JP4347051B2 - インスリン様成長因子1受容体(igf−i)のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
インスリン様成長因子(IGF)軸は、リガンド、受容体、結合タンパク質およびプロテアーゼから成る。IGF−IおよびIGF−IIという二つのリガンドは、ヘテロ四量体細胞表面受容体である1型インスリン様成長因子受容体(IGF−1R)との相互作用によってシグナルを与えるマイトジェンペプチドである。どちらかのリガンドの結合は、β鎖の細胞内領域中のチロシンキナーゼドメインの活性化を刺激し、いくつかのチロシン残基をリン酸化して、種々のシグナル伝達分子の補充および活性化を引き起こす。この細胞内ドメインは、細胞における有糸分裂誘発、生存、形質転換および分化のためのシグナルを伝達することが分かっている。IGF−1Rの構造および機能は、Adams et al(Cellular and Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000)によって概説されている。IGF−IIR(マンノース6−リン酸受容体としても知られる)は、このようなキナーゼドメインを有していないし、有糸分裂誘発のシグナルを与えないが、細胞表面におけるリガンドアベイラビリティを制御(regulate)するように作用して、IGF−1Rの作用に反作用することがありうる。IGF結合タンパク質(IGFBP)の循環性IGFコントロールアベイラビリティと、これらからのIGFの放出は、タンパク質分解切断によって媒介されることがありうる。IGF軸のこれら他の成分は、Collett-Solberg and Cohen(Endocrine, 12, 121-136, 2000)によって概説されている。
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
R2は、C1−C4アルキル基であって、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよいものであり;
R3は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R4は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、この環は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ハロゲン、アミノ(−NH2)、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR13R14、カルボキシル、ヒドロキシル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−S(O)pC1−C4アルキル、−C(O)NR15R16および−SO2NR15aR16aより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;
pは、0、1または2であり;
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R7aおよびR8aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR7aおよびR8aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R11およびR12は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R11aおよびR12aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR11aおよびR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;そして
R15aおよびR16aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR15aおよびR16aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成する]
を有する化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
もう一つの態様において、R2はC1−C4アルキル基である。
更に別の態様において、R2は、メチル、エチルおよびプロピルである。
本発明の一つの態様において、R3は、塩素または臭素である。
更に別の態様において、R3は、水素、クロロまたはブロモである。
R4は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(例えば、独立して、1個、2個、3個または4個の環ヘテロ原子)を含む、置換されていてよい5員ヘテロ芳香環である。環の例には、チエニル(例えば、3−チエニル)、ピラゾリル(例えば、4−ピラゾリル)、イソキサゾリル(例えば、5−イソキサゾリル)、チアジアゾリル、ピロリル(例えば、2−ピロリル)、フラニル(2−または3−フラニル)、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル(例えば、4−イミダゾリル)が含まれる。
R1が、窒素および酸素より選択される1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ芳香環であり、この環が、C1−C3アルキル、ピリジル、およびフェニル(メトキシで置換されていてよい)より選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;
R2がC1−C2アルキル基であり;
R3が、塩素または臭素であり;そして
R4が、ピラゾリルであって、C1−C4アルキルおよびシクロプロピルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されているものである一連の式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供する。
R1が、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ芳香環であり、この環が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ヒドロキシルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、−C(O)NR7R8、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびに窒素および酸素より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでよい不飽和の5〜6員環(それ自体が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ハロゲンより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲンおよびシアノより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい)より選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;ここにおいて、R7およびR8は、双方とも水素であり、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R2がC1−C4アルキル基であり;
R3が、水素またはハロゲンであり;そして
R4が、窒素より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、この環が、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい(上に示される)式(I)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
R1が、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、2−メトキシピリド−5−イル、2−シアノピリド−5−イル、3−ブロモピリド−5−イル、3−(ピリド−2−イル)ピリド−5−イル、4−(ピリド−2−イル)ピリド−2−イル、3−クロロピリド−2−イル、3−メチルピリド−2−イル、6−メチルピリド−2−イル、5,6−ジメチルピリド−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、3−メチルイソキサゾール−5−イル、5−メチルイソキサゾール−3−イル、3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル、3−メトキシカルボニルイソキサゾール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)イソキサゾール−5−イル、3−カルバモイルイソキサゾール−5−イル、3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)イソキサゾール−5−イル、3−フェニルイソキサゾール−5−イル、3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メトキシピリド−3−イル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(3−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−エトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−ブロモフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−シアノフェニル)イソキサゾール−5−イル、5−メチルピラゾール−4−イル、フル−2−イル、フル−3−イル、5−メチルフル−2−イル、ピラジン−2−イル、2−メチルピラジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリミジン−4−イル、1−メチルピロール−2−イルおよびチエン−3−イルであり;
R2が、メチル、エチルおよびプロピルであり;
R3が、水素、クロロまたはブロモであり;そして
R4が、5−メチルピラゾール−3−イル、5−エチルピラゾール−3−イル、5−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−プロピルピラゾール−3−イル、5−t−ブチルピラゾール−3−イルおよび5−シクロプロピルピラゾール−3−イルである(上に示される)式(I)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−フェニルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−[3−(2−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−[3−(2−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−ピリド−2−イルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−ピリド−2−イルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(2−フル−2−イルエチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(ピリド−3−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(ピリド−3−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(ピリド−2−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(ピリド−3−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−[2−(イミダゾール−4−イルエチル)アミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(ピリド−2−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−[2−(ピリド−2−イル)エチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−[2−(ピリド−3−イル)エチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(5−メチルピラジン−2−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(ピリド−3−イルメチルアミノ)−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、および
それらのいずれか一つの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物が含まれる。
本発明は、更に、上に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物の製造方法であって、下記の(i)、(ii)、(iii)または(iv)を含む方法を提供する:
(i)式
を有する化合物と、式(III)H2N−R2−R1(式中、R1およびR2は、式(I)に定義の通りである)を有する化合物とを反応させること;または
(ii)式
を有する化合物と、式(V)H2N−R4(式中、R4は式(I)に定義の通りである)を有する化合物とを反応させること;または
(iii)式
を有する化合物と、式
を有する化合物とを反応させること;または
(iv)R4が置換されたピラゾリルである場合、式
を有する化合物とヒドラジンとを反応させること;
そして、(i)、(ii)、(iii)または(iv)の後に、次の、
・得られた化合物を、本発明の更に別の化合物に変換すること
・この化合物の薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を形成すること
の一つ以上を行ってもよい。
(a)適当な溶媒、例えば、アセトンなどのケトン;またはエタノール若しくはブタノールなどのアルコール;またはトルエン若しくはN−メチルピロリド−2−オンなどの芳香族炭化水素の存在下、随意に、適当な酸、例えば、塩酸若しくは硫酸などの無機酸;または酢酸若しくはギ酸などの有機酸(または適当なルイス酸)の存在下において、0℃〜還流温度の範囲内の温度、具体的には、還流温度で;または
(b)標準的な Buchwald 条件下(例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066 を参照されたい)、例えば、酢酸パラジウムの存在下、適当な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒中において、適当な塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基またはカリウム−t−ブトキシドなどの有機塩基と一緒に、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなどの適当なリガンドの存在下において25〜80℃の範囲内の温度で行うことができる。
(2)急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫およびバーキット(Burketts)リンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍;
(3)急性および慢性の骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍;
(4)線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起原の腫瘍;および
(5)黒色腫、精上皮腫、テトラトカルシノーマ(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫および神経膠腫を含めた他の腫瘍。
したがって、本発明は、療法で用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供する。
本発明を、ここで、次の説明的な実施例に関して更に記載するが、特に断らない限り、
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられ;操作は、室温または周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ;溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味
し;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過はTLCによって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられる;
(v)最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有した;
(vi)収率は、単に例示のために与えられ、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもなく;より多くの材料が必要とされた場合、製造を反復した;
(vii)与えられている場合、NMRデータは、特に断らない限り、DMSO−d6+CD3COOD中において300MHzで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対する百万分率(ppm)で与えられる、主な診断用プロトンについてのδ値の形である;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有し;SI単位および記号が用いられ;
(ix)溶媒比は、容量:容量(v/v)という用語で与えられ;そして
(x)質量スペクトルは、化学イオン化(CI)様式において直接暴露プローブを用いて70電子ボルトの電子エネルギーで行った;指定された場合、イオン化は、電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ES)によって行った;m/zの値が与えられ;概して、親質量を示すイオンだけが報告され;そして特に断らない限り、引用される質量イオンは(MH)+である;
(xi)次の略語を用いた。
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
DCM ジクロロメタン;および
DMSO ジメチルスルホキシド。
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
1−ブタノール(10ml)中の5−アミノメチル−3−メチルイソキサゾール塩酸塩(890mg,6.0mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(製法1;578mg,2.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4ml,8.0mmol)の混合物を、120℃で18時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、揮発物を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで研和し、生成物を濾過によって集めて、標題化合物(225mg,31%)を生じた。
実施例1と同様の手順にしたがって、適当なピリミジン(SM1)およびアミン(SM2)を代用後、次の化合物を合成した(NMRは、DMSO−d6中で記録した)。出発物質が示されていない場合、この化合物は商業的に入手可能である。
5−ブロモ−2−(2−フル−2−イルエチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(製法1;290mg,1.0mmol)、2−(2−アミノエチル)フラン(330mg,3.0mmol)および1−ブタノール(5ml)の混合物を、120℃で5時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、揮発物を蒸発によって除去した。残留物をDCM中に溶解させ、水で洗浄後、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで研和し、固体生成物を集め、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってDCM/メタノール(95:5)で溶離して精製して、標題化合物(80mg,22%)を生じた。
実施例13と同様の手順にしたがって、適当なピリミジン(SM1)およびアミン(SM2)出発物質を代用後、次の化合物を合成した。出発物質が示されていない場合、この化合物は商業的に入手可能である。
5−ブロモ−2−(3−カルバモイルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
5−ブロモ−2−[3−(メトキシカルボニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン(実施例104;50mg,0.11mmol)を、7Nメタノール性アンモニア(5ml)中に懸濁させ、周囲温度で18時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物をDCM/ジエチルエーテル(50:50)で研和し、生成物を濾過によって集めて、標題化合物(35mg,76%)を生じた。
上の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは、既知の材料から標準法によって容易に製造する。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる若干の出発物質の例示であるが、制限するものではない。
5−ブロモ−2−クロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
1−ブタノール(80ml)中の5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(10.0g,44mmol)、3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール(6.0g,62mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.20ml,53mmol)の溶液を、85℃で12時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、得られた沈殿を濾過によって集めた。固体生成物をエタノールで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(10.8g,85%)を生じた。
2−オキソブチルニトリル
アセトニトリル(13.7ml,260mmol)を、プロピオン酸エチル(22.3g,220mmol)および無水1,4−ジオキサン(200ml)中の水素化ナトリウム(10.4gの鉱油中60%懸濁液,260mmol)の懸濁液に周囲温度で加えた。その混合物を100℃で12時間加熱後、冷却させた。水を加え、その混合物を濃塩酸でpH2.0に調整し、DCMで抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってDCMで溶離して精製して、標題化合物(20g,94%)を油状物として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法2の手順によって製造した。
3−アミノ−5−エチル−1H−ピラゾール
ヒドラジン一水和物(11.3g,230mmol)を、エタノール(50ml)中の3−オキソブチロニトリル(製法2;20.0g,210mmol)の溶液に加え、その混合物を70℃で12時間加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってDCM/メタノール(90:10)で溶離して精製して、標題化合物を油状物として生じた。(10.2g,44%)。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法6の手順によって製造した。
2,5−ジクロロ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン
1−ブタノール(50ml)中の2,4,5−トリクロロピリミジン(6.0g,32.6mmol)、3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール(3.18g,32.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.30ml,36.2mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物をDCMで研和して、標題化合物(5.7g,72%)を白色固体として与えた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法10の手順によって製造した。
α−クロロベンズアルデヒドオキシム
N−クロロスクシンイミド(5.50g,41.3mmol)を、DMF(34ml)中のベンズアルデヒドオキシム(5.0g,41.3mmol)の溶液に、温度が35℃を超えて上昇しないように少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌後、氷浴で冷却した。水を加え、水性混合物をエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物(6.43g,100%)を油状物として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法22の手順によって製造した。
α−クロロピリド−3−イルカルバルデヒドオキシムを、Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064 に記載の方法にしたがって製造した。
3−メトキシベンズアルデヒドオキシム
蒸留水(20ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(10g,0.144mol)の溶液を、20%(w/v)水酸化ナトリウム水溶液(28ml)に加えた。3−メトキシベンズアルデヒド(14ml,0.12mol)を少量ずつ加え、その混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。混合物をpH7に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物(18.7g,100%)を無色油状物として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法35の手順によって製造した。
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−3−フェニルイソキサゾール
THF(13ml)中のα−クロロベンズアルデヒドオキシム(製法22;1g,6.4mmol)の溶液を、氷浴で冷却されたTHF(25ml)中のN−tert−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン(0.5g,3.2mmol)およびトリエチルアミン(0.9ml,6.4mmol)の溶液に滴加した。その混合物を周囲温度に暖め、2日間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物をDCM中に溶解させた。その溶液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をイソヘキサン/エーテル(9:1)で研和し、濾過によって集めて、標題化合物(473mg,54%)を生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法43の手順によって製造した。
5−アミノメチル−3−フェニルイソキサゾール
トリフルオロ酢酸(1.7ml,2.6mmol)を、氷浴中で冷却されたDCM(8ml)中の5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−3−フェニルイソキサゾール(製法43;473mg,1.73mmol)の溶液に滴加した。その混合物を周囲温度に加温し、18時間撹拌し、そして揮発物を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで研和して、標題化合物(427mg,86%)を生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法56の手順によって製造した。
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール
次亜塩素酸ナトリウム(16mlの14%w/v水溶液,29.5mmol)を、氷浴中で冷却されたDCM(30ml)中の2−ピリジンアルドキシム(2g,16.4mmol)およびN−tert−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン(5.6g,36.1mmol)の溶液に滴加した。その混合物を激しく撹拌し、周囲温度に暖め、18時間撹拌した。水性層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジエチルエーテル/イソヘキサン(1:1)で溶離して精製して、標題化合物(1.93g,43%)を生じた。
5−アミノメチル−3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール
5−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール(製法69)を、製法56に記載のように処理して、5−アミノメチル−3−(2−ピリジル)イソキサゾールを生じた。
3−メチル−5−(1−フタルアミドエチル)イソキサゾール
トルエン(15ml)中のトリエチルアミン(0.35ml,2.5mmol)の溶液を、トルエン(65ml)中のフェニルイソシアネート(5.43ml,50mmol)、ニトロエタン(2.15ml,30mmol)およびN−(ブト−1−イン−3−イル)フタルアミド(5.0g,25mmol)の溶液に周囲温度で滴加した。その混合物を18時間撹拌し、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残留物をエーテルで研和し、生成物を濾過によって集めて、標題化合物(5.35g,89%)を生じた。
5−(1−アミノエチル)−3−メチルイソキサゾール
3−メチル−5−(1−フタルアミドエチル)イソキサゾール(製法71;3.55g,13.9mmol)、ヒドラジン一水和物(0.75ml,15.3mmol)およびエタノール(50ml)の混合物を、還流しながら4時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却させ、氷酢酸(8.8ml,153mmol)を加えた後、その混合物を還流しながら2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却させ、そして50%水酸化ナトリウム水溶液で混合物を中和し、水で希釈し、DCMで抽出し、そして合わせた抽出物を水で、次にブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物をエタノール中に溶解させ、過剰の1Nエーテル性塩化水素で処理し、揮発物を蒸発によって除去して、標題化合物(1.52g,87%)を生じた。
3−エトキシカルボニル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール
THF(200ml)中のクロロオキシイミド酢酸エチル(10g,66mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(100ml)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)プロパルギルアミン(20.5g,131mmol)およびトリエチルアミン(11.2ml,80mmol)の混合物に、3時間にわたって滴加した。その混合物を周囲温度で18時間撹拌後、揮発物を蒸発によって除去した。残留物をDCM中に溶解させ、水で、次にブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってイソヘキサン/ジエチルエーテル(80:20の後、50:50)で溶離して精製して、標題化合物(10.6g,60%)を生じた。
3−エトキシカルボニル−5−アミノメチルイソキサゾール
トリフルオロ酢酸(2.1ml,29mmol)を、DCM(15ml)中の3−エトキシカルボニル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール(製法73;790mg,2.9mmol)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度で4時間撹拌後、揮発物を蒸発によって除去した。残留物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物(763g,93%)を生じた。
3−ヒドロキシメチル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール
水素化ホウ素ナトリウム(610mg,16mmol)を、エタノール(15ml)中の3−エトキシカルボニル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール(製法73;1.62g,6mmol)の溶液に窒素雰囲気下において0℃で少量ずつ加えた。その混合物を周囲温度で4時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄後、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物(1.25g,91%)を生じた。
3−ヒドロキシメチル−5−アミノメチルイソキサゾール
トリフルオロ酢酸(4ml,54mmol)を、DCM(40ml)中の3−ヒドロキシメチル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール(製法75;1.25g,5.4mmol)の溶液に加えた。その混合物を周囲温度で18時間撹拌後、揮発物を蒸発によって除去した。残留物を、SCX−2カラム(50g)上のクロマトグラフィーによって、メタノールで、次にメタノール中の7Nアンモニアで溶離して精製して、標題化合物(676mg,96%)を生じた。
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール
3−エトキシカルボニル−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール(製法73;500mg,1.85mmol)を、ピロリジン(4ml)中に溶解させ、その混合物を85℃で3時間加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物(432mg,79%)を白色固体として生じた。
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−5−アミノメチル]イソキサゾール
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−5−[N−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル]イソキサゾール(製法77)を、製法74に記載のように脱保護して、標題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩(428mg,95%)として生じた。
5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−3−(2−ヨードフェニル)イソキサゾール
2−ヨードベンズアルデヒドオキシム(製法42)を、製法22および製法43に記載のように処理して、標題化合物を生じた。
5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−3−(2−シアノフェニル)イソキサゾール
シアン化銅(I)(2.49g,27.8mmol)、tetra−n−ブチルアンモニウムシアニド(1.87g,6.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.247g,0.28mmol)およびジフェニルホスフィノフェロセン(0.619g,1.12mmol)を、窒素下の1,4−ジオキサン(35ml)中の5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−3−(2−ヨードフェニル)イソキサゾール(製法79;2.78g,6.95mmol)の脱気溶液に加えた。その混合物を、還流しながら3時間加熱し、周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、珪藻土を介して濾過した。その濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってEtOAc/イソヘキサン(15:85〜25:75へと極性が増加する)で溶離して精製して、標題化合物(1.29g,62%)を生じた。
5−アミノメチル−3−(2−シアノフェニル)イソキサゾール
5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−3−(2−シアノフェニル)イソキサゾール(製法80;1.28g,4.28mmol)を、製法56に記載のように処理して、標題化合物(1.34g,100%)を生じた。
3−メチル−5−{2−[ビス−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}イソキサゾール
J. Am. Chem. Soc. 1987 (109), 2765 で合成されるビス−N−tert−ブトキシカルボニル−3−ブチン(2.2g,8.2mmol)を、製法71に記載のように処理して、標題化合物(0.59g,22%)を生じた。
3−メチル−5−(2−アミノエチル)イソキサゾール
トリフルオロ酢酸(2.5ml,3.8mmol)を、0℃に冷却されたDCM(10ml)中の3−メチル−5−{2−[ビス−(N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}イソキサゾール(製法82;0.589g,1.8mmol)の溶液に滴加した。その混合物を周囲温度に暖め、48時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物を、SCX−2イオン交換カラム上のクロマトグラフィーによって、メタノールで、次にメタノール中7Nアンモニアで溶離して精製した。精製された生成物を、過剰の1.0Mエーテル性塩化水素(3.5ml)で処理して、標題化合物をその塩酸塩(0.24g,82%)として生じた。
3−アジドメチル−5−メチルイソキサゾール
3−クロロメチル−5−メチルイソキサゾール(500mg,3.8mmol)およびアジ化ナトリウム(494mg,7.6mmol)を、DMF(10ml)中において60℃で6時間加熱した。その反応混合物を、水で希釈後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、揮発物を蒸発によって除去して、標題化合物(387mg,73%)を油状物として生じた。
3−アミノメチル−5−メチルイソキサゾール
3−アジドメチル−5−メチルイソキサゾール(製法84;384mg,2.8mmol)およびポリスチレンポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン(4.2g,4.2mmol)を、THF(17ml)および蒸留水(0.58ml)の混合物中で一緒に24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、その樹脂を、ジエチルエーテルで、次にDCMで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を、SCX−2カラム上においてメタノールで、次に7Nメタノール性アンモニアで溶離して精製して、標題化合物(211mg,67%)を油状物として生じた。
α−メチルピリジン−3−イルカルバルデヒドオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.46g,136.2mmol)を、メタノール(100ml)中の3−アセチルピリジン(11.02g,90.7mmol)の溶液に加え、反応混合物を還流しながら30分間加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、残留物を水中に溶解させた。その溶液を0℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH12へと塩基性にした後、その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を一緒にし、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発によって除去して、標題生成物(11.6g,94%)を固体として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法86の手順によって製造した。
3−(1−アミノエチル)ピリジン
ラネーニッケルの水中50%懸濁液(1.1g)を、α−メチルピリジン−3−イルカルバルデヒドオキシム(製法86;10.6g,77.9mmol)および20%エタノール性アンモニア(500ml)の溶液に加え、その反応混合物を、40psiおよび40℃において気体水素で、理論気体容量が消費されるまで水素化した。その反応混合物を、珪藻土の層を介して濾過し、そのフィルターパッドを水およびエタノールで洗浄した。濾液を蒸発によって除去して、標題生成物(8.05g,85%)を油状物として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法90の手順によって製造した。
2−アミノメチル−6−クロロピリジン
THF中の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(2.88ml,2.88mmol)を、THF(10ml)中の6−クロロ−2−シアノピリジン(532mg,3.84mmol)の溶液に、窒素雰囲気下において−5℃で滴加した。その混合物を−5℃で2時間撹拌し、そして水(0.1ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、そして次に水(0.3ml)の注意深い逐次的添加によって反応を急冷した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、不溶物を濾過によって除去し、そのフィルターパッドをメタノールで充分に洗浄した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってDCM/メタノール/アンモニア(95:5:0〜90:10:1へと極性が増加する)で溶離して精製して、標題化合物(215mg,40%)を油状物として生じた。
次の化合物を、適当な出発物質を用いて製法94の手順によって製造した。
2−(N−オキソピリジン−4−イル)ピリジン
3−クロロ過安息香酸(57%〜86%活性強度)(7.5g,43mmol)を、DCM(50ml)中の2−(ピリジン−4−イル)ピリジン(4.78g,30.6mmol)の溶液に0℃で少量ずつ加えた。2時間撹拌後、メタ重亜硫酸ナトリウムを、過剰の過酸化物が全て破壊されるまで少量ずつ加えた。固体を濾過によって除去し、濾液を固体炭酸カリウムで塩基性にした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってメタノール/アセトン(10:90)で溶離して精製して、標題化合物(4.2g,80%)を白色固体として生じた。
2−(2−シアノピリジン−4−イル)ピリジン
トリメチルシリルシアニド(1.9ml,14.5mmol)を、アセトニトリル(5ml)中の2−(N−オキソピリジン−4−イル)ピリジン(製法98;1g,5.8mmol)およびトリエチルアミン(1.2ml,8.7mmol)の懸濁液に滴加した。その混合物を110℃で18時間加熱し、周囲温度に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。その混合物をDCMで抽出し、抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして揮発物を蒸発によって除去した。残留物をシリカ上に予め吸着させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン:EtOAc(1:1)で溶離して精製した。精製された生成物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物(627mg,60%)を白色固体として生じた。
2−(2−アミノメチルピリジン−4−イル)ピリジン
2−(2−シアノピリジン−4−イル)ピリジン(製法99;563mg,3.11mmol)を、無水THF(10ml)中に窒素雰囲気下で溶解させ、0℃に冷却した。LiAlH4(2.3mlのTHF中1M溶液,2.3mmol)を滴加し、その反応を0℃で3時間撹拌した。水(0.1ml)の後、15%水酸化ナトリウム溶液(0.1ml)、次に水(0.3ml)で反応を急冷した。その混合物を濾過し、フィルターパッドをメタノールで洗浄した。揮発物を蒸発によって濾液から除去して、標題化合物(570mg,99%)をガムとして生じた。
m/z186(MH)+
2−(3−シアノピリジン−5−イル)ピリジン
THF(10ml)中の2−(3−ブロモピリジン−5−イル)ピリジン(2g,10.9mmol)を、THF(10ml)中の2−ピリジル亜鉛ブロミド(22mlのTHF中0.5M溶液,11mmol)の溶液に窒素雰囲気下で滴加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(630mg,0.54mmol)を加え、反応を周囲温度で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を急冷後、揮発物を蒸発によって除去した。残留物を水中に懸濁後、DCMで抽出した。有機抽出物を一緒にし、水で洗浄後、相分離紙を介して濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってヘキサン:EtOAc(2:1)で溶離して精製した。精製された生成物をジエチルエーテルで研和して、標題化合物(0.98g,50%)を白色固体として生じた。
2−(3−アミノメチルピリジン−5−イル)ピリジン
2−(3−シアノピリジン−5−イル)ピリジン(製法101;0.98g,5.4mmol)を、エタノール(45ml)およびメタノール(30ml)の混合物中に溶解させた。濃塩酸(1.2ml)および10%炭素上パラジウム触媒(575mg)を加え、その混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。その混合物を、珪藻土を介して濾過し、フィルターパッドをエタノールで洗浄し、そして揮発物を蒸発によって濾液から除去した。粗製固体を少量のメタノール中に懸濁させ、濾過して、標題化合物(794mg,66%)を橙色固体として生じた。
Igf−1rキナーゼ活性および下流シグナリングの阻害、およびインスリン受容体キナーゼおよびEgfrシグナリングにまさる選択性を検出する方法
用いられた略語
PBS(PBS/T)は、リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4(0.05% Tween 20を含む)である。
HEPESは、N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である。
DTTは、ジチオトレイトールである。
TMBは、テトラメチルベンジジンである。
DMSOは、ジメチルスルホキシドである。
BSAは、ウシ血清アルブミンである。
ATPは、アデノシン三リン酸である。
DMEMは、ダルベッコ修飾イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s Medium)である。
FBS/FCSは、ウシ胎児/ウシ血清である。
HBSSは、ハンクスの平衡塩類溶液(Hanks Balanced Salts Solution)である。
HRPは、西洋ワサビペルオキシダーゼである。
SDSは、ドデシル硫酸ナトリウムである。
IGF−I(IGF−1R)は、インスリン様成長因子−I(IGF−1受容体)である。
EGFは、上皮増殖因子である。
(a)タンパク質のクローニング、発現および精製
グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、トロンビン切断部位およびIGF−1R細胞内ドメイン(アミノ酸930−1367)を含有する、後にGST−IGFRと称される融合タンパク質をコードしているDNA分子を、標準的な分子生物学技術(Molecular Cloning - A Laboratory Manual, Second Edition 1989; Sambrook, Fritsch and Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press)を用いて構築し、pFastBac1(Life Technologies Ltd, UK)中にクローン化した。
精製された酵素の活性を、96ウェルフォーマットでのELISA検出システムを用いて、合成ポリGluAlaTyr(EAY)6:3:1ペプチド(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK,P3899)のリン酸化によって測定した。
b.(i)使用試薬
原液
GST−IGF−1R融合タンパク質を、100mM HEPES、pH7.4、5mM DTT、0.25mM Na3VO4、0.25% Triton X−100、0.25mg/mlのBSA中に75ng/mlで新たに調製。
100mM HEPES、pH7.4、60mM MnCl2、5mM ATP
ポリEAY基質
Sigma 基質ポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1(P3899)
PBS中で1mg/mlに調製し、−20℃で貯蔵
検定プレート
Nunc Maxisorp 96ウェルイムノプレート(Life Technologies Ltd, UK)
抗体
Upstate Biotechnology Inc., NY, USA 製の単クローン性の抗ホスホチロシン抗体(UBI05−321)。検定プレートにつき11mlのPBS/T+0.5%BSA中で3μlを希釈する。
Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. 製のヒツジ抗マウスIgG HRP結合二次抗体(NXA931)。検定プレートにつき11mlのPBS/T+0.5%BSA中に20μlの原液を希釈する。
1mgのTMB錠(Sigma T5525)を、1mlのDMSO(Sigma,D8779)中に暗所において室温で1時間溶解させる。この溶液を、9mlの新たに調製された50mMリン酸クエン酸緩衝液pH5.0+0.03%過ホウ酸ナトリウム[100mlの蒸留水に1個の緩衝剤カプセル(Sigma P4922)]に加える。
停止溶液は、1M H2SO4(Fisher Scientific UK. Cat. No. S/9200/PB08)である。
DMSO中で10mMに溶解後、蒸留水中で希釈して、検定ウェル中において1〜2%DMSO中に200〜0.0026μMの範囲の最終濃度を与える。
ポリEAY基質を、PBS中で1μg/mlに希釈後、96ウェルプレート中に100μl/ウェルの量で分配した。このプレートを密封し、4℃で一晩インキュベートした。余分のポリEAY溶液を捨て、プレートを洗浄し(2xPBS/T;250μl/ウェルのPBS)、洗浄の間に吸取乾燥させた。次に、このプレートを再度洗浄し(1x50mM HEPES,pH7.4;250μl/ウェル)、吸取乾燥させた(これは、バックグラウンドリン酸塩レベルを除去するために重要である)。10μlの試験化合物溶液を、40μlのキナーゼ溶液と一緒に、各々のウェルに加えた。次に、50μlの補因子溶液を各ウェルに加え、プレートを室温で60分間インキュベートした。
ヒトIGF−1受容体を過発現するネズミ線維芽細胞(NIH3T3)の構築は、Lammers et al (EMBO J, 8, 1369-1375, 1989) によって記載されている。これら細胞は、IGF−Iへの増殖応答を示すが、これは、新たに合成されたDNA中へのBrdU取込みによって測定することができる。化合物がIGFで刺激される増殖の阻害を引き起こす効力をもつことが、次の検定において確認された。
Cell Proliferation ELISA,BrdU(比色)[Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK. Cat no. 1647229]。
DMEM、FCS、グルタミン、HBSS(全て、Life Technologies Ltd., UK 製)。
Charcoal/Dextran Stripped FBS(HyClone SH30068.02,Perbio Science UK Ltd)。
BSA(Sigma,A7888)。
ヒト組換えIGF−1動物/培地グレード(GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU100)。
100μgの凍結乾燥されたIGFを、100ulの10mM HCl中で再構成させた。
400μlのPBS中1mg/mlのBSAを加える。
25μlアリコート@200μg/mlのIGF−1
−20℃で貯蔵する
検定用:
160ng/mlの8X原液を生じるための10μlのIGF原液+12.5mlの増殖培地。
DMEM、10%FCS、2mMグルタミン
飢餓培地
DMEM、1%木炭/デキストランで除去済みのFCS、2mMグルタミン
試験化合物
化合物を、最初にDMSO中で10mMに溶解させた後、DMEM+1%FCS+グルタミン中で希釈して、検定ウェル中において1〜0.00045%DMSO中で100〜0.0.45μMの範囲の最終濃度を生じる
1日目
指数的に増殖しているNIH3T3/IGFR細胞を採取し、そして平底96ウェル組織培養グレードプレート(Costar 3525)中の完全増殖培地中に、100μlの容量中、1.2x104個細胞/ウェルで播種した。
各々のウェルから、マルチチャンネルピペットを用いて、増殖培地を注意深く除去した。ウェルを、注意深く200μlのHBSSで3回すすぎ洗浄した。100μlの飢餓培地を各々のウェルに加え、プレートを24時間再インキュベートした。
50μlの4X濃度の試験化合物を、適当なウェルに加えた。細胞と化合物単独とを、30分間インキュベート後、IGFを加えた。IGFで処理された細胞について、適当な容量(すなわち、25μl)の飢餓培地を加えて、160ng/mlでのIGF−1のウェル毎の最終容量を200μlに、次に25μlに調製した(最終濃度20ng/ml)。IGFで刺激されていない対照細胞にも、ウェル毎の最終容量を200μlに調製するように適当な容量(すなわち、50μl)の飢餓培地を加えた。プレートを20時間再インキュベートした。
細胞中のBrdUの取込み(4時間の取込み時間後)を、BrdU Cell Proliferation Elisa を製造者のプロトコールにしたがって用いて評価した。
実施例の化合物は、上の試験において50μM未満のIC50を有することが判明した。
IGF−IRに媒介されるシグナル伝達の阻害を、MCF−7細胞(ATCC No.HTB−22)のIGF−I刺激に応答したIGF−IR、AktおよびMAPK(ERK1および2)のリン酸化の変化を測定することによって決定した。同じ細胞系におけるEGFに応答したMAPKリン酸化への作用を選択性の尺度とした。
RPMI1640培地、フェノールレッド不含のRPMI1640培地、FCS、グルタミン(全て、Life Technologies Ltd., UK 製)
Charcoal/Dextran Stripped FBS(HyClone SH30068.02,Perbio Science UK Ltd)
SDS(Sigma,L4390)
2−メルカプトエタノール(Sigma,M6250)
ブロモフェノールブルー(Sigma,B5525)
Ponceau S(Sigma,P3504)
トリス塩基(TRIZMATM塩基,Sigma,T1503)
グリシン(Sigma,G7403)
メタノール(Fisher Scientific UK. Cat. No. M/3950/21)
粉乳(MarvelTM,Premier Brands UK Ltd.)
ヒト組換えIGF−1動物/培地グレード(GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU100)。
完全増殖培地
RPMI1640、10%FCS、2mMグルタミン
飢餓培地
フェノールレッド不含のRPMI1640培地、1%木炭/デキストランで除去済みのFCS、2mMグルタミン
試験化合物
化合物を、最初にDMSO中で10mMに溶解させた後、フェノールレッド不含のRPMI1640培地+1%FCS+2mMグルタミン中で希釈して、検定ウェル中における最終濃度を、1〜0.00045%DMSO中で100〜0.0.45μMの範囲にした。
50mMトリス塩基、40mMグリシン、0.04%SDS、20%メタノール
Laemmli 緩衝液x2:
100mMトリス−HCl pH6.8、20%グリセロール、4%SDS
試料緩衝液x4:
200mM 2−メルカプトエタノール、蒸留水中0.2%ブロモフェノールブルー。
ウサギ抗ヒトIGF−1Rβ(Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, Cat. No sc−713)
ウサギ抗インスリン/IGF−1R [pYpY1162/1163]Dual Phosphospecific(BioSource International Inc, CA, USA. Cat No. 44−8041)
マウス抗PKBα/Akt(Transduction Laboratories, KY, USA. Cat. No. P67220)
ウサギ抗Phospho−Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9271)
ウサギ抗p44/p42 MAPキナーゼ(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9102)
ウサギ抗Phospho p44/p42 MAPキナーゼ(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#9101)
マウス抗アクチンクローンAC−40(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK,A4700)
抗体希釈物
ヤギ抗ウサギHRP結合(Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No.#7074)
ヒツジ抗マウスIgG HRP結合(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. Cat. No. NXA931)
抗ウサギを、PBST+5%乳中で1:2000に希釈する
抗マウスを、PBST+5%乳中で1:5000に希釈する
細胞処理
MCF−7細胞を、24ウェルプレート中の1mlの完全増殖培地中において1x105個細胞/ウェルでプレーティングした。そのプレートを24時間インキュベートして、細胞を定着させた。培地を除去し、プレートを、2ml/ウェルのPBSで静かに3回洗浄した。1mlの飢餓培地を各々のウェルに加え、プレートを24時間インキュベートして、細胞を血清飢餓にさせた。
細胞試料を、4x試料緩衝液で調製し、21ゲージ針で注入し、5分間煮沸した。試料を等容量で、および分子量ラダーを、4〜12% Bis-Tris ゲル(Invitrogen BV, The Netherlands)上に載せ、それらゲルを、与えられた溶液を含む Xcell SureLockTM Mini-Cell 装置(Invitrogen)中において製造者の指示にしたがって実験した。それらゲルを、Hybond C ExtraTM膜(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)上に、Xcell SureLockTMMini-Cell 装置においてウェスタン転移緩衝液を用いて30ボルトで1時間ブロッティングした。ブロッティングされた膜を、0.1% Ponceau Sで染色して、転移されたタンパク質を可視化後、多数の抗体インキュベーションのために、分子量標準によって水平にストリップを切断された。IGF−1R、Akt、MAPKおよびアクチン対照の検出のために、別個のストリップを用いた。
Claims (20)
- 式(I)
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2であり;
R2は、C1−C4アルキル基であって、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1−C3アルコキシより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよいものであり;
R3は、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R4は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、該環は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR13R14、カルボキシル、ヒドロキシル、C2−C6アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニル、−S(O)pC1−C4アルキル、−C(O)NR15R16および−SO2NR15aR16aより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;
pは、0、1または2であり;
R5およびR6は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R7aおよびR8aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR7aおよびR8aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R11およびR12は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R11aおよびR12aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR11aおよびR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR15およびR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成し;そして
R15aおよびR16aは、各々独立して、水素、C1−C4アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり、あるいはR15aおよびR16aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成する]
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。 - R1が、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員または6員ヘテロ芳香環であり、該環が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ヒドロキシルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲン、−C(O)NR7R8、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびに窒素および酸素より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでよい不飽和の5〜6員環(該環自体が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(各々、ハロゲンより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、ハロゲンおよびシアノより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい)より選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;ここにおいて、R7およびR8は、双方とも水素であり、またはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員飽和複素環を形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R1が、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリルまたはチエニルであり;該ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリルおよびチエニルが、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、クロロ、ブロモ、カルバモイル、メトキシカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、フェニルおよびピリジルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよく;該フェニルまたはピリジルが、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびシアノより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R2がC1−C4アルキル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R3が、水素またはハロゲンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R4が、窒素より選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5員ヘテロ芳香環であり、該環が、C1−C6アルキルおよびC3−C6シクロアルキルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R4中において、5員ヘテロ芳香環がピラゾリルであり、該環が、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、t−ブチルおよびシクロプロピルより選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてよい、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R1が、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、2−メトキシピリド−5−イル、2−シアノピリド−5−イル、3−ブロモピリド−5−イル、3−(ピリド−2−イル)ピリド−5−イル、4−(ピリド−2−イル)ピリド−2−イル、3−クロロピリド−2−イル、3−メチルピリド−2−イル、6−メチルピリド−2−イル、5,6−ジメチルピリド−2−イル、イミダゾール−4−イル、イミダゾール−5−イル、3−メチルイソキサゾール−5−イル、5−メチルイソキサゾール−3−イル、3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル、3−メトキシカルボニルイソキサゾール−5−イル、3−(ヒドロキシメチル)イソキサゾール−5−イル、3−カルバモイルイソキサゾール−5−イル、3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)イソキサゾール−5−イル、3−フェニルイソキサゾール−5−イル、3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メトキシピリド−3−イル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(3−メトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−エトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−トリフルオロメチルフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−トリフルオロメトキシフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−クロロフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−ブロモフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−メチルフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イル、3−(2−シアノフェニル)イソキサゾール−5−イル、5−メチルピラゾール−4−イル、フル−2−イル、フル−3−イル、5−メチルフル−2−イル、ピラジン−2−イル、2−メチルピラジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリミジン−4−イル、1−メチルピロール−2−イルおよびチエン−3−イルであり;
R2が、メチル、エチルおよびプロピルであり;
R3が、水素、クロロまたはブロモであり;そして
R4が、5−メチルピラゾール−3−イル、5−エチルピラゾール−3−イル、5−イソプロピルピラゾール−3−イル、5−プロピルピラゾール−3−イル、5−t−ブチルピラゾール−3−イルおよび5−シクロプロピルピラゾール−3−イルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。 - 5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−フェニルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−ピリド−2−イルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−ピリド−2−イルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−[3−(2−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−[3−(2−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−[3−(2−フルオロフェニル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−4−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−2−(ピリド−2−イルメチルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−プロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イルメチルアミノ)−4−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−クロロ−2−[3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
5−ブロモ−2−[3−(ピリド−2−イル)イソキサゾール−5−イルメチルアミノ]−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、および
5−ブロモ−2−(3−ブロモピリド−5−イルメチルアミノ)−4−(5−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン、
より選択される化合物、およびそのいずれか一つの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物。 - R1中において、5員または6員ヘテロ芳香環が、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジルより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R1中において、5員または6員ヘテロ芳香環が、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニルおよびピリジルより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R1中において、不飽和の5員または6員環が、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジルより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R1中において、不飽和の5員または6員環が、フェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニルおよびピリジルより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R3がハロゲン原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R4中において、5員ヘテロ芳香環が、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
- R4中において、5員ヘテロ芳香環がピラゾリルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
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