WO2014178381A1 - 糖尿病治療用医薬組成物 - Google Patents

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佳代 松本
渉 宮永
瑞季 土肥
忠清 中川
香織 小林
亘 竹下
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味の素株式会社
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    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an action of activating glycogen synthase and a pharmaceutical composition for treating diabetes containing the compound.
  • Diabetes is an important disease for modern people, and the incidence of diabetes has been increasing in recent years.
  • Many antidiabetic drugs have been developed and used in practice due to the mechanism of diabetes occurrence.
  • insulin sensitivity enhancers, ⁇ -glycosidase inhibitors, insulin secretagogues, insulin preparations and the like are used alone or in combination.
  • a technique for treating diabetes has been developed by activating glycogen synthase, which is a new mechanism different from the conventional antidiabetic drugs.
  • biaryloxymethylarene carboxylic acids have been proposed as compounds capable of activating glycogen synthase (Patent Documents 1 to 9).
  • the present invention has been intensively studied on the biaryloxymethylarene carboxylic acid compounds described in Patent Documents 1 to 9, and has a specific aryl group as the terminal aryl group of the biaryl ring located at one terminal, and another terminal.
  • the compound having a specific amino group as an amino group located in the above has been found based on the knowledge that the use of these compounds can efficiently solve the above problems. It is. That is, the present invention provides the following [1] to [10].
  • [1] A compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 is represented by any of the following rings (II) or (III): (II) (III) These rings may have one or a plurality of substituents, and the substituents include an acetamido group, an aminocarbonyl group, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxylalkyl group, an alkoxyalkyl group, a cyano group, and a cyanoalkyl group.
  • R 4 is a cyanoalkyl group, aminocarbonylalkyl group, dialkylaminocarbonylalkyl group, monoalkylaminocarbonylalkyl group, alkylsulfonylalkyl group, aminoalkyl group, aminosulfonylalkyl group, monoalkylaminosulfonylalkyl group, dialkylaminosulfonyl group Alkyl group, monoalkylaminoalkyl group, dialkylaminoalkyl group, aminocycloalkyl group, monoalkylaminocycloalkyl group, dialkylaminocycloalkyl group, alkoxyalkyl group, monoalkoxyaminoalkyl group, alkoxyalkyleneoxyalkyl group, alkylcarbonyl aminoalkyl group, an alkylsulfonylamino group, hydroxyalkyl group, carboxyalkyl group or -L 1 -B (formula , L
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 16 and R 17 may be the same or different and are each represented by a hydrogen atom or an alkyl group. In some cases, R 16 and R 17 may be combined to form a ring, and L 2 is a bond. Or represents an alkylene group.
  • [6] The compound according to any one of [3] to [5] or a pharmaceutical product thereof, wherein L 1 represents a bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent (VI) of the general formula (I) Top acceptable salt.
  • L 1 represents a bond or an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent (VI) of the general formula (I) Top acceptable salt.
  • R 16 , R 17 and R 7 represent a hydrogen atom in the substituents (VI) and (VI-I) of the general formula (I) Its pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating diabetes comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a glycogen synthase activator comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • an “alkyl group” is derived by removing one arbitrary hydrogen atom from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Is a monovalent group. Specific examples include groups such as methyl, ethyl, isopropyl, butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl and the like. More preferably, it is C 1-4 alkyl.
  • alkylene group is a divalent group derived by removing two arbitrary hydrogen atoms from linear and branched aliphatic hydrocarbons having 1 to 6 carbon atoms. Examples include groups such as methylene, ethylene, propylene, butylene. An alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methylene group and an ethylene group are more preferable.
  • Heterocyclic group means a 5-membered or 6-membered saturated or unsaturated ring (heterocycle) containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. This means a group excluding a hydrogen atom.
  • saturated heterocyclic group examples include groups in which one hydrogen atom has been removed from piperidine, piperazine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • unsaturated heterocyclic group examples include thiophene, furan, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole, oxathiazole, triazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and the like. Examples include a group in which one hydrogen atom is removed.
  • Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine, iodine atom or the like.
  • Alkoxy group means alkyl-O— having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2- Methyl-1-butyloxy, 3-methyl-1-butyloxy, 2-methyl-2-butyloxy, 3-methyl-2-butyloxy, 2,2-dimethyl-1-propyloxy, 1-hexyloxy, 2-hexyloxy And groups such as 3-hexyloxy.
  • alkoxy having 1 to 3 carbon atoms Preferred is alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “halogenoalkoxy group” means the above alkoxy group substituted with one or more halogen atoms.
  • the “monoalkylamino group” is an amino group in which one hydrogen atom on a nitrogen atom is substituted with the alkyl, and means alkyl-NH—. Specific examples include groups such as methylamino and ethylamino. Preferably, it is monoalkylamino having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “monoalkylaminoalkyl group” is an alkyl group substituted with the monoalkylamino group, and means alkyl-NH-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • each alkyl group is a monoalkylaminoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “dialkylamino group” is an amino group in which two hydrogen atoms on a nitrogen atom are each substituted by the alkyl, and means (alkyl) 2 N—.
  • the alkyl groups may be the same or different. Specific examples include groups such as dimethylamino and diethylamino.
  • each alkyl group is a dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyls may share the same carbon atom to form a ring having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include groups such as pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • dialkylaminoalkyl group is an alkyl group substituted with the dialkylamino group, and means (alkyl) 2 N-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • each alkyl group is a dialkylaminoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylsulfonyl group is a sulfonyl group substituted by the above alkyl and means alkyl-SO 2 —.
  • Alkyl is as described above. Preferred is alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “alkylsulfonylalkyl group” is an alkyl group substituted with the above alkylsulfonyl and means alkyl-SO 2 -alkyl.
  • Alkyl is as described above. Preferably, each of them is alkylsulfonylalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylcarbonylamino group is a carbonylamino group substituted by the above alkyl and means alkyl-C (O) NH—.
  • Alkyl is as described above. Preferable is alkylcarbonylamino having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “alkylcarbonylaminoalkyl group” is an alkyl group substituted with the alkylcarbonylamino, and means alkyl-C (O) NH-alkyl.
  • Alkyl is as described above. Preferably, each is alkylcarbonylaminoalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkylsulfonylamino group is a sulfonylamino group substituted by the above alkyl and means alkyl-SO 2 —NH—.
  • Alkyl is as described above. Preferred is alkylsulfonylamino having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “alkylsulfonylaminoalkyl group” is an alkyl group substituted with the alkylsulfonylamino group, and means alkyl-SO 2 —NH-alkyl.
  • Alkyl is as described above.
  • each alkyl group is an alkylsulfonylaminoalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “monoalkylaminocarbonyl group” is a carbonyl group having an amino group in which one hydrogen atom on a nitrogen atom is substituted with the alkyl, and means alkyl-NH—C (O) —.
  • the alkyl groups may be the same or different. Specific examples include groups such as methylaminocarbonyl and ethylaminocarbonyl. Preferably, it is a monoalkylaminocarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group.
  • the “monoalkylaminocarbonylalkyl group” is an alkyl group substituted by the monoalkylaminocarbonyl group, and means alkyl-NH—C (O) -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above. Specific examples include groups such as methylaminocarbonylalkyl and ethylaminocarbonylalkyl. A monoalkylaminocarbonylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl group is preferable.
  • Dialkylaminocarbonyl group is a carbonyl group having an amino group in which two hydrogen atoms on a nitrogen atom are each substituted with the above alkyl, and means (alkyl) 2 N—C (O) — To do.
  • the alkyl groups may be the same or different. Specific examples include carbonyl groups with groups such as dimethylamino and diethylamino. Further, alkyls may share the same carbon atom to form a ring having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl and the like.
  • dialkylaminocarbonylalkyl group is an alkyl group substituted by the dialkylaminocarbonyl group, and means (alkyl) 2 N—C (O) -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • the alkyl groups may be the same or different. Specific examples include carbonyl groups with groups such as dimethylamino and diethylamino. Further, alkyls may share the same carbon atom to form a ring having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include groups such as a pyrrolidinylcarbonylalkyl group and a piperidinylcarbonylalkyl group.
  • the “aminocarbonylalkyl group” is an alkyl group substituted with an aminocarbonyl group, and means NH 2 —C (O) -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • the alkyl group is an aminocarbonylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the “aminoalkyl group” is an alkyl group substituted with an amino group, and means NH 2 -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • the alkyl group is an aminoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “cycloalkyl group” is a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
  • Preferable is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. More preferred are cyclopropyl and cyclohexyl.
  • the “aminocycloalkyl group” is the cycloalkyl group with an amino group, and means an H 2 N-cycloalkyl group.
  • aminocyclopropyl 2-aminocyclobutyl, 3-aminocyclobutyl, 2-aminocyclopentyl, 3-aminocyclopentyl, 2-aminocyclohexyl, 3-aminocyclohexyl, 4-aminocyclohexyl And the like.
  • it is an aminocycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the “monoalkylaminocycloalkyl group” is the cycloalkyl group having the monoalkylamino group attached thereto, and means an alkyl-NH-cycloalkyl group.
  • it is a monoalkylaminocycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • dialkylaminocycloalkyl group is the cycloalkyl group to which the dialkylamino group is attached, and means an (alkyl) 2 —NH-cycloalkyl group. Preferably, it is a monoalkylaminocycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the “aminosulfonylalkyl group” is an alkyl group substituted with an aminosulfonyl group, and means NH 2 —SO 2 -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • the alkyl group is an aminosulfonylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “monoalkylaminosulfonylalkyl group” is an alkyl group substituted with a monoalkylaminosulfonyl group, and means alkyl-NH—SO 2 -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • a monoalkylaminosulfonylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group is preferable.
  • the “dialkylaminosulfonylalkyl group” is an alkyl group substituted with a dialkylaminosulfonyl group, and means (alkyl) 2 —N—SO 2 -alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • each alkyl group is a dialkylaminosulfonylalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An “alkoxyalkyl group” is an alkyl group substituted with an alkoxy group and means alkyl-O-alkyl-.
  • the alkoxy group and the alkyl group are as described above.
  • the alkoxy group and the alkyl group are each an alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “monoalkoxyaminoalkyl group” is an alkyl group substituted with a monoalkoxyamino group, and means alkyl-O—NH-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above.
  • a monoalkoxyaminoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group is preferable.
  • the “alkoxyalkyleneoxyalkyl group” is an alkyl group substituted with an alkoxyalkyleneoxy group, and means alkyl-O-alkylene-O-alkyl-.
  • the alkyl group and the alkylene group are as described above.
  • An alkoxyalkyleneoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group and alkylene group is preferable.
  • “Hydroxyalkyl group” means an alkyl group substituted with a hydroxy group, and means HO-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above, and is preferably a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • “Carboxyalkyl group” is an alkyl group substituted with a carboxyl group, and means HO (O) C-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above, and is preferably a hydroxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the “cyanoalkyl group” is an alkyl group substituted with a cyano group, and means NC-alkyl-.
  • the alkyl group is as described above, and is preferably a cyanoalkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • the group of the general formula (II) representing Ar 1 can have 1 to 4 groups, and the group of the general formula (III) representing Ar 1 can have 1 to 4 identical or different substituents.
  • a halogen atom, a hydroxylalkyl group, an alkyl group, a cyano group, and an amino group are preferable, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 2 or 3.
  • a halogen atom such as fluorine or chlorine or a methyl group is preferable.
  • the bond between L 2 and the pyrrolidine ring in formula (VI) may take any configuration.
  • the substituent represented by the formula (V-II) preferably has the following configuration. (V-II-1)
  • R 4 represents a cyanoalkyl group, an aminocarbonylalkyl group or a dialkylaminocarbonylalkyl group, a monoalkylaminocarbonylalkyl group, an alkylsulfonylalkyl group, an aminoalkyl group, a monoalkylaminoalkyl group, a dialkylamino group.
  • An alkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkylsulfonylaminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, and a carboxyalkyl group are preferable.
  • aminosulfonylalkyl group aminosulfonylalkyl group, monoalkylaminosulfonylalkyl group, dialkylaminosulfonylalkyl group, aminocycloalkyl group, monoalkylaminocycloalkyl group, dialkylaminocycloalkyl group, monoalkoxyaminoalkyl group, alkoxyalkyleneoxyalkyl group, An alkylcarbonylaminoalkyl group is preferred.
  • -L 1 -B (wherein L 1 represents a bond or an alkylene group, B may have a substituent, and at least 1 heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) A 5- or 6-membered heterocyclic group).
  • the alkylene group represented by L 1 in the group represented by -L 1 -B includes a linear or branched alkylene group.
  • an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms is particularly preferable.
  • L 1 is preferably a bond.
  • the heterocyclic group B is a 5-membered or 6-membered heterocyclic group having one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, and a 5-membered or 6-membered member having one nitrogen atom and one oxygen atom or sulfur atom.
  • the heterocyclic group B is preferably one represented by any of the above formulas (VI) to (XX).
  • the alkyl group in R 7 to R 15 is preferably a linear or branched group having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms. The same applies to the alkyl group in the alkylcarbonyl group.
  • R 7 to R 15 are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 in the formula (IV) those represented by any of the following formulas (VI-I), (VII-I), and (XI-I) are also preferable.
  • R 16 and R 17 are hydrogen atoms.
  • a 4- to 7-membered cyclic amine which contains at least one nitrogen atom and may contain an oxygen atom and a sulfur atom is preferable.
  • a pyrrolidine ring or a piperidine ring is preferred.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 in the substituent of formula (IV) representing R 1 is a cyanoalkyl group, a monoalkylaminoalkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkoxyalkyleneoxyalkyl group, or a group represented by -L 1 -B.
  • Ring B is preferably represented by (VI), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XIX), or (XX).
  • alkylene group of L 2 in —L 2 —R 6 in the substituent of the formula (V) representing R 1 include a linear or branched alkylene group.
  • the alkylene group an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms is particularly preferable.
  • L 2 is preferably a bond.
  • R 6 is preferably an alkoxy group, a cyano group, a monoalkylamino group or a dialkylamino group.
  • -L 2 -R 6 is particularly preferably an alkoxy group, an alkoxy group alkyl group, a dialkylamino group, or a cyanoamino group.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be synthesized, for example, according to the following reaction formulas AD.
  • Ar 1 and R 4 are the same groups as defined in the formula (I).
  • M 1 , M 2 and M 3 are represented by the formula (A-2), the formula (A-3), the formula (B-1) or the formula (B-3).
  • R a and R b each independently represent a hydroxy group or an alkoxy group, and they are taken together to form a cyclic group.
  • Y may represent an alkyl group or a benzyl group.
  • biarylcarboxylic acid derivative A halogenated reagent (A-1) having a corresponding Ar 1 is reacted with a boronic acid reagent (for example, R a and R b is a hydroxy group) and is necessary in the presence of a palladium catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and a base such as sodium carbonate. Accordingly, the biaryl derivative (A-3) can be obtained by cooling and heating the reaction system.
  • a palladium catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)
  • a base such as sodium carbonate
  • the obtained biaryl derivative (A-3) is reacted in the presence of a base such as potassium carbonate with a corresponding benzoate derivative (A-4) in a solvent such as N, N-dimethylformamide, for example.
  • the ester derivative (A-5) can be obtained by cooling and heating the system.
  • the obtained ester derivative (A-5) is cooled, heated or the like in the presence of a base such as sodium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran and methanol, for example, to give a biarylcarboxylic acid.
  • a derivative (A-6) can be obtained.
  • Corresponding carboxylic acid derivative (A-6) such as, for example, corresponding glycine ester derivative (B-3) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride in a solvent such as dichloromethane
  • the amide ester derivative (C-2) can be obtained by cooling and heating the reaction system as necessary.
  • it can be produced via an acid halide (C-1).
  • the corresponding carboxylic acid derivative (A-6) is cooled, heated, etc., if necessary, in the absence of a solvent or in the presence of an acid halogenating agent such as thionyl chloride in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the acid halogenated derivative (C-1) can be obtained by performing the above.
  • the obtained acid halogen derivative (C-1) is cooled and heated in a solvent such as dichloromethane in the presence of the corresponding glycine ester derivative (B-3) and a base such as diisopropylethylamine as necessary.
  • the amide ester derivative (C-2) can be obtained by performing etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be synthesized according to the following synthesis scheme.
  • amide compound (6) is obtained by allowing various amino acids to act in the presence of a base such as sodium hydroxide in a solvent such as dichloromethane. Can do.
  • the salt when the compound represented by the general formula (I) can form a salt form, the salt may be pharmaceutically acceptable, for example, an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • salts with alkali metals such as sodium and potassium
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • aluminum salts such as calcium and magnesium
  • zinc salts triethylamine, ethanolamine
  • Examples thereof include salts with organic amines such as morpholine, piperidine and dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • sodium is preferable.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
  • Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, among which hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are preferably used.
  • a compound represented by the general formula (I) and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersing agent, or a cation is obtained from other salt forms. It can also be obtained by exchange or anion exchange.
  • the compounds of the present invention also include solvates of the compounds represented by the general formula (I), such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compounds of the present invention can also be converted into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or the like, an ester or amide thereof can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention includes all isotopes of the compound represented by the general formula (I).
  • the isotope of the compound of the present invention is one in which at least one atom is substituted with an atom having the same atomic number (number of protons) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of isotopes contained in the compounds of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and the like, respectively 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl and the like are included.
  • unstable radioisotopes that emit radioactivity and emit neutrons are useful in the tissue distribution test of pharmaceuticals or compounds.
  • Stable isotopes can be used safely because they do not decay, their abundances are almost unchanged, and there is no radioactivity.
  • the isotope of the compound of the present invention can be converted according to a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be suitably used for the treatment of diseases mediated by a decrease in glycogen synthase activity. In particular, it can be suitably used for the treatment of diabetes, especially type 2 diabetes and impaired glucose tolerance.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention vary depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but the administration route is preferably used by oral administration, and a single administration is effective.
  • the amount is preferably 1 mg to 1000 mg / person of the ingredient, more preferably 1 mg to 100 mg / person of the active ingredient, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention contain the compound represented by the above general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Various components used for example, pharmaceutically and physiologically acceptable solid or liquid carriers, additives and the like may be contained.
  • the carrier include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, water, and physiological saline. Water etc. are mentioned.
  • additives such as a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, and an isotonic agent can be appropriately added.
  • the additive is not particularly limited as long as it is usually used for the purpose according to the purpose. Examples include amino acids such as (MSG), nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP), inorganic salts such as sodium chloride, and water.
  • the pharmaceutical composition and the glycogen synthase activator of the present invention can be used in a form that can be administered orally without limitation in physical properties such as dry powder, paste, and solution.
  • examples of such orally administrable forms include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and troches.
  • compositions and glycogen synthase activator of the present invention can be used for injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), and external preparations (eg, transdermal). Skin preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations, etc. .
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions
  • external preparations eg, transdermal.
  • compositions and the glycogen synthase activator of the present invention include other diabetes therapeutic agents, diabetic complication therapeutic agents, hyperlipidemia therapeutic agents, antihypertensive agents, anti-obesity agents (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). Can be used in combination.
  • concomitant drugs may be small molecules, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, nucleic acids (including antisense nucleic acids, siRNA, shRNA), or vaccines. These concomitant drugs can be used alone or in combination of two or more.
  • the administration timing of the pharmaceutical composition, glycogen synthase activator, or concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • Antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, ⁇ -glucosidase, ⁇ -glucosidase , Acarbose, mig Ritole, emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)), insulin secretagogues [sul
  • Step 2 Synthesis of Intermediate 1-A 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (8.46 g, 38.4 mmol), 3- (bromomethyl ) DMF (125 mL) was added to methyl benzoate (8.80 g, 38.4 mmol) and potassium carbonate (10.6 g, 76.8 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of 1-bromo-4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-benzene
  • a DMF solution 100 mL
  • potassium carbonate 7.5 g , 54.3 mmol
  • iodomethane 3.39 mL, 54.3 mmol
  • Step 3 Synthesis of Intermediate 2-A 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (8.46 g, 38.4 mmol), 3- (bromomethyl ) DMF (125 mL) was added to methyl benzoate (8.80 g, 38.4 mmol) and potassium carbonate (10.6 g, 77 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Methanol (150 mL), water (30 mL), and lithium hydroxide (4.8 g, 114 mmol) were added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Intermediate 3 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (8.46 g, 38 mmol), methyl 3- (bromomethyl) benzoate DMF (125 mL) was added to (8.8 g, 38 mmol) and potassium carbonate (10.6 g, 77 mmol), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 1 2-[(2-Amino-2-oxo-ethyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- Synthesis of benzyl [(2-amino-2-oxo-ethyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetate 2-aminoacetamide hydrochloride
  • Methanol (2.5 mL) and 25 wt% sodium methoxide / methanol solution (0.114 mL) were added to (55.3 mg, 0.500 mmol) and stirred at room temperature for 10 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Example 1 Compound
  • the compound obtained in Step 1 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF) (3 mL) and methanol (1.5 mL), and 1N lithium hydroxide aqueous solution (0. 9 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1N lithium hydroxide aqueous solution (0. 9 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to reverse phase HPLC using ODS as a filler, and contained 0.1% (v / v) trifluoroacetic acid.
  • the title compound was obtained by elution with a mixed solution of water and acetonitrile and lyophilizing the desired fraction.
  • Example 3 (2S, 3R) -1- [3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] -3-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Example 2 The title compound was obtained by conducting the same procedure as in (2S, 3S) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid instead of (2S, 3R) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid. It was.
  • Example 6 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methoxyethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[3 Synthesis of ethyl [-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methoxyethyl) amino] acetate 2-methoxyethanamine (0.043 mL, 0. 50 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 6 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 7 2- [2-Cyanoethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • Intermediate 2-B 50 mg, 0. 13 mmol
  • N- (2-cyanoethyl) glycine 65 mg, 0.51 mmol
  • dichloromethane 2 mL
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution 2 mL
  • Example 8 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methylsulfonylethyl) amino] acetic acid
  • the same operation as in Example 1 was performed.
  • the title compound was obtained by using 2-methylsulfonylethanamine hydrochloride in place of 2-aminoacetamide hydrochloride, THF in place of methanol solvent, and ethyl 2-bromoacetate in place of benzyl 2-bromoacetate. It was.
  • Example 9 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] acetic acid 4- (aminomethyl) tetrahydro Acetonitrile (4 mL) and potassium carbonate (120 mg, 0.87 mmol) were added to pyran (100 mg, 0.87 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C. to ⁇ 15 ° C., and then diluted with acetonitrile (1 mL) benzyl 2-bromoacetate (0.136 mL, 0.87 mmol) was added dropwise and stirred for 2.5 hours.
  • Example 11 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (dimethylamino) -2-oxo-ethyl] amino] acetic acid step 1 Synthesis of benzyl 2-[[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (dimethylamino) -2-oxo-ethyl] amino] acetate 2-Amino-N, N-dimethylacetamide (51.1 mg, 0.500 mmol) was dissolved in acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (104 mg, 0.750 mmol) was added, and the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 11 The same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out using 2-[(2-amino-2-oxo-ethyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7 -Il) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] The title compound was obtained using the compound obtained in Step 1 instead of benzyl acetate.
  • Example 12 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(4-piperidylmethyl) amino] acetic acid trifluoroacetate 4- (aminomethyl Acetonitrile (4 mL) and potassium carbonate (354 mg, 2.57 mmol) were added to tert-butyl piperidine-1-carboxylate (550 mg, 2.57 mmol) and cooled to ⁇ 10 ° C. to ⁇ 15 ° C., and then acetonitrile (1 mL) was added.
  • Example 13 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-dimethylaminoethyl) amino] acetic acid trifluoroacetate step 1 2- Synthesis of benzyl [[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-dimethylaminoethyl) amino] acetate N, N-dimethyl-1,2- Ethanediamine (44.1 mg, 0.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.0 mL) and cooled to 0 ° C.
  • Example 13 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in a mixed solvent of THF (1 mL) and methanol (1 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. did. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 14 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-3-methyl-benzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methylsulfonylethyl) amino] acetic acid
  • Example 1 The same procedure as in Example 1, except that 2-methylsulfonylethanamine hydrochloride instead of 2-aminoacetamide hydrochloride, ethyl 2-bromoacetate instead of benzyl 2-bromoacetate, and intermediate 3 instead of intermediate 1-B To give the title compound.
  • Example 15 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methylamino) -2-oxo-ethyl] amino] acetic acid
  • 2-amino-N-methyl-acetamide hydrochloride (62.3 mg, 0.500 mmol) instead of 2-aminoacetamide hydrochloride to obtain the title compound.
  • Example 16 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methanesulfonamido) ethyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- [ Synthesis of benzyl 2- (methanesulfonamido) ethylamino] acetate A solution of tert-butyl N- [2- (methanesulfonamido) ethyl] carbamate (250 mg, 1.05 mmol) in 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 .1 mL) and 1,4-dioxane (5 mL) and stirred at room temperature for 17 hours.
  • Example 16 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in dichloromethane (2 mL), and DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol) and intermediate 1-B (79.7 mg, 0.200 mmol) at room temperature. ) And stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 17 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methanesulfonamido) ethyl] amino] acetic acid
  • Example 16 Half of the compound obtained in Step 1 was dissolved in dichloromethane (2 mL), DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol) and intermediate 2-B (81.0 mg, 0.200 mmol) were added, and Stir for hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • Example 18 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-hydroxy-3-methyl-butyl) amino] acetic acid 4-amino- Acetonitrile (4 mL) and potassium carbonate (120 mg, 0.87 mmol) were added to 2-methylbutan-2-ol (100 mg, 0.87 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C. to ⁇ 15 ° C., and diluted with acetonitrile (1 mL). The 2-benzyl bromoacetate (0.136 mL, 0.87 mmol) was added dropwise and stirred for 2.5 hours.
  • Example 21 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-hydroxybutyl) amino] acetic acid
  • 4-aminobutan-2-ol (44.6 mg, 0.500 mmol) in place of 2-amino-N, N-dimethylacetamide and intermediate 2-B (103 mg, 0 in place of intermediate 1-B). .254 mmol) to give the title compound.
  • Example 22 2-[[(1S) -2-Amino-1-methyl-2-oxo-ethyl]-[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl ] Benzoyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[(1S) -2-amino-1-methyl-2-oxo-ethyl]-[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl- Synthesis of phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid benzyl L-alaninamide hydrochloride (62.3 mg, 0.500 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL) and potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) was added.
  • Example 22 Compound The same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out by subjecting 2-[(2-amino-2-oxo-ethyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran- 7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] conducted in place of benzyl acetate using the compound obtained in step 1 to give the title compound.
  • Example 23 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methoxy-2-methyl-propyl) amino] acetic acid
  • the title compound was obtained by carrying out the same operation as 6 using 2-methoxy-2-methyl-propan-1-amine instead of 2-methoxyethanamine.
  • Example 24 2- [2-Diethylaminoethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid trifluoroacetate As in Example 6 The title compound was obtained by performing the above procedure using N, N-diethyl-1,2-ethanediamine instead of 2-methoxyethanamine.
  • Example 25 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) amino Acetic acid step 1 Synthesis of tert-butyl N- (2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) carbamate 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetic acid (1.05 g, 6.00 mmol), WSC hydrochloric acid Salt (1.15 g, 6.00 mmol) and HOBt monohydrate (919 mg, 6.00 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 mL), triethylamine (0.836 mL, 6.00 mmol) and pyrrolidine (0.496 mL, (6.00 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1N hydrochloric acid and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • a mixed solvent of hexane / ethyl acetate was added to the resulting residue and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound.
  • Step 2 Synthesis of 2-amino-1-pyrrolidin-1-yl-ethanone hydrochloride
  • the compound of Step 1 (598 mg, 2.62 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), and 4N hydrochloric acid / 1,4- Dioxane solution (10 mL) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, suspended in toluene and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the resulting residue and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound.
  • Example 25 Compound The same procedure as in Example 22 was carried out using the compound obtained in Step 2 (82.3 mg instead of L-alaninamide hydrochloride). , 0.500 mmol) to give the title compound.
  • Example 26 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[3- (dimethylamino) propyl] amino] acetic acid trifluoroacetate
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 6 by using N, N-dimethylpropane-1,3-diamine instead of 2-methoxyethanamine.
  • Example 27 2- [Carboxymethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • iminodiacetic acid 200 mg, 1.50 mmol
  • Aqueous sodium hydroxide solution 3 mL
  • dichloromethane 2 mL
  • a solution of intermediate 2-B 103 mg, 0.254 mmol
  • dichloromethane (1 mL) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3.5 hours.
  • Example 28 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methylamino) ethyl] amino] acetic acid trifluoroacetate
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetate
  • the title compound was obtained by the same procedures as in Step 1 of Example 6, except that tert-butyl N- (2-aminoethyl) carbamate was used instead of 2-methoxyethanamine.
  • Example 28 Compound The compound obtained in Step 2 (50.0 mg, 0.0833 mmol) was dissolved in dichloromethane, trifluoroacetic acid (0.032 mL, 0.412 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. . Further, trifluoroacetic acid (0.032 mL, 0.412 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1. The title compound was obtained.
  • Example 30 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methoxypropyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[3 Synthesis of benzyl-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methoxypropyl) amino] acetate 3-methoxypropan-1-amine (51 ⁇ L, 0 .50 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 30 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 31 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methylsulfonylethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[ Synthesis of ethyl 3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methylsulfonylethyl) amino] acetate 2-methylsulfonylethanamine hydrochloride (192 mg , 1.20 mmol) and tetrahydrofuran (12 mL) and 25 wt% sodium methoxide / methanol solution (0.274 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 31 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 32 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methylsulfonylpropyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[ Synthesis of ethyl 3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methylsulfonylpropyl) amino] acetate 3-methylsulfonylpropan-1-amine ( To a solution of 183 mg, 1.00 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added potassium carbonate (138 mg, 1.00 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 34 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(tetrahydropyran-4-ylmethyl) amino] acetic acid 4- (aminomethyl ) Tetrahydropyran (350 mg, 3.04 mmol) was dissolved in acetonitrile (25 mL), potassium carbonate (420 mg, 3.04 mmol) was added, and benzyl bromoacetate (0.48 mL, 3.04 mmol) was slowly added at ⁇ 20 ° C. added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was returned to room temperature and stirred overnight.
  • Example 35 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(4-piperidylmethyl) amino] acetic acid Trifluoroacetate 1-N -BOC-4- (aminomethyl) piperidine (550 mg, 2.57 mmol) was dissolved in acetonitrile (25 mL), potassium carbonate (354 mg, 2.57 mmol) was added, and benzyl bromoacetate (0.400 mL) was added at -20 ° C. , 2.57 mmol) was added slowly. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was returned to room temperature and stirred overnight.
  • Example 36 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(4-piperidyl) amino] acetic acid trifluoroacetate salt of Example 35 Substantially the same operation was performed using 4-amino-1-BOC-piperidine (513 mg, 2.56 mmol) instead of 1-N-BOC-4- (aminomethyl) piperidine to obtain the title compound.
  • Example 38 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(1-ethyl-4-piperidyl) methyl] amino] acetic acid Tri Fluoroacetate
  • the title compound was obtained by conducting the same operation as in Example 37 using acetaldehyde instead of paraformaldehyde.
  • Example 39 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 40 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] acetic acid trifluoroacetate
  • Step 1 Synthesis of benzyl 2-[[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amino] acetate
  • 2- Pyrrolidin-1-ylethanamine (0.063 mL, 0.50 mmol) was diluted with acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (104 mg, 0.750 mmol) was added, and the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C., and then with acetonitrile (1 mL).
  • Example 40 Compound The crude product obtained in Step 1 was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), and 1N lithium hydroxide aqueous solution (1 mL) was added under ice-cooling at room temperature. Stir for 1.5 hours. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 41 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (1,1-dioxo-1,4-thiazinane- 4-yl) ethyl] amino] acetic acid trifluoroacetate step 1 2-[[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- ( Synthesis of ethyl 1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl) ethyl] amino] acetate 2- (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl) ethanamine (89 mg, 0.50 mmol ) In acetonitrile (4 mL) was added potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 42 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(oxazol-2-ylmethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[ Synthesis of ethyl 3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(oxazol-2-ylmethyl) amino] acetate
  • Oxazol-2-ylmethanamine hydrochloride 83 mg, 0.60 mmol
  • methanol (2 mL) and 25 wt% sodium methoxide / methanol solution (0.137 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 min.
  • the obtained residue was diluted with acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (83 mg, 0.60 mmol) was added, and the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C. to ⁇ 15 ° C., and then diluted with acetonitrile (1 mL) ethyl 2-bromoacetate ( 0.066 mL, 0.60 mmol) was added dropwise, gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The insoluble material was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was diluted with dichloromethane (4 mL), and DIPEA (104 ⁇ L, 0.600 mmol) and intermediate 2-B (81 mg, 0.20 mmol) were added. Stir at room temperature for 1 hour.
  • Example 42 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution. The residue was purified by reverse-phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 43 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (ethylamino) ethyl] amino] acetic acid trifluoroacetate
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetate N
  • potassium carbonate 97 mg, 0.70 mmol
  • Example 43 Compound The compound obtained in Step 2 was dissolved in dichloromethane (2 mL), trifluoroacetic acid (80 ⁇ L, 1.1 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred overnight. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 44 [2-acetamidoethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- (2-acetamidoethyl Synthesis of benzyl amino) N- (2-aminoethyl) acetamide (102 mg, 1.00 mmol) was diluted with acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (207 mg, 1.50 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C.
  • Example 45 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methoxypropyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[3 Synthesis of ethyl [-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-methoxypropyl) amino] acetate 2-methoxypropan-1-amine hydrochloride (75 mg , 0.60 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added triethylamine (0.184 mL, 1.32 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 45 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.18 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • Example 46 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(1,1-dioxothiolan-3-yl) methyl] amino]
  • Acetic acid step 1 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(1,1-dioxothiolan-3-yl) methyl] amino]
  • ethyl acetate To a solution of (1,1-dioxothiolan-3-yl) methanamine (79 mg, 0.50 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol) to ⁇ 10 ° C.
  • Example 46 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 47 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(oxazol-5-ylmethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2- (oxazole Synthesis of -5-ylmethylamino) acetic acid benzyl Oxazol-5-ylmethylamine hydrochloride (67.3 mg, 0.500 mmol) was diluted with acetonitrile (3 mL) and potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) was added.
  • Example 48 2-[(4-Aminocyclohexyl)-[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid trifluoroacetate salt
  • Example 35 The same operation was carried out using N-BOC-trans-1,4-cyclohexanediamine (585 mg, 2.73 mmol) instead of 1-N-BOC-4- (aminomethyl) piperidine to give the title compound. Got.
  • Example 51 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-sulfamoylethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2- [ Synthesis of [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-sulfamoylethyl) amino] ethyl acetate 2-aminoethanesulfonamide hydrochloride (96 mg, 0.60 mmol) was added with methanol (2 mL) and 25 wt% sodium methoxide / methanol solution (0.137 mL), and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (4 mL), DMF (2 mL) and potassium carbonate (83 mg, 0.60 mmol) were added, and the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C. to ⁇ 15 ° C. and diluted with acetonitrile (1 mL). Ethyl acetate (0.066 mL, 0.60 mmol) was added dropwise, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The insoluble material was filtered off, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was diluted with dichloromethane (5 mL), and DIPEA (104 ⁇ L, 0.600 mmol) and intermediate 2-B (81 mg, 0.20 mmol) were added.
  • Example 51 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Further, 1N lithium hydroxide aqueous solution (0.3 mL) was added and stirred overnight, and then the reaction solution was neutralized with 1N trifluoroacetic acid aqueous solution. The residue was purified by reverse-phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 52 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(oxazol-4-ylmethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[ Synthesis of ethyl 3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(oxazol-4-ylmethyl) amino] acetate
  • Oxazol-2-ylmethanamine hydrochloride To a solution of 67 mg, 0.50 mmol) in acetonitrile (5 mL), potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) and DMF (1 mL) were added and stirred at room temperature.
  • Example 52 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (1.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 53 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N trifluoroacetic acid aqueous solution and then evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example to obtain the title compound.
  • Example 54 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(1H-pyrazol-5-ylmethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2- Synthesis of [[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(1H-pyrazol-5-ylmethyl) amino] acetic acid benzyl 1H-pyrazole-5- Carbaldehyde (48 mg, 0.50 mmol) was charged with 2-aminoacetic acid benzyl tosylate (186 mg, 0.550 mmol), acetic acid (1 mL) and dichloromethane (1.5 mL) and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Example 54 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.45 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 55 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(2-methylpyrazol-3-yl) methyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(2-methylpyrazol-3-yl) methyl] amino] acetic acid benzyl
  • 2-methylpyrazole-3-carbaldehyde 55 mg, 0.50 mmol
  • 2-aminoacetic acid benzyl tosylate 186 mg, 0.550 mmol
  • acetic acid (1 mL)
  • dichloromethane 1.5 mL
  • Step 2 Synthesis of Example 55 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.563 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 56 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methylsulfamoyl) ethyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-[[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (methylsulfamoyl) ethyl] amino] acetate 2- DMF (1 mL) and potassium carbonate (69 mg, 0.50 mmol) were added to a solution of amino-N-methyl-ethanesulfonamide (59 mg, 0.50 mmol) in acetonitrile (4 mL), and the mixture was cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 56 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 57 (2S, 5R) or (2S, 5S) -5-carbamoyl-1- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] pyrrolidine- 2-Carboxylic acid Ethyl (2S, 5R) or (2S, 5S) -5-cyanopyrrolidine-2-carboxylate (285 mg, 1.00 mmol) obtained in Step 1 of Example 4 was diluted with dichloromethane (5 mL) DIPEA (0.440 mL, 2.50 mmol) and intermediate 2-B (202 mg, 0.500 mmol) were added, followed by stirring at room temperature for 18 hours.
  • dichloromethane 5 mL
  • DIPEA 0.440 mL, 2.50 mmol
  • intermediate 2-B 202 mg, 0.500 mmol
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in a mixed solvent of THF (3 mL) and methanol (3 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. did. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 58 (2S, 5S) or (2S, 5R) -5-carbamoyl-1- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] pyrrolidine- 2-Carboxylic acid Ethyl (2S, 5R) or (2S, 5S) -5-cyanopyrrolidine-2-carboxylate (443 mg, 1.56 mmol) obtained in Step 1 of Example 4 was diluted with dichloromethane (5 mL) DIPEA (0.68 mL, 3.89 mmol) and intermediate 2-B (157 mg, 0.369 mmol) were added, followed by stirring at room temperature for 21 hours.
  • dichloromethane 5 mL
  • DIPEA 0.68 mL, 3.89 mmol
  • intermediate 2-B 157 mg, 0.369 mmol
  • Example 59 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (dimethylsulfamoyl) ethyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-[[3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (dimethylsulfamoyl) ethyl] amino] acetate 2- DMF (1 mL) and potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) were added to a solution of amino-N, N-dimethyl-ethanesulfonamide hydrochloride (94 mg, 0.50 mmol) in acetonitrile (4 mL) at ⁇ 10 ° C.
  • Example 59 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 60 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (5-methyl-1,2,4-oxadi Azol-3-yl) ethyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- [2-cyanoethyl- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid Synthesis of ethyl Example 7 The compound (258 mg, 0.520 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL) and dichloromethane (5 mL), and WSC hydrochloride (110 mg, 0.572 mmol), HOBt • monohydrate (87.6 mg, 0.572 mmol) and triethylamine (0.0800 mL, 0.572 mmol) were added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product of Step 1 was obtained by removing the solvent under reduced pressure.
  • Step 3 The crude product of Step 3 was obtained by removing the solvent under reduced pressure. Yield: 64.3 mg MS (ESI) m / z 582 [M + H] + Step 4 Synthesis of Example 60 Compound The compound obtained in Step 3 (64.3 mg) was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), and 1N lithium hydroxide aqueous solution (0.5 mL) was cooled with ice. And stirred at room temperature for 1 hour.
  • p-Toluenesulfonic acid chloride (595 mg, 3.12 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours.
  • 4-Dimethylaminopyridine (hereinafter referred to as DMAP) (17 mg, 0.139 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • the mixture was extracted with dichloromethane and 0.1N hydrochloric acid, washed with saturated multistory water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the resulting residue was purified by reverse phase HPLC as in Step 2 of Example 1.
  • Dimethyl sulfoxide (2 mL) and potassium cyanide 25 mg, 0.38 mmol
  • Step 2 Synthesis of ethyl (2S, 4R) -4-carbamoyl-1- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] pyrrolidine-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 1 was diluted with dichloromethane (2 mL), DIPEA (92 ⁇ L, 0.53 mmol) and Intermediate 2-B (53 mg, 0.13 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound without purification.
  • Example 61 Compound The compound obtained in Step 2 was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.211 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Further, 1N lithium hydroxide aqueous solution was added little by little while observing the progress of the reaction, followed by stirring. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with 1N trifluoroacetic acid aqueous solution and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 2 Synthesis of [(2S, 5S) -5-cyanopyrrolidin-2-yl] methyl benzoic acid
  • the compound of Step 1 (1.35 g, 6.16 mmol) was dissolved in THF (60 mL), and zirconocene chloride was cooled with ice. Hydride (2.07 g, 8.01 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours while gradually returning to room temperature.
  • Trimethylsilylcyanide (0.734 mL, 7.40 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, and the organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the organic solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain the title compound.
  • Step 3 Synthesis of ethyl (2S, 5S) -5- (benzoyloxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride The compound of Step 2 (1.00 g, 4.34 mmol) was added to 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution ( 5.1 mL) and ethanol (1.3 mL) were dissolved, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • Step 2 Synthesis of methyl trifluoroacetate (2S, 4R) -4- (dimethylamino) pyrrolidine-2-carboxylate
  • acetonitrile (2 mL) 2M dimethylamine / Tetrahydrofuran solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 3 hours using a microwave.
  • the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1.
  • Step 3 (2S, 4R) -1- [3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] -4- (dimethylamino) pyrrolidine-2-carboxylic acid Synthesis of methyl
  • the compound obtained in Step 2 was diluted with dichloromethane (5 mL), DIPEA (313 ⁇ L, 1.80 mmol) and intermediate 2-B (146 mg, 0.360 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound without purification.
  • Example 63 Compound 1,4-Dioxane (2 mL) was added to the compound obtained in Step 3, 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.576 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hour and a half, and further 1N hydroxide An aqueous lithium solution (1.15 mL) and water (1 mL) were added and stirred for 1.5 hours. After neutralizing with 1N trifluoroacetic acid aqueous solution, the residue was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 2 Synthesis of ethyl (5R) -5- (benzoyloxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride The compound obtained in Step 1 (835 mg, 3.63 mmol) was added to ethanol (1.07 mL), 4N hydrochloric acid / 1. , 4-Dioxane (4.5 mL) was added and stirred overnight at room temperature. After concentration under reduced pressure and vacuum drying, ethanol / water (4.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 4 Synthesis of Compound of Example 64 1,4-Dioxane (9 mL) was added to the compound obtained in Step 3, 1N aqueous lithium hydroxide solution (2.44 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. An aqueous lithium oxide solution (1.74 mL) was added, and the mixture was stirred for 3.5 hours. After neutralizing with 1N trifluoroacetic acid aqueous solution, the residue was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound. Yield: 99.4 mg (0.194 mmol) Yield: 28% MS (ESI) m / z 514 [M + H] +
  • Example 65 (2S, 5R) -1- [3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] -5- (methoxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid Acid
  • a solution of Example 64 compound (65.4 mg, 0.127 mmol) in THF (1.5 mL) was cooled to 0 ° C., sodium hydride (22 mg, 0.51 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then methyl iodide. (40 ⁇ L, 0.64 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 66 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 67 Compound The compound obtained in Step 1 (25.7 mg, 0.0463 mmol) was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), and 1N aqueous lithium hydroxide solution ( 0.5 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 68 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazole- 5-yl) methyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) methylamino] acetate
  • Glycine ethyl ester hydrochloride (68.5 mg, 0.491 mmol) was dissolved in acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (204 mg, 1.47 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C.
  • Step 2 After removing the reaction solution under reduced pressure, the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 0.5N hydrochloric acid aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product of Step 2 was obtained by removing the organic solvent under reduced pressure.
  • Example 68 Compound The crude product (121 mg) obtained in Step 2 was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), and 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 mL) was added under ice cooling. And stirred at room temperature for 1 hour. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 2 After removing the reaction solution under reduced pressure, the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 0.5N hydrochloric acid aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product of Step 2 was obtained by removing the organic solvent under reduced pressure.
  • Example 69 Compound The crude product (121 mg) obtained in Step 2 was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), and 1N aqueous lithium hydroxide solution (1 mL) was added under ice cooling. And stirred at room temperature for 1 hour. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 70 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[2- (1,2,4-triazol-1-yl) Ethyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of 2- [2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethyl] isoindoline-1,3-dione 1H-1,2,4-triazole (1.00 g , 14.5 mmol) in DMF (6 mL) was cooled to 0 ° C., 50% aqueous sodium hydroxide solution (1.27 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr.
  • Step 2 Synthesis of 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethanamine trifluoroacetate salt
  • a solution of the compound obtained in Step 1 (324 mg, 1.34 mmol) in ethanol (3.7 mL)
  • hydrazine Hydrate (194 ⁇ L, 4.01 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hr.
  • Ethanol (3.7 mL) was added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour, then returned to room temperature, and insolubles were filtered off using ethanol.
  • Example 70 Compound The compound obtained in Step 3 was dissolved in 1,4-dioxane (0.5 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.074 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. did. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 71 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(thiazol-4-ylmethyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[ Synthesis of ethyl 3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(thiazol-4-ylmethyl) amino] acetate thiazol-4-ylmethanamine hydrochloride ( 100 mg, 0.664 mmol) in acetonitrile (3 mL) was added potassium carbonate (229 mg, 1.66 mmol) and DMF (2 mL), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 71 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.139 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 72 (2S) -5- (cyanomethyl) -1- [3-[[4- (4,5-difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid intermediate 2-B (155 mg, 0.380 mmol) was dissolved in THF (5 mL), ethyl (2S, 5S) -5- (cyanomethyl) pyrrolidine-2-carboxylate (100 mg, 0.46 mmol), triethylamine (0.11 mL).
  • Example 73 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole- 2-yl) methyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of 2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methylamino] acetic acid benzyl (5-methyl-1,3,4) -Oxadiazol-2-yl) methanamine (170 mg, 1.50 mmol) was dissolved in acetonitrile (12 mL), potassium carbonate (311 mg, 2.25 mmol) was added, and the mixture was cooled to -10 ° C and then acetonitrile (3 mL).
  • Example 74 2-[[3-[[4- (4,5-Difluoro-2-methylsulfanyl-phenyl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(1-methylimidazol-4-yl) methyl] amino] acetic acid
  • Step 1 Synthesis of benzyl 2-[(1-methylimidazol-4-yl) methylamino] acetate
  • 1-Methylimidazol-4-ylmethanamine 250 mg, 2.25 mmol
  • acetonitrile (10 mL) was diluted with acetonitrile (10 mL) to obtain potassium carbonate.
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 (96.5 mg, 0.372 mmol) and DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in a mixed solvent of THF (1 mL) and methanol (1 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.48 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 75 2- [2-Cyanoethyl- [3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid Intermediate 1-B (50 mg, 0.13 mmol) , N- (2-cyanoethyl) glycine (80 mg, 0.63 mmol) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred overnight. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 77 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methylsulfonylpropyl) amino] acetic acid
  • Step 1 2-[[3- Synthesis of [[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(3-methylsulfonylpropyl) amino] ethyl acetate 3-methylsulfonylpropan-1-amine (183 mg, 1. 00 mmol) in acetonitrile (8 mL) was added potassium carbonate (138 mg, 1.00 mmol), cooled to ⁇ 10 ° C.
  • Example 77 Compound The compound obtained in Step 1 was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 1N aqueous lithium hydroxide solution (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1N aqueous trifluoroacetic acid solution and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 78 (2S, 3S) -1- [3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] -3-methoxy-pyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Example 2 (2S, 3S) -1- [3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] -3-hydroxy-pyrrolidine-2-carboxyl obtained in Step 1 of A solution of methyl acid (82 mg, 0.13 mmol) in THF (2 mL) was cooled to 0 ° C., sodium hydride (11 mg, 0.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • Example 79 2-[(3-Amino-3-oxo-propyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- Synthesis of [(3-amino-3-oxo-propyl)-[3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid benzyl 3-aminopropanamide ( 62.3 mg, 0.500 mmol) was diluted with acetonitrile (4 mL), potassium carbonate (104 mg, 0.750 mmol) was added, cooled to ⁇ 15 ° C., and then diluted with acetonitrile (1 mL) benzyl 2-bromoacetate ( 0.086 mL, 0.550 mmol) was added dropwise and stirred overnight.
  • Example 79 Compound The crude product obtained in Step 1 was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), 1N lithium hydroxide aqueous solution (1.0 mL) was added under ice cooling, Stir at room temperature for 1 hour. After neutralizing the reaction solution, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Example 80 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-[(1S) -2-methoxy-1-methyl-ethyl] amino] acetic acid N-Boc-L-alaninol (250 mg, 1.43 mmol) is dissolved in DMF (1 mL), silver oxide (660 mg, 2.86 mmol) and methyl iodide (0.890 mL, 14.3 mmol) are added, and at room temperature. Stir overnight. The insoluble material was filtered off, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 81 2-[(1-Acetyl-4-piperidyl) methyl- [3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid
  • Step 1 2- [ Synthesis of (1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl) methyl- [3-[[4- (4,5-difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl] amino] acetic acid 1-N-BOC- 4- (Aminomethyl) piperidine (550 mg, 2.57 mmol) was dissolved in acetonitrile (25 mL), potassium carbonate (354 mg, 2.57 mmol) was added, and benzyl 2-bromoacetate (0.400 m, 0.45 m, at ⁇ 20 ° C.).
  • Step 2 Synthesis of 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(4-piperidylmethyl) amino] acetic acid
  • the compound obtained in Step 1 ( 210 mg, 0.33 mmol) was added at 0 ° C. with 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (3 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 3 Synthesis of Compound of Example 81
  • Compound (18 mg, 0.029 mmol) obtained in Step 2 was added to dichloromethane (2 mL), acetyl chloride (3.4 mg, 0.044 mmol), triethylamine (0.014 mL, 0.10 mmol). And stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was purified by reverse phase HPLC in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound. Yield: 11 mg (0.019 mmol) Yield: 45% MS (ESI) m / z 577 [M + H] +
  • Example 82 2-[[3-[[4- (4,5-Difluorobenzofuran-7-yl) phenoxy] methyl] benzoyl]-(2-oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid
  • Step 1 2- [ Synthesis of (2-oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid benzyl 3-aminopyrrolidin-2-one (50.1 mg, 0.500 mmol) was diluted with acetonitrile (4 mL) to give potassium carbonate (104 mg, 0.750 mmol).
  • Example 82 Compound The crude product obtained in Step 1 was dissolved in a mixed solvent of THF (2 mL) and methanol (2 mL), 1N lithium hydroxide aqueous solution (1.0 mL) was added under ice cooling, Stir at room temperature for 1.5 hours.
  • Test Example 1 Glycogen synthase activity measurement A human GYS1 expression plasmid (pCDNA3.1 (+)-hGYS1) was constructed by the following method. Human GYS1 gene was amplified by PCR using human MTC Panel I (Takara Bio, 636742) as a template, and using a cloning primer (Forward Primer: ATGCCTTTAAACCGCAC, Reverse Primer: TTAGTTACGCTCTCTCGC).
  • the amplified human GYS1 sequence was used as a template, a restriction enzyme sequence was added by PCR using subcloning primers (Forward Primer: CCCTCGAGACCATGCCTTTAAACCGCACTTT, Reverse Primer: GGTCTAGATTTAGTTTACGCTCTCTCGCCCAG), and then added to pC3.
  • the human GYS1 gene was introduced into the Xho I site and Xba I site.
  • Glycogen synthase was prepared by the following method. HEK293T cells derived from human kidney were seeded in a dish (Thermo Fisher Scientific, 168381) using DMEM (Nacalai Tesque, 0845874) medium containing 10% FBS, cultured overnight, and then Lipofectamine LTX (Invitrogen, 15338). ⁇ 100) and the human GYS1 expression vector was transfected according to the attached manual. After culturing at 37 ° C.
  • a lysis buffer 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 2 mM EGTA, 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 mM DTT, 1 ⁇ Complete (Roche, 1873580) And then homogenized, the mixture was centrifuged at 16000 ⁇ g and 4 ° C. for 15 minutes, and the precipitate fraction was re-dissolved by adding a lysis buffer and used for evaluation as glycogen synthase.
  • a lysis buffer 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 2 mM EGTA, 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 mM DTT, 1 ⁇ Complete (Roche, 1873580)
  • the mixture was centrifuged at 16000 ⁇ g and 4 ° C. for 15 minutes, and the precipitate fraction was re-dissolved by adding a lysis buffer and used for evaluation as glycogen synthas
  • glycogen synthase was measured by the following method. In a polystyrene 96-well plate, 30 mM glycylglycine (pH 7.3), 40 mM KCl, 20 mM MgCl 2 , 9.2% DMSO containing various concentrations of test compound, 10 mM Glucose-6-phosphate (Sigma Aldrich) , G7879) was added at 12 ⁇ L / well.
  • the activity of the test compound was calculated by the following method.
  • the absorbance change ( ⁇ A340) was calculated by subtracting the absorbance at 340 nm of the reaction solution containing the compound and DMSO from the absorbance at 340 nm of the reaction solution containing only DMSO but not the compound.
  • WO / 2011/058154 Example 1
  • the relative activity (%) at various concentrations of the test compound was calculated by setting ⁇ A340 of a reaction solution containing 10 ⁇ M of the compound at the final concentration to 100%.
  • the compound concentration causing an increase in relative activity of 50% was defined as EC 50 and calculated by XLfit (idbs). The results are shown in Tables 3-1, 3-2 and 3-3.
  • Test Example 2 PPAR- ⁇ Activity Measurement The activity of PPAR- ⁇ was measured according to a previous report (THE JOUNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.270, No.22: 12953-12956, 1995).
  • the plasmid used for measuring the activity of PPAR- ⁇ was constructed as follows.
  • the PPAR- ⁇ receptor expression plasmid (hGR-GAL4-hPPAR ⁇ ) is the N-terminal region (1-76aa) of human GR at the Not I site and Sal I site of pExchange-1 Core Vector (Invitrogen, 21176), and GAL4 DNA of yeast. The one into which the binding region (1-147aa) and the ligand binding region (167-468aa) of PPAR ⁇ were introduced was used.
  • the reporter assay was performed by the following method using CV-1 cells derived from African green monkey kidney.
  • CV-1 cells were seeded in a 96-well plate (Thermo Fisher Scientific, 4938) at 2 ⁇ 10 4 cells / well using DMEM (Nacalai Tesque, 0845874) medium containing 10% FBS. ° C., after 2 hours incubation under 5% CO 2, were transfected with plasmids. Transfection was performed using Lipofectamine LTX (Invitrogen, 15338-100) according to the attached manual.
  • a plasmid solution was prepared by adding a mixed solution of a luciferase expression plasmid and a PPAR- ⁇ receptor expression plasmid to OPTI-MEM I (Invitrogen, 11058-021). After the transfection, a test compound was added and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 18 to 20 hours. After completion of the culture, luciferase activity was measured by Luminescence JNR (ATTO) using Bright-Glo (Promega, E2620). The PPAR- ⁇ induction magnification of the test compound was calculated by the following method.
  • Test Example 3 Evaluation of L6 Glycogen Accumulation Glycogen accumulation activity in skeletal muscle cells was evaluated according to the following method (ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, Vol.261, 159-163, 1998) by the following method.
  • Rat skeletal muscle-derived L6 myoblasts (ATCC) were grown in 96-well collagen using growth medium ( ⁇ -MEM medium (Nacalai Tesque, 21444-05) containing 10% FBS) at 4 ⁇ 10 4 cells / 100 ⁇ L / well. After seeding on a coated plate (IWAKI, 4860-010) and culturing overnight at 37 ° C.
  • the culture medium is replaced with a differentiation medium ( ⁇ -MEM medium containing 2% FBS) and cultured for 3 days.
  • ⁇ -MEM medium containing 2% FBS glucose starvation medium
  • the medium was replaced with glucose starvation medium (DMEM medium containing 0.1% BSA (Gibco, 11966)) and cultured for 4 hours, and then the test compound at twice the final evaluation concentration and 0.6% Assay medium containing DMSO (DMEM medium containing 0.1% BSA (Nacalai Tesque, 08456-65)) was replaced with 15 ⁇ L / well, and D- [U-C14] glucose (PerkinElmer, NEC042V) was replaced with 1.9 ⁇ L.
  • the activity of the test compound was calculated by the following method.
  • the measurement value (cpm) of a well containing only DMSO without a compound is A
  • the measurement value of a well containing a compound and DMSO is B
  • the measurement value of a well containing 30 ⁇ M of a compound at a final concentration of WO / 2011/058154 was calculated as 100 ⁇ (BA) / (CA) with C.
  • the compound concentration causing an increase in activity of 50% was defined as EC 50 and calculated by XLfit (idbs).

Abstract

　グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物を提供すること。　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。（式中、Ａｒ1は、以下の（II）又は（III）のいずれかの環で表され、 Ｒ2は、アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表し、　Ｒ1は、以下の（IV）又は（Ｖ）のいずれかの置換基で表される。）

Description

糖尿病治療用医薬組成物
　本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化作用を有する新規化合物及び該化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物に関する。
　糖尿病は、現代人にとって重要な病気であり、糖尿病の発生率は近年上昇傾向にある。糖尿病の発生のメカニズムにより多くの糖尿病治療薬が開発され、実際に使用されている。例えば、インスリン感受性増強剤、α－グリコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、インスリン製剤などが１種又は２種以上組み合わせて使用されている。
　このような状況下において、前記従来の糖尿病治療薬とは異なる新しいメカニズムであるグリコーゲンシンターゼを活性化させることによって、糖尿病を治療しようとする技術が開発されている。具体的には、グリコーゲンシンターゼを活性化できる化合物として、ビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸が提案されている（特許文献１～９）。
　一方、新規な医薬的活性化合物については、病気治療についての所期の効果に加えて、副作用がないことなどの安全性が求められており、薬物の安全性評価として、ペルオキシソーム増殖薬－活性化受容体PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor)について検討することが提案されている（非特許文献１）。これは、ラットなどの動物実験において、ある種の薬物投与によって肝肥大、肝内酵素の顕著な誘導、その薬物の長期投与によって肝癌が発生し、その変化の特徴は肝細胞内小器官ペルオキシソームの顕著な増殖である。薬物－肝ペルオキシソーム増殖－発肝癌の機構には、ペルオキシソーム増殖薬（PP）により活性化される受容体PPAR、とくにそのサブファミリーであるPPARαが関与していることが明らかになっており、この現象は医薬品開発段階において、薬物の安全性評価（特に発癌性評価）において注目されているものである。
ＷＯ２００５/０００７８１ ＷＯ２００６/０５８６４８ ＷＯ２０１１/０５７９５６ ＷＯ２０１１/０５７９５９ ＷＯ２０１１/０５７９９３ ＷＯ２０１１/０５８１２２ ＷＯ２０１１/０５８１５４ ＷＯ２０１１/０６７１７４ ＷＯ２０１１/０６７２６６
医学のあゆみ Vol. 220, No.1 (2007) pp.75-80
　本発明は、グリコーゲンシンターゼ活性化能を有するが、受容体PPARが活性化されることが少なくて安全性が高い新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有する糖尿病治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、又、上記化合物を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤を提供することを目的とする。
　本発明は、特許文献１～９に記載のビアリールオキシメチルアレーンカルボン酸化合物について鋭意検討したところ、一方の末端に位置するビアリール環の末端アリール基として特定のアリール基を有し、かつ別の末端に位置するアミノ基として特定のアミノ基を有する化合物が極めて高いグリコーゲンシンターゼ活性化能を有することを見出し、これらの化合物を用いると上記課題を効率的に解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
　すなわち、本発明は、下記[1]～[10]を提供する。
[1]　下記一般式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
　一般式(I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　（式中、Ａｒ1は、以下の（II）又は（III）のいずれかの環で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
     (II)                 (III)
　これらの環は１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され； 
　Ｒ2は、アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表し、
　Ｒ1は、以下の（IV）又は（Ｖ）のいずれかの置換基で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、
　Ｒ4は、シアノアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、モノアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、アミノスルホニルアルキル基、モノアルキルアミノスルホニルアルキル基、ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノシクロアルキル基、モノアルキルアミノシクロアルキル基、ジアルキルアミノシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、モノアルコキシアミノアルキル基、アルコキシアルキレンオキシアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基もしくは－Ｌ1－Ｂ（式中、Ｌ1は、結合又はアルキレン基を表し、Ｂは置換基を有していてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員又は６員の複素環基を表す。）で表される基のいずれかの置換基で表わされ、
　Ｒ5は、－Ｌ2－Ｒ6（式中、Ｌ2は、結合又はアルキレン基を表し、Ｒ6は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基を表す。）で表される。）
[2]　一般式（Ｉ）中、Ｒ4の－Ｌ1－Ｂで表されるＢが、下記のいずれかの基である[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（式中、Ｒ7は、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基を表し、Ｒ8～Ｒ15は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
[3]　Ｒ1が、以下の（IV）、（Ｖ－Ｉ）及び（Ｖ－II）のいずれかの置換基で表されている[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（式中、
　Ｒ4は、シアノアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、モノアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基もしくは以下の（VI－Ｉ）、（VII－Ｉ）及び（ＸＩ－Ｉ）のいずれかの置換基で表わされ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
 （VI－Ｉ）　　（VII－Ｉ）　　　（ＸＩ－Ｉ）
　（式中、Ｒ7は、水素原子又はアルキル基を表す。）
　Ｒ16及びＲ17は同じでも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル基で表され、場合によっては、Ｒ16とＲ17が一緒になって環を形成してもよく、Ｌ2は、結合又はアルキレン基を表す。）
[4]　一般式（I）中、Ａｒ1が２又は３の置換基を有し、それらがハロゲン原子である[1]～[3]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5]　一般式（I）の環（II）又は環（III）中、Ｒ2がメチル基で、Ｒ3が水素原子又はメチル基を表す[1]～[4]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6]　一般式（I）の置換基（V-Ｉ）中、Ｌ1が結合又は炭素数１～５のアルキレン基を表す[3]～[5]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7]　一般式（I）の置換基(V-I)及び（VI-I）中、Ｒ16、Ｒ17及びＲ7が水素原子を表す[3]～[6]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8]　[1]～[7]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[9]　[1]～[7]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
[10]　[1]～[7]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
　以下、式（Ｉ）の化合物の定義について説明する。
　本明細書中、「アルキル基」とは、炭素数１～１２、好ましくは炭素数１～６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３－ジメチルプロピル、ヘキシルなどの基が挙げられる。より好ましくはＣ1-4アルキルである。
　「アルキレン基」とは、炭素数１～６の直鎖状および分岐鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を２個除いて誘導される２価の基である。メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどの基が挙げられる。好ましくは、炭素数１～３のアルキレン基であり、さらに好ましくは、メチレン基およびエチレン基である。
　「複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の飽和又は不飽和の環（複素環）から１個の水素原子を除いた基を意味する。
　飽和の複素環基としては、具体的には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
　不飽和の複素環基としては、具体的には、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンなどから１個の水素原子を除いた基が挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などを意味する。
　「アルコキシ基」とは炭素数１～６のアルキル－Ｏ－を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－１－ブチルオキシ、３－メチル－１－ブチルオキシ、２－メチル－２－ブチルオキシ、３－メチル－２－ブチルオキシ、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ、１－へキシルオキシ、２－へキシルオキシ、３－へキシルオキシなどの基があげられる。好ましくは炭素数１～３のアルコキシである。
　「ハロゲノアルコキシ基」とは１又は複数のハロゲン原子で置換された上記アルコキシ基を意味する。
　「モノアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基であり、アルキル－ＮＨ－を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ等の基があげられる。好ましくは、炭素数１～３のモノアルキルアミノである。
　「モノアルキルアミノアルキル基」とは、前記モノアルキルアミノ基により置換されたアルキル基であり、アルキル－ＮH－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～３のモノアルキルアミノアルキル基である。
　「ジアルキルアミノ基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基であり、（アルキル）2Ｎ－を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基があげられる。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～４のジアルキルアミノである。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３～６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニルなどの基が挙げられる。
　「ジアルキルアミノアルキル基」とは、前記ジアルキルアミノ基により置換されたアルキル基であり、（アルキル）2Ｎ－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～４のジアルキルアミノアルキル基である。
　「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニル基であり、アルキル－ＳＯ2－を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１～３のアルキルスルホニルである。
　「アルキルスルホニルアルキル基」とは、前記アルキルスルホニルにより置換されたアルキル基であり、アルキル－ＳＯ2－アルキルを意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、それぞれ炭素数１～３のアルキルスルホニルアルキルである。
　「アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたカルボニルアミノ基であり、アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１～３のアルキルカルボニルアミノである。
　「アルキルカルボニルアミノアルキル基」とは、前記アルキルカルボニルアミノにより置換されたアルキル基であり、アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アルキルを意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、それぞれ炭素数１～３のアルキルカルボニルアミノアルキルである。
　「アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記アルキルにより置換されたスルホニルアミノ基であり、アルキル－ＳＯ2－ＮＨ－を意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノである。
　「アルキルスルホニルアミノアルキル基」とは、前記アルキルスルホニルアミノ基により置換されたアルキル基であり、アルキル－ＳＯ2－ＮＨ－アルキルを意味する。アルキルは、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～３のアルキルスルホニルアミノアルキル基である。
　「モノアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の１個の水素原子が、前記アルキルにより置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル等の基があげられる。好ましくは、アルキル基の炭素数が１～３のモノアルキルアミノカルボニル基である。
　「モノアルキルアミノカルボニルアルキル基」とは、前記モノアルキルアミノカルボニル基により置換されたアルキル基であり、アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。具体的には、メチルアミノカルボニルアルキル、エチルアミノカルボニルアルキル等の基が挙げられる。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～３のモノアルキルアミノカルボニルアルキル基である。
　「ジアルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上の２個の水素原子が、前記アルキルによりそれぞれ置換されたアミノ基が付いたカルボニル基であり、（アルキル）2Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を意味する。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたカルボニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３～６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなどの基が挙げられる。
　「ジアルキルアミノカルボニルアルキル基」とは、前記ジアルキルアミノカルボニル基により置換されたアルキル基であり、（アルキル）2Ｎ－Ｃ（Ｏ）－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。アルキル基は同一または異なっていてもよい。具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等の基が付いたカルボニル基があげられる。また、アルキル同士が同じ炭素原子を共有し炭素数３～６の環を形成してもよく、具体的には、ピロリジニルカルボニルアルキル基、ピペリジニルカルボニルアルキル基などの基が挙げられる。
　「アミノカルボニルアルキル基」とは、アミノカルボニル基により置換されたアルキル基であり、ＮＨ2－Ｃ（Ｏ）－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、アルキル基の炭素数が１～３のアミノカルボニルアルキル基である。
　「アミノアルキル基」とは、アミノ基で置換されたアルキル基であり、ＮＨ2－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、アルキル基の炭素数が１～４のアミノアルキル基である。
　「シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０の環状アルキル基である。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数３～６の環状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等の基が挙げられる。より好ましくは、シクロプロピル及びシクロへキシルである。
　「アミノシクロアルキル基」とは、アミノ基が付いた前記シクロアルキル基であり、Ｈ2Ｎ－シクロアルキル基を意味する。具体的には、アミノシクロプロピル、２－アミノシクロブチル、３－アミノシクロブチル、２－アミノシクロペンチル、３－アミノシクロペンチル、２－アミノシクロへキシル、３－アミノシクへキシル、４―アミノシクロへキシル等の基が挙げられる。好ましくは、炭素数３～６のアミノシクロアルキル基である。
　「モノアルキルアミノシクロアルキル基」とは、前記モノアルキルアミノ基が付いた前記シクロアルキル基であり、アルキル－ＮＨ－シクロアルキル基を意味する。好ましくは、炭素数３～６のモノアルキルアミノシクロアルキル基である。
　「ジアルキルアミノシクロアルキル基」とは、前記ジアルキルアミノ基が付いた前記シクロアルキル基であり、（アルキル）2－ＮＨ－シクロアルキル基を意味する。好ましくは、炭素数３～６のモノアルキルアミノシクロアルキル基である。
　「アミノスルホニルアルキル基」とは、アミノスルホニル基で置換されたアルキル基であり、ＮＨ2－ＳＯ2－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、アルキル基の炭素数が１～４のアミノスルホニルアルキル基である。
　「モノアルキルアミノスルホニルアルキル基」とは、モノアルキルアミノスルホニル基で置換されたアルキル基であり、アルキル－ＮＨ－ＳＯ2－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～４のモノアルキルアミノスルホニルアルキル基である。
　「ジアルキルアミノスルホニルアルキル基」とは、ジアルキルアミノスルホニル基で置換されたアルキル基であり、（アルキル）2－Ｎ－ＳＯ2－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～４のジアルキルアミノスルホニルアルキル基である。
　「アルコキシアルキル基」とは、アルコシキ基で置換されたアルキル基であり、アルキル－Ｏ－アルキル－を意味する。アルコシキ基及びアルキル基は、前記の通りである。好ましくは、アルコシキ基及びアルキル基のそれぞれの炭素数が１～４のアルコシキアルキル基である。
　「モノアルコキシアミノアルキル基」とは、モノアルコキシアミノ基で置換されたアルキル基であり、アルキル－Ｏ－ＮＨ－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基の炭素数が１～４のモノアルコキシアミノアルキル基である。
　「アルコキシアルキレンオキシアルキル基」とは、アルコキシアルキレンオキシ基で置換されたアルキル基であり、アルキル－Ｏ－アルキレン－Ｏ－アルキル－を意味する。アルキル基及びアルキレン基は、前記の通りである。好ましくは、それぞれのアルキル基及びアルキレン基の炭素数が１～４のアルコキシアルキレンオキシアルキル基である。
　「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、ＨＯ－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数１～５のヒドロキシアルキル基である。
　「カルボシキアルキル基」とは、カルボキシル基で置換されたアルキル基であり、ＨＯ（Ｏ）Ｃ－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数２～５のヒドロキシアルキル基である。
　「シアノアルキル基」とは、シアノ基ので置換されたアルキル基であり、ＮＣ－アルキル－を意味する。アルキル基は、前記の通りであり、好ましくは、炭素数２～５のシアノアルキル基である。
　又、Ａｒ1を表す一般式(II)の基は１～４つの、Ａｒ1を表す一般式(III)の基は１～４つの同じ若しくは異なる置換基を有することができる。これらのうち、ハロゲン原子、ヒドロキシルアルキル基、アルキル基、シアノ基、アミノ基であるのが好ましく、これらを１～３有するのがより好ましく、特に好ましくは２又は３有するものである。特に、フッ素又は塩素などのハロゲン原子やメチル基が好ましい。
　式(V-I)におけるＬ2とピロリジン環との結合は、どのような立体配置をとってもよい。又、式(V-II)で表される置換基は、下記の立体配置を有するのが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
   (V-II-1)
　一般式(IV)中、Ｒ4は、シアノアルキル基、アミノカルボニルアルキル基又はジアルキルアミノカルボニルアルキル基、モノアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基であるのが好ましい。又、アミノスルホニルアルキル基、モノアルキルアミノスルホニルアルキル基、ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、アミノシクロアルキル基、モノアルキルアミノシクロアルキル基、ジアルキルアミノシクロアルキル基、モノアルコキシアミノアルキル基、アルコキシアルキレンオキシアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基であるのが好ましい。又、－Ｌ1－Ｂ（式中、Ｌ1は、結合又はアルキレン基を表し、Ｂは置換基を有していてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員又は６員の複素環基を表す）で表される基であるのが好ましい。
　ここで、－Ｌ1－Ｂで表わされる基におけるＬ1のアルキレン基としては直鎖又は分岐のアルキレン基があげられる。アルキレン基としては炭素数１～３のアルキレン基が好ましく、特に炭素数１又は２のアルキレン基が好ましい。又、Ｌ1としては結合であるのも好ましい。又、複素環基Ｂとしては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ有する５員又は６員の複素環基、１つの窒素原子と１つの酸素原子又は硫黄原子を有する５員又は６員の複素環基、２つの窒素原子と１つの酸素原子又は硫黄原子を有する５員又は６員の複素環基、又は２つ若しくは３つの窒素原子を有する５員又は６員の複素環基であるのが好ましい。
　特に、複素環基Ｂとしては、上記式(VI)～(XX)のいずれかで表わされるものが好ましい。これらの式中、Ｒ7～Ｒ15におけるアルキル基としては、炭素数１～３の直鎖又は分岐のものが好ましく、特に、炭素数１又は２のアルキル基であるのが好ましい。におけるアルキルカルボニル基におけるアルキル基も同様である。Ｒ7～Ｒ15としては水素原子であるのも好ましい。
　又、式(IV)中のＲ4としては、下記式(VI-I)、(VII-I)、(XI-I)のいずれかで表わされるものも好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    (VI-I)         (VII-I)            (XI-I)
　一般式(V-I)中、Ｒ16及びＲ17の１つ又は２つが水素原子であるのが好ましい。また、Ｒ16及びＲ17が一緒になって環を形成する場合は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでもよい４員環から７員環の環状アミンが好ましく、特にピロリジン環又はピペリジン環が好ましい。Ｒ7は水素原子が好ましい。
　Ｒ1を表わす式（IV）の置換基におけるＲ4としては、シアノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルキレンオキシアルキル基、又は－Ｌ1－Ｂで表わされる基であって、環Ｂが、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XIX)、(XX)で表わされるものが好ましい。
　Ｒ1を表わす式（V）の置換基における－Ｌ2－Ｒ6中のＬ2のアルキレン基としては直鎖又は分岐のアルキレン基があげられる。アルキレン基としては炭素数１～３のアルキレン基が好ましく、特に炭素数１又は２のアルキレン基が好ましい。又、Ｌ2としては結合であるのも好ましい。
　又、Ｒ6としては、アルコキシ基、シアノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基が好ましい。これらのうち、－Ｌ2－Ｒ6としては、特に、アルコキシ基、アルコキシ基アルキル基、ジアルキルアミノ基、シアノアミノ基であるのが好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、下記の反応式Ａ～Ｄに従って合成することができる。
　以下の反応式において、Ａｒ1及びＲ4は、前記式（Ｉ）における定義と同一の基である。また、反応式（Ａ）～（Ｄ）において、Ｍ1、Ｍ2及びＭ3は、式（Ａ－２）、式（Ａ－３）、式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－３）で表される化合物と結合できる官能基（例えば、ハロゲン原子を示す。）を示し、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はアルコキシ基を示し、それらは一緒になって環状になってもよく、Ｙは、アルキル基又はベンジル基を示す。
ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ－６）の合成方法
（反応式Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　対応するＡｒ1を有するハロゲンリール試薬（Ａ－１）を、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、金属触媒などを用いてカップリング反応が可能なボロン酸試薬（例えば、Ｒa及びＲbがヒドロキシ基）であるフェノール誘導体（Ａ－２）と［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）などのパラジウム触媒と炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリール誘導体（Ａ－３）を得ることができる。得られたビアリール誘導体（Ａ－３）を、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、対応する安息香酸エステル誘導体（Ａ－４）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでエステル誘導体（Ａ－５）を得ることができる。得られたエステル誘導体（Ａ－５）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、ビアリールカルボン酸誘導体（Ａ－６）を得ることができる。
グリシンエステル誘導体（Ｂ－３）の合成方法
（反応式Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　対応するＲ4を有するアミン誘導体及びその塩（Ｂ－１）を、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、ブロモベンジル酢酸などの対応するエステル誘導体（Ｂ－２）と炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、グリシン誘導体（Ｂ－３）を得ることができる。
アミドエステル誘導体（Ｃ－２）の合成方法
（反応式Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　対応するカルボン酸誘導体（Ａ－６）は、例えば２つの製造方法を用いてアミドエステル誘導体（Ｃ－２）へと誘導することができる。１つは縮合剤など用いて製造する方法である。対応するカルボン酸誘導体（Ａ－６）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ－３）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ－２）を得ることができる。また、別の製造方法としては、酸ハロゲン化体（Ｃ－１）を経由して製造できる。対応するカルボン酸誘導体（Ａ－６）を、例えば、無溶媒又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩化チオニルなどの酸ハロゲン化剤存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで酸ハロゲン化誘導体（Ｃ－１）を得ることができる。得られた酸ハロゲン誘導体（Ｃ－１）を、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するグリシンエステル誘導体（Ｂ－３）とジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことでアミドエステル誘導体（Ｃ－２）を得ることができる。
アミドカルボン酸誘導体（Ｄ－１）の合成方法
（反応式Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　対応するアミドエステル誘導体（Ｃ－２）を、例えば、テトラヒドロフラン及びメタノールなどの溶液中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液などの塩基存在下、必要に応じて反応系を冷却、加熱等を行うことで、アミドカルボン酸誘導体（Ｄ－１）を得ることができる。
　また、式（Ｉ）中、Ｒ1が式（V）を有する実施例の場合も、反応式Ｃ中の式（Ｂ－３）を対応するＲ5を有するプロリンエステル誘導体に変換することで同様の方法を用いて合成することができる。
　または、一般式(I)で表される本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、下記の合成スキームに従って合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　X1がボロン酸誘導体であるフェノール誘導体（１）を、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下で、X2がハロゲン原子である安息香酸エステル誘導体（２）を作用することにより、エステル誘導体を得ることができ、これに、例えば、メタノールなどの溶媒中、水酸化リチウムなどの塩基存在下、加水分解を行うことにより、カルボン酸（３）へと導いた。カルボン酸（３）を例えば、ジオキサン、水などの溶媒中、X３がハロゲン原子である種々の誘導体（４）と、触媒としてPdなどを用い、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下、カップリング反応を行うことにより、化合物（５）を得ることができる。その後、例えばチオニルクロライドなどを用いて酸クロライドへと変換後、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、種々のアミノ酸を作用させることにより、アミド体（６）を得ることができる。
　本発明において、一般式(I)で表される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられるが、中でもナトリウムを用いるのが好ましい。
　式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられるが、中でも塩酸、トリフルオロ酢酸を用いるのが好ましい。
　塩を形成する方法としては、一般式(I)で表される化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
　本発明の化合物には、一般式(I)で表される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
　本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基などを含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
　本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物の全ての同位体を含む。本発明化合物の同位体は、少なくとも１の原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明化合物に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１７Ｏ，１８Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，１８Ｆ，３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して中性子を放つ不安定な放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。本発明の化合物の同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
　本発明の医薬組成物は、グリコーゲン合成酵素活性の低下が介在する疾患の治療に好適に使用することができる。特に、糖尿病、中でも２型糖尿病や耐糖能異常の治療に好適に使用することができる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、投与ルートとしては、経口投与で用いるのが好ましく、一回の投与を、有効成分１ｍｇ～１０００ｍｇ/人の量で行うのが好ましく、より好ましくは、有効成分１ｍｇ～１００ｍｇ/人の量であり、この量を1日1回乃至3回投与することが望ましい。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、有効成分として、上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を含有するが、通常、経口投与薬剤に用いられている各種成分、例えば、医薬的や生理学的に許容される固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしに経口投与可能な形態で用いることができる。
　このような経口投与可能な形態としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）、凍結乾燥剤等が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤での形態でも用いることができる。
　これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　また、本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤は、他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子であってもよく、また高分子のタンパク、ポリペプチド、抗体、核酸（アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡを含む）であるか、あるいはワクチン等であってもよい。これらの併用薬剤は、1種又は2種以上と組み合わせて用いることができる。
　本発明の医薬組成物やグリコーゲンシンターゼ活性化剤、または併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても良い。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ－１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、テサグリタザール （Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン (Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR- 0921）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミ ンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン (Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト ［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP- 1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ＢＩ－１０７７３）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro- 28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
　さらに、サプリメントなどで用いられている顆粒や錠剤、又はゼラチンカプセルなどに上記一般式(I)で表される化合物及び/又はその医薬上許容される塩を収納した形態でもちいてもよい。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
中間体１－Ａ　3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
工程１　7-ブロモ-4,5-ジフルオロ-1-ベンゾフランの合成
　２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（２．５１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（６０ｍＬ）に、ブロモアセトアルデヒド　ジメチルアセタール（２．８２ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、８０℃で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた化合物（３．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（４０ｍＬ）に溶解し、ポリリン酸（３．０ｇ）のクロロベンゼン懸濁液（２０ｍＬ）に１２０℃で加えた。反応液を１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。これを氷冷下、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ撹拌した後、不溶物を濾別し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
収量：５７２ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ） 収率：２０％
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程２　中間体１－Ａの合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８．４ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０g，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、３．３４g（９．４ｍｍｏｌ）に、工程１で得られた化合物（２．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（以下、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得た。
収量：２．９５ｇ（７．７６ｍｍｏｌ） 収率：８３％
中間体１－Ｂ　3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　中間体１－Ａ（２．９５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：２．４ｇ（６．０ｍｍｏｌ） 収率：７７％
中間体２－Ａ　3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-スルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]安息香酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
工程１　4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノールの合成
　１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－（メチルチオ）ベンゼン（１０．８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）に１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た。
収量：１１．３ｇ（４５．０ｍｍｏｌ） 収率：１００％
工程２　1-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-ベンゼンの合成
　工程１で得られた化合物（９．７８ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（７．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．３９ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
工程３　中間体２－Ａの合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８．４ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８０g，３８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち３．７４g（１０．６ｍｍｏｌ）に、工程１で得られた１－ブロモ－４，５－ジフルオロ－２－（メチルチオ）ベンゼン（２．５３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．２４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得た。
収量：４．０２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ） 収率：９８％
中間体２－Ｂ　3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-スルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　中間体２－Ａ（４．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：３．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ） 収率：８２％
中間体３　3-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
工程１　７-ブロモ-４，５-ジフルオロ-３-メチル-１-ベンゾフランの合成
　中間体１－Ａの工程１と同様の操作を、ブロモアセトアルデヒド　ジメチルアセタールの代わりにブロモアセトン（０．５０４ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ（０．６０７ｍｍｏｌ） 収率：１２％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
工程２　中間体３の合成
　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（８．４６g，３８ｍｍｏｌ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８．８g，３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．６ｇ，７７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（１５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および水酸化リチウム（４．８g，１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のうち、６．２５g（１７．７ｍｍｏｌ）に、７－ブロモ－４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン（４．８ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）炭酸ナトリウム（３．７４ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（触媒量）を加えて１００℃で２時間撹拌した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄した。得られた残渣に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量：４．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ） 収率：５５％
　上記実施例で得られた中間体の構造式を表１－１に示す。
表１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
実施例１　2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　２－アミノアセトアミド　塩酸塩（５５．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）にメタノール（２．５ｍＬ）および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１１４ｍＬ）を加えて室温で１０分撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（６９．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０７８４ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡ）（０．０８７１ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（８０．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ　塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１７３ｍｇ
MS (ESI) m/z 585 [M+H]+
工程２　実施例１化合物の合成
　工程１で得られた化合物をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をＯＤＳを充填剤とする逆相ＨＰＬＣに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：４１．２ｍｇ（０．０８３２ｍｍｏｌ）　収率：４２％
MS (ESI) m/z 495 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 - 12.77 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.13 - 3.87 (m, 4H).
実施例２　(2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
工程１　(2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
　（２Ｓ、３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（１９．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（０．１０３ｍＬ）とメタノール（３．０ｍＬ）から調製した塩酸／メタノールを氷冷下で加えて４時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１．５ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（以下、ＷＳＣ）塩酸塩（５６．４ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、中間体１－Ａ（５７．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＢｔ）・一水和物（４１．１ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２６ｍＬ，０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３８．５ｍｇ（０．０７５９ｍｍｏｌ）
MS (ESI) m/z 508 [M+H]+ 
工程２　実施例２化合物の合成
　工程１で得られた化合物をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．０ｍｇ（０．０６０７ｍｍｏｌ）　収率：４０％
MS (ESI) m/z 494 [M+H]+
実施例３　(2S,3R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例２と同様の操作を、（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３．００ｍｇ（０．００６０１ｍｍｏｌ）　収率：４．０％
MS (ESI) m/z 494 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 - 11.96 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 5.29 - 5.18 (m, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 2H).
実施例４　(2S,5R) or (2S,5S)-5-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸の合成
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．２００２，４３，１５９７－１５９８．の記載方法に従い、（２Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）から（２Ｓ，５Ｒ）ｏｒ（２Ｓ，５Ｓ）－５－シアノピロリジン－２－カルボン酸エチルを得た。得られた化合物を４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液に溶解し、一晩室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製して得られた化合物のうちの一部（４４．３ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。その溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ，０．３７５ｍｍｏｌ）、中間体１－Ｂ（５０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１時間半撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、得られた化合物をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温下２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．０４ｍＬ）を加え、室温で２時間半撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３．５ｍｇ（０．００６７２ｍｍｏｌ）　収率：５．４％
MS (ESI) m/z 521 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 6.87 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.70 - 4.21 (m, 2H), 2.47 - 1.77 (m, 4H).
実施例５　(2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例２と同様の操作を中間体１－Ａの代わりに中間体２－Ａを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：８．７５ｍｇ（０．０１７５ｍｍｏｌ）　収率：１２％
MS (ESI) m/z 500 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.43 (m, 4H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.34 - 4.09 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.04 - 1.73 (m, 3H).
実施例６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　２-メトキシエタンアミン（０．０４３ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し２時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 530 [M+H]+
工程２　実施例６化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６３．１ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）　収率：６３％
MS (ESI) m/z 502 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.23 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.13 (m, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.66 - 3.31 (m, 4H), 3.30 - 3.10 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例７　2-[2-シアノエチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
　中間体２－Ｂ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にＮ－（２－シアノエチル）グリシン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）　収率：４３％
MS (ESI) m/z 497 [M+H]+
実施例８　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸
　実施例１と同様の操作を、２－アミノアセトアミド塩酸塩の代わりに２－メチルスルホニルエタンアミン塩酸塩、メタノール溶媒の代わりにＴＨＦ、２－ブロモ酢酸ベンジルの代わりに２－ブロモ酢酸エチルを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７０．８ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）　収率：６５％
MS (ESI) m/z 544 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.12 (m, 8H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.46 (m, 4H), 3.12 - 2.81 (m, 3H).
実施例９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
　４－（アミノメチル）テトラヒドロピラン（１００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．１３６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）、中間体１－Ｂ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に、メタノール（４ｍＬ）、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和し、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）　収率：４６％
MS (ESI) m/z 536 [M+H]+
実施例１０　2-[(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
　実施例１と同様の操作を、中間体１－Ｂの代わりに中間体２－Ｂを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４４．６ｍｇ（０．０８９１ｍｍｏｌ）　収率：３６％
MS (ESI) m/z 501 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 4H), 7.40 - 7.15 (m, 6H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.12 - 3.86 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
実施例１１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５１．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）で希釈し、氷冷下ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（１００ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ　塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：２０７ｍｇ
MS (ESI) m/z 613 [M+H]+ 
工程２　実施例１１の合成
　実施例１の工程２と同様の操作を、２－［（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－［３－［［４－（４，５－ジフルオロベンゾフラン－７－イル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］アミノ]酢酸ベンジルの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９９．５ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）　収率：７６％
MS (ESI) m/z 523 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 12.63 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 2H), 4.37 - 3.91 (m, 4H), 3.04 - 2.65 (m, 6H).
実施例１２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（３５４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．４ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（８ｍＬ）、中間体１－Ｂ（２５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に、メタノール（８ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和し、溶媒を減圧下留去した後、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）　収率：５５％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+ 
実施例１３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，２－エタンジアミン（４４．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（１０４ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後、２－ブロモ酢酸ベンジル（１２６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えて，自然昇温しながら室温で１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、室温でＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（９９．７ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１６８ｍｇ
MS (ESI) m/z 599 [M+H]+ 
工程２　実施例１３化合物の合成
　工程１で得られた化合物をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温下２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７２．２ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）　収率：４６％
MS (ESI) m/z 509 [M+H]+  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.1 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 4H), 7.45-7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.61-3.25 (m, 2H), 2.91-2.56 (m, 6H).
実施例１４　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-ベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸
　実施例１と同様の操作を、２－アミノアセトアミド塩酸塩の代わりに２－メチルスルホニルエタンアミン塩酸塩、２－ブロモ酢酸ベンジルの代わりに２－ブロモ酢酸エチル、中間体１－Ｂの代わりに中間体３を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．８ｍｇ（０．０８５７ｍｍｏｌ）　収率：４３％
MS (ESI) m/z 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 - 7.39 (m, 5H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.88 - 3.45 (m, 4H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.34 (s, 3H).
実施例１５　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メチルアミノ)-2-オキソ-エチル]アミノ]酢酸
　実施例１と同様の操作を、２－アミノアセトアミド塩酸塩の代わりに２－アミノ－Ｎ－メチル－アセトアミド塩酸塩（６２．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３８．０ｍｇ（０．０７４７ｍｍｏｌ）　収率：３０％
MS (ESI) m/z 509 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.14 - 3.85 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 3H).
実施例１６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メタンスルホンアミド)エチル]アミノ]酢酸
工程１ 2-[2-(メタンスルホンアミド)エチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
　Ｎ－［２－（メタンスルホンアミド）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．１ｍＬ）と１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１７時間撹拌した。減圧下濃縮して凍結乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解して０℃に冷却した。その溶液に炭酸カリウム（１７３ｍｇ， １．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後、２－ブロモ酢酸ベンジル（２５２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えて，自然昇温しながら室温で１６時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 287 [M+H]+ 
工程２　実施例１６化合物の合成
　工程１で得られた化合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で溶解し、室温でＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（７９．７ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えて、室温で１時間半撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５７．６ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）　収率：５２％
MS (ESI) m/z 559 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 4H), 7.41-7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 3H), 5.28-5.19 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 3H).
実施例１７　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メタンスルホンアミド)エチル]アミノ]酢酸
　実施例１６の工程１で得られた化合物の半量をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加えて、室温で１時間半撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６２．５ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）　収率：５５％
MS (ESI) m/z 565 [M+H]+  
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.94 (bs, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.21-7.02 (m, 3H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 1H), 3.29- 3.19 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
実施例１８　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)アミノ]酢酸
　４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（１００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．１３６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を滴下して２．５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）、中間体１－Ｂ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に、メタノール（４ｍＬ）、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和し、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）　収率：４６％
MS (ESI) m/z 524 [M+H]+ 
実施例１９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(4-ピリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　４－ピリジンカルボキシアルデヒド（０．１５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ｍＬ）、グリシンベンジルエステル パラ－トルエンスルホナート（５４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６８０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。を中間体４と同様に逆相ＨＰＬＣで精製後、ＴＨＦ（４ｍＬ）、中間体２－Ｂ（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルエチルアミン（０．７２０ｍＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に、メタノール（６ｍＬ）、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和し、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５５ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）　収率：２２％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+ 
実施例２０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-ピリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例６と同様の操作を、２－メトキシエタンアミンの代わりに２－ピリジルメタンアミンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：５８．６ｍｇ（０．０９０３ｍｍｏｌ）　収率：４５％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.54 (m, 1H), 8.08 - 7.17 (m, 11H), 7.17 - 6.92 (m, 2H), 5.29 - 5.10 (m, 2H), 4.89 - 4.55 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例２１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ヒドロキシブチル)アミノ]酢酸
　実施例１１と同様の操作を、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの代わりに４－アミノブタン－２－オール（４４．６ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を、中間体１－Ｂの代わりに中間体２－Ｂ（１０３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：８３．０ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）　収率：６４％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 7.59 - 7.23 (m, 8H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.12 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.79 - 1.47 (m, 2H), 1.15 - 0.88 (m, 3H).
実施例２２　2-[[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[(1S)-2-アミノ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　Ｌ－アラニンアミド　塩酸塩（６２．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然昇温にて室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、氷冷下ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１０３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に０．５Ｎ　塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
収量：１７８ｍｇ
MS (ESI) m/z 605 [M+H]+ 
工程２　実施例２２化合物の合成
　実施例１の工程２と同様の操作を、２－[(２－アミノ－2－オキソ－エチル)－[３－[[４－(４，５－ジフルオロベンゾフラン－７－イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸ベンジルの代わりに工程１で得られた化合物を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：４１．６ｍｇ（０．０８０８ｍｍｏｌ）　収率：３２％
MS (ESI) m/z 515 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.25 (m, 6H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 4.52 - 3.83 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.48 - 1.28 (m, 3H).
実施例２３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシ-2-メチル-プロピル)アミノ]酢酸
　実施例６と同様の操作を、２－メトキシエタンアミンの代わりに２－メトキシ－２－メチル－プロパン－１－アミンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４７．６ｍｇ（０．０８９９ｍｍｏｌ）　収率：４５％
MS (ESI) m/z 530 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.22 (m, 8H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.31 - 5.11 (m, 2H), 4.29 - 4.04 (m, 2H), 3.57 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.93 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.23 - 0.82 (m, 6H).
実施例２４　2-[2-ジエチルアミノエチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸 トリフルオロ酢酸塩
　実施例６と同様の操作を、２－メトキシエタンアミンの代わりにＮ，Ｎ－ジエチル－１，２－エタンジアミンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：９８．７ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）　収率：７５％
MS (ESI) m/z 543 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 7.78 - 7.22 (m, 8H), 7.22 - 6.99 (m, 2H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 4.27 - 3.96 (m, 2H), 3.89 - 3.50 (m, 3H), 3.31 - 2.89 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.43 - 0.88 (m, 6H).
実施例２５　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)アミノ]酢酸
工程１　N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)カルバミン酸 tert-ブチルの合成
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．０５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ 塩酸塩（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・一水和物（９１９ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．４９６ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ　塩酸および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を加えて撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物を得た。
収量：５９８ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）　収率：４４％
MS (ESI) m/z 229 [M+H]+ 
工程２　2－アミノ-1－ピロリジン-1-イル-エタノン　塩酸塩の合成
　工程１の化合物（５９８ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンに懸濁して減圧下濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて撹拌し、析出した固体を濾取することにより表題化合物を得た。
収量：４３７ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）　収率：定量的
工程３　実施例２５化合物の合成
　実施例２２と同様の操作を、Ｌ－アラニンアミド　塩酸塩の代わりに工程２で得られた化合物（８２．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：９８．５ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）　収率：７１％
MS (ESI) m/z 555 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 - 12.73 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.29 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.00 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.97 - 1.61 (m, 4H).
実施例２６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例６と同様の操作を、２－メトキシエタンアミンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：４６．８ｍｇ（０．０７２８ｍｍｏｌ）　収率：３６％
MS (ESI) m/z 529 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 3H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (m, 2H), 4.19 - 3.95 (m, 2H), 3.49 - 3.07 (m, 5H), 2.97 - 2.62 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 2H).
実施例２７　2-[カルボキシメチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
　イミノ二酢酸（２００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）に１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、氷冷下中間体２－Ｂ（１０３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３．３ｍｇ（０．００２６５ｍｍｏｌ）　収率：１０％
MS (ESI) m/z 502 [M+H]+
実施例２８　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸エチルの合成
　実施例６の工程１と同様の操作を、２－メトキシエタンアミンの代わりにＮ－（２－アミノエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：９４．６ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）　収率：４９％
MS (ESI) m/z 615 [M+H]+ 
工程２　2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]エチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の合成
工程１で得られた化合物（９４．６ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０３８ｍＬ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。さらに、水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０３８ｍＬ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、反応液を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４１．３ｍｇ（０．０６８７ｍｍｏｌ）　収率：５７％
MS (ESI) m/z 601 [M+H]+ 
工程３　実施例２８化合物の合成
　工程２で得られた化合物（５０．０ｍｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．０３２ｍＬ，０．４１２ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（０．０３２ｍＬ，０．４１２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４４．４ｍｇ（０．０７２２ｍｍｏｌ）　収率：８７％
MS (ESI) m/z 501 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.46 - 8.21 (m, 2H), 7.67 - 7.44 (m, 3H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.78 - 3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.40 (s, 3H).
実施例２９　(2S,4R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
　中間体２－Ａ（５８．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）と(２Ｓ，４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸メチル（２２．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ　塩酸塩（５７．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（以下、ＨＯＡｔ）（４１．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌し、反応液を減圧下濃縮することで残渣を得た。得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７．８０ｍｇ（０．０１５６ｍｍｏｌ）　収率：１３％
MS (ESI) m/z 500[M+H]+
実施例３０ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メトキシプロピル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メトキシプロピル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　３－メトキシプロパン－1－アミン（５１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し３時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 606 [M+H]+
工程２　実施例３０化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４９．９ｍｇ（０．０９６８ｍｍｏｌ）　収率：４８％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 - 7.21 (m, 8H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 5.25 - 5.11 (m, 2H), 4.15 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.00 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 2H).
実施例３１ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メチルスルホニルエチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　２－メチルスルホニルエタンアミン　塩酸塩（１９２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．２７４ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（９．６ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（２．４ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（０．１３３ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣の半分を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 578 [M+H]+
工程２　実施例３１化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６７．８ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）　収率：６２％
MS (ESI) m/z 550 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.20 (m, 8H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 5.33 - 5.06 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.43 (m, 4H), 3.16 - 2.76 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例３２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]酢酸エチルの合成
　３－メチルスルホニルプロパン－1－アミン（１８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（１１１μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間半撹拌した。室温に戻し５時間半撹拌した後、不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣の半分をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 592 [M+H]+
工程２　実施例３２化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え室温で１時間半撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７４．９ｍｇ（０．０１３３ｍｍｏｌ）　収率：６６％
MS (ESI) m/z 564 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.18 (m, 8H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 5.32 - 5.01 (m, 2H), 4.26 - 3.93 (m, 2H), 3.59 - 2.83 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.11 - 1.86 (m, 2H).
実施例３３　(2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例５で中間体として得られる（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－［［４－（４，５－ジフルオロ－２－メチルスルファニル－フェニル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え室温で１時間半撹拌した。ヨウ化メチル（１８μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２０分撹拌した。さらにヨウ化メチル（３０μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した後、反応液に水を加えた。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２５．２ｍｇ（０．０４９１ｍｍｏｌ）　収率：５０％
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.21 (m, 8H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.27 - 5.12 (m, 2H), 4.50 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.70 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 2H).
実施例３４　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
　４－（アミノメチル）テトラヒドロピラン（３５０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（４２０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃下、ブロモ酢酸ベンジル（０．４８ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣の半分に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、中間体２－Ｂ（３００ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１２０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）　収率：１４％
MS (ESI) m/z 542 [M+H]+
実施例３５　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（アミノメチル）ピペリジン（５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（３５４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃下、ブロモ酢酸ベンジル（０．４００ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣の半分に、ＴＨＦ(５ｍＬ)、中間体２－Ｂ（３００ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。２Ｎ　塩酸にて中性にした後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液を０℃下加え、同温下２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）　収率：１５％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
実施例３６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(4-ピペリジル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３５の１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（アミノメチル）ピペリジンの代わりに、４－アミノ－１－ＢＯＣ－ピペリジン（５１３ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を用いて、ほぼ同様な操作を行い、表題化合物を得た。
収量：１２０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）　収率：１４％
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+
実施例３７　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1-メチル-4-ピペリジル)メチル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３５化合物（２０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）にエタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．００８０ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）　収率：２５％
MS (ESI) m/z 555 [M+H]+
実施例３８　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1-エチル-4-ピペリジル)メチル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３７と同様の操作を、パラホルムアルデヒドを用いる代わりにアセトアルデヒドを用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：３ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）　収率：１５％
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
実施例３９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ピリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ピリジルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　３－ピリジルメタンアミン（５１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げて一晩撹拌した。不溶物を濾別し減圧下濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 563 [M+H]+
工程２　実施例３９化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１４．５ｍｇ（０．０２２４ｍｍｏｌ）　収率：１１％
MS (ESI) m/z 535 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 - 8.42 (m, 3H), 8.15 - 7.15 (m, 10H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.82 - 4.52 (m, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例４０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（０．０６３ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して一晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１０３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ　塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮することで、工程２の粗生成物を得た。
収量：１９３ｍｇ
MS (ESI) m/z 631 [M+H]+
工程２　実施例４０化合物の合成
　工程１で得られた粗生成物にＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９１．６ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）　収率：５６％（工程１含む）
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.67 - 7.23 (m, 8H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.28 - 5.11 (m, 2H), 4.24 - 3.99 (m, 2H), 3.87 - 3.00 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.12 - 1.69 (m, 4H).
実施例４１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エチル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　２－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル)エタンアミン（８９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 633 [M+H]+
工程２　実施４１化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。さらに、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え撹拌し、反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５．５ｍｇ（０．０２１６ｍｍｏｌ）　収率：１１％
MS (ESI) m/z 605 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.04 (m, 10H), 5.31 - 5.11 (m, 2H), 4.21 - 4.00 (m, 2H), 3.73 - 2.69 (m, 12H), 2.40 (s, 3H)
実施例４２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　オキサゾール－２－イルメタンアミン　塩酸塩（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１３７ｍＬ）を加えて室温１５分撹拌した後、不溶物を濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（０．０６６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 553 [M+H]+
工程２　実施例４２化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５４．３ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）　収率：５２％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.64 - 7.01 (m, 11H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例４３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(エチルアミノ)エチル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸エチルの合成
　Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（１１１μＬ，０．７００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（７７μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１２２μＬ，０．７００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１００ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 615 [M+H]+
工程２　2-[2-[tert-ブトキシカルボニル(エチル)アミノ]エチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の合成
　工程１で得られた化合物をＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。水素化ナトリウム（２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（６４μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を追加し一晩撹拌し、さらに水素化ナトリウム（７５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（１４４μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）加えもう一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 615 [M+H]+
工程３　実施例４３化合物の合成
　工程２で得られた化合物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し一晩撹拌した。減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５４．８ｍｇ（０．０８７２ｍｍｏｌ）　収率：３５％
MS (ESI) m/z 515 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 - 12.80 (m, 1H), 8.58 - 8.12 (m, 2H), 7.80 - 6.91 (m, 10H), 5.35 - 5.02 (m, 2H), 4.24 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 2.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.32 - 0.97 (m, 3H).
実施例４４　2-[2-アセトアミドエチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
工程１　2-(2-アセトアミドエチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
　Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミド（１０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．１７２ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下して５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで工程１の粗生成物を得た。
収量：２６５ｍｇ
MS (ESI) m/z 251 [M+H]+
工程２　実施例４４化合物の合成
　工程１で得られた粗生成物（２６５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（２０２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０３ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）　収率：３８．８％
MS (ESI) m/z 529 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.80 (m, 1H), 7.59 - 7.22 (m, 8H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.30 - 5.08 (m, 2H), 4.24 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 - 1.64 (m, 3H).
実施例４５ 2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシプロピル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-メトキシプロピル)アミノ]酢酸エチルの合成
　２－メトキシプロパン－１－アミン　塩酸塩（７５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（０．０６６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 544 [M+H]+
工程２　実施例４５化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．１８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和したした後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３５．３ｍｇ（０．０６８０ｍｍｏｌ）　収率：３４％
MS (ESI) m/z 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.19 (m, 8H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 - 5.08 (m, 2H), 4.36 - 3.89 (m, 3H), 3.40 - 3.11 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.19 - 0.79 (m, 3H).
実施例４６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　（１，１－ジオキソチオラン－３－イル）メタンアミン（７９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間４５分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 604 [M+H]+
工程２　実施例４６化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５８．３ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）　収率：５１％
MS (ESI) m/z 576 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.55 (m, 1H), 7.67 - 7.17 (m, 8H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 5.31 - 5.09 (m, 2H), 4.23 - 1.41 (m, 11H).
実施例４７　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(オキサゾール-5-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-(オキサゾール-5-イルメチルアミノ)酢酸ベンジルの合成
　オキサゾール－５－イルメチルアミン　塩酸塩（６７．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０７８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１５時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで工程１の粗生成物を得た。
収量：１００ｍｇ
MS (ESI) m/z 247 [M+H]+
工程２　実施例４７化合物の合成
　工程１で得られた粗生成物（１００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．３５０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１０１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８８．３ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）　収率：６７．３％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 - 11.05 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 - 7.12 (m, 9H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.33 - 5.09 (m, 2H), 4.86 - 4.46 (m, 2H), 3.98 - 3.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例４８　2-[(4-アミノシクロヘキシル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３５同様の操作を、１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（アミノメチル）ピペリジンの代わりに、Ｎ－ＢＯＣ－ｔｒａｎｓ－１，４－シクロヘキサンジアミン（５８５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を用いて行うことにより、表題化合物を得た。
収量：７３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）　収率：８％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
実施例４９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]アミノ]酢酸
　実施例３４と同様の操作を、４－（アミノメチル）テトラヒドロピランを用いる代わりに、２－（２－メトキシエトキシ）エタンアミン（２５０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：１５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）　収率：３％
MS (ESI) m/z 546 [M+H]+
実施例５０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸　トリフルオロ酢酸塩
　実施例３５と同様の操作を、１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（アミノメチル）ピペリジンの代わりに、Ｎ－ＢＯＣ－３－（アミノメチル）ピペリジン（４７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を用いて行い、表題化合物を得た。
収量：３４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）　収率：５％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
実施例５１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-スルファモイルエチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-スルファモイルエチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　２－アミノエタンスルホンアミド　塩酸塩（９６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）にメタノ－ル（２ｍＬ）および２５ｗｔ％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．１３７ｍＬ）を加えて室温で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（０．０６６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ，０．６００ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 579 [M+H]+
工程２　実施例５１化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。さらに、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、一晩撹拌した後、反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した。減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６５．５ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）　収率：５９％
MS (ESI) m/z 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 7.19 (m, 8H), 7.14 - 6.80 (m, 4H), 5.30 - 5.06 (m, 2H), 4.23 - 3.97 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
実施例５２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(オキサゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(オキサゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　オキサゾール－２－イルメタンアミン　塩酸塩（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え室温で撹拌した。－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 553 [M+H]+
工程２　実施例５２化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４４．０ｍｇ（０．０８３９ｍｍｏｌ）　収率：４２％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.35 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.23 (m, 9H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30 - 5.09 (m, 2H), 4.65 - 4.31 (m, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
実施例５３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(ピリミジン-4-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　ピリミジン－４－イルメタンアミン（５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ４時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 564 [M+H]+
工程２　実施例５３化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５４．７ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）　収率：５１％
MS (ESI) m/z 536 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.17 (m, 9H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 4.80 - 4.57 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例５４　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(1H-ピラゾール-5-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(1H-ピラゾール-5-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に２－アミノ酢酸ベンジル　トシル酸塩（１８６ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）を入れ室温で１５分撹拌した。０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌した。飽和重層水を加えジクロロメタン、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３．５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（３８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 614 [M+H]+
工程２　実施例５４化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．４５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９．７ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）　収率：２０％
MS (ESI) m/z 524 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.16 (m, 10H), 7.07 (d, J = 8.6, 1.7 Hz, 2H), 6.30 - 6.16 (m, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 2H), 4.70 - 4.38 (m, 2H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例５５　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　２－メチルピラゾール－３－カルバルデヒド（５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に２－アミノ酢酸ベンジル　トシル酸塩（１８６ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）を入れ室温撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌し、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重層水を加えた。ジクロロメタンで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
工程２　実施例５５化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．５６３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０．０ｍｇ（０．０１９０ｍｍｏｌ）　収率：１３％
MS (ESI) m/z 538 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 6.97 (m, 11H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.85 - 4.49 (m, 2H), 4.12 - 3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例５６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メチルスルファモイル)エチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(メチルスルファモイル)エチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　２－アミノ－Ｎ－メチル－エタンスルホンアミド（５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 593 [M+H]+
工程２　実施例５６化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６９．９ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）　収率：６２％
MS (ESI) m/z 565 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 - 6.80 (m, 11H), 5.30 - 5.01 (m, 2H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.28 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 4H).
実施例５７　(2S,5R) or (2S, 5S)-5-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例４の工程１で得られた（２Ｓ，５Ｒ）ｏｒ（２Ｓ，５Ｓ）－５－シアノピロリジン－２－カルボン酸エチル（２８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．４４０ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（２０２ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５０．３ｍｇ（０．０９５５ｍｍｏｌ）　収率：１９．１％
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.24 (m, 10H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.63 - 4.14 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.76 (m, 2H).
実施例５８　(2S,5S) or (2S, 5R)-5-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例４の工程１で得られた（２Ｓ，５Ｒ）ｏｒ（２Ｓ，５Ｓ）－５－シアノピロリジン－２－カルボン酸エチル（４４３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１５７ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例５７の異性体として表題化合物を得た。
収量：１８．７ｍｇ（０．０３５５ｍｍｏｌ）　収率：９．６２％
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+
実施例５９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルスルファモイル)エチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(ジメチルスルファモイル)エチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンスルホンアミド　塩酸塩（９４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（５５μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ６時間撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 607 [M+H]+
工程２　実施例５９化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７．０ｍｇ（０．０４６６ｍｍｏｌ）　収率：２３％
MS (ESI) m/z 579 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.20 (m, 8H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 5.32 - 5.11 (m, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例６０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[2-シアノエチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸エチルの合成
　実施例７化合物（２５８ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ　塩酸塩（１１０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物（８７．６ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８００ｍＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去することで、工程１の粗生成物を得た。
収量：２８１ｍｇ
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-イミノ-プロピル]アミノ]酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩の合成
　工程１で得られた粗生成物（２８１ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシアミン水溶液（０．０６４ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１７５ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）　収率：５０％　（工程１より）
MS (ESI) m/z 558 [M+H]+
工程３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　工程２で得られた化合物（８０．６ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸・１水和物（６．９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ），亜鉛クロライド（４．９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、有機層を０．５Ｎ　塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去することで、工程３の粗生成物を得た。
収量：　６４．３ｍｇ
MS (ESI) m/z 582 [M+H]+
工程４　実施例６０化合物の合成
　工程３で得られた化合物（６４．３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２７．６ｍｇ（０．０４９９ｍｍｏｌ）　収率：４２％　（工程３から）
MS (ESI) m/z 554 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 - 12.6 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 5H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 5.25 - 5.12 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例６１　(2S,4R)-4-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
工程１　(2S,4R)-4-カルバモイルピロリジン-2-カルボン酸エチル　塩酸塩の合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン エチルエステル（５４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８７０ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸クロリド（５９５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を入れ室温で５時間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰ）（１７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン、０．１Ｎ　塩酸を加え抽出し、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた化合物にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、シアン化カリウム（２５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を入れ８０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた化合物に１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン（０．１６５ｍＬ）を加え室温で撹拌した。その後、反応の進行を観察しつつ４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサンを少しずつ加えた。３日間撹拌し、反応終了確認後減圧濃縮し表題化合物を無精製で得た。
工程２　(2S,4R)-4-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸エチルの合成
　工程１で得られた化合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（９２μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 555 [M+H]+
工程２　実施例６１化合物の合成
　工程２で得られた化合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．２１１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。さらに、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液を反応の進行を観察しながら少しずつ加えていき撹拌した。反応終了確認後、１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３２．２ｍｇ（０．０６１１ｍｍｏｌ）　収率：３％
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.17 (m, 9H), 7.17 - 6.89 (m, 3H), 5.30 - 5.10 (m, 2H), 4.58 - 4.35 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.19 - 2.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 - 1.88 (m, 2H).
実施例６２　(2S,5S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-5-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸
工程１　安息香酸 [(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メチルの合成
　（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（１．００ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロライド（１．４７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で６２時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製することで表題化合物を得た。
収量：１．３５ｇ（６．２６ｍｍｏｌ）　収率：７１％
MS (ESI) m/z 220 [M+H]+
工程２　安息香酸 [(2S,5S)-5-シアノピロリジン-2-イル]メチルの合成
　工程１の化合物（１．３５ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジルコノセンクロリドヒドリド（２．０７ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。反応液にトリメチルシリルシアニド（０．７３４ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、ジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製することで表題化合物を得た。
収量：１．２６ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）　収率：８９％
MS (ESI) m/z 231 [M+H]+
工程３　(2S,5S)-5-(ベンゾイルオキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸エチル　塩酸塩の合成
　工程２の化合物（１．００ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（５．１ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、得られた残渣をエタノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合溶液で溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下留去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、残渣を得た。得られた残渣を０．０５Ｎ　塩酸水溶液に溶解し凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量：６４０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）　収率：４７％
MS (ESI) m/z 278 [M+H]+
工程４　(2S,5S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸の合成
　工程３で得られた化合物（３１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（３６８ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１０６ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）　収率：２２．８％
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+
工程５　実施例６２化合物の合成
　工程４で得られた化合物（１０６ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。その溶液に水素化ナトリウム（４１．４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１３０ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えた徐々に室温でに戻しながら５時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８７．１ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）　収率：７９．８％
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.23 (m, 8H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.30 - 5.12 (m, 2H), 4.54 - 4.04 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 1H), 3.34 - 2.83 (m, 3H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 3H).
実施例６３　(2S,4R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸　トリフルオロ酢酸塩
工程１　(2S,4S)-4-(p-トリルスルホニル)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 O2-メチル O1-tert-ブチルの合成
　Ｎ－Ｂｏｃ－ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン メチルエステル（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８５３ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド（５８３ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を入れ室温で一晩撹拌した。ＤＭＡＰ（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えもう一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび０．１Ｎ　塩酸を加え抽出した後、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：８０１ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）　収率：９８％
工程２　(2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸メチル　トリフルオロ酢酸塩の合成
　工程１で得られた化合物（３００ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２ｍＬ）、２Ｍ　ジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を加えマイクロウェーブを用いて１６０℃、３時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製した。ジクロロメタン（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２７６ｍＬ）を滴下し室温で７時間撹拌した。減圧濃縮後、アセトニトリル、水を加え凍結乾燥させ、無精製で表題化合物を得た。
工程３　(2S,4R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
　工程２で得られた化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（３１３μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（１４６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
工程４　実施例６３化合物の合成
　工程３で得られた化合物に１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を入れ、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．５７６ｍＬ）を加え１時間半撹拌し、さらに、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１．１５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え１時間半撹拌した。１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１３９ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）　収率：６０％
MS (ESI) m/z 527 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 - 9.81 (m, 1H), 7.83 - 6.86 (m, 10H), 5.36 - 5.00 (m, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 1H), 4.08 - 3.64 (m, 3H), 2.96 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.36 (m, 5H).
実施例６４　(2S,5R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸
工程１　安息香酸 [(2R)-5-シアノピロリジン-2-イル]メチルの合成
　安息香酸　［（３Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－イル］メチル（１．１１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れ０℃に冷却し後、ジルコノセンクロリドヒドリド（１．７１ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。室温に戻し１時間撹拌した後、トリメチルシリルシアニド（０．７５７ｍＬ，６．１０ｍｍｏｌ）を入れ室温で一晩撹拌した。飽和重層水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物を得た。
収量：８３５ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ）　収率：７１％
工程２　(5R)-5-(ベンゾイルオキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸エチル　塩酸塩の合成
　工程１で得られた化合物（８３５ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）にエタノール（１．０７ｍＬ）、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌した。減圧濃縮し、真空乾燥させた後、エタノール／水（４．２ｍＬ）を入れ室温で１時間半撹拌し減圧濃縮した。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１８ｍｇ（０．６９６ｍｍｏｌ）　収率：１９％
工程３　(2S,5R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸エチルの合成
　工程２で得られた化合物（２１８ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（５０５μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（２１２ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
工程４　実施例６４化合物の合成
　工程３で得られた化合物に１，４－ジオキサン（９ｍＬ）を入れ、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（２．４４ｍＬ）を加え室温で一晩撹拌し、さらに、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１．７４ｍＬ）を加え３時間半撹拌した。１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９９．４ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ）　収率：２８％
MS (ESI) m/z 514 [M+H]+
実施例６５　(2S,5R)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-5-(メトキシメチル)ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例６４化合物（６５．４ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（４０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３時間撹拌した。さらにヨウ化メチル（４０μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した後、水（３００μＬ）、メタノール（３００μＬ）を入れ３０分撹拌した。１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４５．９ｍｇ（０．０８７０ｍｍｏｌ）　収率：６９％
MS (ESI) m/z 528 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 6.93 (m, 10H), 5.33 - 5.04 (m, 2H), 4.54 - 4.21 (m, 2H), 3.39 - 2.89 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 1.69 (m, 4H).
実施例６６　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(イソオキサゾール-3-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(イソオキサゾール-3-イルメチル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　イソオキサゾール－３－イルメタンアミン　塩酸塩（７１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え室温で撹拌した。－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（７８μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 615 [M+H]+
工程２　実施例６６化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６６．３ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）　収率：６３％
MS (ESI) m/z 525 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 - 6.87 (m, 10H), 6.71 - 6.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.81 - 4.53 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例６７　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(2-メチルオキサゾール-4-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(2-メチルオキサゾール-4-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　グリシンエチルエステル　塩酸塩（２０９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合液に溶解し、２－メチルオキサゾール－４－カルバルデヒド（１６７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸を少量加えて、５０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５４ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去後、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、中間体２－Ｂ（１０１ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、工程１の目的化合物を得た。
収量：２５．３ｍｇ（０．０４４７ｍｍｏｌ）　収率：１８％
MS (ESI) m/z 567 [M+H]+
工程２　実施例６７化合物の合成
　工程１で得られた化合物（２５．７ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１５．７ｍｇ（０．０２９８ｍｍｏｌ）　収率：６４％
MS (ESI) m/z 539 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (brs, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.71 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 5.29 - 5.12 (m, 2H), 4.55 - 4.24 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 6H). 
実施例６８　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成
　グリシンエチルエステル　塩酸塩（６８．５ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した５－（クロロメチル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（６５．０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら１６時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで工程１の粗生成物を得た。
収量：１２２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　工程１で得られた粗生成物（６１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、中間体２－Ｂ（８１．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧除去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．５Ｎ　塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去することで、工程２の粗生成物を得た。
収量：１２１ｍｇ
MS (ESI) m/z 568 [M+H]+
工程３　実施例６８化合物の合成
　工程２で得られた粗生成物（１２１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８４．５ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）　収率：７９％（工程１から）
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (brs, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.97 - 4.74 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 3H).
実施例６９　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチルアミノ]酢酸エチルの合成
　グリシンエチルエステル　塩酸塩（１０５ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した３－（クロロメチル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（１００ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１３ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで工程１の粗生成物を得た。
収量：２７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 200 [M+H]+
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]アミノ]酢酸エチルの合成
　中間体２－Ｂ（８１．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、工程１で得られた粗生成物（９０．６ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（０．０４４０ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧除去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．５Ｎ　塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧除去することで、工程２の粗生成物を得た。
収量：１２１ｍｇ
MS (ESI) m/z 568 [M+H]+
工程３　実施例６９化合物の合成
　工程２で得られた粗生成物（１２１ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７８．７ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）　収率：７３％（工程２から）
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.3 - 12.7 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.24 - 5.16 (m, 2H), 4.84 - 4.51 (m, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.39 (s, 3H).
実施例７０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
　１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）を０℃に冷却し、５０％　水酸化ナトリウム水溶液（１．２７ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．８８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を加え６０℃で一晩撹拌した。さらに室温で２日間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た。
収量：３２４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）　収率：９％
工程２　2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタンアミン　トリフルオロ酢酸塩の合成
　工程１で得られた化合物（３２４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３．７ｍＬ）に、ヒドラジン　一水和物（１９４μＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１時間撹拌した。エタノール（３．７ｍＬ）を入れ７０℃で１時間撹拌した後、室温に戻しエタノールを用いて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：８２．８ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）　収率：２７％
工程３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　工程２で得られた化合物（８２．８ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２６ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（５７μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（８１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）　収率：２３％
MS (ESI) m/z 629 [M+H]+
工程４　実施例７０化合物の合成
　工程３で得られた化合物を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．０７４ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：７．８ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）　収率：３１％
MS (ESI) m/z 539 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 59.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 7.58 - 6.92 (m, 10H), 5.16 (s, 2H), 4.54 - 4.27 (m, 2H), 4.17 - 3.60 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
実施例７１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(チアゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(チアゾール-4-イルメチル)アミノ]酢酸エチルの合成
　チアゾール－４－イルメタンアミン　塩酸塩（１００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２２９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（７３μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別し、減圧下濃縮して得られた残渣の半分をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（６１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）および中間体２－Ｂ（６１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 569 [M+H]+
工程２　実施例７１化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．１３９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和した後、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９．４ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）　収率：１２％
MS (ESI) m/z 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 7.71 - 7.20 (m, 9H), 7.14 - 7.00 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 2H), 4.86 - 4.55 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
実施例７２　(2S)-5-(シアノメチル)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
　中間体２－Ｂ（１５５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、（２Ｓ，５Ｓ）－５－（シアノメチル）ピロリジン－２－カルボン酸　エチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。２Ｎ　塩酸にて中性にした後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣に４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液を０℃下加え、同温下２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３５ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）　収率：１９％
MS (ESI) m/z 523 [M+H]+
実施例７３　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
　（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル)メタンアミン（１７０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えて－１０℃に冷却した後、アセトニトリル（３ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．２５９ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。
収量：３７２ｍｇ
MS (ESI) m/z 262 [M+H]+
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　工程１の粗生成物（１２４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、中間体２－Ｂ（９４．８ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を減圧除去後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：５４．６ｍｇ（０．１０３３ｍｍｏｌ）　収率：４３％
MS (ESI) m/z 630 [M+H]+ 
工程３　実施例７３化合物の合成
　工程２で得られた化合物（５４．６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：４２．３ｍｇ（０．０７９９ｍｍｏｌ）　収率：７８％
MS (ESI) m/z 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.24 (m, 8H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.97 - 4.64 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 3H).
実施例７４　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチルスルファニル-フェニル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メチル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メチルアミノ]酢酸ベンジルの合成
　１－メチルイミダゾール－４－イルメタンアミン（２５０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（４６６ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．３９０ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を滴下して、徐々に室温に戻しながら１４時間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。
収量：３５０ｍｇ
MS (ESI) m/z 260 [M+H]+ 
工程１　実施例７４化合物の合成
　中間体２－Ｂ（７５．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解した。その溶液に、工程１で得られた化合物（９６．５ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をＯＤＳを実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２６．７ｍｇ（０．０４９７ｍｍｏｌ）　収率：３０％
MS (ESI) m/z 538 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 - 8.62 (m, 1H), 7.77 - 7.30 (m, 9H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.30 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.53 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 2.46 (s, 3H).
実施例７５　2-[2-シアノエチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
　中間体１－Ｂ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－シアノエチル）グリシン（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２８ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）　収率：４５％
MS (ESI) m/z 491 [M+H]+
実施例７６　(2S,5S) or (2S, 5R)-5-カルバモイル-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例４の工程にて異性体として表題化合物を取得した。
収量：４．４０ｍｇ（０．００８４５ｍｍｏｌ）　収率：６．８％
MS (ESI) m/z 521 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.5 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.62 - 4.20 (m, 2H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 2H).
実施例７７　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]酢酸
工程１　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(3-メチルスルホニルプロピル)アミノ]酢酸エチルの合成
　３－メチルスルホニルプロパン－１－アミン（１８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え－１０℃～－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸エチル（１１１μＬ，１．００ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間半撹拌した。室温に戻し５時間半撹拌した後、不溶物を濾別した。減圧下濃縮して得られた残渣の半分をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物を無精製で得た。
MS (ESI) m/z 586 [M+H]+ 
工程２　実施例７７化合物の合成
　工程１で得られた化合物を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を１Ｎ　トリフルオロ酢酸水溶液で中和後、減圧下留去し、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：６５．２ｍｇ（０．０１１７ｍｍｏｌ）　収率：５８％
MS (ESI) m/z 558 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.38 (m, 4H), 7.40 - 7.07 (m, 4H), 5.35 - 5.12 (m, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.62 - 2.79 (m, 7H), 2.11 - 1.81 (m, 2H).
実施例７８　(2S,3S)-1-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-3-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸
　実施例２の工程１で得られた（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－［［４－（４，５－ジフルオロベンゾフラン－7－イル）フェノキシ］メチル］ベンゾイル］－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸メチル（８２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル（４５μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４５μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え１時間半撹拌し、反応液に水を加えた。得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２３．９ｍｇ（０．０４７１ｍｍｏｌ）　収率：２９％
MS (ESI) m/z 508 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.43 (m, 5H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.48 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 2H), 3.36 - 3.20 (m, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 2H).
実施例７９　2-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(3-アミノ-3-オキソ-プロピル)-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
　３－アミノプロパンアミド（６２．３ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下して一晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。
MS (ESI) m/z 237 [M+H]+
　得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ　塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮することで、粗生成物を得た。
収量：２００ｍｇ
MS (ESI) m/z 599 [M+H]+
工程２　実施例７９化合物の合成
　工程１で得られた粗生成物にＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：９２．０ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ）　収率：７２％（工程１含む）
MS (ESI) m/z 509 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.12 (m, 9H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 4.19 - 3.93 (m, 2H), 3.64 - 3.40 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H)
実施例８０　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-[(1S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル]アミノ]酢酸
　Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－アラニノール（２５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、酸化銀（６６０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．８９０ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、酢酸エチルで希釈した後、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られた残渣のうち半分をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（１９８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃下、２－ブロモ酢酸ベンジル（０．１１２ｍｌ，０．７１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に、ＴＨＦ(５ｍＬ)、中間体１－Ｂ（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３７ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）　収率：１０％
MS (ESI) m/z 510 [M+H]+
実施例８１　2-[(1-アセチル-4-ピペリジル)メチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸
工程１　2-[(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)メチル-[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]アミノ]酢酸の合成
　１－Ｎ－ＢＯＣ－４－（アミノメチル）ピペリジン（５５０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解後、炭酸カリウム（３５４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃下、２－ブロモ酢酸ベンジル（０．４００ｍ，、２．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。同温下、１時間撹拌後、室温に戻して一晩撹拌した。不溶物を濾別した後、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣の半分に、ＴＨＦ（５ｍＬ）、中間体１－Ｂ（３００ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌後、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を加え一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ　塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：２１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）　収率：２５％
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(4-ピペリジルメチル)アミノ]酢酸の合成
　工程１で得られた化合物（２１０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を０℃下、４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、同温下１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１８５ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）　収率：８７％
工程３　実施例８１化合物の合成
　工程２で得られた化合物（１８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）、アセチルクロライド（３．４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：１１ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）　収率：４５％
MS (ESI) m/z 577 [M+H]+
実施例８２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]酢酸
工程１　2-[(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　３－アミノピロリジン－２－オン（５０．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を加えて－１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した２－ブロモ酢酸ベンジル（０．０８６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下して一晩間撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮することで残渣を得た。
MS (ESI) m/z 249 [M+H]+
工程２　2-[[3-[[4-(4,5-ジフルオロベンゾフラン-7-イル)フェノキシ]メチル]ベンゾイル]-(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
　得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、氷冷下にてＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）および中間体１－Ｂ（１００ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を１Ｎ　塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下濃縮することで、粗生成物を得た。
収量：１９３ｍｇ
MS (ESI) m/z 611 [M+H]+
工程３　実施例８２化合物の合成
　工程１で得られた粗生成物にＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下１Ｎ　水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を中和後、有機溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を実施例１の工程２と同様に逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
収量：３０．８ｍｇ（０．０５９２ｍｍｏｌ）　収率：２４％
MS (ESI) m/z 521 [M+H]+ 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.38 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.32 - 5.21 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.18 - 2.94 (m, 2H), 2.33 - 2.08 (m, 2H).
上記実施例で得られた化合物の構造式および物性値を表２－１～表２－１１に示す。
表２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
表２－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
表２－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
表２－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
表２－５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
表２－６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
表２－７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
表２－８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
表２－９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
表２－１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
表２－１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
試験例１　グリコーゲンシンターゼ活性測定
　ヒトＧＹＳ１発現プラスミド（ｐＣＤＮＡ３．１（＋）－ｈＧＹＳ１）は、次の方法で構築した。Ｈｕｍａｎ　ＭＴＣ　Ｐａｎｅｌ Ｉ（タカラバイオ、６３６７４２）のヒト骨格筋ｃＤＮＡをテンプレートとして用い、クローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣ、Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣ）を用いたＰＣＲ法で、ヒトＧＹＳ１遺伝子を増幅した。増幅したヒトＧＹＳ１配列をテンプレートとして用い、サブクローニングプライマー（Ｆｏｒｗａｒｄ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＣＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＴＧＣＣＴＴＴＡＡＡＣＣＧＣＡＣＴＴ、Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｐｒｉｍｅｒ：ＧＧＴＣＴＡＧＡＴＴＡＧＴＴＡＣＧＣＴＣＣＴＣＧＣＣＣＡＧ）を用いたＰＣＲ法により制限酵素配列を付加した後、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）(インビトロジェン、Ｖ７９０－２０)のＸｈｏ Ｉサイト、Ｘｂａ ＩサイトにヒトＧＹＳ１遺伝子を導入した。
　グリコーゲンシンターゼの調製は次の方法で行った。ヒト腎臓由来のＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、ディッシュ（サーモフィッシャーサイエンティフィック、１６８３８１）に播種し、一晩培養した後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８－１００）を用い、添付のマニュアルに準じてヒトＧＹＳ１発現ベクターのトランスフェクションを行った。３７℃、５％ＣＯ2条件下で２日間培養した後、リシスバッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ　ＥＤＴＡ、２ｍＭ　ＥＧＴＡ、１００ｍＭ　ＮａＦ、１ｍＭ　ＰＭＳＦ、1ｍＭ　ＤＴＴ、１ｘＣｏｍｐｌｅｔｅ(ロシュ、１８７３５８０)）に溶解し、ホモジェナイズした後、１６０００ｘｇ、４℃、１５分間の遠心分離を行い、沈殿画分にリシスバッファーを加えて再溶解したものをグリコーゲンシンターゼとして評価に用いた。
　グリコーゲンシンターゼの活性測定は次の方法で行った。ポリスチレン９６ウエルプレートに、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４０ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ2、各種濃度の被検化合物を含む９．２％ＤＭＳＯ、1０ｍＭのＧｌｕｃｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（シグマアルドリッチ、Ｇ７８７９）を含む溶液を１２μＬ／ウェル加えた。
　次に、３０ｍＭのグリシルグリシン（ｐＨ７．３）、４．３ｍｇ/ｍＬのグリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）、２１．６ｍＭのＵＤＰ－グルコース（シグマアルドリッチ、Ｕ４６２５）、２１．６ｍＭのホスホエノールピルビン酸（シグマアルドリッチ、Ｐ０５６４）および４．０５ｍＭのＮＡＤＨ（シグマアルドリッチ、Ｎ８１２９）を含む基質溶液を１８μＬ／ウェル加えた。
　さらに、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２７ｍＭのＤＴＴ（ナカライテスク、１４１２８－０４）、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１７ｍｇ/ｍＬのグリコーゲンシンターゼ、１．５μＬのピルベートキナーゼ／ラクテートデヒドロゲナーゼ溶液（シグマアルドリッチ、Ｐ０２９４）を含む酵素溶液を１８μＬ／ウェル加え、反応溶液とした。反応溶液をインキュベート（実施例１～６１、６７～８２は３７℃２５分間、実施例６２～６６は３７℃２０分間）した後、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ　Ｐｌｕｓ（バイオラッドラボラトリーズ）を用いて３４０ｎｍの吸光度を測定した。
　被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度から、化合物およびＤＭＳＯを含む反応溶液の３４０ｎｍの吸光度を引くことによって、吸光度変化（ΔＡ３４０）を算出した。ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で１０μＭ含む反応溶液のΔＡ３４０を１００％とし、被検化合物の各種濃度における相対活性（％）を算出した。５０％の相対活性の上昇を起こす化合物濃度をＥＣ50とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。結果を表３－１、３－２および３－３に示す。
表３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
表３－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　表３－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
試験例２　ＰＰＡＲ－α活性測定
　ＰＰＡＲ－αの活性測定は、既報（ＴＨＥ　ＪＯＵＮＡＬ　ＯＦ　ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　Ｖｏｌ．２７０，Ｎｏ．２２，：１２９５３-１２９５６,１９９５）に準じて行った。
　ＰＰＡＲ－αの活性測定に用いたプラスミドは次のように構築した。ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ５－ＴＫ－Ｌｕｃ）は、ｐＴＡＬ－Ｌｕｃ(タカラバイオ、６２５２－１)のチミジンキナーゼプロモーター上流に、酵母のＧＡＬ４結合配列が５個タンデムに連結した配列を導入したものを用いた。ＰＰＡＲ－α受容体発現プラスミド（ｈＧＲ－ＧＡＬ４－ｈＰＰＡＲα）は、ｐＥｘｃｈａｎｇｅ－１　Ｃｏｒｅ　Ｖｅｃｔｏｒ（インビトロジェン、２１１１７６)のＮｏｔ ＩサイトとＳａｌ ＩサイトにヒトＧＲのＮ末領域（１－７６ａａ)、酵母のＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域（１－１４７ａａ）及びＰＰＡＲαのリガンド結合領域（１６７－４６８ａａ）を導入したものを用いた。
　レポーターアッセイはアフリカミドリザル腎由来のＣＶ－１細胞を用いて、次の方法で行った。ＣＶ－１細胞を、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５８７４）培地を用い、２×１０4細胞／ウェルとなるように９６ウエルプレート（サーモフィッシャーサイエンティフィック、４９３８）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件下で２時間培養した後、プラスミドのトランスフェクションを行った。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ　ＬＴＸ（インビトロジェン、１５３３８－１００）を用い、添付のマニュアルに準じて行った。プラスミド溶液は、ルシフェラーゼ発現プラスミドおよびＰＰＡＲ－α受容体発現プラスミドの混合溶液をＯＰＴＩ－ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン、１１０５８－０２１）に添加して調製した。トランスフェクションを行った後、被検化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で１８～２０時間培養した。培養終了後に、Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ(プロメガ、Ｅ２６２０)を用い、Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓｏｒ　ＪＮＲ（ＡＴＴＯ）によりルシフェラーゼ活性を測定した。
　被検化合物のＰＰＡＲ－α誘導倍率は次の方法で算出した。被検化合物の３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性の中の最大値をＡ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４の化合物の１００μＭにおけるＰＰＡＲ－α活性をＢとしたときの、１００（Ａ／Ｂ）をＰＰＡＲ－α相対誘導倍率（％）とした。結果を表４－１、４－２および４－３に示す。
表４－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
表４－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
表４－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
試験例３　Ｌ６グリコーゲン蓄積評価
　骨格筋細胞におけるグリコーゲン蓄積活性評価は、既報（ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ　ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｖｏｌ．２６１，：１５９－１６３,１９９８）に準じ、次の方法で行った。ラット骨格筋由来Ｌ６筋芽細胞（ＡＴＣＣ）を、増殖培地（１０％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地（ナカライテスク、２１４４４－０５））を用いて４ｘ１０4細胞／１００μＬ／ウェルの条件で９６ウエルコラーゲンコートプレート（ＩＷＡＫＩ、４８６０－０１０）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2条件下で一晩培養した後、分化培地（２％ＦＢＳを含むα‐ＭＥＭ培地）に置換し、３日間培養することにより筋管細胞への分化を行った。評価当日に、グルコース飢餓培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、１１９６６））に置換して４時間培養した後、最終評価濃度の２倍濃度の被検化合物および０．６％のＤＭＳＯを含むアッセイ培地（０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ培地（ナカライテスク、０８４５６－６５））１５μＬ／ウェルに置換し、さらにＤ－［Ｕ－Ｃ１４］グルコース（パーキンエルマー、ＮＥＣ０４２Ｖ）を１．９μＬ／ウェル含むアッセイ培地を１５μＬ／ウェル添加して、最終ボリューム３０μＬ／ウェルとした後、３７℃、５％ＣＯ2条件下で３時間のインキュベーションを行った。インキュベーション後に培地をアスピレータにより吸引除去し、ＰＢＳを用いて２００μＬ／ウェル、２回の洗浄を行った後、１Ｎ　ＮａＯＨを５０μＬ／ウェル添加し、６０℃、１０分間のインキュベーションにより細胞の溶解を行った。溶解した細胞を室温に戻した後、予め１００％エタノールを１００μＬ／ウェル添加したＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ（ミリポア、ＭＳＦＣＮ６Ｂ)に、全溶解細胞および１０ｍｇ／ｍｇ　グリコーゲン（シグマアルドリッチ、Ｇ８８７６）５μＬ／ウェルを添加し、４℃、２０分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後にＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ　Ｖａｃｕｕｍ　Ｍａｎｉｆｏｌｄ（ミリポア）による吸引を行い、６６％エタノールで２００μＬ／ウェル、２回の洗浄を行った。乾燥によりフィルターに残存するエタノールを完全に除去した後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（パーキンエルマー）を５０μＬ／ウェル添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（パーキンエルマー）により［１４Ｃ］グリコーゲン量を測定した。
　被検化合物の活性の算出は次の方法で行った。化合物を含まずＤＭＳＯのみを含むウェルの測定値（ｃｐｍ）をＡ、化合物およびＤＭＳＯを含むウェルの測定値をＢ、ＷＯ／２０１１／０５８１５４実施例１化合物を最終濃度で３０μＭ含むウェルの測定値をＣとしたときの、１００×（Ｂ－Ａ）／（Ｃ－Ａ）として相対活性（％）を算出した。５０％の活性上昇を起こす化合物濃度をＥＣ50とし、ＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）により算出した。
表５－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043

Claims (10)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
    　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、Ａｒ1は、以下の（II）又は（III）のいずれかの環で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
       (II)                   (III)
    　これらの環は１又は複数の置換基を有していてもよく、該置換基は、アセトアミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基、シアノアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシ基及びハロゲノアルコキシ基よりなる群から選択され； 
    　Ｒ2は、アルキル基を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表し、
    　Ｒ1は、以下の（IV）又は（Ｖ）のいずれかの置換基で表される。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ｒ4は、シアノアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、モノアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、アミノスルホニルアルキル基、モノアルキルアミノスルホニルアルキル基、ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノシクロアルキル基、モノアルキルアミノシクロアルキル基、ジアルキルアミノシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、モノアルコキシアミノアルキル基、アルコキシアルキレンオキシアルキル基、アルキルカルボニルアミノアルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基もしくは－Ｌ1－Ｂ（式中、Ｌ1は、結合又はアルキレン基を表し、Ｂは置換基を有していてもよく、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１つ有する５員又は６員の複素環基を表す。）で表される基のいずれかの置換基で表わされ、
    　Ｒ5は、－Ｌ2－Ｒ6（式中、Ｌ2は、結合又はアルキレン基を表し、Ｒ6は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミド基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アミノカルボニル基、モノアルキルアミノカルボニル基又はジアルキルアミノカルボニル基を表す。）で表される。）
  2. 　一般式（Ｉ）中、Ｒ4の－Ｌ1－Ｂで表されるＢが、下記のいずれかの基である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ7は、水素原子、アルキル基又はアルキルカルボニル基を表し、Ｒ8～Ｒ15は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。）
  3. 　Ｒ1が、以下の（IV）、（Ｖ－Ｉ）及び（Ｖ－II）のいずれかの置換基で表されている請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    　Ｒ4は、シアノアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、モノアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、アミノアルキル基、モノアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基もしくは以下の（VI－Ｉ）、（VII－Ｉ）及び（ＸＩ－Ｉ）のいずれかの置換基で表わされ、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      （VI－Ｉ）　　（VII－Ｉ）　　　（ＸＩ－Ｉ）
    　（式中、Ｒ7は、水素原子又はアルキル基を表す。）
    　Ｒ16及びＲ17は同じでも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル基で表され、場合によっては、Ｒ16とＲ17が一緒になって環を形成してもよく、
    　Ｌ2は、結合又はアルキレン基を表す。）
  4. 　一般式（Ｉ）中、Ａｒ1が２又は３の置換基を有し、それらがハロゲン原子である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 　一般式（Ｉ）の環（II）又は環（III）中、Ｒ2がメチル基で、Ｒ3が水素原子又はメチル基を表す請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 　一般式（Ｉ）の式（V-I）中、Ｌ2が結合又は炭素数１～５のアルキレン基を表す請求項３～５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 　一般式（Ｉ）の置換基（V-I）及び（VI-I）中、Ｒ16、Ｒ17及びＲ7が水素原子又はメチル基を表す請求項３～６のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  9. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病治療用医薬組成物。
  10. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するグリコーゲンシンターゼ活性化剤。
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