NO327502B1 - Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater innehodende dem og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater innehodende dem og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO327502B1
NO327502B1 NO20042872A NO20042872A NO327502B1 NO 327502 B1 NO327502 B1 NO 327502B1 NO 20042872 A NO20042872 A NO 20042872A NO 20042872 A NO20042872 A NO 20042872A NO 327502 B1 NO327502 B1 NO 327502B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
isoxazol
compound
formula
ring
Prior art date
Application number
NO20042872A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042872L (no
Inventor
Andrew Peter Thomas
Bernard Christophe Barlaam
Andrew Pape
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20042872L publication Critical patent/NO20042872L/no
Publication of NO327502B1 publication Critical patent/NO327502B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidin-derivater, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater inneholdende dem, en fremgangsmåte for fremstilling av de farmasøytiske preparatene og anvendelse av dem for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.
Insulin-lignende vekstfaktor (IGF) akse består av ligander, reseptorer, bindingsproteiner og proteaser. De to ligander, IGF-I og IGF-II, er mitogene peptider som signaliserer gjennom interaksjon med type 1 insulin-lignende vekstfaktor reseptor (IGF-1 R), en hetero-tetramer celleoverflate-reseptor. Binding av hvilken som helst av ligandene stimulerer aktivering av et tyrosinkinase-domene i den intracellulære region av (3-kjeden og resulterer i fosforylering av mange tyrosinrester, hvilket resulterer i rekruttering og aktivering av forskjellige signaliseringsmolekyler. Det intracellulære domene er vist å sende signaler for mitogenese, overlevelse, transformasjon og differensiering i celler. Strukturen og funksjonen av IGF-1 R er undersøkt av Adams er al ( Cellular and Molecular Life Sciences, 57,1050-1093, 2000). IGF-IIR (også kjent som mannose-6-fosfat-reseptor) har intet slikt kinase-domene og signaliserer ikke mitogenese, men kan virke til å regulere ligand-tilgjengelighet på celleoverflaten, og motvirke effekten av IGF-1 R. IGF-bindingsproteiner (IGFBP) kontrollerer tilgjengelighet av sirkulerende IGF og frigjøring av IGF fra disse kan medieres av proteolytisk spaltning. Disse andre komponenter av IGF-aksen er undersøkt av Collett-Solberg og Cohen ( Endocrine, 12, 121-136, 2000).
Det er betraktelige bevis som forbinder IGF-signalisering med cellulær transformasjon og begynnelse og progresjon av tumorer. IGF er identifisert som den viktigste overlevelsesfaktor som beskytter mot onkogen-fremkalt celledød (Harrington et al, EMBOJ, 13, 3286-3295,1994). Celler som mangler IGF-1 R er vist å være motstandsdyktige mot transformasjon av mange forskjellige onkogener (omfattende SV40T antigen og ras) som effektivt transformerer tilsvarende villtype-celler (Seil et al., Mol. CellBiol., 14, 3604-12,1994). Oppregulering av komponenter av IGF-aksen er beskrevet for forskjellige tumorcellelinjer og vev, spesielt tumorer i brystet (Surmacz, Journal ofMammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000), prostata (Djavan et al, World J. Uroi., 19, 225-233, 2001 og 0'Brien et al, Urology, 58,1-7, 2001) og kolon (Guo et al, Gastroenterology, 102,1101-1108,1992). Motsatt er IGF-IIR implisert som en tumor-suppressor og blir deletert ved noen kreftformer (DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000). Det er et voksende antall av epidemiologiske undersøkelser som forbinder øket sirkulerende IGF (eller øket forhold av IGF-1 til IGFBP3) med kreftrisiko (Yu og Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92,1472-1489, 2000). Transgene musemodeller impliserer også IGF-signalisering ved begynnelse av tumorcelle-proliferasjon (Lamm og Christofori, Cancer Res. 58, 801-807,1998, Foster et al, Cancer Metas. Rev., 17, 317-324,1998 og DiGiovanni et al, Proe. Nati. Acad. Sei., 97, 3455-3460, 2000).
Mange in vitro og in vivo strategier har gitt bevis for prinsippet at hemning av IGF-1 R signalisering reverserer den transformerte fenotype og hemmer tumorcellevekst. Disse omfatter nøytraliserende antistoffer (Kalebic er al Cancer Res., 54, 5531-5534,1994), antisense oligonukleotider (Resnicoff et al, Cancer Res., 54, 2218-2222,1994), trippel-heliks-dannende oligonukleotider (Rinninsland et al, Proe. Nati. Acad. Sei., 94, 5854-5859, 1997), antisense mRNA (Nakamura et al, Cancer Res., 60, 760-765, 2000) og dominante negative reseptorer (D'Ambrosio et al., Cancer Res., 56, 4013-4020, 1996). Antisense oligonukleotider har vist at hemning av IGF-1 R-ekspresjon resulterer i induksjon av apoptose i celler in vivo (Resnicoff et al, Cancer Res., 55, 2463-2469,1995) og er overført til mennesker (Resnicoff et al, Proe. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816,1999). Imidlertid er ingen av disse metodene spesielt attraktive for behandling av vesentlig fast tumor-sykdom.
Siden øket IGF-signalisering er implisert i vekst og overlevelse av tumorceller og blokkering av IGF-1 R-funksjon kan reversere dette, er hemning av IGF-1 R tyrosinkinase-domenet en passende terapi for å behandle kreft. In vitro og in vivo undersøkelser med anvendelse av dominant-negative IGF-1 R varianter støtter dette. Spesielt har en punktmutasjon i ATP-bindingssetet som blokkerer reseptor-tyrosinkinase-aktivitet vist seg effektiv for forhindring av tumorcellevekst (Kulik et al, Mol. Cell. Biol., 17,1595-1606,1997). Mange biter av bevis indikerer at normale celler er mindre mottagelig for apoptose forårsaket av hemning av IGF-signalisering, hvilket indikerer at en terapeutisk margin er mulig med slik behandling (Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2,1996).
Det er få rapporter om selektive IGF-1 R tyrosinkinase-inhibitorer. Parrizas er al. har beskrevet tyrphostiner som hadde noen effektivitet in vitro og in vivo (Parrizas et al., Endocrinology, 138:1427-33 (1997)). Disse forbindelser hadde beskjeden styrke og selektivitet over insulinreseptoren. Telik Inc. har beskrevet heteroaryl-aryl-urinstoffer som har selektivitet over insulin-reseptorer men potensialet mot tumorceller in vitro er fortsatt beskjedent (Publisert PCT patentsøknad nr. WO 00/35455).
I henhold til foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en forbindelse med formel (I):
hvor
R<1> representerer en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), halogen, cyano, hydroksyl, d-C6alkoksykarbonyl, -C(0)NR<7>R<8> og en umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra C-i-Cealkyl, d-Cealkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), halogen, og cyano.
R2 representerer en Ci-C4alkylgruppe
R3 representerer hydrogen eller halogen
R4 representerer en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ringheteroatom valgt fra nitrogen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), og C3-C6cykloalkyl.
R7 og R<8> representerer hver uavhengig hydrogen, eller R<7> og R<8 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I sammenheng med foreliggende beskrivelse, hvis ikke annet er angitt, kan en alkylsubstituent-gruppe eller en alkylgruppe i en substituent-gruppe være lineær eller forgrenet. Når R7 og R<8> representerer en mettet, heterocyklisk gruppe, skal det forstås at eneste heteroatom til stede er nitrogenatomet til hvilket R<7> og R<8> er tilknyttet. I definisjonen av R<1> skal det bemerkes at den umettede 5- til 6-leddede ring kan ha alicykliske eller aromatiske egenskaper.
Eksempler på "Ci.C6alkyl" og "Ci-C4alkyl" omfatter metyl, etyl, isopropyl og f-butyl. Eksempler på "Ci.C6alkoksykarbonyl" omfatter metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og f-butoksykarbonyl. Eksempler på "Ci-Cealkoksy" og "Ci-C3alkoksy" omfatter metoksy, etoksy og propoksy.
En "5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" er en fullstendig umettet, aromatisk monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet. Hensiktsmessig er "en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" pyridyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl eller tienyl.
En "umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ringheteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" er en fullstendig eller delvis umettet, monocyklisk ring inneholdende 5 eller 6 atomer hvorav eventuelt minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet. Hensiktsmessig er en "umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" fenyl eller pyridyl.
En "5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" er en fullstendig umettet, aromatisk monocyklisk ring inneholdende 5 atomer av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, som kan, hvis ikke på annen måte spesifisert, være karbon- eller nitrogen-bundet. Hensiktsmessig er en "5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" pyrazolyl.
R<1> representerer en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom (f.eks. uavhengig ett, to, tre eller fire ring-heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroaromatiske ringer omfatter tienyl (f.eks. 3-tienyl), pyrazolyl (f.eks. 4-pyrazolyl), isoksazolyl (f.eks. 5-isoksazolyl), tiadiazolyl, pyrrolyl (f.eks. 2-pyrrolyl), furanyl (2- eller 3-furanyl), tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl (f.eks. 4-imidazolyl), pyrazinyl (f.eks. 2-pyrazinyl), pyridazinyl (f.eks. 3-pyridazinyl), pyrimidinyl (f.eks. 4- eller 5-pyrimidinyl) og pyridyl (2-, 3- eller 4-pyridyl).
I R<1> er den 5- eller 6-leddede heteroaromatiske ring eventuelt substituert med minst én substituent (f.eks. uavhengig én, to, tre eller fire substituenter) valgt fra C1-C6, spesielt Ci-C4alkyl (så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ferf-butyl, n-pentyl eller n-heksyl), Ci-C6, spesielt CrC4alkoksy (så som metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, fe/f-butoksy, n-pentoksy eller n-heksoksy) (idet hver av d-Cealkyl og Ci-C6alkoksy substituent-gruppene eventuelt er substituert med minst én substituent, f.eks. én, to, tre eller fire substituenter uavhengig valgt fra halogen (så som fluor, klor brom eller jod), hydroksyl og trifluormetyl), halogen (så som fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksyl, og en eventuelt substituert umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom (f.eks. uavhengig ett, to, tre eller fire ring-heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Eksempler på den umettede 5- til 6-leddede ring omfatter fenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, tienyl (f.eks. 3-tienyl), pyrazolyl (f.eks. 4-pyrazolyl), isoksazolyl (f.eks. 5-isoksazolyl), tiadiazolyl, pyrrolyl (f.eks. 2-pyrrolyl), furanyl (2- eller 3-furanyl), tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl (f.eks. 4-imidazolyl), pyrazinyl
(f.eks. 2-pyrazinyl), pyridazinyl (f.eks. 3-pyridazinyl), pyrimidinyl (f.eks. 4- eller 5-pyrimidinyl) og pyridyl (2-, 3- eller 4-pyridyl). Ringen kan selv eventuelt være substituert med minst én substituent (f.eks. uavhengig én, to, tre eller fire substituenter) valgt fra Ci-C6, spesielt CrC4alkyl (så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ferf-butyl, n-pentyl eller n-heksyl), C1-C6, spesielt Ci-C4alkoksy (så som metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, fe/f-butoksy, n-pentoksy eller n-heksoksy) (idet hver av Ci-C6alkyl og Ci-C6alkoksy substituent-gruppene eventuelt er substituert med minst én substituent, f.eks. én, to, tre eller fire substituenter uavhengig valgt fra halogen (så som fluor, klor brom eller jod), hydroksyl og trifluormetyl), halogen (så som fluor, klor, brom eller jod), cyano, hydroksyl, Ci-C6, spesielt Ci-C4alkoksykarbonyl (så som metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl).
Spesielle betydninger av variable grupper er som følger. Slike betydninger kan anvendes hvor det passer med hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelsesformene definert ovenfor eller nedenfor.
I én utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<1> en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende ett eller to ring-heteroatomer valgt fra nitrogen og oksygen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra C-i-Cealkyl, d-Cealkoksy, halogen, cyano, hydroksyl, CrCealkoksykarbonyl, -C(0)NR<7>R<8>, og en umettet 6-leddet ring som kan omfatte ett ring-nitrogenatom, idet ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy, halogen og cyano.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<1> en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende ett eller to ring-heteroatomer valgt fra nitrogen og oksygen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy, halogen, fenyl og pyridyl, hvor hver av fenyl- og pyridyl-substituentgruppene eventuelt selv er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy og halogen.
I et ytterligere aspekt representerer R<1> en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra hydroksyl), halogen, -C(0)NR<7>R<8>, Ci-Cealkoksykarbonyl og en umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, idet ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen), halogen og cyano; hvor R7 og R<8> begge er hydrogen eller R<7> og R<8 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe.
I et ytterligere ytterligere aspekt representerer R<1> pyridyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, fu ry I, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl eller tienyl; idet nevnte pyridyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, fu ry I, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl og tienyl som eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra metyl, isopropyl, hydroksymetyl, metoksy, klor, brom, karbamoyl, metoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, fenyl og pyridyl; idet nevnte fenyl eller pyridyl eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra metyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, fluor, klor, brom og cyano.
I enda et ytterligere aspekt representerer R<1> pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-metoksypyrid-5-yl, 2-cyanopyrid-5-yl, 3-brompyrid-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)pyrid-5-yl, 4-(pyrid-2-yl)pyrid-2-yl, 3-klorpyrid-2-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 6-metylpyrid-2-yl, 5,6-dimetylpyrid-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, 3-metylisoksazol-5-yl, 5-metylisoksazol-3-yl, 3-isopropylisoksazol-5-yl, 3-metoksykarbonylisoksazol-5-yl, 3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl, 3-karbamoylisoksazol-5-yl, 3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)isoksazol-5-yl, 3-fenylisoksazol-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metoksypyrid-3-yl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(3-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-etoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-klorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-bromfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-cyanofenyl)isoksazol-5-yl, 5-metylpyrazol-4-yl, fur-2-yl, fur-3-yl, 5-metylfur-2-yl, pyrazin-2-yl, 2-metylpyrazin-5-yl, pyridazin-3-yl, pyrimidin-4-yl, 1-metylpyrrol-2-yl og tien-3-yl.
R<2> representerer en Ci-C4alkylgruppe (så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller fert-butyl).
I én utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<2> CH2 eller (CH2)2-
I en ytterligere utførelsesform representerer R<2> en Ci-C4alkylgruppe.
I en ytterligere utførelsesform representerer R<2> metyl, etyl og propyl.
R<3> representerer hydrogen eller halogen (f.eks. fluor, klor, brom eller jod).
I én utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<3> klor eller brom.
I en ytterligere utførelsesform representerer R<3> hydrogen eller halogen.
I en ytterligere utførelsesform representerer R<3> hydrogen, klor eller brom.
R4 representerer en eventuelt substituert 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom (f.eks. uavhengig ett, to, tre eller fire ring-heteroatomer) valgt fra nitrogen. Eksempler på ringer omfatter pyrazolyl (f.eks. 4-pyrazolyl), isoksazolyl (f.eks. 5-isoksazolyl), tiadiazolyl, pyrrolyl (f.eks. 2-pyrrolyl), tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl (f.eks. 4-imidazolyl).
Den 5-leddede heteroaromatiske ring i R<4> er eventuelt substituert med minst én substituent (f.eks. uavhengig én, to, tre eller fire substituenter) valgt fra Ci-C6, spesielt CrC4alkyl (så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl eller n-heksyl), Ci-C6, spesielt Ci-C4alkoksy (så som metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, fert-butoksy, n-pentoksy eller n-heksoksy) (idet hver av Ci-Cealkyl og Ci-Cealkoksy substituent-gruppene eventuelt er substituert med minst én substituent, f.eks. uavhengig én, to, tre eller fire substituenter, valgt fra halogen (så som fluor, klor brom eller jod), hydroksyl og trifluormetyl).
I én utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<4> en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende ett eller to ring-heteroatomer valgt fra nitrogen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen representerer R<4> en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende to ring-nitrogenatomer, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, CrC6alkoksy, halogen og C3-C6cykloalkyl.
I en ytterligere utførelsesform representerer R4 en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl og C3-C6cykloalkyl.
I enda en ytterligere utførelsesform representerer R<4> pyrazolyl, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra metyl, etyl, isopropyl, propyl, f-butyl og cyklopropyl.
I en annen ytterligere utførelsesform representerer R<4 >5-metylpyrazol-3-yl, 5-etylpyrazol-3-yl, 5-isopropylpyrazol-3-yl, 5-propylpyrazol-3-yl, 5-f-butylpyrazol-3-yl og 5-cyklopropylpyrazol-3-yl.
R7 og R<8> representerer hver uavhengig hydrogen, eller R7 og R<8 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (så som pyrrolidinyl eller piperidinyl).
I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en underklasse av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, hvor: R<1> representerer en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende ett eller to ring-heteroatomer valgt fra nitrogen og oksygen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC3alkyl, pyridyl og fenyl eventuelt substituert med metoksy;
R<2> representerer en Ci-C2alkylgruppe;
R<3> representerer klor eller brom; og
R<4> representerer pyrazolyl substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C4alkyl og cyklopropyl.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> representerer en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra hydroksyl), halogen, -C(0)NR<7>R<8>, Ci-C6alkoksykarbonyl og en umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, idet ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-Cealkyl, CrC6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen), halogen og cyano; hvor R7 og R8 begge er hydrogen eller R<7> og R<8> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe;
R2 representerer en CrC4alkylgruppe;
R3 representerer hydrogen eller halogen; og
R4 representerer en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, idet ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl og C3-C6cykloalkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> representerer pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-metoksypyrid-5-yl, 2- cyanopyrid-5-yl, 3-brompyrid-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)pyrid-5-yl, 4- (pyrid-2-yl)pyrid-2-yl, 3-klorpyrid-2-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 6-metylpyrid-2-yl, 5,6-dimetylpyrid-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, 3-metylisoksazol-5-yl, 5- metylisoksazol-3-yl, 3-isopropylisoksazol-5-yl,
3- metoksykarbonylisoksazol-5-yl, 3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl, 3-karbamoylisoksazol-5-yl, 3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)isoksazol-5-yl, 3-fenylisoksazol-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)isoksazol-5-yl,
3-(2-metoksypyrid-3-yl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(3-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-etoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-klorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-bromfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-cyanofenyl)isoksazol-5-yl, 5-metylpyrazol-4-yl, fur-2-yl, fur-3-yl,
5-metylfur-2-yl, pyrazin-2-yl, 2-metylpyrazin-5-yl, pyridazin-3-yl, pyrimidin-4-yl, 1-metylpyrrol-2-yl og tien-3-yl;
R2 representerer metyl, etyl og propyl;
R<3> representerer hydrogen, klor eller brom; og
R4 representerer 5-metylpyrazol-3-yl, 5-etylpyrazol-3-yl, 5-isopropylpyrazol-3-yl, 5-propylpyrazol-3-yl, 5-f-butylpyrazol-3-yl og 5-cyklopropylpyrazol-3-yl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-cyklopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(3-isopropylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(3-fenylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-[3-(2-metoksyfenyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-[3-(2-metoksyfenyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-metyl-1/-/- py razol-3-ylam i no)pyri m id in,
5-klor-2-(3-pyrid-2-ylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(3-pyrid-2-ylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-ferf-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-fe/t-butyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-etyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(2-fur-2-yletylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(pyrid-3-ylmetylamino)-4-(5-?e/t-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(pyrid-3-ylmetylamino)-4-(5-ferf-butyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-(pyrid-2-ylmetylamino)-4-(5-rerf-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(pyrid-3-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-[2-(imidazol-4-yletyl)amino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(pyrid-2-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-klor-2-[2-(pyrid-2-yl)etylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-[2-(pyrid-3-yl)etylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-yamino)pyrimidin,
5-brom-2-(5-metylpyrazin-2-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
5-brom-2-(pyrid-3-ylmetylamino)-4-(5-cyklopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin,
og farmasøytisk akseptable salter og solvater av hvilken som helst én derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilken som helst fra Eksempler 3, 5, 8, 9,11,12, 34, 39, 40, 41, 47, 48, 68, 70 og 79 eller farmasøytisk akseptable salter og solvater av hvilken som helst derav.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvilken som helst fra eksemplene eller farmasøytisk akseptable salter og solvater av hvilken som helst derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som omfatter:
(i) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor L<1> representerer en utgående gruppe (f.eks. halogen eller sulfonyloksy så som metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy) og R<3> og R4 er som definert i formel (I), med en forbindelse med formel (III), H2N-R<2->R<1>, hvor R<1> og R2 er som definert i formel (I); eller
(ii) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor L<2> representerer en utgående gruppe (f.eks. halogen eller sulfonyloksy så som metansulfonyloksy eller toluen-4-sulfonyloksy) og R<1>, R2 og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse med formel (V), H2N-R<4>, hvor R4 er som definert i formel (I); eller
(iii) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og R<2> er som definert i formel (I), med en forbindelse med formelen hvor X representerer et oksygenatom og q er 1 eller X representerer et nitrogenatom og q er 2, hver R<20> uavhengig representerer en Ci-C6alkylgruppe og R3 og R4 er som definert i formel (I); eller (iv) når R4 representerer substituert pyrazolyl, omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R<21> representerer en Ci-C6alkyl- eller C3-C6cykloalkylgruppe og R<1>, R2 og R<3> er som definert i formel (I) med hydrazin;
og eventuelt etter (i), (ii), (iii) eller (iv) utføring av én eller flere av de følgende:
• omdannelse av forbindelsen oppnådd til en annen forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse
dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.
Prosesser (i) og (ii) kan hensiktsmessig utføres som følger:
a) i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel et keton så som aceton eller en alkohol så som etanol eller butanol eller et aromatisk
hydrokarbon så som toluen eller A/-metyl-pyrrolid-2-on, eventuelt i nærvær av en egnet syre for eksempel en uorganisk syre så som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk syre så som eddiksyre eller maursyre (eller en egnet Lewis-syre) og ved en temperatur i området fra 0°C til tilbakeløp, spesielt tilbakeløp; eller
b) under standard Buchwald-betingelser (se for eksempel J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62,1568 og
6066) for eksempel i nærvær av palladiumacetat, i et egnet løsningsmiddel for eksempel et aromatisk løsningsmiddel så som toluen, benzen eller xylen, med en egnet base for eksempel en uorganisk base så som cesiumkarbonat eller en organisk base så som kalium-f-butoksyd, i nærvær av en egnet ligand så som
2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftyl og ved en temperatur i området fra 25 til 80°C.
Prosess (iii) kan hensiktsmessig utføres i et egnet løsningsmiddel så som A/-metylpyrrolidinon eller butanol ved en temperatur i området fra 100-200°C, spesielt i området fra 150-170°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base så som for eksempel natriummetoksyd eller kaliumkarbonat.
Prosess (iv) kan utføres i et egnet løsningsmiddel, for eksempel en alkohol så som etanol eller butanol ved en temperatur i området fra 50-120°C, spesielt i området fra 70-100°C.
Forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII) er enten kommersielt tilgjengelige, er kjent i litteraturen eller kan fremstilles ved anvendelse av kjente teknikker.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved anvendelse av standard prosedyrer. Eksempler på typer av omdannelsesreaksjoner som kan anvendes omfatter innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike prosedyrer er velkjent på det kjemiske område. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre; innføring av en acylgruppe ved anvendelse av for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminium-triklorid) under Friedel Crafts betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminium-triklorid) under Friedel Crafts betingelser; og innføring av en halogen-gruppe. Spesielle eksempler på reduksjonsreaksjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved katalytisk hydrogenering med en nikkel-katalysator eller ved behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; og spesielle eksempler på oksydasjonsreaksjoner omfatter oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil forstås av fagfolk på området at ved prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse kan visse funksjonelle grupper så som hydroksyl- eller aminogrupper i utgangsreagenser eller mellomprodukt-forbindelser trenge å være beskyttet med beskyttelsesgrupper. Således kan fremstilling av forbindelsene med formel (I) involvere, på forskjellige trinn, tilsetning og fjerning av én eller flere beskyttelsesgrupper.
Beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper er beskrevet i 'Protective Groups in Organic Chemistry', ed. J.W.F. McOmie, Plenum Press
(1973) og 'Protective Groups in Organic Synthesis<1>, 2. Ed., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Forbindelsene med formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt så som et hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, citrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluensulfonat eller et alkalimetall-salt så som et natrium-eller kalium-salt.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksisterende i stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter anvendelse av alle geometriske og optiske isomerer (omfattende atropisomerer) av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav omfattende racemater. Anvendelse av tautomerer og blandinger derav utgjør også et aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Når for eksempel R4 er pyrazolyl; er pyrazolyl-5-yl og pyrazolyl-3-yl tautomerer av samme forbindelse.
Forbindelsene med formel (I) har aktivitet som farmasøytiske midler, spesielt som modulatorer eller inhibitorer av insulin-lignende vekstfaktor-1 reseptor (IGF-1 R) aktivitet og kan anvendes til fremstilling av et madikament for behandling av proliferative og hyperproliferative sykdommer/tilstander, idet eksempler omfatter de følgende kreftformer: (1) karsinom, omfattende i blære, hjerne, bryst, kolon, nyre, lever, lunge, eggstokk, bukspyttkjertel, prostata, mage, livmorhals, skjoldbruskkjertel og hud; (2) hematopoetiske tumorer av lymfoid linje, omfattende akutt lymfocytisk leukemi, B-celle lymfom og Burketts lymfom; (3) hematopoetiske tumorer av myeloid linje, omfattende akutt og kronisk myelogene leukemier og promyelocytisk leukemi; (4) tumorer av mesenkymal opprinnelse, omfattende fibrosarkom og rhabdomyosarkom; og (5) andre tumorer, omfattende melanom, seminom, tetratokarsinom, neuroblastom og gliom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige for fremstilling av medikament for behandling av tumorer i bryst og prostata.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som ovenfor definert, ved fremstilling av et medikament for anvendelse i terapi.
I sammenheng med foreliggende beskrivelse omfatter betegnelsen "terapi" også "forebygging" hvis det ikke er spesifikke indikasjoner på det motsatte. Betegnelsene "terapeutisk middel" og "terapeutisk" skal betraktes i samsvar med dette.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav kan anvendes alene, men vil generelt administreres i form av et farmasøytisk preparat hvor formel (I) forbindelse/salt/solvat (aktiv bestanddel) er sammen med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administreringsmetoden vil det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 vekt% (prosent etter vekt), mer foretrukket fra 0,05 til 80 vekt%, mer foretrukket fra 0,10 til 70 vekt% og enda mer foretrukket fra 0,10 til 50 vekt%, av aktiv bestanddel, hvor alle prosentdeler etter vekt er basert på totalt preparat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som ovenfor definert, sammen med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter blanding av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som ovenfor definert, med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
De farmasøytiske preparater kan administreres topisk (f.eks. til huden eller til lungene og/eller luftveiene) i form av f.eks. kremer, løsninger, suspensjoner, heptafluoralken aerosol-preparater og tørrpulver-preparater; eller systemisk, f.eks. ved oral administrering i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler; eller ved parenteral administrering i form av løsninger eller suspensjoner; eller ved subkutan administrering; eller ved rektal administrering i form av suppositorier; eller transdermalt.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler, velkjent på området. Således kan preparater ment for oral anvendelse inneholde for eksempel ett eller flere fargemidler, søtningsmidler, smaksmidler og/eller konserveringsmidler.
Egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for et tablettpreparat omfatter for eksempel inerte fortynningsmidler så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og desintegreringsmidler så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som stivelse; smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og antioksydasjonsmidler, så som askorbinsyre. Tablett-preparater kan være ubelagte eller belagte enten for å modifisere deres desintegrering og den påfølgende absorpsjon av den aktive bestanddel i mave-tarm-kanalen eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle, ved anvendelse av konvensjonelle belegningsmidler og prosedyrer velkjent på området.
Preparater for oral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vann eller en olje så som jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder generelt den aktive bestanddel i finpulverisert form sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksetylen-stearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol så som polyoksyetylen-sorbitol-monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjedede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol så som polyoksyetylen-sorbitol-monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider, for eksempel polyetylen-sorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, antioksydasjonsmidler (så som askorbinsyre), fargemidler, smaksmidler og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).
Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljeaktige suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksydant så som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann inneholder generelt den aktive bestanddel sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de allerede nevnt ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler så som søtningsmidler, smaksmidler og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, så som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av hvilke som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier så som gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider så som soyabønne, lecitin, en ester eller partiell ester avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider (for eksempel sorbitan-monooleat) og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksyd så som polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler, smaksmidler og konserveringsmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler så som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende middel, konserveringsmiddel, smaksmiddel og/eller fargemiddel.
De farmasøytiske preparater kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon, som kan formuleres i henhold til kjente prosedyrer ved anvendelse av ett eller flere av de passende dispergerings-eller fuktemidler og suspenderingsmidler, som er nevnt ovenfor. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel en løsning i 1,3-butandiol.
Suppositorium-preparater kan fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med et egnet ikke-irriterende tilsetningsmiddel som er fast ved normale temperaturer men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for frigjøring av medikamentet. Egnede tilsetningsmidler omfatter for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.
Topiske preparater, så som kremer, salver, geler og vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, kan generelt oppnås ved formulering av en aktiv bestanddel med en konvensjonell, topisk akseptabel konstituent eller tynner ved anvendelse av konvensjonell prosedyre velkjent på området.
Preparater for administrering ved insufflasjon kan være i form av et findelt pulver inneholdende partikler med gjennomsnittlig diameter på for eksempel 30 u, eller meget mindre, hvor pulveret selv omfatter enten aktiv bestanddel alene eller fortynnet med én eller flere fysiologisk akseptable bærere så som laktose. Pulveret for insufflasjon blir deretter hensiktsmessig holdt i en kapsel inneholdende for eksempel 1 til 50 mg av aktiv bestanddel for anvendelse med en turbo-inhalator-anordning, så som den som blir anvendt for insufflasjon av det kjente middel natriumkromoglykat.
Preparater for administrering ved inhalering kan være i form av en konvensjonell aerosol under trykk arrangert til å levere den aktive bestanddel enten som en aerosol inneholdende findelt fast stoff eller flytende små dråper. Konvensjonelle aerosol drivmidler så som flyktige fluorerte hydrokarboner eller hydrokarboner kan anvendes og aerosolanordningen blir hensiktsmessig arrangert til å levere en oppmålt mengde av aktiv bestanddel.
For ytterligere informasjon om formulering henvises leseren til kap. 25.2 i bind 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Størrelsen av dosen for terapeutiske formål av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturlig variere i henhold til naturen og alvorlighetsgraden av lidelsen, alderen og kjønnet til dyret eller pasienten og administreringsveien, i henhold til velkjente prinsipper innen medisin.
Generelt vil en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres slik at en daglig dose i området, for eksempel fra 0,5 mg til 75 mg aktiv bestanddel pr. kg kroppsvekt blir mottatt, om nødvendig gitt i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser administreres når en parenteral rute blir anvendt. Således vil for eksempel for intravenøs administrering, en dose i området for eksempel fra 0,5 mg til 30 mg aktiv bestanddel pr. kg kroppsvekt generelt anvendes. Tilsvarende, for administrering ved inhalering, vil en dose i området for eksempel fra 0,5 mg til 25 mg aktiv bestanddel pr. kg kroppsvekt generelt anvendes. Oral administrering er imidlertid foretrukket. For eksempel vil et preparat ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 2 g aktiv bestanddel.
For ytterligere informasjon om administreringsmetoder og doseregimer henvises leseren til kap. 25.3 i bind 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå bli ytterligere beskrevet med referanse til de følgende illustrative eksempler hvor, hvis ikke angitt på annen måte: (i) temperaturer er gitt i grader Celsius (°C); operasjoner ble utført ved rom-eller omgivelses-temperatur, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat; inndampning av løsningsmiddel ble utført ved anvendelse av en rotasjonsinndamper under redusert trykk (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg) med en badtemperatur på opptil 60°C; (iii) kromatografi betyr "flash" kromatografi på silikagel; tynnskiktskromatografi (TLC) ble utført på silikagel-plater; (iv) generelt ble forløpet av reaksjonene fulgt ved TLC og reaksjonstider er gitt bare for illustrasjon; (v) sluttprodukter hadde tilfredsstillende proton kjernemagnetisk resonans-(NMR) spektra og/eller massespektraldata; (vi) utbytter er gitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de som kan oppnås ved grundig prosessutvikling; fremstillingene ble gjentatt hvis mer materiale var nødvendig; (vii) når gitt, er NMR data i form av delta-verdier for vesentlige diagnostiske protoner, gitt i deler pr. million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som en indre standard, bestemt ved 300 MHz, i DMSO-d6 +CD3COOD hvis ikke annet er angitt; (viii) kjemiske symboler har deres vanlige betydninger; Sl-enheter og symboler blir anvendt;
(ix) løsningsmiddelforhold er gitt i volum:volum (volum/volum) betegnelser; og (x) massespektra ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt ved kjemisk ionisasjons- (Cl) modus ved anvendelse av en direkte eksponerings-probe; når angitt ble ionisasjon utført ved elektronstøt (El), hurtig
atombombardement (FAB) eller elektrospray (ESP); verdier for m/z er gitt; generelt er bare ioner som indikerer stam-masse angitt; og hvis ikke annet er angitt, er masse-ion angitt som (MH)<+>;
(xi) de følgende forkortelser er anvendt:
TH F tetrahydrofuran;
DMF /N/,A/-dimetylformamid;
EtOAc etylacetat;
DCM diklormetan; og
DMSO dimetylsulfoksyd.
Eksempel 1
5- Brom- 2-( 3- metvlisoksazol- 5- vlmetvlamino)- 4-( 5- metvl- 1H- Dvrazol- 3- vlamino) pyrimidin
En blanding av 5-aminometyl-3-metylisoksazol-hydroklorid (890 mg, 6,0 mmol), 5-brom-2-klor-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin (Metode 1; 578 mg, 2,0 mmol) og A/,A/-diisopropyletylamin (1,4 ml, 8,0 mmol) i 1-butanol (10 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og flyktige stoffer fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter og produktet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (225 mg, 31%). <1>H NMR (DMSO): 6 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,1 (br s, 2H), 7,6 (br s, 1H), 8,0 (br s, 2H), 12,05 (br s, 1H); MS: m/z 366.
Eksempler 2- 12
Ved å følge en lignende prosedyre som i Eksempel 1, ble de følgende forbindelser syntetisert etter erstatning med et egnet pyrimidin (SM1) og amin (SM2) (NMR ble registrert i DMSO-d6). Når et utgangsmateriale ikke er angitt, er denne forbindelsen kommersielt tilgjengelig.
Eksempel 13
5- Brom- 2-( 2- fur- 2- vletvlamino)- 4-( 5- metvl- 1H- Dvrazol- 3- vlamino) pyrimidi
En blanding av 5-brom-2-klor-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin (Metode 1; 290 mg, 1,0 mmol), 2-(2-aminoetyl)furan (330 mg, 3,0 mmol) og 1-butanol (5 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i DCM og vasket med vann fulgt av saltvann. De organiske faser ble separert, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, det faste produktet oppsamlet og renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med DCM /metanol (95:5), hvilket ga tittelforbindelsen (80 mg, 22%). <1>H NMR (DMSO): 8 2,1 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,45 (m 2H), 6,10 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,4 (brs, 1H), 7,15 (br s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (br s, 2H), 12,05 (br s, 1H); MS: m/z 363 .
Eksempler 14- 106
Ved å følge en lignende prosedyre som i Eksempel 13, ble de følgende forbindelser syntetisert etter erstatning med passende pyrimidin (SM1) og amin (SM2) utgangsmaterialer. Når et utgangsmateriale ikke er angitt, er denne forbindelsen kommersielt tilgjengelig.
Eksempel 107
5- Brom- 2-( 3- karbamovlisoksazol- 5- vlmetvlamino)- 4-( 5- metvl- 1H- pvrazol- 3-vlamino) pyrimidin
5-Brom-2-[3-(metoksykarbonyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin (Eksempel 104; 50 mg, 0,11 mmol) ble suspendert i 7N metanolisk ammoniakk (5 ml) og om rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble utgnidd med DCM/dietyleter (50:50) og produktet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (35 mg, 76%). NMR (DMSO): 2,18 (s, 3H), 4,57 (d, 2H), 6,28 (br s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 12,06 (s, 1H);
m/z 393 (MH)<+.>
Fremstilling av utqanasmaterialer:
Utgangsmaterialene for eksemplene ovenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ved standard metoder fra kjente materialer. For eksempel er de følgende reaksjoner en illustrasjon, men ikke en begrensning, av noen av utgangsmaterialene anvendt i reaksjonene ovenfor.
Metode 1
5- Brom- 2- klor- 4-( 5- metvl- 1/-/- pvrazol- 3- vlamino) pvrimidin
En løsning av 5-brom-2,4-diklorpyrimidin (10,0 g, 44 mmol), 3-amino-5-metyl-1 H-pyrazol (6,0 g, 62 mmol) og /V,/V-diisopropyletylamin (9,20 ml, 53 mmol) i 1-butanol (80 ml) ble oppvarmet ved 85°C i 12 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og det resulterende utfelte stoff oppsamlet ved filtrering. Det faste produktet ble vasket med etanol og tørket, hvilket ga undertittel-forbindelsen (10,8 g, 85%). <1>H NMR (DMSO): 5 2,23 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); MS: m/z 290 (MH)<+>.
Metode 2
2- Oksobutvlnitril
Acetonitril (13,7 ml, 260 mmol) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (10,4 g av en 60% suspensjon i mineralolje, 260 mmol) i etylpropionat (22,3 g, 220 mmol) og vannfri 1,4-dioksan (200 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 12 timer og fikk deretter avkjøles. Vann ble tilsatt, blandingen ble regulert til pH 2,0 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med DCM. Ekstraktene ble samlet, tørket (MgS04) og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med DCM, hvilket ga tittelforbindelsen (20 g, 94%) som en olje. NMR (CDCI3): 1,10 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,50 (s, 2H).
Metoder 3- 5
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 2 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 6
3- Amino- 5- etvl- 1 H- pvrazol
Hydrazin-monohydrat (11,3 g, 230 mmol) ble satt til en løsning av 3-oksobutyronitril (Metode 2; 20,0 g, 210 mmol) i etanol (50 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 12 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med DCM/metanol (90:10), hvilket ga tittelforbindelsen som en olje. (10,2 g, 44%).
NMR (DMSO): 1,10 (t, 3H), 2,40 (q, 2H), 5,15 (s, 1H); m/z 112 (MH)<+>.
Metoder 7- 9
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 6 ved anvendelse av de Dassende utaanasmaterialer.
Metode 10
2. 5- Diklor- 4-( 5- metvl- 1/-/- pvrazol- 3- vlamino) pyrimidin
En løsning av 2,4,5-triklorpyrimidin (6,0 g, 32,6 mmol), 3-amino-5-metyl-1H-pyrazol (3,18 g, 32,7 mmol) og A/,/V-diisopropyletylamin (6,30 ml, 36,2 mmol) i 1-butanol (50 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble utgnidd med DCM, hvilket ga tittelforbindelsen (5,7 g, 72%) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO): 2,23 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); m/z 290 (MH)<+>.
Metoder 11 - 21
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 10 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 22
g- Klorbenzaldehvd- oksim
/V-klorsuccinimid (5,50 g, 41,3 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av benzaldehyd-oksim (5,0 g, 41,3 mmol) i DMF (34 ml) slik at temperaturen ikke steg over 35°C. Blandingen ble om rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter avkjølt med et isbad. Vann ble tilsatt og den vandige blandingen ekstrahert med eter. De organiske faser ble samlet, vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (6,43 g, 100%) som en olje. NMR (CDCI3): 7,4 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,9 (bs, 1H).
Metoder 23 - 33
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 22 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 34
a-Klor-pyrid-3-ylkarbaldehyd-oksim ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Tetrahedron 2000, 56,1057-1064.
Metode 35
3- Metoksvbenzaldehvd- oksim
En løsning av hydroksylamin-hydroklorid (10 g, 0,144 mol) i destillert vann (20 ml) ble satt til 20%(vekt/volum) vandig natriumhydroksyd-løsning (28 ml). 3-metoksybenzaldehyd (14 ml, 0,12 mol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble om rørt i 2 timer ved 0-5°C. Blandingen ble regulert til pH7 og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble samlet, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (18,7 g, 100%) som en fargeløs olje. NMR (CDCb): 3,8 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,6 (brs, 1H).
Metoder 36 - 42
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 35 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 43
5-( terf- Butoksvkarbonvlaminometvl)- 3- fenvlisoksazol
En løsning av a-klorbenzaldehyd-oksim (Metode 22; 1 g, 6,4 mmol) i THF (13 ml) ble satt dråpevis til en løsning av /V-fe/t-butoksykarbonyl-propargylamin (0,5 g, 3,2 mmol) og trietylamin (0,9 ml, 6,4 mmol) i THF (25 ml) avkjølt med et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble om rørt i 2 dager. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet oppløst i DCM. Løsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med isoheksan/eter (9:1) og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (473 mg, 54%). NMR (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 4,45 (d, 2H), 5,10 (bs, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,42 (m,3H), 7,8 (m, 2H).
Metoder 44 - 55
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 43 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 56
5- Aminometvl- 3- fenvlisoksazol
Trifluoreddiksyre (1,7 ml, 2,6 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 5-(ferf-butoksykarbonylaminometyl)-3-fenylisoksazol (Metode 43; 473 mg, 1,73 mmol) i DCM (8 ml) avkjølt i et isbad. Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 18 timer og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (427 mg, 86%). NMR (DMSO) 4,33 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,6 (br s, 3H).
Metoder 57 - 68
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 56 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 69
5-( te/ t- Butoksvkarbonvlaminometvl)- 3-( pvrid- 2- vl) isoksazol
Natrium-hypokloritt (16 ml av en 14% vekt/volum vandig løsning, 29,5 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 2-pyridinaldoksim (2 g, 16,4 mmol) og /V-fe/t-butoksykarbonyl-propargylamin (5,6 g, 36,1 mmol) i DCM (30 ml) avkjølt i et isbad. Blandingen ble om rørt kraftig og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble om rørt i 18 timer. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med DCM. De samlede organiske ekstrakter ble samlet, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med dietyleter/isoheksan (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (1,93 g, 43%). NMR (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 4,5 (m, 2H), 5,03 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,67 (m, 1H).
Metode 70
5- Aminometvl- 3-( pvrid- 2- vl) isoksazol
5-(tert-Butoksykarbonylaminometyl)-3-(pyrid-2-yl)isoksazol (Metode 69) ble behandlet som beskrevet i Metode 56, hvilket ga 5-aminometyl-3-(2-pyridyl)isoksazol. NMR (DMSO) 4,38 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,65 (brs, 3H), 8,7 (m, 1H).
Metode 71
3- Metvl- 5-( 1- ftalamidoetvl) isoksazol
En løsning av trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) i toluen (15 ml) ble satt dråpevis til en løsning av fenylisocyanat (5,43 ml, 50 mmol), nitroetan (2,15 ml, 30 mmol) og N-(but-1-yn-3-yl)ftalamid (5,0 g, 25 mmol) i toluen (65 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble om rørt i 18 timer, filtrert og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter og produktet oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen (5,35 g, 89%). NMR (CDCIa): 1,88 (d, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,60 (q, H), 6,11 (s, H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,79-7,85 (m, 2H); m/z 257 (MH)<+>.
Metode 72
5-( 1 - Aminoetvl)- 3- metvlisoksazol
En blanding av 3-metyl-5-(1-ftalamidoetyl)isoksazol (Metode 71; 3,55 g, 13,9 mmol), hydrazin-monohydrat (0,75 ml, 15,3 mmol) og etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og iseddik (8,8 ml, 153 mmol) tilsatt, blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og blandingen ble nøytralisert med 50% vandig natriumhydroksyd-løsning, fortynnet med vann og ekstrahert med DCM og de samlede ekstrakter vasket med vann fulgt av saltvann. De organiske faser ble separert, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i etanol og behandlet med et overskudd av 1N eterisk hydrogenklorid, og de flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (1,52 g, 87%). NMR (DMSO): 1,46 (dd, 3H), 2,20 (m, 3H), 4,39 (q H), 6,38 (s, 1H), 6,60 (br s, 3H); m/z 127 (MH)<+>.
Metode 73
3- Etoksvkarbonvl- 5- rN-( tert- butvloksvkarbonvl) aminometvnisoksazol
En løsning av etylkloroksimidoacetat (10 g, 66 mmol) i THF (200 ml) ble tilsatt dråpevis over 3 timer til en blanding av N-(tert-butyloksykarbonyOpropargylamin (20,5 g, 131 mmol) og trietylamin (11,2 ml, 80 mmol) i tetrahyrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i DCM og vasket med vann fulgt av saltvann. De organiske faser ble separert, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med isoheksan/dietyleter (80:20 deretter 50:50), hvilket ga tittelforbindelsen (10,6 g, 60%). NMR (DMSO): 1,3 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 4,35 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H); m/z 269 (M-H)-.
Metode 74
3- Etoksvkarbonvl- 5- aminometvlisoksazol
Trifluoreddiksyre (2,1 ml, 29 mmol) ble satt til en løsning av 3-etoksykarbonyl-5-[N-(tert-butyloksykarbonyl)aminometyl]isoksazol (Metode 73; 790 mg, 2,9 mmol) i DCM (15 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (763 g, 93%). NMR (DMSO): 1,31 (t, 3H), 4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 8,64 (s, 3H); m/z 171 (MH)<+>.
Metode 75
3- Hvdroksvmetvl- 5- rN-( tert- butvloksvkarbonvl) aminometvllisoksazol
Natrium-borhydrid (610 mg, 16 mmol) ble satt i porsjoner til en løsning av 3-etoksykarbonyl-5-[/V-(tert-butyloksykarbonyl)aminometyl]isoksazol (Metode 73; 1,62 g, 6 mmol) i etanol (15 ml) ved 0°C under en nitrogen-atmosfære. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, deretter behandlet med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de organiske faser vasket med saltvann deretter tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (1,25 g, 91%). NMR (DMSO): 1,38 (s, 9H), 4,21 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,40 (br s, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,49 (br s, 1H); m/z 229 (MH)<+>.
Metode 76
3- Hvdroksvmetvl- 5- aminometvlisoksazol
Trifluoreddiksyre (4 ml, 54 mmol) ble satt til en løsning av 3-hydroksymetyl-5-[N-(tert-butyloksykarbonyl)aminometyl]isoksazol (Metode 75; 1,25 g, 5,4 mmol) i DCM (40 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kromatografi på en SCX-2 kolonne (50 g) under eluering med metanol deretter 7N ammoniakk i metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (676 mg, 96%). NMR (DMSO): 1,97 (br s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,26 (s, 1H).
Metode 77
3-( Pvrrolidin- 1- vlkarbonvn- 5- fN-( tert- butvloksvkarbonvl) aminometvllisoksazol
3-Etoksykarbonyl-5-[N-(tert-butyloksykarbonyl)aminometyl]isoksazol (Metode 73; 500 mg, 1,85 mmol) ble oppløst i pyrrolidin (4 ml) og blandingen ble oppvarmet i 3 timer ved 85°C. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (432 mg, 79%) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO): 1,38 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,29 (d, 2H), 6,47 (1H), 7,53 (s, 1H); m/z 240 (M-C4H8)<+.>
Metode 78
3-( Pvrrolidin- 1- vlkarbonvl)- 5- aminometvllisoksazol
3-(Pyrrolidin-1-ylkarbonyl)-5-[N-(tert-butyloksykarbonyl)-aminometyljisoksazol (Metode 77) ble avbeskyttet som beskrevet i Metode 74, hvilket ga tittelforbindelsen som dens trifluoracetatsalt (428 mg, 95%). NMR (DMSO): 1,88 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 8,58 (s, 3H); m/z 196 (MH)+.
Metode 79
5- rN-( tert- Butoksvkarbonvl) aminometvll- 3-( 2- iodofenvl) isoksazol
2-Jodbenzaldehyd-oksim (Metode 42) ble behandlet som beskrevet i Metoder 22 og 43, hvilket ga tittelforbindelsen.
Metode 80
5- rN-( te/ t- Butoksvkarbonvl) aminometvn- 3-( 2- cvanofenvl) isoksazol
Kobber(l)cyanid (2,49 g, 27,8 mmol), fefra-n-butylammoniumcyanid (1,87 g, 6,95 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,247 g, 0,28 mmol) og difenylfosfinoferrocen (0,619 g, 1,12 mmol) ble satt til en avgasset løsning av 5-[N-(fert-butoksykarbonyl)aminometyl]-3-(2-jodfenyl)isoksazol (Metode 79; 2,78 g, 6,95 mmol) i 1,4-dioksan (35 ml) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom diatoméjord. Filtratet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og saltvann, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/isoheksaner (15:85 økende i polaritet til 25:75), hvilket ga tittelforbindelsen (1,29 g, 62%). NMR (CDCI3): 1,49 (s, 9H), 4,52 (d, 2H), 5,09 (br s, H), 6,81 (s, H), 7,55 (t, H), 7,70 (t, H), 7,79 (d, H), 7,95 (d, H); m/z 300 (MH)<+.>
Metode 81
5- Aminometvl- 3-( 2- cvanofenvl) isoksazol
5-[N-(fert-Butoksykarbonyl)aminometyl]-3-(2-cyanofenyl)isoksazol (Metode 80; 1,28 g, 4,28 mmol) ble behandlet som beskrevet i Metode 56, hvilket ga tittelforbindelsen (1,34 g, 100%). NMR (DMSO): 4,45 (s, 2H), 7,17 (s, H), 7,73 (dd, H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,62 (br s, 3H); m/z 200 (MH)<+>.
Metode 82
3- Metvl- 5-( 2- f£>/ s-( N- te/ t- butoksvkarbonvl) aminoletvl) isoksazol
B/s-N-fetr-Butoksykarbonyl-3-butyn som syntetisert i J. Am. Chem. Soc. 1987 (109), 2765 (2,2 g, 8,2 mmol), ble behandlet som beskrevet i Metode 71, hvilket ga tittelforbindelsen (0,59 g, 22%). NMR (CDCI3): 1,49 (s, 18H), 2,24 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,85 (s, H).
Metode 83
3- Metvl- 5-( 2- am inoetvl) isoksazol
Trifluoreddiksyre (2,5 ml, 3,8 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 3-metyl-5-{2-[b/s-(N-ferf-butoksykarbonyl)amino]etyl}isoksazol (Metode 82; 0,589 g, 1,8 mmol) i DCM (10 ml) avkjølt ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 48 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kromatografi på en SCX-2 ionebytter-kolonne under eluering med metanol og deretter 7 N ammoniakk i metanol. Det rensede produktet ble behandlet med et overskudd av 1,0M eterisk hydrogenklorid (3,5 ml), hvilket ga tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt (0,24 g, 82%). NMR (DMSO) fri base: 2,18 (s, 3H), 2,71-2,79 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 6,10 (s, H).
Metode 84
3- Azidometvl- 5- metvlisoksazol
3-Klormetyl-5-metylisoksazol (500 mg, 3,8 mmol) og natriumazid (494 mg, 7,6 mmol) ble oppvarmet i DMF (10 ml) ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med EtOAc. De organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (387 mg, 73%) som en olje. NMR (DMSO): 2,40 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,28 (s, 1H).
Metode 85
3- Aminometvl- 5- metvlisoksazol
3-Azidometyl-5-metylisoksazol (Metode 84; 384 mg, 2,8 mmol) og polystyrenpolymer-båret trifenylfosfin (4,2 g, 4,2 mmol) ble omrørt sammen i en blanding av THF (17 ml) og destillert vann (0,58 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, harpiksen vasket med dietyleter og deretter DCM. De samlede filtrater ble inndampet og residuet renset på en SCX-2
kolonne under eluering med metanol fulgt av 7N metanolisk ammoniakk, hvilket ga tittelforbindelsen (211 mg, 67%) som en olje. NMR (DMSO): 1,93 (br s, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 6,17 (s, 1H).
Metode 86
g- Metvl- pyridin- 3- vlkarbaldehvd- oksim
Hydroksylamin-hydroklorid (9,46 g, 136,2 mmol) ble satt til en løsning av 3-acetylpyridin (11,02 g, 90,7 mmol) i metanol (100 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning og residuet oppløst i vann. Løsningen ble avkjølt til 0°C og gjort basisk med 2N vandig natriumhydroksyd-løsning til pH 12 og blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble samlet, vasket med mettet saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga tittelproduktet (11,6 g, 94%) som et fast stoff. NMR (DMSO): 2,20 (s, 3H), 7,40 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (s, 1H) 11,43 (s, 1H). m/z: 137 (MH)\
Metoder 87 - 89
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 86 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 90
3-( 1 - AminoetvOpyridin
En 50% suspensjon av Raney-nikkel i vann (1,1 g) ble satt til en løsning av a-metyl-pyridin-3-ylkarbaldehyd-oksim (Metode 86; 10,6 g, 77,9 mmol) og 20% etanolisk ammoniakk (500 ml) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert med gassformig hydrogen ved 2,8 kg/cm<2> og 40°C inntil det teoretiske volum av gass var oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag av diatoméjord og filterputen vasket med vann og etanol. Filtratet ble fjernet ved inndampning hvilket ga tittelproduktet (8,05 g, 85%) som en olje. NMR (DMSO): 1,28 (d, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,55 (s, 1H). m/z: 123 (MH)+.
Metoder 91 - 93
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 90 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 94
2- Aminometvl- 6- klorpyridin
En 1M løsning av litium-aluminiumhydrid i THF (2,88 ml, 2,88 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 6-klor-2-cyanopyridin (532 mg, 3,84 mmol) i THF (10 ml) ved -5°C under en atmosfære av nitrogen. Blandingen ble omrørt ved -5°C i to timer og reaksjonen stanset ved forsiktig, sekvensiell tilsetning av vann (0,1 ml), 15% vandig natriumhydroksyd-løsning (0,1 ml) og deretter vann (0,3 ml). Blandingen ble omrørt i én time ved 0°C, uoppløselige stoffer fjernet ved filtrering og filterputen ble vasket grundig med metanol. Den resulterende løsning ble inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med DCM/metanol/ammoniakk (95:5:0 økende i polaritet til 90:10:1), hvilket ga tittelforbindelsen. (215 mg, 40%) som en olje. NMR (DMSO): 2,10 (brs, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (t, 1H).
Metoder 95 - 97
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge Metode 94 ved anvendelse av de passende utgangsmaterialer.
Metode 98
2-(/ V- Oksopvridin- 4- vl) pvridin
3-Klorperbenzosyre (57%-86% aktiv styrke) (7,5 g, 43 mmol) ble satt i porsjoner til en løsning av 2-(pyridin-4-yl)pyridin (4,78 g, 30,6 mmol) i DCM (50 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer ble natrium-metabisulfitt tilsatt i porsjoner inntil alt overskudd av peroksyd var fjernet. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metanol/aceton (10:90), hvilket ga tittelforbindelsen (4,2 g, 80%) som et hvitt, fast stoff. NMR (DMSO): 7,41 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,30 (d, 2H), 8,70 (d, 1H); m/z 173 (MH)<+.>
Metode 99
2-( 2- Cvanopvridin- 4- vl) pyridin
Trimetylsilylcyanid (1,9 ml, 14,5 mmol) ble satt dråpevis til en suspensjon av 2-(A/-oksopyridin-4-yl)pyridin (Metode 98; 1 g, 5,8 mmol) og trietylamin (1,2 ml, 8,7 mmol) i acetonitril (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 18 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter fortynnet med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med DCM, ekstraktene tørket (MgS04) og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble pre-adsorbert på silika og renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan:EtOAc (1:1). Det rensede produktet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (627 mg, 60%) som et hvitt, faststoff. NMR (DMSO): 7,54 (t, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
Metode 100
2-( 2- Aminometvlpvridin- 4- vl) pvridin
2-(2-Cyanopyridin-4-yl)pyridin (Metode 99; 563 mg, 3,11 mmol) ble oppløst i vannfri THF (10 ml) under en nitrogen-atmosfære og ble avkjølt til 0°C. LiAIH4 (2,3 ml av en 1M løsning i THF, 2,3 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (0,1 ml) fulgt av 15% natriumhydroksyd-løsning (0,1 ml), deretter vann (0,3 ml). Blandingen ble filtrert og filterputen ble vasket med metanol. De flyktige stoffene ble fjernet fra filtratet ved inndampning, hvilket ga tittelforbindelsen (570 mg, 99%) som en gummi, m/z 186 (MH)<+>
Metode 101
2-( 3- Cvanopvridin- 5- vl) pvridin
2-(3-Brompyridin-5-yl)pyridin (2 g, 10,9 mmol) i THF (10 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 2-pyridylsinkbromid (22 ml av en 0,5M løsning i THF, 11 mmol) i THF (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (630 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet vandig ammoniumklorid-løsning og deretter ble de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble suspendert i vann og deretter ekstrahert med DCM. De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med vann deretter filtrert gjennom fase-separeringspapir og de flyktige stoffene fjernet ved inndampning. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan:EtOAc (2:1). Det rensede produktet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,98 g, 50%) som et hvitt, faststoff. NMR (DMSO): 7,47 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); m/z 182 (MH)<+>.
Metode 102
2-( 3- Aminometvlpyridin- 5- vl) pvridin
2-(3-Cyanopyridin-5-yl)pyridin (Metode 101; 0,98 g, 5,4 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (45 ml) og metanol (30 ml). Konsentrert saltsyre (1,2 ml)
og 10% palladium på karbon katalysator (575 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt under en atmosfære av hydrogen i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, filterputen vasket med etanol og de flyktige stoffene fjernet fra filtratet ved inndampning. Det rå faste stoff ble suspendert i et lite volum av metanol og filtrert, hvilket ga tittelforbindelsen (794 mg, 66%) som et oransje, fast stoff. NMR (DMSO): 4,31 (m, 2H) 7,58 (t, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,89 (bs, 2H), 9,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); m/z 186 (MH)+.
Farmakologisk analyse
Metoder for å detektere hemning av laf- 1 r kinase- aktivitet oa nedstrøms sianaliserina oo selektivitet over insulin- reseptor kinase oa Eafr sianaliserina Forkortelser anvendt
PBS (PBS/T) er fosfatbufret saltvann, pH 7,4 (med 0,05% Tween 20) HEPES er tø-[2-hydroksyetyl]piperazin-/v"-[2-etansulfonsyre]
DTT er ditiotreitol
TMB er tetrametyl-benzidin
DMSO er dimetylsulfoksyd
BSA er bovint serumalbumin
ATP er adenosin-trifosfat
DMEM er Dulbecco's modifiserte Eagle's Medium
FBS/FCS er føtalt bovint/kalve-serum
HBSS er Hanks balanserte salter løsning
HRP er pepperrot-peroksydase
SDS er natrium-dodecylsulfat
IGF-I (IGF-1 R) er insulin-lignende vekstfaktor-l (IGF-1 reseptor)
EG F er epidermal vekstfaktor
IGF- 1 R kinase- forsøk
a) Proteinkloning, ekspresjon og rensning
Et DNA-molekyl som koder for et fusjonsprotein inneholdende
glutation-S-transferase (GST), trombin-spaltningssete og IGF-1 R intracellulært
domene (aminosyrer 930-1367) og referert til som GST-IGFR, ble konstruert og klonet inn i pFastBad (Life Technologies Ltd, UK) ved anvendelse av standard molekylærbiologi-teknikker (Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. Ed. 1989; Sambrook, Fritsch og Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press).
Produksjon av rekombinant virus ble utført ved å følge produsentens protokoll. Kort angitt ble pFastBac-1 vektor inneholdende GST-IGFR transformert til E. coil DH 10Bac-celler inneholdende baculovirus-genom (bacmid DNA) og via en transponeringshendelse i cellene, ble en region av pFastBac vektor inneholdende gentamycin resistensgen og GST-IGFR ekspresjonskassett omfattende baculovirus polyhedrin-promoter transponert direkte inn i bacmid DNA. Ved seleksjon på gentamycin, kanamycin, tetracyklin og X-gal, vil resulterende hvite kolonier inneholde rekombinant bacmid DNA som koder for GST-IGFR. Bacmid DNA ble ekstrahert fra en kultur i liten skala av mange BHIOBac hvite kolonier og transfektert til Spodoptera frugiperda Sf21-celler dyrket i TC100 medium (Life Technologies Ltd, UK) inneholdende 10% serum ved anvendelse av CellFECTIN reagens (Life Technologies Ltd, UK) ved å følge produsentens instruksjoner. Virus-partikler ble høstet ved oppsamling av celledyrkningsmedium 72 timer etter transfeksjon. 0,5 ml av medium ble anvendt for å infisere 100 ml suspensjons-kultur av Sf21 inneholdende 1 x 10<7> celler/ml. Celledyrkningsmedium ble høstet 48 timer etter infeksjon og virus-titere bestemt ved anvendelse av en standard plaque-forsøksprosedyre. Viruslagere ble anvendt for å infisere Sf9 og "High 5" celler med en infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 3 for å bestemme ekspresjon av rekombinant GST-IGFR.
GST-IGFR-protein ble renset ved affinitetskromatografi på Glutation-Sepharose fulgt av eluering med glutation. Kort angitt ble celler lyset i 50 mM HEPES pH 7,5 (Sigma, H3375), 200mM NaCI (Sigma, S7653), komplett proteaseinhibitor-cocktail (Roche, 1 873 580) og 1 mM DTT (Sigma, D9779), nedenfor referert til som lysebuffer. Klaret lysat-supernatant ble fylt på en kromatografi-kolonne pakket med Glutation Sepharose (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.). Forurensninger ble vasket fra matriksen med lysebuffer inntil UV absorbans ved 280 nm returnerte til baselinje. Eluering ble utført med lysebuffer inneholdende 20 mM redusert glutation (Sigma, D2804) og fraksjoner inneholdende GST fusjonsprotein ble samlet og dialysert inn i en glycerol-inneholdende buffer omfattende 50 mM HEPES, pH 7,5, 200 mM NaCI, 10% glycerol (volum/volum), 3 mM redusert glutation og 1 mM DTT.
b) Kinase-aktivitet forsøk
Aktiviteten til det rensede enzymet ble målt ved fosforylering av et
syntetisk poly GluAlaTyr (EAY) 6:3:1 peptid (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899) ved anvendelse av et ELISA deteksjonssystem i et 96-brønn-format b.i) Reagenser anvendt
Lagerløsninger
Enzym-løsning
GST-IGF-1R fusjonsprotein ved 75 ng/ml i 100 mM HEPES, pH 7,4, 5mM DTT, 0,25 mM Na3V04, 0,25% Triton X-100, 0,25 mg/ml BSA, nyfremstilt. Kofaktor-løsning
100 mM HEPES, pH 7,4, 60 mM MnCI2, 5 mM ATP
Poly EAY-substrat
Sigma substrat poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (P3899)
Fylt opp til 1 mg/ml i PBS og lagret ved -20°C
Forsøksplater
Nunc Maxisorp 96-brønn immunoplater (Life Technologies Ltd, UK) Antistoffer
Anti-fosfotyrosin antistoff, monoklonalt f ra Upstate Biotechnology Inc., NY, USA (UBI 05-321). Fortynnet 3 |xl i 11 ml PBS/T + 0,5% BSA pr. forsøksplate.
Sau- anti-mus IgG HRP-konjugert sekundært antistoff fra Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. (NXA931). Fortynnet 20 uJ av lager i 11 ml PBS/T + 0,5% BSA pr. forsøksplate.
TMB-løsning
Oppløs 1 mg TMB tablett (Sigma T5525) i 1 ml DMSO (Sigma, D8779) i mørke i 1 time ved romtemperatur. Tilsett denne løsningen til 9 ml nyfremstilt 50 mM fosfat-citrat-buffer pH 5,0 + 0,03% natriumperborat [1 buffer-kapsel (Sigma P4922) pr. 100 ml destillert vann].
Stopp-løsning er 1M H2S04 (Fisher Scientific UK. Kat. nr. S/9200/PB08).
Testforbindelse
Oppløs i DMSO til 10 mM deretter fortynninger i destillert vann, for å gi et område fra 200 til 0,0026 u.M i 1-2% DMSO endelig konsentrasjon i forsøksbrønn.
b.ii) Forsøksprotokoll
Poly EAY substrat ble fortynnet til 1 ug/ml i PBS og deretter tilsatt i en mengde på 100 uJ pr. brønn i en 96-brønn plate. Platen ble lukket og inkubert natten over ved 4°C. Overskudd av poly EAY-løsning ble kastet og platen ble vasket (2x PBS/T; 250 uJ PBS pr. brønn), tørket med trekkpapir mellom vaskingene. Platen ble deretter vasket igjen (1x 50 mM HEPES, pH 7,4; 250 uJ pr. brønn) og tørket med trekkpapir (dette er viktig for å fjerne bakgrunns fosfatnivåer). 10 uJ testforbindelse-løsning ble tilsatt med 40 uJ kinase-løsning til hver brønn. Deretter ble 50 uJ av kofaktor-løsning satt til hver brønn og platen ble inkubert i 60 minutter ved romtemperatur.
Platen ble tømt (dvs. innholdet ble kastet) og ble vasket to ganger med PBS/T (250 u,l pr. brønn), tørket med trekkpapir mellom hver vask. 100 uJ av fortynnet anti-fosfotyrosin-antistoff ble tilsatt pr. brønn og platen ble inkubert i 60 minutter ved romtemperatur.
Platen ble igjen tømt og vasket to ganger med PBS/T (250 uJ pr. brønn), tørket med trekkpapir mellom hver vask. 100 \ i\ av fortynnet sau-anti-mus IgG antistoff ble tilsatt pr. brønn og platen fikk stå i 60 minutter ved romtemperatur. Innholdet ble kastet og platen vasket to ganger med PBS/T (250 uJ pr. brønn), tørket med trekkpapir mellom hver vask. 100 (il av TMB løsning ble tilsatt pr. brønn og platen ble inkubert i 5-10 minutter ved romtemperatur (løsningen blir blå i nærvær pepperrot-peroksydase).
Reaksjonen ble stanset med 50 |il av H2S04 pr. brønn (gjør den blå løsningen gul) og platen ble lest ved 450 nm i Versamax plateleser (Molecular Devices Corporation, CA, USA) eller lignende.
Forbindelsene i eksemplene ble funnet å ha en IC50 i testen ovenfor på mindre enn 100 u,M.
Hemning av IGF- stimulert celleproliferasion
Konstruksjon av murine fibroblaster (NIH3T3) som over-uttrykker human IGF-1 reseptor er beskrevet av Lammers et a/(EMBO J, 8,1369-1375, 1989). Disse celler viser en proliferativ respons på IGF-I som kan måles ved BrdU innføring i nysyntetisert DNA. Forbindelse-styrke ble bestemt som forårsaker hemning av IGF-stimulert proliferasjon i det følgende forsøk:
a.i) Reagenser anvendt:
Celleproliferasjon ELISA, BrdU (kolorimetrisk) [Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK. Kat nr. 1 647 229].
DMEM, FCS, Glutamin, HBSS (alle fra Life Technologies Ltd., UK).
Trekull/Dekstran strippet FBS (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd).
BSA (Sigma, A7888).
Human rekombinant IGF-1 Dyr/media kvalitet (GroPep Limited abn 78 oos 176 298, Australia. Kat nr. IU 100).
Fremstilling og lagring av IGF
100 ug lyofilisert IGF ble rekonstituert i 100 ul av 10mM HCI.
Tilsett 400 ul av 1 mg/ml BSA i PBS
25 M-l aliquoter @ 200 u.g/ml IGF-1
Lagret ved -20°C
For Forsøk:
10 uJ av lager IGF + 12,5 ml vekstmedium, hvilket gir 8X lager av 160 ng/ml.
Komplett vekstmedium
DMEM, 10% FCS, 2mM glutamin
Sultemedium
DMEM, 1% trekull/dekstran strippet FCS, 2mM glutamin Testforbindelse
Forbindelser blir initielt oppløst i DMSO til 10 mM, fulgt av fortynninger i DMEM + 1% FCS + glutamin, hvilket gir et område fra 100 til 0,0,45 p.M i 1-0,00045% DMSO endelig konsentrasjon i forsøksbrønn
a.ii) Forsøksprotokoll
Dag 1
Eksponensielt voksende NIH3T3/IGFR-celler ble høstet og podet i komplett vekstmedium i en flatbunnet 96-brønn vevkultur-kvalitet plate (Costar 3525) med 1,2x10<4> celler pr. brønn i et volum på 100 uJ.
Dag 2
Vekstmedium ble forsiktig fjernet fra hver brønn ved anvendelse av en multi-kanal pipette. Brønner ble forsiktig skyllet tre ganger med 200 (il av HBSS. 100 (il av sultemedium ble satt til hver brønn og platen ble re-inkubert i 24 timer.
Dag 3
50(il av et 4X konsentrat av testforbindelse ble satt til passende brønner. Celler ble inkubert i 30 minutter med forbindelse alene før tilsetning av IGF. For celler behandlet med IGF, ble et passende volum (dvs. 25 |il) av sultemedium tilsatt for å gi et endelig volum pr. brønn opptil 200 fil fulgt av 25 (il av IGF-1 med 160 ng/ml (hvilket ga en endelig konsentrasjon på 20 ng/ml). Kontrollceller ustimulert med IGF fikk også et passende volum (dvs. 50(il) av sultemedium tilsatt for å gi endelig volum pr. brønn på 200 |il. Platen ble re-inkubert i 20 timer.
Dag 4
Innføring av BrdU i cellene (etter en 4 timers innføringsperiode) ble bedømt ved anvendelse av BrdU celleproliferasjon Elisa i henhold til produsentens protokoll.
Forbindelsene i eksemplene ble funnet å ha en IC50 ved testen ovenfor på mindre enn 50 |iM.
Virkninqsmekanisme- forsøk
Hemning av IGF-IR mediert signaltransduksjon ble bestemt ved å måle endringer i fosforylering av IGF-IR, Akt og MAPK (ERK1 og 2) som respons på IGF-I stimulering av MCF-7 celler (ATCC nr. HTB-22). Et mål for selektivitet ble gitt ved effekten på MAPK fosforylering som respons på EGF i samme cellelinje.
a.i) Reagenser anvendt:
RPM11640 medium, RPM11640 medium uten fenolrødt, FCS, Glutamin
(alle fra Life Technologies Ltd., UK)
Trekull/dekstran strippet FBS (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd)
SDS (Sigma, L4390)
2-merkaptoetanol (Sigma, M6250)
Bromfenolblått (Sigma, B5525)
Ponceau S (Sigma, P3504)
Tris base (TRIZMA™ base, Sigma, T1503)
Glycin (Sigma, G7403)
Metanol (Fisher Scientific UK. kat. nr. M/3950/21)
Tørket melkepulver (Marvel™, Premier Brands UK Ltd.)
Human rekombinant IGF-1 dyr/media kvalitet (GroPep Limited abn 78 oos 176 298, Australia, kat nr. IU 100).
Human rekombinant EGF (Promega Corporation, Wl, USA. Kat. nr.
G5021)
Komplett vekstmedium
RPM11640,10% FCS, 2mM glutamin
Sultemedium
RPM11640 medium uten fenolrødt, 1% trekull/dekstran strippet FCS, 2mM glutamin
Testforbindelse
Forbindelser ble initielt oppløst i DMSO til 10mM, fulgt av fortynninger i RPM11640 medium uten fenolrødt + 1% FCS + 2mM glutamin, hvilket ga et område fra 100 til 0,0,45 uM i 1- 0,00045% DMSO endelig konsentrasjon i forsøksbrønn.
Western overføringsbuffer
50mM Tris base, 40mM glycin, 0,04% SDS, 20% metanol Laemmli buffer x2:
100mM Tris-HCI pH6,8, 20% glycerol, 4% SDS
Prøvebuffer x4:
200mM 2-merkaptoetanol, 0,2% bromfenolblått i destillert vann.
Primære antistoffer
Kanin anti-human IGF-1 (Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, kat. nr sc-713)
Kanin anti-insulin/IGF-1R [pYpY1162/1163] Dual Fosfospesifikk (BioSource International Inc, CA, USA. kat. nr. 44-8041)
Mus anti-PKBa/Akt (Transduction Laboratories, KY, USA. kat. nr.
P67220)
Kanin anti-Fosfo-Akt (Ser473) (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
kat. nr. #9271)
Kanin anti-p44/p42 MAP kinase (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. kat. nr. #9102)
Kanin anti-Fosfo p44/p42 MAP kinase (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. kat. nr. #9101)
Mus anti-actin klon AC-40 (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700) Antistoff fortynninger
Sekundære antistoffer
Geit anti-kanin, HRP-bundet (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA.
kat. nr.#7074)
Sau- anti-mus IgG HRP-konjugert (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. kat. nr. NXA931)
Fortynnet anti-kanin til 1:2000 i PBST + 5% melk
Fortynnet anti-mus til 1:5000 i PBST + 5% melk
a.ii) Forsøksprotokoll
Celle-behandling
MCF-7-celler ble platet ut i en 24 brønn plate med 1x10<5> celler/brønn i 1 ml komplett vekstmedium. Platen ble inkubert i 24 timer for å tillate at cellene setter seg. Mediet ble fjernet og platen ble vasket forsiktig 3 ganger med PBS 2 ml/brønn. 1 ml sultemedium ble satt til hver brønn og platen ble inkubert i 24 timer for å serumsulte cellene.
Deretter ble 25 ul av hver forbindelse-fortynning tilsatt og cellene og forbindelse ble inkubert i 30 minutter ved 37°C. Etter 30 minutters inkubering av forbindelsen, ble 25 uJ av IGF (for 20 ng/ml endelig konsentrasjon) eller EGF (for 0,1 ng/ml endelig konsentrasjon) satt til hver brønn som det passet og cellene ble inkubert med IGF eller EGF i 5 minutter ved 37°C. Mediet ble fjernet (ved pipettering) og deretter ble 100 uJ av 2x Laemmli buffer tilsatt. Platene ble lagret ved 4°C inntil cellene ble høstet. (Høsting bør skje innen 2 timer etter tilsetning av Laemmli-buffer til cellene.)
For høsting av cellene ble en pipette anvendt for gjentatte ganger å trekke opp og støte ut Laemmli buffer/celle-blanding og overføring til et 1,5 ml Eppendorf-rør. De høstede cellelysater ble holdt ved -20°C inntil bruk. Protein-konsentrasjon av hvert lysat kunne bestemmes ved anvendelse av DC-protein forsøkssett (Bio-Rad Laboratories, USA, i henhold til produsentens instruksjoner).
Western blot teknikk
Celle-prøver ble fremstilt med 4x prøvebuffer, sprøytet med en 21 gauge nål og kokt i 5 minutter. Prøver ble lastet med like volumer og en molekylvekt-stige på 4-12% Bis-Tris geler (Invitrogen BV, Nederland) og gelene ble kjørt i et Xcell SureLock™ Mini-Celle apparat (Invitrogen) med løsningene gitt og i henhold til produsentens instruksjoner. Gelene ble tørket med trekkpapir på Hybond C Extra™ membran (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.) i 1 time ved 30 volt i Xcell SureLock™ Mini-Celle apparatet, ved anvendelse av Western overføringsbuffer. De tørkede membranene ble merket med 0,1% Ponceau S for å visualisere overførte proteiner og deretter kuttet i striper horisontalt for multiple antistoff-inkuberinger i henhold til molekylvekt standarder. Separate striper ble anvendt for deteksjon av IGF-1 R, Akt, MAPK og actin kontroll.
Membranene ble blokkert i 1 time ved romtemperatur i PBST + 5% melkeløsning. Membranene ble deretter plassert i 3 ml primær antistoff-løsning i 4 brønn plater og platene ble inkubert natten over ved 4°C. Membranene ble vasket i 5 ml PBST, 3 ganger i 5 minutter for hver vask. HRP-konjugert sekundær antistoff-løsning ble fremstilt og 5 ml ble tilsatt pr. membran. Membranene ble inkubert i 1 time ved romtemperatur med agitering. Membranene ble vasket i 5 ml PBST, 3 ganger i 5 minutter for hver vask. ECL-løsningen (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd) ble fremstilt og inkubert med membranene i 1 minutt (i henhold til produsentens instruksjoner), fulgt av eksponering for lyssensitiv film og utvikling.
Forbindelsene i eksemplene ble funnet å ha en IC50 ved testen ovenfor på mindre enn 20 uM.

Claims (20)

1. Forbindelse med formel (I): hvor R<1> representerer en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), halogen, cyano, hydroksyl, Ci-C6alkoksykarbonyl, -C(0)NR<7>R<8>, og en umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), halogen og cyano, R2 representerer en Ci-C4alkylgruppe R3 representerer hydrogen eller halogen; R4 representerer en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, d-C6alkoksy (som hver eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogen, hydroksyl og trifluormetyl), og C3-C6cykloalkyl; R7 og R<8> representerer hver uavhengig hydrogen, eller R7 og R<8 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1> representerer en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl, CrC6alkoksy (som hver kan være eventuelt substituert med minst én substituent valgt fra hydroksyl), halogen, -C(0)NR<7>R<8>, d-Cealkoksykarbonyl og en umettet 5- til 6-leddet ring som kan omfatte minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen og oksygen, hvor ringen selv eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy (som hver kan være eventuelt substituert med minst én substituent valgt fra halogen), halogen og cyano; hvor R7 og R<8> begge er hydrogen eller R<7> og R<8 >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor R<1> representerer pyridyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl eller tienyl; nevnte pyridyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, furyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl og tienyl eventuelt substituert med minst én substituent valgt fra metyl, isopropyl, hydroksymetyl, metoksy, klor, brom, karbamoyl, metoksykarbonyl, pyrrolidin-1-ylkarbonyl, fenyl og pyridyl; idet nevnte fenyl eller pyridyl eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra metyl, trifluormetyl, metoksy, etoksy, trifluormetoksy, fluor, klor, brom og cyano; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R<4> representerer en 5-leddet heteroaromatisk ring omfattende minst ett ring-heteroatom valgt fra nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra CrC6alkyl og C3-C6cykloalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor, i R<4>, den 5-leddede heteroaromatiske ring er pyrazolyl, hvor ringen eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra metyl, etyl, isopropyl, propyl, f-butyl og cyklopropyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R<1> representerer pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2-metoksypyrid-5-yl,
2- cyanopyrid-5-yl, 3-brompyrid-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)pyrid-5-yl, 4- (pyrid-2-yl)pyrid-2-yl, 3-klorpyrid-2-yl, 3-metylpyrid-2-yl, 6-metylpyrid-2-yl, 5,6-dimetylpyrid-2-yl, imidazol-4-yl, imidazol-5-yl, 3-metylisoksazol-5-yl,
5- metylisoksazol-3-yl, 3-isopropylisoksazol-5-yl,
3- metoksykarbonylisoksazol-5-yl, 3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl, 3-karbamoylisoksazol-5-yl, 3-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)isoksazol-5-yl, 3-fenylisoksazol-5-yl, 3-(pyrid-2-yl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metoksypyrid-3-yl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(3-metoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-etoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-trifluormetoksyfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-klorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-bromfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-metylfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-yl, 3-(2-cyanofenyl)isoksazol-5-yl, 5-metylpyrazol-4-yl, fur-2-yl, fur-3-yl, 5-metylfur-2-yl, pyrazin-2-yl, 2-metylpyrazin-5-yl, pyridazin-3-yl, pyrimidin-4-yl, 1 -metylpyrrol-2-yl og tien-3-yl; R<2> representerer metyl, etyl og propyl; R<3> representerer hydrogen, klor eller brom; og R<4> representerer 5-metylpyrazol-3-yl, 5-etylpyrazol-3-yl, 5-isopropylpyrazol-3-yl, 5-propylpyrazol-3-yl, 5-f-butylpyrazol-3-yl og 5-cyklopropylpyrazol-3-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
7. Forbindelse valgt fra: 5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-cyklopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-(3-fenylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-(3-pyrid-2-ylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-2-(3-pyrid-2-ylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-fe/t-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-etyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-[3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-2-[3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-metyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-[3-(2-fluorfenyl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-fe/t-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-4-(5-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-2-(pyrid-2-ylmetylamino) pyrimidin, 5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-propyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-2-(3-metylisoksazol-5-ylmetylamino)-4-(5-isopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-klor-2-[3-(pyrid-2-yl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-ferf-butyl-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, 5-brom-2-[3-(pyrid-2-yl)isoksazol-5-ylmetylamino]-4-(5-fe/t-butyl-1/-/- pyrazol-3-ylamino)pyrimidin og 5-brom-2-(3-brompyrid-5-ylmetylamino)-4-(5-ferf-butyl-1/-/-pyrazol-3-ylamino)pyrimidin, og farmasøytisk akseptable salter og solvater av hvilken som helst derav.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, som omfatter: (i) omsetning av en forbindelse med formelen hvor L<1> representerer en utgående gruppe og R<3> og R4 er som definert i formel (I), med en forbindelse med formel (III), H2N-R<2->R<1>, hvor R<1> og R2 er som definert i formel (I); eller (ii) omsetning av en forbindelse med formelen hvor L2 representerer en utgående gruppe og R<1>, R2 og R<3> er som definert i formel (I), med en forbindelse med formel (V), H2N-R<4>, hvor R4 er som definert i formel (I); eller (iii) omsetning av en forbindelse med formelen hvor R<1> og R<2> er som definert i formel (I), med en forbindelse med formelen hvor X representerer et oksygenatom og q er 1 eller X representerer et nitrogenatom og q er 2, hver R<20> uavhengig representerer en Ci-Cealkylgruppe og R3 og R<4> er som definert i formel (I); eller (iv) når R<4> representerer substituert pyrazolyl, omsetning av en forbindelse med formelen hvor R21 representerer CrC6alkyl eller C3-C6cykloalkylgruppe og R<1>, R2 og R<3 >er som definert i formel (I) med hydrazin; og eventuelt etter (i), (ii), (iii) eller (iv) utføring av én eller flere av de følgende: • omdannelse av forbindelsen oppnådd til en annen forbindelse ifølge krav 1 • dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.
9. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 sammen med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 9 som omfatter blanding av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 7 med et farmasøytisk akseptabelt adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
11. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse i terapi.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 ved fremstilling av et medikament for anvendelse for modulering av insulin-lignende vekstfaktor-1 reseptor aktivitet.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<1>, den 5- eller 6-leddede heteroaromatiske ring er valgt fra tienyl, pyrazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl o pyridyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<1>, den 5- eller 6-leddede heteroaromatisk ring er valgt fra tienyl, pyrazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl og pyridyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<1>, den umettede 5- til 6-leddede ring er valgt fra fenyl, cyclopentenyl, cykloheksenyl, tienyl, pyrazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyridyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<1>, den umettede 5- til 6-leddede ring er valgt fra fenyl, cyclopentenyl, cykloheksenyl, tienyl, pyrazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrrolyl, furanyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl og pyridyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3> representerer et halogenatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<4>, den 5-leddede heteroaromatiske ring er valgt fra pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl og imidazolyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor, i R<4>, den 5-leddede heteroaromatiske ring er pyrazolyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
NO20042872A 2001-12-07 2004-07-06 Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater innehodende dem og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO327502B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0104140A SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Novel Compounds
PCT/SE2002/002221 WO2003048133A1 (en) 2001-12-07 2002-12-03 Pyrimidine derivatives as modulators of insuline-like growth factor-1 receptor (igf-i)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042872L NO20042872L (no) 2004-07-06
NO327502B1 true NO327502B1 (no) 2009-07-27

Family

ID=20286257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042872A NO327502B1 (no) 2001-12-07 2004-07-06 Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater innehodende dem og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7521453B2 (no)
EP (1) EP1456182B1 (no)
JP (1) JP4347051B2 (no)
KR (1) KR100930558B1 (no)
CN (1) CN1289486C (no)
AR (1) AR037736A1 (no)
AT (1) ATE425150T1 (no)
AU (1) AU2002365864B2 (no)
BR (1) BR0214605A (no)
CA (1) CA2467838C (no)
CO (1) CO5590919A2 (no)
CY (1) CY1109101T1 (no)
DE (1) DE60231542D1 (no)
DK (1) DK1456182T3 (no)
EG (1) EG24930A (no)
ES (1) ES2323125T3 (no)
HK (1) HK1067631A1 (no)
HU (1) HUP0401855A3 (no)
IL (2) IL162376A0 (no)
IS (1) IS7294A (no)
MX (1) MXPA04005347A (no)
MY (1) MY135705A (no)
NO (1) NO327502B1 (no)
NZ (1) NZ533130A (no)
PL (1) PL369528A1 (no)
PT (1) PT1456182E (no)
RU (1) RU2317291C2 (no)
SE (1) SE0104140D0 (no)
SI (1) SI1456182T1 (no)
TW (1) TWI324152B (no)
UA (1) UA78259C2 (no)
WO (1) WO2003048133A1 (no)
ZA (1) ZA200404223B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG176311A1 (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
JP2007510626A (ja) 2003-10-17 2007-04-26 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療に使用の４−（ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン誘導体
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0418462A (pt) 2004-03-12 2007-06-05 Analytecon Sa derivados de tetrahidroisoquinolina e terahidrobenzazepina como inibidores igf-1r
JP2008502595A (ja) * 2004-03-31 2008-01-31 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼモジュレータおよびその使用方法
CN102924458B (zh) * 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2005322855B2 (en) * 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT2383268E (pt) * 2005-02-04 2015-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
KR20080015409A (ko) * 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
AR056471A1 (es) 2005-08-24 2007-10-10 Wyeth Corp Formulaciones de acetato de bazedoxifeno
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
EP1945631B8 (en) * 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
UA97953C2 (uk) * 2006-06-09 2012-04-10 Новартіс Аг Стабілізовані поліпептиди інсуліноподібного фактора росту
KR20090023698A (ko) * 2006-06-15 2009-03-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 2-아닐리노-4-아미노알킬렌아미노피리미딘
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
WO2008005538A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
CN101679429A (zh) * 2007-04-18 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 5-氨基吡唑-3-基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物及其治疗癌的用途
ES2369596T3 (es) * 2007-05-04 2011-12-02 Astrazeneca Ab Derivados de amino-tiazolil-pirimidina y su uso para el tratamiento del cáncer.
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
US8178091B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 University Of Washington Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2009019518A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
CA2727073A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2011113861A2 (de) 2010-03-18 2011-09-22 Bayer Cropscience Ag Aryl- und hetarylsulfonamide als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
US8546443B2 (en) * 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
US8729253B2 (en) 2011-04-13 2014-05-20 Eastman Chemical Company Cellulose ester optical films
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
AU2012335541B2 (en) 2011-11-11 2017-07-06 Duke University Combination drug therapy for the treatment of solid tumors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8980259B2 (en) 2012-07-20 2015-03-17 Novartis Ag Combination therapy
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
CN115124475B (zh) * 2022-07-11 2023-11-10 贵阳学院 一种嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1417402A (en) * 1972-03-30 1975-12-10 Boots Co Ltd Pharmacologically active anilinobenzothiazoles
DE2426180A1 (de) 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
US4485284A (en) * 1982-01-11 1984-11-27 Advanced Moisture Technology, Inc. Apparatus and process for microwave moisture analysis
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2104053C (en) * 1992-08-31 1999-04-13 Miguel A. Cacho Automated fluid bed process
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998044341A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Glatt Gmbh Verfahren zum überwachen und/oder steuern und regeln eines granulations-, agglomerations-, instantisierungs-, coating- und trocknungsprozesses in einer wirbelschicht oder einer bewegten schüttung durch bestimmung der produktfeuchte sowie lufttechnischer apparat zur durchführung des verfahrens
US6247246B1 (en) * 1998-05-27 2001-06-19 Denver Instrument Company Microwave moisture analyzer: apparatus and method
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19917785A1 (de) * 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7034019B2 (en) 2000-05-08 2006-04-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005610A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
EP1423380B1 (en) * 2001-08-03 2010-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
EP1423382B1 (en) * 2001-08-03 2008-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6747461B2 (en) * 2001-10-25 2004-06-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus and method for monitoring drying of an agricultural porous medium such as grain or seed
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
ES2354824T3 (es) * 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
PT1853588E (pt) * 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
EP1951715B1 (en) * 2005-11-03 2013-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
CN1289486C (zh) 2006-12-13
TWI324152B (en) 2010-05-01
RU2004121029A (ru) 2006-01-10
IL162376A0 (en) 2005-11-20
EP1456182B1 (en) 2009-03-11
HUP0401855A3 (en) 2008-06-30
CO5590919A2 (es) 2005-12-30
JP4347051B2 (ja) 2009-10-21
US20120095011A1 (en) 2012-04-19
NZ533130A (en) 2006-11-30
AU2002365864B2 (en) 2007-08-30
HUP0401855A2 (hu) 2004-12-28
ZA200404223B (en) 2005-08-29
EG24930A (en) 2011-01-11
CY1109101T1 (el) 2014-07-02
MXPA04005347A (es) 2004-09-27
WO2003048133A1 (en) 2003-06-12
IS7294A (is) 2004-06-03
KR20050044698A (ko) 2005-05-12
JP2005515998A (ja) 2005-06-02
AR037736A1 (es) 2004-12-01
RU2317291C2 (ru) 2008-02-20
BR0214605A (pt) 2004-09-14
ATE425150T1 (de) 2009-03-15
DK1456182T3 (da) 2009-06-29
PT1456182E (pt) 2009-05-26
CA2467838A1 (en) 2003-06-12
NO20042872L (no) 2004-07-06
US7521453B2 (en) 2009-04-21
MY135705A (en) 2008-06-30
AU2002365864A1 (en) 2003-06-17
PL369528A1 (en) 2005-05-02
ES2323125T3 (es) 2009-07-07
IL162376A (en) 2011-07-31
DE60231542D1 (de) 2009-04-23
US20050054638A1 (en) 2005-03-10
CN1617858A (zh) 2005-05-18
CA2467838C (en) 2010-10-12
EP1456182A1 (en) 2004-09-15
HK1067631A1 (en) 2005-04-15
US20090131463A1 (en) 2009-05-21
KR100930558B1 (ko) 2009-12-09
UA78259C2 (en) 2007-03-15
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07
TW200409634A (en) 2004-06-16
SI1456182T1 (sl) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327502B1 (no) Pyrimidinderivater, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater innehodende dem og anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
TWI433845B (zh) 嗒酮衍生物
TWI501768B (zh) 嗒酮衍生物
JP2007510626A (ja) 癌の治療に使用の４−（ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン誘導体
MX2008016523A (es) Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
IL199019A (en) History of acylaminopyrazole, processes for their preparation, and their use in drug production
WO2008157273A1 (en) Chemical compounds
TW200904813A (en) Compounds
EP2199282A1 (en) Amide compound
EP2569313A1 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2007344509A1 (en) 5-([1,3,4] oxadiazol-2-yl)-1H-indazol and 5-([1,3,4] thiadiazol-2-yl)-1H-indazol derivatives as SGK inhibitors for the treatment of diabetes
JPWO2012020820A1 (ja) ヘテロアリール−ピラゾール誘導体
KR101674695B1 (ko) 피리다지논 유도체
AU2017290705A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
AU2012311698B2 (en) N-piperidin-4-yl derivatives
EP1869032B1 (en) Pyrimidine derivatives for use as anticancer agents
KR20110033395A (ko) 신규 다중치환 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2006235676A1 (en) 4-(pyrid-2-yl) amino substituted pyrimidine as protein kinase inhibitors
MXPA06004277A (en) 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
WO2014178381A1 (ja) 糖尿病治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees