SA08290669B1 - مركب أوكسا دايازوليدين دايون - Google Patents

مركب أوكسا دايازوليدين دايون Download PDF

Info

Publication number
SA08290669B1
SA08290669B1 SA8290669A SA08290669A SA08290669B1 SA 08290669 B1 SA08290669 B1 SA 08290669B1 SA 8290669 A SA8290669 A SA 8290669A SA 08290669 A SA08290669 A SA 08290669A SA 08290669 B1 SA08290669 B1 SA 08290669B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
oxadiazolidine
dione
benzyl
trimethylbiphenyl
compound
Prior art date
Application number
SA8290669A
Other languages
English (en)
Inventor
كنجي نيجورو
توشيو كوروساكي
شيجيرو يوشيدا
فوميوشي ايواساكي
تاكاتوشي سوجا
كازويوكي تسوشييا
كي اوهنوكي
كازويوكي كوراموتو
Original Assignee
استيلاس فارما انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استيلاس فارما انك filed Critical استيلاس فارما انك
Publication of SA08290669B1 publication Critical patent/SA08290669B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بعامل صيدلاني له تأثير مساعد لمستقبل GPR40 receptor، وبشكل محدد مركب مفيد كمثير لإفراز insulin secretagogue أو عامل للوقاية agent preventing من و/أو علاج مرض السكر diabetes mellitus. قام المخترعون الحاليون باختبار مركب له تأثير مساعد مستقبل GPR40 receptor، وإثبات أن مركب oxadiazolidinedione والذي يكون به استبدال بمجموعة مثل مجموعة benzyl، وغيرها، مرتبطة بمجموعة استبدال مثل مجموعة phenyl، وغيرها، خلال رابط عند الموضع 2 بحلقة oxadiazolidinedione، أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك يتميز بتأثير مساعد لمستقبل GPR40 receptor ممتاز، وبالتالي يكتمل الاختراع. لمركب الـ oxadiazolidinedione تأثير ممتاز كمثير لإفراز insulin وتأثير مضاد لزيادة السكر في الدم anti-hyperglycemic، وبالتالي يمكن استخدام المركب المذكور كعامل مثير لإفراز insulin أو عامل للوقاية من و/أو علاج مرض السكر diabetes mellitus.

Description

- © مركب أوكسا دايازوليدين دايون ‎Oxadiazolidinedione Compound‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎oxadiazolidinedione‏ مفيد كعامل صيدلاني؛ بشكل محدد كعامل مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ أو عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج مرض السكر ‎.diabetes mellitus‏ © مرض السكر هو مرض سمته الرئيسية زيادة السكر في ‎JS hyperglycemia pall‏ _مزمن؛ ويحدث نتيجة للنقص المطلق ‎absolute deficiency‏ أو النسبي ‎relative‏ لتأثير ‎insulin‏ يصنف مرض السكر بشكل تقريبي إلى نوعين طبقاً لتشخيصه في الممارسة الإكلينيكية ‎clinical‏ ‎Lea «practice‏ مرض السكر المعتمد على ‎insulin-dependent diabetes mellitus‏ (مرض السكر من النوع 0( ومرض السكر غير المعتمد على ‎non-insulin-dependent diabetes mellitus‏ )»_ = ‎Ye‏ السكر من النوع ؟). في مرض السكر غير المعتمد على؛ يعتبر نقص إفراز ‎LOA (insulin‏ البنكرياس ‎of pancreas‏ 15!©©-0 أحد مسببات المرض الرئيسية؛ وبشكل محدد؛ تحدث زيادة سكر الدم عقب تناول الطعام والتي يتسبب فيها نقص إفراز ‎insulin‏ والذي يتم اكتشافه في المراحل الأخيرة. أخيراً؛ تم عن طريق تجارب إكلينيكية ‎clinical trial‏ على نطاق واسع إثبات أن التخلص من ‎Ve‏ زيادة ‎Sul‏ في الدم بعد تناول الطعام يعتبر من الأمور الهامة في الوقاية من بدء وتقدم مضاعفات مرض السكر ‎diabetic complications‏ بالإضافة إلى ذلك ورد أن التصلب العصيدي ‎arteriosclerosis‏ يحدث فقط في مرحلة زيادة السكر بعد تناول الطعام وأن فترة زيادة
اس السكر في الدم ‎hyperglycemia‏ بشكل بسيط بعد تناول الطعام تزيد من حالات الوفاة من الأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ أو ما شابه ذلك. يوضح ذلك أن زيادة السكر في الدم عقب تناول الطعام يعتبر عامل مخاطرة مستقل ‎independent risk factor‏ يتسبب في الوفاة القلبية ‎cardiac death‏ حتى ولو كان بسيطاً. طبقاً لما تم اكتشافه كما تم وصف ذلك ‎lle‏ ‏تم إدراك الحاجة إلى علاج صيدلاني لزيادة السكر في الدم عقب الأكل. في الوقت الحاضر؛ تعتبر عقاقير ‎sulfonylurea (SU)‏ هي العامل الرئيسي المستخدم لإثارة إفراز ‎dinsulin‏ ولكن من المعروف أن العقار يحتمل أن يتسبب في نقص ‎Su‏ الدم ‎hypoglycemia‏ ‏وإعطاؤه بشكل مزمن يؤدي إلى فشل ثانوي نتيجة لإعياء البنكرياس ‎‘pancreatic exhaustion‏ علاوة على ذلك؛ يكون ل 80 تأثير جيد في التحكم في سكر الدم بين الوجبات؛ ولكن يصعب ‎0٠‏ منع زيادة سكر الدم بعد تناول الطعام. ورد أن 0 عبارة عن مستقبل مقرن ببروتين ‎protein-coupled receptor‏ © والذي يعبر عنه بشكل كبير في خلايا 08 في البنكرياس ‎pancreas‏ ويحدد كمستقبل حمض دهني ‎fatty acid‏ ‎receptor‏ ويصاحب بتاثير مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ لحمض دهني ‎did) fatty acid‏ ‎-١‏ ليست براءة اختراع). ‎Vo‏ طبقاً لذلك؛ يتوقع أن يصحح مساعد مستقبل 651840 ‎Alls‏ زيادة السكر في الدم عقب تناول الطعام على أساس التأثير المثير لإفراز«801؛ وبالتالي يكون مفيداً كعامل للوقاية ‎agent‏ ‏28 من و/أو علاج مرض السكر المعتمد على ‎insulin‏ (مرض السكر من النوع 1 ومرض السكر غير المعتمد على ‎insulin‏ (مرض السكر من النوع ") والحد الفاصل بينهما ‎pic)‏ تحمل الجلوكوز ‎[glucose tolerance‏ سكر الدم الصائم ‎(fasting blood glucose‏ ‎YVYY‏
— $ — في وثيقة البراءة ‎٠‏ ورد أن مركب الصيغة ‎(A)‏ المحتوية على نطاق واسع من المركبات؛ له تأثير منظم لمستقبل ‎«GPR40 receptor‏ وهو مفيد كمثير لإفراز ‎insulin‏ أو عامل للوقاية من و/أو علاج مرض السكر ‎diabetes mellitus‏ بيد أنه لا يوجد كشف محدد عن مركبات لها بنية ‎-oxadiazolidinedione‏ ‎dial] ٠‏ الكيميائية ‎]١‏ ض ‎X‏ ‏2.0 2 (في الصيغة؛ تمثل الحلقة ‎P‏ حلقة عطرية ‎aromatic ring‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدالات؛ وتمثل الحلقة ‎Q‏ حلقة عطرية والتي يمكن أن يكون بها استبدالات بخلاف ما يلي: [الصيغة الكيميائية ؟] 0 ‎Ye.‏ ‏كر و كل على حدة تمثل مباعد؛ء و [الصيغة الكيميائية 7[ تمثل مجموعة قادرة على إطلاق ‎(cation‏ ‎٠‏ في وثيقة البراءة ‎oY‏ ورد أن مركب له الصيغة ‎(B)‏ له تاثير منظم لمستقبل 018040؛ ومفيد كمثير ‎insulin Jl j5Y‏ أو كعامل للوقاية ‎Oe agent preventing‏ و/أو علاج مرض السكر. ‎Yvyy‏
اج - [الصيغة الكيميائية ؛] 1 ‎R E fs 3‏ ‎RY no (B)‏ 0 ِ ‎R‏ 3 ‎R R‏ ‎R® R'D‏ (بالنسبة للرموز في الصيغة؛ برجاء مراجعة النشرة) في وثيقة البراءة ‎oF‏ ورد أن مركب له الصيغة (©) له تاثير منظم لمستقبل 0610040؛ ومفيد ‎iS ©‏ لإفراز ‎insulin secretagogue‏ أو كعامل للوقاية ‎preventing‏ 88601 من و/أو علاج مرض السكر ‎-diabetes mellitus‏ [الصيغة الكيميائية 0[ “8 ل, عماجلا ‎R‏ ‏10 4 (بالنسبة للرموز في الصيغة؛ برجاء مراجعة النشرة) .
‎٠‏ في وثيقة البراءة ‎of‏ ورد أن مركب ‎oxadiazolidinedione‏ له الصيغة 2 يتميز بتأثير تثبيطي لمثبط منشط مولد البلادزمين ‎«plasminogen-activator inhibitor (PAI)-1‏ ويكون مفيداً في علاج الجلطة ‎(thrombus‏ التليف الشرياني ‎catrial fibrillation‏ فقر الدم ‎ischemia‏ بسبب عضلة القلب ‎myocardial‏ مرض السكر أو ما شابه ذلك.
[الصيغة الكيميائية 7[ ‎R'‏ ‏مذ ‎(D)‏ وص ام ‎NY 0‏ ‎X‏ ‏(في الصيغة ‎X‏ تمثل: [الصيغة الكيميائية ‎[V‏ ‎R 14‏ ‎R16 R' ©) R™ ie‏ 9 7 ‎W 11 0 0 R'‏ قم 12 { ‎R‏ ‎R R™ r™ | R'® R'S‏ ‎N !‏ 5 ‎R Rr 180 "1 or R' RS °‏ بالنسبة للرموز الأخرى؛ برجاء الرجوع إلى النشرة) في وثيقة البراءة 0« ورد أن مركب له الصيغة ‎(B)‏ له اثنتان من بنى ‎oxadiazolidinedione‏ ‏يتميز بتأثير مقوي لإفراز 205010 ويكون مفيداً في علاج مرض السكر ‎mellitus‏ 01806165. [الصيغة الكيميائية ‎[A‏ ‏0 0 ‎HN A NH E Ye‏ ‎J NCH; L CH;—N 0 (EB)‏ 0 "0 © 07 (بالنسبة للرموز في الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة) في وثيقة البراءة 7؛ ورد أن مركب ‎oxadiazolidinedione‏ له الصيغة ‎(F)‏ يتميز بنشاط مقلل للسكر في ‎hypoglycemic pall‏ ومقلل للدهون في الدم ‎hypolipidemic‏ ويكون مفيدا في علاج مرض السكر.
— ا - [الصيغة الكيميائية 4[ ‎RZ‏ 1 ‎١‏ 0 ‎CH Ny | A | _‏ ل0) 6( م ‎CH—C—C=0 F)‏ 0 ‎O. _NH‏ 1 0 (بالنسبة لرموز الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة) في وثيقة البراءة ‎oY‏ ورد أن مركب ‎oxadiazolidinedione‏ له الصيغة ‎(G)‏ يتميز بتأثير مخفض © لسكر الدم ‎shypoglycemic‏ ويكون مفيداً في علاج مرض السكر ‎mellitus‏ 01806165. [الصيغة الكيميائية ‎]٠١‏ ‎R 0‏ ل ‎N N‏ حل ‎H‏ ب 1 ارج 0 ال : ‎RZ‏ ‏©( © (بالنسبة لرموز الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة) في وثيقة البراءة ‎oA‏ ورد أن مركب له الصيغة ‎(H)‏ يتميز بتأثير مخفض لسكر الدم؛ ويكون ‎٠‏ -_ مفيداً في علاج مرض السكر. [الصيغة الكيميائية ‎]١١‏ ‏هم *ج 1 ‎A 0‏ ليا 2 م ‎T—(CH,), —O0—Ar‏ رك ‎LM‏ ا ‎R \ —~(‏ ‎R‏ ‎(H)‏ ©
‎A —_‏ —_ (بالنسبة لرموز الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة) في وثيقة البراءة 9؛ ورد أن مركب ‎oxadiazolidinedione‏ له الصيغة ‎(J)‏ يتميز بتأثير مخفض لسكر الدم ‎hypoglycemic‏ ويكون مفيداً في علاج مرض السكر ‎«diabetes mellitus‏ [الصيغة الكيميائية ‎[VY‏ ‏ل ‎A—N NH ©‏ )0 8 و* 0 ‎RY RY‏ ب ‎etc.‏ حلب ‎oO‏ ‎B ,‏ ا 0 1 <= ) 1 ‎R‏ ( ‎X 2‏ ‎R B:‏ (في الصيغة؛ ‎X‏ تشير إلى ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulfur‏ وبالنسبة للرموز الأخرى؛ برجاء الرجوع إلى النشرة). ‎٠‏ في وثيقة ‎٠ sel all‏ ورد أن مركب له الصيغة ‎(K)‏ يكون مفيدا في علاج زيادة سكر الدم ‎hyperglycemia‏ وزيادة دهون الدم ‎hyperlipidemia‏ والسمنة ‎obesity‏ أو ما شابه ذلك. [الصيغة الكيمائية ‎[VF‏ ‏حم ‎RY‏ ‎N‏ 8 ‎(CH,)—B 0‏ م ‎wR‏ ‏تن أ 00 0 ‎Yvyy‏
(في الصيغة؛ م تشير إلى ذرة ‎oxygen‏ أو ذرة كبريت ‎sulfur‏ وبالنسبة للرموز الأخرى؛ برجاء الرجوع إلى النشرة). في الوثيقة ؟" غير براءة الاختراع؛ ورد أن مركب ‎oxadiazolidinedione‏ له الصيغة (1) يتميز بتاثير مخفض للسكر في الدم ‎hypoglycemic‏ ويكون مفيدا في علاج مرض السكر. © [الصيغة الكيميائية ‎[VE‏ ‏0 ً ‎N‏ ‎NH‏ ‎oy po a‏ ‎Nr 2 ~0 O—(‏ ‎-Y 0‏ 2 لاحلا ‎R L)‏ (في الصيغة؛ 7 تعني 0 8 أو 8؛ 7 تعني © أو 8؛ و« تعني ‎YY‏ بالنسبة للرموز الأخرى؛ برجاء الرجوع إلى النشرة). في وثيقة البراءة ‎١‏ ورد أن مركب له الصيغة ‎(M)‏ يتميز بتأثير منظم لمستقبل 071840 ‎receptor | ٠‏ ويكون مفيداً كمثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ أو عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج مرض السكر. [الصيغة الكيميائية ‎[Veo‏ ‏8 ‎_N X R’ a‏ 58 ‎Xa _—‏ ‎Y‏ ‎R' 5‏ ‎ar”‏ ‎R 0‏ ‎M)‏
- ١١. ‏(بالنسبة لرموز الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة)‎ ‏التي تم نشرها بعد تاريخ الأسبقية للطلب الحالي؛ ورد أن مركب له‎ ١١ ‏في وثيقة البراءة‎ insulin ‏ويكون مفيداً كمثير لإفراز‎ «GPRAO receptor ‏يتميز بتأثير منظم لمستقبل‎ (N) ‏الصيغة‎ ‏أو عامل للوقاية من و/أو علاج مرض السكر.‎ ]١١ ‏[الصيغة الكيميائية‎ © 2 R" © (R hn 4 ‏ان‎ ‎Taree] ‏ام‎ ‎R® 3 ~( 2 ‏عم‎ 0
MN) ‏(بالنسبة لرموز الصيغة؛ برجاء الرجوع إلى النشرة)‎ ]١ ‏[الوثيقة غير البراءة‎ "Nature", (Britain), 2003, Vol. 422, p. 173-176. [Y ‏[لوثيقة غير البراءة‎ Ve "European Journal of Medicinal Chemistry", (France), 2001, Vol. 36, p. 31-42. ١ ¢/ 7 ‏الدولي رقم‎ Jha) ‏نشرة‎ ]١ ‏[وثيقة البراءة‎ .٠٠08/0577/74 ‏[وثيقة البراءة ؟] نشرة الطلب الدولي رقم‎ .٠٠٠١8/. 5797706 ‏[وثيقة البراءة “] نشرة الطلب الدولي رقم‎ .٠٠٠١8/:0 Yaar ‏[وثيقة البراءة ؛] نشرة الطلب الدولي رقم‎ ٠
AYE EA ‏[وثيقة البراءة 5] نشرة الطلب الدولي رقم‎
— \ \ _— [وثيقة البراءة 3[ طلب البراءة الياباني ‎-7٠٠-7171176‏ أ. [وثيقة البراءة ‎[Vv‏ نشرة الطلب الدولي رقم 1 ‎Jal‏ 3 [وثيقة البراءة ‎[A‏ نشرة الطلب الدولي رقم ‎AVE AY‏ [وثيقة البراءة 4[ البراءة الأمريكية رقم 4807895 9. © [وثيقة البراءة ‎]٠١‏ طلب البراءة الياباني ‎HY =YALA‏ - أ. [وثيقة البراءة ‎[VY‏ نشرة الطلب الدولي رقم ‎.٠٠١٠١8/68711١8‏ ‏[وثيقة البراءة ‎[VY‏ نشرة الطلب الدولي رقم ‎.٠٠١ ٠7/177776‏ الوصف العام للاختراع: ٍِ المشكلة التي يقوم الاختراع بحلها : ‎٠‏ مطلوب توفير مركب مفيد كعامل صيدلاني له تأثير مساعد لمستقبل ‎«GPR40 receptor‏ وبشكل محدد ‎die‏ لإفراز ‎insulin secretagogue‏ أو عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج مرض السكر ‎-diabetes mellitus‏ وسيلة علاج المشكلة: قام المخترعون الحاليون باختبار مركب له ‎Lali‏ مساعد لمستقبل071840؛ وقد اكتشفوا أن مركب ‎oxadiazolidinedione VO‏ والذي يكون به استبدال ‎Jie de gene‏ مجموعة 1إ5802؛ وغيرهاء مرتبطة بمجمو ‎ic‏ استبدال ‎«phenyl ic gana Jie‏ وغيرها ‎٠‏ خلال رابط عند الموضع ل بحلقة ‎coxadiazolidinedione‏ يظهر تأثير مساعد لمستقبل 0721840 ممتاز. علاوة على ذلك اكتشفوا أن
مركبات ‎oxadiazolidinedione‏ لها تأثير ممتاز مثير لإفراز ‎insulin‏ وتخمد بقوة زيادة السكر في ‎hyperglycemia aul‏ بعد اختبار تحمل الجلوكوز ‎.glucose tolerance‏ وبالتالي قاموا بإكمال الاخترا ع ‎of‏ يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ إلى جانب تركيبة © صيدلانية تحتوي على مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً وسواغ ‎excipient‏ مقبول [الصيغة الكييمائية ‎.]٠١‏ ‎L° 7 | 0‏ 1 2 ان 2 ‎L‏ > 2ج ‎R' TA ~‏ )0 © ‎٠‏ 11 و1 تشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل ‎CH‏ أو ‎N‏ ‎Jue 1.2‏ 0 أو ‎NH‏ ‎R!‏ تمثل ‎—H‏ أو ‎(Cig alkyl‏ 2 تمثل مجموعة لها الصيغة (11) أو (111): [الصيغة الكيميائية ‎DA‏ ‎(R’) 3‏ ‎n R‏ ‎BL ( hh‏ ‎NT‏ سلج 4 ‎am Vo‏ “ 00 ا الم
دس ‎L*‏ تمثل ‎CH‏ أو ‎‘N‏ ‎A‏ و3 تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل -0- ‎Crs alkyl)‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة ‎(G'‏ ؛ ‎amino‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة 62؛ 11- أو 83- (بشرط أن واحدة على الأقل من م ‎By‏ تمثل مجموعة © بخلاف 1[- وتع-)؛ تع تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وتمثل ‎Cre alkyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎halogen chalogen 5 OH‏ أو: ‎¢-0-(C¢ alkyl)‏ ‎RY‏ تمثل ‎Cp alkyl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة ‎(G'‏ : ‎٠‏ #7 تمثل ١أو‏ ؟؛ المجموعة !0 تمثل المجموعة المكونة من : ‎-NH,, -NHCOR?, -NHCO-(cycloalkyl), -NHCO-(aryl), -NHSO,R?, 1.3-‏ 1110055 ‎dioxolan-4-yl.‏ ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من : ‎alkyl, -OH, -OCOR?, -OR?, -CO,R?, -CO,H, -CONHR? and -CON(R%),. Vo‏ من المجموعة ‎G2‏ تمثل المجموعة المكونة من ‎COR?‏ و85-؛ و ‎RE‏ تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وتمثل ‎Cog alkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من 011- و ‎alkyl)‏ م,000-0-. سيتم تطبيق نفس الشيء هنا فيما بعد). لا
يتعلق الاختراع الحالي بمساعد مستقبل ‎GPR40 receptor‏ أي مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ والذي يشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية للوقاية من و/أرو علاج مرض السكر ‎diabetes mellitus‏ والتي تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياًء أي عامل للوقاية ‎agent‏ ‎preventing | ©‏ من و/أو علاج مرض السكر والذي يشتمل على مركب الصيغة (1) أو ملحه المقبول بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً في إنتاج عامل مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ أو عامل للوقاية من و/أو علاج مرض السكر ‎«diabetes mellitus‏ وطريقة لتعزيز إفراز ‎insulin promotion‏ أو طريقة للوقاية ‎Ve‏ من و/أو علاج مرض ‎Sul‏ تحتوي على إعطاء جرعة فعالة ‎effective dose‏ من مركب الصيغة )1( أو ملحه للمريض. أي : ‎)١(‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياء وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً ¢ ‎(YX) ٠‏ مساعد 077840 يشتمل على مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ )¥( عامل مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ يشتمل على مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ‎dale‏ المقبول ‎a‏ لانياً ¢ )5 تركيبة صيدلانية للوقاية من و/أو علاج مرض السكر تشتمل على مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ‎Yviy‏
— اج \ _ (5) استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً لإنتاج عامل مثير لإفراز أو عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج مرض السكر؛ و )1( طريقة لتعزيز إفراز ‎insulin‏ أو طريقة للوقاية من و/أو علاج مرض السكر تشتمل على إعطاء جرعة فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ‎dale‏ المقبول صيدلانيا. ‎Lao‏ الاختراع : مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً له تأثير مساعد لمستقبل ‎receptor‏ 0 .؛ ويمكن استخدامه كعامل مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ وعامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج الأمراض المصاحبة ل ‎GPR40‏ مثل مرض السكر ‎diabetes‏ ‏5 (مرض السكر المعتمد على ‎insulin‏ (مرض السكر من النوع ١)؛‏ ومرض السكر غير المعتمد على ‎insulin‏ (مرض السكر من النوع ‎(FV‏ والحد الفاصل بينهما (عدم تحمل السكر ‎fimpaired glucose tolerance ٠‏ سكر_الدم الصائم ‎(fasting blood glucose‏ « السمنة ‎obesity‏ وما شابه ذلك. أفضل طريقة لتنفيذ الاختراع : يوفر الاختراع الحالي ما يلي: ‎]١[‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎١‏ [الصيغة الكيميائية 9 ‎]١‏ ‏32 ‎L‏ ‏0 1 20 ‎Ll A‏ الل ‎R 1 To N ~ H‏ 0
‎١ "1 —‏ — 1 و13 تشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل ‎CH‏ أو !ا؛ 2 تمثل 0 أو ‎(NH‏ ‎R!‏ تمثل 11- أو اتوللة .© ؛ 2 تمثل مجموعة لها الصيغة (11) أو (111): © [الصيغة الكيميائية ‎[Yo‏ ‏3 3ج ‎De Ren]‏ ‎In) NT am‏ ا لم “1 تمثل ‎‘(N CH‏ ‎A‏ وا تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل -0- ‎Cig alkyl)‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة ‎amino ¢ (G'‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر ‎٠‏ مختارة من المجموعة 62؛ 11- أو 83- (بشرط أن واحدة على الأقل من ‎By A‏ تمثل مجموعة بخلاف 11- و3-)؛ ‎rR?‏ تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وتمثل ‎alkyl‏ 6 0 والتي يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎halogen «halogen 5 OH‏ أو: ‎alkyl)‏ م.0)-0-؛ ‎Crgalkyl BG 8# ٠‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة '0؛ ‎١ Joa N‏ أو ‎¢Y‏ ‏لقي
‎Vv —_‏ \ — المجموعة !0 تمثل المجموعة المكونة من : ‎-NH,, -NHCOR?, -NHCO-(cycloalkyl), -NHCO-(aryl), -NHSO,R?, 1,3-‏ 211100185 ‎dioxolan-4-yl.‏ ‏والتي يمكن أن يكون بها استبدال بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من :
‎alkyl. -OH, -OCOR?, -OR?, -CO,R?, -CO,H, -CONHR” and -CON(R%),: °‏ من المجموعة ‎G?‏ تمثل المجموعة المكونة من ‎RY 5 -CORY‏ و : ‎RZ‏ تتشابه أو تختلف عن بعضها ‎andl‏ وتمثل ‎Chg alkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من 011- و ‎alkyl)‏ م:0)-000-. أو ملحه المقبول صيدلانياً من ذلك.
‎]١[ ٠‏ المركب طبقاً للبند [١]؛‏ والذي فيه 13 هي ‎¢«CH‏ لع هي 1- أى الجاع 12 هي مجموعة لها الصيغة ‎«(ID‏ وتكون واحدة من ‎Bs A‏ عبارة عن ‎Cig alkyl) -O-‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة '0) والأخرى من م أو 13 هي 1 أو ‎RP‏ و83 تكون متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض؛ ‎methyl‏ والذي يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من ‎halogen «halogen‏ أو ‎-O-methyl‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.
‎Vo‏ ]¥[ المركب طبقاً للبند ‎oY]‏ والذي يكون فيه واحدة من ‎Bs A‏ هي -0- ‎Cre alkyl)‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من : ‎-NHCO-(cycloalkyl), -OH and -OR?)‏ ,21110015 1517 هي ‎alkyl‏ ».© والذي يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من ‎-OH‏ والأخرى من ‎B SA‏ هي ‎thalogen Jf methyl «-H‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.
‏ل
[؛] المركب طبقاً للبند [٠]؛‏ الذي فيه 83 هي ‎methyl‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ]0[ المركب طبقاً للبند [4]؛ الذي فيه !18 هي ‎methyl‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ]1[ المركب طبقاً للبند ‎fo]‏ الذي فيه واحدة أو أكثر من م و13 هي ‎oH‏ و« هي ؟؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎[V] ©‏ المركب طبقا للبند [7]؛ الذي فيه واحدة أو أكثر من م و3 هي هي ‎methyl‏ أى مععماقطل و« هي ١؛‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎[A]‏ المركب طبقاً للبند ]7[ أو [7]؛ الذي فيه ‎A‏ هي -0- ‎Crp alkyl)‏ والذي يكون به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من: ‎-NHCORZ -NHCO-(cycloalkyl), -OH and -OR%)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎٠‏ ]4[ المركب طبقاً للبند ‎[A]‏ الذي فيه ‎A‏ هي -0- ‎Crp alkyl)‏ والذي يكون به استبدال بمجموعة واحدة ‎-OH‏ واحدة أو أكثر؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎]٠١[‏ المركب طبقاً للبند [4]؛ الذي فيه ‎1١‏ هي ‎(CH‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎]١١[‏ المركب طبقاً للبند [١٠]؛‏ الذي فيه 1 هي ©؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. ‎[)Y]‏ المركب طبقاً للبند [١٠]؛‏ الذي فيه 12 هي ‎NH‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. ‎YY] Ve‏ المركب طبقاً للبند [١]؛‏ والذي يتمثل في: ‎2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6° -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl]‏ ‎amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏
- ya — 2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2,2°.6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({[5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2 -dimethylbiphenyl-3 -yl]methyl} amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylbenzyl } amino) © benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[5’-fluoro-4’ -(2-hydroxyethoxy)-2,2’- dimethylbiphenyl-3-yljmethoxy}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(25)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2,2°,5° -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3~dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,5 -trimethylbipheny!-3 -yD)methyl] Ye amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(3R)-3,4-dihydroxybutylJoxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(3S)-3.4-dihydroxybutyl]oxy}-2,2°.6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Vo 2-[4-({2,2°,6 -trimethyl-4’-[3-(propionylamino)propoxy] biphenyl-3-yl} methoxy) benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]propoxy}-2,2°,6° -trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-¢{ [(28)-2.3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy] Ye.
YVyy
“vy. - benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy] benzyl}-1,2,4-0xadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[3’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3 -yllmethoxy} benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, © 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2°,5 -trimethylbiphenyl-3 -ylJmethoxy}benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2",3 -trimethylbiphenyl-3 -yllmethoxy}benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-({6-[(4’-{[(3R)-3-hydroxybutylJoxy}-2,2",6 -trimethylbiphenyl-3 -yD)methoxy]pyridin- ٠ 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-({6-[(4’-{[(35)-3-hydroxybutylJoxy}-2,2°,6"-trimethylbiphenyl-3 -yD)methoxy|pyridin- 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropyl] oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ٠١ 2-[4-({3-[6-(3-hydroxy-3 -methylbutoxy)-2,4-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylbenzyl} oxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[(6-{[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3 -yl]methoxy} pyridin-3-yl) methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,
- yy — 2-(4-{[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2°,5’ -trimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} benzyl)-1,2,4- oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({[4°-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3 -yl]methyl}amino)benzyl]- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{[(2S)-3-hydroxy-2-methoxypropyljoxy}-2,2’,6° -trimethylbiphenyl-3-yl) © methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{[6-({[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2",6 -trimethylbiphenyl-3 -ylJmethyl}amino)pyridin-3- ylJmethyl}-1,2 4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutyljoxy}-2 ,4-dimethylpyridin-3-yl)-2-methylbenzyl] amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione or Yo 2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutylJoxy}-2 ,4-dimethylpyridin-3-yl)-2-methylbenzyl] oxy }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ ‏والذي يتمثل في:‎ DV] ‏المركب طبقاً للبئد‎ ]٠[ 2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’.6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] Vo amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl] 0xy}-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3 -yl) methyl
Jamino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3 ,5-dione, 2-[4-({|5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-yl]methyl } amino)
‎yy —‏ - ‎benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏ ‎2-[4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-yl]-2-methylbenzyl } amino)‏ ‎benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏ ‎2-(4-{[5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)-‏ ‎1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, ©‏ ‎2-(4-{[(4’-{[(25)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,5 -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl]‏ ‎amino} benzyl)-1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏ ‎2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,5 -trimethylbiphenyl-3 -yDmethyl]‏ ‎amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏ ‎{[(4’-{[(3R)-3,4-dihydroxybutylJoxy}-2,2",6’-trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] Ye‏ 2 ‎amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione or‏ ‎2-(4-{[(4’-{[(35)-3.4-dihydroxybutylJoxy}-2,2°,6 -trimethylbiphenyl-3 -yl)methyl]‏ ‎amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً ‎٠‏ ‎٠5‏ ]10 تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب طبقاً للبند ]1[ أو ملحه المقبول صيدلانياًء وسواغ 61 مقبول صيدلانياً . ]11[ مساعد 00840 يشتمل على المركب طبقاً للبند ‎]١[‏ أو ملحه المقبول صيدلانياء وسواغ مقبول صيدلانياً. ‎[VV]‏ عامل مثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ يشتمل على المركب طبقاً للبند ‎]١[‏ أو ملحه ‎٠‏ _المقبول صيدلانياً.
‎[VA]‏ تركيبة صيدلانية للوقاية من و/ علاج مرض السكر ‎diabetes mellitus‏ والتي تشتمل على المركب طبقاً للبند ]1[ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎[V4]‏ استخدام المركب طبقاً للبند ‎]١[‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً لتصنيع عامل مثير ‎JAY‏ ‎insulin‏ عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/ علاج مرض السكر. ‎[YL] ©‏ طريقة لتعزيز إفراز ‎insulin‏ أو طريقة للوقاية من و/ علاج مرض السكر؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة من المركب طبقاً للبند ‎]١[‏ أو ملحه لمريض. الوصف التفصيلى : فيما يلي » سيتم وصف الاختراع الحالي بالتفصيل : في المواصفة يعني التعبير ‎alkyl " Cis alkyl"‏ مستقيم أو ‎Pron‏ 2 به من ‎١‏ إلى 1 ذرات كربون ‘ ‎٠‏ على سبيل المثال؛ ‎«sec-butyl «isobutyl «n-butyl «isopropyl «n-propyl ethyl «methyl‏ ‎n-hexyl «n-butyl «tert-butyl‏ أو ما شابه ذلك. التعبير ‎"halogen’‏ يعني ‎Br «Cl «F‏ و1. التعبير ‎"cycloalkyl"‏ يعني 'مجموعة حلقية هيدروكربونية مشبعة ‎saturated hydrocarbon‏ : ‎Judd Jaw Je "Cy cyclic‏ مجموعة ‎«cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ ‎adamantly «cyclooctyl «cycloheptyl «cyclohexyl ©‏ أو ما شابه. في ‎daw‏ أخرى مجموعة ‎cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl‏ أو ‎.cyclohexyl‏ ‏التعبير ‎aryl’‏ يعني ‎de sand‏ حلقية هيدروكربونية عطرية ‎«Ce.14 aromatic hydrocarbon cyclic‏ على سبيل المثال» مجموعة ‎tetrahydronaphthyl «naphthyl «phenyl‏ 0 ما شابه ذلك. وفي سمة أخرى مجموعة ‎.phenyl‏
‎Y $ —‏ — في المواصفة؛ يعني التعبير 'يمكن أن يكون به استبدال" أن به استبدال بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى * استبدالات؛ وفي سمة أخرى به استبدال بعدد من ‎١‏ إلى ؟ استبدال. والتعبير "به استبدال” يعني أن به من ‎١‏ إلى © استبدالات؛ وفي سمة أخرى من ‎١‏ إلى ”؟ استبدال. في ‎Ala‏ احتوائه على ‎de gens‏ استبدالات؛ يمكن أن تكون تلك الاستبدالات متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض. © وهنا يتم إدراج سمة للاختراع الحالي : ‎)٠-١( (0)‏ مركب فيه !18 هي ‎—H‏ أو ‎(Y-)) methyl‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه ‎RU‏ هي ي1-. (١-؟)‏ وفي ‎dan‏ أخرى ‎IX‏ مركب فيه !1 هي ‎.methyl‏ ‎)٠-١( (Y)‏ مركب فيه 12 هي مجموعة لها الصيغة ‎(ID)‏ الصيغة ‎(ID)‏ (7-7) كسمة أخرى؛ مركب به ‎R?‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎(I)‏ ‎(=v) (v) 0٠‏ مركب فيه 18 هي ‎de sens‏ لها الصيغة (11)؛ أية واحدة من لم و3 هي : ‎alkyl) -0-‏ © به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من مجموعة ‎(GC‏ والأخرى من ه أو 3[ هي 11- أو ثع-. ‎(YY)‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه 182 هي ‎de gene‏ لها الصيغة ‎(I)‏ أية واحدة من ‎A‏ و13 هي ‎Cp alkyl) -0-‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من - مد ‎Rs (OR; -OH «(cycloalkyl) -NHCO- (NHCOR?‏ هي ‎Cr alkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة 011- واحدة أو أكثرء والأخرى من ه أو 8 هي 11-؛ ‎methyl‏ أى ‎halogen‏ ‏)7-7( في سمة أخرى؛ مركب فيه 18 هي مجموعة لها الصيغة (11)؛ أية واحدة من ‎Bs A‏ هي ‎Cp alkyl) -0-‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من :
‎“ve -‏ ‎(OR? -OH «(cycloalkyl) -NHCO- «-NHCOR?‏ و5 هي ‎Crs alkyl‏ يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة 011- واحدة أو أكثرء والأخرى من لم أو 13 هي ‎H‏ و« هي ‎SET) Y‏ سمة أخرى؛ مركب فيه 82 هي مجموعة لها الصيغة (11)؛ أية واحدة من له ‎By‏ هي -0- ‎Cis)‏ ‎alkyl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من 1116087 - ‎(-OR” 5 -011 «(cycloalkyl) NHCO- ٠‏ و15 هي ‎alkyl‏ .© يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة ‎-OH‏ واحدة أو أكثرء والأخرى من لم أو ‎B‏ هي ‎methyl‏ أو ‎ns «halogen‏ هي ‎(oY) .١‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه 8م هي ‎Cg alkyl) —O-‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من : معلل ‎R” ¢((-OR” 5 -OH (cycloalkyl) -NHCO-‏ هي ‎Cg alkyl‏ والذي يمكن أن يكون ‎Ve‏ به استبدال بمجموعة ‎-OH‏ واحدة أو أكثرء ‎B‏ هي ‎methyl «—H‏ أو ‎(1-Y) halogen‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه ‎A‏ هي -0- ‎alkyl)‏ .© به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎R” ¢(-OR” 5 -011 (cycloalkyl) -NHCO- «-NHCOR”‏ هي ‎alkyl‏ ين والذيب يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة 011- واحدة أو أكثر؛ 13 هي ‎oH‏ و« هي ‎=¥).Y‏ ‎(V‏ في ‎daw‏ أخرى؛ مركب فيه م هي -0- ‎Cp alkyl)‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر ‎VO‏ مختارة من المجموعة المكونة من 21110082 ‎«(-OR”5 -011 «(cycloalkyl) -NHCO-‏ خا هي ‎alkyl‏ :© والذيب يمكن أن يكون به استبدال ‎de ganar‏ 011- واحدة أو أكثر؛ ‎B‏ هي ‎methyl‏ ‎chalogen J‏ و« هي ‎(AT) .١‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه 18 هي مجموعة لها الصيغة ‎(ID)‏ ‎A‏ هي -0- ‎alkyl)‏ © به استبدال بمجموعة 011- واحدة أو ‎Bs «(SI‏ هي ‎methyl «=H‏ أو «ععماقط. (1-7) في سمة أخرى؛ مركب فيه 182 هي مجموعة لها الصيغة ‎A (ID)‏ هي -0- ‎alkyl) ٠٠‏ © به استبدال بمجموعة 011- واحدة أو أكثر)؛ 3 هي 11-؛ و« هي 7. إل
- ا - ‎(VY)‏ سمة أخرى؛ مركب فيه ‎R?‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎A «(Il)‏ هي -0- ‎Cig alkyl)‏ به استبدال بمجموعة ‎-OH‏ واحدة أو أكثر)؛ ‎B‏ هي ‎methyl‏ أو ‎chalogen‏ و« هي ‎.١‏ ‏(؟) (؛-٠١)‏ مركب فيه 1 هي مجموعة لها الصيغة ‎(Il)‏ 83 تكون متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض وتتمثل في ‎methyl‏ والذي يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من ‎(Y=) .-O-methyl of halogen c¢halogen ©‏ في ‎dau‏ أخرى؛ مركب فيه 12 هي مجموعة لها الصيغة ‎R® 5 (II)‏ هي ‎methyl‏ ‏)°( )0~ 0( مركب فيه ‎L!‏ هي ‎CH‏ أو ‎(Y-°) N‏ في سمة ‎sal‏ 5( مركب فيه ‎I!‏ هي ‎.CH‏ ‎(T-0)‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه ‎LD‏ هي ‎N‏ ‎)١1-( (7)‏ مركب فيه 172 هي 0 أو ‎)7-١( NH‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه 1 هي 0. ‎٠‏ (+-©) في سمة أخرى؛ مركب فيه 1 هي ‎NH‏ ‎)١-7( (V)‏ مركب فيه 13 هي ‎CH‏ أو !1 ‎(Y=V)‏ في سمة أخرى؛ مركب فيه 13 هي ‎CH‏ (/7- ‎(v‏ في سمة أخرىء؛ مركب فيه 3 في ‎N‏ ‎(=A) (A)‏ مركب فيه ‎R?‏ هي مجموعة لها الصيغة ‎(ID)‏ و14 هي ‎(Y=A) NST CH‏ في سمة أخرى»؛ مركب فيه ‎R?‏ هي مجموعة له الصيغة ‎Ls (II)‏ هي ‎.CH‏ (-) في سمة أخرى؛ ‎VO‏ مركب فيه 182 هي مجموعة لها الصيغة ‎No L's (ID)‏ )9( مركب في توليفة متسقة ‎consistent combination‏ من مجموعتين أو أكثر والتي تم وصفها عاليه في البنود من (1) إلى ‎(AN)‏ ‏يمكن أن تحتوي مركبات الاختراع الحالي على ما يلي: اي
— yy - 2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2,2°,6° -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl) methyl] amino } benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({[5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-yl]methyl} amino) © benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-yl]-2 -methylbenzyl} amino) benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-yl]methoxy}benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Yo 2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2,2°,5’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino } benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4- {[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,5 -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[(4’-{{(3R)-3,4-dihydroxybutylJoxy}-2,2°,6 -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl] Yo amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, and 2-(4-{[(4’-{[(35)-3,4-dihydroxybutylJoxy}-2,2°,6’ -trimethylbipheny!-3-yl)methyl] amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione.
Yvyy
الما - وفي سمة أخرى تحتوي مركبات الاختراع الحالي على ما يلي: 2-[4-({2,2°,6’-trimethyl-4’-[3-(propionylamino)propoxy|biphenyl-3-yl} methoxy) benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]propoxy}-2,2°,6 -trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy|benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, © 2-{4-[(4’-{[(28)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy] benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{4-[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl methoxy] benzyl +-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[3’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} benzyl)- Ye 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2",5’-trimethylbiphenyl-3-yl methoxy} benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2°,3’-trimethylbiphenyl-3 -ylJmethoxy}benzyl)- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Yo 2-({6-[(4’-{[(3R)-3-hydroxybutyl]oxy}-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3 -yl)methoxy |pyridin- 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-({6-[(4’-{[(3S)-3-hydroxybutylJoxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy]pyridin- 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione,
Yvyy
2-{4-[(4’-{[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropyl]oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[4-({3-[6-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-2-methylbenzyl } oxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-[(6-{[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl methoxy} pyridin-3-yl) 2 methyl]-1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,5’-trimethylbiphenyl-3-yl methoxy} benzyl)-1,2,4- oxadiazolidine-3,5-dione,
2- 4 {[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl methyl } amino)benzyl]- 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Yo 2-{4-[(4’-{[(2S)-3-hydroxy-2-methoxypropyljoxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-{[6-({[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl methyl }amino)pyridin-3- yllmethyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutyl]oxy}-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-2-methylbenzyl] Yo amino } benzyl)-1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, and 2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutyl]oxy}-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-2-methylbenzyl oxy} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione.
ارس في مركب الصيغة )1( وملحه المقبول صيدلائياً ‎Led)‏ بعد؛ يمكن الإشارة إليه باسم “مركب له الصيغة ‎oT‏ والمركبات الصنوية ‎tautomers‏ الأخرى أو الأيزومرات الهندسية ‎geometric isomers‏ يمكن أن تتواجد اعتماداً على نوع الاستبدالات. في المواصفة؛ برغم أنه سيتم وصف سمة واحدة فقط لل ‎ddsomers‏ فإن الاختراع الحالي يحتوي على ‎dsomers‏ ويحتوي على أيزومرات منفصلة
‎separated isomers ©‏ أو مخاليط من ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يكون بمركب الصيغة (1) ذرات كربون غير متماثلة أو عدم تماثل محوري ‎Cua axial asymmetry‏ يمكن أن تتواجد أيزومرات ضوئية ‎Jie optical isomers‏ الصورة - ‎(R)‏ والصورة - (9) على أساس ذلك. يحتوي الاختراع الحالي على كل المخاليط والصور المعزولة لتلك الأيزومرات الضوئية.
‎٠‏ يحتوي الاختراع الحالي ‎Lad‏ على عقار أولي مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة (). العقار الأولي المقبول صيدلانياً هو مركب به مجموعة يمكن أن تتحول إلى مجموعة ‎amino “amine‏ ‎«group‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ مجموعة ‎carboxyl‏ أو ما شابه مركب الصيغة )1( بالانحلال التبادلي الذوباني ‎solvolysis‏ أو تحت ظروف فسيولوجية. يمكن أن تحتوي مجموعة مشكلة لعقار أولي على مجموعة تم وصفها ‎lia‏ على سبيل المثال :
‎"PROGRESS IN MEDICINE", 5, 2157-2161 (1985) and "[yakuhin no Kaihatsu", ‘©
‎(Hirokawa shoten, 1990) Vol. 7 Molecular Design 163-198.
‏علاوة على ‎cells‏ يمكن أن تشكل مجموعة الصيغة ‎(I)‏ ملحاً مع ملح إضافة حمض ‎acid addition‏ 1 أو قاعدي ‎base‏ اعتماداً على نوع الاستبدالات؛ وحيث يتم تضمين ذلك الملح في الاختراع الحالي طالما يكون الملح ملحاً مقبولاً صيدلانياً. تحتوي أمثلة محددة لذلك على أملاح إضافة
‎: Jie inorganic acid ‏مع حمض غير عضوي‎ acid addition salts ‏حمضية‎ | ٠٠
حمض ‎<hydrochloric‏ حمض ‎<hydrobromic‏ حمض ‎chydroiodic‏ حمض كبريتيك ‎sulfuric‏ aes Jie organic acid ‏وغيرهاء أو حمض عضوي‎ «phosphoric ‏وحمض‎ nitric ‏حمض‎
¢SUCCINIC ‏حمض‎ .malonic ‏حمض‎ oxalic ‏حمض‎ «propionic ‏حمض ع800؛ حمض‎ formic
حمض ‎fumaric‏ حمض ‎(maleic‏ حمض ‎dactic‏ حمض ‎«malic‏ حمض ‎mandelic‏ « حمض ‎tartaric = ©‏ حمض ‎«dibenzoyltartaric‏ حمض ‎.ditoluoyltartaric‏ حمض 01016 حمض
«<benzenesulfonic ‏حمض‎ ¢ethanesulfonic ‏حمض‎ ¢methanesulfonic
حمض 00-10100650106 حمض 8808108 وحمض ‎glutamic‏ وغيرهاء أملاح مع قاعدة غير
«aluminum 5 calcium «magnesium «potassium «sodium Jie inorganic base ‏عضوية‎
«ethanolamine «ethylamine «methylamine Jw organic base ‏وغيرهاء أو قاعدة عضوية‎ acetylleucine ‏مختلفة مثل‎ amino acids ‏وغيرها؛ أملاح مع أحماض أمينية‎ ornithine 5 lysine ٠
وغير ذلك؛ ومشتقات حمض ‎«amino acid derivative amino‏ أملاح ‎cammonium‏ وما شابه
ذلك.
يحتوي الاختراع الحالي أيضا على مواد ‎hydrates‏ مختلفة؛ ذوابات ‎solvates‏ وعديدات أشكال
متبلرة ‎crystalline polymorphs‏ لمركب الصيغة ‎(I)‏ وملحه المقبول صيدلانيا . علاوة على ذلك؛ ‎VO‏ يحتوي الاختراع أيضا على مركبات مختلفة مرقمة ‎various radiolabeled compounds‏ وغير
مرقمة إشعاعيا ‎.non-radiolabeled‏
طريقة الإنتاج:
يمكن إنتاج مركب الصيغة ‎(I)‏ وملحه المقبول صيد لانيا بتطبيق طرق تخليق ‎synthetic methods‏
معروفة مختلفة باستخدام الظاهرة المبنية على هيكلة الأساس ‎basic skeleton‏ أو نوع المادة.
”اس عندما يكون من الملائم في تقنية الإنتاج أن يتم استبدال مجموعة وظيفية ذات صلة بمجموعة حماية ‎protecting group‏ مناسبة (مجموعة قادرة على التحول السهل إلى مجموعة ‎Libs‏ ‏ملائمة) عند ‎sald) As ye‏ الخام ‎raw material‏ إلى مركب وسيط + اعتماداً على نوع الاستبدالات. © يمكن أن تحتوي مجموعة الحماية المذكورة؛ على سبيل المثال؛ على مجموعات حامية تم وصفها في : ‎"Protective Groups in Organic Synthesis (the 3" edition, 1 999)" written by Greene and‏ ‎Wuts.‏ ‏وما شابه ذلك؛ ويمكن اختيارها انتقائياً واستخدامها طبقاً لظروف تلك التفاعلات. في الطريقة ‎٠‏ التي تشبه ذلك؛ يمكن الحصول على المركب المطلوب بنزع المجموعة الحامية بعد إدخالها إلى التفاعل. العقار الأولي من الصيغة () يمكن إنتاجه بإدخال مجموعة نوعية في مرحلة المادة الخام ‎raw material‏ إلى مركب وسيط ‎intermediate‏ أو تفاعله مرة أخرى مع استخدام المركب الناتج الذي له الصيغة (1)؛ بشكل ‎lee‏ كما في المجموعة الحامية المذكورة عاليه. ‎Vo‏ يمكن إجرا ء التفاعل بتطبيق الطريقة المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال مثل الاسترة الطبيعية ‎amidation « normal esterification‏ « نزع الماء ‎dehydration‏ أو ما شابه ذلك. فيما يلي سيتم توضيح طرق إنتاج نمطية لمركب له الصيغة (0. يمكن إجراء كل طريقة إنتاج بالرجوع إلى الوثائق المرجعية المرفقة بالشرح. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن طريقة الإنتاج بالاختراع غير محددة بالأمثلة التالية.
سم طريقة الإنتاج ‎:١‏ تفاعل تخليق ‎cyclization reaction‏ : [الصيغة الكيميائية ‎]1١‏ ‎LVC(O)NCO 1°” | 0‏ 3 ‎L 7 v 2 1‏ ‎Se LA @ Ad 2 | oA,‏ ‎SAN‏ م اه زلا 7 2 ‎R > NH‏ 0 )0 )0 (في الصيغة؛ ‎Lv‏ تعني ‎de sana‏ تاركة ‎group‏ ع168710. ويتم تطبيق نفس المفهوم هنا فيما يلي). © طريقة ‎pl‏ هي طريقة ‎ply‏ مركب ‎(I)‏ طبقا ‎glad‏ عن طريق تفاعل تكوين حلقة باستخدام مركب ‎)١(‏ ومركب ‎(Y)‏ بالنسبة للمجموعة التاركة ؛ يفضل ال ‎Jie halogen‏ ‎«bromo «chloro‏ وغيره» ومجموعة ‎ethoxy «methoxy Jw alkoxy‏ وغير ذلك. يمكن إجراء التفاعل باستخدام المركب ‎)١(‏ والمركب ‎oY)‏ والذي تكون المركبات فيه بكميات متساوية أو يكون أحد المركبات بكمية أكبر من الآخرء في مذيب ‎«diethyl ether Jie solvent ethers‏ ‎«dimethoxyethane (DME) «dioxane tetrahydrofuran (THF) V+‏ وغيرهاء ‎hydrocarbons‏ مهلجنة ‎halogenated‏ مثل ‎«chloroform ¢1,2-dichloroethane «dichloromethane‏ وغيرها؛ هيدروكربونات عطرية ‎aromatic hydrocarbons‏ مثل ‎xylene «toluene «benzene‏ وغيرهاء؛ أو ما شابه ذلك؛ تحت التبريد أو درجة حرارة الغرفة أو التسخين. في الحالة التي يكون فيها بالمركب ‎)١(‏ مجموعة ‎hydroxyl‏ بخلاف مجموعة ‎chydroxyamino‏ ‎VO‏ يمكن تحويل مجموعة ‎hydroxyamino‏ إلى ‎.carbamoylated‏ يمكن نزع مجموعة ال ‎carbamoyl‏ ‎dh‏ يقوم الخبراء ‏ في هذا المجال ‎sale‏ باستخدامها في نزع مجموعة الكربامويل ‎.decarbamoylation‏ وبشكا أكثر تحديداء يمكن ‎ds hall of ja)‏ على سبيل المثال؛ باستخدام فر الخد ل
دوس قاعدة ‎sodium hydroxide «sodium ethoxide .sodium methoxide (ie‏ وغيرهاء في مذيب ‎solvent‏ من ‎ethanol «methanol Jie alcohol‏ وغيرهاء؛ أو ماء؛ أو ما شابه ذلك تحت التبريد أو درجة حرارة الغرفة أو التسخين. طريقة الإنتاج ؟: تفاعل إقران: ‎٠‏ [الصيغة الكيميائية ‎[YY‏ ‏دقع ‎L® 2 3 7 0‏ 1 2 | ) 4( 0 1 2 ‎R? > CY‏ اليب ‎Lv’ oy CL‏ ‎R' <> N~( R' <> N ~‏ 0 0 ‎(D‏ )3( (في الصيغة؛ واحدة من ‎Lv!‏ و12 ‎halogen Jaci‏ أو مجموعة ‎trifluoromethanesulfonyloxy‏ ‏والأخرى تمثل ‎R's (C1 alkyl) Sn 5 -B(OR0), B(OH),‏ تعني ‎Cr alkyl‏ ومجموعتي ‎RC‏ تشكلان ‎Cog alkylene‏ وسوف يطبق نفس المفهوم فيما يلي). ‎٠‏ طريقة الإنتاج هي طريقة لإنتاج مركب () ‎Gb‏ للاختراع عن طريق تفاعل تكوين حلقة باستخدام مركب )7( ومركب (4). يمكن إجراء التفاعل باستخدام المركب (©) والمركب ‎o£)‏ والذي تكون المركبات فيه بكميات متساوية أو يكون أحد المركبات بكمية أكبر من ‎AY‏ باستخدام معقد بلاديوم ‎palladium‏ ‎stetrakistriphenylphosphine palladium (ie complex‏ أو ‎palladium acetate‏ أو ما شابه ذلك ‎٠‏ كمحفز ‎catalyst‏ في مذيب ‎thalogenated hydrocarbons «alcohols «ethers Jw solvent‏ هيدروكربونات عطرية ‎ele aromatic hydrocarbons‏ وغيرهاء أو مذيب خليط ‎mixed solvent‏ ‎YVYY‏
اوم من ذلك؛ تحت التبريد أو درجة حرارة الغرفة أو التسخين. يمكن أن يكون من المفضل في تقدم سلس للتفاعل أن يتم التفاعل في وجود قاعدة مثل ‎tert- «cesium carbonate «sodium carbonate‏ ‎butoxide‏ أو ما شابه ذلك؛ أو ملح ‎lithium bromide lithium chloride Jie lithium‏ أو ما شابه ذلك. © طريقة الإنتاج “': أمينة اختزالية ‎‘reductive amination‏ [الصيغة الكيميائية ‎[YV‏ ‎i‏ امم ص ملع زم" . ل 1 © لج )6( )5( ‎Cw‏ ‏4 ‎(I-a)‏ ‏طريقة الإنتاج هي طريقة لإنتاج مركب ‎(la)‏ طبقاً للاختراع عن طريق تفاعل تكوين حلقة باستخدام مركب )0( ومركب )7( ‎Ve‏ يتم إجراء ‎Jeli‏ بالتقليب في وجود عامل مختزل ‎reducing agent‏ في ‎ude‏ خامل ‎solvent inert‏ للتفاعل تحت التسخين إلى الإرجاع من -0؛ م؛ ويفضل عند صفرام إلى درجة حرارة الغرفة ‎JS‏ طبيعي لمدة ‎١١‏ ساعة إلى © أيام؛ باستخدام المركب )0( والمركب (6)؛ والتي تشترك في التفاعل بكميات متساوية أو يكون إحداهما أكبر من الأخرى. يمكن أن يحتوي المذيب ‎solvent‏ ‏على سبيل ‎Jia‏ على ‎ethers calcohols‏ ومخاليط من ذلك. يمكن أن يحتوي العامل المختزل على ‎cyanoborohydride | ٠‏ تستناووي ‎sodium borohydride ¢sodium triacetoxyborohydride‏ وما شابه أ احلا
أ »سم ذلك. قد يفضل ‎ol ja)‏ التفاعل في وجود عامل نزع ماء ‎Jie dehydrating agent‏ مناخل جزيئية ‎molecular sieves‏ وغيرهاء أو حمض مثل أحماض ‎acetic‏ أحماض ‎hydrochloric‏ معقدات ‎titanium (IV) isopropoxide complexes‏ وغيرها . اعتماداً على التفاعل؛ في الحالة التي يمكن فيها عزل مركب ‎imine‏ يتكون في نظام التفاعل كمركب وسيط ‎intermediate‏ بشكل ثابت؛ يمكن © بشكل منفصل إجراء تفاعل الاختزال ‎reduction reaction‏ بعد الحصول على مركب ال ‎imine‏ ‏[الوثيقة] ‎"Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", Vol. 2, Elsevier‏ ‎Pergamon, 2005, by A.
R.
Katritzky and R.
J.
K.
Taylor.‏ ‎"Jikken Kagaku Koza )5 Ed.)", edited by Nippon Kagakukai, Vol. 14(2005) (Maruzen).‏ ‎٠‏ طريقة الإنتاج ؛: طرق إنتاج أخرى: علاوة على ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ إنتاج بعض مركبات الصيغة ‎(I)‏ بدمج عمليات تم تبنيها بشكل اختياري مثل عمليات الأميدة ‎camidation‏ الأكسدة ‎coxidation‏ التحلل المائي ‎hydrolysis‏ وما شابه ذلك المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال من مركبات الاختراع كما تم الحصول عليها عاليه. وبشكل محدد؛ يمكن تطبيق التفاعل التالي. ‎١٠-4 0‏ الأميدة : يمكن الحصول على مركب ‎amide‏ بتفاعل مركب ‎carboxylic‏ مع مركب ‎.amine‏ ‏في هذا التفاعل؛ باستخدام المركب ال ‎carboxylic‏ ومركب ال ‎amine‏ بكميات متساوية من المركبين أو حيث يزيد أحدهما عن ‎AY)‏ يتم تقليب ذلك الخليط في وجود عامل مختزل ‎reducing agent‏ في مذيب خامل ‎solvent inert‏ للتفاعل في نطاق من التبريد إلى التسخين؛ يفضل
اسم من ‎Ua Yom‏ 0م ‎١,١ Bad‏ ساعة بشكل طبيعي إلى © أيام. تحتوي أمثلة المذيب ‎solvent‏ ‏المستخدم؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على هيدروكربونات عطرية ‎«aromatic hydrocarbons‏ ‎hydrocarbons‏ مهلجنة ‎halogenated‏ : ‎ethers, N,N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylacetamide‏ ‎(DMA), ethyl acetate, acetonitrile. ©‏ ماء؛ مخاليط من ذلك. وتحتوي أمثلة عامل التكثيف ‎condensation‏ على : ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDCI)‏ أو ملح منه : ‎dicyclohexylcarbodiimide, 1,1’-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide and‏ ‎phosphorous oxychloride.‏ ‎٠‏ ولكنه لا يقتصر على ذلك. يمكن أن يكون من المفضل استخدام مواد إضافة : ‎(1-hydroxybenzotriazole (Ji)‏ في تقدم سلس للتفاعل. ويفضل في تقدم سلس للتفاعل إجراء التفاعل في وجود قاعدة عضوية ‎Jie organic base‏ : ‎triethylamine, N,N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholine‏ وغيرهاء أو قاعدة غير عضوية ‎inorganic base‏ مثل ‎«potassium hydroxide «sodium carbonate «potassium carbonate‏ ‎٠‏ وغيرها. يمكن استخدام طريقة التفاعل مع مركب ال ‎amine‏ بعد تحويل مركب ‎carboxylic‏ إلى مشتق متفاعل ‎reactive derivative‏ يمكن أن تحتوي أمثلة المشتق المتفاعل لل ‎carboxylic acid‏ على ‎acid halide‏ تم الحصول عليه بالتفاعل مع عامل هلجنة ‎halogenating agent‏ مثل ‎phosphorous‏
‎thionyl chloride oxychloride‏ أو ما شابه ذلك؛ ‎anhydride‏ حمض مخلوط تم الحصول عليه
‏بالتفاعل مع ‎isobutyl chloroformate‏ أو ما شابه؛ إستر فعال ‎active ester‏ تم الحصول عليه
‏بالتكثيف ‎condensation‏ مع ‎1-hydroxybenzotriazole‏ أو ما ‎ald‏ ذلك؛ وغيرها تفاعل تلك
‏المشتقات المتفاعلة مع مركب ال ‎amine‏ يمكن إجراؤه في مذيب خامل ‎solvent inert‏ إلى تفاعل ‎hydrocarbons ©‏ هيدروكربونات عطرية ‎ethers aromatic hydrocarbons‏ أو ما شابه ذلك في
‏نطاق من التبريد إلى التسخين؛ ويفضل من ‎Ye‏ إلى ‎٠١‏ م.
‏7-4: الأكسدة (1020000<ه:
‏يمكن إنتاج مركب ‎sulfoxide‏ أو مركب ‎sulfone‏ بأكسدة ذرة ‎oxidizing 8 atom‏ لمركب كبريتيد
‎sulfide‏ باستخدام عوامل أكسدة ‎oxidizing agents‏ مختلفة يمكن ‎of ja)‏ التفاعل؛ على سبيل ‎Ve‏ المثال؛ باستخدام حمض ‎«m-chloroperbenzoic‏ حمض فوق ‎acetic‏ محلول فوق أكسيد
‎: Dess-Martin reagent ‏كاشف‎ chydrogen peroxide solution
‎(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)one)‏ أو ما شابه ذلك ‎Jalal‏ مؤكسد
‎oxidizing agent‏ بكمية متساوية لكمية زائدة في مذيب ‎hydrocarbons Jw solvent‏ مهلجنة
‏10 :؛ حمض ‎acetic‏ ماء وغيرهاء؛ تحت التبريد عند ‎da po‏ حرارة الغرفة أو التسخين.
‏0 4-؟: التحلل ‎‘hydrolysis All‏ يمكن إنتاج مركب به مجموعة ‎carboxyl‏ بالتحلل المائي لمركب به مجموعة ‎ester‏ على سبيل المثال» يمكن ‎of ja)‏ التفاعل في مذيب خامل ‎solvent inert‏ بالتفاعل مثل هيدروكربونات عطرية
‎: halogenated ‏مهلجنة‎ hydrocarbons «ethers ‏عتتلقصمعة‎ hydrocarbons
— 8 + _ ‎calcohols, DMF, DMA, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), DMSO, pyridine‏ ماء؛ وغيرهاء في وجود ‎Jie pass‏ حمض معدني ‎mineral acid‏ مثل حمض كبريتيك ‎sulfuric‏ حمض ‎chydrochloric‏ حمض ‎<hydrobromic‏ الخ؛ حمض عضوي ‎organic acid‏ مثل ‎formic aes‏ حمض ع8660» وغيره؛ أو ما شابه ذلك؛ أو في وجود قاعدة ‎base‏ مثل ‎«lithium hydroxide‏ ‎«sodium carbonate «potassium carbonate «potassium hydroxide sodium hydroxide ©‏ ‎cammonia «cesium carbonate‏ وغيرهاء؛ تحت التبريد أو التسخين. طريقة إنتاج مادة خام ‎iraw material‏ يمكن تصنيع مادة خام تستخدم في إنتاج مركبات ‎J‏ لاخترا 2 بتطبيق على سبيل المثال ‘ الطريقة ‎(lt)‏ الطريقة الموصوفة في طرق الإنتاج ‎lik‏ لما يلي طرق معروفة أو طرق بديهية لذوي ‎Ye‏ الخبرة في هذا المجال؛ أو طرق معدلة منها. تخليق ‎of gall‏ الخام ‎:synthesis raw materials‏ تخليق المادة الخام ‎:١‏ إدخال مجموعة ‎O-alkylation‏ ‏[الصيغة الكيميائية ؛ 7] 1 7 ا ‎HO. +‏ , ‎Lv + |‏ > ?= ‎CHO‏ > ب )8( )0 وب 2 : | — 1 ‎R > CHO‏ )9( ‎YVYVY‏
او (في الصيغة ‎Lv?‏ تمثل 011-؛ أو مجموعة تاركة ‎Jie leaving group‏ : ‎p-toluenesulfonyloxy «methanesulfonyloxy halogen‏ أو ما شابه ذلك. وسيتم ‎led‏ يلي تطبيق نفس المفهوم) . طريقة الإنتاج هي طريقة للحصول على المركب ) 4( عن طريق إدخال ‎O-alkylation Ac gana‏ © على المركب ‎(A)‏ باستخدام المركب ‎AV)‏ ‏في حالة استخدام المركب ‎(V)‏ الذي فيه ‎Lv’‏ هي ‎-OH‏ يمكن إجراء الطريقة بتفاعل ‎mitsunobu‏ ‏الذي يستخدمه ذوو الخبرة في هذا المجال. وبشكل أكثر تحديداً؛ يمكن إجراء الطريقة باستخدام عامل منشط ‎a4 activating agent‏ تنظيمه بمركب ‎Ji phosphorous‏ عمتطم مم لوجتت ‎ctriphenylphosphine‏ وغيرهاء ومركب ‎Jie azodicarbonyl‏ : ‎diethyl azodicarboxylate, 1,1°-(diazocarbonyl)dipiperidine ٠‏ وغيرهاء أو عامل كيميائي ‎reagent‏ مثل ‎«cyanomethylene tributylphosphorane‏ أو ما شابه ذلك؛ في مذيب ‎solvent‏ مثل ‎hydrocarbons‏ مهلجنة ‎«ethers «halogenated‏ هيدروكربونات عطرية ‎«aromatic hydrocarbons‏ ‎ola pe‏ تحت التبريد أو عند درجة حرارة الغرفة أو التسخين. في حالة المركب (7) الذي فيه 1.3 مجموعة تاركة ‎chalogen Jie leaving group‏ ‎p-toluenesulfonyloxy «methanesulfonyloxy ٠‏ أو ما شابه ‎cell‏ يمكن ‎of ja)‏ الطريقة باستخدام المركب (7) والمركب ‎(A)‏ بكميات متساوية أو حيث يزيد أحدهما عن ‎AY‏ على سبيل المثال: في وجود قاعدة ‎sodium «sodium methoxide «cesium carbonate «potassium carbonate Jie‏ ‎chydride‏ وغير ذلك؛ في مذيب ‎hydrocarbons Jie‏ مهلجنة ‎cethers halogenated‏ هيدروكربونات ا
عطرية ‎hydrocarbons‏ ع8707211؛ وغيرهاء؛ ‎(DMF‏ وما شابه ذلك؛ تحت التبريد أو عند درجة حرارة الغرفة أو بالتسخين. تخليق المادة الخام ؟: [الصيغة الكييمائية ‎[Yo‏ - 77 2 2 2 A | LZ > | ZL!
R 7 | ‏يج‎ Rr 7 ( oH 4 > O First step R' NS _N (10) H (11) H 3 77 ,
LZ LL a. SJ 7 | OH
Second step R' > NH (1) ° roxime ‏تكوين‎ :)١( ‏العملية‎ تجرى العملية للحصول على المركب ‎(VY)‏ بتكوين ال ‎(VY) oxime‏ للمركب ‎.)٠١(‏ يمكن بشكل طبيعي إجراء طرق تكوين ال ‎oxime‏ التي يستخدمها ذوو الخبرة في هذا المجال لتكوين ال ‎oxime‏ وبشكل أكثر تحديداً؛ يمكن إجراء الطريقة باستخدام المركب ‎)٠١(‏ ‎hydroxylamine)‏ أو أملاح من ذلك؛ بكميات متساوية أو حيث يزيد أحدهما عن الآخر؛ في مذيب ‎solvent‏ مثل ‎calcohols‏ حمض ‎ele «pyridine «acetic‏ وغيرهاء تحت التبريد أو عند درجة حرارة الغرفة أو بالتسخين. اعتماداً على نوع ‎coal‏ من المميز إضافة ‎sodium‏ ‎cacetate‏ حمض ‎«p-toluenesulfonic‏ أو ما شابه ذلك للتقدم السلس في التفاعل. ‎١‏ بحلا
العملية (): الاختزال ‎rreduction‏ ‏تجرى العملية للحصول على مركب ‎)١(‏ باختزال مركب ‎.)١١(‏ ‏يمكن إجراء طرق اختزال ال ‎oxime‏ التي يستخدمها ذوو الخبرة في هذا المجال في تفاعل اختزال ‎reduction reaction‏ ال ‎oxime‏ بشكل أكثر تحديداً؛ يمكن إجراء التفاعل باستخدام © المركب ‎(VV)‏ وعامل مختزل ‎reducing agent‏ مثل معقد ‎sodium ¢borane-pyridine complex‏ ‎ccyanoborohydride‏ وغيرهاء بكميات متساوية أو حيث يزيد أحدهما عن الأخرء في مذيب ‎<alcohols ethers Jw solvent‏ هيدروكربونات عطرية ‎aromatic hydrocarbons‏ وغيرهاء وحمض ‎acetic‏ وما شابه ذلك؛ تحت التبريد؛ أو درجة حرارة الغرفة أو بالتسخين. يتم عزل مركب الصيغة ‎(I)‏ كمادة من مركب حرء ملحه المقبول ‎chydrates (Lapa‏ ذوابة أو ‎٠‏ عديد أشكال متبلر ‎«crystalline polymorph‏ ومن ثم تتم تنقيته. يمكن أيضاً إنتاج ملح مقبول صيدلانياً لمركب له الصيغة ‎(I)‏ بتفاعل تشكيل ملح تقليدي. يتم إجراء العزل والتنقية بتطبيق عمليات كيميائية طبيعية ‎Jie‏ الإستخلاص ‎extraction‏ التبلر التجزيئي ‎«fractional crystallization‏ الكروماتوجراف ‎fractional chromatography (ob jail‏ لأنواع عديدة أو ما شابه. ‎VO‏ يمكن إنتاج 1500068 مختلفة باختيار مادة خام ‎raw material‏ مناسبة؛ أو فصلها باستخدام فرق الخواص الفسيولوجية الكيميائية ‎physiochemical properties‏ بين ال ‎isomers‏ على سبيل المثال؛ يمكن أن يؤدي المتشاكل ‎enantiomer‏ إلى أيزومر نقي ‎pure isomer‏ بالتحليل الضوئي العام ‎Jw) general optical resolution‏ تبلر وظيفي يؤدي إلى ملح مزدوج تجاسم ‎diastereomeric salt‏ بقاعدة فعالة ضوئياً ‎optically-active base‏ أو حمض» أو كروماتوجرافياً ‎YVyY‏
‎chromatography‏ باستخدام عمود كيرالي ‎la ye 5 «chiral column‏ وما شابه ذلك). بالإضافة إلى ذلك يمكن إنتاج الأيزمر ‎isomer produced‏ من مادة خام ‎raw material‏ فعالة ضوئياً ‎optically-active‏ مناسبة. تم إثبات النشاط الفسيولوجي ‎pharmacological activity‏ لمركب الصيغة ‎(I)‏ بالاختبارات التالية. ‎٠‏ ما لم ‎Sy‏ خلاف ذلك؛ يمكن إجراء أمثلة الاختبار كما يتم وصف ذلك لاحقاً طبقاً لطرق معروفة. عندما يتم استخدام عامل كيميائي متاح؛ طقم 02 وغير ذلك؛ يمكن إجراء أمثلة الاختبار طبقاً لتعليمات المنتج الكيميائي. طريقة الاختبار ) ‎١‏ ( : قياس نشاط مساعد ل ‎GPR40‏ : )0 استتنساخ بشري ‎:cloning human GPR40‏ ‎٠‏ طبقا لإجراءات كالتي يتم وصفها لاحقاء تم الحصول على متوالية الطول الكامل ‎GPR40‏ ‏بواسطة تفاعل سلسلة إنزيم بوليمراز ‎polymerase chain reaction (PCR)‏ لضبط .1118 جينومي بشري ‎human genomic DNA (Clontech)‏ كنموذج. تم استخدام ‎oligonucleotide‏ الذي يتكون من متوالية قاعدة ‎base sequence‏ ممثلة بالمتوالية رقم ‎١‏ كبادئ أمامي ‎«forward primer‏ وتم استخدام ‎oligonucleotide‏ الذي يتكون من متوالية قاعدة ‎base sequence ٠‏ ممثلة بالمتوالية رقم ‎١‏ كبادئ عكسي ‎reverse primer‏ لكل طرف 55 بالبادئ الأمامي ‎forward primer‏ والبادئ العكسي الموصوف عاليه؛ يتم ربط متوالية قاعدة ‎base‏ ‎sequence‏ تحتوي على موضع تمييز ‎.Xbal‏ في تفاعل ‎PCR‏ باستخدام ‎Taq DNA polymerase‏ ‎(Ex Tag DNA polymerase; TAKARA BIO INC),‏ تم تكرار حلقة ‎Sa‏ من 34 م (اث)/ 00 4 (١“ث)/ ‎VY‏ (دقيقة واحدة) ‎To‏ مرة في وجود 70 ‎DMSO‏ نتيجة لذلك. تم نب انا أ“
م تكبير شظية ‎DNA fragment‏ إلى حوالي 8+ كيلو زوج قاعدة. تم هضم شظية ‎DNA fragment‏ المذكورة باستخدام ‎«Xbal‏ وتبع ذلك الإدخال في موضع ‎Xbal‏ بال ‎pEF- plasmid‏ ‎BOS-dhfr (Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990)‏ للحصول على ال ‎pEF- plasmid‏ ‎.BOS-dhfr-GPR40‏ ‏8 تم تقرير متوالية القاعدة ‎base sequence‏ لجين ‎GPR40‏ في ‎pEF-BOS-dhfr-GPR40 plasmid‏ بطريقة محددة ‎dideoxy‏ باستخدام وسيلة عمل متوالية ‎DNA sequencer‏ : ‎DNA sequencer; Applied Biosystems)‏ 231377). كانت متوالية قاعدة ‎base sequence (pall‏ ‎GPR40 gene‏ مشابهة لمتوالية القاعدة الممثلة بالمتوالية رقم “. وكان لمتوالية القاعدة الممثلة بالمتوالية رقم ؟ إطار قراءة مفتوح ‎open reading frame (ORF)‏ لقاعدة ‎Y‏ 4< وكانت متوالية ‎٠‏ الحمض الأميني ‎amino acid sequence‏ التي تم التتبؤ بها من ‎GRF‏ المذكور ‎Yoo)‏ حمض ‎(amino‏ مشابهة لمتوالية الحمض الأميني الممثلة بالمتوالية رقم 4 . ‎(ii)‏ تحضير خلايا تعبيرية ثابتة ‎stable expression cell‏ ل ‎:GPR40‏ ‎a‏ استخدام ‎CHO dhfr Wa‏ (خلايا ‎CHO‏ بإلغاء جين إنزيم ‎dihydrofolate reductase (dhfr)‏ كخلية يتم فيها التعبير عن بروتين ‎.GPR4A0‏ بالإضافة إلى ذلك ال ‎pEF-BOS-dhft- plasmid‏ ‎٠‏ 00840 الناتج فيما سبق ‎(i)‏ تم استخدامه ك ‎plasmid‏ معبر عن بروتين 0601840. إلى طبق من عيون ‎(Asahi Techno Glass Corp.)‏ تم تكوين بذور تبلور لخلايا ‎CHO dhf‏ لتصبح ‎A+‏ إلى + اقتران في وسط ‎aMEM‏ به ‎7٠0‏ مصل جنين بقري ‎fetal calf serum (FCS)‏ وتم استنباتها طوال الليل. بالتالي؛ تم نقل ‎١‏ ميكروجرام ‎pEF-BOS-dhfr-GPR40 plasmid‏ لكل عين باستخدام عامل كيميائي لنقل الإصابة ‎(Lipofectamine 2000; Invitrogen Corporation)‏ بعد ‎Yo‏ الاستنبات ‎cultivation‏ لمدة ؛7 ساعة بعد نقل الجين ‎«gene‏ تم تخفيف ‎cell diluted WAN‏ ‎Yvyy‏
EP
‏به‎ aMEM ‏لوسط‎ FCS 7٠١ ‏به‎ » MEM ‏بذورها. تحت هذه الظروف؛ تم تغيير الوسط‎ sale) ‏تم‎ «cultivation ‏من الاستنبات‎ Log ٠١ ‏بعد‎ nucleic acid ‏وبدون حمض نووي‎ FCS ZN ‏المشكلة على التوالي واستنباتها؛ بذلك يتم الحصول‎ cell colonies collected ‏تجميع نسائل الخلايا‎ ‏تعبر بشكل ثابت عن 00140. ومن بين ذلك؛ تم اختيار خلايا عالية التفاعلية‎ CHO WA ‏على‎ ‎cells high-reactive ©‏ لحمض ‎oleic‏ وحمض ‎linoleic‏ والتي تعتبر روابط ذاتية. ‎:GPR40 — measurement agonistic activity ‏قياس النشاط المساعد‎ (iii) ‏بين الخلايا كمؤشر بواسطة‎ calcium ‏بتغيير تركيز ال‎ GPR40 ‏تم قياس النشاط المساعد ل‎ ‏وفيما بعد‎ (Molecular Devices Corporation ‏(علامة مسجلة؛ شركة الأجهزة الجزيئية‎ FLIPR ‏هنا سيتم وصف طرق الاختبار. ‎٠‏ تتم بذر سلالة ‎CHO LDA‏ معبرة عن 001840 بشري باستخدام ‎"٠١ XT‏ خلية بكل عين في طبق أسود ‎black plate‏ من ‎YAS‏ عين ‎«(Becton, Dickinson and Company)‏ وتم استنباتها في حضائنة ‎CO,‏ طوال الليل. ‎dually‏ لخضاب وميضي ‎cduminescent pigment‏ تم استخدام طقم اختبار ‎calcium-3‏ (شركة الأجهزة الجزيئية)؛ وتمت 13 إذابته في ‎٠١‏ مل عامل منظم ‎HBSS-HEPES‏ ‏(رقم هيدروجيني ‎٠١ (HBSS x ١ ٠ pH‏ ملي مولار ‎(Invitrogen Corporation «HEPES‏ ‎١ NaOH ‏ميكرولتر من‎ YOu ‏في‎ (sigma) probenecid ‏لزجاجة. تمت إذابة 8,148 مجم من‎ Vo ‏إلى الخليط. تمت إضافة‎ HBSS-HEPES ‏ميكرولتر من عامل منظم‎ YOu ‏مولار؛ ثم تمت إضافة‎ ‏ميكرولتر من‎ VY ‏ميكرولتر من خضاب وميضي و‎ 40 (HBSS-HEPES ‏مل من عامل منظم‎ ١
Er ‏للمزيج لمحلول من الخضاب الوميضي لكل طبق. تم نزع وسط الطبق؛ وتوزيع‎ 000 ‏لكل عين؛ وتبع ذلك‎ solution of luminescent pigment ‏ميكرولتر من محلول الخضاب الوميضي‎ ‎DMSO ‏الحضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إذابة المركب المطلوب فحصه في‎ Yo .11355-1150155 ‏وتخفيفه باستخدام عامل منظم‎ ‏”أ
ثم ‎eM‏ التفاعل باستخدام ‎Yo‏ ميكرولتر م المادة الموزعة؛ وتم قياس التراوح في تركيز ال ‎calcium‏ ‏بين الخلوي بواسطة ‎.FLIPR‏ ثم حساب قيمة ‎ECsp‏ للمركب المطلوب اختباره من منحنى استجابة الجرعة ‎dose-response curve‏ للتغيير في شدة الوميض ‎fluorescence intensity‏ بعد القياس بدقيقة. بالتالي؛ أظهر مركب الاختراع نشاط مساعد ل ‎ag .GPR40‏ عرض قيم ‎ECs;‏ لبعض © المركبات طبقاً للاختراع في جدول ‎.١‏ يحمل الرمز ‎Bx‏ معنى أرقام المركبات في الأمثلة. جدول ‎١‏ ‏مثال ‎ECso‏ (ميكرومولار) مثال ‎ECs‏ (ميكرومولار) مثال ‎ECso‏ ‏(ميكرومولار) ‏ل ا لح حص اغا ‎Te‏ ‏طريقة الاختبار ‎HY)‏ التأثير المثير لإفراز ‎insulin secretagogue‏ باستخدام خلايا ‎:MING‏ ‏تم فحص التأثير المثير لإفراز للمركب المطلوب فحصه باستخدام خلايا ‎MING‏ والتي تعتبر ‎Ve‏ سلالات خلايا بنكرياسية ‎pancreatic 8 cell lines‏ من فأر. ‎Led‏ يلي؛ سيتم وصف طريقة ‎J‏ لاختبار . تم بذر خلايا ‎MING cells seeded‏ لضبط © ‎“Yo x‏ / عين ‎Yeu)‏ ميكرولتر) لطبق 96 عينا. بالنسبة للوسط؛ تم استخدام ‎DMEM‏ ( 7 ملي مولار ‎(glucose‏ يحتوي على ‎oo (FBS 7٠١‏
ميكرومولار من [م0صفظع2-018:08010 ‎٠٠١‏ وحدة/ مل ‎penicillin‏ و١٠٠‏ ميكروجرام/ مل من ‎streptomycin‏ بعد يومين؛ تم نزع الوسط بواسطة وسيلة شفط ‎Jue aspirator‏ الطبق مرة واحدة باسخدام ‎Yoo‏ ميكرولتر من ‎VV) KRB-HEPES‏ ملي مولار ‎£,Y NaCl‏ ملي مولار ‎٠١7 KCl‏ ملي مولار ,11:00 ‎VY‏ ملي مولار ,04850 ‎١76‏ ملي مولار دا000؛ ‎YO‏ ملي © مولار ‎BSA 70,005 (NaHCO;‏ خالية من ‎(FFA‏ ؛ 7 ملي مولار ‎HEPES‏ (رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7,4)) تحتوي على ‎YA‏ ملي مولار ‎glucose‏ والتي تمت تدفئتها إلى ‎TV‏ م؛ ومن ثم أعيد حضانتها باستخدام ‎Yoo‏ ميكرولتر من نفس المحلول المنظم ‎buffer solution‏ عند ١م‏ لمدة ساعة. تم نزع المحلول المنظم السابق بواسطة وسيلة الشفط ‎caspirator‏ وتم غسل الطبق بمحلول منظم ‎Yo)‏ ميكرولتر) مرة أخرى. بعد ذلك؛ تمت إضافة المركب المطلوب فحصه والذي يتميز ‎٠‏ بتركيز ثابت إلى ‎KRB-HEPES‏ به 7,8 ملي مولار أو 77,4 ملي مولار ‎cglucose‏ وتبع ذلك ‎٠٠١ dil)‏ ميكرولتر إلى كل عين للحصانة عند ‎TY‏ م لمدة ساعتين. تم أخذ العينة السابقة وتخفيفها ‎٠٠١‏ مرة وتم تحديد تركيز ‎insulin‏ باستخدام طقم ‎-(Amersham RI) insulin RIA‏ نتيجة ‎cl‏ أظهر مركب الاختراع الحالي 71730 أو أكثر من التأثير المعزز لإفراز ‎insulin‏ ‏وتم إثبات أن مركب الاختراع كان له تأثير ممتاز. ‎Ve‏ طريقة الاختبار (7): اختبار تحمل الجلوكوز ‎glucose tolerance‏ عن طريق الفم ‎oral‏ بشكل فردي في فئران طبيعية. تم اختبار التأثير المضاد لزيادة السكر ‎anti-hyperglycemic pally‏ بعد حمل السكر بتأثير المركب المطلوب اختباره باستخدام فثران طبيعية. يلي ذلك هناء وصف طريقة الاختبار.
منعت فئران 108 ذكور والتي تم إعدادها لمدة أسبوع (عمرها ‎١‏ أسابيع) طوال الليل واستخدمت
كحيوانات مطلوب فحصها. تمثل المركب المراد فحصه في معلق ‎«methylcellulose‏ وتم
إعطاء المعلق عن طريق الفم ‎oral‏ قبل حمل ‎glucose‏ جم/ كجم) بنصف ساعة. بالنسبة لبعض
المركبات المراد فحصها؛ قبل سحب ‎blood drawing ad)‏ (القيمة عند صفر دقيقة)؛ وتم قياس © مستويات ‎glucose‏ في ‎La)‏ عند 0 16 ‎Te (Fe‏ و١١‏ دقيقة بعد حمل ‎glucose‏ عندما أعطي
المركب المراد فحصه عن طريق الفم ‎oral‏ تم إعطاء مجموعة المقارنة 0,+/ ‎.methylcellulose‏
تم إجراء التقييم بالطريقة التالية.
(التقييم 1):
تم حساب معدل خفض مستويات ‎glucose‏ في الدم بعد تحميل الجلوكوز ‎glucose loading‏ (7) ‎٠‏ بالنسبة لمجموعة المقارنة عند نقطة حمل الجلوكوز ‎calculated point of glucose‏ بعد ‎5١‏ دقيقة
من الإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ لكمية ‎Yo‏ مجم/ كجم من المركب المراد فحصه. نتيجة لذلك؛
أظهرت بعض مركبات الاختراع تأثير مضاد لزيادة السكر في الدم ©7©©011ا2000-030©:8؛ وثبت
أن مركب الاختراع له تأثير ممتاز.
تم عرض النتائج في جدول ؟. الرمز ‎E‏ يشير إلى أرقام المركبات في الأمثلة.
— 8 $ _ [جدول "] معدل خفض 10 معدل ‎nid‏ ‎Jl‏ | مستوى السكر فى ‎١‏ المثال إ: المثال ‎١‏ مستوى السكر ا السكر في الدم (7) : 1 الدم (7) في الدم )7( لا ال ‎an‏ ا ا ‎fen]‏ ا ‎eee Te‏ (التقييم ¥ ( : تم حساب معدل خفض مستويات ‎glucose‏ في الدم بعد تحميل الجلوكوز ‎glucose loading‏ (7) © بالنسبة لمجموعة المقارنة عند نقطة حمل الجلوكوز ‎calculated point of glucose‏ بعد ‎٠١‏ دقيقة من الإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ كمية تبلغ صل كت ل ‎OY‏ أو ‎٠1‏ مجم/ كجم للمركب المطلوب فحصه. أقل جرعة تعطي معدل خفض للسكر في الدم ‎reduction rate of blood glucose‏ بعد تحميل الجلوكوز ‎glucose loading‏ كانت 770 أو أكثرء أو أن أقل جرعة أظهرت نقص واضح في مجموعة المقارنة (اختبار مقارنة ‎Dunnet‏ متعددة) كانت هي أقل جرعة فعالة ‎minimum‏ ‎effective dose (MED) | ٠‏ تم عرض النتائج في جدول ؟. ا
نا ‎oO ٠‏ _ الرمز ‎Bx‏ يشير إلى أرقام المركبات في الأمثلة. بالإضافة إلى ذلك؛ التعبير "أسفل" الذي يصف 0 في جدول * يعني أن الاختبار لا يجري بسبب الجرعة القليلة الموصوفة. جدول ؟ مجم كج ]3 | ‎oo 1001 350 (of) ED‏ 5 اال ا« ا لاطت اد ‎fee | red [ne‏ تا © (التقييم ): تم حساب المساحة تحت منحنى تركيز السكر في الدم مقابل الزمن ‎area under the blood‏ ‎concentration-time curve (AUC)‏ لمستويات السكر في ‎blood glucose levels pall‏ من صفر إلى ‎٠‏ 4880 من مستويات السكر الكلية ‎blood glucose levels‏ قبل سحب الدم ‎«blood drawing‏ وتم إعطاء مستويات السكر في الدم عند فى ‎(Fe (Yo‏ نت ‎٠7١‏ دقيقة بعد حمل السكر ‎glucose load‏ ‎٠‏ بمعدل ‎YoY ءا١ ١‏ أو وإ مجم/ كجم للمركب المراد فحصه عن طريق الفم ‎orally‏ فقط. بالتالي؛ تقل الجرعة التي أظهرت ‎Lai‏ واضحاً (اختبار مقارنة ‎Dunnet‏ المتعدد) لمجموعة المقارنة وتم حساب الجرعة التي عندها كان معدل نقص مستويات السكر في الدم ‎reduction rate‏ ‎of blood glucose levels‏ بعد تحميل السكر ‎77٠0‏ (قيمة (6020)). نتيجة لذلك؛ فإن مركب المقارنة ‎Yvyy‏
— \ م (مركب المثال © الموصوف في البراءة الدولية ‎70058/049971١0‏ أظهر نقصاً واضحاً في مستوى السكر بالدم عند معدل جرعة ‎Ye‏ مجم/ كجم؛ وكانت قيمة 0 لذلك ‎VV, A‏ مجم/ كجم . في حين؛ أظهر مركب واحد أو أكثر نقصا واضحا في مستوى السكر في الدم برغم أن جرعة 7 مجم/ كجم أو أقل ‘ وقيمة 0 لذلك كانت ؟ مجم/ كجم أو أقل . © نتيجة لكل اختبار تم وصفه هناء كان لمركب الاختراع تأثير ممتاز في مساعدة مستقبل 001840
‎creceptor‏ بالتالي؛ من الواضح أن مركب الاختراع يكون مفيداً في إثارة إفراز ‎insulin‏ وعامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/أو علاج أمراض مصاحبة ل 00140 ‎Jie‏ مرض السكر ‎diabetes mellitus‏ (مرض السكر المعتمد على ‎insulin‏ (مرض السكر من النوع ١)؛‏ مرض ‎Sul‏ غير المعتمد على (مرض السكر من النوع ‎(Y‏ والفاصل بينهما (عدم تحمل الجلوكوز
‎[glucose tolerance ٠‏ جلوكوز السكر الصائم ‎(fasting blood glucose‏ وما شابه ذلك. يمكن تحضير تركيبة صيدلانية تحتوي على نوع واحد أو أكثر من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً كعامل فعال باستخدام طريقة ‎ale‏ يستخدم فيها سواغ ‎excipient‏ للعلاج؛ ومادة حاملة ‎carrier‏ للعلاج أو ما شابه ذلك. الإعطاء يمكن أن يكون في أية صورة مثل الإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ لأقراص ‎tablets‏
‎٠‏ حبوب ‎pills‏ كبسولات ‎capsules‏ حبيبات ‎granules‏ علاج مسحوق ‎powder medicine‏ محلول أو ما شابه_ذلك؛ في المفصل ‎intra-articular‏ في الوريد ‎cintravenous‏ في العضل ‎intramuscular‏ أو ما شابه ذلك من وسائل الحقن 10(60180168 أو الإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenteral administration‏ في صورة تحاميل ‎suppositories‏ قطرة ‎«eye-drops (pall‏ مراهم للعين ‎ceye ointments‏ محاليل عبر الأدمة ‎¢transdermal solutions‏ مراهم ‎cointments‏
‎Y —_‏ جم رقع عبر الأدمة ‎«transdermal patches‏ محاليل في الأنف ‎ransmucosal solutions‏ رقع عبر الغشاء المخاطي ‎ctransmucosal patches‏ مواد تعطى بالاستنشاق ‎inhalants‏ أو ما شابه ذلك. كتركيبة صلبة ‎solid composition‏ للإعطاء عن طريق الفم ‎coral‏ تم استخدام حبات ‎pills‏ ‏علاجات مسحوقة ؛ حبيبات أو ما شابه ذلك. © في تلك التركيبات الصلبة؛ يتم خلط نوع واحد أو أكثر من المكونات الفعالة ‎active ingredients‏ بنوع واحد على الأقل من السواغات الخاملة ‎excipient‏ 1061 على سبيل المثال» ‎dactose‏ ‎chydroxypropyleellulose «glucose ¢mannitol‏ سليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏ ‎«cellulose‏ نشا ‎polyvinylpyrrolidone «starch‏ و/أو ‎«magnesium metasilicate alminate‏ وغير ذلك. يمكن أن يكون للتركيبة مواد إضافة ‎dlls‏ على سبيل المثال مزلق ‎Cllubricant‏ ‎«magnesium stearate Jie lubricants ٠‏ مواد مفتتة ‎sodium carboxymethyl Jie disintegrants‏ ‎la ye 5 estarch‏ مثبتات ‎stabilizers‏ وعوامل إذابة ‎solubilizing agents‏ وفقا للفن. يمكن تغليف الأقراص ‎tablets coated‏ أو الحبات ‎pills‏ باستخدام غشاء رقيق ‎film‏ عبارة عن غلاف سكري 5088:0038160؛ يذوب في المعدة ‎stomach‏ أو الأمعاء ‎enteric‏ على نحو ملائم. تحتوي تركيبة سائلة للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ على عامل أوبالي ‎.opalizer‏ محلول ‎«solution‏ ‎٠‏ عامل تعليق ‎«suspension agent‏ شراب ‎syrup‏ إكسير ‎elixir‏ مقبول صيدلانياء وتحتوي عموما على مخففات خاملة ‎inert diluents‏ مستخدمة بشكل ‎ple‏ على سبيل المثال ‎ele‏ نقي أى ‎ethanol‏ ‏يمكن أن تحتوي التركيبة السائلة على مواد إضافة ‎Jie‏ عامل إذابة ‎solubilizing agent‏ مزيلات رطوبة ‎humectants‏ وعامل تعليق ‎suspension agent‏ عامل تحلية ‎«sweetener agent‏ عامل إكساب نكهة ‎«flavor agent‏ مادة معطرة ‎fragrance‏ وعامل مطير ‎.antiseptic agent‏
— سجن
يحتوي الحقن ‎injectables‏ عن غير طريق القناة الهضمية ‎parenteral administration‏ على
محلول مطهر مائي ‎aseptic aqueous solution‏ أو لا ماثي ‎nonaqueous‏ عامل تعليق أو عامل
أوبالي. كمحلول مائي ‎caqueous solution‏ على سبيل المثال؛ يتم تضمين ‎ele‏ مقطر للحقن
‎distilled water injection‏ أو محلول ملحي فسيولوجي ‎physiological saline‏ كمحلول لا مائي ؛
‏© على سبيل المثال هناك الزيوت النباتية مثل :
‎«ethanol ‏مثل‎ alcohols y «olive oil ‏وزيت زيتون‎ polyethylene glycol s propylene glycol
‎polysorbate‏ 80 (إسم رسمي)؛ وما شابه ذلك. تحتوي تلك التركيبة ‎laf‏ على عامل توتر
‎ ctonicity agent‏ عامل ‎Jie «ede‏ رطوبة ‎chumectant‏ مستحلب ‎cemulsifier‏ مشتت
‎stabilizer <afie «dispersant‏ أو عامل إذابة ‎solubilizing agent‏ يتم تطهير التركيبة بالترشيح د ‎Ja‏ مرشح بكتيريا ‎«bacteria filter‏ مزج العوامل المعقمة ‎blend antiseptic agents‏ أو الإشعاع
‎antiseptic solid ‏بالإضافة إلى ذلك؛ فإن تلك الإجراءات تنتج تركيبة صلبة معقمة‎ irradiation
‎«composition‏ ويمكن استخدام التركيبة بالتعليق في ‎clo‏ معقم ‎antiseptic water‏ أو مذيب
‎solvent‏ معقم للحقن ‎antiseptic solvent injection‏ قبل الإستخدام.
‏حيث أن المستحضر الخارجي يحتوي على مراهم ‎cointments‏ لصوق ‎«plasters‏ كريمات ‎«creams‏ ‎V0‏ مواد هلامية ‎dellies‏ رقع جلدية لاصقة ‎«adhesive skin patches‏ رذاذ هوائي ‎cair sprays‏ غسولات
‏005 قطرة للعين ‎ceye-drops‏ مراهم للعين ‎eye ointments‏ وما شابه ذلك.
‏بشكل عام؛ يتم تضمين أساسات مراهم ‎ointment bases‏ أساسات غسولات ‎lotion bases‏ أو
‏محاليل غير مائية ‎nonaqeous solutions‏ عوامل تعليق ‎csuspension agents‏ مستحلب ‎emulsifier‏
‏أو ما شابه ذلك مما هو مستخدم بشكل عام.
وه وبشكل محدد؛ يحتوي أساس المرهم أو ‎J gull‏ على ‎«propylene glycol «polyethylene glycol‏ بنزين أبيض ‎«white petrolatum‏ شمع متصل ‎bleached wax‏ : ‎<u)‏ خروع مهدرج ‎hydrogenated castor oil‏ مع ‎«glyceryl monostearate «polyoxyethylene‏ ‎sorbitan sesquioleate <lauromacrogol «cetyl alcohol «stearyl alcohol‏ وما شابه ذلك. © العامل النافذ للغشاء المخاطي ‎Jie transmucosal agent‏ عامل الاستتشاق ‎cinhalant‏ عامل عبر الأنف ‎ctransnasal agent‏ وما شابه ذلك يتم إستخدامه في صورة مادة صلبة ‎«form solid solid‏ سائل ‎liquid‏ أو شبه صلبة 5001-011:0؛ ويمكن إنتاجه طبقاً لطرق تقليدية معروفة. على سبيل المثال؛ سواغ ‎excipient‏ معروف؛ علاوة على ذلك يمكن إضافة ضابط للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‎cadjuster‏ عامل معقم ‎cantiseptic agent‏ عامل خافض للتوتر السطحي ‎Be surfactant‏ ‎dubricant ٠‏ مثبت ‎(stabilizer‏ مغلظ ‎cthickener‏ أو ما شابه ذلك بشكل اختياري. يمكن استخدام ‎les‏ للاستنشاق الملائم ‎«device proper inhalation‏ أو_الترذيذ للإعطاء ‎.insufflations administration‏ على سبيل المثال؛ باستخدام أجهزة معروفة ‎lea Jie‏ استنشاق معاير الجرعة ‎«devices metered-dose inhaler‏ وغيره؛ أو ‎les‏ ترذيذ ‎nebulizer‏ يتم إعطاء المركب بمفرده؛ كمسحوق خليط موصوف ؛ أو محلول أو محلول تعليق ‎suspending solution‏ ‎٠‏ والذي يتحد مع مادة حاملة ‎carrier‏ صيدلانياً . يمكن أن يكون جهاز استنشاق المسحوق الجاف ‎dry powder inhaler‏ أو ما شابه ذلك للإعطاء الفردي أو ‎amid‏ ويكون المسحوق الجاف أو الكبسولة التي بها مسحوق متوفرة. بشكل بديل؛ يمكن استخدام صورة من رذاذ أيروسول مضغوط ‎pressured aerosol spray‏ باستخدام غاز مفضل ‎preferred gas‏ مثل ‎«carbon dioxide <hydrofluoroalkane chlorofluoroalkane‏ وغيرهاء كمادة ‎٠‏ دافعة ملائمة ‎eproper propellant‏ أو ما شابه ذلك.
‎oo —‏ - في حالة الإعطاء الطبيعي عن طريق الفم ‎coral‏ تكون الجرعة اليومية الملائمة في الحدود من 060 إلى 00 مجم/ كجم بالوزن تقريباً؛ ويفضل من ‎١,00٠‏ إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم ‎Lg‏ ‏والأكثر تفضيلاً من ‎١01‏ إلى ‎١‏ مجم/ كجم وتعطى مرة واحدة أو في ؟ إلى ؛ جرعات مقسمة. في ‎Alla‏ الإعطاء في الوريد 00876005 تكون الجرعة اليومية الملائمة في الحدود من 06005 إلى © مجم/ كجم بالوزن ‎di‏ ويفضل من 0.0001 إلى ‎١3‏ مجم/ كجم تقريباً وتعطى مرة واحدة أو على جرعات مقسمة متعددة. يتم بشكل اختياري تحديد الجرعة اعتماداً على كل ‎Alls‏ بمفردها مع الأخذ في الاعتبار الأعراض؛ السن؛ النوع وما شابه ذلك. ‎(Sa‏ استخدام مركب الصيغة () في توليفة مع عوامل علاجية مختلفة أو عوامل لوقاية من مرض متوقع يظهر مركب الصيغة ‎(I)‏ فعالية في علاجه. في الاستخدام المشترك؛ يمكن أن يكون الإعطاء ‎٠‏ متزامناً؛ منفصلاً ومتصلاً أو على فترات مرغوب فيها. يمكن أن يكون المستحضر الذي يعطى بشكل متزامن عبارة عن مستحضر توليفة أو تتم ‎it lus‏ بشكل منفصل. يمكن أن يحتوي الدواء الذي يمكن أن يعطى في توليفة على ‎sinsulin‏ مساعد مستقبل ‎(GLP-1‏ ‏عامل ‎«SU‏ مقط ‎<DPP4‏ مقط ‎«a glycosidase inhibitor‏ مشبط ‎«SGLT‏ عامل بجيانيد ‎biguanide‏ ‎agent‏ وعامل تحسس ‎sensitizer‏ 0ثلن108. وبشكل متزامن يمكن أن يحتوي العلاج على ‎ibyetta‏ ‎«vildagliptin «sitagliptin «glimepiride «glibenclamide Yo‏ عومضمعف ‎«metformin «voglibose‏ ‎pioglitazone‏ وما شابه ذلك. أمثلة: فيما يلي سوف يتم توضيح طريقة إنتاج الصيغة )1( بمزيد من التفصيل بالرجوع إلى الأمثلة. الاختراع لا يقتصر على المركبات الموصوفة في الأمثلة التالية. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم توضيح ‎٠‏ | طرق الإنتاج لمركب المادة الخام ‎raw material‏ في أمثلة الإنتاج. علاوة على ذلك؛ لا تقتصر ا
واج طريقة إنتاج للصيغة )1( على طريقة الإنتاج بالأمثلة المحددة الموضحة فيما يلي؛ ويمكن إنتاج مركب الصيغة ‎(I)‏ بتوليفة من طرق الإنتاج المذكورة؛ أو الطرق المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. في ‎abel‏ يمكن استخدام أمثلة الإنتاج والجداول التالية والاختصارات كما يتم وصف ذلك ‎Lay ©‏ ‎:PEx‏ رقم مثال الإنتاج؛ ‎Ex‏ رقم المثال؛ ‎Str‏ صيغة بنائية ‎Lexie)‏ تتواجد ‎HCI‏ أو 1150 في الصيغة ‎Ald)‏ يعني ذلك أن المركب يكون ‎hydrochloride‏ أو ‎:Sign ¢(hydrosulfate‏ طريقة إنتاج (في حالة الأشكال ‎oda‏ وهي تمثل رقم المثال للمركب المنتج بشكل مشابه؛ وفي الحالة التي فيها م تتواجد في الجانب الأمامي من الأشكال؛ وهي تمثل رقم مثال الإنتاج للمركب المنتج ‎Ve‏ بشكل مشابه)؛ ‎Data‏ بيانات فسيولوجية ‎physiochemical date‏ : ‎NMR in CDCl,‏ ترا ‎(NMR1: 8(ppm) of 'H NMR in DMSO-ds, NMR2: &(ppm) of‏ ‎NMR in CD;0D, FAB+: FAB-MS [M+H]", FAB-: FAB-MS [M-‏ ترا ‎NMR3: &(ppm) of‏ ‎APCI-MS [M+H]", APCI-:‏ رطم ‎HT, ESI+: ESI-MS [M+H]", ESI-: ESI-MS [M-HJ,‏ ‎APCI-MS [M-HJ, EI: EI-MS [M]’, CI: CI-MS [M+H]"), Me: methyl, Et: ethyl, Boc:‏ ‎tert-butoxycarbonyl, TBS: tert-butyldimethylsilyl, and Ac: acetyl.
Vo‏ مثال الإنتاج ‎(V)‏ ‏إلى خليط من : ‎,١١( tert-butyl [5-(hydroxymethyl)pyridine-2-yljcarbamate‏ جم)؛ ‎(Je 5,7( triethylamine‏ ‎V0) DMSO‏ مل)؛ تمت إضافة معقد ‎(pa 7 ) sulfur trioxide-pyridine complex‏ في محلول ‎(Je ١١( DMSO Y.‏ قطرة قطرة؛ ‎adi‏ ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,£ ساعة. ع ان >
‎oy -‏ إلى خليط التفاعل ؛٠‏ تمت إضافة ‎ele‏ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ & غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎«sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎.anhydrous‏ ‏بعد نزع المجفف ‎LO removing desiccant‏ تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط © منخفض ‎٠‏ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف ‎silica gel column chromatography 3 sec‏ ‎(hexane-ethyl acetate) |‏ للحصول على ¥ جم ‎tert-butyl (5-formylpyridin-2-yl)carbamate‏ مثال الإنتاج ) ‎(Y‏ : إلى خليط من ‎(de ٠١( THF «(a> 8 4) tert-butyl (5-formylpyridin-2-yl)carbamate‏ ‎(Je ٠١( methanol s‏ تمت إضافة محلول من ‎١/497( hydroxylamine hydrochloride‏ مجم) ‎sodium acetate s Ve‏ )200 مجم) في ماء ( ؛ ‎(Ja‏ قطرة قطرة؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول مائع مشبع من ‎«sodium bicarbonate‏ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 5 ثم نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحثت ضغط مخفض. إلى المتبقي الناتج؛ تمت إضافة حمض ‎acetic‏ ‎5١( ٠‏ مل) ‎sodium cyanoborohydride‏ )4 ,8 جم)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ ساعة. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎cchloroform‏ وتحويله ‎J‏ وسط ‎geld‏ ‏40 بإضافة محلول مائي من ‎١ sodium hydroxide‏ مولارء ثم استخلاص الناتج باستخدام ‎chloroform-methanol‏ (؟: ‎.)١‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية ‎«anhydrous‏ ثم نزع المجفف ‎desiccant‏ ع20010710. تم تبخير المذيب تحت ‎Yo‏ ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود للحصول على مادة صلبة ‎solid‏ ‏ا
‎OA —‏ - ‎(m+ Y9)‏ وإلى الناتج؛ تمت إضافة ‎+,YA4Y) chlorocarbonyl isocyanate (Je V+) THF‏ مل)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة ‎١,5 sad‏ ساعة. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ‎precipitated solid‏ وتجفيفها بالتسخين تحت ضغط مخفض؛ للحصول على عينم مجم من : ‎tert-butyl {5-[(3,5-dioxo-1 2, 4-oxadiazolidin-2-yl)methyl}pyridine-2-yl} carbamate ©‏ ‎hydrochloride.‏ ‏مثال الإنتاج (): إلى محلول من : ‎tert-butyl {5-[(3,5-dioxo-1 2 4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]pyridine-2-yl }carbamate‏ ‎hydrochloride (773 mg) Ye‏ في ‎methanol‏ )© مل)؛ تمت إضافة محلول ؛ ‎hydrogen chloride JY se‏ في ‎«(Je Y©) dioxane‏ وتبع ذلك التقليب عند درجة حر ‎Bl‏ الغرفة طوال اليوم . للحصول على المتبقي + ‎Jad‏ إضافة ‎A cethyl acetate‏ تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ؛ وتجفيفها بالتسخين تحت ضغط مخفض؛ للحصول على ‎VAY‏ مجم من : ‎2-[(6-aminopyridine-3-yl)methyl]-1 2.4-oxadiazolidin-3,5-dione hydrochloride.
Vo‏ مثال الإنتاج ) ¢( إلى خليط من ‎Y, +) 3-bromo-2-methylphenol‏ جم)ء ‎V,YY) imidazole‏ جم) و0307 ‎Y+)‏ مل)؛ ‎Y,V+) tert-butyl(dimethyDsilylchloride‏ جم) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتبع ذلك التقليب ‎YVIY‏
لوه عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎(Je ¥+) hexane‏ وماء ‎(de Vr)‏ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎diethyl ether‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ‎oe‏ مشيع ‎saturated aqueous solution‏ من 00101106 ‎«sodium‏ وتجفيفها َ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير © المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎(hexane) silica gel column chromatography‏ للحصول على ‎VAT‏ جم من ‎.(3-bromo-2-methylphenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane‏ ‏مثال الإنتاج (5): إلى محلول من ‎¥,A0) (3-bromo-2-methylphenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane‏ جم) في ‎oda ٠ ) THF 1»‏ تمت إضافة محلول ‎١,87‏ مولار من ‎n-butyllithium‏ في ‎(Je 9( hexane‏ قطرة قطرة عند -8 م. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎Vor‏ م ‎sad‏ ساعة. إلى خليط ‎Jeli‏ تمت إضافة محلول ‎(Je V) THF‏ من ‎(Je 1) triisopropyl borate‏ قطرة قطرة عند ‎Vo—‏ م ‎٠‏ بعد تقليب خليط التفاعل عند ‎Vo‏ م لمدة ساعة؛ تم رفع درجة الحرارة إلى درجة الغرفة أثناء دورة تستغرق ‎٠‏ ‏ساعات. بعد إضافة ال ‎(Js V) methanol‏ إلى خليط التفاعل؛ تم صب خليط التفاعل في حمض ‎١ hydrochloric yo‏ مولار ( ‎Ye‏ مل)؛ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎acetate‏ انإطاء. تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع ‎aqueous solution‏ 880278160 من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ بعد نزع المجفف ‎aremoving desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على : ‎gel (hexane-ethyl acetate Ye‏ 11168و للحصول على ‎Veo‏ جم من : ‎(3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-methylphenyl)boronic acid.‏ ‎YVY‏
مثال الإنتاج (6): في حو من ‎«nitrogen‏ تم تقليب خليط من ‎methyl 3-bromo-2-methylbenzoate‏ ) 98 جم)ء ‎ANY» ) 4,44'4'5,5,5,5'-octamethyl-2,2'-bis-1 .3,2-dioxaborolane‏ جم): ‎“,+V) triphenylphosphine (ax ANY ) bistriphenylphosphine palladium(Il) dichloride‏ جم)ء ‎(Je OY) dioxane (a> TA) +) potassium acetate‏ عند ‎bad : ٠٠١‏ 79 ساعة ثم بردت إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط ‎Joli)‏ الناتج فوق عاناه» وغسله باستخدام ‎ethyl‏ ‏8. .ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض » وتنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel (hexane-ethyl acetate‏ للحصول على 54 جم من : ‎methyl 2-methyl-3 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 .2-dioxaborolane-2-yl)benzoate. ٠١‏ مثال الإنتاج (7): في جو من ‎enitrogen‏ تمت إضافة محلول ‎١,6‏ مولار من محلول ‎n-butyllithium‏ في ‎hexane‏ ‎(de YO‏ إلى محلول من ‎٠ tert-butyl(3,5-dimethoxyphenoxy)dimethylsilane‏ جم)ةْ ٍ جم) في ‎Av) THF‏ مل قطرة قطرة عند ‎٠ 2 VA-‏ بعد رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎Ad all Yo‏ وتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة © ساعات؛ ثم تبريد خليط التفاعل مرة أخرى إلى -8لم. بعد ذلك؛ تمت إضافة محلول من : ‎(J 7 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolane‏ في ‎A ) THF‏ مل) قطرة قطرة إلى خليط التفاعل ؛ تم رفع درجة حرارة التفاعل إلى درجة الغرفة؛ وتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات ‎٠.‏ تم تبريد خليط التفاعل في حمام ‎methanol‏ مبرد بالثلج؛ ل ‎<١‏
— \ = _ ‎ud‏ إضافة ‎(Je ٠٠١( diethyl ether‏ وماء ( ‎YOu‏ مل)؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ ‏باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ماني من ‎«sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎«filtration‏ ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. إلى
© المتبقي الناتج؛ تمت إضافة ‎(Je 1) methanol‏ ثم تبريد الخليط.
تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغلها بكمية صغيرة من ‎methanol‏ مبرد؛ وتجفيفها بالتسخين
: ‏ضغط مخفض؛ للحصول على تخ جم من‎ cual tert-butyl[3,5-dimethoxy-4-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolane-2-yl)phenoxy] dimethylsilane.
(A) ‏مثل الإنتاج‎ ٠ ‏جم) في حمض‎ © VY) 3-(hydroxymethyl)-6-methylpyridine-2(1H)-one ‏إلى محلول من‎ ‏ل ل جم)‎ hydrated ‏على كربون (تميؤ‎ palladium 7٠١ ‏م8 مل)؛ تمت إضافة‎ ) acetic ‏كجم/ سم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم‎ 4 hydrogen ‏وتم التقليب تحت جو من ال‎ ‏وغسل الناتج بال [001». تم تركيز ناتج‎ celite ‏بالترشيح على‎ catalyst removed ‏نزع المحفز‎
3.6-dimethylpyridin-2(1H)-one ‏الترشيح تحت ضغط مخفض للحصول على 6,176 جم من‎ ٠
مثال الإنتاج (4): إلى محلول من ‎3,6-dimethylpyridine-2(1H)-one‏ (77 جم) في حمض ‎(Je 11) acetic‏ تمت إضافة محلول ‎(Je Y,7) bromine‏ في حمض ‎YO) acetic‏ مل قطرة قطرة عند حوالي ‎٠١‏ م. تم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتبع ذلك التقليب لمدة ساعة ‎PO‏ تركيز ‎Ye‏ خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتم ببطء إضافة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏
ل ‎١‏ انز ب“
ا ‎٠٠١‏ مل) إلى المتبقي الناتج. من ثم؛ تمت إضافة ماء ‎٠٠١(‏ مل) واستخدام حمض ‎acetic‏ لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند الرقم +. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ‎precipitated‏ ‎solid‏ وغسلها بالماء وتجفيفها بالتسخين عند 60م تحت ضغط مخفض؛ للحصول على 1,91 جم من ‎.5-bromo-3,6-dimethylpyridin-2(1H)-one‏ ‏© مثال الإنتاج ‎:)٠١(‏ ‏تم تقليب خليط من ‎Ye ) bromo-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene‏ جم) : ‎2-hydroxyethyl acetate‏ (4 ا ‎sodium hydride «(Je‏ (تم تضمين حوالي ‎Jee‏ زيت معدني ‎mineral oil‏ 147 مجم) ‎Y'+) DMF‏ مل)؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. إلى خلبط التفاعل؛ تمت إضافة ماء؛ وتم التبخير تحت ضغط مخفض؛ ثم تمت إضافة الماء إلى المتبقي؛ ‎٠‏ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام 6 الإطاء. تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic‏ ‎layer‏ بمحلول ماني ‎saturated aqueous solution ads‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎2x9 anhydrous‏ نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. إلى المتبقي الناتج؛ تمت إضافة ‎٠١( methanol‏ مل) ‎(Je Vo) THF ٠+‏ ومحلول مائي ‎١‏ مولار 9 من ‎sodium hydroxide‏ (ه ‎١‏ مل)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وإلى خليط التفاعل تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار )10 مل)؛ وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jug‏ الطبقة العضوية بمحلول مائي مشبع ‎saturated‏ ‏5 من ‎«sodium chloride‏ وتم تجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ بعد نزع المجفف؛ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط ‎(adie‏ وتمت تنقية المتبقي ‎Yo‏ الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel (hexane-ethyl acetate)‏ ‎YvViy‏
دسم للحصول على ‎١,54‏ جم من : ‎2-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenoxylethanol‏ ‏مثال الإنتاج ‎:)1١(‏ ‏في جو من ‎«nitrogen‏ إلى خليط من ‎V) sodium carbonate‏ 7 جم)ء ماء ‎YA)‏ مل) : ‎ethanol «(a> €,% +) (3-formylphenyl)boronic «(a> ©,+ +) 4-bromo-3-methylphenol acid‏ ‎V,0€) tetrakistriphenylphosphinepalladium «(Je +) toluene 5 (JaYr) ©‏ جم)؛ وتم التقليب عند 80م لمدة ‎١‏ ساعة وتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة كربون منشط ‎(p> ٠ ©) activated carbon‏ وتم التقليب لمدة © دقائق؛ والترشيح فوق ‎«elite‏ ‏وغسله ب ‎ethyl acetate‏ وماء. تم فصل ناتج الترشيح ‎filtration‏ واستخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎ethyl‏ ‎٠١‏ ©0611. تم تجميع الطبقة العضوية ‎organic layer‏ وغسلها بالماء ومحلول مائي مشبع ‎saturated‏ ‎aqueous solution‏ من ‎«sodium chloride‏ ومن ثم إضافة ‎magnesium sulfate‏ لا ‎idle‏ ‎anhydrous‏ وكربون منشط ‎p> +0 ) activated carbon‏ تم نزع المجفف ‎removing desiccant‏ والكربون المنشط بالترشيح ‎filtration‏ وإخضاع ناتج الترشيح للتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column‏ ‎chromatography ٠‏ على ‎gel (hexane-ethyl acetate‏ 8هنائه للحصول على 4,47 جم من : ‎4°-hydroxy-2’-methylbiphenyl-3-carbaldehyde.‏ ‏مثال الإنتاج ) ‎VY‏ ( : في جو من ‎enitrogen‏ تم تقليب : ‎tert-butyl[3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolane-2-yl)phenoxy]‏ ‎dimethylsilane.
Yo‏ لب ‎١‏ ابن انا
‎methyl 3-bromo-2-methylbenzoate ٠ (a> 4,89)‏ )© جم) « (للعتماعمة ‎«(ane Y £0) palladium‏ ‎tripotassium phosphate «(axe A347) dicyclohexyl(2’,6’-dimethoxybiphenyl-2-yl)phosphine‏ ‎٠ ) toluene «(p> 57 v)‏ مل) وماء ‎٠١(‏ مل) عند ‎6١‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض ‎Jae Ally‏ مائي مشبع ° من ‎ammonium chloride‏ إلى المتبقي؛ وتم استخلاص الخليط ‎mixture extracted‏ باستخدام ‎.cthyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ماني مشبع من ‎sodium‏ ‎«chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 5 . بعد نزع المجفف؛ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎gel (hexane-cthyl acetate‏ 1168هللحصول على ‎AE‏ جم من : ‎methyl 4'- {{tert-butyl(dimethyD)silylJoxy }-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3 -carboxylate.
Vo‏ مثال الإنتاج ‎:)١“(‏ ‏إلى محلول من : ‎methyl 3-(6-amino-2,4-dimethylpyridine-3-yl)-2-methylbenzoate‏ )+ £50 جم) في : ‎di-tert-butyl dicarbonate «(Je 40( tert-butanol‏ (84/,؛ ‎(ax‏ وتم التقليب عند ‎qo‏ 1 لمدة ‎١ YO‏ ساعة. بعد تبخير المذيب تحت ضغط منخفض؛ تمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎TYE‏ جم من : ‎methyl 3-{6-[tert-butoxycarbonylJamino}-2 ,4-dimethylpyridine-3-yl}-2-methylbenzoate.‏ ‎١‏ احلا
— جم مثال الإنتاج ‎:)١6(‏ ‏إلى محلول من : ‎Y,V+) methyl 4’-methoxy-2,2’,5’-trimethylbiphenyl-3-carboxylate‏ جم) في ‎dichloromethane‏ ‎(Je V0)‏ تمت إضافة ‎¥,A) aluminum chloride‏ جم) تحت التبريد بالثلج؛ ثم رفعت درجة © الحرارة إلى حرارة الغرفة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة ‎(de £1) dodecane-I-thiol‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم صب خليط التفاعل في ‎ob‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ وتبع ذلك فصل الأطوار ‎phase separation‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎magnesium sulfate (358 organic layer‏ لا مائية ‎amy «anhydrous‏ نزع المجفف 06516681 ‎removing‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت ‎٠‏ تنقية المتبقي الناتج : بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-cthyl acetate)‏ للحصول على ‎X , Y‏ جم من : ‎methyl 4’-hydroxy-2,2’,5 -trimethylbiphenyl-3 -carboxylate.‏ مثال الإنتاج )° ‎١‏ ( : 1° في جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎V+ +) lithium aluminum hydride‏ مجم) إلى ‎(de 40( THF‏ تحت التبريد بالثلج؛ ومن ثم تمت إضافة محلول من : ‎methyl 4’-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-carboxylate (4.67 g)‏ في ‎THF‏ (70 مل) ببطء قطرة قطرة. بعد تقليب خليط التفاعل تحت التبريد بالثلج لمدة ساعتين؛ عب نر ‎٠‏
‎i‏ ض تمت ببطء إضافة ‎(Je 4 ( ethyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎٠١( ammonium chloride‏ مل) وتبع ذلك التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة نصف ساعة. إلى خليط التفاعل ‎٠‏ تمت إضافة محلول مخلوط ) ‎(Jo ٠‏ من ‎ethy! acetate-methanol-triethylamine‏ ‎oF :٠١ AY)‏ وتبع ذلك التقليب لمدة 0,+ ساعة. تم ترشيح الخليط فوق ‎celite‏ لنزع المواد © غير المذابة ‎٠‏ ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض وإضافة محلول مائي مشبع ‎saturated‏ ‎aqueous‏ من ‎(Je ٠٠١( sodium bicarbonate‏ إلى المتبقي ‎lll‏ وتم استخلاص الخليط ‎.ethyl acetate alaaiuly mixture extracted‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ‎ole‏ مشبع ‎saturated aqueous‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 85 . بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج ‎Yo‏ الترشيح تحت ضغط مخفض ‎٠‏ ثمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف ‎silica gel column 2 see‏ ‎chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على 4 ‎VV‏ جم من: ‎(4°-{[tert-butyl(dimethyl)silyljoxy}-2,2’ -dimethylphenyl-3-yl)methanol.‏ مثال الإنتاج (16): إلى محلول من : ‎Yoh) )4:- [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2,2’-dimethylphenyl-3-yl)methanol Yo‏ جم) في ‎V+) chloroform‏ مل)؛ تمت إضافة ‎manganese dioxide‏ )00,£ جم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند 66م لمدة ؟ ساعات. تم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى ‎6١‏ م وتقليبه عند نفس الدرجة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم نزع المواد غير المذابة بالترشيح على ‎celite‏ وغسلها باستخدام ‎chloroform‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض للحصول على 7,795 جم من : ‎4’-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde.
A‏ ‎YVyy‏
- - مثال الإنتاج ‎(VV)‏ ‏إلى محلول من : ‎3.[6-(2-hydroxyethoxy)-2,4-dimethylpyridine-3-yl]-2-methylbenzaldehyde‏ (لا 7 ‎(p>‏ في ‎V) pyridine‏ مل)؛ تمت إضافة ‎(Je ١( acetic anhydride‏ قطرة قطرة؛ وتبع ذلك التقليب عند © درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط ‎Jeli‏ تمت إضافة ‎ethanol‏ (7 مل) والتقليب لمدة ‎٠‏ دقائق؛ تم التركيز تحت ضغط مخفض. إلى المتبقي الناتج» تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتبع ذلك فصل الأطوار ‎«phase separation‏ ومن ثم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ مرة أخرى ب ‎.cthyl acetate‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة ‎combined organic layers‏ باستخدام ‎ZN‏ محلول مائي من حمض ‎citric‏ ومحلول مائي ‎saturated aqueous solution apie‏ من ‎sodium chloride ٠‏ وتجفيفها فوق ‎aay .magnesium sulfate‏ نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت _تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel (hexane-cthyl acetate)‏ للحصول على ‎V EA‏ جم من : ‎2-{[5-(3-formyl-2-methylphenyl)-4 ,6-dimethylpyridine-2-yl]oxy} ethyl acetate.‏ ‎Ve‏ مثل الإنتاج ‎(VA)‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎2.2’-{[3’-(hydroxymethyl)-2’ 6-dimethylbiphenyl-3,4-diyl]bis(oxy)diethanol‏ )° 3 جم)؛ ‎),Y©) manganese dioxide‏ جم) و1117 ‎(Ja ٠١(‏ عند ‎٠‏ 1 لمدة ‎١١‏ ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎),Y0) manganese dioxide‏ جم)؛ وتبع ذلك؛ التقليب عند 0 م لمدة ‎١١‏ ساعة. مرة ‎٠‏ أخرىء إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎«(p> ¥,©) manganese dioxide‏ وتبع ذلك التقليب عند نب ‎١‏ ار ‎٠‏
‎A _‏ 84 __ ‎Te‏ . لمدة ؛ أيام ‎٠‏ تم نزع الراسب غير المذاب بالترشيح على ‎ccelite‏ ثم تبخير المذيب ‎solvent‏ ‎Cand evaporated‏ ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎(chloroform-methanol) silica gel‏ للحصول على ‎¢Y‏ ‏مجم من ؛ ‎5°-bis(2-hydroxyethoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde ©‏ 4° إلى خليط من المركب الناتج ‎Vi ) 4 5°-bis(2-hydroxyethoxy)-2,2°-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde‏ مجم) ‎pyridine s‏ ‎١ ©)‏ مل) تمت إضافة ‎(da ye A®) acetic anhydride‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط ‎(Jeli‏ تمت إضافة ‎(Je ., 0) ethanol‏ ؛ وتبع ذلك التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق. وإلى الخليط ‎Vo‏ ثمت إضافة ‎ele‏ ومن ثم إستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم على التوالي ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎plainly organic layer‏ حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار وماء ومحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ ومن ثم تجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎a=: anhydrous‏ نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج ‎Can mad Al‏ ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column‏ ‎chromatography ٠‏ على: ‎silica gel (hexane-ethyl acetate‏ للحصول على ‎VA‏ مجم من : ‎(3°-formyl-2’,6-dimethylbiphenyl-3 ,4-diyD)bis(oxyethane-2,1-diyl)diacetate.‏ نب ناب
مثال الإنتاج ‎(V4)‏ ‏تمت إذابة : ‎٠ ) 2.2’6’-trimethyl-4’-[(2-methylprop-2-ene-1-yl)oxy]biphenyl-3-carbaldehyde‏ جم) في ‎٠ ( THF‏ مل) وماء ‎٠٠١(‏ مل)؛ وتحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة : ‎/Y,0 5 4-methylmorpholine 4-oxide ©‏ بالوزن محلول ‎osmium tetroxide‏ في ‎tert-butanol‏ ‎TY)‏ مل) على التوالي. بعد التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة 70 ‎AREY‏ تم رفع درجة الحرارة إلى درجة حرارة ‎Ad all‏ وتم التقليب لمدة ‎VY‏ ساعة . تمت إضافة محلول مائي ‎7٠١‏ من ثيوفوسفات ‎sodium‏ والتقليب لمدة ساعة ثم تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت إضافة الماء إلى المتبقي الناتج وتبع ذلك الإستخلاص 0 _باستخدام ‎chloroform ٠‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ومحلول ماني مشبع ‎saturated aqueous‏ من ‎csodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 85 . بعد نزع ‎removing desiccant sisal‏ بالترشيح ‎filtration‏ 0 تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel‏ ‎(hexane-ethyl acetate) Yo‏ للحصول على ‎٠,7"‏ جم من : ‎4’-(2,3-dihydroxy-2-methylpropoxy)-2,2°6° -trimethylbiphenyl-3-carbaldehyde.‏ مثال الإنتاج ‎(Ye)‏ ‏إلى خليط من : ‎٠ ) 4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2’-methylbiphenyl-3-carbaldehyde‏ جم)ء ‎pyridine‏ ‎(Je YO) chloroform (a> V,+V) N,N-dimethylpyridine-4-amine (de Vio) To‏ تمت إضافة ‎(Je 1,17) acetic anhydride‏ قطرة قطرة تحت التبريد بالثلج. تم رفع درجة حرارة خليط ‎YVIiY‏
- و التفاعل إلى ‎day‏ حرارة الغرفة والتقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١١‏ ساعات. تمث إضافة محلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎٠٠١( ammonium chloride‏ مل) إلى خليط التفاعل؛ ويلي ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎chloroform‏ بعد الغسيل باستخدام محلول مائي مشبع من ‎sodium chloride‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ © فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 85 بعد نزع المجفف بالترشيح؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تتقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على لاا جم من : ‎-formyl-2-methylbiphenyl-4-yl)oxy]-1,1 -dimethylpropy! acetate.‏ 3°( -3 ‎٠١‏ مثال الإنتاج ‎(YY)‏ ‏إلى محلول من : ‎methyl 3-{6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2,4-dimethylpyridine-3 -yl}-2-benzoate.‏ ‎YoY)‏ جم) في ‎£A) THF‏ مل)؛ تمت إضافة محلول ‎١‏ مولار من : ‎diisobutylaluminum hydride‏ في ‎(Je YY) toluene‏ قطرة قطرة تحت التبريد بالثلج؛ ويلي ذلك ‎Ye‏ التقليب عند نفس ‎dan‏ الحرارة لمدة 660 دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎٠‏ مرة أخرى تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة محلول ‎١‏ مولار من ‎ diisobutylaluminum hydride‏ ‎(Ja ١١ ) toluene‏ قطرة قطرة.؛ ويلي ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة محلول ‎le sodium potassium tartrate‏ مشبع إلى خليط ل ‎AAR‏ \
التفاعل؛ وتلى ذلك التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. إلى المتبقي الناتج؛ تمت إضافة ماء؛ وتلى ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎chloroform‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous‏ ‎sodium bicarbonate («solution‏ ومحلول مائي مشبع من ‎esodium chloride‏ ومن ثم تجفيفها © فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎.anhydrous‏ @ انزع المجفف ‎«removing desiccant‏ وتم تبخير المذيب تحثت ضغط مخفض؛ للحصول على ‎YAY‏ جم من : ‎tert-butyl {5-3 -(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]-4,6-dimethylpyridin-2-y1} carbamate.‏ مثال الإنتاج ) ‎(Y Y‏ : في جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎١( lithium aluminum hydride‏ جم) تحت التبريد بالثلج إلى ‎(Je 5١( 111 | ٠‏ وتمت ببطء إضافة محلول من : ‎methyl 3-[6-(2-acetoxyethoxy)-2,5-dimethylpyridine-3-yl]-2-methylbenzoate‏ ) ا جم) في ‎(Je ٠ ) THF‏ ) 84 جم) في ‎(Jo ٠ ( THF‏ قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎oii‏ ‎4a‏ الحرارة لمدة ساعتين وإضافة ماء )1 ‎(Jo‏ ببطء قطرة قطرة. بعد ذلك ‎٠‏ تمت إضافة ‎(Je ٠٠١( THF‏ والتقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. تم تجفيف خليط التفاعل فوق ‎magnesium sulfate ١‏ لا مائية ‎canhydrous‏ وترشيحه فوق ‎celite‏ ومن ثم ‎due‏ باستخدام ‎THF‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض للحصول على 7,84 جم من المادة الخام ‎raw material‏ : ‎2-({5-[3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]-3,6-dimethylpyridine-2-yl} oxy)ethanol.‏ إلى محلول من المادة الخام ‎raw material‏ الناتجة : احا
2-({5-[3-(hydroxymethyl)-2-methylpheny!]-3,6-dimethylpyridine-2-yl } oxy)ethanol (3.84 g) ‏وتم رفع درجة‎ (p> 0,70) manganese dioxide ‏تمت إضافة‎ «(Je Yo) chloroform ‏في‎ ‏ساعة؛ وتبريده إلى‎ VY ‏وتقليبه عند نفس درجة الحرارة لمدة‎ op Te ‏حرارة خليط التفاعل إلى‎ ‏وغسلها‎ celite ‏بالترشيح على‎ insoluble ‏درجة حرارة الغرفة. تم نزع المادة غير المذابة‎ .chloroform ‏باستخدام‎ © column ‏تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود‎ : ‏للحصول على 7,748 جم من‎ 11168 gel (hexane-ethyl acetate ‏على‎ chromatography 3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethylpyridine-3-yl] -2-methylbenzaldehyde. (YY) ‏مثال الإنتاج‎ : ‏إلى محلول من‎ ٠ ‏جم)‎ 2 methyl 2-(4- {[tert-butyl(dimethyD)silylJoxy}-2-methylphenyl)isonicotinic acid ‏مل) مبرد إلى -“لا م‎ 3 ) toluene ‏في‎ ‏قطرة‎ (Je YV,0) toluene ‏في‎ diisobutylaluminum hydride ‏مولار من‎ ١ ‏تمت إضافة محلول‎
ABET ‏لمدة‎ a VO- ‏م أو أقل؛ وتم التقليب عند‎ Ve ‏قطرة عند‎ saturated aqueous ‏مل) ومحلول مائي مشبع‎ V+) methanol ‏إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة‎ Ye ‏وتم رفع درجة الحرارة إلى درجة الغرفة؛‎ (Je 7١( sodium potassium tartrate ‏من‎ solution insoluble ‏وتلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم نزع المادة غير المذابة‎ ‏تحت ضغط مخفض. تمت تنقية‎ solvent evaporated ‏وتم تبخير المذيب‎ celite ‏بالترشيح على‎
YVyy
ال ا المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على : ‎gel (hexane-ethyl acetate‏ 11168 للحصول على ‎7,٠95‏ جم من : ‎2-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy} -2-methylphenyl)isonicotinaldehyde.‏ مثال الإنتاج ‎(Ye)‏ ‏© إلى ( 7,09 ج) محلول من : ‎2-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy} -2-methylphenyl)isonicotinaldehyde.‏
) 8 ج) في ‎ethanol‏ بمقدار ( ‎١‏ مل)؛ تمت إضافة ‎YA) sodium borohydride‏ £ مجم) تحت التبريد بالثلج والتقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. إلى ‎dads‏ التفاعل؛ تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار؛ وتبع ذلك استخلاص الناتج ب ‎acetate‏ الإطاء. تم ‎Jue‏ الطبقة sodium chloride ‏من‎ saturated aqueous solution ‏مشبع‎ Sle ‏بمحلول‎ organic layer ‏العضوية‎ ٠ «filtration ‏بالترشيح‎ removing desiccant ‏بعد نزع المجفف‎ .magnesium sulfate ‏وتجفيفها فوق‎ ‏تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض.‎ silica gel ‏على‎ column chromatography ‏تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود‎ : ‏جم من‎ 7,0١7 ‏للحصول على‎ (hexane-ethyl acetate
[2-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy} -2-methylphenyl)pyridine-4-ylJmethanol.
Yo (Yo) ‏مثال الإنتاج‎ 4°-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-2,2’-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde ‏إلى محلول من‎ tetrabutylammonium fluoride ‏مولار من‎ ١ ‏مل)؛ وتمت إضافة محلول‎ YO ( THF ‏في‎ ),9(
‎١‏ بكلا
في 1117 ‎(Je VY)‏ قطرة قطرة وتم تقليب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. تم تخفيف ‎Lala‏ التفاعل باستخدام ‎(Je ٠٠١( ethyl acetate‏ وإضافة محلول مائي مشبع من ‎ammonium‏ ‎«(Je © +) chloride‏ وتم استخلاص الخليط ‎mixture extracted‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ‎Sle‏ مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride ©‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎.anhydrous‏ ‏بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. .تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎gel (hexane-ethyl acetate‏ 11168 للحصول على 7,7 جم من : ‎4’-hydroxy-2,2’-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde.‏ ‎٠‏ مثال الإنتاج ‎(V7)‏ ‏إلى خليط من ‎VY, € +) (3-bromo-2-methylphenyl)methanol‏ جم) ‎(de V),0)) triethylamine‏ ‎(Jo 1 YE) ethyl acetate s‏ تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة ‎mesyl chloride‏ (5,19) قطرة قطرة؛ وتلى ذلك التقليب عند صفر : لمدة ساعة. تم نزع المادة غير المذابة ‎insoluble‏ بالترشيح ‎filtration‏ وإلى المادة الزيتية ‎oily material‏ الناتجة خلال ‎pad‏ المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط منخفض؛» تمت إضافة ‎cesium carbonate «(aa 9,YY) 4-hydroxy benzaldehyde‏ (,77 جم) ‎(Je VTE) DMF‏ وتم التقليب عند ‎*٠‏ م لمدة ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ وإضافة ماء للمتبقي؛ وتلى ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم ‎Value‏ مرات باستخدام محلول ‎١ Sle‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ ؛ وغسله مرة أخرى بمحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate ٠‏ لا مائية ‎anhydrous‏ . ‎YVYY‏
— م 7 — إلى المادة الصلبة ‎solid‏ الناتجة بالتبخير تحت ضغط ‎(athe‏ تمت إضافة ‎hexane‏ 3( ثم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على ‎AVE‏ جم من ‎.4-[(3-bromo-2-methylbenzyl)oxy]benzaldehyde‏ من ناتج الترشيح ‎filtrate‏ تم تبخير المذيب مرة أخر ى تحت ضغط مخفض؛ وتجفيفه تحت ضغط مخفض للحصول على 5,77 جم © من : ‎4-[(3-bromo-2-methylbenzyl)oxy]benzaldehyde.‏
مثال الإنتاج ‎(Y Y)‏ : إلى محلول من ‎(3-bromo-2-methylphenyl)methanol‏ ) 4 جم) في ‎(de ©١( DMF‏ تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ (حوالي 74060 ‎Cu)‏ معدني ‎mineral oil‏ متضمن؛
: ‏جم) وثم التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة مد )4848( ثم ثمت إضافة‎ ٠١ ٠١ ‏جم) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تبخير المذيب‎ Y,0) 6-chloronicotinonitrile ‏وإضافة ماء إلى المتبقي؛ وتلى ذلك الإستخلاص‎ (aide ‏ضغط‎ Cad solvent evaporated .cthyl acetate ‏باستخدام‎ extraction saturated aqueous ‏باستخدام محلول مائي مشبع‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏تم‎
‎solution ٠‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ بعد & المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف ‎column chromatography 3 sec‏ على ‎silica‏ ‎gel (hexane-cthyl acetate‏ للحصول على ‎VT‏ من : ‎.6-[(3-bromo-2-methylbenzyl)oxy]nicotinonitrile‏
‎Yviy
— 4+ أ _ مثال الإنتاج ‎(TA)‏ ‏إلى محلول من ‎A) 6-[(3-bromo-2-methylbenzyl)oxy]nicotinonitrile‏ جم) في: ‎(Je ©+) dichloromethane‏ مبرد عند ‎Vo—‏ 1 تمت إضافة محلول ‎١‏ مولار من : ‎diisobutylaluminum hydride‏ في ‎(Je ££) toluene‏ قطرة قطرة عند - .لا : أو أقل وتقليبه © عند الام لمدة ‎١,8‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة ‎(Jo ٠١( methanol‏ ومحلول مائي مشبع مع ‎(Je £4) sodium potassium tartarate‏ وتم رفع درجة الحرارة إلى درجة الغرفة؛ ومن ثم تم نزع المادة غير المذابة ‎insoluble‏ بالترشيح على ‎ccelite‏ وتلى ذلك غسيل ناتج الترشيح بالماء وتبخير ‎caudal‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel‏ ‎(hexane-cthyl acetate) ٠‏ للحصول على 9,01 جم من : ‎6-[(3-bromo-2-methylbenzyl)oxy]nicotinaldehyde.‏ ‏مثال الإنتاج (19): في جو من ‎nitrogen‏ إلى محلول من : ‎(4’-{[tert-butyl(diemthyl)silylJoxy}-2,2,6 -trimethylbiphenyl-3-yl)methanol.‏ ‎0V,00) ٠‏ جم) ‎Y),)V) 4’-hydroxybenzaldehyde s‏ جم) في ‎(Jo ©+ +) THF‏ : 6 :6م6200168:0001(001)- 1,17‏ (7,4؛ ‏ جم) تحت ‎aod‏ بالثلج؛ ومن ثم إضافة ‎tributylphosphine‏ (لا 3 مل) قطرة قطرة. ثم رفع ‎da‏ حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎YViyY‏
— لاا الغرفة وتقليبه عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعتين. تم نزع المادة غير المذابة ‎insoluble‏ ‏بالترشيح ‎filtration‏ وبعد ذلك ثم الغسيل باستخدام 7 ومن ثم تركيز ناتج الترشيح تحت ‎٠ « toa 1 ْ .‏ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على 2 متركه جم من : 4-])4:-1]11- ‏إصعطم11بطاء نس1نا- 2-2:,60- ( بده [1ببانو( ا لبطاعستة) اننا‎ 1-3 -yl)methoxy] benzaldehyde. : (v ٠ ) ‏مثال الإنتاج‎ تم تقليب معلق من :
HN FERRY 4-[(4’-hydroxy-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy]benzaldehyde ٠
DMF ‏في‎ (p> ‏(5,/ا‎ cesium carbonate «(a> ©,A+) tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate ‏تحثت ضغط‎ solvent evaporated ‏ساعة. تم تبخير المذيب‎ ١١ ‏لمدة‎ 1 Teo ‏ولا مل) عند‎ ) ‏إلى المتبقي؛‎ chloride ‏من‎ saturated aqueous solution apie ‏منخفض؛ وإضافة محلول مائي‎ ‏الطبقة العضوية‎ Jue ethyl acetate ‏باستخدام‎ mixture extracted ‏وتم استخلاص الخليط‎ magnesium ‏ثم تجفيفها فوق‎ «sodium chloride ‏مشبع من‎ (se ‏باستخدام محلول‎ organic layer ١ ‏ثم تبخير المذيب تحت‎ removing 085166801 ‏بعد نزع المجفف‎ anhydrous idle VY sulfate : ‏ضغط مخفض للحصول على‎ tert-butyl [3-({3’-[(4-formylphenoxy)methyl]-2,2’,6-trimethylbiphenyl-4-yl} oxy)propyl] carbamate. ‏؟ للا‎
VI
(FY) ‏مثال الإنتاج‎ : ‏إلى محلول من‎ 4-[(4’-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-ylJmethoxy}-2,2°,6° -trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy benzaldehyde. ‏دقيقة. تم‎ 7١0 ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Jo ©) ‏مولار‎ ١ (Ja VY ,¥) THF ‏في‎ © ‏تحثت ضغط مخفض؛ وتمت إضافة الماء إلى المتبقي وتبع‎ solvent evaporated ‏تبخير المذيب‎ organic layer ‏تم غسيل الطبقة العضوية‎ chloroform ‏ذلك الإستخلاص 00 باستخدام‎ ‏وتجفيفها فوق‎ sodium chloride ‏من‎ saturated aqueous solution ‏باستخدام محلول مائي مشبع‎ ‏تم تبخير‎ removing desiccant ‏بعد نزع المجفف‎ .anhydrous ‏لا مائية‎ magnesium sulfate silica gel ‏المذيب تحت ضغط مخفض» وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود‎ ٠ : ‏الا مجم من‎ ٠ ‏للحصول على‎ (chloroform-methanol) 4-[(4°-{[(29)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy] benzaldehyde. : (¥ Y ) ‏مثال الإنتاج‎ : ‏إلى محلول من‎ ٠ 4-[(4’-{[(29)-2,3-dihydroxypropyljoxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy] benzaldehyde. ‏مل)؛ تمت إضافة محلول من‎ £) dichloromethane ‏مل) في‎ ٠ YA) triethylamine 5 ‏مجم)‎ VV) ‏تحت التبريد‎ (Je 1,1) dichloromethane ‏مجم) في‎ ٠4 ) tert-butyl(dimethyl)silylchloride ‏ساعة؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ sad ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ BLY ‏ثم غسل‎ «phase separation ‏بعد فصل الأطوار‎ chloroform ‏ساعات. بعد إضافة الماء‎ " > ‏انا‎ ١ ‏نب‎
الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ‎(Sle‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ 323 نزع المجفف بالترشيح ‎filtration‏ تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel‏ ‎(hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎YOu‏ مجم من : ‎4-[(4’-{[(2R)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy} -2-hydroxypropyljoxy}-2,2°,6’- ©‏ ‎trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy]benzaldehyde.‏ ‏مثال الإنتاج ‎(YY)‏ ‏إلى محلول من : ‎4-[(4’-{[(2R)-3-{ [tert-butyl (dimethyD)silyl]oxy -2-hydroxypropyl]oxy}-2,2’,6-‏ ‎trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy]benzaldehyde.
Yo‏ ‎T,0) acetonitrile s (Je +, ¢) methyl iodide (pase You)‏ مل)؛ تمت إضافة أكسيد فضة ‎silver oxide(l)‏ (لا ‎YY‏ مجم) وتقليبه عند 60 : لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد فصل المادة الصلبة ‎separation of solid‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography‏ ‎(hexane-ethyl acetate) Yo‏ للحصول على ‎١١7‏ مجم من : ‎4-[(4’-{[(2R)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} -2-methoxypropyljoxy}-2,2°,6’-‏ ‎trimethylbiphenyl-3-yl)methoxy benzaldehyde.‏ ‎١‏ ابا 7<
- A —
مثال الإنتاج ():
في جو من ‎nitrogen‏ إلى محلول من :
ethanol ‏في‎ 2-{[5-(3-formyl-2-methylphenyl)-4,6-dimethylpyridine-2-ylJoxy}ethyl acetate
‎(Je VY)‏ تمت إضافة ‎V0) sodium borohydride‏ مجم) تحت التبريد بالثلج وتقليب الخليط
‏© عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎١,5‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة ‎7٠١‏ محلول مائى من
‏حمض ‎(Je ٠١( citric‏ بشكل بطيء وتبع ذلك الإستخلاص ‎ethyl acetate — extraction‏ تم
‏غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من
‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 5 تم نزع المجفف
‎removing desiccant‏ بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض للحصول "' على ‎٠‏ 9740 مجم من المركب الخام ‎ierude‏
‎2-({5-[3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]-4,6-dimethylpyridine-2-yl joxy)ethyl acetate.
‏إلى محلول من الخام الناتج :
‎2-({5-[3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]-4,6-dimethylpyridine-2-yl} oxy)ethyl acetate.
‎YE)‏ مجم) ‎(aa YAY) 4-hydroxybenzaldehydes‏ .في ‎ud (de VY) THF‏ إضافة ‎As ) 1,1’-(azodicarbonyl)dipiperidine s (Je ٠ Ae) tributylphosphine ~~ ٠‏ مجم)؛ وتم تقليب
‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعة.
‏تم نزع المادة غير المذابة ‎insoluble‏ بالترشيح «510800؛ وغسلها باستخدام ‎THF‏ وتركيزها
‏لب ان ‎٠7‏
تم ترشيح المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على 044 مجم من : ‎2-[(5-{3-[(4-formylphenoxy)methyl]-2-methylphenyl}-4,6-dimethylpyridine-2-yl)oxy]‏ ‎ethyl acetate.‏ © مثال الإنتاج ‎(Yo)‏ ‏تم تبريد محلول من : ‎Vou ) 2-({5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-6-methylpyridine-2-yl} oxy)ethyl acetate‏ مجم)؛ ‎4-hydroxybenzaldehyde‏ )¥70 مجم) ‎(Je +,A+) tributylphosphine s‏ في ‎(de V,0) THF‏ بالثلج وإضافة ‎(axe AV) 1,1°-(azodicarbonyl)dipiperidine‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة ‎Ve‏ الغرفة لمدة * ساعات. تم نزع المادة غير المذابة ‎insoluble‏ بالترشيح وغسلها ب ‎acetate‏ أرطت وتبع ذلك التركيز تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel (hexane-cthyl acetate)‏ للحصول على مادة زيتية ‎oily material‏ تمت إذابة المادة الزيتية الناتجة في ‎(THF 5 (Je ¥) ethanol‏ وتمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium‏ ‎(J 9 hydroxide‏ وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. إلى خليط التفاعل؛ ‎\o‏ تمت إضافة ‎ele‏ وتبع ذلك استخلاص الخليط ‎mixture extracted‏ باستخدام ‎ai .ethyl acetate‏ تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ وتم نزع المجفف ‎removing desiccant‏ ثم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض للحصول على مم مجم من ؛ نن ‎١‏ ار ا
4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2-methylpyridine-3-yl]benzyl ( oxy)benzaldehyde. :)5 ) ‏مثال الإنتاج‎ ‏جم)؛‎ AIO ) 2-{[5-fluoro-3’-(hydroxymethyl)-2,2’-dimethylbiphenyl-4-ylJoxy} ethyl acetate ‏مل)؛ تمت‎ ٠١( THF 5 (Je +, 9A) tributylphosphine «(p> +, 0) 4-hydroxybenzaldehyde ‏تحت التبريد بالثلج وتم التقليب عند‎ (aa ٠.0 ١( 1,1-(azodicarbonyl)dipiperidine ‏إضافة‎ © ‏ثم تبخير‎ «insoluble ‏بعد الفصل بالترشيح للمادة غير المذابة‎ ٠. ‏درجة حرارة الغرفة لمدة يومين‎ ‏تحت ضغط مخفض. إلى خليط من المادة الصلبة ) ا جم) الناتجة‎ solvent evaporated ‏المذيب‎ ‎: ‏من المتبقي الذي تمت تنقيته‎
THF ‏معنانى‎ gel column chromatography (hexanc-ethyl acetate) ‏بكروماتوجراف عمود‎ sodium hydroxide ‏مولار من‎ ١ ‏إضافة محلول ماني‎ aad (Ja ye ) methanol (Ja ٠١ ) Yo ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة.‎ (Je ٠١( ‏تم‎ chloroform al ‏بعد تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ تم استخلاص المتبقي الناتج باستخد‎ .anhydrous ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏بالماء وتجفيفها فوق‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏وتبخير المذيب تحت الضغط المخفض»؛ تم تجفيف‎ removing desiccant ‏بعد نزع المجفف‎ ‏جم). عند درجة‎ +,39) solid ‏المتبقي الناتج تحت ضغط مخفض للحصول على مادة صلبة‎ Vo ‏تمت إضافة‎ (Je ¥) pyridines ‏حرارة الغرفة؛ إلى خليط من المادة الصلبة الناتجة )539+ جم)‎ ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين إلى خليط‎ (Je .44( acetic anhydride ‏دقائق؛ وتبع ذلك بتبخير المذيب‎ ٠ ‏وتم التقليب لمدة‎ (Ja © ) ethanol ‏تمت إضافة‎ Je lal) ‏وتبع ذلك‎ celal ‏تمت إضافة‎ lll ‏ضغط مخفض. إلى المتبقي‎ ial solvent evaporated ‏احلا‎ ١
الإستخلاص ‎ethyl acetate plasty extraction‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي ‎saturated aqueous solution adie‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 5 بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. © تمت تنقية المتبقي الناتج :
بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎١‏ جم من :
2-({5-fluoro-3’- [(4-formylphenoxy)methyl]-2,2° -dimethylbiphenyl-4-yl} oxy)ethyl acetate. (TV) ‏مثال الإنتاج‎
(p> Yire ) 5-bromo-6-methylpyridine-2-one ‏من‎ suspension ‏إلى معلق‎ nitrogen ‏في جو من‎ ٠ ‏متضمنء؛‎ mineral oil ‏معدني‎ Su) Len ‏(حوالي‎ sodium hydride ‏مل)؛‎ ٠١( DMF ‏في‎ ‏مجم) تحت التبريد بالثلج وتم التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة. ثم رفع درجة‎ 86 ‏دقيقة. إلى خليط‎ Te ‏حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة‎ ‏عند‎ (ax VY) 3-hydroxy-3-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate ‏التفاعل تمت إضافة‎ ‏تمت إضافة محلول مائي مشبع‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة يومين. إلى خليط التفاعل‎ Vo ‏ذلك استخلاص الناتج‎ Jb eles ammonium chloride ‏من‎ saturated aqueous solution ‏لا‎ magnesium sulfate (33% organic layer ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ .chloroform ‏باستخدام‎ ‏ثم تركيز ناتج‎ filtration ‏بالترشيح‎ removing desiccant ‏وبعد نزع المجفف‎ anhydrous ‏مائية‎ ‏الترشيح تحت ضغط مخفض.‎ ‏ست اراب‎
تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على 7 جم من ‎4-[(5-bromo-6-methylpyridine-2-yl)oxy]-2-methylbutane-2-ol‏ ‏تم إنتاج مركبات أمثلة الإنتاج من 78 إلى 5؟؟ بنفس الطريقة كما في أمثلة الإنتاج من ‎١‏ إلى ‎YV‏ باستخدام المواد الخام ‎raw materials‏ المناظرة ؛ على الترتيب ‎٠‏ يتم عرض الإنتاج؛ البني © والبياناتي الفيزيائية الكيميائية ‎physicochemical data‏ للمركبات الواردة في أمثلة الإنتاج في الجداول من ¢ إلى ‎A‏ ‏مثال ) ‎١‏ ): إلى محلول من : ‎tert-butyl ]3-)13:-)4 -formylphenoxy)methyl]-2,2’ _6-trimethylphenyl-4-} oxy)propyl]‏ ‎carbamate.
Vo‏ ‎(p> V4)‏ في ‎hydroxylamine hydrochloride «(Je 41) ethanol‏ )©,1 جم) ومحلول مائي ‎Y,A aqueous solution‏ مولار من ‎(de 4 ) sodium acetate‏ على التوالي وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. بعد تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ تمت إضافة ماء؛ وتبع ذلك استخلاص الناتج باستخدام ‎chloroform‏ ثم تجفيف الطبقة ‎٠‏ العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ ¥ مائية 85 وبعد نزع المجفف ‎desiccant‏ 8 تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض. تمت إذابة المتبقي في حمض ‎(Je 99( acetic‏ تمت إضافة ‎Y,At) sodium cyanoborohydride‏ جم)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎chloroform‏ إلى خليط التفاعل؛ وتحويل الوسط إلى قلوي ‎alkalified‏ بإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(sodium hydroxide‏ لب اناب
‎Ae -‏ - ومن ثم فصلت الأطوار ‎phase separated‏ تم استخلاص الطبقة المائية ‎aqueous layer‏ باستخدام ‎)١ :٠١( chloroform-2-propanol‏ ؛ وتم تجميع الطبقة العضوية ‎corganic layer‏ وغسلها بمحلول ماني مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ل ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية 85م. بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب تحت © ا مخفض» وتمت ‎AEE‏ المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎(chloroform-methanol) silica gel‏ للحصول على منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت ‎gd HY‏ الرغوي_ الذي تم الحصول عليه في ‎(de TY) THE‏ وإضافة ‎(Je 1,07) chlorocarbonylisocyanate‏ قطرة قطرة تحت التبريد بالثلج؛ بعد ذلك تم التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎Yo‏ دقيقة والتقليب مرة أخرى عند درجة حرارة مرتفعة عن درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض وإضافة الماء إلى المتبقي الناتج؛ وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎chloroform‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا ‎.anhydrous 45k‏ بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‎٠5‏ مخفض ‎٠‏ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎gel (hexane-ethyl acetate)‏ 11168 للحصول على 7,/ا جم من : ‎tert-butyl )3-1]3:-)44-])3,5-0100-1 2.4-oxadiazolidine-2-yl)methyl]phenoxy} methyl)-‏ ‎6-trimethylbiphenyl-4-ylJoxy} propyl)carbamate.‏ ’2.2 ب ناب
مثال (7): إلى محلول من : ‎methyl)-‏ زنج معطم[ الإطاع 7 (4-0<*00120110102-2-71, 2 -3.,5-0100)]-44)-:3-1]3) ‎tert-butyl‏ ‎6-trimethylbiphenyl-4-ylJoxy} propyl)carbamate.‏ ’2,2 ‎v,Y) ©‏ جم في حمض ‎acetic‏ ) 1 مل)؛ تمت إضافة محلول ¢ ‎JY se‏ من ‎hydrogen chloride‏ في 010*806 ( ‎(Je ١‏ قطرة قطرة تحث التبريد والتقليب لمدة ساعة؛ ثم تم رفع درجة الحرارة إلى درجة الغرفة وتم التقليب لمدة ؛ ساعات. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ وتجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ‎precipitated solid‏ والتجفيف بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على 5,87 جم من : ‎2-(4-{[4’-(3-aminopropoxy)-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)-1,2,4- Ve‏ ‎oxadiazolidine-3 ,5-dione hydrochloride.‏ مثال (): إلى معلق من : ‎2-(4-{[4’-(3-aminopropoxy)-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)-1,2.,4-‏ ‎oxadiazolidine-3,5-dione hydrochloride.
Vo‏ )+0 مجم) ‎YVT) EDCI hydrochloride «(Je +, + AY) acetic acid ٠+‏ مجم) و: ‎(poe 4 ( 3H-[1 2.3]triazolo[4,5-b]pyridine-3-ol‏ في ‎cw (de VY, ©) DMF‏ إضافة ‎(Je +, YY) triethylamine‏ قطرة قطرة تحت التبريد بالثلج؛ ومن ثم تم التقليب عند درجة حرارة ‎AJ AW‏ اا
— لم - الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت إضافة ‎(Je + VA) N.N-dimethylpropane-1,3-diamine‏ والتقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ثم إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولارء؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ ‏باستخدام ‎.)١ :٠ ) chloroform-2-propanol‏ وتم غسيل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ماني مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate ©‏ لا ‎aa anhydrous isl‏ تزع المجفف ‎desiccant‏ 8 بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط ‏ مخفض. ‏ تمت تتقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica gel (hexane-cthyl acetate)‏ للحصول على £74 مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎THF‏ )© مل) وتمت إضافة محلول ‎١ Sle‏ مولار ‎sodium hydroxide‏ ‎(de + VE) ٠‏ وتم التقليب لمدة ساعة؛ ثم تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎ODS column chromatography‏ ‎acetonitrile)‏ - ماء) للحصول على منتج رغوي. إلى المنتج الرغوي الذي تم الحصول ‎cafe‏ تمت إضافة ‎diethyl other‏ لإجراء السحق ‎«powderization‏ ثم جمع المنتج بالترشيح ‎filtration‏ للحصول على 7949 مجم من : ‎sodium 2-(4-{[4’ -(3-acetamidepropoxy)-2,2°,6° -trimethylbiphenyl-3 -ylJmethoxy } benzyl) Yo‏ ‎-3,5-dioxo-1 ,2.4-oxazolidin-4-ide.‏ مثال (4): إلى محلول من : ‎-trimethylbiphenyl-3-yl]methoxy} benzyl)-1,2,4-‏ 6, 010000-22 صتحطة- 3)-:4-1]4)-2 ‎oxadiazolidine-3,5-dione hydrochloride Ye‏ ‎WANA‏
‎Avs )‏ مجم) في ‎A) pyridine‏ مل)؛ تمث إضافة ‎٠ A) methanesulfonic anhydride‏ مل) قطرة قطرة. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ ثم إضافة حمض ‎hydrochloric‏ ‎١‏ مولار و ‎)١ :٠١( chloroform-2-propanol‏ وتبع ذلك فصل الأطوار ‎phase separation‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ الناتجة بمحلول مائي ‎saturated aqueous solution aie‏ © من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎٠ magnesium sulfate‏ بعد نزع المجففا ‎removing‏ ‏10071 تم تبخير المذيب تحت ضغط ‎(patie‏ وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎(chloroform-methanol) silica gel‏ للحصول على ‎VIA‏ مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذ ابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول ‎ade‏ في ‎THF‏ ‎(Je A)‏ وتمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je ١57( sodium hydroxide‏ وتم تقليب ‎Ye‏ الخليط لمدة ساعة؛ ثم بخر المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط مخفض تمت إضافة المتبقي إلى ‎diethyl ether‏ وتم ‎cpowderized Aas‏ وتجميعه بالترشيح للحصول على ‎YAA‏ مجم من : ‎sodium 3,5-dioxo-2-{4-[2,2’ ,6’-trimethyl-4’- £3-[methanesulfonyl)amino]propoxy}‏ ‎biphenyl-3 -yDmethoxy]benzyl}-1,2 4-oxadiazolidin-4-ide.‏ مثال (ه): ‎٠5‏ إلى محلول من : ‎2.4-oxadiazolidine-2-yl)methyl]phenoxy} methyl)-2,2°,6-‏ 3,5-010«0-1)]-14)-:2-1)3-1]3 ‎trimethylbiphenyl-4-yl]oxy} propyl)amino]-2-oxoethyl acetate.‏ ‎T,V0)‏ مجم) في ‎YoY) THF‏ مل)؛ تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ ‎(Ja V0)‏ والتقليب لمدة ساعتين. نب ان >
تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند حوالي 0 وتم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. إلى المتبقي الناتج؛ تمت إضافة ‎cele‏ ‏وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎.)١ :٠١( chloroform-isopropanol‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎da0Ull organic layer‏ بمحلول ماني مشبع ‎saturated aqueous‏ ‎solution ©‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ ¥ مائية ‎anhydrous‏ بعد نزع المجفف ‎desiccant‏ 8 م تم تبخير المذيب تحثت ضغط مخفض؛ وتنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف ‎(chloroform-methanol) silica gel column chromatography 2 sec‏ للحصول على ‎YVA‏ مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎(Je Y,Vo) THF‏ وإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ ))1,+ مل)؛ ‎٠‏ وتبع ذلك التقليب لمدة ساعة. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ وتمت ‎as‏ المتبقي الناتج بواسطة كروماتوجراف عمود ‎acetonitrile) ODS‏ - ماء) للحصول على منتج رغوي. إلى المنتج الرغوي الذي تم الحصول ‎cade‏ تمت إضافة ‎diethyl ether‏ وتم سحقه؛ ثم تجميعه بالترشيح للحصول على ‎YY.‏ مجم من : ‎sodium 2-[4-({4’-[3 -(glycoloylamino)propoxy]-2,2’ ,6’-trimethylbiphenyl-3-yl} methoxy)‏ ‎benzyl]-3,5-dioxo-1 .2.,4-oxazolidin-4-ide. ١‏ مثال )1( إلى محلول من : ‎3-dioxolane-4-ylJmethoxy}-2,2’,6° -trimethylbiphenyl-3-yl)‏ 1 -انيطا2,2-010-(1])418-:4)]-4 ‎methoxy]benzaldehyde.‏ ‎YVIY‏
8.0 - ‎AVY)‏ مجم) في ‎٠١( ethanol‏ مل)؛ تمت على التوالي إضافة ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ‎٠ )‏ مجم) ومحلول ‎LA Jl‏ مولار من ‎(Je ١( sodium acetate‏ وتم تجفيف الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض وإضافة ماء إلى المتبقي الناتج؛ وتلى ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎chloroform‏ تمت تجفيف الطبقة © العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ وبعد نزع المجفف ‎«removing desiccant‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على منتج رغوي ‎foamy product‏ إلى المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه وحمض ال ‎ads (Je ©) acetic‏ إضافة ‎sodium‏ ‎A) cyanoborohydride‏ £4 مجم) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف ‎Jala‏ التفاعل باستخدام ‎«chloroform‏ ومن ثم إضافة محلول مائي ‎aqueous solution‏ ‎١ ٠‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ للحصول على وسط قلوي ‎calkalification‏ وتبع ذلك فصل الأطوار ‎phase separation‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ الناتجة فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية 85 بعد نزع المجفف ‎desiccant‏ 0107108 تم تبخير المذيب ‎solvent‏ ‏0 تحت ضغط مخفض؛ وتمت ‎AED‏ المتبقي بكروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ ‎(chloroform-methanol)‏ للحصول على منتج رغوي ‎ao foamy product‏ إذابة المنتج ‎Yo‏ الرغوي في ‎YO) THE‏ مل)؛ وتحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة ‎ethoxycarbonylisocyanate‏ ‎(Je +, YY)‏ قطرة قطرة. بعد التقليب عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة؛ تم بعد ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je Y,Y) sodium hydroxide‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول مائي 75 من حمض ‎citric‏ لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH Ye‏ إلى ©؛ وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎chloroform‏ تم غسل الطبقة العضوية ذا
‎organic layer‏ بمحلول ماني مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎csodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎Y magnesium sulfate‏ مائية ‎2a anhydrous‏ نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح ‎ial‏ ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج : بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول © على ‎٠٠١‏ مجم من : ‎,6’-trimethylbiphenyl-‏ 71 -0<1ط1 17[ 6-4-1 3-010<*010, 1-1 ‎2-{4-[(4’-{[(4R)-2,2-dimethyl‏ ‎3-yl)methoxy]benzyl}-1 2, 4-oxadiazolidine-3,5-dione.‏ مثال ‎(V)‏ : إلى محلول من : ‎2-{4-[(4’-{[(4R)-2,2-dimethyl 1-1 ,3-dioxolane-4-yljmethoxy}-2,2’ ,6’-trimethylbiphenyl- Yo‏ ‎3-yD)methoxy]benzyl}-1,2 .4-oxadiazolidine-3,5-dione.‏ ‎V+ +)‏ مجم) في ‎V) THF‏ مل)؛ تمت إضافة ‎١‏ مولار حمض ‎(Je 1,7) hydrochloric‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7+0 دقيقة ثم التقليب عند 00 م لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبخير المذيب ‎Cad solvent evaporated‏ ضغط مخفض وإضافة ماء إلى المتبقي الناتج وتبع ذلك ‎٠‏ الإستخلاصض ‎extraction‏ باستخد ‎Jue a chloroform al‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ماني مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎csodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 8م., بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط ‎(adie‏ وتمت_تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ ‎(chloroform-methanol)‏ للحصول على 98 مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة ‎YV\Y‏
المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎THF‏ (لا ‎(Je‏ وإضافة محلول ‎١ Sl‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ ) ا مل)؛ وتبع ذلك التقليب لمدة ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض وتنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمرد ‎acetonitrile) ODS‏ - ماء) للحصول على منتج رغوي. © تمت إضافة المنتج الرغوي ‎gd foamy product‏ تم الحصول عليه وسحقه ‎powderized‏ ‏وتجميعه بالترشيح للحصول على ‎١‏ مجم من : ‎2-{4-[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl] oxy}-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3 -yl)methoxy]‏ ‎benzyl}-3,5-dioxo-1 ,2.4-oxadiazolidin-4-ide.‏ مثال ‎(A)‏ : ‎٠‏ إلى محلول من : ‎ethyl )]3:-)14-])3.,5-010<«0-1 2,4-oxadiazolidine-2-yl)methyl]phenoxy} methyl)-2,2",6-‏ ‎trimethylbiphenyl-4-yl]Joxy } acetate.‏ في ‎«(Js YA) ethanol‏ تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je V) sodium hydroxide‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1,0 ساعة. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت 85 ضغط مخفض» وإضافة حمض ‎hydrochloric‏ مولار للتحميض 18 ؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎chloroform alasiuly extraction‏ تم ‎Jug‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول ‎(Sle‏ مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية 5 . بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على 1,14 جم من : ود اح
1]3:-)14-])3,5-010*0-1 .2,4-oxadiazolidine-2-yl)methyl]phenoxy methyl)-2,27,6- trimethylbiphenyl-4-ylJoxy}acetic acid. :)5( ‏مثال‎ ‎| : ‏تمت إذابة‎ (18)-2-({3’- [(4-formylphenoxy)methyl}-2,2° -dimethylbiphenyl-4-yl}oxy)-1 -methylethyl © acetate. ‏من‎ (Je VY.) aqueous solution ‏مل)؛ ثم أضيف محلول مائي‎ ©) THF 3 «(Je ©) ethanol ‏في‎ ‎stirring ‏وتلى ذلك التقليب‎ (Ja VEY ) sodium acetate 5 ‏مجم)‎ ٠ ) hydroxylamine hydride ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ماء إلى خليط التفاعل ؛ وتبع ذلك الإستخلاص‎ ‏مشبع‎ Sle ‏بمحلول‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏تم‎ .ethyl acetate ‏باستخدام‎ 0 Ye ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفها فوق‎ «sodium chloride ‏من‎ saturated aqueous solution ‏تحت‎ solvent evaporated ‏تم تبخير المذيب‎ removing desiccant ‏نزع المجفف‎ 32a anhydrous ‏ضغط مخفض؛ وتم الحصول على مادة تشبه الشراب. تمت إذابة المادة الناتجة التي تشبه الشراب‎ ‏مجم) وتم‎ Y)A) sodium cyanoborohydride ‏(؛ مل)؛ تمت إضافة‎ THF 5 (J ‏؛‎ ) methanol ‏في‎ ‎\,V) dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏التبريد بالثلج وتمت بعد ذلك إضافة محلول ؛ مولار من‎ ٠ 0,0 ‏قطرة قطرة. ثم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتقليب لمدة‎ (Je (Je ٠ ) sodium hydroxide ‏مولار من‎ ١ ‏ساعة. ثم تبريد الخليط بالثلج وإضافة محلول مائي‎ .chloroform ‏باستخدام‎ extraction ‏وتبع ذلك الإستخلاص‎ ‏وبعد‎ anhydrous ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ organic layer ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎
WAN
‎ag —‏ - نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تجفيف المذيب 1 تحت ضغط مخفض للحصول على مادة تشبه الشراب. تم تبريد محلول من المادة الناتجة التي تشبه الشراب في ‎(Je ©) THF‏ وإضافة ‎ang (Je ١ ¥) ethoxycarbonylisocyanate‏ ذلك التقليب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ثم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة الغرفة والتقليب لمدة ساعة. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول من ‎(Jo Y,0) sodium hydroxide ©‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولارء وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎SO chloroform‏ تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ ¥ مائية ‎«anhydrous‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ 5 تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography‏ ‎(hexane-ethyl acetate) Yo‏ للحصول على مادة تشبه الشراب ( ‎YO‏ مجم). تمت إذابة المادة الناتجة التي تشبه الشراب ‎You)‏ مجم) في ‎THE‏ )© مل)؛ وتمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎«(Je +,0Y) sodium hydroxide‏ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة. تم تبخير المذيب ‎cad‏ ضغط مخفض؛ وإضافة ‎diethyl ether‏ للحصول على متبقي؛ ثم تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح والتجفيف بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على 115 مجم ‎٠‏ من : ‎sodium 2-{4-[(4’-{[(2S)-2-hydroxypropyl]oxy} -2.-2’-dimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]‏ ‎benzyl}-3,5-dioxo-1 ,2,4-oxadiazolidin-4-ide.‏ مثال ‎)٠١(‏ : تم تقليب خليط من : ‎00١3-3 ’_formyl-2-methylbiphenyl-4-yloxy]-1,1-dimethylpropyl acetate Ye.‏ مجم) : نب انا ><
م8 - ‎YY ) 2-(4-aminobenzyl)-1,2,4-oxadiazoladine-3,5-dione‏ مجم) وحمض ‎(Je 1) acetic‏ عند درجة حرارة ‎yall‏ 48 لمدة ‎١١,5‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة ‎(ane 27( sodium triacetoxyborohydride‏ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل تمت إضافة ماء؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ ‏© باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 8 وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column‏ ‎chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎٠‏ مجم من منتج رغوي ‎foamy‏ ‎product‏ تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه ) ‎Vo‏ مجم) في ‎(Je 7 5( ethanol‏ ‎(Je Y,0) THF; ٠١‏ وتمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je YY) sodium hydroxide‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎aor‏ لمدة © ساعات. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ ‏مولار من ‎(Ja ),Y) sodium hydroxide‏ عند ‎#٠‏ م لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم تبريد ‎Lis‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإضافة ‎١ hydrochloric (aes‏ مولار للتحميض المعتدل ‎«mild acidification‏ وتلى ذلك الإستخلاص باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف ‎VO‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎canhydrous‏ وبعد نزع المجفف بالترشيح ؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎١77٠١‏ مجم من مادة صمغية ‎gummy substance‏ تمت إذابة المادة الصمغية الناتجة ‎V+)‏ مجم) في ‎THF‏ )0 ‎(Je‏ وإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ )70+ مل)؛ ويتبع ذلك التقليب عند ‎Ye |‏ درجة حرارة الغرفة لمدة . ؟ دقيقة. تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض؛ ‎WAS‏
وإضافة #عطا» الإطاءنل_للحصول على متبقي؛ ثم تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح و التجفيف بالتسخين ‎Caan‏ ضغط مخفض للحصول على ‎٠6‏ مجم من : ‎-methylbiphenyl-3-ylJmethyl}amino)‏ 1-( بد ماناط 1 بجطاع دح 3-نوسمعلنيط- 3)-:1]4)-4]-2 ‎sodium‏ ‎benzyl]-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-1de.‏ ‏© مثال ( ‎:)١١‏ ‎N00) 2-3 ’_formyl-2,2’-dimethylbiphenyl-4-yl)oxy]ethyl acetate‏ مجم) : ‎(pe ¢ VA) 2-(4-aminobenzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione‏ وحمض ‎(Je Vv, °) acetic‏ عند ‎Aa‏ حرارة ‎AA‏ لمدة 7,5 ساعة. إلى خليط التفاعل» تمت إضافة ‎sodium‏ ‎AY £) triacetoxyborohydride‏ مجم) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48,6 ساعة. إلى ‎٠‏ | خليط التفاعل تمت إضافة ‎cele‏ وتبع ذلك الإستخلاص 70 باستخدام ‎a chloroform‏ تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiceant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف ‎column chromatography 2 see‏ على ‎silica‏ ‎gel (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎ie‏ رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة المنتج ‎٠‏ الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎(Je 7) methanol‏ وإضافة ‎sodium methoxide‏ )£10 مجم)؛ وتبع ذلك التقليب عند 0 م لمدة ‎١‏ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ‎(ad gall‏ وإضافة ‎/٠١‏ محلول ‎aqueous solution Sle‏ من حمض ‎citric‏ وتلى ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎.chloroform-2-propanol‏ ‏لبح د انا >
تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎«anhydrous‏ وبعد نزع المجفف بالترشيح؛ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج : بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎OV‏ مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول © عليه ‎OV)‏ مجم) في ‎(Je V+) THF‏ وإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ ‎٠١7(‏ مل)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تبخير المذيب ‎solvent‏ ‏0 تحت ضغط مخفض» وإضافة ‎diethyl ether‏ للحصول على متبقي؛ ثم تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح والتجفيف بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول ‎55٠‏ مجم من: ‎sodium 2-[4-({[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-yl]methyl} amino )benzyl]‏ ‎-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ide.
AR‏ مثال ) ‎VY‏ ( : تم تقليب : ‎4’-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-yl] methoxy} -2,2’-dimethylbiphenyl-3-‏ ‎carbaldehyde.‏ ‎£4Y) 5‏ مجم)ء ‎(pa YTo4) 2-(4-aminobenzyl)-1 2.4-oxadiazolidine-3,5-dione‏ وحمض ‎(Je 1, 5( acetic‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7٠,5‏ ساعة إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة ‎١ ) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم) والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 40,6 ‎dels‏ إلى خليط التفاعل ‏ تمت إضافة ‎ele‏ وتبع ذلك الإستخلاص ‎alaaiuly extraction‏ ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية نم و ابن بأ
م - ‎anhydrous‏ وبعد نزع المجفف 068166801 ‎removing‏ بالترشيح 8 تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج : بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على منتج رغوي ‎foamy product‏ تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎THF‏ ‎٠١( ©‏ مل) وإضافة حمض ‎(a ٠١( hydrochloric‏ وتبع ذلك التقليب عند ‎*٠‏ أم لمدة ‎١‏ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium‏ ‏0568 ومحلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium bicarbonate‏ لجعل الخليط حمضي _ ‎oweakly acidic «ana‏ تم استخلاص الخليط ‎mixture extracted‏ _باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ ¥ مائية ‎tanhydrous Ye‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎«filtration‏ 0 تركيز ‎zl‏ ‏الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏ ‎(hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على ‎7٠0‏ مجم من مادة رغوية. تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه ‎TV)‏ مجم) في ‎(de ٠١( THE‏ وإضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ )© ا مل)؛ وتبع ذلك التقليب عند درجة حرارة ‎Ve‏ الغرفة ‎٠١ sad‏ دقائق. تم ‎pad‏ المذيب ‎Ziad solvent evaporated‏ ضغط مخفض؛ وإضافة ‎diethyl ether‏ للحصول على متبقي؛ ثم تم تجميع المادة الصلبة ‎solid‏ الناتجة بالترشيح والتجفيف بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على 190 مجم من : ‎sodium 2-(4-{[(4"-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyljoxy }-2,2’-dimethylbiphenyl-3 -yl)methyl]‏ ‎amino }benzyl)-3,5-dioxo-1 ,2.4-oxadiazolidin-4-ide.
Ye‏ لمي ‎١‏ ابر ابأ
8ق - مثال ‎(V7)‏ ‏إلى محلول من :
4-({3-[1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3,5-dimethyl-1 H-pyrazole-4-yl]-2-methylbenzyl} oxy)benzaldehyde.
‎(a ),V0) ©‏ في ‎hydroxylamine hydrochloride ٠ (Je Y+) ethanol‏ )+ +1 مجم) ومحلول مائي 4,؟_مولار من ‎(Je €) sodium acetate‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة.
‏تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط ‎mite‏ إضافة ‎ele‏ إلى المتبقي وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية 85 وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب
‎solvent evaporated 0٠‏ تحث ضغط مخفض للحصول على ‎VT‏ جم من ‎sale‏ تشبه الشراب. إلى محلول من المادة الناتجة التي تشبه الشراب )1,07 جم) في ‎٠١( ethanol‏ مل) 5 ‎٠١( THE‏ مل)
‏تمت إضافة ‎١ ( sodium cyanoborohydride‏ مجم)؛ من ثم تمت إضافة محلول ‎hydrogen‏ ‎chloride‏ ؛ مولار في ‎(Je ©,Y) dioxane‏ قطرة قطرة تحت التبريد بالثلج. تم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم التقليب لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل؛
‏5 تمت إضافة ‎ane To ) sodium cyanoborohydride‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة .5 ‎dele‏ تحت ‎lll aod‏ إلى خليط التفاعل؛ تمت ‎Bln‏ محلول مائي
‏© مولار من ‎(Je A) sodium hydroxide‏ وماء ‎Yr)‏ مل)؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ ‏باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ وبعد نزع المجفف؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض للحصول على ‎١,56‏
‎Te‏ جم من مادة تشبه الشراب. ‎of‏ د نر بأ
الو إلى محلول من المادة الناتجة التي تشبه الشراب )1,07 ‎(pa‏ في ‎VE) THE‏ مل)؛ تحت التبريد بالثلج تمت إضافة ‎١7( ethoxycarbonylisocyanate‏ مل) قطرة قطرة وتم التقيب لمدة ‎١١‏ دقبقة تحت التبريد بالثلج. وإلى خليط التفاعل تحت التبريد بالثلج تمت إضافة محلول مائي ‎aqueous‏ ‎solution‏ } مولار من ‎ethanol s (Je €) sodium hydroxide‏ (؛ مل)؛ تم رفع درجة الحرارة 0 إلى درجة الغرفة؛ وترك الخليط عند هذه الدرجة لمدة ‎١8‏ ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار ( © ‎(Je‏ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎aay anhydrous‏ نزع المجفف ‎removing desiccant‏ بالترشيح ‎filtration‏ تم تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض.
‎٠‏ تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود على ‎silica gel (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على مادة تشبه الشراب (43, جم)؛ والتي تمت إذابتها في ‎methanol‏ (؛ مل)؛ وتمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je Y,AY) sodium hydroxide‏ وتنقية الناتج بكروماتوجراف عمود ‎acetonitrile) ODS‏ - ماء) للحصول على ‎EVV‏ مجم من منتج رغوي ‎foamy product‏ إلى محلول من المنتج الرغوي ‎foamy product‏ الذي تم الحصول عليه (400 مجم) في ‎methanol‏
‎(da ؟١( YO‏ تمت إضافة ‎A%) sodium methoxide‏ مجم) وتم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى فم والتقليب لمدة ‎٠6‏ ساعة. إلى خليط ‎dela‏ تحت التبريد بالثلج؛ تمت إضافة حمض ‎١ hydrochloric‏ مولار ( ‎(Ja "٠‏ وماء ( ‎٠‏ مل) ؛ وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎chloroform‏ 5 تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎canhydrous‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏
‎١ ‏مل)؛ وإضافة محلول مائي‎ 7( methanol ‏تحت ضغط مخفض. تمت إذابة المتبقي الناتج في‎ "٠ ‏تحت ضغط‎ solvent evaporated ‏مل). تم تبخير المذيب‎ 1 ©) sodium hydroxide ‏مولار من‎
‏ب وراب
_ \ . \ —
مخفض؛ وتمت تنقية المتبقي الناتج بواسطة كروماتوجراف عمود ‎acetonitrile) ODS‏ - ماء) للحصول على منتج رغوي. تمت إضافة ‎٠ ) diethyl ether‏ مل) إلى المتبقي الناتج للتصلب بغرض السحق 0 . تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام ‎diethyl‏
‎ether‏ ثم تجفيفها تحت ضغط مخفض عند 0+ 1 للحصول على ‎TYE‏ مجم من: ‎sodium 2-[4-({3-[1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3,5-dimethyl-1 H-pyrazole-4-yl]-2- ©‏ ‎methylbenzyl}oxy)benzyl]-3,5-dioxo-1 .2,4-oxadiazolidin-4-ide.‏
‏مثال ) ¢\ ( : ‎Yo) 3-[6-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,4-dimethylpyridine-3-yl-benzaldehyde‏ مجم) و ‎(poe ¥ YA) 2-(4-aminobenzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione‏ في حمض ‎acetic‏ (* مل) ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعة.
‏إلى خليط التفاعل تمت إضافة ‎(ase £47) sodium triacetoxyborohydride‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. إلى خليط التفاعل 6 ثمت إضافة ماء وتلى ذلك الإستخلاص 70 باستخدام ‎chloroform‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول ‎(se‏ مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate ٠‏ لا مائية ‎.anhydrous‏ بعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent‏ ‏41 تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية ‎Abell‏ بكروماتوجراف عمود على ‎silica gel‏
‎(chloroform-methanol)‏ للحصول على مادة زيتية ‎oily material‏ (00 مجم). إلى محلول من المادة الزيتية في ‎(de ©,A) methanol‏ عند درجة حرارة ‎Adal)‏ تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ (75١٠_مل)‏ وتم تبخير المذيب تحت ضغط
‏نب و اناب
_ \ ٠ Y —
مخفض. تمت إضافة ‎diethyl ether‏ إلى المتبقي للسحق 0م وتم تجميع المسحوق
بالترشيح ‎filtration‏ وتجفيفه بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على 77 مجم من : ‎sodium 2-[4-({3-[6-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,4-dimethylpyridine-3-yl]benzyl}‏ ‎amino)benzyl]-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ide.‏
© مثال ‎(Ve)‏ ‏إلى محلول من : ‎(1S)-3-[(5- {3-[(4-formylphenoxy)methyl]-2-methylphenyl} -6-methylpyridine-2-yl)oxy]-‏ ‎1-methylpropyl acetate.‏ في ‎ethanol‏ )£ مل) و1117 (4؛ ‎«(Je‏ تمت إضافة محلول مائي ‎(Je ١( aqueous solution‏ من ‎VY) hydroxylamine hydrochloride Ve‏ مجم) ‎VY) sodium acetate‏ مجم) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١1,59‏ ساعة. إلى ‎aida‏ التفاعل؛ تمت إضافة ‎cela‏ وتلى ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎.cthyl acetate‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية ‎organic layer‏ باستخدام محلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا ‎2a canhydrous idle‏ نزع المجفف ‎desiccant‏ ع07108©؛_تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated Yo‏ تحت ضغط مخفض» وتم الحصول على مادة تشبه الشراب.
تمت إذابة المادة الناتجة التي تشبه الشراب في ‎(Je ¥) THF (Je ¥) methanol‏ وإضافة ‎VE 4) sodium cyanoborohydride‏ مجم) والتبريد بالثلج؛ ثم إضافة محلول ؛ مولار من ‎hydrogen chloride‏ في ‎(Je ),Y) dioxane‏ قطرة قطرة. تم رفع درجة حرارة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ؟ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل بالتبريد وإضافة محلول ‎Yvyy‏
اس - مائي ‎١‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ للتحميض المعتدل ‎acidification‏ 0110 ثم إضافة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ لجعل الوسط قاعدياً ‎alkalified‏ بشكل معتدل؛ وتبع ذلك الإستخلاص ‎chloroform — extraction‏ تم غسل الطبقة العضوية ‎organic layer‏ بمحلول مائي مشبع من ‎«sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎anhydrous‏ وبعد © نزع المجفف؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ وتم الحصول على مادة تشبه الشراب. تم تبريد محلول من المادة الناتجة التي تشبه الشراب في ‎(Jo ٠١( THF‏ في ‎methanol ales‏ مبرد بالثلج؛ وإضافة ‎(Je + AY) ethoxycarbonylisocyanate‏ وتبع ذلك التقليب لمدة 0 دقيقة. إلى خليط التفاعل. تمت إضافة محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎(Je +.) sodium hydroxide‏ وتم رفع درجة الحرارة ‎٠‏ إلى درجة الغرفة؛ وتبع ذلك التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة. إلى خليط ‎(Jeli‏ تمت إضافة حمض ‎hydrochloric‏ للتحميض المعتدل ‎mild acidification‏ وتبع ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ ب ‎.chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎canhydrous‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج : ‎Ye‏ بكروماتوجراف عمود ‎silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate)‏ للحصول على مادة تشبه الشراب ‎٠‏ إلى محلول من المادة الناتجة التي تشبه الشراب في ‎(Je ¥) methanol‏ تمت إضافة ‎sodium methoxide‏ )+ مجم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند 0+ م لمدة ساعتين. إلى خليط التفاعل ‎٠‏ تمت إضافة ‎V+) sodium methoxide‏ مجم)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ م لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة محلول مائي ‎Aye ٠‏ من حمض ‎٠ ) citric‏ مل)؛ وتبع ذلك الإستخلاص 0 باستخدام ‎chloroform‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic layer‏ فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية ‎«anhydrous‏ وبعد ‎NNSA |‏
- ١ ‏تحت ضغط مخفض.‎ solvent evaporated ‏تم تبخير المذيب‎ cremoving desiccant ‏نزع المجفف‎ ‏مولار من‎ ١ ‏وتمت إضافة محلول مائي‎ (Je ‏(؛‎ methanol ‏تمت إذابة المتبقي الناتج في‎ ‏دقبقة. تمت تنقية‎ Ye ‏والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ١7( sodium hydroxide ‏ماء) للحصول على منتج رغوي‎ - acetonitrile) ODS ‏الخليط الناتج بكروماتوجراف عمود‎ ‏لتجميع المادة الصلبة‎ diethyl ether ‏إلى المنتج الرغوي الناتج تمت إضافة‎ foamy product © : ‏مجم من‎ ٠5٠ ‏الناتجة بالترشيح وتجفيفها بالتسخين تحت ضغط مخفض للحصول على‎ 40 sodium 2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-hydroxybutyljoxy} -2-methylpyridine-3-yl)-2-methylbenzyl] oxy }benzyl)-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-4-ide. :) ١ 1) ‏مثال‎ ‎: ‏إلى خليط من‎ ٠ 4-[(2’-chloro-4’-{[(4R)-2,2-dimethyl-1,3 -dioxolane-4-yljmethoxy}-2-methylbiphenyl-3- yl)methoxy]benzaldehyde. ‏مل) و1117 )© مل)؛ تمت إضافة محلول‎ ©) methanol (Ja ©) ethanol (p> ١7 ) ‏مجم) قطرة‎ YV4) sodium acetate 5 ‏مجم)‎ YA) hydroxylamine hydrochloride ‏من‎ (Je Y) solvent evaporated ‏ساعات. ثم تبخير المذيب‎ ¥ sad ‏قطرة وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠ chloroform ‏ب‎ extraction ‏تحت ضغط مخفض وإضافة ماء للمتبقي؛ وتلى ذلك الإستخلاص‎ ‏بعد‎ .anhydrous ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ organic layer ‏وتجفيف الطبقة العضوية‎ ‏الناتجة بتبخير المذيب‎ oily material ‏إلى المادة الزيتية‎ removing desiccant ‏نزع المجفف‎ ‏جم)‎ YV©) sodium cyanoborohydride ‏تحت ضغط مخفض؛ تمت إضافة‎ solvent evaporated ‏وتلى ذلك التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعات. تم‎ (Je Vo) acetic ‏وحمض‎ Ve ‏بإضافة‎ alkalified ‏وتحويلها إلى أوساط قاعدية‎ chloroform ‏التفاعل باستخدام‎ lads ‏تخفيف‎ ‏ع ان أ‎
- ١. ‏وتبع ذلك الإستخلاص‎ sodium hydroxide ‏مولار من‎ ١ aqueous solution ‏محلول ماني‎ .chloroform ‏باستخدام‎ extraction ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏بالماء وتجفيفها فوق‎ organic layer ‏تم غسل الطبقة العضوية‎ .anhydrous ‏تحت ضغط‎ solvent evaporated ‏تبخير المذيب‎ & removing desiccant ‏بعد نزع المجفف‎ © silica gel ‏على‎ column chromatography ‏وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف عمود‎ (adda ‏وأضيف‎ foamy product ‏للحصول على 1560 مجم من منتج رغوي‎ (chloroform-methanol) (Je +,Y) ethoxycarbonylisocyanate ‏وبرد بالثلج وتمت إضافة‎ (Jo V+) THF ‏إلى الناتج‎ ‏قطرة قطرة؛ وتم التقليب برفق تحت التبريد بالثلج والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (de ¥,71) sodium hydroxide ‏مولار من‎ ١ ‏دقيقة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة محلول مائي‎ ٠ ‏ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛‎ Yo ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏إلى المتبقي وغسله باستخدام‎ sodium hydroxide ‏مولار من‎ ١ ‏وتمت إضافة محلول مائي‎ aqueous layer ‏مولار إلى الطبقة المائية‎ ١ hydrochloric ‏تمت إضافة حمض‎ diethyl ether ‏ذلك الإستخلاص‎ aig (0 pH ‏(رقم هيدروجيني‎ mild acidification ‏للتحميض المعتدل‎ magnesium ‏فوق‎ organic layer ‏وتجفيف الطبقة العضوية‎ chloroform ‏باستخدام‎ extraction Yo ‏تم‎ filtration ‏بالترشيح‎ removing desiccant ‏وبعد نزع المجفف‎ «anhydrous ‏لا مائية‎ sulfate : ‏تركيز ناتج الترشيح تحت ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج‎ ‏للحصول‎ silica gel column chromatography (hexane-cthyl acetate) ‏بكروماتوجراف عمود‎
Y,%) ‏مولار‎ ١ hydrochloric ‏مجم من منتج رغوي؛ وإلى ذلك تمت إضافة حمض‎ OANA ‏على‎ ‏م لمدة ¥ ساعات. تمت إضافة ماء‎ ٠ ‏مل) وتم التقليب عند‎ ١( methanol 5 (Je ©) THF (da ٠١ ‏تمت تجفيف الطبقة‎ chloroform ‏باستخدام‎ extraction ‏إلى خليط التفاعل ؛ وتبع ذلك الإستخلاص‎
YVIY
.ا - العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لا مائية 85 . وبعد نزع المجفف ‎removing‏ ‎desiccant‏ تم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض. وتمت تنقية المتبقي : بكروماتوجراف ‎column chromatography sec‏ على ‎(chloroform-methanol) silica gel‏ للحصول على ‎7١8‏ مجم من مادة زيتية ‎Cua coily material‏ أضيف محلول مائي ‎١‏ مولار من ‎methanol (Je +,€Y0) sodium hydroxide ©‏ (؟ ‎(Je Y) THF (Je‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق ‎٠‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض» وتنقية المتبقي الناتج بواسطة كروماتوجراف عمود ‎(ele - acetonitrile) ODS‏ للحصول على ‎١48‏ مجم من : ‎sodium 2-{4-[(2’-chloro-4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2-methylbiphenyl-3 -yl)‏ ‎methoxy]benzyl}-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidine-4-ide.‏ ‎Ve‏ مثال ‎Vv)‏ )(: تمت إذابة : ‎tert-butyl {5-[3-({4-[(3,5-dioxo-1 ,2.4-oxazolidine-2-yl)methyl]phenoxy } methyl)-2-‏ ‎methylphenyl]-4,6-dimethylpyridien-2-yl} carbamate hydrochloride.‏ 4 جم) في ‎«(Je ٠١( methanol‏ وإضافة محلول ؛ مولار من ‎hydrogen chloride‏ في ‎(Je €,A) dioxane Vo‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ وإضافة محلول مائي مشبع ‎saturated aqueous solution‏ من ‎sodium bicarbonate‏ لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند ‎A‏ تقريباً. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ‎«precipitated solid‏ وتجفيفها تحت ضغط مخفض؛ وغسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ للحصول على ‎٠,79‏ من ‎2-(4-{[3-(6-amino-2,4-dimethylpyridine-3-yl)-2-methylbenzylJoxy ( benzyl)-1,2,4- Ye‏ ‎oxadiazolidine-3,5-dione.‏ ‎YVYY‏
RV
(VA) ‏مثال‎ ‎: ‏إلى محلول من‎ 2-(4-{[3-(6-amino-2,4-dimethylpyridine-3-yl)-2-methylbenzyl]oxy ( benzyl)-1,2.4- oxadiazolidine-3,5-dione. : ‏مل)؛ تمت إضافة‎ Yo) acetic ‏جم) في حمض‎ ١( © ‏وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة‎ (Je 4,0) {[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} acetaldehyde ‏جم) وتم‎ »,94( sodium triacetoxyborohydride ‏ساعة. إلى خليط التفاعل؛ تمت إضافة‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏باستخدام‎ extraction ‏وتلى ذلك الإستخلاص‎ old ‏لمدة + ساعات؛ ثم أضيف‎ call ‏لا مائية‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ organic layer ‏تجفيف الطبقة العضوية‎ 5 chloroform solvent evaporated ‏تبخير المذيب‎ A removing desiccant ‏؛ وبعد نزع المجفف‎ 5 Ye column ‏ضغط مخفض. تمت تنقية المتبقي الناتج بكروماتوجراف عمود على‎ Cad .oily material ‏للحصول على مادة زيتية‎ (chloroform-methanol)silica gel chromatography hydrochloric ‏وإضافة حمض‎ (Jo V+) THF ‏الناتجة في‎ oily material ‏تمت إذابة المادة الزيتية‎ ‏والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك؛ تمت إضافة‎ Led) (Je 7( ‏مولار‎ © ‏لضبط الرقم‎ sodium bicarbonate ‏من‎ saturated aqueous solution ‏محلول مائي مشبع‎ VO chloroform-2- ‏باستخدام‎ extraction ‏ذلك الإستخلاص‎ ang Lu ji 7 ‏عند‎ pH ‏الهيدروجيني‎ ‏الناتجة باستخدام محلول مائي‎ organic layer ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏وتم‎ ؛)١‎ :٠١( propanol ‏لا‎ magnesium sulfate ‏وتجفيفها فوق‎ sodium chloride ‏من‎ saturated aqueous solution ‏مشبع‎ ‎solvent evaporated ‏تم تبخير المذيب‎ cremoving desiccant ‏بعد نزع المجفف‎ .anhydrous ‏مائية‎ ‏على‎ column chromatography see ‏تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف‎ Ve foamy product ‏للحصول على منتج رغوي‎ (chloroform-methanol) silica gel ‏احلا‎
م١١‏ - تمت إذابة المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎Ja ٠١( methanol‏ وتم تبريده في حمام ‎methanol‏ مبرد بالثلج؛ وإضافة محلول ‎١ Sle‏ مولار من ‎sodium hydroxide‏ وتم التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق؛ ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ وتمت تنقيته بكروماتوجراف عمود ‎ODS‏ ‎acetonitrile) column chromatography‏ - ماء) للحصول على ‎YIU‏ مجم من مادة رغوية. إلى © محلول من المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه في ‎(Jo ©) toluene‏ تمت إضافة : ‎(Je +,YV) hexane-2,5-dione‏ وحمض ‎(Je 7 V) acetic‏ وتم التسخين إلى الإرجاع لمدة ‎VE‏ ‏ساعة باستخدام جهاز ‎Dean-Stark‏ إلى خليط ‎Jeli‏ تمت إضافة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عند 7 تقريباً؛ وتلى ذلك الإستخلاص ‎extraction‏ باستخدام ‎.chloroform‏ : ‎٠‏ تتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ماني مشبع من ‎sodium chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ لا مائية ‎canhydrous‏ وبعد نزع المجفف ‎removing desiceant‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط مخفض؛ وتمت ‎IED‏ المتبقي بكروماتوجراف عمود ‎column chromatography‏ على ‎silica‏ ‎(chloroform-methanol) gel‏ للحصول على منتج رغوي ‎VV)‏ مجم). إلى المنتج الرغوي الذي تم الحصول عليه؛ تمت إضافة ‎(Je ١" ( THF‏ وحمض ‎١ hydrochloric‏ مولار (077© ‎(Je‏ وتم ‎Ye‏ التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وتم تبخير المذيب ‎solvent evaporated‏ تحت ضغط مخفض للحصول على ‎VA‏ مجم من : ‎2-{4-[(3-{6-[(2-hydroxyethyl)amino]-2,4-dimethylpyridine-3-yl} -2-methylbenzyl)‏ ‎oxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione hydrochloride.‏ كمنتج رغري ‎.foamy product‏ ‎YVVY‏
‎١.8 -‏ - مثال ‎:)١9(‏ ‏إلى خليط من : ‎2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3-yl)methyl]‏ ‎amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione.‏ ‎A,©) acetonitrile (an V,VY) ©‏ مل) وماء )01+ ‎(de‏ تمت إضافة خليط من حمض كبريتيك ‎١ A) concentrated sulfuric JS je‏ مل) وماء )+ ‎(de‏ بشكل بطيء؛ ثم تمت إذابة الخليط بالتسخين عند درجة حرارة خارجية ‎PENILE‏ ‏إلى ذلك المحلول؛ تم ببطء إضافة ‎V,0) acetonitrile‏ مل) قطرة قطرة؛ وتم ببطء تبريد المحلول حتى وصل المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويمكن التأكد من وجود راسب المادة الصلبة ‎«precipitation solid ٠‏ وتقليبه تحت التبريد بالتلج لمدة ساعة أخرى. تم تجميع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح ؛ وغسله ب ‎(Je Y) acetonitrile‏ ومن ثم تجفيفه عند 60 م لمدة ؟ ساعات تحت ضغط مخفض للحصول على ‎٠,976‏ جم من : ‎2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6 -trimethylbiphenyl-3-yl)methyl]‏ ‎amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione sulfate.‏ ‎VO‏ كبلورات صفراء باهحتة ‎slightly yellow crystal‏ مركبات الأمثلة من ‎)٠١(‏ إلى ‎(M12)‏ تم إنتاجها بنفس الطريقة كما في الأمثلة )0( إلى ‎(V4)‏ ‏باستخدام مواد خام مناظرة ‎«corresponding raw materials‏ على الترتيب. الصيغ البنائية ‎structures‏ لمركبات الأمثلة يتم إدراجها في الجداول ‎(YY)‏ (©4). علاوة على ذلك؛ يتم توضيح طرق الإنتاج وبيانات التحليل الآلي بالنسبة لتلك المركبات الخاصة بالأمثلة في ‎Yo‏ الجداول )1 ¢( إلى ‎(eV)‏
- ١١١ — ‏جدول ء‎
Rp
FAB +:223 1 ‏ل‎ Pl ١ oc” >
TL CHO
ESI-: 307 1 HCI o P2 Y
NN
Boc To $n H 0
ESI +: : 9 ‏رايا‎ oh P3 v = N
HCI X
. Me P4 ‏انلق ا ْ ْ ', ض‎ 7 ‏ف‎ Me P35 “© ‏لمك‎ 151+ ,7 “
Me 0.5L ‏يمرو‎ ‎me Me € Me
ESI +:395 Me ‏يز‎ P7 v
MeO 0 Me 0X Bo" Me
TBSO OMe
ESI +: 4 Me. ~ A
EE
ESI +: 202, Me. ~~ Br q
ESI +: 285 or P10 \
HO _~q CF,
ESI-: 211 0 P11 ١١
CHO
HO Me
YV\Y
- ١١١ - © ‏جدول‎ ‎p= ‎ESI +: 385 Me 3 P12 | yy
OC CO,Me
TBSO ‏“الك‎ ‎FAB + 371 Me PI3 | yy - 00/6
Poon ‏م‎ mele
El: 270 3 P14
Me 3 co,Me
HO ue
EI: 342 0 P15 \o
Cr
TBSO vote
ESI + : 1 3 P16 | + ion
TBSO vale
NMR2: Me P17 XY 1.89(3H,5),2.06(3H, A CHO $),2. 1 2(3H,s),2.33(3H,s), Me 0 Na = Me 4.39-4.49(2H,m) 4.51- 0 ON me 4.62(2H,m),6.57(1H,s),7. 24-7.31(1H,m), 7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.82- 7.88(1H,m),10.37(1H,s)
NMR2 : 0 P 1 8 YA 1.96(3H,s),2.08(3H, Me “0 ora s),2.12(3H,s),2.38(3H,s), Me Oo © Me 4.11-4.34(4H,m),4.35- d Me 4.59(4H,m),6.67(1H,s).6. 85(1H,s),7.29- 7.49(2H,m),7.75- 7.90(1H,m),10.36(1H,s)
El:238 fe FIZ | ‏ف‎ ‎® CHO
HO ‏و< ص‎ woe
HO Me
YVIY
- ١١7 -
TJs ‏الصيغة البنائية البيانات‎ Syn
P20 | vy,
ESI-MS [M-OAc] ‏د‎ OC 281 0 Me ‏وي‎ - CHO ve 00 Me
P21 | yy
ESI + : 343 ‏طبع‎ ‎A OH 800 ‏َم‎ mle
H
P22 | yy
EI : 285
Me ‏حم‎ CHO
HO ~q ‏0م م‎
P23 | yy
ESI + : 328 ‏حلم‎ ‎Ps ‎CHO ‎TBSO Me
P24 | yg
ESI +: 330 ‏غم‎ ‎= OH
TBSO Me
P25 Y o
ESI- : 225 - 0 CHO
Ho yale
ESI-303, 305 LL 0
Br TL
Me CHO
P27 | vy
EI : 302, 304 Lo \
Br >
Me ‏ا‎ ‎P28 | yA
ESI- : 304 Lo :
Br >
Me ‏مما‎ ‏ل احلا‎
- ١١٠ - ]7 ‏[جدول‎ ‎a ‎ESI- : 461 Ve P29 | vq "Q
TBSO wate CHO
ESI- : 502 Me P30 | ‏دم‎ ‎CL ‏رآ وحص د80‎ wale ‏د‎ cwo
ESI : 419 1 31| ‏م‎ ‏ض ا‎
HO ‏لم وح‎ Me CHO
Me
OH
ESI- : 535 we ‏ح‎ P32 | yy 0
CL
TBSO YO Me CHO
OH
ESI- : 549 Me P33 | yy ‏ض‎ Hea
TBSO "0 mote CHO
OMe
ESI- : 434 Me P34 vy
TCL
Me Oo ‏م‎ uae CHO 0
ESI- : 364 I P35 |) vo = 0 "0 ‏حص‎ ' N" Me LG
ESI- : 437 P36 ‏اا‎ ‎F 0 8 ‏ب و حب 0ب‎ vale ‏و لا‎ 0 1: 3 75 Br P37 wy ’ Me Me
Mee ole
El: 273,275 x Br P37 YA ’
MeO ‏وح‎ LX 0
YAW
- ١6 -
A ‏جدول‎ ‏ل‎ ‎El: 259, 1 Me xB" P37 vq ol J
El : 259, 261 Me Ny Br P37 | . ot
EI: 287, 289 6 P37 | ١
Me Me oY r ‏ضير خضو كمي‎ Me
EI: 287, 289 Le P37 | ‏ب‎ ‎= ‎Me Oo ‏َم‎ Me 0 881+ : 5 Me P37 | ‏بم‎ ‎r ‎ve (Y
HO "0" "N" "Me 51+: 272, 5 Me 5 P37 11 r
HO 0" N” "Me i | ‏ض‎ ّ 'ً 'ْ
HO 0" 6
El: 287,289 Mex, Br P37 ‏ا‎ ‎’ l
EE
0 81: 5 Me ‏ره"‎ P37 | ‏ب‎ ‎HO "0""N""Me
El: 273,275 Me Me Br P37 | 4A
RNs
ESI-MS [M-OH] ": Me Me ~~ Me P30 | ¢q 243,245 ‏خرص م‎ ar
N=
Me
Cl: 291,293 OX Br P30 0
El:374,376 0 P30 xX re 00”
Me Oo Me 0 ‏احلا‎
- ١١8 - 1 ‏جدول‎ ‎Br ‎El : 330, 332 vor ono 0 ue 0 0
ESI +: : 1 0 P11 | ‏وى‎ ‎77 ‏لقي‎ ‎7880 ‏“انك‎ ‎El : 370 Me 3 P11 este
Me
El : 284 0 PIT | oy ee
MeO mole ‏ض‎ ٍ gE | ‏ض ض‎
CO,Me
MeO Me
Me
ESI +: 358 NS P12 | ‏وه‎ ‎ee |”
TBSO Me
ESI +: 271 Me P12 | ++,
HN" ‏للا‎ 6
EI: 300 Me ® PIT | +١ me |”
MeO Me
ESI +: 417 He P12 | + a
TBSO Noe ‏ب اراب‎
جدول ‎٠١‏ ‏الصيغة البنائية | البيانات ‎P14 iy‏ )0 | 0 :81 co,Me
HO Mere
Me
El: 272 Me 0 P14 +
HO CO,Me
HO Me
EI : 356 Me P15 10
OH
TBSO ue
ESI +: 389 OMe P15 + ©
TBSO ore
ESI + : 355 Me 0 P16 wv 3 CHO
TBSO ule
ESI + 387 Ve) P16 TA
TBSO ous
ESI +: 241 Me 0) P25 "4
CHO
HO ute
EI: 256 Me 0 P25 Ve
HO O co,Me
Me
ESI +: 273 OMe ©. P25 ل١‎
Me
HO OMe
El : 356 3 P30 VY
Me Me eso
HO" "0 mere ‏سب وناب‎
- ١١97 - ١١ ‏جدول‎ ‎rp ‎El: 356 0 P30 VY
Me Me ‏سملم‎ ‏م موصضكموم‎
Me
Cl:429 0 P30 Ve ese rose
TBSO_~q Me
CI : 429 0 P30 | yo
Cco,Me
TBSO_~q 7 ye e
El: 385 >. ‏30ط‎ | yn ves ‏ممما‎ ‏مص‎ Mere 3-0 . Me Me
El: 385 >. ‏باب | 30ط‎ ‏ممما كرحي"‎ ‏ا" وبح‎ ‏0د‎ ‎Me Me
El: 342 0 Me P30 | va
Me 00 2 eos
Me
FAB + : 445 0 Ve 3 P30 | vq
Me” 00 ‏ملع‎ ‎MeO ~0 Me 0
ESI +: : 8 Me P12 1 A.
HOZ 0 NZ ute
ESI +: 358 Me P12 | Ay
Me Oo N° mole 0 ‏رحلا‎ ١ ‏سك‎
- ‏را‎ — ‏يدت‎ a
ESI +: 331 ve) P12 | Ay
Me = CO. Me
Me N 2 = N me
ESI +: 344 P12 | Ay ve. © ‏مم بم‎
YY ‏قير" لا 7ع‎ 0
ESI + : 330 P12 | Ag
Me ‏بحر‎ coms
HO "0 ‏“م‎ ue
ESI +: 330 P12 | ‏وم‎ ‎Me ‏لمعم‎ CO,Me
HO 0 Nye ~ESI+:344 Me P12 | ‏م‎ ‎Me = CO,Me
HO "0 ‏َم‎ mete
ESI +: 344 Me P12 | ‏بم‎ ‎Me == CO,Me
Ho ~"0 ‏“م‎ mele
CI: 361 P12 | Aa
F CO,Me
MeO ‏وح‎ mete 0
El: 357 2 ْ P12 AQ
Me Og ‏م‎ ule 0
EI: 343 P12 | q. toro
HO "0 ‏"الم كي‎
El : 343 P12 ١ ١
HO 0 NP ye ‏بالج‎ ١
- ‏قا‎ - ١٠١ ‏جدول‎ ‏ا‎ ‎1: 7 P12 | qy
Me Me en Som
HOS 0 SN ‏“الي‎ ‎El: 444 0 P12 9 ‏م"حوحون‎ 606
Me. Ovo ue 0
El: 358 P11 q¢ "
Me Og ©. OMe 0 0
ESI-MS [M-OH] 7 281 0 P30 | ‏مو‎ ‎Me Me Fee
HO" "0 Me
Me Me CHO
HO" "0 ‏رآ‎ Me
ESI +: 327 3 P30 | qy
M M
‏ورد‎ Me e
NMR2: 2.01(3H,s),2.12 P30 | qn (3H,),2.37 (3H.s),4.18- 4.25(2H,m),4.42-4.50 (2H,m),6.81(1H,dd,J=2.6.8.3 "8 ©
Hz),6.86(1H,d,J=2.6Hz),7.00 " ‏رو‎ CHO ‏صا‎ Me (1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,dd,J T 0 Me =1.7,7.5Hz),7.39(1H,t,J=7.5
Hz),7.82(1H,dd,J=1.7,7.5Hz) ,10.37(1H.s)
YVYYW
— \ Y ‏سا‎ ‎VE ‏جدول‎ ‎rp ‎NMR2: 1.42(3H,s),1.49 P30 | ‏4و‎ ‎(3H,),1.99 (6H,s),3.86-4.02 Me 0 (2H,m),4.04-4.24(2H,m), 4.44- 3 CHO 4.56(1H,m), 6.70(2H,s),7.38- ‏وم‎ Vie 7.45(1H,m),7.59(1H,t,J=7.6Hz), % 0 7.63-7.68(1H,m),7.83-7.89 Me ‏وي‎ ‎(1H,m),10.05(1H,s) ‎NMR2: 1.42(3H,s),1.49(3H.,s), P30 | .. 1.99 (6H,s),3.86- 4.02(2H,m),4.04-4.24(2H,m), Me OO 4 44-4.56(1H,m), 6.70 > CHO (2H,5),7.38-7.45(1H,m),7.59 oY To Me (1H,t,]=7.6Hz),7.63-7.68 me (1H,m), 7.83-7.89(1H,m), 8 10.05(1H,s)
ESI +: 341 3 P30 | 06 ‏م‎ "0 ‏مين"‎ ‎Me ‎ESI + : 341 3 P30 | 2+ ~"0 Me 0 : Me
Me ©
Me
ESI + : 355 Me 3 P30 | ‏م‎ ‎2 CHO oY © vere
Me T°
Me
ESI +: 355 Me 0 P30 Vat ‏زر‎ CHO
M oY 0 Me
Me
Me ‏سب وناب‎
- ١1١1 - [Vo ‏[جدول‎ ‏ينات‎ a ‏لصيف‎ ‎El: 368 P30 | y.o
Me Me
M
Fo pe
Me
EI: 368 P30 | y.%
Me Me
M fi ee
Aro ue
NMR2: 2.07(3H,s),2.26(3H,s), P30 | y.y 3.64(6H.5),4.23-4.32(2H,m),4.32- OMe 0 4.42(2H,m),6.37(2H.s),7.25- OS CHO 7.33(1H,m),7.38(1H.t,)=7.6Hz),7.7 | Mes Og oe 2-7.80(1H,m),10.28(1H,s) 0 8 111/181: 1.33(3H,s),1.39(3H,s), P30 | yA 2.26(3H,s),3.64(6H,s),3.74- OMe ® 3.83(1H,m),4.02-4.19(3H,m),4.37- 0 CHO 4.52(1H,m),6.36(2H,s),7.29(1H.dd, 70 Me
J=1.4,7.5Hz),7.38(1H,t,]=7.6Hz),7. 2-0 OMe 75(1H,dd.J=1.4,7.7Hz),1028(1H,s) | M® Me
NMRI1: 1.33(3H,s),1.39(3H, P30 | ١.8 5),2.26(3H,5),3.64(6H.s).3.74- OMe 0 3.83(1H,m).4.02-4.19(3H,m),4.37- 0 CHO 4.52(1H,m),6.36(2H,s),7.29(1H,dd, 0 Me
J=1.4,7.5Hz),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7. pe OMe 75(1H,dd,J=1.4,7.7Hz),10.28(1H,s) | MMe
ESI-MS [M-OAc] ": 295 P20 | yy.
Me
M5 e Hee
Me” O 0 Me
YV YW
- NYY - ١٠١ ‏جدول‎ ‎as ‎El: 328 ©. P15 | yyy
OH
Me Me MC 0 ‏مضكخم‎ ute
EI: 328 0 PIS | yyy
OH
Me Me @
Ho" "0 ue
Me
CI: 401 >. P15 | yyy
Me OH
TBSO._~q ‏زر‎ ute
CI : 401 0 PIS | 64
OH
TBSO _~ 0
Me
ESI + : 330 Me PIS ١م‎
H
Me Me os "i 0 ‏“الي ضر و حسكوم‎
ESI +: 288 Me P15 ١
A OH
HO ~o Sn ‏“الي‎ ‎ESI +: 303 Me PIS yyy
Vie Me N = OH — N= me
EI: 273 PIS 1 yy ~ OH
HO _~q Nig ure
EI: 301 P15 ‏فا‎ ‎! Me <> OH
HO >>"0 ‏َم‎ mete
EI : 301 PIS | yy,
Me x OH
HO L~o ‏“م‎ ude ‏احلا‎
- ١7 - [VV ‏[جدول‎ ‏يات‎ rp 151+ 316 pe P15 1 yyy er - Mele
ESI +: 316 ‏ا5اط منج‎ yyy
Me =
HO "0 NZ wate
El : 290 P15) yyy
F OH
HO _~q @ ue
ESI +: 7 >. 15 ‏يو‎ ‎Me 2 OH
M
Ee Me 8 ‏0د‎ ‎Me Me 2 ESI+:357 3 PIS] yvyo
Me 2 OCH oY 0 Me x 0
Me Me
El: 272 Me P1571 yyy e
El: 332 6-4 PIS yyy
HO ~0 mee
ESI +: 333 M PIST ‏م‎ ‎Ho © oH
HO _ 0 e
ESI +: 302 P11 ١75
H
I
HO 0" N"Me
ESI + : 316 Me P15 ٠
H
Me Me = ©
HOO" "N""Me ‏ب واي‎
- ١76 — [YA ‏[جدول‎ ‎es ‎El: 315 Me P12 | yyy > OH ‏و حب ري الأ‎ "N""Me 0 91+ .2 P11 V YY
Me Oo ‏م‎ Me 0
ESI +: 314 Me P16 | yyy
Me Me = CHO
HOS 0" "N""Me
El: 271 P16 | yy
HO ~q ‏م‎ Wa
CI: 300 P16 | vo oop
HO "0" Nye
CI: 300 P16 | yx
Me ree ‏للم امسوم‎ ye 891+ :4 Me P16 | yyy
Me BB CHO
HO ™>S"0 Nye
ESI +:314 Me P16 | yp
Me = CHO
HO 0 Ny Ve
ESI + : 286 Me P16 | yyq
HO ‏حص‎ NZ mele
El: 313 Me P16 ١ 6 ‏م‎ CHO
Me Oo "N" "Me 6 ‏احا‎
- ١7م‎ - [V4 ‏[جدول‎ ‎Ee rp
EI : 288 2) P16 | ١
F O CHO
HO ‏وح‎ wae
El: 355 - P16 ١
Me 02 CHO or 0 ute 2-0
Me Me
El : 355 0 P16 | ‏سي‎ ‎Me 0 CHO ‏وحخصن‎ wale 3-0
Me Me 0
HO ~~ ‏ع‎ CHO ‘ Me
El: 313 P22 | ‏مع‎ ‏من‎ Me - CHO
HO "0 "Nye
El: 313 P22 YE
Me Me 5 CHO
HO 07 NP ye
El: 327 P22 | yey
Me Me eon ‏من‎ ‎HO MX ~ 0 NZ M id 8 81: 3 ‏20ط‎ ١ yg << CHO
MeO ‏م حب‎ ue 0
EI: 341 P20 | 4 © Me oS CHO
Me S00 NS ‏ال‎ ‎YVVY
- ١77 - ]٠١ ‏[جدول‎ ‎El: 341 P20 | yo, 77 eae
Me” <0 0770 Me
El: 356 Me P17 | yoy nie
Me” ‏و‎ "0 "Ny Me
ESI +: 356 Me P17 | yoy
Me™ 0 0- "'N "Me ‏ل اي‎ ِ
F CHO
Me Sr ‏س0‎ 0 M Me 0 © ‏قي‎ + : 8 P17 | yoy
Me 0 ‏كبو حب‎ male 0
FAB + 6 P17 | yoo
Me™ 00 NT Me
FAB + 356 P17 | yon
Me™ 0 0 NS ye
FAB + : 0 P20 | yov ‏كلاو‎ me ve Sone 77 ee 7 11:2 0 Me PI7 1 yon
Cees 7“
Me
YViY
- ١7 - [YY ‏[جدول‎ ‎i ‎NMR2: 1.96(3H,5),2.09G3H, PI8 | yo s),2.12(3H,s),2.36(3H,s),4.1 0 Me © 5-4.58(8H,m),6.73- Me 00 0 CHO 6.88(2H,m),7.29- Me Og Me 7.46(2H,m),7.74- 0 7.92(1H,m),10.36(1H,s)
El: 294 Me Cl P30 Ye
N70 More
Me
El : 412 Me 2 P20 ‏جا‎ ‎0 CC CHO
Me” 0" "0 ule 0 Me o> Me
Mea Ooty te 0 0 Me or OH
Me "00 Nye
Ly ‏ملعم‎ ‎Me "070 NT ‏“الي‎ ‎© EI: 358 Me P24 Vie © Me A OH
Me "00 NT ye
El: 358 Me P24 ee © Me ‏حم‎ OH
Me 00" N? Vere \RARS
- ١78 - [YY ‏[جدول‎ ‎F OH
Me Oo vee 0
FAB + : 0 P24 VA
Me x OH
Mew Ovo ‏م م‎ 0
El : 314 0 Me - P24 +
Me 00 0) OH
Me
CI: 352 07 VV
Haw; 0
Me 0 Me TL
Me To CHO
ESI + : 343 NTS P29 1 ١١١ “0
TBSO Me CHO
ESI +: 493 OMe P29 | yyy
TC
TBSO ome CHO
YVIY
- ١١79 - [YY ‏[جدول‎ ‎5 rp
EI: 447 P12 yy 0 ‏يلد‎ ‎ ‎TBSO vole Uo
ESI- : 460 Me ® P12 VV¢
OLN
‏ميلح‎ ‎TBSO QO vee Uo
ESI +: 447 Me P11 \Vo
TBSO 0 TL
Me CHO
ESI- : 351 P12 AA jo!
Ho ~~ Me CHO
ESI +: 320 NTS P25 YVY ‏غلم‎ 0 TL
HO Me CHO
ESI- : 2 0 P25 YVA
OLN
‏فلم‎ ١ A
HO ‏مولا جيل زر‎
ESI- : 346 we P25 78
ON
Sper
HO ® mee ‏مو لحا‎ 251 345 Me P25 YA "C1
HO mee CHO
ESI +: 333 Me P25 YAN
HO 0 ‏.ا‎ ‎Me CHO
ESI- : 377 OMe P25 YAY "OQ
Me
HO ons CHO ‏عب واي ب‎
— و [جدول ‎[YE‏ ‎pe‏ ‏جم | ‎P17‏ في 303 + ‎FAB‏ ‎Tl‏ ع "> ‎MeO‏ ‎Me‏ 040 ‎Me‏ ‏30ط 3 488 : ‎ESI-‏ ‎CRC‏ ‎Boc~ No woe CHO‏ دم 30 2 476 :+ ‎ESI‏ ‎COC‏ ‎Boc~ NT 0 Me CHO‏ م | ‎ESI- : 488 Me 3 P30‏ ‎C0‏ ‎Boe NO Me CHO‏ ‎FAB- . 488 P30 YAY‏ 0 ‎TL‏ ا ‎ne CHO‏ رو وحب ا لممع م 30ط 3 ‎ESI- : 459 Me‏ ‎CRO‏ ‎oY 0 ye CHO‏ ‎Me TO‏ ‎Me‏ ‎ESI- : 459 Vie 3 P30 | +4‏ ‎RT‏ ‎oY 0 ote CHO‏ ‎Me TO‏ ‎Me‏ ‎١‏ احلا
- ١©١- [Yo ‏[جدول‎ ‎i ‎ESI : 406 NS P30 | 14.
Me Me 27 “CL
HO" "0 Me CHO
ESI- : 406 NS P30 | yay ‏غنم‎ 0 TL
Me Ovo Me CHO 0
ESI-: 433 Me © P30 19Y 6 ‏لما من مال‎
Et0,C <0 ‏ا‎ CHO te JOLT
HO "0 Wa ZCHO
CI 5 0 P30 | vag
ON
Me > ‏لآ طم وضصخمىن‎ CHO
CI: 419 Me ©. P30 "6 ‏لت د“‎
HO "0 Wa Z>CHO
ON
CL
‏ليآ جب موصخ مي‎ CHO
El-: 433 P30 Yav
ON
NN
Me. Og OO Me ‏مم ا‎ 0
ESI- : 475 Me 0 P30 | qn ‏م‎ ‎| MeO > 0 ue CHO 0 +0
Me ‏ب وناب‎
— YY - ]77 ‏[جدول‎ ‎ESI- : 399 Me P30 ‏ب‎ ‎0 ‎No vee CHO
Me
ESI- : 465 P30 Y..
TO oy 0 ‏“لاج‎ CHO 0
Me Me
ESI- : 473 Vie Me P30 Ya
Me Se 0 0 ‏ده‎ I TL “No vee CHO
ESI- : 473 Vie Me P30 7
Me ‏ل‎ 0 0 0 2 TL “Ao ute CHO
ESI- : 463 OMe P30 Y.v
QL
MeO Me
X ~0 OMe CHO
YVYY a [YV ‏[جدول‎ ‎as ‎ESI- : 433 Me P25 |v.
TL
HO ‏وبح‎ vere CHO
OMe
ESI- : 433 Me P19 | v.o “01
HO 0 vee CHO
HO Me
FAB +: 477 Me P17 | v.~ 0 Sen
Me "0" "0 male CHO
HO Me
FAB + 433 | 3 P29 | v.vy
Me 0
Me Me or TL
Ho™ "0 J mee CHO
FAB + 433 P29 | y.A (lo
Me Me TL
HO” ~"0 ule CHO
Me
FAB +: 505 P29 Y.q 1 CL
TBSO_~q ue CHO ~ FAB +:505 P29 YY. (Jo 7850# 2 Me ‏مما‎ ‎Me ‎ESI +: 406 P29 | yy, saa!
HOON" "Me CHO
ESI +: 420 Me P29 | yyy we (ory
HO 0" "N""Me CHO
YVY
- © [YA ‏[جدول‎ ‏الصيغة البنائية البيانات‎ PEx
ESI +: 420 Me P29 | yyy ‏وملعم‎ ‎Me O00 "N" Me CHO 0
ESI +: 434 Me P29 | vy we CT
HOS ‏“ال رضي‎ CHO
ESI +: 407 Me P29 | ١م‎ ‏ار كل‎
HO Ne CHO
FAB +:378 P35 | vy~ ‏الم‎ 11 19 _~o ‏كيم‎ dle CHO
FAB + 448 P29 | yyy ‏و ام د‎
Me S00 ‏“امخض‎ CHO
FAB +: 448 P29 YVA
SIR ‏و‎ ‎Me™ 070 Nye CHO
YV\Y
‎١ vo —_‏ ا [جدول ‎[Ya‏ ‎a‏ ‎ESI +: 462 Ve P29 | ١4‏ وا : ‎Me "00 Ne CHO‏ ‎ESI +: 462 Me P29 | yy,‏ وك ا ‎CHO‏ “ال خضمرخوخحط ومن ‎ESI +: 434 P29 | yyy‏ ‎re‏ ‎TL‏ > ‎Me Oo N wale CHO‏ 0 ب باب ‎ESI +: 459 P29‏ ‎CL‏ . ‎roe lao‏ 3-0 ‎Me Me‏ ‎ESI +: 459 P29 | yyy‏ ‎CL‏ 7 ‎oY 0 wd CHO‏ 3-0 ‎Me Me‏ ‎ESI + : 445 Me P29 1 yyy‏ ‎RO‏ ‎ule CHO‏ م ‎Poon‏ ‏ووب | ‎ESI +: 419 o Me >. P29‏ ‎TL‏ 0 0 رخ 0 ‎Me Pi‏ ‎Me CHO‏ ‎FAB + : 463 P29 | +‏ ‎CL‏ ‎Me Oo OMe CHO‏ 0 0 ‎YVY‏
]٠١ ‏[جدول‎ ‏الصيغة البنائية‎ 51+: 7 P30 ‏بال‎ ‎0 TL
MeO 0 Me CHO 0 Me
ESI + : 431 P30 YYA
TC
Me Ovo mele CHO 0 Me
ESI +:419 P30 774 0 TL 06 ‏وحب 0ب‎ Me CHO 0 Me
ESI +: 431 P30 ‏,اال‎ ‎TC ‎Me Oyo ue CHO 0 Me
FAB-MS [M]": 418 Me P30 | yyy
HO A~© ‏زر‎ 0
Me Me CO Me Tl
ESI-: 418 P30 7
O_N
Me Me | =
Ho" "0 C vole Ugo
Me 0 TL
HO ~o ute CHO
Cl: 391 P25 vv 0 OO “CL
HO ~0 uote CHO
Me
ESI- : 429 P12 ‏و سوب‎ lo
HO _~q CO Me Cl.
CF, ‏بحلا‎ ١
~ YY - [YY ‏[جدول‎ ‎5 ‏لصيغة‎ ‎Me © 0 ١ ‏حملي‎ ‎Bocsy~"0 ue Nw
H 0
HCI Me ‏ل‎ 0 Y 0 0-4
O Me ‏م‎ NH
H,N">"0 Me X 0
Me ‏ل‎ 0 7 0 0 ‏نبي‎ “Ww a ‏وحص حون‎ mere Ny
H 0
Me > 0 ¢ 0 0 0-4
Ov ‏رز‎ Me nN. NNa 7 ~ ~"0 M at
Me N 8 57 £ Don of 9 Ow a
Ho Ayo ye Ny 0 ‏م0" ض‎ of
OO
NH
M N
0 0 we 1 0 0
Me Me
Me © 0 7
CLT OL
NNa
HOY 0 ue ‏يحلا‎ ‎OH 0
Me ‏ل‎ 0 A
CL
NH
HO,C 0 mere N+ 0 ‏ايحا‎
- ١مم‎ ] ١ ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصبيغة البنائية‎ 0 9 ‏نه"‎ ‎a ‎HO ~o mare N+
Me 0 ‏م انل‎ 0
N
6 ©
HO ~"0 Me Ny 0 ‏ل‎ 0: 0 "١
N TL 0 4 N
N a
HO ‏و‎ 0 ute 5 0
H 0 VY oth a
HOY 0 mle Ny
OH 0
Me > 0 4 ele TT
HO N™ "Me 1 0
Me H 0 ١ $
Me Me = N 0 ‏اكد‎ > N NNa
HO 07 "Me 5 0 ١ 0
Me ‏للبم‎ 0 TL 0 4 N _ a
HO Io N ute N 4 0 ‏ل‎ 0 ١
Cw a
HO ~~" 0 0 Me N ~
OH 0
Me ° 0 VY
CTO
HNN" pe X 0 ‏ب وناب‎
- re - [YY ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
HCI Me 0 YA
TCL
HO _~ Me N ‏يم لم‎
H Me pS
Me > H 0 ١ 9
N 0-4 (Lye AH
HO << md! ‏ال‎ ‎OH 0
H,SO,
Me © 0 X ٠ 6 0 0
CL fe ‏ياي‎ ‎Me Ayo ue Ny
Me H 0
Me 9 0 Y ١ , 0 “CL 0-4 ‏رز‎ ' NNa
Me N
ONO Me <> 2 0
Me 0 0 Y Y 0 © 0X ‏ا‎ Me N NNa
Cy won 1
H 0
Me 0» 0 Yy 0 0 04 ‏ممصن‎ ® Me NNN ‏م0‎ 4
Me © oO ¥¢ 2 TT Re
Meo O Ang mate 5 0) 0
Me 4g 0 Y 2
Shee ol
N
M N oY 0 Me © X 0 0
Me Me ‏نب و رواب‎
—_ ١ $ . — ]7 4 ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
Me ‏لح‎ 0 Y ‏أ"‎ ‎CL ‏الا‎ ‎a ‎HO "0 ue ‏بحلا‎ ‎OH 0
Me © 0 Y VY
HO 0 0 ‏م‎ OX na
Me Me Me Nw 0 ‏م لح‎ 0
O_N a is TLR we ‏وصك+كمم‎ Me e 7 1
Me ‏ل‎ 0 Y 9
CO Ow 00-70 mere
Me ‏ل‎ 0 v.
H 0 0-4
N ‏أ‎ Me N NNa
Me” YO Me ‏ال‎ ‎0 0 0 0 : 0 A ‏كم‎ Ce CL
Ho" "0 Me © BS 2 ‏7ن‎ YY
Me Me TL { NNa
HO ~"0 ©. mote Nw
Me 0 ° 0 77
Me Me ١: 0
HO" ‏“اررض وحص‎ 1 0 ‏ا‎ ‏موحب0‎ J Me TOL ws
Me 0 ‏احلا‎ ١
[Yo ‏[جدول‎ ‎Ep ‎Me ‏ل‎ 0 0 Yo te JOLT OL pe
HO ‏كد‎ 0 Me 1 v1 0 peu’ a
HO ‏حب‎ 6 Me N 5
Me 0 0 0 vv © ‏مل‎ Ow 8
HO ‏حب‎ . M ‏ينا‎ e N 5
Me 0
Me 0 YA
Me 9g 0 0-4
N ‏رأ‎ Me TLR NNa
Me” yo Me X 0 0
Me Me TL we
HO ‏مك‎ 0 Me hs
HC! ‏ل‎ $a
Ee ‏م‎ ‎Me 0 ‏ها‎ N NH yoo Me X 0 0 ‏كم‎ 0 3 cod a
HO. _~ o Me N 7 ' )
OL Ny ‏و‎ ‎Me = V : NNa
HO AT 0 ® male ‏ارا‎ ha
Tag
Me 5 0X " NNa
HO Xo~ 0 ® M Mu € ‏ايآ‎ N BS
YVVY
] 7“ ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
Me ‏ل‎ 0 ¢ $
M OL Ny 0-4 - 9 Me ‏ايآ‎ No Ne
HO "0 Me X 0
Me to
M > ON. ‏و‎ 0 i. @ Me ‏رآ‎ N NNa
HO 0 Me 3 0
Me 0 ¢ 2 0
Me Me TL we
HO” S07 N" Me 1 7 0 ‏لح‎ 0 0 4
Boc ‏زر‎ No NH ~ NT 0 Me A
H 0 $A
HCl 0 0 0 04 ‏اللي رأ‎ ‏اريم‎ >< Me 7 4 0 0 J © 0+
A ® NNN
Et” ‏يأ‎ << Me A
H 0 ‏.ماق‎ 08 0 0 4 806 - LOW NH
NTO Me X
H 0 ‏20م‎ 1
HCI 0 0 0 4 2 TA ‏زارط‎ >< Me 1
Me © 0 0 Y 0 © 0-4 ‏زر ا‎ NNN ‏يمجع‎ << Me X
H 0 ‏احلا‎ ١
- VEY - [YY ‏[جدول‎ ‏لصيغة الثية‎ 0 ‏ال‎ ‏لح‎ 0 0-4 806- ‏ى- حص‎ CO woe NH
H 8 0
HCI ‏ل‎ 0 of 0 0-4 ‏ز‎ Me N NH ‏وص يري‎ Me X 0 0 0 ‏بح‎ 0 0-4 0 Cl Me N.NNa
Et” ‏و << يمح‎ Me 7
H 0
Me 0 0 85 ‏مات‎ OL 3
MeO > "0 more Ny
OH 0
Me H 0 ov
CCT OL mw _ a
HO ~ oN ‏“الي‎ Ny 0
Me 0 oA
J ‏ا"‎ ‎_ a 19 ~ ‏صو‎ ~N""Me N+ 0
Me 0 cq
A 0 0 0 ‏ب‎ 0 _ a
HO ~ oN" die Ny 0
Me 0 Te
Me Me = CL we
HO Xo~ 0 ‏م‎ mle a!
Me 0 >" ١ ‏نا ا‎ ' NNa
HO Na 0 Me = Ny 0
YVYY
[YA ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
Me 0 4 Y
Om — a 0 ‏جد وي + كروص‎ 0 wy 0
Me 0 0 i
HO ~q “0 ‏ايآ م"‎ we 0
Tg 0 ‏ثري‎ ‎HO ~q ye N «ne
Me 0 >“
H 0
N TL 0 = N a
HO No ‏“الي <حط‎ Ny
OH 0
Me ‏ل‎ H 0 1 2
N 0X
OL, ie
HOY <0 Me X
OH 0
Me ‏ل‎ H 0 TY
N 0-4 ‏زر‎ N NNa
HO "0 Me x
OH 0
Me © H 0 " A
CLE Lm a
HON 0 mele Ny
OH 0 ‏احا‎
—_ \ $ oo — ] 9 ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
Me 0 5 0 14
Cle Clim a
HO YO vote N ~
OH 0
Me © H 0 Vo ‏م‎ Low
NNa
N
HO ‏طم راحص‎ 0" ‏أ‎ ‎0 ‎> 0 04
Me | us Me N NNa
HO >"0""N""Me 1 ‏بالا ال‎ _ a 9 ~ 0 > ‏كير‎ Me Nv 0 0 vy
TOL
HO A Me N a ‏ا‎ ً
Me 0 0 ‏لأ‎ ¢
CCT OL
N a
HOY 0 mole >
OMe 0
Me 0 0 ‏دلا‎ ‎0 04 ‏ل‎ NH
Boc” ‏وحنب‎ Me X
Yvyy
- Ve - ]4٠0 ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎
Me 0 A
HCl 0 TL 0 A
M N
‏ىح بلا‎ Me e 1
Me © 0 ‏بالا‎ ‎2 ° On 1 Ci TLR
Me
Me 0" No ul 4 0
A
Me © 0 ‏ل‎ ‎© 9 1 ©“ ‏ليا‎ a
Me
Ho NN ~"0 Mo 7 0 q
Me 4 H 0 ‏لا‎ ‏حلاابلا‎ 0-4
CL TN
MesrO~o Me 1 : 0
As te LN 0
Cl 5 Pn a ‏م‎ LUN
HO ~q Me 1
AN
Me 1 ‏م‎ ‎0 ‎Me BD ١ NNa 2 z Me Ny
HO >"0""N" "Me 1
AY
Me H 0 > N 0-4 1 | Me Cg NNa
Ho "0 N™ "Me 1
AY
Me o ‏م‎ ‎1 ١ Me Tr NNa
Ho 0 ‏لذ‎ Me X
YVyy
- NEV - [£Y ‏[جدول‎ ‎i ‏لصيعة‎ ‎Me 0 ‏كم‎ ‎Me x 0 0-4 : LL me N_ NNa
HO >"0""N "Me 1
Td, of -
TO OLR
, NNa
N
HO ~q vee 5 0
Me © 0 ‏خم‎ ‎0 0 0-4 x ® Me ‏غم‎ NH
Me” 0x0 Me Xx
HO Me 0
Me 2 o AY
CC Ow a
HO 0 moe N+ : HO Me 0
Me 0» H 0 AN
CC Cw
Me N a
HO 0 M X
HO Me © 0
H 0 Ad
Me ~~ N 04
TC ١ NNa
HO ~q N ve Ny 0
H 0 A.
Me ~~ N 0-4 ‏ا كل‎ L.A Me TC ‏م‎ NNa
HO 07-0 Me X 0
H 0 5
Me ~ N 0-4
Me IDV ١ NNa
A = Me N
HO 0-7 Me 1
YVyVY
- ١م‎ [£Y ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎ / 1 2 ‏ا‎ M TL we
HO 0 N Me e 1 0 ‏لال‎ ‏علي‎ Oe _ a
HO ~0 N me N+ 0 q¢ 0
Ra
LE
HO ~q wa’ Nw 0 ‏ل‎ 0 © ‏مل‎ Cw
HO _~ Me N a : 0
CF, 1
Di ‏مي‎ 5 "CT OL ' NNa
HOY 0 woe Ny
OH 0 2. 7 ‏.م‎ ‏لال‎ ‎HO "0 vate N+
OH 0 9 0 :/ TU ١ NNa
HOY 0 mae Ny
OH 0 > ‏انا‎ ١ ‏نب‎
- ١16289 - [ev ‏[جدول‎ ‏مثال رقم الصيغة البنائية‎ 44 0 y Ln a ‏وبحم‎ more Ny
OH 0
HCI Te yoo 0 ‏وى‎ CL © 1016-07 Nye ‏ب‎ ‎| Me 0 H o ٠١١
N 04
OH © nN. NNa
HO ~~ ‏ا <ذ‎ 0 me X
Me > H 0 ١ ٠ Y
N 04 7 ‏رار‎ eT TL ne . HO Ao mae x
Me \ ٠ ‏؟‎ ‎Me 0 ve 9 ‏9د‎ RTO ‏شق‎ Me N 0 Me 1
Me Yat
Me ‏ل‎ 0 “frou
Me ‏ل‎ 0 ١ «0
OH 0 0 ‏رز توم‎ Me nN. NNa ~~ 0 Me YX
_ \ ‏ا وج‎ ]44 ‏[جدول‎ ‎a ‎Me © 0 Yell
CTT OL
HO ‏و صل‎ ue N+ 0
Me ‏ل‎ H 0 ٠١١
Ho © N 0
OC Me N_ NNa %
Me © 0 Ye A
Ho © © 0-4 ‏زر‎ Me N NNa b ‏الت‎ of B ‏العامة‎ CL a 0# ‏بلا ل و‎ 0
Me 0 H 0 YY
ST OL a
HO _~q Me N+ 0
MeO © 0 ١١١
OU
HO _~q ® Me Ne
OMe 0 206 Ow a
HO _~q Me Ny
OMe 6
YV\Y
— \ fe) \ —_ [£0 ‏[جدول‎ ‎op ‏الصيعة‎ ‎MeO gg H 0 ١ ١ 7 ‏ءا‎ Ow
Me N a
HO 0 2
OH OMe 0 © Ow a ‏مب مي‎ one Ny
OH 0 © ‏م‎ He
Ce Ow a
HO _~q OH N+ 0
H 0 7١
Me x N 0 4
HO | 22 8 CLR NH ~~o0 Nm! 1
H,SO, 0 H o VY
Me N 04 ® Me TA NH
HO YO Me 7
OH 0
H,SO,
Me > H 0 ١ \ A
N
Ae OLR
HO A ~0 mde pS
H,SO, 0 © 0-4
A CL ie Nhe
Et” N">>"0 Me ‏ال‎ ‎H 0 ‏احا‎
_ \ > Y — [£1 ‏[جدول‎
NMR1:1.74-1.89(11H,m),1.92(3H,s),3.12-3.25(2H,m),3.95- v v 4.06(2H,m),4.33(2H,s),5.11(2H,s),6.71(2H.,s),6.95(1H.,d,J]=7.2Hz), 6.99(2H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H,dd,]=7.6,7. 6Hz), 7.43(1H,d,J=7.2Hz),7.90-7.98(1H,m)
ESI+:532
FE Te
NMR 1:1.85(6H,s),1.92(3H,s),3.29-3.48(2H,m),3.76- 7 7 3.90(2H,m),3,96-4.03(1H,m),4.33(2H,s),4.67(1 H,brs),4.95(1H,brs), 5.11(2H,s),6.71(2H,s),6.95(1H,d,J=7.6Hz),6.99(2H,d,J=8 4Hz),7.2 1(2H,d,J=8 4Hz),7.26(1H,dd,=7.6,7.6Hz).7.42(1H,d,J=7.2Hz
ESI-:505
NMR1:1.97(3H,s),1.99(3H,s),3.73(2H,m),4.01 (2H,t,J=5.0Hz),4.19- \ ١ 4.27(4H,m),4 88(1H,bs),6.02(1H,1,J=5.61z),6.54(2H,d,J=8.4Hz),6. 78-6.83(1H,m),6.86-6.89(1H,m),6.92-7.00(4H,m),7.13- 7.19(1H,m),7.28(1H,d,J=7.3Hz)
ESI-:460
NMR1:1.97(3H.5),1.99(3H.5).3.42-3.51(2H,m),3.76- | ١ 3.85(1H,m),3.85-3.92(1H,m),3.99-4.05(1H,m),4.18- 4.26(4H,m),4.66-4.74(1H,m),4.94- 5.02(1H,m),6.02(1H,t,J=5.5Hz),6.54(2H.d,}=8.5Hz),6.77- 6.83(1H,m),6.86-6.89(1H,m),6.92-7.01(4H,m),7.13- 7.19(1H,m),7.28(1H,d,J=7.5Hz)
ESI-:490
YVIY
‎Y —_‏ 0 \ _ [جدول 497] حت الل ‎a‏
‎NMR 1:2.04(3H,s),3.45-3.48(2H,m),3 .79-3.83(1H,m),3.92- \ 2 \
‎3.96(1H,m),4.06-4.10(1H,m),4.3 4(2H,s),4.69-4.72(1H,m),5. 00-
‎5.01(1H,m),5.08-5.14(2H,m),6.98-7. 01(3H,m),7.09-7.10(1H,m),
‎7.13-7.14(1H,m),7.19-7.28(4H,m),7.4 6-7.47(1H,m)
‎FAB-:511 ‎EE LA or Twlw
‎NMR1:1.84(6H,s),1.88(3H,s),3.41-3 .50(2H,m),3.76- \ 4 4
‎3.83(1H,m),3.83-3.89(1H,m),3.97-4.02(1H,m).4.20-
‎5.00(9H,m),6.71(2H,s),6.72-6.7 8(2H,m),6.86-
‎6.91(1H,m),7.11(2H,d,J=8 4Hz),7.21(1H,t,J=7.5Hz),7.27-
‎7.32(1H,m), 12.26-12.50(1H,br)
‎ESI-:504 ‎Esso qvlv ‎NMR 1:0.60-0.69(4H,m),1.50-1.57(1H,m),1 .80- v 7١
‎1.90(8H,m),1.92(3H,s),3.19-3. 26(2H,m),3.97-
‎4.03(2H,m),4.33(2H,s),5.11 (2H,s),6.72(2H,s),6.95(1 H ,d,J=6.8Hz),6.
‎08(211,d,J=8.8H7),7.21(2H,d,J=8 4Hz),7.26(1H,dd,}=7.6,7.6Hz),7.42
‎(1H,d,J=7.2Hz),8.13-8.19(1 H,m)
‎ESI+:558 ‎seo vw sess vow ‎NMR1:1.85(6H,s),1.92(3H,s),3.26-3 49(2H,m),3.76- 7 74
‎3.89(2H,m),3.94-
‎4.03(1H,m),4.33(2H,s),4.67(1 H,brs),4.95(1H,brs),5.11 (2H,s),6.72(2
‎H,s),6.95( 1H,d,J=6.8Hz),6 98(2H,d,J=8 .8Hz),7.21 (2H.d,J=8 .8Hz),7.
‎26(1 H,dd,J=7.6,7. 6Hz),7.42(1 H,d,J=7.6Hz)
‎ESI-:505
‏نب وان >
- ‏60ج‎ ‎]48 ‏[جدول‎ ‏41لم7.0,7.2112(,1.97011,,2.00011حلبا7111181:1.18)611,3(:1.8621‎ | + | + 0(2H,t,J=7.0,7.2Hz),4. 36(2H,s),4.38(1H,s),5.3 7(2H,s),6.78- 6.81(1H,m),6.84-6.8 7(2H,m),6.96-6.98(1H ,m),7.03-7.05(1H,m), 7.20-7.24(1H,m),7.40-7.42(1 H,m),7.62-7.64(1 H,m),8.07- $.08(1H,m)
ESI+:506 ‏لالض‎ [vr ‏اا ااا ا‎ %
NMR1:1.20(6H,s),1. 89(2H,t,J=6.9Hz),1 96(3H,s),2.00(3H,s),2.1 203 - vy
H.s).4.11 (2H,1,J=6.9Hz),4.34(2H,5),4.39(1H.5),5.10(2H,5),6 83(1H, 5),6.86(1H,s),6.99(2H ,d,J=8.5Hz),7.02(1H,m),7.1 6- 7.26(3H,m),7.35-7.44(1H,m)
FAB-:517
NMR1:1.19(6H.5),1.84- = vy 1.93(5H,m),] 98(3H,s),2.14(3H;s),4.1 0(2H,t,J=6.9Hz),4.3 3(2H,s),4. 38¢11Ls).5.10(2H,5),6.87(2H,5).6.99(2H.d,J=8.5H2),7.01- 7.06(1H,m),7.17-7.26(3 H,m),7.36-7.45(1 H,m)
FAB-:517
Tw
NMR1:1.17(6H,s),1 .83(2H,t,J=7.1Hz),1 .88(6H,s),4.06(2H,1,J=7. 1H ye vo 2).4.19(2H,5),4.29(2H,d,]=5.911z).4.38(1H,5),6.21(1H,t,]=6.1Hz).6. 49(2H.d,1=8.5H7).6.65(2H,5).6.91- 6.97(3H,m),7.06(1H,s),7.3 0(1H,d,J=7.7Hz),7.33 -7.39(1H,m)
ESI+:504 ‏نانسا اتا‎ EE ‏ند‎ ‏صصق‎ noe ‏احا‎
_ A 200 — [£9 ‏[جدول‎ ‎ca
NMRI1:1.12(3H,d,J=6.2Hz),1.69- - ‘¢ 1.80(2H,m),1.83(6H,s),1.90(3H,s),3.77-3.87(1H,m),3.97-4.08 (2H,m),4.35(2H,s),4.54-4.59(1H,m),5.35(21Ls),6.61(2H.,s), 6.83-6.86(1H,m),6.91-6.95(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.37- 7.42(1H,m),7.59-7.64(1H,m),8.04-8.08(1H,m)
ESI-:504
NMRI1:1.12(3H,d,J=6.2Hz),1.69- - ‘6 1.80(2H,m),1.83(6H,s),1.90(3H,s),3.77-3.87(1H,m),3.97- 4.08(2H,m).4.35(2H,s),4.54- 4.59(1H,m),5.35(2H,s),6.61(2H,s),6.83-6.86(1H,m),6.91- 6.95(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.59- 7.64(1H,m),8.04-8.08(1H,m)
ESI-:504 wes pe mw [oe mwa ‏لال‎ [robe wos Lo Le wees ve wos [rope wees [er
ERC EA
NMR1:1.85(6H,5),1.92(3H,s),3.27-3.47(5H,m),3.84- a on 3.99(3H,m),4.33(2H,s),5.08-5.15(3H,m),6.72(2H,5),6.95 (1H,d,J=7.2Hz),6.98(2H,d,]=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1
H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.42(1H.,d,J=7.2Hz 519 : ESI- اجا
- ١و1‎ - ]5 ٠ ‏[جدول‎ ‎mw [wee
NMRI1:1.18(6H,s),1.82-1.87(5H,m),1 95(3H,s),2.01 (3H,s),4.32- 4 4 4.38(5H,m),5. 13(2H,s),6.58(1H,s),6.96-7.05 (3H,m),7.17- 7.24(2H.m).7.26-7.32(1H,m),7.44-7.49 (IH,m)
FAB+:520
NMR 1:1.84(6H,s),1.91(3H.,s),3.67-3 73(2H,m),3.95- q “١ 4.00(2H.m), 4 35(2H,5),4.74-4.90(1H,m),5.36(2H,5).6.70Q2H.), 6.83-6.86(1H,m),6.91-6.95(1 H,m),7.21-7.27(1H,m),7.38- 7.42(1H,m),7.59-7.64(1 H,m),8.05-8.08(1H,m)
ESI+:478 sas [ew
NMRI:1.95(3H.5),2.003H,5).2.15(3H.5),3.60- 2 v 3.80(2H,m),4.02(2H,t,J=5.1 Hz),4.33(2H,s),4.84(1H,bs),5.1 0(2H, .6.84(111,5).6.85(1H,5).6.94-7.07(3H,m),7.17- 7.27(3H,m),7.37-7.45(1H,m)
ESI-:475
NMR1:1.0003H.5),1. 983 H,5),2.17(3H.5).3.71- - > 3.80(2EL,m),4.01(2H,,J=5.0Hz) 4 33(2H,5),4.85(1H,bs).5.11(2H, 5),6.81-6.91 (2H,m),6.95-7.08(3 H,m),7.18-7.27(3H,m),7.38- 7.46(1H,m)
ESI-:475
NMR1:1.97(3H,s),1.99(3H,s),3.42-3.51 (2H,m),3.76-3.85 \Y “0 (1H,m).3 85-3.92(1H,m),3.99-4.05(1H,m),4.18-4.26(4H,m), 4.68(1H.1,1=5.7Hz),4.95(1H,d,J=5.1Hz),6.02(1H,1,J=5.5Hz).6 5 4(2H,d,J=8.5Hz),6. 77-6.83(1H,m),6.86-6.89(1H,m) ,6.92- 7.01(4H.,m),7.13-7.19(1H,m),7.28(111,d,J=7.5Hz)
ESI-:490
NMR1:1.89(6H,s),3.41-3 48(2H,m),3.73-3 .87(2H,m),3.94- yy “1 4.01(1H.m),4.19(2H.5),4.29(2H,d,1=5 9H7),4.63(1H,t.]=5.5Hz), 4.92(1H.d,J=5.0Hz),6.20(1 H,1,J=6.1Hz),6.49(2H,d,J=8.5Hz),6.6 6(2H,s),6.91-6.97(3H,m),7.05 (1H,s),7.30(1H,d,J=7.7Hz),7. 33- 7.39(1H,m)
ESI-:490
YVviY
— \ o 7 _ [oY ‏[جدول‎ oe
NMR1:1.89(6H,s),3.41-3.48(2H,m),3.73-3.87(2H,m),3.94- yy “A 4.01(1H,m),4.19(2H,s),4.29(2H,d,J=5.9Hz),4.65(1H,t,]=5.5Hz), 4.92(1H,d,J=5.0Hz),6.20(1H,t,J=6.1Hz),6.49(2H,d,]=8.5 Hz),6.6 6(2H,s),6.91-6.97(3H,m),7.05(1H,s),7.30(1H,d,J=7.7Hz),7. 33- 7.39(1H,m)
ESI-:490
NMR 1:1.86(6H,s),1.91(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.76-3.90(2H,m) \Y +9 ,3.96-4.03(1H,m),4.18-4.27(4H,m),4.65 (1H,1,J=5.6Hz),4.92 (1H,d,J=5.3Hz),5.99(1H,1,J=5.6Hz),6. 54(2H,d,J=8.5Hz),6.71(2
H,s),6.85(1H,d,J=6.5Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.15- 7.22(1H,m),7.28(1H,d,J=6.8Hz)
ESI-:504
NMR1:1.86(6H,s),1.91(3H,s),3.43-3.50(2H,m),3.76- ١١ Va 3.90(2H,m),3.96-4.03(1H,m),4.18- 4.27(4H,m),4.65(1H,t,J=5.6Hz),4.92(1H,d,J=5. 3Hz),5.99(1H,t,J =5 6Hz),6.54(2H,d,J=8.5Hz),6.71(2H.5),6.85(1H,d,J=6.5Hz).6.9 8(2H,d,J=8.5Hz),7.15-7.22(1H,m),7 28(1H,d,J=6.8Hz)
ESI-:504
NMR1:1.86(6H,s),1.91(3H,3),3.68- vo 97 3.76(2H,m),3.99(2H,t,J=5.1Hz),4.18- 4.28(4H,m),4.85(1H,t,J=5.5Hz),6.01(1H,t,]=5.6Hz),6.54(2H.d.J =8.4Hz),6.71(2H,s),6.85(1H,d,J=7.2Hz),6.9 8(2H,d,J=8.4Hz),7.1 4-7.22(1H,m),7.28(11,d,J=7.5Hz)
ESI-:474
FE EN ‏ات‎ ‎YVyY
[oY ‏[جدول‎ ‎sew ‎NMR1:1.85(6H,s),1.90(3H,s),3.67-3.76(2H,m),3.95- A 4.03(2H,m),4.20(2H,s),4.43-4.51(2H,m),4.80-4. 89(1H,m),6.46- 6.53(1H,m),6.65(2H,s),6.80-6.91(2H,m),7.14-7.3 3(3H,m),7.81- 7.86(1H,m)
ESI-:475
NMR1:1.13(3H,d,=6.2Hz),1.68-1.82(2H,m),1.86(3H,s),1.94 81 (3H.5).2.01(3H,5),3.76-3.87(1H,m),4.23(2H.5),4.25 (2H.d,J=5.5Hz),4.30(2H,1,]=6.5Hz).4.54-4.62(1H,m), 6.04(1H,t,J=5.5Hz),6.54(2H.d,J=8.4Hz), 6.59(1H,s), 6.91(1H,d,J=7.5Hz),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.18- 7.25(1H,m),7.31(1H,d,J=7.4Hz)
ESI+:505
NMRI:1.13(3H,d.J=6.2Hz),1.68- ١ AY 1.82(2H,m),1.86(3H,5),1.94(3H,5),2.01(3H,5),3.76- 3.87(1H,m),4.23(2H,s),4.25(2H,d,J=5.5Hz),4.30(2H,1.J=6.5Hz), 4.54-4.62(1H,m),6.04(1H,t,J=5.5Hz),6. 54(2H,d,J=8.4Hz), 6.59(1H,s),6.91(1H,d,J=7.5Hz),6.98(2H,d,J=8 4Hz),7.18- 7.25(1H,m),7.31(1H,d,J=7.4Hz)
ESI+:505
NMR1:1.13(3H.,d,J=6.2Hz),1.69- vo AY 1.82(2H,m),1.85(3H,s),1.95(3H,s),2.00(3H,s),3.76- 3.85(1H,m),4.27-4.36(4H,m),4.55- 4.60(1H,m),5.12(2H,s),6.59(1H,s),6.97- 7.04(3H,m),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.26- 7.32(1H,m),7.46(1H,d,J=7.3Hz)
ESI+:506
NMR1:1.13(3H,d,J=6.2Hz),1.69- vo At 1.82(2H,m),1.85(3H,5),1.95(3H,5),2.00(3H,s),3.76- 3.85(1H,m),4.27-4.36(4H,m),4.55- 4.60(1H,m),5.12(2H,s),6.59(1H,s),6.97- 7.04(3H,m),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.26- 7.32(1H,m),7.46(1H,d,J=7.3Hz)
ESI+:506
YViY
- ١و8‎ - [oY ‏[جدول‎ ‎a ‏ا‎ ‎NMRI1.960115)2.01(3H,9),3.71-3.80C2H,m).4 102H,LI=5.0Hz), | yy | ‏مم‎ ‎4.19-4.27(4H,m),4.95(1 H.,bs),6.04(1H,t,J=5 .7Hz),6.53(2H.d,J= 8.5Hz).6.91(1H.d,J=11.9Hz),6.94-7.01(3H.m),7.11(1H,d,J=8.9Hz), 7.17(1H,t,J=7.6Hz),7 26-7.33(1H,m)
ESI-:478
Er ‏ثم‎ ‎NMR3:1.28(3H,s),1.89(6H,s),1 97(3H,s),3.52-3 .63(2H,m),3.85- ° AY 3.93(2H,m),4.5 8(2H,s),5.11 (2H,s),6.73(2H,5),6.94- 7.00(3H,m),7.24(1 H.dd,J=7.6,7 .6Hz),7.29(2H.d,J=8 4Hz),7.40(1H, d,J=7.2Hz) 519 : ESI-
NMR3:1.28(3H.5),1.89(6H.5),1.96(3H.5),3.52-3.64(2H,m),3.83- vo An 3.94(2H,m),4 29(2H,s).4. 50(2H,s),6.5 8(2H,d,J=8. 8Hz),6.72(2H,s),6 .87(1H,d,J=7.2Hz),7. 10(2H,d,J=8.4Hz),7.1 7(1H,dd,J=7.6,7 .6Hz),7. 32(1H,d,J=7.6Hz) 518 : ESI-
NMRI1 :2.02(3H,5),2.08(3H,s),2.1 5(3H,s),3.67-3.81(2H,m),4.1 5- ١١ ‏كم‎ ‎4.28(4H,m),4.29- ‎4.40(2H,m),4.81(1 H.t,J=5.6Hz),6.03(1 H,t,J=5 .6Hz),6.54(2H,d,J=8. 5112(,6.90- 7 04(3H.m).7.18(1H,LJ=7.6Hz),7.24(1H,5).7.31(1H,dJ=7.5Hz)
ESI+:477
NMRI1:1.14(3H,d,J=6.2Hz),1.70- ١ | ٠ 1.90(1H,m),2.02(3H,5).2.08(3H,8),2.12(3H,5),3.78- 3.94(1H,m),4.16- 4.30(4H,m),4.3 7(2H,t,J=6.5Hz),4. 56(1H,dd,J=2.4,4 9Hz),6.03(1H,t,
J=5.6Hz),6.53(2H,d,J=8 4Hz),6.88- 7.05(3H,m),7.18(1H,t,J=7 .6Hz),7.23(1H,s),7.30(1 H,d,J=7.3Hz)
ESI+:505
NMR1:1.14(3H,d,J=6.4Hz),1.70- ٠١ ١ ١ 1.90(1H,m),2.02(3 H,s),2.08(3H,s),2.1 2(3H,s),3.78- 3.94(1H,m),4.16- 4 30(4HL.m) 4.36(21L,]=6.5Hz),4.56(1H,dd,J=2.3,4.8H2),6.03(1H.1,
J=5.5Hz),6.53(2H,d,J=8 4Hz),6.88- 7.05(3H.m).7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.23(1H,5).7.30(1H,d.J=7.4Hz)
ESI+:505 ‏نب وناب‎
‎١١. -‏ - [جدول ‎[ot‏ ‎[wa‏ ااا اا ااا
‎NMR1:1.20(6H,s),1 87(2H,1,J=7.0Hz),2.02(3H,s5),2.09(3H,3).2. 1 ١١ 9 2(3H,s),4.16-4.3 0(4H,m),4.36(1 H,s),4.412H,t,J=7. 0Hz), 6.04(1H,t,J=5.5Hz),6. 54(2H,d,J=8.4Hz),6 .90-7.05(3H,m), 7.18(1H.4,J=7.6Hz),7.23(1H.5),7.31(1H.d.J=7.3H2)
‎ESI+:519 ‎NMRI1 :2.03(3H,s),2.07(3H,s),2. 14(3H,s),3.65-3.85(2H,m),4.30- q qv 4.39(4H,m),4.65-4. 90(1H,m),5.12(2H,s),6. 99(2H,d,J=8.6Hz), 7.05-7.13(1H,m),7.17-7.3 2(4H,m),7.45(1 H,d,J=7.1Hz)
‎ESI+:478
‎NMR1:1.95(3H,s),2.01 (3H,s),3.70-3.81 (2H,m),4.10 q q¢ (2H1.J=4.9Hz),4.33(2H,5),4.87-4.96(1H,m),5.11(2H.5).6.93 (1H.d,J=11.9Hz),6.99(2H.d,]=8.7Hz),7.03-7.08(1H,m), 7.11(1H.d,=8.9Hz),7.18-7.29(3H,m),7.41-7.48(1H,m)
‎FAB-:479
‎NMR1:1.96(3H,s),3.74-3 78(2H,m),4.12-4.1 4(2H,m),4.34 - 40 (2H.5),4.92-4.94(1H,m),5.07-5.13(2H,m),6.99(2H.d,J=8.7Hz),
‎7.08-7.10(1 H,m),7.22(2H,d,J=8. 7Hz),7.22-7.3 2(4H,m),7.46-
‎7.48(1H,m)
‎ESI-:515
‎NMR1:1.96(3H,s),1 99(3H,s),2. 14(3H,s),3 45-3.55(2H,m),3.78- \Y qn
‎3.87(1H,m),3.87-3. 94(1H,m),3.97-4 .03(1H,m),4.17-4.25 (4H,m),
‎4.63-4.70(1H,m),4.89-4. 96(1H,m),6.02(1 H,t,J=5.6Hz),6.53
‎(H.4.J=8 5Hz).6.82(1H,5).6.84(1H,5).6.93(1H,d,=7.2H2),6.98(2
‎H,d,J=8.4Hz),7.11-7.19(1 H,m),7.27(1 H,d,J=7.5Hz)
‎ESI-:504
‎YVY
- ١9١ - [ee ‏[جدول‎ a Twa
NMRI1:1.96(3H.5),1.99(3H,5),2.14(3H,5).3.45-3.552H,m),3.78- | vy ay 3.87(1H,m),3.87-3.94(1H,m),3 .97-4.03(1H,m),4.17-4.25(4H,m), 4.63-4.70(1H,m),4.89-4.96(1H,m), 6.02(1 H,t,J=5.6Hz), 6.53(2H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,s),6.84(1 H,s),6.93(1H,d,J=7.2Hz),6 .98(2H,d,J=8.5Hz),7.11-7.19(1 H,m),7.27(1H,d,J=7.5Hz)
ESI-:504
NMRI1:1.95(3H.5),2.00(3H,5),2. 14(3H,5),3.43-3.562H,m),3.79- | y= an 3.87(1H,m),3.87-3.95(1H,m),3.97-4.04(1 H,m),4.33(2H,s),4.63- 4.70(1H,m),4.89-4.96(1H,m),5.10(2H,s),6.83(111,5),6.84 (1H,5),6.99(2H,d,]=8.4Hz),7.03(1H,d,J=7.3Hz),7.18- 7.26(3H,m),7.41(1H,d,J=7.5Hz)
ESI-:505
NMRI1:1.95(3H,5),2.00(3118),2. 14(3H,5),3.43-3.56(2H,m), 3.79- | yx 8 3.87(1H,m),3.87-3.95(1H,m),3.97-4.04(1H,m),4.33 (2H,s),4.63- 4.70(1H,m),4.89-4.96(1H,m),5.10(2H,s), 6.83 (1H.5),6.84(1H.9), 6.99(2H,d,J=8.4Hz),7.03(1 H.d,J=7.3Hz),7.18-7.26(3H.m),7.41 (1H,d,J=7.5Hz)
ESI-:505 wes ‏اس‎ ‎NMR1:1.58-1.70(1H,m),1.80-1 99(10H,m),3.27-3.42(2H,m), \Y ١٠١١ 3.61-3.70(1H,m),4.01-4.12(2H,m),4.17-4 27(4H,m),4.52- (2H,d,J=8.4Hz),6.70(2H,s), 4.63(2H,m),5.96-6.02(1H,m),6.54 6.85(1H,d,J=6.8Hz),6.98(2H,d,J=8 4Hz),7.18(1H,dd,J=7.6,7.6Hz ),7.28(1H,d.J=7.6Hz) 520 : ESI+
NMR1:1.59-1.71(1H,m),1.78-1.99(10H,m),3.29-3.39(2H,m), ١ rey 3.61-3.70(1H,m),4.02-4.11(2H,m),4.1 8-4.28(4H,m), 4.51- 4.66(2H,m),5.96-6.04(1H,m), 6.54(2H,d,J=8.8Hz),6.70(2H.s), 6.85(1H,d,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=8 4Hz),7.18(1H,dd,J=7.4,7.4Hz ),7.28(1H,d,J=7.6Hz) 520 : ESI+
YVyY
- ١17 - [07 ‏[جدول‎ ‏ايها ل 7 يسا‎ ‏سدم كنل سسا نا انان انان الا‎ >». a
NMR1:1.58-1.70(1H,m),1 .88-2.00(10H,m),3.24-3.47(2H,m), 0 ‏م‎ ‎3.60-3.71(1H,m),4.02-4.13(2H,m),4.34(2 H,s),4.53- 4.68(2H,m),5.11(2H.s),6.71(2H.,s), 6.96(1H,d,] =7.2Hz), 6.99(2H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,d,J= 8.8Hz),7.26(1H,dd,]=7.6,7.6
Hz),7.42(1H,d,J=7.2Hz) 519 : ESI-
NMR1:1.58-1.71(1H,m),1.79-1 .99(10H,m),3.25-3.46(2H,m), 7 EY 3.60-3.71(1H,m),4.02-4.13(2H,m),4.33(2H, 5),4.49-4.71(2H,m), 5.11(2H,s),6.71(2H,s),6.96(1 H,d,J=7.6Hz),6.99(2H,d,]=8.8Hz), 7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1H.dd, J=7.6Hz),7.42(1H,d,J=7.6Hz) 519 : ESI- ‏اولتاق‎ 6ل”٠ت”٠7تسص؟لا‎ wa] we wn ‏.»ب‎ EE
Mem
Mew a
NMR 1:3.69-3.79(2H,m),4.03(2H,t,J=5. 1Hz),4.32(2H,s),4.37 q ١١م‎ (2H,d,J=5.4Hz),4.88(1H.,t,J=5.6Hz), 5.12(2H,s),5.17(1H,1,J=5.4
Hz),6.85-6.92(1 H,m),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.11-7.1 6(2H,m), 7.20(2H.d,J=8.5Hz),7.25-7.31(1H,m),7.35-7.46(3H,m)
FAB-:463 ‏ان ا‎ ١
[جدول ‎[eV‏ ‎Ee‏ ‏اا ‎NMR1:1.98(3H,s),2.05(3H,s),2.1 3(3H,s),3.69-3.78(2H,m),4.19- ١‏ ‎0H,m),6.74-6.84(2H,m),6.98-7.05( 1H,m),7.09-7.25(4H,m),‏ 4.98(1 ‎7.29-7.36(1H,m),12.30-12.49(1H,br)‏ ‎ESI-:475‏ ‎NMR1:1.95(3H,s),1 98(3H,s),2.14(3H,s),3.45-3.55(2H,m),3.60- \ 4 VY‏ ‎4.32(10H,m),4.63(2H,s),6.71 (2H,d,J=8.2Hz),6.80(1 H,s),6.84(1H,‏ ‎$).6.94-7.00(1H,m),7.10(2H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,t,=7.6Hz).7 28‏ ‎(1H.d,J=7.6Hz),12.30-12.48(1H,br)‏ ‎ESI-:504‏ ‎NMR1:1.57-1.72(1H,m),1.84(6H,s),1 .86-2.01(4H,m),3.25- vq VY A‏ ‎3.42(2H,m),3.50-4.22(8H,m),4.25-4.37(2H,m),4.62(2H.5),6.62-‏ ‎6.76(4H,m),6.88(1 H,d,J=7.0Hz),7.08(2H.d.]=8.4Hz),7.20( 1H,tJ‏ ‎=7.6Hz),7.28(1H,d,J=7.3Hz),12.20- 12.80(1H,br)‏ ‎ESI-:518‏ ‎NMR 1:0.99(3H.t,)=7.6Hz),1.79-1.89(8H,m),1.92(3H.5),2.07 - 1a‏ ‎(2H.q,)=7.6H2),3.16-3.26(2H,m),3.95-4.02(2H,m),4.33(2H.5),‏ ‎5.11(2H,s),6.71(2H.,s),6.95(1 H.d,J=7.2Hz),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.‏ ‎21(2H,d,J=8.4Hz),7.26(1 H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.42(1 H.,d,J=7.2Hz),‏ ‎7.82-7.90(1H,m)‏ ‎ESI+‏ : 546 إمكانية التطبيق الصناعي: لمركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً تأثير مساعد لمستقبل 0م ويمكن استخدامه كعوامل مثيرة لإفراز ‎insulin‏ وعامل للوقاية من و/أو علاج أمراض © مصاحبة ل ‎GPR40‏ مثل مرض السكر ‎diabetes‏ (مرض السكر المعتمد على الإنسولين ‎insulin-dependent diabetes mellitus‏ (مرض السكر من النوع ‎.)١‏ ومرض السكر غير المعتمد على الإنسولين ‎non-insulin-dependent diabetes mellitus‏ (مرض السكر من النوع ‎(Y‏ والحد الفاصل بينهما (عدم تحمل ‎glucose‏ / سكر الدم الصائم ‎¢((fasting blood glucose‏ السمنة وما شابه ذلك. ‎٠١‏ النص الخالي من قائمة المتواليات: سيتم وصف العنوان الرقمي <223> لقائمة المتواليات التالية» شرح "المتوالية الاصطناعية". وبشكل محدد؛ فإن المتوالية الأساسية الممثلة بهوية المتوالية رقم: ‎١‏ في قائمة المتواليات هي ل
- ١16 - ‏متوالية أساسية لبادئ مخلق صناعياً. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن المتوالية الأساسية الممثلة بهوية‎ ‏المتوالية رقم: ؟ في قائمة المتواليات هي متوالية أساسية لبادئ مخلق اصطناعياً.‎ ‏قائمة المتواليات‎ <110> Astellas Pharma Inc. <120> oxadiazolidinedione compounds © <130> A08031 <160> 4 <170> Patent In version 3.1 <210> 1 >211 5 Ye <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Description of Artifical Sequence:an artificailly synthesized pri mer seqence Yo <220> <223> Inventor: Negoro, Kenji; Iwasaki, Fumiyoshi; Ohnuki, Kei;
Inventor: Kurosaki, Toshio; Tsuchiya, Kazuyuki; Kuramoto, Kazuyuki;
Inventor: Yoshida, Shigeru; Soga, Takatoshi <400> 1 ‏أ‎ ‎ggtctagaat ggacctgeee ‏8ع‎ 25 <210>2 <211>27 <212> DNA
YViY
- ١م‎ - <213> Artificial <220> <223> Description of Artifical Sequence:an artificailly synthesized pri mer seqence <400> 2 ° ggtctagatt acttctggga ‏ممع‎ 27 <210>3 <211>903 <212> DNA <213> Homo sapiens Ye <400> 3 atggacctge cecegeaget cteettegge ctetatglgg ccgectttge getgggette 60 ccgetcaacg tectggeeat cogaggegeg acggeecacg cceggcteeg tetcaceect 120 agcctggict acgeectgaa cetgggetge tecgacetge tgetgacagt ctetetgeee 180 ctgaaggegg tggaggeget agecteeggg gectggecte tgeeggecete getgtgeeee 240 Vo gtcttegegg tggeecactt ctteceactc tatgecggeg geggcttect ggeegeeetg 300 agtgcaggcec getacetggg agcagcctte cecttgggcet accaagcctt ccggaggeeg 360 tgetattect ggggggtatg cgeggecate tgggeecteg tectgtgtea cetgggtetg 420 gtetttgggt tggaggetce aggaggetgg ctggaccaca gcaacaccte cetgggeate 480 aacacaccgg tcaacggcte teeggtetge ctggaggect gggaccegge ctetgeegge 540 Ye. ccggeceget teagectete teteetgete trtttictge ccttggecat cacageette 600 tgctacgtgg getgeeteeg ggeactggee cacteeggee tgacgeacag geggaagetg 660 cgggeegect gggtggeegg cggggeccte cleacgetge tgctetgegt aggacectac 720 aacgecteea acgtggecag cttectgtac cccaatctag gaggeteetg geggaagetg 780 gggcteatea cgggtgectg gagtgtgglg cttaateege tggtgaccgg ttacttggga 840 Yo
YAW
- ١١و‎ - aggggtectg gectgaagac 22512812125685 560880026862 22868 gtcccagaag 900 taa 903 <210> 4 <211> 300 <212> PRT ° <213> Homo sapiens <400> 4
Met Asp Leu Pro Pro Gln Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 151015
Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala Ile Arg Gly Ala Thr Ala Ve 202530
His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu 354045
Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 60 \o
Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 6570 75 0
Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe 859095
Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu Ye 100 105 110
Gly Tyr Gln Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala 115120125
Ala Ile Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu 130 135 140 Yo ‏احلا‎ ١
- VV -
Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly lle 145 150 155 160
Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165170 175
Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe © 180 185 190
Leu Pro Leu Ala lle Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205
Leu Ala His Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Ala Trp 210215 220 Ve
Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240
Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245250255
Trp Arg Lys Leu Gly Leu lle Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn Yo 260265 270
Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275280 285
Cys Ala Ala Arg Thr Gln Gly Gly Lys Ser Gln Lys 290 295 300 ve
Yvyy

Claims (1)

  1. - VIA - ‏عناصر_الحماية‎ ‎:)1( ‏مركب له الصيغة‎ - ١ ١ [Y7 ‏[الصيغة الكيميائية‎ " 3 L 0 2 1 SI Ll A ‏أ‎ > | nN 7 0 0)
    ؛ ‏ حيث يكون للرموز المعاني التالية:
    ‎1١ ©‏ و12 تشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل ‎No CH‏
    ‎(NH § 0 ‏تمثل‎ 12 1
    ‎| 607 alkyl ‏أو‎ —H ‏تمثل‎ R! ‏ل‎ ‎(I) ‏أو‎ (I) ‏مجموعة لها الصيغة‎ JSR? A
    ‏4 [الصيغة الكيميائية ‎[YY‏
    ‏3 ‏3 رح ‎Be (RY),‏ ‎Ve‏ اليم 0 ‎N (111)‏ )00 ا الم ‎١١‏ 17 تمثل ‎(N CH‏ ‎By A ١‏ تتشابه أو تختلف عن بعضها البعض وكل منها تمثل -0- ‎alkyl)‏ © به استبدال ‎١"‏ بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة ‎amino ¢(G‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر ‎NE‏ مختارة من المجموعة ‎(GF‏ 11- أو ‎“RP‏ (بشرط أن واحدة على الأقل من ‎Bs A‏ تمثل مجموعة ‎Vo‏ بخلاف 11- و3ع-)؛ سب انا
    - ١! -
    187 تتشابه أو تختلف عن بعضها ‎andl‏ وتمثل ‎Cre alkyl‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال ‎١١‏ بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من ‎halogen «halogens OH‏ -0- ‎“(Crs alkyl) ٠8‏ ‎RY 14‏ تمثل ‎Cg alkyl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة ‎(G'‏ ‎٠‏ لح تمثل ١أ ‎oY‏ ‎"١‏ المجموعة ‎G‏ تمثل المجموعة المكونة من : ‎NHCO,R?, -NH,, -NHCOR?, -NHCO-(cycloalkyl), -NHCO-(aryl), NHSOR%, 13- 7‏ ‎dioxolan-4-yl AA‏ ‎YE‏ والتي يمكن أن يكون بها استبدال بعدد يتراوح من ‎١‏ إلى © من : ‎alkyl, -OH, -OCOR%, -OR?, - 05 -CO,H, -CONHR? Yo‏ رع و011)2-؟؛ ‎Y1‏ المجموعة ‎G‏ تمثل المجموعة المكونة من ‎COR?‏ و85 و 87-7 تتشابه أو تختلف عن بعضها ‎andl‏ وتمثل ‎alkyl‏ ,© يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة 4 واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من : ‎ Y4‏ 011- و ‎.-0CO-(Cy alkyl)‏ ‎JT‏ ملحه المقبول صيدلانياً من ذلك. ‎Y ١‏ - المركب ‎Gb‏ لعنصر الحماية [١]؛‏ والذي فيه 173 هي ‎SCH‏ ل18 هي 11 أو ‎tmethyl‏ 182 هي 7 مجموعة لها الصيغة (01؛ وتكون واحدة من لم ‎By‏ عبارة عن -0- ‎Cre alkyl)‏ به استبدال ‎V‏ بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة '6) والأخرى من م أو 8 هي 11 أو ‎RP; RP‏ ؛ ‏ تكون متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض» وميثيل والذي يمكن أن يكون به استبدال بواحدة أو أكثر من ‎halogen halogen‏ أو ‎¢-O-methyl‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.
    ل اال
    — و 7 \ _
    Cr alkyl) -0- ‏هي‎ Bis A ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية [7]؛ والذي يكون فيه واحدة من‎ = © ١ : ‏به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من‎ Y ‏والذي يمكن أن يكون به‎ ©.» alkyl ‏هي‎ 182 ¢(-OR” 5 10110015, -111100-)0 ‏,(انوللدما»‎ -OH Y ‏أو ملح‎ thalogen ‏أو‎ methyl «-H ‏هي‎ B ‏والأخرى من م أو‎ -OH ‏؛ استبدال بواحدة أو أكثر من‎ ‏مقبول صيدلانياً من ذلك.‎ © ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية [©]؛ والذي فيه 183 هي 060071 أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ - € ١ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ cmethyl ‏هي‎ RY ‏والذي فيه‎ o£] ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية‎ - * ١ ‏و« هي ؟؛‎ oH ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية ]0[ والذي فيه واحدة أو أكثر من 8 و18 هي‎ - ١ ١ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ " methyl ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية ]1[ والذي فيه واحدة أو أكثر من لم و3 هي هي‎ - 7 ١ ‏هي ١؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ ny halogen Y ‏والذي يكون‎ Cog alkyl) -0- ‏هي‎ A ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية ]1[ أو [7]؛ والذي فيه‎ - + ١ ‏بمجموعة واحدة أو أكثر مختارة من المجموعة المكونة من:‎ Jadu ‏به‎ " ‏و0187-)؛ أو ملحه المقبول صيدلانيا.‎ -NHCOR?, -NHCO-(cycloalkyl), -011 Y ‏والذي يكون به‎ Cr alkyl) -0- ‏هي‎ A ‏والذي فيه‎ [A] ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية‎ - ١ ١ ‏استبدال بمجموعة واحدة 011- واحدة أو أكثرء أو ملحه المقبول صيدلانياً.‎ Y
    ‎Y‏ بحل
    - ١71 -
    ‎٠١ ١‏ = المركب طبقاً لعنصر الحماية ]4[ والذي فيه ‎L'‏ هي ‎(CH‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً.
    ‎١١ ١‏ - المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎»]٠١[‏ والذي فيه 17 هي ©؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً.
    ‎١١ ١‏ - المركب طبقاً لعنصر الحماية [١٠]؛‏ والذي فيه 12 هي ‎(NH‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً.
    ‎١“ ١‏ - المركب طبقاً لعنصر الحماية [١]؛‏ والذي يتمثل في:
    ‎2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropylJoxy}-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) Y methyl]amino } benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ¥ 2-(4-{[(4-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) t methyl]amino } benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, © 2-[4-({[5’ -fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-yljmethyl } 1 amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, v 2-[4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5-dimethylpyridin-3-yl]-2-methylbenzyl } A amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, A 2-(4-{[5°-fluoro-4’~(2-hydroxyethoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)- ٠ 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ١ 2-(4-{[(4’-{[(25)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,5 -trimethylbiphenyl-3-yl) VY methyl]amino }benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, | ‏ل‎ ‎2-)4-1])4:-1])28(-2,3 ‏نوه[ 1م0701 وط4-‎ -2,2:,5 -trimethylbiphenyl-3-yl) ‏ًا‎ ‎methyl]amino ( benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Ve
    - ١/7 - 2-(4-{[(4’-{[(3R)-3,4-dihydroxybutylJoxy} -2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-y1) 1 methyl]amino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, VY 2-(4-{[(4°-{[(35)-3,4-dihydroxybutyl]oxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) YA methyljamino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Va 2-[4-({2,2’,6’-trimethyl-4’-[3-(propionylamino)propoxy]biphenyl-3-y1} ¥ - methoxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 7 2-{4-[(4’-{3-[(cyclopropylcarbonyl)amino|propoxy}-2,2°,6-trimethylbiphenyl-3- vy yDmethoxy]benzyl}-1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, Yr 2-{4-[(4-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyljoxy}-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-yl) ve methoxy|benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Yo 2- 4 [(4-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy}-2,2°,6 ~trimethylbiphenyl-3-yl) 51 methoxy]benzyl}-1,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, YY 2-(4-{[3’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} benzyl)- YA 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, Ya 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2",5’-trimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} benzyl)- ¥. 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 9 2-(4-{[4’-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,2°,3’-trimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} benzyl) ‏؟؟‎ ‎1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, rr 2-({6-[(4’-{[(3R)-3-hydroxybutylJoxy}-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]pyridin- ¢ 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ve 2-({6-[(4’-{[(35)-3-hydroxybutylJoxy}-2,2",6’-trimethylbiphenyl-3-yl) methoxy]pyridin- v1 3-yl}methyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 9 ‏يأ‎
    - ١77 - 2-{4-[(4’-{[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropyl]oxy}-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3- YA yl)methoxy]benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ¥4 2-[4-({3-[6-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-2,4-dimethylpyridin-3-yl]-2- i. methylbenzyl} oxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 3 2-[(6-{[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3-ylJmethoxy} pyridin-3- 3 yDmethyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ty 2-(4-{[4"-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,5 -trimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)-1,2,4- tt oxadiazolidine-3,5-dione, to 2-[4-({[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’,6’-trimethylbiphenyl-3 -yljmethyl}amino) benzyl]- 3 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, tv 2-{4-[(4’-{[(2S)-3-hydroxy-2-methoxypropyl]oxy}-2,2°,6’-trimethylbiphenyl-3- tA yl)methoxy]}benzyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, £4 2-{[6-({[4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2",6 -trimethylbiphenyl-3-yl methyl} amino) pyridin-3- or ylJmethyl}-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, 2 2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutyl]oxy}-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-2- a methylbenzyl]amino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione or ‏ال‎ ‎2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-hydroxybutyl]oxy}-2,4-dimethylpyridin-3-yl)-2- of methylbenzyljoxy}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, ee
    01 أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎YVVY‏
    - ١/4 - ‏والذي يتمثل في:‎ »]١[ ‏المركب طبقاً لعنصر الحماية‎ - ١4 ١ 2-(4-{[(4’-{[(29)-2,3-dihydroxypropyljoxy} -2,2’.6’-trimethylbiphenyl-3-yl) 7 methyl]amino} benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3 ,5-dione, v 2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]oxy} -2,2°,6°-trimethylbiphenyl-3-yl) ¢ methyl]amino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3 ,5-dione, ° 2-[4-({[5’-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’ -dimethylbiphenyl-3-yljmethyl} 1 amino)benzyl]-1 ,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, ‏ل‎ ‎2-[4-({3-[6-(2-hydroxyethoxy)-2,5 -dimethylpyridin-3-yl]-2-methylbenzyl} A amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5 -dione, A 2-(4-{ [5°-fluoro-4’-(2-hydroxyethoxy)-2,2’-dimethylbiphenyl-3-yljmethoxy} benzyl)- ٠١ 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione, "١ 2-(4-{[(4’-{[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]oxy} -2.,2°,5’-trimethylbiphenyl-3-y1) VY methyl]amino}benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3 ,5-dione, ‏ل‎ ‎2-(4-{[(4’-{[(2R)-2,3-dihydroxypropylJoxy} -2,2°,5 -trimethylbiphenyl-3-yl) Vi methyl]amino}benzyl)-1,2 4-oxadiazolidine-3,5-dione, Ve 2-(4-{[(4’-{[(3R)-3.4-dihydroxybutylJoxy}-2,2’,6 -trimethylbiphenyl-3-y]) Vi methyl]amino } benzyl)-1,2,4-oxadiazolidine-3 ,5-dione or VY 2-(4-{[(4’-{[(3S)-3,4-dihydroxybutyljoxy}-2,2°,6’ -trimethylbiphenyl-3-yl) YA methyl]amino } benzyl)-1 ,2.4-oxadiazolidine-3,5-dione, 5 ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ 7٠ ‏أو ملحه المقبول‎ ]١[ ‏على المركب طبقاً لعنصر الحماية‎ Jat ‏تركيبة صيدلائية‎ - ١١ ١ ‏مقبول صيدلانياً.‎ excipient gl sms ‏صيدلانياً؛‎ ‎YVIY
    — اج 7 \ —
    ‎١١ ١‏ - مساعد 001840 يشتمل على المركب طبقاً لعنصر الحماية ]1[ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً؛ ‎Y‏ وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً . ‎١7 ١‏ = عامل مثير لإفراز ‎insulin‏ يشتمل على المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎]١[‏ أو ملحه المقبول ‎١١ ١‏ - تركيبة صيدلانية للوقاية من و/ علاج مرض السكر ‎diabetes mellitus‏ والتي تشتمل على ‎Y‏ المركب ‎lis‏ لعنصر الحماية ‎]١[‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. ‎١١١‏ - المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎]١[‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً يستخدم لتصنيع عامل مثير " الإفراز الإنسولين أو عامل للوقاية ‎agent preventing‏ من و/ علاج مرض السكر ‎diabetes‏ ‎mellitus ٠‏
    ‏ب وياب
SA8290669A 2007-10-24 2008-10-22 مركب أوكسا دايازوليدين دايون SA08290669B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007275840 2007-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290669B1 true SA08290669B1 (ar) 2011-07-20

Family

ID=40579527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8290669A SA08290669B1 (ar) 2007-10-24 2008-10-22 مركب أوكسا دايازوليدين دايون

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100267775A1 (ar)
EP (1) EP2216330A4 (ar)
JP (1) JPWO2009054423A1 (ar)
KR (1) KR20100075539A (ar)
CN (1) CN101835763A (ar)
AR (1) AR069041A1 (ar)
AU (1) AU2008314963A1 (ar)
CA (1) CA2703793A1 (ar)
IL (1) IL205066A0 (ar)
MX (1) MX2010004503A (ar)
NZ (1) NZ584811A (ar)
RU (1) RU2010120681A (ar)
SA (1) SA08290669B1 (ar)
TW (1) TW200932219A (ar)
WO (1) WO2009054423A1 (ar)
ZA (1) ZA201002605B (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
JPWO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2013-03-21 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソキサゾール誘導体
CA2785674A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
JP5420796B2 (ja) 2011-04-27 2014-02-19 持田製薬株式会社 新規３−ヒドロキシイソチアゾール１−オキシド誘導体
AU2012248627A1 (en) 2011-04-28 2013-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
CN104780915A (zh) 2012-07-11 2015-07-15 埃尔舍利克斯治疗公司 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物
AU2014315457B2 (en) 2013-09-04 2018-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR20160077213A (ko) 2013-11-14 2016-07-01 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 새로운 헤테로시클릭 화합물
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2927984T3 (es) 2016-06-20 2022-11-14 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10144706B2 (en) * 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007651A (es) 2016-12-22 2020-02-07 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
CN108003074B (zh) * 2017-12-21 2019-07-05 四川大学华西医院 联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途
CN111683660A (zh) * 2018-02-05 2020-09-18 斯特拉斯堡大学 用于治疗疼痛的化合物和组合物
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
WO2020104578A2 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 University Of Copenhagen Modulators of free fatty acid receptor 1 and their use for treatment of diseases
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3155852A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
UY39222A (es) 2020-05-19 2021-11-30 Kallyope Inc Activadores de la ampk
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW268952B (ar) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH072848A (ja) 1993-04-23 1995-01-06 Sankyo Co Ltd モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
CA2160989A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Kunihiro Niigata Novel bisoxadiazolidine derivative
JP3762607B2 (ja) 1993-08-09 2006-04-05 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
US5480896A (en) * 1994-01-27 1996-01-02 American Home Products Corporation Aralkyl-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones as antihyperglycemic agents
US5420146A (en) 1994-05-10 1995-05-30 American Home Products Corporation Di-oxadiazolidine derivatives as antihyperglycemic agents
ES2199366T3 (es) 1996-12-31 2004-02-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Compuestos heterociclicos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas.
AU2003277576A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
CA2527691C (en) * 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
US7456218B2 (en) 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
EP1726580A4 (en) 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
TW200815377A (en) * 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100075539A (ko) 2010-07-02
JPWO2009054423A1 (ja) 2011-03-03
AR069041A1 (es) 2009-12-23
NZ584811A (en) 2011-06-30
ZA201002605B (en) 2011-06-29
RU2010120681A (ru) 2011-11-27
IL205066A0 (en) 2010-11-30
CN101835763A (zh) 2010-09-15
WO2009054423A1 (ja) 2009-04-30
CA2703793A1 (en) 2009-04-30
EP2216330A1 (en) 2010-08-11
MX2010004503A (es) 2010-07-06
TW200932219A (en) 2009-08-01
US20100267775A1 (en) 2010-10-21
AU2008314963A1 (en) 2009-04-30
EP2216330A4 (en) 2011-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290669B1 (ar) مركب أوكسا دايازوليدين دايون
US9278968B2 (en) Imidazopyridine compounds
CN102348697B (zh) 磺酰胺衍生物
US11261186B2 (en) Biaryl derivative as GPR120 agonist
CA2913634C (en) Small molecule inhibitors of fibrosis
US9399638B2 (en) Substituted pyridine compounds as CRAC modulators
CN109952300B (zh) 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
AU2021200141A1 (en) ARYL DIHYDRO-2h-BENZO[B][1,4]OXAZINE SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORY AND THE TREATMENT OF DISEASE
TW201823213A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
CA2940621A1 (en) Azaspiro derivatives as trpm8 antagonists
US20180338980A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
JP2016513137A (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
EA027345B1 (ru) Соединения карбазола, применяемые в качестве ингибиторов бромодомена
CA3018346A1 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
TWI577677B (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之吡咯並吡啶酮衍生物
EA024967B1 (ru) Полициклический lpaантагонист и его применение
EA018988B1 (ru) Активаторы глюкокиназы
JP2005515998A (ja) インスリン様成長因子１受容体（ｉｇｆ−ｉ）のモジュレーターとしてのピリミジン誘導体
CN105246884A (zh) 用作激酶抑制剂的脲衍生物
AU2018257203B2 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
EP3055309B1 (en) Antagonists of somatostatin receptor subtype 5 (sstr5)
UA116541C2 (uk) Біфтордіоксаланамінобензімідазольні інгібітори кінази для лікування злоякісного новоутворення, аутоімунного запалення і порушень цнс
CA3137610A1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
CN111511720A (zh) 用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物