. Nas fórmulas gerais (I), (la) e (lb) acima mencionadas, estes estereoisómeros baseados em carbonos assimétricos e as misturas racémicas e não racémicas destes isómeros são todas indicadas com uma única fórmula. Deste modo, a presente invenção inclui estes isómeros e misturas dos mesmos em várias proporções. 13

Mais ainda, no caso dos derivados de oligossacarídeos que possuem as fórmulas gerais (I), (la) e (lb) acima mencionadas, seus sais ou respectivos solvatos em forma de ésteres (por exemplo, hidratos), a presente invenção inclui estes também.

Na presente invenção, (Alc) é a seguinte fórmula geral:

OH

(A2) é preferencialmente a seguinte fórmula geral (A2a) ou (A2b): E mais preferencialmente a seguinte fórmula geral (A2c) : | (A3) é preferencialmente a seguinte fórmula geral(A3a): 14

R1 é preferencialmente um grupo alquilo-Ci-C6 ou grupo hidroximetilo, e mais preferencialmente um grupo metilo ou grupo hidroximetilo e particularmente preferível um grupo metilo. R2 é preferencialmente um grupo alquilo-Ci-C6 ou grupo hidroximetilo, mais preferencialmente um grupo metilo ou grupo hidroximetilo e particularmente preferível um grupo hidroximetilo. R3 é preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, grupo hidroxilo, átomo de halogéneo ou átomo de hidrogénio em fórmulas gerais (Alc) e (Ala), mais preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C3 ou átomo de hidrogénio, e particularmente preferível um átomo de hidrogénio. Nas fórmulas gerais (A2), (A2a), (A2b) e (A2c), R3 é preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo, mais preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C3 ou átomo de hidrogénio, e particularmente preferível um grupo hidroximetilo. Nas fórmulas gerais (A3) e (A3a), R e preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, grupo amino, grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo, mais preferencialmente um grupo hidroximetilo, grupo hidroxilo ou grupo amino, e particularmente preferível um grupo hidroxilo. 15 R4 é um grupo hidroxilo nas fórmulas gerais (Alc), (A2), (A2a), (A2b), (A2c) (A3) e (A3a). R5 é preferencialmente um grupo hidroxilo, átomo de halogéneo, grupo hidroxialquilo-Ci-Cô, grupo haloalquilo-Ci-C6 ou átomo de hidrogénio na fórmula geral (AI c) , mais preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, particularmente preferível um grupo hidroxialquilo-Ci-C3, e ainda mais preferencialmente um grupo hidroximetilo. Nas fórmulas gerais (A3) e (A3a), R5 é preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo amino (e o referido grupo amino pode ser substituído por um ou dois grupos alquilo-Ci-C6 ou grupos hidroxialquilo-Ci-C6) , mais preferencialmente um grupo amino (e referido grupo amino pode ser substituído por um ou dois grupo alquilo-Ci-Cê ou grupos hidroxialquilo-Ci-C6) e particularmente preferível um grupo amino. R6 é preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-Cô, grupo amino, grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio ou átomo de halogéneo nas fórmulas gerais (A3) e (A3a), mais preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C6, particularmente preferível um grupo hidroxialquilo-Ci-C3, e ainda mais preferencialmente um grupo hidroximetilo. R7 é preferencialmente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxialquilo-Ci-C6 ou um grupo alquilo-Ci-C6, mais preferencialmente um átomo de hidrogénio ou grupo metilo, e particularmente preferível um átomo de hidrogénio. R8 e R9 são preferencialmente grupos hidroxialquilo-Ci-C3, átomos de halogéneo, átomos de hidrogénio ou grupos 16 hidroxilo e mais preferencialmente átomos de hidrogénio e grupos hidroxilo. R10 é preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-Cô, mais preferencialmente um grupo hidroxialquilo-Ci-C3 e particularmente preferível um grupo hidroximetilo. R11 é preferencialmente um grupo hidroxilo. n é preferencialmente 1. A fórmula geral (I) é preferencialmente a seguinte fórmula geral (IA) ou (IB):

A é preferencialmente a seguinte fórmula geral (AI c) ou (A2) e preferencialmente (AI c).

Exemplos específicos de derivados oligossacarídeos que possuem as fórmulas gerais (I), (la) e (lb) da presente invenção, seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus ésteres farmacologicamente aceitáveis incluem os compostos listados que se seguem:

Para além disso, nas Tabelas 1 a 5 seguintes, "nPr" indica um grupo n-propilo, "'Pr" um grupo i-propilo, "nBu" um grupo n-butilo, "'Bu" um grupo at-butilo, "'Bu" um grupo i-butilo, "nPn" um grupo n-pentilo e ""Hex" um grupo n-hexilo. 17 A Tabela 1 refere-se a compostos da fórmula geral (I), na qual A representa a fórmula geral (Alc) (aqui referida como compostos da fórmula geral (la):

Tabela 1

No. R1 R2 R7 R5 R4 R3 n 1-1 ch3 ch2oh H CH2OH OH H 1 1-2 ch3 ch3 H ch2oh OH H 1 1-3 ch3 ch2f H ch2oh OH H 1 1-4 ch3 ch2och3 H ch2oh OH H 1 1-5 ch3 ch2ch3 H ch2oh OH H 1 1-6 ch3 nPr H ch2oh OH H 1 1-7 ch3 *ΡΓ H ch2oh OH H 1 1-8 ch3 nBu H ch2oh OH H 1 1-9 ch3 'Bu H ch2oh OH H 1 1-10 ch3 ‘Bu H ch2oh OH H 1 1-11 ch3 nPn H ch2oh OH H 1 1-12 ch3 nHex H ch2oh OH H 1 1-13 ch3 CH2OCH2CH2 H ch2oh OH H 1 1-14 ch3 CH^Pr H ch2oh OH H 1 1-15 ch3 CH20‘Bu H ch2oh OH H 1 1-16 ch3 (ch2)2f H ch2oh OH H 1 1-17 ch3 (ch2)3f H ch2oh OH H 1 18 1-18 ch3 (cr2)4F H ch2oh OH H 1 1-19 ch3 (CH2)5F H ch2oh OH H 1 1-20 ch3 (CH2)6F H ch2oh OH H 1 1-21 ch3 CH2Br H ch2oh OH H 1 1-22 ch3 ch2c1 H ch2oh OH H 1 1-23 ch3 ch2i H ch2oh OH H 1 1-24 ch3 ch2oh ch2ch3 ch2oh OH H 1 1-25 ch3 ch2oh nPr ch2oh OH H 1 1-26 ch3 ch2oh 'Pr ch2oh OH H 1 1-27 ch3 ch2oh nBau ch2oh OH H 1 1-28 ch3 ch2oh ‘Bu ch2oh OH H 1 1-29 ch3 ch2oh Ήυ ch2oh OH H 1 1-30 ch3 ch2oh nPn ch2oh OH H 1 1-31 ch3 ch2oh nHex ch2oh OH H 1 1-32 ch3 ch2oh ch2oh ch2oh OH H 1 1-33 ch3 ch2oh (ch2)2oh ch2oh OH H 1 1-34 ch3 ch2oh (ch2)3oh ch2oh OH H 1 1-35 ch3 ch2oh (ch2)4oh ch2oh OH H 1 1-36 ch3 ch2oh (ch2)5oh ch2oh OH H 1 1-37 ch3 CHGOH (ch2)6oh ch2oh OH H 1 1-38 ch3 ch2oh ch2f CHGOH OH H 1 19 1-39 ch3 ch2oh ch2cl ch2oh OH H 1 1-40 ch3 ch2oh CH2Br ch2oh OH H 1 1-41 ch3 ch2oh ch2i ch2oh OH H 1 1-42 ch3 ch2oh OH ch2oh OH H 1 1-43 ch3 ch2oh och3 ch2oh OH H 1 1-44 ch3 ch2oh och2ch3 ch2oh OH H 1 1-45 ch3 ch2oh OnPr ch2oh OH H 1 1-46 ch3 ch2oh 0'Pr ch2oh OH H 1 1-47 ch3 ch2oh OnBu ch2oh OH H 1 1-48 ch3 ch2oh 0‘Bu ch2oh OH H 1 1-49 ch3 ch2oh 0'Bu ch2oh OH H 1 1-50 ch3 ch2oh OnPn ch2oh OH H 1 1-51 ch3 ch2oh OnHex ch2oh OH H 1 1-52 ch3 ch2oh H ch3 OH H 1 1-53 ch3 ch2oh H ch2ch3 OH H 1 1-54 ch3 ch2oh H nPr OH H 1 1-55 ch3 ch2oh H pr OH H 1 1-56 ch3 ch2oh H nBu OH H 1 1-57 ch3 ch2oh H ‘Bu OH H 1 1-58 ch3 ch2oh H 'Bu OH H 1 1-59 ch3 ch2oh H nPn OH H 1 20 1-60 ch3 ch2oh H nHex OH H 1 1-61 ch3 ch2oh H CH2Br OH H 1 1-62 ch3 ch2oh H CH2CL OH H 1 1-63 ch3 ch2oh H ch2i OH 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ch2f OH OH 1 1-526 CH2Br ch2f H ch2f OH OH 1 1-527 CH2Br ch3och3 H ch2f OH OH 1 1-536 CH2Br ch2och3 H ch2oh OH OH 1 1-537 ch2i ch2oh H ch2oh OH H 1 1-538 ch3 ch2oh H ch2oh OH H 2 1-539 ch3 ch3 H ch2oh OH H 2 1-540 ch3 ch2f H ch2oh OH H 2 1-544 ch3 ch2oh H ch2f OH H 2 1-545 ch3 ch3 H ch2f OH H 2 1-546 ch3 ch2f H ch2f OH H 2 1-547 ch2oh ch2oh H ch2oh OH H 2 1-548 ch2oh ch3 H ch2oh OH H 2 1-549 ch2oh ch2f H ch2oh OH H 2 1-550 ch2f ch2oh H ch2oh OH H 2 1-551 ch2f ch3 H ch2oh OH H 2 1-552 ch2f ch2f H ch2oh OH H 2 1-553 ch2och3 ch2oh H ch2oh OH H 2 1-554 ch2och3 ch3 H ch2oh OH H 2 35 1-555 ch2och3 ch2f H ch2oh OH H 2 1-556 ch3 ch2oh H H OH ch2oh 1 1-557 ch2 ch2oh H ch2oh OH ch2oh 1 1-558 ch2oh ch2oh H ch2oh OH ch2oh 1

(Quadro 3)

No. R1 R2 R3 R4 n 3-1 ch3 ch2oh ch2oh OH 1 3-2 ch3 ch3 ch2oh OH 1 3-3 ch3 ch2f ch2oh OH 1 3-4 ch3 ch2och3 ch2oh OH 1 3-5 ch3 ch2oh ch2f OH 1 3-6 ch3 ch3 ch2f OH 1 3-7 ch3 ch2f ch2f OH 1 3-8 ch3 ch2och3 ch2f OH 1 36 3-25 ch2ch3 ch2oh ch2oh OH 1 3-26 > ch2oh ch2oh OH 1 3-27 {Pr ch2oh ch2oh OH 1 3-28 nBu ch2oh ch2oh OH 1 3-29 ch2oh ch2oh OH 1 3-30 ‘Bu ch2oh ch2oh OH 1 3-31 nPn ch2oh ch2oh OH 1 3-32 nHex ch2oh ch2oh OH 1 3-33 ch2oh ch2oh ch2oh OH 1 3-34 ch2oh ch3 ch2oh OH 1 3-35 ch2oh ch2f ch2oh OH 1 3-36 ch2oh ch2och3 ch2oh OH 1 3-37 ch2oh ch2oh ch2f OH 1 3-38 ch2oh ch3 ch2f OH 1 3-39 ch2oh ch2f ch2f OH 1 3-40 ch2oh ch2och3 ch2f OH 1 3-49 ch2och3 ch2oh ch2oh OH 1 3-50 ch2och3 ch3 ch2oh OH 1 3-51 ch2och3 ch2f ch2oh OH 1 3-52 ch2och3 ch2och3 ch2oh OH 1 3-53 ch2och3 ch2oh ch2f OH 1 37 3-54 CH2OCH3 ch3 ch2f OH 1 3-55 ch2och3 ch2f ch2f OH 1 3-56 ch2och3 ch2och3 ch2f OH 1 3-65 ch2och2ch3 ch2oh ch2oh OH 1 3-66 ch2och2ch3 ch3 ch2oh OH 1 3-67 ch2och2ch3 ch2f ch2oh OH 1 3-68 ch2och2ch3 ch2och3 ch2oh OH 1 3-69 ch2och2ch3 ch2oh ch2f OH 1 3-70 ch2och2ch3 ch3 ch2f OH 1 3-71 ch2och2ch3 ch2f ch2f OH 1 3-72 ch2och2ch3 ch2och3 ch2f OH 1 3-85 CH2OnPr ch2oh ch2oh OH 1 3-86 CHztyPr ch2oh ch2oh OH 1 3-87 CH2OnBu ch2oh ch2oh OH 1 3-88 ΠΡΟ'βγ ch2oh ch2oh OH 1 3-89 CH20‘Bu ch2oh ch2oh OH 1 3-90 CH2OnPn ch2oh ch2oh OH 1 3-91 CH2OnHex ch2oh ch2oh OH 1 3-92 ch2f ch2oh ch2oh OH 1 3-93 ch2f ch3 ch2oh OH 1 3-94 ch2f ch2f ch2oh OH 1 38 3-95 ch2f CH2OCH3 ch2oh OH 1 3-96 ch2f ch2oh ch2f OH 1 3-97 ch2f ch3 ch2f OH 1 3-98 ch2f ch2f ch2f OH 1 3-99 ch2f ch2och3 ch2f OH 1 3-108 ch2ci ch2oh ch2oh OR 1 3-109 ch2ci ch3 ch2oh OH 1 3-110 ch2ci ch2f ch2oh OH 1 3-111 ch2ci ch2och3 ch2oh OH 1 3-112 ch2ci ch2oh ch2f OH 1 3-113 ch2ci ch3 ch2f OH 1 3-114 ch2ci ch2f ch2f OH 1 3-115 ch2ci ch2och3 ch2f OH 1 3-124 CH2Br ch2or ch2oh OH 1 3-125 CH2Br ch3 ch2oh OH 1 3-126 CH2Br ch2f ch2oh OH 1 3-127 CH2Br ch2och3 ch2oh OH 1 3-128 CH2Br ch2oh ch2f OH 1 3-129 CH2Br ch3 ch2f OH 1 3-130 CH2Br ch2f ch2f OH 1 3-131 CH2Br ch2och3 ch2f OH 1 39 3-140 ch2i ch2oh ch2oh OH 1 3-141 ch2i ch3 ch2oh OH 1 3-142 ch2i ch2f ch2oh OH 1 3-143 ch3 ch2oh ch2oh OH 2 3-144 ch3 ch3 ch2oh OH 2 3-145 ch3 ch2f ch2oh OH 2 3-146 ch3 ch2och3 ch2oh OH 2 3-147 ch2oh ch2oh ch2oh OH 2 3-148 ch2oh ch3 ch2oh OH 2 3-149 ch2oh ch2f ch2oh OH 2 3-150 ch2oh ch2och3 ch2oh OH 2

Quadro 4

No. R1 R2 R3 R4 n 4-1 ch3 ch2oh ch2oh OH 1 40 4-2 ch3 ch3 ch2oh OH 1 4-3 ch3 ch2f ch2oh OH 1 4-4 ch3 ch2och3 ch2oh OH 1 4-5 ch3 ch2oh ch2f OH 1 4-6 ch3 ch3 ch2f OH 1 4-7 ch3 ch2f ch2f OH 1 4-8 ch3 ch2och3 ch2f OH 1 4-25 ch=ch3 ch2oh ch2oh OH 1 4-26 nPr ch2oh ch2oh OH 1 4-27 ‘Pr ch2oh ch2oh OH 1 4-28 nBu ch2oh ch2oh OH 1 4-29 ‘Bu ch2oh ch2oh OH 1 4-30 ‘Bu ch2oh ch2oh OH 1 4-31 “Pn ch2oh ch2oh OH 1 4-32 nHex ch2oh ch2oh OH 1 4-33 ch2oh ch2oh ch2oh OH 1 4-34 ch2oh ch3 ch2oh OH 1 4-35 ch2oh ch2f ch2oh OH 1 4-36 ch2oh ch2och3 ch2oh OH 1 41 4-37 ch2oh ch2oh ch2f OH 1 4-38 ch2oh ch3 ch2f OH 1 4-39 ch2oh ch2f ch2f OH 1 4-40 ch2oh ch2och3 ch2f OH 1 4-49 ch2och3 ch2oh ch2oh OH 1 4-50 ch2och3 ch3 ch2oh OH 1 4-51 ch2och3 ch2f ch2oh OH 1 4-52 ch2och3 ch2och3 ch2oh OH 1 4-53 ch2och3 ch2oh ch2f OH 1 4-54 ch2och3 ch3 ch2f OH 1 4-55 ch2och3 ch2f ch2f OH 1 4-56 ch2och3 ch2och3 ch2f OH 1 4-65 ch2och2ch3 ch2oh ch2oh OH 1 4-66 ch2och2ch3 ch3 ch2oh OH 1 4-67 ch2och2ch3 ch2f ch2oh OH 1 4-68 ch2och2ch3 ch2och3 ch2oh OH 1 4-69 ch2och2ch3 ch2oh ch2f OH 1 4-70 ch2och2ch3 ch3 ch2f OH 1 4-71 ch2och2ch3 ch2f ch2f OH 1 42 4-72 CH2OCH2CH3 ch2och3 ch2f OH 1 4-85 CH2OnPr CH20H ch2oh OH 1 4-86 CH20'Pr CH2OH ch2oh OH 1 4-87 CH2OnBu ch2oh ch2oh OH 1 4-88 CH2OiBu ch2oh ch2oh OH 1 4-89 CH201Bu ch2oh ch2oh OH 1 4-90 CH2OnPn ch2oh ch2oh OH 1 4-91 CH2OnHex ch2oh ch2oh OH 1 4-92 ch2f ch2oh ch2oh OH 1 4-93 ch2f ch3 ch2oh OH 1 4-94 ch2f ch2f ch2oh OH 1 4-95 ch2f ch2och3 ch2oh OH 1 4-96 ch2f ch2oh ch2f OH 1 4-97 ch2f ch3 ch2f OH 1 4-98 ch2f ch2f ch2f OH 1 4-99 ch2f ch2och3 ch2f OH 1 4-108 ch2ci ch2oh ch2oh OH 1 4-109 ch2ci ch3 ch2oh OH 1 4-110 ch2ci ch2f ch2oh OH 1 43 4-111 ch2ci ch2och3 ch2oh OH 1 4-112 ch2ci ch2oh ch2f OH 1 4-113 ch2ci ch3 ch2f OH 1 4-114 ch2ci ch2f ch2f OH 1 4-115 ch2ci ch2och3 ch2f OH 1 4-124 CH2Br ch2oh ch2oh OH 1 4-125 CH2Br ch3 ch2oh OH 1 4-126 CH2Br ch2f ch2oh OH 1 4-127 CH2Br ch2och3 ch2oh OH 1 4-128 CH2Br ch2oh ch2f OH 1 4-129 CH2Br ch3 ch2f OH 1 4-130 CH2Br ch2f ch2f OH 1 4-131 CH2Br ch2och3 ch2f OH 1 4-140 ch2i ch2oh ch2oh OH 1 4-141 ch2i ch3 ch2oh OH 1 4-142 ch2i ch2f ch2oh OH 1 4-143 ch3 ch2oh ch2oh OH 2 4-144 ch3 ch3 ch2oh OH 2 4-145 ch3 ch2f ch2oh OH 2 44 4-146 ch3 ch2och3 ch2oh OH 2 4-147 ch2oh ch2oh ch2oh OH 2 4-148 ch2oh ch3 ch2oh OH 2 4-149 ch2oh ch2f ch2oh OH 2 4-150 ch2oh ch2och3 ch2oh OH 2

OH (lc) (Quadro 5) R1 R2 R3 R4 R5 R6 n 5-1 CH3 ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-2 ch3 ch2f OH OH nh2 ch2oh 1 5-10 ch3 ch2oh OH OH n(ch3)2 ch2oh 1 5-11 ch3 ch2oh OH OH nh(ch3) ch2oh 1 5-12 ch3 ch2oh OH OH n(ch2ch3)2 ch2oh 1 45 5-13 ch3 ch2oh OH OH nh(ch2ch3) ch2oh 1 5-14 ch3 ch2oh OH OH NH(nPr) ch2oh 1 5-15 ch3 ch2oh OH OH NH(nBu) ch2oh 1 5-16 ch3 ch2oh OH OH NHfBu) ch2oh 1 5-17 ch3 ch2oh OH OH NH(‘Bu) ch2oh 1 5-18 ch3 ch2oh OH OH NH(nPn) ch2oh 1 5-19 ch3 ch2oh OH OH NH(nHex) ch2oh 1 5-20 ch3 ch2f OH OH nh(ch2oh) ch2oh 1 5-21 ch3 ch2f OH OH n(ch2oh)2 ch2oh 1 5-22 ch3 ch2oh OH OH nhch(ch2oh)2 ch2oh 1 5-23 ch3 ch2f OH OH nhch(ch2oh)2 ch2oh 1 5-24 ch3 ch2oh OH OH nh2 H 1 5-25 ch3 ch2oh OH OH nh2 ch2f 1 5-26 ch3 ch2oh OH OH nh2 ch3 1 5-27 ch3 ch2oh OH OH nh2 F 1 5-32 ch3 ch2oh OH OH H ch2oh 1 5-33 CHG CHG ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-35 nPr ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-36 'Pr ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-37 nBu ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-38 'Bu ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 46 5-39 ‘Bu ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-40 nPn ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-41 nHex ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-42 ch2oh ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-43 ch2oh ch2f OH OH nh2 ch2oh 1 5-52 ch2oh ch2oh OH OH NHCH (CH2OH) 2 ch2oh 1 5-53 ch2oh ch2f OH OH NHCH (CH2OH)2 ch2oh 1 5-54 ch2och3 ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-55 ch2och3 ch2f OH OH nh2 ch2oh 1 5-64 ch2och3 ch2oh OH OH nhch(ch2oh)2 ch2oh 1 5-65 ch2och3 ch2f OH OH NHCH (CH2OH)2 ch2oh 1 5-66 ch2f ch2oh OH OH nh2 ch2oh 1 5-67 ch2f ch2f OH OH nh2 ch2oh 1 5-76 ch2f ch2oh OH OH NHCH (CH2OH)2 ch2oh 1 5-77 ch2f ch2f OH OH NHCH (CH2OH)2 ch2oh 1 5-78 ch3 ch2oh OH OH nh2 ch2oh 2 5-79 ch3 ch2f OH OH nh2 ch2oh 2 5-83 ch2oh ch2oh OH OH nh2 ch2oh 2 5-84 ch2oh ch2f OH OH nh2 ch2oh 2 5-86 ch2f ch2oh OH OH nh2 ch2oh 2 5-87 ch2f ch2f OH OH nh2 ch2oh 2 47

Nos quadros anteriores os compostos preferido são 1-1, 1-119, 1-155, 1-280, 1-354, 1-547, 1-556, 1-557, 3-1, 5-1 ou 5-22, mais preferivelmente são (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0- (6-desoxi-cx-D--glucopiranosil)-α-D-glucopiranosídeo, (2R,3R,4R)-4- -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0-(6-desoxi-p-D--glucopiranosil)-α-D-glucopiranosídeo, (2R,3R,4R)-4- -hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0-p-D--glucopiranosil-a-D-glucopiranosideo, (2R,3R,4R)-4-hidroxi--2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0-(6-fluoro-6-desoxi^-D--glucopiranosil)-D-glucopiranosideo, (1 R,2S,3R,4R,5R)-1--amino-2,3-di-hidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il-4-0-(6--desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranosideo, (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0-(6--metoxi-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranosideo, (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4-di-hidro-2H-pirrol--3-Í1-4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranosídeo, respectivos sais farmacologicamente aceitáveis e respectivos ésteres farmacologicamente aceitáveis.

Um composto que possua a fórmula geral (I) pode ser produzida utilizando, por exemplo, um composto conhecido para matéria-prima de partida de acordo com os processos abaixo descritos.

48

Na fórmula acima mencionada e descrição seguinte, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e n são os mesmos tal como anteriormente definido. No entanto, no caso de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 ou R11 indica um grupo hidroxilo ou um grupo que possua um grupo hidroxilo, podendo o referido grupo hidroxilo ser opcionalmente protegido.

Processo A:

Processo B: Processo Ba:

Processo Bb:

b4 T v*>t_L J_Yb3

Bb1 kv! t>2 L yblX T vb3 Bb2 — y&. já,^ ^ ^ _§w yb2 <x) (Viii) (xi) (ix) OH j_yb3 Bb4 Γ NH Y“ (xii)

Bb5 Γ NP2 (viib)

Processo Be: 49

(iv)

Nas fases acima mencionadas e descrição seguinte, X1 a X25, Yal a Ya5 e YGl a Yc3 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogénio ou grupo hidroxilo (o referido grupo hidroxilo pode opcionalmente ser protegido por um grupo protector) , Ybl a Ybj são os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo (o referido grupo hidroxilo pode opcionalmente ser protegido por um grupo protector), P1 representa um grupo protector de um grupo amino tal como R6 ou um grupo aloxicarbonil-Ci-C6 (preferencialmente um grupo t-butoxicarbonil) ou um grupo aralquiloxi-carbonil-C7-Ci6 (preferencialmente um grupo benziloxicarbonil), P2 e P3 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo protector de um grupo amino tal como R7 ou um grupo alcoxicarbonil-Ci-C6 (preferencialmente um grupo t-butoxicarbomil) ou um grupo aralquiloxicarbonil-C7~ C16 (preferencialmente um grupo benziloxicarbonil), e L1, L2, L3 e L4 representam um grupo hidroxilo (podendo o referido grupo hidroxilo ser opcionalmente protegido por um 50 grupo protector ou podendo o átomo de hidrogénio ser opcionalmente substituído por um grupo de partida) ou um grupo de partida. Não se verificam limitações particulares nos grupos protectores utilizados para proteger um grupo hidroxilo considerando que o grupo é tipicamente utilizado para proteger um grupo hidroxilo, exemplos do qual incluem "grupos acil alifáticos", tais como grupos carbonilo alquilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-ethyloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metihexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo e grupos heneicosanoilo, grupos carbonil-alquilo carboxilados, por exemplo, grupos succinoilo, glutaroilo e adipoilo, grupos alquil-carbonilo de cadeia curta de halogéneo, por exemplo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo e grupos trifluoroacetilo, grupos alquil-carbonilo de cadeia curta alcoxi, por exemplo, grupos metoxiacetilo, e grupos alquil-carbonil insaturados, por exemplo grupos (E)-2-metilo- 2-butenoilo; "grupos acilo aromáticos" tais como grupos aril-carbonilo, por exemplo, grupos benzoilo, α-naftoilo e grupos p-naftoilo, grupos halogeno-aril-carbonilo, por exemplo, 2-bromobenzoilo e grupos 4-clorobenzoilo, grupos aril-carbonilo de cadeia curta alquilados, por exemplo, 2,4,6-trimetilbenzoilo e grupos 4-toluoilo, grupos aril-carbonilo 51 de cadeia curta alcoxilados, por exemplo, grupos 4-anisoilo, grupos aril-carbonilo carboxilados, por exemplo, grupos 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo e grupos 4-carboxibenzoilo, grupos aril-carbonilo nitrados, por exemplo, grupos 4-nitrobenzoilo e 2-nitrobenzoilo, grupos aril-carbonilo de cadeia curta alcoxicarbonilados, por exemplo grupos 2-(metoxicarbonilo) benzoilo, e grupos aril-carbonilo de cadeia curta arilados, por exemplo, grupos 4-fenilbenzoilo; grupos "tetrahidropiranilo-ortetra- hidrotiopiranilo", tais como grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3- bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo e 4-metoxitetrahidrotiopiran- 4- ilo; "grupos tetra-hidrofuranilo- ortetrahidrotiofuranilo", tais como grupos tetra-hidrofuran-2-ilo e tetra-hidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", tais como grupos tri-alguil-sililo de cadeia curta, por exemplo, grupos trimetilsililo, trietisililo, isopropilodimetilsililo, t-butilo dimetilsililo, metilodi-isopropilsililo, metilodi-t-butilosililo e grupos tri-isopropilsililo e grupos tri-alguil-sililo de cadeia curta substituídos por 1 a 2 grupos arilo, por exemplo, grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo e fenildi-isopropilsililo; "grupos alcoximetilo", tais como grupos alcoximetilo de cadeia curta, por exemplo, metoximetilo, 1,1 -dimetilo-1 metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e grupos t-butoximetilo, grupos alcoximetilo de cadeia curta alcoxilados, por exemplo, grupos 2-metoxi-etoximetilo e grupos alcoximetilo de cadeia curta halogeno, por exemplo, grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo e bis (2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo substituídos" tais como 52 grupos etilo de cadeia curta alcoxilados, por exemplo, grupos 1-etoxi-etilo e 1-grupos etilo(isopropoxi) e grupos etilo halogenados, por exemplo grupos 2,2,2-tricloro-etilo; "grupos aralquilo", tais como grupos alquilo de cadeia curta substituídos por 1 a 3 grupos arilo, por exemplo, grupos benzilo, α-naftilmetilo, p-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a- naftildifenilmetilo e 9-antrilmetilo, e grupos alquilo substituídos por 1 a 3 grupos arilo, nos quais um anel arilo é substituído por um alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, grupo de halogéneo ou ciano, por exemplo, grupos 4-metilobenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilobenzilo, 4-metoxybenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, metilo e piperonilo; "grupos alcoxi-carbonilo", tais como grupos carbonil-alcoxi de cadeia curta, por exemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo e grupos carbonil-alcoxi de cadeia curta substituídos por grupos de halogéneo ou grupos tri-silil-alquilo de cadeia curta, por exemplo, grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e 2- trimetilosilil-etoxicarbonilo; "grupos carbonil-alceniloxi", tais como grupos viniloxicarbonilo e aliloxicarbonilo; e "grupos carbonil-aralquiloxi", nos quais um anel arilo pode ou não ser substituído por 1 a 2 grupos alcoxi de cadeia curta nitro, por exemplo, grupos benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo. Não se verificam limitações particulares nos reagentes utilizados para proteger dióis considerando que estes são normalmente utilizados para proteger dióis, sendo que os 53 exemplos preferidos incluem derivados de aldeídos, tais comobenzalaldeído, derivados da cetona, tais como acetona, e compostos dimetoxi, tais como 2,2-dimetoxipropano e dimetoxibenzilo. 0 processo para produção do Composto (I) da presente invenção é constituído pelas seguintes três fases. (1) Fase A é uma fase em que é produzida a porção do lado esquerdo do Composto (I) na forma de Intermediário (iii). (2) Fase B é a fase em que é produzida a porção do lado direito do Composto (I) na forma de Intermediário (iii) , e o processo a, b ou c pode ser seleccionado correspondendo ao Composto (I) desejado. (3) A Fase C é a fase em que o Composto (I) da presente invenção é produzido ao se condensar o Intermediário (iii) obtido na Fase A e Intermediário (iii) obtido na Fase B.

Segue-se uma explicação de cada fase. Processo A: 0 composto de matéria-prima (i) pode ser produzido ao se proteger e desproteger um grupo hidroxilo de um composto conhecido de acordo com os processos conhecidos. Para além disso, a protecção e desprotecção de um grupo hidroxilo pode igualmente ser conduzida nesta fase, conforme necessário. A protecção e desprotecção de um grupo hidroxilo pode igualmente ser conduzida em conformidade com os processos comummente conhecidos, tais como o processo descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por Green-Watts (Wiley-lnterscience, EUA). 54

Para além disso, a desprotecçao pode ser igualmente conduzida pela forma abaixo descrita.

No caso de se utilizar um grupo sililo para o grupo desprotegido do grupo hidroxilo, este pode ser normalmente removido ao ser tratado ou com um composto que forma um anião de fluorina, tal como fluoreto de amónio tetrabutilo, ácido fluoridrico, ácido-piridina ou fluoreto de potássio, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido trifluoacético, ou com um ácido inorgânico tal como ácido de clorídrico.

Mais ainda, no caso de remoção por meio de um anião de fluorina, a reacção pode ser promovida ao se adicionar um ácido orgânico tal como um ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico. Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado para dissolver a substância de partida, até determinado ponto, sem inibir a reacção e os exemplos preferidos incluem éteres, tais como, éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico do dietilenoglicol; nitrilos, tais como o acetonitrilo e isobutironitrilo; água; ácidos orgânicos tais como ácido acético e solventes mistos dos mesmos. Não se verificam limitações particulares na temperatura de reacção ou tempo de reacção e a reacção é normalmente conduzida a 0°C até 100°C (e preferencialmente 10°C a 30°C) durante 1 a 24 horas.

No caso do grupo protector do grupo hidroxilo ser um grupo aralquilo ou grupo carbonil-aralquiloxi, é utilizado normalmente um processo no qual é removido por meio de 55 contacto com um agente redutor num solvente (e preferencialmente redução de contacto a uma temperatura normal na presença de um catalisador) ou preferencialmente utilizado um processo em que é removido utilizando um agente oxidante. Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado durante a remoção por redução catalítica considerando que não se encontra envolvido na reacção presente, e os exemplos preferidos incluem álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno, benzeno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano e ciclohexano; ésteres tais como acetato etilo e acetato propilo; amidos, tais como, formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilo-2-pirrolidona e hexametilfosforotriamida; ácidos gordos tais como, ácido fórmico e ácido acético; água e solventes mistos dos mesmos; enquanto os exemplos preferidos incluem álcoois, ácidos gordos, solventes mistos de álcoois e ésteres, solventes mistos de álcoois e água e solventes mistos de ácidos gordos e água. Não se verificam limitações particulares no catalisador, considerando que este é normalmente utilizado para reacções redutoras catalíticas e os exemplos preferidos de catalisadores utilizados incluem carbonato de paládio, paládio negro, Rainey níquel, óxido de platina, platina negra, óxido de ródioalumínio, cloreto de ródio-trifenilfosfina e sulfato de bário-paládio. Não se verificam limitações na pressão e a reacção é normalmente conduzida a uma pressão de 1 a 10 atmosferas. 56

Embora a temperatura da reacção e tempo de reacção variem dependendo dos tipos de substância de partida, solvente, catalisador e por ai adiante, estas são normalmente 0°C a 100°C (e preferencialmente 20°C a 70°C) e 5 minutos a 48 horas (e preferencialmente 1 a 24 horas). Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado durante a remoção por oxidação considerando que este não se encontra envolvido na presente reacção e os solventes orgânicos que contêm água são os preferidos.

Os exemplos preferidos destes solventes orgânicos incluem cetonas, tais como acetona, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, nitrilos, tais como acetonitrilo, éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e dioxano, amidos tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e hexametilfosforotriamida e sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo. Não se verificam limitações particulares no agente oxidante utilizado, considerando que é um composto normalmente utilizado para oxidação, sendo os utilizados preferencialmente o persulfato de potássio, persulfato de sódio, nitrato de amónio cério (CAN) ou 2,3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).

Embora a temperatura da reacção e tempo da reacção variem dependendo do tipo de substância de partida, solvente, catalisador e por aí adiante, estas são normalmente 0°C a 150°C e 10 minutos a 24 horas.

Para além disso, o grupo protector pode ser igualmente removido ao se permitir que um metal alcalino tal como o 57 metal lítio ou metal de sódio actuem a -78°C a -20°C em amónia liquida ou em álcool tal como metanol ou etanol.

Mais ainda, pode ser igualmente removido ao se utilizar um haleto de alquilsililo, tal como cloreto de alumínio iodeto de sódio ou iodeto trimetilsililo num solvente. Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado, considerando que o mesmo não se encontra envolvido na reacção presente, sendo que são preferencialmente utilizados nitrilos, tal como, acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio, ou solventes mistos dos mesmos.

Embora a temperatura da reacção e tempo da reacção variem dependendo dos tipos de substância de partida, solvente e por aí adiante, a temperatura de reacção e tempo de reacção são normalmente 0°C a 50°C e 5 minutos a 3 dias.

Para além disso, no caso do substrato de reacção possua um átomo sulfúrico, é preferível utilizar cloreto de alumínio iodeto de sódio.

No caso do grupo protector do grupo hidroxilo seja um grupo acilo alifático, grupo acilo aromático ou grupo aloxicarbonilo, este é removido ao se tratar com uma base num solvente. Não se verificam limitações particulares na base utilizada, considerando que a mesma não tem um efeito nas outras partes do composto e exemplos e as bases que são utilizadas preferencialmente incluem alcóxidos de metal, tal como metóxido de sódio; carbonetos de metal alcalino, ta como, carboneto de sódio, carboneto de potássio e 58 carboneto de lítio; hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio e hidróxido de bário; e amónias tal como amónia aquosa e amónio-metanol concentrada. Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado, considerando que o mesmo é normalmente utilizado em reacções de hidrólise E os exemplos preferidos destes incluem água; solventes orgânicos, tais como, álcoois, por exemplo, metanol, etanol e n-propanol e éteres, por exemplo, tetra-hidrofurano e dioxano; e solventes mistos de água e os solventes orgânicos acima mencionados.

Embora não se verifiquem limitações particulares na temperatura de reacção e tempo de reacção, e estas variem de acordo com a substância de partida, solvente, base utilizada e por ai adiante, a reacção é normalmente conduzida a 0°C a 150°C durante 1 a 10 horas para suprimir reacções secundárias.

No caso do grupo protector do grupo hidroxilo ser um grupo metil-alcoxi, grupo tetra-hidropiranilo, grupo tetra-hidrotiopiranilo ou grupo etilo substituído, o grupo protector é normalmente removido ao ser tratado com ácido num solvente. Não se verificam limitações particulares no ácido utilizado, considerando que este é normalmente utilizado como um ácido de Bronsted ou ácido de Lewis, e embora os exemplos preferidos incluam ácidos de Bronsted, tal como, cloreto de hidrogénio; ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico e ácido nítrico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido 59 trifluoracético, ácido metano sulfónico e ácido p-toluenosulfónico; assim como ácido de Lewis, tais como, trifluoreto de boro, pode ser igualmente utilizada uma resina de troca de catião ácido. Não se verificam limitações particulares no solvente utilizado, considerando que o mesmo dissolve a substância de partida até um determinado ponto sem inibir a reacção, e os exemplos preferidos incluem hidrocarbonetos alifáticos, tais como, hexano, heptano, ligroina e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos, tal como, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados, tal como, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloretano, clorobenzeno e diclorobenzeno; esteres, tal como, Formato etilo, acetato etilo, acetato propilo, acetato butilo e carboneto dietilico; éteres, tal como, éter dietilico, éter di-isopropilicoer, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetilico de dietilenoglicol; álcoois, tal como, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, álcool isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol e metil cellusorb; cetonas, tal como, acetona, cetona etílica metilo, cetona isobutilo metilo, isoforona e ciclohexanona; água e solventes mistos dos mesmos, enquanto os exemplos ainda mais preferidos incluem hidrocarbonetos halogenados, ésteres e éteres.

Embora a temperatura da reacção e tempo de reacção variem dependendo dos tipos, concentrações e por aí adiante da substância de partida, solvente e ácido utilizado, estas são normalmente -10°C a 100°C (e preferencialmente -5°C a 50°C) e 5 minutos a 48 horas (e preferencialmente 30 minutos a 10 horas). 60

No caso do grupo protector do grupo hidroxilo ser um grupo carbonil-alceniloxi, a remoção é normalmente obtida ao se tratar com uma base sob condições semelhantes tal como acontece com a reacção de remoção no caso do grupo protector do grupo hidroxilo quando esta é um grupo acilo alifático acima mencionado, grupo acilo aromático ou grupo alcoxicarbonilo.

Além disso, no caso de um grupo aliloxicarbonilo, um processo no qual este é removido utilizando paládio em particular, bem como trifenilfosfina ou bis(metildifenilfosfina) (1,5-ciclooctadieno)iridio (I) hexafluorofosfato é simples e pode ser efectuado com poucas reacções secundárias.

No caso do grupo de protecção do grupo hidroxilo ser um grupo formilo, é removido por meio de tratamento com base num solvente. Não existem limitações particulares na base utilizada desde que não tenha um efeito noutras partes dos compostos e um hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato de potássio é preferencialmente utilizado. Não existem limitações particulares no solvente utilizado desde que seja normalmente utilizado em reacções de hidrólise e os elementos preferíveis incluem água, solventes orgânicos, tal como álcoois, por exemplo metanol, etanol e n-propanol ou éteres, por exemplo tetra-hidrofurano e dioxano e solventes mistos e os solventes orgânicos mencionados.

Embora a temperatura da reacção e o tempo de reacção variem conforme os tipos de substância de partida, solvente 61 e base utilizados e não existam limitações particulares relativamente a estes, a reacção é normalmente efectuada a 0°C até 150 °C durante 1 hora até 10 hora para suprimir reacções secundárias.

No caso do grupo de protecção do grupo hidroxilo ser um grupo acetamida substituída por halogénio, tal como grupo trifluoroacetamida, este é removido por meio de tratamento com base num solvente. Não existem limitações particulares na base utilizada desde que não tenha um efeito noutras partes do composto e uma resina básica, tal como Dowex 1x4 (OH ) é preferencialmente utilizada. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que seja normalmente utilizado em reacções de hidrólise e os exemplos preferíveis incluem água e álcoois, tal como metanol, etanol e n-propanol, sendo o mais preferível a água.

Um grupo de desprotecção de um grupo alilo na posição anomérica é de preferência um catalisador de paládio, tal como cloreto de paládio ou um catalisador de irídio. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que seja normalmente utilizado em reacções catalíticas e os exemplos preferíveis incluem solventes à base de água, tal como metanol, solventes à base de éter, tal como tetra-hidrofurano e água, sendo os mais preferíveis metanol e tetra-hidrofurano. (Fase Al)

Nesta fase é produzido o composto (ii) e isto é atingido por meio da introdução de um grupo de partida num 62 grupo hidroxilo numa localização desejada, conforme necessário, seguido da execução de uma reacção de substituição nucleófila com um reagente correspondente aos grupos R1 e R2 introduzidos.

No caso do grupo de partida ser um átomo de halogénio, não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado, desde qie dissolva a substância de partida sem inibir a reacção, incluindo os exemplos preferíveis éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano e dioxano, amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e hexametilfosfotriamida, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrilo, ésteres tais como formato de etil e acetato de etilo e solventes mistos destes, sendo os exemplos mais preferíveis os hidrocarbonetos halogenados e éteres e exemplos particularmente preferíveis o diclorometano e tetra-hidrofurano . Não existem limitações particulares quando ao agente de halogenação particularmente desde que seja normalmente utilizado em reacções entre grupos hidroxilo e átomos de halogénio, cujos exemplos incluem tri-haletos de dialquilaminosulfato (DAST) tais como cloreto de tionilo, brometo de tionilo ou iodeto de tionilo, haletos de sulforilo, tais como cloreto de sulforilo, brometo de sulforilo e iodeto de sulforilo, tri-haletos de fósforo, tais como tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e triiodeto de fósforo, penta-haletos de fósforo tais como pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo e pentaiodeto de fósforo e oxi-haletos de fósforo, tais como 63 oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo e oxiiodeto de fósforo. A temperatura de reacção é 0°C até à temperatura de aquecimento (ponto de ebulição do solvente utilizado) e de preferência a temperatura ambiente até à temperatura de aquecimento (ponto de ebulição do solvente utilizado). 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas.

No caso do grupo de partida ser um grupo sulfonilo não existem limitações particulares quanto ao agente de sulfonilação desde que seja utilizado normalmente nas reacções de sulfonilação do grupo hidroxilo, cujos exemplos incluem halogenetos de alcano-sulfonilo, tais como cloreto de etano-sulfonilo, halogenetos de aril-sulfonilo, tais como cloreto de p-tolueno-sulfonilo e anidridos de ácido sulfónico, tais como anidrido do ácido metanossulfónico, anidrido do ácido benzenossulfónico e anidrido do ácido trifluorometanossulfónico. Exemplos preferíveis incluem cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo e anidrido do ácido trifluorometanossulfónico. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida até um certo ponto sem inibição da reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, heptano, ligroina e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenzeno, ésteres tais como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo e carbonato 64 de dietilo e éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dimetílico de dietilenoglicol. Exemplos preferíveis inclluem hidrocarbonetos halogenados, ésteres e éteres, sendo o mais preferível o tetra-hidrofurano. Não existem limitações particulares quanto à base utilizada desde que seja utilizada como uma base nas reacções normais, cujos exemplos preferíveis incluem bases orgânicas, tais como a trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino) piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) , sendo mais preferíveis a trietilamina e a piridina. A temperatura de reacção é 0°C até à temperatura de aquecimento (ponto de ebulição do solvente utilizado) e de preferência de 0°C à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 10 minutos a 1 hora.

Exemplos do reagente utilizado para o reagente correspondente aos grupos R1 e R2 incluem agentes redutores comercialmente disponíveis e agentes de halogenação.

Os exemplos preferíveis de agente redutos utilizado incluem boro-hidretos de metal alcalino, tais como boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de lítio, compostos de alumínio hidrogenados tais como hidreto de lítio-alumínio e 65 trietóxido de alumínio hidreto de lítio e reagentes hidreto, tais como hidreto de sódio telúrio. Não existe limitações particulares quanto aos solventes utilizados desde que dissolvam a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem álcoois, tais como metanol e etanol, éteres tais como éter e tetra-hidrofurano e solventes mistos destes. Não existem limitações particulares quando ao agente de halogenação particularmente desde que seja normalmente utilizado em reacções de halogenação e os exemplos preferíveis incluem tri-haletos de dialquilaminosulfato (DAST) tais como cloreto de tionilo, brometo de tionilo ou iodeto de tionilo, haletos de sulforilo, tais como cloreto de sulforilo, brometo de sulforilo e iodeto de sulforilo, tri-haletos de fósforo, tais como tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e triiodeto de fósforo, penta-haletos de fósforo tais como pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo e pentaiodeto de fósforo e oxi-haletos de fósforo, tais como oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo e oxiiodeto de fósforo, sendo o mais preferível o trifluoreto de dialquilaminosulfato. Não existe limitações particulares quanto aos solventes utilizados desde que dissolvam a substância de partida até um certo ponto sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem éteres tais como éter e tetra-hidrofurano, sendo o mais preferível o tetra-hidrofurano. A temperatura de reacção é 0°C até à temperatura de aquecimento (ponto de ebulição do solvente utilizado) e de preferência a temperatura ambiente até à temperatura de aquecimento (ponto de ebulição do solvente utilizado). 66 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. (Fase A2)

Esta fase é uma fase durante a qual o intermediário (iii) é produzido mediante a introdução de um grupo de partida na posição 1 do composto (ii) seguindo o processo da fase AI. (Fase B) (Processo Ba) O composto matéria-prima (iv) pode ser produzido segundo o processo descrito em Tetrahedron, Vol. 26, 1985, p. 1469. Além disso, o composto matéria-prima (v) pode ser produzido mediante protecção e desprotecção de um grupo hidroxilo de um composto conhecido para um processo conhecido. Além disso, a protecção e desprotecção do grupo hidroxilo pode ainda ser efectuada conforme necessário na fase actual, do memso modo que o processo A. Aém disso, no caso de haver um átomo de halogénio como substituinte, um átomo de halogénio pode ser introduzido de acordo com a reacção de halogenação da fase AI. (Fase Bal)

Esta fase é uma fase na qual um composto biciclico (v) é produzido e é atingida mediante redução do grupo azida do composto (iv) seguido de aquecimento. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida e os exemplos incluem éteres hidrossolúveis tais como tetra-hidrofurano e dioxano, água e solventes mistos destes, 67 sendo preferível um solvente misto de água e tetra-hidrofurano.

Exemplo de agentes redutores grupos azida incluem fosfinas e amónia aquosa. Embora os exemplos incluam trialquilfosfinas tais como trimetilfosfina e trietilfosfina e amónia aquosa, e triarilfosfinas tais como trifenil fosfina e amónia aquosa, são preferíveis triarilfosfinas tais como trifenil fosfina e amónia aquosa.

Além disso, pode também ser utilizado um catalisador para o agente redutor. Não existem limitações particulares quanto ao catalisador utilizado desde que seja normalmente utilizado nas reacções de redução catalítica e os exemplos incluem carbonato de paládio, negro de paládio, paládio carbono, hidróxido de paládio, Raney níquel, óxido de platina, negro de platina, hidróxido de ródio-alumínio, trifenilfosfina-cloreto de ródio e sulfato de paládio-bário, sendo os mais preferíveis o paládio carbono e o hidróxido de paládio.

No caso da utilização de um catalisador como agente redutor não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como tetra-hidrofurano e dioxano, ácidos gordos tais como ácido acético e ésteres tais como acetato de etilo, sendo o mais preferível o metanol. A temperatura de reacção situa-se entre 0°C e 50°C e de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente. O tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. 68 (Fase Ba2)

Esta fase é uma fase na qual um composto (vii) com um grupo amino é produzido e é conseguido mediante protecção do grupo amino do composto (v) com um grupo de protecção adequado. Não existem limitações particulares quanto aos solventes utilizados desde que dissolvam a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dietilenoglicol, álcoois tais como metanol e etanol, cetonas tais como acetona e metiletilcetona, amidas tais como N,N-dimetilformamida e N,N- dimetilacetamida e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido. Não existem limitações particulares quanto ao reagente utilizado, desde que seja normalmente utilizado em reacções em que é introduzido um grupo de protecção num grupo amino livre e exemplos preferíveis incluem dicarbonato de di-t-butilo, cloreto de benziloxicarbonilo e cloreto de p-nitrobenziloxicarbonilo, sendo o mais preferível dicarbonato de di-t-butilo. Não existem limitações particulares quanto à base utilizada desde que seja uma base normalmente utilizada em reacções normais e os exemplos preferíveis incluem carbonatos alcalino-terrosos, hidrogenocarbonatos alcalino-terrosos e bases orgânicas, sendo o mai preferível o hidrogenocarbonato de metal alcalino. A temperatura de reacção situa-se entre 0°C e 50°C e de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente. 69 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 10 horas. (Fase Ba3)

Esta fase é uma fase em que é produzido o composto pirrolidina (viia) e este é atingido abrindo um dos aneis do composto biciclico (vi), protegendo o grupo hidroxilo conforme necessário e desprotegendo o grupo hidroxilo no sitio que glicosila com o intermediário (iii). Não existem limitações particulares quanto ao agente redutor utilizado desde que seja normalmente utilizado en reacções de redução e os exemplos incluem boro-hidretos de metal alcalino, tais como boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de litio, compostos de alumínio hidrogenados tais como hidreto de lítio-alumínio e trietóxido de alumínio hidreto de litio e reagentes hidreto, tais como hidreto de sódio telúrio, sendo o mais preferível o boro-hidreto de sódio. Não existe limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida até um certo ponto sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem álcoois, tais como metanol e etanol, éteres tais como dioxano, éter e tetra-hidrofurano, água e solventes mistos, sendo o metanol ou o tetra-hidrofurano os preferíveis. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, e de preferência 50°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. O tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. 70 Não existe limitações particulares quanto aos solventes utilizados desde que dissolvam a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem álcoois, tais como metanol e etanol, éteres tais como éter e tetra-hidrofurano e solventes mistos destes. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, e de preferência 50°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. O tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. (Processo Bb) O composto matéria-prima (viii) pode ser produzido segundo o processo descrito em Carbohydrate Research, Vol. 169,1987, p. 23. Além disso, o composto matéria-prima (viii) pode ser produzido mediante protecção e desprotecção de um grupo hidroxilo de um composto conhecido para um processo conhecido. Além disso, a protecção e desprotecção do grupo hidroxilo pode ainda ser efectuada conforme necessário na fase actual, do mesmo modo que o processo A. Aém disso, no caso de haver um átomo de halogénio como substituinte, um átomo de halogénio pode ser introduzido de acordo com a reacção de halogenação da fase AI. (Fase Bbl)

Esta fase é uma fase durante a qual o intermediário (ix) é produzido e á alcançado mediante a introdução de um grupo de partida na posição 6 do composto matéria-prima (viii) nas mesmas condições da fase Al. Além disso, o grupo de partida pode ainda ser convertido num grupo de partida diferente conforme necessário. (Fase Bb2) 71

Esta fase é uma fase na qual um composto (x) com uma olefina terminalé produzido e é conseguido mediante aquecimento do composto (ix) num solvente, na presença de um catalisador. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, água e solventes mistos destes, sendo mais preferível um solvente misto de água e isopropanol. Não existem limitações particulares quanto ao catalisador utilizado desde que seja normalmente utilizado en reacções nas quais é reduzida uma ligação dupla e os exemplos incluem carbono paládio, platina, Raney níquel, boro-hidretos de metal alcalino, tais como boro-hidreto de sódio e boro-hidreto de lítio, compostos de alumínio hidrogenados tais como hidreto de lítio-alumínio e trietóxido de alumínio hidreto de lítio e reagentes hidreto, tais como hidreto de sódio telúrio, sendo o mais preferível o zinco. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, e de preferência 50°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. (Fase Bb3)

Esta fase é uma fase na qual um composto (xi) com um grupo hidroxilamino produzido e é conseguido mediante tratamento do composto (x) com um cloridrato de hidroxilamina. 72 Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que dissolva a substância de partida sem inibição da reacção e exemplos preferíveis incluem solventes mistos de álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, e bases orgânicas tais como uma piridina, sendo mais preferível um solvente misto de etanol e piridina. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado e de preferência de 0°C a 60°C. 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. (Fase Bb4)

Esta fase é uma fase na qual um composto bicíclico (xii) é produzido e é conseguido mediante ciclização do composto (xi) mediante aquecimento num solvente. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que seja inactivo e os exemplos preferíveis incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno, sendo o tolueno particularmente preferível. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, e de preferência 50°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado. O tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas. (Fase Bb5) A presente fase é uma fase na qual o composto intermediário (viib) é produzido e é atingido mediante desprotecção do grupo hidroxilo no sítio que glicosila com 73 o intermediário (iii) e protecção da amina secundária do composto (xi) em condições similares às da fase AI. (Processo Bc) 0 composto matéria-prima (xiii) pode ser produzido segundo o processo descrito em Chemical Pharmaceutical Bulletin, Vol. 39, 1991, p. 2807. Além disso, o composto matéria-prima (viii) pode ser produzido mediante protecção e desprotecção de um grupo hidroxilo de um composto conhecido para um processo conhecido. Além disso, a protecção e desprotecção do grupo hidroxilo pode ainda ser efectuada conforme necessário na fase actual, do mesmo modo que o processo A. Aém disso, no caso de haver um átomo de halogénio para um substituinte, um átomo de halogénio pode ser introduzido de acordo com a reacção de halogenação da fase AI. (Fase Bcl) A presente fase é uma fase na qual o composto intermediário (viic) é produzido e é atingido por meio de desprotecção do grupo de protecção grupo hidroxilo do composto matéria-prima (xiii). (Processo C) (Fase Ci) A presente fase é uma fase na qual o composto desejado (I) é produzido e é conseguido efectuando uma reacção de glicosilação com compostos intermediários (iv) e (vii) e desprotegendo o grupo hidroxilo e grupo amino conforme necessário de acordo com métodos estabelecidos.

Exemplos preferíveis do grupo de desprotecção na posição anomérica do composto (iv) incluem flúor, bromo, 74 cloro, grupos tricloroimidato, difenilfosfato, dietilfosfito, tiometilo e feniltio. Não existem limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que seja inactivo e exemplos preferíveis incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio, éteres tais como éter e tetra-hidrofurano e hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, incluindo os exemplos mais preferíveis os hidrocarbonetos halogenados e éteres e incluindo os exemplos particularmente preferíveis o cloreto de metileno e éter. Não existem limitações particulares quanto ao catalisador utilizado desde que seja normalmente utilizado nas reacções de glicosilação e os exemplos preferíveis incluem trimetilssililo ácido trefluorometanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, complexo de trifluoreto de boro-éter, ácido toluenossulfónico, sal de prata do ácido trefluorometanossulfónico e iodeto de tetrabutilamónio. A temperatura de reacção é 0°C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado e de preferência à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção é de 10 minutos a 24 horas e de preferência 1 hora a 5 horas.

Além disso o composto (I) pode também ser produzido mediante desprotecção do grupo hidroxilo depois da reacção de glicosilação com compostos intermediário (iii) e (viic) e depois submetendo adicionalmente a condições básicas.

Além disso, no caso de n = 2, o composto (I) pode ser produzido utilizando um derivado trissacárido para o 75 composto matéria-prima, num processo similar aos processos A e C.

Além disso, no caso de ter um grupo básico, o composto (I) desejado pode ser convertido num sal de adição de ácido, de preferência um cloridrato, de acordo com métodos vulgares.

Na sequência da conclusão das reacções de cada uma das fases mencionadas, o composto desejado é recolhido da mistura reaccional de acordo com métodos vulgares. Por exemplo, o composto desejado é obtido neutralizando adequadametne a mistura reaccional ou, no caso da presença de matéria insolúvel, removendo a matéria insolúvel por filtração, seguida de adição de água e um solvente orgânico imiscivel, tal como acetato de etilo, lavagem com água, etc. e depois separando a fase orgânica contendo o composto desejado, secando com sulfato de magnésio anidro, por exemplo, e finalmente removendo o solvente por destilação. 0 composto resultante desejado pode ser separado e purificado conforme necessário combinando adequadamente métodos vulgares, tais como recristalização, reprecipitação ou outros métodos normalmente utilizados por rotina para a separação e purificação dos compostos orgânicos, incluindo os respectivos exemplos a cromatografia em coluna de adsorção, cromatografia em coluna de distribuição e outros métodos utilizando um adsorvente sintético, métodos utilizando cromatografia de permuta iónica e cromatografia de fase normal e/ou reversa utilizando gel de sílica ou gel de sílica alquilado, seguido de eluição com um eluente adequado. 76

Os derivados oligossacáridos da presente invenção, com as fórmulas gerais (I), (Ia) e (Ib) mencionadas, respectivos sais farmacologicamente aceitáveis e respectivos ésteres farmacologicamente aceitáveis são administrados sob várias formas. Não existem limitações particulares quanto à forma de administração, e cada tipo de forma de preparação é determinada de acordo com a formulação, a idade, sexo e outras condições do doente, o grau da doença, etc. Exemplos de formulações no caso da administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós, granulados, xaropes, líquidos, suspensões, emulsões, granulados e cápsulas. A administração é efectuada por via intra-rectal no caso de supositórios. Administração é efecutada de preferência por via oral.

Cada uma destas formulações pode ser formulada de acordo com métodos vulgares, utilizando adjuvantes conhecidos que podem ser normalmente utilizados em domínios farmacêuticos conhecidos, cujos exemplos incluem veículos, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, dissolventes, correctores e agentes de revestimento. laminarina em pó

Durante a moldagem dos comprimidos, pode ser empregue uma vasta gama de veículos conhecidos convencionalmente neste domínio, cujos exemplos incluem veículos tais como lactose, sucrose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caolino, celulose cristalina e ácido silícico, aglutinantes tais como água, etanol, propanol, xarope simples, glucose líquida, amido líquido, gelatina líquida, carboximetilcelulose, goma laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona, agentes desintegrantes tais como amido seco, alginato de sódiom agár em pó, laminarina em pó, bicarbonato de sódio, 77 carbonato de cálcio, ésteres de ácido gordo polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicérido, amido e lactose, inibidores de desintegração tais como sucrose, estearina, manteiga de cacau e óleos hidrogenados, promotores da absorção tais como sais de amónio e laurilsulfato de sódio, humectantes tais como glicerina e amido, adsorventes tais como amido, lactose, caulino, bentonite e ácido silicico coloidal e lubrificantes, tais como talco refinado, estearatos, ácido bórico em pó e polietilenoglicol. Além disso, os comprimidos podem receber um revestimento vulgar conforme necessário, cujos exemplos incluem comprimidos com revestimento de açúcar, comprimidos selados com gelatina, comprimidos com revestimento entérico e comprimidos com revestimento de película, comprimidos com duas camadas de revestimento ou comprimidos multicamada.

Ao moldar com a forma de pílulas, pode ser empregue uma vasta gama de veículos convencionalmente conhecidos neste domínio, cujos exemplos incluem veículos tais como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleos vegetais endurecidos, caulino e talco, aglutinantes tais como goma arábica em pó, goma de tragacanta em pó, gelatina e etanol e agentes desintegrantes tais como agar de laminária.

Quando se molda com a forma de supositórios pode ser empregue uma vasta gema de veículos convencionalmente conhecidos neste domínio, cujos exemplos incluem polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina e glicéridos semi-sintéticos. 78

Além disso, outros produtos farmacêuticos, tais como corantes, conservantes, fragrâncias, aromatizantes e adoçantes podem ainda ser incluídos conforme necessário.

Embora não existe qualquer limitação particular quanto à quantidade do composto ingrediente activo contido nas preparações farmacêuticas mencionadas, pode-se seleccionar adequadamente de um amplo intervalo, é adequado conter normalmente uma quantidade até 70% em peso e de preferência 1 a 30% em peso na composição total.

Embora variando conforme os sintomas, idade, peso corporal, método de administração, forma do fármaco, etc. a dosagem normal diária de um adulto possui um limite inferior de 0,001 mg (de preferência 0,01 mg e mais preferivelmente 0,1 mg) e um limite superior de 2.000 mg (de preferência 200 mg e mais preferencialmente 100 mg) e esta dosagem pode ser administrada numa única toma ou múltiplas tomas. (Melhor método para executar a invenção)

Seguidamente, a presente invenção é esclarecida mais detalhadamente por meio de exemplos, exemplos de referência, exemplos de ensaio e exemplos de preparação, porém a presente invenção não é limitada por estes.

Exemplo 1 (2R,3R.,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-1) 79 Η

(la) Alil-4-0-(2,3,4,6-tetra-O-acet il-cx-D- glucopiranosil)-2,3,6-tri-O-acetil-D-glucopiranósido

Dissolveu-se mono-hidrato de D-maltose (36,0 g, 100 iranol) em piridina (200 mL) e anidrido acético (100 mL) e adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (0,6 g, 4,90 mol) à mistura, tendo-se agitado em seguida a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional em banho de gelo e adicionou-se gelo (30 g) , em seguida agitou-se a mistura durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (500 mL) e lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico diluído (200 mL, 1 N), hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e solução saturada de NaCl (100 mL) . Depois de seco com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (700 mL) e adicionaram-se à mistura álcool alílico (34 mL, 500 mol) e trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (18,1 mL, 100 mmol) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (1 L) e depois de ter sido extraída com cloreto de metileno (500 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (300 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 80 utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (acetato de etilo:hexano, 2:3 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (30,0 g, rendimento 31 %) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s) , 2,01 (6H, s) , 2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s) , 2,14 (3H, s), 3, 65- -3, 69 (1H , m) , 3,93-4,14 (4H, m) , 4,20- -4,26 (2H, m) , 4,30 (1H, dd, J= 13,2, 5,1 Hz), 4,47 (1H, dd, J=12,4, 2,9 Hz) , 4,57 (1H , d, J=8,1 Hz), 4,83-4,87 (2H, m) , 5,04 (1H, t, J= = 9,5 Hz) , 5,18-5,28, (3H, m) , 5,35 (1H, t, J=9,5 Hz), 5, 41 (1H, d, J=3,7 Hz), 5, 79-5, 88 (1H, m) ; MS (FAB) m/z: 677 (M+H)+, 699 (M+Na)+. (1 b) Alil-4-Ο-(4, 6-O-benzilideno-cx-D-glucopiranosil) -D-glucopiranósido O composto (17,0 g, 25,1 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (la) foi dissolvido em metanol (250 mL) e adicionou-se à solução obtida metóxido de sódio (2 mL, 9,8 mol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após se ter adicionado Dowex 50w x 8 à mistura até a mistura reaccional se ter tornado neutra e se ter filtrado, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (200 mL) e adicionaram-se à mistura benzaldeído-dimetilacetal (4,65 mL, 31,0 mmol) e mono-hodrato de ácido p-toluenossulfónico (226 mg, 1,19 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 20 mm de Hg a 50°C durante 5 horas. Após se ter adicionado trietilamina (1 mL) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica 81 (acetato de etilo:hexano:metanol, 5:5:1 V/V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (10,0 g, rendimento 85%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 3,16 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,28-3,32 (1H, m) , 3,35 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,42 (1H, t, J=9,5

Hz), 3,47 (1H, dd, J= 9, 5, 3, 6 Hz), 3,54 (1H, t, J=9, 5 Hz), 3,61 -3,66 (2H, m) , 3,71 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,74-3,81 (2H, m) , 4,02-4, 07 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J=10,3, 5,1 Hz), 4,22- 4,29 (2H, m) , 5,06 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4

Hz), 5,23 (1H, d, J=17,5 Hz), 5,81-5,91 (1H, m), 7,22-7,24 (3H, m) , 7,38-7, 40 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 471 (M+H)+, 493 (M+Na)+. (lc) Alil-4-Ο-(4,6-0-benzilideno-2,3-di-O-benzil-a-D-glucopiranosil)-2,3,6-tri-O-benzil-D-glucopiranósido O composto (10,0 g, 21,3 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lb) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (300 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio (9,8 g, 213 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após se ter adicionado à mistura brometo de benzilo (25 mL, 213 mmol) e se ter agitado a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionou-se água (100 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (500 mL) . O extracto foi lavado com água (100 mL) e com solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seco com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:hexano, 9:1 V/V), tendo-se obtido 82 o composto em epígrafe pretendido (18,5 g, rendimento 94%) sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3, 49-3, 68 (4H, m) , 3,76-3,90 (3H, m) , 3, 93-4, 03 (2H, m) , 4,09-4,19 (3H, m) , 4,42-4,78 (1 OH, m) , 4,84-5, 07 (3H, m) , 5,23 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,35 (1H, dd, J=17,5, 8,8 Hz), 5,54 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,74 (1H, dd, J=24,5, 3,9 Hz), 5, 92-6, 02 (1H, m) , 7,17-7,51 (5H, m) ; MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+, 944 (M+Na)+. (1 d) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-O-benzil-a-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (30,0 g, 32,5 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lc) foi dissolvido em éter dietílico (300 mL) e adicionaram-se à mistura obtida cloreto de metileno (150 mL) e hidreto de lítio e alumínio (1,85 g, 48,8 mmol) e cloreto de alumínio (111) (6,93 g, 52,0 mmol), tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 2 horas. Após se ter diluído a mistura reaccional com éter dietílico (500 mL) , adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5, 6 mL) e em seguida agitou-se a mistura durante 1 hora. Após ter sido extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (100 mL), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 mL) e solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1-2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (21,1 g, rendimento 71%) sob a forma de um sólido amarelo claro. 83 RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3, 40- -3, 71 (6H, m) , 3 ,74- -3, 85 (2H, m) , 3, , 90 (2H, m) , 3, 99-4,07 (1H, m) , 4,10-4 ,20 (3H, m) , 4,42-4, 70 (7H, m) , 4, ,76-5, 08 (6H, m) , 5,23 (1H, r t, O i—1 II 7 Hz) , 5,35 (1H, dd, J=18, 6, 8,8 Hz) , 5, 64 (1H, dd, PO i—1 II •o 7, 3,9 Hz) , 5,93- 6, 02 (1H, m) , 7,1 8-7,34 (30H , m) ; MS (FAB) m/ z: 946 (M+Na) +, 924 (M+H) -I- (le) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido 0 composto (15,2 g, 16,5 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (ld) foi dissolvido em piridina (300 mL) e cloreto de p-toluenossulfonilo (12,5 g, 66,0 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 4-dimetilaminopiridina (2,01 g, 16,4 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois de se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi vertido sobre uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (50 mL) e acetato de etilo (200 mL) A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (50 mL), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 5:1-3:1, V/V), tendo-se obtido tosilato (13,5 g, rendimento 76 %) sob a forma de um óleo amarelo. O tosilato (13,5 g, 12,5 mol) foi dissolvido em éter dietílico (300 mL) e adicionou-se à mistura reaccional hidreto de lítio e alumínio (950 mg, 25 mol) , tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 1 hora. Adicionaram-se a esta mistura uma solução 84 aquosa de NaOH (1,0 mL) e água (l,o mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após filtração em Celite, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (10,2 g, rendimento 90%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (40i 3 MHz , CDC13) : δ 1,08 (3H, d , J II Ui > 00 H 2 0 , 3, 01 (1H, t, J= = 9,5 Hz) , 3,35 (1H, dd, J= = 9, 5, 3 ,7 Hz) , 3, . 44- -3,50 (2H, m) r 3, 66- -3, 72 (5H, m) , 3,78 (1H r t, J= = 9,5 Hz ) , 3, 93 (1H, t, j= = 9,5 Hz) , 4,07 (1H, dd, J= 12, 8, 5 , 9 Hz) , 4, 35 (1H, dd, J=1 3,1 ., 5, 1 Hz) , 4,3 9-4,57 (7H, m) f 4, 69 (2H, d, • J= = 11,7 Hz) , 4, 77- -4,88 (3H, m) , 5, 13 (1H, d, J= 10 ,0 Hz) , 5, 26 (1H, d, J=16 , 9 Hz) , 5,4' 7 (1H r d/· J=3,7 Hz ) , 5, , 84 -5, 92 ( :ih, m) , 7 . OS 26 (30H , m) ; MS (FAB) m/z: 907 (M+H)+. (Íf ) 4- 0- (6- -Desoxi -2, 3, 4- tri .-O-bem :il- -a-D- glucopiranosil)-2,3,6-tri-O-benzil-D-glucopiranósido O composto (10,2 g, 11,2 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (le) foi dissolvido em metanol (40 mL) e tetra-hidrofurano (100 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio(II) (400 mg, 2,24 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 5:1-4:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (8,17 g, rendimento 84%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,14 (3H, d, J=6, 6 Hz), 3,09 (1H, t, J=9, 5 Hz), 3,41-3,47 85 (2H, m) , 3,62-3,81 (4H, m) , 3, 96-4,05 (2H, m) , 4,01-4,14 (1H, m) , 4,49-4,68 (6H, m), 4, 74-4,78 (2H, m) , 4,84-4,96 (4H, m) , 5,22 (1H, d, J=3,6 Hz ), 5,51 (1H, d, J=3, 7 Hz), 7,19-7,34 (3 Ο Η, m); MS (FAB) m/z: 889 (M+Na)+. (1 g) Metil-3-O-benzoíl-N-benzoiloxicarbonil-2,5-didesoxi-2,5-imino-a-D-lixofuranósido

Dissolveu-se metil-N-benzoiloxicarbonil-2,5-didesoxi-2,5-imino-a-D-lixofuranósido (Tetrahedron, 1986, vol. 42, p. 5685-5692) (13,9 g, 49,8 mmol) em cloreto de metileno (200 mL) e piridina (20 mL, 249, 0 mmol) e adicionou-se cloreto de benzoilo (11,6 mL, 99,6 mmol) à mistura obtida, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter adicionado ácido clorídrico 1 N (200 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter extraído com cloreto de metileno (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (200 mL) e solução saturada de NaCl (200 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (15,82 g, rendimento 83%) sob a forma de um sólido incolor.

RMN 2H (400 MHz, CDC13) : δ 3 , 42-3,46 (4H, 3s) , 3, 60 (1H, dd, J= 32, 2, 10,8 Hz) , 4 , 54 l :iH, d, J= = 34,2 Hz) , 4, 64 (1H, br, d, J= n, 9 Hz) ( , 4,85 (1H, CM CD 00 II •"O Ί3 Hz) , 5, 13- -5,22 (2H, m) , 5, 47 (] LH, s) , 7,29, 7,35 (5H, m) , 7,41- -7,45 (2H, m) , 7,59 (1H, t , J=7, , 8 Hz) , 7, 93 > (2H, t, J=7, 8 Hz) ; MS (FAB) m/z: 406 (M+Na)+, 384 (M+H)+. 86 (1 h) (2R,3R,4R)-3-Benzoiloxi-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-l-carboxylato de benzilo 0 composto (15,8 g, 41,3 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético:água (4:1, 160 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após se ter adicionado água (200 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter extraído com cloreto de metileno (300 mL), a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aguoso (200 mL) e solução saturada de NaCl (200 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (150 mL) e o composto obtido por dissolução de boro-hidreto de sódio (0,78 g, 20,7 mmol) em água (15 mL) foi-lhe adicionado, tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 20 minutos. Após se ter adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL) à mistura reaccional a 0°C, o etanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. Depois de se ter adicionado água (100 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (100 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (14,2 g, rendimento 89%) sob a forma de um óleo incolor. RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : δ 3,68 (1H, d, J=ll,7 Hz), 3,86 (1H, dd, J=11,7, 4,4 Hz), 3,93-4,04 (2H, m), 4,25-4,32 (2H, m) , 5, 09-5,32 (3H, m) , 7,32-7,46 (7H, m), 7,59 (1H, t, 87 J=7,4 Hz), 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz); MS (FAB) m/z: 372 (M+H)+. (1 i) (2R, 3R, 4R)-4-Benziloxi-2-benziloximetil-3- hidroxipirrolidina-l-carboxilato de benzilo 0 composto (4,26 g, 11,5 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lh) foi dissolvido em diclorometano:ciclohexano (1:2, 180 mL) e adicionaram-se à mistura obtida tricloroacetoimidato de benzilo (10,6 mL, 57,5 mmol) e ácido trifluorometanossulfónico (0,15 ml, 1,7 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se ter adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter diluído a mistura com acetato de etilo (200 mL) , a mistura foi lavada com água (300 mL) e solução saturada de NaCl (300 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 10:1-5:1 V/V), tendo-se obtido 7,85 g de um óleo amarelo claro. Os 7,85 g de óleo amarelo claro assim obtidos foram dissolvidos em metanol (100 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio aquoso 1M (4 mL), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois de eliminado o metanol por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água (100 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) e depois a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (100 mL) . Depois de seco com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 2:1 V/V), 88 tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (4,06 g, rendimento 64%) sob a forma de um sólido incolor. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,35 (1H, dd, J=ll,7, 3,7

Hz), 3,51-3,72 (1H, m) , 3,66-3,89 (4H, m), 4,37-4,52 (5H, m) , 4, 98-5,07 (2H, m), 7,09-7,26 (15H, m) ; MS (FAB) m/ z : 448 (M+H)+, (1 j) (2R,3R,4R)-4-benziloxi-2-benziloximetil-3- {[2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-deoxi-á-D-glucopiranosil) -cx-D-glucopiranosil] oxi }pirrolidina-l-carboxilato de benzilo (2R,3R,4R)-4-benziloxi-2- benziloximetil-3-{[2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-O-benzil-6-deoxi-oí-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranosil]oxi}pirrolidina-l-carboxilato de benzilo 0 composto (13,5 g, 15,57 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lf) foi dissolvido em cloreto de metileno (250 mL) e tricloroacetonitrilo (10 pL, 134,3 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna degel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (13,0 g, 82%) de óleo amarelo. O composto (5,48 g, 12,2 mmol) sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (400 mL) e foi adicionado à mistura imidato (13,0 g, 13,0 mmol). Adicionou-se uma solução do trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (222 pL, 1,22 mmol) em éter dietílico (2 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 45 horas. Após se ter adicionado trietilamina (1 89 mL) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:éter dietílico, 4:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido sob a forma de um isómero α (11,6 g, 56%) óleo amarelo claro e ainda um isómero β (3,7 g, 18%) sob a forma de um óleo amarelo.

Isómero a: RMN 1h (400 MHz, CDC13) : 5 1.20 (3H, d, J=5.9 Hz), 3.10-3.22 (2H, m) , 3.30-3, 38 (2H, m) , 3,42 (1H, t, J=8,8 Hz), 3, 50-3, 70 (5H, m), 3, 76-3, 87 (5H, m) , 4,01 -4,10 (1H, m) , 4,26-4,51 (9H, m) , 4,61 (1H, d, J=ll, 0 Hz), 4, 69-4,88 (8H, m) , 4,96-5,16 (3H, m) , 7,19-7,34 (43H, m) , 7,43 (2H, d, J=7,3 Hz); MS (FAB) m/z: 1318 (M+Na)+.

Isómero β: RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,17 (3H, d, J=6,5 Hz), 3,10 (1H, t, J=9,1 Hz), 3,41-3,48 (3H, m), 3,54-3,63 (3H, m) , 3, 69-3,78 (4H, m) , 3,81-3,92 (2H, m) , 4,02 (1H, s, J=8,7 9 Hz), 4,25 (1H, d, J=4,39 Hz), 4,40-4,63 (13H, m) , 4,73-4, 79 (3H,m), 4, 86-4, 95 (4H,m), 5,09-5,19

(1H,m), 5,53 (1H, d, J=3,67 Hz), 7,18-7,30 (45H,m); MS (FAB) m/z: 1296 (M+H)+, (1 k) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il 4-0-(6-deoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 0 composto (5,60 g, 40,4 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 1 (lj) foi dissolvido em metanol (350 mL) e adicionou-se à mistura ácido clorídrico (4,8 μί) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (2,8 g) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite adicionou-se à mistura amoníaco a 18% (6 mL) e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 90 por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%) . O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 2:2:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,20 g, 63%) sob a forma de um sólido incolor.

[ [a] D20 +145,7 (c 0,36, H20) ; ^MN 3Η (400 MHz, D20) : δ 1,28 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J=12,4, 3,0 Hz), 3,12-3,20 (3H, m), 3,57-3,65 (4H, m),3,71-3,87 (6H, m) , 3, 92-3, 98 (2H, m), 4,32-4,34 (1H, m) , 5,13 (1H, d, J=3,6 Hz), 5,34 (1H, d, J=3,0 Hz); 13CNMR (125, 70 MHz, D20) : δ 16, 72, 51, 62, 60, 64, 61, 62, 64, 84, 68,79, 70, 94, 71,07, 72, 13, 72, 83, 73, 48, 74,96, 75, 64, 77, 13, 84,01, 97,44, 99, 88; MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+, 464 (M+Na)+. <Exemplo 2 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-a-n-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-1)

H

OH (2a) Alil-4-0^-D-glucopiranosil) -D-glucopiranósido

Octoacetato de a-D-celobiose dissolvido em cloreto de metileno à mistura álcool alílico (48,59 g, 71,6 mmol) foi (600 mL) e adicionaram-se 0,43 mol) e (29 mL, 91 trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (16 mL, 86,0 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionada água (20 ml) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (200 mL). Depois de lavado o extracto com solução saturada de NaCl (100 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (300 mL) e adicionou-se à solução obtida metóxido de sódio (28 mL, 0,14 mol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter adicionado Dowex 50w x 8 à mistura até a mistura reaccional se ter tornado neutra e se ter filtrado, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 8:2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (24,8 g, rendimento 91%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN ΤΗ (400 MHz, cdci3: ): δ 3,20-3,40 (9H, m) , 3, 40- -3, 65 (4H, m) , 4,00-4,40 (3H, m) , 5,18 (1H, d, J= 11,7 Hz) , 5, 35 T3 1—1 J=17,6 Hz), 5, 95 (1H, ddd, J=17, 6, 11,7, 5, 9 Hz) ; MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+. (2b) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3-di-0-benzil-4,6-O-benzilideno-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (24,8 g, 64,9 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2a) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (300 mL) e benzaldeído dimetilcetal (13 mL, 84,4 mmol) e adicionou-se à mistura obtida mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico 92 (617 mg, 3,24 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 20 mmH g e 50°C durante 5 horas. Após se ter adicionado trietilamina (900 mL) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Foi adicionada água (100 ml) ao resíduo e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (200 mL x 5) . Depois de lavado o extracto com solução saturada de NaCl (100 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (400 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio 55% (20 g, 0,45 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou-se brometo de benzilo (54 mL, 0,45 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi adicionada água (100 ml) À mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (500 mL) . Depois de lavado o extracto com água (100 mL) e solução saturada de NaCl (50 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 10:1-7:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (46,6 g, rendimento 78%) sob a forma de um sólido amarelo claro. 1RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 10-5, 00 (26H, m) , 5,18 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,35 (1H, d, J=17,6 Hz), 5,60 (1H, s), 5,95 (1H, ddd, J=17,6, 11,7, 5,9 Hz), 7,20-7, 60 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+. 93 (2c) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido 0 composto (63,0 g, 68,4 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2b) foi dissolvido em éter dietilico (800 mL) e adicionaram-se à mistura obtida cloreto de metileno (400 mL) e hidreto de litio e alumínio (10,4 g, 0,27 mol) e cloreto de alumínio(III) (36,4 g, 0,27 mol), tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 1 horas. Após se ter diluído a mistura reaccional com éter dietilico (500 mL) , adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (21,0 mL) e em seguida agitou-se a mistura durante 1 hora. Após ter sido extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (500 mL), solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (500 mL) e solução saturada de NaCl (300 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1-2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (37,8 g, rendimento 60%) sob a forma de um sólido amarelo claro. 1RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3,10-5,00 (2 9H, m) , 5, 18 i—1 d, J=10,8 Hz) , 5,35 (1H, d, J=22,5 Hz), 5, 95 (1H, ddd, J=22,5, 10,8, 5,9 Hz), 7,20-7, 60 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 924 (M+H)+. (2d) Alil-2,3, 6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-toluenossulfοηίΙ-β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (37,8 g, 41,0 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2c) foi dissolvido em piridina (300 mL) e cloreto de 94 p-toluenossulfonilo (15,6 g, 82,0 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 4-dimetilaminopiridina (1,0 g, 0,82 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 13 horas. Depois de eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, o residuo foi vertido em solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (50 mL)e acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (50 mL) , solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro (20 mL), tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-3:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (32,6 g, rendimento 74%) sob a forma de um óleo amarelo. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,35 (3H, s) , 3, 10-5, 00 (28H, m) , 5,18 (1H, d, J=10,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=22,5 Hz), 5,95

(1H, ddd, J=22,5, 10,8, 5,9 Hz), 7,10-7, 65 (34H, m) ; MS (FAB) m/z: 1078 (M+H)+. (2e) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (32,6 g, 30,3 mol) sintetizado no exemplo 2 (2d) foi dissolvido em éter dietílico (600 mL) e adicionou-se à mistura reaccional hidreto de lítio e alumínio (1,72 g, 45,4 mol), tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 1 hora. Após se ter diluído a mistura reaccional com éter dietílico (200 mL) , adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de NaOH 1 N (2,0 mL) e água (2,0 mL) e em seguida agitou-se a mistura durante 30 minutos. Após filtração em Celite, removeu-se o solvente 95 por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 7:1-6:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (15,0 g, rendimento 55%) sob a forma de um sólido incolor. 1RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (3H, d, J=6, 0 Hz), 3,10-5, 00 (26H, m) , 5,20 (1H, d, J=10,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=22,5 Hz), 5,95 (1H, ddd, J=22,5, 10,8, 5,9 Hz), 7,10-7,65 (30H, m); MS (FAB) m/z: 908 (M+H)+. (2 f) 2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (15,0 g, 16,5 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2e) foi dissolvido em metanol (150 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio(II) (586 mg, 3,31 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-4:1-3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (12, 0 g , rendimento 84%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN 2Η (400 MHz, CDC13) : δ 1,19-1,22 (3H, m) , 2,96-3,66 (8H, m) , 3,77-4,02 (3H, m) , 4,34-4,37 (2H, m) , 4,54-4,89 (10H, m) , 5,00-5,19 (2H, m) , 7,23-7,45 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 868 (M+H)+. (2g) (2R,3R,4R)-4-benziloxi-2-benziloximetil-3-{[2,3,6- tri-0-benzil-4-O-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D- 96 glucopiranosil)-α-D-glucopiranosil]oxi}pirrolidina-l-carboxilato de benzilo 0 composto (18,8 g, 21,8 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2 f) foi dissolvido em cloreto de metileno (400 mL) e tricloroacetonitrilo (10,9 mL, 109 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (0,33 pL, 2,18 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1,1 % trietilamina, V/V) para se obter imidato (19,8 g, 90%) de óleo incolor. O composto (9,5 g, 21,2 mmol) foi sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (480 mL) e foi dissolvido trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (0,38 pL, 2,12 mmol) em éter dietílico (20 mL) sob atmosfera de azoto e a mistura foi adicionada. Adicionou-se uma solução de éter dietílico (100 mL) à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se adicionar trietilamina (0,35 pL, 2,54 mmol) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, a mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (200 mL) e solução saturada de NaCl (200 mL). Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexanoréter dietílico 3:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (13,3 g, rendimento 47%) e respectivo isómero β (4,5 g, 16%) de um óleo incolor. 97 1RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,20 (3H, d, J=5, 9 Hz), 3,10-3,22 (2H, m) , 3,30-3,38 (2H, m) , 3,42 (1H, t, J=8,8

Hz), 3,50-3,70 (5H, m) , 3,76-3, 87, (5H, m) , 4,01 -4,10 (1H, m), 4,26-4,51 (9H, m) , 4,61 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,69-4,88 (8H, m) , 4,96-5,16 (3H, m) , 7, 19-7,34 (43H, m) , 7,43 (2H, d, J=7,3 Hz); MS (FAB) m/z: 1318 (M+Na)+. (2h) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3- il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (13,3 g, 10,3 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2g) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico 1%-metanol (250 mL) e adicionou-se à mistura 20% de hidróxido de paládio-carbono (4 g), tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Depois de removido o catalisador por meio de filtração por celite, adicionou-se água de amónia 28% (5 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida e passado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) com água (200 mL) , fez-se passar amoníaco 1% (200 mL) . O amoníaco contendo o composto desejado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilormetanol:água, 5:2:1-1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,6 g, 35%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (500 MHz, D20) : δ 1,22 (3H, d, to II •"D 8 Hz), 2,88 m) , 3,07-3,16 (3H, m) , 3,21 (1H, dd, J=7, 8, N nu co 3,36 (1H, dd, J=9, 8, 9,8 Hz), 3,42 (1H, m) , 3,49-3,55 (2H, m) , 3,61-3,72 (5H, m) , 3,75-3, 83 (2H, m) , 3,89 (1H, m) , 98 4,24 (1H, m) , 4,38 (1H, d, J=7, 9 Hz) , 5, 02 (1H, d, PO II •d Hz) ; 13H NMR (D 20) : δ 16 , 9, 51,7, 60, 0 , 61, 8, 64, 7, 71,0, 71, 1 , 71,6, 72, 2, 73,6, 75, 0 , 75,5, , 75, 9, 79 ,2, 84 t 3, 97,4, 102, 7; MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.

Exemplo 3 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il 4-Ο-β-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-155)

H

OH (3a) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tetra-0-benzil-β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido

Octoacetato de a-D-celobiose (4,15 g, 6,12 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) e adicionaram-se à mistura álcool alilico (2,09 mL, 30,6 mmol) e trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (1,11 mL, 6,12 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se ter adicionado água (20 mL) à mistura reaccional obtida e se ter extraído a mistura com cloreto de metileno (50 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (40 mL) e adicionou-se à solução obtida metóxido 99 de sódio (2,36 mL, 12,2 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 horas. Após se ter adicionado Dowex 50w x 8 à mistura até a mistura reaccional se ter tornado neutra e se ter filtrado, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio 55% (2,67 g, 61,2 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou-se brometo de benzilo (8,01 mL, 67,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se ter adicionado água (40 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (200 mL), a camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 20:1-10:1-8:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (4,85 g, rendimento 78%) sob a forma de um sólido amarelo claro. 1 RMN ΤΗ l [400 MHz, CDC13) : δ 3,29-3,71 (10H, m) , 3, 80- 4, 15 (3H, m) , 4,36-4,61 (8H, m) , 4,67-4,89 (8H, m) , 5, 04- 5, 11 (1H, m) , 5,17-5,22 (1H, m) , 5,29-5,34 (1H, m) , 5, 91- 5, 98 (1H, m ), 7,07-7,41 (35H, m); MS (FAB) m/z : 1014 (M+H)+. (3b) 2,3, 6-tri-benzil-4-0-(2,3,4-tetra-0-benzoil-p-D- glucopiranosil)-D-glucopiranósido 100 O composto (4,85 g, 4,79 mmol) sintetizado no Exemplo 3 (3a) foi dissolvido em dimetilsulf óxido (40 mL) e adicionou-se t-butóxido de potássio (2,15 g, 19,2 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 110 °C durante 1 hora. Depois de se ter adicionado água (30 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (150 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (36 mL) e adicionou-se à mistura obtida e solução aquosa a 16% de ácido sulfúrico (3 mL), tendo-se em seguida agitado a mistura a 100°C durante 1 hora. Depois de se ter adicionado água (30 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (150 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:13:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (3,15 g, rendimento 68%) sob a forma de um óleo castanho. 1RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 2, 96-3, 95 (9H, m) , 4,30-4,38 (3H, m) , 4,45-4,81 (7H, m) , 4,98-5,10 (1H, m) , 7,09-7,32 (35H, m); MS (FAB) m/z: 974 (M+H)+. (3c) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0- (2,3,4,6-tetra-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-glucopiranósido 101 O composto (537 mg, 0,55 mmol) sintetizado no Exemplo 3 (lf) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL) e tricloroacetonitrilo (277 pL, 2,76 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (611 mg, 99%) de óleo amarelo. O composto (223 mg, 0,50 mmol) sintetizado no exemplo 1 (Oh) foi dissolvido em éter dietílico (10 mL) e foi adicionado à mistura trifluorometanossulfonato trimetilsililo (9 pL, 0,05 mmol). Adicionou-se uma solução de imidato (611 mg, 0,55 mmol) em éter dietílico (4 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexanoréter dietílico, 2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (395 mg, 57%) sob a forma de um óleo amarelo claro. 1RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,24-3, 86 (17H, m) , 4,00-4,10 (2H, m), 4,25-4,54 (11H, m) , 4, 66-4, 87 (8H, m), 4,95-5,12 (3H, m) , 7,12-7,39 (50H, m); MS (FAB) m/z: 1402 (M+H)+, (3d) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0^-D-glucopiranosil-a-D-glucopiranósido 102 O composto (611 mg, 0,55 mmol) sintetizado no Exemplo 3 (3c) foi dissolvido em metanol (8 mL) e adicionou-se à mistura acetato de et ilo (2 mL) e solução de ácido clorídrico-metanol (2 mL) e 20% de hidróxido de paládio- carbono (400 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Depois da filtração por celite , o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e foi adicionado à mistura metanol (2 mL) e amoníaco 28% (300 pL), seguido de agitação da mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 1,4%). O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (54 mg, 42%) sob a forma de um sólido incolor. [a]D20 +91,9 (c 0,38, H20) ; 1RMN ΤΗ (400 MHz, D20) : δ 2,90 (1H, dd, J=12,5, 2,2 Hz), 3,11 (1H, dd, J=12,5, 5,1 Hz), 3,16-3,22 (2H, m) , 3,28-3,43 (3H, m) , 3,49-3, 82 (10H, m) , 3,88-3,91 (1H, m) , 4,23-4,27 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=8,l Hz), 5,01 (1H, d, J=4,4 Hz); MS (FAB) m/z: 458 (M+H)+.

Exemplo 4 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-fluoro-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-278) 103 Η

(4a) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (6,43 g, 6,97 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2c) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (130 mL) e adicionou-se trifluoreto de detilaminoenxofre (2 mL, 20,50 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se metanol (10 mL) à mistura reaccional sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura obtida e lavou-se a camada orgânica com solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) solução saturada de NaCl (50 mL) e secou-se com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:hexano, 6:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (5,06 g, rendimento 78%) sob a forma de um sólido amarelo. 1RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3, 00-5,20 (28H, m) , 5,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,40 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,00 (1H, m) , 7,20-7,60 (30H, m); MS (FAB) m/z: 926 (M+H)+. (4b) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0(2,3,4-tri-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido 104 O composto (5,06 g, 5,47 mmol) sintetizado no Exemplo 4 (4a) foi dissolvido em metanol (75 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio(II) (190 mg, 1,09 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1-2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (3,07 g, rendimento 63%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 3, 10-5,20 (27H, m), 7,20-7, 60 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 886 (M+H)+. (4c) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- (benziloximetil)pyrrolidin-3-il-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (646,0 mg, 0,73 mmol) sintetizado no Exemplo 4 (4b) foi dissolvido em cloreto de metileno (12 mL) e tricloroacetonitrilo (0,38 mL, 3,66 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undec-7-eno (1 gota), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 4:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (740,2 mg, 98,5%) de óleo amarelo. O composto (326,7 mg, 0,73 mmol) foi sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (13 mL) 105 e foi dissolvido trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (6,6 μί, 0, 037 mmol) em éter dietilico (2 mL) sob atmosfera de azoto e a mistura foi adicionada. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução do imidato (740,2 mg) em éter dietilico (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (5,0 μΕ, 0,036 mmol) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 mL) e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL). Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo contendo a mistura α, β foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 6:1, V/V) para se isolar o composto em epígrafe pretendido (126,0 mg, rendimento 13%) na forma de óleo incolor. ^MN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 00-5,20 (39H, m) , 7,00- 7,60 (45H, m); MS (FAB) m/z: 1315 (M+H)+, (4d) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3- il 4-0-(6-fluoro-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranósido O composto (126,0 mg, 0,096 mmol) sintetizado no Exemplo 4 (4c) foi dissolvido em metanol (10 mL) contendo solução aquosa de ácido clorídrico a 1% e 20% de hidróxido de paládio-carbono (100 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter removido o solvente por filtração em Celite, adicionou-se água de amónia a 28 % (0,5 mL) à mistura obtida, e em 106 seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos. Depois de o solvente ter sido eliminado por destilação sob pressão reduzida e a solução aquosa (100 mL) ter sido submetida a resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8), esta foi eluida com 1 % de amoníaco (100 mL) . O amoníaco contendo o composto desejado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:hexano, 5:2:1-1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (23,1 mg, 52%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor.

[ [oí]D20 +49, 6 (c 0,30, H20) ; 1RMN ΤΗ (400 MHz, D20) : δ 3, 00-3, 07 (1H, m) , 3,20-3,27 (2H, m) , 3,30-3, 80 (21H, m) , 3,95 (1H, s) , 4,29 (1H, brs) , 4,43 (1H, d, J=8, 0 Hz), 4,50-4, 80 (2H, m) , 5,00 (1H, d, J=4,0 Hz); MS (FAB) m/z: 460 (M+H)+.

Exemplo 5 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-fluoro-6-desoxi^-D-glucopiranosil)6-fluoro-6-desoxi-α-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-280)

H

OH (5a) Alil-6-0-t-butildimetilsilil-2,3-di-0-benzil-4-0-(6-0-t-butildimetilsilil-2,3-4-tri-0-benzil^-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido 107 O composto (7,76 g, 20,30 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2a) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (160 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de t- butildimetilsililo (7,65 mL, 50,75 mmol) e imidazole (4,15 g, 60,90 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 horas. Depois de se ter adicionado água (50 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (100 mL) , foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (120 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio 55% (4,0 g, 91,67 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou-se brometo de benzilo (11 mL, 92,48 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se ter adicionado água (50 mL) à mistura reaccional e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (150 mL) , a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 12:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (8,67 g, rendimento 89%) sob a forma de um óleo incolor. 1RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 0, 00-0,20 (12H, m) , 0,90- 1,00 (18H, m) , 3,00-5,20 (26H, m) , 5,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,35 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,00 (1H, m), 7,20-7, 60 (25H, m) ; MS (FAB) m/z: 1062 (M+H)+. 108 (5b) Alil-2,3,6-d-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (8,67 g, 8,17 mmol) sintetizado no Exemplo 5 (5a) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL) e adicionou-se à mistura obtida uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em THF (20 mmol, 20 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 50:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (4,19 g, rendimento 62%) de sólido incolor. 1RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 00-5,20 (28H, m) , 5,20 (1H, d, J=12,0 Hz), 5,30 (1H, d, J=18,0 Hz), 5,98 (1H, m), 7,20-7,40 (25H, m); MS (FAB) m/z: 833 (M+H)+. (5c) Alil-2,3-di-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi-4-0-(2,3, 4-tri-O-benzil-6-fluoro-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (4,19 g, 5,03 mmol) sintetizado no Exemplo 5 (5b) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (85 mL) e adicionou-se trifluoreto de detilaminoenxofre (2,5 mL, 25,61 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 60°C durante 1 hora. Adicionou-se metanol (10 mL) à mistura reaccional sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura obtida e lavou-se a camada orgânica com solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) solução saturada de NaCl (50 mL) e secou-se com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por 109 destilação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-4:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (2,23 g, rendimento 53%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3, 00-5, 10 (26H, m) , 5,23 (1H, m) , 5,33 (1H, m) , 5,95 (1H, m) , 7,20-7,40 (25H, m); MS (FAB) m/z: 837 (M+H) + . (5d) Alil-2,3-di-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi-4-0(2,3,4-tri-O-benzil-6-fluoro-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (2,23 g, 2,66 mmol) sintetizado no Exemplo 5 (5c) foi dissolvido em ácido acético (20 mL) e água (1 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio (II) (0,47 g, 2,65 mmol) e acetato de sódio, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:3 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (0,73 g, rendimento 34%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN (400 MHz, CDC13) : 5 3, 00-5, 10 (25H, m) , 7,2 0- 7,60 (25H, m); MS (FAB) m/z: 797 (M+H)+. (5e) (2R,3R,4R)-4-benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- (benziloximetil)pirrolidin-3-il 2,3-di-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-fluoro-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 0 composto (730,0 mg, 0,92 mmol) sintetizado no Exemplo 5 (5d) foi dissolvido em cloreto de metileno (13,5 mL) e 110 tricloroacetonitrilo (0,46 mL, 4,60 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (1 gota), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 4:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (675,3 mg, 78%) de óleo amarelo. 0 composto (412,3 mg, 0,92 mmol) foi sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (13 mL) e foi dissolvido trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (8,3 pL, 0, 046 mmol) em éter dietílico (2 mL) sob atmosfera de azoto e a mistura foi adicionada. Subsequentemente, adicionou-se uma solução do imidato (675,3 mg) em éter dietílico (5 mL) à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (7,0 pL, 0,050 mmol ( à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL). Depois de seca a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo contendo a mistura foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:1 V/V), para isolar o composto em epígrafe pretendido (122,6 mg, rendimento 11%) sob a forma de um óleo incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3, 00-5,20 (37H, m) , 7,00- 7, 60 (4 0H, m); MS (FAB) m/z: 1227 (M+H)+, 111 (5f) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il 4-0-(6-fluoro-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-6-fluoro-6-desoxi-a-D-glucopiranósido 0 composto (122,6 mg, 0,10 mmol) sintetizado no Exemplo 5 (5e) foi dissolvido em metanol (10 mL) contendo solução aquosa de ácido clorídrico a 1% e 20% de hidróxido de paládio-carbono (100 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de removido o catalisador por meio de filtração por celite, adicionou-se amoniaco 28% (0,5 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de o solvente ter sido eliminado por destilação sob pressão reduzida e a solução aquosa (100 mL) ter sido submetida a coluna em resina de permuta iónica (DOwex 50w x 8), esta foi eluida com 1% de amoniaco (100 mL) . O amoniaco contendo o composto desejado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:hexano, 5:2:1-1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (25,9 mg, 56%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, D20) : δ 3,20-3,90 (22H, m) , 4, 10 (1H, s), 4,41 (1H, d, 1—1 co II Hz) , 4,50-4,80 (4H, m), 5, 05 (1H, d, J=6, 3 Hz); MS (FAB) m/ z: 462 (M+H)+.

Exemplo 6 (referência) (IS,3R,4R,5S)-l-amino-3-hidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranósido (Compostos de exemploficação n° 5-28) 112

(6a) 4,6-0benzilidene-3-0-benzil-2-desoxi-D- glucopiranósido de metilo 2-desoxi-D-glucose (10,1 g, 61,5 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mL) e adicionou-se solução de ácido clorídrico-metanol (50 mL), tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina até mistura reaccional se tornar básica e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e adicionaram-se à mistura benzaldeído-dimetilacetal (12,9 mL, 86,1 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (585 mg, 3, 08 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 20 mm de Hg a 50 °C durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (200 mL) . A camada orgânica foi lavado com água (50 mL) e com solução saturada de NaCl (30 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio 55% (3,99 g, 92,3 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à mesma temperatura durante 10 minutos. Adicionou- 113 se brometo de benzilo (11,0 mL, 92,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Depois de se ter adicionado água (50 mL) à mistura reaccional e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (200 mL) , a camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução saturada de NaCl (30 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 20:1-10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (16,0 g, rendimento 73%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1, 66-1,83 (1H, m) , 2,24-2,34 (1H, m) , 3,33 (3H, s) , 3, 65-3, 85 (3H, m) , 3,98-4,04 (1H, m) , 4,22-4,35 (1H, m) , 4,66-4,84 (3H, m) , 5,60-5,62 (1H, m) , 7,23-7,40 (8H, m) , 7,49-7,52 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 357 (M+H)+. (6b) 3-0-benzil-2-desoxi-D-glucopiranósido de metilo O composto (2,00 g, 5,62 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6a) foi dissolvido em ácido acético (15 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 horas e 30 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 2:1, V/V) para se obter imidato (1,33 g, rendimento 88%) de óleo amarelo pálido. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,49-1,64 (1H, m) , 2,11 (1H, brs), 2,25-2,36 (1H, m) , 2,62 (1H, brs) , 3,33 (3H, s) , 3,44-3, 65 (2H, m) , 3, 76-3, 87 (3H, m) , 4,41-4,52 (1H, m) , 114 4,65-4,71 (1Η, m) , 4,81-4,82 (1H, m), 7,26-7,37 (5H, m); MS (FAB) m/z: 267 (M-H)+. (6c) 3-0-benzil-2-desoxi-6-0-p-toluenossulfonilo-D- glucopiranósido de metilo 0 composto (12,2 g, 45,3 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6d) foi dissolvido em piridina (100 mL) e cloreto de p-toluenossulfonilo (13 g, 68,0 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 4-dimetilaminopiridina (553 mg, 4,53 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reaccional foi vertida em solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (80 mL) sob arrefecimemto com gelo e acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (80 mL) , solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (80 mL) e solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (16,9 g, rendimento 88%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN (400 MHz, CDC13) : δ LD i—1 1—1 1—1 1 (1H, m) , 2,20-2,28 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,41-3,48 (2H, m), 3,70-3,76 (2H, m) , 4,22-4,41 (2H, m) , 4,47-4,57 (1H, m), 4,63-4,68 (1H, m) , 4,75-4,76 (1H, m) , 7,26-7,36 (7H, m) , 7,79-7,84 (2H, m); MS (FAB) m/z: 421 (M-H)+. (6d) 4-0-benzoil-3-0-benzil-2-desoxi-6-0-p- toluenossulfonilo-D-glucopiranósido de metilo 115 0 composto (16,9 g, 40,0 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6c) foi dissolvido em cloreto de metileno (150 mL) e trietilamina (22 mL, 0,16 mol), cloreto de benzoilo (14 mL, 0,12 mol) e 4-dimetilaminopiridina (489 mg, 4,00 mmol) foram adicionados à mistura obtida , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de se ter adicionado água (80 mL) à mistura reaccional obtida e se ter extraído a mistura com cloreto de metileno (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (20,8 g, rendimento 99%) sob a forma de um óleo amarelo.

RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,71- 1, 78 (1H, m) , 2,26- 2,31 (1H, m), 2,33 (3H, s) , 3,32 (3H, s) t 3,94-4,14 (4H, m) , 4,40-4,44 (1H, m) , 4,52-4,59 (1H, m) f 4,80-4,81 (1H, m) , 5,03-5,08 (1H, m) , 7,09-7,20 (6H, m) f 7,40-7,49 (3H, m) , 7,57-7,62 (1H, m) , 7 ,66-7,71 (2H, m) r 7, 87-7,96 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 527 (M+H)+. (6e) 4-0-benzoil-3-0-benzil-2,6-desoxi-6-iodo-D- glucopiranósido de metilo O composto (2,53 g, 4,81 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6d) foi dissolvido em tolueno (30 mL) e iodeto de sódio (3,6 g, 24,0 mmol) e adicionou-se à mistura obtida éter 18-coroa-6 (254 mg, 0,96 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 100 °C sob atmosfera de azoto durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionada 116 água (30 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (30 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 15:1-10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (2,11 g, rendimento 91%) sob a forma de um óleo amarelo pálido. RMN 1 H (400 MH z, CDC1; 3) : 1 ,72- V£> 00 1—1 i—1 m) , 2, , 31- -2,4 (1H, m) , 3 ,17- -3,26 (1H, m) , 3, 33- 3,40 (1H, m) , 3, 45 (3H s) , 3, 69- -3, 86 (1H, m) , 3, 99- 4, 31 (1H, m) , 4,44- -4, 48 (1H m) , 4,57- -4, 62 (1H, m) , 4, 90- 4, 91 (1H, m) , 5, 03- -5, 18 (1H m) , 7,13- -7, • 26 (5H, m) , v, 43- 7, 49 (2H, m) , 7,58- -7, 62 (1H m) , 1 CM O 00 8, 04 (2H, m) ; MS (FAB) m/ z : 483 (M+H)+, (6f) 4-0-Benzoil-3-0-benzil-2,5,6-tridesoxi-D-xilo-hex-5-enose oxima 0 composto (2,11 g, 4,38 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6e) foi dissolvido em isopropanol (50 mL) e água (2 mL) e e adicionou-se à mistura obtida solução de ácido clorídrico aquosa 5% lavado com pó de zinco (2 g), tendo-se em seguida aquecido a mistura sob refluxo durante 25 minutos. Após arrefecimento à temperatura ambiente a mistura reaccional foi submetida a filtração e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 mL) e cloridrato de hidroxilamina (913 mg, 13,1 mmol) e piridina (1,06 mL), 13,1 mmol) foi-lhe

adicionado, tendo-se em seguida agitado a mistura a 60°C durante 50 minutos. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente foi eliminado por destilação sob 117 pressão reduzida e foi adicionada água (20 mL) . Depois de se ter extraído com acetato de etilo (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:1—5:1—4:1— 3:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,14 g, rendimento 77%) sob a forma de um sólido incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 2,47- 2,55 (1H , m) ' , 2, 6: 1 - 2,79 (1H , m) , 3, 88 (0,5H, dt, J = 8, 1, 5,1 Hz) , 3, 94 (0, 5H, dt, J=8, 1, 4,4 1 Hz) , 4,65 (0,5H, d, J= = 11,7 Hz) , 4, 67 (0, 5H, d, J= =n, 7 Hz) , 4, 74 (0,5H, d, j=: 11, 7Hz) , 4, 75 (0, , 5H, d, \—1 \—1 II •d 7 H z) , 5, 33-5, , 36 (1H, m) , 5, ,41 -5, ,47 ( 1H, m) , 5, 74-5 ,77 (1H, m) , 6, 01 (1H, ddd, J=16,8, 5, 9, 5,1 Hz) , 6, 84 (0, 5H, c+ > C-I II 5,1 Hz) , 7,26- -7,33 (5H, m) , 7, 43- -7,48 ! (2, 5H, m) , 7, 56- 7, 60 (1H , m) , 8, 06- -8,08 (2H, m) ; MS (FAB) m/ z: 340 (M+H) +. (6g) (3aR,4R,5R,6aS)-4-Benzoiloxi-5-benziloxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazole (3aS,4R,5R,6aR)-4-benzoiloxi-5-benziloxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazole O composto (5,0 g, 14,7 mmol) sintetizado no exemplo 6 (6f) foi dissolvido em tolueno (100 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 40 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 2:1-1:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe (4,08 g, rendimento 82%) de óleo cor-de-laranja. 118 RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,92 (0,3H, ddd, J=10,2, 5,1, 5,1 Hz), 2,00-2,13 (1 AH, m) , 2,28-2,35 (0,3H, m) , 2,99-3,01 (0,3H, m) , 3,37 (0,7H, dd, J=8,8, 7,3 Hz), 3,43- 3,49 (0,7H, m) , 3, 99-4,22 (4,3H, m) , 4,63 (0,3H, d, J=ll,7

Hz), 4,63 (1,4H, s) , 4,67 (0,3H, d, J=9,5 Hz), 5,21 (0,3H, t, J=3,7 Hz), 5,28 (0,7H, d, J=3,7Hz), 7,25-7,35 (5H, m) , 7, 43-7,47 (2H, m) , 7,54-7, 60 (1H, m) , 7, 99-8, 08 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 340 (M+H)+. (6h) (3aR,4R,5R,6aS)-5-Benziloxi-l-benziloxicarbonil-4- hidroxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazole O composto (4,08 g, 12,0 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6 g) foi dissolvido em metanol (40 mL) e adicionou-se à solução obtida metóxido de sódio (696 pL, 3,61 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter adicionado Dowex 50w x 8 à mistura até a mistura reaccional se ter tornado neutra e se ter filtrado, removeu-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetate de etilo (40 mL) e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa (20 mL) e foram adicionados à mistura cloroformato de benziloxi (2,4 mL, 16,8 mmol) sob arrefencimento com gelo, seguido de agitação da mistura à mesma temperatura durante 1 hora e 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 2:1-1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (789 mg, rendimento 18%) sob a forma de um óleo amarelo 119 pálido e respectivo diastereómero (1,62 g, rendimento 36%) sob a forma de um óleo amarelo claro.. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,57-1,63 (1H, m) , 2,47 (1H, brs), 2,50-2,56 (1H, m) , 2,73-2,77 (1H, m), 3,61-3,69 (2H, m) , 3, 88-3, 92 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,49 (1H, d, J=11,7 Hz), 4,48-4,55 (1H, m) , 4,60 (1H, d, J=ll,7 Hz), 5,18 (2H, s); MS (FAB) m/z: 370 (M+H)+. (6i) (3aR,4R,5R,6aS)-5-Benziloxi-l-benziloxicarbonil- hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri-O-benzil- 4-0- (2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (751 mg, 0,87 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL) e tricloroacetonitrilo (435 pL, 4,33 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 6:1-5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (734 mg, 84%) de óleo amarelo. O composto (244 mg, 0,66 mmol) sintetizado no exemplo 0 (Oh) foi dissolvido em éter dietílico (12 mL) e foi adicionado à mistura trifluorometanossulfonato trimetilsililo (12 pL, 0,07 mmol). Uma solução de imidato (734 mg, 0,73 mmol) em éter dietílico (3 mL) foi adicionado gota a gota, seguido de agitação da mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi 120 removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexanoréter dietílico, 2:1-1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (mistura α, β) (516 mg, rendimento 64%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN XH (400 MHz, CDC1; 3) : δ 1 ,19 d, 5H, d, J=2,9Hz), 1, 20 (1,5H , d, J=2, 9 Hz) , 1, 62-1, 68 (0,5H, m) , 1,79- 1,84 (0 , 5H , m) , 2,39 -2,45 (0,5H, m) , 2, 48- 2,53 (0 , 5H, m) , 2 ,73- 2, 77 (0,5H , m) , 2,85 -2,86 (0 ,5H, m) , 3, 10- -3, 60 (8H, m) , 3, 69- 4,02 (6H, m) , 4, ,10-4, 14 (1H, m) , 4, . 32- -4, 64 (8H, m) , 4, 69- 4, 87 (7H, m) , 5, 00 (0 , 5H , d, J= 10,7 Hz ), 5, 12 (0 , 5H, d, J= :3, 9 H: z) , 5 ,18 (1H, d, j=: L0,7 Hz) , 7, 18- 7,43 (50H, m) ; MS (FAB) m/z: 1217 (M)+. (6 i) (3aR,4R,5R,6aS)-5-Benziloxi-l-metiloxicarbonil- hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri-O-benzil- 4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (516 mg, 0,42 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6 i) foi dissolvido em metanol (6 mL) e tolueno e adicionou-se à solução obtida metóxido de sódio (221 \iL, 1,15 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 50°C durante 40 minutos. Depois de arrefecer à temperatura ambiente adicionou-se Dowex 50W x 8 até a mistura reaccional se tornar neutra e foi filtrado, seguido de eliminação por destilação do solvente sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:éter dietílico, 1,5:1-1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido 121 (173 mg, rendimento 47%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 1,61-1,69 (1H, m) , 2,48-2,55 (1H, m) , 2,72- -2,78 (1H, m) , 3, 13 (1H, dd, J=9,5, 8, 8 Hz) , 3,21 (1H, dd, J= 9, 5, 5,9 Hz) , 3, 31 (1H, dd, J=8,l, 7,3 Hz) , 3, 36- -3, 54 (5H, m) , 3,59- -3, 62 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3, 74- 3, 94 (5H, m) , 3,99 (1H, d, J=8, 8 Hz) , 4,32-4,38 (2H, - m) , 4,50- -4, 67 (7H, m) , 4,76- -5, 00 (5H, m) , 5,01 (1H, d, J = 11,0 Hz) , 5, 12 (1H, d, J=3,7 Hz) , 7, 14 -7,44 1 (35H, m) ; MS (FAB) m/ z : 1141 (M) + • (6i) (3aR,4R, 5R, 6a! 3) -5- Benziloxi-hexah idro- ciclopent; a [c] i soxazol-4- il 2,3, 6- -tri- O-benzil-4- -0- (2 ,3,4- tri-O-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (363 mg, 0,32 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6ju) foi dissolvido em metanol (8 mL) e adicionou-se à solução obtida hidróxido de potássio (4 mL) , tendo-se em seguida agitado a mistura a 80°C durante 8 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicionada solução de cloreto de amónio (15 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . Depois de lavada a camada orgânica com solução saturada de NaCl (10 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1,5:1-1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (313 mg, rendimento 91%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. 122

RMN XH (400 MHz , CDCls) : δ 1, 20 (3H, d, J= =5,9 Hz) 1, 56 -1, 64 (1H, m) , 2,26- 2,36 (1H, m) , 2,76- -2, 86 (1H, m) 3, 13 (1H, dd, J=9,5, 8,8 Hz) , 3, 19- 3,25 (2H, m) ' , 3,32 (1H dd f J=8,8, 8,1 Hz), 3,43 -3,53 (3H, m) , 3,67- -3, 69 (2H, m) 3, 81 -3, 95 (6H, m) , 4,35 -4,40 (2H, m) , 4,51- -4, 67 (7H, m) 4, 74 -4,87 (6H, m) , 5 ,01 ( 1H, d , J=10,3 Hz) , 7 , 1! 5-7 , 44 (35H m) ; MS (FAB) m/z: 1084 (M+H)+. (61) (IS,3R,4R,5S)-l-amino-3-hidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi^-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido O composto (313 mg, 0,29 mmol) sintetizado no Exemplo 6 (6k) foi dissolvido em metanol (8 mL) contendo acetto de etilo (4 mL) e ácido clorídrico (5 gotas) de hidróxido de paládio-carbono (300 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois da filtração por celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e foi adicionado à mistura metanol (3 mL) e amoníaco 28% (300 pL) , seguido de agitação da mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de eliminado o solvent por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por coluna de permuta iónica (Dowex 50W x 8) água-2,8% de amoníaco). O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 1:1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (107 mg, rendimento 81%) sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN TH (500 MHz, D20) : δ 1,19 (1H, d, d = 5, 9 Hz), 1,53 (1H, dt, J=13,7, 6,8 Hz), 2,18-2,23 (1H, m) , 2,27 -2,33 (1H, m) , 3,07 (1H, dd, J=9,8, 8,8 Hz) , 3,19 (1H, dd, J= 9, 8, 7,8 Hz), 3,34 (1H, dd, J=9,8, 8,8 Hz) , 3, 37- 3, 41 (1H, m), 3,47- 123 3,51 (2H, m) , 3, 58 (1H, r dd, J=14,7, 6, ,8 Hz), 3,66-3,8 10 (6H, m) , 3,86 (1H, dd, J=6, 8, 4, 9 Hz), 4, 11-4,14 (1H, m) r 4,36 (1H, d, J=7,8 Hz) , 5, 0< 5 (1H, d, J=3,9 Hz) ; 13C NMR (125 MHz, D20) : δ 16,89, 38,27, 47,74, 49 ,85, 59, 41, 60, 05, 70, 97, 71,19 , 71,56, 72,22, 73,64, 74 ,96, 75,45, 75,51, 79,24, 84,26, 97,34, 102,68; MS (FAB) m/z: 456 (M+H)+. <Exemplo 7 (2R,3R,4R,5R)-2,5-Di-hidroximetil-4-hidroxipirrolidin-3-Í1-4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-557)

(7a) (IR,3S,4S,6R,7R)-7-Benziloxi-6-hidroximetil-3- metoxi-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptano

Dissolveu-se epóxido de azida (Tetrahedron, 26, 1985, 1469) (2,03 g, 6,97 mmol) em etanol (40 mL) e adicionou-se à solução resultante catalisador Lindlar (0,4 g), tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Após remoção do catalisador por filtração em Celite, dissolveu-se em etanol (40 mL) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (cloreto de metileno:etanol, 20:1-10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe 124 pretendido (1,21 g, rendimento 65%) sob a forma de um sólido castanho.

RMN XH (400 MHz , CDC1; 3) : δ 2,15- -2,35 (2H, br) f 3, 19 (1H, dd, J= = 5,8, 5, 9 Hz) , 3 , 35 (3H, s) , 3 i—1 i—1 , s) t 3, 65 (1H, dd, J = 5, 8, 11, 7 Hz) , 3,7 3 (1H, dd, CG LO II •o 11, 1 Hz ) , \—1 \—1 (1H r s) , 4 ,18 (1H s), 4, 54 (1H, d, J=ll,7 Hz) r 4, 61 (1H, d, j= 11, 7 Hz) , 4, 64 (1H, s) , 7 ,29- 7,38 (5H, m) r MS (FAB) m/z: 266 (M+H)+. (7b) Éster benzilico do ácido (IR,3R,4S,6R, 7R)-7-hidroxi-6-hidroximetil-3-metoxi-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxilico 0 composto (930 mg, 3,51 mmol) sintetizado no Exemplo 7 (7a) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à solução obtida hidróxido de paládio-carvão (280 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 6 horas. Após o catalisador ter sido removido por a filtração em Celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo:solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2:1, 20 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloroformiato de benzilo (0,75 mL, 5,27 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 2 horas. Após se ter adicionado água (20 mL) à mistura obtida a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1:1-3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em 125 epígrafe pretendido (759 mg, rendimento 70%) sob a forma de um sólido incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3,33 (3H, s) , 3,50-4, 00 (3H, m) , 4,10-4,25 (3H, m) , 4,61 (1H, brs) , 4, 60-4,74 (2H, m) , 5,10-5,25 (2H, m) , 7,25-7,45 (5H, m) ; MS (FAB) m/z: 310 (M+H)+. (7c) Éster benzílico do ácido (IR, 3S, 4S,6R,7R)-7-Benziloxi-6-t-butildimetilsililoximetil-3-metoxi-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxílico O composto (152 mg, 0,49 mmol) sintetiado no Exemplo 7 (7b) foi dissolvido em piridina (4 mL) e adicionou-se cloreto de t-butildimetilsilil (82 mg, 0,54 mmol) à solução resultante, tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 3 horas. Após se ter confirmado por CCF que a matéria-prima já não estava presente, adicionou-se cloreto de benzoílo (86 mL, 0,74 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Após se ter adicionado água (20 mL) à mistura obtida a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (218 mg, rendimento 84%) sob a forma de um óleo incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1 C\1 0 1 0 0 (6H, m) , 0,72 (4,5H, s) , 0,77 (4,5H, s), 3,34 (1,5H, s), 3 , 38 (1r5H, s) , 3,67-3, 80 (2H, m) , 3, 91 (0,5H m) , 4, 10 (0 , 5H, m) , 4,40 (0,5H, s) , 4,46 (0,5H, . m) , 4,66 (0,5H, r S ) r 4, 69 (1H, m) , 126 4,78 (0,5H, m), 5,15 (2Η, m), 5,44 (1Η, m), 7,39-7,36 (5H, m), 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,95 (2H, m); MS (FAB) m/z: 528 (M+H)+. (7d) (2R,3R,4R,5R)-N-Benziloxicarbonil-3-benzoí1-2,5-di-hidroximetil-4-hidroxipirrolidina 0 composto (997 mg, 1,89 mmol) sintetizado no Exemplo 7 (7c) foi dissolvido em ácido trifluoroacético:água (4:1, 12 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após se ter adicionado água (20 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter extraído com diclorometano (30 mL), a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (15 mL) e o composto obtido por dissolução de boro-hidreto de sódio (35,7 mg, 0,10 mmol) em água (15 mL) foi-lhe adicionado, tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 20 minutos. Após se ter adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (2 mL) à mistura reaccional a 0°C, o etanol foi removido por destilação sob pressão reduzida. Após se ter adicionado água (15 mL) à mistura obtida e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (15 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (15 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (643 mg, rendimento 85%) sob a forma de um óleo incolor. 127 RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 60-3,38 (9H, m) , 4,98-5,19 (4H, m) , 7,20-7,30 (5H, m) , 7,36, (2H, m) , 7,50 (1H, m) , 7,89 (2H, d, J=7.3 Hz); MS (FAB) m/z: 402 (M+H)+. (7e) (2R,3R,4R,5R)-N-Benziloxicarbonil-3-hidroxi-2,5-dibenziloximetil-4-benziloxipirrolidina

O composto (643 mg, 1,60 mmol) sintetizado no Exemplo 7 (7d) foi dissolvido em diclorometano:ciclo-hexano (1:2, 18 mL) e adicionaram-se à mistura obtida tricloroacetoimidato de benzilo (2,7 mL, 14,4 mmol) e ácido trifluorometanos-sulfónico (29 ml, 0,32 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter diluído a mistura com acetato de etilo (200 mL), lavou-se com água (30 mL) e solução saturada de NaCl (30 mL) e secou-se com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 20:1-10:1 V/V), tendo-se obtido 1.080 mg de um óleo incolor. Os 1.080 mg de óleo incolor assim obtidos foram dissolvidos em metanol:tetra-hidrofurano 4:1, 25 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol) à solução obtida, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Após se ter removido o metanol por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água (15 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (15 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O 128 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (715 mg, rendimento 78%) sob a forma de um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDC13 ) : 5 3.40-3 .49 (2H, m) , 3 . 62 (1H, dd, J=4 .4, 8. Hz) , 3.79- -4.12 (4H, m) , 4.19 (1H, dd, J=3.7, 10 , .3 Hz) 4.26- -4.61 (6H, m) , 5 .01 (1H, d, J= 16.8 Hz) , 5. 03 (1H, d J=16.8 Hz), 5.51 (1H, m), 7.15-7.38 (20H, m) ; MS (FAB) m/z : 568 (M+H)+. (7f) (2R,3R,4R,5R)-N-Benziloxicarbonil-2,5- dibenziloximetil-4-benziloxipyrrolidin-3-il-2,3,6-tri-O-benzil-4-Ο-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (426 mg, 0,49 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (8 mL) e adicionaram-se à mistura obtida tricloroacetonitrilo (0,25 mL, 2,45 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (7 mL, 0,05 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1, 1 % de trietilamina, V/V), tendo-se obtido o imidato (398 mg, 80 %) sob a forma de um óleo incolor. O composto (248 mg, 0,44 mmol) sintetizado no Exemplo 7 (7e) foi dissolvido em éter dietílico (8 mL) e adicionou-se à solução obtida trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (7 mL, 44 mmol) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução do imidato em éter dietílico (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após se ter adicionado trietilamina (12 mL, 88 mmol) à mistura 129 reaccional e se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) e lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) . Após se ter secado a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:éter dietílico 4:1, V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (218 mg, 31 %) sob a forma de um óleo incolor. RMN (500 MHz, CDC13) : δ 1,23 (3H, d, J=5, 9 Hz), 2,92-3,19 (4H, m), 3,26-3, 73 (13H, m), 3,85 (1H, dd, J=5,l, 5,1 Hz), 3,93 (1H, dd, J=5,l, 5,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,03 (1H, d, J=3.6 Hz); MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+. (7g) (2R,3R,4R,5R)-2,5-Di-hidroximetil-4-hidroxipirrolidin-3-il-4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (218 mg, 0,15 mmol) sintetizado no Exemplo 7 (7f) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico a 1 % em metanol (5 mL) e adicionou-se à solução obtida hidróxido de paládio-carvão a 20 % (110 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Após se ter removido o catalisador por filtração em Celite, adicionou-se água de amónia a 28 % (0,8 mL) à mistura obtida, e em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos. Após se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida e se ter feito passar através de uma coluna de resina de permuta iónica com água (30 mL) , fez-se passar através da coluna água de amónia a 1 % (30 mL) . A água de amónia contendo o composto pretendido foi 130 concentrada sob pressão reduzida e foi purificada utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 5:2:1-1:1:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (47 mg, 64 %) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, D20) : δ 1,15 (3H, d, J=5, 9 Hz), 2,92- 3, 19 (4H, m) , 3,26- -3, 73 (13H, m) , 3,85 (1H, dd, LO i—1 LO II Hz) , 3,93 (1H, dd, J=5, 1 , 5,1 Hz) , 4,31 (1H, d, N o CO II •o 5,03 (1H, d, J=3.6 Hz); MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.

Exemplo 8 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-3-il-4-0-(6-metoxi-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação n.° 1-354)

H

OH (8a) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-f luoro-6-desoxi-cx-D-glucopiranosil) -a-D-glucopiranósido 0 composto (2,19 g, 2,37 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2c) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (45 mL) e adicionou-se à solução obtida hidreto de sódio (0,12 g, 2,75 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura durante 10 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,3 mL, 4,82 mmol) à mistura obtida, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se metanol (5 mL) à mistura reaccional sob arrefecimento com gelo e agitou-se a mistura durante 30 131 minutos. Adicionou-se acetato de etilo (20 mL) à mistura obtida e lavou-se a camada orgânica com água (20 mL) e com solução saturada de NaCl (20 mL) e secou-se com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:1-5:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,80 g, rendimento 81 %) sob a forma de um óleo incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,21 (3H, s), 3,30-5,00 (28H, m) , 5,10 (1H, m) , 5,20 (1H, m) , 5,95 (1H, m) , 7,20- 7,40 (30H, m); MS (FAB) m/z: 938 (M+H)+. (8b) Alil-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-metoxi-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (1,80 g, 1,92 mmol) sintetizado no Exemplo 8 (8a) foi dissolvido em metanol (30 mL) e tetra-hidrofurano (6 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio(II) (67,4 mg, 0,38 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 5:1-4:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,43 g, rendimento 83%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,20 (3H, s), 3,25-5,00 (27H, m), 5,10 (1H, m), 7,20-7,40 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 898 (M+H)+. (8c) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- (benziloximetil)pyrrolidin-3-il-2,3,6-tri-0-benzil-4-0- 132 (2,3,4-tri-0-benzil-6-metoxi-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido 0 composto (762,6 mg, 0,85 mmol) sintetizado no Exemplo 8 (8b) foi dissolvido em cloreto de metileno (14 mL) e tricloroacetonitrilo (0,43 mL, 4,29 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]—undec-7-eno (1 gota), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 4:1, 1 % de trietilamina, V/V), tendo-se obtido o imidato (567,8 mg, 64 %) sob a forma de um óleo incolor. O composto (380,8 mg, 0,85 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (13 mL), dissolveu-se trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (8,0 mL, 0,044 mmol) em éter dietílico (2 mL) sob atmosfera de azoto e adicionou-se esta solução. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução do imidato (567,8 mg) em éter dietílico (5 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Após se ter adicionado trietilamina (8,0 mL, 0,057 mmol) à mistura reaccional e se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, diluiu-se com acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL). Após se ter secado a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo contendo a mistura a,p utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:éter dietílico 3:1, V/V), a fim de isolar a forma a 133 do composto em epígrafe pretendido (150,1 mg, 13 %) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,20 (3H, s) , 3,25-5,20 (39H, m) , 7,20-7,40 (45H, m); MS (FAB) m/z : 1327 (M+H)+. (8d) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3- il-4-Ο-(6-metoxi-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (150,1 mg, 0,11 mmol) sintetizado no Exemplo 8 (8c) foi dissolvido em metanol (10 mL)contendo em solução a 1% ácido clorídrico aquoso e adicionou-se à solução obtida hidróxido de paládio-carvão a 20 % (100 mg), tendo- se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Após se ter removido o catalisador por filtração em Celite, adicionou-se água de amónia a 28 % (0,5 mL) à mistura obtida, e em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos. Após se ter eliminado o solvente por dstilação sob pressão reduzida e se ter submetido a solução aquosa (100 mL) a uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) , eluiu-se com água de amónia (100 mL) . A água de amónia contendo o composto pretendido foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 5:2:1-1:1:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (49,1 mg, 95 %) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3,00-4,20 (19H, m), 3,27 (3H, s), 4,37 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,98 (1H, d, J=3.7 Hz); MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.

Exemplo 9 (referência) 134 (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il-4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-115)

(9a) (2R,3R,4R)-3-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-4-hidroxi-pirrolidina 0 composto (3,37 g, 9,07 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lh) foi dissolvido em cloreto de metileno:ciclo-hexano (1:2, 180 mL) e adicionaram-se à mistura obtida tricloroacetoimidato de benzilo (2,0 mL, 10,88 mmol) e ácido trifluorometanossulfónico (2,57 mL, 15,3 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após se ter adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter diluído a mistura com acetato de etilo (200 mL) , lavou-se com água (300 mL) e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (300 mL) e secou-se com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-2:1 V/V), tendo-se obtido 4,71 g de um óleo amarelo claro. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 50-4,20 (4H, m) , 4,45-4,80 (3H, m) , 5, 00-5, 60 (5H, m) , 7,32-7,46 (12H, m) , 7,59 (1H, m) , 7,99 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 462 (M+H) + . 135 (9b) (2R,3R,4R)-3-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-4-hidroxi-pirrolidina 0 composto (183 mg, 0,40 mmol) sintetizado no Exemplo 9 (9a) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 mL) e adicionaram-se à mistura obtida piridina (96 mL, 1,20 mmol) e ácido trifluorometanossulfónico (0,10 mL, 0,60 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 20 minutos. Após se ter adicionado água (10 mL) à mistura obtida a 0°C e se ter extraído a mistura com cloreto de metileno, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (10 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (92 mg, rendimento 50 %) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN ΤΗ (40 0 MHz, CDC13) : δ 3,25-4,20 (4H, m) , 4,25-4,75 , m), 5,10-5,60 (5H, m) , 7,32-7,46 ( :i2h, m) , 7,59 (1H, J=7,4 Hz), 7,99 (2H, d, II co co ix N MS (FAB) m/ z : 462 (M+H)+. (9c) (2R,3R,4R)-N-Benziloxicarbonil-2-benziloximetil-4- fluoro-pirrolidina O composto (980 mg, 2,12 mmol) sintetizado no Exemplo 9 (9b) foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano (20 mL) e adicionou-se à solução obtida trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,84 mL, 6,36 mmol) a -20°C. Deixou-se a temperatura da mistura aumentar gradualmente e agitou-se a mistura a 60°C durante 1 hora. Após se ter adicionado solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada à 136 mistura obtida a 0°C até cessar a formação de espuma, a mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 4:1, V/V) , tendo-se obtido um óleo amarelo claro (545 mg) . O óleo amarelo assim obtido (545 mg) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (50 mg) à solução obtida, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos. Após se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL). O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (263 mg, rendimento 34 %) sob a forma de um óleo incolor. RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 3,10-4,20 (4H, m) , 4,25-4,75 (3H, m) , 4, 80-5,20 (5H, m) , 7,30-7,45 (10H, m); MS (FAB) m/z: 360 (M+H) + . (9d) (2R,3R,4R)-N-benziloxicarbonil-2-benziloximetil-4- fluoro-pyrrolidin-3-il-2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-O-benzil-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (657 mg, 0,76 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lf) foi dissolvido em cloreto de metileno (12 mL) e adicionaram-se à mistura obtida tricloroacetonitrilo (0,38 mL, 3,8 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (11 mL, 137 76 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1, 1 % de trietilamina, V/V), tendo-se obtido o imidato (767 mg, 100%) sob a forma de um óleo incolor. O composto (263 mg, 0,73 mmol) sintetizado no Exemplo 9 (9c) foi dissolvido em éter dietílico (12 mL) e adicionou-se à solução obtida trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (13 mL, 73 mmol) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução do imidato em éter dietílico (8 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após se ter adicionado trietilamina (20 mL, 146 mmol) à mistura reaccional e se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida, diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (20 mL) e lavou-se a mistura com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) . Após se ter secado a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:éter dietílico 4:1, V/V), tendo-se obtido o isómero a do composto em epígrafe pretendido (109 mg, 12 %) sob a forma de um óleo incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,09 (3H, d, J=4,2 Hz), 3,00-5, 60 (35H, m), 7, 10 7,40 (40H, m) ; MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+. (9e) (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-3- il-4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 138 0 composto (109 mg, 90,2 mmol) sintetizado no Exemplo 9 (9d) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico a 1 % em metanol (5 mL) e adicionou-se à solução obtida hidróxido de paládio-carvão a 20 % (55 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. Após se ter removido o catalisador por filtração em Celite, adicionou-se água de amónia a 28 % (0,2 mL) à mistura obtida e em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos. Após se ter eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida e se ter feito passar através de uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) com água (30 mL) , fez-se passar através da coluna água de amónia a 1 % (30 mL) . A água de amónia contendo o composto pretendido foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (acetato de etilo:metanol: água, 5:2:1 -1:1:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (26 mg, rendimento 65 %) sob a forma de um sólido incolor. RMN 1R (500 MHz, CDC13) : δ 1,18 (3H, d, J=5, 9 Hz), 2,98-3,16 (4H, m) , 3, 47-3, 77 (12H, m), 4,11 (1H, dd, J=4,9, 20,5 Hz), 5,02 (1H, m) , 5,23 (1H, m) ; MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+.

Exemplo 10 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-fluorometil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-119) 139 Η

(10a) (2R,3R,4R)-3-benzoiloxi-N-benziloxicarbonil-2- fluorometil-4-hidroxi-pirrolidina O compost (257 mg, 0,69 mmol) sintetizado no exemplo 1 (lh) fio dissolvido em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e adicionou-se à mistura trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,11 mL, 0,83 mmol) a -20°C. A temperature da mistura foi aumentada gradualmente e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. Depois de se ter adicionado solução de hidrogenocarbonato de sódio à mistura obtida a 0°C, até deixar de ocorrer formação de espuma, a mistura foi extraída com acetato de etilo (15 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (15 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1, V/V) tendo-se obtido um óleo incolor (113 mg, 44%). RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,50-4,25 (4H, m) , 4,50-5,55 (3H, m) , 5,40-5, 60 (2H, m) , 7,20-7,50 (7H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,00-8,10 (2H, m); MS (FAB) m/z: 374 (M+H) + . (10b) (2R,3R,4R)-3-benzoiloxi-N-benziloxicarbonil-4- benziloxi-2-fluorometil-pirrolidina 0 composto (344 mg, 0,92 mmol) sintetizado no Exemplo 10 (10a) foi dissolvido em cloreto de metileno:ciclo-hexano (1:2, 10 mL) e adicionou-se à mistura obtida 140 tricloroacetoimidato de benzilo (0,68 mL, 3,68 mmol) e ácido trifluorometanossulfónico( 16 mL, 0,18 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se ter adicionado água (1 mL) à mistura reaccional e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (20 mL), a camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 8:1-5:1 V/V), tendo-se obtido um óleo incolor (307 mg, 68%). RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 50-5, 25 (7H, m) , 5,50-5,75 (4H, m) , 7,20-7,50 (12H, m) , 7,60 (1H, m) , 8,00-8,10 (2H, m); MS (FAB) m/z: 464 (M+H)+. (10c) (2R,3R,4S)-N-Benziloxicarbonil-4-benziloxi-2-fluorometil-pirrolidina O composto (307 mg, 0,66 mmol) sintetizado no Exemplo 10 (10b) foi dissolvido em metanol (6 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio (27 mg, 0,20 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de eliminado o metanol por por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água (15 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (15 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1 V/V), 141 tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (176 mg, rendimento 74%) sob a forma de um óleo incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3,35-4, 80 (7H, m) , 5,50-5,75 (4H, m), 7,20-7,50 (10H, m); MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+. (lOd) (2R,3R,4R)-N-Benziloxicarbonil-4-benziloxi-2- fluorometil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-triO-benzil-6-desoxi-β-D-glucopiranosil)-oí-D-glucopiranósido O composto (398 mg, 0,46 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2 f) foi dissolvido em cloreto de metileno (8 mL) e tricloroacetonitrilo (0,23 mL, 2,30 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (7 pL, 0,05 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato de óleo incolor. O composto (165 mg, 0,46 mmol) sintetizado no exemplo 10 (10c) foi dissolvido em éter dietílico (8 mL) e foi adicionado à mistura trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (8 pL, 0,046 pmol) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de éter dietílico (4 mL) à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de se adicionar trietilamina (13 pL, 92 pmol) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (15 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio (15 mL) e solução saturada de NaCl (15 mL). Depois de a camada orgânica ter sido seca com 142 sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:éter dietílico 4:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (53 mg, rendimento 10%) de óleo incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 1,10 (3H, d, J=4,2 Hz), 3, 00-5, 60 (35H, m), 7, 10-7,40 (40H, m) ; MS (FAB) m/z: 1209 (M+H)+. (lOe) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-fluorometil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-cx-D-glucopiranósido O composto (53 mg, 43,9 pmol) sintetizado no Exemplo 10 (lOd) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico-metanol (5 mL) e adicionou-se à mistura 20% de hidróxido de paládio-carbono (30 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Depois de removido o catalisador por meio de filtração por celite, adicionou-se água de amónia 28% (0,2 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de eliminado os solvente por destilação sob pressão reduzida e passado por uma coluna de resina de permuta iónica com água (30 mL), fez-se passar amoníaco 1% (30 mL) . O amoníaco contendo o composto desejado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:hexano, 5:2:1-1:1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,6 mg, 8%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (500 MHz, CDC13) : δ 1,18 (3H, d, J=4,0 Hz), 2, 98-4,25 (16H, m) , 4,50 (2H, m) , 5,83 (1H, m) ; MS (FAB) m/z: 444 (M+H)+. 143

Exemplo 11 (referência) (2R,3R,4S)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-1)

H

OH H< (11 a) (2R,3R,4S)-N-Benziloxicarbonil-4-benziloxi-2-benziloximetil-3-hidroxi-pirrolidina 0 composto (815 mg, 1,77 mmol) sintetizado no Exemplo 9 (9b) foi dissolvido em diclorometano:ciclo-hexano (1:2,45 mL) e tricloroacetoimidato de benzilo (0,66 mL, 3,54 mmol) e adicionou-se à mistura obtida ácido trifluorometanossulfónico (24 pL, 0,27 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois de se ter adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter diluido a mistura com acetato de etilo (200 mL), a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1 V/V) , tendo-se obtido um óleo amarelo claro (866 mg) . O óleo amarelo claro assim obtido foi dissolvido em metanol (15 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio (65 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura 144 ambiente durante 1 hora. Depois de eliminado o metanol por por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL). O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1-2:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (233 mg, rendimento 30%) de óleo incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 3, 35-4,25 (6H, m) , 4,25-4,70 (4H, m) , 5,00-5,30 (4H, m) , 7,09-7,26 (15H, m); MS (FAB) m/z: 448 (M+H) + . (11b) (2R,3R,4R)-N-Benziloxicarbonil-2-benziloximetil- 4-benziloxi-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-O-benzil-6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 0 composto (513 mg, 0,59 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lf) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e tricloroacetonitrilo (0,3 mL, 2,95 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (9 μL, 0,06 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (447 mg, 75%) de óleo incolor. 0 composto (233 mg, 0,52 mmol) sintetizado no exemplo 11 (11a) foi dissolvido em éter dietílico (10 mL) e foi adicionado à mistura trifluorometanossulfonato de trimet ilsililo (9 μL, 59 μπιοί) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de éter dietílico (5 mL) à mistura 145 reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois de se adicionar trietilamina (16 μΐϋ, 0,050 mmol) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, foi diluída com acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) . Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:éter dietílico 5:1-4:1, V/V) para se obter o isómero α (58 mg, 8%) e o isómero β (51 mg, 7%) do composto em epígrafe pretendido sob a forma de óleo incolor. RMN 2H (400 MHz, CDC13) : δ 1,15 (3H, d, J=5, 6 Hz), 3,10-5,20 (36H, m), 1,15 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,20-7,39 (45H, m) ; MS (FAB) m/z : 1297 (M+H)+. (11c) (2R,3R,4S)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3- il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 0 composto (58 mg, 44,7 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 11 (11b) foi dissolvido em solução de ácido clorídrico 1%- metanol (5 mL) e adicionou-se à mistura 20% de hidróxido de paládio-carbono (30 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 1,5 horas. Depois de removido o catalisador por meio de filtração por celite, adicionou-se água de amónia 28% (0,2 mL) e a

mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois de eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida e passado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) com água (30 mL) , fez-se passar amoníaco 1% (30 mL) . O 146 amoníaco contendo o composto desejado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 5:2:1-1:1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (13 mg, 68%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, D20): δ 1,19 (3H, d, J=4,l Hz), 2,80-4,60 (17H, m) , 5,00 (1H, d, J=3, 6 Hz), 5,24 (1H, d, J=3,0 Hz); MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.

Exemplo 12 (2R,3R,4R)-2-hidroximetil-3-hidroxi-pirrolidin-4-il 4-0- (6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-556)

(12a) (2R,3R,4R)-N-Benziloxicarbonil-2-benziloximetil-3-hidroxi-pirrolidin-4-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri- o-benzil-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 0 composto (607 mg, 0,70 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2 f) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e tricloroacetonitrilo (500 pL, 4,98 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi 147 purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de silica (hexano:acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (630 mg, 89%) de óleo amarelo. O composto (323 mg, 0,700 mmol) sintetizado no exemplo 9 (9a) foi dissolvido em éter dietilico (10 mL) e foi adicionado à mistura imidato (630 mg, 0,623 mmol). Adicionou-se trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (6,3 pL, 34,8 pmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexanoréter dietilico, 6:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (610 mg, 75%) sob a forma de um óleo amarelo claro. Seguidamente, o óleo amarelo claro (610 mg, 0,465 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio água(lM, 1 mL, 1 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:éter dietilico 2:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (280 mg, rendimento 50%) de sólido incolor. RMN XH (400 MHz , d2 0) : δ 1,19 (3H, d, J= =5, 8 Hz) , 2, 83 (1H, brs) , 3, 12 (1H , t, J=9,3 Hz), 3, 17- -3,23 (1H, m) , 3 ,29- 3,37 (2H, m), 3 ,39- 3, 45 (2H, m), 3 ,51 (1H, dd , J= 9,76, 2, 93 Hz) , 3, 60 (1H, : brt, J=7 ,8 Hz), 3,72-4,0] L (VH, m) , 4,27- 4,56 (6H, m), 4 , 60-4 , 63 (2H, m) , 4,73-4,75 ( 4H, brm), 4, 78 (1H, d, J=10,7 5 Hz) , 4, 85 (1H, d, J= 10,74 Hz) , 4,87 (1H, r d, J=9, 77 Hz) , 4, 92 ( 1H, d, J=2,93 Hz) , 5, 01- 5, 12 (3H, m) , 148 7,21-7,34 (38Η, m), 7,43 (2H, d, J=6,83 Hz); MS (FAB) m/z: 1207 (M+H)+. (12b) (2R,3R,4R)-2-Hidroximetil-3-hidroxi-pirrolidin-4- il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (90 mg, 74,6 pmol) sintetizado no Exemplo 12 (12a) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionou-se à mistura ácido clorídrico (140 pL) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (90 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. Após filtração com celite, adicionou-se à mistura amoníaco (5%) até tornar o pH neutro. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%) . O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (26 mg, 79%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, D20): δ 1,32 (3H, d, J=5,8 Hz), 3,17- 3,22 (2H, m) , 3,30-3,38 (2H, m) , 3,44-3,55 (2H, m) , 3,60-3,64 (2H, m) , 3,74-3, 86 (6H, m) , 3,92 (1H, brd, J=ll,72

Hz), 4,13 (1H, brs) , 4,24 (1H, brs), 4,48 (1H, d, J=7,81 Hz), 5,11 (1H, d, J=2,93 Hz); MS (FAB) m/z: 442 (M+H)+.

Exemplo 13 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0- (6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido (Composto de exemplificação N.° 1-1) 149 Η

Ο composto (60 mg, 46,3 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 1 (lj) foi dissolvido em metanol (4 mL) e adicionou-se à mistura ácido clorídrico (56 |jL) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (60 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite adicionou-se à mistura amoníaco a 18% (3 gotas) e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%) . O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 3:2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (10 mg, 49%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, D20): δ 1,29 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J=11,7, 3,6 Hz), 3,15-3,35 (4H, m), 3,51-3,65 (5H, m) , 3,74-3, 80 (5H, m) , 3, 93-4, 00 (2H, m), 4,40 (1H, br, s), 4,56 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,34 (1H, br, s) ; MS (FAB) m/z : 464 (M+Na)+, 442 (M+H)+.

Exemplo 14 (IR,2S,3R,4R,5R)-l-Amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranósido (Exemplification compound No. 5-1) 150

(14a) 4-0-benzoil-2,3-di-0-benzil-6-0-p- toluenossulfonilo-D-glucopiranósido de metilo 2,3-di-0-benzil-6-0-p-toluenossulfonilo-a-D-glucopiranósido de metilo (J. Org. Chem., 2001, 66, 5965- 5975) (163, 9 g, 310 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (1,5 L) e foi adicionado à mistura 4-dimetilaminopiridina (43,5 g, 352 mmol) e trietilamina (49,0 mL, 352 mmol). Adicionou-se cloreto de benzoilo (43,2 mL, 372 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Após se ter adicionado ácido clorídrico diluído (2N, 500 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter extraído com cloreto de metileno (1 L), a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 L) e solução saturada de NaCl (1 L) e seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo, 1:1, V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (196 g, rendimento 99%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,34 (3H, s) , 3,40 (3H, s) , 3,58 (1H, dd, J= 9, 3, 3,4 Hz), 3,98-4,10 (4H, m) , 4,57-4,65 (3H, m) , 4,79 (1H, d, J=10,8 Hz), 5,06 (1H, dd, J=9, 8, 9,8 151

Hz), 7,08-7,10 (5H, m) , 7,18 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,29-7,35 (5H, m) , 7,41-7,45 (2H, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 7,67 (2H, d, J=7, 8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz); MS (FAB) m/z: 633 (M+H)+. (14b) 4-0-benzoil-2,3-di-0-benzil-6-desoxi-6-iodo-a-D-glucopiranósido de metilo O composto (196 g, 310 mmol) sintetizado no Exemplo 14 (14a) foi dissolvido em tolueno (2 L) e adicionou-se à mistura obtida iodeto de sódio (235 g, 1,57 mol) éter 18-coroa-6 (16,6 g, 62,8 mmol) sob atmosfera de azoto, tendo-se em seguida agitado a mistura a 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada e o produto filtrado foi lavado com tolueno. O filtrado e o liquido de lavagem foram lavados com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 L) e solução saturada de NaCl (1 L) e foi seco sobre sulfato de sódio anidro, seguido de eliminação do solvente por destilação sob pressão reduzida para obter o composto em epígrafe pretendido (181 g, rendimento 99%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : 53, 12 (1H , dd , J= = 11 0, 8 ,8 Hz) , 3, 29 (1H, dd, J=ll,0 , 2,2 Hz) , 3,51 (3H, s) , 3 , 64 (1H, dd, J=9 ,6, 3,7 Hz) , 3, 82- 3,89 (1H, m) , 4, 06 ( 1H, dd , J= :9, 6, OO co Hz) 1 O Oi co (3H, : m) , 4 , 82 (1H, d, , J=] Ll, 0 H: 7-) , 4, 82 t—1 d, 00 (N 1—1 II •d Hz) , 5, 06 (1H, dd, J=9,5, 9,5 H) , 7 , 08- 7, 10 (5H, m) , 7,29- -7,38 (5H, m) , 7,42 -7,47 (2H, m) , 7 ,57- 7, 61 t—1 m) , 7,98 (2H, d, J=8 , 0 Hz ); MS (FAB) m/ z : 58 9 (M+H) + • (14c) 4-0-Benzoil-2,3-di-0-benzil-5,6-didesoxi-D-xilo-hex-5-enose oxima 152 0 composto (181 g, 307 mmol) sintetizado no Exemplo 14 (14b) foi dissolvido em isopropanol (1,5 mL) e água destilada (50 mL) e e adicionou-se à mistura obtida pó de zinco (180 g) lavado com solução de ácido clorídrico diluída, tendo-se em seguida aquecido a mistura a 100°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi submetida a filtração por celite e o produto filtrado foi lavado com etanol e o filtrado e o líquido de lavagem foram eliminados por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (500 mL) e cloridrato de hidroxilamina (42,7 g, 615 mmol) e piridina (49,7 mL, 615 mmol) foi-lhe adicionada, tendo-se em seguida agitado a mistura a 80°C durante 40 minutos. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (126 g, rendimento 92%) de sólido incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,83 (0,7H, dd, J=5, 8, 4,9

Hz) , 3, 99 (0,3H, dd v J=6, 2, 3, 9 Hz) , 4,23 (0, 7H, dd, J= <1 > co > 4, 9 Hz) , 4 ,42 (1H, dd, J= 11,8, 3, 9 Hz ), 4 , 65 (1H, d, J= = 11,7 Hz) , 4, 68- -4,76 (3 H , m) , 4, 97 (0,3H, dd, , J= 3,8, 3, , 9 Hz) , 5,23 (1H, dd, J= :10, 7, 5,9 Hz) , 5,31-5 ,37 (1H, m) , 5, 78- 5, 94 (2H, m) , 7,20-7 , 38 (9H, m) , 7,40-7, 48 ( 3H, m) , 7, 53- -7, 59 (1H, m) , 8 ,00-8, 07 (2H, m ) ; MS (FAB) m/ z : 446 (M+H)+ • (14d) (3aR, 4R, 5R,6S, 6aR) - 4-Benzo ilox i-5, 6-diben ziloxi- hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol O composto (126 g, 282 mmol) sintetizado no Exemplo 14 (14c) foi dissolvido em tolueno (800 mL) e a mistura foi agitada a 120°C durante 8 horas. O solvente foi eliminado 153 por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 3:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (59,7 g, rendimento 48%) de sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,83-2,91 (1H, m) , 3,45-3,60 (1H, m) , 3, 89-3, 95 (2H, m) , 4,11-4,18 (1H, m) , 4,55 (1H, m) , 4,75-4, 87 (4H, m), 5,01 (1H, dd, J=7,8, 6,8 Hz), 5,09-5,13 (1H, m), 7,22-7,40 (1 OH, m), 7,43-7,47 (2H, m), 7,57-7,61 (1H, m), 7,97-8,00 (2H, m); MS (FAB) m/z: 446 (M+H)+. (14e) (3aR,4R,5S,6S,6aR)-l-benziloxicarbonil-5,6-dibenziloxi-4-hidroxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol O composto (59,7 g, 134 mmol) sintetizado no Exemplo 14 (14d) foi dissolvido em metanol (1 L) e adicionou-se à mistura metóxido sódio (10 mL,49 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de se adicionar à mistura reaccional solução de cloreto de amónio aquosa saturada (500 mL) a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (1,5 L), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) . Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) e adicionou-se à camada orgânica oxicloroformato de benzilo (22,9 mL, 160 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Depois de lavada a camada orgânica com solução saturada de NaCl (500 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1:1 V/V), tendo-se obtido 154 o composto em epígrafe pretendido (61,3 g, rendimento 96%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, CDC13) : δ 2,30 (1H, brd, J=3,7 Hz, OH) , 2, 91 (1H, ddd, J= = 8, 9, 8, 9, 5,7 Hz, H-3a), 3,58 (1H, dd, J = 9,0, 5,7 Hz, H- -3) t 3, 73 (1H , dd, J=8,6, 8,4 Hz, H -5) , 3, 82 (1H, ddd, J=8, 9, 8 , 6, 3 ,7 Hz, H-4), 3,84 (1H, dd, J=8,4 , 5,6 Hz, H-6) , 3, 98 (1H, d, J=9, 0 Hz, H-3), 4,54 (1H, d, J= = 11,3 Hz) , 4,54 ( 1H, r dd, J= :8, 9, 5,6 Hz, H- -6a) , 4, 63 (1H, d, J= = 11,7 Hz) , 4, 84 (1H, d, J=ll .,3 Hz), 4,87 (1H , d, J=11, 7 Hz) , 5, 20 (1H, d, J=12 ,1 Hz) , 5,27 (1H, d, J= 12,1 Hz) , 7,23- 7,40 (15H, m) t MS (FAB) m/ z : 476 (M+H)+ (14f) (3aR,4R,5R,6S,6aR)-l-Benziloxicarbonil-5,6- dibenziloxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri-O-benzil-4-O- (6-desoxi-2,3, 4-tri-O-benzil-cx-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (215 mg, 0,248 mmol) sintetizado no Exemplo 1 (lf) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) e tricloroacetonitrilo (460 pL, 4,61 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (250 mg, 99%) de óleo amarelo. O composto (100 mg, 0,21 mmol) sintetizado no exemplo 14 (14e) foi dissolvido em éter dietílico (10 mL) e foi adicionado à mistura imidato (250 mg, 0,248 mmol). Adicionou-se trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,8 pL, 0,021 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à 155 temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexanoréter dietílico, 2:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (55 mg, 17%) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN 1 H (4 C 10 MH :z, CDC13) : : δ 1 LO \—1 (3H, d, 1 = 6, , 8 Hz ) , 3, 01 -3, 12 (2H, m) , 3, 14 (1H, dd, J = 9,8, 3, 9 Hz) r 3, 50- -3, 62 (3H, m) r 3, 64- 3, 80 (2H, m) , 1 0 00 00 3, 96 (5H, m) r 3, 99- -4, 10 (2H, m) r 4,43 (1H, d, J= 11,7 Hz) , 4,47 (1H, d, j= 11 ,7 Hz ), 4,50 -4, 62 (7H, m) , 4, 68- -4, 93 (8H, m) , 5,06 (1H r d, J= = 11 ,7 Hz) , 5, 18 -5,29 (3H, m) , 5, 61 (1H, d, J = 3, 9 Hz) t 7, 05- -7, 41 (45H, m); MS (FAB) m/z: 1324 (M+H)+. (14g) (IR,2S,3R,4R,5R)-l-Amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0- (6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a- D-glucopiranósido 0 composto (53 mg, 40,4 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 14 (14f) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionou-se à mistura ácido clorídrico (10 μί) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (53 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%). O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilotmetanol:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (5 mg, 26%) sob a forma de um sólido incolor. 156 RMN ΧΗ (40 0 MHz , D20) : δ 00 \—1 1 1 (3H, d, J= 03 CO Hz) , 2, 00- 2, 08 (1H, m) , 2 , 15- -2,22 (1H, m) , 3, 03- -3, 09 (1H, m) , 3, 16- 3, 22 (1H, m) , 3 ,45- -3,57 (5H, m) , 3,58- -3, 78 (8H, m) , 3, 81- 3, 89 (3H, m) , 5 ,10 (1H, d, J=2, 9 Hz) , 5 , 23 (1H , d, J= =2,9

Hz); MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.

Exemplo 15 (IR,2S,3R,4R,5R)-l-Amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi^-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranósido (composto de exemplificação No. 5-1)

(15a) (3aR,4R,5R,6S,6aR)-l-Benziloxicarbonil-5,6- dibenziloxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(6-desoxi-2,3,4-tri-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido

0 composto (1,0 g, 1,15 iranol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) e tricloroacetonitrilo (460 μΕ, 4,61 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (970 mg, 84%) de óleo amarelo. O 157 composto (508 mg, 1,06 mmol) sintetizado no exemplo 14 (14e) foi dissolvido em éter dietilico (20 mL) e foi adicionado à mistura imidato (970 mg, 0,97 mmol). Adicionou-se trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (17 μ]1, 0, 097 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:éter dietilico, 1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (125 mg, 9%) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (3H, d, J 00 00 II Hz) , \—1 co CM -2, 87 (1H, m ), 3,15 (1H, dd, J=9, 8 , 8,7 Hz) , 3, 19- 3, 24 DG \—1 m) , 3 ,28-3, 36 (2H, m) , 3, 40 -3, 45 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J= 8,8, 3, 9 Hz), 3,55- 3,59 (1H, m) , 3, 75 (1H, dd, O \—1 II •d ,7, 3, 9 Hz) , 3,79-3,84 (2H, m) , 3,86 -3, 91 (1H, m) , 3, 93 -4, 01 (2H, m) , 4,31 (1H , d, J=11, 7 Hz) , 4,35 (1H , d, J=7, 8 Hz) , 4,50 (1H, d, J= = 11,7 Hz) , 4,52 -4,59 (2H, m) , 4, 60 -4, 64 ( :3H, m) > <\ O 1 CO d OH, m), 4,89 (1H, d, J= = 12,7 Hz) , 5, 00 (1H, d , J=10,7 Hz) , 5,0 7 (1H , d, J=3, 9 Hz) , 5,21 DG \—1 d, J= dl,7 : Hz), 5,28 C 1H, d , J= 12,7 Hz) , 7,10- 7,43 (45H , m .) ; MS (FAB) m/z: 1324 (M+H) + . (15b) (IR,2S,3R,4R,5R)-l-Amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-oí- D-glucopiranósido O composto (115 mg, 86,8 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 15 (15a) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à mistura acetato de etilo (1 mL) e ácido clorídrico (10 μΐί) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (115 mg), tendo-se em 158 seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoniaco 5%) . 0 residuo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metano:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (30 mg, 73%) sob a forma de um amorfo incolor. [a]D20 +60, 9 (c 0,11, H20) ; RMN XH (400 MHz, D20): δ 1,21 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,17- 2,25 (1H, m) , 3,05-3,10 (1H, m) , 3,18-3,27 (2H, m) , 3,30- 3,92 (14H, m) , 4,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,08-5,10 (1H, m) ; MS (FAB) m/z: 472 (M+H)+.

Exemplo 16 (IR,2S,3R,4R,5R)-1-(2-Hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi^-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido (composto de exemplificação No. 5-22)

(16a) (3aR,4R,5R,6S,6aR)-4-Benzoiloxi-5,6-dibenziloxi- 1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol 159 0 composto (3,07 g, 6,89 mmol) sintetizado no Exemplo 14 (14d) foi dissolvido em metanol (10 mL) e tetra- -hidrofurano (10 mL) e adicionou-se à mistura obtida 1,3-di-hidroxiacetona (1,86 g, 20,7 mmol) e ácido acético (1 mL) , tendo-se em seguida agitado a mistura 70°C durante 30 minutos. Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,30 g, 20,67 mmol) e a mistura foi agitada 70°C durante 10 horas. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 20:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (1,20 g, rendimento 33%) de sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,35 (1H, dd, J=6,8, 4,9 Hz), 2,39 (1H, t, J=5, 9 Hz), 2,77-2, 82 (1H, m) , 2,93-3,00 (1H, m) , 3,74-3, 84 (3H, m) , 3, 88-3, 94 (1H, m) , 3,96-4,08 (3H, m) , 4,21-4,26 (2H, m) , 4,74-4,86 (4H, m) , 5,05 (1H, d, J=7,8, 5,9 Hz), 7,26-7,38 (10H, m) , 7,45-7,50 (2H, m) , 7,59-7, 64 (1H, m) , 7, 98-8,02 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 520 (M+H)+. (16b) (3aR,4R,5S,6S,6aR)-5,6-dibenziloxi-l- (2,2 — dimetil[l,3]dioxan-5-il)-4-hidroxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol O composto (1,20 g, 2,31 mmol) sintetizado no Exemplo 16 (16a) foi dissolvido em acetona (30 mL) e 2,2-dimetoxi propano (2,27 mL, 18,5 mmol) e adicionou-se à mistura obtida mono-hidrato de ácido p-toluenossulfónico (660 mg, 3,47 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de se adicionar à mistura reaccional hidrogenocarbonato de sódio 160 aquoso saturado (50 mL) a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (50 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) . O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol. Adicionou-se metoxido de sódio (0,4 mL, 1,96 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois de se ter adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (50 mL) à mistura reaccional obtida a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (50 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (840 mg, rendimento 80%) sob a forma de um sólido incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,39 (3H, s) , 1,47 (3H, s), \—1 hO o CM d, J=3,9 Hz), 2,85-2, 96 (2H, m) , 3,49 (1H, dd, J=9,8, 6,8 Hz), 3,67 -3,72 (1H, m), 3,75-3,85 (6H, m) , 3,89- 3,97 (2H, m) , 4,67 i (1H, d, J=11,7 Hz), 4,68 (1H, d, J=11,7 Hz) , 4,76 (1H, d, J=11,7 Hz), 4,85 (1H, d , J= 11,7 Hz), 7,26-7,38 (1 OH, m); MS (FAB) m/z 456: (M+H)+. (16c) (3aR,4R,5S,6S,6aR)-5,6-Dibenziloxi-l -(2,2- dimetil-[l,3]dioxan-5-il)-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(6-desoxi-2,3,4-tri-0-benzil-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (600 mg, 0,692 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL) e tricloroacetonitrilo (277 μL, 2,76 mmol) e adicionou-se à 161 mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (550 mg, 80%) de óleo amarelo. 0 composto (230 mg, 0,501 mmol) sintetizado no exemplo 16 (16b) foi dissolvido em éter dietílico (10 mL) e foi adicionado à mistura imidato (550 mg, 0,551 mmol). Adicionou-se trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (45 μ]1, 0,250 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (140 mg, 20%) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN : lH (400 MHz , CDC13) : δ 1,22 (3H, d, J = 5, 8 Hz) , 1,43 (3H, s) , 1,49 (3H, s) , 2,70-: 2,80 (2H, m) r 3, 11- 3,17 (1H, m) , 3, 19 -3,27 (1H, m) , 3,30-3 ,54 (6H, m) , 3 , 61-3 ,95 (12H, m) , 4,34 (1H, d, CP = 11, 7 Hz) , 4,38 (1H, d, J: = 7,3 Hz) , 4,52 i—1 d, J=12,5 Hz) , 4, 58-4,73 (5H( , m) , 4, 73- -4, 90 (8H , m) , 5, 00 (1H , d, J= =3,7 Hz) , 5, 03 (1H, d, J= =11, 0 Hz) , 7, 17 -7,38 (38H, m) , 7,43-7,47 (2H, m), MS (FAB) m/z: 1304 (M+H)+, (16d) (IR,2S,3R,4R,5R)-1-(2-Hidroxi-l-hidroximetil- etilamino)-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido 162 0 composto (146 mg, 113 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 16 (16c) foi dissolvido em ácido acético (10 mL) e água destilada (2,5 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 1:1, V/V) para se obter o diol (128 mg, 101 μΐ) de sólido cristal. O diol (118 mg, 93,3 μιηοΐ) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à mistura acetato de etilo (1 mL) e ácido clorídrico (30 l»L)e 20% de hidróxido de paládio-carbono (118 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%) . 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (43 mg, 84%) sob a forma de um sólido incolor. RMN 3Η ( 400 MHz, d2o ) : δ 1,32 (3H, d, J= = 6,8 Hz), 2, 34- 2,41 (1H, m ), 2, 88-2 , 94 (1H, m) , 3,16- -3, 22 (1H, m), 3, 29- 3,38 (2H, m ) , 3, 42-3 , 50 (1H, m) , 3,49- -3, 97 (16H, m) , 4 ,48 (1H, d, J=7, 8 Hz; ) , 5, 18 (1H, d, J= 7,8 Hz) , r 13C NMR (100 MHz, D20) : 816, 9 , 44, 0, 58 ,5, 58,7, 60 ,0, 60, 1 , 60,6, 61,3, , 70, 9, 71,3, 71, 6 , 72, 2, 73 ,6, 75,0, 75 ,5, 79,1 , 79,2, 80,5, , 81, 9, 97,8, 102, 7; MS (FAB) m/z: 546 (M+H)+.

Exemplo 17 (referência) 163 (IR, 2S, 3R,4R,5R)-l-Amino-2-fluoro-3-hidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-p-D- glucopiranosil)-α-D- glucopiranósido (composto de exemplificação No. 5-9)

(17a) 2-desoxi-2flúoro-D-glucopiranósido de metilo 1,3,4,6-tetra-0-acetil-2-desoxi-2-fluoro-β-ϋ-glucopiranose (Carbohydr. Res., 153, 1986, 168-170) (13,4 g, 38,3 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mL) e foi adicionado à mistura Dowex 50w x 8 (19 g) , tendo-se em seguida agitado a mistura a 80°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi submetida a filtração com celite e o produto filtrado foi lavado com tolueno. O filtrado e o liquido de lavagem foram combinados e destilados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (cloreto de metilenotmetanol 10:1-5:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (3,37 g, rendimento 45%) sob a forma de um sólido incolor.

RMN 2H (400 MHz, CD30D): δ 3,32-3,36 (1H, m), 3,43 5H, s) , 3,52-3,64 (2H, m) , 3,54 (1,5H, s), 3,65-3,70 , m) , 3 , 80-3, 92 (2 , 5H, m) , 4,16-4,29 (0 , 5H, m) , 4,43 5H, dd, J=7,8, 2,9 Hz) , 4,88 (0,5H, d, J=3,9 Hz), MS (FAB) m/z: 197 (M+H)+. 164 (17b) 4,6-0-benzilideno-2-0-benzil-2-desoxi-D- glucopiranósido de metilo 0 composto (3,5 g, 17,9 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17a) foi dissolvido em dimet ilf ormamida (70 mL) e benzaldeido dimetilcetal (3,75 mL, 25,0 mmol) e adicionou--se à mistura obtida mono-hidrato de ácido p- toluenossulfónico (170 mg, 0,892 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura a 50°C durante 2 horas. Adicionou-se trietilamina (2 mL) à mistura reaccional eo solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1 V/V), tendo-se obtido o produto em epígrafe pretendido (3,36 g, rendimento 66%) sob a forma de um sólido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : δ 3,42-3,58 (1H, m) , 3,48 (2H, s), 3,60 (1H, s), 3,70-3, 90 (1,33H, m) , 3, 98-4, 08 (0, 66H, m) , 4,16-4,40 (2H, m) , 4,48-4,54 (1H, m) , 4, 94 (0, 66H, d, J=4,4 Hz), 5, 02-5, 06 (0,33H, m) , 5,52-5, 54 (1H, m), 7,36- 7,41 (3H, m), 7,46-7,51 (2H, m); MS (FAB) m/z: 285 (M+H)+. (17c) 4-0-benzoil-3-0-benzil-2-desoxi-2-fluoro-6-Ο-ρ- toluenossulfonilo-D-glucopiranósido de metilo O composto (3,36 g, 11,8 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17b) foi dissolvido em dimet ilf ormamida (50 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (741 mg, 17,7 mmol) sob atmosfera de azoto, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional em banho de gelo e adicionou-se brometo de benzilo (1,68 mL, 14,1 mmol), em seguida agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se ter adicionado solução de cloreto de amónio aquosa 165 saturada (50 mL) à mistura reaccional obtida a 0°C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se ácido acético (16 mL) e água destilada (4 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e a mistura reaccional foi azeotropizada com tolueno. O resíduo foi dissolvido em piridina (10 mL) e cloreto de ácido p-toluenossulfónico (1,75 g, 9,20 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 4-dimetilaminopiridina (101 mg, 0,83 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2N, 80 mL) .

Depois de se ter extraído a mistura com acetato de etilo (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso (200 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL) e adicionaram-se à mistura 4-dimetilaminopiridina (1,28 g, 10,5 mmol), cloreto de benzoílo (1,30 mL, 11,2 mmol) e trietilamina (1,46 mL, 10,5 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2N, 80 mL) .

Depois de se ter extraído a mistura com cloreto de metileno (100 mL) , a camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso (200 mL) e 166 solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (4,16 g, rendimento 65%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,35 (3/2H, s) , 2,36 (3/2H, s) f 3, 47 (3/2H , s) r 3,55 (3/2H, s) , 3,79- -3, 88 (1H, m) , 4, 01 -4 ,15 (3H, m) , 4 ,28-4,62 (3, 5H, m) , 4, 77 (1H, dd, J= 41 ,7 , 5 ,1 Hz) , 4, 91 (0,5H, d , J= =4,4 Hz) , 5, 05- -5, 12 (1H, m) f 7, 06- 7,10 (5H, m) , 7,18-7, 22 (2H, m) , 7, 42- -7,48 (2H, m) r 7, 58- 7, 65 (1H, m) , 7,66-7, 71 (2H, m) , 7, 89- -7, 93 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 545 (M+H) + . (17d) 4-0-benzoil-3-0-benzil-2,6-didesoxi-2-fluoro-6-iodo-D-glucopiranósido de metilo O composto (3,83 g, 7,03 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17c) foi dissolvido em tolueno (120 mL) e iodeto de sódio (5,27 g, 39,2 mmol) e adicionou-se à mistura obtida éter 18-coroa-6 (370 mg, 1,40 mmol) sob atmosfera de azoto, tendo-se em seguida agitado a mistura a 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada e o produto filtrado foi lavado com tolueno. O filtrado e o líquido de lavagem foram lavados com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e com solução saturada de NaCl (100 mL) e foi seco com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1 V/V), tendo-se obtido 167 o composto em epígrafe pretendido (3,38 g, rendimento 96%) sob a forma de um sólido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : δ 3,12-3,21 (1H, m) , 3,27-3,32 (1H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,58 (3/2H, s), 3,65 (3/2H, s), 3,82-3,91 (1H, m) , 4,38-4, 68 (5/2H, m) , 4,79 (1H, dd, J=11,7, 6,8 Hz), 4,99 (1/2H, dd, J=3,9 Hz), 5,06-5,13 (1H, m) , 7,07-7,18 (5H, m) , 7,43-7,48 (2H, m) , 7, 59-7, 64 (1H, m) , 7, 95-8, 00 (2H, m); MS (FAB) m/z: 501 (M+H) + . (17e) 4-0-Benzoil-3-0-benzil-2-fluoro-2,5,6-tridesoxi-D-xilo-hex-5-enose oxima O composto (3,37 g, 6,74 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17d) foi dissolvido em isopropanol (40 mL) e água destilada (1,3 mL) e adicionou-se à mistura obtida pó de zinco (4 g) lavado com solução de ácido clorídrico diluída, tendo-se em seguida aguecido a mistura a 100°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi submetida a filtração por celite e o produto filtrado foi lavado com etanol e o filtrado e o líquido de lavagem foram eliminados por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (80 mL) e cloridrato de hidroxilamina (1,18 g, 17,1 mmol) e piridina (1,38 mL) , 17,1 mmol) foi-lhe adicionado, tendo-se em seguida agitado a mistura a 60°C durante 40 minutos. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (1,31 g, rendimento 54%) de sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3, 87-3, 94 (0,7H, m) , 4,13- 4,22 (0,3H, m) , 4,64-4, 82 (2H, m) , 5,22 (0,7H, ddd, J=46,9, 168

6,8, 4,9 Hz), 5, 34-5, 55 (2H, m) , 5, 75-5, 88 (1,3H, m) , 5,98-6,07 (1H, m) , 7,24-7, 62 (8H, m) , 8,03-8,08 (2H, m) ; MS (FAB) m/z: 358 (M+H)+. (14e) (3aR,4R,5S,6S,6aR)-4-benziloxi-5-benziloxi-6- fluoro-hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol O composto (1,31 g, 3,66 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17e) foi dissolvido em tolueno (30 mL) e a mistura foi agitada a 120°C durante 8 horas. O solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 3:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (965 mg, rendimento 74%) de sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,91-2,98 (1H, m) , 3,50-3,58 (1H, m) , 4,00-4,10 (1H, m) , 4,21-4,28 (1H, m) , 4,54 (1H, brd, J=7, 8 Hz), 4,72 (1H, d, J=12,7 Hz), 4,83 (1H, d, J=12,7 Hz), 4,84 (1H, ddd, J=52,7, 7,8, 5,8 Hz), 4,98-5,02 (1H, m) , 5,11-5,15 (1H, m) , 7,28-7,36 (5H, m) , 7,45-7,49 (2H, m) , 7,59-7, 63 (1H, m), 7, 97-8, 00 (2H, m); MS (FAB) m/z 358: (M+H)+. (17g) (3aR,4R,5S,6S,6aR)-5-benziloxi-l- benziloxicarbonil-6-fluoro-4-hidroxi-hexahidro-ciclopenta[c]isoxasol O composto (950 mg, 2,66 mmol) sintetizado no Exemplo 17 (17f) foi dissolvido em metanol (10 L) e adicionou-se à mistura metóxido sódio (10 pL, 1,30 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois de se ter adicionado solução de cloreto de amónio aquosa saturada (50 mL) à mistura reaccional obtida a 0 °C e se ter extraído a mistura com acetato de etilo (50 169 mL) , a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e adicionaram-se à mistura hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e oxicloroformato de benzilo (570 nL, 4,00 mmol) a 0°C, tendo-se em seguida agitado a mistura a 0°C durante 1 hora. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida eliminado o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 1:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,00 g, rendimento 97%) sob a forma de um sólido incolor. RMN 2H (400 MHz, CDC13) : δ 2,29 (1H, brd, J=3,3 Hz, OH), 2, 92-2, 99 (1H, m, H-3a) , 3,60 (1H, dd, J=9, 0, 5,8 Hz, H-3), 3,82-3,91 (2H, m, H-5, H-4) , 3,98 (1H, d, J=8,8 Hz, H-3), 4,61 (1H, d, J=12,7 Hz, CH2Ph), 4,62-4,70 (1H, m, H-6a), 4,72-4,76 (1/2H, m, H-6) , 4,84 (1H, d, J=12,7 Hz, CH2Ph), 4,82-4,86 (1/2H, m, H-6), 5,21 (2H, s) , 7,23-7,40 (10H, m); MS (FAB) m/z: 388 (M+H) + . (17h)(3aR,4R,5S,6S,6aR)-5-Benziloxi-l-benziloxicarbonil-6-fluoro-hexahidro-ciclopenta[c]isoxazol-4-il 2,3,6-tri- O-benzil-4-O-(6-desoxi-2,3,4-tri-O-benzil-β-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (840 mg, 0,969 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e tricloroacetonitrilo (460 μL, 4,61 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (2 170 gotas), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o residuo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (830 mg, 85%) de óleo amarelo. O composto (300 mg, 0,756 mmol) sintetizado no exemplo 17 (17g) foi dissolvido em éter dietílico (15 mL) e foi adicionado à mistura imidato (830 mg, 0,832 mmol). Adicionou-se trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (13 μίν 0,0756 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após se ter adicionado trietilamina (4 gotas) à mistura reaccional, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:éter dietílico, 2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (86 mg, 9%) sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN λΕ (400 MHz, . CDC13) : 81,20 (3H, d, J: = 5,9 Hz) , 2 OO 1 2, 94 (1H, m) , 3 ,10- -3,16 (1H, m), 3,19- -3,24 (1H, m) , 3 ,28- 3, 38 (3H, m) , 3 ,42- -3,46 (1H, m), 3,51 (1H, dd, J=9,8, 3, 9 Hz ) , 3,55- -3,59 (1H , m) , 3,74 (1H, dd, J= 10,7, 3,9 Hz) , 3, 79- -3, 84 (2H, m) , 3, 84- -3,89 (1H, m) , 3, 94 (1H, . d, J = 9,8 Hz ) , 4,00- 4,06 (1H, m) , \—1 \—1 00 d, J = 12,7 Hz) , 4,35 (1H, d, = 7,8 H Iz) , 4 ,49 (1H, CM \—1 II •"D Ί3 Hz) , 4,58- -4,88 (13H, m) , 5, 01 (1H, d, J= 10,8 Hz) , 5,05 (1H, d, J=3, 9 Hz) , 5, 18- 5,26 (2H, m) , 7 ,15-7, 43 (4 0H, m) ; MS (FAB) m/z: 1236 (M+H)+. 171 (17 i) (IR,2S,3S,4R,5R)-1 -Amino-2-fluoro-3-hidroxi-5- hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0(β-άββοχί-β-ϋ- glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido O composto (85 mg, 68,8 μιηοΐ) sintetizado no Exemplo 17 (17h) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à mistura acetato de etilo (1 mL) e ácido clorídrico (30 μΐΐ) e 20% de hidróxido de paládio-carbono (85 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite, o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 5%) . O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 1:1:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (28 mg, 86%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN 1H (400 MHz, D2O) : δ 1,21 (3H, d, J= 5,9 Hz) , 2, 23-2, 30 (1H, m) , 3,04-3 O 1—1 (1H, m) , 3, 18- 3, 25 (2H, m) , 3, 28-3, 61 (6H, m) , 3,64-3 , 80 (5H, m) , 3, 86- 3, 91 (1H, m) , 4, 11 -í 1,18 (1H# . m) , 4,37 (1H, d, J=8, 8 H z) , 4, 41 -4,46 1 (1/2H , m) , • 4,52-4, , 57 (1 / 2H, m) , 5, 06 -5, 08 ( 1H, m) r 13 C NMR (100 MHz, D20) : 8: 16, 9 , 44,0, 58, 5, 58,7, 60 ,0, 60 ,1, 60, 6, 61,3, 70, 9, 71,3, 71, 6, 72,2 , 73 ,6, 75,0, 75 ,5, 79 ,1, 79,2, 80, ! 5, 81,9, 97, 8, 102,7; MS (FAB) m/ z 474 (M+H)+,

Exemplo 18 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirrol-3-il 4-0- (6-desoxi-cx-D-glucopiranosil) -a-D- glucopiranósido 172 (Compostos de exemplificação n° 3-1)

(18a) 1,2-0-Benzil-4-desoxi-3-0-formil-4- trifluoroacetamido-a-D-arabinósido 2-0-Benzil-4-desoxi-3-0-formil-4-trifluoroacetamido-D-arabinósido (Chem. Pharm. Buli., 1991, 39, 2807-2812) (0,80 g, 2,20 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) e adicionou-se à mistura obtida tricloroacetoimidato de benzilo (0,82 mL, 4,40 mmol) e ácido trifluorometanossulfónico (40 μί, 0,22 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se ter adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL) à mistura reaccional a 0°C e se ter diluído a mistura com acetato de etilo (100 mL) , a mistura foi lavada com água (50 mL) e solução saturada de NaCl (50 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:3 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (0,73 g, rendimento 74%) sob a forma de uma matéria amorfa amarela clara. RMN (CDC13) δ: 3,55 (1H, dd, J=12,5, 2,2 Hz), 3,63 (1H, dd, J=10,3, 3,7 Hz), 4,13 (1H, d, J=13, 9 Hz), 4,50 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,53 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,61 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,62 (1H, br, s), 4,75 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,90 (1H, d, J=2, 9 Hz), 5,44 (1H, dd, 173 J=10,3, 4,4 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,33 Hz), 7,13-7,38 (10H, m), 8,00 (1H, s); MS (FAB) m/z: 476 (M+Na)+. (18b) 1,2-di-0-Benzil-4-desoxi-4-trifluoroacetamido-cx- D-arabinósido O composto (0,73 g, 1,61 mmol) sintetizado no Exemplo 18 (18a) foi dissolvido em metanol (30 mL) e água (5 mL) e adicionou-se à mistura obtida hidrogenocarbonato de potássio (1,00 g, 10,0 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se acetato de etilo (50 mL) à mistura e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 mL). Depois de seco com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O residuo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 6:3 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (205 mg, rendimento 41%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN ΤΗ (CDC1 3) δ : 2,84 (1H, d, J=2, 2Hz), 3,44 \—1 dd <d II ^3 ,5, 2,9 Hz) , 3,7 6 (1H, dd, LO CM \—1 II •o 1 ,5 Hz) , 3, 92 (1H dd, LO CM \—1 II •o 1,5 Hz) , 1 0 c\] M1 4,28 (2H, m), 4 ,47 (1H, 11 t> b 11, Hz) ( , 5,53 (2H, s) , 4,72 ( :ih, CM \—1 11 t> b 5 Hz) , 4,91 (1H , d <p II u> ,7 Hz), 6, 67 (1H, br, d , J=í 5,86 Hz), 7 ,12- -7,38 (10H, m) MS (FAB) m/z: 426(M+H)+, 448 (M+Na)+. (18c) 1,2-di-0-Benzil-4-desoxi-4-trifluoroacetamido-3-0 —{2,3,6-tri-0-benzil-4-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi^-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranosil}-a-D-arabinósido O composto (0,70 g, 0,81 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2f) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL) e tricloroacetonitrilo (1,00 mL, 10,0 mmol) e adicionaram-se à mistura obtida 2 gotas de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7- 174 undeceno, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 5:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (0,75 g, 92%) de óleo incolor. O composto (205 mg, 0,48 mmol) sintetizado no Exemplo 18 (18b) e imidato (0,75 g, 0,74 mmol) foram dissolvidos em éter dietílico (30 mL) e adicionou-se à mistura trifluorometanossulfonato (8,7 pL, 0,074 mmol) sob atmosfera de azoto, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois de se adicionar trietilamina (0,1 mL) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (30 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) . Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:éter dietílico 3:1, V/V) para se obter o composto em epígrafe pretendido (185 mg, rendimento 31%) de respectivo isómero β (250 mg, 41%) de matéria amorfa incolor. RMN 1ll (CDC13) δ: 1,: 17 (3H, d, J=5, 9 Hz) , 3, 12 (1H , t, J= 9, 5 Hz) , 3,19-3,2 5 (1H , m) , 3,36 (1H, t, J = 9,5 Hz) , 3 ,44- 3, 50 (2H, m) , 3,54 -3 , 64 (3H, m) , 3, 75 (1H, t, J=9 ,5 Hz) , 3, 81 -3, 98 (4H, m) , 4, 19 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz) , 4, 35- 4,39 (3H, m) , 4 ,45 (1H, d, J= = 11,7 Hz) , 4,49- -4,54 (3h, m) , 4 ,59- 4, 61 (2H, m) , 4,67 -4, 80 (6H, m) , 4,84 (1H, d, J = 11 ,0 Hz) , 4, 90 (1H, d, J=1,0 Hz ) , 4, 94 (1H, d, J= = 11,7 Hz) , 5, 02 (1H, 175 d, J=ll, 0 Hz), 5,18 (1H, d, J=3, 7 Hz), 6,88 (1H, br, d, J=7,3 Hz), 7,10-7,40 (40H, m); MS (FAB) m/z: 1296 (M+Na)+. (18d) 4-Desoxi-4-trifluoroacetamido-3-0-{4-0-(6-desoxi-β-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranosil}-D-arabinósido 0 composto (180 mg, 0,14 mmol) sintetizado no Exemplo 18 (18c) foi dissolvido em metanol (10 mL) e foi adicionado à mistura 20% de hidróxido de paládio-carbono (120 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura sob atmosfera de hidrogénio durante 3 horas. Depois de remover o catalisador por filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol, 4:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (69 mg, rendimento 88,5%) sob a forma de um sólido incolor. RMN 2Η (CDC13) δ: 1,32 (3H, d, J=5,9 Hz), 3,19 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,30-3,34 (2H, m), 3,46 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,52 (1H, br, t, J=7, 4 HZ), 3,59-3, 67 (3H, m) , 3,72-3,88 (3H, m) , 3, 97-4, 07 (2H, m) , 4,19-4,29 (1H, m) , 4,48 (1H, d, J=8, 0 Hz), 4,58-4, 66 (2H, m) , 5,24(1 H, br, s) ; MS (FAB) m/z: 57 6 (M+Na) + . (18e) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximetil-3,4-dihidro- 2H-pirrol-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D- glucopiranósido O composto (47 mg, 0,085 mmol) sintetizado no Exemplo 18 (18d) foi dissolvido em água (10 mL) e adicionou-se à mistura obtida resina de permuta iónica Dowex-1 X4 (0H-) (3,0 g) , tendo-se em seguida agitado a mistura à 176 temperatura ambiente durante 1,5 horas. A resina de permuta iónica foi removida e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (clorofórmio:metanol:água, 6:4:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (8,0 mg, rendimento 21,4%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN 1 H (CDCls) Ô: 1,32 (3H, d, J= 5,9 Hz) , 3,16- 3, 21 (1H, m) , 3, 31-3, , 33 (1H , m) , 3, 45 -3, 52 (2H, m) , 3, 63- 3, 69 (2H, m) , 3,80-3, 96 (5H, m) , 4,08 (1H , br, s) , 4, 25 (1H , d, J=4, 9 Hz) , 4,49 (1H, d, J=6, 8 Hz) , 4 , 94 (1H, d, J=4, 9 Hz) , 5, 17 (1H, d, J=4 ,0 Hz) , 7, 68 (1H, br, s) ; MS (FAB) m/z: 462 (M+Na)+.

Exemplo 19 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximethil-pirrolidin-3-il 4-0-{4-0-(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-glucopiranósido (Compostos de exemplificação n° 1-547)

H

(19a) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-cx- D-glucopiranósido 0 4-0-acetil-2,3,6-tri-O-benzil-a- D-glucopiranósido (Agric. Biol. Chem, 1986, 50, 2261-2272) (2,21 g, 4,49 177 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (45 mL) e tricloroacetonitrilo (2,3 mL, 22,44 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]7-undeceno (65 pL, 0,44 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 2:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (2,06 g, 72,0%) de óleo amarelo. O composto (2,00 g, 4,47 mmol) sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (100 mL) e foi adicionado à mistura imidato (2,06 g, 3,23 mmol). Adicionou-se uma solução do trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (40 pL, 0,22 mmol) em éter dietílico (2 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (50 pL) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (20 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL) . Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo contendo a mistura α, β foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 5:1, V/V) para se isolar o composto em epígrafe pretendido (1,93 g, rendimento 46,6%) na forma de óleo incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,82 (3H, s) , 3,20-5,20 (26H, m), 7,10-7,40 (30H, m); MS (FAB) m/z: 922 (M+H)+, 178 (19b) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3, 6-tri-0-benzil-cx- D- glucopiranósido 0 composto (1,57 g, 1,70 mmol) sintetizado no Exemplo 19 (19a) foi dissolvido em metanol (30 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio (235 mg, 1,70 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (10 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL) . Depois de seca a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (1,41 g, rendimento 94,0%) sob a forma de um óleo incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,40-5,20 (26H, m) , 7,10- 7,40 (30H, m); MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+. (19c) Alil-2,3,6-0-tri-benzoil-4-0-(2,3,4-tetra-0- benzoil-õ-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (4,0 g, 10,46 mmol) sintetizado no Exemplo 2 (2a) foi dissolvido em piridina (30 mL) e adicionou-se à solução obtida cloreto debenzoílo (12,1 mL, 104,24 mmol) sob arrefecimento com gelo, tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 hora. A mistura reaccional foi vertida em solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % (20 mL)e cloreto de metilo(20 mL) e a (20 mL) , solução aquosa saturada de camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10 % 179 hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e solução saturada de NaCl (20 mL) e foi seca com sulfato de sódio anidro, tendo-se em seguida removido o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 5:1-5:2 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (8,10 g, rendimento 70%) sob a forma de um óleo incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,71-4,27 (6H, m) , 4,44-4,51 (1H, m) , 4,58-4, 63 (1H, m) , 4,72 (1H, d, J=6,4Hz), 4,93-5,81 (1 OH, m) , 7,17-8,11 (35H, m) ; MS (FAB) m/z: 1111 (M+H)+. (19d) 2,3, 6-0-tri-benzoil-4-0- (2,3,4-tetra-0-benzoil^- D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido O composto (8,10 g, 7,29 mmol) sintetizado no Exemplo 19 (19c) foi dissolvido em metanol (75 mL) e tetra- hidrofurano (15 mL) e adicionou-se à mistura obtida cloreto de paládio(II) (258 mg, 1,45 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Após a mistura reaccional ter sido submetida a filtração em Celite, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 3:1-2:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (5,10 g, rendimento 66%) sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC1 3) : δ 2,96-3,13 (1H, m) , 3,79-3, 92 m) , 4,05-4,25 (2H, m) , 4,33-4,40 (1H, m) , 4,47-4, 50 m) , 4,60-4,63 (1H, m) , 4,89-6,15 (7H, m) , 7,21-8, 01 (35H, m); MS (FAB) m/z: 1071 (M+H) + . 180 (19e) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0- {2,3,6-tri-0-benzoil-4-0-(2,3,4,6-tetra-O-benzoil-p-D-glucopiranosil)-p-D-glucopiranosil}-a-D-glucopiranósido O composto (414,4 mg, 0,39 mmol) sintetizado no Exemplo 19 (19d) foi dissolvido em cloreto de metileno (8 mL) e tricloroacetonitrilo (200 pL, 1,99 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (6 pL, 0,04 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 2:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (255,1 mg, 53,8%) de uma matéria amorfa incolor. O composto (185,3 mg, 0,21 mmol) sintetizado no exemplo 19 (19b) foi dissolvido em éter dietílico (8 mL) e foi adicionado à mistura imidato (225,1 mg, 0,21 mmol). Adicionou-se uma solução do trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (38 pL, 0,21 mmol) em éter dietílico (2 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (35 pL) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (10 mL) e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (10 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL) . Depois de seca a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1 V/V), para isolar o composto em epígrafe pretendido 181 (295,8 mg, rendimento 72,9%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 3,20-5, 60 (40H, m) , 7,10- 7.40 (65H, m) ; MS (FAB) m/z: 1932 (M+H) + . (19f) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-{4-0-(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-glucopiranósido 0 composto (295,8 mg, 0,15 mmol) sintetizado no Exemplo 19 (19e) foi dissolvido em metanol (6 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio (20 mg, 0,14 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (10 mL) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL). A mistura foi neutralizada com metanol-ácido clorídrico e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 30:1— 20:1-10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (100,7 mg, 55,8%) sob a forma de um sólido incolor. RMN XH (400 MHz, CD30D) : δ 3, 20-5, 60 (40H, m) , 7,10- 7.40 (30H, m); MS (FAB) m/z: 1204 (M+H)+. (19g) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximethil-pirrolidin- 3-il 4-0-{4-0-(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-glucopiranósido O composto (100,7 mg, 0,084 mmol) sintetizado no

Exemplo 19 (19f) foi dissolvido em metanol (10 mL) e 182 adicionou-se à mistura obtida ácido clorídrico a 36% (280 1>L) e hidróxido de paládio (100 mg) , tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite adicionou-se à mistura amoníaco a 18% (1 mL) e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 1%) . O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 5:2:1 -1:1:1, V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (10,0 mg, 19,2%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, D20): 83, 00-3, 95 (25H, m) , 4,38 (1H, d, J=8, 1 Hz), 4,42 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,00 (1H, d, J=2,6

Hz); MS (FAB) m/z: 620 (M+H)+.

Exemplo 20 (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximethil-pirrolidin-3-il 4-0-{4-0- (β-D-glucopiranosil) -β-D-glucopiranosil}-cx-D-glucopiranósido (Compostos de exemplificação n° 1-547)

H

(20a) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il4-0-acetil-2,3,6-tri-O-benzil-a- D-galactopiranósido 183 0 4-0-acetil-2,3,β-tri-O-benzil-D-galactopiranósido (BCSJ, 1989, 62, 3549-3566) (1,60 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) e tricloroacetonitrilo (1,6 mL, 15,96 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (50 μΕ, 0,33 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano: acetato de etilo 6:1, 1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (1,37 g, 66%) de óleo amarelo. O composto (0,96 g, 2,01 mmol) sintetizado no exemplo 1 (li) foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e foi adicionado à mistura imidato (1,37 g, 2,15 mmol). Adicionou-se uma solução do trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (20 μΑ, 0,11 mmol) em éter dietílico (2 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (10 μL) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (20 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL) . Depois de a camada orgânica ter sido seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo contendo a mistura α, β foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 6:1-4:1, V/V) para se isolar o composto em epígrafe pretendido um isómero (0,98 g, 50%) na forma de óleo incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 2,02 (3H, 184 s), 5, 15-3,38 (25H, m), 5,61 (1H, m), 7, 16-7,35 (30H, m) ; MS (FAB) m/z:922(M+H)+. (20b) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3, 6-tri-O-benzil-a- D-galactopiranósido O composto (0,98 g, 1,06 mmol) sintetizado no Exemplo 20 (20a) foi dissolvido em metanol (20 mL) e adicionou-se à mistura carbonato de potássio (147 mg, 1,06 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (10 mL) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL). Depois de seca a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1 V/V) , tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (772,4 mg, rendimento 83%) sob a forma de um óleo incolor. RMN (400 MHz, CDC13) : δ 2,70-2,81 (1H, m) , 3,46-5,15 (26H, m), 7, 15-7,37 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 880 (M+H)+. (20c) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0- {2,3, 6-tri-0-benzoil-4-0- (2,3,4, 6-tetrcx-O-benzoil-p-D-glucopiranosil)-p-D-glucopiranosil}-a-D-galactopiranósido O composto (516,8 mg, 0,48 mmol) sintetizado no Exemplo 20 (20d) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e tricloroacetonitrilo (240 μL, 2,39 mmol) e adicionou-se à mistura obtida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (7,5 μL, 0,05 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à 185 temperatura ambiente durante 1 hora. Após o solvente ter sido removido por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em coluna flash em gel de sílica (hexano:acetato de etilo 4:1,1% trietilamina, V/V) para se obter imidato (376,9 mg, 65%) de uma matéria amorfa incolor. 0 composto (270,0 mg, 0,31 mmol) sintetizado no exemplo 20 (20b) foi dissolvido em éter dietílico (15 mL) e foi adicionado à mistura imidato (376,9 mg, 0,31 mmol). Adicionou-se uma solução do trif luorometanossulf onato de trimet ilsililo (56 μL, 0,31 mmol) em éter dietílico (2 mL) gota a gota à mistura reaccional, que foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se adicionar trietilamina (50 μΑ) à mistura reaccional e se ter removido o solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 mL) e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (20 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL) . Depois de seca a camada orgânica com sulfato de sódio anidro, eliminou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (hexano:acetato de etilo, 4:1-3:1 V/V), para isolar o composto em epígrafe pretendido (390,8 mg, rendimento 65%) sob a forma de uma matéria amorfa incolor. RMN ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 3,20-5, 70 (40H, m) , 7,10-7,40 (65H, m); MS (FAB) m/z: 1932 (M+H) + . (20d) (2R,3R,4R)-4-Benziloxi-N-benziloxicarbonil-2- benziloximetil-pirrolidin-3-il 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-{4-0-(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-galactopiranósido 186 0 composto (390,8 mg, 0,20 mmol) sintetizado no Exemplo 20 (20c) foi dissolvido em metanol (8 mL) e adicionou-se à carbonato de potássio (27,6 mg, 0,20 mmol), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (10 mL) e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e solução saturada de NaCl (10 mL). A mistura foi neutralizada com metanol-ácido clorídrico e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia flash em coluna gel de sílica (cloreto de metileno:metanol 30:1— 20:1-10:1 V/V), tendo-se obtido o composto em epígrafe pretendido (146,5 mg, 61%) sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, CD30D) : δ 1,13 3,20-4,70 (37H, m) , 4,97 (1H, d, J=3, 6 Hz), 5,07 (2H, s) , 7,23-7,39 (30H, m) ; MS (FAB) m/z: 1226 (M+Na)+. (20e) (2R,3R,4R)-4-Hidroxi-2-hidroximethil-pirrolidin-3-il 4-0-{4-0-(β-D-glucopiranosil)-β-D-glucopiranosil}-a-D-galactopiranósido O composto (146,5 mg, 0,12 mmol) sintetizado no Exemplo 20 (20d) foi dissolvido em metanol (15 mL) e adicionou-se à mistura obtida ácido clorídrico a 36% (420 μΐΐ) e hidróxido de paládio (150 mg), tendo-se em seguida agitado a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Após filtração com celite, adicionou-se à mistura obtida amoníaco a 18% (1 mL), o solvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por uma coluna de resina de permuta iónica (Dowex 50w x 8) (água-amoníaco 1%) . O resíduo foi purificado utilizando 187 cromatografia flash em coluna gel de sílica (acetato de etilo:metanol:água, 5:2:1 -1:1:1, V/V) para se obter acetato (23,6 mg, 32%) do composto em epígrafe pretendido sob a forma de um sólido incolor. RMN ΤΗ (400 MHz, D20) : δ 3,17-3,87 (22H, m) , i—1 O (1H, s) , 4,11 i (1H, s), 4,36 (1H, m) , 4,38 (1H, d, o co II •d Hz) , 4, 56 (1H, d, J=8, 0 Hz), 5, 04 (1H,s); MS (FAB) m/ z : 620 (M+H)+.

Exemplo de ensaio 1

Acção inibidora da a-amilase (1) Preparação da solução de α-amilase humana

Utilizou-se "Caribzyme AMY" (International Reagents) para a α-amilase pancreática humana (HPA). Adicionou-se água purificada à HPA disponível comercialmente e dissolveu até se obter uma concentração de 200 IU/1 para preparar uma solução de α-amilase. A actividade da α-amilase foi medida com um reagente de análise de α-amilase comercial ("Neo-Amylase Test Daiichi", Daiichi Pure Chemicals). (2) Preparação de soluções inibidoras

Cada composto de ensaio foi preparado com água destilada até atingir uma concentração final de 0,1 a 30 pg/ml respectivamente. (3) Medição da actividade inibidora da α-amilase das soluções inibidoras

Adicionou-se 3,78 a 3,9 ml de água destilada e 0 a 120 μΐ de solução inibidora a 100 μΐ de solução de HPA e ajustados ao um volume total de 4 ml. Após incubação 188 durante 10 minutos a 37 °C, adicionou-se um comprimido de amido azul ("Neo-Amylase Test Daiichi", Daiichi Pure Chemicals) seguido de agitação durante cerca de 10 segundos com um misturador e aquecendo-se durante 30 minutos a 37°C. Seguidamente, 1,0 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 0,5 N foi adicionado com agitação para parar a reacção, após o que a mistura foi centrifugada (1.500 G, 5 minutos) e foi medida a absorbância do sobrenadante resultante a 620 nm. Uma mistura à qual não foi adicionada solução inibidora foi utilizada como controlo. Além disso, foi adicionada água destilada em vez de α-amilase como modelo. A taxa de inibição foi calculada de acordo com a seguinte fórmula e a concentração final do composto de ensaio necessária para inibir a efeito da solução de HPA em 50% (pg/ml) foi considerada como o valor IC50· Estes valores encontram-se no quadro 6.

Velocidade de inibição (%) = [ 1-{ (absorbância do controlo) - (absorbância do branco}/{(absorbância com adição de inibidor) - (absorbância do branco)} x 100

Quadro 6 exemplo n°. IC50 (pg/ml) 1 7X10'1 2 2X10'1 3 4X10'1 4 3X10'1 5 7 189 7 4 8 4X10"1 9 (ref) 3X10 11 (ref) 1X10 13 4 14 1 15 6X10"1 17 (ref) 3X10 18 2X10"3 19 6X10"1

Descobriu-se com o quadro 6 que os compostos da presente invenção possuem uma acção inibidora da a-amilase superior.

Exemplo de ensaio 2

Acção inibidora da hiperglicemia pós-prandial (1) Animais do ensaio

Ratinhos normais, disponíveis no comércio (ratinhos ddY, machos, idade 8 semanas na altura do ensaio, fornecidos pela Japan SLC). (2) Método experimental e resultados

Para o grupo de dosagem, misturaram-se um composto do ensaio e amido de milho comercial cuidadosamente com 0,5% de carboximetilcelulose para preparar uma suspensão que foi 190 administrada oralmente a 0,3 mg (composto de ensaio)/2 g (amido de milho)/kg (peso corporal) a cinco ratinhos em jejum há 20 horas. O grupo de controlo foi administrado com uma suspensão semelhante do mesmo modo com excepção de não conter o composto de ensaio.

As amostras de sangue foram recolhidas da veia caudal dos ratinhos antes da dosagem às 0,5, 1, 2 e 3 horas depois da dosagem medindo os níveis de glicemia e calculando a velocidade de inibição (%) de acordo com a seguinte fórmula, a partir da área sob a curva (AUC) do aumento dos níveis de glicemia (área sob a curva da alteração do aumento dos níveis de glicemia, mg/dlxhr) Os níveis de glicemia foram medidos utilizando uma analisador de glicemia (Glucoloader GXT, A & T).

Velocidade de inibição (%) = [1-(AUC grupo de dosagem/AUC aumento glicemia grupo de controlo) x 100

Quadro 7 exem pio n°. Velocidad e Inibição (%) 2 64

De acordo com o quadro 7, determinou-se que os compostos da presente invenção possuíam uma acção superior quanto à inibição do aumento dos níveis de glicemia. Assim, os compostos da presente invenção são considerados como úteis como agentes terapêuticos na hiperglicemia pós-prandial.

Exemplo de ensaio 3 191

Acção de diminuição da glicemia (1) Animais do ensaio

Ratinhos disponíveis no comércio, ratinhos diabéticos geneticamente obesos (ratinhos C57BL/KsJ-db/db, machos, idade 16 semanas na altura do ensaio, fornecidos pela Clea Japan). (2) Método experimental e resultados

Um composto de ensaio foi misturado com uma dieta de animal de laboratório refinada (teor de hidratos de carbono: 65,95% (P/P), Oriental Yeast) numa concentração do composto de ensaio de 0,005% (P/P) e deixou-se os ratinhos diabéticos ingerirem livremente durante 1 semana em grupos de 5 ratinhos por grupo. Um grupo de controlo foi deixado ter um acesso sem restrições similar à mesma ração com excepção de não conter o composto de ensaio.

Os níveis de glicemia foram medidos antes do início da dosagem e uma semana depois do início da dosagem. Foram colhidas amostras de sangue da veia caudas e foram medidos os níveis de glicemia utilizando um analisador de da glucose no sangue (Glucoloader GXT, A & T) para calcular a velocidade de diminuição da glicemia (%) de acordo com a seguinda fórmula:

Velocidade de diminuição da glicemia (%) = [1-(nível de glicemia do grupo de dosagemdo composto/nível de glicemia do grupo de controlo) x 100

Quadro 8 exem velocidade de 192 pio n°. diminuição da glicemia (%) 2 47

De acordo com o quadro 8, determinou-se que os compostos da presente invenção possuíam uma acção superior quanto à acção de diminuição dos níveis de qlicemia. Assim, os compostos da presente invenção são considerados como úteis como agentes terapêuticos no caso de diabetes mellitus.

Exemplos de preparação (1) Cápsulas

Composto do exemplo 1, 10 mg Lactose 110 mg

Amido de milho 58 mg Estearato de magnésio 2 mg

Total 180 mg

Os pós de cada um dos ingredientes listados acima foram cuidadosamente misturados e passados por um crivo de 60 mesh (a mlaha do crivo baseia-se na escala de Tyler) . 180 mg do pó resultante foi pesado e colocado em cápsulas de gelatina (n° 3) para elaborar preparações em cápsula. (2) Comprimidos

Composto do Exemplo 1 10 mg

Lactose 85 mg

Amido de milho 34 mg

Celulose cristalina 20 mg 193 193 1 mg

Estearato de magnésio Total 150 mg

Os pós de cada um dos ingredientes listados acima são cuidadosamente misturados e prensados em comprimidos com um peso de 150 mg cada. Estes comprimidos podem ser revestidos com uma camada de açúcar ou película se necessário. (3) Granulado

Composto do Exemplo 1 10 mg

Lactose 839 mg Amido de milho 150 mg Hidroxipropilcelulose 1 mg

Total 1.000 mg

Os pós de cada um dos ingredientes listados acima são cuidadosamente misturados, humedecidos com água purificada e granulados com um granulador de tipo cesto, seguido de secagem para se obter o granulado.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Os compostos da presente invenção sob a forma de derivados de olicassacarídeos novos, respectivos sais farmacologicamente compatíveis ou ésteres farmacologicamente compatíveis demonstram uma acção inibidora da α-amilase superior, acção diminuidora da glicemia e acção diminuidora dos lípidos e constituem fármacos terapêuticos e/ou preventivos úteis para a hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, tolerância diminuída à glicose (IGT), diabetes mellitus, obesidade, hiperlipidemia, fígado gordo, hepatomegalia, complicações 194 diabéticas, neuropatia, arteriosclerose, cataratas ou nefropatia diabética (e preferencialmente como fármaco terapêutico e/ou fármaco preventivo para hiperglicemia ou diabetes mellitus) . 195

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição:

• WO 0050434 A

• WO 0194367 A

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • Tetrahedron, 1985, vol. 26, 1469 [0115] • Carbohydrate Research, 1987, vol. 169, 23 • Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1991, vol. 39, 2807 • Tetrahedron, 1986, vol. 42, 5685-5692 • J. Org. Chem., 2001, vol. 66, 5965-5975 • Carbohydr. Res., 1986, vol. 153, 168-170 Chem. Pharm. Buli., 1991, vol. 39,2807-2812 • Agric. Biol. Chem, 1986, vol. 50, 2261 -2272 BCSJ, 1989, vol. 62, 3549-3566 [0301 ]

Lisboa, 22/10/2010

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula geral (I):

em que A representa a fórmula geral (Alc), (A2) ou (A3):

R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam cada um deles um grupo alquilo-Ci_6, grupo hidroximetil, grupo alcoximetilo-Ci-6 ou grupo haloalquilo-Ci-6, R3, R5 e R5 são iguais ou diferentes e representam cada um deles um grupo alquilo-Ci_6, grupo alcoxi-Ci_6, grupo hidroxialquilo-Ci-6, grupo haloalquilo-Ci_6/· grupo amino, o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos alquilo-Ci-5 ou grupos hidroxialquilo-Ci-6, grupo hidroxilo, átomo de hidrogénio ou átomo de halogénio, R4 representa um grupo hidroxilo, R7 representa um grupo alquilo-Ci-6, grupo alcoxi-Ci_6, grupo hidroxialquilo-Ci-6, grupo haloalquilo-Ci_6, grupo hidroxilo ou átomo de hidrogénio e 2 n representa um número inteiro de 1 ou 2; um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam cada um deles um grupo alquilo-Ci-3, grupo hidroximetilo, grupo alcoximetil-Ci-3 ou grupo haloalquilo-Ci_3, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R3, R5 e R6 são iguais ou diferentes e representam cada um grupo deles um grupo alquilo-Ci-3, grupo hidroxialquilo Ci-3, grupo haloalquilo-Ci-3, grupo amino, o qual pode opcionalmente ser substituído por um ou dois grupos hidroxialquilo-Ci-6, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R7 representa um átomo de hidrogénio ou um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A representa a fórmula geral (Alc): R7 I

3 em que R7 representa um grupo alquilo-Ci_6, grupo alcoxi-Ci-6, grupo hidroxialqui lo-Cx-6, grupo haloalquilo-Ci-6, grupo hidroxilo ou átomo de hidrogénio; R5 representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, grupo hidroxialquilo-Ci-6 ou grupo haloalquilo-Ci-6, R3 representa um grupo hidroxilo, grupo hidroxialquilo-Ci-6, átomo de hidrogénio ou átomo de halogénio e R4 representa um grupo hidroxilo, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 representa um grupo alquilo-Ci-3, grupo hidroximetilo, grupo alcoximet ÍI-C1-3 ou grupo haloalquilo-Ci-3, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

7. Composto de acordo com as reivindicações 5 ou 6, em que R1 representa um grupo metilo ou grupo hidroximetilo, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que R2 representa um grupo hidroximetilo ou um grupo haloalquilo-Ci-C3, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R2 representa um grupo hidroximetilo, um respectivo sal 4 farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, em que R7 representa um átomo de hidrogénio, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

11. Composto de qualquer uma das reivindicações 5 a 10, em que R5 representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxialquilo-Ci-C3 ou grupo haloalquilo-Ci-C3; um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

12. Composto de acordo a reivindicação 11, em que R5 representa um grupo hidroxialquilo-Ci-C3, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, em que R3 representa um grupo hidroxilo ou átomo de hidrogénio ou um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, representado pela fórmula geral (lb): 5 OH

em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam cada um deles um grupo alquilo-Ci-6, grupo hidroximetil, grupo alcoximetil-Ci^6 ou grupo haloalquilo-Ci_6, R11 representa um grupo hidroxilo, grupo hidroxialquilo-Ci-6, átomo de hidrogénio ou átomo de halogénio e n representa um número inteiro de 1 a 2, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R11 representa um grupo hidroxilo, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15, em que R1 representa um grupo alquilo-Ci-C3, R2 é um grupo hidroximet ilo e n representa 1, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável. 6

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é (2R,3R,9R)-4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D- glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido, (2R,3R,4R)-4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-desoxi-p-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido, (2R,3R,4R)-4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-β-ϋ- glucopiranosil-a-D-glucopiranósido, (2R,3R,4R)-4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0-(6-fluoro-6-desoxi-β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido, (1 R,2S,3R,4R,5R)-l-amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranósido, (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-il 4-0- (6-metoxi-6-desoxi^-D- glucopiranosil)-D-glucopiranósido, ou (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirrol-3-il 4-0-(6-desoxi-a-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2- hidroximetil-3-pirrolidin-4-il 4-0- ( 6-desoxi^-D- glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido.

19. Composição farmacêutica incluindo um composto ou um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17. 7

20. Composto, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para utilização como inibidor da a-amilase.~

21. Composto, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para utilização como agente hipoglicémico.

22. Composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento da hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial ou diabetes mellitus, incluindo um composto, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17.

23. Utilização de um composto, um respectivo sal farmacologicamente aceitável ou um respectivo éster farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção da diabetes mellitus. Lisboa, 22/10/2010