UA78259C2 - Pyrimidine derivatives, application thereof, process for preparation (variants) thereof, pharmaceutical compositions, process for preparing pharmaceutical compositions, method for treating cancer, and method for modulating activity of receptor of insuline-like growth factor (igf-i) - Google Patents

Pyrimidine derivatives, application thereof, process for preparation (variants) thereof, pharmaceutical compositions, process for preparing pharmaceutical compositions, method for treating cancer, and method for modulating activity of receptor of insuline-like growth factor (igf-i) Download PDF

Info

Publication number
UA78259C2
UA78259C2 UA20040705367A UA20040705367A UA78259C2 UA 78259 C2 UA78259 C2 UA 78259C2 UA 20040705367 A UA20040705367 A UA 20040705367A UA 20040705367 A UA20040705367 A UA 20040705367A UA 78259 C2 UA78259 C2 UA 78259C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrimidine
ylamino
pharmaceutically acceptable
pyrazol
compound
Prior art date
Application number
UA20040705367A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA78259C2 publication Critical patent/UA78259C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних піримідину, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх 2 містять, способу одержання фармацевтичних композицій та їх використання в терапії.
Система інсулінподібного фактора росту (ІСЕ) складається з лігандів, рецепторів, зв'язувальних білків та протеаз. Два ліганди, ІСЕ-І та ІСБЕ-ІЇ, представляють собою мітогенні пептиди, що передають сигнали за допомогою взаємодії з рецептором інсулінподібного фактора росту типу 1 (ІСБЕ-1К), що представляє собою гетеротетрамерний рецептор поверхні клітин. Зв'язування з будь-яким лігандом стимулює активацію домену 70 тирозинкінази у внутрішньоклітинній ділянці В-ланцюга та приводить до фосфорилювання декількох залишків тирозину, що має наслідком поповнення та активацію різних сигнальних молекул. Внутрішньоклітинний домен був показаний як такий, що передає сигнали, які відносяться до мітогенезу, виживання, трансформації та диференціації клітин. Структура та функція ІЗЕ-1К були досліджені Адатзв та ін. (СеїшШаг апа Моїесшаг І Ге
Зсіепсев, 57, 1050-1093, 20001. ІСР-ПК (який також відомий як рецептор манноза-б-фосфату) не має таких 72 кіназних доменів та не передає сигналів відносно мітогенезу, але може впливати на регуляцію наявності ліганду на поверхні клітин, протидіючи ефекту ІБЕ-1К. Білки, що зв'язують ІЕЕ (ІСЕВР), контролюють наявність циркулюючих СЕ, а вивільнення з них ІЕЕ може бути опосередковане за допомогою протеолітичного розщеплення. Ці інші компоненти системи ІСЕ були досліджені СоПек-ЗоїЇрегд та Сопеп (Епдосгіпе, 12,121 -136, 2000).
Існують важливі дані щодо зв'язку ІСЕ-передачі сигналу з клітинною трансформацією, початком та розвитком пухлин. ЗЕ був ідентифікований як основний фактор виживання, що забезпечує захист від індукованої онкогеном загибелі клітин ІНагтіпдіоп та ін., ЕМВО /, 13, 3286-3295, 1994). Клітини, в яких відсутній ІСР-1К, були продемонстровані як такі що є несприйнятливими до трансформації деякими різними онкогенами (включаючи антиген 5М40Т та газ), що ефективно трансформують відповідні клітини дикого типу |зЗеї! та ін., с
Мої. сеї Віо!., 14, 3604 - 12, 1994). Підвищувальна регуляція компонентів системи ІСЕ була описана на різних Ге) лініях пухлинних клітин та тканинах, зокрема, на пухлинах молочної залози І(Зигтасл, доигпа! ої Маттагу Сіапа
Віоіоду 8. Меоріазіа, 5, 95-105, 2000), передміхурової залози |Оіамап та ін., Муогій 9. ОгоїЇ., 19, 225-233, 2001, і О'Впеп та ін. ОМОгоіоду, 58, 1-7, 2001| та товстої кишки |бСцо та ін., Савігоепіегоіоду, 102, 1101-1108, 19921. На противагу цьому, ІСЕ-ІК був продемонстрований як пухлинний суп ресор, і він не був о присутнім при деяких формах раку І(ОСасСовіа та ін., доигпаІ ої Маттагу Сіапа Віоіоду 5 Меоріазіа, 5, 85-94, юю 2000). Існує велика кількість епідеміологічних досліджень, що зв'язують підвищення рівня циркулюючого БЕ (або підвищене співвідношення ІЗЕ-1 та ІСЕВРЗ) з ризиком виникнення раку (Ми і Копап, 9. Май). Сапсег Іпві, сч 92, 1472-1489, 2000). На моделях трансгенних мишей було також показано зв'язок ІСЕ передачі сигналу з с початком проліферації пухлинних клітин (атт та СпНгівіоїогі, Сапсег Кев. 58, 801-807, 1998, Ровієг та ін., 32 Сапсег Меїав. Кем., 17, 317-324, 1998, та Бібіомаппі та ін., Ргос. Маїй). Асад. Зсі, 97, 3455-3460, 2000). -
Декілька іп мійго та іп мімо стратегій забезпечили доказ того принципу, що інгібування ІЗЕ-1К передачі сигналу забезпечує зворотний розвиток трансформованого фенотипу та інгібує ріст пухлинної клітини. Такі стратегії включають нейтралізуючі антитіла І(Каїеріс та ін., Сапсег Кез., 54, 5531 - 5534, 1994), антисмислові « олігонуклеотиди (|Кезпісоїй та ін., Сапсег Кев., 54, 2218 - 2222, 1994), олігонуклеотиди, що утворюють З 50 потрійну спіраль (Кіппіпзіапа та ін., Ргос. Май. Асад. Зсі., 94, 5854 - 5859, 1997), антисмислову мРНК с ІМаКатига та ін., Сапсег Кев., 60, 760 - 765, 2000| та домінант-негативні рецептори (О'Атрбговіо та ін.,
Із» Сапсег Кез., 56, 4013 - 4020, 1996). Антисмислові олігонуклеотиди показали, що інгібування експресії ЗБ-1К приводить до індукції апоптозу в клітинах іп мімо (Кевзпісоїй та ін. Сапсег Кев., 55, 2463 - 2469, 1995), вони також були прийняті в розрахунок у людини |Кезпісойї та ін., Ргос. Атег. Аззос. Сапсег Кев., 40 Арз 4816, 1999). Проте жоден з цих підходів не є, зокрема, привабливим для лікування захворювань, пов'язаних з 7 основними солідними пухлинами.
Ге | Оскільки підвищення ІСЕ передачі сигналу втягнене у ріст та виживання пухлинних клітин, а блокування функції ІСЕ-1К може викликати зворотний розвиток цих процесів, інгібування тирозинкіназного домена ІСБ-1К о представляє собою прийнятну терапію, за допомогою якої можливе лікування раку. п мйго та іп мімо сл 20 дослідження при використанні варіантів домінант-негативного домена ІСЕ-1К підтвердили цей висновок.
Зокрема, точкова мутація в сполучному сайті АТФ, що блокує активність рецепторної тирозинкінази, як було со доведено, є ефективною для запобігання росту пухлинної клітини ІКиїїк та ін., Мої. СеїІ. Віої, 17, 1595-1606, 1997). Ряд досліджень підтвердив, що нормальні клітини є менш сприйнятливими до апоптозу, що викликається інгібуванням ІСЕ передачі сигналу, демонструючи тим самим, що можливо досягти терапевтичної переваги за 52 допомогою такого лікування ІВазегда, Тгепаз Віобесппої, 14, 150 - 2, 19961).
ГФ) Існує кілька повідомлень стосовно селективних інгібіторів тирозинкінази ІСЕ-1К. Раїтігаз та ін. описали тирфостини, що мають деяку ефективність в умовах іп мйго та іп мімо |Раїтігаз та ін., Епдосгіпоіоду, 138: о 1427 - 33 (1997)). Ці сполуки мали обмежену ефективність та селективність по відношенню до інсулінового рецептора. ТеїїК Іпс. були описані гетретоарил-арил сечовини, що володіють селективністю стосовно інсулінових 60 рецепторів, але їх ефективність проти пухлинних клітин залишалася обмеженої іп міго (опублікована заявка РСТ
МО 00/35455).
Відповідно до даного винаходу в даній заявці забезпечуються сполуки формули (1): б5 ві () в
Я. вк ни зв! ге А в якій 70 В" представляє собою 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С.-Свалкілу, Сі-Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, аміно (-МН»), гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, - МАР, карбоксилу, гідроксилу, Со-Свалкенілу, Саз-Свциклоалкілу, С.--Свалкоксикарбонілу,
С.-Соалкілкарбонілу, С.і-Свалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - 5(О)тптС4-Свалкілу, - с(б)ма в8, -802МЕ зва та ненасиченого 5- - б--ленного кільця, що може включати, принаймні, один гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з
С.-Свалкілу, С--Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, аміно (-МН.), гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, -МЕ?В "0, карбоксилу, гідроксилу, Со-Свалкенілу, С3-Свциклоалкілу, С.-Свалкоксикарбонілу, С.-Свалкілкарбонілу,
С.-Свалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - З(О)пС4-Свалкілу, - С(ІОЗОМА В 72 та -802МА 12а17а; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; сч
В? представляє собою С.-Суалкільну групу, необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу та С.-Сзалкокси; (8)
ВЗ представляє собою водень, галоген або трифторметил;
В" представляє собою 5Б-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним 03 замісником, вибраним з С.-Свалкілу, С--Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену, аміно (-МН»), гідроксилу та трифторметилу), галогену, й нітро, ціано, -МК'ЗВ7Я, карбоксилу, гідроксилу, Со-Свалкенілу, Са-Свциклоалкілу, С.--С.алкоксикарбонілу, с
С.-Сулал кіл карбонілу, С.-Слалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - 5(О)6Сі-Слалкілу, - С(О)МА"В'Ї та (з зе Ом ат; м
Р дорівнює 0, 1 або 2;
ВЕ та 259 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С.-С;алкіл або Сз-Сециклоалкіл, або КЗ та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б-членний насичений гетероцикл;
В та 28 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С.-С;алкіл або Сз-Сециклоалкіл, « або В" та ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл; - с Ва та ба кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С .4-Слдалкіл або з» С.-Социклоалкіл, або Ка та к8а разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл; 15 РЕ? та КО кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С.4-С.алкіл або Сз-Сециклоалкіл, -І або КЗ та КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл;
В" та вВ/"? кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Слалкіл або со С.-Социклоалкіл, або В" та В"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний іме) насичений гетероцикл; сл 20 Ва та ща кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Слалкіл або
С.-Социклоалкіл, або "ла та ка разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний шо насичений гетероцикл;
ВЗ та В"? кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С .-4-С,алкіл або
С.-Социклоалкіл, або ВЗ та "У разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл; о В"? та Вб кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С .-4-С,алкіл або їмо) С.-Социклоалкіл, або В"? та К"5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-ч-ленний насичений гетероцикл; і 6о в'за та в'я кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Слалкіл або
С.-Социклоалкіл, або за та к'ба разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл; або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. в У контексті даного опису, якщо не зазначено інше, група алкільного замісника або алкільний залишок у групі замісника можуть бути лінійними або розгалуженими. Якщо КЗ і 29, або В і К8, або К "2 і Ка, або КЗ і КО,
або В" їв", або Б72 і ва, або ВЗ В", або В" і Вб або вза і в'ба представляють собою насичений гетероцикл, то при цьому зрозуміло, що тільки один із присутніх гетероатомів представляє собою атом азоту, до якого прикріплені КЕ і 25, або В" і 28, або К "2 і 82, або КЗ і 279, або ЕК" і 72, або Ка іга, або КЗ, або
В'ЗівВ5 або вза і вда, У визначенні В! необхідно вказати, що ненасичене 5- - б--ленне кільце може володіти аліциклічними або ароматичними властивостями.
Приклади "С.-Свалкілу"ї та "С.і-С,алкілу" включають метил, етил, ізопропіл та трет-бутил. Приклади "С.-Сслкоксикарбонілу" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади "С.-Свалкокси" та "Сі-Сзлкокси" включають метокси, етокси та пропокси. Приклади "С.-Селкілкарбоніламіно" 170 включають формамідо, ацетамідо та пропіоніламіно. Приклади "З(О)пС.4-Свалкілу", де т дорівнює від 0 до 2, включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил та етилсульфоніл. Приклади "С.-Свсалкілкарбонілу" включають пропіоніл та ацетил. Приклади "Со-Свалкенілу" представляють собою вініл, аліл та 1-пропеніл. Приклади "Сз-Сециклоалкіл у" представляють собою циклопропіл, циклопентил та циклогексил. "5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетеросатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою повністю ненасичене, ароматичне моноциклічне кільце, що містить 5 або б атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню та сірки, що може, якщо не зазначено інше, бути зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки" представляє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл. "Ненасичене 5- - б--ленне кільце, що може включати, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки" є повністю або частково ненасиченим, моноциклічним кільцем, що містить 5 або 6 атомів, принаймні, один із яких необов'язково представляє собою гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, і який може, якщо не зазначене інше, бути зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "ненасичене 5- -б-ч-ленне СМ кільце, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки " представляє о собою феніл або піридил. "5Б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою повністю ненасичене, ароматичне моноциклічне кільце, що містить 5 атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, вибраним з азоту, кисню та сірки, що може бути, якщо не зазначеноінше, /-Ф) зв'язаним з вуглецем або азотом. Прийнятно, коли "5--ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, ю один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки" представляє собою піразоліл.
В представляє собою необов'язково заміщене 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить, с принаймні, один кільцевий гетеро атом (наприклад, один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, о незалежно), вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади гетероароматичних кілець включають тієніл (наприклад,
Зо З-тієніл), піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), ізоксазоліл (наприклад, 5-ізоксазоліл), тіадіазоліл, піроліл ї- (наприклад, 2-піроліл), фураніл (2-або 3-фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4-імідазоліл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піридазиніл (наприклад, З-піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 4- або 5-піримідиніл) та піридил (2-, 3- або 4-піридил). «
В К" 5- або 6б--ленне гетероароматичне кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником - (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним із С.-Св, зокрема, с С.-С.алкілу (такого, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил),
Із» С.4-Св, зокрема, Сі-Слалкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з груп замісників С--Свалкілу та Сі--Свалкокси є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, ї бром або йод), нітро, ціано, -МаВУе5, карбоксилу, гідроксилу, Со-Св, зокрема, Со-С;алкенілу (такого, як етеніл), (ее) С.-Сециклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С.і-Сб, зокрема, з С.-С.алкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С 4-Св, зокрема, С.-С.алкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, о н-пентилкарбоніл або н-гексилкарбоніл), С.-Св, зокрема, С.і-С,алкілкарбоніламіно (такого, як
Ге) метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, -«(О)пС1-Св, зокрема, С4-Слалкілу, - СІМ "В, - ВОМ /28а та необов'язково заміщеного ненасиченого 5- - б-членного кільця, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно), вибраний з азоту, кисню та сірки.
Приклади ненасиченого 5- - б-членного кільця включають феніл, циклопентеніл, циклогексеніл, тієніл
Ф, (наприклад, З-тієніл) піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), ізоксазоліл (наприклад, 5-ізоксазоліл), ко тіадіазоліл, піроліл (наприклад, 2-піроліл), фураніл (2- або 3-фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4-імідазоліл), піразиніл (наприклад, 2-піразиніл), піридазиніл (наприклад, бо З-піридазиніл), піримідиніл (наприклад, 4- або 5-піримідиніл) та піридил (2-, 3- або 4-піридил). Кільце може бути само по собі необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з С.4-Св, зокрема, С--С;.алкілу (такого, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), Сі-Св, зокрема, Сі-С;лалкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з С.-Свалкільної та 65 С1-Свалкоксильної груп замісників є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками, вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, бром або йод), нітро, ціано, -МАВУВ"9, карбоксилу, гідроксилу, Со-Св, зокрема, Со-Слалкенілу (такого, як етеніл), С 4-Свциклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С4-Св, зокрема, Сі-С.алкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С.-Св, зокрема, С.-С.лалкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або н-гексилкарбоніл),
С.і-Сб, зокрема, С.-С.,алкілкарбоніламіно (такого, як метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, - З(О)0С4-Св, зокрема, Сі-Сдлалкілу, - ССО)ОМА В? та - БОМ 18128,
Специфічні значення варіабельних груп є наступними. Такі значення можуть використовуватися, якщо це є 70 прийнятним, з будь-яким визначенням, пунктами або втіленнями в даній заявці, як описано вище або нижче.
В одному втіленні винаходу Б представляє собою 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.і-Свалкілу, С.--Свалкокси, галогену, нітро, ціано, -мавУв5, карбоксилу, гідроксилу, Со-Свалкенілу, Сз-Сециклоалкілу, С.і-Свалкоксикарбонілу, С.-Свалкілкарбонілу, 75 с.-Свалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - 5(О)гпСі-Свалкілу, - С(О)МЕ"ВУ, - 50оМ'28а та ненасиченого б-членного кільця, що може включати один кільцевий атом азоту, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.--Свалкілу, Сі-Свалкокси, галогену, нітро, ціано, -
МКор о, карбоксилу, гідроксилу, Со-Свалкенілу, С3-Свциклоалкілу, С.-Свалкоксикарбонілу,
С.-Салкілкарбонілу, С.-Свалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - (0), С.і-Свалкілу, -С(О)МАЛ ВЛ? та -
ЗО. Ме ага,
Подальше втілення КК" представляє собою 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.--Свалкілу, С--Свалкокси, галогену, фенілу та піридила, кожна з фенільної та с піридильної груп замісників сама по собі є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, вибраним із Ге)
С.і-Свалкілу, С--Свалкокси та галогену.
У додатковому аспекті Б" представляє собою 5- або б-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із Сі-Свалкілу, Сі--Свалкокси (кожний з яких може бути о необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, - С(О)МА 78, юю
С.-Салкоксикарбонілу та ненасиченого 5- -6-ч-ленного кільця, що може включати, принаймні, один кільцевий сч гетероатом, вибраний з азоту та кисню, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.-Свалкілу, С--Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, (2,0) принаймні, одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де Ві в8 обидва представляють собою ч- водень або В'і 8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- -6--ленний насичений гетероцикл.
Ще в одному додатковому аспекті в представляє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, « фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл; при цьому зазначені піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл та тієніл є необов'язково - с заміщеними, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, ізопропілу, гідроксиметилу, метокси, хлору, и брому, карбамоїлу, метоксикарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, фенілу та піридилу; при цьому зазначений феніл ,» або піридил є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, трифторметилу, метокси, етокси, трифторметокси, фтору, хлору, брому та ціано.
У подальшому додатковому аспекті в представляє собою пірид-2-ил, пірид-З-ил, пірид-4-ил, - 2-метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, З3-бромпірид-б5-ил, З3-(пірид-2-ил)пірид-5-ил, 4-(пірид-2-ил)пірид-2-ил, оо З-хлорпірид-2-ил, З-метилпірид-2-ил, б-метилпірид-2-ил, 5,6-диметилпірид-2-ил, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл,
З-метилізоксазол-5-іл, Б-метилізоксазол-З-іл, З-ізопропілізоксазол-5-іл, З-метоксикарбонілізоксазол-5-іл, ко З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл, З-карбамоїлізоксазол-5-іл, З-(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл, сл 20 З-фенілізоксазол-5-іл, З-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксипірид-З-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-іл,
Ме, 3-(2--рифторметилфеніл)ізоксазол-б-іл, 3-(2-трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5-метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, 2о 5-метилфур-2-ил, піразин-2-ил, 2-метилпіразин-5-ил, піридазин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2-іл та тієн-З-іл.
ГФ) В? представляє собою С 1-Слалкільну групу (таку, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил), необов'язково заміщену, принаймні, одним замісником (наприклад, незалежно одним, двома, ді трьома або чотирма замісниками), вибраним з галогену (наприклад, фтору, хлору, брому або йоду), гідроксилу та С.-Сзалкокси (наприклад, метокси, етокси та н-пропокси). 60 В одному втіленні винаходу К? представляє собою СН» або (СНо)».
У подальшому втіленні К? представляє собою С.-Сулалкільну групу.
У додатковому втіленні 2 представляє собою метил, етил та пропіл.
ВЗ представляє собою водень, галоген (наприклад, фтор, хлор, бром або йод) або трифторметил. 65 В одному втіленні винаходу З представляє собою хлор або бром.
У подальшому втіленні 3 представляє собою водень або галоген.
У додатковому втіленні 3 представляє собою водень, хлор або бром.
В" представляє собою необов'язково заміщене 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом (наприклад, незалежно один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми), вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади кілець включають тієніл (наприклад, З-тієніл), піразоліл (наприклад, 4-піразоліл), ізоксазоліл (наприклад, 5-іїзоксазоліл), тіадіазоліл, піроліл (наприклад, 2-піроліл), фураніл (2- або 3-фураніл), тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, імідазоліл (наприклад, 4-імідазоліл). 5-ч-ленне гетероароматичне кільце в БК" є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником (наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками), вибраним з С.-Св, зокрема, 70. С.-С.алкілу (такого, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил),
С.4-Св, зокрема, Сі-Слалкокси (такого, як метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси або н-гексокси) (кожна з С.4-Свалкільної та Сі-Свалкоксильної груп замісників є необов'язково заміщеною, принаймні, одним замісником, наприклад, незалежно одним, двома, трьома або чотирма замісниками, вибраними з галогену (такого, як фтор, хлор бром або йод), аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену (такого, як фтор, хлор, 72 бром або йод), нітро, ціано, -МЕ7ЗЕЯ, карбоксилу, гідроксилу, Со-Све, зокрема, Со-С,алкенілу (такого, як етеніл), Сз-Сециклоалкілу (циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу), С.--Су, зокрема,
С.-Сзалкоксикарбонілу (такого, як метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С 4-С;, зокрема, С.--Сзалкілкарбонілу (такого, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл або н-бутилкарбоніл), С 4-Су, зокрема, С.і-Сзалкілкарбоніламіно (такого, як метилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно), фенілкарбонілу, - 720 в(0)рС.-Су, зокрема, С1-Соалкілу, -«С(О)МА 585 та - ВОМ баба,
В одному втіленні винаходу В" представляє собою 5--ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.--Свалкілу, С--Свалкокси, галогену, нітро, ціано, - МА ЗеЯ, карбоксилу, сч гідроксилу, Со-Свалкенілу, С3-Свциклоалкілу, С.-С.алкоксикарбонілу, С.-Слалкіл карбонілу,
С.-С.алкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - З(О)рС41-Суалкілу, - С(О)МА 985 та - ВОМ Затва, і)
У подальшому втіленні винаходу 7 представляє собою 5-членне гетероароматичне кільце, що містить два кільцевих атоми азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із
С.4-Свалкілу, С--Свалкокси, галогену та Сз-Сециклоалкілу. Ге»!
У додатковому втіленні К? представляє собою 5--ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним ю замісником, вибраним із С4-Свалкілу і С--Свциклоалкілу. Ге
Ще в одному додатковому втіленні Б" представляє собою піразоліл, при цьому кільце є необов'язково со заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, пропілу, трет-бутилу та циклопропілу. -
В іншому подальшому втіленні БК? представляє собою 5-метилпіразол-З-іл, 5-етилпіразол-З-іл, 5-ізопропілпіразол-3-іл, 5-пропілпіразол-3-іл, 5-трет-бутилпіразол-З-іл та 5-циклопропілпіразол-З-іл.
В? та В? кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-С;, зокрема, С.і-Сгоалкіл « (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, З то циклобутил, циклопентил та циклогексил), або КО? і К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, с утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). :з» В" та ВЗ кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-С;, зокрема, С.і-Сгоалкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або ЕК та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, -І утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). ва та к8а кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Су, зокрема, Сі4-Соалкіл со (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, іме) циклобутил, циклопентил та циклогексил), або МК" і ба разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, сл 50 утворюють 4- - 6--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл).
ВО та КО кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Су, зокрема, С.-Сгоалкіл
Ме) (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або КО та КО разом с атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). 29 В" та "2 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Су, зокрема, Сі4-Соалкіл
ГФ) (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, 7 циклобутил, циклопентил і циклогексил), або Б"! і КК"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). во ва та к/2а кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С .4-Су, зокрема, Сі-Соалкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або К/12 та В/7а разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл).
ВЗ та В"? кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Су, зокрема, Сі4-Соалкіл 65 (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Социклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або КЗ ії КК"? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані,
утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). "5 та К'5 кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С 4-Су, зокрема, Сі4-Соалкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або БК"? та К!9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл). д'за та в'ба кожний незалежно один від іншого представляють собою водень, С .4-Су, зокрема, Сі-Соалкіл (такий, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил) або Сз-Сециклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил), або Ка та Б'ба разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 70. утворюють 4- - б-ч-ленний насичений гетероцикл (такий, як піролідиніл або піперидиніл).
В одному втіленні винаходу забезпечується підмножина сполук формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати, в яких:
В' представляє собою 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить один або два кільцевих гетероатоми, вибрані з азоту та кисню, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним 19 замісником, вибраним із С4-Сзалкілу, піридину та фенілу, необов'язково заміщених метокси;
В? представляє собою С.-Соалкільну групу;
ВЗ представляє собою хлор або бром; і 7 представляє собою піразоліл, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із Си -С;.алкілу та циклопропілу.
У подальшому аспекті винаходу забезпечуються сполуки формули (І) (як показано вище), в якій:
В" представляє собою 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із С.--Свалкілу, Сі-Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, Га принаймні, одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, - С(О)МА" 8, С.-Свалкоксикарбонілу та о ненасиченого 5- - б--ленного кільця, що може містити, принаймні, один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту та кисню, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з С4-Свалкілу, С--Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де В ї 28 обидва представляють собою водень, або вів разом з (22) атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - б--ленний насичений гетероцикл ; ю
В? представляє собою С.-Суалкільну групу;
ВЗ представляє собою водень або галоген; і с
В? представляє собою бБ-членне гетероароматичне кільце, що містить, принаймні, один кільцевий (ее) гетероатом, вибраний з азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із Сі-Свалкілу і С--Сециклоалкілу; ге або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
У додатковому аспекті винаходу забезпечуються сполуки формули (І) (як показано вище), в якій:
Ге представляє собою пірид-2-ил, пірид-З-ил, пірид-4-ил, 2-метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, « 20 З-бромпірид-5-ил, З-(пірид-2-ил)пірид-б-ил, 4-(пірид-2-ил)пірид-2-ил, З-хлорпірид-2-ил, З-метилпірид-2-ил, ш-в б-метилпірид-2-ил, 5,6-диметилпірид-2-ил, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, З-метилізоксазол-5-іл, с Б-метилізоксазол-З-іл, З-ізопропілізоксазол-5-іл, З-метоксикарбонілізоксазол-5-іл, ; в» З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл, З-карбамоїлізоксазол-5-іл, З-(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл,
З-фенілізоксазол-5-іл, З-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксипірид-З-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-іл, - 3-(2--рифторметилфеніл)ізоксазол-б-іл, 3-(2-трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, (ее) 3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5-метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, з 5-метилфур-2-ил, піразин-2-іл, 2-метилпіразин-5-іл, піридазин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2-іл та тієн-З-іл;
В? представляє собою метил, етил та пропіл; іні ВЗ представляє собою водень, хлор або бром; і іЧе) в представляє собою 5-метилпіразол-З-іл, 5-етилпіразол-3-іл, 5-ізопропілпіразол-З-іл, 5-пропілпіразол-З3-іл, 5-трет-бутилпіразол-З-іл та 5-циклопропілпіразол-З-іл; або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
Приклади сполук відповідно до винаходу включають: 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин, о 5-хлор-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, іме) 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-ізопропілізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин, 60 5-хлор-2-(3-фенілізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-І3-(-2-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-І3-(-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно)|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 65 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5Б-хлор-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин,
5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(2-фур-2-илетиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5Б-хлор-2-(пірид-З-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5Б-хлор-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-метил-1Нпіразол-З-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(2-(імідазол-4-ілетил)аміно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 70 5-хлор-2-(2-(пірид-2-ил)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(2-(пірид-З-ил)іетиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(5-метилпіразин-2-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(пірид-3-илметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати будь-якої з них.
У подальшому аспекті винаходу сполуки відповідно до винаходу, зокрема, представляють собою будь-які за
Прикладами 3, 5, 8, 9, 11, 12, 34, 39, 40, 41, 47, 48, 68, 70 і 79 або фармацевтично прийнятні солі та сольвати кожного з них.
В іншому аспекті винаходу специфічні сполуки відповідно до винаходу представляють собою будь-які за
Прикладами або фармацевтично прийнятні солі та сольвати кожного з них.
Даний винахід далі забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено вище, або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що включає: (Ї) реакцію сполуки формули
ЇЇ ві (1) сч
М
ВУ | ж о мк В
Н
(22) зо в якій Ї представляє собою групу, що відходить (наприклад, галоген або сульфонілокси, такий, як метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси), а КЗ та БК? є такими, як визначено у формулі (І), із о сполукою формули (ІІ), НоМ-В2-В, в якій В та В? є такими, як визначено у формулі (І); або Ге! (і) реакцію сполуки формули со
З (М -
СС
2
Ж Е
2 шу тії і. з Ши « ші с в якій Ї 2 представляє собою групу, що відходить (наприклад, галоген або сульфонілокси, такий, як :з» метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси), а Б", 2 і ВЗ є такими, як визначено у формулі (І), із сполукою формули (М), НоМ-В", в якій В" є таким, як визначено у формулі (І); або (ії) реакцію сполуки формули -І
Нн і М со Нм. М. в
Б е іме)
МН, 1 іе) в якій В ї В? є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули з (М) ід йх о Х ю «Лв
Кк 60
НМ. я
Кк в якій Х представляє собою атом кисню, а 4 дорівнює 1, або Х представляє собою атом азоту, а 4 дорівнює 65 2, кожний 229 незалежно представляє собою С4-Свалкільну групу, а ВЗ та В" є такими, як визначено у формулі (І); або
(їм) коли КЕ" представляє собою заміщений піразоліл, реакцію сполуки формули в3 що (мМ) вв.
Ж ж 8 М ня м в в якій Б 2! представляє собою С 1-Свалкільну або Саз-Свциклоалкільну групу, а БК", БК? ї КЗ є такими, як визначено у формулі (І), з гідразином; і необов'язково після (і), (ії), (ії) або (ім) виконують одну з наступних процедур: перетворення отриманої сполуки в подальші сполуки відповідно до винаходу утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки.
Способи (і) і (її) можуть бути прийнятним чином здійснені так, як описано нижче: а) у присутності прийнятного розчинника, наприклад, кетону, такого, як ацетон, або спирту, такого, як 2ор етанол або бутанол або ароматичного вуглеводню, такого, як толуол або М-метилпіролід-2-он, необов'язково в присутності прийнятної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як соляна кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як мурашина кислота (або прийнятної кислоти Л'юїса) та при температурі, що знаходиться в межах від 02С до температури кипіння, зокрема, при температурі кипіння; або
Б) у стандартних умовах Бухвальда |див., наприклад, У. Ат. Спет. бос, 118, 7215; Ат. Спет. ос, 119, с 8451; 9. Огу. Спет., 62, 1568 і 6066), наприклад, у присутності ацетату паладію, у прийнятному розчиннику, наприклад, ароматичному розчиннику, такому, як, толуол, бензол або ксилол, із прийнятною основою, о наприклад, неорганічною основою, такою, як карбонат цезію, або органічною основою, такою, як калій-трет-бутоксид, у присутності прийнятного ліганду, такого, як 2, 2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, і при температурі в межах від 252С до 8020. Ге»)
Спосіб (ії) може бути традиційно здійснений у прийнятному розчиннику, такому, як М-метилпіролідинон або бутанол при температурі в межах від 100 до 2002С, зокрема, у межах від 150 до 1702С. Реакцію переважно юю проводять у присутності прийнятної основи, такої, як, наприклад, метоксид натрію або карбонат калію. см
Спосіб (м) може бути здійснений у прийнятному розчиннику, наприклад, спирті, такому, як етанол або бутанол при температурі в межах від 70 до 10020. со
Сполуки формул (І), (ПІ), (ІМ), (М), (МІ), (МІ) ї (МІ) є або комерційно доступними, або є відомими з їх. літератури, або можуть бути отримані при використанні відомих способів.
Сполуки формули (І) можуть бути перетворені в подальші сполуки формули (І) при використанні стандартних способів. Приклади типів реакцій перетворення, що можуть бути використані, включають введення замісника « шляхом реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників та окиснення замісників. Реагенти та умови реакції для таких процедур є добре відомими в галузі хімії. Приклади реакцій - с ароматичного заміщення, зокрема, включають введення нітрогрупи при використанні концентрованої азотної и кислоти; введення ацильної групи при використанні, наприклад, ацилгаліду та кислоти Л'юїса (такої, як є» трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафтса; введення алкільної групи при використанні галіду або кислоти
Л'юїса (такої, як трихлорид алюмінію) в умовах Фріделя Крафтса; введення групи галогену. Приклади реакцій відновлення включають, зокрема, відновлення нітрогрупи до аміногрупи шляхом каталітичного гідрування при -і використанні нікелевого каталізатора або шляхом обробки залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні; со окремі приклади реакцій окиснення включають окислювання алкілтіо до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу.
Фахівцеві в даній галузі техніки відомо, що в способах відповідно до даного винаходу певні функціональні ко групи, такі, гідроксильні групи або аміногрупи, у вихідних реагентах або проміжних сполуках можуть вимагати сл 50 захисту за допомогою захисних груп. Таким чином, одержання сполук формули (І) може включати на різних стадіях приєднання та видалення однієї або більше захисних груп. іЧе) Введення та зняття захисту функціональних груп (описане в "Ргоїесіїме ОСгоцирз іп Огдапіс Спетівігу", під ред. У. МУ ГЕ. МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973) і "Ргоїесіїме Сгоцрзв іп Огдапіс Зупіпевів", 2-е вид., Т.М/. Огеепе і
Р. б. М. МУцїв, УМіеу-Іпіегвсіепсе (1991)).
Сполуки формули (І), описані вище, можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі або о сольвати, переважно в солі приєднання кислоти, такі, як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат, або солі лужних металів, такі, як їмо) солі натрію або солі калію.
Окремі сполуки формули (І) здатні до існування в стереоізомерних формах. При цьому зрозуміло, що винахід 60 охоплює застосування всіх геометричних та оптичних ізомерів (включаючи атропізомери) сполук формули (І) та їх суміші, включаючи рацемати. Застосування таутомеріє та їх сумішей також складає аспект даного винаходу.
Наприклад, якщо Б 7 представляє собою піразоліл, то піразоліл-5-іл та піразоліл-З-іл є таутомерами тієї самої сполуки.
Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні засоби, зокрема, як модулятори або інгібітори бо активності рецептора інсулінподібного фактора росту 1 (ІСБЕ-1К) та можуть використовуватися для лікування проліферативних та гіперпроліферативних захворювань/станів, приклади яких включають наступні форми раку:
(1) карциноми; включаючи такі жовчного або сечового міхура, мозку, молочної залози, товстої кишки, нирки, печінки, легень, яєчника, підшлункової залози, передміхурової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози і шкіри; (2) гематопоетичні пухлини лімфоїдного походження, включаючи гостру лімфоцитарну лейкемію, лімфому
В-клітин та лімфому Беркетта; (3) гематопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включаючи гостру та хронічну мієлогенну лейкемію та промієлоцитарну лейкемію; (4) пухлини мезенхіального походження, включаючи фібросаркому та рабдосаркому; і 70 (5) інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, нейробластому та гліому.
Сполуки відповідно до винаходу є особливо корисними для лікування пухлин молочної залози та передміхурової залози.
Таким чином, даний винахід забезпечує сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, для використання в терапії.
У подальшому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено раніше, у виробництві лікарського засобу для використання в терапії.
У контексті даного опису термін "терапія" також включає "профілактику", якщо немає специфічних вказівок на інше. Термін "терапевтичний" і "терапевтично" можна тлумачити відповідно.
Винахід також забезпечує спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, 2о Терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище. Винахід також забезпечує спосіб модуляції активності рецептора інсулінподібного фактора росту 1 (ІСЕ-1К), що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можуть використовуватися самі по собі, сч ов але звичайно їх вводять у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться у поєднанні з фФармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або і) носієм. В залежності від способу введення фармацевтична композиція може переважно включати від 0,05 до
З9Оваг.9о (вагові відсотки), більш переважно від 0,05 до 8Оваг.9о, ще більш переважно від 0,10 до 7Оваг.ббо, і навіть більш переважно від 0,10 до 5Оваг.9о, активного інгредієнта, при цьому усі вагові відсотки грунтуються б зо на загальній вазі композиції.
Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її о фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, у поєднанні з фармацевтично прийнятною с допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Винахід також забезпечує спосіб одержання фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, що включає со змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, з ї- фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм.
Фармацевтичні композиції можуть вводитися місцево (наприклад, застосовуватися до шкіри або до легень та/або до дихальних шляхів) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, аерозолів на основі гептафторалкану, а також у вигляді препаратів сухого порошку; або системно, наприклад, шляхом перорального « 0 введення у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або шляхом парентерального введення в в с формі розчинів або суспензій; або шляхом підшкірного введення; або шляхом ректального введення у формі . супозиторіїв; або трансдермально. и?» Композиції відповідно до винаходу можуть бути отримані за допомогою традиційних способів при використанні традиційних фармацевтичних наповнювачів, що добре відомі в даній галузі техніки. Таким чином,
Композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, одну або більше барвних -І речовин, підсолоджувальних агентів, смакових агентів та/або консервуючих агентів.
Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі для таблеткової форми включають, наприклад, інертні со розріджувачі, такі, як лактоза, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію, гранулювальні агенти
ГІ або дезінтегрувальні агенти, такі, як крохмаль або кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, такі, як крохмаль; лубриканти, такі, як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк; консервуючі о агенти, такі як етил або пропіл п-гідроксибензоат, та антиоксиданти, такі, як аскорбінова кислота.
Ге) Таблеткові композиції можуть бути не покритими оболонкою або покритими оболонкою для модифікації їх дезінтеграці та наступного поглинання активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, або для поліпшення їх стабільності та/або зовнішнього вигляду, при цьому в кожному випадку використовуються традиційні агенти дв для одержання покриття та способи, добре відомі в даній галузі техніки.
Композиції для перорального застосування можуть бути у формі твердих желатинових капсул, у яких
Ф) активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом ка кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або олією, такою, як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. во Водні суспензії в загальному випадку містять активний інгредієнт у тонкоподрібненій формі разом з одним або більше суспендувальними агентами, такими, як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь або гуміарабік; диспергувальними та змочувальними агентами, такими, як лецитин або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад, поліоксіетгиленстеарат) або продукти конденсації етиленоксиду з довго 65 ланцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, що мають походження від жирних кислот та гекситолу, такі, як моноолеат поліоксіетиленсорбіту, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, що мають походження від жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, моноолеат поліетиленсорбіту. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів (таких, як етил або пропіл п-гідроксибензаоат), антиокиснювальні агенти (такі, як аскорбінова кислота), забарвлювальні агенти, смакові агенти та/або підсолоджувальні агенти (такі, як сахароза, сахарин або аспартам).
Масляні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії (такій, як, арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія) або мінеральному маслі (такому, як рідкий парафін). Масляні суспензії можуть також містити загусник, такий, як віск, твердий парафін або 7/0 Четиловий спирт. Підсолоджувальні агенти, такі, як ті, що перераховано вище, та забарвлювальні агенти можуть додаватися для забезпечення приємного смаку пероральних препаратів. Такі композиції можуть зберігатися при доданні антиоксиданту, такого, як аскорбінова кислота.
Здатні до диспергування порошки та гранули, прийнятні для одержання водних суспензій шляхом додання води, звичайно містять активний інгредієнт разом з диспергувальним або змочувальним агентом, /5 суспендувальним агентом і одним або більше консервантами. Прийнятні диспергувальні або змочувальні агенти і суспендувальні агенти можуть включати ті, що вже приведено вище. Додаткові наповнювачі, такі, як підсолоджувальні, смакові та барвні агенти, також можуть бути присутніми.
Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть також бути у формі емульсій масло-в-воді.
Масляна фаза може представляти собою рослинну олію, таку, як оливкова або арахісова, або мінеральне го масло, таке, як, наприклад, рідкий парафін або суміш, що містить будь-які з перерахованих. Прийнятні емульгувальні агенти можуть бути, наприклад, природними смолами, такими, як гуміарабік або трагакантова камедь, природними фосфатидами, такими, як фосфатиди із соєвих бобів, лецитин, складні ефіри або часткові ефіри, що мають походження від жирних кислот та ангідридів гекситолу (наприклад, сорбітмоноолеат) та продуктів конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом, такі, як моноолеат сч поліоксіетиленсорбіту. Емульсії можуть містити підсолоджувальні агенти, барвні речовини, а також консерванти.
Сиропи та еліксири можуть бути поєднані з підсолоджувальними агентами, такими, як гліцерин, і) пропіленгліколь, сорбіт, аспартам або сахароза, а також можуть містити пом'якшувач, консервант, забарвлювальний агент та/або смаковий агент.
Фармацевтичні композиції можуть також бути у формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій, Ге! зо що може бути отримана відповідно до відомих способів при використанні одного або більше прийнятних диспергувальних або змочувальних агентів та суспендувальних агентів, що вже були згадані вище. Стерильні юю препарати для ін'єкцій можуть також бути у формі стерильного розчину або суспензії для ін'єкцій у с нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчині 1, З-бутандіолу.
Композиції супозиторіїв можуть бути приготовлені шляхом перемішування активного інгредієнта з со прийнятним неподразнюючим наповнювачем, що є твердим при звичайних температурах, але рідким в умовах ча ректальної температури, і буде, таким чином, танути в задньому проході з вивільненням лікарського засобу.
Прийнятні наповнювачі включають, наприклад, олію какао та поліетиленгліколі.
Місцеві композиції, такі, як креми, мазі, гелі та водні або масляні розчини або суспензії, можуть бути в загальному випадку отримані шляхом поєднання активного інгредієнта з традиційними, місцево прийнятними «
Носіями або розріджувачами при використанні традиційної процедури, що добре відома фахівцеві в даній галузі. з с Композиції для введення шляхом інсуфляції можуть бути у формі тонкоподрібненого порошку, що містить частинки, що мають діаметр, наприклад, ЗОмкм або набагато менше, при цьому порошок сам по собі містить або з тільки активний інгредієнт або активний інгредієнт, розведений одним або більше фізіологічно прийнятними носіями, такими, як лактоза. Порошок для інсуфляції потім звичайно поміщають у капсулу, що містить,
Наприклад, від 1 до 50мг активного інгредієнта для застосування в турбоінгаляторному пристрої, такому, як ті, -І що застосовується для інсуфляції відомого агента хромоглікату натрію.
Композиції для введення шляхом інгаляції можуть бути у формі традиційного аерозолю під тиском, со призначеного для введення активного інгредієнта або у формі аерозолю, що містить тонкоподрібнену тверду
ГІ речовину, або у вигляді рідких крапель. Можуть використовуватися традиційні витиснювальні гази для аерозолю, 5ор такі, як леткі фторовані вуглеводні або вуглеводні, при цьому аерозольний пристрій традиційно призначений для 1 введення відміряної кількості активного інгредієнта.
Ге) Для одержання додаткової інформації щодо композиції читача можна відіслати |до Розділу 25.2, том 5 "Сучасної медичної хімії" (Сопгміп Напзсі; Спаіптап ої Едіюгіа!| Воага), Регдатоп Ргезз 1990).
Розмір та доза сполуки відповідно до винаходу для терапевтичних цілей буде варіювати відповідно до ов природи та тяжкості станів, віку та статі тварини або пацієнта, а також від шляху введення, згідно з добре відомими принципами медицини. (Ф, У загальному випадку сполуки відповідно до винаходу будуть вводитися так, щоб одержати добову дозу в ка межах, наприклад, від О,5мг до 75мг активного інгредієнта на кілограм ваги тіла, при цьому вказану дозу розділяють на кілька доз. У загальному випадку більш низькі дози будуть вводитися тоді, коли використовується бр парентеральньй спосіб введення. Таким чином, наприклад, для внутрішньовенного введення в загальному випадку буде використовуватися доза в межах, наприклад, від О,5мг до ЗОмг активного інгредієнта на кг ваги тіла. Подібно до цього, для введення шляхом інгаляції звичайно буде використовуватися доза в межах, наприклад, від О,5мг до 25мг активного інгредієнта на кг ваги тіла. Проте пероральний спосіб введення є кращим. Наприклад, композиція, призначена для перорального введення людині, звичайно буде містити від 65 О,5мг до 2г активного інгредієнту.
Для одержання подальшої інформації щодо способів введення та дозових режимів читача можна відіслати до Розділу 25.2, том 5 "Сучасної медичної хімії" (Сопміп Напвсі; Спаіптап ої Еайогіа! Воага), Регдатоп
Ргезз 1990).
Приклади
Далі винахід буде описано з посиланням на наступні ілюстративні приклади, у яких, якщо не зазначене інше, то: () температури приведені в градусах Цельсія (2); операції виконуються при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища, тобто при температурі, що коливається в межах 18-2590 (і) органічні розчини висушують над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника здійснюють при 70 використанні роторного випарника при зниженому тиску (600-4000 Паскаль; 4,5-3Омм рт ст) при температурі в бані до 602; (ії) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТІ С) проводять на пластинах силікагелю; (м) звичайно процес проходження реакції оцінюється за допомогою ТІ С, а час реакції приведений тільки для 75 ілюстрації; (М) кінцеві продукти мають задовільні спектри протонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або дані щодо мас-спектрів; (мі) вихід реакції приведений тільки для ілюстрації і не є обов'язковим при ретельному виконанні процесу; процес приготування повторюють, якщо необхідна додаткова кількість матеріалу; (мії) коли це приведено, дані відносно ЯМР приведені у формі значень дельта для основних діагностичних протонів та представлені в частинах на мільйон (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту, визначеного при ЗООМГц, у ОМЗО-де-С03СО00, якщо не зазначено інше; (мії) хімічні символи мають свої звичайні значення; використовуються одиниці та символи системи СІ (їх) співвідношення розчинників приведені в значеннях об'єм : об'єм (об./об.); і Ге (о масові спектри розганяли при використанні електронної енергії 70 електрон-вольтів у способі хімічної о іонізації (СІ) при використанні безпосереднього впливу на зразок; при цьому зазначена іонізація викликається електронним ударом (ЕЇ), бомбардуванням швидкими атомами (РАВ) або електронним потоком (Е5Р); значення для т/2 приведені; звичайно представлені тільки ті іони, що показують вихідну масу; і якщо інше не зазначене, то іонна маса, яка оцінюється, представляє собою (МН); Ге) (хі) використовуються наступні скорочення: ю
ТНЕ тетрагідрофуран се
ОМЕ /М,М-диметилформамід
ЕОАс етилацетат со рем дихлорметан у
ОМ5О диметилсульфоксид
Приклад 1 « 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3З-іламіно)піримідин
Суміш гідрохлориду 5-амінометил-З-метилізоксазолу (89Омг, б,Оммолів), Ше с 5-бром-2-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідину (Спосіб 1; 578мг, 2,О0ммоля) і ц М,М-діїізопропілетиламіну (1, 4мл, 8,Оммолів) в 1-бутанолі (1Омл) підігрівали при 1202С протягом 18 годин. Суміш "» залишали для охолодження до кімнатної температури, леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок при доданні простого ефіру та збирали продукт шляхом фільтрації для одержання 475 зазначеної в назві сполуки (225мг, 31905). -і ТН ЯМР (0М50): 5 2,15 (с, ЗН), 2,2 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 6,1 (шс, 2Н), 7,6 (шс, 1Н), 8,0 (шс, 2Н), оо 12,05 (шс, 1Н); М: т/: 366.
Приклади 2-12 ко Згідно з процедурою, подібною процедурі Прикладу 1, були синтезовані наступні сполуки після заміни сл 50 прийнятним піримідином (ЗМІ) та аміном (ЗМ2) (ЯМР реєстрували в ОМ5О-й 6). У випадку, якщо вихідний матеріал не зазначений, ці сполуки є комерційно доступним. іЧе) по ЗИ 4,АБ (д, 2Н), 6,2-6,0 (м, 2Н), 7,6 (ше, МН), 7,95 (с, (ФІ 1Н), 8,5 (шс, 1Н), 12,04 (шс, 1Н) й ЕК нннннютнятнняє 0 ЕЙ О 1,2 ізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин 1,8 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), во 4,5 (м, 2Н), 6,0-6,2 (ше, 2Н), 8,05 (с, 1Н) д1 Б-хлор-2-(З-зопропілізоксазол-5-лметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З-ламіно)піримідин 1,2 (д, 6Н), 2,2 (с, ЗН), 348|Сп.10|Сп.57 2,9 (м, 1Н), 4,5 (м, 2Н), 6,2 (шс, 2Н), 7,6 (шс, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 12,04 (шс, 1Н) б5
| |Б-хлор-2-(З-фенілізоксазол-5-лметиламіно)-4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,2 (с, ЗН), 4,6 (м, 2Н), 382|Сп.10 |Сп.Б5б 12 6,78 (с, 1Н), 7,4 (м, ЗН), 7,6 (шс, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 5 12,0 (шс, 1Н) б |5-бром-2-(3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно)|-4-(5-метил-1 2,2 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 456| Сп.1 Сп.58 1,2 | Н-піразол-3-іламіно)піримідин 4,6 (м, 2Н), 6,0-6,2 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,0 (т, 1НУ, 7,1 (д, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,7 (с, 2Н), 81 (с, 70 2Н), 121 (ше, 18) 7. |Б-хлор-2-І3-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1 2,2 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 412|Сп.10 Сп.58 1,2 |Н-піразол-3-іламіно)піримідин 4,5-4,7 (м, 2Н), 6,0-6,4 (шс, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (м, 1), 7,55-7,7 (м,2Н), 8,0 (с,1Н), 8,5 (шс, 1Н), 12,05 (с, 1Н)
Б-хлор-2-(З-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,2 (с, ЗН), 4,6 (м, 2Н), 383 Сп.10 |Сп.70 6,7 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,63 (ше, 1Н), 7,9-8,0 (м,
ЗН), 8,48 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 12,02 (ше, 1Н) 91 Б-бром-2-(З-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іламіно)піримідин (2,2 (с, ЗН), 4,6 (м, 2Н), 427| Сп.1 Сп.70 6,0-6,6 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,7 (шс, 1Н), 7,9-8,2 (м, 4Н), 8,7 (д, 1Н), 121 (ше, 18) сч 10. |5-бром-2-(З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 1,25 (с, 9Н), 2,05(с, ЗН), 406/)Сп.12 1,2 |Н-піразол-3-іламіно)піримідин 4,5О (д, 2Н), 6,05 (с, 1Н), Ге) 7,60 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н) 11 |Б-хлор-2-(З-мети л ізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 Н-піразол-3- 1,23 (с, 9Н), 2,13 (с, ЗН), 362/Сп.13 1,2 іламіно)піримідин 4,5О (д, 2Н), 6,03 (ше, Ге»! 1Н), 6,32 (ше, 1Н), 7,55 (ше, 1Н), 7,95 (с, 1Н), ю 12,05 (ше, 1Н) 122 |5-бром-2-(З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-етил-1 Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,16 (т, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 378|Сп.14 с 2,53 (до, 2Н), 4,47 (д, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,58 (с, (2,0) 1н), 8,03 (ше, 2Н), 12,06 (сн) ї- 1 Потрібна обробка водою 2 Очистка за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювання за допомогою суміші ОСМ/метанол (95:5). «
Приклад 13 - с 5-бром-2-(2-фур-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин ц Суміш 5-бром-2-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідину (Спосіб 1; 29Омг, 1,О0ммоль), ,» 2-(2-аміноетил)фурану (3ЗОмг, З,Оммоля) та 1-бутанолу (5мл) підігрівали при температурі 1202 протягом 5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли леткі речовини випарюванням. Залишок розчиняли в ЮОСМ та промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, -і висушували (МазО,), а розчинник видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок при використанні со простого ефіру, збирали твердий продукт та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювання проводили за допомогою суміші ОСМ/метанол (95:5) для одержання зазначеної сполуки (8Омг, 2295). хе) ІН ЯМР (0М5О0): 5 2,1 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,4 (шс, 1Н), сло 2000 ТАБ (ше, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,0 (ше, 2Н), 12,05 (шс, 1Н); МВ: т/г 363.
Приклади 14-106
Ме) Відповідно до процедури, подібної такій, що описана в Прикладі 13, синтезували наступні сполуки після заміни вихідних матеріалів прийнятним піримідином (ЗМІ) та аміном (ЗМ2). Якщо вихідний матеріал не зазначений, то ці сполуки є комерційно доступним. (Ф) 141,7. | 5-бром-2-(пірид-З3-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,20 (с, 9Н), 4,50 (д, 2Н), 6,05 402 Сп.12 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,60 (м,
ГІ ЗН), 8,00 (с, 2Н), 8,40 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 12,07 (с, 1Н) во Б-хлор-2-(пірид-З-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,19 (с, 9Н). 4,47 (д, 2Н), 7,28 зв (т, 1Нн) 162,7 | Б-хлор-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,14 (с, 9Н), 4,56 (д, 2Н), 6,17 358 |Сп13 (ше, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 12,01 (с, 1Н) 173,7 |5-бром-2-(пірид-3-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,17 (с, ЗН), 4,42 (д, 2Н), 7,28 360 | Сп1 (м, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 8,0 (ше, б5 2Н), 8,4 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 12,01 (ше, 1Н)
183,7. | 5-бром-2-(2-(імідазол-4-ілетил)аміно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,2 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н), 3,45 363 | Сп.1 (м, 2Н), 6,4 (шс, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,15 (шс, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 8,0 (ше, 1Н) 19 5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,1 (шс, ЗН), 4,5 (д, 2Н), 360 | Сп1
АБ 7,2(м,2Н), 7,6 (ше, 1Н),7,7 (м, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,5 (д,1Н), 11,97 (ше, 1Н) 207 | Б-хлор-2-(2-(пірид-2-ил)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,15 (с, ЗН), 2,95 (м, 2Н), 3,62 330 |Сп10 (м, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 7,05 (шс, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,3 (ше, 1Н), 8,5 70 (м, 1Н),12,02 (ше, 1Н) 21 5-бром-2-(2-(пірид-3-ил)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,(шс,3Н),2,9(т,2Н), 3,5 (т, 374 | Сп 451 2Н), 6,4 (с, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,1 (с, 1Н),7,З(д, 1Н),7,5(м, 1Н), 8,0 (с, 1Н) 22 5-бром-2-(5-метилпіразин-2-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,2 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 4,6 375| Сп1 4567 (д, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 7,15 (шс, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,4 (с, 1нувАзс, 1Н) 237 | Б-бром-2-(пірид-3-ілметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин 0,4-0,9 (м, АН), 1,8 (шс, 1Н), 386 |Сп.11 4,4 (м, 2Н), 5,8-6,5 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,6 (шс, 2Н), 8,0 (с, 2Н), 8,4 (м, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 12,1-12,3 (м, 1Н) 24. |5-бром-2-І3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіноЇ| 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,19 (с, ЗН), 4,64 (с, 2Н), 5,74 460) Сп Сп.59 (с, 1Н), 6,18 (шс, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,41-7,55(м, 2Н), 7,74 (т, 1Н), 8,07 (с, 1Н) 25. |5-бром-2-І3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіноЇ| 4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,21 (с, 9Н), 4,67 (с, 2Н), 6,31 502 |Сп.12 Сп.59 (ше, 1Н), 6,60 (шс, 1Н), 7,39-7,54 (м, 2Н), 7,56-7,66 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н) се 26 14-(б-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-3-илметиламіно)піримідин 2,12 (с, ЗН), 4,46 (с, 2Н), 6,05 282 |Сп.15 (ше, 1Н), 6,21 (ше, 1Н), Ге) 7,265-7,35 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н) 27. |5-бром-2-(2-(З-метилізоксазол-5-іл)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,18 (с, 6Н), 2,96 (т, 2Н), 3,51 378 | Сп1 Сп.83 (т, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,36 (с, (є) 1Н),8,02(с, 1Н) 28 |Б-хлор-2-ІЇ3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,21 (с, 9Н), 4,65 (с, 2Н), 6,31 458 Сп.13 Сп.59 ІС (ше, 1Н), 6,60 (шс, 1Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 7,57-7,65 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н) се 29 |Б-хлор-4-(5-пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 0,88 (т, ЗН), 1,50 (шс, 2Н), 2,44 344 |Сп.16 (ше, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 5,87 (ше, со 1Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 7,70 (т,
НУ, 7,84 (с, 1Н),8,48(д, 1Н) - 30 |5-бром-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 0,60 (шс, 2Н), 0,89 (д, 2Н), 1,78 386 |Сп.11 (ше, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 5,87 (ше, 1Н), 7,16-7,31 (м, 2Н), 7,69 (Т, 1Н), 8,01 (с, 1Н),8,49(д, 1Н) 31 |Б-хлор-4-(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 1,10 (шс, ЗН), 2,44 (шс, 2Н), 330 |Сп.17 « 4,49 (с, 2Н), 6,01 (ше, 1Н), 717-729 (м, 2Н), 7,70 (т, 1Н), шщ 7,93 (с, 1Н), 8,49 (ДИН) с 32 |5-бром-4-(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 1,10 (шс, ЗН), 2,54 (ше, 2Н), 374 |Сп.14 ч 4,54 (с, 2Н), 6,00 (ше, 1Н), и - 7,17-7,30 (м, 2Н), 7,69 (Т, 1Н), 7,99 (с,1Н), 8,49 (дн)
ЗЗУ | 5-бром-4-(5-пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 0,88 (ше, ЗН), 1,51 (ше, 2Н), 388 |Сп.18 2,45 (шс, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 5,98 (ше, 1Н), 7,15-7,30 (м, 2Н), 7,59 -І (с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), со 11,98 (с, 1Н) 347 | Б-хлор-2-(3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,19 (с, ЗН), 4,61 (с, 2Н), 6,21 400 Сп.10 Сп.60 ко (шс, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,27-7,40 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 1Н), 7,66 (ше, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,99 (с, 1 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 12,04 (с, 1Н) 35 |Б-хлор-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 1,15 (шс, 6Н), 2,81 (ше, 1Н), 344 |Сп.19 « о) 4,55 (с, 2Н), 6,20 (ше, 1Н), 7,15-7,32 (м,2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,95 (с1Н), 8,46 (д, 1Н) 367 | 5-бром-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-З3-іламіно)-2-(3-(2-трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|)піримідин 1,26 (с, 9Н), 4,65 (с, 2Н), 6,28 552 |Сп.12 Сп.61 (ше, 1Н), 6,56 (ше, 1Н), 7,А6-7,56 (м, 2Н), 7,62-7,66 (м,
ГФ) 1Н), 7,72 (шс, 1Н),7,85(д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 12,06 (сн) ка 37 |б-хлор-4-(5-циклопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 0,60 (ше, 2Н), 0,88 (д, 2Н), 1,78 342 |Сп.20 (ше, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 5,95 (ше, 1Н), 7,16-7,31 (м, 2Н), 7,69 (Т, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н) 6о 388 | Б-хлор-2-І3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,18 (с, ЗН), 4,68 (с, 2Н), 6,27 407 Сп.10 Сп.81 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,64 (дт, 1Н), 7,77 (дт, 1Н), 7,84 (дд, 1Н),7,90(дд, 1Н), 7,96 (с1Н) 39 |5-бром-2-І3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,19 (с, ЗН), 4,63 (с, 2Н), 6,27 444 Сп Сп.60 (шс, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,30-7 44 (м, 2Н), 7,50-7,61 (м, 1Н), 7,87 вЕ (т, 1Н), 8,09 (с, 1Н)
407 |Б-хлор-2-(3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 1,22 (с, 9Н), 4,67 (с, 2Н), 6,38 442 Сп.13 Сп. 60 (ше, 1Н), 6,64 (шс, 1Н), 7,28-7,А1 (м, 2Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,69 (ше, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,54 (шс1Н), 12,10 (с, 1Н) 41 |5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 1,01-1,25 (м, 6Н), 2,84 (ше, 1Н), 388 |Сп.21 4,56 (с, 2Н), 6,12(ше, 1Н), 7,19-7,34 (м, 2Н), 7,72 (т, 1Н), 8,04 (с, 1Н),8,49(д, 1Н) 427 |5-бром-2-І(3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,22 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 486 | Сп.12 Сп.60 (ше, 1Н), 6,62 (шс, 1Н), 7,28-7,АЗ (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 1Н), 7,72(шс, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 8,01-8,18 (шс, 2Н), 12,10 (с, 1Н) 438 |5-бром-2-І3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,69 (с, ЗН), 4,20 (с, 2Н), 5,78 451) Сп Сп.81 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 7,15 (дт, 1Н), 7,28 (дт, 1Н), 7,35 (дд, 1Н),7,41(дд, 1Н), 7,55 (с/1Н) 449 |5-бром-2-(1-(З-метилізоксазол-5-іл)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 1,50 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,22 378| Сп Сп.72 (с, ЗН), 5,18 (до, Н), 6,10 (с,
Н), 6,23 (ше, Н), 7,68 (ше, Н), 8,09 (с, Н), 8,53 (ше, Н) 459 |Б-хлор-2-(1-(3-метилізоксазол-5-ил)етиламіно|-4-(5-метил-1 Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,50 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,24 334 |Сп10 Сп.72 (с, ЗН), 5,18 (до, Н), 6,10 (с,
Н), 6,21 (ше, Н), 7,73 (ше, Н), 8,01 (с, Н), 8,99 (ше, Н) 467 |5-бром-4-(б-етил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-3-илметиламіно)піримідин 1,10 (т, ЗН), 2,54 (до, 2Н), 4,42 374 |Сп.14 (д, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,50-7,68 (м, 2Н), 7,92-8,05 (м, 2Н), 8,37 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 12,04 (ше, 1Н) 47 |5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 0,85 (т, ЗН), 1,58 (м, 2Н), 2710 392 |Сп.18 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 8,00 (с1Н) се 48 |5-бром-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,18 (д, 6Н), 2,10 (с, ЗН), 2,85 392 |Сп.21 (м, 1Н), 4,5 (с, 2Н), 6,00 (с, Ге) 1Н), 6,30 (шс, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 49 |5-бром-2-(3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіноЇ|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,25 (шс, 12Н), 4,04 (до, 2Н), 512 |Сп.12 Сп.62 4,62 (с, 2Н), 6,35 (шс, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), (є) 8,07 (с, 1Н) 50 |5-бром-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(3-(2-трифторметилфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|піримідин 1,30 (с, 9Н), 4,75 (с, 2Н), 6,35 536 |Сп.12 Сп.63 ІС (ше, 1Н), 6,43 (ше, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,87 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) с 51 |5-бром-2-І3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-ламіно)піримідин 1,23 (с, 9Н), 2,36 (с, ЗН), 4,65 482 Сп.12 Сп.64 (с, 2Н), 6,36 (ше, 1Н), 6,54 (ше, со 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,44 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н) че 527 |Б-бром-2-(2-(піридазин-3-іл)етиламіно!|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-ламіно)піримідин 1,19 (шс, 9Н), 3,19 (т, 2Н), 3,65 417 Сп.12| у. Ат. Снет. (до, 2Н), 6,41 (шс, 1Н), 7,54 (м, Зос,1950, 72, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н) 3539 53 |5-бром-2-І3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-лметиламіно| 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,18 (с, ЗН), 4,63 (с, 2Н), 6,3 506 | Сп.1 Сп.65 (шд, 1Н), 6,62 (ше, 1Н), 7,49 (м, «
ЗН), 7,76 (д, 1Н), 8,07 (с1Н) 54 |5-бром-2-(2-(піримідин-4-іл)етиламіно)|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,19 (с, 9Н), 2,98 (т, 2Н), 3,62 417 Сп.12| 9. Ат. Снет. - (до, 2Н), 6.36 (с, 1Н), 7,37 (д, Зос,1950, 72, с 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 3539 ч 9,04 (с, 1Н) п » 557 |5-бром-2-(піразин-2-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,19 (с, 9Н), 4,57 (д, 2Н), 6,16 403 Сп.12 (ше, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,48 (с, 1н), 8,52 (с,2Н) 56 |5-бром-2-(5-метилізоксазол-3-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,24 (с, 9Н), 2,38 (с, ЗН), 4,43 406 | Сп.12 Сп.85 -І (с, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н)
Го) 577 |Б-бром-2-(пірид-З-илметиламіно)-4-(5-пропіл-1Н-піразол-З-іламіно)піримідин 0,86 (т, ЗН), 1,52 (м, 2Н), 2,47 388 |Сп.18 (м, 2Н), 4,45 (д, 2Н), 6,04 (шс, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,60 (шт, 1Н), ко 8,00 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н) 20 - - - п - пит 1 58 |5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-З3-илметиламіно)піримідин 1,14 (с, 6Н), 2,84 (м, 1Н), 4,46 388 |Сп.21 (с, 2Н), 6,18 (шс, 1Н), 7,28 (т, « о) 1Н), 7,63 (шт, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,47 (с/1Н) 59 |5-бром-2-І3-(2-метоксипірид-3-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,19 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,62 457) Сп Сп.66 (с,2Н), 6,30 (ше, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 52 8,14 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н) 607 |5-бром-2-(3-(3-метилпіразол-4-іл)пропіламіно|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,25 (с, 9Н), 1,71 (м, 2Н), 2,06 433 Сп.12
ГФ) (с, ЗН), 2,34 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 6,47 (шс, 1Н), 7,05 (шс, ке 1Н), 7,30 (шс, 1Н),7,97(с1Н), 12,06 (ше, 1Н) 617 | 5-бром-2-(3-(3-метилпіразол-4-іл)пропіламіно| -4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,70 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,18 391 | Сп1 во (с, ЗН), 2,36 (т, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 6,40 (шс, 1Н), 7,03 (шс, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,97 (с,2Н), 12,04 (сн) 62 |5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин 2,12 (с, ЗН), 4,5 (д, 2Н), 316 |Сп/10 7,07-7,36 (м, 2Н), 7,51 (ше, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,34 65 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 11,96 (ше, 1Н) 63 |5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-З3-илметиламіно)піримідин 2,15 (с, ЗН), 4,43 (м, 2Н), 7,29 316 |Сп/10 (с, 1Н), 7,43-7,74 (м, 2Н), 7,92 (ше, 1Н), 8,23-8,56 (м, ЗН), 12,0 -17- (шс, 1Н)
64 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-4-илметиламіно)піримідин 2,13 (с, ЗН), 4,43 (д, 2Н), 7,24 360 | Сп1 (д, 2Н), 7,63 (шс, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,44 (д, 2Н), 11,99 (шс, 1Н) 65 |Б-хлор-2-(2-(імідазол-5-іл)етиламіно| 4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,15 (с, ЗН), 2,74 (м, 2Н), 3,43 319 |Сп10 (м, 2Н), 6,48 (шс, 1Н), 6,77 (ше, 1Н), 7,01 (шс, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,9 (ше, 1Н), 8,31 (ше, 1Н), 11,6-1211 (м, 2Н)
Б-хлор-2-І3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,19 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 4,61 412 Сп.10 Сп.67 (с, 2Н), 6,05-6,45 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 4Н), 7,99 (с1Н) 70 67 |Б-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-І(3-(пірид-3-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|піримідин 2,16 (с, ЗН), 4,60 (с, 2Н), 383 |Сп.10 Сп.68 5,97-6,43 (м, 1Н), 6,88 (ше, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,64 (м, 1Н), 9,0 (шс, 1Н)
Б-хлор-2-ІЗ-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіної!-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 1,24 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 425 Сп.13 Сп.70 (ше, 1Н), 6,73 (шс, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,89-7,99 (м, ЗН), 8,65 (д, 1Н) 5-бром-4-(5-пропіл-1 Н-піразол-3-іламіно)-2-(3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|піримідин 0,85 (шс, ЗН), 1,55 (шс, 2Н), 2,5 455 Сп.18 Сп.70 (2Н, м), 4,63 (с, 2Н), 6,05-6,52 (м, 1Н), 6,74 (ше, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,88-7,99 (м, 2Н), 8,07 (с, 1н), 8,66 (д, 1Н) 70 |5-бром-2-І3З-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіної|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,23 (с, 9Н), 4,66 (с, 2Н), 6,34 469 Сп.12 Сп.70 (ше, 1Н), 6,73 (шс, 1Н), 7,48 (м ; 1Н), 7,86-8,02 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,65 (ДИН) 71. |5-бром-4-(5-етил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-І(З-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|піримідин 1,15 (м, ЗН), 2,54 (м, 2Н), 4,64 441 Сп.14 Сп.70 (с, 2Н), 6,05-6,53(шс, 1Н), 6,74 (ше, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,84-8,02 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н) 72 |5-бром-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(3-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|піримідин 1,17 (м,6Н), 2,80-2,95 (м, 1Н), 455 Сп.21 Сп.70 4,64 (ше, 1Н), 6,18-6,48 (ше, с 1Н), 6,73 (ше, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,82-8,00 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), Ге) 8,64 (ДН) 7310 | 5-бром-2-(5-метилфур-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,24 (с, 9Н), 2,21 (с, ЗН), 4,48 405 Сп.12 (с, 2Н), 5,97(с, 1Н), 6,06 (шс, 1Н), 6,40 (шс, 1Н), 8,32 (с, 1Н) 7410. |5-бром-2-(фур-3-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,25 (с, ЗН), 4,37 (с, 2Н), 6,24 349 | Сп (о) (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н) ІС 7510 |5-бром-2-(2-ціанопірид-5-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,15 (с, 9Н), 4,62 (с, 2Н), 6,05 427 Сп.12) Уго 02/44145 (с, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,93 (д, се 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н) 7610 )5-бром-2-(пірид-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,19 (с, 9Н), 4,87 (с, 2Н), 6,04 402 Сп.12 (ее) (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 8,46 (м,2Н), 8,83 (д1Н) : тв - 7710 | 5-бром-2-(фур-3-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,24 (с, 9Н), 4,40 (с, 2Н), 6,36 391 |Сп.12 (ше, 1Н), 6,43 (ше, 1Н), 7,48 (ше, 1Н), 7,57(ше, 1Н), 8,35 (с, 1Н) 7810 |5-бром-2-(2-метоксипірид-5-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,21 (с, 9Н), 3,92 (с, ЗН), 4,72 432 Сп.12) Уго 95/18097 (с, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 7,61 (м, « 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,45 (м, 2Н) 7910 )5-бром-2-(З-бромпірид-5-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 1,17 (с, 9Н), 4,60 (с, 2Н), 6,13 480 Сп.12| УО 99/00385 шщ (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,38 (с, с 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,70 (с1Н) 8010 | 5-бром-2-(фур-2-илметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,24 (с, 9Н), 4,56 (с, 2Н), 6,21 391 |Сп12 ч - (с, 1Н), 6,39 (шс, 2Н), 7,59 (с, " 1Н), 8,34 (с, 1Н) 8110 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(2-(тієн-3-іл)етиламіно|піримідин 2,21 (с, ЗН), 2,88 (м, 2Н), 3,57 379| Сп (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,97 (ше,
НУ, 7,20 (ше, 1Н), 7,49 (м, 1Н), -І 8,33 (с, 1Н) 827 |5-бром-2-(2-(1-метилпірол-2-іл)етиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,10 (м, ЗН), 2,75 (т, 2Н), 376) Сп.1 | Тегане дгоп (Фе) 3,3-3,4 (м, 5Н), 5,80 (с, 1Н), 1999, 55, 5,87 (с, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,60 116191-11640 ко (с, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 8,03 (м, 2Н) 83 |5-бром-2-(3-фенілізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,15 (с, ЗН), 4,6(с,2Н), 6,0-6,5 426) Сп Сп.56 (ше, 1Н), 6,75 (ше, 1Н), 7,44 (м, сл ЗН), 7,8 (м, 2Н),8,05(с, 1Н) « о) 84 |5-бром-2-І(4-(пірид-2-ил)пірид-2-илметиламіно!-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,11 (с, ЗН), 4,61 (с, 2Н), 6,1 437) Сп Сп.100 (ше, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,98 (м,
АН), 8,00 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н) 85 |5-бром-2-(5-(пірид-2-ил)пірид-3-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,12 (с, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 6,20 437) Сп Сп.102 (ше, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 9,08 ( ) (с, 1Н) ке Б-хлор-2-(5-(пірид-2-ил)пірид-3-илметиламіноЇ|-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,12 (с, ЗН), 4,54 (с, 2Н), 6,20 393 |Сп.10 Сп.102 (ше, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), во 8,67 (д, 1Н), 9,08 (с1Н) 87 |5-бром-2-(б-хлорпірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,15 (с, ЗН), 4,48 (с, 2Н), 5,85 394 | Сп Сп.94 (ше, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н) 88 |5-бром-2-(3-метилпірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,17 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 4,55 374 | Сп Сп.97 (с, 2Н), 6,20 (шс, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,35 (ДН) бо 89 |5-бром-2-(6б-метилпірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,12 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 4,48 374 | Сп Сп.95 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н)
5-бром-2-(5,6-диметилпірид-2-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,10 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,40 388 | Сп.1 Сп.96 (с, ЗН), 4,45 (с, 2Н), 6,10 (ше, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н) 91 |5-хлор-2-(З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,20 (д, 6Н), 2,15 (с, ЗН), 2,88 348 |Сп.19 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 7,95 (с1Н) 92 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-2-ил)етиламіно|піримідин 1,45 (д, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 5,00 374 | Сп Сп.91 (с, 1Н), 5,95 (шс, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,50 (д1Н) 93 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-3-ил)етиламіно|піримідин 1,45 (д, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 4,98 374 | Сп Сп.90 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,55 (с1Н) 94 |5-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-П1-(пірид-3-ил)етиламіно|піримідин 1,45 (д, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 5,00 330 |Сп10 Сп.90 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 8,56 (с1Н) 95 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-2-ил)пропіламіно|піримідин 0,88 (т, ЗН), 1,85 (м, 2Н), 2,18 388 | Сп.1 Сп.92 (с, ЗН), 4,80 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н)
Б-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-2-ил)пропіламіно|піримідин 0,87 (т, ЗН), 1,80 (м, 2Н), 2,19 344 |Сп10 Сп.92 (с, ЗН), 4,83 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 847 (д, 1Н) 97 |5-бром-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-3-ил)пропіламіно|піримідин 0,85 (т, ЗН), 1,73 (м, 2Н), 2,15 388 | Сп.1 Сп.93 (с, ЗН), 4,73 (с, 1Н), 6,00 (ше, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н) се
Б-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(1-(пірид-3-ил)пропіламіно|піримідин 0,89 (т, ЗН), 1,77 (м, 2Н), 2,20 344 |Сп10 Сп.93 (с, ЗН), 4,78 (с, 1Н), 6,05 (ше, Ге) 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н) 5-бром-2-(3-бромпірид-5-илметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,19 (с, ЗН), 4,43 (д, 2Н), 6,02 440) Сп | У 99/00385 (ше, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,90 (с, (є) 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 12,10 (ше, 1Н) юю 100. |5-бром-2-(2-(1-метилпірол-2-іл)етиламіноЇ -4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,48 (с, 9Н), 3,07 (т, 2Н), 3,71 418 Сп.12| Тетгане доп (с, ЗН), 3,80 (м, 2Н), 6,07 (с, 1999 (55), 1Н), 6,13 (т, 1Н), 6,74 (м, 2Н), 11619-11640 с ь 8,17 (с, 1Н) 101. |5-бром-2-(2-(піримідин-5-іл)етиламіно|-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 1,26 (с, 9Н), 2,92 (м, 2Н), 3,62 417 Сп.12 |(У,.Ат. Снет Зос, г) (т, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 8,35 (с, 1950, 72, 353912 1Н), 8,73 (с, 2Н), 9,14 (сн) у 102 |Б-хлор-2-(пірид-З3-илметиламіно)-4-(5-пропіл-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 0,84 (т, ЗН), 1,50 (м, 2Н), 2,45 344 |Сп.16 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 6,18 (ше, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,48 (сн) « 103 |Б-хлор-4-(5-ізопропіл-1Н-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-З3-илметиламіно)піримідин 1,13 (д, 6Н), 2,84 (м, 1Н), 4,47 344 |Сп.19 (с, 2Н), 6,24 (ше, 1Н), 7,29 (т, шщ 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), с 8,39 (д, 1Н), 849 (СН) ч 104 |5-бром-2-І(З-(метоксикарбоніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 2,17 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 4,59 408) Сп Сп.7413 : » (с, 2Н), 6,21 (шс, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н) 105 |5-бром-2-ІЗ-(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1Н-піразол-З3-іламіно)піримідин 1,86 (м, 4Н), 2,18 (с, ЗН), 3,44 447) Сп Сп.78 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 6,20 (ше, 1Н), 6,44 (с, 1Н), - І 8,04 (с, 1Н) 106 |5-бром-2-І3З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-ілметиламіно!-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 2,17 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 4,50 380 | Сп1 Сп.76 (с, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 6,28 (ше, 1Н), 8,02 (с, 1Н) 1 Нагрівали протягом 12 годин 1 2 Нагрівали протягом 24 годин
З Реакційну суміш обробляли за допомогою 2М МНа/Меон до значення рНО. Преципітат фільтрували та промивали за допомогою дистильованої води і діетилового ефіру. « о) 4 Не проводили обробки водою, продукт осаджували з ОСМ.
З Немає необхідності в проведенні хроматографії. 6 Б0оМГц (393К). 7 аналіз ЯМР при відсутності ді оцтової кислоти. 8 аналіз ЯМР при 373 К/400МГЦ. 9 аналіз ЯМР без 44 оцтової кислоти при 343К.
ГФ) 10 ЯМР: Трифтороцтова кислота -- д1 використовується замість оцтової кислоти - дал. ко 11 аналіз ЯМР у СОЗОО. 12 Сполука може бути отримана за допомогою процедури, описаної в цьому документі. 13 Складний ефір заміняли метанолом при проведенні хроматографії. 60
Приклад 107 5-бром-2-(3-карбамоїлізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин 5-бром-2-ІЗ-«метоксикарбоніл)ізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1Н-піразол-3З-іламіно)піримідин. (Приклад 104; Б5Омг, О,1їммоля) суспендували в 7М метаноловому амонію (бмл) та перемішували при кімнатній 65 температурі протягом 18 годин. Леткі речовини видаляли випарюванням та залишок розтирали в порошок при використанні суміші ОСМ/діетиловий ефір (50:50), отриманий продукт збирали фільтруванням для одержання зазначеної у назві сполуки (З5мг, 7690). ЯМР (0М50): 2,18 (с, ЗН), 4,57 (д, 2Н), 6,28 (шс, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 12,06 (с, 1Н); т/2 393 (МН).
Одержання вихідних матеріалів
Вихідні матеріали для прикладів, описаних вище, є або комерційно доступними, або легко можуть бути отримані за допомогою стандартних способів з відомих матеріалів. Наприклад, реакції, що приведені нижче, представляють собою, не обмежуючись цим, деякі вихідні матеріали, що використовуються в зазначених вище реакціях.
Спосіб 1 70 5-бром-2-хлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин
Розчин 5-бром-2, 4-дихлорапіримідину (10,0г, 44ммоля), З-аміно-5-метил-1Н-піразолу (6,0г, б2ммоля) і М,
М-діізопропілетиламіну (9,20мл, 5Зммоля) у 1-бутанолі (8Омл) нагрівали при температурі 859С протягом 12 годин. Суміш залишали для охолодження при кімнатній температурі, а отриманий преципітат збирали фільтруванням. Твердий продукт промивали етанолом та висушували для одержання зазначеної в назві сполуки 75 (10,8г, 8596). "Н ЯМР (0ОМ50О): 5 2,23 (с, ЗН), 6,23 (с, 1Н), 8,39 (с, 1 Н), 9,21 (с, 1Н), 12,27 (с, 1 Н); М5: т/: 290 (МН),
Спосіб 2 2-Оксобутил нітрил
Ацетонітрил (13,7мл, 26О0ммолів) додавали до суспензії гідриду (10,4г бОбо-ній суспензії в мінеральному маслі, 26Оммолів) у етилпропіонаті (22,3г, 22О0ммолів) і безводного 1, 4-діоксану (200мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при температурі 1002 протягом 12 годин, а потім залишали до охолодження при кімнатній температурі. Додавали воду, доводили значення рН суміші до 2,0 за допомогою концентрованої соляної кислоти та екстрагували за допомогою ЮОСМ. Поєднували та висушували екстракти (Мо5О у), а леткі речовини видаляли за допомогою випарювання. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на с 29 силікагелі, проводили елюювання за допомогою ОСМ для одержання зазначеної в назві сполуки (20 Н 9495) у Ге) вигляді масла. ЯМР (СОСІ»): 1,10 (т, ЗН), 2,65 (до, 2Н), 3,50 (с, 2Н).
Способи 3-5
Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 2 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. о ю см со і -
Спосіб 6
З-аміно-5-етил-1Н-піразол
Моногідрат гідразину (11,3г, 23О0ммолів) додавали до розчину З-оксобутиронітрилу (Спосіб 2; 20,Ог, « 21Оммолів) в етанолі (5Омл), суміш підігрівали при температурі 709 протягом 12 годин. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, З с елюювання проводили за допомогою суміші ОСМ/метанол (90:10) для одержання зазначеної в назві сполуки
Із» (10,2г, 4495) у вигляді масла. ЯМР (0ОМ50О): 1,10 (т, ЗН), 2,40 (до, 2Н), 5,15 (с, 1Н); т/2 112 (МН) "7.
Способи 7-9
Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 6 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. -І со з в Вемновлропллнтряют стос 4
Фо | 8 Земіно-ізопропілн-піразол Спосіб 5.
Ме; Спосіб 10 2,5-дихлор-4-(5-метил-1Н-піразол-3-іламіно)піримідин
Розчин 2, 4, 5-трихлорапіримідину (6б,0г, 32,бммоля), 3-аміно-5-метил-1Н-піразолу (3,18г, 32,7ммоля) і М,
М-діізопропілетиламіну (6,30мл, 36,2ммоля) у 1-бутанолі (5Омл) нагрівали при температурі 1002С протягом 2
ГФ! годин. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок розтирали в порошок при використанні
ОСМ для одержання зазначеної в назві сполуки (5,7г, 7290) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (0М50): 2,23 о (с, ЗН), 6,23 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 12,27 (с, 1Н); т/2 290 (МН).
Способи 11-21 60 Наступні сполуки одержували за допомогою Способу 10 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. 12 |Б'бромгхтор а (Бтретвутт тн презолзчлеміноіримідин б5 13.2, 5-дихлор-4-(5-трет-бутил-1Н-піразол-3З-іламіно)піримідин
15 нвлютил і право зілеміноожорпівиміднн
Спосіб 22 о-Хлорбензальдегідоксим
М-хлорсукцинімід (5,50г, 41,3ммоля) додавали порціями до розчину бензальдегідоксиму (5,0г, 41,3ммоля) у
ОМЕ (З4мл) так, щоб температура не піднялася вище 35 2С. Суміш перемішували при кімнатній температурі 75 протягом 2 годин, а потім охолоджували на льодяній бані. Додавали воду та водну суміш екстрагували за допомогою простого ефіру. Поєднували органічні речовини, промивали водою та сольовим розчином, висушували (Ма950О)) і видаляли розчинник шляхом випарювання для одержання зазначеної у назві сполуки (6,43г, 100965) у вигляді масла. ЯМР (СОСІ»): 7,4 (м, ЗН), 7,8 (д, 2Н), 8,9 (ше, 1Н).
Способи 23-33
Наступні сполуки одержували за допомогою процедури Способу 22 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. за хораметилпротілалядеідеюим 111110 сч зв сефєхлрамеюкенбеяльдетюим 01 о
Ф зо ю зпфепораерюмеенельдетююм 000000 й со зв щ
Спосіб 34 о-Хлорпірид-3-илкарбальдегідоксим одержували у відповідності зі способом, описаним у Теїгапедгоп 2000, 56, 1057-1064. « 20 Спосіб 35 | ш-в 3-Метоксибензальдегідоксим с Розчин гідрохлориду гідроксиламіну (10,0г, О0,144моля) у дистильованій воді (2О0мл) додавали до 2095 :з» (мас/об.) водного розчину гідроксиду натрію (28мл). З-метоксибензальдегід (14мл, О0,12моля) додавали порціями і суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 0-50. Суміш доводили до значення рН і екстрагували за допомогою дихлорметану. Поєднували екстракти, висушували (Ма5О)) і розчинник видаляли випарюванням -І для одержання зазначеної в назві сполуки (18,7г, 100905) у вигляді безбарвного масла. ЯМР (СОСІ з): 3,8 (с,
ЗН), 6,9 (м, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,6 (ше, 1Н). со Способи 36-42
ГІ Наступні сполуки одержували відповідно до процедури Способу 35 при використанні прийнятних вихідних сл 50 Матеріалів. с уй о ю 60 Спосіб 43 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-фенілізоксазол
Розчин о-хлорбензальдегідоксиму (Спосіб 22; 1г, б4ммоля) у ТНЕ (1Змл) додавали по краплях до розчину
М-трет-бутоксикарбонілпропаргіламіну (0,5г, З,2ммоля) і триетиламіну (О0,9мл, б,4ммоля) у ТНЕ (25мл) та 65 охолоджували на льодяній бані. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 днів. Леткі речовини видаляли за допомогою випарювання, а залишок розчиняли в ОСМ. Розчин промивали водою і сольовим розчином, висушували (Ма95О)), а розчинник видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок із сумішшю ізогексан/простий ефір (9:1) і збирали за допомогою фільтрації для одержання зазначеної у назві сполуки (47З3мг, 54965). ЯМР (СОСІз) 1,45 (с, 9Н), 4,45 (д, 2Н), 5,10 (шс, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 7.42 (м, ЗН), 7,8 (м, 2Н).
Способи 44- 55
Наступні сполуки готували за допомогою процедури Способу 43 при використанні прийнятних вихідних матеріалів.
Й ів
Спосіб 56 с 5-Амінометил-З-фенілізоксазол
Трифтороцтову кислоту (1,7мл, 2,бммоля) по краплях додавали до розчину о 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-фенілізоксазолу (Спосіб 43; 47З3мг, 1,7Зммоля) у ОСМ (8вмл), охолоджували на водяній бані. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин, леткі речовини видаляли шляхом випарювання. Залишок розтирали в порошок із простим ефіром для Ф зо одержання зазначеної в назві сполуки (427мг, 8695). ЯМР (ОМ509) 4,33 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (м, ЗН), 7,8 (м, 2Н), 8,6 (шс, ЗН). що)
Способи 57-68 с
Наступні сполуки готували за допомогою процедури Способу 56 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. со : : - « з | 60 Бамінометил-З(о-фторфенілизоксазол 00 (Спосіб 47, з с ї» - (вв. Бемнометит зо метокипірид з-лузкяют (Стос 53 со | 68 Бемінометил-З(пірид-зилизоксавол 00000 Спосіб ББ) іме)
Спосіб 69 1 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-(пірид-2-ил)ізоксазол
Ге Гіпохлорит натрію (1бмл 1495 мас/об, водного розчину, 29,5ммоля) додавали по краплях до розчину 2-піридинальдоксиму (2г, 16,4ммоля) і М-трет-бутоксикарбонілпропаргіламіну (5,6г, 36,ммоля) у ОСМ (ЗОмл), охолоджували на льодяній бані. Суміш обережно перемішували і залишали нагріватися до кімнатної 5 Температури, після чого перемішували протягом 18 годин. Відокремлювали водний шар і піддавали екстракції за допомогою ОСМ. Органічні екстракти поєднували, висушували (Маоа5О)). Залишок очищали за допомогою (Ф. колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали за допомогою суміші діетиловий ефір/ізогексан (1:1) для ко одержання зазначеної в назві сполуки (1,93г, 43 У). ЯМР (СОСІ 5) 1,45 (с, 9Н), 4,5 (м, 2Н), 5,03 (шс, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,8 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,67 (м, 1Н). во Спосіб 70 5-амінометил-3-(пірид-2-ил)ізоксазол 5-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-3-(пірид-2-ил)ізоксазол (Спосіб 69) обробляли так, як описано в
Способі 56, для одержання 5-амінометил-3-(2-піридил)ізоксазолу. ЯМР (0М5О) 4,38 (с, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 8,65 (шс, ЗН), 8,7 (м, 1Н). в5 Спосіб 71
З-метил-5-(1-Фталамідетил)ізоксазол
Розчин триетиламіну (0,35мл, 2,5ммоля) у толуолі (15мл) додавали по краплях до розчину фенілізоціанату (54Змл, 5Оммолів), нітроетану (2,15мл, ЗОммолів) і М-(бут-1-ин-3-іл)уфталаміду (5,0г, 25ммолів) у толуолі (ббмл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 18 годин, фільтрували і леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок розтирали в порошок із простим ефіром і продукт збирали фільтрацією для одержання зазначеної в назві сполуки (5,35г, 8995). ЯМР (СОСІ 53): 1,88 (д, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 5,60 (к, Н), 6,11 (с, Н), 7,69-7,75 (м, 2Н), 7,79-7,85 (м, 2Н); т/2 257 (МН).
Спосіб 72 5-(1-аміноетил)-3-метилізоксазол 70 Суміш З-метил-5-(1-фталамідетил)ізоксазолу (Спосіб 71; 3,55г, 13, 9ммоля), моногідрату гідразину (0,75мл, 15,3ммоля) та етанолу (5Омл) піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і додавали льодяну оцтову кислоту (8,8мл, 153ммоля), після цього суміш піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і нейтралізували за допомогою 5095-ного водного розчину гідроксиду натрію, розводили 75 Водою і піддавали екстракції за допомогою ЮОСМ, поєднані екстракти промивали водою і сольовим розчином.
Відокремлювали органічні речовини, висушували (М950,) і видаляли розчинник за допомогою випарювання.
Залишок розчиняли в етанолі та обробляли надлишком 1М ефірного хлористого водню, видаляли леткі речовини для одержання зазначеної в назві сполуки (1,52г, 8795). ЯМР (0М50): 1,46 (дд, ЗН), 2,20 (м, ЗН), 4,39 (к, Н), 6,38 (с, 1Н), 6,60 (шс, ЗН); т/2 127 (МН).
Спосіб 73
З-етоксикарбоніл-5-(М-(трет-бутоксикарбоніл)аміном етиліізоксазол
Розчин етилхлороксимідоацетату (10г, ббммолів) у ТНЕ (200мл) додавали по краплях протягом З годин до суміші М-(трет-бутилоксикарбоніл)пропаргіламіну (20,5г, 131ммоль) та триетиламіну (11,2мл, 8Оммолів) у тетрагідрофурані (100мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, а потім леткі с речовини видаляли за допомогою випарювання. Залишок розчиняли в ОСМ, промивали спочатку водою, а потім о сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, висушували (М950,;), а розчинник видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елюювали при використанні суміші ізогексан/діетиловий ефір (80:20, а потім 50:50) для одержання зазначеної в назві сполуки (10,6г, 6090). ЯМР (0ОМ50О): 1,3 (т, ЗН), 1,38 (с, 9Н), 4,35 (м, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н); т/2 269 (М-Н). (о)
Спосіб 74
З-етоксикарбоніл-5-амінометилізоксазол ю р
Трифтороцтову кислоту (2мл, 29ммолів) додавали до розчину С
З-етоксикарбоніл-5-І(М-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометиліізоксазолу (Спосіб 73; 79О0мг, 2,9ммоля) у ОСМ (15мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім леткі речовини видаляли со випарюванням. Залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки ї- (763г, 9395). ЯМР (ОМ50О): 1,31 (т, ЗН), 4,37 (м, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 8,64 (с, ЗН); т/2 171 (МН).
Спосіб 75
З-гідроксиметил-5-|М-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометилт ізоксазол «
Борогідрид натрію (61Омг, 16бммолів) додавали порціями до розчину
З-етоксикарбоніл-5-(М-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометиліізоксазолу (Спосіб 73; 1,62г, бммолів) в етанолі т с (15мл) при температурі 02С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, "» потім реакцію зупиняли за допомогою додання насиченого водного розчину гідрогенкарбонату натрію. Суміш " екстрагували при використанні ЕЮАс і органічні речовини промивали сольовим розчином, а потім висушували (М950,). Розчинник видаляли шляхом випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (1,25г, 91965). 42 ЯМР (0М50): 1,38 (с, 9Н), 4,21 (д, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,40 (ше, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,49 (шс, 1Н); т/2 229 (МН). і Спосіб 76 о З-гідроксиметил-5-амінометилізоксазол
Трифтороцтову кислоту (мл, Б5аммоля) додавали до розчину де З-гідроксиметил-5-|ІМ-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометиліізоксазолу (Спосіб 75; 1,25г, 5,4ммоля) у ОСМ (40Омл). с 20 Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці 5СХ-2 (50г), елюювали за допомогою с метанолу, а потім за допомогою 7М амонію в метанолі для одержання зазначеної в назві сполуки (67бмг, 9690).
ЯМР (0ОМ50): 1,97 (ше, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,44 (с,2Н), 5,38 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н).
Спосіб 77 29 З-(піролідин-1-ілкарбоніл-5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)амінометилі ізоксазол (ФІ З-етоксикарбоніл-5-І(М-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометил)ізоксазол (Спосіб 73; Б5О0Омг, 1,8бммоля) розчиняли в піролідині (4мл) і суміш нагрівали протягом З годин при температурі 8520. Леткі речовини видаляли о за допомогою випарювання, а залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (432мг, 7990) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (0ОМ50О): 1,38 (с, 9Н), 1,85 (м, 4Н), 3,50 (т, бо 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,29 (д, 2Н), 6,47 (1Н), 7,53 (с, 1Н); т/2 240 (М - С.Нв).
Спосіб 78
З-(піролідин-1-ілкарбоніл)-5-амінометилтізоксазол
Знімали захист з 3-(піролідин-1-ілкарбоніл)-5-ІМ-(трет-бутилоксикарбоніл)амінометиліізоксазолу (Спосіб 77), як описано в Способі 74, для одержання зазначеної в назві сполуки у вигляді її солі трифторацетату 65 (428мг, 9596). ЯМР (0М5О): 1,88 (м, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 8,58 (с,ЗН);
т/х: 196 (МН) 7.
Спосіб 79 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил|)|-3-(2-йодФеніл)ізоксазол 2-йодбензальдегідоксим (Спосіб 42) піддавали обробці так, як описано у Способах 22 і 43, для одержання зазначеної в назві сполуки.
Спосіб 80 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил1-3-(2-ціанофеніл)ізоксазол
Ціанід міді (І) (2,49г, 27 ,8ммоля), тетра-н-бутиламонійціанід (1,87г, 6,95ммоля), 70 трис(ідибензиліденацетон)дипалладій (0) (0,247г, 0,28ммоля) і дифенілфосфіноферроцен (0,619г, 1,12ммоля) додавали до дегазованого розчину 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)амінометилі|-3-(2-йодфеніл)ізоксазолу (Спосіб 79; 2,18г, 6б,95ммоля) у 1,4-діоксані (Зб5мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою
ЕЮОАс і фільтрували через інфузорну землю. Фільтрат промивали за допомогою насиченого водного розчину 75 гідрокарбонату натрію і сольового розчину, висушували (Ма5О)) і видаляли розчинник випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали за допомогою суміші Е(Ас/ізогексани (15:85, збільшуючи полярність до 25:75) для одержання зазначеної в назві сполуки (1,29г, 62965). ЯМР (СОСІ 3): 1,49 (с, 9Н), 4,52 (д, 2Н), 5,09 (ше, Н), 6,81 (с, Н), 7,55 (т, Н), 7,79 (д, Н), 7,95 (д, Н); т/2 300 (МН).
Спосіб 81 5-амінометил-3-(2-ціаноФеніл)ізоксазол 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)амінометил/)-3-(2-ціанофеніл)ізоксазол (Спосіб 80; 1,28г, 4,28ммоля) піддавали обробці так, як описано в Способі 56, для одержання зазначеної в назві сполуки (1,34г, 10095). ЯМР (0М50): 4,45 (с, 2Н), 7,17 (с, н), 7,73 (дд, Н), 7,85-7,95 (м, 2Н), 8,62 (шс, ЗН); т/2 200 (МН).
Спосіб 82 с
З-метил-5-(2-І|біс-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)ізоксазол о
Біс-М-трет-бутоксикарбоніл-3-бутин, що був синтезований так, (як описано в .). Ат. Спет. бос. 1987 (109), 2765) (2,2г, 8,2ммоля), піддавали обробці, як описано в Способі 71, для одержання зазначеної в назві сполуки (0,59г, 2295). ЯМР (СОСІ»): 1,49 (с, 18Н), 2,24 (с, ЗН), 3,00 (т, 2Н), 5,85 (с, Н).
Спосіб 83 б»
З-метил-5-(2-аміноетил)ізоксазол ю
Трифтороцтову кислоту (2,5мл, З,вмМмоля) додавали по краплях до розчину
З-метил-5-(2-Ібіс-(М-трет-бутоксикарбоніл)аміно|етил)ізоксазолу (Спосіб 82; 0,589г, 1,6ммоля) у ЮОСМ (1Омл) с охолоджували до 02С. Суміш залишали для нагрівання при кімнатній температурі і перемішували протягом 48 со годин. Видаляли леткі речовини шляхом випарювання, а залишок очищали за допомогою хроматографії на
Зо іонообмінній колонці 5СХ-2, елюювали при використанні метанолу, а потім 7М амонію у метанолі. Очищений в. продукт обробляли надлишком 1,0М ефірного хлороводню (З3,5мл) для одержання зазначеної в назві сполуки у вигляді її гідрохлоридної солі (0,24г, 8290). ЯМР (0ОМ5О) вільна основа: 2,18 (с, ЗН), 2,71 -2,79 (м, 2Н), 2,80-2,88 (м, 2Н), 6,10 (с, Н). «
Спосіб 84
З-азидометил-5-метилізоксазол о, с З-хлорметил-5-метилізоксазол (500мг, З,8ммоля) та азид натрію (494мг, 7,бммоля) нагрівали в ОМЕ (1Омл) "» при температурі 602С протягом 6 годин. Реакційну суміш розводили водою і потім екстрагували за допомогою " ЕЮАс. Органічні екстракти висушували (Ма95О,) і леткі речовини видаляли за допомогою випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (З387мг, 7390) у вигляді масла. ЯМР (0М50): 2,40 (с, ЗН), 4,48 (с, 2Н),
ААВ(с,2Н), 6,28 (с, 1Н). і Спосіб 85
Го) З-амінометил-5-метилізоксазол
З-азидометил-5-метилізоксазол (Спосіб 84; Зв4мг, 2,8ммоля) і трифенілфосфін на полістиреновому полімері о (4,2г, 4 2ммоля) перемішували разом у суміші ТНЕ (17мл) і дистильованої води (0,58мл) протягом 24 годин. «сл 20 Реакційну суміш фільтрували, смолу промивали за допомогою діетилового ефіру, а потім ОСМ. Поєднані фільтрати випарювали, а залишок очищали на колонці БСХ-2, елюювали спочатку метанолом, а після цього 7М с амонієм у метанолі, для одержання зазначеної в назві сполуки (211мг, 6795) у вигляді масла. ЯМР (0М50О): 1,93 (шс, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 6,17 (с, 1Н).
Спосіб 86 о-Метилпіридин-3З-ілкарбальдегідоксим
ГФ) Гідрохлорид гідроксиламіну (9,46г, 136,2ммоля) додавали по краплях до розчину З-ацетилпіридину (11,02г, 90,7ммоля) у метанолі (100мл), реакційну суміш піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 30 о хвилин. Леткі речовини видаляли шляхом випарювання, а залишок розчиняли у воді. Розчин охолоджували до температури 02С и підлужували за допомогою 2М водного розчину гідроксиду натрію до значення рН12, а суміш 60 потім екстрагували за допомогою ЕЮАс. Екстракти поєднували, промивали за допомогою насиченого сольового розчину і висушували (Ма250)). Розчинник видаляли випарюванням для одержання зазначеної в назві сполуки (11,6г, 9495) у вигляді твердої речовини. ЯМР (0ОМ50): 2,20 (с, ЗН), 7,40 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 11,43 (с, 1Н). т/2: 137 (МН). в Способи 87-89
Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 86 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. (85 кеттридин зпкарбальдепдююмм
Спосіб 90 70 3-(1-аміноетил)піридин 50бо-ну суспензію нікелю реннея у воді (1,1г) додавали до розчину а-метилпіридин-3-ілкарбальдегідоксиму (Спосіб 86; 10,6г, 77, бммоля) і 2095 етанолового амонію (50Омл) і реакційну суміш піддавали гідруванню з газоподібним воднем при тиску 4Орзі і температурі 402 доти, поки не був витрачений теоретичний об'єм газу.
Реакційну суміш фільтрували через шар інфузорної землі і фільтр промивали при використанні води та етанолу. 7/5 Фільтрат видаляли випарюванням для одержання зазначеної в назві сполуки (8,05г, 85790) у вигляді масла. ЯМР (0М50): 1,28 (д, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н). т/2:123(МН)".
Способи 91-93
Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 90 при використанні прийнятних вихідних матеріалів. сч 7 спосіб і) 2-амінометил-б-хлорпіридин 1М розчин гідриду літію-алюмінію в ТО (2,88мл, 2,88ммоля) додавали по краплях до розчину б-хлор-2-ціанопіридину (532мг, 3З,84ммоля) у ТЕ (1Омл) при температурі 59С в атмосфері азоту. Суміш б зо перемішували при температурі -59С протягом двох годин і реакцію зупиняли при обережному, послідовному доданні води (0,Тмл), 1595 водного розчину гідроксиду натрію (0,1мл), а потім води (0,Змл). Суміш перемішували о протягом однієї години при температурі 02С, нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрації, фільтр ретельно су промивали метанолом. Отриманий розчин випарювали і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали при використанні суміші ЮОСМ/метанол/амоній (95:5:О0, збільшуючи со полярність до 90:10:1) для одержання зазначеної в назві сполуки (215мг, 4095) у вигляді масла. ЯМР (0М50): - 2,10 (шс, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,80 (т, 1Н).
Способи 95-97
Наступні сполуки були отримані відповідно до процедури Способу 94 при використанні прийнятних вихідних « матеріалів. 7 Спосіб с що - г» й з вив мех смт ни тв зв, -І 1 зм Вісогд. Мед. Спет. Гей. 1998, 453-8
Со Спосіб 98 ко 2-(М-оксопіридин-4-іл)піридин
З-хлорбензойну кислоту (5795-8695 активної сили) (7,5г, 4Зммоля) додавали частинами до розчину о 2-(піридин-4-іл)піридину (4,78г, З3О,бммоля) у ОСМ (5Омл) при температурі 020. Після перемішування протягом 2
Ге) годин додавали порціями метабісульфіт натрію доти, поки не руйнувався надлишок пероксиду. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і фільтрат залужували за допомогою твердого карбонату натрію. Суміш фільтрували, фільтрат випарювали, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю метанол/ацетон (10:90) для одержання зазначеної в назві сполуки (4,2г, 8090) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (0ОМ50): 7,41 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 8,10 (м, ЗН), 8,30 (д, 2Н), 8,70 (д, 1Н); т/2 173
ОО 00сми» іме) Спосіб 99 2-(2-ціанопіридин-4-іл)піридин 60 Триметисилілціанід (1,9мл, 14,5ммоля) додавали по краплях до суспензії 2-(М-оксопіридин-4-іл)упіридину (Спосіб 98; 1г, 5,вммоля) і триетиламіну (1,2мл, 8,7ммоля) в ацетонітрилі (бмл). Суміш підігрівали при температурі 11097 протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, потім розводили водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували при використанні ОСМ, екстракти висушували (Мао5О),) і леткі речовини видаляли шляхом випарювання. Залишок попередньо адсорбували на кремнеземі та 65 очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагел, елюювали сумішшю гексан:Е(Ас (1:21).
Очищений продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (627мгГ,
бО95) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (0ОМ50): 7,54 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,87 (д1Н).
Спосіб 100 2-(2-амінометилпіридин-4-іл)піридин 2-(2-ціанопіридин-4-іл) (Спосіб 99; 56Змг, 3,11ммоля) розчиняли в безводному ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту і охолоджували до температури 02С. ГА) (2,3мл 1М розчину в ТНЕ, 2,3ммоля) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували при температурі 0С протягом З годин. Реакцію зупиняли за допомогою води (0,1мл), з наступним доданням 15905 розчину гідроксиду натрію (0,1мл), а потім знову води (0,Змл). Суміш фільтрували і 70 фільтр промивали метанолом. Леткі речовини видаляли з фільтрату шляхом випарювання для одержання зазначеної в назві сполуки (57Омг, 9995) у вигляді смолистої речовини, т/2 186 (МН).
Спосіб 101 2-(3-ціанопірид-5-ил)піридин 2-(3-бромпіридин-5-іл)упіридин (2г, 710,Уммоля) у ТНЕ (1Омл) додавали по краплях до розчину 75 2-піридилцинкброміду (22мл 0,5М розчину в ТНЕ, 11ммолів) у ТНЕ (1Омл) в атмосфері азоту. Додавали тетракис (трифенілфосфін)паладій (0) (63Омг, О,54ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакцію зупиняли за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію, а леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок суспендували у воді, потім екстрагували за допомогою ЮСМ.
Органічні екстракти поєднували, промивали водою, потім фільтрували через папір для розділення фаз, а леткі речовини видаляли випарюванням. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю гексан:"Е(дАс (2:11). Очищений продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром для одержання зазначеної в назві сполуки (0,98г, 5095) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР (0ОМ5О): 7,47 (т, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н); т/2182(МН).
Спосіб 102 с 2-(З-амінометилпіридин-5-іл)піридин о 2-(3-ціанопіридин-5-іл)піридин (Спосіб 101; 0,98г, 5,4ммоля) розчиняли в суміші етанолу (45мл) і метанолу (ЗОмл). Концентровану соляну кислоту (1,2мл) і 1095 паладієвого каталізатора на вуглеці (575мг) додавали до суміші, що перемішували в атмосфері азоту протягом 4 годин. Суміш фільтрували через інфузорну землю, фільтр промивали етанолом, а леткі речовини видаляли з фільтрату шляхом випарювання. Сировинну тверду (2) речовину суспендували в невеликій кількості метанолу і фільтрували для одержання зазначеної в назві сполуки ю (794мг, 6695) у виді жовтогарячої твердої речовини. ЯМР (0М5О): 4,31 (м, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,89 (ше, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н); т/2 186 (МН). с
Фармакологічний аналіз со
Способи для визначення інгібування кіназної активності Іді-1г ії нижчерозміщеної передачі сигналу, а також 3о селективності щодо кінази інсулінового рецептора і Едіт передачі сигналу. -
Використовувані скорочення
РВЗ (РВЗ/І) представляє собою фосфатно-буферний розчин, рН7 4 (з 0,05905 Твін 20)
НЕРЕЗ представляє собою М-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-(2-етансульфонову кислоту) « рОТ представляє собою дитіотреїтол
ТМВ представляє собою тетраметилбензидин в) с ОМ5О представляє собою диметилсульфоксид "» ВЗА представляє собою бичачий сироватковий альбумін п
АТР представляє собою аденозинтрифосфат
ОМЕМ предвляє собою модифіковане Дюльбекко середовище Ігла
ЕВЗ/РС5 представляє собою фетальну бичачу/телячу сироватку - НВЗ5 представляє собою збалансований сольовий розчин Хенкса
Го) НЕР представляє собою пероксидазу хріну 5О5 представляє собою додецилсульфат натрію о ІСЕ-І (ІСЕ-1К) представляє собою рецептор інсуліподібного фактора росту-| (ІСЕ-1 рецептор) «сл 50 ЕСЕ представляє собою епідермальний фактор росту
Аналіз кіназного ІЗБ-1К с а) Клонування білка, експресія та очистка
При використанні стандартних методик молекулярної біології (МоїІесшаг Сіопіпд -А І арогаїгу МапцааїЇ,
Зесопа Едййоп 1989; ЗатргооК, Егіївспй апа Мапіаїів; Соїй ргіпд Нагрошиг І арогаїогу Ргезв) конструювали та 22 клонували в рЕазіВай (Пе Тесппоіодієвє (4, ОК) молекулу ДНК, яка кодує білок злиття, що містить
ГФ) глютатіон-5-трансферазу (51), сайт розщеплення тромбіну і внутрішньоклітинний домен ІСБЕ-1К (амінокислоти 930 - 1367), що далі також називається 551Т-ІБЕК. ді Одержання рекомбінантного вірусу здійснювали відповідно до інструкції виробника. Коротко, рЕазіВас-1 вектор, що містить З5Т-ІЗЕК, трансформували в клітини Е. сої ОНтТОВас, що містять бакуловірусний геном 60 (бакмідна ДНЮ), і при використанні процесу транспозиції ділянку вектора рЕазіВас, що містить ген стійкості до гентаміцину, та експресійну касету О5Т-ІСЕК, що включає промотор бакуловірусного поліедрину, безпосередньо переміщали в бакмідну ДНК. Шляхом селекції на гентаміцин, канаміцин, тетрациклін та Х-даіІ, одержували білі колонії, що містили рекомбінантну бакмідну ДНК, яка кодує О5Т-ІСЕК. Бакмідну ДНК екстрагували з декількох білих колоній культури ВНІОВас, що вирощували в невеликих об'ємах, і трансфікували Зродоріега Ігидірегаа бо 521, клітини вирощували в середовищі ТС100 (Ійе Тесппоіодіез (Я, ОК), що містить 1095 сироватки, при використанні реагенту СейпРЕСТІМ (Ге Тесппоіодіег Ца, ОК) відповідно до інструкцій виробника. Збирали частинки вірусу за допомогою збору клітин з культурального середовища через 72 години після трансфекції.
О,бмл середовища використовували для інфікування 1ООмл суспензійної культури 5021, що містить
Ах10'"клітин/мл. Середовище для вирощування клітин видаляли через 48 годин для інфікування та визначали титр вірусу при використанні стандартної процедури аналізу утворення бляшок. Вірус використовували для інфікування клітин 519 і "Нідпй 5" при множинності інфекції (МОЇ) З для того, щоб переконатися в експресії рекомбінантного З5Т-ІСЗЕК.
Білок О5Т-ІСЕК очищали за допомогою афінної хроматографії на глютатіон-сефарозі, після чого проводили 70 елюювання при використанні глютатіону. Коротко, клітини піддавали лізису в ХОММ НЕРЕЗ рН,5 (Зідта, НЗЗ375), 200мММ Масі (Зідта, 57653), повної суміші інгібіторів протеаз (Коспе, 1 873 580) та 1мМ ОТ (Зідта, 09779), що далі називається буфером для лізису. Освітлений лізат супернатанта завантажували в хроматографічну колонку, наповнену глютатіон-сефарозою (Атегзпат РНагтасіа Віоїесн ОК Ца). Забруднюючі речовини вимивали з матрикса за допомогою буфера для лізису доти, поки поглинання УФ при довжині хвилі 280нм не 75 поверталося до базової лінії. Елюювання здійснювали за допомогою буфера для лізису, що містить 20мММ відновленого глютатіону (Зідта, 02804), фракції, що містять злитий білок, поєднували і піддавали діалізу в гліцерин-вмісному буфері, що включає 5О0ММ НЕРЕБ, рН7,5, 200мМ Масі, 1095 гліцерину (об./06.), ЗмМ відновленого глютатіону та 1мММ ОТ.
Б) Аналіз визначення кіназної активності
Активність очищеного ферменту вимірювали за допомогою фосфорилювання синтетичного роїу СіІшАатуг (ЕАХ) 6:3:1 пептиду (5ідта-Аїагісн Сотрапу ца, ОК, РЗ899) при використанні системи ЕГІЗА для визначення в планшеті на 96 комірок.
Б.ї) Використовувані реагенти
Маточні розчини см о
Ф
» ю см с
Розчин ферментів
О5Т1-ІСБР-1К злитий білок у концентрації 75нг/мл у 100мММ НЕРЕБ, рН7.4, 5мМ ОТТ, 0,25мММ МазМмОд, 0,2590 в
Тритон Х-100, 0,25мг/мл В5А, свіжоприготовлений.
Розчин кофактора 100мММ НЕРЕЗБ, рН7,4, бОмМ Мпсі», 5мММ АТР «
Роїу ЕАХ субстрат
Субстрат роїу (Сім, Аа, Туг) 6:3:1 (РЗ899) (Зідта) не) с Готували в концентрації до мг/мл у РВ5 і зберігали при температурі -209С "з Аналітичні планшети
Мипс Махізогр планшети для проведення імуноаналізу на 96 комірок (І Те Тесппоіодіеєв ЦЯ, ОК)
Антитіла
Антифосфотирозинове моноклональне антитіло, отримане від ОМрвзіайе Віоїесппоїоду пс. ММ, ОА - (ОВ8ІО5-321). Розводили Змкл у 11мл РВЗ/10,595 ВЗА на планшет для аналізу. (оо) Антимишине бараняче ІдДС-НКР-кон'юговане вторинне антитіло, отримане від Атегзпат РІагтасіа Віоїесп
Кк ца. (МХА9ЗЗ31). Розводили 20мкл маточного розчину в 11мл РВБ/Т0,595 ВБА на планшет для аналізу. о Розчин ТМВ с 20 Розчиняли таблетку їмг ТМВ (Зідта 715525) у їмл МО (5бідта, 08779) у темряві протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали цей розчин до Умл свіжоприготовленого 5ОММ фосфатно-цитратного буфера с рН5,ОнО,0395 перборату натрію |1 капсула буфера (Зідта Р4922) на 100мл дистильованої води).
Розчин для припинення реакції представляв собою 1М НьЗО, (Різпег Зсіепіййс ОК. Саї. Мо. 5/9200/РВОЗВ).
Досліджувана сполука 25 Розчиняли в ОМ5О для одержання концентрації 10мММ, потім готували розведення в дистильованій воді для
ГФ) одержання інтервалу заключних концентрацій від 200 до 0,0026бмкМ у 1-2956 ОМ5О в аналітичній комірці. юю Б.її) Протокол аналізу
Полі ЕАМ субстрат розводили до концентрації Імкг/мл у РВ5, а потім вносили в кількості 100мкл на комірку у планшет на 96 комірок. Планшет прикривали та інкубували протягом ночі при температурі 42С. Видаляли бо надлишок полі ЕАХУ розчину і планшет промивали (2хХРВ5/; 250мкл РВ5 на комірку), висушували промоканням між промиваннями. Планшет промивали ще раз (1 х5бОмм НЕРЕБЗ, рН7,4; 250мкл на комірку) і висушували промоканням (це є важливим для того, щоб видалити залишкові рівні фосфату). 1Омкл досліджуваної сполуки додавали разом з 40мкл кіназного розчину до кожної комірки. Потім додавали 5Омкл розчину кофактора до 65 кожної комірки і планшет інкубували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі.
Видаляли вміст планшету і промивали два рази за допомогою РВБЗ/! (250мкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. 10О0мкл розведеного анти-фосфотирозинового антитіла додавали до кожної комірки та інкубували протягом бохвилин при кімнатній температурі.
Повторно видаляли вміст планшету та двічі промивали за допомогою РВЗ/Т (25Омкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. Додавали 100мкл антимишиного баранячого Ід антитіла в кожну комірку і залишали на 60 хвилин при кімнатній температурі. Вміст вилучали і планшет двічі промивали за допомогою
РВЗЛ/Л (25Омкл на комірку), висушували промоканням між промиваннями. Додавали 100мкл розчину ТМВ у кожну комірку і планшет інкубували протягом 5-10 хвилин при кімнатній температурі (розчини ставали блакитними в присутності пероксидази хріну). 70 Реакцію зупиняли при використанні бомкл Н.О, на комірку (голубий розчин ставав жовтим) і зчитували результати при довжині хвилі 450нм у пристрої для зчитування результатів із планшетів Мегзатах (Моїесшаг
Оемісез Согрогайоп, СА, ОЗА) або на подібному приладі.
Сполуки у відповідності Прикладами були визначені, як такі, що мають значення ІСв5о у зазначеному вище тесті менше, ніж 10О0мМкМ.
Інгубування клітинної проліферації, що стимулюється ІЕЕ
Одержання мишиних фібробластів (МІНЗТЗ), що понадекспресують рецептор ІЗЕ-1 людини, було описано
Ї аттегз та ін. (ЕМВО )/, 8, 1369-1375, 1989). Ці клітини продемонстрували проліферативну відповідь на ІСБР-Ї, яку можна вимірити за допомогою введення ВгаО у синтезовану ДНК. Ефективність сполуки визначали як інгібування ІсзЕ-стимульованої проліферації в наступних аналізах: а.ї) Використовувані реагенти:
ЕПІЗА для клітинної проліферації, ВгаО (колориметричний) |Воейпгіпдег Мапппеїйт (Оіадповіїсв апа
Віоспетіса!в) ЦЯ, ОК. Саї по.1 647 229).
ОМЕМ, ЕС, глютамін, НВ55 (усі отримані від І Те Тесппоіодієз Ца., ОК).
ЕВ5, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану (Нусіопе ЗНЗОО68.02, Регріо Зсіепсе ОК Це). сч
В5А (Зідта, А7888).
Людський рекомбінантний ІСЕ-1 тварини середньої якості (сгоРер І ітіеа АВМ 78 008 176 298, А!йзігаїйа. Саї і)
Мо. Ш 100).
Приготування та зберігання ІСЕ 10Омкг ліофілізованого ІСЕ відновлювали в 100мкл 10мм НСІ Ге! зо Додавали 40Омкл мг/мл ВБАУ РВ5
Аліквоти 25мкл (Ф 200мкл/мл ІСГЕ-1 о
Зберігали при температурі -202С с
Для аналізу: 10мкл маточного |(ЗЕж-12,5мл ростового середовища для одержання 8Х маточного розчину 1бОнг/мл. со
Повне ростове середовище че
ОМЕМ, 1095 ЕС5, 2мМ глютаміну
Виснажене живильне середовище
ОМЕМ, 195 ЕС5, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану, 2Мм глютаміну
Досліджувана сполука «
Сполуку спочатку розчиняли в ОМ5 до концентрації 10мММ, після цього готували розведення в ОМЕМ 190 8 с ЕСбЗіглютамін для одержання інтервалу концентрацій від 100 до 0,0,45мМкМ у кінцевій концентрації ОМБО й 1-0,0004595 в комірці планшета. «» а.її) Протокол аналізу
День 1
Клітини МІНЗТЗ/ЛОЕК у фазі експоненціального росту збирали та засівали на повну ростове середовище в - І планшет на 96 комірок для вирощування культури тканин (Совіаг 3525) при щільності 1,2 х107 клітин на комірку в об'ємі 10Омкл. со День2 ко Обережно видаляли ростове середовище з кожної комірки при використанні багатоканальної піпетки. Комірку обережно промивали три рази за допомогою 200мкл НВЗ5. Додавали 100мкл виснаженого середовища до і-й кожної комірки і планшет повторно інкубували протягом 24 годин. (Че) День З
БОмкл 4Х концентрату досліджуваної сполуки додавали до визначених комірок. Клітини інкубували протягом
ЗО хвилин тільки з однією сполукою перед внесенням ІСЕ. Для клітин, оброблених ІСЕ, додавали прийнятний об'єм (тобто, 25мкл) виснаженого середовища для одержання остаточного об'єму в комірці до 20Омкл, після цього додавали 25мкл ІСЕ-1 при концентрації 1бОнг/мл (для одержання заключної концентрації 2Онг/мл).
ІФ) Контрольні клітини, які не стимулювали за допомогою ІСЕ, також мали прийнятний об'єм (тобто, 5Омкл) іме) виснаженого середовища для одержання заключного об'єму на комірку у межах до 200мкл. Планшет повторно інкубували протягом 20 годин. 60 День 4
Введення ВгаШ у клітини (через 4 години після періоду вбудовування) оцінювали при використанні Вга системи Еїїза клітинної проліферації відповідно до інструкції виробника.
Сполуки відповідно до Прикладів були виявлені як такі, що мають значення ІС 5у У зазначеному вище тесті менше, ніж 5ОмМкМ. 65 Аналіз механізму дії
Інгібування сигнальної трансдукції, опосередкованої ІСЗЕ-ІК, визначали шляхом вимірювання змін фосфорилювання ІСБ-ІК, АК і МАРК (ЕКК" і 2) у відповіді на ІСБ-І стимуляцію клітин МСЕ-7 (АТСС Мо.НТВ-22).
Міра селективності забезпечувалася впливом МАРК фосфорилювання у відповіді на ЕСЕ у тій же клітинній лінії. а.ї) Використовувані реагенти:
Середовище КРМІ 1640, середовище КРМІ1640, що не містить фенолового червоного, ЕС5, глютаміну (усі отримані від І Те Тесппоіодієз Ца., ОК)
ЕВ5, очищений за допомогою деревного вугілля/декстрану (Нусіопе ЗНЗОО68.О02, Регріо Зсіепсе ОК Ца)
ОЗ (Зідта, І 4390) 2-меркаптоетанол (Зідта, Мб250) 70 Бромфеноловий блакитний (Зідта, 85525)
Червоний 5 (Зідта, РЗ50О4)
Трис основний (ТКІМАтм основний, Зідта, Т1503)
Гліцин (Зідта, 57403)
Метанол (Різпег Зсіепійіс ОК. Саї. Мо.М/3950/21)
Сухе молоко у вигляді порошку (МагмуеїЇтм, Ргетіег Вгапаз ОК ца.)
Людський рекомбінантний ІСЕ-1 тварини середньої якості (сгоРер І ітіеа АВМ 78 008 176 298, А!йзігаїйа. Саї
Мо. 100).
Людський рекомбінантний ЕСЕ (Рготеда Согрогаїййоп, УМІ, ОБА. Саї. Мо.55021)
Повне ростове середовище
КРМІ 1640, 1095 ЕС5, 2мММ глютаміну
Виснажене середовище
Середовище КРМІ 1640, що не містить фенолового червоного, 1956 ЕС5, очищеного за допомогою деревного вугілля/декстрану, 2ММ глютаміну
Досліджувана сполука Га
Спочатку сполуки розчиняли в ОМ5О до концентрації 10мММ, після цього готували розведення в середовищі
КРМІ 1640, що не містить фенолового червоного, 41956 ЕСбЗ-2ММ глютаміну для одержання інтервалу від 100 до о 0,0,45нМ у заключній концентрації ОМ5О 1-0,0004595 в аналітичній комірці.
Буфер для Вестерн-переносу 5ОММ Трис основного, 40мММ гліцину, 0,0496 5О5, 2090 метанолу. Ге)
Буфер за Леммлі х2: 100мМ Трис-НСІ, р 6,8, 2095 гліцерину, 496 ЗОЗ й
Буфер для зразків х4: Ге 200мМ 2-меркаптоетанолу, 0,296 бромфенолового блакитного в дистильованій воді. со
Первинні антитіла
Кроляче анти-людське антитіло ІЗР-1КР (Запіа Стиг: Віогесппоіоду Іпс., ОБА, Саї. Мо вс-713) -
Кроляче анти-інсулін/СЕ-ІВ (рУр 719271163)1антитіло, що має подвійну фосфоспецифічність (Віобошгсе
Іпіегпайопаї Іпс, СА, ОБА. Саї Мо.44-8041)
Мишине анти-РКВа/Акі антитіло (Тгапзаисійоп І арогафгіев, КУ, ОБА. Саї. Мо.Рб7220) «
Кроляче анти-РПозрпо-АКІ (5Зег473) антитіло (СеїІ Зідпаїїїпуд Тесппоіоду Іпс, МА, ОА. Саї. Мо.29271)
Кроляче анти-р44/р42 МАР кіназа антитіло (СеїІ Зідпайпоу Тесппоіоду Іпс, МА, ОА. Саї. Мо.29102) З с Кроляче анти-РПозрпо р44/р42 МАР кіназа антитіло (СеїІ Зідпайпоу Тесппоіоду Іпс, МА, ОБА. Саї. Мо.2Ж9101) "» Мишиний анти-актиновий клон АС-40 (Зідта-Аїагісн Сотрапу ца, ОК, А4700) " Розведення антитіла - со ю с
Мк
Вторинні антитіла
Козяче антикроляче антитіло, зв'язане з НЕР (Сеї Зідпаїїїпу Тесппоіоду Іпс, МА, ОА. Саї. Мо.й7074) о Баранячий антимишиний Ід, кон'югований з НКР (Атегзпат РНагтасіа Віоїесп ОК ЦЕ. Саї. Мо.МХА931)
Розведене до 1:2000 у РВЗТ.-595 молока антикроляче антитіло іме) Розведене 1:5000 у РВ5Т 596 молока антимишине антитіло. а.її) Протокол проведення аналізу 60 Клітини МСЕ-7 висівали на планшет на 24 комірки при щільності їх1ОЗклітин/комірку у ї7мл повного ростового середовища. Планшет інкубували в повному ростовому середовищі для прикріплення клітин.
Видаляли середовище і планшет обережно промивали три рази РВ5 у кількості 2мл/комірку. Тмл виснаженого середовища додавали до кожної комірки і планшет інкубували протягом 24 годин для виснаження клітин на сироватку. б5 Після цього додавали по 25мкл розведень кожної сполуки, клітини і сполуки інкубували протягом 30 хвилин при температурі 372С. Через 30 хвилин інкубації сполуки додавали 25мкл ІСЕ (для одержання заключної концентрації 2Онг/мл) або ЕСЕ (для одержання заключної концентрації 0,Тнг/мл) до кожної комірки, відповідно, і клітини інкубували з ІЗЕ або ЕСЕ протягом 5 хвилин при температурі 37 «С. Видаляли середовище (за допомогою піпетки), і потім додавали 100мкл 2х буфера Леммлі. Планшети зберігали при температурі 42С доти, поки не збирали клітини (збір клітин проводили в межах 2 годин після додання до клітин буфера Леммлі).
Для збору клітин використовували піпетку для повторюваного піпетування і видалення суміші буфер/клітини, а також переносу в пробірку Еппендорфа на 1,5мл. Зібраний клітинний лізат зберігали при температурі -2020 до використання. Концентрацію білка для кожного лізату можна визначити при використанні набору для ОС білкового аналізу (Віо-Каай І арогаюгієв, ОА, відповідно до інструкцій виробника).
Спосіб Вестерн-блотінгу
Зразки клітин одержували при доданні 4х буфера для зразків, який вводили за допомогою шприца, що має калібр 21, нагрівали протягом 5 хвилин. Зразки завантажували в рівних об'ємах і одержували леддер молекулярної ваги на 4 - 1295 гелях Вів-Тгіз (Іпмігодеп ВМ, Тне Мейепіапа3в), гелі розганяли в Хсеї! Зиге! осК м,
Міні-клітинні препарати (Іпмийгодеп) з розчином одержували відповідно до інструкцій виробника. Гелі піддавали блотінгу на фільтрі Нуропа С Ехігатм (Атегзпат РІагтасіа Віоїесп ОК Це.) протягом 1 години при напрузі ЗОВ в
Хсе!! Зигеі осК апараті для препаратів міні-клітин при використанні буфера для Вестерн-переносу. Піддані блотінгу мембрани зафарбовували за допомогою 0,195 червоного 5 для візуалізації перенесених білків і потім розрізали на смужки горизонтально для інкубації з багаточисленними антитілами у відповідності зі стандартами молекулярних мас. Окремі смужки використовували для визначення ІСБЕ-1К, АКі, МАРК і актинового контролю.
Мембрани блокували протягом 1 години при кімнатній температурі в розчині РВЗТ596 молока. Мембрани потім поміщали в Змл розчини первинного антитіла в планшетах на 4 комірки і планшети інкубували при температурі 42С протягом ночі. Мембрани промивали тричі в 5мл РВ5Т, тривалістю 5 хвилин кожне. Готували розчин кон'югованого з НКР вторинного антитіла і додавали бмл на кожну мембрану. Мембрани інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі при перемішуванні. Мембрани тричі промивали в бмл РВЗ5Т, с тривалістю 5 хвилин кожне. Готували розчин ЕСІ. (ЗирегзЗідпа! ЕСІ,, Ріегсе, Регріо Зсіепсе ОК ЦЮ) і інкубували Ге) з мембранами протягом 1 хвилини (відповідно до інструкцій виробника), після цього проводили експозицію на світлочутливій плівці.
Сполуки у відповідності Прикладами були визначені як такі, що мають значення ІС 5о у зазначеному вище аналізі, менше, ніж 20мМкМ. ме) ю

Claims (1)

  1. Формула винаходу Га
    1. Похідні піримідину формули (1): з в о - М ; і шт - Е 4 - шо НМ М М Кк 2» ри Н но -1 в якій В" являє собою 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, бо вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, Ге вибраним з С. - Свалкілу, С4 - Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним принаймні одним 5р замісником, вибраним з галогену, аміно, гідроксилу і трифторметилу), галогену, нітро, ціано, - мере, і-й карбоксилу, гідроксилу, Со - Свалкенілу, Сз - Сециклоалкілу, С4 - Свсалкоксикарбонілу, С - Свалкілкарбонілу, Сі (Че) - Свалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - З(О)тСі - Свалкілу, - С(О)МА ВУ, - 50оМв/ав8а та ненасиченого 5-6--ленного кільця, що може включати принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з С. - Свалкілу, Сі - Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з о галогену, аміно, гідроксилу і трифторметилу), галогену, нітро, ціано, - МАЕУВ"9, карбоксилу, гідроксилу, Со - Сралкенілу, Сз - Сециклоалкілу, Сі - Свалкоксикарбонілу, Сі - Свалкілкарбонілу, Сі - Свалкілкарбоніламіно, о фенілкарбонілу, - (О)0Ся - Свалкілу, - С(ІО)МА В 72 та - ВОМ Пара; т дорівнює 0, 1 або 2; 6о п дорівнює 0, 1 або 2; В? являє собою С 4 - Слалкільну групу, необов'язково заміщену принаймні одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і С. - Сзалкокси; ВЗ являє собою водень, галоген або трифторметил; в5 В? являє собою 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником,
    вибраним з С. - Свалкілу, С4 - Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з галогену, аміно, гідроксилу та трифторметилу), галогену, нітро, ціано, - МЕ"ЗВЯ, карбоксилу, гідроксилу, Со - Свалкенілу, Сз - Социклоалкілу, Сі - С.алкоксикарбонілу, С. - С.алкілкарбонілу, С. - Слалкілкарбоніламіно, фенілкарбонілу, - З(О)рСі - Слалкілу, - С(О)МА ЗВ" та - ВОМ Зара; р дорівнює 0, 1 або 2; В? ї 29? кожний незалежно один від одного являють собою водень, С. - С.алкіл або Сз - Сесциклоалкіл або во і 25 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; В 28 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С. - С.алкіл або Сз - Сесциклоалкіл або в' то і 28 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; ва ї ба кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 4 - Сдалкіл або Сз - Сециклоалкіл, або К 7а | ба разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; ВЗ ї 279 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С. - С.алкіл або Сз - Сециклоалкіл, або Гезх
    75. та ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; 2" ї 72 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 4 - Салкіл або Сз - Сециклоалкіл, або Кк" ірВ/з разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; Ва вза кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 1 - С.алкіл або Сз - Социклоалкіл, або Ка | К72а разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; ВЗ їв"? кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 4 - Салкіл або Сз - Сециклоалкіл, або К 13 | В/1я4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; ВЗ ї 879 кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 4 - Салкіл або Сз - Сециклоалкіл, або К 15 д76 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; і с за і ба кожний незалежно один від одного являють собою водень, С 4 - Слалкіл або Су - Сециклоалкіл, ге) або К/за | д'ба разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Б! являє собою 5- або б--ленне гетероароматичне кільце, що містить Фу 20 принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним із Сі - Свалкілу, Сі - Свалкокси (кожний з яких може бути ІФ) необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з гідроксилу), галогену, - С(О)МА "88, С. - сч
    С.алкоксикарбонілу та ненасиченого 5-б-ч-ленного кільця, що може включати принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту і кисню, при цьому кільце само по собі є необов'язково заміщеним принаймні со одним замісником, вибраним із С. - Свалкілу, Сі - Свалкокси (кожний з яких може бути необов'язково заміщеним ї- принаймні одним замісником, вибраним з галогену), галогену та ціано; де В її 28 обидва являють собою водень або В" і 28 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний насичений гетероцикл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. «
    З. Сполука згідно з пунктом 1 або пунктом 2, де В являє собою піридил, імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл або тієніл; при цьому зазначені піридил, в) с імідазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, фурил, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл та тієніл. є "» необов'язково заміщеними принаймні одним замісником, вибраним з метилу, ізопропілу, гідроксиметилу, " метокси, хлору, брому, карбамоїлу, метоксикарбонілу, піролідин-1-ілкарбонілу, фенілу та піридилу; при цьому зазначений феніл або піридил є необов'язково заміщеними принаймні одним замісником, вибраним з метилу, трифторметилу, метокси, етокси, трифторметокси, фтору, хлору, брому і ціано; або її рармацевтично прийнятна - сіль або сольват.
    о 4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - З, в якій Б 7 являє собою С 4 - Слалкільну групу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. іме) й Я «5 з й -
    5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 4, в якій К" являє собою водень або галоген; або її фармацевтично 1 50 прийнятна сіль або сольват.
    с 6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 - 5, в якій БК? являє собою 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, що містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з азоту, при цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним із С. - Свалкілу і Сз - Сециклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    7. Сполука згідно з пунктом 6, в якій в К7 5-ч-ленне гетероароматичне кільце являє собою піразоліл, при
    (Ф. цьому кільце є необов'язково заміщеним принаймні одним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ко пропілу, трет-бутилу або циклопропілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    8. Сполука згідно з пунктом 1, в якій Кк 171 являє собою пірид-2-ил, пірид-З-ил, пірид-4-ил, бо 2-метоксипірид-5-ил, 2-ціанопірид-5-ил, З-бромпірид-5-ил, З-(пірид-2-ил)пірид-5-ил, 4-(пірид-2-ил)пірид-2-ил, З-хлорпірид-2-ил, З-метилпірид-2-ил, б-метилпірид-2-ил, 5,6-диметилпірид-2-ил, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, З-метилізоксазол-5-іл, Б-метилізоксазол-З-іл, З-ізопропілізоксазол-5-іл, З-метоксикарбонілізоксазол-5-іл, З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл, З-карбамоїлізоксазол-5-іл, З-(піролідин-1-ілкарбоніл)ізоксазол-5-іл, З-фенілізоксазол-5-іл, З-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метоксипірид-З-ил)ізоксазол-5-іл, бб З-(2-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(3-метоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-етоксифеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2--рифторметилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-трифторметоксифеніл)ізоксазол-5-іл,
    3-(2-хлорфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-бромфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-метилфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-іл, 3-(2-ціанофеніл)ізоксазол-5-іл, 5-метилпіразол-4-іл, фур-2-ил, фур-3-ил, 5-метилфур-2-ил, піразин-2-іл, 2-метилпіразин-5-іл, піридазин-3-іл, піримідин-4-іл, 1-метилпірол-2-іл та тієн-З-іл; В? являє собою метил, етил або пропіл; ВЗ являє собою водень, хлор або бром; і В" являє собою 5-метилпіразол-З-іл, 5-етилпіразол-З-іл, 5-ізопропілпіразол-З-іл, 5-пропілпіразол-З-іл, Б-трет-бутилпіразол-З-іл та 5-циклопропілпіразол-З-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    9. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, як визначено в будь-якому з 70 пунктів 1 - 8, для використання в терапії.
    10. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в БК" 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу і піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    11. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в БК" 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, 19 піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    12. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в БК" 5- або б--ленне гетероароматичне кільце вибирають з фенілу, циклопентилу, циклогексинілу, тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
    13. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в Б 5- - б-членне гетероароматичне кільце вибирають з фенілу, циклопентилу, циклогексинілу, тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, піразинілу та піридилу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. сч
    14. Сполука згідно з пунктом 1, в якій КЗ являє собою атом галогену, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. і)
    15. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в Б 7 5-членне гетероароматичне кільце вибирають з тієнілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, піролілу, фуранілу, тіазолілу, триазолілу, тетразолілу та імідазолілу; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Ге»!
    16. Сполука згідно з пунктом 1, в якій в К7 5--ленне гетероароматичне кільце являє собою піразоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. ю
    17. Сполука, вибрана з: Ге 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-циклопропіл-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3-фенілізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, со р 5-хлор-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, ї- 5-бром-2-(3-пірид-2-илізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-метил-1 А-піразол-З-іламіно)піримідин, 5-хлор-2-(3З-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-етил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, « 5-хлор-2-І3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-І3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-метил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, - с Б-хлор-2-І3-(2-фторфеніл)ізоксазол-5-ілметиламіно)|-4-(5-трет-бутил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, а 5-бром-4-(5-ізопропіл-1 А-піразол-3-іламіно)-2-(пірид-2-илметиламіно)піримідин, "» 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-пропіл-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, 5-бром-2-(3-метилізоксазол-5-ілметиламіно)-4-(5-ізопропіл-1 А-піразол-З-іламіно)піримідин, 5Б-хлор-2-ІЗ-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно1|-4-(5-трет-бутил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, -і 5-бром-2-ІЗ-(пірид-2-ил)ізоксазол-5-ілметиламіно|-4-(5-трет-бутил-1 А-піразол-З-іламіно)піримідин, і бо 5-бром-2-(3-бромпірид-5-ілметиламіно)-4-(5-трет-бутил-1 А-піразол-3-іламіно)піримідин, і фармацевтично прийнятних солей та сольватів будь-якої з них. ко 18. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули 1 3 (1), с Е 7 оту | о М М І з Н 60 в якій Ї являє собою групу, що відходить, а БК З ії ВК" є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули (ІІ), НоМ - В2 - В", в якій В і В? є такими, як визначено у формулі (І); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: "« перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 "« утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. 65 19. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули е З (М), -- М ; - АК 4 І? М' СМ в 70 й в якій І 2 являє собою групу, що відходить, а К ", ВК? і ВЗ є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули (М), НьМ - ВЕ", в якій ВЕ" є таким, як визначено у формулі (І); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: "« перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 "« утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки.
    20. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: реакцію сполуки формули Н і ; (М) 2 НМ М. з. - 7 в
    МН. сч о в якій В і 2 є такими, як визначено у формулі (І), зі сполукою формули тя (МІ) ч (22) Х ю с в со в і - ші с в якій Х являє собою атом кисню, а 4 дорівнює 1, або Х являє собою атом азоту, а 4 дорівнює 2, кожний В 29 з» незалежно являє собою С. - Св алкільну групу, а ЕЗ і В" є такими, як визначено у формулі (1); і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: "« перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1 "« утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки. і 21. Спосіб одержання сполуки згідно з пунктом 1, що включає: (ее) якщо В" являє собою заміщений піразоліл, реакцію сполуки формули МІ По) е З М) сл 50 -фО М Ф 5 ри Кк я ри 55 М М ІЧ Е о о Н Н іме) й в якій КЕ?! являє собою С. - Свалкільну або Сз - Сециклоалкільну групу, а В", К? і КЗ є такими, як визначено у формулі (І), з гідразином; і після цього необов'язково виконують одну з наступних процедур: б5 "« перетворення отриманої сполуки в подальшу сполуку згідно з пунктом 1
    "« утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату сполуки.
    22. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як заявлено в будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17, у комбінації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
    23. Спосіб одержання фармацевтичної композиції як заявлено в пункті 11, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
    24. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в 70 будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17, у виробництві лікарського засобу для лікування раку.
    25. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17 у виробництві лікарського засобу для застосування при модуляції активності рецептора інсуліноподібного фактора росту 1.
    26. Спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки 7/5 формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17.
    27. Спосіб модуляції активності рецептора інсуліноподібного фактора росту 17, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в будь-якому з пунктів 1 - 9 та 17. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) ІС) с (ее) - -
    с . и? -І (ее) іме) с 50 3е) іме) 60 б5
UA20040705367A 2001-12-07 2002-03-12 Pyrimidine derivatives, application thereof, process for preparation (variants) thereof, pharmaceutical compositions, process for preparing pharmaceutical compositions, method for treating cancer, and method for modulating activity of receptor of insuline-like growth factor (igf-i) UA78259C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0104140A SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Novel Compounds
PCT/SE2002/002221 WO2003048133A1 (en) 2001-12-07 2002-12-03 Pyrimidine derivatives as modulators of insuline-like growth factor-1 receptor (igf-i)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78259C2 true UA78259C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=20286257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705367A UA78259C2 (en) 2001-12-07 2002-03-12 Pyrimidine derivatives, application thereof, process for preparation (variants) thereof, pharmaceutical compositions, process for preparing pharmaceutical compositions, method for treating cancer, and method for modulating activity of receptor of insuline-like growth factor (igf-i)

Country Status (33)

Country Link
US (3) US7521453B2 (uk)
EP (1) EP1456182B1 (uk)
JP (1) JP4347051B2 (uk)
KR (1) KR100930558B1 (uk)
CN (1) CN1289486C (uk)
AR (1) AR037736A1 (uk)
AT (1) ATE425150T1 (uk)
AU (1) AU2002365864B2 (uk)
BR (1) BR0214605A (uk)
CA (1) CA2467838C (uk)
CO (1) CO5590919A2 (uk)
CY (1) CY1109101T1 (uk)
DE (1) DE60231542D1 (uk)
DK (1) DK1456182T3 (uk)
EG (1) EG24930A (uk)
ES (1) ES2323125T3 (uk)
HK (1) HK1067631A1 (uk)
HU (1) HUP0401855A3 (uk)
IL (2) IL162376A0 (uk)
IS (1) IS7294A (uk)
MX (1) MXPA04005347A (uk)
MY (1) MY135705A (uk)
NO (1) NO327502B1 (uk)
NZ (1) NZ533130A (uk)
PL (1) PL369528A1 (uk)
PT (1) PT1456182E (uk)
RU (1) RU2317291C2 (uk)
SE (1) SE0104140D0 (uk)
SI (1) SI1456182T1 (uk)
TW (1) TWI324152B (uk)
UA (1) UA78259C2 (uk)
WO (1) WO2003048133A1 (uk)
ZA (1) ZA200404223B (uk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR101201603B1 (ko) 2003-07-30 2012-11-14 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1663242B1 (en) * 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
EP1678169B1 (en) 2003-10-17 2009-07-22 Astrazeneca AB 4-(pyrazol-3-ylamino)pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
ES2299825T3 (es) * 2004-03-12 2008-06-01 Analytecon S.A. Derivados de tetrahidroisoquinoleino y de tetrahidrobenzazepina utilizados como inhibidores de igf-1r.
US7973061B2 (en) * 2004-03-31 2011-07-05 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
EP1814878B1 (en) 2004-11-24 2012-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
PL1846394T3 (pl) * 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
KR101362621B1 (ko) 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 화합물
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006115452A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Astrazeneca Ab Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
AU2006248780B2 (en) * 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
AU2006283121A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
PT1945631E (pt) * 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
DK2032155T3 (en) * 2006-06-09 2015-03-02 Novartis Ag Stabilized insulin-like growth factor polypeptides
CA2655315A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
US8222256B2 (en) * 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
EP2155742A1 (en) * 2007-04-18 2010-02-24 AstraZeneca AB 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b]pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2152702B1 (en) * 2007-05-04 2011-08-24 AstraZeneca AB Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
US8178091B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 University Of Washington Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2009019518A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
WO2009150462A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
RU2011116928A (ru) * 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011112666A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
BR112012023551A2 (pt) 2010-03-18 2015-09-15 Bayer Ip Gmbh aril e hetaril sulfonamidas como agentes ativos contra estresse abiótico em plantas
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
US8546443B2 (en) * 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
EP2671082B1 (en) 2011-02-02 2020-01-15 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
US9096691B2 (en) 2011-04-13 2015-08-04 Eastman Chemical Company Cellulose ester optical films
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2776042B1 (en) 2011-11-11 2019-03-20 Duke University Combination drug therapy for the treatment of solid tumors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8980259B2 (en) 2012-07-20 2015-03-17 Novartis Ag Combination therapy
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
CN115124475B (zh) * 2022-07-11 2023-11-10 贵阳学院 一种嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1417402A (en) * 1972-03-30 1975-12-10 Boots Co Ltd Pharmacologically active anilinobenzothiazoles
DE2426180A1 (de) 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
US4485284A (en) * 1982-01-11 1984-11-27 Advanced Moisture Technology, Inc. Apparatus and process for microwave moisture analysis
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2104053C (en) * 1992-08-31 1999-04-13 Miguel A. Cacho Automated fluid bed process
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
AU726058B2 (en) 1995-09-01 2000-10-26 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998044341A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Glatt Gmbh Verfahren zum überwachen und/oder steuern und regeln eines granulations-, agglomerations-, instantisierungs-, coating- und trocknungsprozesses in einer wirbelschicht oder einer bewegten schüttung durch bestimmung der produktfeuchte sowie lufttechnischer apparat zur durchführung des verfahrens
US6247246B1 (en) * 1998-05-27 2001-06-19 Denver Instrument Company Microwave moisture analyzer: apparatus and method
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
BRPI9915552B8 (pt) 1998-11-10 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
SK285240B6 (sk) * 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
CN1429222A (zh) 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422371C (en) * 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20030105090A1 (en) * 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE392421T1 (de) * 2001-08-03 2008-05-15 Vertex Pharma Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung
CA2456187A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Qing Tang Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6747461B2 (en) * 2001-10-25 2004-06-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus and method for monitoring drying of an agricultural porous medium such as grain or seed
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
PT1812440E (pt) * 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
KR101362621B1 (ko) * 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 화합물
BRPI0619708A2 (pt) * 2005-11-03 2011-10-11 Vertex Pharma composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer
EP2044063A1 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050044698A (ko) 2005-05-12
MXPA04005347A (es) 2004-09-27
PT1456182E (pt) 2009-05-26
WO2003048133A1 (en) 2003-06-12
MY135705A (en) 2008-06-30
IL162376A0 (en) 2005-11-20
US20120095011A1 (en) 2012-04-19
AR037736A1 (es) 2004-12-01
HUP0401855A3 (en) 2008-06-30
US20050054638A1 (en) 2005-03-10
DE60231542D1 (de) 2009-04-23
HUP0401855A2 (hu) 2004-12-28
ATE425150T1 (de) 2009-03-15
US7521453B2 (en) 2009-04-21
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07
EP1456182B1 (en) 2009-03-11
PL369528A1 (en) 2005-05-02
DK1456182T3 (da) 2009-06-29
HK1067631A1 (en) 2005-04-15
EP1456182A1 (en) 2004-09-15
JP2005515998A (ja) 2005-06-02
CN1617858A (zh) 2005-05-18
CA2467838A1 (en) 2003-06-12
NZ533130A (en) 2006-11-30
CO5590919A2 (es) 2005-12-30
CN1289486C (zh) 2006-12-13
US20090131463A1 (en) 2009-05-21
RU2317291C2 (ru) 2008-02-20
AU2002365864B2 (en) 2007-08-30
CY1109101T1 (el) 2014-07-02
KR100930558B1 (ko) 2009-12-09
BR0214605A (pt) 2004-09-14
CA2467838C (en) 2010-10-12
RU2004121029A (ru) 2006-01-10
SI1456182T1 (sl) 2009-08-31
IL162376A (en) 2011-07-31
IS7294A (is) 2004-06-03
ES2323125T3 (es) 2009-07-07
ZA200404223B (en) 2005-08-29
NO20042872L (no) 2004-07-06
EG24930A (en) 2011-01-11
AU2002365864A1 (en) 2003-06-17
TW200409634A (en) 2004-06-16
TWI324152B (en) 2010-05-01
NO327502B1 (no) 2009-07-27
JP4347051B2 (ja) 2009-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78259C2 (en) Pyrimidine derivatives, application thereof, process for preparation (variants) thereof, pharmaceutical compositions, process for preparing pharmaceutical compositions, method for treating cancer, and method for modulating activity of receptor of insuline-like growth factor (igf-i)
CN101857573A (zh) 取代的喹唑啉衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
ES2950450T3 (es) Análogos de piridazina con disustitución 1,4 y métodos para tratar afecciones relacionadas con la deficiencia de SMN
ES2502941T3 (es) Método de preparación de compuestos de amida de dihidroindeno, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso como inhibidor de proteína quinasas
EA018459B1 (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ
US7405239B2 (en) Acylhydrazone derivatives and the use thereof in the inhibition, regulation and/or modulation of kinase signal transduction
ES2350697T3 (es) Compuestos de pirrolotriazina.
EA029126B1 (ru) Ингибиторы ido
UA74206C2 (uk) Імідазоло-5-іл-2-анілінопіримідини як агенти для інгібування проліферації клітин
JP2021501123A (ja) Ｅｇｆｒおよび／またはｈｅｒ２の阻害剤ならびに使用方法
EA019255B1 (ru) Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции
CN112538078B (zh) 一类抑制dhx33解旋酶的多环化合物
WO2020221038A1 (zh) 苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途
TW202128706A (zh) 新型雜環化合物
KR20110070920A (ko) 사치환된 피리다진 헷지호그 경로 길항제
CN103826456B (zh) 由小分子靶向人类癌症中的gli蛋白
WO2017024996A1 (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115536648A (zh) 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用
US8546389B2 (en) Viral polymerase inhibitors
WO2021155006A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP3998255A1 (en) Small-molecule regulator of tlr8
US6277871B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
TWI670262B (zh) 新穎雜芳基丁酸衍生物