KR20150013194A - 시클릭 브리지헤드 에테르 dgat1 억제제 - Google Patents

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로히트 두바디
유 가이
타일러 해리슨
퀴안 리우
제이 래로우
저스틴 익 칭 마오
세잘 파텔
지옹 예
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수천 젱
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이종 주
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Abstract

본 발명은 아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1 (DGAT1)에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 대사 장애를 치료하는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 장애의 치료 방법, 및 그의 치료를 위한 화합물 및 조성물 등을 제공한다.
<화학식 I>

Description

시클릭 브리지헤드 에테르 DGAT1 억제제 {CYCLIC BRIDGEHEAD ETHER DGAT1 INHIBITORS}
관련 출원
본원은 2012년 4월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 61/639,341, 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/787,695, 및 2013년 3월 15일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2013/072735를 우선권 주장하며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1 (DGAT1)에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 대사 장애를 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 장애의 치료 방법, 및 그의 치료를 위한 화합물 및 조성물 등을 제공한다.
트리글리세리드 ("트리아실글리세리드"로도 공지되어 있음)는 정상 생리상태에 필수적이지만, 과잉 트리글리세리드 축적은 비만을 초래하고, 특히 이것이 비지방 조직에서 발생하는 경우에는, 인슐린 저항성과 연관된다. 비만은 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 제II형 당뇨병, 졸중, 골관절염, 제한성 폐 질환, 수면 무호흡, 특정 유형의 암 및 염증성 장애를 비롯한, 다수의 흔한 중증 상태의 위험을 증가시킨다. 비만을 위한 표준 치료는 칼로리 제한 및 신체 운동의 증가이다. 그러나, 이러한 접근법은 거의 성공적이지 않고, 이러한 대사 장애를 바로잡기 위한 제약 치료가 요구된다.
따라서, 이들 상태를 위한 잠재적 요법은 트리글리세리드 합성을 억제하는 것을 포함한다.
디아실글리세롤 아실-트랜스퍼라제 (DGAT)는 트리아실글리세롤 생합성의 최종 단계를 촉매하는 효소이다. DGAT는 1,2-디아실글리세롤과 지방산 아실-CoA의 커플링을 촉매화하여 조효소 A 및 트리아실글리세롤을 생성한다. DGAT 활성을 나타내는 2종의 효소가 확인된 바 있다: DGAT1 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 1) [Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95:13018-13023] 및 DGAT2 (아실 coA-디아실글리세롤 아실 트랜스퍼라제 2) [Cases et al., J. Biol. Chem. 2001, 276:38870-38876].
DGAT1 및 DGAT2는 유의한 단백질 서열 상동성을 공유하지 않는다. 그러나 중요하게는, DGAT1 녹아웃(knockout) 마우스는 고지방 식이-유발 체중 증가 및 인슐린 저항성으로부터 보호된다 (문헌 [Smith et al., Nature Genetics 2000, 25:87-90]). DGAT1 녹아웃 마우스의 표현형은, DGAT1 억제제가 비만 및 비만-연관 합병증의 치료에 대해 유용할 것임을 시사한다 (문헌 [Smith et al., Nature Genetics 2000, 25:87-90]).
따라서, DGAT1의 활성을 억제하는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 DGAT1의 활성을 억제하는데 유용한 화학식 I의 화합물을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, p는 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; Y는 O, CH2이거나 또는 부재하고, 여기서 X 및 Y 중 정확히 1개가 O이고; Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고; L은 C(O)이거나 또는 부재하고; A는 치환된 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸이며, 이는 1개 이상의 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 - 6할로알킬로 치환된다.
제1 실시양태에 따른 제2 실시양태에서, 본 발명은 p가 1인 화학식 I의 화합물이다.
제1 실시양태에 따른 제3 실시양태에서, 본 발명은 p가 2인 화학식 I의 화합물이다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
제5 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 III>
Figure pct00003
제6 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제7 실시양태에서, 본 발명은 가변기 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CH인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제8 실시양태에서, 본 발명은 가변기 Z1이 N이고, 가변기 Z2, Z3 및 Z4가 각각 CH인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제9 실시양태에서, 본 발명은 가변기 Z2가 N이고, 가변기 Z1, Z3 및 Z4가 각각 CH인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제10 실시양태에서, 본 발명은 가변기 Z1 및 Z2가 둘 다 N이고, 가변기 Z3 및 Z4가 둘 다 CH인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제10 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제11 실시양태에서, 본 발명은 가변기 L이 C(O)인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제10 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제12 실시양태에서, 본 발명은 가변기 L이 부재하는 것인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제12 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제13 실시양태에서, 본 발명은 가변기 A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
Figure pct00005
제1 내지 제10 및 제12 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제14 실시양태에서, 본 발명은 L이 부재하고, A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III 또는 IV 또는 그의 염 또는 용매화물에 따른 화합물이다.
Figure pct00006
제1 내지 제11 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제15 실시양태에서, 본 발명은 L은 C(O)이고, A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00007
제1 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제16 실시양태에서, 본 발명은
2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(6-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-(2-에틸-N,4-디메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(5-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(5-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-((5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(4-(4'-((5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
2-(1-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
2-(1-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
2-(1-(4'-(2-에틸-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
2-(1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트산;
3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로판산
중 하나 이상으로부터 선택된 화학식 I, II, III 또는 IV에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
제17 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1 내지 제16 실시양태에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 (제18) 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제19 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법이다.
제1 내지 제16 및 제18 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제20 실시양태에서, 질환 또는 상태는 HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제21 실시양태에서, 본 발명은 HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만을 치료하는 방법이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제22 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제23 실시양태에서, 본 발명은 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물의 용도이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제24 실시양태에서, 본 발명은 HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한, 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 화합물의 용도이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제25 실시양태에서, 본 발명은 부적절한 포스파티딜콜린 생산에 의해 악화되는 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 DGAT1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 부적절한 포스파티딜콜린 생산에 의해 악화되는 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법이다. 예시적 실시양태에서, 온혈 동물은 인간이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제26 실시양태에서, 본 발명은 DGAT1의 억제에 의해 매개되는 대상체에서의 부적절한 포스파티딜콜린 생산에 의해 악화되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 DGAT1 억제제의 용도이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제27 실시양태에서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III, IV의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제28 실시양태에서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
제1 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제29 실시양태에서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
제1 내지 제15 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 제30 실시양태에서, 본 발명은 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태로 피부에서의 트리글리세리드의 침착, 간비장비대, 눈 후방에 있는 혈관에서의 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경-인지 결핍으로부터 선택된 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I, II, III 또는 IV의 DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다.
제31 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 V>
Figure pct00008
상기 식에서, p는 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; Y는 O, CH2이거나 또는 부재하고, 여기서 X 및 Y 중 정확히 1개가 O이고; RY는 할로, 트리플레이트, 보론산 및 보론산 에스테르이고; RZ는 CO2H, CO2-C1 -7 알킬, CO2 -M+, CO2NR'R" 및 시아노로부터 선택되고; M+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 + 및 Al3 +로부터 선택된 금속성 양이온이고; R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -7 알킬이다.
제31 실시양태에 따른 제32 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VA의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 VA>
Figure pct00009
제31 실시양태에 따른 제33 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VB의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물이다.
<화학식 VB>
Figure pct00010
제31 및 제32 실시양태에 따른 제34 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물이다.
Figure pct00011
제31 및 제33 실시양태에 따른 제35 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물이다.
Figure pct00012
화학식 I-IV의 화합물 등 및 그의 유도체
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물" 등은 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 그의 다형체, 이성질체 및 동위원소 표지된 변형체를 포함한다. 또한, 용어 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물" 등은 화학식 II, III 및 IV의 화합물 및 본원에 개시된 그의 실시양태를 포함한다.
제약상 허용되는 유도체
용어 "제약상 허용되는 유도체"는 화학식 I의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 유도체는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.
제약상 허용되는 염
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진, 트로메타민, 아르기닌, 프롤린 및 트리스를 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
용매화물 & 수화물
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예컨대 물 또는 C1 -6 알콜, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 "용매화물"을 의미한다.
전구약물
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
이성질체 형태 및 분리 방법의 기재
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 형성된 염의, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 또한 분해될 수 있다.
무정형 & 결정질 형태
본 발명의 화합물은 무정형에서부터 결정질 형태에 이르는 고체 상태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 고체 형태는 본 발명 내에 포함된다.
이성질체 형태
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지고 있지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-) 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 한다.
동위원소 표지
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
공-결정
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
질환 및 상태의 치료
화학식 I의 화합물은 DGAT1의 억제제인 것으로 확인되었다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 DGAT1과 화학식 I의 화합물의 결정을 제공한다. 이러한 결정은 DGAT1 억제의 X선 회절 연구에서, 예를 들어 추가의 DGAT1 억제제의 합리적 설계를 보조하기 위해 원자 구조 정보를 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 DGAT1 억제 활성은 본원에 개시된 DGAT1 검정에 의해 증명될 수 있다 ("DGAT1 억제 검정" 참조). 본 발명의 바람직한 화합물은 DGAT1 억제 검정에서 <100 μM, 한 실시양태에서 <10 μM, 또 다른 실시양태에서 <1 μM, 또 다른 실시양태 < 100 nM, 및 또 다른 실시양태에서 <10 nM의 IC50을 갖는다.
DGAT1에 의해 매개되는 질환 및 상태
본 발명은 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. DGAT1에 의해 매개되는 질환 및 상태는 대사 장애, 예컨대 비만, 당뇨병 (예를 들어 제II형 당뇨병), 신경성 식욕부진, 폭식증, 악액질, 증후군 X, 인슐린 저항성, 글루코스 내성, 저혈당증, 고혈당증, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 혼합형 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 췌장염 및 비알콜성 지방간 질환; 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈, 심근 허혈, 허혈성 재관류 손상, 동맥류, 재협착 및 혈관 협착; 신생물성 질환, 예컨대 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 및 내피암, 예를 들어, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 위장관의 기타 암 (예를 들어 식도암 및 췌장암), 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 고환암 및 난소암; 피부과적 상태, 예컨대 심상성 여드름; C형 간염 바이러스 (HCV); 지질 액적을 표적으로 하는 병원체 (예를 들어 뎅기 및 클라미디아); 및 그의 생활주기에서 지질 액적 및/또는 트리글리세리드를 필요로 하는 감염원을 포함한다.
한 실시양태에서, DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 글루코스 내성 장애 (IGT), 제II형 당뇨병 또는 비만이다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 하기 중 하나 이상을 나타내는 경우에 그 환자는 "비만"을 앓는 것이다:
Figure pct00013
30 이상의 체질량 지수 (BMI), 즉 환자 키 (m 단위)의 제곱으로 나눈 환자 체중 (kg 단위);
Figure pct00014
남성의 경우에 >102 cm 또는 여성의 경우에 >88 cm의 절대 허리둘레;
Figure pct00015
남성의 경우에 >0.9 또는 여성의 경우에 >0.85의 허리-대-엉덩이 비; 또는
Figure pct00016
남성의 경우에 >25% 또는 여성의 경우에 >30%인 체지방률.
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 당뇨병 진단에 대한 세계 보건 기구 기준 (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia, WHO, 2006)을 충족하는 경우에, 즉 환자가 하기 중 적어도 하나를 나타내는 경우에, 그 환자는 "제II형 당뇨병"을 앓는 것이다:
Figure pct00017
공복 혈장 글루코스 ≥7.0 mmol/l (126mg/dl); 또는
Figure pct00018
75g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥11.1 mmol/l (200mg/dl).
본원에 사용된 바와 같이, 환자가 IGT 진단에 대한 세계 보건 기구 기준 (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia, WHO, 2006)을 충족하는 경우에, 즉 환자가 하기 둘 다를 나타내는 경우에, 그 환자는 "IGT"를 앓는 것이다:
Figure pct00019
공복 혈장 글루코스 <7.0 mmol/l (126mg/dl); 및
Figure pct00020
75g 경구 글루코스 부하의 섭취 2시간 후의 정맥 혈장 글루코스 ≥7.8 mmol/l 및 <11.1 mmol/l (200mg/dl).
또 다른 측면에서, 본 발명은 식욕억제제로서 유용하다.
한 실시양태에서, DGAT 1에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 HCV이다 (문헌 [Harris C, Hernandez C, Carpentier A, Kaehlcke K, Rosenberg AR, Farese RV Jr, Ott M Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1. Herker E, Nat Med. 2010 Nov;16(11):1295-8; 및 Charles Harris, Eva Herker, Robert V. Farese Jr., Melanie Ott, The Journal of Biological Chemistry, 286, 42615-42625]).
또 다른 실시양태에서, DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 심근 허혈이다 (문헌 [Stanley, W.C., Expert opinion in Investig. Drugs; 11(5): 615-629, 2002; 및 Dyck, J.R. and Lopaschuk, G.D., J. Mol. Cell. Cardiol. 34(9): 1099-1109, 2002]).
한 실시양태에서, 세포 포스파티딜 콜린을 증가시키는 것은 DGAT1 억제에 의해 달성되고, 혈장 지단백질 및 장 상피에서의 포스파티딜콜린의 치료 증가를 위한 접근법으로서 사용된다 (문헌 [Kent C, Biochim. Biophys. Acta., 1733: 53-66, 2005; Coleman RA, Prog. Lipid Res., 34: 134-176, 2004; Goni FM, et al. Prog. Lipid Res. 38: 1-48, 1999; Jenkins GM, et al., Cell. Mol. Life Sci. 62: 2305-2316, 2005; Becker KP, et al. Cell Mol. Life Sci. 62: 1448-1461, 2005; Kruit JK, et al., World J. Gastroenterol., 12: 6429-6439, 2006; Lewis GF, Curr. Opin. Cardiol., 21: 345-352, 2006; Ehehalt R, Scand. J. of Gastroenterology, 39: 737-742; Stremmel W, Gut, 54: 966-971, 2005; Treede I, J. Biol. Chem., 282: 27155-27164, 2007; Cases et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998; Cases et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001; 및 Smith et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000]).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한, DGAT1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
고지혈증, 또는 혈류 중 상승된 지질 수준의 존재는 고콜레스테롤혈증 (상승된 콜레스테롤), 고트리글리세리드혈증 (상승된 트리글리세리드) 또는 상기 2가지의 조합의 형태를 취할 수 있다. 추가로 하위분류될 수 있는 고콜레스테롤혈증은 전형적으로 아테롬성동맥경화증 심혈관 질환의 증가된 위험과 연관된다. 고트리글리세리드혈증은, 트리글리세리드의 체내 생산 또는 섭취가 트리글리세리드를 혈류로부터 대사시키거나 제거하는 신체의 능력을 초과하는 경우에 발생한다. 가장 중증 형태의 고트리글리세리드혈증은 킬로마이크론혈증 (고킬로마이크론혈증으로도 지칭됨)이고, 췌장염의 증가된 위험과도 연관된다. 킬로마이크론은 흡수된 식이 지방을 소화관으로부터 혈류를 통해 다른 신체 조직으로 운반하는 지단백질 입자이고, 전형적으로 식사 시간 동안에만 존재한다. 킬로마이크론혈증은 공복 시간 동안 혈류 중에 킬로마이크론의 존재를 갖는 것으로 정의되며, 전형적으로 1000 mg/dL 초과의 총 혈장 트리글리세리드 수준과 연관된다.
킬로마이크론혈증 증후군은 높은 킬로마이크론 수준과 연관된 일련의 임상적 합병증을 지칭한다. 전형적으로, 킬로마이크론혈증 증후군을 갖는 환자는 경구 지방 흡수 후 극심한 변동률 (5000 mg/dL까지 및 그 초과)로 현저하게 상승된 공복 트리글리세리드 수준 (1000-2000 mg/dL)을 갖는다. 대폭 상승된 혈장 트리글리세리드 수준은 다수의 임상적 소견 및 합병증, 예컨대 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태로 피부에서의 트리글리세리드의 침착, 간비장비대, 눈 후방에 있는 혈관의 우유빛 분홍색 외양 (망막 지혈증) 및 경도 신경인지 결핍과 연관된다.
킬로마이크론혈증 증후군은 지단백질 종의 초원심분리에 기초하여 2개의 군으로 추가로 하위분류될 수 있다 (문헌 ["A system for phenotyping hyperlipoproteinemia", Fredrickson D.S., Lees R.S. Circulation, 1965 Mar;31, pp. 321-327] 참조).
프레드릭슨(Fredrickson) 분류 제I형 (가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS)으로도 공지됨) 환자는 혈류 중에 오직 킬로마이크론만의 축적을 갖지만, 프레드릭슨 분류 제V형 (제V형 고지단백혈증으로도 공지됨) 환자는 혈류 중에 킬로마이크론 및 초저밀도 지단백질 (VLDL) 둘 다의 축적을 갖는다.
가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS 또는 제I형 고지단백혈증)은 혈류로부터의 킬로마이크론의 클리어런스에서 동형접합성 또는 화합물 이형접합성 결손에 의해 유발된다. FCS의 가장 통상적인 원인은 킬로마이크론 상에서 운반된 트리글리세리드를 가수분해하는 단백질인 지단백질 리파제 (LPL)에서의 결손이다. FCS의 다른 원인은 아포지단백질 CII (apoCII, LPL의 공활성화제) 또는 글리코실포스파티딜이노시톨-앵커링된 고밀도 지단백질-결합 단백질 1 (GPIHBP1, LPL의 고정 단백질)에서의 결손을 포함한다.
제I형 환자는 보통 청소년으로서 고트리글리세리드혈증 및 췌장염의 조기 발병에 의해 확인된다. 따라서, FCS를 갖는 환자는 전형적으로 대폭 상승된 트리글리세리드 수준 (>2,000 mg/dL), 및 췌장염으로 인한 복통의 재발성 발작을 갖는 소아 중에 존재한다. 성인기에는, 트리글리세리드 수준은 상승된 채로 남아있고, 환자는 전형적으로 입원 및 사망을 일으킬 수 있는 복통 및 췌장염의 다발성 에피소드를 경험한다.
환자는 또한 발진성 황색종, 망막 지혈증, 간비장비대 및 경도 신경-인지 결핍을 비롯한 다른 징후를 경험한다. FCS 치료에서의 주요 치료 목표는 트리글리세리드의 감소를 통해 췌장염을 예방 또는 치료하는 것이다.
불행하게도, 표준 지질-저하 요법, 예컨대 피브레이트, 오메가-3 지방산, 스타틴 및 니코틴산 유도체 (니아신)는 FCS를 갖는 환자에서 트리글리세리드를 저하시키기에 효과적이지 못하다. 따라서, FCS 환자를 위한 표준 치료 요법은 초저지방식 (≤ 10%의 칼로리)이며, 이것은 평생에 걸쳐 순응하며 유지하기에는 매우 어려운 것이다 (문헌 [The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998. 27(3): 551-567]).
FCS를 치료하기 위한, 연구 중인 또 다른 접근법은 복제-결핍 아데노-연관 바이러스 벡터를 사용하여 자연-발생적인, LPL의 "유익한" 변형체 (글리베라(Glybera)®)를 근육내로 전달하는 유전자 요법이다. 그러나, 이 치료는 단지 일시적으로만 효과적이고, 미코페놀레이트, 시클로스포린 및 스테로이드를 사용한 면역억제를 요구한다 (문헌 [Alipogene tiparvovec, and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6:681-691]).
따라서 현재로서는 FCS를 치료하기 위한 효과적인 약물요법이 존재하지 않고, 따라서 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 (FCS) (제I형 고지단백혈증으로서도 공지됨)의 새로운 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.
제V형 고지단백혈증 환자는 킬로마이크론혈증 증후군에 대한 위험이 있는 제2 군을 나타내고, 통상적으로 성인으로서 중증 고트리글리세리드혈증으로 진단된다. 이것은 다인성 고트리글리세리드혈증의 스펙트럼의 최극단에 있는 이종성 군이다. 제V형 고지단백혈증을 갖는 환자는 일반적으로 고트리글리세리드혈증의 잠재적인 유전적 원인 및 하나 이상의 후천적 원인 2가지 모두를 갖는다. 잠재적인 유전적 원인은 잘 특징화된 이상지혈증, 예컨대 가족성 복합 고지혈증 (제IIA형), 이상베타지단백혈증 (제III형) 및 가족성 고트리글리세리드혈증 (제VI형), 및 일군의 잘 특징화되지 않은 이상지혈증 (예를 들어, 이형접합성 LPL 결핍, apoA & apoC 유전자에서의 결손, 지방산 결합 및 수송 단백질에서의 결손)을 포함한다.
고트리글리세리드혈증의 후천적 원인은 동반이환 질환 (예를 들어, 제2형 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성, 지방이영양증, 갑상선기능저하증), 의약 (예를 들어, 베타 차단제, 티아지드 이뇨제, 에스트로겐, 글루코코르티코이드, 이식 의약) 및 다른 인자 (예를 들어, 임신, 알콜 섭취)를 포함한다.
제V형 환자에서의 요법의 일차 목표는 트리글리세리드 수준을 감소시키고, 이에 따라 췌장염의 위험을 감소시키는 것이다. 대부분의 환자는, 상승된 트리글리세리드의 잠재적인 후천적 원인(들)을 해결함으로써, 예컨대 식이 지방 섭취량을 감소시키고, 비제어성 동반이환 질환, 예컨대 T2DM (제2형 당뇨병)을 치료하고, 문제가 되는 의약을 중단하고, 지질 저하 의약, 예컨대 피브레이트, 오메가-3 지방산 또는 니코틴산 유도체 (니아신)를 개시함으로써 성공적으로 치료될 수 있다 (문헌 [Chylomicronemia Syndrome. Chait A., Brunzell J. Adv Intern Med 5 1992. 37:249-73.]).
최적의 요법에도 불구하고, 일부 제V형 환자는 상승된 트리글리세리드 수준을 계속 갖는다. 따라서, 제V형 고지단백혈증을 치료하는 새로운 방법에 대한 필요성이 존재한다.
치료학적 정의
본원에 사용된 "치료"는 치유적 및 예방적 치료를 포함한다. 본원에 사용된 "환자"는 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물 또는 유도체가 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용되는 경우에는 치료 유효량, 및 화합물 또는 유도체가 질환 또는 상태의 예방을 위해 사용되는 경우에는 예방 유효량이어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 표적화된 질환 또는 상태를 치료 또는 개선하기 위해 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "예방 유효량"은 표적화된 질환 또는 상태를 예방하기 위해 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 정확한 투여량은 일반적으로 투여시의 환자 상태에 의존적일 것이다. 투여량 결정시 고려될 수 있는 인자는 환자에서의 질환 상태의 중증도, 환자의 전반적 건강, 연령, 체중, 성별, 식이, 횟수, 투여 빈도 및 경로, 약물 조합물, 반응 감수성 및 환자의 내성 또는 요법에 대한 반응을 포함한다. 정확한 양은 통상의 실험에 의해 결정될 수 있지만, 궁극적으로 임상의의 판단 하에 있다. 일반적으로, 유효 용량은 0.01 mg/kg/일 (환자의 체중에 대한 약물의 질량) 내지 1000 mg/kg/일, 예를 들어 1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일일 것이다. 조성물은 환자에게 개별적으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제, 약물 또는 호르몬과 조합하여 투여될 수 있다.
투여 & 제제
일반사항
제약 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 경장 또는 비경구 경로, 예컨대 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도 (에어로졸), 경구, 비강내, 직장, 질 및 국소 (협측 및 설하 포함) 투여에 의해 의약으로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 그의 생물제약 특성, 예컨대 용해도 및 용액 안정성 (pH 전체에 걸쳐), 투과성 등에 대해 평가되어 제안된 적응증의 치료에 대해 가장 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하여야 한다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 조합하거나 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 (또는 그의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합된 제제로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 제제에 대해 기능적 (예를 들어 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능적 (예를 들어 가공 보조제 또는 희석제) 특성을 부여할 수 있는, 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 포함한다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 좌우될 것이다.
전형적인 제약상 허용되는 부형제는 하기를 포함한다:
Figure pct00021
희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
Figure pct00022
윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜;
Figure pct00023
결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈;
Figure pct00024
붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
Figure pct00025
흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제.
제약상 허용되는 부형제에 대한 철저한 논의는 문헌 [Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472)]에서 입수가능하다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일반적 생약 측면
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 및 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 예방적 용도에, 예를 들어 피부암의 치료에, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 국소로, 예컨대 당업계에 널리 공지된 화장품 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제제 형태로 전달될 수 있다.
투여 형태
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg, 또는 약 1-250 mg, 또는 약 1-150 mg, 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 또 다른 치료제 (즉, 화학식 I의 화합물과는 상이한 작용제)와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 치료 유효량으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물과 다른 치료제를 함께 포함하는 조성물, 또는 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제를 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 포함하는 조성물이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 "투여 & 제제"에서 상기 기재된 바와 같이 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종이 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 편의를 도모하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위해 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있다. 본 발명은 또한 DGAT1에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00026
항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린분비자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 예컨대 토르세트라핍, GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글리코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (펩티드-1과 같은 글루카곤), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 빌다글립틴;
Figure pct00027
혈중지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
Figure pct00028
항비만제, 예컨대 오를리스타트 또는 리모나반트;
Figure pct00029
항고혈압제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 디테키렌, 잔키렌, 테를라키렌, 알리스키렌, RO 66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제;
Figure pct00030
퍼옥시솜 증식자-활성화제 수용체의 효능제, 예컨대 페노피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, 테사글리타자르, BMS-298585, L-796449, 특허 출원 WO 2004/103995에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 35의 화합물 또는 특허청구범위 제21항에 구체적으로 열거된 화합물, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 구체적으로 기재된 화합물, 즉 실시예 1 내지 7의 화합물 또는 특허청구범위 제19항에 구체적으로 열거된 화합물, 특히 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 또는 그의 염; 및
Figure pct00031
문헌 [Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4): 623-633, figures 1 to 7]에 기재된 특정한 항당뇨병 화합물.
일반적 제조 방법
본 발명의 화합물의 제조를 위한 구체적 방법은 하기 실시예에서 상세하게 개시된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 반응식에 의해 제조될 수 있다.
고리 A가 옥사디아졸인 본 발명의 화합물은 아닐린 (2)을 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (1)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 이소티오시아네이트 (3)를 카르보히드라지드 (4)와 반응시켜 히드라진카르보티오아미드 (5)를 형성한다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 (EDC)을 고리화시켜 화학식 I에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물을 형성한다. 고리 A가 옥사디아졸이고, 고리 B가 페닐인 화학식 IA에 의해 나타내어진 화합물은 반응식 I의 반응을 사용하여, 그러나 또한 반응식 II 및 III에 제시된 대안적 방법으로 제조될 수 있다.
고리 A가 옥사디아졸이고, B가 페닐인 화학식 IA에 의해 나타내어진 화합물은 반응식 II에 나타낸 바와 같이 피나콜 보로네이트 에스테르 (6) 및 상응하는 비페닐 브로마이드 (7)의 스즈키(Suzuki) 커플링으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 고리 A가 옥사디아졸이고, B가 피리딘인 화학식 IA에 의해 나타내어진 화합물은 반응식 III에 나타낸 바와 같이 옥사디아졸 (8)을 상응하는 피나콜 보로네이트 에스테르 (9)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
고리 A가 티아디아졸인 화학식 IIA에 의해 나타내어진 화합물은 반응식 1에서의 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 에탄올의 존재 하에 히드라진카르보티오아미드와 황산과의 고리화는 화학식 IIA에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물을 제공한다.
<반응식 I> 고리 A가 옥사디아졸 또는 티아디아졸인 본 발명의 화합물의 제조 방법
Figure pct00032
<반응식 II> 고리 A가 옥사디아졸인 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법
Figure pct00033
<반응식 IIa> 고리 A가 치환된 옥사졸이고, L이 C(O)인 본 발명의 화합물의 제조 방법
Figure pct00034
<반응식 IIb> 고리 A가 치환된 옥사졸이고, L이 C(O)인 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법
Figure pct00035
<반응식 IIc> 고리 A가 치환된 옥사졸이고, L이 C(O)인 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법
Figure pct00036
<반응식 III> 고리 A가 옥사디아졸인 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법
Figure pct00037
일반적으로, 화학식 IVA 및 VA의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 IV> 4-페닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 함유 화합물의 제조 방법
Figure pct00038
4-페닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄은 케톤 (12)을 메틸 아크릴레이트 (13)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 후속적 폐환에 이어진 탈카르복실화는 시클로헥사논 화합물 (14)을 제공하고, 이를 보호하여 아세탈 (15)을 형성하였다. 아세탈의 환원에 이어서 탈보호가 1급 알콜 (17)을 형성하였다. 트리메틸 포스폰아세테이트와의 반응에 이어진, 염기 촉진된 분자내 고리화는 화학식 IVA에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물의 형성을 허용하였다.
1-페닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄은 염기의 존재 하에 케톤 (20)을 코민(Comin) 시약과 반응시켜 중간체 (21)를 형성함으로써 제조될 수 있다. 보론산 (22)을 사용한 스즈키 커플링에 이어진 환원 및 고리화는 1급 알콜 (24)을 제공하였다. 산화에 이어진 동족체화는 엔올 에테르 (25)를 제공하였다. 산화 및 후속적 환원은 화학식 VA에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물의 형성을 허용하였다.
<반응식 V> 1-페닐-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄 화합물의 제조 방법
Figure pct00039
일반적으로, 화학식 XIA의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일 화합물은 케톤 (47)을 계내 생성된 그리냐르(Grignard) 시약 (48)과 반응시켜 3급 알콜 (49)을 제공함으로써 제조될 수 있다. 탈보호에 이은 비티히(Wittig)는 에스테르 (50)를 생성하였다. 최종적으로, 염기 촉진된 분자내 고리화는 화학식 XIA에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물의 형성을 허용하였다.
<반응식 XI> D가 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일인 본 발명의 화합물의 제조 방법
Figure pct00040
일반적으로, 화학식 XIIA의 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일 프로판산 화합물은 케톤 (47)을 비티히 반응을 통해 포스포늄-일리드와 반응시키고, 이어서 탈보호시켜 알켄 (51)을 제공함으로써 제조될 수 있다. 계내 생성된 그리냐르 시약 (48)과의 반응은 3급 알콜 (52)을 제공하였다. 아이오딘 촉진된 고리화는 비시클로 고리 중간체 (53)를 생성하고, 이는 디메틸 말로네이트 (54)를 사용한 알킬화를 통해 비스-메틸 에스테르 (55)로 전환될 수 있다. 최종 탈카르복실화 단계는 화학식 XIIA에 의해 나타내어진 본 발명의 화합물의 형성을 허용하였다.
<반응식 XII> 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일 프로판산 화합물의 제조 방법
Figure pct00041
화학적 기
본원에 사용된 용어 "할로겐" (또는 할로)은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬은 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 상기 본원에 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 달리 제공되지 않는 한, 알킬렌은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 2,3-디메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 알킬렌은 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 본원에 정의된 바와 같은 알킬-O-를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 알콕시 기는 1-16개, 1-10개, 1-7개, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다.
치환된 알콕시는 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 기로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기를 함유하는 알콕시 기이다.
유사하게, "알킬아미노카르보닐", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"과 같은 다른 기의 각 알킬 부분은 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 9개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다.
치환된 시클로알킬은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 그 초과의 치환기에 의해 치환된 시클로알킬 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소 기는 아다만틸 등을 포함한다.
유사하게, "시클로알킬옥시", "시클로알콕시알킬", "시클로알콕시카르보닐", "시클로알콕시-카르보닐알킬", "시클로알킬술포닐", "할로시클로알킬"과 같은 다른 기의 각 시클로알킬 부분은 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다
본원에 사용된 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기를 지칭한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
치환된 아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 (예컨대 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기에 의해 치환된 아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
유사하게, "아릴옥시", "아릴옥시알킬", "아릴옥시카르보닐", "아릴옥시-카르보닐알킬"과 같은 다른 기의 각 아릴 부분은 상기 언급된 "아릴"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 바람직하게는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 (폴리시클릭 고리의 경우에, 특히 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리)이며; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 (따라서 나머지 고리 원자는 탄소임) 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 결합 고리 (즉, 분자에 연결되어 있는 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴은 헤테로아릴을 제외한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합된 또는 가교된 고리, 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리도 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
치환된 헤테로시클릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬이미노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로부터 선택된 1-5개 (예컨대 1개, 또는 2개, 또는 3개)의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
유사하게, "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클릴옥시알킬", "헤테로시클릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로시클릴 부분은 "헤테로시클릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭- 또는 비시클릭- 또는 트리시클릭-방향족 고리계를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5-10원 고리계 (예를 들어, 5-7원 모노사이클 또는 8-10원 비사이클) 또는 5-7원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 시클로지방족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 및 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
치환된 헤테로아릴은 히드록실, 티올, 시아노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알킬, C1-C4-알케닐옥시, C1-C4-알키닐옥시, 할로겐, C1-C4-알킬카르보닐, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, 디-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C4-알킬아미노카르보닐, C1-C4-알킬카르보닐아미노, C1-C4-알킬카르보닐(C1-C4-알킬)아미노, 술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, C1-C4-알킬아미노술포닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 함유하는 헤테로아릴 기이며, 여기서 각각의 상기 언급된 탄화수소 기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 잔기)는 각 경우에 할로겐, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
유사하게, "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴옥시알킬", "헤테로아릴옥시카르보닐"과 같은 다른 기의 각 헤테로아릴 부분은 "헤테로아릴"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
일반사항
용어 "포함하는"은 "비롯한", 뿐만 아니라 "이루어지는"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 이루어질 수 있거나, 또는 추가적인 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어, Y를 "실질적으로 함유하지 않는" 조성물은 Y를 완전히 함유하지 않을 수 있다. 필요한 경우에, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.
수치값 x에 대한 용어 "약"은 예를 들어 x±10%를 의미한다.
발명의 수행 방식
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 약 50 mmHg 내지 100 mmHg에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석, 융점 (m.p.) 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
질량 및 체류 시간을 결정하기 위한 조건은 하기와 같다:
조건 E (LC/MS: 중성 방법) (LCMS: RXNMON_중성)
중성 이동상 (5 mM NH4+HCOO-)을 갖는 광범위 (5-95%) 구배를 사용하는 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 210-400 nm, 구배: 2분 이내 5-95% MeCN (2 mL/min), 2μL 주입. 칼럼: 이너트실(Inertsil) C8-3, 3.0 x 433mm x 3.0μm, 40℃.
조건 Z (고해상도 질량 스펙트럼)(HR/MS, 예비 OAA)
1.0mL/min 유량. 9.50분 이내 5%에서 95%까지의 아세토니트릴 (0.05% 포름산 함유) 구배, 0.1% 포름산을 사용하여 조절된 수성 상. 칼럼: 이너트실 ODS-4 C18, 3um, 3.0x100mm.
LCUV/ESI-MS 데이터를 11000 (FWHM)의 해상도를 갖는 애질런트(Agilent) 6220 상에서 기록하였다.
조건 L (순도 평가에 대한 HR/MS) (QT2, OAA HR/MS)
4.40분 이내 2%에서 98%까지의 ACN의 구배를 사용하는 1.0mL/min 유량, 3.75mM 아세트산암모늄 및 0.0005% 포름산을 수성 상 중 조절제 첨가제로서 사용함. 0.04%의 포름산을 유기 상 중 조절제로서 사용함. 액퀴티(Acquity) UPLC CSH C18 2.1x50mm 1.7um 칼럼, 50℃에서, LCUV/ESI-MS 데이터를 >20000 (FWHM)의 해상도를 갖는 액퀴티 G2 크세보 큐토프(Xevo QTof) 상에서 기록하였다.
조건 M (순도 중성 방법) (SQ2, 순도-NpH)
4.40분 이내 2%에서 98%까지의 ACN 구배를 사용하는 1.0mL/min 유량, 3.75mM 아세트산암모늄 및 2% 아세토니트릴을 수성 상 중 조절제 첨가제로서 사용함. 어떠한 첨가제도 유기 상 중 조절제로서 사용하지 않음. 액퀴티 UPLC CSH C18 2.1x50mm 1.7um 칼럼, 50℃에서.
조건 R (LC/MS 중성 방법) (LCMS: RXNMON_중성, ZQ1)
중성 이동상 (5 mM NH4+HCOO-)을 갖는 광범위 (5-95%) 구배를 사용하는 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 210-400 nm, 구배: 2분 이내 5-95% MeCN (2 mL/min), 2μL 주입. 칼럼: 엑스-브릿지(X-bridge) C18, 3.0 cm x 30 mm x 3.5 μm, 40℃.
조건 W (LC/MS 산성 방법) (SQ4, RXNMON-산성)
1.70분 이내 2%에서 98%까지의 ACN 구배를 사용하는 1.0mL/min 유량, 3.75mM 아세트산암모늄 및 0.05% 포름산을 수성 상 중 조절제 첨가제로서 사용함. 0.04%의 포름산을 유기 상 중 조절제로서 사용함. 액퀴티 UPLC BEH C18 2.1x50mm 1.7um 칼럼, 50℃에서.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
[실시예 1] 2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 1-(4-브로모페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 합성
Figure pct00047
표제 화합물을 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (5.78 g, 25.2 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (4.78 g, 55.5 mmol)로부터 출발하여 문헌 절차 (문헌 [J. Org. Chem., 72, 7455, 2007])와 유사하게 제조하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (4.64g, 59% 수율).
Figure pct00048
단계 2. 메틸 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성
Figure pct00049
메틸 1-(4-브로모페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (4.64 g, 14.91 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 톨루엔 (33 ml), 에틸렌 글리콜 (8.32 ml, 149 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (85 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 내용물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기부를 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성부를 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 원유를 수득하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다 (5.30 g, 정량적 수율).
Figure pct00050
단계 3. (8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올의 합성
Figure pct00051
메틸 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (5.30 g, 14.92 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 무수 디클로로메탄 (60 ml)을 첨가하였다. 이어서, 내용물을 드라이 아이스-아세톤 조 하에 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 DIBAL-H (31.1 ml, 37.30 mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질의 소모시까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 pH 8 완충된 용액 (수산화암모늄 용액 0.53 mL 및 포화 염화암모늄 용액 8.8 mL를 혼합함으로써 제조함)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 다시 가온되도록 하고, 추가 45분 동안 교반하였다. 고체 황산마그네슘 (8 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하여 자유 유동 슬러리를 수득하였다. 내용물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (4.88 g).
Figure pct00052
단계 4. 4-(4-브로모페닐)-4-(히드록시메틸)시클로헥사논의 합성
Figure pct00053
(8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올 (4.88 g, 14.91 mmol)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 아세톤 (34 ml) 및 물 (17 ml)을 첨가하였다. 이어서, p-톨루엔술폰산 (57 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 내용물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 과량의 아세톤을 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4.22 g).
Figure pct00054
단계 5. 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4-(히드록시메틸)시클로헥실리덴)아세테이트의 합성
Figure pct00055
메탄올 (60 ml)이 들은 둥근 바닥 플라스크에 수소화나트륨 (0.78 g, 19.37 mmol)을 교반 하에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 트리메틸 포스포노아세테이트 (2.58 ml, 17.88 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-(4-브로모페닐)-4-(히드록시메틸) 시클로헥사논 (4.22 g, 14.90 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 후속적으로 농축시켜 과량의 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 포화 염화암모늄 용액에 녹이고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다 (4.36 g, 86% 수율).
Figure pct00056
단계 6. 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00057
메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4-(히드록시메틸) 시클로헥실리덴)아세테이트 (4.36 g, 12.85 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (161 ml)을 첨가하였다. 투명한 용액을 빙조에서 냉각시키고, 이어서 수소화나트륨 (0.67 g, 16.75 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 10분 교반 후, 내용물을 오일 조 (환류 응축기 장착)에서 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 후속적으로 농축시켜 과량의 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 포화 염화암모늄 용액에 녹이고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.4 g, 78% 수율).
Figure pct00058
단계 7. 메틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00059
메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (3.43g, 10.11 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 비스(피나콜레이토)디보론 (3.85g, 15.17 mmol), 아세트산칼륨 (2.98g, 30.3mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (48 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온에서 15분 동안 질소로 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(dppf) (0.41g, 0.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 암색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시키고, 칼럼을 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (3.87g, 99% 수율).
Figure pct00060
단계 8. 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00061
메틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (100 mg, 0.26 mmol), 6-브로모피리딘-3-아민 (49 mg, 0.28 mmol) 및 Pd2(PPh3)4 (60mg, 0.05 mmol)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 실온에서 1,4-디옥산 (1.3 ml)을 첨가하였다. 2N 탄산나트륨 (0.39 ml, 0.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 50분 동안 마이크로웨이브 방사선으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축 건조시키고, EtOAc에 녹이고, 슬러리를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 65% 수율).
Figure pct00062
단계 9. 메틸 2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00063
메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (120 mg, 0.23 mmol)가 들은 반응 바이알에 실온에서 디클로로메탄 (2 ml)을 첨가하였다. 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (59 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 밝은 오렌지색 혼합물을 수득하였다. 이어서, 피발로히드라진 (40 mg, 0.35 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (80 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 내용물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 물에 녹여 양호한 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (55mg, 50% 수율).
Figure pct00064
단계 10. 2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00065
메틸 2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (55 mg, 0.12 mmol)가 들은 반응 바이알에 THF (1.5 ml) 및 1N NaOH의 용액 (0.35 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 3 내지 4의 pH로 산성화시켜 농후한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 농축 건조시키고, MeOH에 녹여 미세 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 소량의 MeOH 및 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (36mg, 67% 수율).
Figure pct00066
[실시예 2] 2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4-(5-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00067
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (35 mg, 0.10 mmol) 및 시클로부틸카르보히드라지드 (17 mg, 0.15 mmol)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 9와 유사하게 제조하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (38 mg, 81% 수율).
Figure pct00068
단계 2. 2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00069
메틸 2-(4-(4-(5-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (38 mg, 0.08 mmol) 및 THF (1 ml)의 혼합물에 NaOH (0.24 ml, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 생성된 내용물을 농축시키고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (15 mg, 41% 수율).
Figure pct00070
[실시예 3] 2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 에틸/메틸 2-(4-(4-(5-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00071
DCM (0.5 ml) 중 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (57 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (39 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 교반 후, 시클로부틸카르보히드라지드 (28 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 진한 H2SO4 (0.05 ml, 0.94 mmol) 및 EtOH (0.5 ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 나트륨 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 대략 25%의 에틸 에스테르를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다 (전체 수율 33 mg). 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00072
단계 2. 2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00073
표제 화합물을 에틸/메틸 2-(4-(4-(5-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (33 mg, 0.07 mmol) 및 1N NaOH (0.20 ml, 0.20 mmol) 용액으로부터 출발하여 실시예 2, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 정제용 HPLC 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (18 mg, 56% 수율).
Figure pct00074
[실시예 4] 2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00075
메틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.52 mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민 (108 mg, 0.62 mmol) 및 K3PO4 (132 mg, 0.62 mmol)가 들은 반응 바이알에 디메톡시에탄 (4.8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, EtOH (1.6 ml) 및 물 (0.64 ml)을 첨가한 후에 탈기시켰다. PdCl2(dppf) DCM 부가물 (21mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오일 조에서 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM에 녹였다. 슬러리를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (193 mg, 84% 수율).
Figure pct00076
단계 2. 메틸 2-(4-(4-(2-(2-시클로부탄카르보닐)히드라진카르보티오아미도)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00077
메틸 2-(4-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (40 mg, 0.11 mmol)가 들은 반응 바이알에 실온에서 디클로로메탄 (1 ml)을 첨가하였다. 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (29 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 시클로부탄카르보히드라지드 (19mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 MeOH에 녹여 양호한 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 소량의 MeOH로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (48mg, 83% 수율).
Figure pct00078
단계 3. 에틸/메틸 2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00079
메틸 2-(4-(4-(2-(2-시클로부탄카르보닐) 히드라진카르보티오아미도)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (49 mg, 0.10 mmol)가 들은 반응 바이알에 실온에서 EtOH (0.6 ml)를 첨가하였다. 진한 H2SO4의 용액 (0.03 ml, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3의 용액으로 적하 켄칭하였다. 내용물을 농축 건조시키고, 후속적으로 DCM에 녹이고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 대략 18%의 메틸 에스테르를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다 (전체 수율 41 mg). 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00080
단계 4. 2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00081
에틸/메틸 2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 혼합물 (41 mg, 0.08 mmol)이 들은 반응 바이알에 실온에서 THF (1 ml) 및 MeOH (1 ml)를 첨가하였다. NaOH (0.24 ml, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 녹였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 3 내지 4의 pH로 산성화시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 소량의 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (37mg, 97% 수율).
Figure pct00082
[실시예 5] 2-(4-(4-(6-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00083
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.52 mmol) 및 5-아이오도피리딘-2-아민 (137 mg, 0.62 mmol)으로부터 출발하여 실시예 4, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 반응을 80℃에서 밤새 수행하였다. 후처리 및 칼럼 정제 후에 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (133 mg, 58% 수율).
Figure pct00084
단계 2. 에틸/메틸 2-(4-(4-(6-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00085
메틸 2-(4-(4-(6-아미노피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (40 mg, 0.11 mmol) 및 DCM (1 ml)이 들은 반응 바이알에 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (29 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시클로부탄카르보히드라진 (19 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, EtOH (1 ml)에 이어서 진한 H2SO4의 용액 (0.04 ml, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3의 용액으로 적하 켄칭하였다. 내용물을 농축 건조시키고, 후속적으로 DCM에 녹이고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 대략 47%의 메틸 에스테르를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다 (전체 수율 48 mg). 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00086
단계 3. 2-(4-(4-(6-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00087
에틸/메틸 2-(4-(4-(6-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 혼합물 (48 mg, 0.10 mmol)이 들은 반응 바이알에 실온에서 THF (0.5 ml) 및 MeOH (0.5 ml)를 첨가하였다. 1N NaOH (0.29 ml, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 녹여 슬러리를 형성하였다. HCl을 첨가하여 pH를 3 및 4로 조정하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (36.8mg, 79% 수율).
Figure pct00088
[실시예 6] 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4'-니트로비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00089
메틸 2-(4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (800 m g, 2.07 mmol), 1-아이오도-4-니트로벤젠 (619 mg, 2.49 mmol) 및 K3PO4 (528 mg, 2.49 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 디메톡시에탄 (24 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, EtOH (8 ml) 및 물 (3.2 ml)의 첨가 후에 탈기시켰다. PdCl2(dppf) 디클로로메탄 부가물 (85mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 오일 조에서 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM에 녹였다. 슬러리를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (624 mg, 79% 수율).
Figure pct00090
단계 2. 메틸 2-(4-(4'-아미노비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트의 합성
Figure pct00091
메틸 2-(4-(4'-니트로비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (716mg, 1.88 mmol)가 들은 둥근 바닥 플라스크에 활성탄상 Pd(OH)2 (395 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. EtOAc (15 ml)를 첨가하고, MeOH (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 1 atm. 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 칼럼 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (595 mg, 90% 수율).
Figure pct00092
단계 3. 메틸 2-(4-(4'-(2-(시클로부탄카르보닐) 히드라진카르보티오아미도) 비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트의 합성
Figure pct00093
표제 화합물을 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (379 mg, 1.63 mmol) 및 시클로부탄카르보히드라지드 (254 mg, 2.22 mmol)와 함께 메틸 2-(4-(4'-아미노비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트 (500 mg, 1.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 조 잔류물의 물 적정은 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (696 mg, 93% 수율).
Figure pct00094
단계 4. 에틸/메틸 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00095
표제 화합물을 EtOH 중 진한 H2SO4 (0.19 ml, 3.43 mmol)와 함께 메틸 2-(4-(4'-(2-(시클로부탄카르보닐) 히드라진카르보티오아미도) 비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트 (300 mg, 0.59 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 칼럼 정제하여 대략 24%의 메틸 에스테르를 함유하는 표제 화합물을 수득하였다 (전체 수율 235 mg). 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00096
단계 5. 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00097
에틸/메틸 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 혼합물 (235 mg, 0.47 mmol)이 들은 반응 바이알에 실온에서 THF (2 ml) 및 MeOH (2 ml)를 첨가하였다. 1N NaOH (1.4 ml, 1.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 녹여 양호한 슬러리를 형성하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 나트륨 염으로서 수득하였다. 나트륨 염이 들은 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 1:1 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (총 부피 10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 3 내지 4의 pH로 산성화시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 과량의 아세토니트릴을 제거하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (178mg, 80% 수율).
Figure pct00098
[실시예 7] 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00099
메틸 2-(4-(4'-(2-(시클로부탄카르보닐) 히드라진카르보티오아미도) 비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트 (300 mg, 0.59 mmol)가 들은 반응 바이알에 실온에서 DCM (6 ml)을 첨가하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (204 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (252 mg, 90% 수율).
Figure pct00100
단계 2. 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00101
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (252 mg, 0.53 mmol) 및 NaOH (1.60 ml, 1.60 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 1N HCl로의 산성화 후에, 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (226 mg, 92% 수율).
Figure pct00102
[실시예 8] 2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00103
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-아미노비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트 (95 mg, 0.28 mmol)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 9와 유사하게 제조하였다. 조 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (117 mg, 87% 수율).
Figure pct00104
단계 2. 2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00105
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (82 mg, 0.17 mmol) 및 NaOH (0.52 ml, 0.52 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 1N HCl로의 산성화 후에, 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (75 mg, 95% 수율).
Figure pct00106
[실시예 9] 2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 메틸 2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00107
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-아미노비페닐-4-일)-2-옥사비시클로 [2.2.2] 옥탄-1-일) 아세테이트 (335 mg, 0.95 mmol)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 9와 유사하게 제조하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (117 mg, 87% 수율).
Figure pct00108
단계 2. 2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산 나트륨 염의 합성
Figure pct00109
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (413 mg, 0.90 mmol) 및 NaOH (2.70 ml, 2.70 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 5와 유사하게 제조하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축 건조시키고, 물에 녹였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (392 mg, 93% 수율).
Figure pct00110
단계 3. 2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00111
2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산 나트륨 염 (195 mg, 0.42 mmol)이 들은 반응 바이알에 물 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 전체 혼합물이 pH 3 내지 4에 달성할 때까지 염산을 적가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (183 mg, 99% 수율).
Figure pct00112
[실시예 10] 2-(4-(4'-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 2-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미드의 합성
Figure pct00113
무수 DMF (9.6 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐린 (420 mg, 1.917 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실산 (449 mg, 2.300 mmol)에 이어서 DIPEA (1.0 mL, 5.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. HATU (875 mg, 2.300 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 물의 1:1 혼합물에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 건조 후의 연황색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 47% 수율).
Figure pct00114
단계 2. 메틸 2-(4-(4'-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00115
디옥산 (3 ml) 중 2-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.757 mmol) 및 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (257 mg, 0.757 mmol)의 혼합물에 실온에서 H2O (0.33 ml)를 첨가하였다. CsF (345 mg, 2.272 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2 (53.6 mg, 0.076 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 수회 탈기시킨 후에, 밤새 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (200 mg, 50% 수율).
Figure pct00116
단계 3. 2-(4-(4-(5-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00117
실온에서 THF (4 ml) 중 메틸 2-(4-(4'-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.378 mmol)의 용액에 1N LiOH (0.454 ml, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl (0.454 ml, 0.454 mmol)로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 뜨거운 EtOAc로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (116 mg, 60% 수율).
Figure pct00118
[실시예 11] 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 2-에틸-4-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥사졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pct00119
무수 DMF (8.2 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐린 (360 mg, 1.643 mmol)의 교반 용액에 2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (306 mg, 1.972 mmol)에 이어서 DIPEA (0.86 mL, 4.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. HATU (750 mg,1.972 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 및 물의 1:1 혼합물 (40 mL)에 녹이고, EtOAc (60 mL)로 추출하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (305 mg, 52% 수율).
Figure pct00120
단계 2. 메틸 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00121
디옥산 (3 ml) 중 2-에틸-4-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥사졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.561 mmol) 및 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (190 mg, 0.561 mmol)의 용액에 H2O (0.33 ml)를 첨가하였다. 이어서, CsF (256 mg, 1.684 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2 (39.8 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨 후에, 밤새 90℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (159 mg, 58% 수율).
Figure pct00122
단계 3. 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00123
실온에서 THF (3 ml) 중 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (159 mg, 0.325 mmol)의 용액에 1N LiOH (0.391 ml, 0.391 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (0.391 ml, 0.391 mmol)로 켄칭하고, H2O로 희석하였다. THF를 진공 하에 제거하여 회백색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 H2O, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (135 mg, 87% 수율).
Figure pct00124
[실시예 12] 2-(4-(4-(5-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
Figure pct00125
N2 하에 실온에서 DMF (3 ml) 중 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (212 mg, 0.602 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복실산 (141 mg, 0.722 mmol) 및 Et3N (0.167 ml, 1.203 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 교반 후, HATU (274 mg, 0.722 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 H2O (25 ml)로 희석하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00126
조 메틸에스테르를 THF (4 ml) 중에 현탁시키고, 1N LiOH (0.722 ml, 0.722 mmol)로 처리하였다. 반응 완결시, 혼합물을 H2O로 희석하고, 아세트산을 사용하여 pH 5가 되게 하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, H2O로 세척하고, 80℃에서 수 시간 동안 건조시켰다. 조 고체를 뜨거운 EtOH, AcN 및 Et2O로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (65 mg, 19% 수율).
Figure pct00127
[실시예 13] 2-(4-(4-(5-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
Figure pct00128
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (114 mg, 0.32 mmol) 및 2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (60.2 mg, 0.39 mmol)으로부터 출발하여 실시예 12와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (28 mg, 17% 수율).
[실시예 14] 2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 벤질 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00130
순수한 벤질 알콜 (6 mL, 57.9 mmol) 중 메틸 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (286 mg, 0.812 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.5 mL, 5.12 mmol) 및 4 A 분자체 (5 g, 0.812 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 여과하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (15에서 90% ACN-물 (0.1%NH4OH), X-브리지 C18 칼럼 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 건조 후에 수득하였다 (150mg, 43% 수율).
Figure pct00131
단계 2. 벤질 2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00132
실온에서 DCM (6 ml) 중 벤질 2-(4-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (150 mg, 0.350 mmol)의 용액에 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (85 mg, 0.368 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1-아미노-3,3-디메틸부탄-2-온 (80 mg, 0.525 mmol) 및 DIPEA (0.110 ml, 0.630 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 또는 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물에 EDC.HCl (268 mg, 1.400 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10에서 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 51.8% 수율).
Figure pct00133
단계 3. 2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00134
벤질 2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (100 mg, 0.181 mmol)를 EtOAc/THF 중에 용해시키고, H2 벌룬 하에 3시간 동안 10% Pd(OH)2/C로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg, 31.5% 수율).
Figure pct00135
[실시예 15] 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 벤질 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00136
톨루엔 (35 ml) 중 메틸 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (0.323 g, 0.918 mmol)의 혼합물에 벤질 알콜 (2.377 ml, 22.95 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (0.807 ml, 2.75 mmol) 및 4 A 분자체 (5 g, 0.918 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 후속적으로 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10에서 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 건조 후에 수득하였다 (270 mg, 수율 68.8% 수율).
Figure pct00137
단계 2. 벤질 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00138
표제 화합물을 벤질 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (240 mg, 0.32 mmol)로부터 출발하여 실시예 14, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 후처리 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (200mg, 89% 수율).
Figure pct00139
단계 3. 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
Figure pct00140
표제 화합물을 벤질 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 14, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 후처리 후, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (37mg, 22% 수율).
Figure pct00141
[실시예 16] 2-(4-(4'-((5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 5-이소부틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민의 합성
Figure pct00142
메틸렌 클로라이드 (4.5 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐린 (200 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (212 mg, 0.91 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소티오시아네이트 완전한 형성시, 3-메틸부탄히드라지드 (159 mg, 1.37 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, EDC (315 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물에 녹여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (217 mg, 69% 수율).
Figure pct00143
단계 2. 메틸 2-(4-(4'-(5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00144
표제 화합물을 5-이소부틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (61 mg, 0.18 mmol)으로부터 출발하여 실시예 10, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 후처리 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 건조 후에 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg, 79% 수율).
Figure pct00145
단계 3. 2-(4-(4'-((5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00146
표제 화합물을 메틸 2-(4-(4'-(5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (56 mg, 0.12 mmol) 및 NaOH (0.35 ml, 0.35 mmol)로부터 출발하여 실시예 4, 단계 4와 유사하게 제조하였다. 1N HCl로의 산성화 후에, 슬러리를 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (52 mg, 97% 수율).
Figure pct00147
[실시예 17] 2-(4-(4'-((5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산
단계 1. 3,3-디메틸부탄히드라지드의 합성
Figure pct00148
EtOH (12 ml) 중 메틸 3,3-디메틸부타노에이트 (500 mg, 3.84 mmol)의 혼합물에 히드라진 1수화물 (1.87 ml, 38.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 다시 냉각시키고, 농축 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다 (90mg, 18% 수율).
Figure pct00149
단계 2. 벤질 2-(4-(4'-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00150
표제 화합물을 벤질 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (30 mg, 0.07 mmol) 및 3,3-디메틸부탄히드라지드 (14 mg, 0.11 mmol)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 9와 유사하게 제조하였다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (34 mg, 86% 수율).
Figure pct00151
단계 3. 2-(4-(4'-((5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00152
표제 화합물을 벤질 2-(4-(4'-(5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (34 mg, 0.06 mmol)로부터 출발하여 실시예 14, 단계 3과 유사하게 제조하였다. 수소화 후, 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 뜨거운 MeOH로 세척하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 조 물질을 DCM으로 연화처리하고, 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 건조 후에 수득하였다 (10 mg, 34% 수율).
Figure pct00153
[실시예 18] {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산
단계 1. 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르의 합성
Figure pct00154
오븐-건조된 플라스크에 디이소프로필아민 (4.90 ml, 34.7 mmol)을 채우고, 테트라히드로푸란 (30 ml)을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M, 21.67 ml, 34.7 mmol)을 적가한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 4-옥소-시클로헥산-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (7.0 g, 28.9 mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (12.48 g, 31.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (3/1; 200 ml)과 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 (5 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (12.8 g, 80% 순도, 94% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00155
단계 2. 4-(4-클로로-페닐)-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르의 합성
Figure pct00156
100 ml 후벽 둥근 바닥 플라스크에 최종 단계로부터의 조 중간체 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (4.0 g, 80% 순도, 8.55 mmol, 1.0 당량), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.628 g, 0.769 mmol, 0.09 당량), 4-클로로-페닐보론산 (2.67 g, 17.1 mmol, 2.0 당량), 제3 인산칼륨 (4.54 g, 21.37mmol, 2.5 당량), 에탄올 (8 ml), 디메톡시에탄 (32.0 ml) 및 t-부틸 아세틸렌 (7.9 g, 97 mmol, 2.0 당량)을 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 2/1)에 의해 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (2.2 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00157
단계 3. [4-(4-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐]-메탄올의 합성
Figure pct00158
질소 하에 오븐-건조된 플라스크에 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 4-(4-클로로-페닐)-시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실산 디에틸 에스테르 (6.5 g, 19.30 mmol)를 채우고, -78℃에서 수소화알루니늄리튬 (30.9 ml, 30.9 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하고, 잔류물 고체를 아세톤 (100 ml)으로 세척하였다. 유기 용매를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 [4-(4-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐]-메탄올 (4.7 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00159
단계 4. [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-메탄올의 합성
Figure pct00160
0℃에서 테트라히드로푸란 (280 ml) 중 [4-(4-클로로-페닐)-1-히드록시메틸-시클로헥스-3-에닐]-메탄올 (4.7 g, 18.60 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (150 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (3.48 g, 19.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-메탄올 (4.4 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00161
단계 5. 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드의 합성
Figure pct00162
-78℃에서 디클로로메탄 (100 ml) 중 [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-메탄올 (2.47 g, 7.45 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (3.32 g, 7.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃로, 이어서 60분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 대부분의 용매를 실온에서 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드 (2.0 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00163
단계 6. 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-4-(2-메톡시-비닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄의 합성
Figure pct00164
질소 하에 실온에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 트리페닐포스핀 메톡시메탄 클로라이드 (3.51 g, 10.24 mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡시드 (1.149 g, 10.24 mmol)을 첨가하였다. 적색빛 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드 (2.25 g, 6.83 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 물 (2 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 염수 (15 ml)와 에틸 아세테이트 (60 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 2/1)에 의해 정제하여 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-4-(2-메톡시-비닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄의 시스 및 트랜스 혼합물 (2.32 g, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00165
단계 7. [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00166
실온에서 디클로로메탄 (12 ml) 및 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-4-(2-메톡시-비닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥탄의 시스 및 트랜스 혼합물 (1.7 g, 4.75 mmol)의 교반 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (3.07 g, 14.26 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 피리디늄 클로로크로메이트 (2.05 g, 9.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 2/1)에 의해 정제하여 [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (1.08 g, 61%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00167
단계 8. [1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00168
-30℃에서 메탄올 (30 ml), 에틸 아세테이트 (15 ml), 테트라히드로푸란 (15 ml) 및 클로로벤젠 (2 ml) 중 [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.75 g, 2.007 mmol) 및 염화니켈 (II) (0.182 g, 1.405 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (0.228 g, 6.02 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 실온에서 제거하고, 물 (20 ml) 및 EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 2/1)에 의해 정제하여 [1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.39 g, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00169
단계 9. {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00170
디옥산 (8 ml) 및 물 (0.8 ml) 중 [1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.29 g, 0.984 mmol) 및 (5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아민 (0.338 g, 0.984 mmol)의 용액에 플루오린화세슘 (0.448 g, 2.95 mmol) 및 Pd(amphos)Cl2 (0.070 g, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 플러싱하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물 (10ml) 및 에틸 아세테이트 (3ml)로 세척하여 조 {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (0.27 g, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. [MS+1] 476.31.
단계 10. {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산의 합성
Figure pct00171
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (20 ml), 에탄올 (10 ml) 및 물 (8 ml) 중 {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (0.27 g, 0.454 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (0.229 g, 5.45 mmol)을 실온에서 채웠다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 대부분의 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, 혼합물을 0℃에서 PH = 4로 산성화시켰다. 이어서, 용매를 동결건조기에 의해 제거하였다. 혼합물을 에탄올 (40 ml)에 첨가하고, 70℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올 (3 ml) 및 물 (10ml)로 세척하여 {1-[4'-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산 (150 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00172
[실시예 19] {1-[4'-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산
단계 1. 메틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트
Figure pct00173
바이알에 [6-브로모-1-(4-클로로-페닐)-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.214 mmol), 피노코 보로네이트 (163 mg, 0.642 mmol), 아세트산칼륨 (63.0 mg, 0.642 mmol), Pd(X-phos) (31.6 mg, 0.043 mmol), X-phos (30.6 mg, 0.064 mmol) 및 디옥산 (2ml)을 실온에서 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 102℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디옥산 (5 ml) 및 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물에 디옥산 (30ml)을 첨가하고, 다시 여과하고, 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 1/1)에 의해 정제하여 메틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (37 mg, 80% 순도, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00174
단계 2. 메틸 2-(1-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트의 합성
Figure pct00175
바이알에 메틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (20 mg, 0.052 mmol), N-(4-브로모페닐)-5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (30.5 mg, 0.104 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (6.34 mg, 7.77 μmol), 인산칼륨 (21.98 mg, 0.104 mmol), 디메톡시에탄 (0.6 ml), 메탄올 (0.2 ml) 및 물 (0.1 ml)을 실온에서 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/1, 아세톤/에탄올 1/1로 세척함)에 의해 정제하여 메틸 2-(1-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (40 mg, 40% 순도, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00176
단계 3. {1-[4'-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산의 합성
Figure pct00177
플라스크에 메틸 2-(1-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (0.040 g, 0.034 mmol), 수산화리튬 1수화물 (0.043 g, 1.040 mmol), 테트라히드로푸란 (1 ml), 에탄올 (0.3 ml) 및 물 (0.3 ml)을 채우고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% NH4OH, 10-50% 아세토니트릴/물, 20분 구동, 체류 시간 ~7분)에 의해 정제하여 {1-[4'-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일}-아세트산 (6 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
[실시예 20] (1-{4'-[(2-에틸-4-메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-비페닐-4-일}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산
단계 1. 메틸 2-(1-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트의 합성
Figure pct00179
바이알에 메틸 2-(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (14 mg, 0.036 mmol), N-(4-브로모페닐)-2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미드 (22.4 mg, 0.072 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (4.44 mg, 5.44 μmol), 인산칼륨 (15.4 mg, 0.072 mmol), 디메톡시에탄 (0.6 ml), 에탄올 (0.2 ml) 및 물 (0.1 ml)을 실온에서 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/1, 아세톤/에탄올 1/1로 세척함)에 의해 정제하여 메틸 2-(1-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (25 mg, 40% 순도, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
단계 2. (1-{4'-[(2-에틸-4-메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-비페닐-4-일}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산의 합성
Figure pct00181
플라스크에 메틸 2-(1-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (0.025 g, 0.020 mmol), 수산화리튬 1수화물 (0.030 g, 0.716 mmol), 테트라히드로푸란 (1 ml), 에탄올 (0.3 ml) 및 물 (0.3 ml)을 채우고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC (0.1% NH4OH, 10-60% 아세토니트릴/물, 20분 구동, 체류 시간 ~7분)에 의헤 정제하여 (1-{4'-[(2-에틸-4-메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-비페닐-4-일}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산 (4 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
[실시예 21] (1-{4-[5-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산
단계 1. 2-(4-클로로페닐)-5-니트로피리딘의 합성
Figure pct00183
플라스크에 2-브로모-5-니트로피리딘 (4 g, 19.71 mmol), 4-클로로페닐보론산 (4.54 g, 27.6 mmol), Pd(PPh3)4 (1.139 g, 0.985 mmol), 탄산칼륨 (8.16 g, 59.1 mmol), 디옥산 (40 ml) 및 물 (20 ml)을 실온에서 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 여과에 의해 물로 세척하였다. 수득된 고체를 EtOAc (200 ml) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 2-(4-클로로페닐)-5-니트로피리딘 (4.8 g, 75% 순도, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
단계 2. 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘의 합성
Figure pct00185
플라스크에 2-(4-클로로페닐)-5-니트로피리딘 (4.48 g, 14.26 mmol), 피노코 보로네이트 (14.48 g, 57.0 mmol), 아세트산칼륨 (5.59 g, 57.0 mmol), Pd-(Xphos) (1.404 g, 1.900 mmol), X-phos (1.359 g, 2.85 mmol) 및 디옥산 (50 ml)을 실온에서 채웠다. 플라스크를 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 115℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산 (50 ml) 및 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물에 디옥산 (30ml)을 첨가하고, 여과하고, 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (3.9 g, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00186
단계 3. 디에틸 4'-(5-니트로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-[1,1'-비페닐]-4,4(3H)-디카르복실레이트
Figure pct00187
플라스크에 디옥산 (60 ml) 및 물 (25 ml) 중 5-니트로-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘 (3.9 g, 10.73 mmol) 및 탄산칼륨 (6.77 g, 48.3 mmol)을 채우고, 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 (1.240 g, 1.073 mmol) 및 디에틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1,1-디카르복실레이트 (4.22 g, 11.27 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 질소로 3회 플러싱하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, EtOAc (3 x 100 ml)를 사용하여 추출하고, 합한 유기 용매를 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 디에틸 4'-(5-니트로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-[1,1'-비페닐]-4,4(3H)-디카르복실레이트 (2.8 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
단계 4. (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-6-브로모-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올
Figure pct00189
테트라히드로푸란 (60 ml) 중 디에틸 4'-(5-니트로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-[1,1'-비페닐]-4,4(3H)-디카르복실레이트 (1.3 g, 3.06 mmol)를 채운 질소 하에 오븐-건조된 플라스크에 수소화알루미늄리튬 (15.31 ml, 15.31 mmol)을 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 150 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
-78℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 최종 단계로부터의 조 중간체의 교반 용액에 디클로로메탄 (50 ml) 중 N-브로모숙신이미드 (0.534 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-6-브로모-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (0.24 g, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
단계 5. (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올의 합성
Figure pct00191
질소 하에 마이크로웨이브 바이알 내 40℃에서 톨루엔 (8 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-6-브로모-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (240 mg, 0.617 mmol)의 교반 용액에 40℃에서 톨루엔 중 AIBN (40.5 mg, 0.247 mmol) 및 Bu3SnH (0.980 ml, 3.70 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/2)에 의해 정제하여 (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (60 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
단계 6. (1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올
Figure pct00193
실온에서 디클로로메탄 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 (1-(4-(5-아미노피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (50 mg, 0.161 mmol)의 용액에 1,1'-티오카르보닐디피리딘-2(1H)-온 (41.2 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
디클로로메탄 (4 ml) 중 시클로부탄카르보히드라지드 (0.028 g, 0.242 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EDC.HCl (0.093 g, 0.483 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 ml)으로 희석하고, 여과하여 1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (30 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
단계 7. 1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드
Figure pct00195
0℃에서 디클로로메탄 (1 ml) 및 DMSO (0.5 ml) 중 1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄올 (35 mg, 0.081 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.057 ml, 0.324 mmol) 및 Py.SO3 (25.8 mg, 0.162 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/1)에 의해 정제하여 1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드 (30 mg, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00196
단계 8. 5-시클로부틸-N-(6-(4-(4-(2-메톡시비닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
Figure pct00197
테트라히드로푸란 (1 ml) 중 트리페닐포스핀 메톡시메탄 클로라이드 (28.7 mg, 0.084 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 질소로 3회 플러싱하고, LiHMDS (0.079 ml, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 적색빛 용액을 0℃에서 30분 동안, 이어서 -78℃에서 교반하고, 테트라히드로푸란 (0.7 ml) 중 1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-카르브알데히드 (30 mg, 0.070 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (2ml)로 켄칭하고, 혼합물을 염수 (15 ml)와 에틸 아세테이트(50 ml) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/아세톤 1/1)에 의해 정제하여 5-시클로부틸-N-(6-(4-(4-(2-메톡시비닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (10 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계 9. (1-{4-[5-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산의 합성
Figure pct00199
실온에서 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 5-시클로부틸-N-(6-(4-(4-(2-메톡시비닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (10 mg, 0.022 mmol)의 교반 용액에 1N 수성 HCl 용액 (0.436 ml, 0.436 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트알데히드 중간체를 수득하였다.
빙냉조로 냉각시킨, t-부탄올 (1 ml), 물 (0.3 ml), 테트라히드로푸란 (1.000 ml) 중 최종 단계로부터의 중간체 및 2-메틸 -2-부텐 (0.112 ml, 0.225 mmol)의 교반 용액에 NaClO2 (3.31 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 HPLC (0.1% NH4OH, 15-100% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (1-{4-[5-(5-시클로부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일]-페닐}-2-옥사-비시클로[2.2.2]옥트-4-일)-아세트산 (5 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
[실시예 22] 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트산
단계 1. 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 합성
Figure pct00201
THF (10 mL) 중 건조된 새로 분쇄된 마그네슘 터닝 (187 mg, 7.7 mmol) 및 I2 (81 mg, 0.32 mmol)가 채워진 플라스크에 THF (10 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (1.81 g, 7.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 연황색 그리냐르 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 THF (10 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1 g, 6.4 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후에, 15시간 동안 교반되고 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 오렌지색 오일 2.2 g을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔, 0-50% EtOAc:헵트, 모니터링 225 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.99 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
단계 2. 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥사논의 합성
Figure pct00203
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (0.99 g, 3.2 mmol)의 혼합물에 Ts-OH (12 mg, 0.063 mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃ 오일 조에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤을 진공 하에 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발에 의해 진공 하에 농축시켜 조 연황색 고체 0.9 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00204
단계 3. 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥실리덴)아세테이트의 합성
Figure pct00205
메탄올 (6.7 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산액, 70 mg, 1.7 mmol)의 용액에 트리메틸포스포노아세테이트 (0.23 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물에 4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥사논 (360 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 진공 하에 농축시켜 조 불투명한 오일 530 mg을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔, 0-60% EtOAc:헵트, 모니터링 230 nm)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세테이트 51 mg (12%)을 무색 오일로서 (ESI-MS m/z: 327.1 [M+H]+, 체류 시간 1.56 min (조건 E)), 그리고 표제 화합물 275 mg (63%)을 무색 오일로서 (ESI-MS m/z: n/a [M+H]+, 체류 시간 1.42 min (조건 E)) 수득하였다.
Figure pct00206
단계 4. 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00207
아세토니트릴 (7 mL) 중 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4-히드록시시클로헥실리덴)아세테이트 (190 mg, 0.58 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃ 오일 조에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 오렌지색 필름 188 mg을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 0-40% EtOAc:헵트, 모니터링 230 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 64 mg (34%)을 무색 필름으로서 수득하였으며, 이는 정치시 고체화되었다.
Figure pct00208
단계 5. 메틸 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00209
N2 하에 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세테이트 (106 mg, 0.33 mmol), 5-(tert-부틸)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (117 mg, 0.34 mmol), Pd(amphos)Cl2 (23 mg, 0.033 mmol) 및 CsF (150 mg, 0.98 mmol)가 채워진 플라스크에 1,4-디옥산 (2.9 mL) 및 물 (0.33 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 N2로 폭기시키고, 90℃ 오일 조 내에서 2시간 동안 교반되도록 설정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 이어서 물에 이어서 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 210 mg 조 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 물질을 따뜻한 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물 113 mg을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00210
단계 6. 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00211
THF (4 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세테이트 (110 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.72 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 진공 하에 회전 증발에 의해 부분 농축시켰다 (실온 수조). 황색 용액을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10-50% MeCN:5mM NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 52 mg (49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00212
[실시예 23] 3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로판산
단계 1. 4-메틸렌시클로헥사논의 합성
Figure pct00213
1,4-디옥산 (60 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (13.7 g, 38 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (4.3 g, 38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (5 g, 32 mmol)을 1,4-디옥산 중 용액 (15 mL)으로서 적하 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 교반되고 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 갈황색 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 ~20 mL로 농축시켰다. 생성된 베이지색 현탁액을 헵탄으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 8-메틸렌-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 ~7g을 잔류 헵탄을 함유하는 황색 액체로서 수득하였다.
조 액체를 아세톤 (15 mL) 및 물 (15 mL)에 녹이고, 여기에 톨루엔술폰산 (5 mg)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 8시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 진공 하에 회전 증발에 의해 ~20 mL로 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르와 포화 수성 NH4Cl 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 ~ 5 mL로 농축시켜 황색 액체 ~5 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 1-(4-브로모페닐)-4-메틸렌시클로헥산올의 합성
Figure pct00214
THF (50 mL) 중 건조된 새로 분쇄된 마그네슘 터닝 (1.1 g, 45 mmol) 및 아이오딘 (25 mg, 0.1 mmol)이 채워진 플라스크에 THF (30 mL) 중 1,4-디브로모벤젠 (10.6 g, 45.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적하 깔때기에 의해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 회색 그리냐르 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 THF (20 mL) 중 4-메틸렌시클로헥사논 (3.3 g, 30 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3시간 동안 교반되고 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 0-50% EtOAc:헵트, 모니터링 225 nm)에 의해 정제하여 무색 오일 2.94 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00215
단계 3. 1-(4-브로모페닐)-4-(아이오도메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄의 합성
Figure pct00216
아세토니트릴 (20 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-4-메틸렌시클로헥산올 (1.06 g, 4.0 mmol)의 용액 중 Na2CO3 (0.63 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 아이오딘 (2.0 g, 7.9 mmol)을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 암적색 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 용액, 물에 이어서 포화 수성 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 황색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔, 0-30% EtOAc:헵트, 모니터링 225 nm)에 의해 정제하여 1 g 백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00217
단계 4. 디메틸 2-((4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)말로네이트의 합성
Figure pct00218
빙수조에서 냉각시킨 무수 디메틸 아세트아미드 (5.6 mL) 중 디메틸 말로네이트 (0.47 mL, 4.1 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 163 mg, 4.1 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 균질해질 때까지 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 여기에 1-(4-브로모페닐)-4-(아이오도메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 (440 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 150℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (40g 실리카 겔, 0-30% EtOAc:헵트, 모니터링 225 nm)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로파노에이트 (탈카르복실화 물질) 108 mg (28%)을 투명한 황색 필름으로서, 그리고 표제 화합물 245 mg (55%)을 투명한 황색 필름으로서 수득하였다.
Figure pct00219
단계 5. 메틸 3-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00220
DMSO (3.0 mL) 및 물 (0.03 mL) 중 디메틸 2-((4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)말로네이트 (305 mg, 0.77 mmol)의 용액에 염화리튬 (98 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내 180℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 회전 증발에 의해 농축시켜 조 투명한 황색 필름 289 mg을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (24g 실리카 겔, 0-30% EtOAc:헵트, 모니터링 230 nm)에 의해 정제하여 194 mg 무색 필름을 수득하였으며, 이는 정치시 고체화되고, 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure pct00221
단계 6. 메틸 3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로파노에이트의 합성
Figure pct00222
N2 하에 메틸 3-(4-(4-브로모페닐)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로파노에이트 (103 mg, 0.30 mmol), 5-(tert-부틸)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (109 mg, 0.32 mmol), Pd(amphos)Cl2 (21 mg, 0.030 mmol) 및 CsF (138 mg, 0.91 mmol)가 채워진 플라스크에 1,4-디옥산 (2.7 mL) 및 물 (0.30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 폭기시키고, 90℃ 오일 조 내에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 가온하고, 여과하였다 (필터케이크 중에 생성물이 전혀 없음이 명백함). 여과물을 농축시켜 조 오렌지색 고체 200 mg을 수득하였다. 조 물질을 아세토니트릴로 세척하고 연화처리하고, 여과하여 연한 오렌지색 고체 106 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00223
단계 7. 3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로판산의 합성
Figure pct00224
THF (3.4 mL) 및 메탄올 (0.85 mL) 중 메틸 3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1N NaOH 용액 (0.63 mL, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 회전 재증발 (실온 수조)에 의해 부분 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 황색 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (10-50% 아세토니트릴:5mM NH4OH)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 83 mg (86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
[실시예 24] - (4,4-디에톡시시클로헥산-1,1-디일)디메탄올의 합성:
Figure pct00226
5L 반응기에 1.67kg 디에틸 4-옥소시클로헥산-1,1-디카르복실레이트, 2.55kg 트리에톡시메탄 및 0.10kg 술팜산을 채우고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 0.50kg 트리에톡시메탄을 충전시키고, 추가 4시간 동안 교반하고, 최종적으로 현탁액을 여과하고, 여과를 진공 하에 농축시켰다. 3L Me-THF를 첨가하고, 증류를 반복하여 4.03kg 갈색 오일을 수득하였다.
4.03kg 갈색 오일을 12.7 L Me-THF 중에 용해시키고, 용액을 15℃로 냉각시키고, 이어서 4.9kg 비트리드 (70% 톨루엔 용액)를 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하고, 첨가시, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 다음, 1kg 물로 켄칭하고, 이어서 13.5kg NaOH(20% 수용액)를 첨가하였다. 상 분리 후, 유기 상을 2kg 염수 용액으로 2회 세척하였다. 용매를 감압 하에 약 10L로 증류시키고, 20L 헵탄을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 3L 헵탄으로 2회 세척하여 백색 고체 910g (수율 56.8%)을 수득하였다.
Figure pct00227
(4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)의 합성:
Figure pct00228
30L 반응기에 890g (4,4-디에톡시시클로헥산-1,1-디일)디메탄올 (1c), 2.0kg 토실 클로라이드, 3kg 트리에틸아민 및 8L DCM을 채우고, 반응 혼합물을 40℃로 3일 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 3L 물로 켄칭하고, 유기 상을 3L NaHCO3 (5% 수용액)으로 세척하였다. 유기 용액을 증류 건조시키고, 20L Me-THF 용액을 첨가하여 갈색 오일을 용해시켰다. 이어서, 7.8L 진한 HCl 용액 및 7 L 물을 첨가하였다. 2상 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 7L NaHCO3 (7% 수용액)에 이어서 7L 물로 세척하였다. 유기 용매를 증류시키고, 수득된 잔류물을 Me-THF (2L) 및 헵탄 (20L)의 혼합물 중 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 1.64kg 생성물을 건조 후에 수득하였다 (수율: 91%).
Figure pct00229
(1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸 벤젠술포네이트의 합성:
Figure pct00230
30L 반응기에 1.38kg (4-옥소시클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트), 13.8 L Me-THF를 채우고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 다음, (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 첨가 후에, 반응 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반한 다음, 0.26kg 아세트산으로로 켄칭한 다음, 물로 2회 세척하였다 (각 회차당 7L). 유기 용매를 감압 하에 증류시켜 물을 제거한 다음, 20L Me-THF를 재충전시키고, 20℃ 미만으로 냉각시키고, 0.83kg 포타슘 t-부톡시드에 5 부분으로 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 7L 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 0.75kg 진한 HCl을 첨가하여 PH를 약 7로 조정하였다. 상 분리 후, 유기 상을 7L 물로 2회 세척하였다. 유기 용액을 증류시키고, 5 L EtOH를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 총 545g의 백색 고체를 수득하였다. (수율: 45.3%).
Figure pct00231
2-(1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세토니트릴의 합성:
Figure pct00232
10L 반응기에 545g (1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트, 73g NaCN 및 1.1L DMSO를 채웠다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 4.4 L 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 4 L 물로 2회 세척하였다. 337g 백색 고체를 건조 후에 수득하였다 (수율: 96.13%).
Figure pct00233
2-(1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산의 합성:
Figure pct00234
5L 반응기에 293g 2-(1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일) 아세토니트릴, 270g NaOH, 0.3L 물, 1.5L EtOH를 채우고, 반응 혼합물을 80℃로 3일 동안 가열한 다음, 진한 HCl 670g을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 300g 백색 생성물 (수율: 95%)을 건조 후에 수득하였다.
Figure pct00235
2-(1-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산의 합성:
Figure pct00236
30L 반응기에 310g 2-(1-(4-클로로페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산, 457g 5-(tert-부틸)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민, 4.8L NMP를 채우고, 반응기를 N2로 플러싱한 다음, 30g Pd(d-tbpf)2Cl2에 이어서 381g 탄산칼륨 및 1L 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 96℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 550g 진한 HCl 및 700g 물로 켄칭하였다. 조 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 조 케이크를 12L EtOH, 2L THF 및 6 L 물 중에 용해시키고, 91g 활성탄 및 82g 쿠드루아퓨어(QudruaPure) TU를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 5L EtOH 및 1 L 물을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 335g 백색 생성물 (수율: 65.8%)을 수득하였다.
Figure pct00237
[실시예 25] - 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
1-(4-브로모페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산 t-부틸 아민 염의 합성:
Figure pct00238
10 L 반응기에 587.7g t-BuOK 및 4.8L THF을 채운 다음, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 이어서 600g 메틸 2-(4-브로모페닐) 아세테이트 및 473.5g 메틸 아크릴레이트의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 다음, 25℃로 천천히 가온하고, 2.5L 물 및 293.9g KOH를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 6시간 동안 유지하였다. HPLC는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 유기 상을 280ml 진한 HCl로 산성화시키고, 5L MTBE 및 3 L 물을 첨가하고, 상 분리 후, 유기 상을 감압 하에 농축시켜 778.3g 담황색 오일을 수득하였으며, 이를 5L 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이어서 t-부틸 아민을 천천히 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 850g 백색 고체를 수득하였다. (수율: 87.6%).
1-(4-브로모페닐)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)시클로헥산카르복실산의 합성:
Figure pct00240
10 L 반응기에 5L MeOH, 280g CH3ONa 및 515g 트리메틸 포스포노아세테이트를 채우고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 700g 1-(4-브로모페닐)-4-옥소시클로헥산카르복실산의 THF (425g) 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 2N HCl 용액으로 켄칭하고, 이어서 3L 에틸 아세테이트 및 3L 물을 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 3L 물로 다시 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 590g 백색 고체 (수율: 71%)를 수득하였다.
Figure pct00241
메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4-(히드록시메틸)시클로헥실리덴)아세테이트의 합성:
Figure pct00242
10 L 반응기에 590g 1-(4-브로모페닐)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)시클로헥산카르복실산, 190g NMM, 3L THF를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 190g 에틸 클로로포르메이트를 1시간 내에 첨가하고, 첨가 후에 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 N2 분위기 하에 여과하고, 여과물을 반응기 내에 재충전시키고, 0℃로 냉각시키고, 1000 ml MeOH를 첨가한 다음, 150g NaBH4를 8 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 2시간 동안 교반한 다음, 2000 ml 2N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 2.5L 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 1 L 0.5N NaOH 수용액으로 2회, 이어서 2 L 물로 세척하였다. 유기 상을 증류 건조시켜 378g 황색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성:
Figure pct00243
10L 반응기에 560g 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-4- (히드록시메틸) 시클로헥실리덴) 아세테이트, 5.6 L MeOH 및 107g CH3ONa를 채웠다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 16시간 동안 유지하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 130g AcOH를 첨가하여 소듐 메톡시드를 중화시켰다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 습윤 케이크를 150ml MeOH 중에 재슬러리화하고, 다시 여과하였다. 280g 백색 고체를 건조 후에 수득하였다 (수율: 50%).
Figure pct00244
[실시예 26] 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성:
Figure pct00245
단계 1: 메틸 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00246
10L 반응기에 300g 메틸 2-(4-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2] 옥탄-1-일)아세테이트, 252g 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 305.6g K2CO3 및 3 L DMAC를 채우고, 이어서 반응기를 N2로 플러싱하고, 19.5g PdCl2(dppf)를 첨가한 다음, 1.11L 물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 가열하고, 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 9L 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1.5L 물로 세척하여 544.4g 갈색 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 7.6kg Me-THF 중에 용해시키고, 90g 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여과를 헵탄으로 교환하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 432g 황색 생성물 (수율 87%)을 수득하였다.
Figure pct00247
단계 2: 메틸 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00248
10L 반응기에 197.5g 2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복실산, 36.7g HOBT, 520.6g EDCI 및 3 L DMAC를 채우고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 526.3g DIPEA를 천천히 첨가하였다. 2.3L DMAC 중 298g 메틸 2-(4-(4'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트를 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4.5L 물을 반응 혼합물에 첨가하여 조 생성물을 침전시켰다. 습윤 케이크를 건조시켜 458.8g 생성물 (수율: 91%)을 수득하였다.
Figure pct00249
단계 3: 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00250
10L 반응기에 354.6g 메틸 2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트, 3L THF, 1L 물 및 91.5g LiOH를 채우고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 2.1L 1N HCl로 켄칭한 다음, THF를 감압 하에 증류시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1 L 물로 세척하였다. 케이크를 10L THF 중에 용해시키고, 69g 활성탄을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 활성탄을 여과하고, 여과물을 5L의 잔류물로 농축시켰다. 최종적으로, 10L 헵탄을 천천히 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 293.8g 생성물 (수율:90%)을 수득하였다.
Figure pct00251
[실시예 27] 2-(4-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00252
단계 1: 메틸 2-(4-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00253
N2를 10L 반응기 내로 퍼징시키고, 이어서 5-시클로부틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (1b, 415g, 1.216 mol), 메틸 2-(1-(4-브로모페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세테이트 (1a, 375g, 1.105mol), Cs2CO3 (792, 2.432mol)을 반응기 내로 첨가하고, THF (4050ml) 및 물 (1350 ml)을 그 후에 첨가하였다. N2를 10L 반응기 내로 추가 30분 동안 퍼징시켰다. 촉매 Pd-118 (18.0g, 27.63mmol) 블랙 용액을 환류 (JT=70℃, IT=65℃)로 가온하고, 이를 그 온도에서 18시간 동안 교반하였다. PSC: 통과. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 대부분의 THF을 제거하였다. 3000ml MeOH 및 2000ml 물을 첨가하여 용매를 교환하였다. 2000ml MeOH를 첨가하고, 농축시키고, 다량의 침전물이 나타나면, 여과를 수행하고, 케이크를 700ml MeOH/물(v/v)로 3회 세척한 다음, 700ml 물로 3회 세척하였다. 이어서, 케이크를 공기 중에서 건조시켰다. N2를 20 L 반응기 내로 퍼징시키고, 메틸 2-(4-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (615g, qHNMR: 71.48%) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (13000ml) 및 THF (5300ml)를 반응기에 첨가하였다. 쿼드라실(QuadraSil) MP (123 g) 및 활성탄 (123 g)을 첨가하였다. 회색 현탁액을 가온하여 18시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 약 3cm 높이의 미세결정질 셀룰로스를 통해 여과하고, 케이크를 2-MeTHF (700ml *3)로 세척하고, 여과물을 합하고, 농축시키고, 대부분의 용매를 제거한 후에, 헵탄 (3000ml)을 혼합물 내로 첨가하여 용매를 교환하고, 다량의 황색 침전물이 혼합물 중에 나타났으며, 총 부피가 약 8L가 된 후에, 혼합물을 냉각시켰다. 여과하고, 황백색 케이크를 헵탄 (1000 ml)으로 세척하고, 이어서 고체를 공기 건조시켜 고체 (395g, 수율: 77 %)를 수득하였다.
Figure pct00254
단계 2: 2-(4-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00255
N2를 20 L 반응기 내로 퍼징시키고, 메틸 2-(4-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세테이트 (1d, 352g)를 반응기 내로 첨가하고, 이어서 LiOH.H2O (62.38g), THF (7000 ml) 및 H2O (3500 ml)를 첨가하였다. 황색 용액을 수득하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리: 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl (약 1500 ml)을 상기 혼합물에 적가하여 PH 값을 약 4로 조정하였다. 다량의 백색 침전물이 나타났다. 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 20℃에서 교반하고, 혼합물을 농축 건조시켜 대부분의 THF를 제거하고, 여과하고, 백색 고체를 물 (800ml *3)로 세척하고, 세척 용매의 PH 값은 최종적으로 약 6이었으며, 이어서, 백색 고체를 오븐 내 50℃에서 18시간 동안 건조시켰다. 백색 고체 (335 g, 수율: 98.1%).
Figure pct00256
생물학적 검정
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 억제 검정에 의해 평가될 수 있다.
DGAT1 억제 검정
본 검정에 사용되는 효소 제제는 인간 (His)6DGAT1을 과다발현하는 Sf9 세포로부터의 막 제제이다. 모든 단계 동안 샘플을 4℃에서 냉각시켰다. 인간 (His)6DGAT1을 발현하는 Sf9 세포를 실온에서 해동시키고, 50 mM HEPES, 1x 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5)에서 10:1 비 (완충제 mL/세포 g)로 재현탁시켰다. 재현탁된 펠릿은 20 mm 발생기를 구비한 브링크만(Brinkman) PT 10/35 균질화기를 사용하여 1분 동안 균질화시켰다. 세포를 10000-15000 psi에서 아베스틴 에멀시플렉스(Avestin Emulsiflex) (4℃로 냉각)를 사용하여 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 1시간 동안 100,000 x g에서 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 상청액 부피의 1/6으로 50 mM HEPES, 1x 완전 프로테아제 억제제 (pH 7.5) 중에 재현탁시켰다. 재현탁된 펠릿을 모으고, 셋팅 70에서 글라스-콜(Glas-Col) 모터 구동 테플론 막자의 10회 스트로크로 균질화시켰다. 상기 막 제제의 단백질 농도는 1% SDS로 BCA 단백질 검정을 사용하여 정량화시켰다. 상기 막 제제를 분취하고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
50 mL를 위해, 25 mL의 0.2 M HEPES 저장 완충제, 0.5 mL의 1M MgCl2 (최종 농도 5 mM) 및 24.5 mL의 밀리-Q(milli-Q) H2O를 55 mL 위튼 포터-엘베헴(Wheaton Potter-Elvehjem) 균질화기에 첨가하였다. 효소 제제 (0.1 mL)를 완충제에 첨가하고, 상기 혼합물을 셋팅 70에서 글라스-콜 가변 속도 균질화기 시스템을 사용하여 얼음 상에서 5회 스트로크로 균질화시켰다.
50 mL를 위해, 0.5 mL의 10 mM 디올레인을 50 mL 팔콘(Falcon) 스크류 캡 원뿔형 원심분리 튜브 내 9.5 mL의 EtOH에 첨가하였다. 5 mL의 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.5)을 첨가한 후, 0.5 mL의 10 mM 올레오일-CoA를 첨가하였다. 마지막으로, 나머지 4.5 mL의 10 mM 아세트산나트륨 (pH 4.5)에 이어서 30 mL의 밀리-Q H20를 첨가하였다. 상기 용액을 손으로 부드럽게 교반하여 혼합되도록 해야 한다. EtOH 및 아세트산나트륨의 최종 농도는 각각 20% 및 2 mM이었다.
건조 화합물을 최종 농도 10 mM까지 적절한 부피의 DMSO 중에 용해시켰다. 10-포인트 3배 용량 반응을 사용하여 화합물 효능을 평가하였다. 모든 희석은 그라이너(Greiner) 384-웰 마이크로플레이트 내 DMSO 중에서 수행하였다.
1. DMSO 중 화합물 2 μL를 적절한 웰에 첨가하였다. DMSO 2 μL를 100% 활성 및 100% 억제 대조군에 첨가하였다.
2. 효소 믹스 25 μL를 모든 웰에 첨가하고, 플레이트(들)를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
3. 20% 아세트산 켄칭물 10 μL를 100% 억제 대조군 웰에 첨가하였다. 플레이트(들)를 트로엠너(Troemner) 다중-튜브 와류기를 사용하여 와류시켰다 (10초 동안 셋팅 7).
4. 기질 믹스 25 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트(들)를 트로엠너 다중-튜브 와류기를 사용하여 와류시켰다 (10초 동안 셋팅 7). 플레이트(들)를 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
5. 20% 아세트산 켄칭물 10 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트(들)를 트로엠너 다중-튜브 와류기를 사용하여 와류시켰다 (10초 동안 셋팅 7).
6. 1-부탄올 w/ 글리세릴 트리팔미톨레에이트 내부 표준 50 μL를 모든 웰에 첨가하였다.
7. 플레이트(들)를 열-밀봉기를 사용하여 슈퍼 피어스 스트롱(super pierce strong) 플레이트 밀봉기로 밀봉시켰다.
8. 플레이트(들)를 트로엠너 다중-튜브 와류기를 사용하여 와류시켰다 (5분 동안 셋팅 10).
9. 플레이트(들)를 베크만(Beckman) GS-6R 테이블탑 원심분리기를 사용하여 5분 동안 162 x g (GH-3.8 로터의 경우에 1000 rpm)에서 원심분리시켰다.
샘플을 워터스(Waters) 1525μ LC 및 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) API MS를 사용하여 LC/MS에 의해 분석하였다. 지시된 경우에, 기기 편차를 제어하기 위한 내부 표준으로서 트리팔미톨레인을 사용하였다.
HPLC 조건:
칼럼: 써모 베타베이직(Thermo Betabasic) 4, 2.1 X 20 mm
용매: 10 mM 포름산암모늄, 0.1% 포름산, 2% 물, 98% 메탄올
등용매 유출 분당 0.5 ml
유출 시간 1분
곡선 적합 전에 하기 식을 사용하여 데이터를 억제 %로 전환시켰다.
Figure pct00257
상기 기재된 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물은 0.001 μM 내지 100 μM 범위의 IC50 값으로 억제 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
포유동물 세포에서 DGAT1 억제제의 활성을 측정하기 위한 세포 검정.
C2C12 세포는 DGAT2에 비해 DGAT1에 대해 8배 강화를 나타내는 불멸 마우스 골격근 세포주이다. C2C12 세포를 37℃, 5%CO2 및 95% 습도에서, 10% FBS, 4mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM (25 mM 글루코스) (플라스크당 30 ml)이 담긴 150 cm2 플라스크에서 통상적으로 배양하였다. 모든 연구는 계대배양 10 이하의 세포에서 수행하였다.
C2C12 세포를 검정 18시간 전에 (37℃에서) 4.5 mM 글루코스 및 10% FBS를 함유하는 DMEM 중에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다 (플레이트의 모든 웰을 사용함). 18시간 인큐베이션 후에, 이어서 시딩 배지를 2시간 동안 (37℃에서) 250 μM 올레에이트 (BSA에 복합체화됨) 및 화합물 또는 DMSO를 함유하는 DMEM (5 mM 글루코스)으로 대체하였다. 화합물을 1:3 희석물, 11 포인트 및 DMSO 대조군에서 첨가하였고, 출발 농도는 통상적으로 40 μM이었다. 각 포인트는 플레이트당 투여되는 2종의 화합물을 허용하여 4중으로 투여받았다. 배지를 인큐베이션 종료시 제거하고, 1-부탄올 200 μl/웰을 첨가하였다. 1-부탄올은 내부 표준, 트리팔미톨레인 (2 μM)을 함유하였다. 플레이트를 접착 플레이트 밀봉기로 밀봉하고, 30분 이상 동안 실온에 두고, 이어서 5분 동안 209 x g에서 회전 침강시켰다.
부탄올성 추출물을 384-웰 LC-MS 플레이트 (80 μl/웰)에 옮기고, 플레이트를 호일 플레이트 밀봉기를 사용하여 가열밀봉하였다. 샘플을 함유하는 384-웰 플레이트를 LC-MS에 로딩하기 전에 5분 동안 209xg에서 회전 침강시켰다.
샘플을 워터스 1525μ LC 및 쿼트로 마이크로 API MS를 사용하여 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
지시된 경우에, 기기 편차를 제어하기 위한 내부 표준으로서 트리팔미톨레인을 사용하였다. HPLC 조건은 상기와 같다.
하기 표 1은 인간 DGAT1에 대한 대표적인 화합물의 억제 활성 (IC50 값)을 제시한다.
<표 1> DGAT1 검정에서의 본 발명의 화합물의 활성
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
결론
본 발명의 화합물이 DGAT1의 억제제로서 유용하며, 따라서 본원에 개시된 DGAT1에 의해 매개되는 질환 및 상태, 예컨대 대사 장애의 치료에서 유용함을 확인할 수 있다.
본 발명은 단지 예로서만 기재되고, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있으면서 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    p는 1, 2 또는 3이고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    Y는 O, CH2이거나 또는 부재하고, 여기서 X 및 Y 중 정확히 1개가 O이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    L은 C(O)이거나 또는 부재하고;
    A는 치환된 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸이며, 이는 1개 이상의 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 C1 - 6할로알킬로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure pct00263
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure pct00264
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00265
  5. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CH인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 N이고, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CH인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 N이고, Z1, Z3 및 Z4가 각각 CH인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 및 Z2가 둘 다 N이고, Z3 및 Z4가 둘 다 CH인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C(O)인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 부재하는 것인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    Figure pct00266
  14. 제1항 내지 제10항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    Figure pct00267
  15. 제1항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    Figure pct00268
  16. 제1항에 있어서,
    2-(4-(4-(5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(2-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(6-((5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)피리딘-3-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-(5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-(2-에틸-N,4-디메틸옥사졸-5-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)비페닐-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(5-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(5-(2-에틸-4-메틸옥사졸-5-카르복스아미도)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4-(5-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)옥사졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-((5-이소부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(4-(4'-((5-네오펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트산;
    2-(1-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
    2-(1-(4'-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
    2-(1-(4'-(2-에틸-5-메틸옥사졸-4-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
    2-(1-(4-(5-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트산;
    2-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트산;
    3-(4-(4'-((5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)프로판산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
  17. 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물.
  19. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법.
  20. 제19항에 있어서, 질환 또는 상태가 HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만을 치료하는 방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  23. DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. HCV, 글루코스 내성 장애, 제II형 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 부적절한 포스파티딜콜린 생산에 의해 악화되는 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 DGAT1 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는, 상기 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 방법.
  26. 제25항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
  27. DGAT1의 억제에 의해 매개되는 대상체에서의 부적절한 포스파티딜콜린 생산에 의해 악화되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 DGAT1 억제제의 용도.
  28. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 식후 트리글리세리드 수준의 감소에 사용하기 위한 DGAT1 억제제.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 킬로마이크론혈증 증후군, 가족성 킬로마이크론혈증 증후군 및 제V형 고지단백혈증으로부터 선택된 질환 또는 상태를 앓는 환자에서의 췌장염의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제.
  31. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 췌장염의 재발성 에피소드, 발진성 황색종 형태로 피부에서의 트리글리세리드의 침착, 간비장비대, 눈 후방에 있는 혈관에서의 유백색 트리글리세리드 (망막 지혈증) 및 경도 신경-인지 결핍으로부터 선택된 증상의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 사용하기 위한 DGAT1 억제제.
  32. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
    <화학식 V>
    Figure pct00269

    상기 식에서,
    p는 1, 2 또는 3이고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    Y는 O, CH2이거나 또는 부재하고, 여기서 X 및 Y 중 정확히 1개가 O이고;
    RY는 할로, 트리플레이트, 보론산 및 보론산 에스테르이고;
    RZ는 CO2H, CO2-C1 -7 알킬, CO2 -M+, CO2NR'R" 및 시아노로부터 선택되고;
    M+는 Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 + 및 Al3 +로부터 선택된 금속성 양이온이고;
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -7 알킬이다.
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