JP6042529B2 - 環式橋頭エーテルｄｇａｔ１阻害剤 - Google Patents

環式橋頭エーテルｄｇａｔ１阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１２年４月２７日に出願の米国仮出願第６１／６３９，３４１号、２０１３年３月１５日に出願の米国仮出願第６１／７８７，６９５号および２０１３年３月１５日に出願の国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７２７３５に対する優先権を請求するものであり、これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）によって媒介される障害、例えば、代謝異常を治療するために有用な化合物に関する。本発明はまた、かかる障害を治療する方法、ならびにその治療のための化合物および組成物などを提供する。
トリグリセリド（「トリアシルグリセリド」とも呼ばれる）は正常な生理に必須であるが、過剰にトリグリセリドが蓄積することにより肥満がもたらされる、また特にその蓄積が非脂肪組織で生ずる場合にはインスリン抵抗性が関連している。肥満は、冠動脈性心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、脳卒中、変形性関節症、拘束性肺疾患、睡眠時無呼吸症、ある種の型のガンおよび炎症性障害を含めた多数の通常および重篤な病状が生じるリスクを増加させる。肥満に対する標準的な治療は、カロリーを制限することや運動を増やすことである。しかし、このような手法が成功することはまれであり、医薬による治療がこれらの代謝障害を正すために必要とされる。
したがって、これらの病状に対して可能性のある療法では、トリグリセリドの合成を阻害することが必要である。
ジアシルグリセロールアシル転移酵素（ＤＧＡＴ）は、トリアシルグリセロールの生合成における最終ステップを触媒する酵素である。ＤＧＡＴは、１，２−ジアシルグリセロールと脂肪アシル−ＣｏＡのカップリングを触媒して、コエンザイムＡおよびトリアシルグリセロールをもたらす。ＤＧＡＴ活性を示す２つの酵素：ＤＧＡＴ１（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）［Casesら、Proc. Natl. Acad. Sci. 1998、95:13018〜13023頁］およびＤＧＡＴ２（アシルｃｏＡ−ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）［Casesら、J. Biol. Chem. 2001、276:38870〜38876頁］が同定された。
ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２は、有意なタンパク質配列の相同性を共有しない。しかし、重要なことに、ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスは、高脂肪食餌誘導性の体重増およびインスリン抵抗性から保護される［Smithら、Nature Genetics 2000、25:87〜90頁］。ＤＧＡＴ１ノックアウトマウスの表現型は、ＤＧＡＴ１阻害剤が肥満および肥満関連合併症を治療するのに有用であることを示唆している［Smithら、Nature Genetics 2000、25:87〜90頁］。
このようなことから、ＤＧＡＴ１の活性を阻害する化合物が必要である。
本発明者らは、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するのに有用である式（Ｉ）の化合物を見出した。
したがって、本発明の第１の実施形態では、式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
［式中、ｐは、１、２または３であり、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２または欠如であり、ＸおよびＹのうちの必ず１個は、Ｏであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）または欠如であり、
Ａは、少なくとも１つの、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルで置換された、置換オキサゾール、置換チアゾール、置換オキサジアゾールまたは置換チアジアゾールである。］が提供される。
第１の実施形態による第２の実施形態では、本発明は、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物である。
第１の実施形態による第３の実施形態では、本発明は、ｐが２である、式（Ｉ）の化合物である。
第４の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
またはその塩もしくは溶媒和物である。
第５の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその塩もしくは溶媒和物である。
第６の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
またはその塩もしくは溶媒和物である。
第１〜第６の実施形態に記載のいずれか一つによる第７の実施形態では、本発明は、変数Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がすべて、ＣＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第６の実施形態に記載のいずれか一つによる第８の実施形態では、本発明は、変数Ｚ１が、Ｎであり、変数Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれＣＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第６の実施形態に記載のいずれか一つによる第９の実施形態では、本発明は、変数Ｚ２が、Ｎであり、変数Ｚ１、Ｚ３およびＺ４が、それぞれＣＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第６の実施形態に記載のいずれか一つによる第１０の実施形態では、本発明は、変数Ｚ１とＺ２の両方が、Ｎであり、変数Ｚ３とＺ４の両方が、ＣＨである式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第１０の実施形態に記載のいずれか一つによる第１１の実施形態では、本発明は、変数Ｌが、Ｃ（Ｏ）である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第１０の実施形態に記載のいずれか一つによる第１２の実施形態では、本発明は、変数Ｌが、欠如である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第１２の実施形態に記載のいずれか一つによる第１３の実施形態では、本発明は、変数Ａが、
から選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第１０および第１２の実施形態に記載のいずれか一つによる第１４の実施形態では、本発明は、Ｌが欠如であり、Ａが、
から選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）による化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
第１〜第１１の実施形態に記載のいずれか一つによる第１５の実施形態では、本発明は、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ａが、
から選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）による化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
第１〜第１５の実施形態に記載のいずれか一つによる第１６の実施形態では、本発明は、
２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（６−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（２−エチル−Ｎ，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）−．２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（５−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
２−（１−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
２−（１−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
２−（１−（４’−（２−エチル−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
２−（１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）酢酸；
３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパン酸
の少なくとも一つから選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
第１７の実施形態では、本発明は、１個または複数の医薬として許容される担体と、治療有効量の第１〜第１６の実施形態に記載の化合物とを含む医薬組成物である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる（第１８の）実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物と第２の治療上活性な薬剤とを含む組合せ、詳細には医薬の組合せである。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第１９の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物を対象に投与するステップを含む、対象におけるＤＧＡＴ１活性によって媒介される疾患または病状を治療するための方法である。
第１〜第１６および第１８の実施形態のいずれか一つによる第２０の実施形態では、疾患または病状が、ＨＣＶ、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病または肥満からなる群から選択される。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物を含む有効量の組成物をそれが必要である対象に投与するステップを含む、ＨＣＶ、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病または肥満を治療する方法である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２２の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２３の実施形態では、本発明は、ＤＧＡＴ１活性によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物の使用である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２４の実施形態では、本発明は、ＨＣＶ、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病または肥満を治療するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）による化合物の使用である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２５の実施形態では、本発明は、不適切なホスファチジルコリンの産生によって悪化する疾患の予防、進行の遅延または治療のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤をそれが必要である温血動物に投与するステップを含む方法である。例示的な一実施形態では、温血動物はヒトである。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２６の実施形態では、本発明は、ＤＧＡＴ１の阻害を介して、対象における不適切なホスファチジルコリンの産生によって悪化する障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤の使用である。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２７の実施形態では、本発明は、カイロミクロン血症５症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状の予防、進行の遅延または治療で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤または医薬として許容されるその塩もしくはエステルである。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２８の実施形態では、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状に罹患した患者の食後のトリグリセリドレベルの低減における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤または医薬として許容されるその塩もしくはエステルである。
第１〜第１６の実施形態のいずれか一つによる第２９の実施形態では、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状に罹患した患者の膵炎の予防、進行の遅延または治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤、または医薬として許容されるその塩もしくはエステルである。
第１〜第１５の実施形態のいずれか一つによる第３０の実施形態では、本発明は、膵炎の再発エピソード、発疹性黄色腫の形態における皮膚のトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼の背側の血管における乳白トリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度な神経認知障害から選択される症状の予防、進行の遅延または治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）のＤＧＡＴ１阻害剤、または医薬として許容されるその塩もしくはエステルである。
第３１の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）の化合物
［式中、ｐは、１、２または３であり、
Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２または欠如であり、ＸおよびＹのうちの必ず１個は、Ｏであり、
ＲＹは、ハロ、トリフレート、ボロン酸およびボロン酸エステルであり、
ＲＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜７アルキル、ＣＯ２ −Ｍ＋、ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’およびシアノから選択され、
Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびＡｌ３＋から選択される金属カチオンであり、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜７アルキルである］、またはその塩もしくは溶媒和物である。
第３１の実施形態による第３２の実施形態では、本発明は、式（ＶＡ）：
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
第３１の実施形態による第３３の実施形態では、本発明は、式（ＶＢ）：
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
第３１および第３２の実施形態による第３４の実施形態では、本発明は、化合物：
である。
第３１および第３３の実施形態による第３５の実施形態では、本発明は、化合物：
である。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）などの化合物およびその誘導体
本明細書では、「本発明の化合物」および「式（Ｉ）の化合物」などという用語には、その医薬として許容される誘導体ならびにその多形体、異性体および同位体で標識された変異体が含まれる。さらに、「本発明の化合物」および「式（Ｉ）の化合物」などという用語には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物および本明細書で開示されたその実施形態が含まれる。
医薬として許容される誘導体
「医薬として許容される誘導体」という用語には、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬として許容される塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。一実施形態では、医薬として許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物または水和物である。
医薬として許容される塩
本明細書では、「塩（saltまたはsalts）」という用語は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」には、詳細には、「医薬として許容される塩」が含まれる。「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、通常、生物学的にまたは他のものとして望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基もしくはそれらに類似の基の存在下で酸および／または塩基塩を形成することができる。
医薬として許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と一緒に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、亜硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
それから塩を誘導できる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
それから塩を誘導できる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。医薬として許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と一緒に形成することができる。
それから塩を誘導できる無機塩基として、例えば、アンモニウム塩および周期律表のＩ〜ＸＩＩ族からの金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導される；特に適切な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
それから塩を誘導できる有機塩基として、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に産する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、トロメタミン、アルギニン、プロリンおよびトリスが挙げられる。
本発明の医薬として許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫヒドロキシド、カルボナート、ビカルボナートなどの）と反応させることによっても、またこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによっても調製することができる。かかる反応は、通常、水中でまたは有機溶媒中でまたはこの２つの混合物中で実施される。一般に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985);およびStahl and Wermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)による「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use」で知ることができる。
溶媒和物および水和物
本発明の化合物は、非溶媒和物と溶媒和物形態の両方で存在することができる。「溶媒和物」という用語には、本発明の化合物と１個または複数の水またはＣ１〜６アルコール、例えば、エタノールなどの医薬として許容される溶媒分子とを含む分子複合体が含まれる。「水和物」という用語とは、溶媒が水である「溶媒和物」を意味する。
プロドラッグ
さらに、本発明の化合物の塩を含めた本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得てもよく、またはその結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、医薬として許容される溶媒（水を含めた）と一緒に溶媒和物を形成することができる；したがって、本発明は、溶媒和と非溶媒和両方の形態を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（医薬として許容されるその塩を含めた）と１個または複数の溶媒分子の分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、受容体に対して無害であることが公知である医薬分野で普通に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、多形体を形成する。
異性体および分離法の説明
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像体富化、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−構造で存在することができる。特定の実施形態では、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−構造において少なくとも５０％の鏡像体過剰、少なくとも６０％の鏡像体過剰、少なくとも７０％の鏡像体過剰、少なくとも８０％の鏡像体過剰、少なくとも９０％の鏡像体過剰、少なくとも９５％の鏡像体過剰、または少なくとも９９％の鏡像体過剰を有する。可能であれば、不飽和二重結合を有する原子における置換基は、シス−（Ｚ）型またはトランス−（Ｅ）型で存在することができる。
したがって、本明細書では、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物のうちの一つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはその混合物であってよい。
異性体の任意の生成混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、成分の物理化学的差異に基づいて分離して純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体にすることができる。
最終産生物または中間体の任意の生成ラセミ体は、公知の方法、例えば、光学活性な酸または塩基で得られ、光学活性な酸性または塩基性化合物を放出するそのジアステレオマー性塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。詳細には、かくして塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸と一緒に形成された塩の分別結晶化によって本発明の化合物を分割してその光学対掌体にすることができる。ラセミ体産生物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着体を使用する高圧液体クロマトグラフィーによって分割することができる。
非晶質および結晶質形態
本発明の化合物は、非晶質形態から結晶質形態までの固体状態で存在することができる。かかる固体形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
異性体形態
本明細書では、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物に対して存在できる任意の多様な立体異性構造を指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合できることは理解されよう。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに対して重ね合わせできないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに対して重ね合わせできる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像体」は、相互に重ね合わせできない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。適切であれば、この用語はラセミ混合物を示すのに使用される。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、相互に鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓシステムにしたがって記述される。化合物が純粋な鏡像体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学はＲまたはＳいずれかによって記述することができる。絶対構造が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）として指定することができる。本明細書で記載された特定の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、かくして鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学によって（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義できる他の立体異性形態を提供することができる。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体のうちの一つの形態でまたはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、またはその混合物として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ体やジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めたかかる可能な異性体のすべてを含むものとする。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して、または通常の技法を使用する分割によって調製することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ構造であってもよく、Ｚ構造であってもよい。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−構造を有することができる。互変異性形態のすべても含まれることが意図される。
同位体による標識
本明細書で与えられた任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体で標識された形態を表すことが意図される。同位体で標識された化合物は、本明細書で与えられた式によって示される構造を有するが、ただし、１個または複数の原子が選定された原子量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例として、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明は、本明細書で定義された多様な同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなど放射性同位体が存在するもの、または２Ｈや１３Ｃなど非放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体で標識された化合物は、代謝試験（１４Ｃを用いて）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、薬物もしくは基材の組織分布検定を含めた、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）や単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など検出または画像技法、または患者の放射性治療において有用である。詳細には、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験において特に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体で標識された化合物は、一般に、以前に用いた非標識試薬の代わりに適切に同位体で標識された試薬を使用して当業者に公知の通常の技法によって、または添付の実施例および調製法に記載の方法に類似のものによって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要な投与量の低減、または治療指数の改善に由来するある種の治療上の利点を提供することができる。本文脈において重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基としてみなされることは理解されよう。かかるより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数によって規定することができる。本明細書における「同位体富化係数」という用語は、具体的な同位体の同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素であると指定された場合、かかる化合物は、それぞれ指定された重水素原子に対する同位体富化係数が少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子において５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）である。
本発明による医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されている場合がある、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである場合がある溶媒和物を含む。
共結晶
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対するドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成できる場合がある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。かかる手順は、結晶化条件下で式（Ｉ）の溶液化合物を、共結晶形成体と一緒に粉砕、加熱、共昇華、共溶融または接触するステップと、それによって形成された共結晶を単離するステップとを含む。適切な共結晶形成体として、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが挙げられる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
疾患および病状の治療
式（Ｉ）の化合物は、ＤＧＡＴ１の阻害剤であることが判明した。
本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、医薬として許容される賦形剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与するステップを含む、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための方法をさらに提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、ＤＧＡＴ１および式（Ｉ）の化合物の結晶を提供する。かかる結晶は、例えば、さらなるＤＧＡＴ１阻害剤の合理的な設計を支援するための原子構造情報を提供するために、ＤＧＡＴ１阻害のＸ線回折試験のために使用することができる。
本発明の化合物のＤＧＡＴ１阻害活性は、本明細書で開示されたＤＧＡＴ１検定によって実際に示すことができる（「ＤＧＡＴ１阻害検定」を参照されたい）。本発明の好ましい化合物は、ＤＧＡＴ１阻害検定におけるＩＣ５０が＜１００μＭ、一実施形態では＜１０μＭ、別の実施形態では＜１μＭ、別の実施形態では＜１００ｎＭ、および別の実施形態では＜１０ｎＭである。
ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状
本発明は、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するために有用である。ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状として、肥満、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、拒食症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、膵炎および非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝異常；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、心筋虚血、虚血再かん流傷害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄症などの心血管疾患；充実性腫瘍、皮膚がん、黒色腫、リンパ腫、および内皮がん、例えば、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管の他のがん（例えば、食道がんおよび膵臓がん）、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、子宮頚がん、子宮がん、睾丸がん、および卵巣がんなどの腫瘍性疾患；尋常性挫創などの皮膚病変；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）；脂肪滴を標的とする病原体（例えば、デング熱およびクラミジア）；ならびにライフサイクル中に脂肪滴および／またはトリグリセリドを必要とする感染性因子が挙げられる。
一実施形態では、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状は、耐糖能異常（ＩＧＴ）、ＩＩ型糖尿病または肥満である。
本明細書では、患者は、その患者が
・３０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）、すなわち、患者の体重（ｋｇ）を患者の身長（ｍ）の平方で除したもの、
・男性で＞１０２ｃｍまたは女性で＞８８ｃｍの絶対胴囲、
・男性で＞０．９または女性で＞０．８５のウエストとヒップの比、または
・男性で＞２５％または女性で＞３０％の体脂肪率
のうちの少なくとも一つを示す場合、「肥満」症である。
本明細書では、患者は、その患者が、糖尿病診断に対する世界保健機構の基準（Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia, WHO, 2006）を満たす、すなわち、患者が、
・≧７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）の空腹時血漿グルコース、または
・≧１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）の７５ｇ経口グルコース負荷の摂取後２時間の静脈血漿グルコース
のうちの少なくとも一つを示す場合、「ＩＩ型糖尿病」に罹患している。
本明細書では、患者は、その患者が、ＩＧＴ診断に対する世界保健機構基準（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ、ＷＨＯ、２００６）を満たす、すなわち、患者が
・＜７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）の空腹時血漿グルコースと
・≧７．８および＜１１．１ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）の７５ｇ経口グルコース負荷の摂取後２時間の静脈血漿グルコース
の両方を示す場合、「ＩＧＴ」に罹患している。
さらなる別の態様では、本発明は、食欲減退薬として有用である。
一実施形態では、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状は、ＨＣＶ（Harris C, Hernandez C, Carpentier A, Kaehlcke K, Rosenberg AR, Farese RV Jr, Ott M Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1. Herker E、Nat Med. 2010 Nov;16(11):1295〜8.およびCharles Harris、Eva Herker、Robert V. Farese Jr.、 Melanie Ott、 The Journal of Biological Chemistry、286、42615〜42625頁。）である。
別の実施形態では、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状は、心筋虚血［Stanley、W.C.、 Expert opinion in Investig. Drugs;11(5):615〜629頁、2002;およびDyck、J. R.およびLopaschuk、G.D.、 J. Mol. Cell. Cardiol. 34(9):1099〜1109、2002］である。
一実施形態では、細胞のホスファチジルコリンの増加は、ＤＧＡＴ１の阻害によってもたらされ、血漿リポタンパクおよび腸上皮中のホスファチジルコリンの治療による増加に対する手法として使用される（Kent C、Biochim. Biophys. Acta、1733:53〜66頁、2005;Coleman RA、Prog. Lipid Res.、 34:134〜176、2004;Goni FMら、Prog. Lipid Res. 38:1〜48頁、1999;Jenkins GMら、Cell. Mol. Life Sci. 62:2305〜2316頁、2005;Becker KPら、Cell Mol. Life Sci. 62:1448〜1461頁、2005;Kruit JKら、World J. Gastroenterol.、12:6429〜6439頁、2006;Lewis GF、Curr. Opin. Cardiol.、 21:345〜352頁、2006;Ehehalt R、Scand. J. of Gastroenterology、39:737〜742頁;Stremmel W、Gut、54:966〜971頁、2005;Treede I、J. Biol. Chem.、 282:27155〜27164頁、2007;Casesら、Proc. Natl. Acad. Sci. 95:13018〜13023頁、1998;Casesら、J. Biol. Chem. 276:38870〜38876頁、2001;およびSmithら、Nature Genetics 25:87〜90頁、2000）。
別の実施形態では、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状の治療のための、または予防、進行の遅延もしくは治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、または医薬として許容されるその塩もしくはエステルの使用に関する。本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状の予防、進行の遅延または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、または医薬として許容されるその塩もしくはエステルを含む医薬組成物の使用に関する。
脂質異常症、または血流中の上昇したレベルの脂質の存在は、高コレステロール血症（上昇したコレステロール）、高トリグリセリド血症（上昇したトリグリセリド）、またはその２つの組合せの形態をとる場合がある。高コレステロール血症はさらに細分することできる、通常高コレステロール血症はアテローム性動脈硬化症心疾患のリスクの増加と関連している。高トリグリセリド血症は、身体のトリグリセリドの産生または摂取が、血流からのトリグリセリドを代謝または除去する能力を超える場合に発症する。高トリグリセリド血症の最も重篤な形態は、カイロミクロン血症（高カイロミクロン血症とも呼ばれる）であり、膵炎のリスクの増加と関連している。カイロミクロンは、血流を介して消化管から他の身体組織に吸収された食物脂肪を運ぶリポタンパク粒子であり、通常、食事中のみ存在する。カイロミクロン血症は、空腹時の血流中のカイロミクロンの存在として定義され、通常、１０００ｍｇ／ｄＬ超の総血漿トリグリセリドレベルと関連している。
カイロミクロン血症症候群は、高カイロミクロンレベルと関連した一組の臨床合併症を指す。通常、カイロミクロン血症症候群を有する患者は、経口脂肪摂取後の大きな可動域（５０００ｍｇ／ｄＬ超までの）を有する顕著に高い空腹時トリグリセリドレベル（１０００〜２０００ｍｇ／ｄＬ）を有する。非常に上昇した血漿トリグリセリドレベルは、膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形態の皮膚中へのトリグリセリド沈着、肝脾腫大症、眼の背側における血管の乳白ピンク外観（網膜脂血症）、および軽度な神経認知異常を含めた多数の臨床所見および合併症と関連している。
カイロミクロン血症症候群は、リポタンパク種の超遠心分離に基づいて２つの群にさらに細分することができる（「A system for phenotyping hyperlipoproteinemia」、Fredrickson D. S.、 Lees R. S. Circulation、1965 Mar;31、頁321〜327を参照されたい）。
家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）とも呼ばれるフレデリックソン分類によるＩ型患者は、血流中にカイロミクロンのみの蓄積を有するが、Ｖ型高リポタンパク血症とも呼ばれるフレデリックソン分類によるＶ型患者は、血流中にカイロミクロンと非常に低密度のリポタンパク（ＶＬＤＬ）の両方の蓄積を有する。
家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳまたはＩ型高リポタンパク血症）は、血流からのカイロミクロンのクリアランスにおけるホモ接合性または複合ヘテロ接合性欠失によって引き起こされる。ＦＣＳの最も一般的な原因は、リポタンパクリパーゼ（ＬＰＬ）、すなわち、カイロミクロン上に運ばれたトリグリセリドを加水分解するタンパクの欠失である。ＦＣＳの他の原因として、アポリポタンパクＣＩＩ（アポＣＩＩ、ＬＰＬの共活性化剤）またはグリコシルホスファチジルイノシトール−アンカード高密度リポタンパク−結合タンパク１（ＧＰＩＨＢＰ１、ＬＰＬのアンカータンパク）の欠失である。
Ｉ型患者は、通常、高トリグリセリド血症および膵炎の若年時の早期開始によって識別される。したがって、ＦＣＳを発症した患者は、通常、幼少期に症状が見つかり、トリグリセリドレベルが非常に高く（＞２，０００ｍｇ／ｄＬ）、膵炎による腹痛の再発性発作を伴う。成年期に入ると、トリグリセリドレベルは高いままであり、患者は、通常、腹痛および膵炎の複数回の症状の発現を経験し、これによって入院および死亡に至る恐れがある。
患者はまた、発疹状黄色腫、網膜脂血症、肝脾腫大症、および軽度な神経認知異常を含めた他の兆候を経験する。ＦＣＳ治療における主な治療目標は、トリグリセリドの低減を介して膵炎を予防または治療することである。
残念なことに、フィブラート系薬、ω−３脂肪酸、スタチンおよびニコチン酸誘導体（ナイアシン）などの標準的な脂質低減療法は、ＦＣＳを発症した患者のトリグリセリドを低減するのに有効でない。したがって、ＦＣＳ患者に対する療法の標準は、非常に低い脂肪食（カロリーが≦１０％）であるが、一生を通じて守り続けることが非常に困難であるものである［The Familial Chylomicronemia Syndrome。Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998.27(3):551〜567頁］。
ＦＣＳを治療するための、試験下にある別の手法は、ＬＰＬの「有益な」天然の変異体（Ｇｌｙｂｅｒａ（登録商標））を筋肉内に送達するための複製能欠失アデノ関連ウイルスベクターを使用する遺伝子療法である。しかし、この治療は、一時的にのみ有効であり、マイコフェノラート、シクロスポリンおよびステロイドを用いた免疫抑制を必要とする［Alipogene tiparvovec、and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6:681〜691頁］。
したがって、現在、ＦＣＳを治療するための有効な医薬療法が存在せず、したがって、Ｉ型高リポタンパク血症とも呼ばれる家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）を治療する新規な方法に対する必要性が存在する。
Ｖ型高リポタンパク血症患者は、カイロミクロン血症症候群に対するリスクにおける第２の群を代表し、通常、成人時の重篤な高トリグリセリド血症によって診断される。これは、多因子高トリグリセリド血症のスペクトルの最も端にある異種群である。Ｖ型高リポタンパク血症の患者は、一般に、高トリグリセリド血症の内在する遺伝子的原因と１個または複数の後天的原因の両方を有する。内在する遺伝子的原因として、家族性合併高脂質血症（ＩＩＡ型）、異常βリポタンパク血症（ＩＩＩ型）、および家族性高トリグリセリド血症（ＶＩ型）などの特徴づけが進んでいる脂質異常症、および一群の特徴づけの進みが遅い脂質異常症（例えば、異質ＬＰＬ欠失、アポＡおよびアポＣ遺伝子の欠損、脂肪酸結合および輸送タンパクの欠損）が挙げられる。
高トリグリセリド血症の後天的原因として、合併疾患（例えば、２型糖尿病、肥満、耐インスリン能、脂肪異栄養症、甲状腺機能低下症）、薬剤（例えば、βブロッカー、チアヂド系利尿薬、エストロゲン、グルココルチコイド、移植薬剤）、および他の因子（例えば、妊娠、アルコール摂取）が挙げられる。
Ｖ型患者における療法の主たる目標は、トリグリセリドレベルを低減し、したがって膵炎のリスクを低減することである。大抵の患者は、食事からの脂肪摂取量を低減することなど、上昇したトリグリセリドの内在する後天的原因に対処すること、Ｔ２ＤＭ（２型真性糖尿病）などの非制御合併疾患を治療すること、攻撃する薬剤を中止すること、およびフィブラート系薬剤、ω−３脂肪酸またはニコチン酸誘導体（ナイアシン）などの脂質低減薬剤を開始することによって首尾よく治療することができる。［Chylomicronemia Syndrome. Chait A.、 Brunzell J. Adv Intern Med 5 1992.37:249〜73頁］。
最適の療法にもかかわらず、一部のＶ型患者は、上昇したトリグリセリドレベルが継続する。したがって、Ｖ型高リポタンパク血症を治療する新規な方法に対する必要性が存在する。
療法の定義
本明細書では、「治療」として治癒的および予防的治療が挙げられる。本明細書では、「患者」とは治療を必要とする動物、好ましくは、哺乳類、好ましくは、ヒトを意味する。
投与される本発明の化合物量は、化合物または誘導体が疾患または病状を治療するために使用される治療有効量および化合物または誘導体が疾患または病状を予防するために使用される予防有効量であるべきである。
本明細書において「治療有効量」という用語は、標的とする疾患または病状を治療または改善するのに必要な化合物量を指す。本明細書において「予防有効量」という用語は、標的とする疾患または病状を予防するのに必要な化合物量を指す。正確な投与量は、一般に、投与時の患者の状況によって決まる。投与量を決定する場合、考慮することになる因子として、患者の疾患状態の重篤度、患者の全体の健康、年令、体重、性別、食事、時間、投与の頻度および経路、薬物の組合せ、反応の感度、ならびに療法に対する患者の許容度または応答が挙げられる。正確な量は、日常の実験によって決定することができるが、究極的には、臨床医の判断による場合がある。一般に、有効投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日（患者の質量に対する薬物の質量）〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。組成物は、患者に対して個別に投与してもよく、他の薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて投与してもよい。
投与および製剤
一般事項
医薬での使用では、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（アエロゾル）、経口、鼻内、直腸内、膣内および局所（口腔および舌下を含めた）投与を含めた腸内または非経口経路によって薬剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、提案された徴候を治療するための最も適切な投与形態および経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨによる）、透過性などの生物薬剤特性について検定すべきである。
本発明の化合物は、結晶性または非晶質製剤として投与することができる。本発明の化合物は、単独で投与しても、１個または複数の本発明の他の化合物と組み合わせて投与しても、１個または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせて投与してもよい。一般に、これらは、１個または複数の医薬として許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与される。「賦形剤」という用語として、製剤に機能性（例えば、薬物放出速度の制御）および／または非機能性（例えば、加工助剤または希釈剤）の特徴を賦与できる本発明の化合物以外の任意の成分が挙げられる。賦形剤の選定は、投与の特定のモード、賦形剤が溶解度および安定性に及ぼす効果、および投与形態の性質などの因子に大きく依存する。
典型的な医薬として許容される賦形剤として、
・希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
・潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についても同様に
・結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／または
・吸収剤、着色剤、芳香剤および／または甘味剤
が挙げられる。
医薬として許容される賦形剤の完全な議論は、Gennaro、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 2000、20版(ISBN:0683306472)で見ることができる。
したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
一般の製剤の態様
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩と、医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固形形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、ピル、顆粒、粉末または坐薬を含めた）で、または液体形態（限定されないが、溶液、懸濁液または乳化液を含めた）で作製することができる。医薬組成物は、殺菌などの通常の医薬操作にかけてもよく、および／または通常の不活性な希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などの補佐剤を含んでもよい。
通常、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤と一緒に有効成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコートされていてもよく、腸溶性コートであってもよい。
経口投与用の適切な組成物として、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳化液、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物が挙げられる。経口用途を意図した組成物は、医薬組成物の製造用の当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製され、かかる組成物は、医薬として洗練され口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１個または複数の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の医薬として許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、非コートであり、また消化管において崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたり作用を持続させるために公知の技法によってコートされている。例えば、グリセリルモノステアラートやグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、硬いゼラチンカプセル剤として提供することができ、有効成分は、不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、また軟らかいゼラチンカプセルとして提供することができ、有効成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
特定の注射性組成物は、水性の等張溶液または懸濁液であり、坐薬は、有利には、脂肪乳化液または懸濁液から調製される。前記組成物は、殺菌することができ、および／または防腐、安定、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調製するための塩および／または緩衝剤などの補佐剤を含む。加えて、これらはまた、他の治療に有効な物質を含むこともできる。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、顆粒またはコーティング方法にしたがって調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮施用に適した組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚中の通過を補助するための吸収性の医薬として許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、任意選択で担体を備えた化合物を含む貯留部と、任意選択で長期間にわたり制御された所定の速度で主体の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
例えば、皮膚および眼に対する局所施用に適した組成物として、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、アエロゾルなどによる送達のためのスプレー性製剤が挙げられる。かかる局所送達システムは、詳細には、例えば、皮膚がんを治療するための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防用のための皮膚施用に適している。したがって、これらは、当技術分野で周知の、化粧用を含めた局所用製剤での使用に特に適している。かかるものは、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝剤および防腐剤を含むことができる。
本明細書では、局所施用はまた、吸入または鼻内施用にも適している場合がある。これらは、好都合には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、または混合物、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えば、リン脂質との混合成分粒子として）あるいは適切な噴射剤の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのアエロゾルスプレー用装置の形態で送達することができる。
投与形態
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量であってよい。化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年令および個別の条件、治療される障害または疾患またはその重篤度によって決まる。専門の医師、臨床医または獣医なら、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の用量特性は、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離器官、組織およびその調製物を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験で実際に示すことができる。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてｉｎ ｖｉｔｒｏでおよび懸濁液としてまたは水溶液中で腸内、非経口、有利には静脈内においてｉｎ ｖｉｖｏで施薬することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏの投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度の範囲であってよい。ｉｎ ｖｉｖｏの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であってよい。
本発明による化合物の活性は、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ方法によって検定することができる。
組合せ療法
式（Ｉ）の化合物は、単独投与してもよく、別の治療剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物と異なる薬剤）と組み合わせて投与してもよい。好ましくは、本発明の化合物および他の治療剤は、治療有効量で投与される。
本発明の化合物は、他の治療剤と同時に、またはその前に、またはその後で投与することができる。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別々に、または同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、治療において同時、別個または逐次的に使用するための組合せ製剤としての別の治療剤とを含む製剤を提供する。一実施形態では、療法は、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状の治療である。組合せ製剤として提供される製剤として、式（Ｉ）の化合物と同じ医薬組成物中に一緒にある他の治療剤とを含む組成物、または式（Ｉ）の化合物と別個の形態、例えば、キットの形態中の他の治療剤とを含む組成物が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、「投与および製剤」中において上で記載したような医薬として許容される賦形剤を含むことができる。
一実施形態では、本発明は、そのうちの少なくとも一つが式（Ｉ）の化合物を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分けられたビン、または分けられたホイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。かかるキットの一例は、通常、錠剤、カプセル剤などをパッケージするために使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または相互に対して別個の組成物を漸増するために、異なる投与形態、例えば、経口および非経口形態を投与するために使用することができる。服薬順守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
本発明の組合せ療法では、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師に組合せ製剤を提出する前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合において）；（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導下で）投与直前に；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物と他の治療剤との逐次投与中に合体して組合せ療法にすることができる。
したがって、本発明は、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造においての式（Ｉ）の化合物の使用であって、薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される場合における使用を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造においての別の治療剤の使用であって、薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される場合における使用を提供する。
本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と一緒に投与するために調製される場合における式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される場合における別の治療剤を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、別の治療剤と一緒に投与される場合における式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される場合における別の治療剤を提供する。
本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者が既に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療された場合における使用を提供する。本発明はまた、ＤＧＡＴ１によって媒介される疾患または病状を治療するための薬剤の製造における別の治療剤の使用であって、患者が既に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で治療された場合における使用を提供する。
一実施形態では、他の治療剤は、
・インスリン、インスリン誘導体および模倣薬などの抗糖尿病剤；スルホニル尿素、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリルなどのインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドなどのインスリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２などのタンパクチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；トルセトラピブなどのコレステリルエステル転移タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド；アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンジン−４やＧＬＰ−１模倣薬などのＧＬＰ−１類似体；ならびにビルダグリプチンなどのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
・３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどの高脂血症治療薬；スクワレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系薬剤；ニコチン酸およびアスピリン；
・オルリスタットやリモナバントなどの抗肥満剤；
・抗高血圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サンパトリラトおよびファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびルサルタン、詳細には、バルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；ジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８などのレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどのβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体拮抗薬；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
・フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５に具体的に記載された化合物、すなわち、実施例１〜３５の化合物もしくは請求項２１に具体的に記載の化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に具体的な記載された化合物、すなわち、実施例１〜７の化合物もしくは請求項１９に具体的に記載の化合物および特に（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸もしくはその塩などのペルオキシソーム増殖剤−活性剤受容体の作用薬；ならびに
・Expert Opin Investig Drugs 2003、12(4):623〜633頁、図１〜７に記載の特定の抗糖尿病化合物
から選択される。
一般的な調製方法
本発明の化合物を調製するための具体的な方法が、実施例において以下詳細に開示される。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下に記載の反応スキームによって調製することができる。
環Ａがオキサジアゾールである本発明の化合物は、アニリン（２）を１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）と反応させることによって調製することができる。次いで、イソチオシアナート（３）をカルボヒドラジド（４）と反応させてヒドラジンカルボチオアミド（５）を形成する。３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（ＥＤＣ）によって環化して式（Ｉ）によって表される本発明の化合物を形成する。環Ａがオキサジアゾールであり、環Ｂがフェニルである式ＩＡによって表される化合物は、スキームＩの反応を使用して、またはスキームＩＩおよびＩＩＩに示される代替の方法で調製することができる。
環Ａがオキサジアゾールであり、環Ｂがフェニルである式ＩＡによって表される化合物は、スキームＩＩで示されるように、ピナコールボロナートエステル（６）と対応するビフェニルブロミド（７）のＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製することができる。あるいは、環Ａがオキサジアゾールであり、環Ｂがピリジンである式ＩＡによって表される化合物は、スキームＩＩＩで示されるように、オキサジアゾール（８）を対応するピナコールボロナートエステル（９）と反応させることによって調製することができる。
環Ａがチアジアゾールである式ＩＩＡによって表される化合物は、スキームＩの反応を使用して調製することができる。エタノールの存在下、ヒドラジンカルボチオアミドを硫酸で環化することによって式ＩＩＡによって表される本発明の化合物が得られる。
一般に、式（ＩＶＡ）および（ＶＡ）の化合物は、以下の反応スキームによって調製することができる。
４−フェニル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンは、ケトン（１２）をアクリル酸メチル（１３）と反応させることによって調製することができる。続いての環閉鎖、その後の脱カルボキシル化によってシクロヘキサノン化合物（１４）が得られ、これを保護してアセタール（１５）を形成する。還元、続いてのアセタールの脱保護によって第一級アルコール（１７）が形成された。トリメチルホスホノアセタートとの反応、続いての塩基促進分子内環化によって式ＩＶＡによって表される本発明の化合物の形成が可能になった。
１−フェニル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンは、塩基の存在下ケトン（２０）をコミン（Ｃｏｍｉｎ）試薬と反応させて中間体（２１）を得ることによって調製することができる。ボロン酸（２２）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、続いての還元および環化によって第一級アルコール（２４）が得られた。酸化、続いてのホモロゲーションによってエノールエーテル（２５）が得られた。酸化および続いての還元によって式ＶＡによって表される本発明の化合物の形成が可能になった。
一般に、式（ＸＩＡ）の化合物は、以下の反応スキームによって調製することができる。
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル化合物は、ケトン（４７）をｉｎ−ｓｉｔｕで生成したグリニャール試薬（４８）と反応させることによって調製することができ、第三級アルコール（４９）が得られる。脱保護、続いてのウィッティヒ(Ｗｉｔｔｉｇ)によってエステル（５０）が生成した。最後に、塩基促進分子内環化によって式ＸＩＡによって表される本発明の化合物の形成が可能になった。
一般に、式（ＸＩＩＡ）の化合物は、以下の反応スキームによって調製することができる。
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルプロパン酸化合物は、ウィッティヒ反応を介してケトン（４７）をホスホニウム−イリドと反応させることによって調製することができ、続いて脱保護によってアルケン（５１）が得られる。ｉｎ−ｓｉｔｕで生成したグリニャール試薬（４８）と反応させることによって第三級アルコール（５２）が得られた。ヨウ素促進環化によってビシクロ環中間体（５３）が生成し、これをマロン酸ジメチル（５４）によるアルキル化を介してビスメチルエステル（５５）に転換することができる。最後の脱カルボキシル化ステップによって式ＸＩＩＡによって表される本発明の化合物の形成が可能になった。
化学基
本明細書では、「ハロゲン」（またはハロ）という用語は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、詳細には、フッ素、塩素を指す。ハロゲンによって置換されたアルキル（ハロアルキル）などハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−、またはペルハロゲン化であってよい。
本明細書では、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、またはイオウ（Ｓ）原子、特に、窒素または酸素を指す。
本明細書では、「アルキル」という用語は、最大２０個の炭素原子を有する完全飽和分枝または非分枝炭化水素部分を指す。別段の指示のない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基など１個または複数の置換基を含むアルキル基である。
本明細書では、「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する本明細書で上に定義された２価アルキル基を指す。それは、１〜２０個の炭素原子を含む。別段の指示のない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表的な例として、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどが挙げられる。
置換アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基など１個または複数の置換基を含むアルキレン基である。
本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義された１個または複数のハロ基によって置換された、本明細書で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、ペルハロアルキルを含めたモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであってよい。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキルは、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。通常、ポリハロアルキルは、最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロ−アルキルは、水素原子すべてがハロ原子で置換されたアルキルを指す。
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは、本明細書で上に定義されている。アルコキシの代表的な例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが挙げられる。通常、アルコキシ基は、１〜１６個、１〜１０個、１〜７個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する。
置換アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基など１個または複数の置換基を含むアルコキシ基である。
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基のそれぞれのアルキル部分は、「アルキル」の上述の定義で定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、飽和もしくは不飽和の３〜１２個の炭素原子の単環、二環、三環またはスピロ環炭化水素基を指す。別段の指示のない限り、シクロアルキルは、３〜９環炭素原子または３〜７環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。
置換シクロアルキルは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜−Ｃ４アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１個、または２個、または３個、またはそれ以上の置換基によって置換されたシクロアルキル基であり、前述の炭化水素基それぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基からそれぞれ出現毎に独立に選択される１個または複数の残基によってさらに置換されてもよい。例示的な単環式炭化水素基として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。例示的な二環式炭化水素基として、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。例示的な三環式炭化水素基として、アダマンチルなどが挙げられる。
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基のシクロアルキル部分それぞれは、「アルキル」の上述の定義で記載されたのと同じ意味を有する。
本明細書では、「アリール」という用語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環、二環または三環アリールである。さらに、本明細書における「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合した複数芳香族環であってよい芳香族置換基を指す。非限定的な例として、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１〜５個（１個、または２個、または３個などの）の置換基によって置換されたアリール基であり、前述の炭化水素基それぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基からそれぞれ出現毎に独立に選択される１個または複数の残基によってさらに置換されてもよい。
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような他の基のアリール部分それぞれは、「アリール」の上述の定義で記載されたのと同じ意味を有する。
本明細書では、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または部分飽和であり、好ましくは、単環式または多環式環（多環式環の場合、詳細には、二環式、三環式またはスピロ環式環）であり、３〜２４個、より好ましくは、４〜１６個、最も好ましくは、５〜１０個、最も好ましくは、５または６個の環原子を有するヘテロ環式基であって、１個または複数、好ましくは、１〜４個、特に、１または２個環原子がヘテロ原子（したがって残りの環原子は炭素である）であるヘテロ環式基を指す。結合環（すなわち、分子に結合した環）は、好ましくは、４〜１２個、特に、５〜７個の環原子を有する。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリルとして、縮合または架橋環およびスピロ環式環を挙げることができる。ヘテロ環の例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
置換ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルから選択される１〜５個（１個、または２個、または３個などの）の置換基によって置換されたヘテロシクリル基であり、前述の炭化水素基それぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基からそれぞれ出現毎に独立に選択される１個または複数の残基によってさらに置換されてもよい。
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基のヘテロシクリル部分それぞれは、「ヘテロシクリル」の上述の定義で記載されたのと同じ意味を有する。
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環−または二環−または三環−芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員の単環または８〜１０員の二環）または５〜７員環系である。典型的なヘテロアリール基として２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が、１個または複数のアリール、脂環式、またはヘテロ環式環と縮合している基を指し、基または結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定的な例として、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが挙げられる。典型的な縮合ヘテロアリール基として、限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが挙げられる。
置換ヘテロアリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルから選択される１個または複数の置換基を含むヘテロアリール基であり、前述の炭化水素基それぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基からそれぞれ出現毎に独立に選択される１個または複数の残基によってさらに置換されてもよい。
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基のヘテロアリール部分それぞれは、「ヘテロアリール」の上述の定義で記載されたのと同じ意味を有する。
一般事項
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」する組成物は、Ｘのみからなってもよく、追加のものを含んでもよく、例えば、Ｘ＋Ｙである。
「実質的に」という用語は、「完全に」を除外しない、例えば、Ｙが「実質的に、ない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要であれば、「実質的に」という単語は、本発明の定義から排除してもよい。
数値Ｘに関連した「約」という用語は、例えば、Ｘ±１０％を意味する。
本発明を実施するための形態
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、それに対する限定とみなすべきでない。別段の指示のない限り、蒸発はすべて、減圧下、約５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準の分析方法、例えば、微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で通常のものである。
質量および滞留時間を決定するための条件は以下の通りであった。
条件Ｅ（ＬＣ／ＭＳ：中性法）（ＬＣＭＳ：ＲＸＮＭＯＮ＿中性）
中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）を用いた広い範囲（５−９５％）の勾配を有するＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２１０〜４００ｍｍ、勾配：２分間において５〜９５％ＭｅＣＮ（２ｍｌ／分）、２μＬの注入。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８−３、３．０×４３３ｍｍ×３．０μｍ、４０℃。
条件Ｚ（高分解度質量分光計）（ＨＲ／ＭＳ、分取用ＯＡＡ）
流速１．０ｍＬ／分。９．５０分における５％〜９５％アセトニトリル（０．０５％ギ酸を含む）勾配、０．１％ギ酸で修飾された水性相。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４ Ｃ１８、３μｍ、３．０×１００ｍｍ。
ＬＣＵＶ／ＥＳＩ−ＭＳデータを分解度１１０００（ＦＷＨＭ）でＡｇｉｌｅｎｔ ６２２０に記録した。
条件Ｌ（純度検定を備えたＨＲ／ＭＳ）（ＱＴ２、ＯＡＡ ＨＲ／ＭＳ）
４．４０分で２％〜９８％ＡＣＮ勾配で流速１．０ｍＬ／分、３．７５ｍＭの酢酸アンモニウムおよび０．０００５％ギ酸を水性相の修飾剤として使用した。有機層の修飾剤として０．０４％ギ酸を使用した。５０℃においてＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７ｕｍカラム、ＬＣＵＶ／ＥＳＩ−ＭＳデータを分解度＞２００００でＡｃｑｕｉｔｙ Ｇ２ Ｘｅｖｏ ＱＴｏｆに記録した。
条件Ｍ（純度中性法）（ＳＱ２、純度−ＮｐＨ）
４．４０分で２％〜９８％ＡＣＮ勾配で流速１．０ｍＬ／分、３．７５ｍＭの酢酸アンモニウムおよび２％アセトニトリルを水性相の修飾剤として使用した。有機層の修飾剤としては添加剤を使用しなかった。５０℃においてＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラム。
条件Ｒ（ＬＣ／ＭＳ中性法）（ＬＣＭＳ：ＲＸＮＭＯＮ＿中性、ＺＱ１）
中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）を用いた広い範囲（５〜９５％）の勾配を有するＬＣ−ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２１０〜４００ｍｍ、勾配：２分間において５〜９５％ＭｅＣＮ（２ｍＬ／分）、２μＬの注入。カラム：Ｘ−ブリッジ Ｃ１８、３．０ｃｍ×３０ｍｍ×３．５μｍ、４０℃．
条件Ｗ（ＬＣ／ＭＳ酸性法）（ＳＱ４、ＲＸＮＭＯＮ−酸性）
１．７０分で２％〜９８％ＡＣＮ勾配で流速１．０ｍＬ／分、３．７５ｍＭの酢酸アンモニウムおよび０．０５％ギ酸を水性相の修飾剤として使用した。有機層の修飾剤として０．０４％ギ酸を使用した。５０℃においてＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．７μｍカラム。
[実施例１]
２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシラートの合成
標題化合物をメチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート（５．７８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４．７８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）から出発して、文献（J.Org.Chem．, 72, 7455頁, 2007）の手順と同様にして調製した。カラム精製によって透明油として標題化合物（４．６４ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３１１．１、ＲＴ：１．２６（条件Ｅ）。
ステップ２． メチル８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの合成
メチル１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（４．６４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、室温でトルエン（３３ｍｌ）、エチレングリコール（８．３２ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間８０℃まで加熱した。次いで、内容物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で急冷した。有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水性部分をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製油を得た。カラム精製によって粘性油として標題化合物（５．３０ｇ、収量）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５７．１、ＲＴ：１．３８（条件Ｅ）。
ステップ３． （８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノールの合成
メチル８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５．３０ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、室温で無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）を添加した。次いで、内容物をドライアイス−アセトン浴下で−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３１．１ｍｌ、３７．３０ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解したものをゆっくりと滴下した。添加が完了すると、混合物を３０分間、または出発材料の消費が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって示されるまで−７８℃で撹拌した。次いで、反応物を、−７８℃でｐＨ８の緩衝液（水酸化アンモニウム溶液０．５３ｍＬと飽和塩化アンモニウム溶液８．８ｍＬを混合することによって調製）をゆるやかに添加することによって急冷した。次いで、混合物を室温まで温め戻し、さらに４５分間撹拌した。固形硫酸マグネシウム（８ｇ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌して自由流動性のスラリーを得た。内容物をろ過し、濃縮して透明油として標題化合物（４．８８ｇ）を得た。これを精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ：非イオン化性、ＲＴ：１．０５（条件Ｅ）。
ステップ４． ４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノンの合成
（８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール（４．８８ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに室温でアセトン（３４ｍｌ）および水（１７ｍｌ）を添加した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間７５℃まで加熱した。内容物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して過剰のアセトンを除去した。生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して白色固体として標題化合物（４．２２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ：非イオン化性、ＲＴ：１．０５（条件Ｅ）。
ステップ５． メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシリデン）アセタートの合成
メタノール（６０ｍｌ）を含む丸底フラスコに撹拌下室温で水素化ナトリウム（０．７８ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。トリメチルホスホノアセタート（２．５８ｍｌ、１７．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、生成混合物を３０分間室温で撹拌した。次いでこの混合物に４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（４．２２ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を数回で添加し、終夜室温で撹拌した。次いで反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、続いて濃縮して過剰のメタノールを除去した。残渣を塩化アンモニウム飽和溶液中に入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラム精製によって粘性油として標題化合物（４．３６ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ：非イオン化性、ＲＴ：１．３２（条件Ｅ）。
ステップ６． メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシリデン）アセタート（４．３６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１６１ｍｌ）を添加した。透明な溶液を氷浴中で冷却し、次いで水素化ナトリウム（０．６７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。添加後、混合物を室温まで温め、１０分間撹拌した。１０分間撹拌後、内容物を３０分間油浴（還流凝縮器を備えた）中で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、続いて濃縮して過剰のジオキサンを除去した。残渣を塩化アンモニウム飽和溶液中に入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。カラム精製によって白色固体として標題化合物（３．４ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ：３４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）、ＲＴ：１．４０（条件Ｅ）。
ステップ７． メチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３．４３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコにビス（ピナコラト）二ホウ素（３．８５ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（４８ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１５分間室温で窒素によって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃まで加熱した。次いで暗色混合物を室温まで冷却し、セライトパッド上でろ過した。生成ろ液を濃縮し、カラム精製してオフホワイト固体として標題化合物（３．８７ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３８７．４、ＲＴ：１．４８（条件Ｅ）。
ステップ８． メチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−３−アミン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むマイクロウェーブバイアルに、室温で１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）を添加した。２Ｎ炭酸ナトリウム（０．３９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に５０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。生成混合物を濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＡｃ中に入れ、スラリーを硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトパッド上でろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１２０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５３．４、ＲＴ：１．１２（条件Ｅ）。
ステップ９． メチル２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに室温でジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で撹拌して明橙色混合物を得た。次いでピバロヒドラジン（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物をさらに１時間室温で撹拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。次いで内容物を濃縮して乾燥させ、生成残渣を水中に入れて良好なスラリーを形成した。スラリーをろ過し、水で洗浄し、乾燥してオフホワイト固体として標題化合物（５５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４７７．４、ＲＴ：１．３１（条件Ｅ）。
ステップ１０． ２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルにＴＨＦ（１．５ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で激しく撹拌した。生成混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を取り水中に入れた。混合物を１Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、ｐＨを３〜４の間として濃厚残渣を得た。残渣を濃縮して乾燥させ、ＭｅＯＨ中に入れ、良好なスラリーを形成した。スラリーをろ過し、少量のＭｅＯＨおよび水で洗浄して、乾燥後白色固体として標題化合物（３６ｍｇ、収率６７％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４６３．２３５４と認められた。ＲＴ：５．７６（条件Ｚ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br. s, 1 H) 10.78 (br. s, 1 H) 8.76 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 3 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 2.29 (s, 2 H) 1.82 - 2.08 (m, 8 H) 1.36 (s, 9 H)
[実施例２]
２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４−（５−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
標題化合物をメチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびシクロブチルカルボヒドラジド（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１、ステップ９と同様にして調製した。カラム精製によって乾燥後白色固体として標題化合物（３８ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４７５．２５、ＲＴ：１．１４（条件Ｅ）。
ステップ２． ２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４−（５−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１ｍｌ）との混合物に、ＮａＯＨ（０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間室温で撹拌した。生成した内容物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ上で精製して乾燥後白色固体として標題化合物（１５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４６１．２１８８と認められた。ＲＴ：５．６３（条件Ｚ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.13 (m, 10 H) 2.27 - 2.40 (m, 6 H) 3.69 (quind, J=8.43, 8.43, 8.43, 8.43, 0.88 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.90 - 8.01 (m, 3 H) 8.10 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H)
[実施例３]
２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． エチル／メチル２−（４−（４−（５−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）中に溶解した溶液に１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分間撹拌した後、シクロブチルカルボヒドラジド（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間室温で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）の溶液を添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機部分をナトリウムＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。カラム精製によって約２５％のエチルエステルを含む標題化合物（全収量３３ｍｇ）を得た。混合物を追加の精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：メチルエステル、４９１．７、ＲＴ：１．２０（条件Ｅ）。エチルエステル、５０５．６、ＲＴ：１．２６（条件Ｅ）。
ステップ２． ２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
エチル／メチル２−（４−（４−（５−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．２０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液から出発して実施例２、ステップ２と同様にして標題化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ精製によって乾燥後白色固体として標題化合物（１８ｍｇ、収率５６％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７７．１９６１と認められた。ＲＴ：５．９３（条件Ｚ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.08 (m, 10 H) 2.30 (s, 4 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 3.84 (quind, J=8.49, 8.49, 8.49, 8.49, 0.88 Hz, 1 H) 3.90 (s, 2 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.25 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.78 Hz, 1 H)
[実施例４]
２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン−２−アミン（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む反応アイアルにジメトキシエタン（４．８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、ＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）および水（０．６４ｍｌ）を添加した後に脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間油浴中で８０℃まで加熱した。次いで反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＤＣＭ中に入れた。スラリーを硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（１９３ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５４．３、ＲＴ：１．０６（条件Ｅ）。
ステップ２． メチル２−（４−（４−（２−（２−シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに室温でジクロロメタン（１ｍｌ）を添加した。１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、生成混合物を終夜５０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでシクロブタンカルボヒドラジド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間室温で撹拌した。次いで内容物を濃縮して乾燥させ、生成残渣をＭｅＯＨ中に入れて良好なスラリーを形成した。スラリーをろ過し、少量のＭｅＯＨで洗浄して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（４８ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：５１０．４、ＲＴ：１．２６（条件Ｅ）。
ステップ３． エチル／メチル２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（２−（２−シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに室温でＥｔＯＨ（０．６ｍｌ）を添加した。濃Ｈ２ＳＯ４（０．０３ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を１時間８０℃まで加熱した。生成混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を滴下して急冷した。内容物を濃縮して乾燥させ、続いてＤＣＭ中に入れ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して粗残渣を得た。カラム精製によって、約１８％のメチルエステルを含む標題化合物（全収量４１ｍｇ）を得た。混合物を追加の精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：メチルエステル、４９２．２、ＲＴ：１．４２（条件Ｅ）。エチルエステル、５０６．２、ＲＴ：１．５０（条件Ｅ）。
ステップ４． ２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
エチル／メチル２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を含む反応バイアルに室温でＴＨＦ（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。ＮａＯＨ（０．２４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥させ、水中に入れた。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ｐＨを３〜４の間にして濃厚なスラリーを得た。スラリーをろ過し、少量の水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（３７ｍｇ、収率９７％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７８．１９０１と認められた。ＲＴ：２．６８（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br. s, 2 H) 8.95 (s, 2 H) 7.69 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 4 H) 1.82 - 2.12 (m, 10 H).
[実施例５]
２−（４−（４−（６−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５−ヨードピリジン−２−アミン（１３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ１と同様にして標題化合物を調製した。反応を終夜８０℃で実施した。後処理およびカラム精製の後、乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（１３３ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５３．３、ＲＴ：１．１２（条件Ｅ）。
ステップ２． エチル／メチル２−（４−（４−（６−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）を含む反応バイアルに１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、シクロブタンカルボヒドラジン（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらなる１時間室温で撹拌した。次いで、混合物を濃縮して乾燥させ、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）に続いて濃Ｈ２ＳＯ４（０．０４ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を１時間８０℃まで加熱した。生成混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下して急冷した。内容物を濃縮して乾燥させ、続いてＤＣＭ中に入れ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をろ過し、濃縮して粗残渣を得た。カラム精製によって約４７％のメチルエステルを含む標題化合物（全収量４８ｍｇ）を得た。混合物を追加の精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：メチルエステル、４９１．２、ＲＴ：２．８８（条件Ｍ）。エチルエステル、５０５．２、ＲＴ：３．０６（条件Ｍ）。
ステップ３． ２−（４−（４−（６−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
エチル／メチル２−（４−（４−（６−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を含む反応バイアルに、室温でＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨ（０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、水中に入れてスラリーを形成した。ＨＣｌを添加して、ｐＨを３〜４に調整した。生成スラリーをろ過し、水で洗浄して、乾燥後白色固体として標題化合物（３６．８ｍｇ、収率７９％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７７．１９４９と認められた。ＲＴ：２．８３（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 - 12.82 (m, 2 H) 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.91 - 8.14 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 3.79 - 3.95 (m, 3 H) 2.24 - 2.47 (m, 6 H) 1.82 - 2.13 (m, 10 H).
[実施例６]
２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（６１９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５２８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに室温でジメトキシエタン（２４ｍｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）および水（３．２ｍｌ）を添加した後に脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加物（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜油浴中で８０℃まで加熱した。次いで反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＤＣＭ中に入れた。スラリーを硫酸ナトリウム上で乾燥し、セライトパッドによってろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体として標題化合物（６２４ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３８２．４、ＲＴ：１．４９（条件Ｅ）。
ステップ２． メチル２−（４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（７１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに活性炭上のＰｄ（ＯＨ）２（３９５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、混合物を２時間室温で１気圧の水素下で撹拌した。生成混合物をセライトパッドによってろ過し、濃縮して粗残渣を得た。カラム精製によって、乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（５９５ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５２．３、ＲＴ：１．２９（条件Ｅ）。
ステップ３． メチル２−（４−（４’−（２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
標題化合物を１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（３７９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボヒドラジド（２５４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と一緒にメチル２−（４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ２と同様にして調製した。粗残渣を水粉砕して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（６９６ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：５０８．４、ＲＴ：１．２９（条件Ｅ）。
ステップ４． エチル／メチル２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
標題化合物を、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１９ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中に溶解した溶液と一緒にメチル２−（４−（４’−（２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ３と同様にして調製した。カラム精製によって約２４％のメチルエステルを含む標題化合物（全収量２３５ｍｇ）を得る。混合物を追加の精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：メチルエステル、４９０．４、ＲＴ：１．４７（条件Ｅ）。エチルエステル、５０４．４、ＲＴ：１．５２（条件Ｅ）。
ステップ５． ２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
エチル／メチル２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を含む反応バイアルに室温でＴＨＦ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加した。１Ｎ ＮａＯＨ（１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、水中に入れて良好なスラリーを形成した。次いで、スラリーをろ過し、水で洗浄してナトリウム塩として標題化合物を得た。ナトリウム塩を含む丸底フラスコに室温でアセトニトリルと水の１：１混合物（全体積１０ｍｌ）を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ｐＨを３〜４の間にして濃厚なスラリーを得た。次いで混合物を濃縮して過剰のアセトニトリルを除去し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（１７８ｍｇ、収率８０％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７６．２０１４と認められた。ＲＴ：２．８９（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (br. s, 1 H) 7.68 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.79 - 3.85 (m, 1 H) 2.20 - 2.45 (m, 4 H) 1.76 - 2.19 (m, 12 H)
[実施例７]
２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４’−（２−（シクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに室温でＤＣＭ（６ｍｌ）を添加した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーを介して直接に精製して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（２５２ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４７４．４、ＲＴ：１．４０（条件Ｅ）。
ステップ２． ２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．６０ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ４と同様にして標題化合物を調製した。１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した後に、スラリーをろ過し、水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（２２６ｍｇ、収率９２％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の測定値は４６０．２２２１であった。ＲＴ：２．６８（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H) 7.62 (s, 4 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 2.22 - 2.41 (m, 6 H) 1.82 - 2.11 (m, 10 H)
[実施例８]
２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１、ステップ９と同様にして標題化合物を調製した。粗残渣をＭｅＯＨ中で粉砕し、ろ過して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（１１７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４７６．４、ＲＴ：１．４２（条件Ｅ）。
ステップ２． ２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ４と同様にして標題化合物を調製した。１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した後に、スラリーをろ過し、水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（７５ｍｇ、収率９５％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の測定値は４６２．２３９６であった。ＲＴ：２．７５（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 7.62 (s, 4 H) 7.58 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 2.33 (s, 2 H) 1.82 - 2.07 (m, 8 H) 1.36 (s, 9 H)
[実施例９]
２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． メチル２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１、ステップ９と同様にして標題化合物を調製した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（１１７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４６０．２、ＲＴ：１．３４（条件Ｗ）。
ステップ２． ２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸ナトリウム塩の合成
メチル２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（４１３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．７０ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ５と同様にして標題化合物を調製した。反応が完了した後に、混合物を濃縮して乾燥させ、水中に入れた。生成スラリーをろ過し、水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（３９２ｍｇ、収率９３％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４４６．２０７７と認められた。ＲＴ：１．５４（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (br. s., 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 2.16 -2.27 (m, 2 H) 2.13 (tt, J=8.37, 5.02 Hz, 1 H) 2.00 (s, 2 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 1.69 - 1.88 (m, 4 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 0.91 - 0.98 (m, 2 H)
ステップ３．２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸ナトリウム塩（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含む反応バイアルに水（５ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌し、塩酸を、全混合物が３から４の間のｐＨに到達するまで滴下した。生成スラリーをろ過し、水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（１８３ｍｇ、収率９９％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４４６．２０７０と認められた。ＲＴ：１．６６（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (br. s, 1 H) 10.43 (s, 1 H) 7.52 - 7.67 (m, 6 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 2.32 (s, 2 H) 2.08- 2.19 (m, 1 H) 1.79 - 2.07 (m, 8 H) 1.02 - 1.12 (m, 2 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H).
[実施例１０]
２−（４−（４’−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミドの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４２０ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（９．６ｍＬ）中に溶解した撹拌溶液に２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸（４４９ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（８７５ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をブラインと水の１：１混合物中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色の油を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して乾燥後淡黄色固体として標題化合物（３６０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３９７．１、ＲＴ：１．４９（条件Ｅ）。
ステップ２． メチル２−（４−（４’−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）とメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２５７ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解した溶液に室温でＨ２Ｏ（０．３３ｍｌ）を添加した。ＣｓＦ（３４５ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（非晶質）Ｃｌ２（５３．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９０℃まで加熱する前に数回脱気した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィーによって直接精製して乾燥後白色固体として標題化合物（２００ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：５２９．０、ＲＴ：１．５２（条件Ｅ）。
ステップ３． ２−（４−（４−（５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
室温でメチル２−（４−（４’−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．４５４ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。水（４ｍｌ）を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０．４５４ｍｌ、０．４５４ｍｍｏｌ）で急冷した。生成スラリーを１５分間撹拌し、ろ過した。固体を熱ＥｔＯＡｃと一緒に粉砕し、ろ過して乾燥後白色固体として標題化合物（１１６ｍｇ、収率６０％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は５１５．１７８８と認められた。ＲＴ：２．９６（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08(s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01-1.81(m, 8H).
[実施例１１]
２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）−．２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ２−エチル−４−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミドの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３６０ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８．２ｍＬ）中に溶解した撹拌溶液に２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（３０６ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間室温で撹拌した。ＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をブラインと水の１：１混合物（４０ｍＬ）中に入れ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して茶色の油を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体として標題化合物（３０５ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：３５７．１、ＲＴ：１．３５（条件Ｅ）。
ステップ２． メチル２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
２−エチル−４−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１９０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解した溶液にＨ２Ｏ（０．３３ｍｌ）を添加した。次いでＣｓＦ（２５６ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（非晶質）Ｃｌ２（３９．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９０℃まで加熱する前に脱気した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィーによって直接精製して乾燥後白色固体として標題化合物（１５９ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４８９．０、ＲＴ：１．４０（条件Ｅ）。
ステップ３． ２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
室温で２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１５９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解した溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ（０．３９１ｍｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０．３９１ｍｌ、０．３９１ｍｍｏｌ）で急冷し、Ｈ２Ｏで希釈した。ＴＨＦを真空で除去してオフホワイトスラリーを得た。次いでスラリーを１５分間撹拌し、ろ過した。フィルターケーキをＨ２Ｏ、ヘプタンで洗浄し、乾燥してオフホワイト固体として標題化合物（１３５ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７５．２２２２と認められた。ＲＴ：２．６３（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s,1H), 10.18 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.85 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.06-1.85 (m, 8H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[実施例１２]
２−（４−（４−（５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
Ｎ２下室温でメチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２１２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した溶液に２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６７ｍｌ、１．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温でＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を添加する前に混合物を５分間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗メチルエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：５３０．０、ＲＴ：１．３７（条件Ｅ）。粗メチルエステルをＴＨＦ（４ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．７２２ｍｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したら、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸でｐＨ５にした。生成スラリーをろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、数時間８０℃で乾燥した。粗製固体を熱ＥｔＯＨ、ＡｃＮ、およびＥｔ２Ｏと一緒に粉砕して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（６５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は５１６．１７４９と認められた。ＲＴ：２．７６（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 1(s, 1H), 10.92(s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.94(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.63 (s,3H), 2.33 (s, 2H), 2.08-1.85 (m, 8H).
[実施例１３]
２−（４−（４−（５−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
メチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（６０．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２と同様にして標題化合物を調製した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（２８ｍｇ、収率１７％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７６．２１６６と認められた。ＲＴ：２．７６（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.86 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.09-1.90 (m, 8H), 1.36 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[実施例１４]
２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ベンジル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
純ベンジルアルコール（６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）中のメチル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２８６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）および４Ａ分子篩（５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃で加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をろ過し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｘ−橋Ｃ１８カラムを備えた１５〜９０％ＡＣＮ−水（０．１％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して乾燥後標題化合物（１５０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：４２９．１、ＲＴ：１．４１（条件Ｅ）。
ステップ２． ベンジル２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
室温でベンジル２−（４−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解した溶液に１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（８５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０．５時間室温で撹拌した。この混合物に１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（８０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１０ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応が完了するまで４０℃で撹拌した。この混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（２６８ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜４０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して標題化合物（１００ｍｇ、収率５１．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ ５５２．１、ＲＴ：１．７３（条件Ｒ）。
ステップ３． ２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
ベンジル２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ中に溶解し、３時間Ｈ２バルーンによって１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いて水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（２８ｍｇ、収率３１．５％）を得た。ＨＲ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋は４６２．２３９０と認められた。ＲＴ：２．８３（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 1.86 - 2.03 (m, 8 H), 2.32 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).
[実施例１５]
２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ベンジル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
トルエン（３５ｍｌ）中のメチル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（０．３２３ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルアルコール（２．３７７ｍｌ、２２．９５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８０７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）および４Ａ分子篩（５ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間１２０℃で加熱した。生成混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、ろ過した。続いて、ろ液を、水、次いでブラインで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％）によって精製して乾燥後標題化合物（２７０ｍｇ、収率６８．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ ４２８．１、ＲＴ１．５９（条件Ｒ）。
ステップ２． ベンジル２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
ベンジル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発して実施例１４、ステップ２と同様にして標題化合物を調製した。後処理後に粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２００ｍｇ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ ５５１．１、ＲＴ１．８２（条件Ｒ）。
ステップ３． ２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ベンジル２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１４、ステップ３と同様にして標題化合物を調製した。後処理後に粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（３７ｍｇ、収率２２％）を得た。ＨＲ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋は４６１．２４２７と認められた。ＲＴ：２．８５（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 1.82 - 2.07 (m, 8 H), 2.33 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 4 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 10.16 (s, 1 H).
[実施例１６]
２−（４−（４’−（（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ５−イソブチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンの合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．５ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液に１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間室温で撹拌した。イソチオシアナートの形成が完了した後に、３−メチルブタンヒドラジド（１５９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、終夜室温で撹拌した。次いでＥＤＣ（３１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４時間室温で撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、水中に入れてスラリーを形成した。スラリーをろ過し、水で洗浄して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（２１７ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ ３４４．１、ＲＴ１．４５（条件Ｒ）。
ステップ２． メチル２−（４−（４’−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
５−イソブチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０、ステップ２と同様にして標題化合物を調製した。後処理後に粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して乾燥後標題化合物（５６ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）ｍ／ｚ ４７６．１、ＲＴ１．５０（条件Ｒ）。
ステップ３． ２−（４−（４’−（（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４’−（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して実施例４、ステップ４と同様にして標題化合物を調製した。１Ｎ ＨＣｌによって酸性にした後、スラリーをろ過し、水で洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（５２ｍｇ、収率９７％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４６２．２３９９と認められた。ＲＴ：２．４０（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 - 10.86 (m, 1 H) 7.62 (s, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 2.65 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.81 (d, J=13.39 Hz, 4 H) 0.97 (d, J=6.82 Hz, 6 H)
[実施例１７]
２−（４−（４’−（（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ３，３−ジメチルブタンヒドラジドの合成
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中メチル３，３−ジメチルブタノアート（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（１．８７ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜還流下で８０℃まで加熱した。反応物を室温まで再度冷却し、濃縮して乾燥させ、粗残渣を得た。残渣を高真空下で乾燥させて結晶性固体として標題化合物（９０ｍｇ、収率１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 - 9.12 (s, 1 H) 4.13 (br. s, 2 H) 1.89 (s, 2 H) 0.94 (s, 9 H).
ステップ２． ベンジル２−（４−（４’−（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
ベンジル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタンヒドラジド（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１、ステップ９と同様にして標題化合物を調製した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して乾燥後オフホワイト固体として標題化合物（３４ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：５６６．１、ＲＴ：１．７３（条件Ｒ）。
ステップ３． ２−（４−（４’−（（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
ベンジル２−（４−（４’−（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）ｌ）から出発して実施例１４、ステップ３と同様にして標題化合物を調製した。水素化した後、混合物をろ過し、フィルターケーキを熱ＭｅＯＨで洗浄した。生成ろ液を濃縮して粗固体を得た。粗材料をＤＣＭと一緒に粉砕し、ろ過し、少量のＤＣＭで洗浄して乾燥後白色固体として標題化合物（１０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＨＲ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋は４７６．２５３５と認められた。ＲＴ：２．５４（条件Ｌ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 - 10.60 (m, 1 H) 7.63 (s, 4 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 2.66 (s, 2 H) 2.18 (s, 2 H) 1.80 - 2.12 (m, 8 H) 1.01 (s, 9 H).
[実施例１８]
｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸
ステップ１． ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
ジイソプロピルアミン（４．９０ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）が投入されたオーブン乾燥フラスコを窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。反応混合物にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．６７ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで１５分間０℃で撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、２分間かけて４−オキソ−シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（７．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した溶液を添加した。反応混合物を３０分間−３０℃で撹拌し、次いで−７８℃まで冷却し、続いて２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（１２．４８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成油をエチルアセタート／ヘプタン（３／１；２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分割した。層を分離し、有機層を水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して茶色の油として粗４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１２．８ｇ、純度８０％、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 2.43 (dd, J=6.19, 1.89 Hz, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 4.21 (q, J=7.20 Hz, 4 H) 5.69 - 5.82 (m, 1 H).
ステップ２． ４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
１００ｍｌ厚肉丸底フラスコに最後のステップからの粗製中間体４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．０ｇ、純度８０％、８．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６２８ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、０．０９当量）、４−クロロ−フェニルホウ酸（２．６７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）リン酸三カリウム（４．５４ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）、エタノール（８ｍｌ）、ジメトキシエタン（３２．０ｍｌ）およびｔ−ブチルアセチレン（７．９ｇ、９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を投入した。フラスコを密閉し、窒素で３回置換し、１６時間８０ｏＣで撹拌した。室温で冷却した後、反応混合物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２／１）によって精製して無色油として４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．２ｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 2.29 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 2.46 (td, J=6.25, 2.02 Hz, 2 H) 2.65 - 2.85 (m, 2 H) 4.21 (q, J=8.00 Hz, 4 H) 6.07 (m, 1 H) 7.26 (s, 4 H).
ステップ３． ［４−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−３−エニル］−メタノールの合成
窒素下のオーブン乾燥フラスコに４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（６．５ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中に溶解したものを投入し、−７８ｏＣで水素化リチウムアルミナ（３０．９ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応を０ｏＣにおいて塩化ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）で急冷した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、残渣の固体をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して白色固体として［４−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−３−エニル］−メタノール（４．７ｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 2.04 (d, J=3.66 Hz, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 3.50 (td, J=10.80, 8.80 Hz, 4 H) 6.03 - 6.11 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.40 Hz, 2 H).
ステップ４． ［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−メタノールの合成
０℃で［４−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−３−エニル］−メタノール（４．７ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．４８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解した溶液を添加した。反応混合物を１時間室温まで温めた。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して無色油として［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−メタノール（４．４ｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.79 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 2.07 - 2.25 (m, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 3.42 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.33 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
ステップ５． ６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒドの合成
−７８ｏＣで［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−メタノール（２．４７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３．３２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０ｏＣまで、次いで６０分間室温まで温めた。室温真空下で蒸発によって大部分の溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して無色油として６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.98 - 2.21 (m, 3 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 9.44 (s, 1 H).
ステップ６． ６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−ビニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの合成
室温窒素下でトリフェニルホスフィンメトキシメタンクロリド（３．５１ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．１４９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。赤色溶液を９０分間室温で撹拌した。次いで６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド（２．２５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に溶解した溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、次いで水（２ｍｌ）で急冷した。混合物をブライン（１５ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）に分割した。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン ２／１）によって精製して無色油として６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−ビニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのシスおよびトランス混合物（２．３２ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.74 - 2.99 (m, 6 H) 3.54 (3.89 (m, 4 H) 3.91 - 6.36 (m, 5 H) 7.28 - 7.43 (m, 4 H).
ステップ７． ［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステルの合成
室温で６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−ビニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのシスおよびトランス混合物（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にピリジニウムクロロクロマート（３．０７ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。さらにピリジニウムクロロクロマート（２．０５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに６０時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン ２／１）によって精製して無色油として［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステル（１．０８ｇ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 (s, 2 H) 2.23 - 2.30 (m, 1 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=10.11, 2.65 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.80 Hz, 2 H).
ステップ８． ［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステルの合成
−３０ｏＣで［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステル（０．７５ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１８２ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびクロロベンゼン（２ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を４０分間室温まで温めた。溶媒を室温真空下で除去し、次いで水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン ２／１）によって精製して白色固体として［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステル（０．３９ｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 - 1.81 (m, 4 H) 1.96 (t, J=8.00 Hz, 4 H) 2.11 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.60 Hz, 2 H).
ステップ９． ｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸メチルエステルの合成
［１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステル（０．２９ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（０．３３８ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中に溶解した溶液にフッ化セシウム（０．４４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（非晶質）Ｃｌ２（０．０７０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回置換し、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物をろ過し、固体を水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄して白色固体として粗｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２７ｇ、５８％）を得た。［ＭＳ＋１］４７６．３１。
ステップ１０． ｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸の合成
１００ｍｌ丸底フラスコに室温で｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２７ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（０．２２９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中に溶解した溶液を投入した。混合物を２時間５０ｏＣで加熱した。大部分の有機溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を０℃で酸性にしてｐＨ＝４とした。次いで溶媒をｌｉｐｈｅｒｌｉｚｅｒによって除去した。混合物にエタノール（４０ｍｌ）を添加し、７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物をろ過し、固体をエタノール（３ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄して白色固体として｛１−［４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸（１５０ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.89 (m, 6 H) 2.00 - 2.13 (m, 4 H) 3.85 (s, 2 H) 7.42 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.62 (s, 4 H) 10.46 (br. s, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋］４６１．２３、ＲＴ：２．６６（条件Ｍ）。
[実施例１９]
｛１−［４’−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸
ステップ１． メチル２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート
バイアルに室温で［６−ブロモ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ピノコボロナート（１６３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（３１．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）Ｘ−Ｐｈｏｓ（３０．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）を投入した。バイアルを密封し、窒素で３回置換し、１６時間１０２ｏＣで加熱した。混合物を冷却し、ジオキサン（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にジオキサン（３０ｍｌ）を添加し、再度ろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １／１）によって精製して白色固体としてメチル２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（３７ｍｇ、純度８０％、収率３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (s, 12 H) 1.66 - 1.80 (m, 4 H) 1.89 - 2.04 (m, 4 H) 2.11 (s, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.87 (s, 2 ) 7.32 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
ステップ２． メチル２−（１−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタートの合成
バイアルに室温でメチル２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３０．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．３４ｍｇ、７．７７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１．９８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（０．６ｍｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）、および水（０．１ｍｌ）を投入した。バイアルを密封し、窒素で３回置換し、１６時間８０ｏＣで加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／１、アセトン／エタノール １／１で洗浄）によって精製して白色固体としてメチル２−（１−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（４０ｍｇ、純度４０％、収率６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋１）ｍ／ｚ ４７４．１９、ＲＴ１．４１（条件Ｅ）。
ステップ３． ｛１−［４’−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸の合成
フラスコにメチル２−（１−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（０．０４０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０４３ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、エタノール（０．３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を投入し、２時間５０ｏＣで撹拌した。混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０〜５０％アセトニトリル／水、操作２０分、滞留時間約７分）によって精製して白色固体として｛１−［４’−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｝−酢酸（６ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.89 (m, 5 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 2.00 - 2.14 (m, 5 H) 2.26 - 2.39 (m, 5 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 7.43 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 7.62 (s, 4 H) 10.39 - 10.59 (br. s, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋］４５９．２２、ＲＴ：２．６１（条件Ｍ）。
[実施例２０]
（１−｛４’−［（２−エチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸
ステップ１． メチル２−（１−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタートの合成
バイアルに室温でメチル２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド（２２．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．４４ｍｇ、５．４４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（０．６ｍｌ）、エタノール（０．２ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を投入した。バイアルを密封し、窒素で３回置換し、１６時間８０ｏＣで加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／１、アセトン／エタノール １／１で洗浄）によって精製して白色固体としてメチル２−（１−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（２５ｍｇ、純度４０％、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ（＋１）ｍ／ｚ ４８９．１、ＲＴ１．５３（条件Ｅ）。
ステップ２． （１−｛４’−［（２−エチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸の合成
フラスコにメチル２−（１−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（０．０２５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（０．０３０ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、エタノール（０．３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を投入し、２時間５０ｏＣで撹拌した。混合物をＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０〜６０％アセトニトリル／水、操作２０分、滞留時間約７分）によって精製して白色固体として（１−｛４’−［（２−エチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸（４ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.68 - 1.90 (m, 6 H) 2.02 - 2.16 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (q, J=7.58 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 7.44 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 10.13 (s, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋］４７４．２２、ＲＴ：２．６５（条件Ｍ）。
[実施例２１]
（１−｛４−［５−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸
ステップ１． ２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジンの合成
フラスコに室温で２−ブロモ−５−ニトロピリジン（４ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４．５４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３９ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．１６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を投入した。フラスコを密封し、窒素で３回置換し、３時間１００ｏＣで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をろ過によって水で洗浄した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して黄色固体として粗２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン（４．８ｇ、純度７５％、収率７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.27 - 7.36 (m, 4 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H).
ステップ２． ５−ニトロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジンの合成
フラスコに室温で２−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン（４．４８ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、ピノコボロナート（１４．４８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．５９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−（ＸＰｈｏｓ）（１．４０４ｇ、１．９００ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．３５９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５０ｍｌ）を投入した。フラスコを密封し、窒素で３回置換し、７２時間１１５ｏＣで加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にジオキサン（３０ｍｌ）を添加し、ろ過し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して黄色固体として５−ニトロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン（３．９ｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.37 (s, 9 H) 7.43 - 8.15 (m, 7 H).
ステップ３． ジエチル４’−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４（３Ｈ）−ジカルボキシラート
フラスコに５−ニトロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリジン（３．９ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中に溶解したものを投入し、窒素下において１０分間室温で撹拌した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２４０ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）およびジエチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１，１−ジカルボキシラート（４．２２ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。フラスコを密封し、窒素で３回置換し、１時間１００ｏＣで加熱した。有機溶媒を真空下で蒸発し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）を使用して抽出し、合わせた有機溶媒を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して黄色固体としてジエチル４’−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４（３Ｈ）−ジカルボキシラート（２．８ｇ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.20 Hz, 6 H) 2.30 (dt, J=6.28, 3.24 Hz, 2 H) 2.53 (dd, J=4.67, 1.77 Hz, 2 H) 2.76 (dd, J=3.98, 2.08 Hz, 2 H) 4.20 (q, J=7.20 Hz, 4 H) 6.19 (s, 1 H) 7.06 - 8.88 (m, 7 H).
ステップ４． （１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−ブロモ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール
ジエチル４’−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４，４（３Ｈ）−ジカルボキシラート（１．３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶解したものが投入された窒素下のオーブン乾燥フラスコに水素化リチウムアルミナ（１５．３１ｍｌ、１５．３１ｍｍｏｌ）を０ｏＣで一度に添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を０ｏＣにおいて塩化ナトリウム飽和水溶液で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗中間体を得、これをさらなる精製なしで次のステップまで運んだ。
−７８ｏＣで最後のステップからの粗中間体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．５３４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解したものに添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して黄色固体として（１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−ブロモ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（０．２４ｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.03 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.19 (m, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 3.45 - 3.59 (m, 4 H) 6.07 - 6.24 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.13 (dd, J=8.72, 2.53 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、イオン化されず；ＲＴ：０．８４；（条件Ｅ）。
ステップ５． （１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノールの合成
窒素下マイクロウェーブバイアル中４０ｏＣで（１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−６−ブロモ−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（２４０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液に４０ｏＣでＡＩＢＮ（４０．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）とＢｕ３ＳｎＨ（０．９８０ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン中に溶解したものを添加した。反応混合物を３時間１００ｏＣで加熱した。大部分の溶媒を真空下で蒸発によって除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／２）によって精製して黄色固体として（１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（６０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋１］３１１．１、ＲＴ：０．８０；（条件Ｅ）。
ステップ６． （１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール
室温で（１−（４−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解した溶液に１，１’−チオカルボニルジピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。
シクロブタンカルボヒドラジド（０．０２８ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解したものを反応混合物に添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０９３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、ろ過して白色固体として１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（３０ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.56 - 2.53 (m, 14 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.10 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 2 H) 7.78 - 7.92 (m, 3 H) 8.15 (dd, J=8.72, 2.78 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=2.72, 0.57 Hz, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋１］４３３．１、ＲＴ：１．１１；（条件Ｅ）。
ステップ７． １−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド
０ｏＣで１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メタノール（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＰｙ．ＳＯ３（２５．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／１）によって精製して黄色固体として１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.83 - 2.56 (m, 14 H) 3.56 - 3.74 (m, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 7.50 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 8.16 - 8.37 (m, 1 H) 8.56 - 8.72 (m, 1 H) 9.55 (s, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋１］４３１．１、ＲＴ：１．２４；（条件Ｅ）。
ステップ８． ５−シクロブチル−Ｎ−（６−（４−（４−（２−メトキシビニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
０℃において３回窒素で置換されたトリフェニルホスフィンメトキシメタンクロリド（２８．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をテタヒドロフラン（１ｍｌ）に懸濁させた撹拌懸濁液にＬｉＨＭＤＳ（０．０７９ｍｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。赤色溶液を３０分間０ｏＣで撹拌し、次いで−７８℃で１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中に溶解した溶液を滴下した。混合物を３０分間０℃まで温めた。反応物を水（２ｍｌ）で急冷し、混合物をブライン（１５ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分割し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン １／１）によって精製して黄色固体として５−シクロブチル−Ｎ−（６−（４−（４−（２−メトキシビニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１０ｍｇ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.83 - 2.51 (m, 14 H) 3.56 (s, 3 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 4.00 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 4.06 (s, 2 H) 5.87 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.78 - 7.93 (m, 3 H) 8.17 (dd, J=24.00, 8.80 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=16.80 Hz, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋１］４５９．１、ＲＴ：１．４４、１．４８；（条件Ｅ）。
ステップ９． （１−｛４−［５−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸の合成
室温で５−シクロブチル−Ｎ−（６−（４−（４−（２−メトキシビニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．４３６ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で蒸発により取り除き、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２−（１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセトアルデヒド中間体を得た。
最後のステップからの中間体および２−メチル−２−ブテン（０．１１２ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）中、氷浴で冷却中のテタヒドロフラン（１．０００ｍｌ）中に溶解した撹拌溶液にＮａＣｌＯ２（３．３１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ、１５〜１００％アセトニトリル／水）で精製して白色固体として（１−｛４−［５−（５−シクロブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−酢酸（５ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 1.81 - 1.92 (m, 4H) 1.97 - 2.08 (m, 3H) 2.10 (s, 2H) 2.11 - 2.22 (m, 4 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 (s, 2H) 7.50 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 3 H) 8.16 (dd, J=9.60, 2.80 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=2.80, 0.60 Hz, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、［ＭＳ＋］４６０．２１、ＲＴ：２．４５（条件Ｍ）。
[実施例２２]
２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）酢酸
ステップ１． ８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールの合成
新鮮な乾燥粉砕マグネシウム屑（１８７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＩ２（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁したものを投入したフラスコに１，４−ジブロモベンゼン（１．８１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液をゆっくり添加した。生成混合物を３０分間室温で撹拌した。生成した淡黄色グリニャール溶液を−７８℃まで冷却し、それに１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液をゆっくり滴下した。反応物を２０分間−７８℃で撹拌した後に撹拌し、１５時間室温まで温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で回転式蒸発によって濃縮して粗橙色油２．２ｇを得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ、２２５ｎｍについて監視）によって精製して白色固体として標題化合物０．９９ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.47 - 1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.82 - 2.02 (m, 4 H), 3.88 (s, 4 H), 4.99 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2 H).ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：イオン化されない［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．２９分（条件Ｅ）。
ステップ２． ４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノンの合成
アセトン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の８−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．９９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物にＴｓ−ＯＨ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間７５℃油浴中で撹拌した。生成反応混合物を室温まで冷却し、アセトンを真空中で回転式蒸発により除去した。生成した水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で回転式蒸発により濃縮して粗淡黄色固体０．９ｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.84 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.29 (m, 4 H), 2.76 (td, J=13.8, 6.3 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 7.51 (s, 4 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：イオン化されない［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．１８分（条件Ｅ）。
ステップ３． メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）アセタートの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（６．７ｍＬ）中に溶解した溶液にトリメチルホスホノアセタート（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間室温で撹拌した。反応物に４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０時間室温で撹拌した。生成反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗不透明油５３０ｍｇを得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２３０ｎｍで監視）によって精製して無色油としてメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセタート５１ｍｇ（１２％）（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５６分（条件Ｅ））および無色油として標題化合物２７５ｍｇ（６３％）（ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：ｎ／ａ［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．４２分（条件Ｅ））を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.71 - 1.93 (m, 4 H), 2.19 (d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.66 (td, J=12.6, 4.7 Hz, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 4 H), 5.24 (s, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 4 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δppm 166.1, 162.5, 148.7, 130.6, 127.1, 119.3, 112.6, 70.8, 50.6, 38.7, 32.4, 24.5.
ステップ４． メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセタートの合成
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシリデン）アセタート（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解した溶液にＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間５０℃油浴中で撹拌した。生成反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗橙色フィルム１８８ｍｇを得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２３０ｎｍで監視）によって精製して無色フィルムとして標題化合物６４ｍｇ（３４％）を得た。これは静置で固化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.56 - 1.81 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.14 (td, J=9.9, 3.9 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δppm 170.3, 142.0, 130.9, 127.1, 119.8, 86.0, 83.2, 51.3, 37.6, 35.4（追加の信号は、おそらくＤＭＳＯ溶媒信号下に隠された）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５５分（条件Ｅ）。
ステップ５． メチル２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセタートの合成
Ｎ２下でメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセタート（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（非晶質）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を投入されたフラスコに１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を添加した。混合物に１０分間Ｎ２を注入し、２時間９０℃の油浴中で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで水、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗橙色固体２１０ｍｇを得た。粗材料を温アセトニトリルと一緒に粉砕して白色固体として標題化合物１１３ｍｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.36 (s, 9 H), 1.66 - 1.83 (m, 4 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.55 - 7.71 (m, 6 H), 10.52 (s, 1 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５１分（条件Ｅ）。
ステップ６． ２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）酢酸の合成
メチル２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）アセタート（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中に溶解した溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間室温で撹拌した。生成した黄色反応混合物を真空中（室温水浴）回転式蒸発によって部分的に濃縮した。黄色溶液をＭｅＯＨで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＭｅＣＮ：５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）で精製して白色固体として標題化合物５２ｍｇ（４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.36 (s, 9 H), 1.63 - 1.82 (m, 4 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.79 (s, 2 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.56 - 7.70 (m, 6 H), 10.51 (br. s., 1 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．０８分（条件Ｅ）。ＨＲ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２２３６と認められた。ＲＴ：２．２７（条件Ｌ）。
[実施例２３]
３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパン酸
ステップ１． ４−メチレンシクロヘキサノンの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解した溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。生成黄色混合物を氷水浴中０℃で冷却し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した溶液として滴下漏斗を介して１５分間かけてゆっくり添加した。反応物を撹拌し、１時間かけて室温まで温めた。生成した褐黄色反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に分割した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で回転式蒸発によって約２０ｍＬまで濃縮した。生成したベージュ色懸濁液をヘプタンで希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で回転式蒸発によって濃縮して残留ヘプタンを含む黄色液体として粗８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン約７ｇを得た。
粗液体をアセトン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中に入れ、これにトルエンスルホン酸（５ｍｇ）を添加した。反応物を８時間５０℃で撹拌した。生成した黄色反応混合物を真空下回転式蒸発で約２０ｍＬまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に分割した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下回転式蒸発で約５ｍＬまで濃縮して黄色液体約５ｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。
ステップ２． １−（４−ブロモフェニル）−４−メチレンシクロヘキサノールの合成
新鮮な乾燥粉砕マグネシウム屑（１．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中にいれたものを投入したフラスコに１，４−ジブロモベンゼン（１０．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液を３０分かけて滴下ロートによってゆっくり添加した。生成混合物を１時間室温で撹拌した。生成した灰色グリニャール溶液を−７８℃まで冷却し、それに４−メチレンシクロヘキサノン（３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した溶液を２０分間にわたりゆっくり滴下した。反応物を３０分間−７８℃で撹拌した後に撹拌し、３時間室温まで温めた。生成反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗黄色油を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ、２２５ｎｍに対して監視）によって精製して無色油２．９４ｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：イオン化されず［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５０分（条件Ｅ）。
ステップ３． １−（４−ブロモフェニル）−４−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
１−（４−ブロモフェニル）−４−メチレンシクロヘキサノール（１．０６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した溶液にＮａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液にヨウ素（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を２０分にわたり一部ずつ添加し、反応物を４時間室温で撹拌した。生成した暗赤色反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、逐次的に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、水、続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗黄色残渣を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ、２２５ｎｍに対して監視）によって精製して白色固体１ｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.62 - 1.86 (m, 4 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：イオン化されず［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．７３分（条件Ｅ）。
ステップ４． ジメチル２−（（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）マロナートの合成
氷水浴で冷却された、ジメチルマロナート（０．４７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（５．６ｍＬ）中に溶解した溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１６３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、反応物を均一になるまで３０分間室温で撹拌した。これに１−（４−ブロモフェニル）−４−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間１５０℃でマイクロウェーブ反応器において撹拌した。生成した黄色反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗黄色油を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ、２２５ｎｍに対して監視）によって精製して透明黄色フィルムとしてメチル３−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパノアート（脱カルボキシル化材料）１０８ｍｇ（２８％）および清澄黄色フィルムとして標題化合物２４５ｍｇ（５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.54 - 1.79 (m, 6 H), 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.39 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 3.66 (s, 6 H), 3.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５９分（条件Ｅ）。
ステップ５． メチル３−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパノアートの合成
ジメチル２−（（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）マロナート（３０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）中に溶解した溶液に塩化リチウム（９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間１８０℃でマイクロウェーブ反応器において撹拌した。生成した黄色反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中回転式蒸発で濃縮して粗透明黄色フィルム２８９ｍｇを得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ、２３０ｎｍに対して監視）によって精製して無色フィルム１９４ｍｇを得た。これは静置で固化し、さらなる精製なしで使用された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.54 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 2.04 - 2.16 (m, 4 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2 H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５９分（条件Ｅ）。
ステップ６． メチル３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパノアートの合成
Ｎ２下でメチル３−（４−（４−ブロモフェニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパノアート（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（非晶質）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を投入したフラスコに１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）を添加した。混合物に１０分間Ｎ２を注入し、２時間９０℃油浴中で撹拌した。生成反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を温め、ろ過した（フィルターケーキ中には生成物は見られなかった）。ろ液を濃縮して粗橙色固体２００ｍｇを得た。粗材料を洗浄し、アセトニトリルと一緒に粉砕し、ろ過して淡橙色固体１０６ｍｇを得た。これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.36 (s, 9 H), 1.56 - 1.83 (m, 6 H), 2.04 - 2.20 (m, 4 H), 3.62 (s, 3 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.55 - 7.69 (m, 6 H), 10.51 (s, 1 H)（追加の２Ｈ信号は、ＤＭＳＯ溶媒のピーク下に同様に隠された）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．５５分（条件Ｅ）。
ステップ７． ３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパン酸の合成
メチル３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパノアート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）およびメタノール（０．８５ｍＬ）中に溶解した溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間室温で撹拌した。生成した黄色反応混合物を回転式蒸発器（室温の水浴）によって部分的に濃縮してＴＨＦを除去した。生成した黄色混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、分取用ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル：５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）で精製し、凍結乾燥して白色固体として標題化合物８３ｍｇ（８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δppm 1.36 (s, 9 H), 1.56 - 1.82 (m, 6 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.62 - 7.67 (m, 4 H) 10.51 (br. s., 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δppm 174.5, 165.9, 159.5, 141.7, 138.3, 138.2, 133.1, 127.1, 125.8, 125.4, 117.1, 86.1, 85.5, 37.9, 34.9, 31.7, 30.2, 30.1, 27.8.ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、滞留時間１．１３分（条件Ｅ）。ＨＲ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２３７１と認められた。ＲＴ：１．９６（条件Ｌ）。
[実施例２４]
（４，４−ジエトキシシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジメタノールの合成
５Ｌ反応器にジエチル４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシラート１．６７ｋｇ、トリエトキシメタン２．５５ｋｇおよびスルファミン酸０．１０ｋｇを投入し、反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで、トリエトキシメタン０．５０ｋｇを投入し、さらに４時間撹拌し、最後に、懸濁液をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。３ＬのＭｅ−ＴＨＦを添加し、蒸留を反復して茶色の油４．０３ｋｇを得た。
茶色の油４．０３ｋｇをＭｅ−ＴＨＦ１２．７Ｌ中に溶解し、溶液を１５℃まで冷却し、次いで、内部温度を０℃未満に保持しながらビトライド（７０％トルエン溶液）４．９ｋｇをゆっくり添加し、添加後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、水１ｋｇ、続いてＮａＯＨ（２０％水溶液）１３．５ｋｇの添加によって急冷した。相分離の後、有機相をブライン溶液２ｋｇで２回洗浄した。溶媒を減圧下で約１０Ｌまで蒸留し、ヘプタン２０Ｌを添加して生成物を析出させた。懸濁液をヘプタン３Ｌで２回洗浄して白色固体９１０ｇ（収率５６．８％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.63-3.64 (d, J=4Hz, 4H), δ 3.43-3.48 (q, J=6.7Hz, 4H), δ 2.37-2.39 (t, J=4Hz, 2H), δ 1.65-1.68 (m, 6H), δ 1.42-1.45 (m, 6H), δ 1.16-1.19 (d, J=6Hz, 6H).
（４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）の合成
３０Ｌ反応器に（４，４−ジエトキシシクロヘキサン−１，１−ジイル）ジメタノール（１ｃ）８９０ｇ、塩化トシル２．０ｋｇ、トリエチルアミン３ｋｇおよびＤＣＭ ８Ｌを投入し、反応混合物を３日間最高４０℃まで加熱し、次いで、反応混合物を水３Ｌで急冷し、有機相をＮａＨＣＯ３（５％水溶液）３Ｌで洗浄した。有機溶液を蒸留して乾燥させ、Ｍｅ−ＴＨＦ溶液２０Ｌを添加して茶色の油を溶解した。次いで、濃ＨＣｌ溶液７．８Ｌおよび水７Ｌを添加した。２相混合物を１６時間撹拌し、水性相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（７％水溶液）７Ｌ、続いて水７Ｌで洗浄した。有機溶媒を蒸留分離し、得られた残渣をＭｅ−ＴＨＦ（２Ｌ）とヘプタン（２０Ｌ）の混合物と一緒に粉砕し、固体をろ過によって収集した。生成物１．６４ｋｇ（収率：９１％）を乾燥後に得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.74-7.76 (d, J=8Hz, 4H), δ 7.36-7.38 (d, J=8Hz, 4H), δ 3.94 (s, 4H), δ2.47 (s, 6H), δ 2.21-2.24 (t, J=6Hz, 4H), δ 1.70-1.74 (t, J=8Hz, 4H)
（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートの合成
３０Ｌ反応器に（４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）１．３８ｋｇ、Ｍｅ−ＴＨＦ １３．８Ｌを投入し、反応混合物を−１０℃まで冷却し、次いで、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを反応混合物にゆっくり添加し、添加後、反応混合物をさらに０．５時間撹拌し、次いで、酢酸０．２６ｋｇで急冷し、続いて水で２回（各回、７Ｌ）洗浄した。有機溶媒を減圧で蒸留分離して水を除去し、次いで、Ｍｅ−ＴＨＦ ２０Ｌを再投入し、２０℃未満まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド０．８３ｋｇを５回に分けて添加し、懸濁液を２時間撹拌した。水７Ｌを添加して反応物を急冷し、次いで、濃ＨＣｌ０．７５ｋｇを添加してＰＨを約７に調整した。相分離後、有機相を水７Ｌで２回洗浄した。有機溶液を蒸留分離し、ＥｔＯＨ ５Ｌを添加した。固体をろ過によって収集した。全白色固体５４５ｇを得た（収率：４５．３％）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.77-7.79 (d, J=8Hz, 2H), δ 7.35-7.37 (d, J=8Hz, 2H), δ 7.25-7.30 (q, 4H), δ 3.81 (s, 2H), δ 3.75 (s, 2H), δ 2.46 (s, 3H), δ 1.97-2.00 (t, J=6Hz, 4H), δ 1.72-1.75 (m, 2H), δ 1.58-1.6 (m, 2H)
２−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセトニトリルの合成
１０Ｌ反応器に（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナート５４５ｇ、ＮａＣＮ ７３ｇおよびＤＭＳＯ １．１Ｌを投入した。反応混合物を１６時間１００℃で加熱し、次いで、水４．４Ｌを添加して生成物を沈殿分離した。懸濁液をろ過し、ケーキを水４Ｌで２回洗浄した。乾燥後に白色固体３３７ｇ（収率：９６．１３％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26-7.33 (m, 4H), δ 3.93 (s, 2H), δ 2.23 (s, 2H), δ 2.05-2.09 (t, 4H), δ 1.82-1.87 (q, 4H)
２−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸の合成
５Ｌ反応器に２−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセトニトリル２９３ｇ、ＮａＯＨ ２７０ｇ、水０．３ＬおよびＥｔＯＨ １．５Ｌを投入し、反応混合物を３日間８０℃まで加熱し、次いで、濃ＨＣｌ ６７０ｇを添加して反応を急冷した。固体をろ過によって収集して乾燥後、白色生成物３００ｇ（収率：９５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.31-7.38 (m, 4H), δ 3.82 (s, 2H), δ 2.07 (s, 2H), δ 2.02-2.04 (t, 2H), δ 1.67-1.81 (m, 6H)
２−（１−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸の合成
３０Ｌ反応器に２−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸３１０ｇ、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アミン４５７ｇ、ＮＭＰ ４．８Ｌを投入し、反応器をＮ２で置換し、次いで、Ｐｄ（ｄ−ｔｂｐｆ）２Ｃｌ２ ３０ｇ、続いて炭酸カリウム３８１ｇおよび水１Ｌを添加した。反応混合物を９６℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌ ５５０ｇおよび水７００ｇで急冷した。粗生成物をろ過によって収集した。粗ケーキをＥｔＯＨ １２Ｌ、ＴＨＦ ２Ｌおよび水６Ｌ中に溶解し、活性炭９１ｇおよびＱｕｄｒｕａＰｕｒｅ ＴＵ ８２ｇを添加し、混合物を１６時間６０℃まで加熱し、次いで、セライトパッドによりろ過した。ろ液を減圧で濃縮し、次いで、生成混合物にＥｔＯＨ ５Ｌおよび水１Ｌを添加した。固体をろ過によって収集して白色生成物３３５ｇ（収率：６５．８％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), δ 10.48 (s, 1H), δ 7.62 (s, 2H), δ 7.54-7.56 (d, J=8Hz, 2H), δ 7.40-7.42 (q, J=8Hz, 2H), δ 3.85 (s, 2H), δ 2.08-2.10 (m, 4H), δ 1.70-1.85 (m, 4H), δ 1.35 (s, 9H)
[実施例２５]
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩の合成：
１０Ｌ反応器にｔ−ＢｕＯＫ ５８７．７ｇおよびＴＨＦ ４．８Ｌを投入し、次いで、反応混合物を−１０℃まで冷却し、続いて、メチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート６００ｇとアクリル酸メチル４７３．５ｇの混合物をゆっくり添加した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、２５℃までゆっくり温め、水２．５ＬおよびＫＯＨ ２９３．９ｇを添加し、混合物を６０℃まで加熱し、６時間保持した。ＨＰＬＣによって出発材料はすべて消費されたことが示された。有機相を濃ＨＣｌ ２８０ｍｌで酸性にし、ＭＴＢＥ ５Ｌおよび水３Ｌを添加し、相分離後、有機相を減圧下で濃縮して淡黄色油７７８．３ｇを得た。これをアセトニトリル５Ｌに溶解し、続いて、ｔ−ブチルアミンをゆっくり添加した。形成された固体をろ過によって収集し、真空下で乾燥して白色固体８５０ｇ（収率：８７．６％）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (d, 2H), δ 7.27-7.36 (d, 2H), δ 2.72-2.76 (t, 2H), δ 2.53-2.58 (t, 2H), δ 2.40-2.44 (t, 2H), δ 2.20-2.28 (t, 2H), δ 1.62 (s, 9H).
１−（４−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸の合成：
１０Ｌ反応器にＭｅＯＨ ５Ｌ、ＣＨ３ＯＮａ ２８０ｇ、およびトリメチルホスホノアセタート５１５ｇを投入し、混合物を３０分間撹拌し、続いて、１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸７００ｇのＴＨＦ（４２５ｇ）溶液をゆっくり添加し、混合物を１６時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で急冷し、次いで、酢酸エチル３Ｌおよび水３Ｌを添加し、水性相を分離し、有機相を水３Ｌで再度洗浄した。有機相を真空下で濃縮して白色固体５９０ｇ（収率：７１％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.55 (brs, 1H), δ 7.45-7.47 (d, 2H), δ 7.29-7.31 (d, 2H), δ 5.66 (s, 1H), δ 3.68 (s, 3H), δ 2.58-2.62 (m, 2H), δ 2.25-2.52 (m, 4H), δ 1.85-1.12 (m, 2H)
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシリデン）アセタートの合成
１０Ｌ反応器に１−（４−ブロモフェニル）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）シクロヘキサンカルボン酸５９０ｇ、ＮＭＭ １９０ｇ、ＴＨＦ ３Ｌを投入した。反応混合物を０℃まで冷却し、エチルクロロホルマート１９０ｇを１時間以内に添加し、添加後さらに１時間撹拌した。懸濁液をＮ２雰囲気下でろ過し、ろ液を反応器内に再投入し、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ １０００ｍｌを添加し、次いで、ＮａＢＨ４ １５０ｇを８回に分けて添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液２０００ｍｌで急冷した。酢酸エチル２．５Ｌを添加し、水性相を分離し、有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液１Ｌで２回、続いて水２Ｌで洗浄した。有機相を蒸留し、乾燥させて黄色油３７８ｇを得た。これを次のステップで直接に使用した。
メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
１０Ｌ反応器にメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシリデン）アセタート５６０ｇ、ＭｅＯＨ ５．６ＬおよびＣＨ３ＯＮａ １０７ｇを投入した。反応混合物を加熱して還流し、１６時間保持した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨ １３０ｇを添加してナトリウムメトキシドを中和した。反応混合物を−５℃まで冷却し、２時間撹拌した。次いで固体をろ過によって収集した。湿潤ケーキをＭｅＯＨ １５０ｍｌ中に再スラリー化し、再度ろ過した。乾燥後、白色固体２８０ｇ（収率：５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.74 (m, 8 H) 2.18 (s, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.61 (s, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 2 H) 7.24-7.27 (m, 2 H).
[実施例２６]
２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
ステップ１：メチル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
１０Ｌ反応器にメチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート３００ｇ、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン２５２ｇ、Ｋ２ＣＯ３ ３０５．６ｇおよびＤＭＡＣ ３Ｌを投入し、次いで、反応器をＮ２で置換し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１９．５ｇを添加し、続いて水１．１１Ｌをゆっくり添加した。反応混合物を最高４０℃まで加熱し、４時間保持した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水９Ｌを添加して生成物を沈殿させた。固体をろ過によって収集し、水１．５Ｌで洗浄して茶色の生成物５４４．４ｇを得た。粗生成物をＭｅ−ＴＨＦ ７．６ｋｇに溶解し、活性炭９０ｇを添加した。混合物を５０℃まで加熱し、１６時間保持した。次いで、反応混合物をセライトパッド上でろ過した。ろ液をヘプタンと交換し、固体をろ過によって収集して黄色生成物４３２ｇ（収率８７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.19-7.29 (t, 2H), δ 7.03-7.13 (t, 4H), δ 6.37-6.44 (d, 2H), δ 5.09 (br s,2H), δ 3.57-3.71 (s, 2H), δ 3.32-3.39 (s, 3H), δ 2.15-2.22 (s, 2H), δ 1.55-1.82 (m, 8H).
ステップ２． メチル２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
１０Ｌ反応器に２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸１９７．５ｇ、ＨＯＢＴ ３６．７ｇ、ＥＤＣＩ ５２０．６ｇおよびＤＭＡＣ ３Ｌを投入し、溶液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ ５２６．３ｇをゆっくり添加した。メチル２−（４−（４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート２９８ｇをＤＭＡＣ ２．３Ｌ中に溶解したものを反応器に添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。水４．５Ｌを反応混合物内に添加して粗生成物を沈殿生成させた。湿潤ケーキを乾燥して生成物４５８．８ｇ（収率：９１％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.92-9.95 (s, 1H), δ 7.56-7.66 (d, 2H), δ 7.33-7.45 (t, 4H), δ 7.11-7.20 (d, 2H), δ 3.61-3.71 (s, 2H), δ 3.31-3.41 (s, 3H), δ 2.56-2.66 (q, 2H), δ 2.13-2.23 (d, 5H), δ 1.55-1.85 (m, 8H), δ 1.04-1.13 (t, 3H).
ステップ３． ２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
１０Ｌ反応器にメチル２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート３５４．６ｇ、ＴＨＦ ３Ｌ、水１ＬおよびＬｉＯＨ ９１．５ｇを投入し、混合物を１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ ２．１Ｌで急冷し、次いで、ＴＨＦを減圧下で蒸留分別した。固体をろ過によって収集し、水１Ｌで洗浄した。ケーキをＴＨＦ １０Ｌに溶解し、活性炭６９ｇを添加した。１６時間撹拌後、活性炭をろ過し、ろ液を残量５Ｌまで濃縮した。最後に、ヘプタン１０Ｌをゆっくり添加し、固体をろ過によって収集し、真空下で乾燥して生成物２９３．８ｇ（収率：９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13-10.17 (s, 1H), δ 7.79-7.86 (d, 2H), δ 7.56-7.66 (t, 4H), δ 7.35-7.41 (d, 2H), δ 3.87-3.93 (s, 2H), δ 2.79-2.88 (q, 2H), δ 2.37-2.43 (s, 3H), δ 2.30-2.35 (s, 2H), δ 1.83-2.06 (m, 8H), δ 1.27-1.35 (t, 3H).
[実施例２７]
２−（４−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
ステップ１． メチル２−（４−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタートの合成
Ｎ２を１０Ｌ反応器内にパージし、次いで、５−シクロブチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１ｂ、４１５ｇ、１．２１６ｍｏｌ）、メチル２−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）アセタート（１ａ、３７５ｇ、１．１０５ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９２、２．４３２ｍｏｌ）を反応器内に添加し、その後にＴＨＦ（４０５０ｍｌ）および水（１３５０ｍｌ）を添加した。Ｎ２を１０Ｌ反応器内にさらに３０分間パージした。触媒Ｐｄ−１１８（１８．０ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）。黒色溶液を温めて還流（ＪＴ＝７０℃、ＩＴ＝６５℃）し、これを１８時間その温度で撹拌した。ＰＳＣ：合格した。生成混合物を冷却し、濃縮して大部分のＴＨＦを除去した。ＭｅＯＨ ３０００ｍｌおよび水２０００ｍｌを、添加して溶媒交換した。ＭｅＯＨ２０００ｍｌを添加し、濃縮し、大量の沈殿が出現したら、ろ過を行い、ケーキをＭｅＯＨ／水（ｖ／ｖ）７００ｍｌで３回洗浄し、次いで、水７００ｍｌで３回洗浄した。次いでケーキを空気中で乾燥した。Ｎ２を２０Ｌ反応器内にパージし、メチル２−（４−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（６１５ｇ、ｑＨＮＭＲ：７１．４８％，）および２−メチルテトラヒドロフラン（１３０００ｍｌ）およびＴＨＦ（５３００ｍｌ）を反応器内に添加した。ＱｕａｄｒａＳｉｌ ＭＰ（１２３ｇ）および活性木炭（１２３ｇ）を添加した。灰色懸濁液を温めて１８時間還流した。厚さ約３ｃｍの微結晶性セルロースによって熱溶液をろ過し、ケーキを２−ＭｅＴＨＦ（７００ｍｌ×３）で洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮した。大部分の溶媒を除去した後、溶媒交換を実施するために、ヘプタン（３０００ｍｌ）を混合物内に添加した。大量の黄色沈殿が混合物内に出現した。全体積が約８Ｌになった後、混合物を冷却した。ろ過を実施した。黄白色ケーキをヘプタン（１０００ｍｌ）で洗浄した。次いで、固体を空気中で乾燥し、固体（３９５ｇ、収率：７７％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 1.83-2.00 (m, 10 H), δ 2.31-2.33 (m,4H), δ 2.41 (s, 2H ), δ 3.58 (s, 3H), δ3.63-3.69 (m, 1H), δ 3.88 (s, 2H), δ 7.35-7.37 (d, J=8.5, 2H), δ 7.55-7.58 (d, J=8.5,2H), δ 7.62 (s, 4H), δ10.49 (s, 1H)
ステップ２． ２−（４−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸の合成
Ｎ２を２０Ｌ反応器内にパージし、メチル２−（４−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）アセタート（１ｄ、３５２ｇ）を反応器内に添加し、次いでＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２．３８ｇ）、ＴＨＦ（７０００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３５００ｍｌ）である。黄色溶液を得、１６時間室温で撹拌した。後処理：混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（約１５００ｍｌ）を上の混合物内に滴下してＰＨ値を約４に調整した。大量の白色沈殿が出現した。生成混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、ろ過し、白色固体を水（８００ｍｌ×３）で洗浄した。洗浄溶媒のＰＨ値は、最後に約６であった。次いで、白色固体を１８時間５０℃においてオーブン中で乾燥した。白色固体（３３５ｇ、収率：９８．１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.82 (m, 10 H), δ 2.06-2.14 (m,6H), δ 3.43-3.47 (td ,1H ), δ 3.66 (s, 2H), δ 7.13-7.15 (m, 2H), δ 7.33-7.35 (m, 2H), δ 7.40 (S, 4H), δ 10.27 (s, 1H)
生物検定
本発明による化合物の活性は、以下の阻害検定によって検定することができる。
ＤＧＡＴ１阻害検定
この検定で使用された酵素製剤は、ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を過剰発現したＳｆ９細胞からのメンブレン製剤である。すべてのステップ中、試料は、４℃まで冷却された。ヒト（Ｈｉｓ）６ＤＧＡＴ１を発現したＳｆ９細胞は、室温で解凍され、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７．５中において比１０：１（緩衝液ｍＬ／細胞ｇ）で再懸濁された。再懸濁ペレットは、２０ｍｍジェネレータを備えたＢｒｉｎｋｍａｎ ＰＴ１０／３５ホモゲナイザーを使用して１分間均質化された。細胞は、１００００〜１５０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ（４℃まで冷却）を使用して溶解された。溶解物は、４℃で１時間１００，０００×ｇで遠心分離された。上清は、除去され、ペレットは、上清体積の１／６で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×完全プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ７．５中に再懸濁された。再懸濁されたペレットは、プールされ、設定７０でＧｌａｓ−Ｃｏｌモーター駆動テフロン（登録商標）乳棒の１０ストロークで均質化された。メンブレン製剤のタンパク濃度は、１％ＳＤＳを含むＢＣＡタンパク検定を使用して定量された。メンブレン製剤は、分取され、ドライアイス上で凍結され、−８０℃で貯蔵された。
５０ｍＬに対して、０．２Ｍ ＨＥＰＥＳ貯蔵緩衝液２５ｍＬ、１Ｍ ＭｇＣｌ２（最終濃度５ｍＭ）０．５ｍＬおよびｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２Ｏ ２４．５ｍＬが５５ｍＬ Ｗｈｅａｔｏｎ Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモゲナイザーに添加される。酵素製剤（０．１ｍＬ）は、緩衝液に添加され、混合物は、設定７０でＧｌａｓ−Ｃｏｌ可変速度ホモゲナイザーシステムを使用して氷上５ストロークで均質化される。
５０ｍＬに対して、１０ｍＭジオレイン０．５ｍＬが、５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎスクリューキャップ円錐遠心分離管中でＥｔＯＨ ９．５ｍＬに添加される。１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５の５ｍＬ、続いて１０ｍＭオレオイル−ＣｏＡ ０．５ｍＬが、添加される。最後に、１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．５の残りの４．５ｍＬ、続いてｍｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ２０の３０ｍＬが添加される。溶液は、手によって穏やかに撹拌されて混合を誘導すべきである。ＥｔＯＨおよび酢酸ナトリウムの最終濃度は、それぞれ、２０％および２ｍＭである。
乾燥化合物は、最終濃度１０ｍＭになるように適切な体積のＤＭＳＯに溶解される。化合物能を評価するために、１０点、３重投与応答が使用される。希釈はすべて、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルマイクロプレートにおいてＤＭＳＯで実施される。
１．ＤＭＳＯ中の化合物２μＬが、適切なウェルに添加される。ＤＭＳＯ ２μＬが、１００％活性対照体および１００％阻害対照体に添加される。
２．酵素ミックス２５μＬが、すべてのウェルおよびプレートに添加され、室温で１０分間培養される。
３．２０％酢酸停止剤１０μＬが、１００％阻害対照体ウェルに添加される。プレートは、Ｔｒｏｅｍｎｅｒ多管式ボルテックス器（１０秒間に対して設定７）を使用してボルテックスされる。
４．基材ミックス２５μＬが、ウェルすべてに対して添加される。プレートは、Ｔｒｏｅｍｎｅｒ多管式ボルテックス器（１０秒間に対して設定７）を使用してボルテックスされる。プレートは、室温で３０分間培養される。
５．２０％酢酸停止剤１０μＬが、ウェルすべてに対して添加される。プレートは、Ｔｒｏｅｍｎｅｒ多管式ボルテックス器（１０秒間に対して設定７）を使用してボルテックスされる。
６．１−ブタノールｗ／グリセリルトリパルミトレアート内部標準５０μＬが、ウェルすべてに対して添加される。
７．プレートは、熱シーラーを使用してスーパピアス強力プレートシーラーを用いて密封される。
８．プレートは、Ｔｒｏｅｍｎｅｒ多管式ボルテックス器（５分間に対して設定１０）を使用してボルテックスされる。
９．プレートは、ＢｅｃｋｍａｎＧＳ−６Ｒ卓上式遠心分離機を使用して５分間１６２×ｇ（ＧＨ−３．８ロータに対して１０００ｒｐｍ）で遠心分離される。
試料は、Ｗａｔｅｒｓ １５２５μ ＬＣおよびＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＡＰＩ ＭＳを使用してＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析された。指示された場合、装置の変動を制御するために内部標準としてトリパルミトレインが使用された。
ＨＰＬＣの条件：
カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｂｅｔａｂａｓｉｃ４、２．１×２０ｍｍ
溶媒：１０ｍＭギ酸アンモニウム、ギ酸０．１％、水２％、メタノール９８％
定組成ラン：分当り０．５ｍｌ
ラン時間：１分
データは、曲線に当てはめる前に以下の式：
を使用して阻害％に変換される。
上記の方法を使用して、本発明の化合物が０．００１μＭ〜１００μＭの範囲にある阻害活性に対するＩＣ５０値を有することが示された。
哺乳類細胞におけるＤＧＡＴ１阻害剤の活性を測定するための細胞検定
Ｃ２Ｃ１２細胞は、Ｍ ＤＧＡＴ１対ＤＧＡＴ２において８倍の富化を示す不死マウス骨格筋肉細胞株である。Ｃ２Ｃ１２細胞は、３７℃、ＣＯ２ ５％および湿度９５％で、ＦＢＳ １０％、４ｍ ＭＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（フラスコ当り３０ｍｌ）を含むＤＭＥＭ（２５ｍＭ グルコース）を含む１５０ｃｍ２フラスコ中で日常的に培養された。試験はすべて、パッセージ１０以下で細胞において実施された。
Ｃ２Ｃ１２細胞は、検定前１８時間（３７℃で）で４．５ｍＭグルコースおよびＦＢＳ １０％を含むＤＭＥＭ中において９６ウェルプレートで播種された（プレートのウェルすべてが使用される）。１８時間培養の後に、次いで、播種媒体は、２時間（３７℃で）、２５０μＭオレアート（ＢＳＡと錯体化）と化合物またはＤＭＳＯとを含むＤＭＥＭ（５ｍＭグルコース）と置換された。化合物は、１：３希釈で、１１点およびＤＭＳＯ対照で添加され、出発濃度は、通常、４０μＭであった。各点は、４重に投与され、２つの化合物をプレートあたりに投与することが可能であった。媒体は、培養の終点で除去され、２００μｌ／ウェルの１−ブタノールが添加された。１−ブタノールは、内部標準、トリパルミトレイン（２μＭ）を含んでいた。プレートは、接着プレートシーラーで密封され、少なくとも３０分間室温で放置され、次いで、５分間２０９×ｇでスピンダウンされた。
ブタノール抽出物は、３８４−ウェルＬＣ−ＭＳプレート（８０μｌ／ウェル）に移され、プレートは、ホイルプレートシーラーでヒートシールされた。試料を含む３８４−ウェルプレートは、ＬＣ−ＭＳにかける前に５分間２０９×ｇでスピンダウンされた。
試料は、Ｗａｔｅｒｓ １５２５μ ＬＣおよびＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＡＰＩ ＭＳを使用してＬＣ／ＭＳによって分析された。
指示された場合、装置の変動を制御するために内部標準としてトリパルミトレインが使用された。ＨＰＬＣの条件は上の通りである。
以下の表１は、ヒトＤＧＡＴ１に対する代表的な化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）を示す。
結論
本発明の化合物は、ＤＧＡＴ１の阻害剤として有用であり、したがって本明細書に開示の代謝障害などＤＧＡＴ１によって媒介される疾患および病状の治療において有用であることが理解されよう。
本発明は、例示のみの目的で説明されたものであり、改変形態を本発明の範囲および趣旨の範囲内において作成可能であることが理解されよう。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
    ［式中、ｐは、１、２または３であり、
    Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｙは、Ｏ、ＣＨ２または欠如であり、ＸおよびＹのうちの必ず１個は、Ｏであり、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＨであり、
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）または欠如であり、
    Ａは、置換オキサゾール、置換チアゾール、置換オキサジアゾールまたは置換チアジアゾールであり、置換基はＣ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキルまたはＣ １〜６ ハロアルキルから選択される］。
  2. 式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
  6. ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がすべて、ＣＨである、請求項１から６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、それぞれＣＨである、請求項１から６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｚ２が、Ｎであり、Ｚ１、Ｚ３およびＺ４が、それぞれＣＨである、請求項１から６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｚ１とＺ２の両方が、Ｎであり、Ｚ３とＺ４の両方が、ＣＨである、請求項１から６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  11. ＬがＣ（Ｏ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｌが欠如である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  13. Ａが、
    から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  14. Ａが、
    から選択される、請求項１から１０および１２から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  15. Ａが、
    から選択される、請求項１から１１および１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  16. ２−（４−（４−（５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（２−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（６−（（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（２−エチル−Ｎ，４−ジメチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（５−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（５−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４−（５−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（（５−イソブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（（５−ネオペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸；
    ２−（１−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
    ２−（１−（４’−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
    ２−（１−（４’−（２−エチル−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
    ２−（１−（４−（５−（（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸；
    ２−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）酢酸；
    ３−（４−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）プロパン酸；
    またはその塩もしくは溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  17. ２−（４−（４’−（５−シクロブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
    またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  18. ２−（４−（４’−（２−エチル−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）酢酸
    またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  19. ２−（１−（４’−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル）酢酸
    またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  20. １個または複数の医薬として許容される担体と、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  21. 治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と第２の治療上活性な薬剤とを含む組合せ物。
  22. 治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＤＧＡＴ１活性によって媒介される疾患または病状を治療するための医薬組成物。
  23. 疾患または病状がＨＣＶ、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病または肥満からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を含む、ＨＣＶ、耐糖能異常、ＩＩ型糖尿病または肥満を治療する医薬組成物。
  25. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤。
  26. ＤＧＡＴ１活性によって媒介される疾患または病状を治療するための薬の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  27. 温血動物において不適切なホスファチジルコリンの産生によって悪化する疾患の予防、進行の遅延または治療のための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤を含む医薬組成物。
  28. 温血動物がヒトである、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. ＤＧＡＴ１の阻害を介して、対象における不適切なホスファチジルコリンの産生によって悪化する障害または疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤の使用。
  30. カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状の予防、進行の遅延または治療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  31. カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状に罹患した患者の食後のトリグリセリドレベルの低減における使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  32. カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または病状に罹患した患者の膵炎の予防、進行の遅延または治療における使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  33. 膵炎の再発エピソード、発疹性黄色腫の形態における皮膚のトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼の背側の血管における乳白トリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度な神経認知障害から選択される症状の予防、進行の遅延または治療における使用のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載のＤＧＡＴ１阻害剤。
  34. 式（Ｖ）の化合物
    ［式中、ｐは、１、２または３であり、
    Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｙは、Ｏ、ＣＨ２または欠如であり、ＸおよびＹのうちの必ず１個は、Ｏであり、
    ＲＹは、ハロ、トリフレート、Ｂ（ＯＨ） ２ およびＢ（ＯＨ） ２ エステルであり、
    ＲＺは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜７アルキル、ＣＯ２ −Ｍ＋ 、およびＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’から選択され、
    Ｍ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋およびＡｌ３＋から選択される金属カチオンであり、
    Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜７アルキルである］
    またはその塩もしくは溶媒和物。
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