KR100930558B1 - 인슐린-유사 성장 인자－１ 수용체 (ｉｇｆ－１)의조절제로서의 피리미딘 유도체 - Google Patents

인슐린-유사 성장 인자－１ 수용체 (ｉｇｆ－１)의조절제로서의 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물; 그것의 제조 방법; 그것을 포함하는 약학적 조성물; 약학적 조성물의 제조 방법; 및 치료에 대한 그것의 사용을 제공한다:
Figure 112004024207553-pct00031
(I)
여기서, R1, R2, R3 및 R4는 명세서에서 정의됨.

Description

인슐린-유사 성장 인자－１ 수용체 (ＩＧＦ－１)의 조절제로서의 피리미딘 유도체 {PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF INSULINE-LIKE GROWTH FACTOR-1 RECEPTOR (IGF-I)}
본 발명은 피리미딘 유도체, 그것의 제조 방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물, 약학적 조성물의 제조 방법, 및 그것의 치료 용도에 관한 것이다.
인슐린-유사 성장 인자 (IGF) 축(axis)은 리간드, 수용체, 결합 단백질 및 프로테아제로 구성된다. 두 리간드, IGF-I 및 IGF-II은, 유형 1 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF-1R)와의 상호작용을 통해 신호를 주고받는 유사분열성(mitogenic) 펩티드로서, 헤테로-4합체의 세포 표면 수용체이다. 두 리간드의 어느 하나의 결합은 β-사슬의 세포내 영역에서 타이로신 키나제 도메인의 활성을 자극하며 몇가지 타이로신 잔기의 인산화를 일으켜 결과적으로 다양한 신호 전달 분자의 참여 및 활성화를 일으킨다. 세포내 도메인은 세포에서 유사분열, 생존, 형질전이, 및 분화에 대한 신호를 전달하기 위해 보여졌다. IGF-1R의 구조 및 기능은 Adams et al (Cellular 및 Molecular Life Sciences, 57, 1050-1093, 2000)에 의해 연구되었다. IGF-IIR (만노스 6-인산 수용체로도 공지)은 그런 키나제 도메인이 없으며 유사분열에 신호가 없지만, IGF-1R의 기능을 방해하면서 세포 표면에서 리간드 유용 성을 조절하기 위해 작동할 수 있다. IGF 결합 단백질(IGFBP)은 순환 IGF의 유용성을 조절하고 이로부터 단백분해성 절단에 의해 IGF의 방출은 매개될 수 있다. 이 IGF 축의 다른 성분들은 Collett-Solberg 및 Cohen에 의해 보고된 바가 있다 (Endocrine, 12,121-136, 2000).
세포 형질전환 및 종양의 발병 및 진행과 IGF 신호 전달을 연결하는 중요한 증거가 있다. IGF는 종양 유전자(oncogene) 유도 세포 사멸로부터 보호하는 주된 세포 생존 인자로 확인되었다 (Harrington et al, EMBO J, 13, 3286-3295, 1994). IGF-1R이 부족한 세포는 대응되는 야생형(wild-type) 세포로 효율적으로 형질 전환하는 몇가지 상이한 종양 유전자(SV40T 항원 및 라스(ras)포함)에 의한 형질 전환이 용이하지 않음을 보였다 (Sell et al., Mol. Cell Biol., 14, 3604-12, 1994). IGF 축 성분의 상향 조절 (upregulation)은 다양한 종양 세포주 및 조직, 특히 유방 종양 (Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 95-105, 2000), 전립선 종양 (Djavan et al, World J. Urol., 19, 225-233, 2001, 및 O'Brien et al, Urology, 58, 1-7, 2001) 및 대장 종양 (Guo et al, Gastroenterology, 102, 1101-1108, 1992)에 대해 기재되어 있다. 역으로, IGF-IIR은 종양 억제 인자로서, 관련되어 있으며 몇가지 암에서 결실되어 있다 (DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5, 85-94, 2000). 증가된 순환 IGF (또는 IGFBP3에 대한 IGF-1의 증가 비율)와 암 위험 (Yu 및 Rohan, J. Natl. Cancer Inst., 92, 1472-1489, 2000)을 연결하는 연구가 증가하고 있다. 유전자 전환 (transgenic) 마우스 모델은 종양 세포 증식의 개시에서 IGF 신호 전달 과 또한 관련된다 (Lamm 및 Christofori, Cancer Res., 58, 801-807, 1998, Foster et al, Cancer Metas. Rev., 17,317-324, 1998, 및 DiGiovanni et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 3455-3460, 2000).
IGF-1R 신호 전달의 억제가 형질전환된 표현형을 반전시키며 종양 세포 성장을 억제한다는 원칙의 증명을 몇가지 시험관내 및 생체내 전략이 제공하였다. 이것은 항체를 중화하는 것 (Kalebic et al, Cancer Res., 54, 5531-5534, 1994), 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 (Resnicoff et al, Cancer Res., 54, 2218-2222, 1994), 올리고뉴클레오티드를 형성하는 3중-헬릭스(helix) (Rinninsland et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 5854-5859, 1997), 안티센스 mRNA (Nakamura et al, Cancer Res., 60, 760-765, 2000) 및 우성 음성 수용체 (D'Ambrosio et al., Cancer Res., 56, 4013-4020, 1996)를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는, IGF-1R 발현의 억제가 결과적으로 체내에서 세포의 세포자기 사멸(apoptosis)을 유도하며 (Resnicoff et al, Cancer Res., 55, 2463-2469, 1995) 인간에게 보유됨을 (Resnicoff et al, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 40 Abs 4816, 1999) 보여주었다. 그렇지만, 이러한 연구의 어느 것도 주된 고체 종양 질환의 처리에 특히 관심을 끄는 것은 없다.
증가된 IGF 신호 전달이 종양 세포의 성장 및 생존과 관련되고, IGF-1R 기능의 차단이 이를 뒤바꿀 수 있기 때문에, IGF-1R 타이로신 키나제 도메인의 억제가 암을 치료하기 위해 상기에 의한 적절한 요법이다. 우성-음성 IGF-1R 변이체를 사용한 시험관내 및 생체내 연구는 이를 지지한다. 특히, 수용체 타이로신 키나제 활 성을 차단하는 ATP 결합 위치에서 점 돌연변이는 종양 세포 성장을 억제하는 데 효과적임이 증명되었다 (Kulik et al, Mol. Cell. Biol., 17, 1595-1606, 1997). 몇가지 증거는, 정상 세포는 그런 처리로 치료적 여지가 가능하다는 것을 나타내며, IGF 신호 전달의 억제에 의해 유도된 세포자기괴사에 덜 취약함을 의미한다 (Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2, 1996).
선택적인 IGF-1R 타이로신 키나제 억제제에 대해서는 거의 보고된 바가 없다. Parrizas et al.등은 시험관내 및 생체내에서 약간의 효율을 가지는 타이르포스틴 (tyrphostins)을 기재하고 있다 (Parrizas et al., Endocrinology, 138: 1427-33 (1997)). 이 화합물은 인슐린 수용체에 대해 중간의 효력이 있고 선택적이다. Telik Inc.는 인슐린 수용체에 선택성을 갖는 헤테로아릴-아릴 우레아를 기재하고 있지만 시험관내 종양 세포에 대한 효력은 여전히 중간이다 (PCT 특허 출원 공보 WO 00/35455).
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure 112004024207553-pct00001
(I)
여기서
R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하 는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노(-NH2), 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR5R6, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1 -C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C 6알킬, -C(O)NR7R8, -SO2NR7aR8a, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 내지 6-원 고리로서, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노(-NH2), 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR9R10, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1 -C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C 6알킬, -C(O)NR11R12 및 -SO2NR11aR12a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R2는 할로겐, 히드록실 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 C1-C4알킬기를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
R4는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리로서, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노(-NH2), 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR13R14, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C 4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C4 알킬, -C(O)NR15R16 및 -SO2NR15aR16a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것을 나타내며;
p는 0, 1 또는 2이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 그들과 인접된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 의미하거나, 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R8a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R11a 및 R12a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11a 및 R12a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R13 및 R14는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며; 그리고
R15a 및 R16a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3 -C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15a 및 R16a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성한다.
본 명세서의 문맥상, 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기 또는 치환기 내에서 알킬부는 선형 또는 분지형이다. R5 및 R6 또는 R7 및 R8, 또는 R7a 및 R8a 또는 R9 및 R10, 또는 R11 및 R12, 또는 R11a 및 R12a, 또는 R13 및 R14, 또는 R15 및 R16, 또는 R15a 및 R16a가 포화 헤테로 고리를 나타낼 때, 존재하는 헤테로 원자만이 R5 및 R6 또는 R7 및 R8, 또는 R7a 및 R8a 또는 R9 및 R10 , 또는 R11 및 R12, 또는 R11a 및 R12a, 또는 R13 및 R14, 또는 R15 및 R16, 또는 R15a 및 R16a가 인접한 질소 원자로 이해되어야 한다. R1의 정의에서, 불포화 5- 내지 6-원 고리는 지방족 고리 또는 방향족 성질을 가질 수 있음을 주의하여야 한다.
"C1-C6알킬" 및 "C1-C4알킬"의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. "C1-C6알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-C6알콕시" 및 "C1-C4 알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C1-C6알킬카르보닐아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. m이 0 내지 2인 "-S(O)mC1-C6알킬"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-C6알킬카르보닐"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "C 2-C6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐을 포함한다. "C3-C6시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리"는, 1 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고 다른 언급이 없다면, 탄소 또는 질소가 연결될 수 있는 5 또는 6 원자를 포함하는 완전히 불포화된, 방향족 모노시클릭 고리이다. 적절하게는 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리"는 피리딜, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 또는 티에닐이며; 상기 피리딜, 이미다졸 일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 및 티에닐은 메틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 상기 페닐 또는 피리딜은 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 또는 6-원 고리"는, 1 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고 다른 언급이 없다면, 탄소 또는 질소가 연결될 수 있는 5 또는 6 원자를 필요에 따라 포함하는 완전히 또는 부분적으로 불포화된, 모노시클릭 고리이다. 적절하게는 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 또는 6-원 고리"는 페닐 또는 피리딜이다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리"는, 1 이상이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자익고 다른 언급이 없다면, 탄소 또는 질소가 연결될 수 있는 5 원자를 포함하는 완전히 불포화된, 방향족 모노시클릭 고리이다. 적절하게는 "질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리"는 피라졸일이다.
R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로원자 (예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자)를 포함하는, 필요에 따라 치환된 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로 방향족 고리의 예는 티에닐 (예컨대 3-티에닐), 피라졸일 (예컨대 4-피라졸일), 이소옥사졸일 (예컨대 5-이소옥사졸일), 티아디아졸일, 피롤일 (예컨대 2-피롤일), 푸라닐 (2- 또는 3-푸라닐), 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일 (예컨대 4-이미다졸일), 피라지닐 (예컨대 2-피라지닐), 피리다지닐 (예컨대 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예컨대 4- 또는 5-피리미디닐) 및 피리딜 (2-, 3- 또는 4-피리딜)을 포함한다.
R1에서, 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리는 C1-C6, 특히 C1-C 4알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 특히 C1-C4알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥스옥시) (각각의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 치환기는 1 이상의 치환기, 예컨대, 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 예컨대 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것), 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -NR5R6, 카르복실, 히드록실, C2-C6, 특히 C2-C4알케닐 (예컨대 에테닐), C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), C1-C6, 특히 C1-C4알콕시카르보닐 (예컨대메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 특히 C1-C4알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보 닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 특히 C1-C4알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6, 특히 C1-C4알킬, -C(O)NR7R8, SO2NR7aR8a, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1이상의 고리 헤테로 원자(예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 고리 헤테로원자)를 포함할 수 있는 필요에 따라 치환된 불포화 5- 내지 6-원 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기(예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기)에 의해 필요에 따라 치환된다.
불포화 5- 내지 6-원 고리의 예는 페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 티에닐 (예컨대 3-티에닐), 피라졸일(예컨대 4-피라졸일), 이소옥사졸일 (예컨대 5-이소옥사졸일), 티아디아졸일, 피롤일 (예컨대 2-피롤일), 푸라닐 (2- 또는 3-푸라닐), 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일 (예컨대 4-이미다졸일), 피라지닐 (예컨대 2-피라지닐), 피리다지닐 (예컨대 3-피리다지닐), 피리미디닐 (예컨대 4- 또는 5-피리미디닐) 및 피리딜 (2-, 3- 또는 4-피리딜)을 포함한다. 고리 자체는 C1-C6, 특히 C1-C4알킬 (예컨대메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 특히 C1-C4알콕시 (예컨대메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥스옥시) (각각의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 할로겐 (예컨대불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기, 예컨대, 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것), 할로겐 (예컨대불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -NR9R10, 카르복실, 히드록실, C2-C 6, 특히 C2-C4알케닐 (예컨대에테닐), C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), C1-C6, 특히 C1-C4알콕시카르보닐 (예컨대메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C6, 특히 C1-C4알킬카르보닐 (예컨대메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐), C1-C6, 특히 C1-C4알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6, 특히 C1-C 4알킬, -C(O)NR11NR12, -SO2NR11aNR12a로부터 선택된 1 이상의 치환기, 예컨대, 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있다.
다양한 기의 특정 값은 다음과 같다. 그런 값은 본원의 앞 또는 뒤에서 정의된 임의의 정의, 청구항 또는 구체예에서 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -NR5 R6, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카 르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -C(O)NR7R8 , -SO2NR7aR8a및 하나의 고리 질소 원자를 포함할 수 있는 불포화 6-원 고리로서, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -NR9R10, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -C(O)NR11R12 및 -SO2NR11aR12a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R1은 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며, 각각의 페닐 및 피리딜 치환기 자체는 C1-C6알킬, C1 -C6알콕시, 할로겐으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의에 필요에 따라 치환된다.
추가적 양태에서 R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, -C(O)NR7R8, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 내지 6-원 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있는 것인), 할로겐 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 여기서 R7 및 R8 은 둘 다 수소이거나 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리를 형성한다.
다른 추가적 양태에서 R1은 피리딜, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 또는 티에닐을 나타내며; 상기 피리딜, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 및 티에닐은 메틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 상기 페닐 또는 피리딜은 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
다른 추가적 양태에서 R1은 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-메톡시피리드-5-일, 2-시아노피리드-5-일, 3-브로모피리드-5-일, 3-(피리드-2-일)피리드-5-일, 4-(피리드-2-일)피리드-2-일, 3-클로로피리드-2-일, 3-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-2-일, 5,6-디메틸피리드-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 3-메틸이소옥사졸-5-일, 5-메틸이소옥사졸-3-일, 3-이소프로필이소옥사졸-5-일, 3-메톡시카르보닐이소옥사졸-5-일, 3-(히드록시메틸)이소옥사졸-5-일, 3-카르바모일이소옥사졸-5-일, 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)이소옥사졸-5-일, 3-페닐이소옥사졸-5-일, 3-(피리드-2-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시피리드-3-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(3-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-에톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-브로모페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-시아노페닐)이소옥사졸-5-일, 5-메틸피라졸-4-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 5-메틸푸르-2-일, 피라진-2-일, 2-메틸피라진-5-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 1-메틸피롤-2-일 및 티엔-3-일을 나타낸다.
R2는 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실 및 C1-C3알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시)로부터 선택된 1 이상의 치환기(예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기)에 의해 필요에 따라 치환된 C1-C4알킬기 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 CH2 또는 (CH2)2를 나타낸다.
다른 구체예에서 R2는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
추가적 구체예에서 R2는 메틸, 에틸 및 프로필을 나타낸다.
R3는 수소, 할로겐 (예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R3는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
다른 구체예에서 R3는 수소 또는 할로겐을 나타낸다.
추가적 구체예에서 R3은 수소, 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
R4는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자(예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 고리 헤테로 원자)를 포함하는 필요에 따라 치환된 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타낸다. 고리의 예는 티에닐 (예컨대 3-티에닐), 피라졸일 (예컨대 4-피라졸일), 이소옥사졸일 (예컨대 5-이소옥사졸일), 티아디아졸일, 피롤일 (예컨대 2-피롤일), 푸라닐 (2- 또는 3-푸라닐), 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일 (예컨대 4-이미다졸일)을 포함한다.
R4에서 5-원 헤테로 방향족 고리는 C1-C6, 특히 C1-C4 알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 특히 C1-C4알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥스옥시) (각각의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 치환기는 할로겐 (예컨대불소, 염소 브롬 또는 요오드), 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기, 예컨대 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 필요에 따라 치환됨), 할로겐 (예컨대불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, 시아노, -NR13R14, 카르복실, 히드록실, C2-C6, 특히 C2-C 4알케닐 (예컨대 에테닐), C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실), C1-C4, 특히 C1 -C3알콕시카르보닐 (예컨대 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), C1-C4, 특히 C1 -C3알킬카르보닐 (예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 또는 n-부틸카르보닐), C1-C4, 특히 C1-C3알킬카르보닐아미노 (예컨대 메틸카르보닐아미노 또는 에틸카르보닐아미노), 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C4, 특히 C1-C2알킬, -C(O)NR15R16 및 -SO2NR15aR16a로부터 선택된 1 이상의 치환기, 예컨대, 독립적으로 1, 2, 3 또는 4 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R4는 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, -NR13R14, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C 4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐 아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C4알킬, -C(O)NR15R16 및 -SO2NR15aR16a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
본 발명의 다른 구체예에서, R4는 2개의 고리 질소원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
추가적 구체예에서, R4는 질소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬 및 C3-C 6시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
추가적 다른 구체예에서, R4는 피라졸일을 나타내며, 그 고리는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, t-부틸 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
또다른 구체예에서, R4는 5-메틸피라졸-3-일, 5-에틸피라졸-3-일, 5-이소프로필피라졸-3-일, 5-프로필피라졸-3-일, 5-t-부틸피라졸-3-일 및 5-시클로프로필피라졸-3-일을 나타낸다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R7a 및 R8a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 ( 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R11a 및 R12a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1 -C2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R11a 및 R12a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 ( 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R13 및 R14는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1-C 2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
R15a 및 R16a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4, 특히 C1 -C2알킬 (예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸) 또는 C3-C6시클로알킬 (시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실)을 나타내거나, 또는 R15a 및 R16a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리(예컨대 피롤리디닐 또는 피페리디닐)를 형성한다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 부분집합 (subset), 및 그것의 약학적 허용 염 및 용매화물이 제공되며, 이 때:
R1은 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 메톡시에 의해 필요에 따라 치환된 페닐, 피리딜 및 C1-C3알킬로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며;
R2는 C1-C2알킬기를 나타내며;
R3은 염소 또는 브롬을 나타내며; 그리고
R4는 C1-C4알킬 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 치환된 피라졸일을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물(전술한대로) 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물이 제공되며 여기서:
R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C 6알콕시 (각각은 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있는 것인), 할로겐, -C(O)NR7R8, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 내지 6-원 고리로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있는 것인), 할로겐 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 여기서 R7 및 R8은 둘 다 수소이거나 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리를 형성하며;
R2는 C1-C4알킬기를 나타내고;
R3은 수소 또는 할로겐을 나타내며; 그리고
R4는 질소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된다.
본 발명의 추가적 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 (전술한대로) 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물이 제공되며 여기서:
R1은 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-메톡시피리드-5-일, 2-시아노피리드-5-일, 3-브로모피리드-5-일, 3-(피리드-2-일)피리드-5-일, 4-(피리드-2-일)피리드-2-일, 3-클로로피리드-2-일, 3-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-2-일, 5,6-디메틸피리드-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 3-메틸이소옥사졸-5-일, 5-메틸이소옥사졸-3-일, 3-이소프로필이소옥사졸-5-일, 3-메톡시카르보닐이소옥사 졸-5-일, 3-(히드록시메틸)이소옥사졸-5-일, 3-카르바모일이소옥사졸-5-일, 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)이소옥사졸-5-일, 3-페닐이소옥사졸-5-일, 3-(피리드-2-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시피리드-3-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(3-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-에톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-브로모페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-시아노페닐)이소옥사졸-5-일, 5-메틸피라졸-4-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 5-메틸푸르-2-일, 피라진-2-일, 2-메틸피라진-5-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 1-메틸피롤-2-일 및 티엔-3-일을 나타내고;
R2는 메틸, 에틸 및 프로필을 나태내며;
R3은 수소, 클로로 또는 브로모를 나타내며; 그리고
R4는 5-메틸피라졸-3-일, 5-에틸피라졸-3-일, 5-이소프로필피라졸-3-일, 5-프로필피라졸-3-일, 5-t-부틸피라졸-3-일 및 5-시클로프로필피라졸-3-일을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아 미노)피리미딘,
5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(3-이소프로필이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(3-페닐이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-[3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-[3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(3-피리드-2-일이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(3-피리드-2-일이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아 미노)피리미딘,
5-브로모-2-(2-푸르-2-일에틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(피리드-3-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(피리드-3-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-(피리드-2-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(피리드-3-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-[2-(이미디졸-4-일에틸)아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(피리드-2-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-클로로-2-[2-(피리드-2-일)에틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-[2-(피리드-3-일)에틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
5-브로모-2-(5-메틸피라진-2-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미 노)피리미딘,
5-브로모-2-(피리드-3-일메틸아미노)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
및 그것의 어느 하나의 약학적 허용 염 및 용매화물.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 3, 5, 8, 9, 11, 12, 34, 39, 40, 41, 47, 48, 68, 70 및 79 중 어느 하나 또는 그것의 어느 하나의 약학적 허용 염 및 용매화물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 실시예 중 어느 하나 또는 그것의 어느 하나의 약학적 허용 염 및 용매화물이다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 제조 방법을 더 제공하며, 그 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
Figure 112004024207553-pct00002
(II)
H2N-R2-R1 (III)
여기서 L1은 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 설포닐옥시 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며 R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
(ii) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
Figure 112004024207553-pct00003
(IV)
H2N-R4 (V)
여기서 L2는 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 설포닐옥시 예컨대 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시)를 나타내며 R1, R2 및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, 여기서 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
(iii) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
Figure 112004024207553-pct00004
(VI)
Figure 112004024207553-pct00005
(VII)
여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
여기서 X는 산소 원자를 나타내며 q는 1이거나 또는 X는 질소 원자를 나타내며 q는 2이고, 각 R20은 독립적으로 C1-C6알킬기를 나타내며 R3 및 R4는 화학식 (I)에 서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
(iv) R4가 치환된 피라졸일을 나타낼 때, 화학식 (VIII)의 화합물을 히드라진과 반응시키는 단계로서,
Figure 112004024207553-pct00006
(VIII)
여기서 R21은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며 R1, R2 및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 것인 단계;
그리고 필요에 따라 (i), (ii), (iii) 또는 (iv) 이후 다음의 하나 또는 그 이상을 수행하는 단계:
·얻어진 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키는 단계
·그 화합물의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 형성하는 단계.
단계 (i) 및 (ii)는 다음과 같이 용이하게 수행될 수 있다:
a) 적절한 용매, 예컨대 케톤 (예컨대아세톤) 또는 알콜 (예컨대에탄올 또는 부탄올) 또는 방향족 탄화수소 (예컨대톨루엔 또는 N-메틸피롤리드-2-온)의 존재하에서, 필요에 따라 적절한 산, 예컨대 무기산 (예컨대염산 또는 황산), 또는 유기산 (예컨대아세트산 또는 포름산) (또는 적절한 루이스 산)의 존재하에서 및 온도 0℃ 내지 환류 온도 범위, 특히 환류 온도에서; 또는
b) 표준 부쉬왈드(Buchwald) 조건 (예컨대 J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 및 6066 참조) 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재하에서, 적절한 용매, 예컨대 방향족 용매 (예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌), 적절한 베이스, 예컨대 무기 베이스 (예컨대 탄산 세슘) 또는 유기 베이스 (예컨대 t-부톡시화 칼륨)와, 적절한 리간드 (예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 존재하에서 및 온도 25 내지 80℃의 범위에서.
단계 (iii)은 적절한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리딘온 또는 부탄올에서 온도 100-200℃의 범위, 특히 150-170℃에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 적절한 베이스 예컨대, 예컨대, 메톡시화 나트륨 또는 탄산 칼륨 존재하에서 수행된다.
단계 (iv)는 적절한 용매, 예컨대, 알콜 (예컨대 에탄올 또는 부탄올)에서 온도 50-120℃의 범위, 특히 70-100℃의 범위에서 수행될 수 있다.
화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (VIII)의 화합물은 상업적으로 구입가능하며, 문헌에 공지되어 있으며 또는 공지 기술에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 표준 방법을 사용하여 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 전환 반응의 유형의 예는 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 그런 방법에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 농축 질산을 이용한 니트로기의 도입; 프리델 크래프트(Friedel Crafts) 조건하에서, 예컨대, 할로겐화 아실 및 루이스 산 (예컨대 3염화 알루미늄)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건하에서, 할로겐화 알킬 및 루이 스 산 (예컨대 3염화 알루미늄)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노 기의 도입을 포함한다. 환원 반응의 특정 예는 니켈 촉매를 이용한 촉매적 수소화에 의한 또는 염산 존재하에서 가열에 의한 철과의 처리에 의해 니트로기의 아미노기로의 환원을 포함하며; 산화 반응의 특정 예는 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물의 어떤 작용기 예컨대 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호되어야 할 필요가 있을 수 있다는 것은 본 기술 분야의 당업자는 이해해야 한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는, 각종의 단계에서, 1 또는 그 이상의 보호기의 첨가 및 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 'Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene과 P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)에 기재되어 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염 예컨대 염산염, 브롬산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르트르산염, 시트르산염, 옥살산염, 메탄설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염, 또는 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 입체 이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 화학식 (I)의 기하 및 광학 (회전장애 이성질체 (atropisomers) 포함) 이성질체 화합물 및 라세미체를 포함한 그것의 혼합물의 이용을 포함하는 것으로 이 해될 것이다. 호변 이성질체 (tautomers) 및 그것의 혼합물 또한 본 발명의 양태를 형성한다. 예컨대 R4가 피라졸일일 때; 피라졸일-5-일 및 피라졸일-3-일은 동일한 화합물의 호변 이성질체이다.
화학식 (I)의 화합물은 약제로서의 활성, 특히 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 활성의 조절제 또는 억제제로서의 활성을 가지며, 예컨대, 하기의 암을 포함하는 증식 및 과증식성 질병/증상의 치료에 사용될 수 있다:
(1) 담낭, 뇌, 유방, 대장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 위, 경부, 대장, 갑상선 및 피부를 포함하는 암종(carcinoma);
(2) 급성 임파구성 백혈병, B-세포 림프종 및 부르케트(Burketts) 림프종을 포함하는 림프계의 조혈 종양;
(3) 급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수계의 조혈 종양;
(4) 섬유 육종 및 횡문근육종을 포함하는 중배엽성 종양; 및
(5) 흑색종, 정상피종, 테트라토 암종, 신경모세포종 및 신경교종을 포함하는 다른 종양.
본 발명의 화합물은 유방 및 전립선 종양의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은, 치료에 사용하기 위해 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서, 상기에 정의된 화학식 (I), 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 사용을 제공한 다.
본 발명의 명세서의 문맥상, 용어 "치료"는 반대되는 특별한 언급이 없다면 또한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 동일하게 해석될 것이다.
본 발명은 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물 그 자체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물 그 자체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 활성을 조절하는 방법을 또한 제공한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물은 단독으로 사용될 수 있지만 화학식 (I) 화합물/염/용매화물(활성 성분)이 약학적 허용 어쥬반트(adjuvant), 희석제 또는 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 0.05 내지 99 %w (중량%), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 및 보다 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 %w를 포함하며, 모든 중량%는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한, 약학적 허용 어쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 약학적 허용 어쥬반트, 희석제 또는 담체와, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학적 조성물은 국소적으로 (예컨대 피부 또는 폐 및/또는 기도로) 예컨대, 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 조성물의 형태로; 또는 전신으로, 예컨대, 정제, 캅셀, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 장관외(비경구적) 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌약 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에서 공지된 종래의 약학적 부형제를 사용하는 종래의 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 따라서, 경구적 사용으로 의도된 조성물은, 예컨대, 1 또는 그 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제 제조에 대한 적절한 약학적 허용 부형제는, 예컨대, 비활성 희석제 예컨대 락토스, 탄산 나트륨, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘, 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알젠산; 결합제 예컨대 녹말; 활택제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제조는 위장관 내에서 그것의 붕해 및 이어지는 활성 성분의 흡수를 변경하기 위해, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해, 각 경우에, 본 기술 분야에서 공지된 종래의 피막 제 및 방법으로 피막되거나 또는 피막되지 않을 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캅셀, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캅셀의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 1 또는 그 이상의 현탁제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알진산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥스에틸렌 스테아린산염), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방산 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레산염과 함께 미세하게 분말화된 형태로 일반적으로 활성 성분을 포함한다. 수성 현탁액은 1 또는 그 이상의 보존제 (예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제 (예컨대 아스코르브산), 착색제, 방향제, 및/또는 감미제 (예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 또한 포함할 수 있다.
오일계 현탁액은 식물유 (예컨대 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광물유 (예컨대 액체 파라핀)에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 오일계 현탁액은 농후제 예컨대 밀납(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 또한 포함할 수 있다. 감미제, 예컨대 전술한 것, 및 방향제는 먹기 편한 경구 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분과 함께 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 또는 그 이상의 보존제를 포함한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것에 의해 예시되었다. 추가의 부형제 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 유제 (oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 오일상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유(arachis oil), 또는 광물유, 예컨대 예컨대 액체 파라핀 또는 이들 중 어느 것과의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는, 예컨대, 천연 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파티드(phosphatides) 예컨대 대두, 레시틴, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 (예컨대 소르비탄 모노올레산염) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 감미제 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있으며, 또한 점활제(demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 오일계 현탁액의 형태일 수 있 으며, 그것은 1 또는 그 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 이미 전술하였다. 멸균 주사 가능한 제형은 또한 비-독성 장관외-투여가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 용액에서 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다.
좌약 제형은 활성 성분과 적절한 비-자극성 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있으며 그것은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키게 된다. 적절한 부형제는, 예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 제형, 예컨대 크림, 연고, 젤 및 수용액 또는 유액(oily solution) 또는 현탁액은, 본 기술 분야에서 공지된 종래의 방법을 사용하여 일반적으로 활성 성분과 종래의, 국소로로 투여 가능한, 비이클(vehicle) 또는 희석제와 함께 제제화될 수 있다.
인서플레이션(insufflation)에 의해 투여하기 위한 조성물은 평균 직경, 예컨대, 30μ 또는 그 이하를 포함하는 미세하게 분리된 분말의 형태일 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분 단독으로 또는 1 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 예컨대 락토스를 포함한다. 인서플레이션하기 위한 분말은 예컨대 공지의 크로몰리케이트 나트륨 제제의 인서플레이션에 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치를 이용하여 사용하기 위한 활성 성분을 예컨대, 1 내지 50 mg을 포함하는 캅셀에서 용이하게 유지된다.
흡입에 의해 투여하기 위한 조성물은 미세하게 분열된 고체 또는 액체 소적 을 포함하는 에어로졸(aerosol)로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 종래의 가압된 에어로졸의 형태일 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 용이하게 배열된다.
독자들에게 제형에 대한 다른 정보는 Chapter 25.2 Comprehensive Medicinal Chemistry의 Volume 5 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990에 언급되어 있다.
본 발명의 화합물의 치료 목적에 대한 투약의 크기는 공지의 의학 원리에 따라, 증상의 성질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 근본적으로 다양할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 1일 투약량으로, 예컨대, 체중 kg당 활성 성분 0.5 mg 내지 75 mg의 범위가 받아들여지도록, 필요한 경우 횟수를 나누어 투여될 수 있다. 일반적으로 비경구 경로일 때 더 낮은 투약으로 투여된다. 따라서, 예컨대, 정맥내 투여에서는, 예컨대, 체중 kg당 활성 성분 0.5 mg 내지 30 mg의 투약 범위가 일반적으로 사용된 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에서는, 예컨대, 체중 kg당 활성 성분 0.5 mg 내지 25 mg의 투약 범위가 일반적으로 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도된 제형은 일반적으로, 예컨대, 활성 성분을 0.5 mg 내지 2 g 포함할 것이다.
독자들에게 투여 경로 및 투약 요법에 대한 다른 정보는 Chapter 25.3 Comprehensive Medicinal Chemistry의 Volume 5 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990에 언급되어 있다.
본 발명은 다음의 실시예를 참고로 더 예시될 것이며, 여기서는 달리 언급하지 않는 한,
(i) 온도는 섭씨 온도이고(℃); 작동은 실온 또는 상온, 예컨대, 18-25℃의 범위에서 수행되었으며;
(ii) 유기 용매는 무수 황산 마그네슘으로 건조되었고; 용매의 증발은 배스(bath) 온도 60℃ 이하로 감압하에서 (600-4000 파스칼; 4.5-30mmHg) 회전 증발기를 사용하여 수행되었으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시(flash) 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 판에서 수행되었으며;
(iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC에 의해 후속되며 반응 시간은 단지 설명을 위한 것이며;
(v) 최종 생성물은 만족할만한 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이타를 가졌으며;
(vi) 수율은 단지 예시를 위한 것이며 꾸준한 방법 개발에 의해 얻어질 수 있는 것일 필요는 없고; 만약 더 많은 물질이 요구된다면 제조는 반복되었으며;
(vii) 주어진다면 NMR 데이타가 주 진단 양성자에 대한 델타값의 형태이고, 달리 언급이 없는 한 DMSO-d6 + CD3COOD에서 300 MHz로 측정된, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 상대적 백만분율(ppm)로 주어지며;
(viii) 화학 부호는 그것의 일반적 의미이고; SI 단위 및 부호가 사용되며;
(ix) 용매 비는 부피:부피 (v/v)이며; 및
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 이용한 화학 이온화 (CI) 모드에서 전자 에너지 70 전자 볼트로 작동시켰고; 여기서 상기 이온화는 전자 충격(EI), 초고속 원자 폭탄 (FAB) 또는 전자분무 (ESP)에 의해 실시되었고; m/z 값이 주어지며; 일반적으로, 모질량(parent mass)을 나타내는 이온만을 표시하였으며; 달리 언급이 없다면, 인용된 이온 질량은 (MH)+이고;
(xii) 다음의 약자가 사용되었다:
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
DCM 디클로로메탄; 및
DMSO 디메틸설폭시드.
실시예 1
5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노) 피리미딘
5-아미노메틸-3-메틸이소옥사졸 염산염 (890mg, 6.0mmol), 5-브로모-2-클로로-4-(5-메틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (방법 1; 578mg, 2.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4ml, 8.0mmol)의 1-부탄올(1Oml)에서의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온에서 냉각하였으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 배산시켰으며(triturated) 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (225mg, 31%). 1H NMR (DMSO): δ 2.15 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.5 (m, 2H), 6.1 (br s, 2H), 7.6 (br s,1H), 8.0 (br s, 2H), 12.05 (br s,IH); MS: m/z 366.
실시예 2-12
실시예 1에서와 유사한 방법에 따라, 적절한 피리미딘 (SM1) 및 아민 (SM2) (NMR은 DMSO-d6에서 기록되었음)을 대체한 후에 하기의 화합물이 합성되었다. 출발 물질이 언급되지 않은 경우, 이 화합물은 상업적으로 구입가능한 것이다.
Figure 112004024207553-pct00007
Figure 112004024207553-pct00008
Figure 112004024207553-pct00009
1 수성 워크-업 (work-up)이 요구됨.
2 DCM/메탄올 (95:5)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제됨.
실시예 13
5-브로모-2-(2-푸르-2-일에틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘
5-브로모-2-클로로-4-(5-메틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (방법 1; 290mg, 1.Ommol), 2-(2-아미노에틸)푸란 (330mg, 3.0mmol) 및 1-부탄올(5m1)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온에서 냉각하였으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM에 용해시켰으며 물과 이어서 브라인으로 세척하였다. 유기물을 분리하였고, 건조시켰으며 (MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 배산시켰고, 고체 생성물을 수집하였으며 DCM/메탄올 (95:5)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (80mg, 22%). 1H NMR (DMSO): δ 2.1 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.45 (m 2H), 6.10 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.4 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.0 (br s, 2H), 12.05 (br s, 1H); MS: m/z 363.
실시예 14-106
실시예 13에서와 유사한 방법에 따라, 적절한 피리미딘 (SM1) 및 아민 (SM2) 출발 물질을 대체한 후에 하기의 화합물이 합성되었다. 출발 물질이 언급되지 않은 경우, 이 화합물은 상업적으로 구입가능한 것이다.
Figure 112004024207553-pct00010
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Figure 112004024207553-pct00012
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Figure 112004024207553-pct00023
Figure 112004024207553-pct00024
1 12시간 동안 가열.
2 24시간 동안 가열.
3 2M NH3/MeOH로 pH 9로 처리된 반응. 침전물은 여과되었으며 증류수 및 디에틸 에테르로 세척하였음.
4 수성 워크-업 없이, 생성물이 DCM으로부터 침전됨.
5 크로마토그래피 불요.
6 500MHz (393K)
7 d4 아세트산 없이 NMR 가동.
8 373K/400MHz에서 NMR 가동.
9 343K에서 d4 아세트산 없이 NMR 가동.
10 NMR: 아세트산-d4 대신 트리플루오로중수소화 아세트산-d1 사용.
11 CD3OD에서 NMR 가동.
12 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있음.
13 크로마토그래피에 사용된 메탄올에 의해 에스테르 교환이 발생함.
실시예 107
5-브로모-2-(3-카르바모일이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘
5-브로모-2-[3-(메톡시카르보닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (실시예 104; 50mg, 0.11mmol)을 7N 메탄올 암모니아(5ml)에서 현탁시켰으며 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 증발 에 의해 제거시켰으며 잔류물을 DCM/디에틸 에테르 (50:50)로 배산시켰고 여과에 의해 생성물을 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (35mg, 76%). NMR (DMSO): 2.18 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 6.28 (br s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 12.06 (s, 1H); m/z 393 (MH)+.
출발 물질의 제조:
상기 실시예의 출발 물질은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 공지의 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조되었다. 예컨대, 다음 반응은 상기 반응에 사용된 몇가지 출발 물질을 설명하기 위한 것이지만, 이를 제한하는 것은 아니다.
방법 1
5-브로모-2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (10.Og, 44mmol), 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸 (6.0g, 62mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.20ml, 53mmol)의 1-부탄올(80ml)중의 용액을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온에서 냉각하였으며 남은 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체 생성물을 에탄올로 세척하였으며 건조시켜 부제 화합물을 얻었다 (10.8g, 85%). 1H NMR (DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.27 (s, 1H); MS: m/z 290 (MH)+.
방법 2
2-옥소부틸니트릴
아세토니트릴(13.7ml, 260mmol)을 에틸 프로피오네이트(22.3g, 220mmol)와 무수 1,4-디옥산(200ml)에서 수소화 나트륨의 현탁액(10.4g 광물유에서 60% 현탁액, 260mmol)에 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였으며 그 후 냉각시켰다. 물이 첨가되었으며, 농축 염산으로 혼합물의 pH를 2.0으로 조정하였으며 DCM으로 추출하였다. 추출물을 조합 건조시켰으며(MgS04) 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (20g, 94%). NMR (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.50 (s, 2H).
방법 3-5
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 2의 공정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물
3 2-시클로프로필-2-옥소에틸니트릴
4 2-옥소펜틸니트릴
5 2-옥소-3-메틸부틸니트릴

방법 6
3-아미노-5-에틸-1H-피라졸
3-옥소부티로니트릴 (방법 2; 20.0g, 210mmol)의 에탄올(5Oml)중의 용액에 히드라진 모노수화물(11.3g, 230mmol)을 첨가하였으며 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 DCM/메탄올(90:10)으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (10.2g, 44%). NMR (DMSO): 1.10 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 5.15 (s, 1H); m/z 112 (MH)+.
방법 7-9
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 6의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물 SM
7 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 3
8 3-아미노-5-프로필-1H-피라졸 방법 4
9 3-아미노-5-이소프로필-1H-피라졸 방법 5

방법 10
2,5-디클로로-4-(5-메틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘
2,4,5-트리클로로피리미딘 (6.0g, 32.6mmol), 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸 (3.18g, 32.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.30ml, 36.2mmol)의 1-부탄올(50ml)중의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 잔류물은 DCM으로 배산시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (5.7g, 72%). NMR (DMSO): 2.23 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9. 21 (s, 1H), 12.27 (s, IH); m/z 290 (MH)+.
방법 11-21
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 10의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물 SM
11 5-브로모-2-클로로-4-(5-시클로프로필-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 7
12 5-브로모-2-클로로-4-(5-t-부틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘
13 2,5-디클로로-4-(5-t-부틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘
14 5-브로모-2-클로로-4-(5-에틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 6
15 4-(5-메틸-lH-피라졸-3-일아미노)-2-클로로피리미딘
16 2,5-디클로로-4-(5-프로필-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 8
17 2,5-디클로로-4-(5-에틸-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 6
18 5-브로모-4-(5-프로필-lH-피라졸-3-일아미노)-2-클로로피리미딘 방법 8
19 2,5-디클로로-4-(5-이소프로필-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 9
20 2,5-디클로로-4-(5-시클로프로필-lH-피라졸-3-일아미노)피리미딘 방법 7
21 5-브로모-4-(5-이소프로필-lH-피라졸-3-일아미노)-2-클로로피리미딘 방법 9

방법 22
α-클로로벤즈알데히드 옥심
온도는 35℃ 이상으로 올리지 않도록 하면서 벤즈알데히드 옥심(5.0g, 41.3mmol)의 DMF(34ml)중의 용액에 N-클로로석신이미드(5.50g, 41.3mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰으며 그후 얼음 배스에서 냉각시켰다. 물을 첨가하였으며 수성 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물과 브라인으로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4) 용매를 증발에 의해서 제거하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (6.43g, 100%). NMR (CDCl3): 7.4 (m, 3H), 7.8 (d, 2H), 8.9 (bs, 1H).
방법 23-33
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 22의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물 SM
23 1-클로로-2-메틸프로필알데히드 옥심
24 α-클로로-2-메톡시벤즈알데히드 옥심
25 α-클로로-2-클로로벤즈알데히드 옥심 방법 36
26 α-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 옥심 방법 37
27 α-클로로-2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 옥심 방법 38
28 α-클로로-2-에톡시벤즈알데히드 옥심 방법 39
29 α-클로로-2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 옥심 방법 40
30 α-클로로-2-메틸벤즈알데히드 옥심 방법 41
31 α-클로로-2-브로모벤즈알데히드 옥심
32 α-클로로-2-메톡시-3-피리드-3-일벤즈알데히드 옥심 J.Chem. Soc. Perkin Trans I 1990 2409-15.
33 α-클로로-3-메톡시벤즈알데히드 옥심 방법 35

방법 34
Tetrahedron 2000, 56, 1057-1064에 기재된 방법에 따라 α-클로로-피리드-3-일카르브알데히드 옥심이 제조되었다.
방법 35
3-메톡시벤즈알데히드 옥심
히드록실아민 염산염(lOg, 0.144mol)의 증류수(20ml)중의 용액을 20 %(w/v) 수산화 나트륨 수용액(28ml)에 첨가하였다. 3-메톡시벤즈알데히드(14ml, 0.12mol)를 일부 첨가하였으며 혼합물을 2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 혼합물을 pH 7로 조정하였으며 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 조합하였고, 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해서 제거하여 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다 (18.7g, 100%). NMR (CDCl3): 3.8 (s, 3H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (br s, 1H).
방법 36-42
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 35의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물
36 2-클로로벤즈알데히드 옥심
37 2-플루오로벤즈알데히드 옥심
38 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 옥심
39 2-에톡시벤즈알데히드 옥심
40 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 옥심
41 2-메틸벤즈알데히드 옥심
42 2-요오드벤즈알데히드 옥심

방법 43
5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-페닐이소옥사졸
N-t-부톡시카르보닐-프로파르길아민 (0.5g, 3.2mmol) 및 트리에틸아민 (0.9ml, 6.4mmol)의 THF(25ml)중의 용액에 α-클로로벤즈알데히드 옥심 (방법 22; lg, 6.4mmol)의 THF(13ml)중의 용액을 적가하였으며 얼음 배스로 냉각하였다. 혼합물을 상온으로 가온하였으며 2일 동안 교반시켰다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 잔류물은 DCM에 용해시켰다. 용액을 물 및 브라인으로 세척하였으며, 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 이소헥산/에테르(9:1)으로 배산시켰으며 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (473mg, 54%). NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 4.45 (d, 2H), 5.10 (bs, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.8 (m, 2H).
방법 44-55
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 43의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제 조되었다.
방법 화합물 SM
44 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-이소프로필이소옥사졸 방법 23
45 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸 방법 24
46 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-클로로페닐)이소옥사졸 방법 25
47 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸 방법 26
48 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸 방법 27
49 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-에톡시페닐)이소옥사졸 방법 28
50 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸 방법 29
51 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-메틸페닐)이소옥사졸 방법 30
52 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-브로모페닐)이소옥사졸 방법 31
53 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-메톡시피리드-3-일)이소옥사졸 방법 32
54 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸 방법 33
55 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(피리드-3-일)이소옥사졸 방법 34

방법 56
5-아미노메틸-3-페닐이소옥사졸
트리플루오로아세트산(1.7ml, 2.6mmol)을 5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-페닐이소옥사졸 (방법 43; 473mg, 1.73mmol)의 DCM(8ml)중의 용액에 적가하였으며 얼음 배스로 냉각하였다. 혼합물을 상온으로 가온하였으며 18시간 동안 교반시켰으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 배산시켰으며 표제 화합물을 얻었다 (427mg, 86%). NMR (DMSO) 4.33 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.8 (m, 2H), 8.6 (br s, 3H).
방법 57-68
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 56의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물 SM
57 5-아미노메틸-3-이소프로필이소옥사졸 방법 44
58 5-아미노메틸-3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸 방법 45
59 5-아미노메틸-3-(2-클로로페닐)이소옥사졸 방법 46
60 5-아미노메틸-3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸 방법 47
61 5-아미노메틸-3-(2-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸 방법 48
62 5-아미노메틸-3-(2-에톡시페닐)이소옥사졸 방법 49
63 5-아미노메틸-3-(2-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸 방법 50
64 5-아미노메틸-3-(2-메틸페닐)이소옥사졸 방법 51
65 5-아미노메틸-3-(2-브로모페닐)이소옥사졸 방법 52
66 5-아미노메틸-3-(2-메톡시피리드-3-일)이소옥사졸 방법 53
67 5-아미노메틸-3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸 방법 54
68 5-아미노메틸-3-(피리드-3-일)이소옥사졸 방법 55

방법 69
5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(피리드-2-일)이소옥사졸
차아염소산염 나트륨 (14% w/v 수용액 16ml, 29.5mmol)을 2-피리딘알독심 (2g, 16.4mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐프로파르길아민 (5.6g, 36.1mmol)의 DCM(30ml)중의 용액에 적가하였으며 얼음 배스로 냉각하였다. 혼합물을 격렬하게 교반시켰으며 상온으로 가온하였으며 18시간 동안 교반시켰다. 수층(aqueous layer)을 분리하였으며 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 조합하였으며, 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/이소헥산 (1:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.93g, 43%). NMR (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 4.5 (m, 2H), 5.03 (bs, IH), 6.8 (s, IH), 7.35 (m, 1H), 7.8(m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.67 (m, 1H).
방법 70
5-아미노메틸-3-(피리드-2-일)이소옥사졸
5-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)-3-(피리드-2-일)이소옥사졸 (방법 69)를 방법 56에 기재된 것과 같이 처리하여 5-아미노메틸-3-(2-피리딜)이소옥사졸을 얻었다. NMR (DMSO) 4.38 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.65 (br s, 3H), 8.7 (m, 1H).
방법 71
3-메틸-5-(1-프탈아미도에틸)이소옥사졸
트리에틸아민 (0.35mol, 2.5mmol)의 톨루엔(15ml)중의 용액을 페닐이소시아네이트 (5.43ml, 50mmol), 니트로에탄 (2.15ml, 30mmol) 및 N-(부트-l-인-3-일)프탈아미드(5.0g, 25mmol)의 톨루엔(65ml)중의 용액에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반시켰고, 여과하였으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 배산시켰으며 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다 (5.35g, 89%). NMR (CDCl3): 1.88 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 5.60 (q, H), 6.11 (s, H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H); m/z 257 (MH)+.
방법 72
5-(1-아미노에틸)-3-메틸이소옥사졸
3-메틸-5-(l-프탈아미도에틸)이소옥사졸 (방법 71; 3.55g, 13.9mmol), 히드라진 모노수화물 (0.75ml, 15.3mmol) 및 에탄올(50ml)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였으며 빙초산 (8.8ml, 153mmol) 을 첨가하였고, 그후 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하였으며 혼합물을 50% 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰고, 물로 희석하였으며 DCM으로 추출하였고, 조합된 추출물을 물과 이어서 브라인으로 세척하였다. 유기물을 분리하였으며, 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰으며 과량의 1N 에테르의(ethereal) 염화수소로 처리하였고, 휘발물을 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (1.52g, 87%). NMR (DMSO): 1.46 (dd, 3H), 2.20 (m, 3H), 4.39 (q H), 6.38 (s, 1H), 6.60 (br s, 3H); m/z 127 (MH)+.
방법 73
3-에톡시카르보닐-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸
에틸 클로로옥스이미도아세테이트(lOg, 66mmol)의 THF(200ml)중의 용액을 3시간 동안 N-(t-부틸옥시카르보닐)프로파르길아민 (20.5g, 13lmmol)과 트리에틸아민(11.2ml, 80mmol)의 테트라히드로푸란 (100ml)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반시켰으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 DCM에 용해시켰으며 용액을 물과 이어서 브라인으로 세척하였다. 유기물을 분리하였으며 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물은 이소헥산/디에틸 에테르 (80:20 이후 50:50)으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (10.6g, 60%). NMR (DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.38 (s, 9H), 4.35 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H); m/z 269 (M-H)-.
방법 74
3-에톡시카르보닐-5-아미노메틸이소옥사졸
트리플루오로아세트산 (2.1 ml, 29mmol)을 3-에톡시카르보닐-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸 (방법 73; 790mg, 2.9mmol)의 DCM (15ml)중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰으며 그후 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 배산시켜 표제 화합물을 얻었다 (763g, 93%). NMR (DMSO): 1.31 (t, 3H), 4.37 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 8.64 (s, 3H); m/z 171 (MH)+.
방법 75
3-히드록시메틸-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸
보로히드리드 나트륨 (61Omg, 16mmol)을 부분적으로 3-에톡시카르보닐-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸 (방법 73; 1.62g, 6mmol)의 에탄올 (15ml)중의 용액에 0℃ 질소 대기하에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시켰으며 그후 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 퀀칭시켰다(quenched). 혼합물을 EtOAc로 추출하였으며 유기물을 브라인으로 세척하였고 그후 건조시켰다(MgS04). 용매를 증발에 의해 제거하여 표제 화합물을 얻었다 (1.25g,91%). NMR (DMSO): 1.38 (s, 9H), 4.21 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H); m/z 229 (MH)+.
방법 76
3-히드록시메틸-5-아미노메틸이소옥사졸
트리플루오로아세트산(4ml, 54mmol)을 3-히드록시메틸-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸 (방법 75; 1.25g, 5.4mmol)의 DCM (40ml)중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반시켰으며 그후 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 메탄올 및 이후 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시키면서 SCX-2 칼럼(50g) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였으며 표제 화합물을 얻었다 (676mg, 96%). NMR (DMSO): 1.97 (br s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H).
방법 77
3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸
3-에톡시카르보닐-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사졸 (방법 73; 500mg, 1.85mmol)을 피롤리딘 (4ml)에 용해시켰으며 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 잔류물을 디에틸 에테르로 배산시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (432mg, 79%). NMR (DMSO): 1.38 (s, 9H), 1.85 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.47 (1H), 7.53 (s, 1H); m/z 240 (M-C4H8)+.
방법 78
3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5-아미노메틸이소옥사졸
3-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5-[N-(t-부틸옥시카르보닐)아미노메틸]이소옥사 졸 (방법 77)을 방법 74에 기재된 것과 같이 탈보호시켜 그것의 트리플루오로아세테이트 염의 표제 화합물을 얻었다 (428mg, 95%). NMR (DMSO): 1.88 (m, 4H), 3.49 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 8.58 (s, 3H); m/z 196(MH)+.
방법 79
5-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-(2-요오도페닐)이소옥사졸
2-요오도벤즈알데히드 옥심 (방법 42)을 방법 22 및 43에 기재된 것과 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 80
5-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-(2-시아노페닐)이소옥사졸
시안화 구리(I) (2.49g, 27.8mmol), 시안화 테트라-n-부틸암모늄 (1.87g, 6.95mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.247g, 0.28mmol) 및 디페닐포스피노페로센 (0.619g, 1.12mmol)을 5-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-(2-요오도페닐)이소옥사졸 (방법 79; 2.78g, 6.95mmol)의 1,4-디옥산 (35ml)중의 탈가스 용액에 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였고, 상온으로 냉각하였으며, EtOAc로 희석하였으며 규조토(diatomaceous earth)를 통과시켜 여과하였다. 여과물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 브라인으로 세척하였고, 건조시켰으며(MgS04) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산 (극성의 증가에 따라 15:85 내지 25:75)로 용출시키면서 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.29g, 62%). NMR(CDCl3): 1.49 (s, 9H), 4.52 (d, 2H), 5.09 (br s, H), 6.81 (s, H), 7.55 (t, H), 7.70 (t, H), 7.79 (d, H), 7.95 (d, H); m/z 300 (MH)+.
방법 81
5-아미노메틸-3-(2-시아노페닐)이소옥사졸
5-[N-(t-부톡시카르보닐)아미노메틸]-3-(2-시아노페닐)이소옥사졸 (방법 80; 1.28g, 4.28mmol)을 방법 56에 기재된 것과 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (1.34g, 100%). NMR (DMSO): 4.45 (s, 2H), 7.17 (s, H), 7.73 (dd, H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.62 (br s, 3H); m/z 200 (MH)+.
방법 82
3-메틸-5-{2-[비스-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}이소옥사졸
비스-N-t-부톡시카르보닐-3-부틴을 J. Am. Chem. Soc. 1987 (109), 2765에서와 같이 합성하였고 (2.2g, 8.2mmol), 방법 71에서 기재된 것과 같이 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.59g, 22%). NMR(CDCl3): 1.49 (s, 18H), 2.24 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 5.85 (s, H).
방법 83
3-메틸-5-(2-아미노에틸)이소옥사졸
트리플루오로아세트산 (2.5ml, 3.8mmol)을 3-메틸-5-{2-[비스-(N-t-부톡시카르보닐)아미노]에틸)이소옥사졸 (방법 82; 0.589g, 1.8mmol)의 DCM (lOml)중의 용액에 적가하였으며 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 상온으로 가온하였으며 48시간 동 안 교반시켰다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 잔류물을 메탄올 및 이후 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시키면서 SCX-2 이온 교환 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 과량의 1.OM 에테르의 염화 수소 (3.5ml)로 처리하여 그것의 염산염의 표제 화합물을 얻었다 (0.24g, 82%). NMR (DMSO) 유리 염기(free base): 2.18 (s, 3H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 6.10 (s, H).
방법 84
3-아지도메틸-5-메틸이소옥사졸
3-클로로메틸-5-메틸이소옥사졸 (500mg, 3.8mmol) 및 아지드화 나트륨 (494mg, 7.6mmol)을 DMF (10ml)중에서 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 그후 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켰으며(MgS04) 휘발물을 증발에 의해 제거하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (387mg, 73%). NMR (DMSO): 2.40 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.28 (s, 1H).
방법 85
3-아미노메틸-5-메틸이소옥사졸
3-아지도메틸-5-메틸이소옥사졸 (방법 84; 384mg, 2.8mmol) 및 폴리스티렌 중합체에 지지된 트리페닐포스핀 (4.2g, 4.2mmol)을 THF (17ml) 및 증류슈 (0.58ml)의 혼합물에서 24시간 동안 함께 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰으며, 수지를 디에틸 에테르 및 이후 DCM으로 세척하였다. 조합된 여과물을 증발시켰으며 잔류물을 메탄올에 이어서 7N 메탄올성 암모니아로 용출시키면서 SCX-2 칼럼 상에서 정제하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (211mg, 67%). NMR (DMSO): 1.93 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 6.17 (s, 1H).
방법 86
α-메틸-피리딘-3-일카르브알데히드 옥심
히드록실아민 염산염 (9.46g, 136.2mmol)을 3-아세틸피리딘 (11.02g, 90.7mmol)의 메탄올 (100ml)중의 용액에 첨가하였으며 반응 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 휘발물을 증발에 의해 제거하였으며 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하였으며 2N 수산화 나트륨 수용액으로 pH 12로 염기화하였고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 조합하였으며, 포화 브라인으로 세척하였으며 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발에 의해 제거하여 고체의 표제 화합물을 얻었다 (11.6g, 94%). NMR (DMSO): 2.20 (s, 3H), 7.40 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.85 (s, 1H) 11.43 (s, 1H). m/z: 137 (MH)+.
방법 87-89
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 86의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물
87 α-메틸-피리딘-2-일카르브알데히드 옥심
88 α-에틸-피리딘-2-일카르브알데히드 옥심
89 α-에틸-피리딘-3-일카르브알데히드 옥심

방법 90
3-(1-아미노에틸)피리딘
물에서 라니(rainey) 니켈의 50% 현탁액 (1.1g)을 α-메틸-피리딘-3-일카르브알데히드 옥심 (방법 86; 10.6g, 77.9mmol) 및 20% 에탄올성 암모니아 (500ml) 용액에 첨가하였으며 반응 혼합물을 40 psi 및 40℃에서 기체상 수소로 가스의 이론상의 부피가 소진될 때까지 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토 층을 통과시켜 여과하였으며 여과기 패드(pad)를 물 및 에탄올로 세척하였다. 여과물을 증발에 의해 제거하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (8.05g, 85%). NMR (DMSO): 1.28 (d, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H). m/z: 123 (MH)+.
방법 91-93
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 90의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물 SM
91 2-(1-아미노에틸)피리딘 방법 87
92 2-(1-아미노프로필)피리딘 방법 88
93 3-(1-아미노프로필)피리딘 방법 89

방법 94
2-아미노메틸-6-클로로피리딘
1M 리튬 알루미늄 수소화물의 THF(2.88ml, 2.88mmol)중의 용액을 6-클로로-2-시아노피리딘 (532mg, 3.84mmol)의 THF (lOml)중의 용액에 -5℃로 질소 대기하에서 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반시켰으며 순차적으로 물(0.1ml), 수산화 나트륨 15% 수용액 및 이후 물(0.3ml)로써 반응을 주의하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 불용물을 여과에 의해 제거하였으며 여과기 패드를 메탄올로 완전하게 세척하였다. 남은 용액을 증발시켰으며 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM/메탄올/암모니아 (극성의 증가에 따라 95:5:0 내지 90:10:1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일의 표제 화합물을 얻었다 (215mg, 40%). NMR (DMSO): 2.10 (br s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.80 (t, 1H).
방법 95-97
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 94의 과정에 의하여 다음의 화합물이 제조되었다.
방법 화합물
95 2-아미노메틸-6-메틸피리딘
961 2-아미노메틸-5,6-디메틸피리딘
97 2-아미노메틸-3-메틸피리딘
1SM Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 453-8
방법 98
2-(N-옥소피리딘-4-일)피리딘
3-클로로과벤조산 (57%-86% 활성 강도) (7.5g, 43mmol)을 부분적으로 2-(피리딘-4-일) 피리딘 (4.78g, 30.6mmol)의 DCM (50ml)중의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후에 메타비스설파이트 나트륨을 부분적으로 모든 과량의 과산화물이 소거될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였으며 여과물을 고체 탄산 칼륨으로 염기화하였다. 혼합물을 여과시켰고, 여과물을 증발시켰으며 잔류물을 메탄올/아세톤 (10:90)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (4.2g, 80%). NMR (DMSO): 7.41 (t, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.10 (m, 3H), 8.30 (d, 2H), 8.70 (d, 1H); m/z 173 (MH)+.
방법 99
2-(2-시아노피리딘-4-일)피리딘
시안화 트리메틸실릴(1.9ml, 14.5mmol)을 2-(N-옥소피리딘-4-일)피리딘 (방법 98;lg, 5.8mmol) 및 트리에틸아민 (1.2ml, 8.7mmol)의 아세토니트릴 (5ml)중의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 110℃로 18시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각하였으며 이후 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 추출물을 건조시켰으며 (MgS04) 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에 전-흡착시켰으며 헥산:EtOAc (1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 디에틸 에테르로 배산시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (627mg, 60%). NMR (DMSO): 7.54 (t, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).
방법 100
2-(2-아미노메틸피리딘-4-일)피리딘
2-(2-시아노피리딘-4-일)피리딘 (방법 99; 563mg, 3.11mmol)을 질소 대기하 에서 무수 THF(10ml)에 용해시켰으며 0℃로 냉각하였다. LiAlH4 (2.3ml THF에서 1M 용액, 2.3mmol)를 적가하였으며 반응을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(0.1ml), 15% 수산화 나트륨 용액 (0.lml) 이어서 물 (0.3ml)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과시켰으며 여과 패드는 메탄올로 세척하였다. 증발에 의해 여과물로부터 휘발물을 제거하여 검의 표제 화합물을 얻었다 (570mg, 99%). m/z 186(MH)+
방법 101
2-(3-시아노피리딘-5-일)피리딘
THF (10ml)에서 2-(3-브로모피리딘-5-일)피리딘 (2g, 10.9mmol)을 2-피리딜브롬화아연 (22ml THF에서 0.5M 용액, 11 mmol)의 THF (10ml)중의 용액에 질소 대기하에서 적가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (630mg, 0.54mmol)을 첨가하였으며 반응을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 염화 암모늄 포화 수용액으로 퀀칭시켰으며 이후 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시켰으며 이후 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하였고, 물로 세척하였으며 이후 상 분리 페이퍼를 통해 여과하였으며 휘발물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc (2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 디에틸 에테르로 배산시켜 흰색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (0.98g, 50%). NMR (DMSO): 7.47 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); m/z 182 (MH)+.
방법 102
2-(3-아미노메틸피리딘-5-일)피리딘
2-(3-시아노피리딘-5-일)피리딘 (방법 101; 0.98g, 5.4mmol)을 에탄올 (45m1)과 메탄올 (30ml)의 혼합물에 용해시켰다. 농축 염산 (1.2ml) 및 10% 탄소상 팔라듐 촉매 (575mg)를 첨가하였으며 혼합물을 수소 대기하에서 4시간 동안 교반하였다. 규조토를 통과시켜 혼합물을 여과하였고, 여과기 패드를 에탄올로 세척하였으며 증발에 의해 여과물로부터 휘발물을 제거하였다. 조 생성물 고체를 작은 부피의 메탄올에 현탁시키고 여과하여 오렌지색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (794mg, 66%). NMR (DMSO): 4.31 (m, 2H) 7.58 (t, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.89 (bs, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 186 (MH)+.
약리학적 분석
Igf-1r 키나제 활성의 억제 및 하류 신호 전달(Downstream Signalling) 및 인슐린 수용체 키나제에 대한 선택성 및 Egfr 신호 전달을 검출하는 방법
사용된 약자
PBS (PBS/T)는 인산 완충 식염수, pH7.4 (0.05% Tween 20으로)
HEPES는 N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]
DTT는 디티오트레이톨
TMB는 테트라메틸 벤지딘
DMSO는 디메틸 설폭시드
BSA는 소(bovine) 혈청 알부민
ATP는 아데노신 3-인산
DMEM는 두베코(Dulbecco's)의 변형된 이글스(Eagle's) 배지
FBS/FCS는 소 태아/송아지(calf) 혈청
HBSS는 행스 밸런스드 (Hanks Balanced) 염 용액
HRP는 호오스-래디쉬 (horse-radish) 퍼옥시다제
SDS는 도데실 설페이트 나트륨
IGF-I(IGF-1R)는 인슐린-유사 성장인자-I (IGF-1 수용체)
EGF는 상피(Epidermal) 성장 인자
IGF-1R 키나제 분석
a) 단백질 클로닝, 발현 및 정제
글루타치온-S-트랜스퍼라제 (GST), 트롬빈 절단 부위 및 IGF-1R 세포내 도메인 (아미노-산 930-1367)을 포함하는 융합 단백질(이어서 GST-IGFR로서 언급되는)을 암호화한 DNA 분자를 표준 분자 생물학 기술(Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Second Edition 1989; Sambrook, Fritsch 및 Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press)을 사용하여 구성하였으며 pFastBacl (Life Technologies Ltd, UK)으로 클로닝하였다.
재조합 바이러스의 제조는 제조업자의 프로토콜에 따라 수행되었다. 요약하면, GST-IGFR를 포함하는 pFastBac-1 벡터가 바큘로바이러스(baculovirus) 유전자 (bacmid DNA)를 포함하는 E. coli DHIOBac 세포 내로 세포내 전위(transposition) 를 통해 형질 전환되었으며, 겐타마이신 내성 유전자 및 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 GST-IGFR 발현 카세트를 포함하는 pFastBac 벡터 부위는 bacmid DNA로 직접 이전되었다(transpose). 겐타마이신, 카나마이신, 테트라시클린 및 X-gal에 대한 선택에 의해, 생성된 백색 콜로니는 GST-IGFR를 암호화하는 재조합 bacmid DNA를 포함하여야 한다. 몇가지 BHlOBac 백색 콜로니의 소규모 배양으로부터 Bacmid DNA가 추출되었으며 CellFECTIN 시약(Life Technologies Ltd, UK)을 사용하여 10% 혈청을 포함하는 TC 100 배지(Life Technologies Ltd, UK)에서 성장한 Spodoptera frugiperda Sf21 세포 내로 제조업자의 지시에 따라 형질 감염되었다(transfected). 형질 감염 72시간 후 세포 배양 배지를 수집함으로써 바이러스 입자를 수확하였다. 1 ×107 cells/ml를 포함하는 Sf21s 배양 현탁액 100ml를 감염(infect)시키는데 배지 0.5 ml가 사용되었다. 세포 배양 배지는 감염 48시간 후 수확되었으며 바이러스 역가는 표준 플라그(plaque) 분석 방법을 사용하여 측정되었다. 재조합 GST-IGFR의 발현을 확인하기 위해 감염 다중도 (MOI) 3에서 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염시키는데 바이러스 스탁(stock)이 사용되었다.
GST-IGFR 단백질이 글루타치온-세파로스 상에서 친화성 크로마토그래피에 의해 정제되도 글루타치온으로 용출하였다. 요약하면, 이하 본원에서 용혈(lysis) 완충액으로 언급되는, 50mM HEPES pH 7.5 (Sigma, H3375), 200mM NaCl (Sigma, S7653), 완전 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail) (Roche, 1 873 580) 및 1mM DTT (Sigma, D9779)에서 세포가 용혈되었다. 맑은 용혈물(lysate) 상청액을 글루타치온 세파로스 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)로 패킹된 크로마토그래피 칼럼을 통해 로딩하였다. 오염물은 280nm에서 UV 흡광도가 기저값(baseline)이 될 때까지 매트릭스로부터 용혈 완충액으로 세척하였다. 용출은 20mM 환원된 글루타치온 (Sigma, D2804)을 포함하는 용혈 완충액으로 수행하였으며 GST 융합 단백질을 포함하는 단편을 수집하였으며 50 mM HEPES, pH 7.5, 200 mM NaCl, 10% 글리세롤 (v/v), 3 mM 환원된 글루타치온 및 1 mM DTT를 포함하는 글리세롤-포함 완충액으로 투석하였다.
b) 키나제 활성 분석
정제된 효소의 활성은 96-웰 포맷(format)에서 ELISA 검출 시스템을 사용하여 합성 폴리 GluAlaTyr (EAY) 6:3:1 펩티드 (Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, P3899)의 인산화에 의해 측정되었다.
b.i) 사용된 시약
스탁 (Stock) 용액
200mM HEPES, pH 7.4 4℃에서 보관 (Sigma, H3375)
1M DTT -20℃에서 보관 (Sigma, D9779)
100mM Na3VO4 4℃에서 보관 (Sigma, S6508)
1M MnCl2 4℃에서 보관 (Sigma, M3634)
1mM ATP -20℃에서 보관 (Sigma, A3377)
순수 Triton X-100 실온℃에서 보관 (Sigma, T9284)
10mg/ml BSA 4℃에서 보관 (Sigma, A7888)
효소 용액
100mM HEPES, pH 7.4,5mM DTT, 0.25mM Na3VO4, 0.25% Triton X-100, 0.25mg/ml BSA에서, GST-IGF-1R 융합 단백질 75ng/ml이 신선하게 준비되었다.
코-팩터(Co-factor) 용액
100mM HEPES, pH 7.4, 60mM MnCl2, 5mM ATP
폴리 EAY 기질
Sigma 기질 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (P3899)
PBS에서 1 mg/ml까지 제조되었으며 -20℃에서 보관
분석 플레이트 (Assay plates)
Nunc Maxisorp 96 웰 이뮤노플레이트(immunoplates) (Life Technologies Ltd, UK)
항체
Upstate Biotechnology Inc., NY, USA (UBI 05-321)로부터 구입한 항-포스포타이로신 항체, 모노클로날(monoclonal). 각 분석 플레이트당 11ml PBS/T + 0.5% BSA에서 3㎕ 희석 .
Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. (NXA931)로부터 구입한 양-항-마우스(Sheep-anti-mouse) IgG HRP-컨쥬게이트 2차 항체. 각 분석 플레이트당 llml PBS/T + 0.5% BSA로 스탁 20㎕ 희석.
TMB 용액
어두운 곳에서 1mg TMB 정제 (Sigma T5525)를 1 ml DMSO (Sigma, D8779)에 실온에서 1시간 동안 용해시킴. 이 용액을 신선하게 준비된 50mM 인산염-시트르산염 완충액 pH 5.0 + 0.03% 과붕산염 나트륨 [1 완충액 캅셀 (Sigma P4922)/100 ㎖ 증류수] 9ml에 첨가.
정지(stop) 용액은 1M H2SO4이다 (Fisher Scientific UK. Cat. No. S/9200/PB08).
시험 화합물
DMSO에 lOmM가 되도록 용해시키고 이후 분석 웰에서 1-2% DMSO 최종 농도로 200 내지 0.0026 μM이 되도록 증류수로 희석.
b.ii) 분석 프로토콜
폴리 EAY 기질을 PBS에서 1㎍/㎖로 희석하였으며 이후 96-웰 플레이트에 웰당 100㎕의 양을 분배하였다. 플레이트를 봉하였으며 4℃에서 밤새 배양하였다. 과량의 폴리 EAY 용액을 제거하였으며, 세척 간에 건조 블로팅(blotting)하면서 플레이트를 세척하였다 (2× PBS/T; 웰 당 250㎕ PBS). 이후 플레이트를 다시 세척하였으며 (1× 50mM HEPES, pH 7.4; 웰 당 250㎕) 건조 블로팅하였다 (바탕 인산염 농도를 제거하는데 중요하다). 10㎕ 시험 화합물 용액을 각 웰에 40㎕ 키나제 용액과 함께 첨가하였다. 이후 50㎕의 코-팩터 용액을 각 웰에 첨가하였으며 플레이트는 실온에서 60분 동안 배양되었다.
플레이트를 비웠으며 (예컨대 내용물 제거) PBS/T (웰 당 250㎕)로 2회 세척하였고, 각 세척 간에 건조 블로팅하였다. 100㎕로 희석된 항-포스포타이로신 항체가 각 웰에 첨가되었으며 플레이트를 실온에서 60분 동안 배양하였다.
플레이트를 다시 비웠으며 PBS/T (웰 당 250㎕)로 2회 세척하였고, 각 세척 간에 건조 블로팅하였다. 100㎕로 희석된 양-항-마우스 IgG 항체를 각 웰에 첨가하였으며 플레이트를 실온에서 60분 동안 방치하였다. 내용물을 제거하였으며 플레이트를 PBS/T (웰 당 250㎕)로 2회 세척하였고, 각 세척 간에 건조 블로팅하였다. 100㎕로 희석된 TMB 용액을 각 웰에 첨가하였으며 플레이트를 실온에서 5-10분 동안 배양하였다 (호오스 래디쉬 퍼옥시다제의 존재하에서 용액이 파랑으로 변함).
웰 당 50㎕ H2SO4으로 반응을 정지시켰으며(파랑 용액이 노랑으로 변함) Versamax 플레이트 판독기 (Molecular Devices Corporation, CA, USA) 또는 유사한 것으로 450nm에서 플레이트를 판독하였다.
상기 시험에서 실시예의 화합물의 IC50은 100μM 이하임을 확인하였다.
IGF-자극 세포 증식의 억제
쥐과의 섬유아세포 (NIH3T3) 과-발현 인간 IGF-1 수용체는 Lammers et al (EMBO J, 8, 1369-1375, 1989)에 의해 기재되어 있다. 이 세포는 IGF-1에 대해 증식 반응을 나타내며 이는 신규하게 합성된 DNA 내로 BrdU 도입에 의해 측정될 수 있다. 화합물의 포텐시(potency)는 하기의 분석으로 IGF-자극 증식의 억제를 유발하면서 측정되었다:
a.i) 사용된 시약:
세포 증식 ELISA, BrdU (비색법, colorimetric) [Boehringer Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, UK. Cat no. 1 647 229].
DMEM, FCS, 글루타민, HBSS (모두 Life Technologies Ltd., UK로부터).
차콜/덱스트란 스트리핑된 FBS (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd).
BSA (Sigma, A7888).
인간 재조합 IGF-1 동물/배지 등급 (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU 100).
IGF의 제조 및 저장
100g의 동결 건조된 IGF를 10mM HCl 100㎕에 재구성하였다.
PBS에서 lmg/ml BSA 400㎕ 첨가
25㎕ 분취량 @ 200㎍/ml IGF-1
-20℃에서 저장
분석:
10㎕의 IGF 스탁 ＋ 12.5㎕ 성장 배지로 8× 스탁 160ng/ml 제공.
완전 성장 배지
DMEM, 10% FCS, 2mM 글루타민
결핍 배지(Starvation medium)
DMEM, 1 % 차콜/덱스트란 스트리핑된 FCS, 2mM 글루타민
시험 화합물
화합물을 먼저 DMSO에 lOmM으로 용해시키고, 이어서 DMEM + 1% FCS + 클루타민에서 희석하여 분석 웰에서 최종 농도 1-0.00045% DMSO에서 100 내지 0.045μM의 범위가 되게 하였다.
a.ii) 분석 프로토콜
1일
기하급수적으로 성장하는 NIH3T3/IGFR 세포를 수확하였으며 완전 성장 배지에서 평-바닥(flat-bottomed) 96 웰 조직 배양 등급 플레이트 (Costar 3525)내로 100㎕ 부피에서 웰 당 1.2 × 104 세포로 파종하였다.
2일
각 웰로부터 다중-채널 피펫을 이용하여 성장 배지를 주의하여 제거하였다. 웰을 200㎕의 HBSS로 조심스럽게 3회 린싱하였다. 각 웰에 결핍 배지 100㎕를 첨가하였으며 플레이트를 24시간 동안 재-배양하였다.
3일
시험 화합물의 4× 농축물 50㎕를 적절한 웰에 첨가하였다. 세포를 단독으로 IGF의 첨가 이전에 30분 동안 배양하였다. 세포를 IGF로 처리하고, 적절한 부피 (예컨대 25㎕)의 결핍 배지를 첨가하여 최종 부피가 웰 당 200㎕까지 되게 하였으며 이어서 160ng/ml의 IGF-1 25㎕ (최종 농도 20ng/ml가 되도록)로 처리하였다. IGF로 자극되지 않는 대조군 세포는 또한 적절한 부피 (예컨대50㎕)의 결핍 배지를 가지고 최종 부피가 웰 당 200㎕까지 되게 하였다. 플레이트를 20시간 동안 재-배양하였다.
4일
세포에 BrdU의 도입은 (도입기 4시간 이후) 제조업자의 프로토콜에 따라 BrdU 세포 증식 Elisa를 이용하여 측정되었다.
실시예의 화합물은 상기 시험에서 IC50이 50μM 이하임을 확인하였다.
활동 분석 (Action Assay)의 메카니즘
IGF-IR 매개 신호 전달 형질 도입의 억제는, MCF-7 세포 (ATCC No. HTB-22)의 IGF-I 자극에 대한 반응으로써 IGF-IR, Akt 및 MAPK (ERK1 및 2)의 인산화의 변화를 측정함으로써 결정되었다. 선택성의 측정은 동일한 세포주에서 EGF에 대한 반응으로 MAPK 인산화에 대한 효과에 의해 제공된다.
a.i) 사용된 시약:
RPMI 1640 배지, 페놀 레드, FCS, 글루타민이 없는 RPMI 1640 배지 (모두 Life Technologies Ltd., UK로부터 구입)
차콜/덱스트란 스트리핑된 FBS (HyClone SH30068.02, Perbio Science UK Ltd)
SDS (Sigma,L4390)
2-머캅토에탄올 (Sigma, M6250)
브로모페놀 블루 (Sigma, B5525)
폰소 에스 (Ponceau S) (Sigma, P3504)
트리스 염기 (TRIMA base, Sigma, T1503)
글리신 (Sigma, G7403)
메탄올 (Fisher Scientific UK. Cat. No.M/3950/21)
건조된 밀크 분말 (MarvelTM, Premier Brands UK Ltd.)
인간 재조합 IGF-1 동물/배지 등급 (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Cat No. IU 100).
인간 재조합 EGF (Promega Corporation, WI, USA. Cat. No.G5021)
완전 성장 배지
RPMI 1640, 10% FCS, 2mM 글루타민
결핍 배지
페놀 레드, 1% 차콜/덱스트란 스트리핑된 FCS, 2mM 글루타민이 없는 RPMI 1640 배지
시험 화합물
화합물을 먼저 DMSO에 lOmM으로 용해시키고, 이어서 페놀 레드 ＋ 1% FCS ＋ 2mM 글루타민이 없는 RPMI 1640 배지에서 희석하여 분석 웰의 1-0.00045% DMSO 최종 농도가 100 내지 0.045μM의 범위가 되게 하였다.
웨스턴(Western) 전이 완충액
50mM 트리스 염기, 40mM 글리신, 0.04% SDS, 20% 메탄올
Laemmli 완충액 ×2:
100mM 트리스-HCl pH6.8, 20% 글리세롤, 4% SDS
샘플 완충액 ×4:
200mM 2-메캅토에탄올, 증류수에서 0.2% 브로모페놀 블루.
1차 항체
래빗(Rabbit) 항-인간 IGF-1Rβ (Santa Cruz Biotechnology Inc., USA, Cat. No sc-713)
래빗 항-인슐린/IGF-lR [pYpY1162/1163] 이중 포스포특이적 (Dual Phosphospecific) (BioSource International Inc, CA, USA. Cat No. 44-8041)
마우스 항-PKBα/Akt (Transduction Laboratories, KY, USA. Cat. No. P67220)
래빗 항-포스포-Akt (Ser473) (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No. #9271)
래빗 항-p44/p42 MAP 키나제 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No. #9102)
래빗 항-포스포 p44/p42 MAP 키나제 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No. #9101)
마우스 항-액틴 클론 AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700)
항체 희석
항체 PBST에서 희석 PBST에서 2차 항체
IGFR 5% 밀크로 1:200 5% 밀크로 항-래빗
포스포-IGFR 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-래빗
Akt 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-마우스
포스포-Akt 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-래빗
MAPK 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-래빗
포스포-MAPK 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-래빗
액틴 5% 밀크로 1:1000 5% 밀크로 항-마우스

2차 항체
고우트(Goat) 항-래빗, HRP 연결 (Cell Signalling Technology Inc, MA, USA. Cat. No. #7074)
양-항-마우스 IgG HRP-컨쥬게이트 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd. Cat. No. NXA931)
항-래빗을 PBST + 5% 밀크에서 1:2000으로 희석
항-마우스를 PBST + 5% 밀크에서 1:5000으로 희석
a.ii) 분석 프로토콜
세포 처리
MCF-7 세포를 24 웰 플레이트에 완전 성장 배지 1㎖에 1 × 105 세포/웰로 도말하였다. 플레이트를 24시간 동안 배양하여 세포가 정착되게 하였다. 배지를 제거하였으며 플레이트를 PBS 2ml/웰로 부드럽게 3회 세척하였다. lml의 결핍 배지를 각 웰에 첨가하였으며 플레이트를 24시간 동안 배양하여 혈청이 세포에 결핍되게 하였다.
이후 25㎕의 각 화합물 희석물을 첨가하였으며 세포 및 화합물을 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 화합물의 배양 30분 후, 25㎕의 IGF (최종 농도 20ng/ml가 되도록) 또는 EGF (최종 농도 0.1 ng/ml이 되도록)를 각 웰에 적절히 첨가하였으며 IGF 또는 EGF로 37℃에서 5분 동안 세포를 배양하였다. 배지를 제거하였으며 (피펫팅으로) 이후 100㎕의 2× Laemmli 완충액을 첨가하였다. 세포가 수확될 때까지 플레이트를 4℃에서 저장하였다. (Laemmli 완충액을 세포에 첨가한 후 2시간 이내에 수확이 발생하여야 한다)
세포를 수확하기 위해, 피펫을 반복해서 들어 올려 Laemmli 완충액/cell 혼합물을 제거하고 1.5ml 에펜도르프(Eppendorf) 튜브내로 전달시켰다. 수확된 세포 용혈물은 필요할 때까지 -20℃로 저장되었다. 각 용혈물의 단백질 농도는 DC 단백질 분석 키트 (Bio-Rad Laboratories, USA, 제조업자의 지시에 따름)를 사용하여 측정될 수 있다.
웨스턴 블럿 기술
4×샘플 완충액으로 세포 샘플을 제조하였고, 21 게이지(gauge) 니들(needle)로 시린징(syringe)하였으며 5분 동안 끓였다. 샘플을 동일한 부피 및 분자량 래더(ladder)에서 4-12% 비스-트리스 젤 (Invitrogen BV, The Netherlands) 상에 로딩하였으며 젤을 제조업자의 지시에 따라 제공된 용액으로 Xcell SureLock TM Mini-Cell 장치 (Invitrogen)에 작동시켰다. 젤을 Hybond C ExtraTM 멤브레인 (Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)상에 1시간 동안 30볼트로 Xcell SureLock TM Mini-Cell 장치로, 웨스턴 전이 완충액을 사용하여 블로팅하였다. 블로팅된 멤브레인을 전이된 단백질이 가시화되도록 0.1% 폰소 에스로 염색하였으며 이후 분자량 표준에 따라 다중 항체 인큐베이션에 수평하게 스트립을 잘랐다. 분리된 스트립은 IGF-1R, Akt, MAPK 및 액틴 대조군의 검출에 사용되었다.
멤브레인을 실온에서 1시간 동안 PBST + 5% 밀크 용액에서 차단하였다. 이후 멤브레인을 4 웰 플레이트에서 3ml 1차 항체 용액내로 위치시켰으며 플레이트를 4℃에서 밤새 배양시켰다. 멤브레인을 5ml PBST에서, 각 웰에 5분 동안 3회씩 세척 하였다. HRP-컨쥬게이트 2차 항체 용액을 제조하였으며 멤브레인 당 5ml가 첨가되었다. 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 교반시키면서 배양하였다. 멤브레인을 5ml PBST로, 각 세척에 5분 동안 3회 세척하였다. ECL 용액 (SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science UK Ltd)을 제조하였으며 1분 동안 (제조업자의 지시에 따라) 배양하였고, 이어서 감광 필름에 노출시키고 현상하였다.
실시예의 화합물은 상기 시험에서 IC50이 20μM 이하임을 확인하였다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물:
    [화학식 (I)]
    Figure 112009025551528-pct00025
    여기서
    R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR5R6, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)mC1-C6알킬, -C(O)NR7R8, -SO2NR7aR8a, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 내지 6-원 고리로서, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR9R10, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)nC1-C6알킬, -C(O)NR11R12 및 -SO2NR11aR12a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되는 것인 5- 내지 6-원 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R2는 할로겐, 히드록실 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 C1-C4알킬기를 나타내고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내며;
    R4는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐, 아미노, 히드록실 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, 니트로, 시아노, -NR13R14, 카르복실, 히드록실, C2-C6알케닐, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알킬카르보닐, C1-C4알킬카르보닐아미노, 페닐카르보닐, -S(O)pC1-C4알킬, -C(O)NR15R16 및 -SO2NR15aR16a로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R7a 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R8a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R11a 및 R12a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R11a 및 R12a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R13 및 R14는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15 및 R16은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하며;
    R15a 및 R16a는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬을 나타내거나, 또는 R15a 및 R16a는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 히드록실로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐, -C(O)NR7R8, C1-C6알콕시카르보닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함할 수 있는 불포화 5- 내지 6-원 고리로서, 그 고리 자체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 (각각은 할로겐으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환될 수 있음), 할로겐 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 5- 내지 6-원 고리로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 여기서 R7 및 R8 은 둘 다 수소이거나 또는 R7 및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 포화 헤테로 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 피리딜, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 또는 티에닐을 나타내며; 상기 피리딜, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤일 및 티에닐은 메틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 메톡시, 클로 로, 브로모, 카르바모일, 메톡시카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 페닐 및 피리딜로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환되며; 상기 페닐 또는 피리딜은 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 및 시아노로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 C1-C4알킬기를 나타내는 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는 수소 또는 할로겐을 나타내는 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 질소로부터 선택된 1 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 5-원 헤테로 방향족 고리를 나타내며, 그 고리는 C1-C6알킬 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, R4에서, 5-원 헤테로 방향족 고리는 피라졸일이며, 그 고리 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, t-부틸 및 시클로프로필로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 필요에 따라 치환된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 2-메톡시피리드-5-일, 2-시아노피리드-5-일, 3-브로모피리드-5-일, 3-(피리드-2-일)피리드-5-일, 4-(피리드-2-일)피리드-2-일, 3-클로로피리드-2-일, 3-메틸피리드-2-일, 6-메틸피리드-2-일, 5,6-디메틸피리드-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 3-메틸이소옥사졸-5-일, 5-메틸이소옥사졸-3-일, 3-이소프로필이소옥사졸-5-일, 3-메톡시카르보닐이소옥사졸-5-일, 3-(히드록시메틸)이소옥사졸-5-일, 3-카르바모일이소옥사졸-5-일, 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)이소옥사졸-5-일, 3-페닐이소옥사졸-5-일, 3-(피리드-2-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시피리드-3-일)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(3-메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-에톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-트리플루오로메톡시페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-클로로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-브로모페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-메틸페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일, 3-(2-시아노페닐)이소옥사졸-5-일, 5-메틸피라졸-4-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 5-메틸푸르-2-일, 피라진-2-일, 2-메틸피라진-5-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 1-메틸피롤-2-일 및 티엔-3-일을 나타내고;
    R2는 메틸, 에틸 및 프로필을 나태내며;
    R3은 수소, 클로로 또는 브로모를 나타내며;
    R4는 5-메틸피라졸-3-일, 5-에틸피라졸-3-일, 5-이소프로필피라졸-3-일, 5-프로필피라졸-3-일, 5-t-부틸피라졸-3-일 및 5-시클로프로필피라졸-3-일을 나타내는 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  9. 5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-(3-페닐이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-(3-피리드-2-일이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-(3-피리드-2-일이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-[3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-[3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-[3-(2-플루오로페닐)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-4-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-(피리드-2-일메틸아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일메틸아미노)-4-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-클로로-2-[3-(피리드-2-일)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘,
    5-브로모-2-[3-(피리드-2-일)이소옥사졸-5-일메틸아미노]-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘, 및
    5-브로모-2-(3-브로모피리드-5-일메틸아미노)-4-(5-t-부틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘
    으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  10. (i) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
    [화학식 (II)]
    Figure 112009025551528-pct00026
    [화학식 (III)]
    H2N-R2-R1
    여기서 L1은 이탈기를 나타내며, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
    (ii) 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
    [화학식 (IV)]
    Figure 112009025551528-pct00027
    [화학식 (V)]
    H2N-R4
    여기서, L2는 이탈기를 나타내며, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
    (iii) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 단계로서,
    [화학식 (VI)]
    Figure 112009025551528-pct00028
    [화학식 (VII)]
    Figure 112009025551528-pct00029
    여기서 R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 산소 원자를 나타내며 q는 1이거나, 또는 X는 질소 원자를 나타내며 q는 2이고, 각 R20은 독립적으로 C1-C6알킬기를 나타내며 R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 단계; 또는
    (iv) R4가 치환된 피라졸일을 나타낼 때, 화학식 (VIII)의 화합물을 히드라진과 반응시키는 단계로서,
    [화학식 (VIII)]
    Figure 112009025551528-pct00030
    여기서, R21은 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내며, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 단계;
    및, 필요에 따라, 단계 (i), (ii), (iii) 또는 (iv) 이후, 다음의 하나 또는 그 이상을 수행하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    ·얻어진 화합물을 제1항에 따른 화합물로 전환시키는 단계,
    ·그 화합물의 약학적 허용 염 또는 용매화물을 형성하는 단계.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서, R1에서, 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리는 티에닐, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피롤일, 푸라닐, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리딜로부터 선택된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  19. 제1항에 있어서, R1에서, 5- 또는 6-원 헤테로 방향족 고리는 티에닐, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피롤일, 푸라닐, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피라지닐 및 피리딜로부터 선택된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  20. 제1항에 있어서, R1에서, 불포화 5- 내지 6-원 고리는 페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 티에닐, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피롤일, 푸라닐, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리딜로부터 선택된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  21. 제1항에 있어서, R1에서, 불포화 5- 내지 6-원 고리는 페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 티에닐, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피롤일, 푸라닐, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 피라지닐 및 피리딜로부터 선택된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서, R3는 할로겐 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  23. 제1항에 있어서, R4에서, 5-원 헤테로 방향족 고리는 티에닐, 피라졸일, 이소옥사졸일, 티아디아졸일, 피롤일, 푸라닐, 티아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일 및 이미다졸일으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  24. 제1항에 있어서, R4에서 5-원 헤테로 방향족 고리는 피라졸일인 것인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 염 또는 용매화물.
  25. 삭제
  26. 삭제
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