TW200932219A - Oxadiazolidinedione compound - Google Patents

Description

200932219 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥，特別作爲胰島素分泌促進劑、糖 * 尿病之預防及/或治療劑爲有用之噁二唑陡二酮化合物。 卜 【先前技術】 糖尿病係爲慢性高血糖爲主要特徵的疾病，因胰島素 0 作用之絶對性或相對性不足而發病。臨床上由該特徵分爲 胰島素依存性糖尿病（1型糖尿病）與胰島素非依存性糖 尿病（2型糖尿病）。胰島素非依存性糖尿病中，由胰β 細胞之胰島素分泌降低爲主要發病的原因之一，特別爲因 初期胰島素分泌障害而導致食後高血糖。 最近，藉由大規模臨床試驗，確認出糖尿病性合倂症 之發病以及進展之抑制中係以食後高血糖的調整爲重要。 又，僅於食後高血糖時期動脈硬化發病，食後輕度高血糖 〇 之持續會導致心血管疾病等原因而提高死亡率。食後高血 糖即使爲輕度，但顯示心血管死亡的獨立危險因子。由上 述的認知，瞭解到對於食後高血糖之藥物治療的必要性。 現今，已知作爲胰島素分泌促進劑係以硫醯基尿素類 - (Sulfonylurea ) ( SU )劑爲主流，但容易引起低血糖。 、長期投予下會因胰臓之衰竭而引起二次無效。又，SU劑 對於空腹時的血糖控制爲有效，但難以控制食後的過血糖 GPR40係被鑑定爲脂肪酸之受體的高度表現於胰臓的 200932219 β細胞之G蛋白質共軛型受體，其與脂肪酸之胰島素分泌 作用有關連（非專利文獻1 )。 因此，GPR40受體增效劑基於胰島素分泌促進作用， 期待可調整食後高血糖，並作爲胰島素依存性糖尿病（1 型糖尿病）、胰島素非依存性糖尿病（2型糖尿病）及其 臨界型（耐糖能•空腹時血糖値異常）之預防及/或治療劑 而有用。 專利文獻1中揭示，含有廣範圍的化合物的式（A) 之化合物具有GPR40受體調節作用，可作爲胰島素分泌 促進藥或糖尿病之預防及/或治療藥使用。然而，未具體 揭示具有噁二唑啶二酮結構之化合物。 [化1]

(式中’環P表示可具有取代基之芳香環，環Q表示具有 [化2]

-Y~Q 以外’可進一步具有取代基之芳香環，X及Y表示間 隔物， [化3] 爲釋出陽離子的基。） 專利文獻2中揭示’式（β )之化合物具有GpR4〇受 體調節作用’可作爲胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防及 -6- 200932219 /或治療藥使用。 [化4]

(式中的記號參照該公報。） 專利文獻3中揭示，式（C)的化合物具有GPR40受 體調節作用，可作爲胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防及 /或治療藥使用。

(C) (式中的記號參照該公報。） 專利文獻4中揭示式（D)的噁二唑啶二酮化合物具 有纖維蛋白溶酶原活性化阻斷因子（PAI) -1阻斷作用’ 對於血栓、心房細動、心肌虛血、糖尿病等治療上有用。 [化6]

(式中，X表示 200932219 [化7]

。其他記號參照該公報。）

專利文獻5中揭示’式（e)之具有2個噁二唑啶二 酮結構之化合物具有胰島素感受性增強作用，對於糖尿病 之治療上有用。 [化8]

NH 0 ( E) (式中的記號參照該公報。）

專利文獻6中揭示，式（f)之噁哇烷二酮化合物具 有血糖降低作用及血中脂質降低作用，於糖尿病之治療上 有用。 [化9]

R

R—(Y)m一-(CH2)ii~CH 、〇 X A—CH—C C=0

0、/NH

(式中的記號參照該公報。） 專利文獻7中揭示，式（G)之噁二唑啶二酮化合物 具有血糖降低作用，對糖尿病之治療上有用。 -8- 200932219

(式中的記號參照該公報。） 專利文獻8中揭示，式（Η )之化合物 作用，於糖尿病之治療上有用。

(式中的記號參照該公報。） 專利文獻9中揭示，式（J )之噁二唑 具有血糖降低作用，對糖尿病之治療上有用 具有血糖降低 Η) 啶二酮化合物

-9- 200932219 (式中之χ表不氧原子或硫原子。其他記號參照該公報。 專利文獻10中揭示，式（K)之化合物於高脂血症、 高血糖症、肥胖等上有用。

(式中之A表示氧原子或硫原子。其他記號參照該公報。 非專利文獻2中揭示，式（L)之噁二唑啶二酮化合 物具有血糖降低作用，於糖尿病之治療上有用。

(式中，X表示0、S或N，Y表示C或N，n表示1或2 。其他記號參照該文獻。） 專利文獻11中揭示，式（M)之化合物具有GPR40 受體調節作用，作爲胰島素分泌促進藥或糖尿病之預防及 /或治療藥上有用。 -10- 200932219 [化 15]

(式中的記號參照該公報。） 又，本案之優先日後所公開之專利文獻12中揭示， 〇 式（N)之化合物具有GPR4 0受體調節作用，作爲胰島素 分泌促進藥或糖尿病之預防及/或治療藥上有用。 [化 16]

(式中的記號參照該公報。） [非專利文獻1 ] 「Nature」、（英國）、2003年、 ❹ 422 卷、ρ·173-176 [非專利文獻 2]European Journal of Medicinal Chemistry、（法國）、2001 年、36 卷、p.31-42 [專利文獻1]國際公開第2004/〇4 1 266號手冊 ' [專利文獻2]國際公開第2005/063 729號手冊 . [專利文獻3]國際公開第2005/063 725號手冊 [專利文獻4]國際公開第2005/03 0203號手冊 [專利文獻5]國際公開第94/25448號手冊 [專利文獻6]日本國專利申請特開2000-2 1 21 74號 -11 - 200932219 公報 [專利文獻7]國際公開第95/306 64號手冊 [專利文獻8]國際公開第97/4 1 097號手冊 [專利文獻9]美國專利第5480896號公報 [專利文獻1 〇]日本國專利申請特開平7_2848號公報 [專利文獻11]國際公開第2005/0877 1 0號手冊 [專利文獻12]國際公開第2007/123225號手冊 【發明內容】 本發明提供一種具有GPR40受體增效劑作用之醫藥 ，特別作爲胰島素分泌促進劑、糖尿病之預防及/或治療 劑上有用之化合物。 本發明者們對於具有GPR40受體增效劑作用之化合 物進行檢討結果，發現於噁二唑啶二酮環之第2位上介著 連結物與苯基等取代基結合之具有苯甲基等之取代基爲特 徵之噁二唑啶二酮化合物具有優良GPR40受體增效劑作 用。且，發現這些噁二唑啶二酮化合物具有優良胰島素分 泌促進作用，可強力抑制糖負荷後之血糖上昇而完成本發 明。 即’本發明係關於一種含有式（I)之化合物或其製 藥學上可被許可的鹽、以及含有式（I)之化合物或其製 藥學上可被許可的鹽、及製藥學上可被許可的賦形劑之醫 藥組成物。 -12- 200932219

(式中之記號表示以下意思。 L1及L3表示相同或彼此相異之CH或N， L2表示Ο或NH， ❹ R1表示-H或Cu烷基， R2表示式（II)或式（III)之基，

L4表示CH或N， [化 18] A及B表示相同或彼此相異之- 0-(可由選自G1 1個以上的基所取代之Ci.6烷基）、可由選自G2群 〇 個以上之基所取代之胺基、-H或-R3 (但，A與B中 —方表示-H及-R3以外之基）、 R3表示相同或彼此相異之可由選自-OH及鹵素所 之1個以上的基所取代之Cu烷基、鹵素或- 〇-((：! * 基），

. R4表示由選自G1群之1個以上的基所取代之C 基， η表示1或2， G1 群表示-NHC02Rz、·ΝΗ2、-NHC0Rz、-NHC0. 群之 之1 至少 成群 卜6院 1 - 6院 (環 -13- 200932219 烷基）、-NHCO-(芳基）、-NHS〇2RZ、可由1〜5個之 山-6烷基所取代之1，3-二噁戊烷-4-基、-OH、-〇CORz、_ ORz、-C02Rz、-C02H、-CONHRz 及 _C0N ( rZ ) 2 所成群 G2群表示-C02Rz及-Rz所成群， RZ表示相同或彼此相異之可由選自-〇H及-〇C〇- ( Ci-6烷基）所成群之1個以上的基所取代之Ci·6院基°

以下同樣。） 又，本發明係關於含有式（I)之化合物或其製藥學 上可被許可的鹽的GPR40受體增效劑或胰島素分泌促進 劑。 又，本發明係關於含有式（I)之化合物或其製藥學 上可被許可的鹽之糖尿病的預防及/或治療用醫藥組成物 ，即有關含有式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的 鹽的糖尿病之預防及/或治療劑。

且，本發明係關於製造胰島素分泌促進劑或糖尿病之 預防及/或治療用醫藥組成物的式（I)之化合物或其製藥 學上可被許可的鹽之使用、以及將式（I)之化合物或其 製藥學上可被許可的鹽的有效量投予於患者所成之胰島素 分泌促進方法或糖尿病之預防及/或治療方法。 即， (1) 含有式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的 鹽、及製藥學上可被許可的賦形劑之醫藥組成物。 (2) 含有式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的 -14- 200932219 鹽之GPR40增效劑。 (3)含有式（Π之化合物或其製藥學上可被許可的 鹽之胰島素分泌促進劑。 - (4)含有式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的 、 鹽之糖尿病的預防及/或治療用醫藥組成物。 (5 )使用於胰島素分泌促進劑或糖尿病之預防及/或 治療藥的製造之式（I)之化合物或其製藥學上可被許可 的鹽的使用。 (6)含有將式（I)之化合物或其鹽之有效量投予於 患者之胰島素分泌促進方法或糖尿病之預防及/或治療方 法。 式（I)的化合物或其製藥學上可被許可的鹽具有 GPR40受體增效劑作用，可作爲胰島素分泌促進劑、糖尿 病（胰島素依存性糖尿病（1型糖尿病）、胰島素非依存 性糖尿病（2型糖尿病）及其臨界型（耐糖能•空腹時血 糖値異常））、及肥胖等GPR40之相關疾病的預防及/或 ® 、治療劑使用。 本發明提供以下者。 [1]式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的鹽。

(式中的記號表示以下意思。 L1及L3表示相同或彼此相異之CH或N， -15- 200932219 L2表示0或NH ’ R1表示-H或Ci.6院基， R2表示式（Π)或式（III)之基 [it 20]

(Π) (ΙΠ) L4表示CH或Ν， Α及Β表示相同或彼此相異之·〇-(由選自G1群之1 個以上的基所取代之山-6烷基）、可由選自G2群之1個 以上的基所取代之胺基、-H或-R3 (但’ A與B之中至少 一方表示-H及-R3以外之基）、 R3表示相同或彼此相異之可由選自-〇H及鹵素所成群 之1個以上的基所取代之Cl·6烷基、鹵素或-〇-(Cl·6院 基）， R4表示由選自G1群之1個以上之基所取代之Ci-6院 基， η表示1或2， G1 群表示-NHC02RZ、_ΝΗ2、_NHC0RZ、_NHC0_ (環 烷基）、-NHCO-(芳基）、'NHS〇2rZ、可由1〜5個之 Cm烷基所取代之1，3-二噁戊烷_4_基、_011、-〇〇0112、-ORz、-C〇2RZ、-CO2H、_C〇NHRz 及 _CON (Rz) 2 戶斤成群 G2群表示-C02Rz及-rZ所成群’ 200932219

Rz表示相同或彼此相異之可由選自-〇Η及-oco- ( Cu 烷基）所成群之1個以上的基所取代之C!·6烷基。） .[2] Ο Ο L3表示CH，R1表示-H或甲基，R2表示式（Π)之基 ，人或B中任一方爲-〇-(由選自G1群之1個以上的基所 取代之山-6烷基），A或B剩下之另一方爲-H或-R3，R3 表示相同或彼此相異之可由1個以上之鹵素所取代之甲基 、鹵素或-0-甲基之[1]記載之化合物或其製藥學上可被許 可的鹽。 [3] A或B中任一方爲可由選自-0-( -NHCORz、-NHCO-(環烷基）、-0H及-0RZ所成群之1個以上的基所取代之 Cu烷基），Rz表示可由1個以上之-0H所取代之Cu烷 基’ A或B剩下的另一方爲-H、甲基或鹵素之[2]記載的 化合物或其製藥學上可被許可的鹽。 [4] R3爲甲基之[3]記載的化合物或其製藥學上可被許可 的鹽。 [5] R1爲甲基之[4]記載的化合物或其製藥學上可被許可 的鹽。 [6] A或B中任一方爲-Η，η爲2之[5]記載的化合物或其 製藥學上可被許可的鹽。 -17- 200932219 m A或B中任一方爲甲基或鹵素，n爲1之[5]記載的化 合物或其製藥學上可被許可的鹽。 [8] Α 爲由選自·〇· ( -NHCORz、-NHCO-(環嫁基） 、-OH及-〇Rz所成群之1個以上之基所取代之Cl·6院基 )的[6]或[7]記載之化合物或其製藥學上可被許可的鹽° [9] ❹ A爲-〇_ (由1個以上之-OH所取代之Cu烷基）的 [8]記載之化合物或其製藥學上可被許可的鹽。 [10] L1爲CH之[9]記載的化合物或其製藥學上可被許可的 鹽。 [11] L2爲Ο之[10]記載的化合物或其製藥學上可被許可的 鹽。 ® [12] L2爲NH之Π0]記載的化合物或其製藥學上可被許可 的鹽。 [13] 2_(4-{[(4’-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基}_ · 2,2，，6，-三甲基聯苯基_3-基）甲基]胺基}苯甲基）-I，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2_(4-{[(4’-{[(2R) -2,3-二羥基丙基]氧基}_ -18- 200932219 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2二[4-( {[5’-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮 、 2-[4-( {3-[6-(2-羥基乙氧基）-2,5-二甲基吡啶- 3- 基]-2-甲基苯甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2- ( 4- { [5’-氟-4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-(4-{[(4’-{[(2S) -2，3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2- (4- { [ (4’-丨[(2R) -2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(31〇-3,4-二羥基丁基]氧基}· 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(3S) -3,4-二羥基丁基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-[4- ( { 2,2’，6’-三甲基-4’-[3-(丙醯基胺基）丙氧 基]聯苯基-3-基}甲氧基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二 -19- 200932219 酮、 2-{4-[(4’-{3-[(環丙基羰基）胺基]丙氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯碁-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2- { 4-[ ( 4’- { [ ( 2S) -2,3 -二羥基丙基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基}-1,2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2-{4-[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基}-1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2- (4- { [3’- (3-羥基-3-甲基丁氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2- (4- { [4’- (3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,2’，5’-三甲 基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2- (4- { [4’- (3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,2’，3’-三甲 基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2-( {6-[(4’-{[(3R) -3 -羥基 丁基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基 聯苯基 -3-基） 甲 氧基] 吡啶 -3-基} 甲基 ） -1，2,4 -噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-( {6-[(4’-{[(3S) -3-羥基 丁基]氧基} -2,2’，6，-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]吡啶-3-基}甲基）-1,2,4-噁 二唑啶-3,5-二酮、 -20- 200932219 2-{4-[(4’-{[(2R) -2 -羥基-3-甲氧基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 唑啶-3，5 -二 p、 * 2-[4-( {3-[6-(3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,4-二甲基 、吡啶-3-基]-2-甲基苯甲基}氧基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑 啶-3,5 -二酮、 2-[(6-{[4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}卩比卩定-3-基）甲基]-1,2,4 -B惡一哩旋- 3,5-二酮、 2- ( 4- { [4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’，5’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2，4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-[4-({[4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-71]甲基}胺基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-{4-[(4’-{[(2S) -3-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 φ 唑啶-3,5 -二酮、 2-{[6-( {[4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）吡啶-3-基]甲基} -1,2,4-噁二唑 啶-3,5-二酮、 * 2- ( 4- { [3- ( 6- { [ ( 3R) -3-羥基 丁基]氧基} -2,4-二 . 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]胺基}苯甲基）-1,2，4-噁 二唑啶-3,5 -二酮、或、 2-(4-{[3-(6-{[(31〇-3-羥基丁基]氧基}-2,4-二 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]氧基}苯甲基）-1，2,4-噁 -21 - 200932219 二唑啶-3，5-二酮之[1]記載的化合物或其製藥學上可被許 可的鹽。 [14] , 2-(4-{[(4’-{[(28)-2,3-二羥基丙基]氧基}- - 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4- . 噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}· 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4- q 噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-[4-( {[5’-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮

•S 2-[4- ( { 3-[6- ( 2-羥基乙氧基）-2,5-二甲基吡聢-3- 基]-2-甲基苯甲基}胺基）苯甲基]-l，2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2-(4-{ [5’-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 ◎ 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-(4-{[(4’-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 - 2-(4-{[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}- ， 2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2- (4- { [ (4，- { [ ( 3R) -3,4-二羥基丁基]氧基}- -22- 200932219 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、或、 2- ( 4- { [ ( 4，- { [ ( 3S ) -3,4-二羥基 丁基]氧基} _ - 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4· 、噁二唑啶-3,5-二酮之[1]記載的化合物或其製藥學上可被 許可的鹽。 [15] H 含有π]記載的化合物或其製藥學上可被許可的 製藥學上可被許可的賦形劑之醫藥組成物。 [16] 含有[1]記載的化合物或其製藥學上可被許可的鹽之 GPR40增效劑。 [17] 含有[1]記載的化合物或其製藥學上可被許可的鹽之胰 島素分泌促進劑。 ❹ [18] 含有[1]記載的化合物或其製藥學上可被許可的鹽之糖 尿病的預防及/或治療用醫藥組成物。 [19] - 使用於胰島素分泌促進劑或糖尿病之預防及/或治療 . 藥的製造之Π]記載的化合物或其製藥學上可被許可的鹽之 使用。 [20] 含將[1]記載的化合物或其鹽之有效量投予於患者之胰 -23- 200932219 島素分泌促進方法或糖尿病的預防及/或治療方法。 以下詳細說明本發明。 本說明書中，所謂「Cn寧基」爲直鏈或分支狀碳數 爲1之6的烷基，例如有甲基、乙基、η-丙基、異丙基、 η-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、η-戊基、η_己基 等。 「鹵素」表示F、Cl、Br及I。 所S胃「環院基」表Tpc 之飽和煙環基，例如有環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛 烷基等。作爲另一型態有環丙基、環丁基、環戊基、環己 基。 所S胃「芳基」爲C 6 _ 1 4之芳香族.煙環基，例如有苯基 、萘基及四氫萘基等。作爲另一型態爲苯基。 本說明書中，所謂「可被取代」表示無取代、或具有 1至5個之取代基’作爲另一型態表示無取代、或具有1 至2個之取代基。所g胃「被取代」表示具有1至5個之取 代基’作爲另一型態表τρ：具有1〜2個取代基。且，具 複數個取代基時，這些取代基可爲相同或相異。 本發明之型態如以下所示。 (1) (1-1) R1爲-H或甲基之化合物。（1_2)作爲 另一型態係R1爲-H之化合物。（1_3)作爲進—步另—型 態係R1爲甲基之化合物。 (2) (2-1) R2爲式（II)或式（πΐ)之基的化合物 。（2-2)作爲另一型態係R2爲式（π)之基的化合物。 -24- 200932219 (3) (3-l)R2爲式（11)之基，A或B中任一方爲- 〇-(由選自G1群之1個以上的基所取代之CU6烷基）， A或B剩餘之另一方爲，Η或-R3之化合物。（3-2 )作爲另 -一型態，R2爲式（Π)之基’Α或Β中任一方爲由選自_ . 0- ( -NHCORz、-NHCO-(環烷基）、-0H 及-0RZ 所成群 之1個以上的基所取代之Ci-6烷基），RZ爲可由1個以 上之-0H所取代之Cu烷基，A或B剩餘之另一方爲-H、 q 甲基或鹵素之化合物。（3-3)作爲進一步另一型態係R2 爲式（II)之基，A或B中任一方爲由選自-〇-( -NHC0Rz 、-NHC0-(環烷基）、-OH及- 0RZ所成群之1個以上的 基所取代之ci-6烷基），Rz爲可由1個以上之-0H所取 代之C!-6烷基，A或B剩餘的另一方爲- Η’ η爲2之化合 物。（3-4)作爲進一步另一型態’ R2爲式（11)之基’ A 或B中任一方爲由選自-〇_( -NHC0Rz、-NHC0-(環烷基 )、-0H及- 0RZ所成群之1個以上的基所取代之Cl·6院 II 基），112表示可由1個以上之-〇H所取代的Cl_6院基’ A 或B剩餘另一方爲甲基或鹵素，η爲1之化合物。（3-5) 作爲進一步另一型態，Α爲由選自-〇_( -nhc〇Rz、_ NHC0-C環烷基）、-〇H及-〇Rz所成群之1個以上的基所 - 取代之山-6烷基）’ RZ爲可由1個以上之-〇H所取代之 ， Cl_6烷基，B爲-H、甲基或鹵素之化合物。（3_6)作爲進

一步另一型態，R2爲式（II)之基’A爲由選自-〇-(· NHCORz、-NHC0-(環院基）、-OH及-〇尺2所成群之1個 以上的基所取代之ci-6烷基）’ Rz爲可由1個以上之-〇H -25- 200932219 所取代之Cu烷基，B爲-Η，η爲2之化合物。（3-7)作 爲進一步另一型態，R2爲式（II)之基，Α爲由選自 (-NHCORz、-NHCO-(環烷基）、-OH 及-ORz 所成群之 1個以上的基所取代之<^-6烷基），RZ爲可由1個以上 之-OH所取代之Cu烷基，B爲甲基或鹵素，n爲1之化 合物。（3-8 )作爲進一步另一型態，R2爲式（II )之基 ，Α爲由-0- ( 1個以上之-ΟΗ所取代之Cm烷基），Β 爲-H、甲基或齒素之化合物。（3-9 )作爲進一步另一型 態，R2爲式（II )之基，A爲-0-(由1個以上之-0H所取 代之Cl6烷基），B爲-H，n爲2之化合物。（3-10)作 爲進一步另一型態，R2爲式（II)之基，A爲-0-(由1 個以上之-0H所取代之Ci.6烷基），B爲甲基或鹵素，η 爲1之化合物。 (4 ) ( 4-1 ) R2爲式（II )之基，R3爲相同或彼此相 異之可由1個以上之鹵素所取代之甲基、鹵素或-0-甲基 之化合物。（4-2 )作爲另一型態，R2爲式（II )之基， R3爲甲基之化合物》 (5) (5-1) L1爲CH或Ν之化合物。（5-2)作爲 另一型態，L1爲CH之化合物。（5-3 )作爲進一步另一 型態，L1爲Ν之化合物。 (6 ) ( 6-1 ) L2爲0或ΝΗ之化合物。（6-2 )作爲 另一型態，L2爲0之化合物。（6-3 )作爲進一步另一型 態，L2爲ΝΗ之化合物。 (7 ) ( 7-1 ) L3爲CH或Ν之化合物。（7-2 )作爲 200932219 另一型態，L3爲CH之化合物。（7-3 )作爲進一步另一 型態，L3爲N之化合物。 (8 ) ( 8-1 ) R2爲式（II )之基，L4爲CH或N之化

'合物。（8-2 )作爲另一型態，R2爲式（II )之基，L4爲 - CH之化合物。（8-3 )作爲進一步另一型態，R2爲式（II )之基，L4爲N之化合物。 (9)上述（1)至（8)所記載的各基不會產生矛盾 0 之任二以上之組合的化合物。 作爲本發明所包含之化合物，可舉出以下化合物。 2_ (4- { [ (4，- { [ (2S) -2,3-二羥基丙基]氧基} · 2,2，，6，_三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4· 噁二唑啶_3,5 -二酮、 2-(4-{[(4，-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2，，6，_三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4· 噁二唑啶_ 3，5 -二酮、 φ 2-[4· ( { [5，-氟-4，- ( 2-羥基乙氧基）_2,2’-二甲基聯 苯基_3-基]甲基}胺基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑啶-3,5_二酮 、 2_[4-( {3-[6-(2-羥基乙氧基）_2,5·二甲基吡啶_3· 基]-2-甲基苯甲基丨胺基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑啶_3,5_二 .酮、 2· (4- {[5，-氟-4，- (2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基丨苯甲基）-1，2,4·噁二唑啶_3,5_二酮、 2- ( 4_ { [ ( 4，- { [ ( 2S) -2,3 -二羥基丙基]氧基）_ -27- 200932219 2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4，-{[(2尺）-2,3-二羥荸丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4，-{[(31〇-3,4-二羥基丁基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(3S) -3,4-二羥基丁基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮。 又，作爲本發明所包含之化合物的另一型態，可舉出 以下化合物。 2-[4-( {2,2’，6’-三甲基-4’-[3-(丙醯基胺基）丙氧 基]聯苯基-3-基}甲氧基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2-{4-[(4’-{3-[(環丙基羰基）胺基]丙氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基}-1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2-{4-[(4’-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基}-1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2-{4-[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1，2,4-噁二 -28- 200932219 唑啶-3,5-二酮、 2- ( 4· { [3’- ( 3-羥基-3-甲基丁氧基）-2，2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4 -噁二唑啶-3,5 -二酮、 • 2- ( 4- { [4’- ( 3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,2’，5’-三甲 .基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2- ( 4- { [4’- ( 3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,2’，3’-三甲 ❹ 基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2-( {6-[(4’-{[(3R) -3 -羥基 丁基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3 -基）甲氧基]吡啶-3-基}甲基）-1,2，4 -噁二唑啶-3，5 -二酮、 2-( {6-[(4’-{[(3S) -3-羥基 丁基]氧基} ·2,2’，6，_ 三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]吡啶-3-基}甲基）-1，2，4-噁 二唑啶-3,5-二酮、 Q 2-{4-[(4’-{[(2R) -2-羥基-3-甲氧基丙基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2-[4-({3-[6-(3-羥基-3-甲基丁氧基）-2,4-二甲基 ♦ 吡啶-3-基]-2-甲基苯甲基}氧基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑 , 卩定-3,5 -二酮、 2-[ ( 6- { [4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}吡啶-3-基）甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5- 二酮、 -29- 200932219 2_ ( 4· { [4’- ( 2-羥基乙氧基）_2,2’，5’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二哩陡_3,5·二嗣、 2-[4- ( { [4，- ( 2-羥基乙氧基）_2,2’，6’-二甲基聯苯 基-3-yl]甲基}胺基）苯甲基]-1，2，4-嚼二哩陡_3,5-二酮、 2- { 4-[ ( 4’- { [ (2S) -3-羥基甲氧基丙基]氧基卜 2,2’，6，-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基丨-1，2,4·喔二 唑啶-3,5-二酮、 2- { [6- ( { [4’- ( 2-羥基乙氧基）_2,2’，6’-三甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）吡啶-3-基]甲基丨-1，2，4-噁二唑 口定-3，5 -二酮、 2-(4-{[3-(6-{[(31〇-3-羥基丁基]氧基}-2,4-二 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]胺基}苯甲基）_1，2,4-噁 二唑啶-3,5-二酮、 2- ( 4- { [3- ( 6- { [ ( 3R) -3-羥基丁基]氧基} -2，4-二 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]氧基}苯甲基）-1，2,4-噁 二唑啶-3,5-二酮。 式（I)之化合物及其製藥學上可被許可的鹽（以下 有時記爲「式（I)之化合物」）有時會依據取代基種類 而存在其他互變異構物或幾何異構物。本說明書中，雖僅 記載這些異構物之一形態，但本發明亦包含彼等之異構物 '異構物經分離者、或這些混合物。 又’式（I)之化合物具有不對稱碳原子或軸不對稱 時’基於此存在（R)體、（S)體等光學異構物。本發明 包含所有這些光學異構物之混合物或經分離者。 -30- 200932219 且，本發明中亦包含式（I)之化合物的藥理學上可 被許可之前驅藥物（prodrug )。所謂藥理學上可被許可之 前驅藥物（prodrug)爲，於加溶劑分解下或生理學條件下 • 具有可轉變爲式（I)之化合物的胺基、羥基、羧基等之 、基的化合物。作爲形成前驅藥物（pro drug )之基，例如可 舉出 Prog. Med·, 5, 2157-2161 ( 1985)、或「醫藥品之開 發」（廣川書店、1990年）第7卷分子設計163-198所 0 記載的基。 又，式（I)之化合物依據取代基之種類，有時會形 成酸加成鹽或與鹼之鹽，該鹽若爲製藥學上可被許可的鹽 則包含於本發明。具體可舉出氯酸、溴氫酸、碘氫酸、硫 酸、硝酸、磷酸等無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏 仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯酒石酸、 檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p_甲苯磺酸、天門冬 Φ 胺酸、麩胺酸等與有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、 鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸 等與有機鹼之鹽、乙醯亮胺酸等各種胺基酸及與胺基酸衍 生物之鹽或銨鹽等。 - 且’本發明亦包含式（I)之化合物及其製藥學上可 -被許可的鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質 。又’本發明亦包含種種放射性或非放射性同位體下經標 示之化合物。 -31 - 200932219 (製造法） 式（I)之化合物及其製藥學上可被許可的鹽爲’利 用該基本骨格、或取代基之種類爲準之特徵’適當使^用種 種公知合成法而可製造。此時，依官能基之種類’將該官 能基於原料至中間體之階段下取代爲適當保護基（可容易 地轉化爲該官能基之基）時於製造技術上具有效果。作爲 如此保護基，例如可舉出 Greene及 Wuts著、「 Protective Groups in Organic Synthesis (第 3 版、1 999 年 )」所記載的保護基等，配合這些反應條件適宜選擇使用 即可。如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必要除 去保護基而可得到所望之化合物。 又，式（I)之化合物的前驅藥物（prodrug)與上述 保護基同樣地’於原料至中間體之階段導入特定基、或使 用所得之式（I)的化合物進一步進行反應下可製造。反 應可使用一般之酯化、醯胺化、脫水等、斯業者所公知之 方法進行。 以下對式（I )之化合物的代表性製造法做說明。各 製法可參照該說明的參考文獻進行。且本發明之製造法並 未限定於以下所示例。 製法1 :環化反應 -32- 200932219 [化 21]

OH NH

LvC(0)NC0 (2) R2

(式中，Lv表示脫離基。以下同樣。） 本製法爲藉由使用化合物（1)與化合物（2)之環構 0 築反應，製造出本發明化合物（I)之方法。作爲Lv之脫 離基，以氯、溴等鹵素、甲氧基、乙氧基等烷氧基爲佳。 反應爲可使用化合物（1)與化合物（2)之等量或一 方過剩量於二乙醚、四氫呋喃（THF )、二噁烷或二甲氧 基乙烷（DME)等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿 等鹵化烴類、苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類等溶劑中， 冷卻下於室溫下至加熱下進行。 化合物（1)爲羥基胺基以外具有羥基時，羥基可爲 φ 經胺基甲醯基化者。胺基甲醯基之除去可使用斯業者於脫 胺基甲醯基化一般使用的方法而進行。例如於甲醇、乙醇 等醇類或水等溶劑中，使用甲氧化鈉、鈉乙氧化物、氫氧 化鈉等鹼，可冷卻下於室溫下至加熱下進行。 製法2 :偶合反應 -33- 200932219 [化 22]

Lv1

⑶ Ο R2-LV2 (4)

(式中’ Lvl及Lv2任一方表示鹵素或三氟甲磺醯氧基，

另一方表不-B(OH) 2、-B(OR0) 2 或- Sn(Ci-6 院基）3 ，RQ表示Cm烷基、或2個R°成爲一體之C2-6伸烷基。 以下同樣。） 本製法爲藉由化合物（3)與化合物（4)之偶合反應 ，製造出本發明化合物（I)之方法。

反應爲將肆三苯基膦鈀、乙酸鈀等鈀錯體作爲觸媒使 用，於醚類、醇類、鹵素化烴類、芳香族烴類或水等溶劑 中 '或這些混合溶劑中，冷卻下，室溫下至加熱下可使用 化合物（3)與化合物（4)之等量或一方過剩量下進行。 又，碳酸鈉、碳酸鉋、鈉 ieri-丁氧化物等鹼或氯化鋰、 溴化鋰等鋰鹽之存在下進行反應時，反應可順利地進行而 爲較佳狀況。 製法3:還原的胺基化 -34- 200932219

本製法爲使用化合物（6)，藉由將化合物（5)經還 原性胺基化而製造出本發明化合物（I-a )之方法。

反應爲使用化合物（5)與化合物（6)之等量或一方 過剩量下，還原劑之存在下，反應於惰性溶劑中，由-45 °C 至加熱迴流下，較佳爲0°C〜室溫中，一般爲0.1小時至5 天進行攪拌而進行。其中作爲溶劑，例如可舉出醇類、醚 類、或彼等混合物。作爲還原劑，可舉出氰化氫化硼鈉、 三乙酸基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。分子篩等脫水劑、或乙 酸、氯酸、鈦（IV)異丙氧化物錯體等酸存在下進行反應 者爲較佳狀況。藉由反應，欲使作爲中間體於反應系内中 所生成之亞胺體可安定下分離時，得到該亞胺體後，亦可 另外進行還原反應。 [文獻]A. R. Katritzky 及 R. J. K. Taylor 著、「

Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第 2 卷、Elsevier Pergamon、2005 年 曰本化學會編「實驗化學講座（第5版）」14卷（ 2005年）（九善） -35- 200932219 製法4 :其他製法 且，式（I )之幾個化合物可由如以上所得之本發明 化合物以公知醯胺化、氧化、水解等斯業者一般採用之步 驟做任意組合而製造。例如可適用以下之反應。 4-1 :醯胺化 醯胺化合物可藉由羧酸化合物與胺化合物之反應而得 到。 該反應中，使用羧酸化合物與胺化合物之等量或一方 過剩量，將這些混合物於縮合劑之存在下，於反應爲惰性 之溶劑中，冷卻下至加熱下，較佳爲-20°C〜6(TC中，一般 進行0.1小時〜5天攪拌。其中所使用的溶劑的例子，雖 無特別限定，可舉出芳香族烴類、鹵素化烴類、醚類、 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞颯（DMSO)、二 甲基乙醯胺（DMA )、乙酸乙酯、乙腈或水、及彼等之混 合物。作爲縮合劑之例子，可舉出1-(3 -二甲基胺基丙基 )-3-乙基碳化二胺（EDCI )或其鹽、二環己基碳化二胺 、1，1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮基、氧基氯化磷，但 未限定於此。使用添加劑（例如1 -羥基苯並三唑）時可順 利進行而爲較佳狀況。於三乙基胺、N，N -二異丙基乙基胺 或N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀 等無機鹼之存在下進行反應時，反應可順利進行而爲有利 情況。 -36- 200932219 又，將羧酸化合物轉換爲反應性衍生物後使與胺化合 物進行反應之方法亦可使用。作爲羧酸之反應性衍生物的 例子，可舉出與氧基氯化磷、氯化亞硫醯等鹵化劑進行屄 應所得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁基等進行反應所得之混 合酸酐、與1 -羥基苯並三唑等進行縮合所得之活性酯等。 這些反應性衍生物與胺化合物之反應可於鹵化烴類、芳香 族烴類、醚類等反應爲惰性之溶劑中，冷卻下〜加熱下， 較佳爲-20°C〜60°C下進行。 4-2 :氧化 將硫化物之S原子以種種氧化劑進行氧化後，可製造 出亞颯化合物或颯化合物。反應爲例如可將m-氯過安息 香酸、過乙酸、過氧化氫水、戴斯-馬丁（ Dess-Martin) 試藥（1，1，1-三乙酸基-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜環戊烯-3 (1 Η )-酮）等作爲氧化劑使用等量至過剩量，於鹵化烴 類、乙酸、水等溶劑中，冷卻下，室溫下至加熱下進行。 4-3 :水解 藉由水解具有酯基之化合物，可製造出具有羧基之化 合物。例如於芳香族烴類、醚類、鹵素化烴類、醇類、 DMF、DMA、Ν-甲基-2-環丙醯酮（ΝΜΡ ) 、DMSO、吡啶 、水等於反應爲惰性之溶劑中，硫酸、氯酸、溴化氫酸等 無機酸、甲酸、乙酸等有機酸等酸存在下；或氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氨等鹼 -37- 200932219 存在下，冷卻下至加熱下進行。 (原料化合物之製法） 本發明化合物之製造中所使用之原料，例如可藉由使 用下述方法、後述製造例所記載的方法、公知方法或斯業 者爲自明之方法、或這些變化法而製造。

原料合成 原料合成1 : 0-烷基化 [化 24]

(7) (8)

CHO

❾ 氧基等脫離基。以下同樣。） 本製法爲以化合物（7 )將化合物（8 )經0-烷基化 ，得到化合物（9 )之製法。 使用Lv3爲-OH之化合物（7)時，可進行斯業者一 般使用的光延反應。例如藉由使用三丁基膦、三苯基膦等 磷化合物與偶氮二羧酸二乙基、1，1’-(偶氮二羰基）二哌 啶等偶氮二羰基化合物所調整之活性化劑或氰伸甲基三丁 -38- 200932219 基硫環磷等試藥，於鹵素化烴類、醚類、芳香族烴類等溶 劑中，冷卻下，室溫下至加熱下進行》

Lv3爲鹵素、甲磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基等脫離基 之化合物（7 )時，例如可於碳酸鉀、碳酸鉋、甲氧化鈉 、氫化鈉等鹼存在下，使用化合物（7)與化合物（8)之 等量或一方過剩量下，鹵素化烴類、醚類、芳香族烴類等 、DMF等溶劑中，冷卻下，室溫下至加熱下進行。 〇 原料合成2 [化 25]

❹ 第一步驟：肟化 本步驟爲將化合物（1 0 )經肟化後，得到化合物（1 1 )之步驟。 肟化可使用斯業者一般使用的肟化方法。例如使用化 合物（10)與羥基胺或其鹽之等量或一方過剩量下，於醇 類、乙酸、吡啶、水等溶劑中，冷卻下，室溫下至加熱下 進行。依化合物之種類’加入乙酸鈉、P-甲苯磺酸等時有 利於反應之進行。 -39- 200932219 第二步驟：還原 本步驟爲將化合物（1 1 )經還原後得到化合物（n 之步驟。 目弓之還原反應可使用斯業者一般使用的肟的還原方法 。例如使用化合物（1 1 )與硼烷-吡啶錯體、氰化氫化硼 鈉等還原劑之等量或一方過剩量下，於酸類、醇類、芳香 族烴類等、乙酸等溶劑中，冷卻下，室溫下至加熱下進行 〇 式（I)之化合物爲游離化合物、其製藥學上可被許 可的鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形之物質經分離、 或經純化者。式（I)之化合物的製藥學上可被許可的鹽 可藉由常法之造鹽反應而製造。 分離、純化可使用萃取、分離結晶化、各種劃分層析 等、一般化學操作而進行。 各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或可 利用異構物間之物理化學性性質之差而分離。例如，光學 異構物可藉由一般光學分割法（例如導入於與光學活性之 鹼或酸爲非對稱異構物鹽而分離結晶化、或使用chiral column等之層析等），可光學性地導入於單純異構物。又 ，亦可由適當光學活性之原料化合物而製造。 式（I)之化合物的藥理活性可由以下試驗而確認。 且’若無特別情況’以下所示試驗例可依據公知方法實施 ’使用販賣的試藥或套組等時，可依據商品之指示說明書 -40- 200932219 而實施。 試驗方法1 : GPR40增效劑活性測定 i )人類GPR40之選殖 依據以下所示順序，將人類genomic DNA ( Clontech 公司）作爲模板，藉由PCR法取得GPR40之全配列。 將由配列號碼1所示鹼基序列所成之寡核苷酸作爲前 置引子（forward primer)，將由配列號碼2所示驗基序 列所成之寡核苷酸作爲逆引子使用。且，前述前置引子（ forward primer)及逆引子之各5’末端上加成含有Xbal辨 識部位之鹼基序列。PCR使用Taq DNA聚合酶（Ex Taq DNA polymerase; Takara bio 公司），於 5%DMSO 存在 下，94 °C ( 15 秒）/5 5°C ( 30 秒）/72 °C ( 1 分鐘）所成之 循環重複進行30次。其結果，增幅約0.9 kbp之DNA片 段。將該DNA片段以Xbal消化後，藉由插入於質體PEF-BOS-dhfr ( Nucleic Acids Research, 1 8, 5322, 1 990 )之

Xbal 音P 位而得至[J 質體 pEF-BOS-dhfr-GPR40 。 質體pEF-BOS-dhfr-GPR40中之GPR40基因的鹼基序 列爲使用 DNA 排序（ABI377 DNA Sequencer; Applied Biosystems公司）藉由雙去氧終結法而鑑定。GPR40基因 之鹼基序列係如配列號碼3所示鹼基序列。配列號碼3所 示鹼基序列爲具有903鹼之開放轉譯架構（ORF )，由該 〇 RF經預測之胺基酸配列（3 00胺基酸）係如配列號碼4 所示胺基酸配列。 -41 - 200932219 ii) GPR40安定表現細胞之取得 作爲表現GPR40蛋白質之細胞，使用CHO dhf〆細胞 (二氫葉酸還原酶（dhfr )基因欠缺之CHO細胞）。又’ 作爲欲表現GPR4 0蛋白質之表現質體，使用前述i)所得 ' 之質體 pEF-BOS-dhfr-GPR40 ° 於 6 溝板（旭 TECHNO , GLASS公司）將CHO dhfr·細胞可使80-90%融合下播種 於含有10%牛胎血清（FCS)之αΜΕΜ培養基中並進行一 晚培養後，將每1溝爲2 pg之質體pEF-BOS-dhfr-GPR40 ❹ 使用轉染（t r a n s f e c t i ο η )試藥（L i ρ 〇 f e c t a m i n e 2 0 0 0 ; Invitrogen公司）進行基因導入。經自基因導入後24小時 之培養後，稀釋細胞而再次重新播種。此時，由含有10% FCS之αΜΕΜ培養基變更爲雖含有10% FCS，但未含核 酸之（xMEM培養基。經20天培養後，將所形成之細胞菌 落個別回收並培養後，得到可安並表現GPR40之CHO細 胞。由其中選擇出内在性配位基之對油酸、亞油酸的反應 性高之細胞。 0 iii) GPR40增效劑活性測定 細胞内鈣濃度之變動作爲指標，以FLIPR (註冊商標 ，分子裝置公司）進行測定。以下表示試驗方法。 將表現人類GPR40之CHO細胞株於384孔黑板（ -

Becton，Dickinson公司）上，每1孔播種6χ103個，再於 ， C02恆溫培養下進行一晚培養。

發光色素爲使用Calcium-3測試套組（分子裝置公司 )，對 1 瓶而言於 HBSS-HEPES 緩衝液(PH7.4 ' 1 xHBSS -42- 200932219 、20 mM HEPES、Invitrogen 公司）10 ml 進行溶解。將 竣苯擴二丙胺（Sigma公司）35.68 mg溶解於iM NaOH 250 μΐ後，力卩入HBSS-HEPES緩衝液250 μΐ並調整。螢光 色素溶液爲每1片培養板，混合HBSS-HEPES緩衝液16 ml、螢光色素64 0 μΐ、32 μΐ羧苯磺二丙胺而調整。除去 培養板之培養基，將螢光色素溶液於每1孔中注入40 μΐ 後，於室溫下進行2小時培養。被檢化合物爲以D M S Ο溶 解後，以HBSS-HEPES緩衝液進行稀釋，再將1〇 μΐ分注 於培養板後開始反應，將細胞内鈣濃度之變動以FLIPR測 定。由測定1分鐘後之螢光強度變化的用量反應曲線，算 出被檢化合物之EC5Q値。 其結果，本發明化合物爲顯示GPR40增效劑活性作 用。對於幾個本發明化合物之EC5G値表示於表1。Ex表 示實施例化合物號碼。

[表1]

Ex EC5〇 (μΜ) Ex EC5O (μΜ) Ex EC5O (μΜ) 7 0.41 61 0.094 89 0.11 21 0.60 63 0.38 94 0.64 26 0.41 68 0.022 96 0.19 27 0.23 69 0.069 97 0.19 31 0.069 70 0.070 101 0.23 32 0.068 74 0.32 102 0.23 44 0.19 80 0.25 107 0.093 45 0.28 81 0.16 119 0.81 56 0.82 84 0.28 60 0.16 85 0.42 -43- 200932219 試驗方法2 :使用MIN6細胞之胰島素分泌促進作用 使用老鼠胰β細胞株之MIN6細胞檢討被檢化合物之 胰島素分泌促進作用。以下表示試驗方法。 - 於96孔培養板播種ΜΙΝ6細胞至5xl〇4個/孔（200μ1 . )。培養基爲使用含有10% FBS、55pM2·氫硫乙醇、 100 U/ml 青黴素、100 pg/ml 放射線菌之 DMEM ( 25 mM 葡萄糖）。2天後將培養基以吸引器除去，以保溫於37°C _ 之含有 2_8 mM 葡萄糖之 KRB-HEPES ( 116 mM NaCl、4.7 mM KC1、1.2 mM KH2PO4、1 ·2 mM MgS〇4、0.25 mM CaCl2 ' 25 mM NaHC03 ' 0.005 % FF A Free B S A、24 mM HEPES ( pH 7.4) ) 200 μΐ洗淨一次，再次放入相同緩衝 液2 0 0 μΐ進行1小時，37°C下之培養。將上述緩衝液以吸 引器除去，再次以緩衝液洗淨（2 00 μΐ)後，將於含有2.8 mM或22.4 mM葡萄糖之KRB-HEPES添加所定濃度之被 檢化合物者，於各孔各加入1〇〇 μΐ，進行2小時37°C之培 〇 養。分取出上述試品，稀釋100倍，將胰島素濃度使用胰 島素RIA套組（AmershamRI公司）進行定量。 其結果，本發明化合物之幾個化合物於本試驗中，顯 示1 20 %以上之胰島素分泌促進作用，確認本發明化合物 ， 具有優良的該作用。 - 試驗方法3:正常老鼠單次經口糖負荷試驗 使用正常老鼠對於被檢化合物之糖負荷後的血糖上昇 -44- 200932219 抑制作用做檢討。以下表示試驗方法。 將進行1週預備飼育之雄性ICR老鼠（6週齡）進行 一晚絕食，而作爲被檢動物使用。被檢化合物爲0.5%甲 ‘基纖維素懸濁液，於葡萄糖（2 g/kg)負荷30分鐘前進行 經口投予。且對於幾個被檢化合物，測定對於前採血（〇 分鐘値）後經口投予被檢化合物時的葡萄糖負荷後5、15 、30、60、120分鐘之血糖値。對照群爲0.5%甲基纖維 0 素投予群。評估以以下方法進行。 (評估1)算出對於將被檢化合物以10 mg/kg進行經 口投予時之葡萄糖負荷30分鐘時的對照群之血糖上昇抑 制率（％)。其結果，本發明化合物之幾個化合物顯示血 糖上昇抑制作用，確認本發明化合物具有優良的該作用。 結果如表2所示。Ex表示實施例化合物號碼。

[表2]

Ex 血糖上昇 抑制率(％) Ex 血糖上昇 抑制率(％) Ex 血糖上昇 抑制率(％) 7 30 61 43 89 25 21 26 63 22 1 94 39 26 27 68 23 96 23 27 42 69 34 I 97 29 31 50 I 70 31 1 101 39 32 47 I 74 23 102 48 44 34 | 80 26 119 26 45 35 81 33 56 29 84 35 60 45 85 24 -45- 200932219 (評估2 )算出對於將被檢化合物以10、3、1、0.3 、或0.1 mg/kg進行經口投予時的葡萄糖負荷30分鐘時之 對照群的血糖上昇抑制率（％)，血糖上昇抑制率顯示20 %以上的最小投予量、或對於對照群爲顯示有意（Dunnet 多重比較檢定）降低之最小投予量作爲最小有效用量（ MED)。結果如表3表示。Ex表示實施例化合物號碼。 又’表3中’對於記載「以下」之MED，表示未實施未達 所記載的用量之試驗。 [表3]

Ex med (mg/kh Ex MED (mg/kg) Ex MED (mg/kg) 7 10 61 3 89 3 21 3 63 1以下 94 3 26 10 68 3 96 10 27 ] 69 1 97 10 31 1 70 10 101 3 32 --- 1 74 3 102 10 44 0·3以下 80 10 119 3 45 1 81 3以下 56 3 84 3以下 60 3以下 ---- 85 3

(評估3)由前採血之血糖値、及被檢化合物以30、 10、3、1、或〇.3 mg/kg進行經口投予時之葡萄糖負荷後 5、15、30、60、12〇分鐘的血糖値算出〇〜12〇分鐘的血 糖値之血中濃度-時間曲線下之面積（AUC )，並算出對 於對照群顯示有意（Dunnet多重比較檢定）降低之用量 -46- 200932219 及血糖上昇抑制率爲20%之用量（ED: 比較化合物（國際公開第2005/08771 0 施例36之化合物）爲30 mg/kg之用量 • 低，ED2〇値爲17.8 mg/kg。另一方面 、 3 mg/kg以下之用量亦顯示有意血糖値之 mg/kg以下之化合物。 以上各試驗之結果得知，本發明 ❹ GPR40增效劑作用，故可作爲胰島素分 (胰島素依存性糖尿病（1型糖尿病） 糖尿病（2型糖尿病）及其臨界型（耐 値異常））等GPR40相關疾病之預防· 含有式（I)之化合物或其製藥學上 種或2種以上作爲有效成分之醫藥組成 域中一般使用的藥劑用賦形劑、藥劑用 使用的方法調製出。 ❹ 投予可爲藉由錠劑、九劑、膠囊劑 液劑等方式進行經口投予、或關節内、 注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮 經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼 • 非經口投予的任一形態。 - 作爲使用於經口投予之固體組成物 、顆粒劑等。對於如此固體組成物，將 有效成分與至少1種之惰性賦形劑、例 '葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖 zo値）。其結果， 號手冊所記載的實 下爲有意血糖値降 ，本發明化合物爲 降低，ED2〇値爲3 丨化合物具有優良 泌促進劑、糖尿病 、胰島素非依存性 糖能•空腹時血糖 治療劑使用。 可被許可的鹽的1 物，可使用於該領 載體等，藉由一般 、顆粒劑、散劑、 靜脈内、肌肉内等 用液劑、軟膏劑、 付劑、吸入劑等之 ，使用錠劑、散劑 1種或2種以上之 如乳糖、甘露糖醇 維素、澱粉、聚乙 -47- 200932219 烯吡咯烷酮、及/或矽酸鋁酸鎂等進行混合。組成物爲依 據常法，可含有惰性添加劑，例如如硬脂酸鎂之潤滑劑或 .如羧基甲基澱粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。 錠劑或九劑依所需可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質的薄膜 包膜。 欲經口投予之液體組成物含有藥劑上被許可之乳濁劑 、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或柑香酒劑等，含有一般使用 的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇。該液體組成物亦 可含有除惰性稀釋劑以外亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、 懸濁劑之補助劑、甜味劑、風味劑'芳香劑、防腐劑。 欲非經口投予之注射劑含有無菌水性或非水性溶液劑 、懸濁劑或乳濁劑。作爲水性溶劑，例如含有注射用蒸餾 水或生理食鹽液。作爲非水性溶劑，例如丙二醇、聚乙二 醇或橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或p〇lyS〇rbate80( 局方名）等。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑 、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。 這些例I如可藉由通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑的添加 或經照射使其無菌化。又，亦可製造這些無菌固體組成物 ’於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑中後使 用。 作爲外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑 、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般 使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸濁 劑、乳劑等。例如作爲軟膏或乳液基劑，可舉出聚乙二醇 -48- 200932219 、丙二醇、白色凡士林、白躐、聚環氧乙烷硬化蓖麻油、 單硬脂酸甘油、硬脂醯醇、十六烷醇、聚桂醇、失水山梨 醇倍半油酸酯等。 •吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固 • 體狀者，可依據過去公知方法而製造。例如公知之賦形劑 、或進一步可適宜地添加pH調整劑、防腐劑、界面活性 劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投予可使用適當吸入或 Q 吹送時的裝置。例如可使用計量投予吸入裝置等公知裝置 或噴霧器，將化合物於單獨下或作爲經處方之混合物粉末 、或與醫藥上被許可之載體組合作爲溶液或懸濁液而進行 投予。乾燥粉末吸入器等可單次或多數次之投予使用者爲 佳’可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或適當之驅出劑 ’例如使用氯氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等適當氣體之 加壓氣溶膠噴霧等形態。 通常經口投予時，1日投予量爲體重下約0.000 1〜50 〇 mg/kg，較佳爲約 0.001〜1〇 mg/kg爲恰當，更佳爲 0.01 〜1 mg/kg爲恰當，此可經1次、或分爲2至4次進行投 予。經靜脈投予時，1日投予量爲體重下約0.000 1〜3 mg/kg’較佳爲約0.0001〜〇.3 mg/kg爲恰當，可分爲1日 1次至複數次進行投予。投予量考慮到症狀、年齡、性別 -等配合各個情況作適宜決定。 式（I)之化合物爲前述式（I)之化合物顯示有效性 時，可並用相關疾病之種種治療劑或預防劑。該倂用可同 時投予、或各別連續、或所望時間間隔下進行投予。同時 -49- 200932219 投予製劑可爲混合劑或各別製劑化。 作爲併用之藥劑，可舉出胰島素、GLP-1受體增效劑 、SU劑、DPP4阻斷劑、α-糖苷酶阻斷劑、SGLT阻斷劑 、雙胍劑及胰島素抵抗性改善劑，具體的可舉出Byetta、 Glibenclamide、Glimepiride、Sitagliptin、vildagliptin、 Acarbose、voglibose、metformine 及 pioglitazone 等藥劑 【實施方式】 [實施例] 以下以實施例爲準，更詳細說明式（I )之化合物的 製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載的化合 物。又，原料化合物之製法以製造例表示。又，式（I) 之化合物的製造法並未僅限定於以下所示具體實施例之製 造法，式（I)之化合物可藉由這些製造法之組合、或斯 業者自明之方法而製造。 又，實施例、製造例及後述表中，有時使用以下簡稱 〇 PEx :製造例號碼、Ex :實施例號碼、Str :結構式（ 結構式中爲HC1或H2S04時，該化合物表示各氯酸鹽或硫 酸鹽。）、Syn:製造法（僅爲數字時，表示同樣製造之 化合物的實施例號碼，數字前有P匙表示同樣製造之化合 物的製造例號碼。）、Data :物理化學的數據（NMR1 : DMSO-d6 中之1H NMR 的 δ ( ppm) 、NMR2 : CDC13 中之 -50- 200932219 NMR 的 δ ( ppm) 、NMR3 : CD3 OD 中之1 H NMR 的 δ (ppm) 、FAB+ ： FAB-MS [M + H]+、FAB-: FAB-MS [M-H]·、ESI+ : ESI-MS [M + H]+、ESI· : ESI-MS [M-H]·、 APCI+ ： APCI-MS [M + H]+、APCI- : APCI-MS [M-H].、El . :EI-MS [M]+、Cl : CI-MS [M + H]+) 、Me :甲基、Et :乙 基、Boc : ieri-丁氧基羰基、TBS : ieri-丁基二甲基甲矽烷 基、Ac :乙醯基。 ❹ 製造例1 冰冷下於tert-丁基 [5-(羥基甲基）吡啶-2-基]胺基 甲酸酯（2.13 g)、三乙基胺（5.3 ml)及DMSO(15 ml )之混合物中滴入三氧化硫-吡啶錯體（3.02 g)之DMSO (1 5 ml )溶液，室溫下進行4,5小時攪拌。反應混合物中 加入水，並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水 溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，將乾燥劑除去後 〇 ，將溶劑進行減壓餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析（ 己烷-乙酸乙酯）進行純化，得到tert-丁基（5-甲醯基吡 啶-2-基）胺基甲酸酯2.00 g。 • 製造例2 * 於tert-丁基（5-甲醯基吡啶-2-基）胺基甲酸酯（1.99 g ) 、THF (20 ml)及甲醇（20 ml)之混合物中，滴入羥 基胺氯酸鹽（747 mg)及乙酸鈉（955 mg)之水溶液（4 ml)，室溫下進行1小時攪拌。反應混合物中加入飽和碳 -51 - 200932219 酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂 進行乾燥後，將乾燥劑除去，將溶劑進行減壓下餾去。於 所得之殘渣中加入乙酸（50 ml )及氰化氫化硼鈉（4.90 g )，並於室溫下進行27小時攪拌。將反應混合物以氯仿 ’ 進行稀釋，加入1M氫氧化鈉水溶液使其成爲鹼性後，以 - 氯仿-甲醇（4: 1)進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進 行乾燥後，除去乾燥劑，將溶劑進行減壓下餾去。所得之 殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後所得之固 Q 體（0.79 g)中加入THF (10 ml)及氯羰基異氰酸酯（ 0.293 ml)，室溫下進行1_5小時攪拌，將析出之固體經 濾取後，減壓下加熱乾燥而得到tert-丁基 { 5-[ ( 3,5-二 氧代-1,2,4-噁二唑啶-2-基）甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸酯 氯酸鹽805 mg。 製造例3 於tert -丁基{5-[( 3，5 -二氧代-1,2,4 -噁二唑啶-2 -基 ❹ )甲基]吡啶-2-基}胺基甲酸酯氯酸鹽（773 mg)之甲 醇（5 ml )溶液中加入4M氯化氫二噁烷溶液（15 ml )， 室溫下進行一晚攪拌。殘渣中加入乙酸乙酯，過濾所生成 的固體後，藉由減壓下加熱乾燥後得到2-[ ( 6-胺基吡啶- · 3-基）甲基]-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮氯酸鹽712 mg。 . 製造例4

於3 -溴-2 -甲基酚（2_60 g)、咪唑（ι·23 g)及DMF -52- 200932219 (30 ml)之混合物中室溫下加入tert-丁基（二甲基）甲 矽烷基氯化物（2.70 g)，室溫下進行2天攪拌。於反應 混贪物中加入己烷（30 ml)及水（100 ml)，以二乙醚進 •行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫 .酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。所得之 殘渣以矽膠管柱層析（己烷）進行純化，得到（3-溴-2-甲 基苯氧基）（ier卜丁基）二甲基矽烷3.86g。 ❹ 製造例5 於（3-溴-2-甲基苯氧基）（tert-丁基）二甲基矽烷（ 3.85 g)之 THF (40 ml)溶液，-75 °C 下滴入 1.57 Μ η-丁 基鋰己烷溶液（9.0 ml )。將反應混合物於-75°C下進行 1小時攪拌。於反應混合物中-75 °C下滴入硼酸三異丙基酯 (3.6 ml)之THF( 7 ml)溶液。將反應混合物於-75 °C下 進行1小時攪拌後，經3小時升溫至室溫。於反應混合物 Q 中加入甲醇（7 ml)後，將反應混合物注入於1M氯酸（ 30 ml) ’以乙酸乙酯進行萃取《將有機層以飽和氯化鈉 水溶液進行洗淨後，再以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥 劑後，減壓下餾去溶劑。殘渣藉由矽膠管柱層析（己烷-• 乙酸乙酯）進行純化，得到（3- { [tert-丁基（二甲基）甲 -矽烷基]氧基} -2-甲基苯基）佛爾酮酸3.05 g。 製造例6 於氮氣環境下，將3-溴-2-甲基安息香酸甲基（53.00 -53- 200932219 g) 、4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧硼戊烷 (88.10g)、二氯化雙三苯基膦鈀（8.12g)、三苯基膦 (6.07 g)、乙孽鉀（68.10 g)及二噁烷（ 530 ml)之混 合物於100 °C下進行29小時攪拌後，放冷至室溫。將反應 混合物以矽藻過濾，並以乙酸乙酯進行洗淨。將所得之濾 液於減壓下進行濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 酸乙酯）進行純化後得到 2-甲基-3- ( 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）安息香酸甲基54.00 g。 製造例7 氮氣環境下，於tert-丁基（3,5-二甲氧基苯氧基）二 甲基矽烷（10.00 g)之THF(80 ml)溶液中將1.6 Μ n-丁基鋰己烷溶液（26 ml )以-78 °C滴入。將反應液升溫至 室溫，同溫下進行5小時攪拌後，再次冷卻至-78 °C。此後 於反應液中滴入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 戊烷（9.12 ml)之THF (20 ml)溶液，將反應液升溫至 室溫，同溫下進行3小時攪拌。將反應液於冰-甲醇浴下 冷卻，加入二乙醚（100 ml )、水（250 ml )，以乙酸乙 酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以 無水硫酸鎂進行乾燥後，經過濾將乾燥劑除去，將濾液於 減壓下進行濃縮。於所得之殘渣中加入甲醇（6 ml)，冰 冷後過濾固體，以少量冷甲醇進行洗淨後，減壓下進行乾 fes而得到、tert -丁基[3,5 - __•甲氧基-4- ( 4,4,5,5 -四甲某-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）苯氧基]二甲基矽烷6.67 g。 -54- 200932219 製造例8 於3-(羥基甲基）-6-甲基吡啶-2(1H) ·酮（5.77 g * )之乙酸（50 ml)溶液中，加入10%鈀-活性炭含 、水品’ 4.42 g)，於4 kg/cm2之氫氣環境下’室溫中進行 1小時攪拌。將觸媒經矽藻過濾除去，以乙醇進行洗淨。 藉由將濾液於減壓下進行濃縮後得到3,6-二甲基吡陡-2 ( ❹ 1H)-酮 6.26g。 製造例9 於3，6-二甲基吡啶-2 (1H)-酮（7.23 g)之乙酸（60 ml)溶液中，於10°C左右下滴入溴素（2.6 ml)之乙酸（ 2 5 ml )溶液。將反應混合物升溫至室溫，同溫下進行1 小時攪拌。將反應混合物於減壓下進行濃縮，於所得之殘 渣中慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液（1 00 ml )，其後加入 φ 水（100 ml) ’再以乙酸調整至pH6。過濾析出物，以水 洗淨後，減壓下於60°C進行乾燥而得到5_溴-3,6-二甲基 吡啶-2 ( 1H )-酮 6.91 g。 •製造例10 -將溴-4 -氟- 2-(三氟甲基）苯（3.00 g)、乙酸2 -羥 基乙基（1.74 ml)、氫化鈉（礦物油約40%添加、64 2 mg)及DMF ( 3〇 ml)之混合物於室溫進行1小時攪拌。 於反應混合物中加入水，減壓下餾去溶劑，殘澄中加入水 -55- 200932219 ’以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進 行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑 減壓下餾去所得之殘璋中，加入甲醇（15 ml) 、THF ( 1 5 ml ) 、1Μ氫氧化鈉水溶液（1 5 ml )，於室溫下進行2 5 分鐘攪拌。於反應混合物中加入1M氯酸（15 ml)，以乙 酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨 後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑減壓下 餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進 行純化後得到2-[4-溴-3-(三氟甲基）苯氧基]乙醇1.59 g 製造例11 氮氣環境下，於碳酸鈉（5.67 g)、水（28 ml) 、4-溴-3-甲基酚（5.00 g) 、（3-甲醯基苯基）佛爾酮酸（ 4.40 g)、乙醇（20 ml)及甲苯（40 ml)之混合物中加 入肆三苯基膦鈀（1.54g) ，80 °C下進行13小時攪拌後， © 放冷至室溫。於反應混合物中加入活性炭（0.5 g )，經5 分鐘攪拌後，經矽藻過濾，以乙酸乙酯、水進行洗淨。將 所得之濾液進行分液，將水層以乙酸乙酯進行萃取。合倂 有機層，以水及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，加入無水 · 硫酸鎂與活性炭（0.5 g)。經過濾後除去乾燥劑與活性炭 · ，將濾液於減壓下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析 (己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到4’-羥基-2’-甲基聯苯 基-3-甲醛4.42 g。 -56- 200932219 製造例12 氮氣環境^下，將&1：卜丁基[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四 •甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）苯氧基]二甲基矽烷（9.49 g ·)、3-溴-2-甲基安息香酸甲基（5 g)、乙酸鈀（II)( 245 mg)、二邊己基（2，，6，-二甲氧基聯苯基-2-基）膦（ 896 mg)、磷酸三鉀（9.27 g)、甲苯（100 ml)及水（ 0 10 ml)之混合物於60°c下進行17小時攪拌。減壓下餾去 溶劑，於殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水 硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑減壓下餾去，所得 之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得 到4’- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2,2’，6’-三 甲基聯苯基-3-羧酸甲基8.40 g。 〇 製造例1 3 於3- ( 6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）-2-甲基安息香 酸甲基（4.00 g )之tert-丁醇（40 ml )溶液中，加入二碳 酸二-tert-丁基（4.84 g )，並於95 °C進行1 3小時攪拌。 - 減壓下將溶劑餾去後，將殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 - 酸乙酯）進行純化而得到3- { 6-[ ( tert-丁氧基羰基）胺 基]-2,4-二甲基吡啶-3-基} -2-甲基安息香酸甲基3·24 g。 製造例1 4 -57- 200932219 於4’-甲氧基-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-羧酸甲基（ 2.70 g)之二氯甲烷（15 ml)溶液中，冰冷下加入氯化鋁 (3.80 g )，升溫至室溫 '室溫中於反應混合物中加入十 二烷-1·硫醇（4·6 ml)，室溫下進行2小時攪拌。將反應 混合物注入於冰中’將混合物於室溫下進行1小時攪拌後 並分液。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後’除去乾燥劑，減 壓下餾去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯） 進行純化後得到4’-羥基-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-羧酸甲 基 2.30 g。 製造例1 5 氮氣環境下，冰冷下於THF ( 40 ral )中加入氫化鋁 鋰（700 mg)，其次慢慢滴入4’-{ [tert-丁基（二甲基） 甲矽烷基]氧基} _2,2’_二甲基聯苯基-3-羧酸甲基（4.67 g )之THF ( 20 ml )溶液。將反應混合物於冰冷下進行2 小時攪拌後，慢慢滴入乙酸乙酯（0.4 ml )、飽和氯化銨 水溶液（10 ml)，同溫下進行0.5小時攪拌。於反應混合 物加入乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺（87: 10: 3)之混合溶液 (100 ml)，進行0.5小時攪拌。將混合物經矽藻過濾， 除去不溶物。將所得之濾液於減壓下進行濃縮，於所得之 殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（1 00 ml )，以乙酸乙酯 進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以 無水硫酸鎂進行乾燥。過濾將乾燥劑除去，將濾液於減壓 下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙 -58- 200932219 酯）進行純化後得到（4’- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷 基]氧基} -2,2’-二甲基聯苯基-3-基）甲醇3.74 g。 製造例16 於（4[tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}-2,2’-二甲基聯苯基-3-基）甲醇（3·58 g)之氯仿（70 ml )溶液中，加入二氧化錳（4·55 g )，將反應混合物於 0 50°C下進行3小時攪拌。將反應混合物升溫至60°C，同溫 下進行Π小時攪拌。將不溶物藉由矽藻過濾除去，再以 氯仿進行洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮後得到4’-{[ tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2,2’-二甲基聯苯基-3-甲醛 3.39 g。 製造例1 7 於3-[6-(2-羥基乙氧基）-2,4-二甲基吡啶-3-基]-2-〇 甲基苯甲醛（1_ 67 g)之吡啶（7 ml)溶液滴入乙酸酐（ 1.0 ml)，室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入 乙醇（2 ml )，經1 〇分鐘攪拌後，減壓下進行濃縮。於 所得之殘渣中加入乙酸乙酯及水並分液後，水層再次以乙 -酸乙酯進行萃取。合倂有機層，以10%檸檬酸水溶液、飽 . 和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。經 過濾除去乾燥劑，將濾液於減壓下進行濃縮。所得之殘渣 以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後，得到乙 酸 2- { [5- ( 3-甲醯基-2-甲基苯基）-4,6-二甲基吡啶- 2- -59- 200932219 基]氧基}乙基1.48 g。 製造例18 將2,2’- { [3’-(羥基甲基）-2’，6-二甲基聯苯基- 3,4-二基]雙（氧基）二乙醇（ 0.95 g)、二氧化錳（1_25 g) 及THF (20 ml)之混合物於50 °C下進行12小時攪拌。於 反應混合物加入二氧化錳（1 · 2 5 g )，6 0 °C下進行1 2小時 攪拌。於反應混合物加入二氧化錳（2.50 g) ，60 °C下進 行4天攪拌。將不溶物藉由矽藻過濾除去後，減壓下餾去 溶劑。殘渣藉由矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後 得到4’，5’-雙（2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯苯基-3-甲 醛42 mg。於所得之4’，5’-雙（2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲 基聯苯基_3_甲醒（74 mg)及卩比陡（1.5 ml)之混合物中 ’室溫下加入乙酸酐（0.085 ml)，於室溫下進行2小時 攪拌。於反應混合物中加入乙醇（0.5 ml)，經10分鐘攪 拌後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以丨!4氯 酸、水、飽和氯化鈉水溶液之順次進行洗淨後，以無水硫 酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。將殘渣 以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化，得到（3，-甲醯基-2’，6-二甲基聯苯基-3,4_二基）雙（氧基乙烷-2，！-二基）二乙酸酯78 mg。 製造例19 將2,2’，6’·三甲基-4，-[(2-甲基丙-2-烯-1-基）氧基] 200932219 聯苯基-3-甲醛（1.00 g)溶解於THF (60 ml)及水（100 ml )，冰冷下將4-甲基嗎啉 4-氧化物及2.5 wt% 四氧 化餓 tert-丁醇溶液（3.1 ml )依順序加入。同溫下進行 3〇分攪拌後，升溫至室溫後進行12小時攪拌。加入10% 硫硫酸鈉水溶液並進行1小時攪拌後，減壓下餾去溶劑》 於殘渣加入水後，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸 鎂進行乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，所得之殘 渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到4 ’ -(2,3-二羥基-2-甲基丙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-甲 醛 1.22 g 。 製造例20 於4’- (3-羥基-3-甲基丁氧基）-2，-甲基聯苯基-3-甲 醛（2.60 g)、吡啶（1.5 ml) 、N，N-二甲基吡啶-4-胺（ 〇 107 g )及氯仿（25 ml )之混合溶液中，冰冷下滴入乙酸 酐（1 _65 ml )。將反應混合物升溫至室溫，同溫下進行 Π小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液（ 100 ml) ’以氯仿進行萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗淨後 *’以無水硫酸鎂進行乾燥。經過濾除去乾燥劑，將濾液於 -減壓下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 酸乙酯）進行純化而得到乙酸3-[(3，-甲醯基-2-甲基聯 苯基-4-基）氧基]-ΐ，ι_二甲基丙基1 57 g。 -61 - 200932219 製造例2 1 於3- { 6-[ (tert -丁氧基羰基）胺基]_2,4·二甲基吡啶-3-基} -2-甲基安息香酸甲基（3.20 g)之thf ( 48 ml)溶 液中’冰冷下滴入1.0 Μ氫化二異丁基鋁甲苯溶液（22 ml)。同溫下進行40分攪拌後，室溫下進行2小時攪拌 。再度冰冷下，滴入1.0 Μ氫化二異丁基鋁甲苯溶液（11 ml) ’室溫下進行12小時攪拌。冰冷下，於反應混合物 加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液並進行1〇分鐘攪拌後，減壓 下餾去溶劑。將所得之殘渣中加入水並以氯仿進行萃取。 將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及以飽和氯化鈉水溶液洗 淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑減壓 下餾去後得到tert-丁基{5-[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基 ]-4,6-二甲基吡啶-2-基}胺基甲酸酯2.87g。 製造例22 氮氣環境下，冰冷下於THF ( 50 ml )中加入氫化鋁 鋰（1.00 g)，其次慢慢滴入3-[6-(2-乙酸基乙氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基安息香酸甲基（4.64 g)之 THF ( 4 0 ml )溶液。將反應混合物於同溫下進行2小時攪 拌後，慢慢滴入水（3.0 ml )，其後加入THF ( 100 ml ) 並進行15分鐘攪拌。於反應混合物加入無水硫酸鈉進行 乾燥後，以矽藻過瀘並以THF洗淨。藉由將所得之濾液於 減壓下進行濃縮，得到2- ( { 5-[3-(羥基甲基）-2-甲基 苯基]-3,6-二甲基吡啶-2-基}氧基）乙醇之粗純化物3.84 200932219 g。於所得之2-( {5-[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]-3,6-二甲基吡啶-2-基}氧基）乙醇之粗純化物（3.84 g)的氯 仿（75 ml )溶液中加入二氧化錳（5.65 g )，將反應混合 •物升溫至60°C，同溫下進行17小時攪拌後，放冷至室溫 •。將不溶物以矽藻過濾而除去，以氯仿進行洗淨。將濾液 於減壓下進行濃縮，所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷_ 乙酸乙酯）進行純化而得到3-[6- ( 2-羥基乙氧基）-2,5-0 二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醛3.38 g。 製造例2 3 於冷卻至- 76°C之甲基 2- ( 4- { [tert-丁基（二甲基） 甲矽烷基]氧基} -2-甲基苯基）異煙酸（4.1 g)的甲苯（ 41 ml)溶液中，將1.0 Μ氫化二異丁基鋁甲苯溶液（27.5 ml)於-70°C以下滴下，於-75°C下進行30分鐘攪拌。於反 應混合物加入甲醇（10 ml)、飽和酒石酸鉀鈉水溶液（ ❹ 3〇 ml)，升溫至室溫後，以室溫進行1小時攪拌。藉由 矽藻過濾將不溶物過濾，減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠 管柱層析（己烷-乙酸乙酯）純化後得到2- ( 4- { [tert·•丁 基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2-甲基苯基）異煙醛3.09 .、 g ° 製造例24 冰冷下於2- ( 4- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基} -2-甲基苯基）異煙醛（3.09 g)之乙醇（31 ml)溶 -63- 200932219 液中加入氫化硼鈉（428 mg)，同溫下進行30分鐘攪拌 。於反應混合物中加入1M氯酸，以乙酸乙酯進行萃取。 將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後 '以無水硫酸鎂 進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑減壓下餾去，所得之殘渣 - 以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得到[2-( 4- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2-甲基苯基） 吡啶-4-基]甲醇2·57 g。 製造例25 於4’- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2,2’-二甲基聯苯基-3-甲醛（3·39 g)之THF(35ml)溶液中， 冰冷下滴入1.0 Μ四丁基銨氟化物之THF溶液（1 1.0 ml )，同溫下進行2小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯（ 1 GO ml )稀釋，加入飽和氯化銨水溶液（50 ml )，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後 ’以無水硫酸鎂進行乾燥。經過濾除去乾燥劑，將濾液於 〇 減壓下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 酸乙酯）進行純化而得到4’-羥基-2,2，·二甲基聯苯基-3-甲 酸 2.23 g 。 製造例26 . 冰冷下於（3-溴-2-甲基苯基）甲醇（13.40 g)、三 乙基胺（11.15 ml)、乙酸乙酯（134 ml)之混合物中， 滴入甲磺醯基氯化物（5.67 ml ) ，Ot下進行1小時攪拌 -64- 200932219 。過濾不溶物，減壓下將溶劑餾去所得之油狀物中，加A 4-羥基苯甲醛（9.77 g)、碳酸鉋（26.1〇g) 、DMF(134 ml)，並於50 °C下進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑，殘 * 渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取，以1 Μ氫氧化鈉水溶 . 液進行3次洗淨，再以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以 無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下餾去溶劑所得之固體中加入 己烷，過濾固體，減壓下加熱乾燥後得到4-[ ( 3-溴-2-甲 0 基苯甲基）氧基]苯甲醛8_14g。再由濾液經減壓下餾去 溶劑，減壓下加熱乾燥後得到4-[ (3 -溴-2 -甲基苯甲基） 氧基]苯甲醛4.37 g。 製造例27 於冰冷之（3 -漠-2-甲基苯基）甲醇（6.09 g)的DMF (51 ml)溶液中’加入氫化鈉（礦物油約40%添加， 1.21g) ’同溫下進行25分鐘攪拌後，加入6-氯煙腈（ 〇 3.50 g) ’室溫下進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑，殘 渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化 鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥 劑’將溶劑減壓下餾去’所得之殘渣以矽膠管柱層析（己 * 烷-乙酸乙酯）進行純化後得到6-[ ( 3-溴-2-甲基苯甲基） . 氧基]煙腈7.66 g。 製造例28 於冷卻至- 75°C之6-[(3 -溴·2 -甲基苯甲基）氧基]煙 -65- 200932219 腈（8.90 g)的二氯甲烷（5〇 ml)溶液中將1.0M氫化二 異丁基鋁甲苯溶液（44 ml )以-70°C以下滴下’於-73°C 進行1 .5小時攪拌。於反應混合物中加入甲醇（1 〇 ml )、 飽和酒石酸鉀鈉水溶液（40ml) ’升溫至室溫’藉由矽 藻過濾將不溶物過濾’將濾液以水洗淨後減壓下餾去溶劑 。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後 得到6-[ ( 3-溴-2-甲基苯甲基）氧基]煙醛9.01 g ^ 〇 製造例29 氮氣環境下，於（4’-{ [tert-丁基（二甲基）甲矽烷 基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲醇（51.50 g) 、4-羥基苯甲醛（21.17 g)之THF ( 5 00 ml)溶液之，冰 冷下加入1，1’_ (偶氮二羰基）二哌啶（47.40 g)，其次 滴入三丁基膦（47 ml )。將反應混合物升溫至室溫，同 溫下進行2小時攪拌。過濾除去不溶物，以THF洗淨後， 將濾液於減壓下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析（ ❹ 己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到4-[ ( 4’- { [tert-丁基（ 二甲基）甲矽烷基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基） 甲氧基]苯甲醛59.68 g。 製造例3 0 . 將4-[(4’-羥基-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3_基）甲氧基] 苯甲醛（7.00 g ) 、tert-丁基（3-溴丙基）胺基甲酸酯（ 5-77 g)、碳酸鉋（7.90 g)及DMF (70 ml)之懸濁液於 -66 - 200932219 6 0 °C進行13小時攪拌。減壓下餾去溶劑，於殘渣加入飽 和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和 氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸缓進行乾燥。除去 > 乾燥劑後，將溶劑減壓下餾去後得到tert-丁基 [3- ( { 3’-[ ( 4-甲醯基苯氧基）甲基]-2,2’，6-三甲基聯苯基-4-基 }氧基）丙基]胺基甲酸酯9.20 g。 φ 製造例31 於 4-[ (4’ - {[(4R) -2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基] 甲氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛（ 1.23 g )之THF ( 12.3 ml )溶液中加入1M氯酸（5 ml ) ，並於室溫下進行30分鐘攪拌。將溶劑減壓下餾去，所 得之殘渣中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾 燥劑後，將溶劑減壓下餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層析 〇 (氯仿-甲醇）進行純化後得到4-[ ( 4’- { [ ( 2S ) -2,3-二 羥基丙基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯 甲醒770 mg。 製造例3 2 於 4-[(4’-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基}_ 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛（770 mg)及 三乙基胺（0.38 ml)之二氯甲烷（4.0 ml)溶液’冰冷下 加入tert-丁基（二甲基）甲矽烷基氯化物（414 mg)之二 -67- 200932219 氯甲烷（1.6 ml)溶液，同溫下進行1小時攪拌後’室溫 下進行3小時攪拌。加入水及氯仿並分液後，將有機層以 飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥\除 去乾燥劑，將溶劑減壓下餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層 · 析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到4·[ ( 4’- {[ ( 2R)-3- { [tert-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} -2-羥基丙基]氧 基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-)甲氧基]苯甲醛35〇1118。 ❹ 製造例33 於 4-[ (4’- {[(2R) -3- {[tert-丁基（二甲基）甲矽 烷基]氧基} -2-羥基丙基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛（350 mg)及碘化甲基（0.4 ml)之乙 腈（3.5 ml)溶液中加入氧化銀（I) ( 227 mg) ，60°C下 進行1 3小時攪拌。將固體濾別後，將溶劑減壓下餾去， 所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化 後得到 4-[ ( 4’- { [ ( 2R) -3- { [tert-丁基（二甲基）甲矽 〇 烷基]氧基} -2-甲氧基丙基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛132 mg。 製造例3 4 - 氮氣環境下，於乙酸 2- { [5- ( 3-甲醯基-2-甲基苯基 . )-4,6-二甲基吡啶-2-基]氧基}乙基（ 856 mg)之乙醇（ 1 7 m 1 )溶液中冰冷下加入氫化硼鈉（1 5 0 m g )，同溫進 行0 · 5小時攪拌。於反應混合物中慢慢加入1 〇 %檸檬酸水 -68- 200932219 溶液（20 ml)，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層 氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥 濾除去乾燥劑，將濾液於減壓下濃縮後得到乙酸 5-[3-(羥基甲基）-2 -甲基苯基]-4,6-二甲基吡啶-2_ 基）乙基之粗純化物934 mg。於所得之乙酸 2-( (羥基甲基）-2-甲基苯基]-4,6-二甲基吡啶-2-基} 乙基之粗純化物（934 mg)及4 -羥基苯甲醛（383 THF ( 7 ml)溶液中加入三丁基膦（0.85 ml) 、1, 氮二羰基）二哌啶（860 mg)，將反應混合物於室 行11小時攪拌。過濾並除去不溶物，以THF進行 ，減壓下進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析 乙酸乙酯）進行純化而得到乙酸 2-[(5-{3-[(4_ 苯氧基）甲基]-2-甲基苯基} -4,6-二甲基吡啶-2-基 ]乙基 599 mg。 〇 製造例3 5 冰冷乙酸 2-({5-[3-(羥基甲基）苯基]-6· 啶-2-基}氧基）乙基（750 mg) 、4-羥基苯甲醛（ )及三丁基膦（0.80 ml)之 THF(7.5 ml)溶液 • 1，1’-(偶氮二羰基）二哌啶（816 mg)並於室溫下 . 小時攪拌。過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗淨後， 進行濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 )進行純化’得到油狀物。將所得之油狀物溶解於 3 ml)及THF(6 ml)，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液 以飽和 。經過 2- ( { 基}氧 { 5-[3- 氧基） mg )之 1，-(偶 溫下進 洗淨後 (己烷-•甲醯基 )氧基 甲基吡 3 6 5 mg ，加入 進行3 減壓下 酸乙酯 乙醇（ (3 ml -69- 200932219 )，並於室溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入 水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥後，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑後得到4- ({ 3 - [6-(2-羥基乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基]苯甲基}氧基）苯甲 醒 8 5 0 mg。 製造例3 6 於乙酸 2- {[5-氟- 3’-(羥基甲基）-2,2’-二甲基聯苯 基-4-基]氧基}乙基（1_00 g) 、4-羥基苯甲醛（0.45 g) 、三丁基膦（0.98 ml)及THF(10 ml)之混合物中，冰 冷下加入1,1’-(偶氮二羰基）二哌啶（1.00 g)，室溫下 進行2天攪拌。過濾不溶物後，減壓下餾去溶劑。將殘渣 藉由矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化，於所得 之固體（1.20g) 、THF(lOml)及甲醇（10ml)之混合 物中，室溫下加入1 Μ氫_氧化鈉水溶液（1 〇 m 1 )，於室 溫進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑後，將所得之殘渣以 氯仿進行萃取。將有機層以水進行洗淨後，以無水硫酸鎂 進行乾燥。除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑後所得之殘渣於 減壓下進行乾燥，得到固體（0.99 g)。於所得之固體（ 0.99 g)、吡啶（3 ml)之混合物中，室溫下加入乙酸酐 (0.48 ml)，室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物中加 入乙醇（5 ml)，經10分鐘攪拌後，減壓下餾去溶劑。 所得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以 飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。 -70- 200932219 除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠管柱 層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得到乙酸 2- ( { 5-氟-3’-[( 4-甲醯基苯氧基）甲基]-2,2’-二甲基聯苯基-4-基} ，氧基）乙基1 ·〇〇 g。 製造例3 7 氮氣環境下於 5 -溴-6-甲基吡啶-2 -酮（2.00 g)之 ❹ DMF ( 20 ml )懸濁液中冰冷下加入氫化鈉（礦物油約40 %添加，468 mg)，同溫下進行1小時攪拌。將反應混合 物升溫至室溫後，進行30分鐘攪拌。於反應混合物室溫 中加入4-甲基苯磺酸 3-羥基-3-甲基丁基（3·02 g )，進 行2天攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及水 ，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後， 除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠管柱層 析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得到4-[( 5-溴-6-甲基吡 Q 啶-2-基）氧基]-2-甲基丁烷-2-醇2.13 g。 與上述製造例1〜37之方法同樣下，製造例化合物38 〜235使用各對應之原料而製造。表4〜30表示製造例化 合物之製造法、結構及物理化學的數據。 - 實施例1 於tert-丁基 [3- ( { 3’-[ ( 4-甲醯基苯氧基）甲基]-2，2’，6 -三甲基聯苯基- 4- }氧基）丙基]胺基甲酸酯（9.1〇 g )之乙醇（91 ml)溶液’將羥基胺氯酸鹽（1.50 g)及 -71 - 200932219 2.8 Μ乙酸鈉水溶液（8.4 ml )依順序加入，室溫下進行 1 2小時攪拌。減壓下餾去溶劑後，於殘渣中加入水並以氯 仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾 燥劑，減壓下餾去溶劑。將殘渣溶解於乙酸（91 ml)， 加入氰化氫化硼鈉（2.84 g)並於室溫下進行攪拌。於反 應溶液中加入氯仿後，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液使其成爲 鹼性，進行分液操作。將水層以氯仿-2-丙醇（10 : 1 )進 行萃取，合倂所得之有機層，以飽和氯化鈉水溶液進行洗 淨’以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去 溶劑，所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純 化後得到泡狀物。將所得之泡狀物溶解於T H F ( 1 3 6 m 1 ) ，冰冷下滴入氯羰基異氰酸酯（1.53 ml)，同溫下進行 30分鐘攪拌後，升溫至室溫後進行1小時攪拌。減壓下餾 去溶劑’所得之殘渣中加入水，以氯仿進行萃取。將有機 層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾 燥。除去乾燥劑後’減壓下餾去溶劑，所得之殘渣以矽膠 管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得到tert_丁基（ 3-{[3’-({4-[(3,5-二氧代-1，2,4-噁二唑啶-2-基）甲基] 苯氧基}甲基）-2,2’，6-三甲基聯苯基-4-基]氧基}丙基） 胺基甲酸酯7.20 g。 實施例2 於16 1^-丁基（3-{[3，-({4-[(3,5-二氧代-1，2,4-噁 二唑啶-2-基）甲基]苯氧基}甲基）_2,2，，6_三甲基聯苯 200932219 基-4·基]氧基}丙基）胺基甲酸酯（7.20g)之乙酸乙醋（ 3.6 ml)溶液中，冰冷下滴入4 Μ氯化氫二噁烷溶液（6.1 ml )並進行1小時攪拌後，升溫至室溫後進行4小時攪拌 •。減壓下餾去溶劑，過濾析出之固體，減壓下進行加熱乾 燥後得到2- ( 4- { [4’- ( 3-胺基丙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二_ 氯酸鹽5.83 g。 ❹ 實施例3 於2- (4- { [4’- (3-胺基丙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮氯 酸鹽（500 mg)、乙酸（0.082 ml) 、EDCI 氯酸鹽（273 mg)及 3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-醇（194 mg)之 DMF(7_5 ml)懸濁液中將三乙基胺（0.27 ml)冰冷下滴 下，於室溫下進行12小時攪拌。加入Ν,Ν-二甲基丙烷_ 〇 1，3-二胺（0.18 ml)並進行10分鐘攪拌後，加入1 Μ氯 酸後加入氯仿-2-丙醇（10:1)，進行分液操作。將有機 層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾 燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱 -層析（氯仿-甲醇）進行純化而得到泡狀物424 mg。將所 • 得之泡狀物溶解於THF ( 5 ml )，加入1 Μ氫氧化鈉水溶 液（0.79 ml)並進行1小時攪拌後，減壓下餾去溶劑。將 所得之殘渣以Ο D S管柱層析（乙腈-水）進行純化，得到 泡狀物。於所得之泡狀物中加入二乙醚並經粉碎後，藉由 -73- 200932219 過濾後得到鈉 2-(4-{[4’-(3-乙醯胺丙氧基）-2,2’，6，-三甲基聯苯基_3·基]甲氧基}苯甲基）_3,5_二氧代- i，2,4_ 噁唑烷-4-基299 mg。 實施例4 於2- ( 4- { [4’- ( 3-胺基丙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮氯 酸鹽（ 800 mg)之吡啶（8 ml)溶液中滴入甲磺酸酐（〇.8 ml )。減壓下餾去溶劑後，以1 Μ氯酸及氯仿-2-丙醇（ 1 0 : 1 )進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液 進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，減壓 下餾去溶劑後，所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇 )進行純化後得到泡狀物3 1 8 mg。將所得之泡狀物溶解於 THF ( 8 ml )，加入1M氫氧化鈉水溶液（0.56 ml)後進 行1小時攪拌後，減壓下餾去溶劑，於殘渣加入二乙醚並 粉碎後，藉由過濾得到鈉3,5-二氧代-2-{4-[(2,2’，6’-三 甲基-4’- { 3-[甲磺醯基）胺基]丙氧基}聯苯基-3-基）甲 氧基]苯甲基} -1，2，4-噁二唑啶-4-基198 mg。 實施例5 於乙酸 2-[(3-{[3，-( {4-[(3,5-二氧代-1，2,4 -噁二 唑啶-2-基）甲基]苯氧基}甲基）-2,2’，6-三甲基聯苯基-4-基]氧基}丙基）胺基]-2-氧代基（oxo )乙基（375 mg ) 之THF (3.75 ml)溶液中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（1_5 200932219 ml) ’並進行2小時攪拌。加入1 μ氯酸，使pH至約5 後’減壓下餾去溶劑。於所得之殘渣中加入水並以氯仿-異丙醇（10: 1)進行萃取。將所得之有機層以飽和氯化 鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥 劑’減壓下餾去溶劑後，所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯 仿-甲醇）進行純化後得到泡狀物278 mg。將所得之泡狀 物溶解於THF (3.75 ml) ’加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（ Φ 〇.61 ml)後進行1小時攪拌。減壓下餾去溶劑，將所得之 殘渣以ODS管柱層析（乙腈-水）進行純化，得到泡狀物 。於所得之泡狀物中加入二乙醚並使其粉碎，過濾後得到 鈉 2-[4- ( { 4’-[3-(乙醇醯胺基）丙氧基]_2,2’，6’-三甲 基聯苯基-3-基}甲氧基）苯甲基]_3,5_二氧代-丨，2,4 -噁二 唑啶-4-基220 mg。 實施例6 〇 於4-[(4’-{[(41〇-2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基] 甲氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛（ 997 mg )之乙醇（10 ml )溶液中，以羥基胺氯酸鹽（ 180 mg)及2.8 Μ乙酸鈉水溶液ml)之順序加入，室 '溫下進行12小時攪拌。減壓下餾去溶劑，所得之殘渣中 - 加入水’以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑後得到泡狀物。於所得 之泡狀物中’加入乙酸（5 ml)及氰化氫化硼鈉（408 mg )並於室溫下進行攪拌。將反應混合物加入氯仿進行稀釋 -75- 200932219 ’加入1 Μ氫氧化鈉水溶液使其成爲鹼性後進行分液操作 。將所得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑， 減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲 醇）進行純化後得到泡狀物。將所得之泡狀物溶解於T H F (15 ml)，將乙氧基羰基異氰酸酯（0.23 ml)於冰冷下 滴下。同溫下進行1小時攪拌後，室溫下進行1小時攪拌 。於反應液中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（2.2 m 1 )，室溫 下進行12小時攪拌。於反應液中加入5%檸檬酸水溶液使 pH爲約5後，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉 水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑， 減壓下餾去溶劑，所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙 酸乙酯）進行純化後得到2-{4-[(4’-{[(41〇-2,2-二甲 基 1-1,3 -二噁戊烷-4-基]甲氧基} -2,2，，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮700 mg 實施例7 於 2-{4-[(4，-{[(4尺）-2,2-二甲基 1-1，3-二噁戊 烷-4-基]甲氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯 甲基} -1,2，4-噁二唑啶-3,5-二酮（ 700 mg)之 THF( 7 ml )溶液中加入1 Μ氯酸（1·3 ml)，並於室溫下進行30 分鐘攪拌後，5(TC下進行14小時攪拌。減壓下餾去溶劑 後，於所得之殘渣中加入水並以氯仿進行萃取。將有機層 以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥 -76- 200932219 。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑，所得之 柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後，得到泡另 將所得之泡狀物溶解於THF ( 7 ml )，加入 水溶液（0.64 ml)後進行1小時攪拌。減腫 將所得之殘渣以ODS管柱層析（乙腈-水） 到泡狀物。於所得知泡狀物中加入二乙醚並 濾得到鈉 2- { 4-[ ( 4’- ·{ [ ( 2S ) -2,3-二学 } -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯 氧代-1,2,4 -噁二唑啶-4-基258 mg。 實施例8 於{ [3，- ( { 4-[ ( 3,5-二氧代-1，2,4-噁 甲基]苯氧基}甲基）-2,2’，6-三甲基聯苯_ 乙酸乙酯之乙醇（18 ml)溶液中，加入1 溶液（7 ml)，室溫下進行1.5小時攪拌。 〇 劑，於殘渣中加入1 Μ氯酸使其成爲酸性， 取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗挥 酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，將溶劑減壓下 [3’- ( { 4·[ ( 3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑啶- 2-- 基}甲基）-2,2’，6-三甲基聯苯基-4-基]氧基 實施例9 將乙酸（1S) -2- ( { 3’-[ ( 4-甲醯基 殘渣以矽膠管 $ 物 3 2 5 m g 〇 1 Μ氫氧化鈉 下餾去溶劑， 進行純化後得 粉碎，藉由過 !基丙基]氧基 甲基} -3,5-二 二唑啶-2-基） 5-4-基]氧基} Μ氫氧化鈉水 減壓下餾去溶 以氯仿進行萃 :後，以無水硫 '餾去後得到{ 基）甲基]苯氧 }乙酸1.69 g 氧基）甲基]- -77- 200932219 2,2’-二甲基聯苯基-4-基}氧基）-1-甲基乙基溶解於乙醇 (5 ml )及THF ( 5 ml )，加入羥基胺氯酸鹽（1 〇4 mg ) 及乙酸鈉（142 mg)之水溶液（1.5 ml) ’室溫下進行22 小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行萃取 。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨’以無水硫酸鎂 進行乾燥。除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑後得到糖漿狀物 質。將所得之糖漿狀物質溶解於甲醇（4 ml)及THF( 4 ml)，加入氰化氫化硼鈉（218 mg)並使其冰冷，滴入4 Μ氯化氫二噁烷溶液（1.7 ml)。將反應混合物升溫至室 溫，進行5.5小時攪拌。將反應混合物冰冷下，加入1 Μ 氫氧化鈉水溶液（1〇 ml)，以氯仿進行萃取。將有機層 以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，餾去減壓下溶劑 後得到糖漿狀物質。將所得之糖漿狀物質的THF ( 5 ml ) 溶液冰冷下，加入乙氧基羰基異氰酸酯（0.13 ml)，進行 30分鐘攪拌。將反應混合物升溫至室溫，進行1小時攪拌 。於反應混合物中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（2.5 ml )， 室溫下進行12小時攪拌。於反應混合物中加入1 Μ氯酸 ，並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後 ，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠管柱 層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化後得到糖漿狀物質（250 mg)。將所得之糖漿狀物質（250 mg)溶解於THF (5 ml )，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0 · 5 3 ml )，室溫下進行 15分鐘攪拌。減壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入二乙 醚，將所生成的固體經濾取後，減壓下加熱乾燥，得到鈉 -78- 200932219 2- { 4-[ ( 4’- { [ ( 2S) -2-羥基丙基]氧基} -2,2，-二甲基聯 苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -3,5-二氧代·l，2,4-噁二唑啶-4-基 225 mg 。 實施例1 〇 將乙酸 3-[ ( 3’-甲醯基-2-甲基聯苯基-4-基）氧基]-1，1-二甲基丙基（ 500 mg) 、2- (4 -胺基苯甲基）-1,2,4-0 噁二唑啶_3,5_二酮（320 mg)及乙酸（6 ml)之混合物於 室溫下進行1 2 · 5小時攪拌。於反應混合物中加入三乙酸 基氫化硼鈉（623 mg )，室溫下進行2小時攪拌。於反應 混合物中加入水’以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸 鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，將溶劑進行減壓下餾去。所 得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而 得到泡狀物700 mg。將所得之泡狀物（700 mg)溶解於 乙醇（3.5 ml)及THF (3.5 ml)，加入1 Μ氫氧化鈉水 〇 溶液（2.7 ml)，將反應混合物於50 °c下進行5小時攪拌 。於反應混合物中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（1.3ml)， 於5 0°C下進行1.5小時攪拌。將反應混合物放冷至室溫， 加入1 Μ氯酸，使其成爲弱酸性後，以氯仿進行萃取。將 有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，將溶劑進 . 行減壓下餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸 乙酯）進行純化而得到糖果狀物1 70 mg。將所得之糖果狀 物（170 mg)溶解於THF (5 ml)，加入1 Μ氫氧化鈉水 溶液（0.35 ml)，室溫下進行30分鐘攪拌。減壓下餾去 -79- 200932219 溶劑，於所得之殘渣中加入二乙醚，過濾所生成的固體後 ，減壓下加熱乾燥後得到鈉 2-[4- ( { [4’- ( 3-羥基-3-甲 基丁氧基）-2’-甲基聯苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲基]-3,5 -二氧代-1,2,4 -噁二唑啶-4-基 140 mg。 實施例1 1 將乙酸 2·[ ( 3’-甲醯基-2,2’-二甲基聯苯基-4-基）氧 基]乙基（600mg) 、2-(4-胺基苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶- 3,5-二酮（478 mg)及乙酸（7.5 ml)之混合物於室溫下 進行20.5小時攪拌。於反應混合物中加入三乙酸基氫化 硼鈉（814 mg)，室溫下進行40.5小時攪拌。於反應混 合物中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂 進行乾燥後，除去乾燥劑，將溶劑進行減壓下餾去。將所 得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而 得到泡狀物。將所得之泡狀物溶解於甲醇（6 ml )，加入 甲氧化鈉（415 mg)，於50°C進行7小時攪拌。將反應混 合物放冷至室溫，加入10%檸檬酸水溶液，以氯仿-2-丙 醇進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾 燥劑，將溶劑進行減壓下餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層 析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到泡狀物570mg。將 所得之泡狀物（5 70 mg )溶解於THF ( 10 ml )，加入1 Μ 氫氧化鈉水溶液（1.2 ml)，室溫下進行10分鐘攪拌。減 壓下餾去溶劑，於所得之殘渣中加入二乙醚，過濾所生成 的固體後，減壓下加熱乾燥而得到鈉 2-[4· ( { [4，- ( 2- -80- 200932219 羥基乙氧基）-2，2’-二甲基聯苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲 基]-3,5 -二氧代-1,2,4 -噁二唑啶-4-基 550 mg。 • 實施例1 2 將4’- {[(4R) -2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基]甲氧 基} -2,2’-二甲基聯苯基-3-甲醛（491 mg) 、2-(4-胺基 苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮（ 3 5 9 mg)及乙酸（ φ 6.5 ml)之混合物於室溫下進行20.5小時攪拌。於反應混 合物中加入三乙酸基氫化硼鈉（611 mg)，室溫下進行 40.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取 。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，將溶 劑進行減壓下餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到泡狀物。將所得之泡狀物溶解 於THF ( 10 ml )，加入1 Μ氯酸（10 ml )，將反應混合 物於50 °C進行7小時攪拌。將反應混合物放冷至室溫，加 〇 入1 Μ氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液使其成爲弱 酸性後，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾 燥後，除去乾燥劑，將溶劑進行減壓下餾去。所得之殘渣 以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯）進行純化而得到泡狀 •物370 mg。將所得知泡狀物（370 mg)溶解於THF ( 10 • ml)，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0.75 ml)，室溫下進 行10分鐘攪拌。減壓下飽去溶劑，於所得之殘澄中加入 二乙醚，過濾所生成的固體後，減壓下加熱乾燥後得到鈉 2- ( 4- { [ ( 4;- { [ ( 2S ) -2,3-二羥基丙基]氧基} _2,2，_二 -81 - 200932219 甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-3，5-二氧代· 1，2,4 -噁二唑啶-4-基 250 mg。 實施例1 3 於4-({3-[1-(3-羥基-3-甲基丁基）-3,5-二甲基· 1H-吡唑-4-基]-2-甲基苯甲基}氧基）苯甲醛（1.15 g)之 乙醇（20 ml)溶液中加入羥基胺氯酸鹽（600 mg)及 2.8 Μ乙酸鈉水溶液（4 ml)，室溫進行15小時攪拌。將 反應混合物於減壓下進行濃縮，於殘渣中加入水（50 ml )，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後 ，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑，得到糖漿狀物質1.16 g 。於所得之糖漿狀物質（1.16 g)之乙醇（1〇 mi)及THF (1 0 m 1 )溶液中加入氰化氫化硼鈉（7 1 2 m g )，其後冰 冷下慢慢滴入4 Μ氯化氫二噁烷溶液（5.7 ml)。將反應 混合物升溫至室溫，進行2小時攪拌。於反應混合物中加 入氰化氫化硼鈉（300 mg)，其後於室溫下進行0.5小時 攪拌。於反應混合物中冰冷下加入5 Μ氫氧化鈉水溶液（ 8ml)、水（3 0 m 1 ) ’以氯仿進行萃取。將有機層以無水 硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下飽去溶劑而得到 糖漿狀物質1.56 g。於所得之糖漿狀物質（丨.56 g)的 THF( 14 ml)溶液中’冰冷下滴入乙氧基羰基異氰酸酯（ 0.30 ml)，冰冷下進行15分鐘攪拌。於反應混合物，冰 冷下加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（4.0 ml)及乙醇（4 ml) ’升溫至室溫後’同溫下靜置18小時。於反應混合物中 -82- 200932219 加入1 Μ氯酸（50 ml)，以氯仿進行萃取。將有機層以 無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑。 藉由將所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純 ‘化後所得之糖漿狀物質（1.43 g )溶解於甲醇（4 ml )， .加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（2.83 ml )，直接以ODS管柱 層析（乙腈-水）進行純化，得到泡狀物43 3mg。於所得 之泡狀物（400 mg )之甲醇（30 ml )溶液中加入甲氧化 Q 鈉（890 mg)，將反應混合物升溫至60°C，進行16小時 攪拌。於反應混合物中，冰冷下加入1 Μ氯酸（30 ml) 及水（1 00 ml )，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸 鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑。將所得之 殘渣溶解於甲醇（2 ml )，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（ 0-65 ml)。減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣藉由ODS管 柱層析（乙腈-水）進行純化後得到泡狀物。於所得之泡 狀物加入二乙醚（20 ml)使其粉末固體化。過濾固體， 〇 以二乙醚進行洗淨後，減壓下6 0 °c中進行乾燥後得到鈉 2-[4- ( { 3-[1- ( 3-羥基-3-甲基丁基）-3,5-二甲基-1H-吡 唑-4-基]-2·甲基苯甲基}氧基）苯甲基]_3,5_二氧代_ 1,2,4 -噁二唑啶-4-基 224 mg。 實施例1 4 將3·[6-(3-羥基-3-甲基丁氧基）-2,4·二甲基耻陡-3-基]苯甲醒（30〇111§)、2-(4-胺基苯甲基）-1，2,4-|1惡二哩 陡-3,5 - 一嗣（ 238 mg)之乙酸（5 ml)溶液於室溫下進行 -83- 200932219 12小時攪拌。於反應混合物加入三乙酸基氫化硼鈉（406 mg)，室溫下進行4小時攪拌。於反應混合物中加入水， 以^氯仿進行萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨 後，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，減壓下餾去溶 劑。將殘渣藉由矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後 得到油狀物（400 mg )。於油狀物甲醇（5.8 ml )溶液中 室溫下加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0.75 ml)，減壓下餾 去溶劑。於殘渣中加入二乙醚使其粉末化，過濾粉末後， 減壓下加熱乾燥，得到鈉 2-[4- ( { 3-[6- ( 3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,4-二甲基吡啶-3-基]苯甲基}胺基）苯甲基]_ 3,5 -二氧代-1,2,4 -噁二唑啶-4-基 373 mg。 實施例1 5 於乙酸（IS) -3-[(5-{3-[(4-甲醯基苯氧基）甲基 ]-2-甲基苯基} -6-甲基吡啶-2-基）氧基]-1-甲基丙基之乙 醇（4 ml )及THF ( 4 ml )溶液加入羥基胺氯酸鹽（71 mg)及乙酸鈉（97 mg)之水溶液（1 ml)，室溫下進行 1 6.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯進行 萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫 酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑，得到糖 漿狀物質。將所得之糖漿狀物質溶解於甲醇（3 ml)及 THF ( 3 ml)，加入氰化氫化硼鈉（149 mg)使其冰冷， 滴入4 Μ氯化氫二噁烷溶液（1.2 ml)。將反應混合物升 溫至室溫，進行3小時攪拌。將反應混合物冰冷後，加入 -84- 200932219 1 Μ氫氧化鈉水溶液使其成爲弱酸性後，加入飽和碳酸氫 鈉水溶液使其成爲弱鹼性，以氯仿進行萃取。將有機層以 , 飽和氯化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後， •除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑，得到糖漿狀物質。將所得 .之糖漿狀物質的THF ( 1 0 ml )溶液以冰-甲醇浴進行冷卻 ，加入乙氧基羰基異氰酸酯（0.081 ml)，進行30分鐘攪 拌。於反應混合物中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（0.30 ml Q )，升溫至室溫後進行12小時攪拌。於反應混合物中加 入1M氯酸使其成爲弱酸性後，以氯仿進行萃取。將有機 層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下餾去溶 劑。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷·乙酸乙酯）進行 純化後得到糖漿狀物質。於所得之糖漿狀物質的甲醇（3 ml )溶液加入甲氧化鈉（40 mg )，將反應混合物於6 0 °C 下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入甲氧化鈉（6〇 mg) ，60°C下進行2小時攪拌。將反應混合物放冷至室溫 〇 ’加入10%檸檬酸水溶液（l〇ml)，以氯仿進行萃取。 將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，除去乾燥劑，減壓下 餾去溶劑。將所得之殘渣溶解於甲醇（4 ml)，加入1M 氫氧化鈉水溶液（0.30 ml)，室溫下進行30分鐘攪拌。 ’將反應混合物以ODS管柱層析（乙腈-水）進行純化，得 -到泡狀物。於所得之泡狀物中加入二乙醚，將所生成的固 體經過濾後，減壓下加熱乾燥後得到鈉2 - ( 4 - {[ 3 - ( 6 -{[(3S) -3-羥基丁基]氧基} -2-甲基吡啶-3-基）-2-甲基 苯甲基]氧基}苯甲基）-3,5-二氧代-i，2,4-噁二哩啶-4-基 -85- 200932219 5 0 mg。 實施例16 於4-[(2’-氯-4’-{[(411)-2,2-二甲基-1，3-二噁戊 烷-4-基]甲氧基} -2-甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲醛（ 1- 22 g)、乙醇（5 ml )、甲醇（5 ml )及 THF ( 5 ml )之 混合物中滴入羥基胺氯酸鹽（218 mg)、乙酸鈉（279 mg )之水溶液（3 ml )，室溫下進行3小時攪拌。減壓下 ❹ 餾去溶劑，殘渣中加入水，以氯仿進行萃取後，將有機層 以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑後 得到之油狀物中，加入氰化氫化硼鈉（775 mg )、乙酸（ l〇ml)，並於室溫進行5小時攪拌。將反應混合物以氯 仿進行稀釋，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液使其成爲鹼性後， 以氯仿進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂進 行乾燥。除去乾燥劑，減壓下餾去溶劑，所得之殘渣以矽 膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後所得之泡狀物650 Q mg中加入THF (10 ml)並使其冰冷，滴入乙氧基羰基異 氰酸酯（0 · 2 ml )後暫時於冰冷下進行攪拌後室溫下進行 3 〇分鐘攪拌。於反應混合物加入1 Μ氫氧化鈉水溶液（ 2- 6 ml) ’室溫下進行25小時攪拌。減壓下餾去溶劑，於 · 殘渣中加入1 Μ氫氧化鈉水溶液，以二乙醚洗淨後，於水 . 層加入1Μ氯酸使其成爲弱酸性（ρΗ5)，以氯仿進行萃 取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，除去乾燥劑，將溶 劑減壓下餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸 -86- 200932219 乙酯）進行純化後所得之泡狀物588 mg中加入1 Μ氯酸 (2.6 ml ) 、THF ( 5 ml )、甲醇（1 ml )，於 50。(：下進 —行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿進行萃取 。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑，減壓下 餾去溶劑。所得之殘渣以矽膠管柱層析（己烷-乙酸乙酯 )進行純化後所得之油狀物21 8 m g中加入1 Μ氫氧化鈉 水溶液（〇.425 1111)'甲醇（3 1111)、1'町（3 1111)，室溫 0 下進行5分鐘攪拌。減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以 Ο D S管柱層析（乙腈-水）進行純化後得到鈉2 _ { 4 -[( 2’-氯-4’- { [ ( 2S ) -2,3-二羥基丙基]氧基丨_2_甲基聯苯 基-3-基）甲氧基]苯甲基} -3,5-二氧代-124•噁二唑啶.4_ 基 1 4 8 mg。 實施例1 7 將 tert-丁基{ 5-[3_ ( { 4-[ ( 3,5-二氧代 _1,2,4-噁唑 © 院基）甲基]苯氧基丨甲基）-2-甲基苯基卜4,6_二甲基 吡啶-2-基}胺基甲酸酯氯酸鹽（2.19 g)溶解於甲醇（ l〇ml)，加入4 Μ氯化氫二噁烷溶液（4 8 ml)並於室溫 下進行13小時攪拌。減壓下餾去溶劑後，加入飽和碳酸 •氫鈉水溶液，使pH成爲約8。過濾析出之固體，減壓下 .乾燥並以二乙醚進行洗淨後得到2_ ( 4_ { [3- ( 6_胺基_2,心 二甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]氧基丨苯甲基） 噁二唑陡-3,5 -二酮 1.39 g。 -87- 200932219 實施例1 8 於2- ( 4- { [3- ( 6-胺基-2,4-二甲基吡啶-3-基）-2-甲 基苯甲基]氧基}苯甲基）-1,2,4 -嚼二哩D定-3,5 -二酮（1.00 g)之乙酸（30 ml)溶液中，加入{ [tert-丁基（二甲基）

甲矽烷基]氧基}乙醛（0.53 ml)，室溫下進行11小時攪 拌。於反應液中加入三乙酸基氫化硼鈉（0.98 g )，並進 行6小時攪拌後，加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以 無水硫酸鎂進行乾燥，除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。 Q 將殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後得到油 狀物。將所得之油狀物溶解於THF(lOml)，加入5 Μ 氯酸（2 ml)並於室溫下進行2小時攪拌。加入飽和碳酸 氫鈉水溶液使pH爲約7後，以氯仿-2-丙醇（10 : 1 )進 行萃取，將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗淨， 以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥劑後，減壓下餾去溶劑 。所得之殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後 得到泡狀物。將所得之泡狀物溶解於甲醇（10 ml)，以 ❹ 冰-甲醇浴進行冷卻下，加入1 Μ氫氧化鈉水溶液並進行 10分鐘攪拌後，減壓下餾去溶劑，以ODS管柱層析（乙 腈-水）進行純化後得到泡狀物366 mg。於所得之泡狀物 的甲苯（5 ml)溶液中加入己烷-2,5-二酮（0.27 ml)及乙 · 酸（0.027 ml )，使用迪安-斯塔克（Dean-Stark )裝置進 、 行1 4小時加熱迴流。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液使pH成爲約7，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和氯 化鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥。除去乾燥 -88- 200932219 劑後’減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析（氯仿-甲醇）進行純化後得到泡狀物（1 7 mg )。於所得之泡狀 物中加入THF(〇.2 ml)及1 Μ氯酸（0.036 ml)並進行 1〇分鐘攪拌後，減壓下餾去溶劑後得到2- { 4-[ ( 3- { 6-[ (2-羥基乙基）胺基]_2,4_二甲基吡啶-3-基} -2-甲基苯甲 基）氧基]苯甲基}-丨，2,4 -噁二唑啶-3,5 -二酮氯酸鹽18 m g之泡狀物。 ❹ 實施例1 9 於 2- ( 4- { [ ( 4，- {[ ( 2R) -2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基 聯苯基 -3-基） 甲基] 胺基 } 苯甲基 ） -1，2,4-Π惡—哩陡-3,5 -二酮（1.72 g)、乙腈（8.5 ml)及水（0_6 ml )之混合物中，冰冷下慢慢加入濃硫酸（〇. 1 8 mi )及水 (0.6 ml)之混合物後，於外溫50 °C下進行加溫溶解。於 該溶液中慢慢滴入乙腈（7.5 ml )下，徐徐地冷卻至室溫 〇 並確認固體之析出後，再於冰冷下進行1小時攪拌。過濾 析出之固體，以乙腈（2 m 1 )洗淨後，減壓下4 0 °C中進行 3小時乾燥後得到2-(4-{[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙 基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲 •基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮硫酸鹽1.56 g之微黃色結 . 晶。 與上述實施例1〜19之同樣方法下，使用各對應實施 例化合物20〜119之原料而製造。表31〜45表示實施例 化合物之結構。又，這些實施例化合物之製造法及機器分 -89- 200932219 5 7所示。 析數據如表4 6

-90- 200932219 [表4]

PEx Syn Structure . Data 1 PI B0C^X。 FAB+: 223 2 P2 HCI B〇C^X^^nh ESI-: 307 3 P3 ESI+: 209 4 P4 Me TBSO^JyBr El: 300 5 P5 Me TBSO 丫4γΒ(ΟΗ)2 FAB·: 265 6 P6 Mey〇'B 又P^C〇2Me m4” ESI+: 277 7 P7 MeO j^VB'〇Me TBSO^^OMe ESI+: 395 8 P8 Men O^N^Me ESI+: 124 9 P9 Μβ、^νΒ「 O丄口人Me ESI+:202,204 10 P10 h〇v^〇xxFs ESI+: 285 11 Pll jOl (j^V^^CHO HO^Me ESI-: 211 -91 - 200932219 [表5] PEx Syn Structure Data 12 P12 Me jP»i . fVS^C02Me ESI+: 385 13 P13 Me |Ρ»| FAB+：371 14 P14 MeV,V^Tc〇2Me H〇^MeMe El: 270 15 P15 - TBSO^^Me18 El: 342 16 P16 |TY^CHO TBSO*^iiJ'Mele ESI+: 341 17 P17 Me r^jj fVS^CHO ΜβγΟ^〇ΛΝΛΜΜβ NMR2: 1.89(3H3s),2.06(3H, s)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)， 4.39-4.49(2H,m),4.51-4.6 2(2H，m)，6.57(lH，s)，7.24· 7.31(lH^n),7.44(lH9t,J= 7.6H2),7.82-7.88(lH,m), 10.37(lH,s) 18 P18 NMR2: 1.96(3H,s),2.08(3H, s),2.12(3H,s),2.38(3H,s), 4.H-4.34(4Hsm),4.35-4.5 9(4H^n),6.67(lH,s),6.85( lH5s),7.29-7.49(2H5m),7. 75-7.90(lH,m)sl〇.36(lH, s)

-92- 200932219 [表6] ❹ PEx Syn Structure Data 19 P19 Me jj^i (fVT^CHO HO Me Me El: 328 20 P20 〇 Me · [ΤΥ^^ΟΗΟ ΜβΛΟ^Ο^Μβ ESI-MS [M-OAc]+: 281 21 P21 JW^Loh Η ESI+: 343 22 P22 MeY^VT^CHO H〇^〇l/MMe - El: 285 23 P23 rj^V^^CHO TBSO 人-^Wle ESI+: 328 24 P24 N^i ^γΜ^ΟΗ ΎΒεσ^^Μθ ESR: 330 25 P25 IpY^CHO ESI·: 225 26 P26 ΒΓΑρ^〇γ^ Mp ^s^CHO ESI-: 303,305 27 P27 BrJ〇L〇 N Me El: 302,304 28 P28 ΒΓ^Ρ^°γΝ^ Me ^^CHO ESI-: 304 -93- 200932219 [表7] PEx Syn Structure Data 29 P29 TBSOA^M|/,e ^''CHO ESI+: 461 30 P3Q H ESI·: 502 31 P31 ^^cho OH ESI-: 419 32 P32 Χ^Ρ^Ογ^ TBSO^V^〇i^si^M^e ^^CHO OH ESI+:535 33 P33 TBSO、f^O 人^ M^*e ^^CHO OMe ESI+: 549 34 P34 rVp^°Y^ Μθ^Ο^〇ΛΝΛΜΜβ k^CH〇 ESI+: 434 35 P35 O-cho ESI+: 364 36 P36 fyVt"〇T^i ESI+: 437 37 P37 Me Me Jj^Y^ 人 N^Me El: 273,275 38 P37 MeY〇^〇l^CMe 0 El: 273,275 -94- 200932219 [表8]

PEx Syn Structure Data 39 P37 H。WX El: 259,261 40 P37 El: 259,261 41 P37 Me . Me Me JjT^ 人 NAMe El: 287,289 42 P37 Me El: 287, 289 43 P37 ESI+: 273,275 44 P37 Me .Me j^VBr HO人上N认Me ESI+: 273,275 45 P37 Me Me Me^VBr H0Xs-^0AN^Me ESI+: 288,290 46 P37 Me 丫、^Br MeY〇0〇We El: 287,289 47 P37 Me Μβγ^γΒΓ El: 273,275 48 P37 Me Μβγ^γΒΓ El: 273,275 49 P30 Me Me Me N==( Me ESI-MS [M-OH]+: 243, 245 50 P30 M、〇/〇XXe 0 Cl: 291,293 51 P30 0 Me 乂 0、^0γ^γΒΓ MeY°^O^^Me 0 El: 374, 376 -95- 200932219 [表9] PEx Syn Structure 、 Data 52 P30 MeY°^0^^C02Me 0 El: 316,318 53 P15 H〇^〇J〇C〇H El: 246,248 54 P17 Me 丫 O^^oJOC^O 丫 Me 0 0 El: 330,332 55 Pll (fVT'CO.Me TBSO^^Me1® ESI+: 371 56 Pll 耶。15^—e EI: 370 57 Pll ΜβΥΤντ c〇2Me MeO^^Me1® El: 284 58 Pll (fYV^C02Me Me〇VVe Me El: 284 59 P12 TBSO^^'^Me ESI+: 358 60 P12 Me H2N人八产 ESI+: 271 61 Pll -XX^〇〇2Me MeO^ Me El: 300 62 P12 TXX fVV'CO, ESI+: 417 -96- 200932219 [表 ίο] 〇 ΡΕχ Syn Structure Data 63 Ρ14 |PY^T"C02Me HoV'Me^ - Me El: 270 64 Ρ14 Me H〇TSri C02Me H〇i^ Me El: 272 65 Ρ15 A^oh TBSO'^^^Me16 El: 356 66 Ρ15 OMerf^i rW-0H TBSO^o,^ ESI+: 389 67 Ρ16 TBSO^^^^Me1® ESI+: 355 68 Ρ16 rr^^f^CHO TBSO 以 ESI+: 387 69 Ρ25 麻HO H〇^MeMe ESI+: 241 70 Ρ25 HOiS^—e' El: 256 71 Ρ25 H〇U〇: ESI+: 273 72 Ρ30 Me Me Mev|fW"C〇2Me El: 356 Μ -97- 200932219 [表 11] PEx Syn Structure Data 73 P30 Me Me [TV^T"C02Me Me El: 356 … 74 P30 MeY^V^T ΤΒβΟ^-.Λ^Λ,Μβ υ Me Cl: 429 75 P30 If^V^X^CO-Me ΤΒ80^〇Λ^ΛΜΜβ Me Cl: 429 76 P30 MeY，V^r COjMe 〇T〇VMeMe % El: 385 77 P30 MeY^7T'C02Me 〇^O^MeMe El: 385 78 P30 μΛ)〜。各交鄉e El: 342 79 P30 O Me (j^| Me^O、·^0 Y^^f^CC^Me Me 0 FAB+: 445 80 P12 Ψζΐ Me Me (ΓγΤ'^Μβ ηοχ^ολνλμ|λ® ESI+: 358 81 P12 TCl (iVT'CO.Me Μβγ°^0ΛΝ^ΜβΜ® 0 ESI+: 358 -98- 200932219 [表 12] ❹ PEx Syn Structure Data 82 P12 Me HO N Me. ESI+: 331 83 P12 ιΤγ\^〇ο2Μβ Μβ^Ο^〇ΛΝΑΜΜβ ESI+: 344 84 P12 f\ Me (PY^f^C02Me ESI+: 330 85 P12 Me |t^V^V^C02Me H(A^O 丄 ESI+: 330 86 P12 jsn〇l Me (PY^^COzM!8 ESI+: 344 87 P12 JjMTx Me [fVV^C02Me HO人产0人 ESI+: 344 88 P12 FWl^C〇2Me MeY°^0^MeMe Cl: 361 89 P12 MeY^YT"C02Me MeY〇^O^NAMeMe 0 El: 357 90 P12 Me MeY^v\^C02Me El: 343 91 P12 Me 他丫5丫^^C02Me 人 N乂 El: 343 -99- 200932219 [表 13] PEx Syn Structure Data 92 P12 Me Me Me ΥΎ^Λ〇02Μβ El: 357 93 P12 Me人。〜〇Y^Y^^C02Me. Me IT u Me El: 444 94 Pll ^γΟ^ΟΗ Mes^O丫 Me O 0. El: 358 95 P30 Me Me J^T^CHO ESI-MS [M-OH]+: 281 96 P30 J1N0L Me Me jPY^^CHO HO-Xs^〇Jv^Me ESI-MS [M-OH]+: 295 97 P30 (j^Y^r"cH〇 Me^O^〇A^MMe NMR2: 2.01(3H，sX2.12(3H，s)，2.37 (3H，s)，4.18-4.25(2H，m)A42-4. 50(2H,m)56.81(lH,dd,J=2.6,8.3 Hz)s6.86(lH,d,J=2.6Hz),7.00(1 H，d，J=8.3Hz),7.34(lH，dd，J=1.7， 7.5Hz),7.39(lH,t,J=7.5Hz),7.82 (lH，dd，J=l-7,7.5Hz),10.37(lH，s ) 98 P30 Me ij^S if^Y^Y^CHO Me T u Me ESI+: 327 -100- 200932219 [表 14]

PEx Syn Structure Data 99 P30 [PY^^CHO 〇/γ^Ο^Αν^'Μβ NMR2: l-42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.99 (6HJs)i3.86-4.02(2HJm),4.04 -4.2^^),4.44-4.56(lH,m )，6.70(2H，s)，7_38-7.45(lH，m )97.59(lH,t5J=7.6Hz),7.63-7. 68(lH，m)，7.83-7.89(lH，m)，l 0.05(lH，s) 100 P30 Me jj^Y^^CHO NMR2: 1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.99 (6H，s)，3.86-4_02(2H，m)，4.04 -4.24(2^111),4.44-4.56(^^ )，6.70(2H，s)，7.38-7.45(lH，m )，7_59(1Η，υ=7·6Ηζ)，7·63-7· 68(lHsm),7.83-7.89(lH>m),l 0.05(1H5s) 101 P30 jOl 〇^〇^MeMe ESI+: 341 102 P30 O^^O^Me® Meie〇 . ESI+: 341 103 P30 Me (TV^f^CHO 〇丫 0VMeMe Me七0 Me Me ESI+: 355 104 P30 JfA (PY^f^CHO 〇"V^〇^MeMe ESI+: 355 -101 200932219 [表 15] PEx Syn Structure Data 105 P30 Ά取HO °ν^〇Λ^ΜΜβ El: 368 106 P30 MeS^0&^cm El: 368 107 P30 jfVVcHO ί 〇 〇Me NMR2: 2.07(3H，s)，2.26(3H，s)， 3.64(6H,s),4.23-4.32(2H, m)94.32-4.42(2H^n),6.37 (2Hss),7.25-7.33(lHsm),7 _38(m，t，J=7_6Hz)，7.72-7· 80(lH，mU〇.28(lH，s) 108 P30 OMerf^j fVr CHO °ΓΧ^° ^ 〇l5te NMR1: 1.33(3H,s)91.39(3Hss), 2.26(3H，s)，3.64(6H，s)，3.7 4-3.83(lH^n),4.02-4.19(3 H,m),4.37-4.52(lH,m),6. 36(2H,s),7.29(lH5dd,J=l. 4,7·5Ηζ)，7.38(1Η，Μ=7·6 Hz),7.75(lH,dd,J=1.497.7 Hz),10.28(lH，s) 109 .P30 OMer^S °cr° Me$e NMR1: 1.33(3H,s),139(3¾ s)，2.26(3H，s)，3.64(6H，s)， 3.74-3.83(lH,m),4.02-4.1 9(3H,m),4.37-4.52(lH,m) ,6.36(2H,s)97.29(lH,dd,J =1.4,7.5Hz),7.38(lHst,> 7.6Hz)，7.75(lH，dd，J=1.4, 7.7Hz),10.28(lH,s) 110 P20 X^〇A?CH〇 ESI-MS [M-OAcf: 295 -102- 200932219 [表 16] 〇 ΡΕχ Syn Structure Data 111 P15 MeMeMexVT^〇H El: 328 112 P15 Me Me (ΤΥ^Γ^〇Η Me El: 328 113 P15 ΤΒ30^〇Λ^ΜΜβ Cl: 401 114 P15 rrP^0H TBSO^oA^Me Me Cl: 401 115 P15 Me Me ESI+: 330 116 P15 χνΡ^0Η H〇^〇ANAMMe ESI+: 288 117 P15 Me Me^NVV^〇H HO Me ESI+: 303 118 Ρί5 t rrP-〇H Η°^〇ΛΝ^ΜβΜβ El: 273 119 P15 Me (f^YT^〇H HO<i^O 丄 El: 301 120 P15 Me (j-vV^09 HO^^O 人 El: 301 -103- 200932219 [表 17] PEx Syn Structure Data 121 P15 ESI+: 316 122 P15 Me HO人·^。丄N入 ESI+: 316 123 P15 Fy^jijX.OH El: 290 124 P15 〇丫〇 以 ΜβΜβ Me；Se ESI+: 357 125 P15 Me 丫、XP^OH 〇^T^〇^MeMe ESI+: 357 126 P15 H〇〜C^JpL〇H El: 272 127 P15 Ή〇〜^〇γ^γΧ^Χ^〇Η H〇^〇JUMMe El: 332 128 P15 HO 〜 Η〇^〇Λ^* Me ESI+: 333 .129 Pll Me Me HO 乂^ 0 人 I^Me ESI+: 302 130 P12 Me Me HO 乂^0 人/Me ESI+:316 -104- 200932219 [表 18] ❹ PEx Syn Structure . Data 131 P12 JcOLoh Me 丫 We El: 315 ^ 132 Pll MeY〇0〇We 〇 ESI+: 302 133 P16 ψχχ Me Me jj^V^^CHO ΗΟΧ^'〇ΛΝ,^Μβ ESI+: 314 134 P16 CHO Η〇^〇ΑΝΛΜΜβ El: 271 135 P16 Me iPV^V^CHO HO人产。人八 Cl: 300 136 P16 J〇L Me Cl: 300 137 P16 Me Me ij^Y^V^CHO ESI+: 314 138 P16 Me Me ij^V^V^CH0 ΗΟ<1^^〇ΆΜ^Ιβ ESI+:314 139 P16 Me 广Ί| (|^νη^ΟΗΟ ΗΟ^Ο W， ESI+: 286 140 P16 Me' rj^V^'^CHO MeY〇s-^O^N^Me 0 El: 313 -105- 200932219 [表 19] PEx Syn Structure Data 141 P16 FY^Yt^cho Me u Me El: 288 142 P16 MeY^|J^CHO El: 355 143 P16 MeY^VT"CH〇 ^Y^〇^MeMe El: 355 144 P16 Me |P^| Η〇·^°ν^^Υ^ΟΗΟ El: 270 145 P22 lyie Me丫丫^j^CHO HO 人，。人 N乂 El: 313 146 P22 Me 丫CpLCH〇 H0J^〇 义 N〜eMe El: 313 147 P22 Me Me MeV^V"CHO El: 327 148 P20 f\ Μβγο^〇ΛΝΑΜΜβ Ο El: 313 149 P20 0 Me rpvV^CHO Me^O〜^0人N〜 El: 341 -106- 200932219 [表 20]

PEx Syn Structure Data 150 P20 〇 Me fvV^CHO ΜβΛ0Λ^'0ΛΝ^Μ|Λβ El: 341 151 P17 0 Me i^YV^CHO Me义。〜丄N从 El: 356 152 P17 Me Q 0 Me [j^^S^CH0 ESI+: 356 153 P17 Ρ1^Ττν〇ΗΟ Me T υ Me Cl: 331 154 P17 ^YVt'cho MeY〇/〇V人 MeMe o FAB+: 328 155 P17 O Me Me>PY^V^CHO Me义上 FAB+: 356 156 P17 O Me Me丫丫^P^CHO ΜβΛ0,ΐΝ^0ΑΝ<^Μ^Ιβ FAB+: 356 157 P20 〇Me Me ^y^y^AcHO Me 人。尺>0 上 Ν·^μ， FAB+: 370 158 P17 λ 〇 leJd El: 312 -107 200932219 [表 21] PEx Syn Structure Data 159 P18 O Me [^j| Me 火 Me NMR2: 1.96(3H,s),2.09(3Hs s)，2.12(3H，s)，2.36(3H，s)， 4.15-4.58(8H,m)56.73.6.8 8(2H,m),7.29-7.46(2H9m) ,7.74-7.92(lH,m),10-36(1 H，s) 160 P30 V"〇^MeMe Me El: 294 161 P20 f A O ipV^f^CHO Me^〇，dMe〇"Lv^M®，e O^Me El: 412 162 P24 /VP-〇h ΜβγΟ^〇ΛΝΛΜΜβ 〇 El: 315 163 P24 O Me [j^Vr^〇H Me 人 0 人，0 人 NAM^e El: 343 164 P24 O Me rr^V^P^0H Me 义 人 El: 343 165 P24 0 Me Me 人 0 人上 NAM^*e El: 358 166 P24 O Me X^-0H El: 358 -108- 200932219 [表 22] PEx Syn Structure Data 167 P24 MeY〇0〇 又乂 MeMe 0 El: 332 168 P24 0 FAB+: 330 169 P24 0 Me Me 义。〜 El: 314 170 P7 Mev0fcB^r^°v^i MeeV Me UCH〇 Cl: 352 171 P29 N^i XX^°1〇L TBSO Me CHO ESI+: 434 172 P29 OMerf^i irVV^°Y^ TBSC^-^oi^ ^^CHO ESI十:493 ❹ -109- 200932219 [表 23] PEx Syn Structure Data 173 P12 El: 447 174 P12 ΤΒ3〇5ί^〇*〇ΗΟ ESI-: 460 175 Pll TCS。办。XX。 ESI+: 447 176 P12 ESI-: 351 177 P25 HOJO^^O ESI+: 320 178 P25 ESI-:332 179 P25 ESI-: 346 180 P25 Η〇ά^α〇Η。 ESI-: 345 181 P25 ESI+: 333 182 P25 OMetf^i ΗΟώ^°χ>^ ESI·: 377 -110- 200932219 [表 24]

PEx Syn Structure Data 183 P17 °V〇 Me〇"V^O"SY^ °Y° Me FAB+: 303 184 P30 XXH。 ESI·: 488 185 P30 XXH。 ESI+: 476 186 P30 ，Β〇〇^〇ώΪ?^〇Χ>^ ESI·: 488 187 P30 ^^CHO FAB-: 488 188 P30 ^^CHO ESI-: 459 189 P30 Χ^^〇Όι 0^V^O^Is^Me，e lv^CHQ C ESI·: 459 -111 200932219 [表 25] PEx Syn Structure Data 190 P30 N、 Me Me H〇Xs-^'〇，Js^sMe . ESI+: 406 191 P30 MeY。/O^cho 0 ESI+: 406 192 P30 Me Et02C^0"^M^e ^CHO ESI+: 433 193 P30 Cl: 405 194 P30 ^〇〇S^°txCHO Cl: 405 195 P30 Me j\Q^YX H0**v^0Js^Mele ^^CHO Cl: 419 196 P30 Me ^"cho Cl: 419 197 P30 Α^ολ MeY°'^0^N^M^e ^^GHO 0 El·: 433 198 P30 xSt^^O'Cl Me0^r^0,Jv^M^le ^CHQ 〇γό Me ESI-: 475 -112- 200932219 [表 26]

PEx Syn Structure Data 199 P30 ^CHO Me ESI-: 399 200 P30 〇x〇€c^°oCHO ESI-: 465 201 P30 ESI-: 473 202 P30 ESI-: 473 203 P30 以CH〇 ESI-: 463 -113 200932219 [表 27] PEx Syn Structure Data 204 P25 • Η0*Ύ"0 人'^CHO OMe ESl·: 433 205 P19 l's^CHO ESI··· 433 206 P17 0 rj^V^°Y^ MeA〇HX0以，以咖 FAB+: 477 207 P29 ^"CHO FAB+: 433 208, P29 ：^0I^〇X>cli0 Me FAB+: 433 209 P29 tbso^〇X5^?^ 〇cho FAB+: 505 210 P29 tbS〇，jQC^^ χχΗΟ Me FAB+: 505 211 P29 Me Me HoX/'O 人 l/^Me ls^CHO ESI+: 406 212 P29 Me Me HQ 乂人 I^Me ^^CHO ESI+: 420 -114- 200932219 [表 28]

PEx Syn Structure Data 213 P29 MeY〇^0-^N^Me <^CHO 0 ESI+: 420 214 P29 ho^〇5S^〇^ch〇 ESI+: 434 215 P29 Me ，歌。UCH。 ESI+: 407 216 P35 ^CHO FAB+: 378 217 P29 0 Me Me 人。人'·^。人 FAB+: 448 218 P29 FAB+: 448 -115 200932219 [表 29] PEx Syn Structure Data 219 P29 樣。XX。 ESI+: 462 220 P29 人 NAMye ^"CHO ESI+:462 221 P29 MeY^rV^°r^ ΜβγΟ^〇ΛΝΛΜΜβ ^CHO ESI+: 434 222 P29 Mer^rr^0r^\ ESI·: 459 223 P29 〇^-〇ΛΑΜΜβ k^CHO Me^ ESI-: 459 224 P29 jfV^^0Y^ ^CHO ESI·: 445 225 P29 丄〜。ι5γ^°ιΧ〇 ESI+: 419 226 P29 MeY〇^〇XXSyie 0 0 FAB+: 463 -116- 200932219 [表 30]

PEx Syn Structure Data 227 P30 OcHO ’ 0 Me ESI-: 417 228 P30 MeY〇^〇J〇^^ ClCH〇 0 Me ESI-: 431 229 P30 OcH。 O Me ESI+: 419 230 P30 OcHO 0 Me ESI-: 431 231 P30 Η0^^°γ\^Τ^0γ^ Me Me (i|e KJ^CH〇 FAB-MS [M]+: 418 232 P30 ACc^iX。 ESI-: 418 233 P25 Η〇^〇Λ.ΑΜΜβ k^CH〇 El: 390 234 P25 Me Cl: 391 235 P12 H〇^〇XX^^ X^cho cf3 ESI-: 429 117 200932219 [表 31]

Ex Structure 1 2 • 二。綠。叫 3 4 〜。綠。⑴f 5 h〇j^0j0cS^〇€l^- 6 q^〇0^〇OJ^ 7 HO^〇AS"〇XX^NNa OH 〇 8 ho2c-〇J!^5^ O-%nh -118- [表 32]

Ex Structure 9 Me 〇 10 11 η〇^ο$?Λχ+ 12 H。丫。 OH ο 13 14 15 上。1^。叫: 16 丫。必。似： OH 〇 17 H2Njd2"°'CL^NH -119- [表 33]

Ex 18 Structure 19 ho^o^VN9> OH 〇 ^〇4 20 X^N^NNa Me ^ 〇 21 ^〇5^°ojS- 22 23 24 〇 h o 25 0^〇χ42"°χΧν?> · < 0 -120- 200932219 [表 34]

Ex Structure 26 OH 〇 27 Me Me 1JT ii|e 〇 28 29 XXn/H 30 Me^ XX^NNa 31 32 - η：^〇χ^°χχ^ Me 〇 33 :^〇5"ΊζΝΝ3 34 Hcv^Ccf^XXg: Me 〇 -121 - [表 35]

Ex Structure 35 0 36 Me 〇 37 HOr^〇^S®^ Ό-^ΝΝ3 Me 〇 38 XX^NNa 〇 0 39 40 HC, ^Xcy^ MeY°^O^Me 〇 o 41 O^N^NNa 0 42 二 €C^〇jf 43 上。€C^°xXsf -122- 200932219 [表 36]

Ex Structure 44 45 46 0 47 .Boc^〇Jaf^〇XXS|H 48 HCI o^° H2N^^O^^Me 49 50 51 Η2Ν^〇Χίί^〇ΧΧ^ΝΗ 52 -123- 200932219 [表 37]

Ex Structure 53 XX.N^NH 54 55 e^〇€c^°XXN?f 56 MeO-v-O^S^ 'C^%NNa OH 〇 57 o 58 o 59 "〇L%NNa 60 61 〇^° H〇^〇WMe Χλ^Ν^ΝΝ3 -124- 200932219 [表 38] ❹

Ex Structure 62 〇 63 〇-f H〇^〇jUkMMe 64 Me 〇 65 Η0^0χχζ^^^ OH 0 66 HO^〇0f^R^^NNa OH 0 67 HO-^O ^Me XX^NNa OH 〇 68 • H。丫。 OH 〇 -125- 200932219 [表 39]

Ex Structure 69 OH 〇 70 71 上。邊。χχς: 72 tX^NNa 73 HO^〇jQC^ XX^NNa 74 HO^TO^S^ tX^Na OMe 〇 '75 BocW^tX啥 -126- [表 40]

Ex Structure 76 二 77 Me^O^^OΌ^ΚΝΗ 〇 0 78 十。 79 Μβγ〇^〇5^ΗχΧώ> 80 81 82 83 -127- 200932219 [表 41]

Ex Structure 84 H〇、-〇dMe i^N、NNa 85 h。乂 86 87 88 Ί。綠 89 HO/〇INXMeMe XX、咖 90 91 -128- [表 42]

Ex Structure 92 93 0_^ H〇^〇VMMe XX^NNa 94 h〇^f0O^〇OJ^ 95 ηο^〇ΧΧ^^〇Ό^^ΝΝ3 96 〇-^ OH 〇. 97 Mev^syXj^^v,；^ 〇-i H〇^〇XZJe XX^Na OH 〇 98 MeV^Vr^°Y^i ?^° ' ΗΟ-ΤΟ^ί XX%NNa OH 〇 -129- 200932219 [表 43]

Ex Structure 99 OH 〇 100 忒v^。⑴f 101 H。上。5^00^ 102 h〇J^0j&5^HXXS^ 103 Ί。母。caf 104 105 〇H ?^° H〇^^〇jlJLMMe XJk^N^NNa -130- [表 44]

Ex Structure 106 107 〜。 108 H。〜。i5^0tx^: 109 110 0 111 H〇」Sc^°txN9i- u OMe 5 112 HO^〇iJ\ Me NNa υ OMe g) -131 - 200932219 [表 45] Ex Structure 113 ^NfNa 114 MaXL^ o^° ποχο^ΟΓ 115 116 HO^〇INXJ5le ULn^NH ^〇4 117 Η〇^〇Χί·Μίβ UL^NH OH 〇 HaSO, 118 -工。jS^oain O #04 119 -132- [表 46]

Ex Syn Data 1 1 ESI-:588 2 2 ESI十:490 3 . 3 NMRl:1.74-1.89(llH，m)，1.92(3H，s)，3.12-3.25(2H,m)，3.95-4.06( 2H，m),4.33(2H，s)，5:ll(2H，s)，6.71(2H，s)，6.95(iH，d，J=7.2Hz)，6.9 9(2H,d,J=8.4Hz),7.21(2H,(U=8.4Hz),7.26(lH,ddJJ-7.657.6Hz)>7 .43(lH,d,J=7-2Hz),7.90-7.98(lH5m) ESI+:532 4 4 ESI-:566 5 5 ESI-:546 6 6 ESI-:545 7 7 NMRl:1.85(6H,s)51.92(3Hss),3.29-3.48(2H,m),3.76-3.90(2H,m)i 3,96-4.03(lH?m),4.33(2H5s),4.67(lH,brs),4.95(lH5brs),5.11(2H9s )，6.71(2H，s)，6_95(lH，d，J=7.6Hz)，6_99(2H，d，J=8.4Hz)，7.21(2H，d， J=8_4Hz)，7.26(lH，dd，J=7.6,7.6Hz)，7.42(m，d，J=7_2Hz ESI-:505 8 8 ESI-:489 9 9 FAB-:475 10 10 ESI+:490 11 11 NMRl:1.97(3H5s),1.99(3H,s),3.73(2H,m)94.01(2H,t>J=5.0Hz),4. 19-4.27(4H,m),4.88(lH5bs),6.02(lH?t3J=5.6Hz)56.54(2H9dJJ:=8.4 Hz)96.78-6.83(lH，m)，6.86-6_89(lH，m)，6.92-7.00(4H，m)，7_13-7.1 9(lH，m)，7.28(lH，d3J=7.3Hz) ESI-:460 12 12 NMRl:1.97(3H，s)，1.99(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，3.76-3.85(lH，m)， 3.85-3.92(lH9m),3.99.4.05(lH^n),4.18-4.26(4H>m)94.66-4.74(l H,m)94.94-5.02(lHsm),6.02(lHsU=5.5Hz)>6.54(2H9d,J=8.5Hz)s6 .77-6.83(1^111),6.86-6.89(^,111),6.92-7.01(^^1),7.13-7.19(1¾ m),7.28(lH,d,J=7.5Hz) ESI-:490 13 13 ESI+:493 14 14 ESI-:503 15 15 ESI-:490 -133- 200932219 [表 47]

Ex Syn Data 16 16 NMRl:2.04(3H,s),3.45.3.48(2H^n),3.79.3.83(lHM3.92-3.96(l H^n),4.06-4.10(lH,m),4.34(2H,s),4.69-4.72(lH^n),5.00-5.01(lH ,111),5.08-5.14(2^01),6.98-7.01(3Hjn),7.09-7.10(lH^n))7.13-7.1 4(1^111),7.19-7.28(^,111),7.46-7.47(1^111) FAB-:511 17 17 ESI-:431 18 18 ESI-:475 19 19 NMR1:1.84(6H,s),l .88(3H,s),3.41-3.50(2H?m),3.76-3.83(lH9m), 3.83-3.89(lH^n),3.97-4.02(lH,111),4.20-5.00(^^1),6.71(2^8),6. 72-6J8(2H,m),6.86-6.91(lH,m)57.11(2Hsd,J=8.4Hz),7.21(lHst,J =7.5Hz)97.27-7.32(lH,m), 12.26-12.50(lH,br) ESI-:504 20 3 ESI+:560 21 3 NMRl:0.60-0.69(4H>m)>1.50-1.57(lH^n),1.80-1.90(8H^n)J1.92( 3H，s)，3-19-3.26(2H，m)，3.97-4.03(2Iim)，4.33(2H，s)，5.11(2H，s)，6_ 72(2H，s)，6.95(lH，d，J=6.8Hz)，6_98(2H，d，J=8.8Hz)，7.21(2H，d，J=8 .4Ηζ),7.26(1ΗΜΙ=7.6,7.6Ηζ)97.42(1Η,(1,ί=7.2Ηζ),8.13-8,19(1 H,m) ESI+:558 22 3 ESI+:600 23 3 ESI+:594 24 3 ESI-:588 26 7 NMR1:1.85(6H,8),1.92(3^),3.26-3.49(2^111),3.76-3.8^^1), 3.94-4.03(lH^x),4.33(2H9s)94.67(lH,brs),4.95(lH,brs)95.11(2H9s ),6.72(2H,s)>6.95(lH,d3J=6.8Hz),6.98(2Hsd,J=8.8Hz),7.21(2H,d, J=8.8Hz),7.26(lH,dd,J-7.6i7.6Hz),7.42(lH,<U=7.6Hz) ESI-:505 27 6 FAB-:503 -134- [表 48]

Ex Syn Data 28 6 NMRl:1.18(6H,s),1.86(2H,t,J=7.057.2Hz)>1.97(3H>s),2.00(3H5s), 4.1Q(2H,t,J=7.0s7.2Hz),4.36(2^5),4.38(1^8),5.37(2^5),6.78-6. 81(lH^n)s6.84-6.87(2HJm)s6.96-6.98(lH9m)s7.03-7.05(lH^n)>7. 20-7.24(1^111),7.40-7.42(1^111),7.62-7.64(^^),8.07-8.08(1¾ m) ESI+:506 29 1 ESI-:517 30 3 ESI+:504 31 6 NMR1:1.20(6H，s)，l .89(2H9t，J=6.9Hz)，l .96(3H，s)，2.00(3H，s)，2.1 2(3H，s)，4.11(2H，U=6.9Hz)，4.34(2H，s)，4.39(lH，s),5.10(2H，s)，6.8 3(lH,s)>6.86(lH9s)J6.99(2HJd,J=8.5Hz),7.02(lH>m)s7.16-7.26(3 H9m)9735-7A4(lH9m) FAB-:517 32 6 NMRl:U9(6H，s)，1.84-1.93(5H，m)，1.98(3H，s)，2.14(3H，s)，4.10(2 H，t，J=6.9Hz)，4.33(2H，s)，4.38(lH，s)，5_10(2H，s)，6.87(2H，s)，6.99<[2 H，dJ=8.5Hz)，7.01-7.06(lH，m)，7.17-7.26(3H，m)，7.36-7.45(lH，m ) FAB-:S17 33 6 ESI+:492 34 9 FAB-:461 35 10 NMRl:U7(6Hss),L83(2H>t,J=7.1Hz)>1.88(6H,s)54.06(2Hst>J=7. ^),4.19(2^8),4.29(2^,1=5.^),4.38(1^5),6.21(1^1=6.1 Hz)，6.49(2H，d，J=8.5Hz),6.65(2H，s)，6.91-6.97(3H，m)，7.06(lH，s)， 7.30(lH,d)J=7.7Hz),7.33-7.39(lH^n) ESI+:504 36 9 FAB-:461 37 9 FAB-:475 38 3 FAB+:518 39 6 FAB+:492 40 1 FAB+:492 41 5 ESI+:450 42 6 ESI-:490 -135- [表 49]

Ex Syn Data 43 6 FAB-:490 44 6 ΝΜΚ1:1.12(3ΗΛΙ=62Ηζ),1.69-1.80(2Η^η)31.83(6Η,8),1.90(3Η ,s),3.77-3.87(lH>m)53.97-4.08(2H^n),4.35(2HJs),4.54-4.59(lH,m ),5.35(2H5s),6.61(2H>s)36.83-6.86(lH,m),6.91-6.95(IH^n)97.21-7 .27(lH,m)97.37-7.42(lH^n),7.59-7.64(lH,m),8.04-8.08(lHsin) ESI-:504 45 6 NMRl: 1.12(3H,d,J=62Hz),l .69-1.80(2H,m), 1.83(6H,s),l .90(3H ,s),3.77-3.87(lH,m),3.97-4.08(2H^i)>4.35(2H,s),4.54-4.59(lH,m )，5.35(2H，s)，6,61(2H，s)，6.83-6.86(lH，m)，6.91*6.95(lH，m)，7.21-7 .27(111,111),7.37-7.42(1^111),7.59-7.64(1^111),8.04-8.08(1^01) ESI-:504 46 6 ESI-:504 47 1 ESI-:560 .48 2 ESI-:460 49 3 ESI-:516 50 1 ESI-:574 51 2 ESI-:474 52 3 ESI-:530 53 1 ESI-:574 54 2 ESI-:474 55 3 ESI-:530 56 9 NMRl:1.85(6H,s),1.92(3Hss),3.27-3.47(5H,m),3.84-3.99(3H,m), 4.33(2H,s),5.08-5.15(3H,m)>6.72(2H,s),6.95(1^(1, J=7.2Hz),6.98 (2Η，(υ=8·8Ηζ)，7·21(2ΗΑ】=8.4Ηζ)，7·26(1Ιί，(1(Μ=7·4,7.4Ηζ)，7. 42(lH，d，J=7.2Hz ESI-:519 57 11 ESI+:477 58 9 ESI-:462 59 9 ESI-:476 -136- 200932219 [表 50]

Ex Syn Data 60 6 NMRl:U8(6H，s)，1.82-1.87(5H，m)，1.95(3H，s)，2.01(3H，s)，4.32-4 .38(5HM5.13(2H9s)J6.58(lH,s),6.96-7.05(3H,m),7.17-7.24(2¾ m)>726-7.32(lH^ri)97.44-7.49(lHsm) FAB+:520 61 9 NMRl:1.84(6H)s)>1.91(3H,s)53.67-3.73(2HJm),3.95-4.00(2H)m), 4.35(2H,s),4.74-4.90(lH)m))5.36(2Hss),6.70(2Hss)J6.83-6.86(lH> 01),6.91-6.95(^,111),7.21-7.27(1^111),7.38-7.42(1^111),7.59-7.64 8.05-8.08(^,111) ESI+:478 62 10 ESI-;461 63 6 NMR1:1.95(3H，s)，2.00(3H，s)，2.15(3H，s)，3.69-3.80(2H，m)，4.02(2 H，U=5.1Hz)，4.33(2H，s),4.84(lH，bs)，5.10(2H，s)，6.84(lH，s)，6.85( lH5s),6.94-7.07(3H,m)s7.17-7.27(3H,m)97.37-7.45(lH,m) ESI-:475 64 6 NMRl:1.90(3H，s)，L98(3H，s)，2.17(3H，s)，3.71，3.80(2Hsm), 4.01(2 H，U=5.0Hz)，4.33(2H，s)，4.85(lH,bs)，5.11(2H，s)，6.81-6.91(2H，m ),6.95-7.08(3Η5ιη)97.18-7.27(3Η9πι),7.38-7.46(1Η,ιη) ESI-:475 65 12 ΝΜΚ1:1.97(3Η^)，1,99(3Η，3)，3·42-3.51(2Η，ιη)，3_76-3.85(1Η，πι)， 3.85-3.92(111^),3.994.05(11^111),4.18-4.26(411,111),4.68(111^= 5；7Hz)，4.95(lH，d，J=5.1Hz)，6.02(lH，U=5.5Hz)，6.54(2H，d，J=8.5 Hz)，6.77-6.83(lH，m)，6.86_6.89(lH，m)，6.92-7.01(4H，m)，7.13-7.1 9(1Η^η),7.28(1Η,(υ=7.5Ηζ) ESI-:490 66 12 NMRl:1.89(6H，s)，3.41-3.48(2H,m)，3.73-3.87(2H，m)，3,94-4.01(l H5m))4.19(2H,s),4.29(2Hs<U=5.9Hz),4.65(lHst,J=5.5Hz)s4.92(l H，d，J=5_0Hz)，6.20(m，t，J=6.1Hz)，6.49(2H5d，J=8.5Hz)，6.66(2H，s) ，6.91-6.97(3氏111),7.05(11^)，7.30(111，€1，；卜7.7112：)，7.33-7_39(111， m) ESI-:490 -137 200932219 [表 51]

Ex Syn Data 67 12 NMRl:1.89(6H，s)，3.41-3.48(2H，m)，3_73-3.87(2H，m)，3.94-4.01(l H,m))4.19(2H,s),4.29(2H>dsJ=5.9Hz),4.65(lH,t,J=5.5Hz),4.92(1 H,d,J=5.〇Hz),6.20(lH,t,J=6.1Hz)56.49(2H5d>J=8.5Hz),6.66(2H,s) ,6.91-6.97(3H,m))7.05(lH,s),7.30( lH,d5J=7.7Hz),7.33-7.39(1 H, m) ESI-:490 68 12 NMRl:1.86(6H,s),L91(3H,s)93.43-3.50(2H^n),3.76.3.90(2H9m)s 3.96-4.03(lH^i)i4.18-4.27(4Hsm),4.65(lH,U=5.6Hz),4.92(lH,d ，J=5.3Hz)，5.99(lH，t，J=5.6Hz)，6.54(2H，d，J=8.5Hz)，6.71(2H，s)，6. 85(lH，d，J=6.5Hz)，6.98(2H，(U=8.5Hz),7.15-7.22(lH，m)，7.28(lH ，<M=6.8Hz) ESI-:504 69 12 NMRl:1.86(6H，s)，1.91(3H，s)，3.43-3.50(2H，m)，3_76-3.90(2H，m)， 3.96*4.03(lH，m)，4.18 斗 27(4Η，πι)，4.65(1ΗΛ：Ν5.6Ηζ)，4·92(1Η，£ΐ ，J=5.3Hz)，5.99(lH，U=5.6Hz)，6.54(2H，d，J=8.5Hz)，6.71(2H，s)，6· 85(lH，dJN6.5Hz)，6_98(2H，cU=8_5Hz)，7.15-7.22(lH，m)，7.28(lH ，d，J=6.8Hz) ESI-:504 70 11 NMRl:1.86(6H,s),1.91(3H,s)93,68-3.76(2H^n),3.99(2H,t,J=5.1H 2),4.18*4.28(4Η,πι)Λ85(1Η^=5.5Ηζ)96.01(1Η9Μ=5.6Ηζ)56.54( 2H,d,J=8.4Hz),6.71(2H,s),6.85(lH,d,J=7.2Hz)96.98(2H9cU==8.4H ζ),7.14-7.22(1Η^η),7.28(1ΗΑΙ=7.5Η2) ESI-:474 71 15 ESI-:490 72 6 ESI-:448 73 6 ESI-:462 74 13 / NMR3:1.89(6H,s),1.97(3H,s),3.52(3H,s)93.59-3.81(3H,m),4.01-4 .06(lH9m),4.09-4.14(lH^n)s4.59(2Hss),5.10(2H,s),6.71(2H5s),6.9 4-7.01(3H，m)，7.24(lH，dd，J=7_6,7_6Hz)，7.29(2H，(U=8.8Hz)，7.40 (lH，d，J=7.2Hz) ESI-:519

-138- 200932219 [表 52]

Ex Syn Data 75 1 ESI-:574 76 2 ESI-:474 77 3 ESI-:574 78 5 ESI-:532 79 14 ESI+:519 80 5 NMRl：1.85(6H5s)51.90(3HJs),3.67-3.76(2H^i)93.95-4.03(2H>in)J 4.20(2His),4.43-4.51(2Hsm),4.8〇.4.89(lHsm)J6.46-6.53(lH,m),6. 65(2^),6.80-6.91(2Hsm),7.14.7.33(3H,m),7.81-7.86(lH^n) ESI-:475 81 11 NMRl:1.13(3Hid,J-6.2Hz)91.68-1.82(2H>m)91.86(3H,s),1.94(3H ,s)52.01(3HJs)93.76-3.87(lH?m),4.23(2H,s)i4.25(2H3(U=5.5H2),4 .30(2Η,ΐ,^6.5Ηζ)Λ54-4.62(1Η,πι)56.04(1ΗΛΐ=5.5Ηζ),6.54(2¾ (U=8.4Hz)，6.59(lH，s)，6.91(lH，d，J=7.5Hz)，6.98(2H，d，J=8.4Hz)，7 .18-7.25(lH^n),7.31(lH,dJ=7.4Hz) ESI+:505 82 11 NMRl:U3(3H，d，J=6.2Hz)，1.68_1.82(2H，m)，1.86(3H，s)，1.94(3H ，s)，2.01(3H，s)，3.76-；3.87(lH，m)，4.23(2H，s)A25(2H，(U=5.5Hz)，4 .SOCm^J^.SHz),4.54-4.62(111,01),6.04(^,t,J=5.5Hz)56.54(2H, d>J=8.4Hz)?6.59(lH,s)56.91(lH,d,J=7.5Hz),6.98(2H,d,J=8.4Hz),7 •18-7.25(lH，m)，7.31(lH，d，J=7.4Hz) ESI+:505 83 15 NMRl:U3(3H，d，J=6.2Hz)，1.69-1.82(2H，m)，1.85(3H，s)，1.95(3H ,8),2.00(3^8),3.76-3.85(1^111),4.27-4.36(^^),4.55-4.60(1^111 )，5.12(2Η，8)，6·59(1Η^)，6·97-7·04(3Η，ιη)，7·22(2Η，<Μ=8·6Ηζ)，7·2 6-7.32(lH,m)97.46(lH9d,J=7.3Hz) ESI+:506 84 15 NMRl:1.13(3H，d，J=6.2Hz)，1.69-1.82(2H，m)，1.85(3H，s)，1.95(3H ,5),2.00(3^5),3.76-3.85(^^11),4.27-4.36(4^111),4.55-4.60(111,111 )>5.12(2H5s)>6.59(lH>s)s6.97-7.04(3H^n)57.22(2H)d,J=8.6Hz)57.2 6-7.32(lH,m),7.46(lH,d,J=7.3Hz) ESI+-.506 -139- 200932219 [表 53]

Ex Syn Data 85 11 N^l:1.96(3H,s),2.O10H,s)i3.71-3.8O(2fI,m)>4.1〇(2H5t,J=5.OH z)s4.19-4.27(4H,m),4.95(lH9bs),6.04(lHst,J=5.7Hz),6.53(2H,(i,J ==8.5Hz)s6.91(lH,dsJ=11.9Hz)s6.94-7.01(3H,m)s7.11(lHs(U=8.9 Ηζ)，7.17(1Ή，υ=7·6Ηζ)，7.26-7·33(1Η，ιη) ESI-:478 86 6 ESI-:561 87 5 NMR3:1.28(3H，s)，1.89(6H，s)，1.97(3H，s)，3.52_3.63(2H，m)，3.85-3 .93(2Hsm)J4.58(2H,s),5.11(2H,s),6.73(2H,s),6.94-7.00(3H5m)>7.2 4(1Η,άά,Ι-7.6,7.6Ηζ),7.29(2ΗΑί=8.4Ηζ),7.40(1Η,(1,Ι=7.2Ηζ) ESI-:519 88 10 NMR3:1.28(3H,s),1.89(6H,s),1.96(3H,s),3.52-3.64(2H^n)93.83-3 .94(2Hsm),4.29(2Hss),4.50(2H,s),6.58(2H,d5J=8.8Hz),6.72(2Hss)5 6·87(1Η，<^=7·2Ηζ)，7·10(2Η^，>8·4Ηζ)，7·17(1Η，(1<υ=7·6,7·6Ηζ )97.32(lH,d,J=7.6Hz) ESI_:518 89 11 NMRl:2.02(3H,s)92.08(3H,s),2.15(3H5s)s3.67-3.81(2H,m),4.15-4 .28(4H9m),4.29-4.40(2Hsm)54.81(lH,t,J=5.6Hz)96.03(lH,t5J=5.6 Hz)，6.54(2H，dJ=8.5Hz)，6.90-7.04(3H，m)，7.18(lH，t，J=7.6Hz)，7· 24(lH，s)，7.31(1Η，ά^=7·5Ηζ) ESI+:477 90 11 ΝΜΚ1:1.14(3Η,<19Ι-6.2Ηζ),1,70-1.90(1Η^η),2.02(3Η,5)92.08(3Η ss),2.12(3H9s),3.78-3.94(lH,m),4.16-4.30(4H,m)s4.37(2H,U=6.5 Hz),456(lH，dd，J=2.4,4_9Hz)，6.03(lH,t，J=5.6Hz)，6.53(2H，d，J=8, 4Hz)96_88-7_05(3H，m)，7.18(lH，t，J=7_6Hz)，7.23(lH，s)，7.30(m，d， J=7.3Hz) ESI+:505 91 11 NMRl:1.14(3H,d,J=64Hz),1.70-i.90(lH^n),2.02(3H,s),2.08(3H ,8),2.12(3^),3.78-3.94(1^111),4.16^.30(411,111),4.36(2^1=6.5 Hz),4.56(lH,dd,J=2.394.8Hz)96.03(lH,y=5.5Hz),6.53(2H9d,J=8. 4Hz),6.88-7.05(3H,m),7.18(lHst9J==7.6Hz),7.23(lH9s),7.30(lH5d, J=7.4Hz) ESI+:505 200932219 [表 54]

❹

Ex Syn Data 92 11 NMRl: 1.20(6H，s)，l .87(2H，t，J=7.0Hz)，2.02(3H，s)，2.09(3H，s)，2.1 2(3H,s),4.16-4.30(4H^n),4.36(lH,s),4.41(2H,tJJ=7.0Hz))6.04(lH )tJJ=5.5Hz),6.54(2H>d)J=8.4Hz))6.90-7.05(3H^n))7.18(lHst,J=7. 6Hz),7.23(lH,s),7.31(lH,d,J=7.3Hz) ESI+:519 93 9 NMR1:2.03(3^),2.07(3^8),2.14(3^8),3.65-3.85(2^111),4.30-4 .39(4H,m),4.65-4.90(1^),5.12(2H9s),6.99(2H?d,J=8.6Hz),7.05 -7.13(111,111),7.17-7.32(^,111),7.45(1^(1,1=7.^) ESI+:478 94 9 NMR1:1.95(3H,8),2.01(311,8),3.70-3.81(2^111),4.10(2¾^.^ z)，4.33(2H，s)，4_87-4_96(lH，m)，5.11(2H，s)，6.93(lH，d,J=11.9Hz)， 6.99(2H9d,J=8.7Hz),7.03.7.08(lH,m),7.11(lHsd,J=8.9Hz)s7.18-7 .29(3氏《1)，7.41 ·7·48(1Η，ιη) FAB-:479 95 6 NMRl:1.96(3H，s)，3.74-3/78(2H，in)，4.12-4.14(2H，m)，4.34(2H，s)， 4.92-4.94(lH，m)，5.07-5.13(2H，m)，6.99(2H，d，J=8.7Hz)，7_08-7.10 (111,111),7.22(2^41=8.7^),7.22-7.32(4H5m)57.46-7.48(lH,m) ESI-:515 96 12 NMRl:1.96(3H，s)，1.99(3H，s)，2.14(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.78-3 .87(lH，m)，3.87-3.94(lH，in)，3.97"4.03(lH5m)，4.17*4.25(4H，m)，4· 63-4：70(lHsm),4.89"4.96(lHsm),6.02(lH,t5J=5.6Hz)s6.53(2H,d,J =8.5Hz),6.82(lH)s),6.84(lH,s)s6.93(lH,(U=7.2Hz)96.98(2HJd)J= 8.4Hz),7.11-7.19(lH,m),7.27(lH,d9J=7.5Hz) ESI-:504 -141 200932219 [表 55]

Ex Syn Data 97 12 ΝΜΐα:1.96(3Η，3)，1.99(3Η^)，2·14(3Η，3)，3·45·3.55(2Η，πι)，3·78-3 .87(lH^n),3.87.3.94(lH,m),3.97-4.03(lH,m),4.17-4-25(4H9m),4. 63-4.70(lH^n),4.89-4.96(lH,m),6.02(lH,t>J=5.6Hz)>6.53(2H>d,J =8.5Hz),6.82(lH,s)s6.84(lH,s)i6.93(lH,(M=7.2Hz))6.98(2Hsd,J= 8.5Hz),7.11-7.19(lHsm)97.27(lH,d>J==7.5Hz) ESI-:504 98 16 NMRl:1.95(3H,s),2.00(3H>s)i2.14(3HJsX3.43-3.56(2H^n),3.79-3 .87(1^111),1.87-3.95(1^111),3.97-4.04(^^1),4.33(2^8),4.63-4.7 0(lH,m)；4.89-4.96(lH^i),5.10(2H9s),6.83(lHss)J6.84(lHJs),6.99 (2H9d9J=8.4Hz)s7.03(lH,diJ=7.3Hz)i7.18-7.26(3H,m)57.41(lHsds J=7.5Hz) ESI-:505 99 16 NMRl:1.95(3H,s)s2.p0(3H,s),2.14(3H,s),3.43O.56(2H^n),3.79-3 •87(lH，m)，3_87-3-95(lH，m)，3.974.04(m，m)，4_33(2H，s)，4.63*4.7 0(lH9m),4.89-4.96(lH9m),5.10(2HJs),6.83(lH>s)i6.84(lHJs),6.99 (2H，d，J=8.4Hz)，7.03(lH，d，J=7.3Hz)，7,18-7.26(3H，m)，7.41(lH，d， J=7.5Hz) ESI-:505 100 6 ESI-:531 101 12 NMRl:1.58-1.70(lH,m)sl-8〇-l-99(10H,m),3.27-3.42(2Hsm),3.6 1Ο.70(1Η,ιη)54.01-4.12(2Η5ιη),4.17-4.27(4Ηϊιη),4.52-4.63(2Η^η )95.96-6.02(lH>m)J6.54(2H)diJ=8.4Hz)s6.70(2HJs),6.85(lHJdJ=6 .8Hz)，6.98(2H，d，J=8.4Hz)，7.18(lH，dd，J=7.6,7.6Hz)，7.28(lH，d，J =7.6Hz) ESI+:520 102 12 NMRl:1.59-1.71(lH，m)，i.78-1.99(10H，m)，3,29-3.39(2H，m)，3.6 l-3.70(lH>m),4.02-4.11(2HJm),4.18-4.28(4H,m),4.51-4.66(2H^n ),5.96-6.04(lH>m)56.54(2H>d9J=8.8Hz),6.70(2H,s)#6.85(lH,d9J=7 .2Hz)?6.98(2H,d,J=8.4Hz),7.18(lH,dd9J=7.497.4Hz),7.28(lH5dJ =7.6Hz) ESI+:520 200932219 [表 56]

Ex Syn Data 103 6 ESI-:559 104 6 ESt-:559 105 7 NMiU:1.58-1.70(m，m)，1.88-2.00(10H，m)，3.24-3.47(2H，m)，3_0 0-3.71(lH,m))4.02-4.13(2H,m),4.34(2Hss),4.53-4.68(2Hsm),5.11 (2H，s)，6.71(2H，s)，0.96(lH，d，J =7.2Hz),6.99(2H,d5J=8.4Hz)>7.21(2H,d5；=8.8Hz)s7.26(lHsdd>J= 7.6,7_6Hz),7.42(lH，d，J=7.2Hz) ESI-:519 106 7 NMRl:1.58-1.71(lH,m)91.79-1.99(10H,m)93.25-3.46(2H,m)s3.6. 0-3.71(lHJm),4.02-4.13(2H,m),4.33(2H>s),4.49-4.71(2H9m)J5.11 (2H，s)，6.71(2H，s)，6.96(lH，d，J=7.6Hz)，6_99(2H,d，J=8.8Hz)，7.21( 2H，d，J=8.4Hz),7.26(m，dd，J=7.6Hz),7.42(lH，d，J=7.6Hz) ESI-:519 107 11 ESI+.462 108 9 ESI-:461 109 11 ESI-:520 110 11 ESI-:520 111 9 FAB-:507 112 10 ESI+:508 113 12 ESI+:538 114 12 ESI+:538 115 9 ΝΜΚ1:3.69-3.79(2Η,ιη),4.03(2ΗΛΐ=5.1Ηζ),4.32(2Η,8),4.37(2Η9 d,J=5.4Hz)54.88(lH,t,J=5.6Hz),5.12(2H,s),5.17(lHJt,J=5.4Hz)96. 85-6.92(lH9m),6.96(2H9d,J=8.7Hz),7.11-7.16(2H,m)57.20(2Hsd,J -8.5Hz)s7.25-731(lH#m)s7.35-7.46(3Hsm) FAB-:463 -143- 200932219 [表 57]

Ex Syn Data 116 19 NMRl:l_98(3H，s)，2.05(3H，s)，2.13(3H，s)，3.69_3.78(2H，m)，4.19-4 .98(10H,m),6.74-6.84(2H^n)96.98-7.05(lH^n),7.〇9-7.25(4H^n), 7,29-7.36(lIim)，12.30-12.49(lH，br) ESI-:475 117 19 NMRl:1.95(3H，s)，l_98(3H，s)92.14(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.60-4 •32(10H，m),4.63(2H，s)，6.71(2H，d，J=8.2Hz)，6.80(lH，s)，6.84(lH，s )J6.94.7.00(lH^n)97.10(2H,d,J=8.5Hz),7.17(lH5t,J=7.6Hz)#7.28( 1Η,(Μ=7.6Ηζ),12.30-12.48(1Η» ESUCW 118 19 ΝΜΚ1:1.57-1.72(1Η^η),1.84(6Η,8),1.86-2.01(4Η,ιη)95.25-3.42(2 Hsm),3.50-4.22(8H,m),4.25-4.37(2H,m)54.62(2H,s),6.62-6.76(4H 9m)，6,8S(m，d，J=7_0Hz)，7_08(2H，d，JN8_4Hz)，7.20(lH，t，J=7:6Hz)， 7.28(lH,d,J-7.3Hz),12.20-12.80(lH,br) ESI-:518 119 3 NMRl:0.99(3H，U=7.6Hz)，I.79-1.89(8H，in)，1.92(3H，s)，2.07(2H， q,J=7.6Hz),3.16-3.26(2Him),3.95^.02(2H5m),4.33(2H>s),5.11(2 H，s)，6.71(2H,s)，6,95(lH，d,J=7.2Hz)，6.98(2H，d，J=8.4Hz)，7.21(2 Hs<M=84Hz)J7.26(lH,dd>J-7.6J7.6Hz),7.42(lH,d,J=7.2Hz),7.82 -7.90(lH^n) ESI+:546

-144- 200932219 產業上可利用性 式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的鹽具有 GPR40受體增效劑作用，可作爲胰島素分泌促準劑、糖尿 病（胰島素依存性糖尿病（1型糖尿病）、胰島素非依存 性糖尿病（2型糖尿病）及其臨界型（耐糖能•空腹時血 糖値異常））及肥胖等GPR40相關疾病之預防及/或治療 劑使用。 以下配列表之數字<223>中，記載「Artificial Sequence (人工序列）」之說明。具體爲配列表之配列號 碼1的配列所示鹼基序列爲人工合成之引子的鹼基序列。 又，配列表之配列號碼2的配列所示鹼基序列爲人工合成 之引子的鹼基序列。 ❹ -145- 200932219 200932219 序列表

<110〉 Astella$ Pharma Inc. <120> 噁二唑啶二酮化合物 <130〉 A08031 <160> 4 <170> Patent In version 3.1 <210〉 1 <211〉 25 <212〉 DNA <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 Description of Artifical Sequence：an artificailly synthesized pri mer seqence <220> <223> Inventor： Negoro, Kenji； Iwasaki, Fumiyoshi: Ohnuki, Kei; Inventor: Kurosaki, Toshio; Tsuchiya, Kazuyuki; Kuramoto, Kazuyu ki； Inventor： Yoshida, Shigeru； Soga, Takatoshi <400> 1 ggtctagaat ggacctgccc ccgca 25 <210〉 2 〈211> 27 <212> DNA <213> 人工序列 <220〉 <223> Description of Artifical Sequence：an artificqilly synthesized pri mer seqence <400> 2 ggtctagatt acttctggga cttgccc 27 <210〉 3 <211〉 903 <212> DNA <213〉 Homo sapiens 60 200932219 <400> 3 atggacctgc ccccgcagct ctccttcggc ctctatgtgg ccgcctttgc gctgggcttc ccgctcaacg tcctggccat ccgaggcgcg acggcccacg cccggctocg tctcacccct agcctggtct acgccctgaa cctgggctgc tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcotc gctgtgcccc gtcttcgcgg tggcccactt cttcccactc tatgccggcg ggggctt6ct ggccgccctg agtgcaggcc gctacctggg agcagccttc cccttgggct accaagcctt ccggaggccg tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc aacacaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat Gacagccttc tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cactccggcc tgacgcacag gcggaagctg cgggccgcct gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgctctgcgt aggaccctac aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgacqgg ttacttggga aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag taa <210〉 4 <211> 300

<212> PRT <213> Homo sapiens <400〉 4

Met Asp Leu Pro Pro Gin Leu Ser Phe 6ly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 15 10 15 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 903

Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val 20

Leu Ala lie Are 6ly Ala Thr Ala 25 30 2 200932219

His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu 35 40 45

Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 50 55 60

Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 65 70 75 80

Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe 85 90 95 ❹

Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu 100 105 110

Gly Tyr Gin Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala 115 120 125

Ala lie Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Qly Leu 130 135 140

Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly lie 145 150 155 160

Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165 170 175

Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe 180 185 190

Leu Pro Leu Ala lie Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205

Leu Ala His Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Ala Trp 210 215 220 200932219

Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240

Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245 250 255

Trp Arg Lys Leu Gly Leu lie Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn 260 265 270

Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275 280 285

Cys Ala Ala Arg Thr Gin Gly Gly Lys Ser Gin Lys 290 295 300 4

Claims (1)

1. 200932219 十、申請專利範圍 _式（I)之化合物或其製藥學上可被許可的鹽，

   (式中之記號表示以下意義；

   L及L3表示相同或彼此相異之ch或N， L2表示〇或NH， R1表示-H或Cu烷基， R2表示式（II)或式（ΠΙ)之基 [化 27]

   (Π) (III) L4表示CH或Ν， Α及Β表示相同或彼此相異之- 〇-(可由選自G1群之 1個以上之基所取代之（^-6烷基）、可由選自G2群的1 個以上之基所取代之胺基、-H或-R3 (但，A與B中至少 一方表示-H及-R3以外之基）、 R3表示相同或彼此相異之可由選自-OH及鹵素所成群 之1個以上的基所取代之（^·6烷基、鹵素或-〇-(山-6烷 基）， R4表示由選自G1群之1個以上的基所取代之Cu烷 200932219 基， η表示1或2， Gi 群表示-NHC02rZ、_NH2、-NHCORZ、-NHCO-(環 烷基）、-NHCO-(芳基）、-NHS02Rz、可由1〜5個之 Cm烷基所取代之1，3-二噁戊烷-4-基、-OH、_〇CORz、_ ORz、-C02Rz、-C02H、-C〇NHRz 及- CON (RZ) 2 所成群 > G2群表示-C02Rz及-Rz所成群， © Rz表示相同或彼此相異之可由選自-OH及- OCO- ( C!-6烷基）所成群之1個以上的基所取代之烷基）° 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被 許可的鹽，其中L3爲CH，R1爲-H或甲基，R2爲式（11 )之基，A或B中任一方爲- 〇-(由選自G1群之1個以上 的基所取代之（^_6烷基），A或B剩餘之另一方爲或_ R3 ’ R3爲相同或彼此相異之可由1個以上的鹵素所取代之 甲基、鹵素或-〇-甲基。 〇 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其製藥學上可被 許可的鹽，其中A或B中任—方爲由選自_〇-( -NHCORz 、-NHCO-(環烷基）、-〇h及-〇rz所成群之1個以上的 基所取代之Cu烷基），Rz爲可由1個以上之_〇H所取 代的C! 4烷基，A或B剩餘的另一方爲-η、甲基或鹵素。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽，其中R3爲甲基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其製藥學上可 -2 - 200932219 被許可的鹽，其中R1爲甲基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥學上可被 許可的鹽，其中A或B中任—方爲_H，11爲2。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物或其製藥學上可被 許可的鹽’其中A或B中任一方爲甲基或鹵素，11爲i。 8. 如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或其製藥 學上可被許可的鹽’其中A爲由選自-〇 ( -NHCORz、- 0 NHC0_ (環烷基）、-〇H及-〇Rz所成群之1個以上的基所 取代之C!_6烷基）。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物或其製藥學上可被 許可的鹽，其中A爲-0-(由i個以上之-oh所取代之c!-6烷基）。 1〇_如申請專利範圍第9項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽，其中L1爲CH。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其製藥學上可 ^ 被許可的鹽，其中L2爲〇。 12. 如申請專利範圍第1〇項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽，其中L2爲NH。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽，其爲 2-(4-{[(4’-{[(28)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2，，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-m 嚼二哩陡-3，5 -二酮、 2- ( 4- { [ ( 4’- { [ ( 2R ) -2,3-二羥基丙基]氧基} _ -3- 200932219 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2，4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-[4- ( { [5’-氟-4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮 · 、 2-[4-( {3-[6-(2-羥基乙氧基）-2,5-二甲基吡啶- 3- 基]-2-甲基苯甲基}胺基）苯甲基]-1，2，4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 2- (4- {[5，-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2，2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2，4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-(4-{[(4’-{[(23)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(2尺）-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 〇 2-(4-{[(4’-{[(31〇-3,4-二羥基丁基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3 , 5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(3S) -3,4-二羥基丁基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2-[4-( {2,2’，6’-三甲基-4’-[3-(丙醯基胺基）丙氧 基]聯苯基-3-基}甲氧基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 -4- 200932219 酮、 2-{4-[(4’-{3-[(環丙基羰基）胺基]丙氧基}-2，2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 k 唑啶-3，5 -二酮、 2-{4-[(4’-{[(28)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 0 2-{4-[(4’-{[(211)-2,3-二羥基丙基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1，2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2- ( 4- { [3’- ( 3-羥基-3-甲基丁氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4 -噁二唑啶-3,5 -二酮、 2- ( 4- { [4’- ( 3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,2’，5’-三甲 基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 〇 2-(4-{[4’-(3-羥基-3-甲基丁氧基）-2,2’，3’-三甲 基聯苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4 -噁二唑啶-3,5 -二 酮、 2-( {6-[(4’-{[(3R)-3 -羥基 丁基]氧基}- 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]吡啶-3-基}甲基）-, 1，2，4 -噁二唑啶-3 , 5 -二酮、 2-( {6-[(4’-{[(3S) -3-羥基 丁基]氧基} -2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]吡啶-3-基}甲基）-1,2，4-噁 二唑啶-3，5 -二酮、 -5- 200932219 2-{4-[(4’-{[(2R) -2-羥基-3-甲氧基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 2-[4- ( { 3-[6- ( 3-羥基-3-甲基 丁氧基）-2,4-二甲基 ' 吡啶-3-基]-2-甲基苯甲基}氧基）苯甲基]-1，2,4-噁二唑 啶-3，5 -二酮、 2-[(6-{[4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}吡啶-3-基）甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5- 0 一酮、 2- ( 4- { [4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’，5’-三甲基聯苯 基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-[4- ( { [4’- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯苯 基-3-yl]甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-{4-[(4’-{[(2S) -3-羥基-2-甲氧基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲氧基]苯甲基} -1,2,4-噁二 唑啶-3,5-二酮、 ❿ 2- { [6- ( { [4，- ( 2-羥基乙氧基）-2,2’，6’-三甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）吡啶-3-基]甲基} -1，2,4-噁二唑 啶·3,5-二酮、 2- ( 4- { [3- ( 6- { [ ( 3R) -3-羥基 丁基]氧基} -2,4-二 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]胺基}苯甲基）-1,2，4_噁 ， 二唑啶-3,5-二酮、或、 2- ( 4- { [3- ( 6- { [ ( 3R) -3-羥基 丁基]氧基} -2,4-二 甲基吡啶-3-基）-2-甲基苯甲基]氧基}苯甲基）-1，2,4-噁 -6- 200932219 二唑啶-3,5 -二酮。 14.如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽，其爲 >2-(4-{[(4’-{[(28)-2,3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(21〇-2,3-二羥基丙基]氧基}-Q 2,2’，6’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 2-[4-( {[5’-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲基}胺基）苯甲基]-1,2,4 -噁二唑啶-3,5 -二酮 、 2-[4-( {3-[6-(2-羥基乙氧基）-2,5-二甲基吡啶-3-基]-2-甲基苯甲基}胺基）苯甲基]-l，2,4-噁二唑啶-3,5-二 酮、 Q 2-(4-丨[5’-氟-4’-(2-羥基乙氧基）-2,2’-二甲基聯 苯基-3-基]甲氧基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、 2-(4-{[(4’-{[(2S) -2，3-二羥基丙基]氧基}-2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮、 , 2-(4-{[(4’-{[(2R) -2,3-二羥基丙基]氧基}- 2,2’，5’-三甲基聯苯基-3-基）甲基]胺基}苯甲基）-l,2,4-噁二唑啶-3，5 -二酮、 2-(4-{[(4’-{[(3R) -3,4-二羥基丁基]氧基} 200932219 2,2’，6’ -三甲基聯苯基-3_基）甲基]胺基}苯甲基）-1，2,4-噁二唑啶-3,5-二酮、或、 2-(4-{[(4，-{[(33)-3,4-二羥基丁基]氧基}· 2,2’，6’-三甲基聯苯基_3_基）甲基]胺基}苯甲基）-1,2,4-噁二唑啶-3,5 -二酮。 15. —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽、及製藥學上 可被許可的賦形劑者。 @ 16·—種GPR4 0增效劑，其特徵爲含有如申請專利範 圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽。 17. —種胰島素分泌促進劑，其特徵爲含有如申§靑專 利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被許可的鹽。 18·—種糖尿病的預防及/或治療用醫藥組成物’其特 徵爲含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可 被許可的鹽。 19. 一種使用，其特徵爲欲製造胰島素分泌促進劑或 Q 糖尿病之預防及/或治療藥時之如申請專利範圍第1項之 化合物或其製藥學上可被許可的鹽的使用。 20. —種胰島素分泌促進方法或糖尿病之預防及/或治 療方法，其特徵爲含有將如申請專利範圍第1項之化合物 或其鹽的有效量投予於患者。 200932219 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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