ES2323125T3 - Derivados de pirimidina como moduladores del receptor del factor-1 de crecimiento de tipo insulina (igf-i). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccio-nado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR5 R6 , carboxi-lo, hidroxilo, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, fenilcarbonilo, -S(O)malquilo C1-C6, -C(O)NR7 R8 , -SO2NR7a R8a , y un anillo insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (pu-diendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR 9 R 10 , carboxilo, hidroxilo, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, fenilcarbonilo, -S(O)nalquilo C1-C6, -C(O)NR11 R12 y -SO2NR11a R12a ; m es 0, 1 ó 2 n es 0, 1 ó 2; R2 representa un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3; R3 representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; R4 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado en-tre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con al menos un susti-tuyente seleccionado entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno, nitro, ciano, -NR13 R14 , carboxilo, hidroxilo, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, fenilcarbonilo, -S(O)palquilo C1-C4, -C(O)NR15 R16 y -SO2NR15a R16a ; ...
Description
Derivados de pirimidina como moduladores del
receptor del factor-1 de crecimiento de tipo
insulina (IGF-I).
La presente invención se refiere a derivados de
pirimidina, a un proceso para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, a un proceso para preparar las
composiciones farmacéuticas y a su uso en terapia.
El eje del factor de crecimiento de tipo
insulina (IGF, por sus siglas en inglés) consiste en ligandos,
receptores, proteínas de unión y proteasas. Los dos ligandos,
IGF-I e IGF-II, son péptidos
mitogénicos que producen señales por interacción con el receptor
del factor de crecimiento del tipo insulina de tipo 1
(IGF-1R), un receptor de la superficie celular
hetero-tetramérico. La unión de cualquier ligando
estimula la activación de un dominio de tirosina cinasa en la
región intracelular de la cadena \beta y da como resultado la
fosforilación de varios restos de tirosina dando como resultado el
reclutamiento y activación de diversas moléculas de señalización.
Se ha demostrado que el dominio intracelular transmite señales para
mitogénesis, supervivencia, transformación y diferenciación en
células. La estructura y la función del IGF-1R han
sido revisadas por Adams et al (Cellular and Molecular Life
Sciences, 57, 1.050-1.093, 2.000). El
IGF-IIR (también conocido como receptor de manosa
6-fosfato) no presenta dicho dominio de cinasa y no
produce señal de mitogénesis, pero puede actuar regulando la
disponibilidad de ligando en la superficie celular, contrarrestando
el efecto del IGF-1R. La disponibilidad de control
de las proteínas de unión al IGF (IGFBP, por sus siglas en inglés)
del IGF circulante y la liberación de IGF de éstas pueden estar
mediadas por escisión proteolítica. Estos otros componentes del eje
IGF han sido revisados por Collett-Solberg y Cohen
(Endocrine, 12, 121-136,
2.000).
2.000).
Hay considerables pruebas que relacionan la
señalización del IGF con la transformación celular y el comienzo y
la evolución de los tumores. Se ha identificado el IGF como el
principal factor de supervivencia que protege de la muerte celular
inducida por oncogenes (Harrington et al, EMBO J, 13,
3.286-3.295, 1.994). Se ha demostrado que las
células que carecen de IGF-IR son resistentes a la
transformación por diversos oncogenes diferentes (incluyendo
antígeno SV40T y ras) que transforman eficazmente las
correspondientes células de tipo silvestre (Sell et al.,
Mol. Cell Biol., 14, 3604-12, 1994). Se ha descrito
la regulación positiva de componentes del eje IGF en diversas
líneas celulares y tejidos tumorales, en particular tumores de mama
(Surmacz, Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia, 5,
95-105, 2.000), próstata (Djavan et al, World
J. Urol., 19, 225-233, 2.001 y O'Brien et
al, Urology, 58, 1-7, 2.001) y colon (Guo et
al, Gastroenterology, 102, 1,101-1,108, 1.992).
A la inversa, se ha implicado IGF-IIR como un
supresor de tumores y se elimina en algunos tumores malignos
(DaCosta et al, Journal of Mammary Gland Biology &
Neoplasia, 5, 85-94, 2.000). Hay un número creciente
de estudios epidemiológicos que relacionan el IGF circulante
incrementado (o relación incrementada de IGF-1 a
IGFBP3) con riesgo de cáncer (Yu and Rohan, J. Natl. Cancer Inst.,
92, 1.472-1.489, 2.000). Los modelos de ratones
transgénicos también implican señalización de IGF en el comienzo de
la proliferación celular tumoral (Lamm and Christofori, Cancer Res.
58, 801-807, 1.998, Foster et al, Cancer
Metas. Rev., 17, 317-324, 1.998 y DiGiovanni et
al, Proc. Natl. Acad. Sci., 97, 3.455-3.460,
2.000).
Diversas estrategias in vitro e in
vivo han proporcionado la prueba principal de que la inhibición
de señalización de IGF-IR invierte el fenotipo
transformado e inhibe el crecimiento celular tumoral. Éstas
incluyen anticuerpos neutralizadores (Kalebic et al Cancer
Res., 54, 5531-5534, 1994), oligonucleótidos
antisentido (Resnicoff et al, Cancer Res., 54,
2218-2222, 1994), oligonucleótidos formadores de
triple hélice (Rinninsland et al, Proc. Natl. Acad. Sci.,
94, 5854-5859, 1997), ARNm antisentido (Nakamura
et al, Cancer Res., 60, 760-765, 2000) y
receptores negativos dominantes (D'Ambrosio et al., Cancer
Res., 56, 4013-4020, 1996). Los oligonucleótidos
antisentido han demostrado que la inhibición de la expresión de
IGF-1R da como resultado la inducción de muerte
celular programada en células in vivo (Resnicoff et
al, Cancer Res., 55, 2.463-2.469, 1.995) y se
han llevado al hombre (Resnicoff et al, Proc. Amer. Assoc.
Cancer Res., 40 Abs 4.816, 1.999). Sin embargo, ninguna de estas
propuestas es atractiva en particular para el tratamiento de una
enfermedad con tumores sólidos, principal.
Puesto que la señalización de IGF incrementada
está implicada en el crecimiento y la supervivencia de células
tumorales y bloquear la función de IGF-1R puede
invertir esto, la inhibición del dominio de la tirosina cinasa de
IGF-1R es un tratamiento apropiado por el que tratar
el cáncer. Estudios in vitro e in vivo con el uso de
variantes de IGF-1R negativas dominantes soportan
esto. En particular, una mutación puntual en el sitio de unión de
ATP que bloquee la actividad de la tirosina cinasa del receptor, ha
resultado eficaz en la prevención de crecimiento celular de tumores
(Kulik et al, Mol. Cell. Biol., 17,
1.595-1.606, 1.997). Varias partes de las pruebas
implican que las células normales son menos susceptibles de muerte
celular programada causada por inhibición de señalización de IGF,
indicando que es posible un margen terapéutico con dicho tratamiento
(Baserga, Trends Biotechnol., 14, 150-2, 1996).
Hay pocos informes de inhibidores de tirosina
cinasa de IGF-1R selectivos. Parrizas et al.
describen tirfostinas que presentan alguna eficacia in vitro e
in vivo (Parrizas et al., Endocrinology,
138:1.427-33 (1.997)). Estos compuestos presentaron
potencia y selectividad moderadas sobre el receptor de insulina.
Telik Inc. han descrito heteroaril-arilureas con
selectividad sobre receptores de insulina pero la potencia contra
células tumorales in vitro es aún moderada (Solicitud de
Patente Internacional PCT Publicada Nº WO 00/35.455). Los
documentos WO 0164656 y WO 0039101 describen derivados de pirimidina
y su utilidad como agentes contra el cáncer.
\newpage
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino (-NH_{2}), hidroxilo y trifluorometilo),
halógeno, nitro, ciano, -NR^{5}R^{6}, carboxilo, hidroxilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -SO_{2}NR^{7a}R^{8a}, y
un anillo insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al
menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino (-NH_{2}), hidroxilo y trifluorometilo),
halógeno, nitro, ciano, -NR^{9}R^{10}, carboxilo, hidroxilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n}alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{11}R^{12} y -SO_{2}NR^{11a}R^{12a};
-S(O)_{n}alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)NR^{11}R^{12} y -SO_{2}NR^{11a}R^{12a};
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y
alcoxi C_{1}-C_{3};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o
trifluorometilo;
R^{4} representa un anillo heteroaromático de
5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino (-NH_{2}), hidroxilo y trifluorometilo),
halógeno, nitro, ciano, -NR^{13}R^{14}, carboxilo, hidroxilo,
alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{p}alquilo C_{1}-C_{4},
-C(O)NR^{15}R^{16} y
-SO_{2}NR^{15a}R^{16a};
p es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{5} y R^{6} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{7} y R^{8} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{7a} y R^{8a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{7a} y R^{8a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{9} y R^{10} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{9} y R^{10} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{11} y R^{12} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{11a} y R^{12a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{11a} y R^{12a} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{13} y R^{14} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{15} y R^{16} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros; y
cada uno de R^{15a} y R^{16a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{15a} y R^{16a} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
En el contexto de la presente solicitud, a menos
que se indique otra cosa, un grupo sustituyente alquilo o un resto
alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.
Cuando R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8}, o R^{7a} y
R^{8a}, o R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, o R^{11a} y
R^{12a}, o R^{13} y R^{14}, o R^{15} y R^{16}, o
R^{15a} y R^{16a} representan un heterociclo saturado, debe
entenderse que el único heteroátomo presente es el átomo de
nitrógeno al que se unen R^{5} y R^{6}, o R^{7} y R^{8}, o
R^{7a} y R^{8a}, o R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12} o
R^{11a} y 2^{12a}, o R^{13} y R^{14}, o R^{15} y
R^{16}, o R^{15a} y R^{16a}. En la definición de R^{1}, debe
apreciarse que el anillo insaturado de 5 a 6 miembros puede tener
propiedades alicíclicas o aromáticas.
Los ejemplos de "alquilo
C_{1}-C_{6}" y "alquilo
C_{1}-C_{4}" incluyen metilo, etilo,
isopropilo y t-butilo. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}" incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos
de "alcoxi C_{1}-C_{6}" y "alcoxi
C_{1}-C_{3}" incluyen metoxi, etoxi y
propoxi. Los ejemplos de "alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}" incluyen formamido, acetamido y
propionilamino. Los ejemplos de "S(O)_{m}alquilo
C_{1}-C_{6}" donde m es de 0 a 2 incluyen
metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y
etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquilcarbonilo
C_{1-}C_{6}" incluyen propionilo y acetilo. Son ejemplos de
"alquenilo C_{2}-C_{6}" vinilo, alilo y
1-propenilo. Son ejemplos de "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Un "anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno,
oxígeno y azufre" es un anillo monocíclico, aromático, totalmente
insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los que al menos uno es un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que
puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido a
carbono o nitrógeno. Adecuadamente, un "anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, oxígeno y azufre" es piridilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo; pirrolilo y tienilo.
Un "anillo insaturado de 5 a 6 miembros que
puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre" es un anillo monocíclico, total o
parcialmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales
opcionalmente al menos uno es un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar, a menos que se
indique otra cosa, unido a carbono o nitrógeno. Adecuadamente, un
"anillo insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al
menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre" es fenilo o piridilo.
Un "anillo heteroaromático de 5 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre" es un anillo monocíclico, aromático,
totalmente insaturado, que contiene 5 átomos de los que al menos
uno es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, que puede estar, a menos que se especifique lo contrario,
unido a carbono o nitrógeno. Adecuadamente, un "anillo
heteroaromático de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre" es
pirazolilo.
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un
heteroátomo en el anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos en el anillo, independientemente) seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos
heteroaromáticos incluyen tienilo (por ejemplo,
3-tienilo), pirazolilo (por ejemplo,
4-pirazolilo), isoxazolilo (por ejemplo,
5-isoxazolilo), tiadiazolilo, pirrolilo (por
ejemplo, 2-pirrolilo), furanilo (2- o
3-furanilo), tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo),
pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), piridazinilo
(por ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidinilo (por
ejemplo, 4- o 5-pirimidinilo) y piridilo (2-, 3- o
4-piridilo).
En R^{1}, el anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes,
independientemente) seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, - terc-butilo, n-pentilo
o n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
particularmente C_{1}-C_{4} (tal como metoxi,
etoxi, n-propoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi) (estando cada uno de los grupos
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno (tal
como flúor, cloro bromo o yodo), amino, hidroxilo y
trifluorometilo), halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo),
nitro, ciano, -NR^{5}R^{6}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, particularmente
C_{2}-C_{4} (tal como etenilo), cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), alquilcarbonilo C_{1}-C_{6},
particularmente C_{1}-C_{4} (tal como
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino), fenilcarbonilo, -S(O)_{m}alquilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-SO_{2}NR^{7a}R^{8a}, y un anillo de 5 a 6 miembros
insaturado, opcionalmente sustituido, que puede comprender al menos
un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos en el anillo, independientemente) seleccionado
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los ejemplos del anillo insaturado de 5 a 6
miembros incluyen fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, tienilo
(por ejemplo, 3-tienilo), pirazolilo (por ejemplo,
4-pirazolilo), isoxazolilo (por ejemplo,
5-isoxazolilo), tiadiazolilo, pirrolilo (por
ejemplo, 2-pirrolilo), furanilo (2- o
3-furanilo), tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo), pirazinilo
(por ejemplo, 2-pirazinilo), piridazinilo (por
ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidinilo (por
ejemplo, 4- o 5-pirimidinilo) y piridilo (2-, 3- o
4-piridilo). El anillo puede estar opcionalmente
sustituido a su vez con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno,
dos, tres o cuatro sustituyentes, independientemente) seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
particularmente C_{1}-C_{4} (tal como metoxi,
etoxi, n-propoxi; n-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi) (estando cada uno de los grupos
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno (tal
como flúor, cloro bromo o yodo), amino, hidroxilo y
trifluorometilo), halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo),
nitro, ciano, -NR^{9}R^{10}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, particularmente
C_{2}-C_{4} (tal como etenilo), cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), alquilcarbonilo C_{1}-C_{6},
particularmente C_{1}-C_{4} (tal como
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino),
fenilcarbonil-S(O)_{n}alquilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4},
-C(O)NR^{11}R^{12} y
-SO_{2}NR^{11a}R^{12a}.
Los valores particulares de los grupos variables
son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea
apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones descritas antes o a continuación en la presente
memoria.
En una realización de la invención, R^{1}
representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende
uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno y
oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano,
-NR^{5}R^{6}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -SO_{2}NR^{7a}R^{8a}, y
un anillo insaturado de 6 miembros que puede comprender un átomo de
nitrógeno en el anillo, estando el anillo opcionalmente sustituido
a su vez con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano,
-NR^{9}R^{10}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n}alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)NR^{11}R^{12} y
-SO_{2}NR^{11a}R^{12a}.
En una realización adicional de la invención,
R^{1} representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre
nitrógeno y oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, fenilo y piridilo,
estando cada uno de los grupos sustituyentes fenilo y piridilo
opcionalmente sustituido a su vez con al menos un sustituyente
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y halógeno.
En un aspecto adicional, R^{1} representa un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno; oxígeno y azufre, estando
el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre hidroxilo), halógeno, -C(O)NR^{7}R^{8},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, y un anillo
insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, estando el
anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno), halógeno y ciano; donde R^{7} y R^{8} son los
dos hidrógeno o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6
miembros.
En otro aspecto adicional, R^{1} representa
piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo y tienilo; estando dichos
piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo y tienilo opcionalmente
sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre metilo,
isopropilo, hidroximetilo, metoxi, cloro, bromo, carbamoílo,
metoxicarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo, fenilo y
piridilo; estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre metilo,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fluoro, cloro,
bromo y ciano.
En otro aspecto adicional, R^{1} representa
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
2-metoxipirid-5-ilo,
2-cianopirid-5-ilo,
3-bromopirid-5-ilo,
3-(pirid-2-il)pirid-5-ilo,
4-(pirid-2-il)pirid-2-ilo,
3-cloropirid-2-ilo,
3-metilpirid-2-ilo,
6-metilpirid-2-ilo,
5,6-dimetilpirid-2-ilo,
imidazol-4-ilo,
imidazol-5-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
3-isopropilisoxazol-5-ilo,
3-metoxicarbonilisoxazol-5-ilo,
3-(hidroximetil)isoxazol-5-ilo,
3-carbamoilisoxazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-fenilisoxazol-5-ilo,
3-(pirid-2-il)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-etoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-trifluorometoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-clorofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-bromofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metilfenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-cianofenil)isoxazol-5-ilo,
5-metilpirazol-4-ilo,
fur-2-ilo,
fur-3-ilo,
5-metilfur-2-ilo,
pirazin-2-ilo,
2-metilpirazin-5-ilo,
piridazin-3-ilo,
pirimidin-4-ilo,
1-metilpirrol-2-ilo
y tien-3-ilo.
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes, independientemente) seleccionado entre halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo y alcoxi
C_{1}-C_{3} (por ejemplo, metoxi, etoxi y
n-propoxi).
En una realización de la invención, R^{2}
representa CH_{2} o (CH_{2})_{2}.
En una realización adicional, R^{2} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
En una realización adicional, R^{2} representa
metilo, etilo y propilo.
R^{3} representa hidrógeno, halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) o trifluorometilo.
En una realización de la invención, R^{3}
representa cloro o bromo.
En una realización adicional R^{3} representa
hidrógeno o halógeno.
En una realización adicional, R^{3} representa
hidrógeno, cloro o bromo.
R^{4} representa un anillo heteroaromático de
5 miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un
heteroátomo en el anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos en el anillo, independientemente) seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de anillos incluyen
tienilo (por ejemplo, 3-tienilo), pirazolilo (por
ejemplo, 4-pirazolilo), isoxazolilo (por ejemplo,
5-isoxazolilo), tiadiazolilo, pirrolilo (por
ejemplo, 2-pirrolilo), furanilo (2- o
3-furanilo), tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo).
El anillo heteroaromático de 5 miembros en
R^{4} está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes,
independientemente) seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
C_{1}-C_{4} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alcoxi C_{1}-C_{6},
particularmente C_{1}-C_{4} (tal como metoxi,
etoxi, n-propoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi o
n-hexoxi) (estando cada uno de los grupos
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno (tal
como flúor, cloro bromo o yodo), amino, hidroxilo y
trifluorometilo), halógeno (tal como flúor, cloro, bromo o yodo),
nitro, ciano, -NR^{13}R^{14}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, particularmente
C_{2}-C_{4} (tal como etenilo), cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{3} (tal como metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), alquilcarbonilo C_{1}-C_{4},
particularmente C_{1}-C_{3} (tal como
metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo o n-butilcarbonilo),
alquilcarbonilamino C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{3} (tal como metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino), fenilcarbonilo, -S(O)_{p}alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2},
-C(O)NR^{15}R^{16} y
-SO_{2}NR^{15a}R^{16a}.
En una realización de la invención, R^{4}
representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende
uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno y
oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro, ciano,
-NR^{13}R^{14}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{p}alquilo C_{1}-C_{4},
-C(O)NR^{15}R^{16} y
-SO_{2}NR^{15a}R^{16a}.
En una realización adicional de la invención,
R^{4} representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que
comprende dos átomos de nitrógeno en el anillo, estando el anillo
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
En una realización adicional, R^{4} representa
un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, estando el anillo
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
En otra realización adicional, R^{4}
representa pirazolilo, estando el anillo opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre metilo, etilo,
isopropilo, propilo, t-butilo y ciclopropilo.
En otra realización adicional, R^{4}
representa
5-metilpirazol-3-ilo,
5-etilpirazol-3-ilo,
5-isopropilpirazol-3-ilo,
5-propilpirazol-3-ilo,
5-t-butilpirazol-3-ilo y
5-ciclopropilpirazol-3-ilo.
Cada uno de R^{5} y R^{6} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{5} y R^{6} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4
a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
Cada uno de R^{7} y R^{8} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{7} y R^{8} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4
a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o piperidinilo).
Cada uno de R^{7a} y R^{8a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{7a} y R^{8a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
\newpage
Cada uno de R^{9} y R^{10} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{9} y R^{10} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
Cada uno de R^{11} y R^{12} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
Cada uno de R^{11a} y R^{12a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{11a} y R^{12a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
Cada uno de R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{13} y R^{14} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
Cada uno de R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{15} y R^{16} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
Cada uno de R^{15a} y R^{16a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, particularmente
C_{1}-C_{2} (tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o terc-butilo) o cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo), o R^{15a} y R^{16a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros (tal como pirrolidinilo o
piperidinilo).
En una realización de la invención, se
proporciona un subconjunto de compuestos de fórmula (I), y sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, donde:
- \quad
- R^{1} representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno y oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{3}, piridilo, y fenilo opcionalmente sustituido con metoxi;
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{2};
- \quad
- R^{3} representa cloro o bromo; y
- \quad
- R^{4} representa pirazolilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{4} y ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
anteriormente) en la que:
- \quad
- R^{1} representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo), halógeno, -C(O)NR^{7}R^{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, y un anillo insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, estando el anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno), halógeno y ciano; donde R^{7} y R^{8} son los dos hidrógeno o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros.
- \quad
- R^{2} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R^{3} representa hidrógeno o halógeno; y
- \quad
- R^{4} representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, estando el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha representado
anteriormente) en la que:
- \quad
- R^{1} representa pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 2-metoxipirid-5-ilo, 2-cianopirid-5-ilo, 3-bromopirid-5-ilo, 3-(pirid-2-il)pirid-5-ilo, 4-(pirid-2-il)pirid-2-ilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 6-metilpirid-2-ilo, 5,6-dimetilpirid-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 3-isopropilisoxazol-5-ilo, 3-metoxicarbonilisoxazol-5-ilo, 3-(hidroximetil)isoxazol-5-ilo, 3-carbamoilisoxazol-5-ilo, 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)isoxazol-5-ilo, 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-(pirid-2-il)isoxazol-5-ilo, 3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-ilo, 3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-ilo, 3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-etoxifenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-trifluorometoxifenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-clorofenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-bromofenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-metilfenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilo, 3-(2-cianofenil)isoxazol-5-ilo, 5-metilpirazol-4-ilo, fur-2-ilo, fur-3-ilo, 5-metilfur-2-ilo, pirazin-2-ilo, 2-metilpirazin-5-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo y tien-3-ilo.
- \quad
- R^{2} representa metilo, etilo y propilo;
- \quad
- R^{3} representa hidrógeno, cloro o bromo; y
- \quad
- R^{4} representa 5-metilpirazol-3-ilo, 5-etilpirazol-3-ilo, 5-isopropilpirazol-3-ilo, 5-propilpirazol-3-ilo,5-t-butilpi- razol-3-ilo y 5-ciclopropilpirazol-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-isopropilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-fenilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-[3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-[3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-pirid-2-ilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-pirid-2-ilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(2-fur-2-iletilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(pirid-3-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(pirid-3-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(pirid-2-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(pirid-3-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-[2-(imidazol-4-iletil)amino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(pirid-2-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-[2-(pirid-2-il)etilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-[2-(pirid-3-il)etilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-yamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(5-metilpirazin-2-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(pirid-3-ilmetilamino)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, son
compuestos particulares de la invención uno cualquiera de los
Ejemplos 3, 5, 8, 9, 11, 12, 34, 39, 40, 41, 47, 48, 68, 70 y 79 o
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de uno cualquiera de
los mismos.
En otro aspecto de la invención, son compuestos
particulares de la invención uno cualquiera de los Ejemplos o sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
La presente invención proporciona además un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- \quad
- en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi) y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III), H_{2}N-R^{2}-R^{1}, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I); o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
- \quad
- en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi) y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V), H_{2}N-R^{4}, en la que R^{4} es como se ha definido en la fórmula (I); o
(iii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
- \quad
- en la que X representa un átomo de oxígeno y q es 1 o X representa un átomo de nitrógeno y q es 2, cada R^{20} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I); o
(iv) cuando R^{4} representa un pirazolilo
sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- \quad
- en la que R^{21} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) con hidrazina;
\vskip1.000000\baselineskip
y opcionalmente después de (i), (ii), (iii) o
(iv), realizar uno o más de los siguientes:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Los procesos (i) y (ii) pueden realizarse
convenientemente como se indica a continuación:
- a)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarbono aromático tal como tolueno o N-metil pirrolid-2-ona, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, particularmente a la temperatura de reflujo; o
- b)
- en condiciones de Buchwald convencionales (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc.,118, 7,215; J. Am. Chem. Soc.,119, 8,451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido potásico, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.
El proceso (iii) puede realizarse
convenientemente en un disolvente adecuado tal como
N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el
intervalo de 100-200ºC, en particular en el
intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza
preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por
ejemplo, metóxido de sodio o carbonato de potasio.
El proceso (iv) puede realizarse en un
disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como metanol o
butanol a una temperatura en el intervalo de
50-120ºC, en particular en el intervalo de
70-100ºC.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII) y (VIII) están disponibles en el mercado, son
conocidos en la bibliografía o pueden prepararse usando técnicas
conocidas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en otros compuestos de fórmula (I) usando procedimientos
convencionales. Los ejemplos de los tipos de reacciones de
conversión que pueden usarse incluyen introducción de un
sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y
oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de
reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica
química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución
aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido
nítrico concentrado; la introducción de un grupo acilo usando, por
ejemplo, un haluro de acrilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro
de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de
un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis
(tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts;
y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares
de reacciones de reducción incluyen la reducción de un grupo nitro a
un grupo amino por hidrogenación catalítica con un catalizador de
níquel o por tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; y los ejemplos particulares de
reacciones de oxidación incluyen oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos de la presente invención puede ser necesario
proteger algunos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o
amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante
grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula
(I) puede implicar, en diversas etapas, la adición y la eliminación
de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1,973) y
"Protective Groups in Organic Syntesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience
(1.991).
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden
convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como sal
sódica o potásica.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisoméricas. Debe entenderse que la invención
incluye el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos
(incluyendo atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y
mezclas de los mismos, incluyendo los racematos. El uso de
tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente
invención. Por ejemplo, cuando R^{4} es pirazolilo;
piraxolil-5-ilo y
pirazolil-3-ilo son tautómeros del
mismo compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como sustancias farmacéuticas, en particular como moduladores o
inhibidores de la actividad del receptor del factor de crecimiento
de tipo insulina 1 (IGF-1R), y pueden usarse en el
tratamiento de enfermedades/afecciones proliferativas e
hiperproliferativas, cuyos ejemplos incluyen los siguientes
cánceres:
- (1)
- carcinoma, incluyendo el de: vejiga, cerebro, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, próstata, estómago, cuello del útero, tiroides y piel;
- (2)
- tumores hematopoyéticos de linaje de los linfocitos, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett;
- (3)
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica y leucemia promielocítica;
- (4)
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma y
- (5)
- otros tumores, incluyendo: melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son especialmente
útiles en el tratamiento de tumores de mama y próstata.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente,
para uso en terapia.
En un aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha
definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para
uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, la terminología "terapia" también incluye
"profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
deben interpretarse en consecuencia.
La invención también proporciona un método para
tratar el cáncer que comprende administrar a un paciente que lo
necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria
La invención proporciona además un método para
modular la actividad del receptor del factor de crecimiento de tipo
insulina 1 (IGF-1R) que comprende administrar a un
paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden
usar por sí mismos pero en general se administrarán en forma de
composición farmacéutica en que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está conjuntamente con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más
preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente
de 0,10 a 50% en peso de ingrediente activo, estando todos los
porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como
se ha definido anteriormente, junto con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un proceso para
la preparación de una composición farmacéutica de la invención que
comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha
definido anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse tópicamente (por ej., a la piel o al pulmón y/o vías
respiratorias) en forma de, por ej., cremas, disoluciones,
suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en
polvo seco; o sistémicamente, por ej., por administración oral en
forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones; o
por administración subcutánea; o por administración rectal en forma
de supositorios; o por vía transdérmica.
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así,
las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables,
adecuados, para una formulación de comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para
modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente
activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes y
procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la
técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el
ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con
uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga;
agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno
sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes
(tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes
saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina
o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal
como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente
y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral
apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición
de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Se ilustran agentes dispersantes o humectantes y
agentes de suspensión, adecuados, por los mencionados ya
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de araquis o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se
encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de
tragacanto, fosfátidos que se encuentran en la naturaleza tales
como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de
sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno de
sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes
edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes tales como: glicerol, propilenglicol, sorbitol,
aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente
demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril,
que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o
más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una solución en
1,3-butanodiol.
Se pueden preparar formulaciones de supositorios
mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante,
adecuado, que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la
temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar
el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca
de cacao y polietilenglicoles.
Las formulaciones tópicas, tales como: cremas,
pomadas, geles y disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, se
pueden obtener en general formulando un ingrediente activo con un
vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, usando
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para administración por
insuflación pueden estar en forma de un polvo finamente dividido
que contiene partículas de diámetro medio de, por ejemplo, 30 \mu
o mucho menos, comprendiendo el polvo mismo bien ingrediente activo
solo o diluido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables
tales como la lactosa. El polvo para insuflación es retenido
entonces convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo,
de 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo
turbo-inhalador, tal como se usa para insuflación
del agente conocido cromoglicato de sodio.
Las composiciones para la administración por
inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado,
convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo o como
un aerosol que contiene gotitas de sólido finamente dividido o
líquidas. Se pueden usar propulsores de aerosol convencionales tales
como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos, volátiles y el
dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para
dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación, se
remite al lector al Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo
Editorial); Pergamon Press 1.990.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos de un compuesto de la invención variará naturalmente de
acuerdo con la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad
y el sexo del animal o paciente y la vía de administración de
acuerdo con principios muy conocidos de medicina.
En general, un compuesto de la invención se
administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el
intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 75 mg de ingrediente activo por
kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En
general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía
parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para la administración
intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo, por
ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg de ingrediente activo por kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración por inhalación,
se usará generalmente una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,5
mg a 25 mg de ingrediente activo por kg de peso corporal. Se
prefiere sin embargo la administración oral. Por ejemplo, una
formulación deseada para administración oral a seres humanos
contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente
activo.
Para más información sobre Vías de
Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al
Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry
(Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial); Pergamon Press
1.990.
La invención se describirá ahora con más detalle
con respecto a los siguientes ejemplos ilustrativos en los que, a
menos que se indique lo contrario:
- (i)
- las temperaturas se ofrecen en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía de resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
- (v)
- los productos finales presentaron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o datos espectrales de masas;
- (vi)
- los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente de los procesos; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN son en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz, en DMSO-d_{6} +CD_{3}COOD a menos que se indique lo contrario;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
- (ix)
- las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y
- (x)
- los espectros de masa se barrieron con una energía electrónica de 70 voltios electrón en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; en el caso de que se indique, la ionización se efectuó por impacto de electrones (IE), bombardeo con átomos rápidos (FAB, por sus siglas en inglés) o electronebulización (ESP, por sus siglas en inglés); se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el ion de masa citado es (MH)^{+};
- (xi)
- se han usado las siguientes abreviaturas:
- THF
- tetrahidrofurano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- EtOAc
- acetato de etilo;
- DCM
- diclorometano; y
- DMSO
- dimetilsulfóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
5-aminometil-3-metilisoxazol
(890 mg, 6,0 mmol),
5-bromo-2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Método 1; 578 mg, 2,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,4
ml, 8,0 mmol) en 1-butanol (10 ml) se calentó a
120ºC durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo
se trituró con éter y el producto se recogió por filtración para dar
el compuesto del título (225 mg, 31%). RMN ^{1}H (DMSO): \delta
2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,1 (s a, 2H), 7,6 (s a,
1H), 8,0 (s a, 2H), 12,05 (s a, 1H); MS: m/z 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 -
12
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1,
los siguientes compuestos se sintetizaron después del reemplazo con
una pirimidina (MP1) y amina (MP2) adecuadas (la RMN se registró en
DMSO-d_{6}). Cuando no se indica un material de
partida, este compuesto está disponible en el mercado.
\newpage
Una mezcla de
5-bromo-2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Método 1; 290 mg, 10 mmol),
2-(2-aminoetil)furano (330 mg, 3,0 mmol) y
1-butanol (5 ml) se calentó a 120ºC durante 5 horas.
La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los volátiles se
retiraron por evaporación. El residuo se disolvió en DCM y se lavó
con agua seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se separaron,
se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación.
El residuo se trituró con éter y el producto sólido se recogió y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con DCM /metanol (95:5) para dar el compuesto del título (80 mg,
22%). RMN ^{1}H (DMSO): \delta 2,1 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,45
(m 2H), 6,10 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,4 (s a, 1H), 7,15 (s a, 1H),
7,5 (s, 1H), 8,0 (s a, 2H), 12,05 (s a, 1H); MS: m/z 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 14 -
106
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
13, los siguientes compuestos se sintetizaron después del reemplazo
con los materiales de partida de pirimidina (MP1) y amina (MP2)
apropiados. Cuando no se indica un material de partida, este
compuesto está disponible en el mercado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
5-bromo-2-[3-(metoxicarbonil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina
(Ejemplo 104; 50 mg, 0,11 mmol) en amoniaco metanólico 7 N (5 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se
retiraron por evaporación, el residuo se trituró con DCM/éter
dietílico (50:50) y el producto se recogió por filtración para dar
el compuesto del título (35 mg, 76%). RMN (DMSO): 2,18 (s, 3H),
4,57 (d, 2H), 6,28 (s a, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 8,01 (s,
1H), 8,05 (s, 1H), 12,06 (s, 1H); m/z 393 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida para los ejemplos
anteriores están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente
por métodos convencionales a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero sin
limitación, de algunos de los materiales de partida usados en las
reacciones anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-bromo-2,4-dicloropirimidina
(10,0 g, 44 mmol),
3-amino-5-metil-1H-pirazol
(6,0 g, 62 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,29 ml, 53
mmol) en 1-butanol (80 ml) se calentó a 85ºC durante
12 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el
precipitado resultante se recogió por filtración. El producto
sólido se lavó con etanol y se secó para dar los compuestos
subtitulados (10,8 g, 85%). RMN ^{1}H (DMSO): \delta 2,23 (s,
3H), 6,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); MS:
m/z 290 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetonitrilo (13,7 ml, 260 mmol) a una
suspensión de hidruro sódico (10,4 g de una suspensión al 60% en
aceite mineral, 260 mmol) en propionato de etilo (22,3 g, 220 mmol)
y 1,4-dioxano anhidro (200 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla se calentó a 100ºC durante 12 horas y después se
dejó enfriar. Se añadió agua y la mezcla se ajustó a un valor de pH
de 2,0 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con DCM. Los
extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y los volátiles se
retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM para dar el
compuesto del título (20 g, 94%) en forma de un aceite. RMN
(CDCl_{3}): 1,10 (t, 3H), 2,65 (c, 2H), 3,50 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 3 -
5
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 2 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrazina monohidrato (11,3 g, 230
mmol) a una solución de 3-oxobutironitrilo (Método
2; 20,0 g, 210 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla se calentó a
70ºC durante 12 horas. Los volátiles se retiraron por evaporación y
el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con DCM/metanol (90:10) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite. (10,2 g, 44%). RMN (DMSO): 1,10 (t,
3H), 2,40 (c, 2H), 5,15 (s, 1H); m/z 112 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 7 -
9
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 6 usando los materiales de partida
apropiados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2,4,5-tricloropirimidina (6,0 g, 32,6 mmol),
3-amino-5-metil-1H-pirazol
(3,18 g, 32,7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,30
ml, 36,2 mmol) en 1-butanol (50 ml) se calentó a
100ºC durante 2 horas. Los volátiles se retiraron por evaporación y
el residuo se trituró con DCM para producir el compuesto del título
(5,7 g, 72%) en forma de un sólido de color blanco. RMN (DMSO):
2,23 (s, 3H), 6,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,27 (s,
1H); m/z 290 (MH)^{+}.
\newpage
Métodos 11 -
21
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 10 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
N-clorosuccinimida (5,50 g, 41,3 mmol) a una
solución de benzaldehído oxima (5,0 g, 41,3 mmol) en DMF (34 ml) de
tal forma que la temperatura no superara 35ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y después se enfrió con un
baño de hielo. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con
éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
evaporación para dar el compuesto del título (6,43 g, 100%) en forma
de un aceite. RMN (CDCl_{3}): 7,4 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,9 (s a,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 23 -
33
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 22 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
\alpha-cloro-pirid-3-ilcarbaldehído
oxima de acuerdo con el método descrito en Tetrahedron 2000, 56,
1057-1064.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidrocloruro de hidroxilamina
(10 g, 0,144 mol) en agua destilada (20 ml) se añadió a una
solución acuosa al 20% (p/v) de hidróxido sódico (28 m). Se añadió
en una porción 3-metoxibenzaldehído (14 ml, 0,12
mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0-5ºC.
La mezcla se ajustó a un valor de pH de 7 y se extrajo con
diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4})
y el disolvente se retiró por evaporación para dar el compuesto del
título (18,7 g, 100%) en forma de un aceite incoloro. RMN
(CDCl_{3}): 3,8 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,15 (m, 1H),
8,1 (s, 1H), 8,6 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 36 -
42
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 35 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
\alpha-clorobenzaldehído oxima (Método 22; 1g, 6,4
mmol) en THF (13 ml) se añadió gota a gota a una solución de
N-terc-butoxicarbonil-propargilamina
(0,5 g, 3,2 mmol) y trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmol) en THF (25 ml)
enfriada con un baño de hielo. La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Los volátiles se
retiraron por evaporación y el residuo se disolvió en DCM. La
solución se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró por evaporación. El residuo se trituró con
isohexano/éter (9:1) y se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (473 mg, 54%). RMN (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H),
4,45 (d, 2H), 5,10 (s a, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,8
(m, 2H).
\newpage
Métodos 44 -
55
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 43 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(1,7 ml, 2,6 mmol) a una solución de
5-(terc-butoxicarbonilaminome-
til)-3-fenilisoxazol (Método 43; 473 mg, 1,73 mmol) en DCM (8 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (427 mg, 86%). RMN (DMSO) 4,33 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,6 (s a, 3H).
til)-3-fenilisoxazol (Método 43; 473 mg, 1,73 mmol) en DCM (8 ml) enfriada en un baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas y los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (427 mg, 86%). RMN (DMSO) 4,33 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,6 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 57 -
68
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 56 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota hipoclorito sódico (16 ml
de una solución acuosa al 14% p/v, 29,5 mmol) a una solución de
2-piridinaaldoxima (2 g, 16,4 mmol) y
N-terc-butoxicarbonil-propargilamina
(5,6 g, 36,1 mmol) en DCM (30 ml) enfriada en un baño de hielo. La
mezcla se agitó vigorosamente, se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. La capa acuosa se separó y se
extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se combinaron,
se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por evaporación.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con éter dietílico/isohexano (1:1) para dar el
compuesto del título (1,93 g, 43%). RMN (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H),
4,5 (m, 2H), 5,03 (s a, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (m,
1H), 8,05 (d, 1H), 8,67
(m, 1H).
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-3-(pirid-2-il)isoxazol
(Método 69) como se ha descrito en el Método 56 para dar
5-aminometil-3-(2-piridil)isoxazol.
RMN (DMSO) 4,38 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,95 (m, 2H),
8,65 (s a, 3H), 8,7 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol)
en tolueno (15 ml) se añadió gota a gota a una solución de
isocianato de fenilo (5,43 ml, 50 mmol), nitroetano (2,15 ml 30
mmol) y
N-(but-1-in-3-il)ftalamida
(5,0 g, 25 mmol) en tolueno (65 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 18 horas, se filtró y los volátiles se
retiraron por evaporación. El residuo se trituró con éter y el
producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título
(5,35 g, 89%). RMN (CDCl_{3}): 1,88 (d, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,60
(c, H), 6,11 (s, H), 7,69-7,75 (m, 2H),
7,79-7,85 (m, 2H); m/z 257 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del
3-metil-5-(1-ftalamidoetil)isoxazol
(Método 71; 3,55 g, 13,9 mmol), hidrazina monohidrato (0,75 ml,
15,3 mmol) y etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido
acético glacial (8,8 ml, 153 mmol) y después la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa al 50%
de hidróxido sódico, se diluyó con agua y se extrajo con DCM, y los
extractos combinados se lavaron con agua seguido de salmuera. Los
extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró por evaporación. El residuo se disolvió en
etanol, se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo 1 N y
los volátiles se retiraron por evaporación para dar el compuesto del
título (1,52 g, 87%). RMN (DMSO): 1,46 (dd, 3H), 2,20 (m, 3H),
4,39 (c, H), 6,38 (s, 1H), 6,60 (s a, 3H); m/z 127
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de clorooximidoacetato de etilo (10
g, 66 mmol) en THF (200 ml) se añadió gota a gota durante 3 horas
a una mezcla de
N-(terc-butiloxicarbonil)propargilamina (20,5
g, 131 mmol) y trietilamina (11,2 ml, 80 mmol) en tetrahidrofurano
(100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
y después los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se
disolvió en DCM y se lavó con agua seguido de salmuera. Los
extractos orgánicos se separaron, se secaron (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
isohexano/éter dietílico (80:20 y después 50:50) para dar el
compuesto del título (10,6 g, 60%). RMN (DMSO): 1,3 (t, 3H), 1,38
(s, 9H), 4,35 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H); m/z 269
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (2,1 ml, 29
mmol) a una solución de
3-etoxicarbonil-5-[N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil]isoxazol
(Método 73; 790 mg, 2,9 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y después los volátiles se
retiraron por evaporación. El residuo se trituró con éter dietílico
para dar el compuesto del título (763 g, 93%). RMN (DMSO): 1,31 (t,
3H), 4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 8,64 (s, 3H); m/z 171
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones borohidruro sódico (610
mg, 16 mmol) a una solución de
3-etoxicarbonil-5-[N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil]isoxazol
(Método 73; 1,62 g, 6 mmol) en etanol (15 ml) a 0ºC en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas y después se inactivó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo con
EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y después se
secaron (MgSO_{4}). El disolvente se retiró por evaporación para
dar el compuesto del título (1,25 g, 91%). RMN (DMSO): 1,38 (s,
9H), 4,21 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,40 (s a, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,49
(s a, 1H); m/z 229 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml, 54 mmol)
a una solución de
3-hidroximetil-5-[N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil]isoxazol
(Método 75; 1,25 g, 5,4 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y después los volátiles se
retiraron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía
sobre una columna SCX-2 (50 g) eluyendo con metanol
y después con amoniaco 7 N en metanol para dar el compuesto del
título (676 mg, 96%). RMN (DMSO): 1,97 (s a, 2H), 3,76 (s, 2H),
4,44 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,26 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-etoxicarbonil-5-[N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil]isoxazol
(Método 73; 500 mg, 1,85 mmol) en pirrolidina (4 ml) y la mezcla se
calentó durante 3 horas a 85ºC. Los volátiles se retiraron por
evaporación y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el
compuesto del título (432 mg, 79%) en forma de un sólido de color
blanco. RMN (DMSO): 1,38 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,62
(t, 2H), 4,29 (d, 2H), 6,47 (1H), 7,53 (s, 1H); m/z 240
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotegió
3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-5-[N-(terc-butiloxicarbonil)aminometil]isoxazol
(Método 77) como se ha descrito en el Método 74 para dar el
compuesto del título en forma de su sal trifluoroacetato (428 mg,
95%). RMN (DMSO): 1,88 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,35 (s,
2H), 6,83 (s, 1H), 8,58 (s, 3H); m/z 196 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató 2-yodobenzaldehído
oxima (Método 42) como se ha descrito en los Métodos 22 y 43 para
dar el compuesto del título.
\newpage
Se añadieron cianuro de cobre (I) (2,49 g, 27,8
mmol), cianuro de
tetra-n-butilamonio (1,87g, 6,95
mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
(0,247g, 0,28 mmol) y difenilfosfinoferroceno (0,619 g, 1,12 mmol)
a una solución desgasificada de
5-[N-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-3-(2-yodoofenil)isoxazol
(Método 79; 2,78 g, 6,95 mmol) en 1,4-dioxano (35
ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se
lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/isohexanos (15:85 aumentando
la polaridad hasta 25:75) para dar el compuesto del título (1,29 g,
62%). RMN (CDCl_{3}): 1,49 (s, 9H), 4,52 (d, 2H), 5,09 (s a, H),
6,81 (s, H), 7,55 (t, H), 7,70 (t, H), 7,79 (d, H), 7,95 (d, H);
m/z 300 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
5-[N-(terc-butoxicarbonil)aminometil]-3-(2-cianofenil)isoxazol
(Método 80; 1,28 g, 4,28 mmol) como se ha descrito en el Método 56
para dar el compuesto del título (1,34 g, 100%). RMN (DMSO): 4,45
(s, 2H), 7,17 (s, H), 7,73 (dd, H), 7,85-7,95 (m,
2H), 8,62 (s a, 3H); m/z 200 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
bis-N-terc-butoxicarbonil-3-butino
como se sintetizó en J. Am. Chem. Soc. 1987 (109), 2765 (2,2 g,
8,2 mmol) como se ha descrito en el Método 71 para dar el compuesto
del título (0,59 g, 22%). RMN (CDCl_{3}): 1,49 (s, 18H), 2,24 (s,
3H), 3,00 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 5,85 (s, H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(2,5 ml, 3,8 mmol) a una solución de
3-metil-5-{2-[bis-(N-terc-butoxicarbonil)amino]etil}isoxazol
(Método 82; 0,589 g, 1,8 mmol) en DCM (10 ml) enfriada a 0ºC. La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
48 horas. Los volátiles se retiraron por evaporación y el residuo se
purificó por cromatografía sobre una columna de intercambio iónico
SCX-2 eluyendo con metanol y después con amoniaco 7
N en metanol. El producto purificado se trató con un exceso de
cloruro de hidrógeno etéreo 1,0 M (3,5 ml) para dar el compuesto
del título en forma de su sal hidrocloruro (0,24 g, 82%). RMN (DMSO)
base libre: 2,18 (s, 3H), 2,71-2,79 (m, 2H),
2,80-2,88 (m, 2H), 6,10 (s, H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron
3-clorometil-5-metilisoxazol
(500 mg, 3,8 mmol) y azida sódica (494 mg 7,6 mmol) en DMF (10 ml)
a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y
después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}) y los volátiles se retiraron por evaporación para dar
el compuesto del título (387 mg, 73%) en forma de un aceite. RMN
(DMSO): 2,40 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,28 (s, 1H),
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos
3-azidometil-5-metilisoxazol
(Método 84; 384 mg, 2,8 mmol) y trifenilfosfina soportada con
polímero de poliestireno (4,2 g, 4,2 mmol) en una mezcla de THF (17
ml) y agua destilada (0,58 ml) durante 24 horas. La mezcla de
reacción se filtró y la resina se lavó con éter dietílico y después
con DCM. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se
purificó sobre una columna SCX-2 eluyendo con
metanol seguido de amoniaco metanólico 7 N para dar el compuesto
del título (211 mg, 67%) en forma de un aceite. RMN (DMSO): 1,93 (s
a, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 6,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (9,46 g,
136,2 mmol) a una solución de 3-acetilpiridina
(11,02 g, 90,7 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron
por evaporación y el residuo se disolvió en agua. La solución se
enfrió a 0ºC, se basificó con una solución acuosa 2 N de hidróxido
sódico a un valor de pH de 12 y después la mezcla se extrajo con
EtOAc. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera
saturada y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró
por evaporación para dar el producto del título (11,6 g, 94%) en
forma de un sólido. RMN (DMSO): 2,20 (s, 3H), 7,40 (m, 1H), 8,00
(m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (s, 1H) 11,43 (s, 1H), m/z: 137
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 87 -
89
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 86 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión al 50% de níquel Raney en agua
(1,1 g) se añadió a una solución de
\alpha-metil-piridin-3-ilcarbaldehído
oxima (Método 86; 10,6 g, 77,9 mmol) y amoniaco etanólico al 20%
(500 ml) y la mezcla de reacción se hidrogenó con hidrógeno gaseoso
a 275,79 kPa (40 psi) y a 40ºC hasta que se consumió el volumen
teórico de gas. La mezcla de reacción se filtró a través de una
capa de tierra de diatomeas y la capa de filtro se lavó con agua y
etanol. El filtrado se retiró por evaporación para dar el producto
del título (8,05 g, 85%) en forma de un aceite. RMN (DMSO): 1,28
(d, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
8,55 (s, 1H), m/z: 123 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 91 -
93
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 90 usando los materiales de partida
apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio
en THF (2,88 ml, 2,88 mmol) se añadió gota a gota a una solución de
6-cloro-2-cianopiridina
(532 mg, 3,84 mmol) en THF (10 ml) a -5ºC en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a -5ºC durante dos horas y la
reacción se interrumpió mediante la adición cuidadosa secuencial de
agua (0,1 ml), una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (0,1
ml) y después agua (0,3 ml). La mezcla se agitó durante una hora a
0ºC, los materiales insolubles se retiraron por filtración y la capa
de filtro se lavó minuciosamente con metanol. La solución
resultante se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/metanol/amoniaco
(95:5:0 aumentando la polaridad hasta 90:10:1) para dar el
compuesto del título (215 mg, 40%) en forma de un aceite. RMN
(DMSO): 2,10 (s a, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,80 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos 95 -
97
Los siguientes compuestos se prepararon por el
procedimiento del Método 94 usando los materiales de partida
apropiados.
Se añadió en porciones ácido
3-cloroperbenzoico (concentración activa de 57%-86%)
(7,5 g,43 mmol) a una solución de
2-(piridin-4-il)piridina
(4,78 g, 30,6 mmol) en DCM (50 ml) a 0ºC. Después de agitar durante
2 horas, se añadió en porciones metabisulfito sódico hasta que se
destruyó todo el exceso de peróxido. Los sólidos se retiraron por
filtración y el filtrado se basificó con carbonato potásico sólido.
La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/acetona (10:90) para dar el compuesto del título (4,2 g;
80%) en forma de un sólido blanco. RMN (DMSO): 7,41 (t, 1H), 7,92
(t, 1H), 8,10 (m, 3H), 8,30 (d, 2H), 8,70 (d, 1H); m/z 173
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo
(1,9 ml, 14,5 mmol) a una suspensión de
2-(N-oxopiridin-4-il)piridina
(Método 98; 1g, 5,8 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,7 mmol) en
acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calentó a 110ºC durante 18
horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla se
extrajo con DCM, los extractos se secaron (MgSO_{4}) y los
volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se preabsorbió
sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1). El producto purificado se
trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (627
mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco RMN (DMSO): 7,54 (t,
1 H), 8,01 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,77
(d, 1H), 8,87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(2-cianopiridin-4-il)piridina
(Método 99; 563 mg, 3,11 mmol) en THF anhidro (10 ml) en una
atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
LiAlH_{4} (2,3 ml de una solución 1 M en THF, 2,3 mmol) y la
reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpió
con agua (0,1 ml) seguido de una solución al 15% de hidróxido
sódico (0,1 ml) y después agua (0,3 ml). La mezcla se filtró y la
capa de filtro se lavó con metanol. Los volátiles se retiraron del
filtrado por evaporación para dar el compuesto del título (570 mg,
99%) en forma de una goma. m/z 186 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
2-(3-bromopiridin-5-il)piridina
(2 g, 10,9 mmol) en THF (10 ml) a una solución de bromuro de
2-piridilcinc (22 ml de una solución 0,5 M en THF,
11 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (630 mg, 0,54
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio y después los volátiles se retiraron por
evaporación. El residuo se suspendió en agua y después se extrajo
con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con
agua, después se filtraron a través de papel separador de fases y
los volátiles se retiraron por evaporación. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
hexano:EtOAc (2:1). El producto purificado se trituró con éter
dietílico para dar el compuesto del título (0,98 g, 50%) en forma
de un sólido de color blanco. RMN (DMSO): 7,47 (t, 1H), 7,97 (t,
1H), 8,15 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,53
(s, 1H); m/z 182 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(3-cianopiridin-5-il)piridina
(Método 101; 0,98 g, 5,4 mmol) en una mezcla de etanol (45 ml) y
metanol (30 ml). Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (1,2 ml)
y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (575 mg) y la mezcla
se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se
filtró a través de tierra de diatomeas, la capa de filtro se lavó
con etanol y los volátiles se retiraron del filtrado por
evaporación. El sólido en bruto se suspendió en un pequeño volumen
de metanol y se filtró para dar el compuesto del título (794 mg,
66%) en forma de un sólido de color naranja. RMN (DMSO): 4,31 (m,
2H) 7,58 (t, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,89
(s a, 2H), 9,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); m/z 186
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- PBS (PBS/T) es solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4 (con Tween 20 al 0,05%)
- \quad
- HEPES es N-[2-Hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]
- \quad
- DTT es ditiotreitol
- \quad
- TMB es tetrametil benzidina
- \quad
- DMSO es dimetilsulfóxido
- \quad
- BSA es albúmina de suero bovino
- \quad
- ATP es adenosín tri-fosfato
- \quad
- DMEM es Medio de Eagle modificado por Dulbecco
- \quad
- FBS/FCS es suero bovino fetal/ternero
- \quad
- HBSS es Solución de Sales Equilibradas de Hanks
- \quad
- HRP es peroxidasa de rábano picante
- \quad
- SDS es dodecilsulfato sódico
- \quad
- IGF-I (IGF-1R) es factor de crecimiento de tipo insulina 1 (receptor IGF-1)
- \quad
- EGF es factor de crecimiento epidérmico
\vskip1.000000\baselineskip
Una molécula de ADN que condifica una proteína
de fusión que contiene
glutatión-S-transferasa (GST), sitio
de escisión de trombina y dominio intracelular de
IGF-1R (aminoácidos 930-1.367) y
referido con posterioridad como GST-IGFR, se
construyó y se clonó en pFastBac1 (Life Technologies Ltd, R.U.)
usando técnicas clásicas de biología molecular (Molecular Cloning -
A Laboratory Manual, Segunda Edición 1.989; Sambrook, Fritsch y
Maniatis; Cold Spring Harbour Laboratory Press).
La producción de virus recombinante se realizó
siguiendo el protocolo del fabricante. En resumen, el vector
pFastBac-1 que contiene GST-IGFR se
introdujo por transformación en células DH10Bac de E. coli
con el genoma del baculovirus (ADN del bácmido) y mediante una
transposición en las células, una región del vector pFastBac que
contiene gen resistente a la gentamicina y el casete de expresión de
GST-IGFR que incluye el activador de polihedrina
del baculovirus se transpuso directamente en el ADN del bácmido. Por
selección en gentamicina, kanamicina, tetraciclina y
X-gal, las colonias blancas resultantes, deberían
contener GST-IGFR codificador de ADN del bácmido
recombinante. Se extrajo ADN del bácmido de un cultivo a pequeña
escala de diversas colonias blancas de BH10Bac y se introdujo por
transfección en células Sf21 de Spodoptera frugiperda,
cultivadas en medio TC100 (Life Technologies Ltd, R.U.) que contiene
suero al 10% usando reactivo CellFECTIN (Life Technologies Ltd,
R.U.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se recogieron
partículas de virus recogiendo medio de cultivo celular 72 h
después de la transfección. Se usaron 0,5 ml de medio para infectar
100 ml de cultivo de suspensión de Sf21s que contenía 1 x 10^{7}
células/ml. Se recogió medio de cultivo celular 48 h postinfección
y se determinó el título de los virus usando un procedimiento de
análisis en placa, clásico. Se usaron patrones de virus para
infectar células Sf9 y "High 5" a una multiplicidad de
infección (MDI) de 3 para determinar la expresión de
GST-IGFR recombinante.
La proteína de GST-IGFR se
purificó por cromatografía de afinidad en
Glutatión-Sepharose seguido por elución con
glutatión. En resumen, se lisaron células en HEPES 50 mM pH 7,5
(Sigma, H3375), NaCl 200 mM (Sigma, S7653), cóctel de Inhibidor de
Proteasa Completo (Roche, 1 873 580) y DTT 1 mM (Sigma, D9779), de
ahora en adelante referido como tampón de lisis. Se cargó
sobrenadante de lisado clarificado por una columna cromatográfica
rellena con Glutatión Sepharose (Amersham Pharmacia Biotech R.U.
Ltd.). Se lavaron los contaminantes de la matriz con tampón de
lisis hasta que la absorbancia UV a 280 nm volvió a la línea de
referencia. Se realizó elución con tampón de lisis que contenía
glutatión reducido 20 mM (Sigma, D2804) y se combinaron las
fracciones que contenían la proteína de fusión de GST y se dializó
en un tampón que contenía glicerol que comprendía HEPES 50 mM, pH
7,5, NaCl 200 mM glicerol al 10% (v/v), glutatión reducido 3 mM y
DTT 1 mM.
Se midió la actividad de la enzima purificada
por fosforilación de un péptido poli GluAlaTyr (EAY) 6:3:1 sintético
(Sigma-Aldrich Company Ltd, R.U., P3899) usando un
sistema de detección ELISA en un formato de 96 pocillos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Proteína de fusión de
GST-IGF-1R a 75 ng/ml en HEPES 100
mM, pH 7,4, DTT 5 mM, Na_{3}VO_{4} 0,25 mM, Tritón
X-100 al 0,25%, BSA 0,25 mg/ml, recién
preparado.
\vskip1.000000\baselineskip
HEPES 100 mM, pH 7,4, MnCl_{2} 60 mM, ATP 5
mM
\vskip1.000000\baselineskip
Substrato poli (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 de Sigma
(P3899).
Preparado hasta 1 mg/ml en PBS y almacenado a
-20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Inmunoplacas de 96 pozos Nunc Maxisorp (Life
Technologies Ltd, R.U.).
\vskip1.000000\baselineskip
Anticuerpo anti-fosfotirosina,
monoclonal de Upstate Biotechnology Inc., NY, EEUU (UBI
05-321). Diluir 3 \mul en 11 ml de PBS/T + BSA al
0,5% por placa de ensayo.
Anticuerpo secundario conjugado con HRP IgG de
oveja - anti-ratón de Amersham Pharmacia Biotech
R.U. Ltd. (NXA931). Diluir 20 \mul de patrón en 11 ml de PBS/T +
BSA al 0,5% por placa de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver comprimido de TMB de 1 mg (Sigma T5525)
en 1 ml de DMSO (Sigma, D8779) en la oscuridad, durante 1 hora, a
temperatura ambiente. Añadir esta solución a 9 ml de tampón de
fosfato-citrato 50 mM, recién preparado, pH 5,0 +
perborato de sodio al 0,03% [1 cápsula de tampón (Sigma P4922) por
100 ml de agua destilada].
La solución patrón es H_{2}SO_{4} 1 M
(Fisher Scientific R.U. Cat. Nº. S/9200/PB08).
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver en DMSO a 10 mM y después realizar
diluciones en agua destilada para dar un intervalo de 200 a 0,0026
\muM en DMSO al 1-2% concentración final en
pocillo de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó el substrato de poli EAY a 1 \mug/ml
en PBS y después se dispensó en una cantidad de 100 \mul por
pocillo en una placa de 96 pocillos. La placa se selló y se incubó
durante la noche a 4ºC. El exceso de solución de poli EAY se
desechó y la placa se lavó (2 x PBS/T; 250 \mul de PBS por
pocillo), secando con papel secante entre lavados. Después, la
placa se lavó de nuevo (1 x HEPES 50 mM, pH 7,4; 250 \mul por
pocillo) y se secó con papel secante (esto es importante para
eliminar los niveles de fosfato de fondo). Se añadieron 100 \mul
de solución de compuesto de ensayo con 40 \mul de solución de
cinasa a cada pocillo. Después se añadieron 50 \mul de solución
de co-factor a cada pocillo y se incubó la placa
durante 60 minutos, a temperatura ambiente.
Se vació la placa (es decir, se desechó el
contenido) y se lavó dos veces con PBS/T (250 \mul por pocillo),
secando con papel secante entre cada lavado. Se añadieron 100 \mul
de anticuerpo de antifosfotirosina, diluido, por pocillo y se
incubó la placa durante 60 minutos, a temperatura ambiente.
Se vació la placa de nuevo y se lavó dos veces
con PBS/T (250 \mul por pocillo), secando con papel secante entre
cada lavado. Se añadieron 100 \mul de anticuerpo IgG de oveja -
anti-ratón, diluido, por pocillo y se dejó la placa
durante 60 minutos, a temperatura ambiente. Se desechó el contenido
y se lavó la placa dos veces con PBS/T (250 \mul por pocillo),
secando con papel secante entre cada lavado. Se añadieron 100 \mul
de solución de TMB por pocillo y se incubó la placa durante
5-10 minutos, a temperatura ambiente (la solución
se volvió azul en presencia de peroxidasa de rábano picante).
Se detuvo la reacción con 50 \mul de
H_{2}SO_{4} por pocillo (se volvió amarilla la solución azul) y
se leyó la placa a 450 nm en una lectora de placas Versamax
(Molecular Devices Corporation, CA, EEUU) o similar.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
presentaban un valor de CI_{50} en el ensayo anterior menor
que
100 \muM.
100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito la construcción de fibroblastos
murinos que sobreexpresan receptor de IGF-1 humano
(NIH3T3) por Lammers et al (EMBO J, 8,
1,369-1,375, 1,989). Estas células muestran una
respuesta proliferativa a IGF-I que se puede medir
por incorporación de BrdU a ADN recién sintetizado. Se determinó la
potencia del compuesto causante de la inhibición de la
proliferación estimulada por IGF en el ensayo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Proliferación Celular ELISA, BrdU (colorimétrico) [Boehinger Mannheim (Diagnostics and Biochemicals) Ltd, R.U. Nº de Cat. 1 647 229].
- \quad
- DMEM, FCS, Glutamina, HBSS (todos de Life Technologies Ltd., R.U).
- \quad
- FBS Arrastrado por Carbón vegetal/Dextrano (HyClone SH30068,02, Perbio Science R.U. Ltd).
- \quad
- BSA (Sigma, A7888).
- \quad
- IGF-1 recombinante humano Animal/grado medio (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Nº de Cat. IU 100).
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Se reconstituyeron 100 \mug de IGF liofilizado en 100 \mul de HCl 10 mM.
- \quad
- Añadir 400 \mul de BSA 1 mg/ml en alícuotas de PBS
- \quad
- de 25 \mul a IGF-1 200 \mug/ml
- \quad
- Almacenar a -20ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Para Análisis:
- \quad
- 10 \mul de IGF patrón + 1-2,5 ml de medio de crecimiento para dar patrón 8X de 160 ng/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- DMEM, FCS al 10%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- DMEM, FCS arrastrado por carbón vegetal/dextrano al 1%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven inicialmente los compuestos en DMSO
a 10 mM, seguido por diluciones en DMEM + FCS al 1%+ glutamina para
dar un intervalo de 100 a 0.0.45 \muM en concentración final de
DMSO 1-0,00045% en pocillo para ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 1
Se recogieron células NIH3T3/IGFR de crecimiento
de manera exponencial y se sembraron en medio de cultivo completo
en una placa de grado cultivo de tejido de 96 pocillos, de fondo
plano (Costar 3525) a 1,2 x 10^{4} células por pocillo, en un
volumen de 100 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 2
Se retiró cuidadosamente el medio de cultivo de
cada pocillo usando una pipeta multicanal. Se enjuagaron
cuidadosamente los pocillos, tres veces, con 200 \mul con HBSS.
Se añadieron 100 \mul de medio de inanición a cada pocillo y la
placa se volvió a incubar durante 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 3
Se añadieron 50 \mul de un concentrado 4X de
compuesto de ensayo a los pocillos apropiados. Se incubaron células
durante 30 minutos con compuesto solo antes de la adición de IGF.
Para células tratadas con IGF, se añadió un volumen apropiado (es
decir, 25 \mul) de medio de inanición para preparar un volumen
final por pocillo hasta 200 \mul, seguido por 25 \mul de
IGF-1 a 160 ng/ml (para dar una concentración final
de 20 ng/ml). Las células de control no estimuladas con IGF
también tuvieron un volumen apropiado (es decir, 50 \mul) de
medio de inanición añadido para preparar un volumen final por
pocillo hasta 200 \mul. Se volvió a incubar la placa durante 20
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 4
Se evaluó la incorporación de BrdU en las
células (después de un periodo de incorporación de 4 h) usando el
Elisa de Proliferación Celular de BrdU según el protocolo del
fabricante.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
presentaban un valor de CI_{50} en el ensayo anterior menor
que
50 \muM.
50 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la inhibición de la transducción de
las señales mediadas por IGF-IR midiendo los cambios
en la fosforilación por IGF-IR, Akt y MAPK (ERK1 y
2) en respuesta a la estimulación de IGF-I de
células MCF-7 (ATCC Nº HTB-22). Se
proporcionó una medición de la selectividad por el efecto sobre la
fosforilación por MAPK en respuesta a EGF en la misma línea
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Medio RPMI 1.640, medio RPMI 1.640 sin Rojo de Fenol, FCS, Glutamina (todos de Life Technologies Ltd., R.U.).
- \quad
- FBS Arrastrado por Carbón vegetal/Dextrano (HyClone SH30068,02, Perbio Science R.U. Ltd).
- \quad
- SDS (Sigma, LA390)
- \quad
- 2-mercaptoetanol (Sigma, M6250)
- \quad
- Azul de bromofenol (Sigma, B5525)
- \quad
- Ponceau S (Sigma, P3504).
- \quad
- Base Tris (base TRIZMA^{TM}, Sigma, T1503).
- \quad
- Glicina (Sigma, G7403).
- \quad
- Metanol (Fisher Scientific RU. Nº de Cat. M/3950/21).
- \quad
- Leche deshidratada en polvo (Marvel^{TM}, Primeras Marcas RU Ltd.).
- \quad
- IGF-1 recombinante humano Animal/grado medio (GroPep Limited ABN 78 008 176 298, Australia. Nº de Cat. IU 100).
- \quad
- EGF recombinante humano (Promega Corporation, WI, EEUU. Nº de Cat. G5021).
\vskip1.000000\baselineskip
RPMI 1.640, FCS al 10%, glutamina 2 mM
\vskip1.000000\baselineskip
Medio RPMI 1640 sin Rojo de Fenol, FCS
arrastrado por carbón vegetal/dextrano al 1%, glutamina 2 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron inicialmente los compuestos en
DMSO a 10 mM, seguido por diluciones en medio RPMI 1640 sin Rojo de
Fenol + FCS al 1% + glutamina 2 mM, para dar un intervalo de 100 a
0,45 \muM en concentración final de DMSO
1-0,00045% en pocillo para ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Base Tris 50 mM, glicina 40 mM, SDS al 0,04%,
metanol al 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Tris-HCl 100 mM, pH 6,8,
glicerol al 20%, SDS al 4%.
\vskip1.000000\baselineskip
2-mercaptoetanol 200 mM, azul de
bromofenol al 0,2% en agua destilada
\vskip1.000000\baselineskip
IGF-1R\beta de conejo
anti-humano (Santa Cruz Biotechnology Inc., EEUU,
Nº de Cat. sc-713)
Fosfoespecífico dual de conejo
anti-insulina/IGF-1R
[pYpY^{1162/1163}] (BioSource International Inc, CA, EEUU. Nº de
Cat 44-8041).
Anticuerpo de ratón
anti-PKB\alpha/Akt (Transduction Laboratories, KY,
EEUU. Nº de Cat. P67220)
Anticuerpo de conejo
anti-Fosfo-Akt (Ser473) (Cell
Signalling Technology Inc, MA, EEUU. Nº de Cat. #9271).
Anticuerpo de conejo
anti-p44/p42 MAP cinasa (Cell Signalling Technology
Inc, MA, EEUU. Nº de Cat. 9102).
Anticuerpo de conejo anti-Fosfo
p44/p42 MAP cinasa (Cell Signalling Technology Inc, MA, EEUU. Nº de
Cat. 9101).
Diluciones de anticuerpo de ratón
anti-actina del clon AC-40
(Sigma-Aldrich Company Ltd, UK, A4700)
Anticuerpo de cabra unido a HRP
anti-conejo (Cell Signalling Technology Inc, MA,
EEUU. Nº de Cat. #7074).
Conjugado de HRP de IgG de oveja
anti-ratón (Amersham Pharmacia Biotech RU Ltd. Nº de
Cat. NXA931).
Anti-conejo diluido a 1:2.000 en
PBST + leche al 5%.
Anti-ratón diluido a 1:5.000 en
PBST + leche al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células MCF-7, en
una placa de 24 pocillos, a 1 x10^{5} células/pocillo, en 1 ml de
medio de crecimiento completo. Se incubó la placa durante 24 horas
para permitir que se sedimentaran las células. Se eliminó el medio
y se lavó la placa con cuidado, 3 veces, con 2 ml/pocillo de PBS. Se
añadió a cada pocillo 1 ml de medio de inanición y se incubó la
placa durante 24 horas para privar de suero a las células.
Después se añadieron 25 \mul de cada dilución
de compuesto y se incubaron las células y el compuesto, durante 30
minutos, a 37ºC. Después de 30 minutos de incubación del compuesto,
se añadieron a cada pocillo 25 \mul de IGF (para concentración
final 20 ng/ml) o EGF (para concentración final 0,1 ng/ml) cuando
fue apropiado y se incubaron las células con el IGF o EGF, durante
5 minutos, a 37ºC. Se eliminó el medio (por pipeteo) y después se
añadieron 100 \mul de tampón Laemmli 2x. Se almacenaron las placas
a 4ºC hasta que se recogieron las células. (La recogida debería
tener lugar en menos de las 2 horas siguientes a la adición de
tampón Laemmli a las células).
Para recoger las células, se usó una pipeta para
aspirar repetidamente y expulsar la mezcla de tampón Laemmli/células
y transferirla a un tubo Eppendorf de 1,5 ml. Los lisados de
células recogidas se mantuvieron a -20ºC hasta que se requirieron.
Se pudo determinar la concentración de proteínas de cada lisado
usando el estuche de análisis de proteínas DC
(Bio-Rad Laboratories, EEUU, según las instrucciones
del fabricante).
Se prepararon muestras de células con tampón de
muestra 4x, se inyectaron con una aguja de calibre 21 y se
hirvieron durante 5 minutos. Se cargaron muestras a volúmenes
iguales y una escala de peso molecular en geles
Bis-Tris al 4-12% (Invitrogen BV,
Países Bajos) y se hicieron pasar los geles en un aparato
Mini-Cell XCell SureLock^{TM} (Invitrogen)
con las disoluciones proporcionadas y según las instrucciones del
fabricante. Los geles se secaron con papel secante sobre membrana
Hybond C Extra^{TM} (Amersham Pharmacia Biotech RU Ltd.) durante
1 hora, a 30 volts, en el aparato Mini-Cell XCell
SureLock^{TM}, usando tampón de transferencia Western. Se
marcaron las membranas secadas con papel secante con Ponceau S al
0,1% para visualizar las proteínas transferidas y cortar después en
tiras horizontalmente para múltiples incubaciones de anticuerpo
según los patrones de peso molecular. Las tiras separadas se usaron
para la detección de IGF-1R, Akt, MAPK y control de
actina.
Se bloquearon las membranas durante 1 hora, a
temperatura ambiente, en PBST + solución de leche al 5%. Después se
colocaron las membranas en 3 ml de disolución de anticuerpo
primario, en placas de 4 pocillos y se incubaron las placas durante
la noche a 4ºC. Se lavaron las membranas en 5 ml de PBST, 3 veces
durante 5 minutos cada lavado. Se preparó la solución de anticuerpo
secundario conjugado de HRP y se añadieron por membrana 5 ml. Se
incubaron las membranas durante 1 hora, a temperatura ambiente, con
agitación. Se lavaron las membranas en 5 ml de PBST, 3 veces
durante 5 minutos cada lavado. Se preparó la disolución de ECL
(SuperSignal ECL, Pierce, Perbio Science R.U. Ltd) y se incubó con
las membranas durante 1 minuto (según las instrucciones del
fabricante), seguido por exposición a película sensible a la luz y
desarrollo.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
presentaban un valor de CI_{50} en el ensayo anterior menor
que
20 \muM.
20 \muM.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa un anillo heteroaromático de
5 ó 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno,
nitro, ciano, -NR^{5}R^{6}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -SO_{2}NR^{7a}R^{8a}, y
un anillo insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al
menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno,
nitro, ciano, -NR^{9}R^{10}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{n}alquilo
C_{1}-C_{6},
-C(O)NR^{11}R^{12} y -SO_{2}NR^{11a}R^{12a};
-C(O)NR^{11}R^{12} y -SO_{2}NR^{11a}R^{12a};
m es 0, 1 ó 2
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo y
alcoxi C_{1}-C_{3};
R^{3} representa hidrógeno, halógeno o
trifluorometilo;
R^{4} representa un anillo heteroaromático de
5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno, amino, hidroxilo y trifluorometilo), halógeno,
nitro, ciano, -NR^{13}R^{14}, carboxilo, hidroxilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{4}, fenilcarbonilo,
-S(O)_{p}alquilo C_{1}-C_{4},
-C(O)NR^{15}R^{16} y
-SO_{2}NR^{15a}R^{16a};
p es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{5} y R^{6} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{5} y R^{6} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{7} y R^{8} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{7} y R^{8} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{7a} y R^{8a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{7a} y R^{8a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{9} y R^{10} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{9} y R^{10} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{11} y R^{12} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{11a} y R^{12a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{11a} y R^{12a} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{13} y R^{14} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{13} y R^{14} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
cada uno de R^{15} y R^{16} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{15} y R^{16} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros; y
cada uno de R^{15a} y R^{16a} representa
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, o R^{15a} y R^{16a} junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo
saturado de 4 a 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} representa un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre hidroxilo), halógeno, -C(O)NR^{7}R^{8},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, y un anillo
insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, estando el
anillo opcionalmente sustituido a su vez con al menos un
sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre halógeno), halógeno y ciano; donde R^{7} y R^{8} son los
dos hidrógeno o R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 6
miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} representa piridilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo y tienilo; estando dichos
piridilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo y tienilo opcionalmente
sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre metilo,
isopropilo, hidroximetilo, metoxi, cloro, bromo, carbamoílo,
metoxicarbonilo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo, fenilo y
piridilo; estando dicho fenilo o piridilo opcionalmente sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado entre metilo,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fluoro, cloro,
bromo y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} representa hidrógeno
o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} representa un anillo
heteroaromático de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo
en el anillo seleccionado entre nitrógeno, estando el anillo
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6}; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que, en R^{4}, el anillo heteroaromático de 5 miembros
es pirazolilo, estando el anillo opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre metilo, etilo, isopropilo,
propilo, t-butilo y ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
R^{1} representa
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
2-metoxipirid-5-ilo,
2-cianopirid-5-ilo,
3-bromopirid-5-ilo,
3-(pirid-2-il)pirid-5-ilo,
4-(pirid-2-il)pirid-2-ilo,
3-cloropirid-2-ilo,
3-metilpirid-2-ilo,
6-metilpirid-2-ilo,
5,6-dimetilpirid-2-ilo,
imidazol-4-ilo,
imidazol-5-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
3-isopropilisoxazol-5-ilo,
3-metoxicarbonilisoxazol-5-ilo,
3-(hidroximetil)isoxazol-5-ilo,
3-carbamoilisoxazol-5-ilo,
3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)isoxazol-5-ilo,
3-fenilisoxazol-5-ilo,
3-(pirid-2-il)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metoxipirid-3-il)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(3-metoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-etoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-trifluorometilfenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-trifluorometoxifenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-clorofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-bromofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-metilfenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilo,
3-(2-cianofenil)isoxazol-5-ilo,
5-metilpirazol-4-ilo,
fur-2-ilo,
fur-3-ilo,
5-metilfur-2-ilo,
pirazin-2-ilo,
2-metilpirazin-5-ilo,
piridazin-3-ilo,
pirimidin-4-ilo,
1-metilpirrol-2-ilo
y tien-3-ilo.
R^{2} representa metilo, etilo y propilo;
R^{3} representa hidrógeno, cloro o bromo;
y
R^{4} representa
5-metilpirazol-3-ilo,
5-etilpirazol-3-ilo,
5-isopropilpirazol-3-ilo,
5-propilpirazol-3-ilo,5-t-butilpira-
zol-3-ilo y 5-ciclopropilpirazol-3-ilo;
zol-3-ilo y 5-ciclopropilpirazol-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\newpage
9. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado entre:
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-fenilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-pirid-2-ilisoxazol-5-il-metilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-pirid-2-ilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-[3-(2-fluorofenil)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-4-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-(pirid-2-ilmetilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-propil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-(3-metilisoxazol-5-ilmetilamino)-4-(5-isopropil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Cloro-2-[3-(pirid-2-il)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
5-Bromo-2-[3-(pirid-2-il)isoxazol-5-ilmetilamino]-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
y
5-Bromo-2-(3-bromopirid-5-ilmetilamino)-4-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)pirimidina,
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de uno cualquiera de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que L^{1} representa un grupo saliente y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III), H_{2}N-R^{2}-R^{1}, en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I); o
(ii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que L^{2} representa un grupo saliente y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V), H_{2}N-R^{4}, en la que R^{4} es como se ha definido en la fórmula (I); o
(iii) hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
- \quad
- en la que X representa un átomo de oxígeno y q es 1 o X representa un átomo de nitrógeno y q es 2, cada R^{20} representa independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y R^{3} y R^{4} son como se han definido en la fórmula (I); o
(iv) cuando R^{4} representa un pirazolilo
sustituido, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
- \quad
- en la que R^{21} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6} y R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) con hidrazina;
\vskip1.000000\baselineskip
y opcionalmente después de (i), (ii), (iii) o
(iv), realizar uno o más de los siguientes:
\bullet convertir el compuesto obtenido en
otro compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del compuesto.
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, junto con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que
comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de
un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un
medicamento para uso en la modulación de la actividad del receptor
del factor de crecimiento de tipo insulina 1.
16. Compuestos de fórmula (I) para uso en el
tratamiento del cáncer que comprende administrar a un paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
17. Compuestos de fórmula (I) para uso en la
modulación de la actividad del receptor del factor de crecimiento
de tipo insulina 1 que comprende administrar a un paciente que lo
necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{1}, el anillo heteroaromático
de 5 ó 6 miembros se selecciona entre tienilo, pirazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo y piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{1}, el anillo heteroaromático
de 5 ó 6 miembros se selecciona entre tienilo, pirazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazinilo y piridilo; o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{1}, el anillo insaturado de 5 a
6 miembros se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo,
pirrolilo, furanilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{1}, el anillo insaturado de 5 a
6 miembros se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo,
pirrolilo, furanilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirazinilo y piridilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo.
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{3} representa un átomo de halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{4}, el anillo heteroaromático
de 5 miembros se selecciona entre tienilo, pirazolilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo y imidazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo.
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que, en R^{4}, el anillo heteroaromático
de 5 miembros es pirazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo.
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|---|---|---|---|
| SE2001104140 | 2001-12-07 | ||
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