EA025050B1 - Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1 - Google Patents

Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1 Download PDF

Info

Publication number
EA025050B1
EA025050B1 EA201491970A EA201491970A EA025050B1 EA 025050 B1 EA025050 B1 EA 025050B1 EA 201491970 A EA201491970 A EA 201491970A EA 201491970 A EA201491970 A EA 201491970A EA 025050 B1 EA025050 B1 EA 025050B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxabicyclo
acetic acid
mmol
biphenyl
compound according
Prior art date
Application number
EA201491970A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491970A1 (ru
Inventor
Синь Чэнь
Ипин Динг
Роухит Дьювэйди
Юй Гай
Тайлер Гаррисон
Цянь Лю
Джэй Ларроу
Джастин Йик Чинг Мао
Сиджэл Пэйтел
Цзюн Е
Фредерик Зекри
Сюйчунь Чжэн
Жуй Чжэн
Ицзун Чжоу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48577190&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025050(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201491970A1 publication Critical patent/EA201491970A1/ru
Publication of EA025050B1 publication Critical patent/EA025050B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), применимым для лечения нарушений, опосредуемых ацил-СоА-диацилглицеринацилтрансферазой 1 (DGAT1), например нарушений обмена веществ. Изобретение относится также к способам лечения таких нарушений и соединениям и композициям и т.д. для таких способов лечения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения нарушений, опосредуемых ацил-соА-диацилглицеринацилтрансферазой 1 (ΌΟΑΤ1), например нарушений обмена веществ. Изобретение относится также к способам лечения таких нарушений, а также соединениям и композициям и т.д. для их лечения.
Уровень техники
Хотя триглицериды (известные также как триацилглицериды) имеют важное значение для нормальной физиологии, избыточное накопление триглицеридов приводит к ожирению и, особенно, когда это имеет место в нежировых тканях, связано с резистентностью к инсулину. Ожирение увеличивает риск многих распространенных и серьезных заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца, гипертензии, дислипидемии, атеросклероза, диабета типа II, инсульта, остеоартрита, обструктивной болезни легких, приступа апноэ во сне, некоторых типов рака и воспалительных заболеваний. Стандартным лечением ожирения является ограничение калорийности пищи и увеличение физической нагрузки. Однако, такие подходы редко бывают удачными и для устранения таких нарушений обмена веществ требуется медикаментозное лечение.
Поэтому потенциальная терапия для этих состояний включает в себя ингибирование синтеза триглицеридов.
Диацилглицеринацилтрансфераза (ΌΟΑΤ) является ферментом, который катализирует последнюю стадию биосинтеза триацилглицерина. ΌΟΑΤ катализирует связывание 1,2-диацилглицерина с (ацил жирной кислоты)-СоА, в результате которого образуются кофермент А и триацилглицерин. Идентифицированы два фермента, которые проявляют активность ΌΟΑΤ: ΌΟΑΤ1 (ацил-соА-диацилглицеринацилтрансфераза 1) [Сакек е! а1., Ргос. Νηΐΐ. Лсаб. δει. 1998, 95: 13018-13023] и ΌΟΑΤ2 (ацил-соА-диацилглицеринацилтрансфераза 2) [Сакек е! а1., 1. ΒίοΙ. СЬет. 2001, 276: 38870-38876].
ΌΟΑΤ1 и ΌΟΑΤ2 не имеют значительную общую гомологию последовательности белков. Важно, однако, что мыши с дефицитом ΌΟΑΤ1 защищены от увеличения веса, вызванного кормом с высоким содержанием жира, и резистентности к инсулину [§тИЬ е! а1., №Диге СеиеНск 2000, 25:87-90]. Фенотип мышей с дефицитом ΌΟΑΤ1 позволяет предположить, что ингибиторы ΌΟΑΤ1 могут быть применимы для лечения ожирения и связанных с ожирением осложнений [§тЪЬ е! а1., №Диге СеиеНск 2000, 25:8790]. Следовательно, существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность ΌΟΑΤ1.
Описание изобретения
Авторами изобретения получены соединения формулы (I), которые являются применимыми для ингибирования активности ΌΟΑΤ1.
Соответственно этому в первом варианте осуществления изобретения предлагается соединение формулы (I), или его соль, или сольват
в которой р равно 1, 2 или 3; X представляет собой О или СН2; Υ представляет собой О, СН2 или отсутствует, причем только один из X и Υ представляет собой О; Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый независимо, N или СН; Ь представляет собой С(О) или отсутствует; и А представляет собой замещенный оксазол, тиазол, оксадиазол или тиадиазол, замещенный по меньшей мере одним С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом или С1-6галогеналкилом.
Во втором варианте осуществления согласно первому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в которой р равно 1.
В третьем варианте осуществления согласно первому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (I), в которой р равно 2.
В четвертом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (II), или его соли, или сольвату
- 1 025050
В пятом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (III), или его соли, или сольвату
В шестом варианте осуществления изобретением относится к соединению формулы (IV), или его соли, или сольвату
В седьмом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых все символы Ζι, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН.
В восьмом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых символ Ζ^ представляет собой N и каждый из символов Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляет собой СН.
В девятом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых символ Ζ2 представляет собой N и каждый из символов ΖΒ Ζ3 и Ζ4 представляет собой СН.
В десятом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых символы Ζι и Ζ2 представляют собой N и оба из символов Ζ3 и Ζ4 представляет собой СН.
В одиннадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до десятого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых символ Ь представляет собой С(О).
В двенадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до десятого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (Ш) и (IV), в которых символ Ь отсутствует.
В тринадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до двенадцатого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), в которых символ А выбран из
- 2 025050
В четырнадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до десятого и двенадцатого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), или его соли, или сольвату, в которых Ь отсутствует и А выбран из
В пятнадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до одиннадцатого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), или его соли, или сольвату, в которых Ь представляет собой С(О) и А выбирают из
В шестнадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до пятнадцатого изобретение относится к соединению согласно формулам (I), (II), (III) и (IV), где соединение выбрано по меньшей мере из одного из следующих соединений:
2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2,2]октан-Тил) уксусной кислоты;
2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3, 4-оксадиазол-2ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(2-(5-циклобутил-1, 3,4-тиадиазол-2иламино)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(6-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2ил)амино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
2-(4 - ( 4’- (5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)бифенил4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4’-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4’-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4’-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)[1,1’-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной
- 3 025050 кислоты;
- (4-(4’-(2-этил-Ы,4-диметилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1’бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
— (4 — (4 ’ —(2-зтил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)бифенил-4ил)-2-оксабициклс[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(5-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(5-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)пиридин2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4-(5-((5-(трет-бутил)океазол-2-ил)амино)пиридин-2ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(41-((5-( трет-бутил)океазол-2-ил)амино)-[1,11 бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4'-((5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1’бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2,2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(4-(4’-((5-неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1’бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)[1,1*-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(4’-((5-циклобутил-1, 3,4-оксадиазол-2-ил)амино)[1,1’-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(4’-(2-зтил-5-метилоксазол-4-карбоксамидо)-[1,1’бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты;
2-(1-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)уксусной кислоты;
2- (4-(41-((5-( трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)[1,1’-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)уксусной кислоты;
3- (4- (4’-((5- (трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)[1,1’-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропановой кислоты или его соли или сольвата.
В семнадцатом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения согласно вариантам осуществления от первого до шестнадцатого.
В (восемнадцатом) варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к комбинации, в частности фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I), (II), (III) и (IV) и второго терапевтически активного агента.
В девятнадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью ΌΟΑΤ1, у пациента, где способ содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества согласно формуле (I), (II), (III) и (IV).
В двадцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого и девятнадцатого заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из ΗΟν, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета типа II и ожирения.
В двадцать первом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к способу лечения ΗΟν, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета типа II или ожирения, содержащего введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (III) и (IV).
В двадцать втором варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к соединению согласно формуле (I), (II), (III) и (IV) для применения в качестве лекарственного средства.
- 4 025050
В двадцать третьем варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к применению соединения согласно формуле (I), (II), (III) и (IV) при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью ΌΟΑΤ1.
В двадцать четвертом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к применению соединения согласно формуле (I), (II), (III) и (IV) для лечения НСУ, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета типа II или ожирения.
В двадцать пятом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к способу предотвращения, задержки развития или лечения заболевания, обостряемого неадекватным продуцированием фосфатидилхолина, содержащему введение теплокровному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV). В примерном варианте осуществления теплокровным животным является человек.
В двадцать шестом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к применению ингибитора ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV) для получения фармацевтической композиции для лечения нарушения или заболевания, обостряемого неадекватным продуцированием фосфатидилхолина у субъекта, опосредуемого ингибированием ΌΟΑΤ1.
В двадцать седьмом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к ингибитору ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру для применения при предотвращении, задержке развития или лечении заболевания или состояния, которое выбирают из синдрома хиломикронемии 5, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
В двадцать восьмом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к ингибитору ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру для применения при снижении уровней триглицеридов после приема пищи у пациентов, страдающих заболеванием или состоянием, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
В двадцать девятом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до шестнадцатого изобретение относится к ингибитору ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру для применения при предотвращении, задержке развития или лечении панкреатита у пациентов, страдающих заболеванием или состоянием, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
В тридцатом варианте осуществления согласно любому из вариантов осуществления от первого до пятнадцатого изобретение относится к ингибитору ΌΟΑΤ1 формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру для применения при предотвращении, задержке развития или лечении симптома, выбранного из повторяющихся приступов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме высыпающих ксантом, гепатоспленомегалии, молочного белого триглицерида в кровеносных сосудах в задней части глаза (отложение липидов в сетчатке глаза) и средней нейрокогнитивной недостаточности.
В тридцать первом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (V)
в которой р равно 1, 2 или 3; X представляет собой О или СН2; Υ представляет собой О, СН2 или отсутствует, причем обязательно один из X и Υ представляет собой О; ΚΥ представляет собой галоген, трифлат, группу бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты; К2 выбран из СО2Н, СО2-С1-7алкила, СО2-М+, СО2ХК'К и циано; М+ представляет собой катион металла, выбранный из Ы+, Να', К+, Мд2', Са2' и Α13'; К' и К представляют собой, каждый независимо, Н или С1-7алкил; или его соли, или сольвату.
В тридцать втором варианте осуществления согласно тридцать первому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΥΑ)
- 5 025050 или его соли, или сольвату.
В тридцать третьем варианте осуществления согласно тридцать первому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы (ΥΒ)
или его соли, или сольвату.
В тридцать четвертом варианте осуществления согласно тридцать первому варианту осуществления изобретение относится к соединению формулы
В тридцать пятом варианте осуществления согласно тридцать первому и тридцать третьему вариантам осуществления изобретение относится к соединению формулы
Соединения формул (Т)-(ТУ) и т.д. и их производные
Применяемые в контексте термины соединения изобретения и соединения формулы (I) и т.д. включают в себя их фармацевтически приемлемые производные и полиморфы, изомеры и меченые изотопами варианты. Кроме того, термин соединения изобретения и соединения формулы (I) и т.д. включают в себя соединения формулы (II), (III) и (IV) и описанные в контексте их варианты осуществления.
Фармацевтически приемлемые производные
Термин фармацевтически приемлемое производное включает в себя любую фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство соединения формулы (I). В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми производными являются фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты соединения формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли
Применяемые в контексте термины соль или соли относятся к кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли соединения изобретения. Соли включают в себя в частности фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений данного изобретения и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать соли с кислотами и/или основаниями вследствие присутствия аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получить с неорганическими кислотами и органическими кислотами, например, ацетатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бромидные/гидробромидные, бикарбонатные/карбонатные, бисульфатные/сульфатные, камфорасульфонатные, хлоридные/гидрохлоридные, хлортеофиллонатные, цитратные, этандисульфонатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гиппуратные, гидроиодидные/иодидные, изетионатные, лактатные, лактобионатные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, манделатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтоатные, напсилатные, никотинатные, нитратные, октадеканоатные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные/гидрофосфатные/дигидрофосфатные, полигалактуронатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфосукцинатные, тартратные, тозилатные и трифторацетатные соли.
Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают в себя, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.
Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают в себя, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли можно получить с неорганическими и органическими основаниями.
- 6 025050
Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают в себя, например, аммониевые основания и основания металлов колонок Т-КН периодической таблицы элементов. В некоторых вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди, особенно подходящие соли включают в себя соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
Органические основания, из которых можно получить соли, включают в себя, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включающие в себя встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное. Некоторые органические амины включают в себя изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин, трометамин, аргинин, пролин и трис.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения можно синтезировать из основной или кислотной группы общепринятыми химическими способами. Обычно такие соли получают реакцией форм свободных кислот этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат или другое основное соединение Ыа, Са, Мд или К) или реакцией форм свободных оснований этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или органическом растворителе, или смеси таких двух растворителей. Обычно желательно применение неводной среды, подобной простому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, в тех случаях, когда это осуществимо. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в КеттдЮп'к РЪаттасеийса1 8с1спсс5. 201И еб., Маск РиЫМипд Сотрапу, ЕаЧои Ра., (1985); и в НапбЪоок οί РЬаттасеийса1 ЗаЬк: Рторегйек, 8е1ес(юп, апб Ике Ъу 8(аЪ1 апб ХУептЦИ (Уйеу-УСН, ХУетНепщ Сегтапу, 2002).
Сольваты и гидраты
Соединения изобретения могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин сольват включает в себя молекулярные комплексы, содержащие соединение изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, такого как вода или С16спирты, например, этанол. Термин гидрат означает сольват, в котором растворителем является вода.
Пролекарства
Кроме того, соединения настоящего изобретения, включающие в себя их соли, можно также получить в форме их гидратов или сольватов с другими растворителями, применяемыми для их кристаллизации. Соединения настоящего изобретения могут по своей природе или по разработанному способу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому предполагается, что изобретение включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения настоящего изобретения (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются молекулы растворителей, обычно применяемых в фармацевтической области, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например, воды, этанола и тому подобного. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является молекула воды.
Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по разработанному способу образовывать полиморфы.
Описание изомерных форм и способов разделения
Любой асимметричный атом (например, атом углерода или подобный атом) соединения(ий) настоящего изобретения может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (К)-, (§)- или (К,§)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток (К)- или (З)-конфигурации. Заместители у атомов с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, присутствовать в цис-ίΖ)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно этому, применяемое в контексте соединение изобретения может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис или транс)-изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые получаемые смеси изомеров можно разделить на основе физико-химических различий компонентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных с оптически-активной кислотой или основанием, и выделением оптически-активного кислотного или основного соединения. В частности, основный остаток можно таким образом применять для разделения соединений настоящего изобретения на их оптические изомеры, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически-активной кислотой, например, винной кислотой, ди- 7 025050 бензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфора-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты можно также разделить хиральной хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с применением хирального адсорбента.
Аморфные и кристаллические формы
Соединения изобретения могут существовать в твердых состояниях от аморфных до кристаллических форм. Все такие твердые формы включены в настоящее изобретение.
Изомерные формы
Применяемый в контексте термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения настоящего изобретения и включают в себя геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством суперненакладываемости на их партнера с зеркальным изображением, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые являются супернакладываемыми на их партнера с зеркальным изображением. Следовательно, изобретение включает в себя энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несупернакладываемыми друг на друга зеркальными изображениями. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Такой термин применяют для обозначения рацемической смеси в тех случаях, когда это уместно.
Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимию устанавливают согласно К-8 системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение является чистым энантиомером, стереохимию у каждого хирального атома углерода можно указать посредством обозначения либо К либо 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначать (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающий), в которое они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия. Некоторые описанные в контексте соединения содержат один или несколько асимметричных центров или осей и могут поэтому обуславливать существование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно обозначать в терминах абсолютной стереохимии как (К)- или (8)-.
В зависимости от выбора исходных веществ и процедур, соединения могут присутствовать в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить при помощи хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением смесей с применением общепринятых способов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоалкила может иметь цис- или транс-конфигурацию. Имеется в виду также, что включены все таутомерные формы.
Мечение изотопами
Имеется также в виду, что любая формула, приведенная в контексте, представляет собой немеченые изотопами формы, а также меченые изотопами формы соединений. Меченые изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулами, указанными в контексте, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно включить в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, С, Ν, Ρ, Р, Р, 358 , 36С1, 1251 соответственно. Изобретение включает в себя различные меченые изотопами соединения, указываемые в контексте, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие меченые изотопами соединения являются применимыми в метаболических исследованиях (с 14С), кинетических исследованиях реакций (например, с 2Н или 3Н), способах детектирования или получения изображения, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включающих в себя анализы распределения лекарственного средства или субстрата в ткани, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, меченое 18Ρ соединение может быть, в частности, желательным для исследований РЕТ или 8РЕСТ. Меченые изотопами соединения формулы (I) обычно получают общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в указанных примерах и получениях, с применением подходящих меченых изотопами реагентов вместо ранее применяемого немеченого реагента.
Далее, замещение более тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2Н или Ό) может принести некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, увеличенного периода полураспада ίη νίνο или требований уменьшенных доз, или
- 8 025050 улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель в соединении формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, особенно дейтерия, можно определять фактором изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, применяемый в контексте, означает отношение между относительным содержанием указанного изотопа в данном соединении и природным относительным содержанием такого изотопа. Если заместителем в соединении данного изобретения является дейтерий, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия для каждого указанного атома дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают в себя сольваты, при получении которых растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопами, например, И2О, б6ацетон, б6-ДМСО.
Сокристаллы
Соединения изобретения, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы водородных связей, могут быть способны образовывать сокристаллы с подходящими агентами образования сокристаллов. Эти сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными методами образования сокристаллов. Такие методы включают в себя измельчение, нагревание, совместное сублимирование, совместное плавление или контактирование в растворе соединений формулы (I) с агентом образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение таким образом образованных сокристаллов. Подходящие агенты образования сокристаллов включают в себя такие агенты, описанные в \УО 2004/078163. Следовательно, изобретение дополнительно относится к сокристаллам, содержащим соединение формулы (I).
Лечение заболеваний и болезненных состояний
Обнаружено, что соединения формулы (I) являются ингибиторами ΌΟΑΤ1.
Изобретение относится к соединения формулы (I) для применения в терапии. Изобретение далее относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Изобретение далее относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, содержащий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту. Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1. Изобретение относится также к соединению формулы (I) для применения при лечении заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1.
Изобретение относится также к кристаллам ΌΟΑΤ1 и соединения формулы (I). Такие кристаллы можно применять для исследований дифракцией рентгеновского излучения ингибирования ΌΟΑΤ1, например, для получения атомной структурной информации для обеспечения рациональной разработки получения дополнительных ингибиторов ΌΟΑΤ1.
Активность ингибирования ΌΟΑΤ1 соединений изобретения можно демонстрировать анализом ΌΟΑΤ1, описанным в контексте (см. анализ ингибирования ΌΟΑΤ1). Предпочтительные соединения изобретения имеют Κ.'50 в анализе ингибирования ΌΟΑΤ1 <100 мкМ, в одном варианте осуществления <10 мкМ, в другом варианте осуществления <1 мкМ, в другом варианте осуществления <100 нМ и в другом варианте осуществления <10 нМ.
Заболевания и состояния, опосредуемые ΌΟΑΤ1
Изобретение является применимым для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1. Заболевания и состояния, опосредуемые ΌΟΑΤ1, включают в себя нарушения обмена веществ, такие как ожирение, диабет (например, диабет II типа), нервная анорексия, булимия, кахексия, синдром X, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, гипогликемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия, смешанная дислипидемия, гипертриглицеридемия, панкреатит и неалкогольное жировое перерождение печени; сердечнососудистые заболевания, такие как атеросклероз, артериосклероз, острая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, коронарное артериальное заболевание, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия, гипотензия, инсульт, ишемия, миокардиальная ишемия, ишемическое повреждение при инфузии, аневризма, рестеноз и стеноз сосудов; опухолевые болезни, такие как солидные опухоли, рак кожи, меланома, лимфома и эндотелиальные раковые болезни, например, рак молочной железы, рак легких, колоректальный рак, рак желудка, другие раковые болезни желудочнокишечного тракта (например, рак пищевода и рак поджелудочной железы), рак простаты, рак почек, рак печени, рак мочевого пузыря, рак шеи, рак матки, рак яичка и рак яичника; дерматологические болезненные состояния, такие как обыкновенные угри; вирусный гепатит С (НСУ), заболевания, при которых мишенью патогенов являются липидные капельки (например денге и хламидия), и болезни, при которых
- 9 025050 инфекционным агентам в их жизненном цикле требуются липидные капельки и/или триглицериды.
В одном варианте осуществления заболеванием или состоянием, опосредуемым ΌΟΑΤ1, является ослабленная толерантность к глюкозе (ЮТ), диабет II типа или ожирение.
Указываемый в контексте пациент страдает ожирением, если пациент имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
индекс массы тела (ΒΜΙ), т.е. масса пациента (в кг), деленный на квадрат роста пациента (в м), составляет 30 или более;
абсолютная длина окружности талии >102 см у мужчины или >8 8 у женщины;
отношение длины окружности талии к длине окружности бедер >0,9 у мужчины или >0,85 у женщины;
процент жира в теле >25% у мужчины и >30% у женщины. Указываемые в контексте пациенты страдают диабетом II типа, если они соответствуют критерию для диагноза диабета Всемирной организации здравоохранения (выявление и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии, ВОЗ, 2006), т.е. пациент имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
содержание глюкозы в плазме натощак >7,0 ммоль/л (126 мг/дл) или содержание глюкозы в плазме венозной крови >11,1 ммоль/л (200 мг/дл) спустя 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.
Указываемые в контексте пациенты страдают ЮТ, если они соответствуют критерию для диагноза ЮТ (выявление и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии, ВОЗ, 2006), т.е. пациент имеет обе из следующих характеристик:
содержание глюкозы в плазме натощак <7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и содержание глюкозы в плазме венозной крови >7,8 и <11,1 ммоль/л (200 мг/дл) спустя 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.
Еще в одном аспекте изобретение является применимым в качестве лекарственного средства, снижающего аппетит.
В одном варианте осуществления заболеванием или состоянием, опосредуемым ΌΟΑΤ1, является НСУ (Натк С., Нетаийе/ С., СагрспОсг Α., КаеЫске К., КокеиЬегд Α.Κ., Рагеке К.У. 1г., Ой Μ. ЕГПаеШ йераООк С \агик рагйс1е Гогтайои гесцйгек Фасу1д1усего1 асу1йаикГегаке-1. Негкег Ε., ΝαΙ Мей. 2010 Νον; 16 (11): 1295-8. & СЬапек Нагпк. Ενа Негкег, КоЬей V. Рагеке 1г., Ме1апге Ой, Тйе 1оита1 оГ Вю1одюа1 Сйет151гу, 286, 42615-42625).
В другом варианте осуществления заболеванием или состоянием, опосредуемым ΌΟΑΤ1, является ишемия сердечной мышцы [8!аи1еу, ^.С., Ехрей оршгои ίη Игуекйд. Эгидк; 11(5): 615-629, 2002; аий Оуск, 1.К. аий Ьораксйик, Ο.Ό., I. Мо1. Се11. Сагйю1. 34(9): 1099-1109, 2002].
В одном варианте осуществления увеличение содержания клеточного фосфатидилхолина достигается ингибированием ΌΟΑΤ1 и такое увеличение применяют в качестве подхода для терапевтического повышения содержания фосфатидилхолина в липопротеинах плазмы и в кишечном эпителии (Кеи! С., ВюсЫт. Вюрйук. ЛсЕт 1733: 53-66, 2005; Со1етаи Κ.Α., Ргод. Ыр1й Кек., 34: 134-176, 2004; Сот Р.М., е! а1., Ргод. Ырй Кек. 38: 1-48, 1999; 1еиктк С.М., е! а1., Се11. Мо1. ЬГе δοί. 62: 2305-2316, 2005; Вескег К.Р., е! а1., Се11 Мо1. ЬГе 8ά. 62: 1448-1461, 2005; Кгш! 1.К., е! а1., \Уог1й I. Сак!гоеи!его1., 12: 6429-6439, 2006; ЬеЮк СР, Сигг. Орт. Сагйю1., 21: 345-352, 2006; Ейейа1! К., 8саий. I. оГ Оак!гоеи!его1оду, 39: 737-742; 8!гетте1 №, Си!, 54: 966-971, 2005; ^еейе I., I. Вю1. Сйет., 282: 27155-27164, 2007; Сакек е! а1., Ргос. №Й. Αсай. 8сЕ 95:13018-13023, 1998; Сакек е! а1., I. Вю1. Сйет. 276:38870-38876, 2001; аий 8тйй е! а1., №йиге Сеиейск 25:87-90, 2000).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединенияингибитора ΩΟΑΤ! или его фармацевтически приемлемой соли или эфира для лечения, предотвращения, задержки развития или лечения заболевания или состояния, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V. Настоящее изобретение далее относится к применению фармацевтической композиции, содержащей соединение-ингибитор ΩΟΑΤ! или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, для предотвращения, задержки развития или лечения заболевания или состояния, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
Гиперлипидемия или присутствие повышенных уровней липидов в кровотоке может принимать форму гиперхолестеринемии (повышенное содержание холестерина), гипертриглицеридемии (повышенный уровень триглицеридов) или комбинацию обеих форм. Гиперхолестеринемия, которую можно далее подразделить, обычно связана с повышенным риском атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания. Гипертриглицеридемия имеет место, когда продуцирование или потребление триглицеридов превышает способность организма метаболизировать триглицериды или удалять триглицериды из кровотока. Наиболее тяжелой формой гипертриглицеридемии является хиломикронемия (называемая также гиперхиломикронемией) и связана с повышенным риском панкреатита. Хиломикроны являются частицами липопротеинов, которые переносят абсорбированный пищевой жир из кишечника в другие ткани тела посредством кровотока, и обычно присутствуют только во время приема пищи. Хиломикронемию определяют как присутствие хиломикронов в кровотоке во время голодания и обычно связывают с общими
- 10 025050 уровнями триглицеридов в плазме выше 1000 мг/дл.
Синдром хиломикронемии относится к установлению клинических осложнений, связанных с высокими уровнями хиломикронов. Пациенты с синдромом хиломикронемии обычно имеют заметно повышенные уровни триглицеридов при голодании (1000-2000 мг/дл) с большими отклонениями от таких уровней (вплоть до 5000 мг/дл и выше) после потребления ими жира. Значительно повышенные уровни триглицеридов в плазме связаны с рядом клинических показателей и осложнений, включающих в себя повторяющиеся приступы панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме высыпающих ксантом, гепатоспленомегалии, появление молочных образований в кровеносных сосудах в задней части глаза (отложение липидов в сетчатке глаза) и среднюю нейрокогнитивную недостаточность.
Синдром хиломикронемии можно далее подразделить на две группы на основе ультрацентрифугирования видов липопротеинов (см. А кук!ет £от рЬепо!уршд ЬуретИрорго1ешет1а, Ргебпсккоп Ό.8., Ьеек К.8. СйсйаИоп, 1965 Маг; 31, рр. 321-327).
При заболевании типа I по классификации Фредриксона, известном также как синдром семейной хиломикронемии (РС8), пациенты имеют аккумуляцию только хиломикронов в кровотоке, тогда как при заболевании типа V по классификации Фредриксона, известном также как гиперлипопротеинемия типа V, пациенты имеют аккумуляцию как хиломикронов, так и имеющих очень низкую плотность липопротеинов (УИПк) в кровотоке.
Синдром семейной хиломикронемии (РС8 или гиперлипопротеинемии типа I) вызывается недостатком гомозиготных или гетерозиготных организмов при очищении хиломикронов из кровотока. Наиболее обычной причиной РС8 является недостаток липопротеинлипазы (ЬРЬ), белка, который гидролизует триглицериды, переносимые на хиломикронах. Другие причины РС8 включают в себя недостаток аполипопротеина СП (ароС11, соактиватора ЬРЬ) или прикрепленного к гликозилфосфатидилинозиту белка 1, связывающего липопротеин высокой плотности (ΟΡΙΗΒΡ1, прикрепляющий белок ЬРЬ).
Пациентов с гиперлипопротеинемией типа I обычно идентифицируют по появлению ранней гипертриглицеридемии и панкреатита. Поэтому пациенты с ОС8 обычно имеют в детском возрасте резко повышенные уровни триглицеридов (>2000 мл/дл) и повторяющиеся приступы боли в брюшной полости вследствие панкреатита. В детском возрасте уровни триглицеридов остаются повышенными и пациенты обычно испытывают многократные приступы боли в брюшной полости и панкреатита, которые могут привести к госпитализации и смерти.
Пациенты испытывают также другие проявления, включающие в себя высыпающие ксантомы, кремовый вид кровеносных сосудов сетчатки, гепатоспленомегалию и среднюю нейрокогнитивную недостаточность. Основной терапевтической задачей при лечении РС8 является предотвращение или лечение панкреатита посредством уменьшения уровня триглицеридов.
К сожалению, стандартные терапии снижения уровней липидов, такие как фибраты, омега-3жирные кислоты, статины и производные никотиновой кислоты (ниацин), являются неэффективными при снижении уровней триглицеридов у пациентов с РС8. Поэтому образцом осторожной терапии для пациентов с РС8 является диета с очень низким содержанием жира (<10% по калориям), которую до некоторой степени очень трудно поддерживать на всем протяжении жизни [ТЬе РатШа1 СЬу1отютопет1а 8упбготе. 8ап1атаппа-Ро]о 8. ЫрШ Э^огбегк 1998. 27 (3): 551-567].
Другим подходом к лечению РС8, который находится в процессе изучения, является генная терапия с применением имеющего недостаточную репликацию аденоассоциированного вирусного вектора для внутримышечной доставки присутствующего в природе благотворного варианта ЬРЬ (С1уЬета®). Однако, такое лечение является только кратковременно эффективным и требует иммуносупрессии микофенолятом, циклоспорином и стероидами [АИродепе Иратуоуес, апб абепо-аккос1а!еб у1тик епсобшд 1Ье 8ег(447)Х уапай о£ Ьитап Нрорто1еш Ираке депе £от 1Ье 1теа1теп1 о£ раИейк \νί11ι Ирорто1еш Ираке беПшепсу. Витпей ТК., Ноорег АД. Сигг Орш Мо1 ТЬег 2009. 6:681-691].
Таким образом, в настоящее время не имеется эффективной фармакотерапии для лечения РС8, и поэтому существует потребность в новых способах лечения синдрома семейной хиломикронемии (РС8), известной также как гиперлипопротеинемия типа I.
Пациенты с гиперлипопротеинемией типа V представляют собой вторую группу с риском синдрома хиломикронемии, у них обычно диагностируют тяжелую гипертриглицеридемию во взрослом состоянии. Эта группа является разнородной группой у предельного края спектра многофакторной гипертриглицеридемии. Пациенты с гиперлипопротеинемией типа V обычно имеют как лежащую в основе генетическую причину, так и одну или несколько приобретенных причин гипертриглицеридемии. Лежащие в основе генетические причины включают в себя хорошо характеризованную дислипидемию, такую как семейная комбинированная гиперлипидемия (тип НА), дисбеталипопротеинемия (тип III) и семейная гипертриглицеридемия (тип VI), и группу менее полно характеризованных дислипидемий (например недостаточность гетерозиготной ЕРЬ, дефекты в генах ароА и ароС, дефекты в связывании жирных кислот и транспортных белках).
Выявленные причины гипертриглицеридемии включают в себя коморбидные заболевания (например, диабет II типа, ожирение, инсулинорезистентность, липодистрофия, гипотиродизм), медикаментозные лечения (например, бетаблокаторами, тиазидными диуретиками, эстрогеном, глюкокортикоидами,
- 11 025050 лечения с трансплантацией) и другие факторы (например беременность, потребление алкоголя).
Главной целью терапии пациентов с гиперлипопротеинемией типа V является снижение уровней триглицеридов и, следовательно, уменьшения риска панкреатита. Большинство пациентов можно успешно лечить обращением к лежащей в основе заболевания обнаруженной причины(ин) - повышенных уровней триглицеридов, например, уменьшением количества потребляемого пищевого жира, лечением неконтролируемых коморбидных заболеваний, таких как Τ2ΌΜ (сахарный диабет II типа), прерыванием вызывающих нарушение в организме медикаментозных лечений и проведением медикаментозных лечений, снижающих уровень липидов, таких как лечения фибраторами, омега-3-жирными кислотами или производными никотиновой кислоты (ниацин) [Сйу1от1сгоиет1а 8уибтоте. СйаИ А., Вгип/с11 I. Αάν Ιη1етМеб 5 1992. 37:249-73].
Несмотря на оптимальную терапию, некоторые пациенты с гиперлипопротеинемией типа V имеют повышенные уровни триглицеридов. Поэтому существует потребность в новых способах лечения гиперлипопротеинемии типа V.
Терапевтические термины
Применяемый в контексте термин лечение включает в себя радикальное и профилактическое лечение. Применяемый в контексте термин пациент означает животное, предпочтительно млекопитающее, предпочтительно человек, нуждающийся в лечении.
Количество вводимого соединения изобретения должно быть терапевтически эффективным количеством, когда соединение или производное применяют для лечения заболевания или состояния, и профилактически эффективным, когда соединение или производное применяют для профилактики заболевания или состояния.
Термин терапевтически эффективное количество, применяемый в контексте, относится к количеству соединения, необходимого для лечения или уменьшения интенсивности симптома рассматриваемого заболевания или состояния. Термин профилактически эффективное количество, применяемый в контексте, относится к количеству соединения, необходимого для предотвращения рассматриваемого заболевания или состояния. Точная дозировка обычно зависит от состояния пациента во время введения. Факторы, которые можно принять во внимание при определении дозировки, включают в себя тяжесть патологического состояния пациента, общее состояние здоровья пациента, возраст, массу, пол, диету, время, частоту и путь введения, комбинации лекарственных средств, реакционная чувствительность и толерантность или восприимчивость пациента к терапии. Точное количество можно определить экспериментальным путем, но точное количество может в конечном счете определяться решением клинициста. Эффективная доза обычно будет составлять от 0,01 мг/кг/день (масса лекарственного средства по сравнению с массой пациента) до 1000 мг/кг/день, например от 1 мг/кг/день до 100 мг/кг/день. Композицию можно вводить отдельно пациенту или можно вводить в комбинации с другими агентами, лекарственными средствами или гормонами.
Введение и препарат
Общие термины
Для фармацевтического применения соединения изобретения можно вводить в виде лекарственного средства энтеральными или парентеральными путями, включающими в себя внутривенное, внутримышечное, подкожное, чрескожное, воздуховодное (аэрозоль), пероральное, интраназальное, ректальное, вагинальное и местное (в том числе трансбуккальное и сублингвальное) введение. Соединения формулы (I) должны быть оценены по их биофармацевтическим свойствам, таким как растворимость и стабильность растворов (в диапазоне значений рН), проницаемость и т.д., чтобы выбрать наиболее подходящую лекарственную форму и путь введения для лечения предполагаемого заболевания.
Соединения изобретения можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Соединения изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями изобретения или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде препарата в сочетании с одним или несколькими эксципиентами. Термин эксципиент включает в себя любой ингредиент, другой, чем соединение(я) изобретения, который может придавать либо функциональные (например, агент для регулирования скорости высвобождения лекарственного средства) и/или нефункциональные (например, вспомогательное средство для обработки или разбавитель) характеристики препаратам. Выбор эксципиента в большой степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Типичные фармацевтически приемлемые эксципиенты включают в себя разбавители, например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин; смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
связывающие вещества, например, силикат магния и алюминия, паста крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон;
дезинтегрирующие средства, например, крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль или смеси, вызывающие выделение пузырьков газа, и/или
- 12 025050 абсорбенты, окрашивающие добавки, корригенты и/или подслащивающие средства.
Полное обсуждение фармацевтически приемлемых эксципиентов имеется в публикации Оеппаго, Кет1п§1оп: ТНе Бшепсе апй РгасНсе о£ РНагтасу 2000, 201Н ейЮоп Ο8ΒΝ: 0683306472).
Соответственно этому, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Общие галеновые аспекты
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно изготовить для конкретных путей введения, например, для перорального введения, парентерального введения и ректального введения и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно изготовить в твердой форме (включающей в себя, но не ограничивающейся указанным, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или жидкой форме (включающей в себя, но не ограничивающейся указанным, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.
Фармацевтические композиции обычно являются таблетками или желатиновыми капсулами, содержащими активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например, лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток также
c) связывающими веществами, например, силикатом магния и алюминия, пастой крахмала, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; если необходимо, с
й) дезинтегрирующими средствами, например, крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или смесями, вызывающими выделение пузырьков газа;
и/или
е) абсорбентами, окрашивающими добавками, корригентами и подслащивающими средствами.
Таблетки могут быть либо покрыты пленкой, либо покрыты энтеросолюбильной оболочкой согласно способам, известным в данной области. Подходящие композиции для перорального введения включают в себя эффективное количество соединения изобретения и имеют форму таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают согласно любому способу, известному в области изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, корригентов, окрашивающих агентов и консервантов, для получения фармацевтически изящных и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрывают или покрывают оболочкой известными способами для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая стойко поддерживаемое действие на протяжении более длительного периода времени. Например, для задержки дезинтеграции можно применять такое вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения можно предоставлять в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъецируемые композиции являются водными изотоническими растворами или суспензиями, и суппозитории преимущественно получают из масляных эмульсий или суспензий. Такие композиции можно стерилизовать и/или они могут содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме этого, они могут содержать также другие терапевтически ценные вещества. Такие композиции получают согласно общепринятым способам смешивания, грануляции или нанесения оболочки, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
- 13 025050
Композиции, подходящие для чрескожного применения, включают в себя эффективное количество соединения изобретения вместе с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают в себя абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для содействия прохождению препарата через кожу хозяина. Чрескожные устройства, например, имеют форму бандажа, содержащего мембрану на обратной стороне, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер для регулирования скорости, и предназначенного для доставки соединения в кожу хозяина при регулируемой и предварительно определенной скорости на протяжении пролонгированного периода времени, и имеют средства для закрепления устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например для нанесения на кожу и в глаза, включают в себя водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или разбрызгиваемые препараты, например для доставки аэрозолем или т.п. Такие системы для местной доставки могут быть в частности подходящими для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.д. Поэтому они являются особенно подходящими для применения в местных, в том числе косметических, препаратах, хорошо известных в данной области. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Применяемое в контексте выражение местное применение может также относиться к ингаляции или интраназальному применению. Их можно преимущественно доставлять в форме сухого порошка (либо отдельно, либо в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или смеси частиц компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, спрея, пульверизатора или распылителя с применением или без применения подходящего пропеллента (газа-вытеснителя).
Лекарственные формы
Фармацевтическая композиция или комбинация настоящего изобретения может содержать унифицированную дозу приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента(ов) для субъекта массой приблизительно 50-70 кг или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния субъекта, подвергаемого лечению нарушения или заболевания или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар среднего уровня может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или задержки развития нарушения или заболевания.
Вышеуказанные дозированные количества доказываются испытаниями ίη νίΐτο и ίη νίνο с применением преимущественно млекопитающих, например, мышей, кроликов, собак, обезьян, или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения настоящего изобретения можно применять ίη νίΐτο в форме растворов, например, водных растворов, и ίη νίνο либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии, либо в водном растворе. Доза ίη νίΐτο может изменяться в пределах между приблизительно 10-3 молярной и 10-8 молярной концентрациями. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может изменяться в зависимости от пути введения между приблизительно 0,1500 мкг или между приблизительно 1-100 мг/кг.
Активность соединения согласно настоящему изобретению можно определить способами, проводимыми ίη νίίτο и ίη νίνο.
Комплексная терапия
Соединение формулы (I) можно вводить отдельно или можно вводить в сочетании с другим терапевтическим агентом (т.е. агентом, отличным от соединения формулы (I)). Соединение изобретения и другой терапевтический агент вводят предпочтительно в терапевтически эффективном количестве.
Соединение настоящего изобретения можно вводить либо одновременно с другим терапевтическим агентом либо до или после другого терапевтического агента. Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно таким же или другим путем введения или вместе с другим терапевтическим агентом в одной и той же фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и другой терапевтический агент, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1. Продукты, представленные как комбинированный препарат, включают в себя композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой терапевтический агент вместе в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент в отдельных композициях, например в форме набора.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и другой терапевтический агент. Фармацевтическая композиция необязательно может содержать фармацевтический приемлемый эксципиент, как описано выше в разделе Введение и препарат.
- 14 025050
В одном варианте осуществления изобретение относится к набору, содержащему два или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения набор содержит средства для сохранения указанных композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно применяли для упаковки таблеток, капсул и т.д.
Набор изобретения можно применять для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций при различных интервалах введения доз или для титрования отдельных композиций против друг друга. Для помощи введению композиций набор изобретения обычно содержит указания для введения.
В комбинированных терапиях изобретения соединение изобретения и другой терапевтический агент могут быть изготовлены и/или представлены в виде препаратов одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение изобретения и другой терапевтический агент могут быть взяты вместе для комбинированной терапии (ί) до отпуска комбинированного продукта врачу (например, в случае набора, содержащего соединение изобретения и другой терапевтический агент), (ίί) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (III) самим пациентом, например, во время последовательного введения соединения изобретения и другого терапевтического агента.
Соответственно этому, изобретение относится к применению соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда лекарственное средство получают для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к применению другого терапевтического агента при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда лекарственное средство получают для введения с соединением формулы (I).
Изобретение относится также к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к другого терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда другой терапевтический агент получают для введения с соединением формулы (I). Изобретение относится также к соединению формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к другому терапевтическому агенту для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда терапевтический агент вводят с соединением формулы (I).
Изобретение относится также к применению соединения формулы (I) при изготовлении лекарственных средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда пациента предварительно (например в пределах 24 ч) лечили другим терапевтическим агентом. Изобретение относится также к применению другого терапевтического агента при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого ΌΟΑΤ1, когда пациента предварительно (например в пределах 24 ч) лечили соединением формулы (I).
В другом варианте осуществления другой терапевтический агент выбирают из антидиабетических агентов, таких как инсулин, производные и миметики инсулина; средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропных сульфонилмочевин, такие как меглитиниды, например, натеглинид и репагинид; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы транспортного белка холестерилового сложного эфира (СЕТР), такие как торцетрапиб, ингибиторы С8К3 (гликогенсинтазакиназы 3), такие как δΒ-517955, δΒ-4195052, δΒ-216763, NN-57-05441 и ΝΝ-57-05445; лиганды ΚΧΚ, такие как СУ-0791 и ΑΟΝ-194204; ингибиторы натрийзависимых сопереносчиков глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как ΒΑΥ К3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфаглюкозидазы, такие как арабоза; СЬР-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги СЬР-1, такие как эксендин-4 и миметики СЬР-1 и ингибиторы ЭРР!У (дипептидилпептидазы ΓΝ), такие как видаглиптин;
гиполипидемических агентов, таких как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (НМГ-СоА)-редуктазы, например, левастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, мевастатин, велостатин, флувастатин, далвастатин, алорвастатин, розувастатин и ривастатин; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды ΡΧΚ (рецептора фарнезола X) и ЬХК (рецептора X печени); холестерамин; фибраты, никотиновая кислота и аспирин;
агентов против ожирения, таких как орлистат и римонабант;
гипотензивных агентов, например средств, угнетающих реабсорбцию антрия и хлоридов не только в проксимальных и дистальных канальцах, но и в петле Генле, таких как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), таких как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторов Ш-К-АТФазы мембранного насоса, например, дигоксина; ингибиторов невтралендопептидазы (ЖР); ингибиторов ΑСΕ/NΕР, таких как омапатрилат, сампатриат и фазидотрил; антагонистов ангиотензина II, таких как кандесартан, апросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и вал- 15 025050 сартан, в частности валсартан; ингибиторов ренина, таких как дитекирен, терлакирен, алискирен, КО661132 и КО-66-1168; блокаторов β-адренергических рецепторов, таких как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталолол и тимолол; инотропных агентов, таких как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, бепридил, дилтиазам, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонистов рецептора альдостерона и ингибиторов альдостеронсинтазы;
агонистов рецепторов пролифераторов-активаторов пероксисомы, таких как фенофибрат, пиоглитазон, розиглитазон, тезаглитазар, ВМС-298585, Ь-796449, соединения, конкретно описанных в заявке на патент \УО 2004/103995, т.е. соединения примеров 1-35 или соединения, конкретно перечисленные в п.21, или соединения, конкретно описанные в заявке на патент \УО 03/043985, т.е. соединения примеров 1-7 или соединения, перечисленные в п.19. и особенно (К)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота или ее соль, и конкретных антидиабетических соединений, описанных в Ехрег! Орш [пус811д Эгидз 2003, 12(4): 623-633, фиг. 1-7.
Основные способы получения
Конкретные способы получения соединений изобретения описываются подробно ниже в примерах.
В общем, соединения формулы (I) можно получать схемами реакций, описанных ниже.
Соединение изобретения, у которого кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола, можно получить реакцией анилина (2) с 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-оном (1). Изотиоцианат (3) затем подвергают реакции с карбогидразидами (4), получая при этом гидразинкарботиоамид (5). Циклизация его с 3-(этилиминометиленамино)-^^диметилпропан-1-амином (ЕЭС) дает соединение изобретения, представленное формулой I. Соединения, представленные формулой ΣΑ, в которой кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола и кольцо В представляет собой фенил, можно получить реакциями схемы I, а также альтернативным способом, показанным на схемах II и III.
Соединения, представленные формулой ΣΑ, в которой кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола и В представляет собой фенил, можно получить сочетание Сузуки пинаколборонатного эфира (6) и соответствующего бифенилбромида (7), как показано на схеме II. Альтернативно, соединения, представленные формулой ΣΑ, в которой кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола и В представляет собой пиридин, можно получить реакцией оксадиазола (8) с соответствующим пинаколборонатным эфиром (9), как указано на схеме III.
Соединения, представленные формулой ΠΑ, в которой кольцо А представляет собой кольцо тиадиазола, можно получить реакциями на схеме I. Циклизация гидразинкарботиоамида обработкой серной кислотой в присутствии этанола дает соединение изобретения, представленное формулой ΠΑ.
Схема I: способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола или тиадиазола
- 16 025050
Схема II: альтернативный способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола
Схема 11а: способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо замещенного оксазола и Ь представляет собой С(О)
Схема ПЬ: альтернативный способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо замещенного оксазола и Ь представляет собой С(О)
Схема Не: альтернативный способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо замещенного оксазола и Ь представляет собой С(О)
К4 = алкил или СРз
Схема III: альтернативный способ получения соединений изобретения, у которых кольцо А представляет собой кольцо оксадиазола
- 17 025050
В общем, соединения формул (1УА) и (УА) можно получить схемами реакций, приведенных ниже. Схема 1У: способ получения соединений, содержащих остаток 4-фенил-2-оксабицикло[2.2.2]октана
ФОРМУЛА 1УА
4-Фенил-2-оксабицикло[2.2.2]октан можно получить реакцией кетона (12) с метилакрилатом (13). Последующее замыкание кольца с последующим декарбоксилированием давало производное циклогексанона (14), которое защищают образованием ацеталя (15). Восстановление с последующим удалением защиты у образованного ацеталя дает первичный спирт (17). Реакция с триметилфосфоноацетатом с последующей промотированной основанием внутримолекулярной циклизацией позволяли получить соединение изобретения, представленное формулой 1УА.
1-Фенил-2-оксацикло[2.2.2]октан можно получить реакцией кетона (20) с реагентом Комина в присутствии основания с образованием промежуточного продукта (21). Сочетанием Сузуки этого промежуточного продукта с бороновой кислотой (22) с последующим восстановлением и циклизацией получали первичный спирт (24). Окисление его и последующая гомологизация позволяла получить простой эфир енола (25). Окисление и последующее восстановление приводили к образованию соединения изобретения, представленного формулой УА.
Схема У: способ получения производных 1-фенил-2-оксабицикло[2.2.2]октана
<25> ФОРМУЛА УА
- 18 025050
В общем, соединения формулы (Х!А) можно получать схемой реакций, приведенной ниже. 7-Оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил соединения можно получить реакцией кетона (47) с образованным ш 811и реактивом Гриньяра (48) с образованием третичного спирта (49). Удалением защитной группы у спирта с последующей реакцией Виттига продукта получали эфир (50). Наконец, промотированная основанием внутримолекулярная циклизация позволяла получить соединение изобретения, представленное формулой Х!А.
Схема XI: способ получения соединений, у которых Ό представляет собой 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил
В общем, соединения формулы (ХНА) можно получать схемой реакций, показанной ниже. Производные 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил пропановой кислоты можно получить взаимодействием кетона (47) с фосфоний-илидом посредством реакции Виттига с последующим удалением защиты с образованием алкена (51). Реакция с образованным ш 8Йи реактивом Гриньяра (48) давала третичный спирт (52). Промотированной иодом циклизацией получали бициклическое промежуточное соединение (53), которое можно превратить в бис-метиловый эфир (55) посредством алкилирования диметилмалонатом (54). Конечная стадия декарбоксилирования позволяла получить соединение изобретения, представленное формулой ХНА.
Стадия XII: способ получения производных 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-7-ил пропановой кислоты
Химические группы
Применяемый в контексте термин галоген или (гало) относится к фтору, брому, хлору или иоду, в частности к фтору, хлору. Галогензамещенные группы и остатки, такие как алкил, замещенный галогеном (галогеналкил), могут быть моно-, поли- или пергалогенированными.
Применяемый в контексте термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному углеводородному остатку, имеющему вплоть до 20 атомов углерода. Если не указано иначе, алкил относится к углеводородным остаткам, имеющим 1-16 атомов углерода, 1-10 атомов углерода, 1-7 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Репрезентативные примеры алкила включают в себя, но не ограничиваются указанным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и тому подобное. Замещенным алкилом является алкильная группа, содержащая один или несколько, например, один, два или три заместителя, выбранные из галогена, гидрокси- или алкоксигрупп.
Применяемый в контексте термин галогеналкил относится к алкилу, определяемому в контексте, который замещен одним или несколькими атомами галогена, указываемыми в контексте. Галогеналкил может быть моногалогеналкилом, дигалогеналкилом или полигалогеналкилом, включающим в себя пер- 19 025050 галогеналкил. Моногалогеналкил может иметь один атом иода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию разных атомов галогенов в алкиле. Обычно полигалогеналкил содержит до 12 или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 атома галогена. Неограничивающие примеры галогеналкила включают в себя фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил относится к алкилу, у которого все атомы водорода заменены на атомы галогена.
Применяемый в контексте термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим, бициклическим, трициклическим или спироциклическим углеводородным группам с 312 атомами углерода. Если не оговорено иначе, циклоалкил относится к циклическим углеводородным группам, имеющим от 3 до 9 атомов углерода в кольце или от 3 до 7 атомов углерода в кольце.
Замещенный циклоалкил является циклоалкильной группой, замещенной одним или двумя, или тремя, или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, тиола, циано, нитро, оксо, алкилимино, С1-С4алкила, С1-С4алкенила, С1-С4алкинила, С1-С4алкокси, С1-С4тиоалкила, С1-С4алкенилокси, С1-С4алкинилокси, галогена, С1-С4алкилкарбонила, карбокси, С1-С4алкоксикарбонила, амино, С1-С4алкиламино, ди-С1-С4алкиламино, С1-С4алкиламинокарбонила, ди-С1-С4алкиламинокарбонила, С1-С4алкилкарбониламино, С1-С4алкилкарбонил(С1-С4алкил)амино, сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, С1-С4-алкиламиносульфонила, где каждая из вышеуказанных углеводородных групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппа) может быть дополнительно замещена одним или несколькими остатками, независимо выбранными в каждом случае из галогена, гидроксила или С1-С4-алкоксигрупп. Примерные моноциклические углеводородные группы включают в себя, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и тому подобное. Примерные бициклические углеводородные группы включают в себя борнил, инданил, гексагидроинданил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил и тому подобное. Примерные трициклические углеводородные группы включают в себя адамантил и тому подобное.
Общие термины
Термин содержащий включает в себя термин включающий, а также состоящий из, например, композиция, содержащая X, может состоять только из X или может включать в себя кое-что дополнительно, например, X + Υ.
Слово по существу не исключает слово полностью, например, композиция, которая по существу не содержит Υ, может быть композицией, полностью не содержащей Υ. Если необходимо, слово по существу можно исключить из определения изобретения.
Термин приблизительно в отношении численной величины х означает, например, х±10%.
Способы осуществления изобретения
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны истолковываться, как ограничивающие его. Если не указано иначе, все выпаривания проводили при пониженном давлении, между приблизительно 50 мм рт.ст. и 100 мм рт.ст. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими способами, например, микроанализом, точкой плавления (т. пл.) и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК и ЯМР. Применяемыми аббревиатурами являются аббревиатуры, общепринятые в данной области.
Условия для определения масс и времен удерживания (КТ) были следующими:
Условие Е (ЖХ/МС: нейтральный метод) (ЖХМС: ΡΧΝΜΟΝ_ΝιιΙγ;·ι1)
Метод ЖХ-МС с градиентом в широком диапазоне (5-95%) и нейтральной подвижной фазой (5 мМ ΝΗ4 + НСОО-). Масс-спектр с электрораспылением (+) и (-), ΌΛΌ-УФ-хроматограмма, 210-400 нм, градиент 5-95% МеСЫ в течение 2 мин (2 мл/мин), ввод 2 мкл. Колонка: инертсил С8-3, 3,0 х 433 мм х 3,0 мкм, 40°С.
Условие Ζ (масс-спектроскопия высокого разрешения)(МС/ВР, рте ОАА)
Скорость потока 1,0 мл/мин, градиент 5%-95% ацетонитрила (с 0,05% муравьиной кислоты) в течение 9,50 мин. Водная фаза, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты. Колонка: инертсил ΟΌ8-4 С18, 3 мкм, 3,0x100 мм.
Данные ЖХУФ/Е81-МС регистрировали на АдПеШ 6220 с разрешением 11000 (РУНМ).
Условие Ь (МС/ВР с оценкой чистоты) (ЦТ2, ОАА МС/ВР)
Скорость потока 1,0 мл/мин с градиентом от 2 до 98% АСЫ в течение 4,40 мин, 3,75 мМ ацетат аммония и 0,0005% муравьиной кислоты, применяемой в качестве добавки-модификатора в водной фазе, 0,04% муравьиной кислоты, применяемой в качестве модификатора в органической фазе. Колонка АссцШу ИРЬС С8Н С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°С, данные ЖХУФ/Е81-МС регистрировали на АсдиДу С2 Хеуо ОТоГ с разрешением >20000 (РУНМ).
Условие М (нейтральный метод определения чистоты) (8Ц2, РитДу-ЫрН)
- 20 025050
Скорость потока 1,0 мл/мин с градиентом от 2 до 98% АСЫ в течение 4,40 мин, 3,75 мМ ацетат аммония и 2% ацетонитрила применяли в качестве добавки-модификатора в водной фазе. Никакую добавку не применяли в качестве модификатора в органической фазе. Колонка ЛссцЩу ИРЬС С8Н С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм при 50°С.
Условие К (ЖХ/МС, нейтральный метод) (ЖХ/МС: Κ.ΧΝΜΟΝ_№ιιΙγ;·ι1. ΖΟ1)
Метод ЖХ-МС с градиентом широкого диапазона (5-95%) и с нейтральной подвижной фазой (5 мМ ЫН4+НСОО-). Масс-спектр с электрораспылением (+) и (-), ΌΑΌ-УФ-хроматограмма, 210-400 нм, градиент: 5-95% МеСЫ в течение 2 мин (2 мл/мин), ввод 2 мкл. Колонка: Х-Ъпбде С18, 3,0 см х 30 мм х 3,5 мкм, 40°С.
Условие V (ЖХ/МС, кислотный метод) (δθ4, ΚΧΝΜΟΝ-Ααάίφ Скорость потока 1,0 мл/мин с градиентом от 2% до 98% АСЫ в течение 1,70 мин, 3,75 мМ ацетат аммония и 0,05% муравьиной кислоты применяли в качестве добавки-модификатора в водной фазе. 0,04% муравьиной кислоты применяли в качестве модификатора в органической фазе. Колонка ЛссцЩу ИРЬС ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7 мкм, анализы проводили при 50°С.
№ соед. Мол, масса Структура Название по ϊϋΡΑΚ
1 462,54 он \ /+Ν 2-(4-(4-(5-(5-трет- бутил-1,3,4- оксадиазол-2- иламино)пиридин-2- ил)фенил)-2-окса- бицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
2 460,52 он оаХы-СА н 2-(4-(4-(5-((5- циклобутил-1,3,4- оксадиазол-2- иламино)пиридин-2- ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
3 476,59 „ ,Ν-μ + Η 2-(4-(4-(5-((5- циклобутил-1, 3, 4- тиадиазол-2- ил)амино)пиридин-2- ил)фенил)-2-окса-
- 21 025050
бицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
4 477, 58 χχχχχΟ 2-(4-(4-(2- (5- циклобутил-1,3,4- тиадиазол-2- иламино)пиримидин-2- ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
5 476, 59 χχχΙχχΟ он 2- ¢4- ¢4-(6- ( (5- циклобутил-1,3,4- тиадиазол-2- ил)амино)пиридин—2— ил)фенил)-2-окса- бицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
6 475, 60 ✓чхчлэ ΛχΑχΟ ОН тоЛнТХ7 н 2- (4-(4'-(5- циклобутил-1,3,4- тиадиазол-2- иламино)бифенил-4-ил)- 2-окса- бицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
7 459,54 хх. х-хх.о /χΛχΟ ОН 2-(4-(4'-(5- циклобутил-1,3,4- оксадиазол-2- иламино)бифенил-4-ил)- 2-окса- бицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
8 461,55 ΧΧχ-χχΟ рЛу ОН 2- (4 - (4'- (5-трет- бутил-1,3,4- оксадиазол-2- иламино)бифенил-4-ил)- 2-окса-
бицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
9 445,51 XX χΧχ,Ο хг^хСхО он 2-(4-(4'-(5- циклопропил-1,3,4- оксадиазол-2- ил)амино)—[1,1'— бифенил]-4-ил)-2-окса- бицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
10 514,49 χΧ XX χ.Ο χΧχ4χ·Ο ОН СР3 2- (4- (4-(5-(2-метил-5- (трифторметил)- оксазол-4- карбоксамидо)пиридин- 2-ил)-фенил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
11 474,55 2- (4 - (4’- (2-ЗТИЛ-4- метилоксазол-5- карбоксамидо)—[1,1'— бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]— октан-1-ил)уксусная кислота
12 515,48 χχχ*χχθ ОН 2-(4-(4-(5-(2-метил-5- (трифторметил)- оксазол-4- карбоксамидо)пиридин- 2-ил)-фенил)-2-окса- бицикло [2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
13 475,54 ζΧχχ,Ο χχχ[χχθ ОН 2- (4- (4- (5-(2-этил-4- метилоксазол-5- карбоксамидо)пиридин- 2-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]-
- 22 025050
октан-1-ил)уксусная кислота
14 461,55 χχΧΧχΟ он κντ Η 2-4- (4-(5-((5-трет- бутил) оксазол-2- ил)амино)пиридин—2— ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]- октан-1-ил)уксусная кислота
15 460,56 хчхч^-О χΐ^χΑχΟ °Η Η 2-(4-(4’-((5-(трет- бутил)оксазол-2- ил) амино) -[1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]- октан-1-ил)уксусная кислота
16 461,55 ,χ^,χ^,-,Ο °Η ° Η 2 - ( 4 - ( 4'-((5-изобутил- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)амино)- [ 1,1'- бифенил]-4- ил)-2- оксабицикло[2.2.2]- октан-1-ил)уксусная кислота
17 475,58 лхА Χ4χ1<χθ 0Η 2-(4-(4--((5- неопентил-1,3, 4- оксадиазол-2- ил)амино)- [ 1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]- октан-1-ил)уксусная кислота
18 461,55 ХчХЧхО ха-тт θΗ \ /?~Ν ЭАчАД Η 2-(1-(4'-((5-трет- бутил) -1,3,4- оксадиазол-2- ил) амино) -[1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]— октан-4-ил)уксусная кислота
19 459,54 Х\Х\хО Η 2-(1-(4'-((5- циклобутил-1,3,4- оксадиазол-2- ил) амино) -[1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]— октан-4-ил)уксусная кислота
20 474,55 2- (1- (4 * —(2-этил-4- метилоксазол-5- карбоксамидо)-[1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]— октан-4-ил)уксусная кислота
21 460,52 ΧΧ^ΧΧχΟ ομ 2- (1- (4- (5- ( (5- циклобутил-1,3,4- оксадиазол-2- ил)амино)пиридин-2- ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]— октан-4-ил)уксусная кислота
22 447,53 χχχ-χχ° /ЧуА он Η 2-(4-(4'-((5-(третбутил) -1,3,4- оксадиазол-2- ил)амино)-[1,1' -
- 23 025050
бифенил]- 4-ил)-7- оксабицикло[2.2.1]- гептан-1-ил)уксусная кислота
23 461,55 н 2- (4-(4'-((5-(трет- бутил)-1,3, 4- оксадиазол-2- ил)амино)- [ 1,1'- бифенил]- 4-ил)-7- оксабицикло[2.2.1]- гептан-1-ил)пропановая кислота
Пример 1. 2-(4-(4-(5-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-1-(4-бромфенил)-4-оксоциклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично литературной методике (I. Огд. СНс\у.. 72, 7455, 2007), исходя из метил-2-(4-бромфенил)ацетата (5,78 г, 25,2 ммоль) и метилакрилата (4,78 г, 55,5 ммоль). Очистка на колонке позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светлого масла (4,64 г, выход 59%). ЖХ/МС, Е81-МС(+): 311,1, КТ: 1,26 (условие Е).
Стадия 2. Синтез метил-8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата
В круглодонную колбу, содержащую метил-1-(4-бромфенил)-4-оксоциклогексанкарбоксилат (4,64 г, 14,91 ммоль) добавляли толуол (33 мл), этиленгликоль (8,32 мл, 149 ммоль) и п-толуолсульфоновую кислоту (85 мг, 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Содержимое колбы затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водную часть экстрагировали дважды МТВЕ. Объединенную органическую часть сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом неочищенное масло. Очистка на колонке позволила получить указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (5,30 г, количественный выход). ЖХ/МС, Е81МС(+): 357,1, КТ: 1,38 (условие Е).
Стадия 3. Синтез (8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанола
В круглодонную колбу, содержащую метил-8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (5,30 г, 14,92 ммоль), добавляли безводный дихлорметан (60 мл) при комнатной температуре. Содержимое колбы охлаждали до -78°С на бане сухой лед-ацетон и добавляли медленно по каплям ΌΙВАЬ-Н (31,1 мл, 37,30 ммоль) в толуоле. Когда добавление было завершено, смесь перемешивали при 78°С в течение 30 мин или до полного расхода исходного вещества, определяемого тонкослойной хроматографией (ТСХ). Реакцию затем гасили медленным добавлением раствора с буферной добавкой с рН 8 (получен смешиванием 0,53 мл раствора гидроксида аммония и 8,8 мл насыщенного раствора хлорида аммония) при -78°С. Смеси затем давали возможность нагреться опять до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Добавляли твердый сульфат аммония (8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин, получая при этом свободно текучую суспензию. Содержимое колбы фильтровали и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светлого масла, которое применяли в следующей стадии без очистки (4,88 г). ЖХ/МС, Е81-МС: неионизированный, КТ: 1,05 (условие Е).
- 24 025050
Стадия 4. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)циклогексанона
В круглодонную колбу, содержащую (8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол (4,88 г, 14,91 ммоль) добавляли ацетон (34 мл) и воду (17 мл) при комнатной температуре, затем добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (57 мг, 0,30 ммоль) и смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч. Содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления избытка ацетона. Полученную водную смесь экстрагировали дважды ΕιΟΑο. Объединенную органическую часть сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,22 г). ЖХ/МС, ЕМ-МС: неионизированный, КТ: 1,05 (условие Е).
Стадия 5. Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)циклогексилиден)ацетата
В круглодонную колбу, содержащую метанол (60 мл) добавляли порциями гидрид натрия (0,78 г, 19,37 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. По каплям добавляли триметилфосфоноацетат (2,58 мл, 17,88 ммоль) и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси затем добавляли в виде нескольких порций 4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)циклогексанон (4,22 г, 14,90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония и затем концентрировали для удаления избытка метанола. Остаток переносили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенную органическую часть сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом сырой продукт. Очистка на колонке позволяла получать указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (4,36 г, выход 86%). ЖХ/МС, Е&ЕМС: неионизированный, КГ: 1,32 (условие Е).
Стадия 6. Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
В круглодонную колбу, содержащую метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)циклогексилиден)ацетат (4,36 г, 12,85 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (161 мл). Светлый раствор охлаждали на ледяной бане и затем порциями добавляли гидрид натрия (0,67 г, 16,75 ммоль). После добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. После 10 мин перемешивания содержимое колбы нагревали до 100°С на масляной бане (с обратным холодильником) в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором хлорида аммония и затем концентрировали для удаления избытка диоксана. Остаток переносили в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенную органическую часть сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом сырой продукт. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,4 г, выход 78%). ЖХ/МС, ЕМ-МС: 341,2 (М+Н+)+, КТ: 1,40 (условие Е).
Стадия 7. Синтез метил-2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
В круглодонную колбу, содержащую метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетат (3,43 г, 10,11 ммоль) добавляли бис(пинаколато)диборон (3,5 г, 15,17 ммоль), ацетат калия (2,98 г, 30,3 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (48 мл). Смесь перемешивали и дегазировали азотом при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли РбС12(брр£) (0,41 г, 0,51 ммоль) и смесь нагревали до 80°С на протяжении ночи. Темную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку целита. Полученный фильтрат концентрировали и очищали на колонке, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (3,87 г, вы- 25 025050 ход 99%). ЖХ/МС, ЕМ-МС(+): 387,4, КТ: 1,48 (условие Е).
Стадия 8. Синтез метил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
В микроволновую ампулу, содержащую метил-2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (100 мг, 0,26 ммоль), 6-бромпиридин-3-амин (49 мг, 0,28 ммоль) и РД2(РРЬ3)4 (60 мг, 0,05 ммоль), добавляли 1,4-диоксан (1,3 мл) при комнатной температуре. Добавляли 2 н раствор карбоната натрия (0,39 мл, 0,78 ммоль) и смесь подвергали микроволновому излучению при 120°С в течение 50 мин. Образовавшуюся смесь концентрировали досуха и переносили в ЕЮАс, суспензию сушили над сульфатом натрия и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (120 мг, выход 65%). ЖХ/МС, ЕМ-МС(+): 353,4, КТ: 1,12 (условие Е).
Стадия 9. Синтез метил-2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (120 мг, 0,23 ммоль), добавляли дихлорметан (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (59 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, получая при этом ярко-оранжевую смесь. Затем в виде одной порции добавляли пивалогидразин (40 мг, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще часа. Добавляли 1-этил-3-(3- диметиламинопропил)карбодиимид (80 мг, 0,42 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Содержимое затем концентрировали досуха и полученный остаток переносили в воду с образованием тонкой суспензии. Суспензию фильтровали и промывали водой, сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (55 мг, выход 50%). ЖХ/МС, Е§ЕМС(+): 477,4, КТ: 1,31 (условие Е).
Стадия 10. Синтез 2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (55 мг, 0,12 ммоль), добавляли ТГФ (1,5 мл) и 1 н раствор ΝαΟΗ (0,35 мл, 0,35 ммоль). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Образовавшуюся смесь концентрировали досуха и остаток переносили в воду. Смесь подкисляли 1 н НС1 до рН между 3 и 4, получая при этом густой остаток. Остаток концентрировали досуха и переносили в МеОН, получая при этом тонкую суспензию. Суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством МеОН и воды, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (36 мг, выход 67%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 463,2354. КТ: 5,76 (условие Ζ). ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т.) δ м.д. 12,09 (шир.с, 1Н), 10,78 (шир.с, 1Н), 8,76 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 8,04-8,13 (м, 1Н), 7,90-8,01 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,29 (с, 2Н), 1,82-2,08 (м, 8Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 2. 2-(4-(4-(5-((5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4-(5-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
- 26 025050
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадии 9, исходя из метил-2-(4(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (35 мг, 0,10 ммоль) и циклобутилкарбогидразида (17 мг, 0,15 ммоль). Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (38 мг, выход 81%). ЖХ/МС, ЕМ-МС(+): 475,25, ΚΤ: 1,14 (условие Е).
Стадия 2. Синтез 2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
К смеси метил-2-(4-(4-(5-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил) ацетата (38 мг, 0,08 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли №ЮН (0,24 мл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Полученное содержимое сосуда концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом после сушки указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 41%). МС/ВР (М+Н)': найдено 461,2188. ΚΤ: 5,63 (условие Ζ). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,85-2,13 (м, 10Н), 2,27-2,40 (м, 6Н), 3,69 (квинт.д, 1=8,43, 8,43, 8,43, 8,43, 0,88 Гц, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 7,41 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,90-8,01 (м, 3Н), 8,10 (дд, 1=8,59, 2,78 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=3,03 Гц, 1Н).
Пример 3. 2-(4-(4-(5-((5-Циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез этил/метил-2-(4-(4-(5-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
К раствору метил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (57 мг, 0,16 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (39 мг, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После 30 мин перемешивания добавляли циклобутилкарбогидразид (28 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и добавляли раствор концентрированной Н2§О4 (0,05 мл, 0,94 ммоль) и ЕЮН (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь переносили в ЕΐОΑс и промывали NаНСОз, затем насыщенным раствором соли. Органическую часть сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая при этом сырой продукт. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 25% этилового эфира (общий выход 33 мг). Смесь применяли в следующей стадии без водной дополнительной очистки. ЖХ/МС, ЕМ-МС(+): метиловый эфир, 491,7, ΚΤ: 1,20 (условие Е). Этиловый эфир, 505,6, ΚΤ: 1,26 (условие Е).
Стадия 2. Синтез 2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2, стадия 2, исходя из этил/метил2-(4-(4-(5-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетата (33 мг, 0,07 ммоль) и 1 н раствора №ЮН (0,20 мл, 0,20 ммоль). Очистка препаративной
- 27 025050
ВЭЖХ позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (18 мг, выход 56%). МС/ВР (М+Н)+, найдено 477,1961. ΚΤ: 5,93 (условие Ζ). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 1,85-2,08 (м, 10Н), 2,30 (с, 4Н), 2,35-2,44 (м, 2Н), 3,84 (квинт.д, >8,49, 8,49, 8,49, 8,49, 0,88 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 7,41 (д, Э=8,59 Гц, 2Н), 7,93 (д, Э=8,59 Гц, 1Н), 7,97 (д, Э=8,59 Гц, 2Н), 8,25 (дд, >8,72, 2,65 Гц, 1Н), 8,77 (д, Э=2,78 Гц, 1Н).
Пример 4. 2-(4-(4-(2-(5-Циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетата
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (200 мг, 0,52 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амин (108 мг, 0,62 ммоль) и К3РО4 (132 мг, 0,62 ммоль), добавляли диметоксиэтан (4,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре и дегазировали после добавления Е!ОН (1,6 мл) и воды (0,64 мл). Добавляли аддукт РаС12(арр£)-ЭСМ (21 мг, 0,03 ммоль) и смесь нагревали до 80°С на масляной бане в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали досуха и переносили в ЭСМ. Суспензию сушили над сульфатом натрия и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (193 мг, выход 84%). ЖХ/МС, ΕδΣМС(+): 354,3, ΚΤ: 1,06 (условие Е).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4-(2-(2-циклобутанкарбонил)гидразинкарботиоамидо)пиримидин-5ил)фенил)-2 -оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (40 мг, 0,11 ммоль) добавляли дихлорметан (1 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (29 мг, 0,12 ммоль) и образовавшуюся смесь нагревали до 50°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли циклобутанкарбогидразид (19 мг, 0,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще часа. Содержимое затем концентрировали досуха и полученный остаток переносили в МеОН с образованием суспензии. Суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством МеОН, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (48 мг, выход 83%). ЖХ/МС, Е8ЬМС(+): 510,4, Κ.Τ: 1,26 (условие Е).
Стадия 3. Синтез этил/метил-2-(4-(4-(2-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиримидин-5ил)фенил)-2 -оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(2-(2-циклобутанкарбонил)гидразинокарботиоамидо)пиримидин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (49 мг, 0,10 ммоль), добавляли Е!ОН (0,6 мл) при комнатной температуре. Добавляли раствор концентрированной Η2δΟ4 (0,03 мл, 0,56 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавляемым по каплям насыщенным раствором NаΗСΟ3. Содержимое концентрировали досуха и затем переносили в ЭСМ и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали, получая при этом сырой остаток. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 18% метилового эфира (общий выход 41 мг). Смесь применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС, ΕδI-МС(+): метиловый эфир, 492,2, Κ.Τ: 1,42 (условие Е). Этиловый эфир, 506,2, Κ.Τ: 1,50 (условие Е).
Стадия 4. Синтез 2-(4-(4-(2-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиримидин-5-ил)фенил)-2- 28 025050 оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
В реакционный сосуд, содержащий смесь этил/метил 2-(4-(4-(2-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2иламино)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (41 мг, 0,08 ммоль) добавляли ТГФ (1 мл) и МеОН (1 мл) при комнатной температуре. Добавляли ΝαΟΗ (0,24 мл, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем концентрировали досуха и переносили в воду. Смесь подкисляли 1 н НС1 до рН между 3 и 4, получая при этом густую суспензию. Суспензию фильтровали и промывали небольшим количеством воды, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (37 мг, выход 97%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 478,1901. КТ: 2,68 (условие Ь). + ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,16 (шир.с, 2Н) 8,95 (с, 2Н) 7,69 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 7,44 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 3,90 (с, 3Н) 2,37-2,47 (м, 2Н) 2,24-2,36 (м, 4Н) 1,82-2,12 (м, 10Н).
Пример 5. 2-(4-(4-(6-((5-Циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил 2-(4-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 1, исходя из метил-2-(4(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (200 мг, 0,52 ммоль) и 5-иодпиридин-2-амина (137 мг, 0,62 ммоль). Реакцию проводили при 80°С на протяжении ночи. После обработки и очистки на колонке получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (133 мг, выход 58%). ЖХ/МС, Е8!-МС(+): 353,3, КТ: 1,12 (условие Е).
Стадия 2. Синтез этил/метил 2-(4-(4-(6-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (40 мг, 0,11 ммоль) и ЭСМ (1 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин2(1Н)-он (29 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли циклобутанкарбогидразин (19 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще часа. Смесь затем концентрировали досуха, добавляли ΕΐΟΗ (1 мл) с последующим добавлением раствора концентрированной Η2δΟ4 (0,04 мл, 0, 66 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением по каплям насыщенного раствора NаΗСΟз. Содержимое концентрировали досуха и затем переносили в ЭСМ и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали, получая при этом сырой остаток. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 47% метилового эфира (общий выход 48 мг). Смесь применяли в следующей стадии безводный дополнительной очистки. ЖХ/МС, ΕδΚΜ^+): метиловый эфир, 491,2, КТ: 2,88 (условие М). Этиловый эфир, 505,2, КТ: 3,06 (условие М).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4-(6-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
- 29 025050
В реакционный сосуд, содержащий смесь этил/метил-2-(4-(4-(6-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2иламино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (48 мг, 0,10 ммоль) добавляли ТГФ (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1 н раствор ЫаОН (0,29 мл, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали досуха и переносили в воду, получая при этом суспензию. Добавляли НС1 для регулирования рН между 3 или 4. Полученную суспензию фильтровали, промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (36,8 мг, выход 79%). НК/МС (М+Н)': найдено 77,1949. КТ: 2,83 (условие Ь). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,95-12,82 (м, 2Н), 8,58 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,91-8,14 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 3,79-3,95 (м, 3Н), 2,24-2,47 (м, 6Н), 1,82-2,13 (м, 10Н).
Пример 6. 2-(4-(4'-(5-Циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1-ил)уксусной кислоты
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-нитробифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
В круглодонную колбу, содержащую метил-2-(4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (800 мг, 2,07 ммоль), 1-иод-4-нитробензол (619 мг, 2,49 ммоль) и К3РО4 (528 мг, 2,49 ммоль), добавляли диметоксиэтан (24 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре и дегазировали после добавления ΕΐΟΗ (8 мл) и воды (3,2 мл). Добавляли аддукт РбС12(брр£)-дихлорметан (85 мг, 0,10 ммоль) и смесь нагревали до 80°С на масляной бане на протяжении ночи. Реакционную смесь затем концентрировали досуха и переносили в ЭСМ. Суспензию сушили над сульфатом натрия и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (624 мг, выход 79%). ЖХ/МС, Е8ЕМС(+): 382,4, КТ: 1,49 (условие Е).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4'-аминобифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
В круглодонную колбу, содержащую метил-2-(4-(4'-нитробифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (716 мг, 1,88 ммоль) добавляли Рб(ОН)2 на активированном угле (395 мг, 2,82 ммоль). Добавляли ЕЮАс (15 мл) и МеОН (3 мл) и смесь перемешивали при давлении водорода 101325 Па (1 атм) при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшуюся смесь фильтровали через подушку целита и концентрировали, получая при этом сырой остаток. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (595 мг, выход 90%). ЖХ/МС, Е8ЕМС(+): 352,3, КТ: 1,29 (условие Е).
Стадия 3. Синтез метил-2-(4-(4'-(2-(циклобутанкарбонил)гидразинкарботиоамидо)бифенил-4-ил)-2оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 2, исходя из метил-2-(4(4'-аминобифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (500 мг, 1,48 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-она (379 мг, 1,63 ммоль) и циклобутанкарбогидразида (254 мг, 2,22 ммоль). Титрование сырого остатка водой давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого
- 30 025050 вещества после сушки (696 мг, выход 93%). ЖХ/МС, Е§1-МС(+): 508,4, КТ: 1,29 (условие Е).
Стадия 4. Синтез этил/метил-2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 3, исходя из метил-2-(4(4'-(2-(циклобутанкарбонил)гидразинкарботиоамидо)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (300 мг, 0,59 ммоль) и концентрированной Η2δΟ4 (0,19 мл, 3,43 ммоль) в ЕЮН. Очистка на колонке позволяла получить указанное в заголовке соединение, содержащее приблизительно 24% метилового эфира (общий выход 235 мг). Смесь применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС, Е§1-МС(+): метиловый эфир, 490,4, КТ: 1,47 (условие Е). Этиловый эфир, 504,4, КТ: 1,52 (условие Е).
Стадия 5. Синтез 2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
В реакционный сосуд, содержащий смесь этил/метил-2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (235 мг, 0,47 ммоль), добавляли ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1 н раствор ΝαΟΗ (1,4 мл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали досуха и переносили в воду, получая при этом тонкую суспензию. Суспензию затем фильтровали и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде натриевой соли. В круглодонную колбу, содержащую натриевую соль, добавляли смесь 1:1 ацетонитрила и воды (общий объем 10 мл) при комнатной температуре. Смесь подкисляли 1 н НС1 до рН между 3 и 4, получая при этом густую суспензию. Смесь затем концентрировали для удаления избытка ацетонитрила и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (178 мг, выход 80%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 476,2014. КТ: 2,89 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,48 (шир.с, 1Н) 7,68 (д, 1=8,84 Гц, 2Н) 7,62 (д, 1=8,84 Гц, 2Н) 7,57 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 7,37 (д, 1=8,34 Гц, 2Н) 3,87 (с, 2Н) 3,79-3,85 (м, 1Н) 2,20-2,45 (м, 4Н) 1,76-2,19 (м, 12Н).
Пример 7. 2-(4-(4'-(5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-окса-
В реакционный сосуд, содержащий метил-2-(4-(4'-(2-(циклобутанкарбонил)гидразинкарботиоамидо)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (300 мг, 0,59 ммоль) добавляли ЭСМ (6 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (204 мг, 1,06 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь очищали непосредственно посредством колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (252 мг, выход 90%). ЖХ/МС, ΕδΙМС»: 474,4, КТ: 1,40 (условие Е).
Стадия 2. Синтез 2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
- 31 025050
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 4, исходя из метил-2-(4(4'-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (252 мг, 0,53 ммоль) и ΝαΟΗ (1,60 мл, 1,60 ммоль). После подкисления 1 н НС1 суспензию фильтровали и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (226 мг, выход 92%). МС/ВР (М+Н)': найдено 460,2221. ΚΤ: 2,68 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф) δ м.д. 10,53 (с, 1Н), 7,62 (с, 4Н), 7,57 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,62-3,73 (м, 1Н), 2,22-2,41 (м, 6Н), 1,82-2,11 (м, 10Н).
Пример 8. 2-(4-(4'-(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-окса-
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 9, исходя из метил-2-(4(4'-аминобифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (95 мг, 0,28 ммоль). Сырой остаток растирали в МеОН и фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (117 мг, выход 87%). ЖХ/МС, ЕМ-МС(+): 476,4, ΚΤ: 1,42 (условие Е).
Стадия 2. Синтез 2-(4-(4'-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 4, исходя из метил-2-(4(4'-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (82 мг, 0,17 ммоль) и ΝαΟΗ (0,52 мл, 0,52 ммоль). После подкисления 1 н НС1 суспензию фильтровали и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (75 мг, выход 95%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 462,2396. КТ: 2,75 (условие Ь). Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ м.д. 12,07 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н), 7,62 (с, 4Н), 7,58 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,33 (с, 2Н), 1,82-2,07 (м, 8Н), 1,36 (с, 9Н).
Пример 9. 2-(4-(4'-((5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 9, исходя из метил-2-(4(4'-аминобифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (335 мг, 0,95 ммоль). Сырой остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение после сушки (117 мг, выход 87%). ЖХ/МС, Е8ЬМС(+): 460,2, КГ: 1,34 (условие ^).
Стадия 2. Синтез натриевой соли 2-(4-(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил] -4-ил)-2 -оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 5, исходя из метил-2-(4(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетата (413 мг, 0,90 ммоль) и ΝαΟΗ (2,70 мл, 2,70 ммоль). После завершения реакции смесь концен- 32 025050 трировали досуха и переносили в воду. Образовавшуюся суспензию фильтровали и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (392 мг, выход 93%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 446,2077. КТ: 1,54 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,54 (шир.с, 1Н), 7,58-7,64 (м, 4Н), 7,55 (д, 6=8,34 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 2,162,27 (м, 2Н), 2,13 (ίί, 1=8,37, 5,02 Гц, 1Н), 2,00 (с, 2Н), 1,88-1,99 (м, 2Н), 1,69-1,88 (м, 4Н), 1,03-1,10 (м, 2Н), 0,91-0,98 (м, 2Н).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
В реакционный сосуд, содержащий натриевую соль 2-(4-(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты (195 мг, 0,42 ммоль) добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали и по каплям добавляли хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН всей смеси не достигало значения между 3 и 4. Образовавшуюся суспензию фильтровали, промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (183 мг, выход 99%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 446,2070. КТ: 1,66 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,01 (шир.с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,52-7,67 (м, 6Н), 7,38 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 2,32 (с, 2Н), 2,08-2,19 (м, 1Н), 1,79-2,07 (м, 8Н), 1,02-1,12 (м, 2Н), 0,91-0,99 (м, 2Н).
Пример 10. 2-(4-(4'-(2-Метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 2-метил-М-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)оксазол-4 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (420 мг, 1,917 ммоль) в безводном ДМФА (9,6 мл.) добавляли 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоновую кислоту (449 мг, 2,300 ммоль) с последующим добавлением ОГРЕА (1,0 мл, 5,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли НАТИ (875 мг, 2,300 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь переносили в смесь 1:1 насыщенного раствора соли и воды и экстрагировали ЕЮАс. Органическую часть сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая при этом коричневое масло, которое очищали колоночной флэш-хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества после сушки (360 мг, выход 47%). ЖХ/МС, Е8КМС (+): 397,1, КТ: 1,49 (условие Е).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4'-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]4-ил)-2 -оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
К смеси 2-метил-Ы-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамида (300 мг, 0,757 ммоль) и метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетата (257 мг, 0,757 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Н2О (0,33 мл) при комнатной температуре. Добавляли СьР (345 мг, 2,272 ммоль) и Рб(амфос)С12 (53,6 мг, 0,076 ммоль) и смесь дегазировали несколько раз перед нагреванием до 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (200 мг, выход 50%). ЖХ/МС, Е8Т-МС(+): 529,0, КТ: 1,52 (условие Е).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4-(5-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
- 33 025050
К раствору метил-2-(4-(4'-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (200 мг, 0,378 ммоль) в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н раствор ЫОН (0,454 мл, 0,454 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли воду (4 мл) и смесь гасили 1 н НС1 (0,454 мл, 0,454 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Твердое вещество растирали с горячим ЕЮАс и фильтровали, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (116 мг, выход 60%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 515,1788. КТ: 2,96 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 12,08(с, 1Н), 10,66 (с, 1Н), 7,88 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (м, 4Н), 7,39 (д, I = 8,00 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,01-1,81(м, 8Н).
Пример 11. 2-(4-(4'-(2-Этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 2-этил-4-метил-^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол5 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (360 мг, 1,643 ммоль) в безводном ДМФА (8,2 мл) добавляли 2-этил-4-метилоксазол-5-карбоновую кислоту (306 мг, 1,972 ммоль)с последующим добавлением ОГРЕА (0,86 мл, 4,93 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли НАТИ (750 мг, 1,972 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь переносили в смесь 1:1 насыщенного раствора соли и воды (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (60 мл). Органическую часть сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая при этом коричневое масло, которое очищали флэшхроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (305 мг, выход 52%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, ЕМ-МС (+): 357,1, КТ: 1,35 (условие Е).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
К раствору 2-этил-4-метил^-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксазол-5карбоксамида (200 мг, 0,561 ммоль) и метил 2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (190 мг, 0,561 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли Н2О (0,33 мл). Затем добавляли СкР (256 мг, 1,684 ммоль) и Ра(амфос)С12 (39,8 мг, 0,056 ммоль) и смесь дегазировали перед нагреванием до 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (159 мг, выход 58%). ЖХ/МС, ЕМ-МС (+): 489,0, КТ: 1,40 (условие Е).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
К раствору 2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (159 мг, 0,325 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли 1
- 34 025050 н раствор ЫОН (0,391 мл, 0,391 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь гасили 1 н НС1 (0,391 мл, 0,391 ммоль) и разбавляли Н2О. ТГФ удаляли в вакууме, получая при этом не совсем белую суспензию. Суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем фильтровали. Фильтровальный осадок промывали Н2О, гептаном и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (135 мг, выход 87%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 475,2222. ΚΤ: 2,63 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,08 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 7,82 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,62 (м, 4Н), 7,39 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,85 (кв., I = 8,0 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,33 (с, 2Н), 2,06-1,85 (м, 8Н), 1,33 (т, I = 8,0 Гц, 3Н).
Пример 12. 2-(4-(4-(5-(2-Метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
К раствору метил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (212 мг, 0,602 ммоль) в ДМФА (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли 2-метил-5(трифторметил)оксазол-4-карбоновую кислоту (141 мг, 0,722 ммоль) и ЕΐзN (0,167 мл, 1,203 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин перед добавлением НΑΤυ (274 мг, 0,722 ммоль) при комнатной температуре. После завершения реакции смесь разбавляли Н2О (25 мл) и экстрагировали ЕΐОΑс (50 мл). Органическую часть промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая при этом метиловый эфир. ЖХ/МС, ЕМ-МС»: 530,0, ΚΤ: 1,37 (условие Е). Неочищенный метиловый эфир суспендировали в ТГФ (4 мл) и обрабатывали 1 н раствором ЫОН (0,722 мл, 0,722 ммоль). После завершения реакции смесь разбавляли Н2О и рН доводили до 5 уксусной кислотой. Образовавшуюся суспензию фильтровали, промывали Н2О и сушили при 80°С в течение нескольких часов. Неочищенное твердое вещество растирали с горячим ЕЮН, ΛοΝ и Е12О, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (65 мг, выход 19%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 516,1749. ΚΤ: 2,76 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 12,081 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,30 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, I = 16,0 Гц, 2Н), 7,94 (д, I = 16,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, I = 8,00 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,33 (с, 2Н), 2,08-1,85 (м, 8Н).
Пример 13. 2-(4-(4-(5-(2-Этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 12, исходя из метил 2-(4-(4-(5аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (114 мг, 0,32 ммоль) и 2-этил-4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты (60,2 мг, 0,39 ммоль). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (28 мг, выход 17%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 476,2166. ΚΤ: 2,76 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 10,55 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,24 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, I = 12,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, I = 12,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 2,86 (кв., I = 8,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 2,091,90 (м, 8Н), 1,36 (т, I = 8,0 Гц, 3Н).
Пример 14. 2-(4-(4-(5-((5-(трет-Бутил)оксазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез бензил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
К смеси метил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (286 мг, 0,812 ммоль) в чистом бензиловом спирте (6 мл, 57,9 ммоль) добавляли изопропоксид титанаОУ) (1,5 мл, 5,12 ммоль) и молекулярные сита 4 А (5 г, 0,812 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С на
- 35 025050 протяжении ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором NаНСОз и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой фильтровали и промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (15-90% раствор АСN в воде (0,1% ΝΗ4ΟΗ), колонка Х-Ьпбдс С18), получая при этом указанное в заголовке соединение после сушки (150 мг, выход 43%). ЖХ/МС, Е81-МС (+): 429,1, КТ: 1,41 (условие Е).
Стадия 2. Синтез бензил-2-(4-(4-(5-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
К раствору бензил-2-(4-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (150 мг, 0,350 ммоль) в ЭСМ (6 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)пиридон (85 мг, 0,368 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К смеси добавляли 1-амино-3,3-диметилбутан-2-он (80 мг, 0,525 ммоль) и Э1РЕА (0,110 мл, 0,630 ммоль) и смесь перемешивали при 40°С или до завершения реакции. К смеси добавляли ЕЭС-НС1 (268 мг, 1,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 40°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (10-50% ЕЮАс/гептан), получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 51,8%). ЖХ/МС, Е81-МС(+): т/ζ 552,1, КТ: 1,73 (условие К).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4-(5-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Бензил-2-(4-(4-(5-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (100 мг, 0,181 ммоль) растворяли в смеси ЕЮАс/ТГФ и гидрировали с 10% Рб(ОН)2/С в атмосфере Н2, подаваемого из баллона, в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (28 мг, выход 31,5%). МС/ВР [М+Н]+: найдено 462,2390. КТ: 2,83 (условие Ь). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,26 (с, 9Н), 1,86-2,03 (м, 8Н), 2,32 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,87 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,15 (дд, 1=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,77 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 10,36 (шир.с, 1Н).
Пример 15. 2-(4-(4'-((5-(трет-Бутил)оксазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез бензил-2-(4-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
К смеси метил-2-(4-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (0,323 г, 0,918 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляли бензиловый спирт (2,377 мл, 22,95 ммоль), изопропоксид титана(1У) (0,807 мл, 2,75 ммоль) и молекулярные сита 4 А (5 г, 0,918 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 48 ч. Образовавшуюся смесь переносили в ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат затем промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (10-50% ЕЮАс/гептан), получая при этом указанное в заголовке соединение после сушки (270 мг, выход 68,8%). ЖХ/МС, Е81-МС(+) т/ζ 428,1, КТ 1,59 (условие К).
Стадия 2. Синтез бензил-2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
- 36 025050
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14, стадия 2, исходя из бензил 2(4-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (240 мг, 0,32 ммоль). После обработки сырой продукт очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 89%). ЖХ/МС, Е8ЬМС(+) т/ζ 551,1, ΚΤ 1,82 (условие К).
Стадия 3. 2-(4-(4'-((5-(трет-Бутил)оксазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14, стадия 3, исходя из бензил-2(4-(4'-((5-(трет-бутил) оксазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (200 мг, 0,36 ммоль). После обработки сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (37 мг, выход 22%). МС/ВР [М+Н]+: найдено 461,2427, ΚΤ: 2,85 (условие Ь). ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,26 (с, 9Н), 1,82-2,07 (м, 8Н), 2,33 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,51-7,61 (м, 4Н), 7,61-7,70 (м, 2Н), 10,16 (с, 1Н).
Пример 16. 2-(4-(4'-((5-Изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 6-изобутил-Ю(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина
К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)анилина (200 мг, 0,91 ммоль) в метиленхлориде (4,5 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (212 мг, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения образования изотиоцианата к смеси добавляли 3-метилбутангидразид (159 мг, 1,37 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем добавляли ЕЭС (315 мг, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и переносили в воду, получая при этом суспензию. Суспензию фильтровали и промывали водой, получая при этом сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (217 мг, выход 69%). ЖХ/МС, Е8ЬМС(+) т/ζ 344,1, ΚΤ 1,45 (условие К).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4'-(5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксаби-
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 10, стадия 2, исходя из 5изобутил-Ю(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (61 мг, 0,18 ммоль). После обработки сырой продукт очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение после сушки (56 мг, выход 79%). ЖХ/МС, Е8КМС(+) т/ζ 476,1, КГ 1,50 (условие К).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4'-((5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
- 37 025050
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 4, стадия 4, исходя из метил-2-(4(4'-(5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (56 мг, 0,12 ммоль) и ΝαΟΗ (0,35 мл, 0,35 ммоль). После подкисления 1 н НС1 суспензию фильтровали и промывали водой, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (52 мг, выход 97%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 462,2399. КТ: 2,40 (условие Ь). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,02-10,86 (м, 1Н) 7,62 (с, 5Н) 7,53-7,59 (м, 2Н) 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 3,85 (с, 2Н) 2,65 (д, 1=7,07 Гц, 2Н) 2,11-2,25 (м, 2Н) 2,00-2,09 (м, 3Н) 1,90-2,00 (м, 2Н) 1,81 (д, 1=13,39 Гц, 4Н) 0,97 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).
Пример 17. 2-(4-(4'-((5-Неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 3,3-диметилбутангидразида
Н ίγν-™,
К смеси метил-3,3-диметилбутаноата (500 мг, 3,84 ммоль) в ЕЮН (12 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,87 мл, 38,4 ммоль). Смесь нагревали до 80°С при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали опять до комнатной температуры и концентрировали досуха, получая при этом сырой остаток. Остаток сушили в высоком вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества (90 мг, выход 18%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,69-9,12 (с, 1Н) 4,13 (шир.с, 2Н) 1, 89 (с, 2Н) 0,94 (с, 9Н).
Стадия 2. Синтез бензил-2-(4-(4'-(5-неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксаби-
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 9, исходя из бензил-2-(4(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (30 мг, 0,07 ммоль) и 3,3-диметилбутангидразида (14 мг, 0,11 ммоль). Сырой остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества после сушки (34 мг, выход 86%). ЖХ/МС, Εδ^^): 566,1, КТ: 1,73 (условия К).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4'-((5-неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 14, стадия 3, исходя из бензил-2(4-(4'-(5-неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата (34 мг, 0,06 ммоль). После гидрирования смесь фильтровали и фильтровальный осадок промывали горячим МеОН. Полученный фильтрат концентрировали, получая при этом сырое твердое вещество. Сырое вещество растирали с ЭСМ. фильтровали и промывали небольшим количеством ЭСМ. получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества после сушки (10 мг, выход 34%). МС/ВР (М+Н)+: найдено 476,2535. КТ: 2,54 (условие Ь). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,44-10,60 (м, 1Н) 7,63 (с, 4Н) 7,57 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 7,37 (д, 1=8,59 Гц, 2Н) 3,87 (с, 2Н) 2,66 (с, 2Н) 2,18 (с, 2Н) 1,802,12 (м, 8Н) 1,01 (с, 9Н).
Пример 18. {1-[4'-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил}уксусная кислота
Стадия 1. Синтез диэтилового эфира 4-трифторметансульфонилоксициклогекс-3-ен-1,1-дикарбоно- 38 025050 вой кислоты
В высушенную в сушильном шкафу колбу загружали диизопропиламин (4,90 мл, 34,7 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К реакционной смеси по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 21,67 мл, 34,7 ммоль) и затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор диэтилового эфира 4-оксоциклогексан-1,1дикарбоновой кислоты (7,0 г, 28,9 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) на протяжении 2 мин. Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°С с последующим добавлением раствора 2-^^-бис-(трифторметилсульфонил)амино]-5-хлорпиридина (12,48 г, 31,8 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученное масло распределяли между смесью этилацетат/гептан (3/1; 200 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали водой (5x50 мл), сушили над №2δΟ4 и концентрировали, получая при этом сырой диэтиловый эфир 4-трифторметансульфонилоксициклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты (12,8 г, чистота 80%, выход 94%) в виде коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,27 (т, >7,20 Гц, 6Н), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,43 (дд, 1=6,19, 1,89 Гц, 2Н), 2,72-2,80 (м, 2Н), 4,21 (кв., >7,20 Гц, 4Н), 5,69-5,82 (м, 1Н).
Стадия 2. Синтез диэтилового эфира 4-(4-хлорфенил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты
В толстостенную круглодонную колбу на 100 мл загружали неочищенное промежуточное соединение, диэтиловый эфир 4-трифторметансульфонилоксициклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты (4,0 г, чистота 80%, 8,55 ммоль, 1,0 экв), с последней стадии, аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (0,628 г, 0,769 ммоль, 0,09 экв), 4-хлорфенилборную кислоту (2,67 г, 17,1 ммоль, 2,0 экв.), трикалийфосфат (4,54 г, 21,37 ммоль, 2,5 экв), этанол (8 мл), диметоксиэтан (32,0 мл) и трет-бутилацетилен (7,9 г, 97 ммоль, 2,0 экв). Колбу герметизировали, промывали три раза струей азота и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (гептаны/этилацетат, 2/1), получая при этом диэтиловый эфир 4-(4-хлорфенил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты (2,2 г, 76%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,27 (т, 1=8,00 Гц, 6Н), 2,29 (т, 1=6,38 Гц, 2Н), 2,46 (тд, 1=6,25, 2,02 Гц, 2Н), 2,65-2,85 (м, 2Н), 4,21 (кв., 1=8,00 Гц, 4Н), 6,07 (м, 1Н), 7,26 (с, 4Н).
Стадия 3. Синтез [4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилциклогекс-3-енил]метанола
В высушенную в сушильном шкафу колбу в атмосфере азота загружали диэтиловый эфир 4-(4хлорфенил)циклогекс-3-ен-1,1-дикарбоновой кислоты (6,5 г, 19,30 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и при -78°С добавляли литийалюминийгидрид (30,9 мл, 30,9 ммоль) в виде одной порции. Смеси давали
- 39 025050 возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл) при 0°С. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и твердый остаток промывали ацетоном (100 мл). Органические растворы объединяли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом [4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилциклогекс-3-енил]метанол (4,7 г, 96%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ м.д. 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,04 (д, 1=3,66 Гц, 2Н), 2,37-2,46 (м, 2Н), 3,50 (тд, 1=10,80, 8,80 Гц, 4Н), 6,03-6,11 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,40 Гц, 2Н).
Стадия 4. Синтез [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]метанола
К перемешиваемому раствору [4-(4-хлорфенил)-1-гидроксиметилциклогекс-3-енил]метанола (4,7 г, 18,60 ммоль) в тетрагидрофуране (280 мл) при 0°С добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (3,48 г, 19,53 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]метанол (4,4 г, 71%) в виде бесцветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,79 (д, 1=11,62 Гц, 2Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,59-2,71 (м, 1Н), 2,82-2,95 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,33 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,59 Гц, 2Н).
Стадия 5. Синтез 6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегида
К перемешиваемому раствору [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]метанола (2,47 г, 7,45 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°С добавляли периодинан Десс-Мартина (3,32 г, 7,82 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до 0°С в течение 30 мин и затем до комнатной температуры в течение 60 мин. Большую часть растворителя удаляли выпариванием в вакууме при комнатной температуре и остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом 6бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегид (2,0 г, 81%) в виде бесцветного масла. ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,98-2,21 (м, 3Н) 2,34-2,44 (м, 1Н) 2,69-2,80 (м, 1Н) 2,82-2,92 (м, 1Н) 3,92-4,08 (м, 2Н) 4,21-4,32 (м, 1Н) 7,25 (д, 1=8,60 Гц, 2Н) 7,34 (д, 1=8,60 Гц, 2Н) 9,44 (с, 1Н).
Стадия 6. Синтез 6-бром-1-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октана
К раствору трифенилфосфинметоксиметанхлорида (3,51 г, 10,24 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (1,149 г, 10,24 ммоль). Крансоватый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем к реакционной смеси добавляли раствор 6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегида (2,25 г, 6,83 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем гасили водой (2 мл). Смесь распределяли между насыщенным раствором соли (15 мл) и этилацетатом (60 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 2/1), получая при этом смесь цис- и трансизомеров 6-бром-1-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октана (2,32 г, 95%) в виде бес- 40 025050 цветного масла. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,74-2,99 (м, 6Н), 3,54 (3,89 (м, 4Н), 3,91-6,36 (м, 5Н), 7,28-7,43 (м, 4Н).
Стадия 7. Синтез метилового эфира [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору смеси цис- и транс- изомеров 6-бром-1-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октана (1,7 г, 4,75 ммоль) в дихлорметане (12 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре порциями добавляли хлорхромат пиридиния (3,07 г, 14,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительный хлорхромат пиридиния (2,05 г, 9,51 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 60 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и разбавляли этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 2/1), получая при этом метиловый эфир [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты (1,08 г, 61%) в виде бесцветного масла. ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,69-1,79 (м, 1Н), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,01-2,11 (м, 1Н), 2,14 (с, 2Н), 2,23-2,30 (м, 1Н), 2,52-2,63 (м, 1Н), 2,75-2,87 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,84 (дд, 6=10,11, 2,65 Гц, 2Н), 4,19-4,29 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,80 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,80 Гц, 2Н).
Стадия 8. Синтез метилового эфира [1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт4-ил]уксусной кислоты (0,75 г, 2,007 ммоль) и хлорида никеля(П) (0,182 г, 1,405 ммоль) в метаноле (30 мл), этилацетате (15 мл), тетрагидрофуране (15 мл) и хлорбензоле (2 мл) при -30°С осторожно добавляли борогидрид натрия (0,228 г, 6,02 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 40 мин. Растворитель удаляли в вакууме при комнатной температуре и затем добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 2/1), получая при этом метиловый эфир [1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты (0,39 г, 66%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,65-1,81 (м, 4Н), 1,96 (т, 1=8,00 Гц, 4Н), 2,11 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 7,20 (д, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,60 Гц, 2Н).
Стадия 9. Синтез метилового эфира {1-[4'-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4ил] -2-оксабицикло [2.2.2] окт-4-ил}уксусной кислоты
К раствору метилового эфира [1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты (0,29 г, 0,984 ммоль) и (5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан- 41 025050
2-ил)фенил]амина (0,338 г, 0,984 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (0,8 мл) добавляли фторид цезия (0,448 г, 2,95 ммоль) и Рй(амфос)С12 (0,070 г, 0,098 ммоль). Смесь промывали струей азота три раза и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой (10 мл) и этилацетатом (3 мл), получая при этом неочищенный метиловый эфир {1-[4'-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил}уксусной кислоты (0,27 г, 58%) в виде твердого вещества. [МС+1] 476,31.
Стадия 10. Синтез {1-[4'-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил}уксусной кислоты
В круглодонную колбу на 100 мл загружали метиловый эфир {1-[4'-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил}уксусной кислоты (0,27 г, 0,454 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,229 г, 5,45 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), этанол (10 мл) и воду (8 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Большую часть органического растворителя выпаривали в вакууме и смесь подкисляли до рН 4 при 0°С. Растворители затем удаляли посредством лиофилизации. К смеси добавляли этанол (40 мл) и нагревали при 70°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали этанолом (3 мл) и водой (10 мл), получая при этом {1-[4'-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил}уксусную кислоту (150 мг, 71%) в виде белого твердого вещества, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,64-1,89 (м, 6Н), 2,00-2,13 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 7,42 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,50 Гц, 2Н), 7,62 (с, 4Н), 10,46 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС, [МС+] 461,23, КТ: 2,66 (условие М).
Пример 19. {1-[4'-(5-Циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил}уксусная кислота
Стадия 1. Метил-2-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]
В ампулу загружали метиловый эфир [6-бром-1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил]уксусной кислоты (80 мг, 0,214 ммоль), пинокоборанат (163 мг, 0,642 ммоль), ацетат калия (63,0 мг, 0,642 ммоль), Рй(Х-фос) (31,6 мг, 0,043 ммоль) Х-фос (30,6 мг, 0,064 ммоль) и диоксан (2 мл) при комнатной температуре. Ампулу герметизировали, промывали струей азота три раза и нагревали при 102°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли диоксаном (5 мл) и ЕЮАс (50 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали. В остаток добавляли диоксан (30 мл) и снова фильтровали и фильтрат очищали флэшхроматографией, (гептаны/этилацетат, 1/1), получая при этом метил-2-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (37 мг, чистота 80%, выход 36%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 1,26 (с, 12Н), 1,66-1,80 (м, 4Н), 1,89-2,04 (м, 4Н), 2,11 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 7,32 (д, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=8,08 Гц, 2Н).
Стадия 2. Синтез метил-2-(1-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)2-оксабицикло [2.2.2] октан-4-ил)ацетата
В ампулу загружали метил-2-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксаби- 42 025050 цикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (20 мг, 0,052 ммоль), Ы-(4-бромфенил)-5-циклобутил-1, 3, 4-оксадиазол-2амин (30,5 мг, 0,104 ммоль), аддукт РкС12(кррГ)-СН2С12 (6,34 мг, 7,77 мкмоль), фосфат калия (21,98 мг, 0,104 ммоль), диметоксиэтан (0,6 мл), метанол (0,2 мл) и воду (0,1 мл) при комнатной температуре. Ампулу герметизировали, промывали струей азота три раза и нагревали при 8 0°С в течение 16 ч. Смесь очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/1), промывание смесью ацетон/этанол, 1/1), получая при этом метил-2-(1-(4'- ((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (40 мг, чистота 40%, выход 65%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, Е81-МС(+1) т/ζ 474,19, КТ 1,41 (условие Е).
Стадия 3. Синтез {1-[4'-(5-циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил}уксусной кислоты
В колбу загружали метил-2-(1-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (0,040 г, 0,034 ммоль), моногидрат гидроксида лития (0,043 г, 1,040 ммоль), тетрагидрофуран (1 мл), этанол (0,3 мл) и воду (0,3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь очищали ВЭЖХ (0,1% ΝΗ4ΟΗ, 10-50% раствор ацетонитрил/вода, время промывания 20 мин, время удерживания ~7 мин), получая при этом {1-[4'-(5-циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2иламино)бифенил-4-ил]-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил}уксусную кислоту (6 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,67-1,89 (м, 5Н), 1,89-2,00 (м, 1Н), 2,00-2,14 (м, 5Н), 2,26-2,39 (м, 5Н), 3,62-3,73 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 7,43 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,50 Гц, 2Н), 7,62 (с, 4Н), 10,39-10,59 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС, [МС+] 459,22, КТ: 2,61 (условие М).
Пример 20. (1-{4'-[(2-Этил-4-метилоксазол-5-карбонил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез метил-2-(1-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-4-ил)ацетата
В ампулу загружали метил-2-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (14 мг, 0,036 ммоль), ^(4-бромфенил)-2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамид (22,4 мг, 0,072 ммоль), аддукт РПС12(йррГ)-СН2С12 (4,44 мг, 5,44 мкмоль), фосфат калия (15,4 мг, 0,072 ммоль), диметоксиэтан (0,6 мл), этанол (0,2 л) и воду (0,1 мл) при комнатной температуре. Ампулу герметизировали, промывали три раза струей азота и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/1, промывание смесью ацетон/этанол, 1/1), получая при этом метил-2-(1-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-4-ил)ацетат (25 мг, чистота 40%, выход 56%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС, Е81МС(+1) т/ζ 489,1, КТ 1,53 (условие Е).
Стадия 2. Синтез (1-{4'-[(2-этил-4-метилоксазол-5-карбонил)-амино]бифенил-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2] окт-4-ил)уксусной кислоты
В колбу загружали метил-2-(1-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2- 43 025050 оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (0,025 г, 0,020 ммоль), моногидрат гидроксида лития (0,030 г, 0,716 ммоль), тетрагидрофуран (1 мл), этанол (0,3 мл) и воду (0,3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь очищали ВЭЖХ (0,1% N4-0^ 10-60% раствор ацетонитрил/вода, время промывания 20 мин, время удерживания ~7 мин), получая при этом (1-{4'-[(2-этил-4-метилоксазол-5-карбонил)амино]бифенил-4-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил)уксусную кислоту (4 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) δ м.д. 1,31 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 1,68-1,90 (м, 6Н), 2,02-2,16 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,84 (кв., 1=7,58 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 7,44 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 10,13 (с, 1Н). ЖХ/МС, [МС+] 474,22, ΚΤ: 2,65 (условие М).
Пример 21. (1-{4-[5-(5-Циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксабицикло [2.2.2] окт-4-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 2-(4-хлорфенил)-5-нитропиридина
В колбу загружали 2-бром-5-нитропиридин (4 г, 19,71 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (4,54 г, 27,6 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (1,139 г, 0,985 ммоль), карбонат калия (8,16 г, 59,1 ммоль), диоксан (40 мл) и воду (20 мл) при комнатной температуре. Колбу герметизировали, содержимое промывали струей азота три раза и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли Ε!ΟΑс (200 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток промывали водой при фильтровании. Полученное твердое вещество растворяли в Ε!ΟΑс (2 00 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над №2δΟ4, концентрировали и сушили в вакууме, получая при этом неочищенный 2-(4-хлорфенил)-5-нитропиридин (4,8 г, чистота 75%, выход 78%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7,27-7,36 (м, 4Н) 7,51-7,61 (м, 3Н).
Стадия 2. Синтез 5-нитро-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридина
В колбу загружали 2-(4-хлорфенил)-5-нитропиридин (4,48 г, 14,26 ммоль), пинокоборонат (14,48 г, 57,0 ммоль), ацетат калия (5,59 г, 57,0 ммоль), Рй-(Хфос) (1,404 г, 1,900 ммоль), Х-фос (1,359 г, 2,85 ммоль) и диоксан (50 мл) при комнатной температуре. Колбу герметизировали, содержимое продували струей азота три раза и нагревали при 115°С в течение 72 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли диоксаном (50 мл) и Ε!ΟΑс (100 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли диоксан (30 мл) и фильтровали, фильтрат очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом 5-нитро-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридин (3,9 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) м.д. 1,37 (с, 9Н), 7,43-8,15 (м, 7Н).
Стадия 3. Диэтил-4'-(5-нитропиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,1'-бифенил]-4,4(3Н)-дикарбоксилат
В колбу загружали 5-нитро-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиридин (3,9 г, 10,73 ммоль) и карбонат калия (6,77 г, 48,3 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли Рй(РРЬ3)4 (1,240 г, 1,073 ммоль) и диэтил-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-ен1,1-дикарбоксилат (4,22 г, 11,27 ммоль). Колбу герметизировали, содержимое ее промывали три раза струей азота и нагревали при 100°С в течение 1 ч. Органический растворитель выпаривали в вакууме и Ε!ΟΑс (3x100 мл) применяли для экстракции и объединенный органический раствор промывали насы- 44 025050 щенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и сушили над №2δΟ4, затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом диэтил-4'-(5-нитропиридин-2-ил)-5,6-дигидро-[1,1'-бифенил]-4,4(3Н)-дикарбоксилат (2,8 г, 61 %) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-ф) δ м.д. 1,25 (т, 1=7.20 Гц, 6Н), 2,30 (дт, 1=6,28, 3,24 Гц, 2Н), 2,53 (дд, 1=4,67, 1,77 Гц, 2Н), 2,76 (дд, 1=3,98, 2,08 Гц, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,20 Гц, 4Н) 6,19 (с, 1Н), 7,06-8,88 (м, 7Н).
Стадия 4. (1-(4-(5-Аминопиридин-2-ил)фенил)-6-бром-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанол
В высушенную в сушильном шкафу колбу в атмосфере азота загружали диэтил-4'-(5-нитропиридин2-ил)-5,6-дигидро-[1,1'-бифенил]-4,4(3Н)-дикарбоксилат (1,3 г, 3,06 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), добавляли литийалюминийгидрид (15,31 мл, 15,31 ммоль) в виде одной порции при 0°С. Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия при 0°С. Смесь экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над №2δΟ4 и концентрировали, получая при этом сырой промежуточный продукт, который переносили в следующую стадию без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору сырого промежуточного продукта из последней стадии в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С добавляли Ν-бромсукцинимид (0,534 г, 3,00 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/ацетон, 1/2), получая при этом (1-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-6-бром-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанол (0,24 г, 21%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 2,03-2,10 (м, 2Н), 2,13-2,19 (м, 2Н), 2,41-2,53 (м, 2Н), 3,45-3,59 (м, 4Н), 6,07-6,24 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 8,13 (дд, 1=8,72, 2,53 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=2,27 Гц, 1Н). ЖХ/МС, не ионизированный; КТ: 0,84 (условие Е).
Стадия 5. Синтез (1-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола
К перемешиваемому раствору (1-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-6-бром-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола (240 мг, 0,617 ммоль) в толуоле (8 мл) и тетрагидрофуране (8 мл) при 40°С в микроволновой ампуле в атмосфере азота добавляли смесь Α1ΒΝ (40,5 мг, 0,247 ммоль) и Ви38пН (0,980 мл, 3,70 ммоль) в толуоле при 40°С. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Большую часть растворителя удаляли выпариванием в вакууме и остаток очищали хроматографией (гептаны/ацетон, 1/2), получая при этом (1-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанол (60 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС, [МС+1] 311,1, КТ: 0,80 (условие Е).
Стадия 6. (1-(4-(5-((5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4 -ил)метано л
- 45 025050
К раствору (1-(4-(5-аминопиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола (50 мг, 0,161 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (41,2 мг, 0,177 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли циклобутанкарбогидразид (0,028 г, 0,242 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли ЕЭС НС1 (0,093 г, 0,483 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (30 мл) и фильтровали, получая при этом 1-(4-(5-((5-циклобутил1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанол (30 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ м.д. 1,56-2,53 (м, 14Н), 3,63-3,78 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,10 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (м, 2Н), 7,78-7,92 (м, 3Н), 8,15 (дд, 1=8,72, 2,78 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=2,72, 0,57 Гц, 1Н). ЖХ/МС, [МС+1] 433,1, КТ: 1,11 (условие Е).
Стадия 7. 1-(4-(5-((5-Циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4 -карбальдегид
К перемешиваемому раствору 1-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метанола (35 мг, 0,081 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и ДМСО (0,5 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (0,057 мл, 0,324 ммоль) и Ру.8О3 (25,8 мг, 0,162 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/1), получая при этом 1-(4-(5-((5-циклобутил1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбальдегид (30 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ м.д. 1,83-2,56 (м, 14Н), 3,56-3,74 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,46 Гц, 2Н), 8,168,37 (м, 1Н), 8,56-8,72 (м, 1Н), 9,55 (с, 1Н). ЖХ/МС, [МС+1] 431,1, КТ: 1,24 (условие Е).
Стадия 8. 6-Циклобутил-Н-(6-(4-(4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)пиридин-3-ил)-1,3,4 -оксадиазол-2 -амин
Перемешиваемую суспензию трифенилфосфинметоксиметанхлорида (28,7 мг, 0,084 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) три раза промывали струей азота и при 0°С добавляли ЫНМОЗ (0,079 мл, 0,084 ммоль). Красноватый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при -78°С по каплям добавляли раствор 1-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицик- 46 025050 ло[2.2.2]октан-4-карбальдегида (30 мг, 0,07 0 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл). Смеси давали возможность нагреться до 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой (2 мл) и смесь распределяли между насыщенным раствором соли (15 мл) и этилацетатом (50 мл), водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над Ν;·ι2δΟ.·ι и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептаны/ацетон, 1/1), получая при этом 5-циклобутил-^(6-(4-(4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)пиридин-3ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (10 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 1,83-2,51 (м, 14Н), 3,56 (с, 3Н), 3,63-3,76 (м, 1Н), 4,00 (д, 1=6,80 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 5,87 (д, 1=6,80 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,78-7,93 (м, 3Н), 8,17 (дд, 1=24,00, 8,80 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=16,80 Гц, 1Н). ЖХ/МС, [МС+1] 459,1, КТ: 1,44, 1,48 (условие Е).
Стадия 9. Синтез (1-{4-[5-(5-циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксабицикло [2.2.2] окт-4-ил)уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору 5-циклобутил^-(6-(4-(4-(2-метоксивинил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (10 мг, 0,022 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н водный раствор НС1 (0,436 мл, 0,436 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Большую часть растворителя удаляли выпариванием в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией, получая при этом промежуточный продукт, 2-(1-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетальдегид. К перемешиваемому раствору промежуточного продукта из последней стадии и 2-метил-2-бутена (0,112 мл, 0,225 ммоль) в трет-бутаноле (1 мл), воде (0,3 мл) и тетрагидрофуране (1,000 мл), охлаждаемому на ледяной бане, добавляли Ν;·ιίΊΟ2 (3,31 мг, 0,029 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат очищали ВЭЖХ (0,1% Ν^Ο^ 15-100% раствор ацетонитрил/вода), получая при этом (1-{4-[5-(5циклобутил-[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил]фенил}-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-ил)уксусную кислоту (5 мг, 43%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) δ м.д. 1,26-1,38 (м, 3Н), 1,81-1,92 (м, 4Н), 1,97-2,08 (м, 3Н), 2,10 (с, 2Н), 2,11-2,22 (м, 4Н), 3,68-3,75 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 7,50 (д, 1=8,40 Гц, 2Н), 7,80-7,89 (м, 3Н), 8,16 (дд, 1=9,60, 2,80 Гц, 1Н), 8,71 (дд, 1=2,80, 0,60 Гц, 1Н). ЖХ/МС, [МС+1] 460,21, КТ: 2,45 (условие М).
Пример 22. 2-(4-(4-((5-(трет-Бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)уксусная кислота
Стадия 1. Синтез 8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ол
В колбу, загруженную сухой, свежеизмельченной магниевой стружкой (187 мг, 7,7 ммоль) и Ц (81 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (10 мл), медленно добавляли раствор 1,4-дибромбензола (1,81 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (10 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный бледно-желтый раствор реактива Гриньяра охлаждали до -78°С и к нему медленно по каплям добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (1 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин перед перемешиванием и нагреванием до комнатной температуры в течение 15 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором МН4С1 и экстрагировали метил-трет- 47 025050 бутиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторным испарителе в вакууме, получая при этом 2,2 г неочищенного оранжевого масла. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией (50 г силикагеля, 0-50% Е1ОАс:гептан, мониторинг при 225 нм) давала 0,99 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 2Н), 1,82-2,02 (м, 4Н), 3,88 (с, 4Н), 4,99 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,6 Гц, 2Н). Е81-МС т/ζ: не ионизированный [М+Н]+, время удерживания 1,2 9 мин (условие Е).
Стадия 2. Синтез 4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанона
К смеси 8-(4-бромфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (0,99 г, 3,2 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл) добавляли Ть-ОН (12 мг, 0,063 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°С на ледяной бане в течение 1 ч. Получаемую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и ацетон удаляли на роторном испарителе в вакууме. Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом 0,9 г неочищенного бледно-желтого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,84-1,98 (м, 2Н), 2,06-2,29 (м, 4Н), 2,76 (тд, 1=13,8, 6,3 Гц, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 7,51 (с, 4Н). Е81-МС т/ζ: неионизированный [М+Н]+, время удерживания 1,18 мин (условие Е).
Стадия 3. Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексилиден)ацетата
К раствору №)Н (60% дисперсия в минеральном масле, 70 мг, 1,7 ммоль) в метаноле (6,7 мл) добавляли триметилфосфоноацетат (0,23 мл, 1,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексанон (360 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Образовавшуюся реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом 530 мг сырого непрозрачного масла. Очистка сырого вещества колоночной хроматографией (25 г силикагеля, 0-60% Е1ОАс:гептан, мониторинг при 230 нм), получая при этом 51 мг (12%) метил 2-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетата в виде бесцветного масла (Е81-МС т/ζ: 327,1 [М+Н]+, время удерживания 1,56 мин (условие Е)) и 275 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (Е81-МС т/ζ: η/а [М+Н]+, время удерживания 1,42 мин (условие Е)). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,71-1,93 (м, 4Н), 2,19 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 2,29-2,44 (м, 1Н), 2,66 (тд, 1=12,6, 4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,69 (м, 4Н), 5,24 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 7,41-7,52 (м, 4Н), 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 166,1, 162,5, 148,7, 130,6, 127,1, 119,3, 112,6, 70,8, 50,6, 38,7, 32,4, 24,5.
Стадия 4. Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетата
К раствору метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-гидроксициклогексилиден)ацетата (190 мг, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли С82СО3 (381 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С на масляной бане в течение 24 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой с последующим промыванием насыщенным водным раствором №С1. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая 188 мг неочищенной оранжевой пленки. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (24 г силикагеля, 0-40% Е1ОАс:гептан, мониторинг при 230 нм), получая при этом 64 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пленки, которая отверждается при стоянии. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,56-1,81 (м, 4Н), 1,85-1,97 (м, 2Н), 2,14 (тд, 1=9,9, 3,9 Гц, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 7,32 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 170,3, 142,0, 130,9, 127,1, 119,8, 86,0, 83,2, 51,3, 37,6, 35,4 (дополнительный сигнал, возможно обнаруживаемый ниже сигнала растворителя ДМСО). Е81-МС т/ζ: 327,0 [М+Н]+, время удерживания 1,55 мин (условие Е).
Стадия 5. Синтез метил-2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)- 48 025050
7-оксабицикло [2.2.1] гептан-1 -ил)ацетата
В колбу, загруженную метил-2-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетатом (106 мг, 0,33 ммоль), 5-(трет-бутил)-Ю(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амином (117 мг, 0,34 ммоль), Рй(амфос)С12 (23 мг, 0,033 ммоль) и СкР (150 мг, 0,98 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляли 1,4-диоксан (2,9 мл) и воду (0,33 мл). Смесь промывали струей Ν2 в течение 10 мин и перемешивали при 90°С на масляной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, затем водой с последующим промыванием насыщенным водным раствором №С1. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом 210 мг неочищенного оранжевого твердого вещества. Неочищенное вещество растирали с горячим ацетонитрилом, получая при этом 113 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 1,66-1,83 (м, 4Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 7,42 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55-7,71 (м, 6Н), 10,52 (с, 1Н). Е8ЬМС т/ζ: 462,1 [М+Н]+, время удерживания 1,51 мин (условие Е).
Стадия 6. Синтез 2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)уксусной кислоты
К раствору метил-2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил] -4-ил)-7оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетата (110 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ (4 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 1 н №)ОН (0,72 мл, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Образовавшуюся желтую реакционную смесь частично концентрировали на роторном испарителе в вакууме (при комнатной температуре на водяной бане). Желтый раствор разбавляли МеОН, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (10-50% МеС№5 мМ МН4ОН), получая при этом 52 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 1,63-1,82 (м, 4Н), 1,902,02 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 2,79 (с, 2Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,56-7,70 (м, 6Н), 10,51 (шир.с, 1Н). Е8Ь МС т/ζ: 448,1 [М+Н]+, время удерживания 1,08 мин (условия Е). МС/ВР [М+Н]+: найдено 448,2236. КТ 2,27 (условие Ь).
Пример 23. 3-(4-(4'-((5-(трет-Бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептан-1 -ил)пропановая кислота
Стадия 1. Синтез 4-метиленциклогексанона
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (13,7 г, 38 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли трет-бутоксид калия (4,3 г, 38 ммоль). Образовавшуюся желтую смесь охлаждали до 0°С на бане ледвода и медленно на протяжении 15 мин добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-он (5 г, 32 ммоль) в виде раствора в 1,4-диоксане (15 мл) через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры на протяжении 1 ч. Образовавшуюся коричнево-желтую реакционную смесь распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме добавляли ~20 мл. Образовавшуюся бежевую суспензию разбавляли гептаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом ~7 г неочищенного 8-метилен-1,4-диоксаспиро[4.5]декан в виде желтой жидкости, содержащей остаточный гептан. Неочищенную жидкость переносили в ацетон (15 мл) и воду (15 мл) и к ней добавляли толуолсульфоновую кислоту (5 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Образовавшуюся желтую реакционную смесь концентрировали до ~20 мл на роторном испарителе в вакууме и распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщен- 49 025050 ным водным раствором №С1, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали до ~5 мл на роторном испарителе в вакууме, получая при этом ~5 г желтой жидкости, которую применяли без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез 1-(4-бромфенил)-4-метиленциклогексанола
В колбу, загруженную сухими, свежеизмельченными магниевыми стружками (1,1 г, 45 ммоль) и иодом (25 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно по каплям через капельную воронку добавляли 1, 4дибромбензол (10,6 г, 45,0 ммоль) в ТГФ на протяжении 30 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный серый раствор реактива Гриньяра охлаждали до -78°С и к нему медленно по каплям на протяжении 20 мин добавляли раствор 4-метиленциклогексанона (3,3 г, 30 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин перед перемешиванием и нагреванием ее до комнатной температуры в течение 3 ч. Образовавшуюся реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МН4С1 и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом неочищенное желтое масло. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией (80 г силикагеля, 050% ЕЮАс:гептан, мониторинг при 225 нм) позволяла получить 2,94 г бесцветного масла, которое применяли без дополнительной очистки. ΕδI-ΜС т/ζ: не ионизированный [М+Н]+, время удерживания 1,50 мин (условие Е).
Стадия 3. Синтез 1-(4-бромфенил)-4-(йодметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептанов
К суспензии Ν;·^'.Ό3, (0,63 г, 6,0 ммоль) в растворе 1-(4-бромфенил)-4-метиленциклогексанола (1,06 г, 4,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) порциями добавляли иод (2,0 г, 7,9 ммоль) на протяжении 20 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный темнокрасный раствор разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно насыщенным водным раствором Να2δ2Ο3, водой с последующим промыванием насыщенным водным раствором Ν;·ιΟ. Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом неочищенный желтый остаток. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией (12 г силикагеля, 0-30% ЕЮАс:гептан, мониторинг при 225 нм), позволяла получить 1 г белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,62-1,86 (м, 4Н), 1,87-1,98 (м, 2Н), 2,17-2,29 (м, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 7,32 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н). ΕδIМС т/ζ: не ионизированный [М+Н]+, время удерживания 1,73 мин (условие Е).
Стадия 4. Синтез диметил-2-((4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)малоната
К раствору диметилмалоната (0,47 мл, 4,1 ммоль) в безводном диметилацетамиде (5,6 мл), охлажденному на бане лед-вода, порциями добавляли ЫаН (60% дисперсия в минеральном масле, 163 мг, 4,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 0 мин до гомогенного состояния. К смеси добавляли 1-(4-бромфенил)-4-(подметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан (440 мг, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 45 мин. Образовавшуюся желтую реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом неочищенное желтое масло. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией (40 г силикагеля, 0-30% ЕЮАс:гептан, мониторинг при 225 нм) давала 108 мг (28%) метил-3-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропаноата (декарбоксилированное вещество) в виде светло-желтой пленки и 245 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде светложелтой пленки. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ м.д. 1,54-1,79 (м, 6Н), 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,39 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,66 (с, 6Н), 3,73 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 2Н). ΕδI-ΜС т/ζ: 399,0 [М+Н]+, время удерживания 1,59 мин (условие Е).
Стадия 5. Синтез метил-3-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропаноата
- 50 025050
К раствору диметил-2-((4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)малоната (305 мг, 0,77 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) и воде (0,03 мл) добавляли хлорид лития (98 мг, 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 20 мин. Образовавшуюся желтую реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе в вакууме, получая при этом 289 мг неочищенной светло-желтой пленки. Очистка неочищенного вещества колоночной хроматографией (24 г силикагеля, 0-30% ЕЮАс:гептан, мониторинг при 230 нм) давала 194 мг бесцветной пленки, которая отверждалась при стоянии и которую применяли без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,54-1,67 (м, 4Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н). Е81-МС т/ζ: 341,1 [М+Н]+, время удерживания 1,59 мин (условие Е).
Стадия 6. Синтез метил-3-(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)7-оксабицикло [2.2.1] гептан-1 -ил)пропаноата
В колбу, загруженную метил-3-(4-(4-бромфенил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропаноатом (103 мг, 0,30 ммоль), 5-(трет-бутил)-Ы-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амином (109 мг, 0,32 ммоль), Рб(амфос)С12 (21 мг, 0,030 ммоль) и СкР (138 мг, 0,91 ммоль), в атмосфере Ν2 добавляли 1,4-диоксан (2,7 мл) и воду (0,30 мл). Смесь продували струей Ν2 в течение 10 мин и перемешивали при 90°С г на масляной бане в течение 2 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Органический слой нагревали и фильтровали (в фильтровальном осадке явно не было целевого продукта). Фильтрат концентрировали, получая при этом 200 мг неочищенного оранжевого твердого вещества. Неочищенное вещество промывали с растиранием с ацетонитрилом и фильтровали, получая при этом бледно-оранжевое твердое вещество, которое применяли без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 1,56-1,83 (м, 6Н), 2,04-2,20 (м, 4Н), 3,62 (с, 3Н), 7,42 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,55-7,69 (м, 6Н), 10,51 (с, 1Н) (дополнительный сигнал 2Н, возможно обнаруживаемый ниже пика растворителя ДМСО). Е81МС т/ζ: 476,0 [М+Н]+, время удерживания 1,55 мин (условие Е).
Стадия 7. Синтез 3-(4-(4'-((5-трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропановой кислоты
К раствору метил-3 -(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропаноата (100 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (3,4 мл) и метаноле (0,85 мл) добавляли 1 н раствор ЫаОН (0,63 мл, 0,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшуюся желтую реакционную смесь частично концентрировали на роторном испарителе (водяная баня при комнатной температуре) для удаления ТГФ. Полученную желтую смесь разбавляли метанолом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (10-50% ацетонитрил:5 мМ ЫН4ОН) и лиофилизировали, получая при этом 83 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 1,36 (с, 9Н), 1,56-1,82 (м, 6Н), 2,01-2,10 (м, 2Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 2,30-2,39 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,62-7,67 (м, 4Н) 10,51 (шир.с, 1Н), 13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-б6): δ м.д. 174,5, 165,9, 159,5, 141,7, 138,3, 138,2, 133,1, 127,1, 125,8, 125,4, 117,1, 86,1, 85,5, 37,9, 34,9, 31,7, 30,2, 30,1, 27,8. Е81-МС т/ζ: 462,1 [М+Н]+, время удерживания 1,13 мин (условие Е). МС/ВР [М+Н]+: найдено 462,2371. КТ: 1,96 (условие Ь).
- 51 025050
Пример 24. Синтез (4,4-диэтоксициклогексан-1,1-диил)диметанола
В реактор на 5 л загружали 1,67 кг диэтил-4-оксоциклогексан-1,1-дикарбоксилата, 2,55 кг триэтоксиметана и 0,10 кг сульфаминовой кислоты, реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем загружали 0,50 кг триэтоксиметана и смесь перемешивали в течение еще 4 ч, и наконец, суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли 3 л Ме-ТГФ и перегонку повторяли, получая при этом 4,03 кг коричневого масла. 4,03 кг коричневого масла растворяли в 12,7 л Ме-ТГФ, раствор охлаждали до 15°С, затем медленно добавляли 4,9 кг витрида (70%-ный раствор в толуоле) при поддержании внутренней температуры ниже 0°С, после добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили 1 кг воды с последующим добавлением 13,5 кг №ОН (20%-ный водный раствор). После разделения фаз органическую фазу дважды промывали 2 кг насыщенного раствора соли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении до приблизительно 10 л и добавляли 20 л гептана для осаждения продукта. Суспензию промывали дважды 3 л гептана, получая при этом 910 г белого твердого вещества (выход 56,8%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 3,63-3,64 (д, 1=4 Гц, 4Н), δ 3,43-3,48 (кв., 1=6,7 Гц, 4Н), δ 2,37-2,39 (т, 1=4 Гц, 2Н), δ 1,65-1,68 (м, 6Н), δ 1,42-1,45 (м, 6Н), δ 1,16-1,19 (д, 1=6 Гц, 6Н).
Синтез (4-оксоциклогексан-1,1 -диил)бис(метилен)бис-(4-метилбензолсульфоната)
В реактор на 30 л загружали 890 г (4,4-диэтоксициклогексан-1,1-диил)диметанола (1с), 2,0 кг тозилхлорида, 3 кг триэтиламина и 8 л ЭСМ, реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 3 дней, затем реакционную смесь гасили 3 л воды, органическую фазу промывали 3 л №-1НСО3 (5% водный раствор). Органический раствор перегоняли досуха и добавляли 20 л раствора Ме-ТГФ для растворения коричневого масла. Затем добавляли 7,8 л концентрированного раствора НС1 и 7 л воды. Двухфазную смесь перемешивали в течение 16 ч и водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали 7 л NаНСО3 (7% водный раствор) с последующим промыванием 7 л воды. Органический растворитель отгоняли и полученный остаток растирали в смеси Ме-ТГФ(2 л) и гептана (20 л), твердое вещество собирали фильтрованием. После сушки получали 1,64 кг продукта (выход 91%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,74-7,76 (д, 1=8 Гц, 4Н), δ 7,36-7,38 (д, 1=8 Гц, 4Н), δ 3,94 (с, 4Н), δ 2,47 (с, 6Н), δ 2,21-2,24 (т, 1=6 Гц, 4Н), δ 1,70-1,74 (т, 1=8 Гц, 4Н).
Синтез (1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната
В реактор на 30 л загружали 1,38 кг (4-оксоциклогексан-1,1-диил)бис(метилен)бис(4-метилбензолсульфоната), 13,8 л Ме-ТГФ, реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем медленно к реакционной смеси добавляли (4-хлорфенил)магнийбромид, после добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 0,5 ч, затем гасили 0,26 кг уксусной кислоты с последующим промыванием два раза водой (7 л каждый раз). Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении для удаления воды, затем снова загружали 20 л Ме-ТГФ и смесь охлаждали до температуры ниже 20°С, в виде 5 порций добавляли 0,83 кг трет-бутоксида калия, суспензию перемешивали в течение 2 ч. Для гашения реакции до- 52 025050 бавляли 7 л воды, затем 0,75 кг концентрированной НС1 для регулирования рН до приблизительно 7. После разделения фаз органическую фазу промывали два раза 7 л воды. Органический растворитель отгоняли и добавляли 5 л Е1ОН. Твердое вещество собирали фильтрованием. Всего получили 545 г белого твердого вещества. (выход 45,3%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,77-7,79 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,35-7,37 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (кв., 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,97-2,00 (т, 1=6 Гц, 4Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 1,58-1,6 (м, 2Н).
Синтез 2-(1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.21октан-4-ил)ацетонитрила
В реактор на 10 л загружали 545 г (1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфоната, 73 г ЫаСЫ и 1,1 л ДМСО. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем добавляли 4,4 л для осаждения продукта. Суспензию фильтровали и осадок промывали дважды 4 л воды. После сушки получали 337 г белого твердого вещества (выход 96,13%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-7,33 (м, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 2,23 (с, 2Н), 2,05-2,09 (т, 4Н), 1,82-1,87 (кв., 4Н).
Синтез 2-(1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты
С1
В реактор на 5 л загружали 293 г 2-(1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетонитрила, 270 г ЫаОН, 0,3 л воды и 1,5 л Е1ОН, реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 дней, затем добавляли 670 г концентрированной НС1 для гашения реакции. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом после сушки 300 мг белого продукта (выход 95%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,31-7,38 (м, 4Н), 3,82 (с, 2Н), 2,07 (с, 2Н), 2,02-2,04 (т, 2Н), 1,67-1,81 (м, 6Н).
Синтез 2-(1-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксибицикло[2.2.2] октан-4-ил)уксусной кислоты
В реактор на 30 л загружали 310 г 2-(1-(4-хлорфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты, 457 г 5-(трет-бутил)-Ы-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол3-амина, 4,8 л ЫМР, реактор продували струей Ν2, затем добавляли 30 г Рб(б-1Ьр£)2С12 с последующим добавлением 381 г карбоната калия и 1 л воды. Реакционную смесь нагревали до 96°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь гасили 550 г концентрированной НС1 и 700 г воды. Неочищенный продукт собирали фильтрованием. Неочищенный осадок растворяли в 12 л Е1ОН, 2 л ТГФ и б л воды, добавляли 91 г активного угля и 82 г ОибгиаРиге ТИ, смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч, затем фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем к полученной смеси добавляли 5 л Е1ОН и 1 л воды. Твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 335 г белого продукта (выход 65,8%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,14 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,547,56 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,40-7,42 (кв., 1=8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 2,08-2,10 (м, 4Н), 1,70-1,85 (м,4Н), 1,35 (с,
- 53 025050
9Н).
Пример 25. Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата Синтез соли трет-бутиламина 1-(4-бромфенил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты
В реактор на 10 л загружали 587,7 г 1-ВиОК и 4,8 л ТГФ, затем реакционную смесь охлаждали до 10°С с последующим медленным добавлением смеси 600 г метил-2-(4-бромфенил)ацетата и 473,5 г метилакрилата. Смесь перемешивали в течение еще 1 ч, затем медленно нагревали до 25°С, добавляли 2,5 л воды и 293,9 г КОН, смесь нагревали до 60°С и выдерживали в течение 6 ч. ВЭЖХ указывала, что всё исходное вещество было израсходовано. Органическую фазу подкисляли 280 мл концентрированной НС1, добавляли 5 л МТВЕ и 3 л воды, после разделения фаз органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, получая 778,3 г светло-желтого масла, которое растворяли в 5 л ацетонитрила с последующим медленным добавлением трет-бутиламина. Образованное твердое вещество собирали фильтрованием, сушили в вакууме, получая при этом 8 50 г белого твердого вещества. (Выход 87,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7,50-7,53 (д, 2Н), δ 7,27-7,36 (д, 2Н), δ 2,72-2,76 (т, 2Н), δ 2,53-2,58 (т, 2Н), δ 2,40-2,44 (т, 2Н), δ 2,20-2,28 (т, 2Н), δ 1,62 (с, 9Н).
Синтез 1-(4-бромфенил)-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)циклогексанкарбоновой кислоты
В реактор на 10 л загружали 5 л МеОН, 280 г СН3ОЫа и 515 г триметилфосфоноацетата, смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим медленным добавлением раствора 700 г 1-(4-бромфенил)4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты в ТГФ (425 г), смесь перемешивали в течение 16 ч, гасили 2 н раствором НС1, затем добавляли 3 л этилацетата и 3 л воды, водную фазу отделяли и органическую фазу промывали снова 3 л воды. Органическую фазу концентрировали в вакууме, получая при этом 590 г белого твердого вещества (выход: 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,55 (Ъг8, 1Н), δ 7,45-7,47 (д, 2Н), δ 7,29-7,31 (д, 2Н), δ 5,66 (с, 1Н), δ 3,68 (с, 3Н), δ 2,58-2,62 (м, 2Н), δ 2,25-2,52 (м, 4Н), δ 1,85-1,12 (м, 2Н).
Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)-циклогексилиден)ацетата
В реактор на 10 л загружали 590 г 1-(4-бромфенил)-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)циклогексанкарбоновой кислоты, 190 г ΝΜΜ, 3 л ТГФ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 190 г этилхлорформиата на протяжении 1 ч и перемешивали в течение еще 1 ч после добавления. Суспензию фильтровали в атмосфере Ν2, фильтрат снова загружали в реактор и охлаждали до 0°С, добавляли 1000 мл МеОН, затем в виде 8 порций добавляли 150 г ЫаВН4. Смесь перемешивали в течение еще 2 ч, затем гасили 2000 мл 2 н водного раствора НС1. Добавляли 2,5 л этилацетата и водную фазу отделяли, органическую фазу промывали два раза 1 л 0,5 н водного раствора ЫаОН с последующим промыванием 2 л воды. Органическую фазу перегоняли досуха, получая при этом 378 желтого масла, которое непосредственно применяли в следующей стадии.
- 54 025050
Синтез метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.21октан-1-ил)ацетата о о
В реактор на 10 л загружали 560 г метил-2-(4-(4-бромфенил)-4-(гидроксиметил)циклогексилиден)ацетата, 5,6 л МеОН и 107 г СН30№. Реакционную смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником и проводили такое нагревание в течение 16 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 130 г АсОН для нейтрализации метоксида натрия. Реакционную смесь охлаждали до -5°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем твердое вещество собирали фильтрованием. Влажный осадок снова суспендировали в 150 мл МеОН и снова фильтровали. После сушки получали 280 г белого твердого вещества (выход 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,58-1,74 (м, 8Н), 2,18 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н).
Пример 26. Синтез 2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата
В реактор на 10 л загружали 300 г метил-2-(4-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетата, 252 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, 305,6 г К2С03 и 3 л ЭМАС. затем реактор промывали струей Ν2, добавляли 19,5 г РйС12(йрр£) с последующим медленным добавлением 1,11 л воды. Реакционную смесь нагревали до 4 0°С и выдерживали при такой температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 9 л воды для осаждения продукта. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 1,5 л воды, получая при этом 544,4 г коричневого продукта. Неочищенный продукт растворяли в 7,6 кг Ме-ТГФ и добавляли 90 г активного угля. Смесь нагревали до 50°С и выдерживали при такой температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через подушку целита. Растворитель фильтрата заменяли на гептан и твердое вещество собирали фильтрованием, получая при этом 432 г желтого продукта (выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,19-7,29 (т, 2Н), δ 7,03-7,13 (т, 4Н), δ 6,37-6,44 (д, 2Н), δ 5,09 (шир.с, 2Н), δ 3,57-3,71 (с, 2Н), δ 3,32-3,39 (с, 3Н), δ 2,15-2,22 (с, 2Н), δ 1,55-1,82 (м, 8Н).
Стадия 2. Синтез метил-2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
- 55 025050
В реактор на 10 л загружали 197,5 г 2-этил-4-метилоксазол-5-карбоновой кислоты, 36,7 г НОВТ, 520,6 г ΕΌΟ и 3 л ЭМАС, раствор охлаждали до 0°С, медленно добавляли 526,3 г ЭФЕА. В реактор добавляли 298 г метил-2-(4-(4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата в 2,3 л ЭМАС. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, в реакционную смесь добавляли 4,5 л воды для осаждения сырого продукта. Сырой осадок сушили, получая при этом 458,8 г продукта (выход 91%). !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,92-9,95 (с, 1Н), δ 7,56-7,66 (д, 2Н), δ 7,33-7,45 (т, 4Н), δ 7,11-7,20 (д, 2Н), δ 3,61-3,71 (с, 2Н), δ 3,31-3,41 (с, 3Н), δ 2,56-2,66 (кв., 2Н), δ 2,13-2,23 (д, 5Н), δ 1,551,85 (м, 8Н), δ 1,04-1,13 (т, 3Н).
Стадия 3. Синтез 2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
В реактор на 10 л загружали 354,6 г метил-2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетата, 3 л ТГФ, 1 л воды и 91,5 г ЬЮН, смесь перемешивали в течение 16 ч и гасили 2,1 л 1 н НС1, затем ТГФ отгоняли при пониженном давлении. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 1 л воды. Осадок растворяли в 10 л ТГФ и добавляли 69 г активного угля. После перемешивания в течение 16 ч активный уголь отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали до остатка 5 л. Наконец, медленно добавляли 10 л гептана, твердое вещество собирали фильтрованием, сушили в вакууме, получая при этом 293,8 г продукта (Выход 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,13-10,17 (с, 1Н), δ 7,79-7,86 (д, 2Н), δ 7,56-7,66 (т, 4Н), δ 7,35-7,41 (д, 2Н), δ 3,873,93 (с, 2Н), δ 2,79-2,88 (кв., 2Н), δ 2,37-2,43 (с, 3Н), δ 2,30-2,35 (с, 2Н), δ 1,83-2,06 (м, 8Н), δ 1,27-1,35 (т, 3Н).
Пример 27. Синтез 2-(4-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Стадия 1. Синтез метил-2-(4-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетата
Реактор на 10 л продували Ν2, затем в реактор добавляли 5-циклобутил-№(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (1Ь, 415 г, 1,216 моль), метил-2-(1-(4-бромфенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)ацетат (1а, 375 г, 1,105 моль), С82СΟз (792 г, 2,432 моль), ТГФ (4050 мл) и воду (1350 мл), после продувки реактора на 10 л Ν2 в течение более 30 мин добавляли катализатор Ра-118 (18,0 г, 27,63 ммоль). Черный раствор нагревали до кипячения с обратным холодильником (ТТ=70°С, ГТ=65°С) и перемешивали при такой температуре в течение 18 ч. Р8С: раккеа. Образовавшуюся смесь охлаждали и концентрировали для удаления большей части ТГФ. Добавляли 3000 мл Ме- 56 025050
ОН и 2000 мл воды для замены растворителя. Добавляли 2000 МеОН, смесь концентрировали, после чего происходило образование большого количества осадка. Проводили фильтрование, осадок промывали три раза 700 мл смеси МеОН/вода (об./об.), затем три раза 700 мл воды. Осадок затем сушили на воздухе. Через реактор на 20 л продували Ν2 и в реактор добавляли метил-2-(4-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (615 г, цКНМР: 71,48%) и 2-метилтетрагидрофуран (13000 мл) и ТГФ (5300 мл). Добавляли Онабга8й МР (123 г) и активированный уголь (123 г). Серую суспензию нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч. Горячий раствор фильтровали через слой микрокристаллической целлюлозы высотой приблизительно 3 см. Осадок промывали 2-МеТГФ (700 мл, х3). Фильтраты объединяли и концентрировали. После удаления большей части растворителя к смеси добавляли гептан (3000 мл) для замены растворителя. В смеси оказалось большое количество желтого осадка после того, как общий объем ее был приблизительно 8 л. Смесь охлаждали и фильтровали. Желто-белый осадок на фильтре промывали гептаном (1000 мл). Твердое вещество затем сушили на воздухе (395 г, выход: 77%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,83-2,00 (м, 10Н), δ 2,31-2,33 (м,4Н), δ 2,41 (с, 2Н ), δ 3,58 (с, 3Н), δ 3,63-3,69 (м, 1Н), δ 3,88 (с, 2Н), δ 7,35-7,37 (д, 1=8,5, 2Н), δ 7,55-7,58 (д, 1=8,5, 2Н), δ 7,62 (с, 4Н), δ 10,49 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез 2-(4-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты
Реактор на 20 л продували Ν2, добавляли в него метил-2-(4-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетат (16, 352 г), затем ЫОН-Н2О (62,38 г), ТГФ (7000 мл) и Н2О (3500 мл). Получали желтый раствор, который перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Обработка: смесь охлаждали до 0°С и в смесь добавляли по каплям 1 н НС1 (приблизительно 1500 мл) для установления величины рН приблизительно 4. Происходило образование большого количества белого осадка. Полученную смесь перемешивали в течение более 1 ч при 20°С. Смесь концентрировали для удаления большей части ТГФ, остаток фильтровали. Белое твердое вещество промывали водой (800 мл, х3). Величина рН растворителя для промывания была приблизительно по меньшей мере 6. Затем белое твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 50°С в течение 18 ч, получая при этом белое твердое вещество (335 г, выход 98,1%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 1,62-1,82 (м, 10Н), δ 2,06-2,14 (м, 6Н), δ 3,43-3,47 (тд, 1Н ), δ 3,66 (с, 2Н), δ 7,13-7,15 (м, 2Н), δ 7,33-7,35 (м, 2Н), δ 7,40 (с, 4Н), δ 10,27 (с, 1Н).
Биологические анализы
Активность соединений согласно изобретению можно оценивать следующим анализом ингибирования Анализ ингибирования ЭСАТ1
Ферментным препаратом, применяемым в данном анализе, является мембранный препарат из клеток 8Г9, сверхэкспрессирующих (Нщ)6ОСАТ1 человека. Во время всех стадий образцы охлаждали до 4°С. Клетки 8Г9, экспрессирующие (НщуЦСАТЕ оттаивали при комнатной температуре и ресуспендировали при отношении 10:1 (мл буфера/г клеток) в 50 мМ НЕРЕ8, 1 х полный ингибитор протеазы, рН 7,5. Ресуспендированный клеточный дебрис гомогенизировали в течение 1 мин с применением гомогенизатора Вппктап РТ 10/35 с 20 мм генератором. Клетки лизировали при помощи Аусьбп ЕншЫЛсх (охлажденного до 4°С) при 68947,6-103421,4 кПа (10000-15000 фунтов на квадратный дюйм). Лизат центрифугировали при 100000 х д в течение 1 ч при 4°С. Супернатант удаляли и клеточный дебрис ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, 1 х полный ингибитор протеазы, рН 7,5, при 1/6 объема супернатанта. Ресуспендированные дебрисы объединяли и гомогенизировали 10 взмахами тефлонового пестика, приводимого в движение мотором Ο1;·ΐ5-ί'.'ο1 при установлении на делении 70. Концентрацию белка мембранного препарата количественно определяли с применением анализа белков ВСА с 1% 8Ό8 (додецилсульфата натрия). Отбирали аликвоты мембранного препарата, замораживали на сухом льду и сохраняли при 80°С.
Для 50 мл в 55 мл гомогенизатор ХУНсаЮп Рοίίе^-Е1νеЬ^ет добавляли 25 мл исходного буфера 0,2 М НЕРЕ8, 0,5 мл 1 М МдС12 (конечная концентрация 5 мМ) и 24,5 мл Н2О тПН-О. К буферу добавляли ферментный препарат (0,1 мл) и смесь гомогенизировали 5 взмахами на льду при помощи системы гомогенизатора Ο1;·ΐ5-ί'.'ο1 с изменяемой скоростью при установлении на делении 70.
- 57 025050
Для 50 мл в 50 мл коническую трубку центрифуги с винтовым колпачком добавляли 0,5 мл 10 мМ диолеина. Добавляли пять мл 10 мМ ацетата натрия с рН 4,5 с последующим добавлением 0,5 мл 10 мМ олеоил-СоА. Наконец, добавляли оставшиеся 4,5 мл 10 мМ ацетата натрия с рН 4,5 с последующим добавлением 30 мл Н2О тНН-р. Раствор следует осторожно перемешивать рукой до получения смеси. Конечные концентрации Е!ОН и ацетата натрия составляли 20% и 2 мМ соответственно.
Сухие соединения растворяли в подходящем объеме ДМСО до получения конечной концентрации 10 мМ. Для оценки эффективности соединений применяли 10-точечную реакцию на 3-кратную дозу. Все разведения проводили в ДМСО в 384-луночном микропланшете Стешет.
1. 1,2 мкл соединения в ДМСО добавляли в соответствующие лунки. 2 мкл ДМСО добавляли в контроли с 100% активностью и 100% ингибированием.
2. 25 мкл ферментной смеси добавляли во все лунки и планшет(ы) и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре.
3. 10 мкл 20% уксусной кислоты для гашения добавляли к контрольным лункам со 100% ингибированием. Планшет(ы) интенсивно перемешивали при помощи трубчатого прибора для встряхивания и перемешивания Τ^οетηе^ (устанавливали на отметке 7 на 10 с).
4. 25 мкл смеси субстрата добавляли во все лунки.
Планшет(ы) интенсивно перемешивали при помощи трубчатого прибора для встряхивания и перемешивания Τ^οетηе^ (устанавливали на отметке 7 на 10 с). Планшет(ы) инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре.
5. 10 мкл 2 0% уксусной кислоты для гашения добавляли во все лунки. Планшет(ы) интенсивно перемешивали при помощи трубчатого прибора для встряхивания и перемешивания Τ^οетηе^ (устанавливали на отметке 7 на 10 с).
6. 50 мкл внутреннего стандарта, 1-бутанол/глицерилтрипальмитат, добавляли во все лунки.
7. Планшет(ы) герметизировали суперпроникающим сильным герметиком с применением термогерметика.
8. Планшет(ы) интенсивно перемешивали при помощи трубчатого прибора для встряхивания и перемешивания Τ^οетηе^ (устанавливали на отметке 10 на 5 с).
9. Планшет(ы) центрифугировали при 162 х д (1000 об./мин для ротора СН-3,8) в течение 5 мин с применением центрифуги Βесктаη Сδ-6Κ !аЫе!ор.
Образцы анализировали ЖХ/МС/МС при помощи ЖХ Уа!егк 1525 μ и МС ОиаПго М1сго ΑΠ. Когда указано, трипальмитолеин применяли в качестве внутреннего стандарта для контроля отклонений прибора.
Условия ВЭЖХ
Колонка: Τίκπιιο Бе1аЬак1с 4, 2,1x20 мм.
Растворитель: 10 мМ формиат аммония, 0,1% муравьиной кислоты, 2% воды, 98% метанола.
Изократический поток 0,5 мл в минуту.
Время опыта 1 мин.
Данные превращали в % ингибирование перед построением кривых при помощи следующего уравнения:
(ответ соединения - ответ контроля 100% ингибирования) % ингибирования = —-——-——---- х 100 (ответ контроля 100% активности - ответ контроля 100% ингибирования)
При помощи описанного выше способа было показано, что соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью с величинами Κ.'50 в диапазоне от 0,001 до 100 мкМ.
Клеточный анализ для измерения активности ингибиторов ^СΑΤ1 в клетках млекопитающих
Клетки С2С12 являются клетками иммортальной клеточной линией скелетных мышц мышей, проявляющими 8-кратное обогащение ^СΑΤ1 по сравнению с ^СΑΤ2. Клетки С2С12 общепринятым образом культивировали в сосудах на 150 см2 с ЭМЕМ (25 мМ глюкоза), содержащей 10% ΡΒδ, 4 мМ Ьглутамин, 100 Е/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (30 мл на сосуд) при 37°С, 5% СО2 и 95% влажности. Все исследования проводили на клетках с 10 или менее пассированиями.
Клетки С2С12 засевали в 9б-луночных планшетах в ЭМЕМ, содержащей 4,5 мМ глюкозы и 10% ΡΒδ, за 18 ч (при 37°С) до анализа (применяли все лунки планшета). После инкубации в течение 18 ч среду для посева заменяли на ЭМЕМ (5 мМ глюкозы), содержащей 250 мкМ олеата (в комплексе с ΒδΑ) и соединения или ДМСО, и инкубировали в течение 2 ч (при 37°С). Соединения добавляли при разведении 1:3, применяли 11 точек и контроль ДМСО, начальная концентрация обычно была 40 мкМ. Каждая точка была дозой в учетверенном количестве, это позволяло на планшете применять дозы 2 соединений. Среду удаляли в конце инкубации и добавляли 200 мкл/лунку 1-бутанола. 1-Бутанол содержал внутренний стандарт, трипальмитолеин (2 мкМ). Планшеты герметизировали клейким приспособлением для заклеивания планшетов и оставляли при комнатной температуре по меньшей мере на 30 мин, затем центрифугировали при 209хд в течение 5 мин.
Экстракты бутанола переносили в 384-луночные планшеты (80 мкл/лунку) для ЖХ-МС и планшеты термогерметизировали тонким листовым материалом для заклеивания планшетов. 384-луночные план- 58 025050 шеты, содержащие образец, центрифугировали при 209 х д в течение 5 мин перед подачей на анализ ЖХМС.
Образцы анализировали ЖХ/МС с помощью ЖХ ^а1сг8 1525μ и МС ОиаИго Мюго АР1.
Когда указано, трипальмитолеин применяли в качестве внутреннего стандарта для контроля отклонений прибора. Условия ВЭЖХ были указаны выше.
В приведенной ниже таблице показана ингибирующая активность (величины 1С50) репрезентативных соединений для ΌΟΑΤ1 человека.
Активность соединений изобретения в анализе ΌΟΑΤ1
Соединение Название ОСАТ1 1С50 (мкМ) ЭСАТ1- С2С12 1СБ0 (мкМ)
1 2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4- оксадиазол-2-иламино)пиридин-2- ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0,345 0,288
2 2- (4-(4-(5-((5-циклобутил- 1,3,4-оксадиазол-2- ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 12 0,4125
3 2- (4-(4-(5-((5-циклобутил- 1,3,4-тиадиазол-2- ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0,0535 0,015
4 2- (4-(4-(2-(5-циклобутил-1,3,4- тиадиазол-2-иламино)пиримидин- 5-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 14 2,5
5 2-(4-(4-(6-((5-циклобутил- 1,3,4-тиадиазол-2- ил)амино)пиридин-3-ил)фенил)-2- 0,375 1,24
оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота
6 2- ( 4-(4'- (5-циклобутил-1,3,4- тиадиазол-2-иламино)бифенил-4- ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан- 1-ил)уксусная кислота 0,0125 0,002
7 2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4- оксадиазол-2-иламино)бифенил-4- ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан- 1-ил)уксусная кислота 0,0902 0,016
8 2-(4-(4'-(5-трет-бутил-1,3,4- оксадиазол-2-иламино)бифенил-4- ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан- 1-ил)уксусная кислота 0,099 0,009
9 2- ( 4-(4'- ( (5-циклопропил-1,3,4- оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1’- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 230 528
10 2 - (4-(4'-(2-этил-Ы, 4- диметилоксазол-5-карбоксамидо)- [1,1’-бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 36 0,056
11 2 - (4-(4'-(2-ЭТИЛ-4- метилоксазол-5- карбоксамидо)бифенил-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 93 0,056
12 2-(4-(4-(5-(2-метил-5- (трифторметил)оксазол-4- карбоксамидо)пиридин-2- ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 8775 ΝΑ
- 59 025050
13 2- (4- (4-(5-(2-этил-4- метилоксазол-5- карбоксамидо)пиридин-2- ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 68 0,098
14 2-(4-(4-(5-((5-(трет- бутил)оксазол-2- ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 13 0,108
15 2- (4- (4'-((5-(третбутил) оксазол-2-ил)амино)- [1,1’-бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0,044 0,007
16 2-(4-(4'-((5-изобутил-1,3,4- оксадизол-2-ил)амино)-[1,1’- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0, 06 0,038
17 2-(4-(4'-((5-неопентил-1,3,4- оксадизол-2-ил)амино)—[1,1'— бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-1- ил)уксусная кислота 0,053 0,031
18 2-(1-(4'-((5-(трет-бутил)- 1,3,4-оксадизол-2-ил)амино)- [1,1'-бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-4- ил)уксусная кислота 0, 12 0,016
19 2-(1-(4'-((5-циклобутил-1,3,4- оксадизол-2-ил)амино)-[1,1'- бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-4- 0, 26 0,006
ил)уксусная кислота
20 2- (1- (4'- (2-ЭТИЛ-5- метилоксазол-4-карбоксамидо)- [1,1'-бифенил]-4-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-4- ил)уксусная кислота 2, 9 0,16
21 2- (1- (4- (5- ( (5-циклобутил- 1,3,4-оксадизол-2- ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан-4- ил)уксусная кислота 0,36 0, 944
22 2- (4- (4'- ( (5- (трет-бутил)- 1,3,4-оксадизол-2-ил)амино)- [1,1'-бифенил]-4-ил)-7- оксабицикло[2.2.1]гептан-1- ил)уксусная кислота 1,7 0, 296
23 3- (4- (4' - ( (5- (трет-бутил)- 1,3,4-оксадизол-2-ил)амино)- [1,1'-бифенил]-4-ил)-7- оксабицикло[2.2.1]гептан-1- ил)пропановая кислота 0, 084 0, 267
Выводы
Можно видеть, что соединения изобретения являются применимыми в качестве ингибиторов ОСАТ1 и, следовательно, применимы при лечении заболеваний и состояний, опосредуемых ОСАТ1. таких как нарушения обмена веществ, описанные в контексте.
Должно быть понятно, что изобретение было описано только путем примеров и что можно сделать модификации, которые в то же время остаются в пределах объема и сущности изобретения.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    - 60 025050 в которой р равно 1, 2 или 3;
    Х представляет собой О или СН2;
    Υ представляет собой О, СН2 или отсутствует, причем только один из X и Υ представляет собой О; Ζμ Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой, каждый независимо, Ν или СН;
    Ь представляет собой С(О) или отсутствует и
    А представляет собой замещенный оксазол, тиазол, оксадиазол или тиадиазол, где каждый замещен по меньшей мере одним С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом или С1-6галогеналкилом.
  2. 2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью
  3. 3. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (III) или его фармацевтически приемлемой солью
  4. 4. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой солью
  5. 5. Соединение по п.1, у которого р равно 1.
  6. 6. Соединение по п.1, у которого р равно 2.
    - 61 025050
  7. 7. Соединение по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого все из Ζι, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН.
  8. 8. Соединение по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого Ζ1 представляет собой N и каждый из Ζ2, Ζ3 и Ζ4 представляет собой СН.
  9. 9. Соединение по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого Ζ2 представляет собой N и каждый из Ζμ Ζ3 и Ζ4 представляет собой СН.
  10. 10. Соединение по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого оба из Ζ1 и Ζ2 представляют собой N и оба из Ζ3 и Ζ4 представляют собой СН.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого Ь представляет собой С(О).
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого Ь отсутствует.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого А выбирают из
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-10 и 12-13 или его фармацевтически приемлемая соль, у которо-
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-11 и 13 или его фармацевтически приемлемая соль, у которого А выбирают из
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из 2-(4-(4-(5-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(5-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(2-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)пиримидин-5-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(6-((5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)пиридин-3-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-1 -ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-(5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1- 62 025050 ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-(2-этил-^4-диметилоксазол-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)бифенил-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(5-(2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-1 -ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(5-(2-этил-4-метилоксазол-5-карбоксамидо)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4-(5-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)оксазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-((5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан1-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-((5-неопентил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)уксусной кислоты;
    2-(1-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты;
    2-(1-(4'-((5-циклобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)уксусной кислоты;
    2-(1-(4'-(2-этил-5-метилоксазол-4-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4ил)уксусной кислоты;
    2-(1 -(4-(5-((5-циклобутил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)-2-оксабицикло[2.2.2] октан-4-ил)уксусной кислоты;
    2-(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)уксусной кислоты;
    3 -(4-(4'-((5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пропановой кислоты или его соли или сольвата.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.
  18. 18. Способ лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью ацил-соА-диацилглицеринацилтрансферазы 1 (ΌΟΑΤ1), у пациента, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
  19. 19. Способ по п.18, в котором заболевание или состояние выбирают их группы, состоящей из НСУ, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета II типа и ожирения.
  20. 20. Способ лечения НСV, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета II типа и ожирения, содержащий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-16.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью ΌΟΑΤ1.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредуемого активностью ΌΟΑΤ1.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-16 для лечения НС^ нарушенной толерантности к глюкозе, диабета II типа и ожирения.
  24. 24. Способ предотвращения, задержки развития или лечения заболевания, обостряемого неадекватным продуцированием фосфатидилхолина, содержащий введение теплокровному животному терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
  25. 25. Способ по п.24, в котором теплокровным животным является человек.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения фармацевтической композиция для лечения нарушения или заболевания, обостряемого неадекватным продуцированием фосфатидилхолина, у субъекта, опосредуемого ингибированием ΌΟΑΤ1.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-16 для предотвращения, задержки развития или лечения заболевания или состояния, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1-16 для снижения уровней триглицеридов после приема пищи у пациентов, страдающих заболеванием или состоянием, которое выбирают из синдрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
  29. 29. Применение соединения по любому из пп.1-16 для предотвращения, задержки развития или лечения панкреатита у пациентов, страдающих заболеванием или состоянием, которое выбирают из син- 63 025050 дрома хиломикронемии, синдрома семейной хиломикронемии и гиперлипопротеинемии типа V.
  30. 30. Применение соединения по любому из пп.1-16 для предотвращения, задержки развития или лечения симптома, выбранного из повторяющихся приступов панкреатита, отложения триглицеридов в коже в форме высыпающих ксантом, гепатоспленомегалии, молочного белого триглицерида в кровеносных сосудах в задней части глаза (отложение липидов в сетчатке глаза) и средней нейрокогнитивной недостаточности.
EA201491970A 2012-04-27 2013-04-25 Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1 EA025050B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261639341P 2012-04-27 2012-04-27
US201361787695P 2013-03-15 2013-03-15
CN2013072735 2013-03-15
PCT/IB2013/053292 WO2013160873A1 (en) 2012-04-27 2013-04-25 Cyclic bridgehead ether dgat1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491970A1 EA201491970A1 (ru) 2015-03-31
EA025050B1 true EA025050B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=48577190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491970A EA025050B1 (ru) 2012-04-27 2013-04-25 Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8993619B2 (ru)
EP (1) EP2852590B1 (ru)
JP (1) JP6042529B2 (ru)
KR (1) KR20150013194A (ru)
CN (1) CN104395309B (ru)
AP (1) AP3592A (ru)
AR (1) AR090859A1 (ru)
AU (1) AU2013254307B2 (ru)
BR (1) BR112014026760A8 (ru)
CA (1) CA2870336A1 (ru)
CL (1) CL2014002822A1 (ru)
CO (1) CO7111275A2 (ru)
CR (1) CR20140494A (ru)
EA (1) EA025050B1 (ru)
EC (1) ECSP14030538A (ru)
ES (1) ES2624291T3 (ru)
IL (1) IL235313A0 (ru)
MA (1) MA37439B1 (ru)
MX (1) MX357768B (ru)
PE (2) PE20160802A1 (ru)
PH (1) PH12014502413A1 (ru)
SG (1) SG11201406526WA (ru)
TN (1) TN2014000425A1 (ru)
TW (1) TW201348239A (ru)
UY (1) UY34767A (ru)
WO (1) WO2013160873A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200127273A (ko) 2012-04-26 2020-11-10 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 및 이미다조피라진 유도체
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CN104292190B (zh) * 2014-09-03 2016-05-04 哈尔滨工业大学 一种β-溴代四氢呋喃类化合物的合成方法
CN104292189B (zh) * 2014-09-03 2016-05-04 哈尔滨工业大学 一种β-丙二酸二乙酯取代四氢呋喃类化合物的合成方法
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN113366000A (zh) * 2018-09-18 2021-09-07 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的氧杂双环酸

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126957A2 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag New compounds
WO2009081195A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as dgat1 inhibitors 190
WO2012047948A1 (en) * 2010-10-07 2012-04-12 Novartis Ag New crystalline forms of the sodium salt of (4- {4- [5- ( 6 - trifluoromethyl - pyridin- 3 - ylamino ) - pyridin- 2 -yl] -phenyl} - cyclohexyl) -acetic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
PT1638963E (pt) 2003-05-20 2009-11-18 Novartis Ag Heterociclos de azoto n-acilado como ligandos de receptores activados pelo proliferador peroxissomal
US7915252B2 (en) * 2004-08-06 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US8962660B2 (en) * 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126957A2 (en) * 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag New compounds
WO2009081195A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as dgat1 inhibitors 190
WO2012047948A1 (en) * 2010-10-07 2012-04-12 Novartis Ag New crystalline forms of the sodium salt of (4- {4- [5- ( 6 - trifluoromethyl - pyridin- 3 - ylamino ) - pyridin- 2 -yl] -phenyl} - cyclohexyl) -acetic acid

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIRCH A M, ET AL: "Discovery of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Pyrimidinooxazinyl Bicyclooctaneacetic Acid Diacylglycerol Acyltransferase-1 Inhibitor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 52, 26 March 2009 (2009-03-26), US, pages 1558 - 1568, XP002586908, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM801507V *
WILLIAM ADCOCK, THONG-CHAK KHOR: "Substituent effects in the phenylbicyclo[2.2.2]octane ring system by fluorine-19 and carbon-13 NMR. The nature of aryl fluorine-19 NMR polar field effects", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, ¬AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 100, no. 25, 1 December 1978 (1978-12-01), pages 7799 - 7810, XP055077226, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja00493a003 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL235313A0 (en) 2014-12-31
PH12014502413A1 (en) 2015-01-12
AU2013254307B2 (en) 2016-05-26
BR112014026760A8 (pt) 2018-01-16
MX357768B (es) 2018-07-24
WO2013160873A1 (en) 2013-10-31
AU2013254307A1 (en) 2014-10-30
JP6042529B2 (ja) 2016-12-14
US20130289058A1 (en) 2013-10-31
CA2870336A1 (en) 2013-10-31
BR112014026760A2 (pt) 2017-06-27
PE20160802A1 (es) 2016-09-03
MA37439B1 (fr) 2017-02-28
KR20150013194A (ko) 2015-02-04
AR090859A1 (es) 2014-12-10
TN2014000425A1 (en) 2016-03-30
CO7111275A2 (es) 2014-11-10
SG11201406526WA (en) 2014-11-27
ECSP14030538A (es) 2015-11-30
MX2014013002A (es) 2015-01-22
EP2852590B1 (en) 2017-02-01
UY34767A (es) 2013-11-29
US20150166563A1 (en) 2015-06-18
ES2624291T3 (es) 2017-07-13
TW201348239A (zh) 2013-12-01
CN104395309B (zh) 2016-09-28
MA37439A1 (fr) 2016-07-29
CR20140494A (es) 2015-03-13
AP3592A (en) 2016-02-15
EA201491970A1 (ru) 2015-03-31
AP2014008018A0 (en) 2014-10-31
PE20150724A1 (es) 2015-05-17
US8993619B2 (en) 2015-03-31
CN104395309A (zh) 2015-03-04
JP2015514798A (ja) 2015-05-21
CL2014002822A1 (es) 2015-04-24
EP2852590A1 (en) 2015-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025050B1 (ru) Циклические мостиковые простые эфиры в качестве ингибиторов dgat1
JP4866901B2 (ja) ３環系化合物
TWI523850B (zh) 經取代之醯胺化合物
US20100105725A1 (en) Antidiabetic bicyclic compounds
EP2927231A1 (en) Imidazopyridine compounds
AU2006210954A1 (en) Antidiabetic bicyclic compounds
KR20080086529A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
EA019823B1 (ru) КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРИМИДИНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА АНГИОТЕНЗИНА II И АГОНИСТА γ-РЕЦЕПТОРА, АКТИВИРУЮЩЕГО ПРОЛИФЕРАЦИЮ ПЕРОКСИСОМ
JP2015231988A (ja) ２−ピリドン化合物
JP7030802B2 (ja) ナフチリジノン誘導体および不整脈の治療におけるそれらの使用
JP5963025B2 (ja) ２−ピリドン化合物
CA2830043C (en) Novel phenylpyridine derivative and drug containing same
WO2011024468A1 (ja) 新規なスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬
CA3130154A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of pask
JP6048533B2 (ja) ２−ピリドン化合物を含有する医薬
WO2011105099A1 (ja) 新規な４－アルコキシピリミジン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
NZ616158B2 (en) Novel phenylpyridine derivative and drug containing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU