EA019823B1 - КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРИМИДИНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА АНГИОТЕНЗИНА II И АГОНИСТА γ-РЕЦЕПТОРА, АКТИВИРУЮЩЕГО ПРОЛИФЕРАЦИЮ ПЕРОКСИСОМ - Google Patents

Abstract

Предлагается новое соединение, представленное следующей формулой:где каждый символ определен в описании изобретения, или его соль, которое обладает антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и агонистической активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, и которое применяют в качестве средства для профилактики или лечения расстройств кровообращения, таких как гипертензия и другие подобные заболевания, и/или нарушений обмена веществ, таких как диабет и другие подобные заболевания, а также других подобных заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому соединению с конденсированным кольцом, обладающему исключительными свойствами в качестве лекарственного средства, способу его получения и его применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению, имеющему конкретную структуру, исключительную фармакологическую активность, такую как антагонистическая активность в отношении рецептора ангиотензина II, агонистическая активность в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, и другие виды подобной активности, и исключительные свойства, такие как кристалличность, стабильность и другие подобные свойства, которое применяют в качестве средства профилактики или лечения расстройства кровообращения, такого как гипертензия, заболевания сердца (гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и др.), артериосклероза, заболеваний почек (диабетической нефропатии, хронического гломерулонефрита и др.), глазных заболеваний, заболеваний печени, апоплексии мозга и других заболеваний и/или заболеваний обмена веществ, таких как гиперлипидемия, ожирение, диабет и другие подобные, его соли, его пролекарству, способу его получения, его применению и другим подобным вопросам.

Уровень техники

Ранее сообщалось о соединениях, имеющих антагонистическую активность в отношении рецептора ангиотензина II и агонистическую активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, например, в патентных документах \\'О 2008/062905, \\'О 2008/143262 и других подоб ных документах.

В патентном документе \\'О 2008/062905 описано соединение следующей формулы:

(I) где К1 является (1) оксогруппой; (2) тиоксогруппой; (3) группой, представленной формулой =Ν-Κ; К является:

(ΐ) необязательно замещенной С₁-С₆-алкильной группой или другой подобной группой;

группа, представленная формулой

является

где К2 является группой, представленной формулой где К6 является группой, представленной формулой

где Ζ является О или 8(О)_п (п является целым числом от 0 до 2);

Υ является необязательно замещенной С₁-С₄-алкиленовой группой или другой подобной группой; КЗ и К4, каждый независимо, являются:

(1) водородом, (2) необязательно замещенной С₁-С₆-алкильной группой или другой подобной группой;

К5 является:

(1) водородом, (2) необязательно замещенной С₁-С₆-алкильной группой,

- 1 019823 (3) необязательно замещенной С₂-С₆-алкенильной группой, (4) необязательно замещенной циклической группой, (5) группой, представленной формулой -СО-К8, где К8 является необязательно замещенной С1-С₆-алкильной группой или необязательно замещенной циклической группой, или (6) группой, представленной формулой -О-К8', где К8' является необязательно замещенной С₁-С₆-алкильной группой или необязательно замещенной циклической группой, или его соль.

В патентном документе \\Ό 2008/143262 описано соединение, представленное формулой (I) (I) где группа, представленная формулой является группой, представленной формулой (а)

(а) где К1 является атомом водорода, (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), или другой подобной группой;

X является группой, представленной формулой СО-Х1, 8(О)п-Х1 или (К2)С=С(К3), где Х1 является группой, представленной формулой Ν(Κ4) или (К5)С(К6), где К4 и К5 являются, каждый, атомом водорода, (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), или циклической группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), и К6 является (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), К2 является атомом водорода, (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), или другой подобной группой, КЗ является атомом водорода, (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), или циклической группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), и η является 1 или 2;

Υ является атомом азота или группой, представленной формулой С(К7), где К7 является атомом водорода, или (С₁-С₆)алкильной группой, необязательно имеющей заместитель (заместители); и т является 0 или 1, при условии, что, когда т является 1, КЗ или К4 необязательно связаны с углеродным атомом, который расположенный рядом с атомом азота, или углеродным атомом, связанным с ним, с образованием кольца;

К является группой, представленной формулой где Ка является (С₁-С₆)алкиленовой группой, необязательно имеющей заместитель (заместители), или другой подобной группой;

КЬ является группой, представленной формулой

где является атомом кислорода или атомом серы, которая необязательно имеет заместитель (заместители), где бифенильная группа необязательно дополнительно имеет заместитель (заместители), или его соль и другое подобное соединение.

Кроме того, в патентном документе IX 2004/127443 описан способ лечения или профилактики воспалительного или метаболического заболевания у млекопитающего путем введения млекопитающему, в случае, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения, достаточного (а) по меньшей мере, для частичной активации рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (РРАК), и (Ь) по меньшей мере, для частичного ингибирования, антагонистического действия или блоки

- 2 019823 рования активности рецепторов типа 1 ангиотензина II.

В патентном документе ШО 1995/26724 описаны способ улучшения резистентности к инсулину путем использования антагониста рецептора ангиотензина II и способ улучшения чувствительности к инсулину, применяемый совместно при лечении гипертензии.

В патентных документах ШО 2007/053406, ШО 2007/051007, ШО 2007/013078, ШО 2006/000564, ШО 2005/288272, ШО 2005/020984, ШО 2004/053903, ШО 1996/40258, ШО 1996/40257, ШО 1996/40256, ШО 1996/40255, ШО 2009/137465, ШО 2009/118292, ШО 2009/039069, И8 2009/0012052 и ШО 2008/060899 описано соединение следующей формулы, которое обладает антагонистической активностью в отношении ангиотензина II и гипотензивной активностью и которое применяют в качестве терапевтических средств при заболевании кровообращения, таком как гипертензия, заболевании сердца, апоплексии мозга и других подобных заболеваниях.

В патентном документе ШО 1994/17067 описаны соединения, представленные следующими формулами, которые обладают антагонистической активностью в отношении ангиотензина II и гипотензивной активностью и которые применяют в качестве терапевтических средств при заболевании кровообращения, таком как гипертензия, заболевании сердца, апоплексии мозга и других подобных заболеваниях.

В патентном документе И8 5389632 описано соединение, представленное следующей формулой:

где один из В¹ и В² является С1-6алкилом, -(СН2)рОВ (р является целым числом от 1 до 6, В является С1-6алкилом или бензилом) и другой из В¹ и В² является атомом водорода, атомом галогена, С1-6алкилом, ОВ⁴, 8В⁴, ЫВ⁵В⁶ или ЫН(СН2)П-ЫВ⁵В⁶ (где В⁴ является атомом водорода, С1-6алкилом, С_3-7циклоалкилом, (СН₂)_т-СООВ' или (СН₂)_т-О-В' (где т является целым числом от 1 до 4, В' является атомом водорода или С_1-6алкилом), В⁵ и В⁶ являются одинаковыми или различаются друг от друга и каждый является атомом водорода, С1-6алкилом или С3-7циклоалкилом или В⁵ и В⁶ образуют вместе с атомом азота, с которым они оба связаны, гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолина, пирролидина и пиперидина, и η является целым числом от 1 до 4), X во 2-м положении или 3-м положении пиразоло[1,5а]пиримидина является атомом водорода, С1-6алкилом, гидроксилом или СООВ' (В' определен выше), В³ является формулой

где Ζ является СН или атомом азота, Ζ' является атомом серы или атомом кислорода, В¹¹ является атомом водорода или атомом галогена, В¹² является тетразолилом, СЫ, СООН или СОЫН₂, или его соль и сообщается, что соединение обладает антагонистической активностью в отношении ангиотензина II и гипотензивной активностью и его применяют в качестве терапевтических средств при заболеваниях кровообращения, таком как гипертензия, заболевании сердца, апоплексии мозга и других подобных заболеваниях.

В патентном документе И8 5387747 описано соединение, представленное следующей формулой:

где один из В¹ и В² является С_1-6алкилом, -(СН₂)_рОВ или -(СН₂)_рОН (р является целым числом от 1

- 3 019823 до 6, К является С_1-6алкилом или бензилом), а другой из К¹ и К² является атомом водорода, атомом галогена, С1-6алкилом, N3, ОК⁴, 8К⁴, ΝΚ⁵Κ⁶ или ΝΗ(ΌΗ2)_η-ΝΚ⁵Κ⁶ (где К⁴ является атомом водорода, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, (СН2)т-СООК' или (СН2)т-О-К' (где т является целым числом от 1 до 4, К' является атомом водорода или С1-6алкилом), К⁵ и К⁶ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый является атомом водорода, С1-6алкилом или С_3-7циклоалкилом или К⁵ и К⁶ образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолина, пирролидина и пиперидина, η является целым числом от 1 до 4), X и Υ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и когда один из них является атомом азота, другой является С-К⁷ (где К⁷ является атомом водорода, С1-6алкилом, С3-7циклоалкилом, (СН2)ПОН (где η' является целым числом от 0 до 4), 8К' (К' определен выше), Ν^Ε⁶ (К⁵ и К⁶ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый является атомом водорода, С1-6алкилом или С_3-7циклоалкилом)), и К³ является формулой

где Ζ является СН или атомом азота, Ζ' является атомом серы или атомом кислорода, К¹¹ является атомом водорода или атомом галогена и К¹² является тетразолилом, ΟΝ, СООН или СОNΗ₂, или его соль и сообщается, что соединение обладает антагонистической активностью в отношении ангиотензина II и гипотензивной активностью и его применяют в качестве терапевтических средств при заболеваниях кровообращения, таком как гипертензия, заболевании сердца, апоплексии мозга и других подобных заболеваниях.

В патентном документе И8 5231094 описано соединение, представленное формулой

другой является атомом водорода, атомом галогена, К⁴ является атомом водорода, С_1-6алкилом или где один из К¹ и К² является С_1-6алкилом, а

ОК⁴, 8К⁴, ХК⁵К⁶ или №⁴(СН₂)_п-ХК.⁵К⁶ (где

С3-7циклоалкилом, К⁵ и К⁶ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый является атомом водорода, С_1-6алкилом или С_3-7циклоалкилом или К⁵ и К⁶ образуют вместе с атомом азота, с которым они оба связаны, гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолина, пирролидина, пиперазина, пипе ридина и имидазолидина, η является целым числом от 1 до 4, два из X, Υ и Ζ являются атомами азота, а другой является С-К⁷ (где К⁷ является атомом водорода или С_1-6алкилом), К³ является тетразолилом, или его соль и сообщается, что соединение обладает антагонистической активностью в отношении ангиотензина II и гипотензивной активностью и его применяют в качестве терапевтических средств при заболеваниях кровообращения, таком как гипертензия, заболевании сердца, апоплексии мозга и других подобных заболеваниях.

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения в качестве исключительного лекарственного средства для профилактики или лечения, или других подобных целей, заболеваний кровообращения, таких как гипертензия и другие подобные заболевания, и/или заболеваний обмена веществ, таких как диабет и другие подобные заболевания, и других подобных заболеваний.

Средства решения задач.

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для создания нового соединения, характеризующегося как исключительной фармакологической активностью, так и физикохимическими свойствами, с тем чтобы получить лекарственное средство, применяемое в качестве средства для профилактики и лечения заболеваний кровообращения, таких как гипертензия и другие подобные заболевания, и/или заболеваний обменам веществ, таких как диабет и другие подобные заболевания, и других подобных заболеваний, и обнаружили, что новое соединение с конденсированным кольцом,

- 4 019823 представленное следующей формулой (I), обладает антагонистической активностью в отношении рецеп тора ангиотензина II, агонистической активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (РРАК) (включая частичную агонистическую активность), и его можно применять в качестве средства профилактики или лечения заболеваний кровообращения, таких как гипертензия, заболеваний сердца (гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и др.), артериосклероза, заболеваний почек (диабетической нефропатии, хронического гломерулонефрита и др.), глазных заболеваний, заболеваний печени, апоплексии мозга и других подобных заболеваний и/или заболеваний обмена веществ, таких как гиперлипидемия, ожирение, диабет и другие подобные заболевания, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение относится к:

[ 1 ] соединению, представленному формулой (I)

где К¹ является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенной неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6;

К² является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси, необязательно замещенным С_1-6алкилтио, необязательно замещенным

С_1-6алкилсульфинилом или необязательно замещенным С_1-6алкилсульфонилом;

К³ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом или необязательно замещенным С_1-6алкокси;

X, Υ и Ζ являются, каждый независимо, атомом азота или СК⁴, где К⁴ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом или необязательно замещенным С_1-6алкокси или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом;

является необязательно замещенным С_1-4алкиленом, -О-^'-, -^'-0-, -Х(Ка)-^'- или -^’-Х(Ка)-, где ^' является связью или необязательно замещенным С_1-4алкиленом, Ка является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом;

А является необязательно замещенным двухвалентным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6;

В является ацилом или необязательно замещенной гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10, при условии, что, когда В является карбокси, карбамоилом или тетразолилом, К¹ не является атомом водорода, или его соли;

[2] соединению, упомянутому в пункте [1], где К¹ является необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенной неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6;

[3] соединению, упомянутому в пункте [1] или [2], где X является атомом азота и Υ и Ζ являются, каждый, СК⁴, где К⁴ определен выше;

[4] соединению, упомянутому в пункте [1] или [2], где X и Ζ являются атомами азота и Υ является СК⁴, где К⁴ определен выше;

[5] соединению, упомянутому в пунктах [1]-[3] или [4], где К² является необязательно замещенным С_1-6алкилом;

₃ [6] соединению, упомянутому в пунктах [1]-[4] или [5], где К является атомом водорода;

[7] соединению, упомянутому в пунктах [1]-[5] или [6], где является необязательно замещенным С_1-4алкиленом;

[8] соединению, упомянутому в пунктах [1]-[6] или [7], где А является необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом;

[9] соединению, упомянутому в пунктах [1]-[7] или [8], где В является группой, представленной

где ΐ является -О- или -8-;

I является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2;

- 5 019823 [10] соединению, упомянутому в пункте [1], которое является соединением, представленным формулой

где К¹ является С_3-8циклоалкилом, необязательно замещенным с помощью С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью 1) атома галогена, 2) циано, 3) гидрокси или 4) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью атома галогена;

К² является С_1-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атома галогена;

К⁴ является, каждый независимо, атомом водорода или метилом;

[11] соединению, упомянутому в пункте [1], которое является соединением, представленным формулой

где К¹ является С_3-8циклоалкилом, необязательно замещенным с помощью С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью 1) атома галогена, 2) циано, 3) гидрокси или 4) С_1-6алкокси, необяза тельно замещенного с помощью атома галогена;

К² является С_1-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атома галогена;

К⁴ является атомом водорода или метилом;

[12] соединению, упомянутому в пункте [1], которое является соединением, представленным формулой

О где К¹ является циклогексилом, необязательно замещенным с помощью С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидроксила;

К² является С_1-6алкилом;

[13] соединению, упомянутому в пункте [1], которое является соединением, представленным формулой

- 6 019823

замещенного с помощью гидрокси;

К² является С_1-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атома галогена;

[14] 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-ону или его соли;

[15] 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-ону или его соли;

[16] пролекарству соединения по упомянутому выше пункту [1];

[17] лекарственному средству, включающему соединение по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарство;

[18] лекарственному средству по упомянутому выше пункту [17], обладающему антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и агонистической активностью в отношении γрецептора, активирующего пролиферацию пероксисом;

[19] лекарственному средству по упомянутому выше пункту [17], которое является средством профилактики или лечения расстройства кровообращения;

[20] лекарственному средству по упомянутому выше пункту [17], которое является средством профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета;

[21] способу ингибирования рецептора ангиотензина II и активации у рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, у млекопитающего, включающему введение соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства млекопитающему;

[22] способу профилактики или лечения расстройства кровообращения у млекопитающего, включающему введение соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства млекопитающему;

[23] способу профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета у млекопитающего, включающий введение соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства млекопитающему;

[24] применению соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства для получения лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и агонистической активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом;

[25] применению соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения расстройства кровообращения;

[26] применению соединения по упомянутому выше пункту [1] или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета и других подобных заболеваний.

Подробное описание изобретения

Ниже приводится определение каждого символа, встречающегося в описании настоящего изобретения.

В описании настоящего изобретения примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН(СН₂СН₃)₂ и другие подобные алкилы.

В описании настоящего изобретения примеры С_2-6алкенила включают винил, аллил, пропенил,

- 7 019823 изопропенил, бут-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил и другие подобные алкенилы.

В описании настоящего изобретения примеры С_2-6алкинила включают этинил, проп-2-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, пент-4-ин-1-ил, гекс-5-ин-1-ил и другие подобные алкинилы.

В описании настоящего изобретения примеры С_3-6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-1₄арила включают фенил, нафтил (например, 1нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и другие подобные арилы. Предпочтительным является фенил или нафтил и более предпочтительным является фенил.

В описании настоящего изобретения примеры С7_-1₆аралкила включают бензил, 1-фенилэтил, 2фенилэтил, нафтилметил (1-нафтилметил, 2-нафтилметил), 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5фенилпентил и другие подобные аралкилы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, -оСн(СН₂СН₃)₂, -ОСН(СН₃)(СН(СН₃)₂), -ОСН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), гексилокси, -ОСН₂СН(СН₂СН₃)₂, -ОСН(СН₂СН₃)(СН(СН₃)₂), -ОС(СН₃)₂(СН(СН₃)₂) и другие подобные алкокси.

В описании настоящего изобретения примеры необязательно галогенированного С1_-6алкила включают упомянутый выше С1_-6алкил, необязательно замещенный с помощью от 1 до 5 упомянутых выше атомов галогена. Например, может быть упомянут метил, этил, пропил, изопропил, бутил, третбутил, изобутил, трифторметил и другие подобные необязательно галогенированные алкилы.

В описании настоящего изобретения примеры необязательно галогенированного С1_-6алкокси включают упомянутый выше С1-6алкокси, необязательно замещенный с помощью от 1 до 5 упомянутых выше атомов галогена. Например, может быть упомянут метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, 2-фторэтокси и другие подобные необязательно галогенированные алкокси.

В описании настоящего изобретения примеры гетероциклической группы включают, если не указано иначе, гетероциклическую группу (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) с числом членов от 4 до 14 (предпочтительно с числом членов от 5 до 10), имеющую в качестве атома, образующего кольцо, помимо углеродного атома от 1 до 3 видов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно (ί) ароматическую гетероциклическую группу с числом членов от 5 до 14 (предпочтительно с числом членов от 5 до 10), (и) неароматическую гетероциклическую группу с числом членов от 4 до 10 (предпочтительно с числом членов от 5 до 10) и другие подобные гетероциклические группы.

Примеры ароматической гетероциклической группы включают моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил), изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил (например, 1Н-имидазол-1-ил), пиразолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), фуразанил,

1.2.3- тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил (например,

1.2.4- триазол-3-ил), тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и другие подобные группы; ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофурил, изобензофурил, бензо[Ь]тиенил, индолил, изоиндолил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензо[б]изоксазолил, бензотиазолил, бензо[б]изотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, имидазо[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-

a] пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-

b] пиридазинил и другие подобные группы.

Примеры неароматической гетероциклической группы включают моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-2-ил), тиоранил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидил, пиперидино, тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил), морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, пиперазинил, дигидрооксазолил (например, 4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил), дигидроизоксазолил (например, 4,5-дигидроизоксазолил) и другие подобные группы; неароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как изохроманил, дигидробензопиранил, изохроменил, хроменил (2Н-хроменил, 4Н-хроменил), 1,2,3,4тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры гетероциклической группы с числом членов 5 или 6 включают, если не указано иначе, гетероциклическую группу с числом членов 5 или 6, например моноциклические ароматические гетероциклические группы с числом членов 5 или 6, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил (например, 1Н-имидазол-1ил), пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол

- 8 019823

2-ил), фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил (например, 1,2,4-триазол-3-ил), тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и другие подобные группы; моноциклические неароматические гетероциклические группы с числом членов 5 или 6, такие как пирролидинил, тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-2-ил), тиоранил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидил, пиперидино, тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил), морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, пиперазинил, дигидроизоксазолил (например, 4,5-дигидроизоксазолил), дигидрооксадиазолил (например, 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил) и другие подобные группы, и другие подобные группы из упомянутых выше гетероциклических групп, приведенных в качестве примеров гетероциклической группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_2-6алкенилокси включают винилокси, аллилокси, пропенилокси, изопропенилокси, бут-3-ен-1-илокси, пент-4-ен-1-илокси, гекс-5-ен-1-илокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_2-6алкинилокси включают этинилокси, проп-2-ин1-илокси, бут-3-ин-1-илокси, пент-4-ин-1-илокси, гекс-5-ин-1-илокси, 1-метилбут-3-ин-1-илокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_3-6циклоалкилокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

В описании настоящего изобретения примеры С_3-1₀циклоалкилокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептиокси, циклооктилокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-1₄арилокси включают фенокси, 1-нафтилокси, 2нафтилокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_7-1₆аралкилокси включают бензилокси, фенетилокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1_-6алкилкарбонилокси включают ацетилокси, изопропилкарбонилокси и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры гетероциклилокси с числом членов 5 или 6 включают тетрагидрофурилокси (например, тетрагидрофуран-3-илокси), тетрагидропиранилокси (например, тетрагидропиран-4-илокси), пиперидилокси (например, пиперидин-4-илокси), изоксазолилокси (например, изоксазол-3-илокси) и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры гетероциклил-С1-6алкилокси с числом членов 5 или 6 включают тетрагидрофурилметокси (например, тетрагидрофуран-3-илметокси), тетрагидропиранилметокси (например, тетрагидропиран-4-илметокси), пиперидилметокси (например, пиперидин-4илметокси) и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкиламино включают аминогруппу, монозамещенную упомянутым выше С1_-6алкилом. Например, может быть упомянута метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, неопентиламино, трет-пентиламино, гексиламино и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры ди(С1_-6)алкиламино включают аминогруппу, дизамещенную упомянутым выше С1_-6алкилом. Например, может быть упомянута диметиламино, диэтиламино, Ы-этил-Ы-метиламино и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1_-6алкилкарбониламино включают ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино, 2-метилпропаноиламино, пентаноиламино, 3-метилбутаноиламино, 2,2-диметилпропаноиламино и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, третбутилсульфинил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, третбутилсульфонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры необязательно этерифицированного карбокси включают карбокси, С1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и др.), С_6-1₄арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил и др.), С_7-1₆аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и др.) и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкилкарбонила включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_3-10циклоалкилкарбонила включают циклопро

- 9 019823 пилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С₃_₆циклоалкилкарбонила включают циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-14арилкарбонила включают бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_7-16аралкилкарбонила включают фенилацетил, 3фенилпропаноил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-14арилоксикарбонила включают феноксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_7-16аралкилоксикарбонила включают бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6 включают 1-пирролидилкарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, тетрагидропиранилкарбонил (например, тетрагидропиран-4-илкарбонил) и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкилкарбамоила включают карбамоил, монозамещенный упомянутым выше С_1-6алкилом. Например, может быть упомянут метилкарбамоил, этилкарбамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры ди(С1-6)алкилкарбамоила включают карбамоил, дизамещенный упомянутым выше С_1-6алкилом. Например, может быть упомянут диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, Ы-этил-Ы-метилкарбамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-14арилкарбамоила включают карбамоил, монозамещенный упомянутым выше С_6-14арилом. Например, может быть упомянут фенилкарбамоил, 1нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры ди(С_6-14)арилкарбамоила включают карбамоил, дизамещенный упомянутым выше С_6-14арилом. Например, может быть упомянут дифенилкарбамоил, динафтилкарбамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкилсульфамоила включают сульфамоил, монозамещенный упомянутым выше С_1-6алкилом. Например, может быть упомянут метилсульфамоил, этилсульфамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры ди(С_1-6)алкилсульфамоила включают сульфамоил, дизамещенный упомянутым выше С_1-6алкилом. Например, может быть упомянут диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, Ν-этил-Ы-метилсульфамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_6-14арилсульфамоила включают сульфамоил, монозамещенный упомянутым выше С_6-14арилом. Например, может быть упомянут фенилсульфамоил, 1нафтилсульфамоил, 2-нафтилсульфамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры ди(С_6-14)арилсульфамоила включают сульфамоильную группу, дизамещенную упомянутым выше С_6-14арилом. Например, может быть упомянут дифенилсульфамоил, динафтилсульфамоил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-6алкоксиимино включают метоксиимино, этоксиимино, пропоксиимино, изопропоксиимино, бутоксиимино, изобутоксиимино, втор-бутоксиимино, трет-бутоксиимино, пентилоксиимино, гексилоксиимино и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры гидрокси-С_1-6алкила включают гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидрокси-1-метилэтил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры С1-6алкокси-С1-6алкила включают метоксиметил, 2метоксиэтил, 1-метоксиэтил, этоксиметил, 2-этоксиэтил и другие подобные группы.

В описании настоящего изобретения примеры заместителя необязательно замещенного С_1-6алкила, необязательно замещенного С_2-6алкенила, необязательно замещенного С_2-6алкинила, необязательно замещенного С_1-6алкокси и необязательно замещенного С_1-6алкилтио включают от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) амино, (4) нитро, (5) циано, (6) необязательно галогенированного С_1-6алкокси, (7) С_3-6циклоалкилокси, (8) С_6-14арилокси, (9) С_7-16аралкилокси,

- 10 019823 (10) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(a) С₁_₆алкила, (b) С₆_₁₄арила, (c) С_7-16аралкила, (б) С_1-6алкилкарбонила, (11) С_1-6алкилтио, (12) С1_₆алкилсульфинила, (13) С1_₆алкилсульфонила, (14) необязательно этерифицированного карбокси, (15) С1_₆алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (16) С₃_1₀циклоалкилкарбонила, (17) С₆_1₄арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (18) С₇_1₆аралкилкарбонила, (19) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6 (например, 1-пирролидилкарбонила, пиперидинокарбонила, 1-пиперазинилкарбонила, морфолинокарбонила, тиоморфолинокарбонила, тетрагидропиранилкарбонила (например, тетрагидропиран-4-илкарбонила) и др.), (20) карбамоила, (21) тиокарбамоила, (22) С1_-6алкилкарбамоила, (23) ди(С1_-6)алкилкарбамоила, (24) С_6-1₄арилкарбамоила, (25) ди(С_6-1₄)арилкарбамоила, (26) сульфамоила, (27) С1_-6алкилсульфамоила, (28) ди(С1_-6)алкилсульфамоила, (29) С_6-1₄арилсульфамоила, (30) ди(С_6-1₄)арилсульфамоила, (31) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) атома галогена, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_6-1₄арила, (б) С1_-6алкокси и (е) С1_-6алкилкарбонила, (32) С1_-6алкоксиимино и других подобных групп (в дальнейшем в этом описании иногда сокращенно обозначаемых как группа заместителей А).

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В описании настоящего изобретения примеры циклической группы с числом членов от 3 до 14 необязательно замещенной циклической группы с числом членов от 3 до 14 включают циклическую углеводородную группу с числом членов от 3 до 14 и гетероциклическую группу с числом членов от 4 до 14.

Примеры циклической углеводородной группы с числом членов от 3 до 14 включают алициклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 14 углеродных атомов, или ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 углеродных атомов, и другие подобные группы.

Примеры алициклической углеводородной группы с числом членов от 3 до 14 включают С_3-6циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и др.), С_3-6циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил и др.), С_5-1₄циклоалкадиенил (например,

2,4-циклопентадиенил, 1,3-циклогексадиенил и др.), инданил, адамантил и другие подобные группы.

Примеры ароматической углеводородной группы с числом членов от 6 до 14 включают С_6-1₄арил (например, фенил, нафтил, антрил, фенантрил и др.) и другие подобные группы.

Примеры гетероциклической группы с числом членов от 4 до 14 включают те же группы, которые были упомянуты выше для гетероциклической группы.

В описании настоящего изобретения циклическая группа с числом членов от 3 до 14 необязательно замещенной циклической группы с числом членов от 3 до 14 необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10, упоминаемые ниже как К¹, и необязательно имеет ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6, упоминаемые ниже как К¹. Когда число заместителей составля

- 11 019823 ет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В описании настоящего изобретения С_6-14арилкарбонил необязательно замещенного С_6-14арилкарбонила необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают атом галогена, гидрокси, необязательно галогенированный С_1-6алкил, необязательно галогенированный С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, карбокси, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил и другие подобные группы. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В описании настоящего изобретения примеры С_1-3алкилидена включают метилен, этилиден, пропилиден, изопропилиден и другие подобные группы.

Ниже приводится объяснение каждому заместителю.

К¹ является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенной неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6.

Предпочтительные примеры С_1-6алкила необязательно замещенного С_1-6алкила для К¹ включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, неопентил, -СН₂СН₂С(СН₃)₃ и другие подобные алкилы.

Предпочтительные примеры заместителя С_1-6алкила необязательно замещенного С_1-6алкила для упомянутого выше К¹ включают от 1 до 5 заместителей (предпочтительно от 1 до 3), выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С_1-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (5) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомом галогена, (6) С_3-10циклоалкилкарбонила, (7) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомом галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) атома галогена, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_6-14арила, (б) С_1-6алкокси и (е) С_1-6алкилкарбонила, (10) С_1-6алкоксиимино.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ включают неароматическую углеводородную группу с числом членов от 3 до 10 и неароматическую гетероциклическую группу с числом членов от 4 до 7.

Примеры неароматической углеводородной группы с числом членов от 3 до 10 включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, адамантил и другие подобные группы. Предпочтительными являются циклобутил, циклогексил, циклогексенил, адамантил и другие подобные группы.

Примеры неароматической гетероциклической группы с числом членов от 4 до 7 включают азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоранил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидил (например, пиперидин-4-ил), тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроиндазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил), морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксепанил (например, оксепан-4-ил) и другие подобные группы. Предпочтительными являются тетрагидрофурил, пиперидил (например, пиперидин-4-ил), тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроиндазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил), оксепанил (например, оксепан-4-ил) и другие подобные группы.

Примеры ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹ включают фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,

1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и другие подобные группы. Предпочтительными являются фенил и тиенил.

Неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной не- 12 019823 ароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ или ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹ необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают:

(1) атом галогена, (2) оксо, (3) гидрокси, (4) амино, необязательно замещенный с помощью от 1 до 2 заместителей, выбранных из:

(a) С1_-6алкила, (b) С_6-1₄арила, (c) С_7-1₆аралкила, (й) С_1-6алкилкарбонила, (е) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (5) нитро, (6) циано, (7) С1_-6алкил, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (й) С_6-14арила, (е) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси и оксо, (8) С_2-6алкенил, необязательно замещенный с помощью гидрокси, (9) С_2-6алкинил, (10) С_3-6циклоалкил, (11) С_6-14арил, необязательно замещенный с помощью гидрокси, (12) С_7-1₆аралкил, (13) гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью С1_-6алкила, (14) С1_-6алкокси, необязательно замещенный с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, оксо, карбамоила и циано, (й) С2-6алкенила, (е) С1_-6алкокси, (I) циано, (д) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (II) С_3-10циклоалкилкарбонила, (ί) карбамоила,

О) С_1-6алкоксиимино, (k) С_1-6алкилтио, (l) С_1-6алкилсульфонила, (т) С_1-6алкилкарбонилокси, (п) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси и оксо, (о) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси и оксо, (15) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенный с помощью гидрокси, (16) С_2-6алкинилокси, (17) С_3-10циклоалкилокси, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (й) С_1-6алкокси-С_1-6алкила, (18) С_6-14арилокси, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_1-6алкилкарбонила и (й) С_1-6алкокси, (19) С_7-16аралкилокси,

- 13 019823 (20) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила (предпочтительно гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 С_1-6алкилов), (21) гетероциклил-С_1-6алкилокси с числом членов 5 или 6, (22) С_1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкилкарбонилокси, (23) С1_-6алкилтио, (24) С1_-6алкилсульфинил, (25) С1_-6алкилсульфонил, (26) карбокси, необязательно замещенный с помощью С1-6алкокси, (27) С1_-6алкилкарбонил, (28) С_3-6циклоалкилкарбонил, (29) С_6-14арилкарбонил, необязательно замещенный с помощью С_1-6алкокси, (30) С_7-16аралкилкарбонил, (31) гетероциклилкарбонил с числом членов 5 или 6, (32) карбамоил, (33) тиокарбамоил, (34) С_1-6алкилкарбамоил, (35) ди(С_1-6)алкилкарбамоил, (36) С_6-14арилкарбамоил, (37) ди(С_6-14)арилкарбамоил, (38) сульфамоил, (39) С_1-6алкилсульфамоил, (40) ди(С_1-6)алкилсульфамоил, (41) С_6-14арилсульфамоил, (42) ди(С_6-14)арилсульфамоил, (43) С_1-3алкилиден, необязательно замещенный с помощью гидрокси, (44) имино (=ΝΗ), необязательно замещенный с помощью:

(a) С1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, и другие подобные группы.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть связаны друг с другом с образованием необязательно дополнительно замещенного кольца.

Примеры кольца необязательно дополнительно замещенного кольца включают кольца, аналогичные кольцам циклической группы с числом членов от 3 до 14 необязательно замещенной циклической группы с числом членов от 3 до 14, являющейся примером заместителя упомянутой выше замещающей группы А, такие как тетрагидрофуран, пиразол, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, дигидроизоксазол (например, 4,5-дигидроизоксазол) и другие подобные кольца.

Неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ или ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹ и необязательно дополнительно замещенное кольцо могут образовывать конденсированную циклическую группу или спироциклическую группу. Примеры такой конденсированной циклической группы включают 2,3-дигидро-1-бензофуранил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран5-ил), 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил) и другие подобные группы. Примеры спироциклической группы включают 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил, 1оксаспиро[4.5]дец-8-ил, 1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил, 1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил, тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4-б][1,3]диоксол]-4-ил и другие подобные группы.

Кольцо необязательно дополнительно замещенного кольца необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10, упомянутой выше в качестве К¹, и которые необязательно имеет ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6, упомянутой выше в качестве К¹.

Предпочтительно, чтобы необязательно замещенной неароматической циклической группой с чис

- 14 019823 лом членов от 3 до 10 для К¹ являлась неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклогексенил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоранил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроиндазолил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, адамантил, оксепанил и другие подобные группы, предпочтительно циклобутил, циклогексил, циклогексенил, тетрагидрофурил, пиперидил (например, пиперидин-4-ил), тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроиндазолил (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-ил), адамантил, оксепанил (например, оксепан-4-ил)), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(a) С_1-6алкила, (b) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (4) циано, (5) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (ά) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (6) С_2-6алкенила, необязательно замещенного с помощью гидроксила, (7) С_6-1₄арила, необязательно замещенной с помощью гидрокси, (8) С_7-16аралкила, (9) гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью С_1-6алкила, (10) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, оксо, карбамоила и циано, (ά) С_2-6алкенила, (е) С_1-6алкокси, (1) циано, (д) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (11) С_3-10циклоалкилкарбонила, (ί) карбамоила, (ί) С_1-6алкоксиимино, (k) С_1-6алкилтио, (l) С_1-6алкилсульфонила, (т) С_1-6алкилкарбонилокси, (η) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (о) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси и оксо, (11) С2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С_3-10циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (13) С_6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_1-6алкилкарбонила, (ά) С_1-6алкокси, (14) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, (15) С_1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонилокси,

- 15 019823 (16) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (17) С_1-6алкилкарбонила, (18) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (19) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6, (20) карбамоила, (21) С1_-Залкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (22) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, и других подобных групп (в дальнейшем в этом описании иногда сокращенно обозначаемых как группа заместителей В).

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6 для К¹ являлась ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенил, тиенил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкилкарбонила, (4) С1_-6алкилкарбонила, и других подобных групп.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы К¹ являлся необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6, более предпочтительно необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10.

Более предпочтительно, чтобы К¹ являлся С_3-8циклоалкилом, необязательно замещенным с помощью С1-6алкокси, необязательно замещенным с помощью:

1) атома галогена,

2) циано,

3) гидрокси или

4) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью атома галогена.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры С_3-8циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и другие подобные группы.

Особенно предпочтительно, чтобы К¹ являлся циклогексилом, необязательно замещенным с помощью С1_-6алкокси (например, изобутокси, -ОСН(СН₃)(СН(СН₃)₂) и др.), необязательно замещенным с помощью гидрокси. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

К² является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси, необязательно замещенным С_1-6алкилтио, необязательно замещенным

С1-6алкилсульфинилом или необязательно замещенным С1-6алкилсульфонилом.

Примеры заместителя С_1-6алкилсульфинила необязательно замещенного С_1-6алкилсульфинила и С_1-6алкилсульфонила необязательно замещенного С_1-6алкилсульфонила для К² включают от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей, приведенных в качестве примеров заместителей упомянутой выше группы заместителей А. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы К² являлся необязательно замещенным С_1-6алкилом.

Более предпочтительно, чтобы К² являлся С_1-6алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом, трет-пентилом, гексилом), особенно предпочтительно пропилом, бутилом или пентилом.

К³ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом или необязательно замещенным С1-6алкокси.

Предпочтительно, чтобы К³ являлся атомом водорода или атомом галогена (предпочтительно атомом фтора), особенно предпочтительно атомом водорода.

\ является необязательно замещенным С_1-4алкиленом, -О-\'-, -\'-О-, -МК.а)-\У- или -\У-МК.а)-. где \' является связью или необязательно замещенным С_1-4алкиленом и Ка является атомом водорода,

- 16 019823 необязательно замещенным С_1-балкилом или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом.

С_1-4алкилен необязательно замещенного С_1-4алкилена для Ш или Ш' может являться линейной или разветвленной цепочкой и, например, метиленом, этиленом, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)₂- и другими подобными цепочками.

С_1-4алкилен необязательно замещенного С_1-4алкилена для Ш или Ш' может иметь от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома и др.), оксо, гидрокси, нитро, циано, необязательно галогенированный С_1-6алкокси (например, метокси, этокси, трифторметокси и др.), амино, С₁балкиламино (например, метиламино и др.), ди(С_1-6)алкиламино (например, диметиламино и др.), С_1-6алкилкарбониламино (например, ацетиламино и др.) и другие подобные заместители. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительные примеры необязательно замещенного С_1-6алкила для Ва включают С_1-6алкил и другие подобные алкилы.

С_3-6циклоалкил необязательно замещенного С_3-6циклоалкила для Ва необязательно замещен с помощью от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп заместителей, приведенных в качестве примеров заместителей упомянутой выше группы заместителей В. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительные примеры необязательно замещенного С_3-6циклоалкила для Ва включают С3-6циклоалкил и другие подобные группы.

Предпочтительно, чтобы Ш являлся С1-4алкиленом, более предпочтительно метиленом, этиленом или -СН(СН3)-, особенно предпочтительно метиленом.

А является необязательно замещенным двухвалентным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6.

Примеры двухвалентного ароматического кольца с числом членов 5 или 6 необязательно замещенного двухвалентного ароматического кольца с числом членов 5 или 6 для А включают фенилен, фурандиил, тиофендиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, тиазолдиил, изотиазолдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, 1,2,3-оксадиазолдиил, 1,2,4-оксадиазолдиил, 1,3,4-оксадиазолдиил, фуразандиил, 1,2,3-тиадиазолдиил, 1,2,4-тиадиазолдиил, 1,3,4-тиадиазолдиил, 1,2,3-триазолдиил, 1,2,4-триазолдиил, тетразолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил, пиразиндиил, триазиндиил и другие подобные группы.

Двухвалентное ароматическое кольцо с числом членов 5 или 6 необязательно замещенного двухвалентного ароматического кольца с числом членов 5 или 6 для А необязательно имеет от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10, упомянутой выше в качестве В¹, и которые необязательно имеет ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6, упомянутой выше в качестве В¹. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть связаны друг с другом с образованием дополнительного кольца. Примеры такого кольца включают кольца, аналогичные кольцам циклической группы с числом членов от 3 до 14 необязательно замещенной циклической группы с числом членов от 3 до 14, приводимой в качестве примера заместителей упомянутой выше группы заместителей А.

Двухвалентное ароматическое кольцо с числом членов 5 или 6 необязательно замещенного двухвалентного ароматического кольца с числом членов 5 или 6 для А и указанное кольцо могут образовывать конденсированное кольцо.

Примеры такого конденсированного кольца включают бензотиофен, бензофуран, нафталин, хинолин, индол и другие подобные кольца.

Конденсированное кольцо необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные заместителям, которые необязательно имеет неароматическая циклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10, упомянутой выше в качестве В¹, и которые необязательно имеет ароматическая циклическая группа с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6, упомянутой выше в качестве В¹. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы А являлся необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом. Примеры заместителя необяза

- 17 019823 тельно замещенного фенилена, необязательно замещенного тиофендиила или необязательно замещенного пиридиндиила включают заместители, которые аналогичны упомянутым выше заместителям, приводимым в качестве примеров заместителей неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ и ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Более предпочтительно, чтобы А являлся фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом (предпочтительно 1,4-фениленом, 2,5-тиофендиилом, 3,6-пиридиндиилом), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно с помощью 1 или 2) заместителей, выбранных из:

(1) атома галогена (предпочтительно атома фтора), (2) нитро, (3) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена (предпочтительно метила, трифторметила), (4) С1_-6алкокси (предпочтительно метокси).

Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Особенно предпочтительным является фенилен, необязательно замещенный с помощью атома галогена (предпочтительно атома фтора).

В является ацилом или необязательно замещенной гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10.

Ацилом для В является, например, группа, представленная формулой -СОК^А, -СО-ОК^А, -8О₂К^А, -8ОК^А, -СО-ИК^а'К^в' или -С8-ЛК^аК^в', где К^А является атомом водорода, гидрокси, необязательно замещенной углеводородной группой, необязательно замещенным амино или необязательно замещенной гетероциклической группой; и К^А и К^в являются, каждый, атомом водорода, необязательно замещенной углеводородной группой или необязательно замещенной гетероциклической группой, или К^А и К^в могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно замещенный азотсодержащий гетероцикл, и другие подобные группы.

Примеры углеводородной группы необязательно замещенной углеводородной группы для К^А, К^А или К^в включают С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-Залкилиден, С_3-!0циклоалкил, С_3-1₀циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил и др.), С_4-1₀циклоалкадиенил (например, 2,4-циклопентадиенил, 1,3-циклогексадиенил и др.), С_6-1₄арил, С_7-1₆аралкил, С_8-1₃арилалкенил (например, фенилэтил, фенилпропионил и др.), С_3-10циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, цикло пентил, циклогексил и др.), С_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, бутил и др.) и другие подобные группы.

Углеводородная группа необязательно замещенной углеводородной группы и амино необязательно замещенного амино для К^А, К^А или К^в может каждая быть замещенной с помощью от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из упомянутой выше группы заместителей А.

Гетероциклическая группа необязательно замещенной гетероциклической группы для К^А, К^А или К^в необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные упомянутым выше заместителям, приводимым в качестве примеров заместителей неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ и ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹.

Примеры азотсодержащего гетероцикла необязательно замещенного азотсодержащего гетероцикла, необязательно образованного К^А и К^в вместе с атомом азота, с которым они связаны, включают азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, гомопиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, гомоморфолин, тиоморфолин, тиогомоморфолин, дигидробензоксазин (например, 3,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин), 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 7-азабицикло[2.2.1]гептан и другие подобные гетероциклы.

Азотсодержащий гетероцикл необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Примеры такого заместителя включают заместители, аналогичные упомянутым выше заместителям, приводимым в качестве примеров заместителей неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 для К¹ и ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 необязательно замещенной ароматической циклической группы с числом членов 5 или 6 для К¹. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Примеры гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 для В включают моноциклическую гетероциклическую группу с числом членов от 3 до 10 (предпочтительно с числом членов 5 или 6) (предпочтительно азотсодержащую гетероциклическую группу, имеющую способный к протонизации атом водорода), ко- 18 019823 торая содержит один или более из атома азота, атома кислорода и атома серы (предпочтительно атом азота), или группу, которая может быть превращена в такую группу. Примеры гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 включают группы, представленные следующими формулами:

атомом водорода или необязательно замещенным С_1-6алкилом;

Ζ¹, Ζ² и Ζ³ являются, каждый независимо, атомом кислорода или необязательно окисленным атомом серы (предпочтительно атомом кислорода или атомом серы, более предпочтительно атомом кислорода), и другие подобные группы.

Химическая связь гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 для В и фенила может являться не только связью углерод-углерод, показанной в упомянутых выше формулах, но также и связью через один атом азота, когда гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10 содержит много атомов азота.

Например, когда гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10 является кЛЛГ

N где каждый символ определен выше, связь, в частности, включает

- 19 019823

где каждый символ определен выше, и другие подобные группы.

Примеры другой гетероциклической группы с азота, включают группы, представленные числом членов от 3 до 10, связанных через атом

где каждый символ определен выше, и другие подобные группы.

Предпочтительно, чтобы гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10 являлась группой, имеющей одновременно -ΝΗ группу или -ОН группу в качестве донора протона и карбонил, тиокарбонил, сульфинил и другие подобные группы в качестве акцептора протона, такой как оксадиазол и тиадиазол. В качестве гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 предпочтительной является моноциклическая гетероциклическая группа 5 или 6 (более предпочтительно с числом членов 5).

Предпочтительно, чтобы гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10 являлась группа, представленная формулой

где ΐ является -О- или -8-; | является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2 (предпочтительно 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4,5 -дигидро-5 -оксо-1,2,4-тиадиазол-3 -ил).

Более предпочтительно, чтобы гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10 являлась группа, представленная формулой

-,4 где Ζ является атомом кислорода или атомом серы.

Гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10 может иметь таутомер. Когда, например, Ζ'=Ο. д=О в следующей формуле:

присутствуют 3 таутомера а', Ь' и с', приведенные ниже

- 20 019823

В описании настоящего изобретения, когда гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10, например, представлена следующей формулой:

О , группа содержит любой таутомер из упомянутых выше а', Ь' и с'. Аналогично, упомянутые выше различные гетероциклические группы с числом членов от 3 до 10 также содержат любой из таких возможных таутомеров.

Гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10 необязательно замещенной гетероциклической группы с числом членов от 3 до 10 для В необязательно имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к замещению. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Например, когда гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10 представлена следующей формулой:

группа необязательно имеет заместители в положениях, показанных следующими формулами:

где К¹⁰ является заместителем.

Аналогично, упомянутые выше различные гетероциклические группы с числом членов от 3 до 10 необязательно имеют от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в положениях, способных к за мещению, во все их таутомерах.

Примеры заместителя, который необязательно имеет гетероциклическая группа с числом членов от 3 до 10, включают группу, представленную формулой -СН(К¹¹)-ОСОК¹², где К¹¹ является атомом водорода, С1-6алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, вторбутилом, трет-бутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом и др.), С2-6алкенилом или С3-8циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и др.), К¹² является С1-6алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом и др.), С_2-6алкенилом, С_3-8циклоалкилом (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и др.), С_1-3алкилом, замещенным с помощью С_3-8циклоалкила (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и др.) или необязательно замещенным С_6-14арилом (например, фенилом и др.) (например, бензилом, п-хлорбензилом, фенетилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом и др.), С_2-3алкенилом (например, винилом, пропенилом, аллилом, изопропенилом и др.), замещенным с помощью С_3-8циклоалкила, или необязательно замещенным С_6-14арилом (например, фенилом и др.) (например, циннамилом и др.), необязательно замещенным С_6-14арилом (например, фенилом, п-толилом, нафтилом и др.), С_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и др.), С_2-8алкенилокси (например, аллилокси, изобутенилокси и др.), С_3-8циклоалкилокси (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептиокси и др.), С_1-3алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси), замещенным с помощью С_3-8циклоалкила (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и др.), или необязательно замещенным С_6-14арилом (например, фенилом и др.) (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и др.), С_2-3алкенилокси (например, винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и др.), замещенным с помощью С_3-8циклоалкила (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и др.) или необязательно замещенным С_6-14арилом (например, фенилом и др.) (например, циннамилокси и др.), или необязательно замещенным С_6-14арилокси (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и др.), необязательно замещенным алкилом (например, С_1-6алкилом) (например, метилом, трихлорметилом, трифторметилом, трифенилметилом и др.); необязательно замещенным ацилом (например, С_2-5алканоилом, необязательно замещенный бензоилом и др.); атомом галогена (например, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома и др.); нитро; циано; С_1-6алкокси; амино; С_1-6алкиламино (например, метиламино и др.);

- 21 019823 ди(С_1-6алкил)амино (например, диметиламино и др.) и другими подобными группами.

Конкретные примеры заместителя включают аллил, метил, этил, пропил, трет-бутил, метоксиметил, трифенилметил, цианоэтил, ацетил, пропионил, пивалоилоксиметил, 1(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1 -(этоксикарбонилокси)этил, 1(ацетилокси)этил, 1-(изобутирилокси)этил, циклогексилкарбонилоксиметил, бензоилоксиметил, циннамил, циклопентилкарбонилоксиметил и другие подобные заместители. В качестве заместителя предпочтительными являются заместители, которые легко удаляются при биологических, а именно физиологических условиях (например, при биологических реакциях, таких как окисление, восстановление или гидролиз и другие подобные, в результате действия ферментов в организме, и др.), или химическим путем.

Предпочтительно, чтобы В являлся необязательно замещенной гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10, более предпочтительно гетероциклической группой с числом членов от 3 до 10. Особенно предпочтительными являются группы, представленные следующими формулами:

X, Υ и Ζ являются, каждый независимо, СК⁴, где К⁴ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом, или атомом азота.

С_3-6циклоалкил необязательно замещенного С_3-6циклоалкила для К⁴ необязательно замещен с помощью от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп заместителей, приведенных в качестве примера заместителей упомянутой выше группы заместителей В. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы К⁴ являлся (а) атомом водорода; (Ь) атомом галогена (предпочтительно атомом фтора); (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена (например, атома фтора, атома брома) и С_1-6алкокси (например, метокси) (например, метилом, бромметилом, трифторметилом, гидроксиметилом, метоксиметилом); (б) С_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом) и другими подобными группами. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Предпочтительно, чтобы X являлся атомом азота, Υ и Ζ являлись СК⁴, где К⁴ является (а) атомом водорода; (Ь) атомом галогена (предпочтительно атомом фтора); (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена (например, атома фтора, атома брома) и С_1-6алкокси (например, метокси) (например, метилом, бромметилом, трифторметилом, гидроксиметилом, метоксиметилом); (б) С_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом) и другими подобными группами. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В другом предпочтительном варианте осуществления X и Ζ являются атомами азота, Υ является СК⁴, где К⁴ является (а) атомом водорода; (Ь) атомом галогена (предпочтительно атомом фтора); (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена (например, атома фтора, атома брома) и С_1-6алкокси (например, метокси) (например, метилом, бромметилом, трифторметилом, гидроксиметилом, метоксиметилом); (б) С_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом) и другими подобными группами. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В другом предпочтительном варианте осуществления X и Υ являются атомами азота, Ζ является СК⁴, где К⁴ является (а) атомом водорода; (Ь) атомом галогена (предпочтительно атомом фтора); (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена (например, атома фтора, атома брома) и С_1-6алкокси (например, метокси) (например, метилом, бромметилом, трифторметилом, гидроксиметилом, метоксиметилом); (б) С_3-6циклоалкилом (например, циклопропилом) и другими подобными группами. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В другом предпочтительном варианте осуществления X является СК⁴, где К⁴ является (а) атомом водорода; (Ь) атомом галогена (предпочтительно атомом фтора); (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена (например, атома фтора, атома брома) и С_1-6алкокси (например, метокси) (например, метилом, бромметилом, трифторметилом, гидроксиметилом, метоксиметилом); (б) С_3-6циклоалкилом (например, цик

- 22 019823 лопропилом) и другими подобными группами. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга и Υ и Ζ являются атомами азота.

Части, показанные следующими формулами в соединении, представленном формулой (I), могут содержать таутомеры, показанные ниже

^ννν ЛПЛ/ чАА/ν

Все эти таутомеры охватывает соединение, представленное формулой (I).

Предпочтительными вариантами осуществления соединения, представленного формулой (I), являются следующие соединения. Соединение А1.

где К¹ является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6;

К² является необязательно замещенным С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена;

является С_1-4алкиленом;

А является необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом;

В является группой, представленной формулой

где ΐ является -О- или -8-; является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2 (предпочтительно 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-илом, 4,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3илом, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-илом), или тетразолилом;

два К⁴ являются, каждый независимо, атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси или необязательно замещенным С3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение А2.

Соединение, представленное формулой

- 23 019823 где Я¹ является:

[1] атомом водорода, [2] С1_-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С_1-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (5) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (6) С_3-1₀циклоалкилкарбонила, (7) С_6-1₄арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а) атома галогена, (Ь) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (с) С_6-14арила, (б) С_1-6алкокси и (е) С1 _-6алкилкарбонила, (10) С1_-6алкоксиимино, [3] неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (предпочтительно циклобутилом, циклогексилом (циклогексил может образовывать вместе с кольцом, образованным двумя заместителями, спироциклическую группу (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)), циклогексенилом, тетрагидрофурилом, пиперидилом (например, пиперидин-4-илом), тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидроиндазолилом (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-илом), адамантилом, оксепанилом (например, оксепан-4-илом)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(a) С1_-6алкила, (b) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (4) циано, (5) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (6) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (6) С_6-1₄арила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (7) С_7-16аралкила, (8) гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью С_1-6алкила, (9) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, карбамоила и циано, (б) С_1-6алкокси, (е) циано, (ί) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (д) С_3-10циклоалкилкарбонила, (к) карбамоила, (ί) С_1-6алкоксиимино, (ί) С_1-6алкилтио, (k) С_1-6алкилсульфонила, (l) С_1-6алкилкарбонилокси, (т) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (п) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила и оксо, (10) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (11) С_3-10циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси,

- 24 019823 (с) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_1-6алкилкарбонила, (й) С_1-6алкокси, (13) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, (14) С1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонилокси, (15) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (16) С_1-6алкилкарбонила, (17) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (18) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6, (19) карбамоила, (20) С_1-3алкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (21) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, или [4] ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом, тиенилом), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонила, (4) С_1-6алкилкарбонила;

К² является С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена; является С_1-4алкиленом;

А является фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) нитро, (3) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) С_1-6алкокси;

В является группой, представленной формулой где Ζ⁴ является атомом кислорода или атомом серы либо тетразолилом, два К⁴, каждый независимо, являются (а) атомом водорода, (Ь) атомом галогена, (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена и С_1-6алкокси или (й) С_3-6циклоалкилом, или его соль.

- 25 019823

Соединение А3.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является:

[1] неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (предпочтительно циклогексилом (циклогексил может образовывать вместе с кольцом, образованным двумя заместителями, спироциклическую группу (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)), тетрагидропиранил), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С₃.₆циклоалкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (ά) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (е) С_3-10циклоалкилкарбонила, (4) С₃.₁₀циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, (5) С_1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонилокси, или [2] ароматического кольца с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом), необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси;

К² является С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода;

является метиленом или -СН(СН₃)-;

А является фениленом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из:

(1) атома галогена, (2) нитро, (3) С1-6алкила, (4) С_1-6алкокси;

В является группой, представленной формулой или тетразолилом;

два К⁴ являются, каждый независимо, атомом водорода, атомом галогена или С_1-6алкилом, или его соль.

- 26 019823

где К¹ является С_3-8циклоалкилом, необязательно замещенным с помощью С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью:

1) атома галогена,

2) циано,

3) гидрокси или

4) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью атома галогена;

К² является С1_-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атом галогена;

К⁴ является, каждый независимо, атомом водорода или метилом, или его соль.

Соединение А5.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является циклогексилом, необязательно замещенным с помощью С1_-6алкокси, необязательно замещенным с помощью гидрокси;

К² является С1_-6алкилом, или его соль.

Соединение В1.

Соединение, представленное формулой

Н⁴

где К¹ является атомом водорода, необязательно замещенным С1_-6алкилом, необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6;

К² является необязательно замещенным С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена;

- 27 019823 является С1_-4алкиленом;

А является необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом;

В является группой, представленной формулой

где 1 является -О- или -8-; является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2 (предпочтительно 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-илом, 4,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3илом, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-илом), или тетразолилом;

К⁴ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С1_-6алкилом, необязательно замещенным С1_-6алкокси или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение В2.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является:

[1] атомом водорода, [2] С1_-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С1_-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (5) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (6) С3 _-1₀циклоалкилкарбонила, (7) С₆ -14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а) атома галогена, (Ь) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (с) С_6-1₄арила, (б) С1_-6алкокси и (е) С1_-6алкилкарбонила, (10) С_1-балкоксиимино, [3] неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (предпочтительно циклобутилом, циклогексилом, циклогексенилом, тетрагидрофурилом, пиперидилом (например, пиперидин-4илом), тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидроиндазолилом (например, 4,5,6,7тетрагидроиндазол-5-илом), адамантилом, оксепанилом (например, оксепан-4-илом)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(a) С_1-6алкила, (b) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (4) циано, (5) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С_1-6алкокси, (6) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6,

- 28 019823 (6) С_6-1₄арила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (7) С_7-1₆аралкила, (8) гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью С1_-6алкила, (9) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, карбамоила и циано, (б) С1_-6алкокси, (е) циано, (ί) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (д) С_3-1₀циклоалкилкарбонила, (11) карбамоила, (ί) С1_-6алкоксиимино, (ί) С1_-6алкилтио, (k) С1_-6алкилсульфонила, (l) С1_-6алкилкарбонилокси, (т) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (п) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила и оксо, (10) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (11) С3-10циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С_6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С1_-6алкилкарбонила, (б) С1_-6алкокси, (13) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, (14) С1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкилкарбонилокси, (15) карбокси, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (16) С1_-6алкилкарбонила, (17) С_6-1₄арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (18) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6, (19) карбамоила, (20) С_1-3алкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (21) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, или [4] ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом, тиенилом), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонила, (4) С_1-6алкилкарбонила;

К² является С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена;

является С_1-4алкиленом;

А является фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

- 29 019823

(1) атома галогена, (2) нитро, (3) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) С_1-6алкокси;

В является группой, представленной формулой где Ζ⁴ является атомом кислорода или атомом серы либо тетразолилом;

К⁴ является (а) атомом водорода, (Ъ) атомом галогена, (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена и С_1-6алкокси или (ά) С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение В3.

Соединение, представленное формулой к⁴

А'™

где К¹ является:

[1] атомом водорода, [2] С1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С1-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С1-6алкокси, (5) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (6) С_{3 -10}циклоалкилкар бонила, (7) С6 _-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, С_6-14арила, С_1-6алкокси и С_1-6алкилкарбонила, (10) С_1-6алкоксиимино, [3] неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (например, циклобутилом, циклогексилом (циклогексил может образовывать вместе с кольцом, образованным двумя заместителями, необязательно замещенной конденсированной циклической группой или спироциклической группой (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-илом, 1-оксаспиро[4.5]дец-8-илом, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец8-илом, 1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-илом, 1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-илом, тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4-б][1,3]диоксол]-4-илом, который необязательно замещен с помощью от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из оксо, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидроксила, и С1-3алкилидена)), циклогексенилом, тетрагидрофурилом, пиперидилом (например, пиперидин-4-илом), тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидроиндазолилом (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-илом), адамантилом, оксепанилом (например, оксепан-4илом)), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(а) С_1-6алкила,

- 30 019823 (Ь) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6 (предпочтительно тетрагидропиранила), (4) циано, (5) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (6) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6 (предпочтительно морфолино), (6) С_6-1₄арила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (7) С_7-1₆аралкила, (8) гетероциклической группы (предпочтительно морфолино, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4оксадиазолила, оксазолила, 4,5-дигидроизоксазолила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью С1-6алкила, (9) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, карбамоила и циано, (c) С1_-6алкокси, (б) циано, (е) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (ί) карбамоила, (д) С1_-6алкоксиимино, (11) С1_-6алкилтио, (ί) С1_-6алкилсульфонила,

О) С1_-6алкилкарбонилокси, (k) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6 (предпочтительно морфолино, имидазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-триазолила, тетрагидрофурила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила и оксо, (10) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (11) С_3-1₀циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С1_-6алкилкарбонила и (б) С1_-6алкокси, (13) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6 (предпочтительно тетрагидрофурилокси, изоксазолилокси), необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, (14) карбокси, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (15) С_6-1₄арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С1_-6алкокси, (16) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6 (предпочтительно тетрагидропиранилкарбонила), (17) карбамоила, (18) С1_-3алкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (19) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6 (предпочтительно тетрагидропиранилокси), или [4] ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом (фенил может образовывать вместе с кольцом, образованным двумя заместителями, необязательно замещенную конденсированную циклическую группу или спироциклическую группу (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран5-ил, необязательно замещенный с помощью С1-6алкила)), тиенилом), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(l) атома галогена, (2) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(а) гидрокси,

- 31 019823 (Ь) С1_-6алкилкарбонила;

К² является С1_-балкилом;

\ является метиленом или -СН(СН₃)-;

А является фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена;

В является группой, представленной формулой

где Ζ⁴ является атомом кислорода или атомом серы либо тетразолилом;

К⁴ является (а) атомом водорода, (Ь) атомом галогена, (с) С1_-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена и С1_-6алкокси, или (ά) С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение В4.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является С_3-8циклоалкилом, необязательно замещенным с помощью С1_-балкокси, необяза тельно замещенным с помощью:

1) атома галогена,

2) циано,

3) гидрокси или

4) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью атома галогена;

К² является С1_-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атома галогена; К⁴ является атомом водорода или метилом, или его соль.

Соединение В5.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является циклогексилом, необязательно замещенным с помощью С1_-6алкокси, необязательно замещенным с помощью гидрокси;

К² является С_1-6алкилом;

А является фениленом, необязательно замещенным с помощью атома галогена, или его соль.

- 32 019823

Соединение С1.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6, более предпочтительно необязательно замещенным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10;

К² является необязательно замещенным С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена;

является С_1-4алкиленом;

А является необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом;

В является группой, представленной формулой

где ΐ является -О- или -8-; является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2 (предпочтительно 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-илом, 4,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3илом, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-илом), или тетразолилом;

К⁴ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение С2.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является:

[1] атомом водорода, [2] С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С_1-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (5) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (6) С_3-10циклоалкилкарбонила, (7) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из (а) атома галогена, (Ь) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (с) С_6-14арила, (б) С_1-6алкокси и (е) С_1-6алкилкарбонила,

- 33 019823 (10) С1_-6алкоксиимино, [3] неароматической циклической группы с числом членов от 3 до 10 (например, циклобутилом, циклогексилом, циклогексенилом, тетрагидрофурилом, пиперидилом (например, пиперидин-4-илом), тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидроиндазолилом (например, 4,5,6,7тетрагидроиндазол-5-илом), адамантилом, оксепанилом (например, оксепан-4-илом)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(a) С1_-6алкила, (b) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (4) циано, (5) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (6) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (6) С_6-1₄арила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (7) С_7-1₆аралкила, (8) гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью С1_-6алкила, (9) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, карбамоила и циано, (б) С1_-6алкокси, (е) циано, (ί) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (д) С_3-1₀циклоалкилкарбонила, (к) карбамоила, (ί) С1_-6алкоксиимино, (ί) С1_-6алкилтио, (k) С1_-6алкилсульфонила, (l) С1_-6алкилкарбонилокси, (т) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (п) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила и оксо, (10) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (11) С_3-10циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С1_-6алкилкарбонила, (б) С_1-6алкокси, (13) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, (14) С_1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонилокси, (15) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (16) С_1-6алкилкарбонила, (17) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (18) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6, (19) карбамоила,

- 34 019823 (20) С1_-3алкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (21) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, или [4] ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом, тиенилом), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С1_-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С1_-6алкилкарбонила, (4) С1_-6алкилкарбонила;

К² является С1_-6алкилом;

является С1_-4алкиленом;

А является фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из:

(1) атома галогена, (2) нитро, (3) С1_-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) С1-6алкокси;

В является группой, представленной формулой

где Ζ⁴ является атомом кислорода или атомом серы либо тетразолилом;

К⁴ является (а) атомом водорода, (Ь) атомом галогена, (с) С1_-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена и С1_-6алкокси, или (ά) С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение С3.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (например, циклогексилом, тетрагидропиранилом), необязательно замещенной с помощью С1_-6алкокси (С1_-6алкокси необязательно замещен с помощью гидрокси);

К² является С1_-6алкилом, или его соль.

Соединение Ώ1.

- 35 019823 ным неароматическим кольцом с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенным ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6;

К² является необязательно замещенным С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена;

является С_1-4алкиленом;

А является необязательно замещенным фениленом, необязательно замещенным тиофендиилом или необязательно замещенным пиридиндиилом;

В является группой, представленной формулой

где ΐ является -О- или -8-; является -С(=О)-, -С(=8)- или -8(О)_т-; т является целым числом 0, 1 или 2 (предпочтительно 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-илом, 4,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазол-3илом, 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-илом), или тетразолилом;

К⁴ является атомом водорода, атомом галогена, необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_1-6алкокси или необязательно замещенным С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение 1)2.

Соединение, представленное формулой

где К¹ является:

[1] атомом водорода, [2] С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) гидрокси, (3) необязательно галогенированного С_1-6алкокси, (4) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (5) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (6) С_3-10циклоалкилкарбонила, (7) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (8) карбамоила, (9) циклической группы с числом членов от 3 до 14 (предпочтительно циклопропила, циклогексила, фенила, пиридила, оксетанила, бензимидазолила (например, бензимидазол-2-ила)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) атома галогена, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_6-14арила, (ά) С_1-6алкокси и (е) С_1-6алкилкарбонила, (10) С_1-6алкоксиимино, [3] неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 (предпочтительно циклобутилом, циклогексилом (циклогексил может образовывать вместе с кольцом, образованным двумя заместителями, спироциклическую группу (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)), циклогексенилом, тетрагидрофурилом, пиперидилом (например, пиперидин-4-илом), тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, тетрагидроиндазолилом (например, 4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-илом), адамантилом, оксепанилом (например, оксепан-4-илом)), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из:

(а) С_1-6алкила,

- 36 019823 (Ь) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (4) циано, (5) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С_1-6алкокси, (й) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, (6) С_6-14арила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (7) С_7-16аралкила, (8) гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью С_1-6алкила, (9) С_1-6алкокси, необязательно замещенной с помощью от 1 до 4 заместителей, выбранных из:

(a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С3-6циклоалкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, гидрокси, карбамоила и циано, (й) С_1-6алкокси, (е) циано, (1) С_1-6алкилкарбонила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (д) С_3-10циклоалкилкарбонила, (1) карбамоила, (ί) С_1-6алкоксиимино, (ί) С_1-6алкилтио, (k) С_1-6алкилсульфонила, (l) С_1-6алкилкарбонилокси, (т) С_3-6циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (п) гетероциклической группы с числом членов 5 или 6, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С_1-6алкила и оксо, (10) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (11) С_3-10циклоалкилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(a) оксо, (b) гидрокси, (c) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (12) С6-14арилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (c) С_1-6алкилкарбонила, (й) С_1-6алкокси, (13) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкила, (14) С1-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(a) гидрокси, (b) С_1-6алкилкарбонилокси, (15) карбокси, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (16) С_1-6алкилкарбонила, (17) С_6-14арилкарбонила, необязательно замещенного с помощью С_1-6алкокси, (18) гетероциклилкарбонила с числом членов 5 или 6, (19) карбамоила, (20) С_1-3алкилидена, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (21) имино (=ΝΗ), необязательно замещенного с помощью:

(a) С1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью гидрокси, или (b) гетероциклилокси с числом членов 5 или 6, или [4] ароматическим кольцом с числом членов 5 или 6 (предпочтительно фенилом, тиенилом), необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена, (2) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью гидрокси, (3) С_1-6алкокси, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:

(а) гидрокси,

- 37 019823 (Ь) С_1-6алкилкарбонила, (4) С_1-6алкилкарбонила;

К² является С_1-6алкилом;

К³ является атомом водорода или атомом галогена; является С_1-4алкиленом;

А является фениленом, тиофендиилом или пиридиндиилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2) заместителей, выбранных из:

(1) атома галогена, (2) нитро, (3) С_1-6алкила, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) С_1-6алкокси;

В является группой, представленной формулой

где Ζ⁴ является атомом кислорода или атомом серы либо тетразолилом;

К⁴ является (а) атомом водорода, (Ь) атомом галогена, (с) С_1-6алкилом, необязательно замещенным с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена и С_1-6алкокси, или (ά) С_3-6циклоалкилом, или его соль.

Соединение Ό3.

обязательно замещенным с помощью С_1-6алкокси;

К² является С_1-6алкилом, или его соль.

Соединение Е.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он или его соль,

6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он или его соль либо (+)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он и (+)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она монокалийной соли (1/1) гидрат.

Примеры соли соединения, представленного формулой (I), включают фармакологически приемлемую соль и другие подобные соли. Их примеры включают соль присоединения кислоты с такой кислотой, как трифторуксусная, уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, коричная, фумаровая, фосфоновая, хлористо-водородная, азотная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, сульфаминовая, серная и другие подобные кислоты; соль с металлом, таким как натрий, калий, магний, кальций и другой подобный металл; соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, Νметилпирролидин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин и другие подобные органические основания, и другие подобные соли.

Пролекарством соединения, представленного формулой (I), или его соли (в дальнейшем в этом описании иногда обозначаемого как соединение (I)) является соединение, которое превращается в соединение (I) в результате реакции, вызванной ферментом, кислотой желудочного сока и другим физиологиче

- 38 019823 ским условием, в живом организме, т.е. соединение, которое превращается в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и других реакций в зависимости от фермента; и соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и других реакций под действием кислоты желудочного сока и других веществ. Пролекарством соединения (I) может являться соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем эйкозаноилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием или трет-бутилированием аминогруппы соединения (I)); соединение, которое получают ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или боратированием гидроксильной группы соединения (I) (например, соединение, которое получают ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы соединения (I)), и соединение, которое получают этерифицированием или амидированием карбоксильной группы соединения (I) (например, соединение, которое получают этил-этерифицированием, фенил-этерифицированием, карбоксиметил-этерифицированием, диметиламинометил-этерифицированием, пивалоилоксиметил-этерифицированием, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированием, фталидилэтерифицированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированием, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицированием или метиламидированием карбоксильной группы соединения (I)). Любое из этих соединений может быть получено непосредственно из соединения (I) известными способами.

Пролекарством соединения (I) может быть также соединение, которое превращается в соединение (I) при физиологическом условии, таком как условия, описанные в публикации ГУАКиШЛ по КАШАТ8И (Эеуе1ортеп1 о£ РЕагтасеиЕсаП), Уо1. 7, Ωοδίβη о£ Мо1еси1е§, р. 163-198, 1990, РпЫЕНеЕ Ьу ШКОКА\А 8НОТЕХ.

Когда соединение (I) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, поворотный изомер и другие подобные изомеры, любые изомеры и смесь изомеров входят в объем соединения (I). Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от рацемата, также входит в объем соединения (I). Эти изомеры могут быть получены в качестве индивидуальных продуктов с помощью известных по существу методов синтеза или методов разделения (например, концентрирования, жидкостной экстракции, колоночной хроматографии, перекристаллизации и других подобных методов разделения).

Соединение (I) может находиться в кристаллической или аморфной форме. Когда соединение (I) является кристаллическим, в объем соединения (I) входят как монокристалл, так и кристаллические смеси. Кристаллы могут быть получены путем кристаллизации в соответствии с известными по существу методами кристаллизации.

Соединение (I) может являться фармацевтически приемлемым сокристаллом или сокристаллической солью. В этом описании изобретения сокристалл или сокристаллическая соль означают кристаллическое вещество, которое состоит из двух или более видов конкретных твердых веществ, каждое из которых имеет различающиеся физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления и другие подобные свойства) при комнатной температуре. Сокристалл и сокристаллическая соль может быть получена путем использования известного по существу метода сокристаллизации.

Соединение (I) может являться сольватом (например, гидратом и др.) или несольватом, при этом и сольваты, и несольваты входят в объем соединения (I).

Соединение (I) может быть помечено с помощью изотопа (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵8, и других подобных изотопов) и другим подобным способом.

Дейтерированное соединение, в котором ¹Н был превращен в ²Н(Э), также входит в объем соединения (I).

Так как соединение (I) или его пролекарство (в дальнейшем в этом описании изобретения иногда сокращенно называемые соединением настоящего изобретения) имеет высокую антагонистическую активность в отношении ангиотензина II (в частности, антагонистическую активность в отношении рецептора АТ1), оно применяется в качестве средства для профилактики или лечения заболевания у млекопитающего (например, человека, обезьяны, кошки, свиньи, лошади, быка, мыши, крысы, морской свинки, собаки, кролика и др.), которое развивается (или заболевания, возникновение которого провоцируется) в результате сужения или роста кровеносного сосуда или расстройства органа, связанных с рецептором ангиотензина II, в результате присутствия ангиотензина II или фактора, индуцируемого присутствием ангиотензина II.

Примеры такого заболевания включают гипертензию, отклонение кровяного давления от нормы в течение дня (например, утреннюю гипертензию, ночную гипертензию и др.), заболевания сердца (например, гипертрофию сердца, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, включая сердечную недостаточность, нарушенную вазодилатацию, кардиальную миопатию, стенокардию, миокардит, мерцательную аритмию, аритмию, тахикардию, инфаркт миокарда и др.), церебрально-васкулярные расстройства (например, бессимптомное церебрально-васкулярное расстройство,

- 39 019823 транзиторную ишемию головного мозга, апоплексию мозга, церебрально-васкулярную деменцию, гипертоническую энцефалопатию, церебральный инфаркт и др.), отек мозга, расстройство мозгового кровообращения, рецидив и последствия церебрально-васкулярных расстройств (например, невротический симптом, психический симптом, субъективный симптом, расстройство повседневной деятельности и др.), ишемию периферического кровообращения, ишемию миокарда, венозную недостаточность, развитие сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, заболевания почек (например, нефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечную недостаточность, тромботическую васкулопатию, осложнения при проведении диализа, нарушение функции органа, включая нефропатию в результате радиационного поражения и др.), артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризму, склероз коронарных сосудов, церебральный артериосклероз, периферический артериальный склероз и др.), васкулярную гипертрофию, васкулярную гипертрофию или облитерацию и расстройства органа после хирургического вмешательства (например, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, стентирования, коронарной ангиоскопии, интраваскулярной ультразвуковой эхографии, внутрикоронарного тромболизиса и др.), васкулярную реоблитерацию и рестеноз после шунтирования, полицитемию, гипертензию, расстройство органа и васкулярную гипертрофию после трансплантации, отторжение после трансплантации, глазные заболевания (например, глаукому, глазную гипертензию и др.), тромбоз, множественные расстройства органа, эндотелиальную дисфункцию, гипертензивный шум в ушах, другие сердечнососудистые заболевания (например, тромбоз глубокой вены, обструктивное расстройство периферического кровообращения, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, ишемическое расстройство мозгового кровообращения, болезнь Рейно, болезнь Бюргера и др.), метаболические расстройства и/или нарушения питания (например, ожирение, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, гиперурикацидемию, гиперкалиемию, гипернатриемию и др.), дегенеративные заболевания нервов (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, энцефалопатию при СПИД и др.), расстройства центральной нервной системы (например, такие расстройства, как внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт и другие, и их последствия и осложнения, травму головы, повреждение спинного мозга, отек мозга, нарушение чувствительных функций, функциональное расстройство органов чувств, расстройство вегетативной нервной системы, нарушение функции вегетативной нервной системы, множественный склероз и др.), деменцию (церебрально-васкулярную, старческую и др.), нарушения памяти, расстройство сознания, амнезию, симптом беспокойства, кататонический симптом, состояние психического дискомфорта, психопатии (например, депрессию, эпилепсию, алкоголизм и др.), воспалительные заболевания (например, артрит, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, периостит и другие; воспаление после операции и травмы; ремиссию воспалительной припухлости; фарингит; цистит; пневмонию; атопический дерматит; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и другие; менингит; воспалительные заболевания глаз; легочный саркоидоз, такой как пневмония, силикоз легких, легочный саркоидоз, туберкулез легких и др.), аллергические заболевания (например, аллергический ринит, конъюнктивит, кишечная аллергия, поллиноз, анафилаксия и др.), хроническое обструктивное легочное заболевание, интерстициальную пневмонию, пневмоцистную пневмонию, коллагеновые заболевания (например, системную эритематозную волчанку, склеродермию, полиартериит и др.), заболевания печени (например, неалкогольный жировой гепатоз или стеатогепатит, гепатит, включая хронический гепатит, цирроз печени и др.), портальную гипертензию, заболевания системы органов пищеварения (например, гастрит, язва желудка, рак желудка, желудочное заболевание после хирургического вмешательства, диспепсия, язва пищевода, панкреатит, полип толстой кишки, холелитиаз, геморроидальное заболевание, варикозные прободения пищевода и желудка и др.), заболевания крови и/или миелопоэтические заболевания (например, эритроцитоз, сосудистую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, множественную миелопатию и др.), костные заболевания (например, перелом, повторный перелом, остеопороз, остеомаляцию, болезнь Педжета, склерозирующий миелит, ревматоидный артрит, остеоартрит колена и дисфункцию суставных тканей, и другие подобные нарушения, вызванные заболеваниями, аналогичными этим заболеваниям, и др.), солидную опухоль, опухоли (например, злокачественную меланому, злокачественную лимфому, рак органов пищеварения (например, желудка, кишечника и др.) и др.), рак и кахексия в результате рака, метастазирование рака, эндокринопатию (например, болезнь Аддисона, синдром Кушинга, феохромоцитому, первичный альдостеронизм и др.), болезнь Крейтцфельда-Якоба, заболевания органа мочевыделения и/или мужских половых органов (например, цистит, гипертрофию предстательной железы, рак предстательной железы, половое инфекционное заболевание и другие), женские расстройства (например, климактерическое расстройство, гестоз, эндометриоз, гистеромиома, заболевание яичников, заболевание грудной железы, половое инфекционное заболевание и др.), заболевание, связанное с факторами окружающей среды и профессиональной деятельности (например, опасностью радиационного поражения, опасностью поражения ультрафиолетовым, инфракрасным излучением или лучом лазера, высотной болезнью и др.), синдром апноэ во время сна, респираторные заболевания (например, синдром простуды, пневмонию, астму, легочную гипертензию, тромбоз легких и эмболию легких и др.), инфекционные заболевания (например, вирусные инфекционные заболевания, вызванные цитомегаловирусом, вирусом гриппа, вирусом герпеса и другие,

- 40 019823 риккетсиоз, бактериальные инфекционные заболевания и др.), токсемию (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, грамотрицательный бактериальный сепсис, синдром токсического шока и др.), отоларингологические заболевания (например, синдром Меньера, шум в ушах, дисгевзию, вертиго, нарушенное равновесие, дисфагию и др.), кожные заболевания (например, келоид, гемангиому, псориаз и др.), интрадиалитическую гипотензию, миастению дгау18, системные заболевания, такие как синдром хронической усталости и другие подобные заболевания.

Так как соединение настоящего изобретения может сохранять постоянной гипотензивную активность вне зависимости от времени дня и ночи, его доза и частота введения может быть уменьшена по сравнению с соединением, не являющимся соединением настоящего изобретения, так же как может быть более эффективно предотвращен подъем кровяного давления до и после пробуждения, который является особой проблемой для пациентов с гипертензией.

Кроме того, так как соединение настоящего изобретения подавляет активность ангиотензина II пролонгировано в течение длительного периода времени, оно облегчает или подавляет протекание заболевания или нарушения биологической функции и физиологической активности, которое вызывает различные заболевания, связанные с заболеваниями взрослых людей, старением и другими подобными заболеваниями, и оно может первично и вторично предотвратить или подавить развитие вызываемого в результате заболевания или патологии. Примеры заболевания или нарушения биологической функции и физиологической активности включают заболевание или нарушение мозгового кровообращения или ауторегуляции почечного кровообращения, заболевания кровообращения (например, периферического, мозгового, капиллярного и др.), расстройство церебрального кровяного барьера, сенситивность к хлориду натрия, нарушение коагуляционной или фибринолитической системы, отклонение в свойствах крови или компонентах клеток крови (например, усиление агрегации тромбоцитов, аномальная деформируемость эритроцитов, усиление слипаемости лейкоцитов, повышенную вязкость крови и др.), продуцирование и промотированную активность фактора роста или цитокина (например, РИСЕ, УЕСЕ, ЕСЕ, интерлейкина, ΤΝΕ-α, МСР-1 и др.), продуцирование и промотированную инфильтрацию клеток воспалительной системы, промотированное продуцирование свободных радикалов, промотирование жировых отложений, эндотелиальную дисфункцию, эндотелиальное, клеточное расстройство и расстройство органа, эдему, измененную морфологию клеток в гладкой мышце и другие подобные случаи (измененную морфологию в пролиферативной форме и др.), продуцирование и промотированную функцию вазоактивного вещества кровеносного сосуда или вещества, индуцирующего тромб (например, катехоламина, эндотелина, тромбоксана А₂ и др.), аномальное сужение кровеносного сосуда и другие подобные случаи, аномальный метаболизм (например, нарушение содержания липидов в сыворотке крови, нарушение содержания глюкозы в крови и др.), аномальный рост клеток и другие подобные случаи, ангиогенез (включая аномальное образование и развитие сосудов при образовании аномальной капиллярной сети атеросклеротической очаговый адвентициальной оболочки) и другие подобные случаи. В частности, соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве первичного или вторичного средства для профилактики или лечения расстройства органа, связанного с различными заболеваниями (например, сердечнососудистого расстройства, церебрально-васкулярного расстройства и расстройств органа, связанных с ними, расстройства органа, связанного с заболеваниями кровообращения, расстройства органа, связанного с диабетом, расстройства органа после хирургического вмешательства и др.). В частности, так как соединение настоящего изобретения имеет угнетающую активность в отношении протеинурии, оно может быть использовано в качестве средства для защиты почек. Следовательно, соединение настоящего изобретения может быть успешно использовано даже тогда, когда пациенты с резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, диабетом, гиперинсулинемией или ожирением имеют сопутствующе развившиеся упомянутое выше заболевание или патологию, и это соединение может предотвратить возникновение гипертензии или диабета у таких пациентов.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве сенсибилизатора инсулина, средства для повышения чувствительности к инсулину, регулятору функции связанного с ретиноидом рецептора, лиганда рецептора активатора пролиферации пероксисом, лиганда ретиноид Х-рецептора и для других подобных случаев. Для целей настоящего изобретения регулятор функции обозначает и агонист, и антагонист.

Соединение настоящего изобретения имеет гипогликемическую активность, гиполипидемическую активность, активность по повышению резистентности к инсулину, и активность в отношении сенсибилизации к инсулину и агонистическую активность в отношении γ-рецептора активатора пролиферации пероксисом (в дальнейшем в этом описании изобретения иногда сокращенно обозначаемый как РРАК) (депонированного в Базе данных генетических последовательностей, поддерживаемой Национальным институтом здоровья США под номером СепВапк Ассевбюи Νο. Ь40904). Используемый здесь ΡΡΑΕγ может образовывать гетеродимер рецептора с ретиноид Х-рецептором α (в дальнейшем в этом описании изобретения иногда сокращенно обозначаемый как КХК) (депонированный под номером СепВапк Ассезδΐοπ Νο. Х52773), КХКв (депонированный под номером СепВапк Асеевой Νο. М84820) или ΕΧΕγ (депонированный под номером СепВапк Ассеббюп Νο. И38480). Соединение настоящего изобретения имеет

- 41 019823 селективную агонистическую активность в отношении ΡΡΛΒγ.

Соединение настоящего изобретения нормализует механизм внутриклеточной трансдукции инсулинового сигнала, который главным образом вызывает резистентность к инсулину, вследствие этого снижая резистентность к инсулину и усиливая действие инсулина, и обладает активностью в отношении повышения толерантности к глюкозе. Поэтому соединение настоящего изобретения может быть использовано на млекопитающих (например, человеке, обезьяне, кошке, свинье, лошади, быке, мыши, крысе, морской свинке, собаке, кролике и др.) в качестве средства для облегчения или средства для профилактики и/или лечения заболеваний, которые связаны с резистентностью к инсулину.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве, например, средства для профилактики или лечения диабета (например, диабета типа 1, диабета типа 2, гестациозного диабета, диабета тучных); средства для профилактики или лечения гиперлипемии или гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гипоЛПВПемии, постпрандиальной гиперлипемии); средства для улучшения резистентности к инсулину; сенсибилизатора инсулина; средства для профилактики или лечения нарушения толерантности к глюкозе (ЮТ); или средства для предотвращения развития гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе или ожирения в диабет. Кроме того, соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве, например, средства для профилактики или лечения гиперинсулинемии или гипертензии, связанной с резистентностью к инсулину, гипертензии, связанной с нарушением толерантности к глюкозе, гипертензии, связанной с диабетом (например, диабетом типа II и др.), гипертензии, связанной с гиперинсулинемией, гипертензии, связанной с ожирением, резистентности к инсулину, возникающей в связи с гипертензией, нарушения толерантности к глюкозе, возникающего в связи с гипертензией, диабета, возникающего в связи с гипертензией, гиперинсулинемии, возникающей в связи с гипертензией, ожирения, возникающего в связи с гипертензией. Более того, соединение настоящего изобретения может также быть использовано для лечения пациентов с высоким нормальным кровяным давлением, у которых обнаружили диабет.

Соединение настоящего изобретения может также быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения, например, диабетических осложнений [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракты, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекций (например, респираторной инфекции, инфекции мочевых путей, желудочно-кишечной инфекции, инфекции дермальных мягких тканей, инфекции нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, церебрально-васкулярного расстройства, расстройства периферического кровообращения], ожирения и осложнения ожирения, синдрома апноэ во время сна, остеопороза, кахексии (например, карциноматозной кахексии, туберкулезной кахексии, диабетической кахексии, гемопатической кахексии, эндокринопатической кахексии, инфекционной кахексии или кахексии, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита), жирового метаморфоза печени, неалкогольного стеатогепатита, гипертензии, синдрома поликистоза яичников, заболеваний почек (например, диабетической нефропатии, гломерулонефрита, гломерулосклероза, синдрома нефроза, гипертензивного нефросклероза, конечной стадии почечного заболевания), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, церебрально-васкулярных расстройств (например, церебрального инфаркта, апоплексии мозга), синдрома инсулинорезистентности, синдрома X, метаболического синдрома (имеющего 3 или более патологий, выбранных из гипертриглицеридемии, холестеринемии с низким содержанием липопротеинов высокой плотности (ННЬ-С), гипертензии, ожирения брюшной полости и нарушение толерантности к глюкозе), гиперинсулинемии, расстройства восприятия при гиперинсулинемии, опухоли (например, лейкоза, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака кожи), синдрома раздраженной толстой кишки, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, артериосклероза (например, атеросклероза и др.), ревматоидного артрита, деформирующего спондилита, остеоартрита, люмбаго, подагры, гиперурикемии, послеоперационного или посттравматического воспаления, опухания, невралгии, фаринголарингита, цистита, гепатита (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, панкреатита, воспалительного колита, неспецифического язвенного колита), синдрома висцерального ожирения и других подобных заболеваний.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано для облегчения симптомов, таких как боль в животе, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области и другие подобные симптомы, связанные с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, острым или хроническим гастритом, дискинезией желчных путей, холециститом или другими подобными заболеваниями.

Соединение настоящего изобретения может также быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, связанных с ΤΝΡ-α. В этом описании изобретения воспалительными заболеваниями, связанными с ΤΝΡ-α, является воспалительное заболевание, развившееся в результате присутствия ΤΝΡ-α и подвергаемое лечению путем подавляющего воздействия на ΤΝΡ-α. Примеры воспалительного заболевания включают диабетические осложнения (например, ретинопатию, нефропатию, невропатию, макроангиопатию), миокардит, кардиомиопатию, сердечную недостаточность, ишемические заболевания сердца, ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, остеоартрит, люмбаго, подагру, послеоперационное или посттравматическое воспаление, вздутие, невралгию,

- 42 019823 фаринголарингит, цистит, гепатит, пневмонию, повреждение слизистой желудка (включая повреждение слизистой желудка, вызванное аспирином) и другие подобные заболевания.

Соединение настоящего изобретения обладает активностью по подавлению апоптоза и его также используют в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с промотированным апоптозом. В этом описании изобретения примеры заболевания, связанного с промотированным апоптозом, включают вирусные заболевания (например, СПИД, фульминантный гепатит), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, церебеллярную дегенерацию), миелодисплазию (например, апластическую анемию), ишемические заболевания (например, инфаркт миокарда, апоплексию мозга), заболевания печени (например, неалкогольный стеатогепатит, алкогольный гепатит, гепатит В, гепатит С), заболевания суставов (например, остеоартрит), атеросклероз и другие подобные заболевания.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано для уменьшения висцеральных жиров, ингибирования аккумуляции висцеральных жиров, улучшения метаболизма углеводов, улучшения обмена липоидов, улучшения резистентности к инсулину, ингибирования продуцирования окисленных липопротеинов низкой плотности, улучшения метаболизма липопротеинов, улучшения метаболизма коронарной артерии, предотвращения или лечения сердечно-сосудистых осложнений, предотвращения или лечения осложнений сердечной недостаточности, снижения количества остаточной крови, предотвращения или лечения ановуляции, предотвращения или лечения гирсутизма, предотвращения или лечения гиперандрогенизма и других подобных заболеваний.

Соединение настоящего изобретения также используют для повторного предотвращения различных упомянутых выше заболеваний (например, сердечно-сосудистого осложнения, такого как инфаркт миокарда и др.) и подавления их развития.

В качестве диагностических показателей диабета Японское общество диабета опубликовало в 1999 году следующие данные.

Согласно этому документу диабетом является состояние, характеризующееся любым из уровней глюкозы в крови натощак (концентрации глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 126 мг/дл, уровнем глюкозы через 2 ч после проведения орального теста на толерантность к 75 г глюкозы (75 г ОСТТ) (концентрацией глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 200 мг/дл и уровнем глюкозы в крови не натощак (концентрацией глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 200 мг/дл. Состояние, не подпадающее под упомянутое выше состояние диабета и отличающееся от состояния, характеризующегося уровнем глюкозы в крови натощак (концентрацией глюкозы в интравенозной плазме) ниже чем 110 мг/дл или уровнем глюкозы через 2 ч после проведения орального теста на толерантность к 75 г глюкозы (75 г ОСТТ) (концентрацией глюкозы в интравенозной плазме) ниже чем 140 мг/дл (нормального состояния), называют пограничным состоянием.

Кроме того, Американская ассоциация диабета (ΑΌΑ) в 1997 году и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 1998 году опубликовали следующие диагностические показатели диабета.

Согласно этим документам диабетом является состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрации глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 126 мг/дл и уровнем глюкозы через 2 ч после проведения орального теста на толерантность к 75 г глюкозы (75 г ОСТТ) (концентрацией глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 200 мг/дл.

Согласно упомянутым выше документам нарушением толерантности к глюкозе является состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрации глюкозы в интравенозной плазме) ниже чем 126 мг/дл и уровнем глюкозы через 2 ч после проведения орального теста на толерантность к 75 г глюкозы не ниже чем 140 мг/дл и ниже чем 200 мг/дл. Согласно документу ΑΟΑ состояние, характеризующееся уровнем глюкозы в крови натощак (концентрации глюкозы в интравенозной плазме) не ниже чем 110 мг/дл и ниже чем 126 мг/дл, называют нарушенным уровнем глюкозы натощак. Согласно документу ВОЗ среди состояний нарушенного уровня глюкозы натощак состояние, характеризующееся уровнем глюкозы через 2 ч после проведения орального теста на толерантность к 75 г глюкозы ниже чем 140 мг/дл, называют нарушенной гликемией натощак.

Соединение настоящего изобретения может также быть использовано в качестве средства для облегчения или профилактики либо лечения диабета, пограничного состояния, нарушения толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы натощак и нарушенной гликемии натощак, определяемых согласно упомянутым выше диагностическим показателям, или, дополнительно, в качестве средства для лечения гипертензии страдающих гипертонией пациентов, имеющих показатели не ниже упомянутых выше диагностических показателей (например, уровень сахара в крови натощак 126 мг/дл). Кроме того, соединение настоящего изобретения может предотвращать развитие в диабет состояния пограничного типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы натощак или нарушенной гликемии натощак.

Соединение настоящего изобретения является эффективным средством для улучшения кардиальной гипофункции или предотвращения развития кардиального ремоделирования и ухудшения состояний или средством, способствующим повышению выживаемости кардиологических пациентов (например, с гипертрофией сердца, острой сердечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью,

- 43 019823 включая застойную сердечную недостаточность, с нарушенной вазодилатацией, кардиомиопатией, стенокардией, миокардитом, мерцательной аритмией, аритмией, тахикардией, инфарктом миокарда и с другими подобными заболеваниями), страдающих и диабетом. Кроме того, оно является эффективным для предотвращения возникновения сердечных заболеваний (например, гипертрофии сердца, острой сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, нарушения вазодилатации, кардиомиопатии, стенокардии, миокардита, мерцательной аритмии, аритмии, тахикардии, инфаркта миокарда и других подобных заболеваний) и церебрально-васкулярных расстройств (например, бессимптомного цереброваскулярного расстройства, приступа транзиторной ишемии мозга, апоплексии мозга, церебрально-васкулярной деменции, гипертензивной энцефалопатии, церебрального инфаркта и других подобных заболеваний) у диабетических больных.

Так как соединение настоящего изобретения обладает активностью по сдерживанию прибавления массы тела, оно может быть использовано в качестве средства, сдерживающего прибавление массы тела у млекопитающих. Подвергаемыми лечению млекопитающими могут являться любые млекопитающие, для которых необходимо предотвратить прибавку массы тела. Млекопитающие могут быть генетически предрасположены к прибавлению массы тела или могут страдать от приобретенных заболеваний, связанных с образом жизни, таких как диабет, гипертензия и/или гиперлипидемия и другие. Прибавка массы тела может быть вызвана избыточным кормлением или рационом, не сбалансированным по питательным веществам, или может быть следствием применения средства комбинированного действия, например средств для повышения чувствительности к инсулину, имеющих РРАКу-агонистическую активность, такого как троглитазон, росиглитазон, энглитазон, циглитазон, пиоглитазон и другие, и других подобных средств. Кроме того, прибавка массы тела может предшествовать ожирению или может являться прибавкой массы тела пациентов, страдающих ожирением. В этом описании изобретения ожирение определяется с помощью индекса массы тела (ΒΜΙ; масса тела (кг)/[рост (м)]2), который составляет, по меньшей мере, величину, равную 25, для японцев (показатель Японского общества по изучению ожирения), или, по меньшей мере, величину, равную 30, для представителей Запада (показатель ВОЗ).

Соединение настоящего изобретения может применяться в качестве средства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Так как пациенты с метаболическим синдромом характеризуются чрезвычайно высокой частотой возникновения сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами, страдающими только заболеваниями, связанными с образом жизни, профилактика или лечение метаболического синдрома являются крайне важными для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

Диагностические показатели для метаболического синдрома опубликованы в 1999 году ВОЗ и в 2001 году Национальной программой просвещения населения о холестерине (ЯСЕР). Согласно показателю ВОЗ пациентам по меньшей мере с двумя из состояний абдоминального ожирения, дислипидемии (высокий уровень триглицеридов или низкий уровень липопротеинов высокой плотности) и гипертензии помимо гиперинсулинемии или нарушения толерантности к глюкозе ставят диагноз метаболического синдрома (Всемирная организация здравоохранения: Определение, диагноз и классификация диабета и его осложнений. Часть I: Диагноз и классификация диабета, Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1999). Согласно показателю Рабочей группы экспертов III по лечению взрослых пациентов Национальной программы просвещения населения о холестерине, который является показанием для проведения лечения ишемических заболеваний сердца в США, пациентам по меньшей мере с тремя из состояний абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, гипо-ЛВП холестеринемии, гипертонии и нарушения толерантности к глюкозе, ставят диагноз метаболического синдрома (Национальная программа просвещения населения о холестерине. Краткое содержание третьего отчета группы экспертов по обнаружению, оценке и лечению высокого содержания холестерина в крови у взрослых пациентов (Рабочая группа экспертов III по лечению взрослых пациентов) Национальной программы просвещения населения о холестерине (ЯСЕР). ТНе 1оигпа1 οί 111е Атегюаи Меб1са1 ΛδδοααΙίοη, νοί. 285, 2486-2497, 2001).

Соединение настоящего изобретения может быть использовано для лечения пациентов, страдающих гипертонией, с метаболическим синдромом.

Так как соединение настоящего изобретения обладает противовоспалительной активностью, оно может быть использовано в качестве противовоспалительного средства для предотвращения или лечения воспалительных заболеваний. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания вследствие различных заболеваний, таких как артрит (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный миелит, подагрический артрит, синовит), астма, аллергические заболевания, артериосклероз, включая атеросклероз (аневризма, склероз коронарных сосудов, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз и др.), заболевания пищеварительного тракта, такие как воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), диабетические осложнения (диабетическая невропатия, диабетическое васкулярное расстройство), атопический дерматит, хроническое обструктивное легочное заболевание, системная эритематозная волчанка, висцеральные воспалительные заболевания (нефрит, гепатит, неалкогольный стеатогепатит и др.), аутоиммунная гемолитическая анемия, псориаз, нервные дегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, СПИД, энцефалопатия), заболевания центральной

- 44 019823 нервной системы (например, церебрально-васкулярные расстройства, такие как внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и другие, травма головы, травма позвоночника, отек мозга, множественный склероз и др.), менингит, стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, васкулярная гипертрофия или окклюзия и заболевание органа после хирургического вмешательства (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, стентирования, коронарной ангиоскопии, интраваскулярной ультразвуковой эхографии, интракоронарного тромболизиса и др.), васкулярная реокклюзия или рестеноз после операции шунтирования, эндотелиальное функциональное расстройство, другие заболевания кровообращения (перемежающаяся хромота, обструктивное расстройство периферического кровообращения, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, ишемическое расстройство мозгового кровообращения, болезнь Рейно, болезнь Бюргера и др.), воспалительное заболевание глаза, воспалительные заболевания легких (например, хроническая пневмония, силикоз, легочный саркоидоз, туберкулез легких), эндометрит, токсемия (например, сепсис, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, бактериальный грамотрицательный сепсис, синдром токсинового шока), кахексия (например, кахексия вследствие инфекции, карциноматозная кахексия, кахексия вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита), рак, болезнь Аддисона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, вирусная инфекция (например, инфекция вируса, такого как цитомегаловирус, вирус гриппа, вирус герпеса и др.), синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и другие подобные заболевания.

Кроме того, так как соединение настоящего изобретения обладает анальгетической активностью, оно может быть также использовано в качестве анальгетика для предотвращения или лечения боли. Примеры боли включают острую боль вследствие воспаления, боли, связанные с хроническим воспалением, боль, связанную с острым воспалением, боль после хирургической операции (операционную боль, глубоко локализирующуюся боль, боль органа, хроническую боль после хирургической операции и др.), мышечные боли (мышечную боль, связанную с хронической болью, неподвижность плеча и др.), артралгию, зубную боль, челюстную артралгию, головные боли (мигрень, головную боль в результате стресса, кататоническую головную боль, головную боль, связанную с лихорадкой, головную боль, связанную с гипертензией), боли органов (сердечную боль, стенокардическую боль, желудочную боль, почечную боль, боль в мочеточнике, боль в мочевом пузыре), гинекологические боли (боль при овуляции, боль при менструации, родовые схватки), невралгию (грыжу межпозвоночного диска, боль корешка нерва, невралгию после опоясывающего герпеса, невралгию тройничного нерва), карциноматозную боль, рефлекторную симпатическую атрофию, синдром комплексной локальной боли и другие подобные боли. Соединение настоящего изобретения является эффективным для непосредственного и быстрого облегчения различных видов боли, таких как нервная боль, карциноматозная боль, воспалительная боль и другие, и характеризуется особенно сильным анальгезирующим действием на пациентов и при патологиях (например, гипертензии, диабете и других, и их последствиях и др.), при которых порог ощущения боли понижен.

Соединение настоящего изобретения применяется, в частности, в качестве анальгетика для боли, связанной с хроническим воспалением, или боли, связанной с гипертензией, или в качестве средства для предотвращения или лечения воспалительного заболевания или боли вследствие (1) артериосклероза, включая атеросклероз, (2) васкулярной гипертрофии, окклюзии или болезни органа после хирургического вмешательства, (3) реокклюзии, рестеноза или эндотелиального функционального расстройства после операции по шунтированию, (4) перемежающейся хромоты, (5) обструктивного расстройства периферического кровообращения, или (6) облитерирующего артериосклероза.

Содержание соединения настоящего изобретения в лекарственном препарате обычно составляет от 0,01 до примерно 99,9 мас.%, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 50 мас.% от суммарной массы препарата.

Дозу соединения настоящего изобретения определяют с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, рациона питания, времени введения, способа введения, почечного клиренса, комбинирования лекарственных средств, тяжести заболевания, от которого затем подвергают лечению пациента, и других факторов.

Несмотря на то что величина дозы может изменяться в зависимости от вида подвергаемого лечению заболевания, симптома, пациента, которому вводят лекарственное средство, способа введения и других подобных факторов, для перорального введения в качестве терапевтического средства для лечения эссенциальной гипертензии у взрослого пациента, она обычно составляет, например, 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,05-30 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг массы тела, в виде разовой дозы, которую предпочтительно вводить от одного до трех раз в день.

Кроме того, так как соединение настоящего изобретения характеризуется низкой токсичностью и исключительной безопасностью, его можно применять в течение длительного периода времени.

В качестве лекарственного средства настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть введено перорально или парентерально как есть или после смешения с фармакологически приемлемым носителем.

В качестве лекарственного средства настоящего изобретения, включающего соединение (I), соединение настоящего изобретения может быть безопасно введено само по себе или смешано с фармакологи

- 45 019823 чески приемлемым носителем в соответствии с методом, известным по существу в качестве метода получения фармацевтического препарата (например, метода, описанного в Фармакопеи Японии, и других методов) и введено, например, в виде таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, таблетку для медленного растворения в щечном кармане и другие подобные таблетки), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), пастилки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарата с мгновенным высвобождением, препарата с замедленным высвобождением, микрокапсулы с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленки (например, перорально распадающейся пленки, перорального пластыря из пленки, накладываемого на слизистую оболочку), инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекция, интраперитонеальной инъекции), капельной инфузии, препарата типа трансдермальной абсорбции, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), драже, назального препарата, пульмонального препарата (лекарственной формы для ингаляции), глазных капель и других лекарственных форм, перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрь органа, интраназально, интрадермально, путем инстилляции, интрацеребрально, ректально, вагинально, интраперитонеально и внутрь опухоли, путем введения в окружающее опухоль пространство и другие места и путем непосредственного введения в очаг поражения).

Когда соединение настоящего изобретения предполагается приготавливать в упомянутый выше лекарственной форме, эта лекарственная форма может быть получена путем добавления по мере необходимости соответствующего количества наполнителя, связующего, средства, вызывающего дезинтеграцию, скользящего вещества, подсластителя, поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства, эмульгатора и других подобных веществ, которые обычно используют в фармацевтике, при приготовлении лекарственной формы.

Например, когда соединение настоящего изобретения предполагается приготавливать в виде таблетки, таблетка может быть приготовлена путем добавления наполнителя, связующего, средства, вызывающего дезинтеграцию, скользящего вещества и других подобных веществ, когда предполагается приготовление соединения в виде пилюли или гранулы, они могут быть приготовлены путем добавления наполнителя, связующего, средства, вызывающего дезинтеграцию, и других подобных веществ. Когда соединение настоящего изобретения предполагается приготавливать в виде порошка или капсулы, они могут быть приготовлены путем добавления наполнителя и других подобных веществ, когда предполагается приготовление соединения в виде сиропа, он может быть приготовлен путем добавления подсластителя и других подобных веществ, и когда предполагается приготовление соединения в виде эмульсии или суспензии, они могут быть приготовлены путем добавления суспендирующего средства, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и других подобных веществ.

Примеры наполнителя включают лактозу, сахаробиозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, кристаллическую целлюлозу, порошкообразную солодку, маннит, бикарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция и другие подобные вещества.

Примеры связующего включают жидкую пасту 5-10 мас.% крахмала, 10-20 мас.% раствор гуммиарабика или раствор желатина, 1-5 мас.% раствор трагакантовой камеди, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия, глицерин и другие подобные вещества.

Примеры средства, вызывающего дезинтеграцию, включают крахмал, карбонат кальция и другие подобные вещества.

Примеры скользящего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк и другие подобные вещества.

Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, обыкновенный сироп и другие подобные вещества.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, эфир сорбитана и одноосновной жирной кислоты, стеарат полиоксил 40 и другие подобные вещества.

Примеры суспендирующего средства включают гуммиарабик, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, бентонит и другие подобные вещества.

Примеры эмульгатора включают гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, полисорбат 80 и другие подобные вещества.

Кроме того, когда соединение настоящего изобретения приготавливают в упомянутый выше лекарственной форме, при необходимости может быть добавлено соответствующее количество окрашивающего вещества, консерванта, ароматизатора, модификатора, стабилизатора, загустителя и других подобных веществ, обычно используемых при приготовлении лекарственных форм.

Когда соединение настоящего изобретения вводят парентерально, его обычно вводят в форме жидкого препарата (например, инъекции). Несмотря на то что величина дозы может изменяться в зависимости от пациента, которому вводят препарат, органа-мишени, симптома, метода введения и других подобных факторов, величина дозы составляет, например, приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно приблизи

- 46 019823 тельно от 0,01 до приблизительно 20 мг, в форме инъекции в расчете на 1 кг массы тела, которую предпочтительно вводить путем внутривенной инъекции. В качестве инъекции могут быть упомянуты внутривенная инъекция, а также подкожная инъекция, внутрикожная инъекция, внутримышечная инъекция, инстилляция и другие подобные инъекции, а в качестве препарата с замедленным высвобождением могут быть упомянуты ионтофорезное трансдермальное средство и другие подобные средства. Такие инъекции приготавливают с помощью известных по существу методов, а именно путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения (I) в стерилизованном водном растворе или маслянистой жидкости. В качестве водного раствора для инъекции могут быть упомянуты физиологический раствор, изотонические растворы, включающие глюкозу или другие вспомогательные вещества (например, Όсорбит, Ό-маннит, хлорид натрия и другие подобные вспомогательные вещества) и другие подобные вещества, и они могут быть использованы в комбинации с подходящими солюбилизирующими веществами, такими как спирты (например, этанол), полиспирты (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, НСО-50) и другие подобные вещества. В качестве маслянистой жидкости могут быть упомянуты сезамовое масло, соевое масло и другие подобные масла, которые могут быть использованы в комбинации с солюбилизирующими веществами, такими как бензилбензоат, бензиловый спирт и другие подобные вещества. Кроме того, с ними могут быть смешаны буферы (например, фосфатный буфер, буфер из ацетата натрия), успокаивающие средства (например, бензалконий хлорид, прокаин-гидрохлорид и другие подобные средства), стабилизаторы (например, альбумин человеческой сыворотки, полиэтиленгликоль и другие подобные стабилизаторы), консерванты (например, бензиловый спирт, фенол и другие подобные консерванты) и другие подобные вещества. Обычно, приготовленной инъекцией наполняют ампулу.

Соединение настоящего изобретения может быть использовано в комбинации с лекарственными средствами, такими как терапевтическое средство для диабета, терапевтическое средство для диабетических осложнений, антигиперлипидемическое средство, антиартериосклеротическое средство, антигипертензивное средство, средство против ожирения, диуретик, средство против подагры, антитромботическое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, терапевтическое средство для остеопороза, средство против деменции, средство для лечения эректильной дисфункции, средство для лечения недержании мочи при напряжении/частого мочеиспускания, средство для лечения дизурии и другие подобные средства (в дальнейшем в этом описании изобретения для краткости будет называться сопутствующим лекарственным средством). Эти сопутствующие лекарственные средства могут быть низкомолекулярными соединениями, высокомолекулярными белками, полипептидами, антителами, вакцинами и другими подобными лекарственными средствами.

Примеры терапевтических средств для диабета включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животных, выделенного из поджелудочной железы быка и свиньи; препараты инсулина человека, генетически синтезированного с помощью ЕхсНспсЫа со11 (кишечной палочки), дрожжевых грибков; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент производной инсулина (например, ΙΝ8-1), пероральный препарат инсулина), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлоридная), росиглитазон или его соль (предпочтительно малеатная), нетоглитазон (МСС-555), ривоглитазон (С8-011), ТК-614, соединение, описанное в патентном документе \УО 01/38325, тесаглитазар (ΑΖ-242), рагаглитазар (ΝΝ-622), мураглитазар (ВМ8-298585), эдаглитазон (ВМ-13-1258), метаглидасен (МВХ-102), навеглитазар (ЬУ-519818), МХ-6054, ЬУ-510929, АМ6131 (Т131) или его соль, ТНК-0921), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибос, акарбос, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлоридная, фумаратная, сукцинатная)), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли], ингибиторы дипептидил пептидазы IV (например, вилдаглиптин (ЬАТ237), Р32/98, ситаглиптин (МК431), алоглиптин, Р93/01, РТ-100, саксаглиптин (ВМ8-477118), ΒΙ1356, СКС8200, МР-513, РР-00734200, РНХ1149, 8К-0403, АЬ82-0426, ТА-6666, Т8-021, ККР-104, 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соль), β3 агонисты (например, А1-9677), 6РК40 агонисты, агонисты рецептора СЬР-1 [например, СЕР-1, средство СЬР1МК, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), В1М-51077, А1Ь(8,35)ЬОЬР-1(7,37)ЫН₂, СЭС-1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы гликонеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6фосфотазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы 8СЬиТ (котранспортера натрий-глюкозы) (например, Т-1095, дапаглифлозин, ремоглифлозин), ингибиторы Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы (например, ΒνΤ-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы 1КК (например, А8-2868), лекарственные средства, улучшающие резистентность к лептину, агонисты рецептора соматостатина (соединения и другие препараты, описанные в патентных документах \УО 01/25228, \УО 03/42204, \УО 98/44921, \УО 98/45285, \УО 99/22735), активаторы глюкокиназы (например, Ко-28-1675), ингибитор АСС2 (ацетил-СоА карбоксилазы 2) и другие подобные препараты.

- 47 019823

Примеры терапевтических средств для диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (А8-3201)), нейротрофические факторы и их ген-усилители (например, Ν6Τ, ΝΤ-3, ΒΌΝΕ, средства, промотирующие продукцию/секрецию нейротрофина, описанные в патентном документе \УО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), ингибиторы РКС (например, рубоксистаурин мезилат), ингибиторы АСЕ (например, АЬТ946, пимагедин, Ν-фенацилтиазолия бромид (АЬТ766), ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), акцепторы активного кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, Β!Μ23190), ингибиторы регулирующей апоптозный сигнал киназы-1 (А8К-1) и другие подобные препараты.

Примеры антигиперлипидемических средств включают соединения статина, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (например, церивастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, росувастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевая соль и др.) и др.), ингибиторы скваленсинтетазы или соединения фибрата, снижающие содержание триглицеридов (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат и др.), ингибиторы абсорбции холестерина (например, /ес1ла®). анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), фитостеролы (например, соистерол, γ-оризанол), препараты рыбьего жира (ЕРА, ОНА, омакор и др.) агонисты РРАКа, агонисты РРАКу, агонисты РРАК5, агонисты ЬХК, антагонисты ЕХК, агонисты ЕХК, ингибиторы ЭСАТ, ингибиторы МСАТ, ингибиторы МТР (например, ломитапид), лекарственные средства на основе нуклеиновой кислоты, содержащие антисмысловой АроВ (например, мипомерсен) или антисмысловой олигонуклеотид РС8К9 ыКЫА, и другие подобные препараты.

Примеры антиартериосклеротического средства включают ингибиторы Ер-РЬА2 (например, дарапладиб, рилапладиб и др.), ингибиторы ЕЬАР (например, АМ-103, АМ-803, ΌΟ-031 и др.), ингибиторы &РЬА2 (например, вареспладиб), ингибиторы 5-липоксигеназы (например, УГА-2291 и др.), ингибиторы ацилкофермента А холестеролацилтрансферазы (АСАТ) (например, мелинамид, авасимиб, эфлуцимиб и др.), средства, растворяющие бляшки с высоким содержанием липидов (например, соединения, описанные в патентных документах \¥О 02/06264, \УО 03/059900 и др.), препараты липопротеинов высокой плотности (например, С8Ь-111 и др.), ингибиторы СТЕР (например, торцетрапиб, анацетрапиб, далцетрапиб и др.), ингибиторы ММР, ингибиторы химазы, ингибиторы 8РТ, АроА-1 и родственные молекулы (например, АроА-1 МПапо, Ό-4Ε, Ь-4Е и др.) и другие подобные препараты.

Примеры антигипертензивных средств включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и др.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан силексетил, сандесартан, азилсартан, азилсартан медоксомил, лосартан, лосартан-калий, эпросартан, валсартан, термисартан, ирбесартан, тасосартан, олмесартан, олмесартан медоксомил и др.), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин и др.), βблокаторы (например, пропранолол, надолол, тимолол, нипрадилол, бунитролол, инденолол, пенбутолол, картеолол, карведилол, пиндолол, ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол, лабеталол, амосулалол, аротинолол и др.), клонидин и другие подобные препараты.

Примеры средства против ожирения включают ингибиторы усвоения моноамина (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тесофенсин), агонисты рецептора серотонина 2С (например, лоркасерин), антагонисты рецептора серотонина 6, рецепторы гистамина Н3, САВА-модулирующие средства (например, топирамат), антагонисты нейропептида Υ (например, велнеперит), антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецептора грелина, ингибиторы фермента ацилирования грелина, антагонисты опиоидного рецептора (например, С8К-1521498), антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора меланокортина 4, ингибиторы 11 β-гидроксистероид дегидрогеназы (например, АΖ^-4017). ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, цетилистат), β3 агонисты (например, Ν-5984), ингибиторы диацилглицеролацилтрансферазы 1 (ОСАТ1), ингибиторы ацетил СоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы фермента денасыщения СоА стеариновой кислоты, ингибиторы микросомального белка переноса триглицеридов (например, К256918), ингибитор носителя котранспорта №1-глюкоза (например, 1Ν1-28431754, ремоглифлозин), ингибиторы ΝΕκ (например, НЕ-3286), агонисты РРАК (например, СЕТ-505, ΌΒΕ-11605), ингибиторы фосфотирозин-фосфатазы (например, ванадат натрий, Τ^оάи8^иет^η), агонисты СРК119 (например, Γ8Ν-821), активаторы глюкокиназы (например, АΖ^-1656). лептин, производные лептина (например, метрелептин), СОТЕ (цилиарный нейротрофический фактор), ΒΌΝΕ (вырабатываемый мозгом нейротрофический фактор), агонисты холецистокинина, препараты глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) (например, животный препарат СЬР-1, экстрагируемый из поджелудочной железы быка или свиньи; человеческие препараты СЬР-1, генетически синтезируемые с помощью ЕксЬепсЫа со11, дрожжевых грибков; фрагмент или производное СЬР-1 (например, эксенатид, лираглутид)), препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Υ (например, РΥΥ3-36, производное РΥΥ3-36, обинепитид, ТМ30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты ЕСЕ21 (например, животный препарат

- 48 019823

ЕСЕ21, экстрагируемый из поджелудочной железы быка или свиньи; человеческие препараты ЕСЕ21, генетически синтезируемые с помощью ЕксйепсЫа сой, дрожжевых грибков; фрагмент или производное ЕСЕ21)), средства, снижающие аппетит (например, Р-57) и другие подобные препараты.

Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат теобромина натрия, салицилат теобромина кальция), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутиазид, политиазид, метиклотиазид и др.), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, эрлеренон, триамтерен и др.), ингибиторы карбонат дегидратазы (например, ацетазоламид и др.), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид и др.), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и другие подобные препараты.

Примеры антигиперурикемических средств или средств против подагры включают аллопуринол, пробенецид, колхицин, бензбромарон, фебуксостат, цитрат и другие подобные препараты. Примеры антитромботического средства включают антикоагулянты [например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, варфарин-кальций (варфарин), антитромбиновые лекарственные средства (например, арагатробан, дабигатран), ингибиторы активированного факторы свертывания крови Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, ΥΜ-150, соединения, описанные в патентных документах \О 02/06234, \\'О 2004/048363, \\'О 2005/030740, \\'О 2005/058823, \\'О 2005/113504 и \\'О 2004/048363, и др.) и другие], тромболитические средства [например, ίΡΆ, урокиназа, тисокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза], антиагрегантные средства [например, аспирин, сульфинпиразон (антуран), дипиридамол (персантин), тиклопидин (паналдин), цилостазол (плетал), антагонисты СР11Ь/111а (например, репро и др.), клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, Е5555, 8НС530348, этил икосапентат, берапрост-натрий, сарпогрелат гидрохлорид и др.] и другие подобные препараты.

Примеры противовоспалительных средств включают нестероидные противовоспалительные средства, такие как ацетаминофен, фенасетин, этензамид, сульпирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак-натрий, локсопрофен-натрий, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, эпиризол, тиарамид гидрохлорид, залтопрофен, габексат мезилат, камостат мезилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, натрий-золото-тиомалат, гиалуронат натрия, салицилат натрия, морфина гидрохлорид, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, кетопрофен, напроксен, оксиморфон и его соли и др., и другие подобные препараты.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид и др.), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил и др.), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин и др.), полученные из растений противоопухолевые средства (например, винкристин, виндезин, таксол и др.), цисплатин, карбоплатин, этопозид и другие подобные препараты. Из них предпочтительными являются фуртулон или неофуртулон, которые являются 5-фторурацильными производными, и другие подобные препараты.

Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов или бактерий (например, производное мурамил-дипептида, пицибанил и др.), полисахариды, обладающие активностью потенциировать иммунитет (например, лентинан, шизофиллан, крестин и др.), цитокины, получаемые методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (1Ь) и др.), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин и др.) и другие подобные лекарственные средства, предпочтительно 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-12 и другие подобные интерлейкины.

Примеры терапевтических средств для остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элкатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, пимидронат динатрий, алендронат натрий гидрат, инкадронат динатрий и другие подобные средства.

Примеры средств против деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и другие подобные средства.

Примеры средств для лечения эректильной дисфункции включают апоморфин, силденафил цитрат и другие подобные средства.

Примеры терапевтических средств для лечения недержания мочи при напряжении/частого мочеиспускания включают флавоксат гидрохлорид, оксибутинин гидрохлорид, пропиверин гидрохлорид и другие подобные средства.

Примеры терапевтических средств для лечения дизурии включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и другие подобные средства.

Кроме того, могут быть использованы в комбинации с соединением настоящего изобретения лекарственные средства, обладающие активностью по улучшению состояния кахексии, установленной на животных моделях и при клинических случаях, такие как ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин и др.) [Сапсег КекеагсЬ, Уо1. 49, р. 5935-5939, 1989], производные прогестерона (например, мегестрол ацетат) [1оигпа1 о£ С11шса1 Опсо1оду, Уо1. 12, р. 213-225, 1994], глюкостероиды (например, дексаметазон и др.), метоклопрамидные средства, тетрагидроканнабинольные средства (публикациями являются все упомянутые выше), средства, улучшающие жировой метаболизм (например, эйкозапентаноевая ки

- 49 019823 слота и др.) [ΒτίΐίδΗ 1оигпа1 о£ Сапсег, Уо1. 68, р. 314-318, 1993], гормоны роста, ЮР-1, или антитела к индуцирующему кахексию фактору, такому как ΤΝΡ-α, ЫР, ^-6. онкостатин М и другие подобные факторы.

Кроме того, примеры сопутствующего лекарственного средства включают лекарственные средства, способствующие регенерации нервов (например, Υ-128, УХ853, просаптид), антидепрессанты (например, дисипрамин, амитриптилин, имипрамин), противоэпилептические средства (например, ламотригин), противоаритмические средства (например, мексилетин), лиганды рецептора ацетилхолина (например, АВТ-594), антагонисты рецептора эндотелина (например, АВТ-627), ингибиторы усвоения моноамина (например, трамадол), наркотические аналгетики (например, морфин), агонисты рецептора 6ΆΒΆ (например, габапентин), агонисты α2 рецептора (например, клонидин), анальгетики местного действия (например, капсаицин), седативные средства (например, бензодиазепины), агонисты допамина (например, апоморфин), мидазолам, кетоконазол и другие подобные средства.

Предпочтительно, чтобы комбинируемое средство включало антагонист кальция, антагонист рецептора альдостерона, диуретик, препарат инсулина, сенсибилизатор инсулина, ингибитор дипептидил пептидазы IV, ингибитор α-глюкозидазы, бигуанидное средство, стимулятор секреции инсулина (предпочтительно сульфонилмочевинное средство) и другие подобные средства. В частности, предпочтительными являются антагонисты кальция, такие как амлодипин и другие подобные средства, антагонисты рецептора альдостерона, такие как эплеренон и другие подобные средства, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон и другие подобные средства, сенсибилизаторы инсулина, такие как пиоглитазон гидрохлорид и другие подобные средства, и терапевтические средства для диабета, такие как алоглиптин, метформин и другие подобные средства.

Выбор определенного времени введения упомянутого выше комбинируемого лекарственного средства не ограничивается, и соединение настоящего изобретения и комбинируемое лекарственное средство могут быть введены пациенту одновременно, или могут быть введены с разницей во времени. Доза комбинируемого лекарственного средства может соответствовать лечебной дозе и может быть определена соответствующим образом с учетом пациента, способа введения, заболевания, комбинирования и других подобных факторов.

Упомянутым выше комбинируемым лекарственным средством может являться комбинация двух или более его типов, объединенных в соответствующих соотношениях. В этом случае выбор определенного времени введения соединения настоящего изобретения и комбинируемого лекарственного средства не ограничивается, и соединение настоящего изобретения и комбинируемое лекарственное средство необходимо только объединить в момент введения.

Примеры такого метода введения включают следующие: (1) введение по отдельности препарата, полученного одновременной обработкой соединения настоящего изобретения, и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были приготовлены раздельно, с помощью одного и того же способа введения, (3) введение двух видов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были приготовлены раздельно, с помощью одного и того же способа введения, в разное время, (4) одновременное введение двух типов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были приготовлены раздельно, с помощью различных способов введения, (5) введение двух видов препаратов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства, которые были приготовлены раздельно, с помощью различных способов введения в разное время (например, введение сначала соединения настоящего изобретения и затем сопутствующего лекарственного средства, или в обратном порядке) и другие подобные способы. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена, исходя из применяемой в клинике дозы. Соотношение при смешении соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом выбрано с учетом специфики пациента, способа введения, заболевания, подвергаемого лечению, состояния, комбинации лекарственных препаратов и других факторов. В случае, когда пациентом является, например, человек, сопутствующее лекарственное средство может быть использовано в количестве от 0,01 до 100 частей по массе на одну часть по массе соединения настоящего изобретения.

Когда соединение настоящего изобретения используют в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, количество каждого лекарственного средства может быть уменьшено в безопасном интервале, принимая во внимание возможность взаимно ослабляющего действия этих лекарственных средств. В частности, может быть уменьшена доза ниже обычного уровня сенсибилизатора инсулина, стимулятора секреции инсулина и бигуанида. В результате могут быть без риска предотвращены побочные эффекты, которые могут вызываться этими лекарственными средствами. Кроме того, может быть уменьшена и доза терапевтического средства для диабетических осложнений, антигиперлипидемического средства или антигипертензивного средства, в результате чего могут быть эффективно предотвращены побочные эффекты, которые могут вызываться этими лекарственными средствами.

Так как соединение настоящего изобретения потенцирует гипогликемическую активность других

- 50 019823 сенсибилизаторов инсулина, объединенное использование соединения настоящего изобретения и других сенсибилизаторов инсулина (предпочтительно пиоглитазона гидрохлорида) заметно усиливает профилактическое и/или терапевтическое действие в отношении заболеваний, которые связаны с резистентностью к инсулину, таких как диабет типа II и другие подобные заболевания.

Способ получения.

Далее объясняется способ получения соединения (I).

Соединение (I) может быть получено, например, с помощью приведенного далее способа или аналогичного ему способа и другими подобными способами. В следующем методе синтеза соответствующие исходные соединения могут образовывать соль при условии, что она не ингибирует протекание реакции. В качестве такой соли используют соли, которые приводятся в качестве примеров соли упомянутого выше соединения, представленного формулой (I). Исходные соединения могут производиться промышленностью, и тогда не приводится описание их конкретного способа получения, или они могут быть получены в соответствии с известным по существу способом или аналогичным ему способом.

Несмотря на то что выход соединения (I), получаемого с помощью каждого из следующих способов, может меняться в зависимости от применяемых условий реакции, соединение (I) может быть легко получено с высокой чистотой из полученных продуктов путем традиционных методов разделения и очистки (например, перекристаллизации, колоночной хроматографии и других подобных методов).

Реакция (а)

(1а) где X, Υ, Ζ, К , К , К , и А определены выше.

В реакции (а) соединение ДЬ) [соединение (I), где В является

Υ Ζ

(1Ь)

5=4 ^ΗΥ ] получают из соединения Да)

N

[соединения (I), где В является “ ^{] г} полученного с помощью приведенной ниже реакции (д) или (к) в присутствии водного раствора щелочи. Эту реакцию обычно проводят, используя около 1-3 моль водного раствора щелочи на 1 моль соединения Да) в инертном в отношении реакции растворителе.

Примеры инертного в отношении реакции растворителя включают простые эфиры, такие как 1,4диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; спирты, такие как метанол, этанол и другие подобные спирты; воду и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Примеры щелочи включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и другие подобные щелочи.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 60°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

- 51 019823

Реакция (Ь)

где X, Υ, Ζ, К¹, К², К³, и А определены выше.

В реакции (Ь) соединение (II), полученное в приведенной ниже реакции (ά), (ί), (ΐ) или (ΐ), превращают в соединение (III) и подвергают реакции замыкания кольца с получением соединения (Щ).

Реакцию получения соединения (III) из соединения (II) проводят, используя около 1-20 моль гидроксиламина на 1 моль соединения (II) в инертном в отношении реакции органическом растворителе.

Примеры инертного в отношении реакции органического растворителя включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и другие подобные амиды; спирты, такие как метанол, этанол и другие подобные спирты; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие подобные сульфоксиды, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Примеры гидроксиламина включают его соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид гидроксиламина, гидросульфат гидроксиламина и другие подобные соли, его соли с органическими кислотами, такие как оксалат гидроксиламина и другие, и другие подобные соли. Когда используют соль гидроксиламина с неорганической кислотой или органической кислотой, реакцию предпочтительно проводить при совместном присутствии эквивалентного количества или небольшого избытка подходящего основания, такого как карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, метоксид натрия, гидрид натрия и другие подобные основания. Когда используют соль гидроксиламина с неорганической кислотой или органической кислотой, реакция может быть проведена при использовании около 5-20% воды в органическом растворителе.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 3 до приблизительно 48 ч.

Реакцию получения соединения (Ή) из соединения (III) проводят при использовании около 1 -2 моль карбонилирующего реагента на 1 моль соединения (III) в присутствии эквивалентного количества или небольшого избытка основания в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры карбонилирующего реагента включают Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, трифосген, метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат и другие подобные реагенты. Примеры основания включают органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие подобные амины; неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия и другие, и другие подобные основания.

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и другие подобные соединения; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и другие подобные амиды; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие, и другие подобные эфиры. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 100°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 50°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 ч.

Реакция (с)

ОН) (^|с)

- 52 019823 где X, Υ, Ζ, К¹, К², К³, и А определены выше.

В реакции (с) соединение (III), получаемое в приведенной выше реакции (Ь), подвергают реакции

замыкания кольца с получением соединения (1с) [соединения (I), где В является ^] ·

Эту реакцию проводят с использованием около 1 -2 моль 1,1 -тиокарбонилдиимидазола на 1 моль соединения (III) в присутствии кислоты Льюиса в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Кислоту Льюиса специально не ограничивают, при условии, что она не мешает протеканию реакции, и может быть упомянут, например, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, хлорид олова(П), хлорид цинка, хлорид медиф и другие подобные соединения. Предпочтительно, чтобы количество кислоты Льюиса составляло приблизительно от 1 до 3 молей на 1 моль соединения (III).

Примеры органического растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и другие подобные соединения; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и другие подобные амиды; диметилсульфоксид и другие подобные сульфоксиды; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 100°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 50°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 ч.

Реакция (й)

3 где X, Υ, Ζ, К , К , К , и А определены выше;

К¹³ является алкильной группой (например, метилом, этилом, трет-бутилом).

В реакции (й) соединение (II), которое является исходным соединением в приведенной выше реакции (Ь), получают путем реакции конденсации соединения (IV), получаемого с помощью приведенной ниже реакции (е), и соединения (V). Эту реакцию обычно проводят при использовании около 1-10 моль соединения (V) на 1 моль соединения (IV) без растворителя или в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции. Эта реакция может быть проведена в присутствии основания.

Примеры органического растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и другие подобные амиды; спирты, такие как метанол, этанол и другие подобные спирты; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, трихлорбензол и другие подобные углеводороды; и анилины, такие как анилин, Ν,Ν-диэтиланилин и другие подобные анилины. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Основание специально не ограничивают, при условии, что оно не мешает протеканию реакции, и его примеры включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие подобные соединения; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие подобные амины; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и другие подобные гидриды; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и другие подобные соединения.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 300°С, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 200°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 1 до приблизительно 48 ч.

Упомянутая выше реакция может быть проведена в микроволновом реакторе. В этом случае, температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 300°С, предпочтительно

- 53 019823

приблизительно от 100 до приблизительно 250°С. Время реакции обычно составляет приблизительно от 15 мин до приблизительно 12 ч.

Соединение (V), которое является исходным соединением в этой реакции, может быть получено с помощью известного по существу способа, например с помощью способа, описанного в публикации 1оигпа1 о£ Меб1С1па1 Сйет^гу, νοί. 37, р. 2371 (1994), или способа, описанного в патентном документе Ж.) 2008/062905, или аналогичного им способа.

Реакция (е)

ОЧЗ¹

Υ-Ζ (VII) н

(VI) где X, Υ, Ζ и К¹ определены выше.

В реакции (е) соединение (IV), которое является исходным соединением приведенной выше реакции (б), получают с помощью реакции восстановительного аминирования соединения (VI) и соединения (VII). Эту реакцию осуществляют с помощью известного по существу способа, например с помощью способа, описанного в публикации 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет^гу, νοί. 61, р. 3849 (1996), и других подобных способов, или с помощью аналогичного им способа, и реакцию обычно проводят при использовании около 1-10 моль соединения (VII) и около 1-10 подходящего восстановителя на 1 моль соединения (VI) в растворителе, инертном по отношению к реакции.

Примеры инертного по отношению к реакции растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; спирты, такие как метанол, этанол и другие подобные спирты; воду, уксусную кислоту и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Примеры восстановителя включают муравьиную кислоту, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и другие подобные восстановители.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 60°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Соединение (VI), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью известного по существу способа, например с помощью способа, описанного в публикации Вюогдашс апб Меб1сша1 Сйет^гу Ьейегз, νοί. 17, р. 6220 (2007), или с помощью аналогичного ему способа.

Е¹ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие, эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир метансульфоновой кислоты, эфир птолуолсульфоновой кислоты, эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты, гидрокси и др.).

В реакции (ί) соединение (VIII) взаимодействует с соединением (IX) с получением соединения (II), которое является исходным соединением для приведенной выше реакции (Ь). Эту реакцию обычно проводят при использовании около 1-4 моль соединения (IX) на 1 моль соединения (VIII).

Соединение (VIII), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенного для упомянутой выше реакции (б).

Когда Е¹ является атомом галогена или эфиром замещенной сульфоновой кислоты, реакцию осуществляют традиционным способом в присутствии основания в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

- 54 019823

Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие подобные соединения; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие подобные амины; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и другие подобные гидриды; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, и другие подобные алкоксиды.

Предпочтительно, чтобы количество этих используемых оснований составляло приблизительно от 1 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения (VIII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и другие подобные нитрилы; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие подобные кетоны; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Когда Е¹ является гидрокси, эту реакцию проводят с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации 8уп111е515, р. 1 (1981), и других подобных способов или аналогичного ему способа. А именно, эту реакцию обычно проводят в присутствии фосфорорганического соединения и азореагента в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры фосфорорганического соединения включают трифенилфосфин, три(н-бутил)фосфин и другие подобные соединения.

Примеры азореагента включают диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, азодикарбонилдипиперазин и другие подобные соединения.

Предпочтительно, чтобы количество применяемого фосфорорганического соединения или азореагента составляло приблизительно от 1 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения (VIII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные эфиры; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

В частности, когда Е¹ является атомом галогена или эфиром замещенной сульфоновой кислоты и Я¹ является ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6, эта реакция может быть проведена с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации 1оигпа1 οί 111е Атепсап Скет1са1 8ос1е!у, νοί. 124, р. 7421 (2002), и других подобных способов, или аналогичного ему способа, в присутствии металлического катализатора. Примеры металлического катализатора включают комплекс палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения меди (например, порошок меди, хлорид медиЦ), йодид медиЦ), ацетат медиЦ) и др.), соединения никеля (например, тетракис(трифенилфосфин)никель и др.), соединения родия (например, трис-(трифенилфосфин)родия хлорид и др.), соединения платины и другие подобные соединения.

Количество этих используемых металлических катализаторов составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (VIII).

Упомянутая выше реакция может быть проведена в присутствии основания и/или лиганда. Примеры основания включают алкоксиды металлов, такие как феноксид калия, трет-бутоксид натрия и другие подобные алкоксиды; неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия и другие подобные соли, и другие подобные основания. Примеры лиганда включают фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, ΒίΝΑΡ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и другие подобные соединения; соединения органических аминов, такие как ^№-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2,2-бипиридил и другие подобные амины, и другие подобные лиганды.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию

- 55 019823 предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Когда Е¹ является бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты, эту реакцию проводят с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации ТеЕайебгоп Ье11ег§, νοί. 39, р. 2933 (1998), и других подобных способов или аналогичного ему способа, в присутствии основания и металлического катализатора, в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры основания включают неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и другие подобные соли; алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и другие подобные алкоксиды; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Νдиметиланилин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен и другие, и другие подобные основания. Эти основания могут быть использованы в виде смеси двух или более таких оснований при соответствующем соотношении.

Примеры металлического катализатора включают медь или ее соли (например, ацетат меди(11), хлорид меди(11) и другие подобные соединения), комплексы палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и другие подобные соединения), соединения никеля (например, тетракис-(трифенилфосфин)никель и другие подобные соединения), соединения родия (трис(трифенилфосфин)родий хлорид и другие подобные соединения), соединения платины и другие подобные соединения. Из них предпочтительными являются медь и ее соли.

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие подобные кетоны; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Когда в качестве металлического катализатора используют медь или ее соли, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере воздуха или кислорода. Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.). Кроме того, эту реакцию можно проводить при использовании молекулярных сит.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (VIII).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от 0 до приблизительно 200°С, предпочтительно от 10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 1 до приблизительно 96 ч.

Реакция (д)

где X, Υ, Ζ, К¹, К², К³, В, и А определены выше;

К⁵ и К⁶ являются, каждый, уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир метансульфоновой кислоты, эфир п-толуолсульфоновой кислоты, эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие; гидрокси группой и др.) или металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.).

В реакции (д) соединение (X) взаимодействует с соединением (XI) с получением соединения (I).

Эту реакцию проводят при использовании около 1-3 моль соединения (XI) на 1 моль соединения (X) в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры органического растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают спирты, такие как метанол, этанол, этиленгликоль и другие подобные спирты; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные эфиры; галогенированные

- 56 019823 углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие подобные сульфоксиды, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении. Кроме того, может быть добавлена вода при соответствующем соотношении.

Соединение (X), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенному для упомянутой выше реакции (ά) или реакции (ί).

Когда К⁵ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие подобные атомы; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие подобные эфиры, и др.), и К⁶ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.), эта реакция может быть ускорена путем проведения реакции в присутствии металлического катализатора с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации 1оигиа1 о£ 1Не Атепсаи СНет1са1 8ос1е!у, уо1. 124, р. 7421 (2002), и других подобных способов, или аналогичного ему способа. Примеры металлического катализатора включают соединения палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения меди (например, порошок меди, хлорид медиД), йодид медиД), ацетат медиД) и др.), соединения никеля (например, тетракис(трифенилфосфин)никель и др.), соединения родия (например, трис-(трифенилфосфин)родий хлорид и др.), соединения платины и другие подобные соединения.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (X).

Упомянутая выше реакция может быть проведена в присутствии основания и/или лиганда. Примеры основания включают алкоксиды металлов, такие как феноксид калия, трет-бутоксид натрия и другие подобные алкоксиды; неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия и другие подобные соли, и другие подобные основания. Примеры лиганда включают фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, В ШАР (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и другие подобные соединения; соединения органических аминов, такие как ^№-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2,2-бипиридил и другие подобные амины, и другие подобные лиганды.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 120°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Когда К⁵ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.) и К⁶ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами), эта реакция может быть ускорена путем проведения реакции в присутствии металлического катализатора с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации 1оигиа1 о£ (Не Атепсаи С11еписа1 8ос1е(у, уо1. 124, р. 7421 (2002), и других подобных способов, или аналогичного ему способа. Примеры металлического катализатора включают соединения палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения меди (например, порошок меди, хлорид медиД), йодид медиД), ацетат медиД) и др.), соединения никеля (например, тетракис(трифенилфосфин)никель и др.), соединения родия (например, трис-(трифенилфосфин)родий хлорид и др.), соединения платины, и другие подобные катализаторы.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (X).

Упомянутая выше реакция может быть проведена в присутствии основания и/или лиганда. Примеры основания включают алкоксиды металлов, такие как феноксид калия, трет-бутоксид натрия и другие подобные алкоксиды; неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия и другие, и другие подобные основания. Примеры лиганда включают фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, ВШАР (2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и другие подобные соединения; соединения органических аминов, такие как ^№-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2,2-бипиридил и другие, и другие подобные лиганды.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, пред

- 57 019823 почтительно приблизительно от -10 до приблизительно 120°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч. Реакция (И)

(XII) (I) где X, Υ, Ζ, В¹, К², К³, К⁵, К⁶, Ш, А и В определены выше.

В реакции (И) соединение (XII) взаимодействует с соединением (XIII) с получением соединения (I).

Когда В⁵ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами) и В⁶ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.), эта реакция может быть проведена так же, как реакция (д).

Когда В⁵ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.) и В⁶ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами), эта реакция может быть проведена так же, как реакция (д).

Соединение (XII), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенному для упомянутой выше реакции (ά) или реакции (ί).

Реакция (1)

где X, Υ, Ζ, В¹, В², В³, В⁵, В⁶, Ш и А определены выше.

В реакции (1) соединение (XII) взаимодействует с соединением (XIV) с получением соединения (II).

Когда В⁵ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами) и В⁶ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.), эта реакция может быть проведена так же, как реакция (д).

Когда В⁵ является металлом (например, калием, натрием, литием, магнием, медью, ртутью, цинком, таллием, бором, оловом и др.) и В⁶ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами), эта реакция может быть проведена так же, как реакция (д).

Реакция ())

Μ-ΟΝ (XVI)

(™) (И) где X, Υ, Ζ, В¹, В², В³, Ш и А определены выше;

Е² является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие, и другими подобными группами; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифтор

- 58 019823 метансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами);

М является металлом (например, медью, цинком, оловом и др.).

В реакции (]) соединение (XV) взаимодействует с соединением (XVI) с получением соединения (II).

Предпочтительно, чтобы количество используемого соединения (XVI) составляло приблизительно от 1 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения (XV).

Эту реакцию проводят в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции. Предпочтительные примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают растворители, такие как спирты (например, метанол, этанол, этиленгликоль и др.), эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и др.), амиды (например, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон и др.), ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол и др.) и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении. Кроме того, может быть добавлена вода при соответствующем соотношении.

Эта реакция может быть ускорена путем ее проведения с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации Те1гаЕебгои ЬеИегз, νοί. 40, р. 8193 (1999), и других подобных способов, или аналогичного ему способа, в присутствии металлического катализатора. Примеры металлического катализатора включают соединения палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения меди (например, порошок меди, хлорид медир), йодид медир), ацетат медир) и др.), соединения никеля (например, тетракис(трифенилфосфин)никель и др.), соединения родия (например, трис-(трифенилфосфин)родий хлорид и др.), соединения платины и другие подобные катализаторы.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (XV).

Эта реакция может быть проведена в присутствии лиганда. Примеры лиганда включают фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, ΒΡΝΑΡ (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и другие подобные соединения; соединения органических аминов, такие как Н№-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2,2-бипиридил и другие, и другие подобные лиганды.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 300°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 150°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Соединение (XV), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенному для упомянутой выше реакции (б) или реакции (ί).

Реакция (к)

(XVII) (На) где X, Υ, Ζ, А, К² и К³ определены выше;

К⁷ является необязательно замещенным С_1-6алкиленом (например, метиленом, этиленом, пропиленом и др.), необязательно замещенной неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6;

К⁸ является необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным С_3-10циклоалкилом, необязательно замещенным С_6-14арилом или необязательно замещенным С_7-16аралкилом;

Е³ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир метансульфоновой кислоты, эфир птолуолсульфоновой кислоты, эфир трифторметансульфоновой кислоты и др.), или гидрокси;

Е⁴ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир метансульфоновой кислоты, эфир птолуолсульфоновой кислоты и другие; диазониевой группой), или гидрокси.

- 59 019823

В реакции (к) соединение (XVII) взаимодействует с соединением (XVIII) с получением соединения (На).

Эту реакцию проводят при использовании около 1-10 моль соединения (XVIII) на 1 моль соединения (XVII) в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Соединение (XVII), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенному для упомянутой выше реакции (б), (ί), (ΐ) или (]).

Когда Е³ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами) и Е⁴ является гидрокси, эта реакция может быть ускорена с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации 1оигпа1 оГ 1йе Атепсап С11е1шса1 8ос1е!у, νοί. 127, р. 8146 (2005), и других подобных способов, или аналогичного ему способа, в присутствии металлического катализатора. Примеры металлического катализатора включают соединения палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения меди (например, порошок меди, хлорид медиЦ), йодид медиЦ), ацетат медиЦ) и др.), соединения никеля (например, тетракис(трифенилфосфин)никель и др.), соединения родия (например, трис-(трифенилфосфин)родий хлорид и др.), соединения платины и другие подобные катализаторы.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (XVII).

Эта реакция может быть проведена в присутствии основания и/или лиганда. Примеры основания включают алкоксиды металлов, такие как феноксид калия, трет-бутоксид натрия и другие подобные алкоксиды; неорганические соли, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фосфат калия и другие, и другие подобные основания. Примеры лиганда включают фосфорорганические соединения, такие как трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, ΒΓΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) и другие подобные соединения; соединения органических аминов, такие как ^№-диметилциклогексан-1,2-диамин, 2,2-бипиридил и другие, и другие подобные лиганды.

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные эфиры; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении. Кроме того, может быть добавлена вода при соответствующем соотношении.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 120°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Когда Е³ и Е⁴ являются гидрокси, эту реакцию проводят с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации Огдашс Кеасбопк, νο1. 42, р. 335 (1992), и других подобных способов, или аналогичного ему способа. Другими словами, эту реакцию обычно проводят в присутствии фосфорорганического соединения и азореагента в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры фосфорорганического соединения включают трифенилфосфин, три(н-бутил)фосфин и другие подобные соединения.

Примеры азореагента включают диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат, азодикарбонилдипиперазин и другие подобные азореагенты.

Предпочтительно, чтобы количество используемых фосфорорганического соединения и азореагента составляло приблизительно от 1 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения (XVII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные эфиры; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

- 60 019823

Когда Е³ является гидрокси и Е⁴ является уходящей группой (например, атомами галогена, такими как хлор, бром, йод и другие; эфирами замещенной сульфоновой кислоты, такими как эфир трифторметансульфоновой кислоты и другие, и другими подобными группами), эту реакцию проводят с помощью традиционного способа в присутствии основания в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры основания включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие подобные соединения; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие подобные амины; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и другие подобные гидриды; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и другие, и другие подобные основания.

Предпочтительно, чтобы количество используемого основания составляло от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения (XVII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают водные щелочные растворы, такие как 50% водный раствор гидроксида натрия, 50% водный раствор гидроксида калия и другие подобные растворы; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и другие подобные нитрилы; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие подобные кетоны; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Νдиметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Когда в этой реакции используют смешанный растворитель, содержащий водный щелочной раствор, реакцию предпочтительно проводить при использовании катализатора межфазного переноса, такого как тетрабутиламмония гидросульфат и другие подобные.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

В частности, когда Е³ является гидрокси и Е⁴ является диазонием, эту реакцию проводят с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации Те1гаНебгоп Ьейегк, νοί. 38, р. 2733 (1982), и других подобных способов, или аналогичного ему способа, в присутствии металлического катализатора в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры металлического катализатора включают соединения родия (ацетат родия(П), трифторацетат родия(П) и др.), медь и ее соли (например, ацетат меди(П), хлорид меди(П) и др.), комплексы палладия (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий и др.), соединения никеля (например, тетракис-(трифенилфосфин)никель и др.), соединения платины и другие подобные катализаторы. Из них предпочтительными являются соединения родия.

Количество используемого металлического катализатора составляет около 0,000001-5 моль, предпочтительно 0,0001-1 моль на 1 моль соединения (VIII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир и другие подобные эфиры; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон и другие подобные кетоны; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид и другие подобные амиды; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и другие, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Когда используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, эту реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота и др.).

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

- 61 019823

Реакция (1) ^Χ'Λν-^κ90Η

(XX) к¹⁰-у?^-К¹⁰

К¹⁰ к¹⁰ (XXI) ,

(ПЬ) где X, Υ, Ζ, А, К² и К³ определены выше;

К⁹ является необязательно замещенным С_1-6алкиленом (например, метиленом, этиленом, пропиленом и др.), необязательно замещенной неароматической циклической группой с числом членов от 3 до 10 или необязательно замещенной ароматической циклической группой с числом членов 5 или 6;

К¹⁰ является атомом водорода, необязательно замещенным С_1-6алкилом, или необязательно замещенным С_3-10циклоалкилом, каждый из которых необязательно имеет независимый заместитель или об разует кольцо между заместителями.

В реакции (1) соединение (XX) взаимодействует с соединением (XXI) с получением соединения (ПЬ). Эту реакцию обычно проводят при помощи около 1-10 моль соединения (XXI) на 1 моль соединения (XX) в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции. Эта реакция может быть проведена в присутствии основания.

Соединение (XX), которое является исходным соединением для этой реакции, может быть получено с помощью способа, аналогичного способу получения, приведенному для упомянутой выше реакции (ά), (ί), (ΐ) или (ί).

Примеры органического растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают амиды, такие как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и другие подобные амиды; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, трихлорбензол и другие подобные углеводороды; и анилины, такие как анилин, Ν,Ν-диэтиланилин и другие подобные анилины. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Основание специально не ограничивают, при условии, что оно не мешает протеканию реакции, и могут быть упомянуты, например, соли щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и другие подобные соединения; амины, такие как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие подобные амины; гидриды металлов, такие как гидрид калия, гидрид натрия и другие подобные гидриды; и алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия и другие подобные алкоксиды.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 300°С, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 200°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 1 до приблизительно 48 ч.

Реакция (т)

(Па-1) (Не) где X, Υ, Ζ, А, К², К³ и К⁷ определены выше;

К¹² является необязательно замещенным С_1-6алкиленом (например, метиленом, этиленом, пропиленом и др.), необязательно замещенным С_3-10циклоалкиленом (например, циклопропиленом, циклопентиленом, циклогексиленом), необязательно замещенным С_6-14ариленом или необязательно замещенным С_7-16аралкиленом;

К¹³ является С_1-6алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и др.);

К¹⁴ является необязательно замещенным С_1-6алкилом, необязательно замещенным

С_3-10циклоалкилом;

М является металлом (например, магнием, литием, медью, цинком, оловом и др.).

В реакции (т) соединение (Па-1) взаимодействует с алкилметаллом (XXII) с получением соединения (Пс). Эту реакцию обычно проводят при использовании около 2-10 моль алкилметалла (XXII) на 1 моль соединения (Па-1) в органическом растворителе, который негативно не влияет на протекание реак

- 62 019823 ции.

Примеры органического растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и другие подобные эфиры; и ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, трихлорбензол и другие подобные углеводороды. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответст вующем соотношении.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -50 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -10 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

Реакция (п)

где X, Υ, Ζ, \, А, К², К³ и К⁷ определены выше;

К¹⁵ является необязательно замещенным С_2-5алкиленом (например, этиленом, пропиленом и др.).

В реакции (п) кетальный фрагмент соединения (XXII) подвергают реакции раскрытия кольца с получением соединения (Πά).

Эту реакцию проводят с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в публикации .1(Н1гпа1 οί* Огдашс СйешщЦу, νοί. 58, р. 6756 (1993), и других подобных способов, или аналогичного ему способа. Другими словами, эту реакции проводят в присутствии восстановителя на основе гидрида в растворителе, который негативно не влияет на протекание реакции.

Примеры восстановителя на основе гидрида включают гидрид алюминия, гидрид диизобутилалюминия, цианоборгидрид натрия, комплекс боран-диметил сульфоксид, триэтилсилан и другие подобные восстановители.

Предпочтительно, чтобы количество используемого восстановителя на основе гидрида составляло приблизительно от 1 до приблизительно 10 моль на 1 моль соединения (XXII).

Примеры растворителя, который негативно не влияет на протекание реакции, включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные эфиры; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и другие подобные углеводороды; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и другие подобные углеводороды, и другие подобные растворители. Эти растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более таких растворителей при соответствующем соотношении.

Упомянутая выше реакция может быть проведена в присутствии кислоты Льюиса. Примеры кислоты Льюиса включают хлорид алюминия, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, тетрахлорид титана и другие подобные соединения.

Температура реакции обычно составляет приблизительно от -78 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно от -78 до приблизительно 100°С.

Время реакции обычно составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 ч.

В каждой из упомянутых выше реакций (а)-(п), когда исходное соединение имеет гидрокси, амино (включая -ΝΗ- и -ΝΗ₂-), карбокси или карбонил, в эти группы может быть введена защитная группа, такая как группы, которые обычно используют в химии пептидов. Целевое соединение может быть получено путем удаления, при необходимости, защитной группы после реакции.

Примеры защитной группы для гидроксила включают С_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил), фенил, тритил, С_7-10аралкил (например, бензил), формил, С_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил), бензоил, С_7-10аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенил (например, 1-аллил) и другие подобные защитные группы. Эти группы могут быть замещены с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), С_1-6алкила (например, метила, этила, пропила), С_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), нитро и других подобных заместителей.

Примеры защитной группы для аминогруппы включают формил, С_1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил), С_1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил), бензоил, С_7-10аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил), С_7-14аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), тритил, фталоил, Ν,Νдиметиламинометилен, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет

- 63 019823 бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С_2-6алкенил (например, 1-аллил) и другие подобные защитные группы. Эти группы могут быть замещены с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), С_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), нитро и других подобных заместителей.

Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают С_1-6алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил), С_7-11аралкил (например, бензил), фенил, тритил, силил (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил), С_2-6алкенил (например, 1-аллил) и другие подобные защитные группы. Эти группы могут быть замещены с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), С_1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси), нитро и других подобных заместителей.

Примеры защитной группы для карбонильной группы включают циклический ацеталь (например, 1,3-диоксан), нециклический ацеталь (например, ди-С_1-6алкилацеталь) и другие подобные защитные группы.

Кроме того, эти защитные группы могут быть удалены с помощью известного по существу способа, например способа, описанного в монографии Рго!ес!1уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Ье§к, 1оЬп \УПеу апй 8опк (1980), и других подобных способов. Например, может быть использован способ с применением кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, Ν-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида и др.) и других подобных соединений, способ восстановления и другие подобные способы.

Когда соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, они также входят в объем соединения (I) и могут быть получены в виде индивидуального продукта с помощью известных по существу синтезов и методов разделения. Например, когда (I) имеет оптический изомер, отделенный от этого соединения оптический изомер также входит в объем соединения (I).

Оптический изомер может быть получен с помощью известного по существу метода. Более конкретно, используют оптически активное синтетическое промежуточное соединение, или конечный рацематный продукт подвергают с помощью традиционного метода оптическому разделению с получением оптического изомера.

Методом оптического разделения может являться известный по существу метод, такой как метод фракционной перекристаллизации, метод с применением хиральной колонки, диастереомерный метод, и другие.

1) Метод фракционной перекристаллизации.

Метод, в котором образуют соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1фенетиламином, (-)-1-фенетиламином, (+)-цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и др.), которую отделяют с помощью метода фракционной перекристаллизации, и, если необходимо, получают свободный оптический изомер с помощью стадии нейтрализации.

2) Метод с применением хиральной колонки.

Метод, в котором для разделения рацемат или его соль загружают в колонку для разделения оптического изомера (хиральную колонку). Например, в случае жидкостной хроматографии, смесь оптических изомеров загружают в хиральную колонку, такую как ΕNΑNΤIО-ОVΜ (фирмы ТокоБ СогрогаИоп), серии СШКЛЬ (фирмы О;нсе1 С11епнса1 МикМек, Ый.) и другие подобные колонки, и проявляют с помощью воды, различных буферов (например, фосфатного буфера и др.) и органических растворителей (например, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, трифторуксусной кислоты, диэтиламина и др.), только с помощью только одного вещества или смеси, с выделением оптического изомера.

3) Диастереомерный метод.

Метод, в котором рацемическую смесь в результате химической реакции с оптически активным реагентом превращают в диастереоизомерную смесь, которую превращают в индивидуальное вещество с помощью обычных методов разделения (например, метода фракциональной перекристаллизации, хроматографического метода и др.) и других подобных методов, и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и другие подобные реакции, для отделения фрагмента оптически активного реагента, в результате чего получают оптический изомер. Например, когда соединение (I) содержит в молекуле гидроксильную группу, или первичную или вторичную аминогруппу, соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТРА [а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусную кислоту], (-)ментоуксусную кислоту и др.) и другие подобные оптически активные органические кислоты подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров в форме эфира или в форме амида соответственно. Когда соединение (I) имеет карбоксильную группу, это соединение и оптически активный амин или спиртовой реагент подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров в амидной форме или в эфирной форме соответственно. Отделенный диастереомер превращают в оптический изомер исходного соединения путем кислотного гидролиза или щелочного гидролиза.

Далее настоящее изобретение объясняется более подробно с помощью примеров испытаний, спра

- 64 019823 вочных примеров, примеров и примеров синтезов, которые не следует истолковывать в качестве ограничений для настоящего изобретения.

В следующих справочных примерах и примерах % означает мас.%, если не указано иначе. Кроме того, под комнатной температурой подразумевают температуру 1-30°С.

В следующих справочных примерах и примерах реагент Десса-Мартина обозначает производимый промышленностью 1,1,1 -трис-(ацетилокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3 -(1Н)-он.

В спектрах ЯМР химический сдвиг выражается величиной δ (ррт) и константа взаимодействия выражается в Гц.

В случае смешанного растворителя, численное значение, указанное в скобках, является объемным отношением каждого растворителя в смеси. Кроме того, % раствора означает число граммов в 100 мл раствора. Единицей концентрации образца (с) при удельном оптическом вращении ([а]_с) является г/дл.

Сокращения, используемые в описании настоящего изобретения, означают следующее:

§: синглет, б: дуплет, ΐ: триплет,

с.|: квартет, бб: двойной дуплет,

6ΐ: двойной триплет, т: мультиплет,

Ьг: широкий,

I: константа взаимодействия,

СЭСБ,: дейтерированный хлороформ,

ИМ8О-б₆: диметилсульфоксид-б₆, ¹Н ЯМР: протонный ядерно-магнитный резонанс,

МеОН: метанол, п-Нех: н-гексан,

ΙΡΑ: изопропанол.

Справочный пример 1.

4'-[(2-Метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Раствор 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,7 г) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (7,1 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (70 мл) перемешивали при 190°С в течение 6 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли этилацетат. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,6 г, 44%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,4, 3Н), 1,47-1,65 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,77 (т, 1=7,8, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6, 1Н), 12,95 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 2. 4'-[(2,4-Диметил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1 г), метилйодида (0,19 мл), карбоната калия (0,41 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,67 г, 67%).

'|| ЯМР (300 МГц, δ 1,04 (т, 1=6,8, 3Н), 1,63-1,80 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н).

Справочный пример 3. 4'-{[2-Метил-4-(2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (5 мл) 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), (2-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)бороновой кислоты (0,13 г), триэтиламина (0,15 мл), пиридина (0,3 мл) и молекулярных сит 4А (0,3 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(11) (0,14 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 87%).

'|| ЯМР (300 МГц, СИС1₃) δ 1,10 (т, 1=7,2, 3Н), 1,49 (д, 1=6,4, 3Н), 1,67-1,86 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,87 (дд, 1=15,7, 7,8, 1Н), 2,99-3,19 (м, 2Н), 3,36 (дд, 1=15,7, 8,9, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,86-5,10 (м, 1Н), 6,86 (д,

- 65 019823

1=8,3, 1Н), 7,02-7,21 (м, 2Н), 7,33-7,55 (м, 6Н), 7,56-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н).

Справочный пример 4.

4'-[(5-Оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Раствор 4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,4 г) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (10 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (50 мл) перемешивали при 180°С в течение 6 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,2, 3Н), 1,51-1,68 (м, 2Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,63 (м, 4Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 13,13 (с, 1Н).

Справочный пример 5. 4'-{[4-(4-Фторбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), 1-(бромметил)-4-фторбензола (0,2 мл), карбоната калия (0,38 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,58 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,05 (т, 1=7,4, 3Н), 1,62-1,83 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,94-7,06 (м, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,53-7,67 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=7,6, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 6.

4'-{[2-Метил-4-(4-фторбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,7 г), 1-(бромметил)-4-фторбензола (0,27 мл), карбоната калия (0,51 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 1,03 (т, 1=7,4, 3Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,00 (т, 1=8,7, 2Н), 7,30-7,50 (м, 6Н), 7,55-7,66 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н).

Справочный пример 7. 4'-[(2-Циклопропил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Раствор 5-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1 г) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (2,8 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (20 мл) перемешивали при 180°С в течение 6 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,7 г, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,81-1,02 (м, 7Н), 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,98-2,07 (м, 1Н), 2,81-3,01 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,44-7,53 (м, 2Н), 7,52-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 12,93 (с, 1Н).

Справочный пример 8.

4'-{[2-Циклопропил-4-(4-фторбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-циклопропил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), 1-(бромметил)-4-фторбензола (0,17 мл), карбоната калия (0,34 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,44 г, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 0,90-1,14 (м, 7Н), 1,61-1,77 (м, 2Н), 1,99-2,14 (м, 1Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 7,28-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,55 (м, 4Н), 7,54-7,67 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=8,0, 1Н).

- 66 019823

Справочный пример 9.

4'-({4-[(6-Этилпиридин-3-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), (6-этилпиридин-3-ил)метанола (0,46 г) и трибутилфосфина (1,1 мл) в ТНЕ (50 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,88 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,43 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 0,93 (т, 1=7,2, 3Н), 1,23-1,31 (м, 3Н), 1,50-1,62 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,79 (кв., 1=7,6, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 7,12 (д, 1=8,0, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,0, 2,3, 1Н), 8,79 (д, 1=1,9, 1Н).

Справочный пример 10.

4'-[(4-Метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), метилйодида (0,1 мл), карбоната калия (0,38 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 1,06 (т, 1=7,4, 3Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 3,01-3,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 7,35-7,53 (м, 6Н), 7,56-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 11. 4'-{[4-(2,2-Диметилпропил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), 1-йод-2,2-диметилпропана (0,36 мл), карбоната цезия (0,89 г) и Ν,Νдиметилацетамида (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,4 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 0,98-1,13 (м, 12Н), 1,66-1,84 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 7,34-7,54 (м, 6Н), 7,59-7,70 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 12.

4'-{[4-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (1 г), 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она (0,4 мл), карбоната калия (0,75 г) и Ν,Νдиметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,4 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 1,00-1,10 (м, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,30-7,55 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=6,8, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 13.

4'-({4-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (1 г), 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (0,65 мл), карбоната калия (0,75 г) и Ν,Νдиметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,78 г, 57%).

Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 1,08 (т, 1=7,4, 3Н), 1,68-1,85 (м, 2Н), 3,01-3,14 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 5,66

- 67 019823 (с, 2Н), 7,19 (т, 1=8,5, 2Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=6,8, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,01-8,13 (м, 2Н).

Справочный пример 14. 4'-({4-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксиэтил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-({4-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,78 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,12 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,78 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2, 3Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 3,01-3,08 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,074,11 (м, 1Н), 4,47-4,65 (м, 2Н), 5,18-5,28 (м, 1Н), 7,04 (т, 1=8,5, 2Н), 7,32 (д, 1=8,3, 2Н), 7,39-7,52 (м, 6Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 15.

4'-({4-[2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-фторфенил)этил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,78 г), 2,6-лутидина (0,27 мл) и тетрагидро фурана (20 мл) добавляли трет-бутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,53 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ (-0,37)-(-0,33) (м, 3Н), (-0,32)-(-0,27) (м, 3Н), 0,60-0,72 (м, 9Н), 1,07 (т, 1=7,3, 3Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,99-3,16 (м, 2Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1=13,1, 3,7, 1Н), 4,53 (дд, 1=13,0, 9,6, 1Н), 5,30 (дд, 1=9,6, 3,8, 1Н), 6,94-7,10 (м, 2Н), 7,33-7,53 (м, 8Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 16.

трет-Бутил {6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}ацетат.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (9 г), трет-бутил бромацетата (3,8 мл), карбоната калия (6 г) и Ν,Ν-диметилформамида (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,6 г, 25%).

'|| ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,06 (т, 1=7,3, 3Н), 1,44-1,52 (м, 9Н), 1,65-1,82 (м, 2Н), 2,96-3,11 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 17. 4'-{[4-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,8 г), (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (0,7 мл), карбоната калия (0,6 г), йодид натрия (0,033 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,82 г, 71%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ -0,08 (с, 6Н), 0,76 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,62-1,79 (м, 2Н), 2,99-3,12 (м, 2Н), 3,96-4,06 (м, 4Н), 4,43 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 18.

{6-[(2'-Цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}уксусная кислота.

Смесь трет-бутил {6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}ацетата (1,78 г) и трифторуксусной кислоты (15 мл) перемешивали при комнат

- 68 019823 ной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (15 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,44 г, 92%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,4, 3Η), 1,54-1,71 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,47-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 13,33 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 19.

2-{6-[(2'-Цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}ацетамид.

Смесь {6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}уксусной кислоты (0,5 г), аммонийной соли 1-гидроксибензотриазола (0,24 г), гидрохлорида 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,27 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,3, 3Η), 1,54-1,70 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,61 (м, 4Н), 7,68-7,81 (м, 2Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,8, 1Н), 8,17 (с, 1Н).

Справочный пример 20.

4'-{[4-(1-Метилэтил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,8 г), 2-йодпропана (0,43 мл), карбоната калия (0,6 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 53%).

'|| ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,4, 3Η), 1,30 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,70-1,87 (м, 2Н), 3,11-3,25 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 5,47-5,60 (м, 1Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,37-7,53 (м, 4Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6, 1Н), 8,18-8,27 (м, 1Н).

Справочный пример 21.

4'-{[4-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,8 г), оксида изобутилена (1,9 мл), карбоната калия (0,6 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (5 мл) перемешивали в закрытом сосуде при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,76 г, 79%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,07 (т, 1=7,4, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 3,00-3,11 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,63 (т, 1=7,6, 1Η), 7,75 (д, 1=6,4, 1Η), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 22.

4'-({4-[(1-Метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси {6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}уксусной кислоты (0,9 г), оксалилхлорида (0,22 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли Ν,Νдиметилформамид (несколько капель) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в Ν,Νдиметилацетамиде (5 мл) и добавляли к раствору №метилбензол-1,2-диамина (1,2 мл) в Ν,Νдиметилацетамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Затем смесь полученного остатка в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,84 г, 78%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,3, 3Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 7,16-7,49 (м, 9Н), 7,58-7,77 (м, 3Н), 7,95 (с, 1Н).

- 69 019823

Справочный пример 23.

4'-[(4-Этил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), этилйодида (0,38 мл), карбоната калия (0,13 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,55 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,33 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 24.

4'-{[4-(Циклопропилметил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), (бромметил)циклопропана (0,16 мл), карбоната калия (0,38 г) и Ν,Νдиметилацетамида (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,54 г, 93%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,49-0,60 (м, 4Н), 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,651,80 (м, 2Н), 2,98-3,13 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,13-4,19 (м, 2Н), 7,35-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 25.

4'-{[2-Метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,8 г), 2-йодпропана (0,4 мл), карбоната калия (0,55 г) и Ν,Νдиметилацетамида (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 28%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,56-1,78 (м, 8Н), 2,44 (с, 3Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,30-5,46 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н).

Справочный пример 26. 4'-{[4-(2-Гидроксибутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), 2-этилоксирана (1,17 мл), карбоната калия (0,38 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) перемешивали в закрытом сосуде при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 75%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,00-1,12 (м, 6Н), 1,52-1,81 (м, 4Н), 2,99-3,10 (м, 2Н), 3,18 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,92-4,06 (м, 3Н), 4,28-4,47 (м, 2Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,69 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 27.

4'-[(2-Циклопропил-4-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-циклопропил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,18 г), метилйодида (0,033 мл), карбоната калия (0,12 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 100%).

- 70 019823

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,98-1,08 (м, 7Н), 1,64-1,79 (м, 2Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н).

Справочный пример 28.

4'-({4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил } метил)бифе нил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), [4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,49 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(11) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 82%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,71-1,89 (м, 2Н), 3,06-3,16 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 6,98-7,06 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,38-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 29.

Метил 4-({6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}метил)бензоат.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (5 г), метил 4-(бромметил)бензоата (3,7 мл), карбоната калия (2,3 г) и Ν,Νдиметилформамида (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,8 г, 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,64-1,81 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,863,93 (м, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,70 (м, 3Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,96-8,03 (м, 2Н).

Справочный пример 30.

4'-({4-[4-Гидроксиметилбензил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил } метил)бифе нил-2 -карбонитрил.

Смесь метил 4-({6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}метил)бензоата (2,8 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли Ν-метилморфолин (0,67 мл) и этилхлоркарбонат (0,58 мл) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -15°С, добавляли боргидрид натрия (0,57 г) и метанол (10 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,86 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,63-1,79 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 7,28-7,52 (м, 8Н), 7,55-7,67 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 31. 4'-{[4-(4-Формилбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[4-гидроксиметилбензил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,3 г), диоксида марганца (7,0 г) и метиленхлорида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 96%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,67-7,78 (м, 3Н), 7,81-7,88 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).

- 71 019823

Справочный пример 32.

4'-({4-[4-(1-Гидроксиэтил)бензил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(4-Формилбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (1,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,8 мл) при -78°С. Реакционную смесь подогревали до 0°С и перемешивали в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,63-1,76 (м, 2Н), 1,83 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 2,98-3,06 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,81-4,92 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,31-7,51 (м, 8Н), 7,547,66 (м, 3Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 33.

4'-({4-[4-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)бензил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[4-(1-гидроксиэтил)бензил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,2 г), 2,6-лутидина (0,41 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат (0,79 мл) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,4 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ -0,05 (с, 3Н), 0,03 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,36 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 2,96-3,07 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,84 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 7,33-7,55 (м, 8Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 34.

4'-[(5-Оксо-4,7-дипропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,5 г), 1-йодпропана (0,16 мл), карбоната калия (0,38 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,5 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,96-1,12 (м, 6Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,78-1,94 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,17-4,27 (м, 2Н), 7,35-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 35.

4'-[(5-Оксо-4-фенил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

К суспензии (20 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,6 г), фенилбороновой кислоты (0,4 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,59 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,58 г, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,12 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,72-1,90 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,35-7,67 (м, 12Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 36.

4'-({2-Метил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (40 мл) 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрилаа (1 г), [4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,9 г), триэтиламина (1 мл), пиридина (2 мл) и молекулярных сит 4А (2 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,91 г) и смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного

- 72 019823 твердого вещества (0,55 г, 43%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,10 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,98-3,16 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,48-4,65 (м, 1Н), 6,94-7,07 (м, 2Н), 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,36-7,52 (м, 6Н), 7,61 (дд, 1=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 37.

4'-{[4-(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (20 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,6 г), (2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)бороновой кислоты (0,62 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,59 г) и смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,86 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,37-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 38.

3'-Фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Раствор 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (8,9 г) и этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (25 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (120 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении добавляли этилацетат к полученному остатку. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (11,8 г, 43%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,27-7,50 (м, 3Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 13,13 (с, 1Н).

Справочный пример 39.

4'-{[4-(2,4-Диметоксибензил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1 г), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (1,3 г), трибутилфосфина (1,6 мл), (2,4-диметоксифенил)метанола (0,58 г) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористоводородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 26%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,80 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 4,06 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 6,35-6,49 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 1Н), 7,36-7,49 (м, 3Н), 7,64 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 40.

4'-{[4-(4-Метоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (20 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (4-метоксифенил)бороновой кислоты (0,41 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,64 г, 99%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,06-3,20 (м, 2Н), 3,813,87 (м, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,32-7,51 (м, 8Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 41.

3'-Фтор-4'-[(5-оксо-4-фенил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (20 мл) 3'-фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), фенилбороновой кислоты (0,31 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,47 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал

- 73 019823 отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,61 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,12 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,11-3,21 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,21-7,31 (м, 2Н), 7,39-7,68 (м, 9Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 42.

4'-{[4-(Метоксиметил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), хлор(метокси)метана (0,12 мл), карбоната калия (0,36 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,38 г, 69%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,64-1,80 (м, 2Н), 3,03-3,12 (м, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 43.

3'-Фтор-4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (20 мл) 3'-фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), [4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,46 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,47 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,59 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,36 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 7,21-7,36 (м, 4Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 44.

Метил 2-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат.

Раствор метил 3-оксогептаноата (7 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (1,2 г) и тетрагидрофурана (80 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. И затем, к реакционной смеси добавляли 4'-(бромметил)-2'-фторбифенил2-карбонитрил (5,3 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, остаток экстрагировали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (7,3 г, 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,75-0,86 (м, 3Н), 1,10-1,47 (м, 4Н), 2,41-2,66 (м, 2Н), 3,03-3,22 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 4,22 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14-8,01 (м, 7Н).

Справочный пример 45.

4'-({4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-бутил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(7-бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), [4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,47 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,47 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,69 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,99 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,45-1,57 (м, 2Н), 1,65-1,82 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 4,49-4,65 (м, 1Н), 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 46.

Метил 2-[(2'-циано-3,5-дифторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат.

Раствор метил 3-оксогептаноата (6 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (1 г) и тетрагидрофурана (50 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. И затем, к реакционной смеси добавляли 4'-(бромметил)-3',5'

- 74 019823 дифторбифенил-2-карбонитрил (5,9 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, остаток экстрагировали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем этилацетатом и этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (7,2 г, 98%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,49-1,62 (м, 2Н), 2,382,53 (м, 1Н), 2,54-2,67 (м, 1Н), 3,27 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,69-3,74 (м, 3Н), 3,91 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 7,66 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 47.

4'-[(7-Бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]-3',5'-дифторбифенил2-карбонитрил.

Раствор 4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,4 г) и метил 2-[(2'-циано-3,5-дифторбифенил-4-ил)метил]-3оксогептаноата (10 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (50 мл) перемешивали при 180°С в течение 6 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли этилацетат. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,5 г, 57%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,79-0,89 (м, 3Н), 1,29-1,51 (м, 4Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 7,29-7,40 (м, 2Н), 7,57-7,70 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,97 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 13,09 (с, 1Н).

Справочный пример 48.

4'-{[7-Бутил-4-(метоксиметил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}3',5'-дифторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(7-бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]-3',5'дифторбифенил-2-карбонитрила (0,88 г), хлор(метокси)метана (0,19 мл), карбоната калия (0,58 г) и Ν,Νдиметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,77 г, 79%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,37-1,52 (м, 2Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 3,03-3,13 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 7,01-7,14 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), 7,60-7,71 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 49.

4'-({7-Бутил-4-[3-фтор-4-метоксифенил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(7-бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (3-фтор-4-метоксифенил)бороновой кислоты (0,44 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,47 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,78 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,45-1,56 (м, 2Н), 1,66-1,79 (м, 2Н), 3,083,18 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 7,02-7,24 (м, 3Н), 7,37-7,52 (м, 6Н), 7,63 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 50.

4'-({7-Бутил-4-[3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(7-бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), [3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,51 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,47 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,68 г, 98%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,45-1,59 (м, 2Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,52-4,67 (м, 1Н), 7,04-7,23 (м, 3Н), 7,38-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

- 75 019823

Справочный пример 51.

4'-({4-[4-(1-Метилэтил)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), [4-(1-метилэтил)фенил]бороновой кислоты (0,49 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,63 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,12 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,28 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,73-1,86 (м, 2Н), 2,92-3,04 (м, 1Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,31-7,50 (м, 10Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 52. 4'-({4-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (26 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,86 г), (4-ацетилфенил)бороновой кислоты (0,83 г), триэтиламина (0,86 мл), пиридина (1,7 мл) и молекулярных сит 4А (1,7 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,84 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. К полученному остатку добавляли метиллитий (2,2 М раствор в диэтиловом эфире, 0,94 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч и экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония и диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,47 г, 41%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,12 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,61 (с, 6Н), 1,74-1,83 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,38-7,77 (м, 12Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 53.

4'-{[4-(3-Метоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (3-метоксифенил)бороновой кислоты (0,41 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,70-1,89 (м, 2Н), 3,07-3,19 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,97-7,07 (м, 2Н), 7,35-7,52 (м, 7Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 54.

4'-{[4-(3,4-Диметоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (0,49 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,58 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,67-1,90 (м, 2Н), 3,06-3,18 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,96-7,05 (м, 2Н), 7,36-7,51 (м, 6Н), 7,63 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 55. 4'-({4-[4-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (19 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,65 г), (4-ацетилфенил)бороновой кислоты (0,63 г), триэтиламина (0,65 мл), пиридина (1,3 мл) и молекулярных сит 4А (1,3 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П)

- 76 019823 (0,64 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (15 мл), добавляли боргидрид натрия (0,059 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,14 мл) и третбутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,26 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,49 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,03 (с, 3Н), 0,09 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н), 1,13 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,76-1,87 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,95 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 7,35-7,55 (м, 10Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Справочный пример 56. 4'-{[4-(4-Фторфенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (0,38 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,57 г, 91%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,12 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,04-3,18 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,53 (м, 8Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 57. 4'-{[4-(3-Фтор-4-метоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), (3-фтор-4-метоксифенил)бороновой кислоты (0,45 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,6 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), 3,04-3,19 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 7,03-7,28 (м, 3Н), 7,37-7,53 (м, 6Н), 7,56-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н).

Справочный пример 58. 4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тиофен-3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), тиофен-3-илбороновой кислоты (0,35 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,70-1,87 (м, 2Н), 3,06-3,16 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,22-7,32 (м, 1Н), 7,37-7,52 (м, 7Н), 7,57-7,67 (м, 2Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 59. 4'-{[2-Метил-4-(1-метилпропил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), 2-йодбутана (1,4 мл), карбоната калия (1 г) и Ν,Νдиметилацетамида (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и

- 77 019823 остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 22%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,59 (т, 1=3,4 Гц, 3Н), 1,63-1,79 (м, 2Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,15-2,32 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,90-3,02 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,025,19 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,39-7,51 (м, 4Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 60. 4'-({2-Метил-4-[(1-метилциклопропил)метил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), (1-метилциклопропил)метанола (0,44 г) и трибутилфосфина (1,9 мл) в ΤΗΓ (100 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,9 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,30-0,36 (м, 2Н), 0,76-0,84 (м, 2Н), 0,99-1,10 (м, 6Н), 1,64-1,80 (м, 2Н), 2,41-2,46 (м, 3Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н).

Справочный пример 61.

4'-{[4-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (5 г), (3-бром-2,2-диметилпропокси)(трет-бутил)диметилсилана (4,7 мл), карбоната цезия (8,1 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ -0,02 (с, 6Н), 0,86 (с, 9Н), 0,98 (с, 6Н), 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,651,78 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,577,65 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 62.

4'-({2-Метил-5-оксо-4-[(1-фенилциклопропил)метил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), (1-фенилциклопропил)метанола (0,87 г) и трибутилфосфина (2 мл) в ΤΗΡ (100 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (2 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,43 г, 21%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (д, 1=1,5 Гц, 4Н), 1,02 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 3,06-3,15 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,11-7,32 (м, 7Н), 7,37-7,49 (м, 4Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 1Н).

Справочный пример 63.

4'-{[4-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{ [4-(3-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 4 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и воды, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,98 г, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,98 (с, 6Н), 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,10 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,05-4,26 (м, 2Н), 5,31 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

- 78 019823

Справочный пример 64.

4'-{[4-(Циклогекс-2-ен-1-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (5 г), гидрида натрия (0,62 г) и Ν,Ν-диметилформамида (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли 3-бромциклогексен (1,8 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1 г, 17%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,53-2,57 (м, 11Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,934,07 (м, 2Н), 5,57-5,95 (м, 3Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 65. 4'-{[4-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (3 г), 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она (1,1 мл), карбоната калия (2,1 г) и Ν,Ν-диметилформамида (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 15%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,31 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 4Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 66.

4'-{[4-(2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (10 мл) 4'-{[4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,4 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,017 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 84%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,01-1,09 (м, 12Н), 1,65-1,77 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 3,94-4,18 (м, 3Н), 4,65 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 7,30-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 67.

4'-{[4-(2-Метокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,3 г), гидрида натрия (0,03 г) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли метилйодид (0,046 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, 72%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,98-1,10 (м, 12Н), 1,66-1,79 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 3Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,52 (дд, 1=9,9, 3,1 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,21 (дд, 1=13,1, 3,1 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 1=13,0, 10,0 Гц, 1Н), 7,33-7,49 (м, 6Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 68.

4'-{[4-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3,3-диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,9 г), 2,6-лутидина (0,32 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли трет-бутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,64 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этил

- 79 019823 ацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г, 81%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ -0,78 (с, 3Н), -0,06 (с, 3Н), 0,78 (с, 9Н), 0,98-1,08 (м, 12Н), 1,621,78 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,95-4,08 (м, 3Н), 4,20-4,28 (м, 1Н), 4,33-4,46 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н).

Справочный пример 69.

4'-({2-Метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), (3-метилоксетан-3-ил)метанола (0,6 г) и трибутилфосфина (1,9 мл) в ТНЕ (80 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,9 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,03 г, 16%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,66-1,79 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,29 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,81 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,62 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 70.

5-Метил-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (40 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (3 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (3,7 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (9,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,79 г, 14%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,31-1,48 (м, 2Н), 1,76-1,88 (м, 2Н), 1,96-2,21 (м, 2Н), 3,26-3,37 (м, 3Н), 3,37-3,53 (м, 1Н), 3,79-3,88 (м, 2Н), 5,38-6,41 (м, 1Н), 11,54-12,39 (м, 1Н).

Справочный пример 71. 4'-{[2-Метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,87 г) и 5-метил-Н-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,37 г, 48%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,62-1,80 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 2,92-3,10 (м, 4Н), 3,54 (т, 1=12,1 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 5,18-5,31 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 72.

N-(2-Метокси-1-метилэтил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (40 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,5 г) и 1-метоксипропан-2-она (2,7 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (8,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,4 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,08 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,97-2,22 (м, 2Н), 3,11-3,39 (м, 6Н), 3,65 (шир.с, 1Н), 5,14-6,14 (м, 1Н), 11,49-12,35 (м, 1Н).

Справочный пример 73.

4'-{[4-(2-Метокси-1-метилэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,84 г) и N-(2-метокси-1метилэтил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,4 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещест

- 80 019823 ва (0,63 г, 52%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,55 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,79 (м, 2Н),

2.43 (с, 3Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,60 (дд, 1=10,1, 5,4 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,33 (т, 1=9,9 Гц, 1Н),

5.44 (шир.с, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 74.

№Циклобутил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.

К раствору (30 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,5 г) и циклобутанона (2,1 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (8,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,4 г, 61%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 1,46-1,68 (м, 2Н), 1,75-2,31 (м, 7Н), 3,83-4,00 (м, 1Н), 5,67-6,69 (м, 1Н), 11,57-12,40 (м, 1Н).

Справочный пример 75.

4'-[(4-Циклобутил-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,8 г) и №циклобутил-5-метил-4Н1,2,4-триазол-3-амина (0,4 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,63 г, 52%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,63-2,05 (м, 4Н), 2,22-2,34 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,14-3,31 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 5,42-5,59 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н).

Справочный пример 76.

4'-{[2-Метил-5-оксо-4-(2-оксопропил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (3 г), гидрида натрия (0,47 г) и Ν,Ν-диметилформамида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли 1-хлорпропан-2-он (0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,49 г, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,63-1,80 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 7,31-7,50 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 77.

4'-{ [4-(2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)-2-метил-5-оксо-7 -пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[2-метил-5-оксо-4-(2-оксопропил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,49 г), боргидрида натрия (0,063 г) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли 2,6-лутидин (0,19 мл) и трет-бутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,38 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ -0,78 (с, 3Н), -0,06 (с, 3Н), 0,78 (с, 9Н), 0,99-1,11 (м, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,63-1,81 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,90-3,09 (м, 2Н), 3,94-4,08 (м, 3Н), 4,20-4,30 (м, 1Н), 4,32-4,46 (м, 1Н),

7,35-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 78.

4'-{[4-(2-Циклогексил-2-гидроксиэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси циклогексанкарбальдегида (2,9 г), дийодметана (2,5 мл) и тетрагидрофурана (80 мл) добавляли метиллитий (2,1 М раствор в диэтиловом эфире, 25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и насыщенным

- 81 019823 водным раствором хлорида аммония. Слой диэтилового эфира промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл), добавляли 4'-[(2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (4 г) и карбонат калия (2,9 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% гидросульфатом калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,64 г, 12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,16-1,31 (м, 4Н), 1,62-1,93 (м, 6Н), 2,42 (с, 3Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,47 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,95-4,08 (м, 2Н), 4,24 (дд, 1=13,9, 9,0 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=13,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32-7,50 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 79.

4'-{[4-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-циклогексилэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-{[4-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,64 г) в тетрагидрофуране добавляли 2,6-лутидин (0,22 мл) и трет-бутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,43 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ -0,48 (с, 3Н), -0,06 (с, 3Н), 0,74 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,12-1,24 (м, 4Н), 1,62-1,92 (м, 8Н), 2,42 (с, 3Н), 2,92-3,09 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,08-4,22 (м, 3Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 80.

4'-Формил-3'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4-бром-2-(трифторметил)бензальдегида (9 г), 2-цианофенилборной кислоты (9,5 г), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (2,9 г), бромида тетрабутиламмония (1,15 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (30 мл) и толуола (100 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,69-7,80 (м, 1Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 7,89-7,97 (м, 2Н), 8,27 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).

Справочный пример 81.

4'-(Гидроксиметил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (50 мл) 4'-формил-3'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрила (3,2 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,66 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,1 г, 95%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 4,97 (с, 2Н), 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 3Н), 7,87-7,93 (м, 1Н).

Справочный пример 82.

Этил 2-{[2'-циано-3-(трифторметил)бифенил-4-ил]метил}-3-оксогексаноат.

Смесь 4'-(гидроксиметил)-3'-(трифторметил)бифенил-2-карбонитрила (3,1 г), тетрабромида углерода (4,2 г), трифенилфосфина (3,4 г) и ацетонитрила (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с силикагелем. Фильтрат концентрировали и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), смесь добавляли к смеси этил 3-оксогексаноата (3,7 г), гидрида натрия (0,6 г) и тетрагидрофурана (70 мл), которую заранее перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту (50 мл), растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом, полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (1,1 г, 24%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,89 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,53-1,65 (м, 2Н),

- 82 019823

2,35-2,47 (м, 1Н), 2,52-2,65 (м, 1Н), 3,34-3,50 (м, 2Н), 3,87 (дд, 1=7,7, 6,6 Гц, 1Н), 4,12-4,23 (м, 2Н), 7,437,54 (м, 3Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,75-7,82 (м, 2Н).

Справочный пример 83.

5-Метил-Ы-(1-метилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (50 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (5 г) и бутан-2-она (5,5 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (16 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,8 г, 61%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,84 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,29-1,58 (м, 2Н), 2,07 (с, 3Н), 3,28-3,45 (м, 1Н), 5,81 (шир.с, 1Н), 11,70 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 84.

5-(Метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.

Смесь метоксиуксусной кислоты (15 г), сульфата аминогуанидина (21 г) и 1,2,4-трихлорбензола (20 мл) перемешивали при 200°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали н-бутанолом. Полученный слой н-бутанола концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (15 г, 75%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 3,24 (с, 3Н), 4,16 (с, 2Н), 5,81 (шир.с, 2Н), 11,95 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 85.

5-(Метоксиметил)-Ы-( 1 -метилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.

К раствору (5 мл) 5-(метоксиметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) и бутан-2-она (0,25 мл) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (0,6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 45%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,34-1,57 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 5,21-6,29 (м, 1Н), 11,74-12,79 (м, 1Н).

Справочный пример 86. 4'-{[2-(Метоксиметил)-4-(1-метилпропил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,75 г) и 5-(метоксиметил)-Ы-(1метилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,2 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 41%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,86 (т, 1=7,44 Гц, 3Н), 1,03 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,55-1,63 (м, 3Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,89-2,03 (м, 1Н), 2,18-2,33 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,09-5,20 (м, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,54 Гц, 1Н).

Справочный пример 87.

4'-{[2-Метил-5-оксо-7-пропил-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,91 г), 3-бром-1,1,1-трифторпропан-2-ола (1,2 мл), карбоната цезия (3,8 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,76 г, 65%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-1,81 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,97-3,07 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,36-4,46 (м, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 4,62-4,73 (м, 1Н), 4,82 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,31-7,52 (м, 6Н), 7,56-7,68 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 88. 3'-Фтор-4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1 г) и 5-метил-Ы(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин

- 83 019823 при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,43 г, 65%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,58-1,77 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,93-3,10 (м, 4Н), 3,56 (т, 1=11,9 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06-4,19 (м, 2Н), 5,17-5,31 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,32-7,51 (м, 3Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,72-7,81 (м, 1Н).

Справочный пример 89.

№(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (70 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (3,7 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (5,2 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (14 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,92 г, 10%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 1,32-1,51 (м, 2Н), 1,76-1,91 (м, 2Н), 3,27-3,55 (м, 4Н), 3,78-3,91 (м, 2Н), 5,57-6,60 (м, 1Н), 7,28-8,11 (м, 1Н), 11,97-12,91 (м, 1Н).

Справочный пример 90.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1 г) и №(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 44%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,61-1,78 (м, 4Н), 2,92-3,08 (м, 4Н), 3,483,60 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,08-4,16 (м, 2Н), 5,24-5,36 (м, 1Н), 7,35-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 91.

№(2-Метоксициклогексил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (50 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,5 г) и 2-метоксициклогексанона (3,9 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (8,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,8 г, 51%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,30-2,03 (м, 9Н), 2,30 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 4,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 92. 4'-{[4-(2-Метоксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,83 г) и №(2-метоксициклогексил)5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 46%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,32-2,14 (м, 9Н), 2,41-2,47 (м, 3Н), 2,953,04 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,73 (шир.с, 1Н), 3,91-4,09 (м, 2Н), 4,85-4,94 (м, 1Н), 7,33-7,50 (м, 6Н), 7,55-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 93.

4'-{[4-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1-метилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (50 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,8 г) и 3-{[третбутил(диметил)силил]окси}бутан-2-она (4,4 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (5,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этил 2-{[2'-циано-3(трифторметил)бифенил-4-ил]метил}-3-оксогексаноата (2,3 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин

- 84 019823 при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 14%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,10 (с, 3Н), 0,12 (с, 3Н), 0,85-1,08 (м, 15Н), 1,54-1,76 (м, 5Н),

2,36-2,47 (м, 4Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,64-4,77 (м, 1Н), 7,30-7,54 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 94.

3'-Фтор-4'-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1 г) и Ы-(2-метокси-1метилэтил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,28 г, 40%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,52-1,60 (м, 5Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,59 (дд, 1=10,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,01 (с, 1Н), 4,34 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 5,365,51 (м, 1Н), 7,20-7,34 (м, 4Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н).

Справочный пример 95.

5-Метил-Ы-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.

К раствору (50 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,5 г) и тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она (3,6 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (8,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,4 г, 48%).

'|| ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1₆) δ 1,44-1,59 (м, 2Н), 1,98-2,21 (м, 5Н), 2,54-2,67 (м, 4Н), 3,21-3,34 (м, 1Н), 5,44-6,42 (м, 1Н), 11,53-12,35 (м, 1Н).

Справочный пример 96. 3'-Фтор-4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,5 г) и 5-метил-Ы(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,4 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,54 г, 27%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,66-2,80 (м, 2Н), 2,84-3,13 (м, 6Н), 3,99 (с, 2Н), 4,88-5,06 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 97.

3'-Фтор-4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,1 г) и Ы-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,57 г, 81%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,62-1,79 (м, 4Н), 2,90-3,10 (м, 4Н), 3,55 (тд, 1=12,0, 1,8 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,08-4,17 (м, 2Н), 5,30 (тт, 1=12,2, 4,1 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,367,51 (м, 3Н), 7,63 (дд, 1=7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 98.

трет-Бутил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]пропаноат.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (233 г), трет-бутил 2бромпропаноата (301 г), толуола (1,7 л) и 50% гидроксида натрия (1,7 л) добавляли гидросульфат тетрабутиламмония (16,3 г) и смесь перемешивали при внутренней температуре, поддерживаемой ниже 30°С, в течение 16 ч. Медленно добавляли воду (1 л) при охлаждении льдом, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали тетрагидрофураном (1,0 л). Объединенные экстракты последовательно промывали 3 М хлористо-водородной кислотой (1 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с полу

- 85 019823 чением названного соединения в виде аморфного бледно-желтого кристаллического вещества (283 г, 96%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,47 (м, 14Н), 1,56-1,75 (м, 4Н), 1,99-2,17 (м, 2Н), 2,46-2,64 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,27-3,39 (м, 1Н), 3,95-4,08 (м, 3Н), 4,81-4,95 (м, 1Н), 7,117,67 (м, 5Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 99.

4'-({4-[(2К,4г,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,1 г) и Ν-[(2Κ,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,6 г) перемешивали при 250°С в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 23%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,63-1,76 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,58 (кв., 1=12,4 Гц, 2Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,56-3,70 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,16-5,36 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 1Н).

Справочный пример 100. 4'-({4-[(2К,48,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,1 г) и Ν-[(2Κ,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,6 г) перемешивали при 250°С в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,052 г, 4%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,63-1,76 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,47-2,58 (м, 2Н), 2,93-3,01 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,19-4,32 (м, 2Н), 5,33-5,47 (м, 1Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,34 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н).

Справочный пример 101.

N-(Тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -амин.

Смесь тетрагидро-2Н-пиран-3-ола (2,7 г), дихромата пиридиния (15 г), молекулярных сит 4А (15 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл), добавляли 1Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,1 г) и цианоборгидрид натрия (4,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 9%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 1,33-1,57 (м, 2Н), 1,61-1,74 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,95-3,14 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,35-3,49 (м, 1Н), 3,64-3,75 (м, 1Н), 3,77-3,91 (м, 1Н), 5,37-6,61 (м, 1Н), 7,21-8,18 (м, 1Н), 11,88-12,86 (м, 1Н).

Справочный пример 102.

3'-Фтор-4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,42 г) и N-(тетрагидро-2Нпиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,1 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,64-1,97 (м, 5Н), 2,75-2,93 (м, 1Н), 2,993,08 (м, 2Н), 3,47-3,56 (м, 1Н), 3,85-4,04 (м, 4Н), 4,45 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,17-5,30 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,50 (м, 3Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 103.

N-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (150 мл) 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (10,0 г) и моноэтиленкеталя 1,4циклогександиона (19,1 г) в уксусной кислоте добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (32,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, к реакционной смеси добавляли воду и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали 3 раза смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и

- 86 019823 растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением названного соединения (15,6 г).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,37-1,57 (м, 4Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 1,74-1,90 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 3,84 (с, 4Н), 6,03 (шир.с, 1Н), 11,88 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 104.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,5 г) и Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,5 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,32 г, 28%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,97 (м, 5Н), 2,74-2,94 (м, 1Н), 2,963,07 (м, 2Н), 3,51 (тд, 1=11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,84-4,03 (м, 6Н), 3,84-4,03 (м, 4Н), 4,45 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,155,31 (м, 1Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 105.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,37 г) и №(тетрагидро-2Н-пиран-3ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,088 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 63%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,97 (м, 1=15,4, 7,6, 7,4, 7,4 Гц, 5Н), 2,74-2,94 (м, 1Н), 2,96-3,07 (м, 2Н), 3,51 (тд, 1=11,5, 2,8 Гц, 1Н), 3,84-4,03 (м, 6Н), 3,84-4,03 (м, 4Н), 4,45 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,15-5,31 (м, 1Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 106.

4'-{[5-Оксо-7-бутил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (1,3 г) и №(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) перемешивали при 250°С в течение 15 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 62%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,59-1,73 (м, 4Н), 2,913,10 (м, 4Н), 3,54 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 5,21-5,40 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н),

7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 107.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: короткое).

трет-Бутил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропаноат (548 г) растворяли в тетрагидрофуране (2,7 л) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 3,5 л) при внутренней температуре, поддерживаемой ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч и распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (600 мл), водой (600 мл) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде рацемата (428 г, 84%).

Полученный упомянутым выше методом рацемат (500 г) разделяли с помощью хиральной колонки с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (199 г, 99%ее, 40%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,90-1,11 (м, 12Н), 1,16-1,39 (м, 2Н), 1,54-1,75 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,47-2,68 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,0 Гц, 1Н), 3,30-3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-4,97 (м, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

- 87 019823

Анализ энантиомерного избытка колонка: ΟΗΙΚΑΤΡΑΚ 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 90/10 (об./об.) расход: 1,0 мл/мин температура: 40°С детектирование: УФ 254 нм концентрация: 1 мг/мл (н-гексан/изопропанол = 90/10) объем вводимой пробы: 0,01 мл время удерживания: 19,5 мин Справочный пример 108.

4'-({4-[(2Я,4г,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,5 г) и Ν-[(2Κ,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,7 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,65-1,78 (м, 4Н),

2.46- 2,64 (м, 2Н), 2,97-3,10 (м, 2Н), 3,56-3,72 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,24-5,39 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н),

7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 109.

4'-({4-[(2Я,48,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,5 г) и Ν-[(2Κ,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,7 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,098 г, 6%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,24 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,64-1,80 (м, 4Н),

2.47- 2,64 (м, 2Н), 2,97-3,07 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,20-4,34 (м, 2Н), 5,40-5,53 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н),

7.58- 7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 110.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тетрагидрофуран-3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь тетрагидрофуран-3-ола (5 г), дихромата пиридиния (32 г), молекулярных сит 4А (32 г) и тетрагидрофурана (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (400 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли 1Н1,2,4-триазол-3-амин (2,4 г) и цианоборгидрид натрия (9 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,8 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 1%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,22-2,41 (м, 1Н), 2,512,68 (м, 1Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 3,89-4,13 (м, 5Н), 4,29-4,45 (м, 1Н), 5,77-5,91 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н),

7.59- 7,67 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 111.

№(2-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

Смесь 2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (3,5 г), дихромата пиридиния (34 г), молекулярных сит 4А (20 г) и тетрагидрофурана (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (300 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли 1Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,7 г) и цианоборгидрид натрия (8,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель испаряли при пони

- 88 019823 женном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2 г, 54%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,99-1,15 (м, 3Н), 1,21-1,94 (м, 3Н), 3,28-3,90 (м, 4Н), 6,39-6,80 (м, 1Н), 7,21-8,09 (м, 1Н), 11,83-12,88 (м, 1Н).

Справочный пример 112.

4'-{ [4-(2-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5 -оксо-7 -пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,2 г) и №(2-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,43 г, 56%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,83 (м, 9Н), 2,52-3,19 (м, 4Н), 3,534,45 (м, 4Н), 5,23-5,65 (м, 1Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 113. 4'-{[7-Бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (1,2 г) и №(2-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде смеси 4 различных изомеров (0,49 г, 62%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,29, 1,38-1,42 (м, объединенный 3Н), 1,42-1,78 (м, 6Н), 2,55-2,71, 2,78-3,19 (м, объединенный 4Н), 3,54-3,70, 3,84-3,91 (м, объединенный 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,08-4,17, 4,33-4,45 (м, объединенный 1Н), 5,23-5,40, 5,51-5,66 (м, объединенный 1Н), 7,347,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Полученную смесь изомеров подвергали разделению при следующих условиях с получением 4 видов индивидуальных изомеров [4К.1 (148 мг), 4К.2 (57 мг), 1К3 (141 мг), 1К4 (58 мг), время удерживания, расположенное в возрастающим порядке].

колонка: СШКАЬРАК АБ (ЧинИ) 50 мм внутренний диаметрх500 мм длина подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 900/100 (об./об.) расход: 75 мл/мин температура: 30°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл (н-гексан/изопропанол = 900/100) объем вводимой пробы: 50 мл загрузка: 25 мг время цикла: 95 мин

Справочный пример 114.

4'-{[7-Бутил-2-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (1,2 г) и 5-метил-Ы-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,3 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,52 г, 66%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,38-1,52 (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,93-3,10 (м, 4Н), 3,53 (т, 1=12,2 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05-4,15 (м, 2Н), 5,17-5,33 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 115. №(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

Смесь 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (5 г), дихромата пиридиния (22 г), молекулярных сит 4А (22 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли 1Н-1,2,4-триазол-3-амин (2,2 г) и цианоборгидрид натрия (11 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получе

- 89 019823 нием названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,8 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1,09-1,33 (м, 8Н), 1,71-1,88 (м, 2Н), 3,51-3,70 (м, 3Н), 5,42-6,47 (м, 1Н), 7,22-8,07 (м, 1Н), 11,97-12,81 (м, 1Н).

Справочный пример 116.

4'-{[4-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,89 г) и №(2,2-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,41 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,54-1,79 (м, 5Н), 2,78 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,84-3,11 (м, 3Н), 3,75-3,96 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 5,43-5,62 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 117.

4'-{[7-Бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (0,89 г) и Ν-(2,2диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 71%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 1,56-1,70 (м, 4Н), 2,78 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,86-3,09 (м, 3Н), 3,74-3,96 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,45-5,59 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 118.

4'-{[7-Бутил-2-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (1 г) и 5-метил-№ (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,49 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,38-1,53 (м, 2Н), 1,57-1,70 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,93-3,11 (м, 4Н), 3,55 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 5,17-5,31 (м, 1Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,32-7,49 (м, 3Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7,7 Гц, 1Н).

Справочный пример 119.

№(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

Смесь 2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (5 г), дихромата пиридиния (22 г), молекулярных сит 4А (22 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (2,5 г) и цианоборгидрид натрия (11 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,6 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1,03-1,30 (м, 8Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,07 (шир.с, 3Н), 3,48-3,66 (м, 3Н), 5,17-6,39 (м, 1Н), 11,47-12,45 (м, 1Н).

Справочный пример 120.

4'-{[4-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,87 г) и Ν-(2,2диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 56%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,52-1,76 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,80 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,90-3,06 (м, 3Н), 3,73-3,95 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,40-5,56 (м, 1Н),

- 90 019823

7,21-7,30 (м, 2Н), 7,34 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н).

Справочный пример 121. 4'-{[7-Бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метил-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (0,83 г) и Ν-(2,2диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,39 г, 64%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,38-1,50 (м, 2Н), 1,51-1,69 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н), 2,80 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,88-3,05 (м, 3Н), 3,76-3,93 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 5,42-5,55 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 122. 4'-({7-Бутил-4-[(2К,4г,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (0,89 г) и №[(2К,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 64%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,38-1,54 (м, 2Н), 1,57-1,75 (м, 4Н), 2,56 (кв., 1=12,2 Гц, 2Н), 3,01-3,09 (м, 2Н), 3,58-3,71 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,26-5,41 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 123. 4'-({7-Бутил-4-[(2К,48,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (0,89 г) и №[(2К,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,094 г, 15%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,27 (м, 6Н), 1,39-1,53 (м, 2Н), 1,591,75 (м, 2Н), 2,49-2,63 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,20-4,32 (м, 2Н), 5,39-5,52 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 124.

N-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (66,6 г) и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (175 г) в уксусной кислоте (1,25 л) добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (252 г) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч к реакционной смеси добавляли воду (1 л) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 л). Смесь нейтрализовывали с помощью бикарбоната натрия и экстрагировали 3 раза смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1, 2 л). Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира (500 мл), полученное твердое вещество отфильтровывали, дважды промывали диизопропиловым эфиром (250 мл) и сушили с получением названного соединения (166 г, 94%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,51-1,88 (м, 6Н), 2,01-2,13 (м, 2Н), 3,56 (шир.с, 1Н), 3,96 (с, 4Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 7,72 (с, 1Н).

Справочный пример 125. 4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,9 г) и N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,6 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,78 г, 56%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,64-1,97 (м, 8Н), 2,84-3,07 (м, 4Н), 3,914,06 (м, 6Н), 5,06-5,22 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

- 91 019823

Справочный пример 126.

4'-{[7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (1,9 г) и Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,6 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,75 г, 53%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,53 (м, 2Н), 1,57-1,94 (м, 8Н), 2,903,07 (м, 4Н), 3,91-4,06 (м, 6Н), 5,05-5,23 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н).

Справочный пример 127.

5-Метил-Ы-(6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

Смесь 6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ола (2,5 г), дихромата пиридиния (16 г), молекулярных сит 4А (16 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл), добавляли 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,4 г) и цианоборгидрид натрия (6 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,04 г, 48%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ§ОЛ₆) δ 1,03-1,11 (м, 3Н), 1,16-2,30 (м, 7Н), 2,89-3,97 (м, 3Н), 5,37-6,32 (м, 1Н), 11,26-11,75 (м, 1Н).

Справочный пример 128. 4'-{[2-Метил-4-(6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,89 г) и 5-метил-Ы-(6метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 30%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,41-1,54 (м, 1Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,79-2,99 (м, 3Н), 3,58-3,69 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,55 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,08-5,21 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38-7,51 (м, 4Н), 7,58-7,66 (м, 1Н),

7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 129.

4'-{[5-Оксо-7-пентил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксооктаноата (1,1 г) и 5-метил-Ы-(6метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,41-1,54 (м, 1Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,79-2,99 (м, 3Н), 3,58-3,69 (м, 1Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,55 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 5,08-5,21 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38-7,51 (м, 4Н), 7,58-7,66 (м, 1Н),

7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 130.

4'-{[7-Бутил-4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,34 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в метаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,047 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали

- 92 019823 насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,31 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,83 (м, 8Н), 1,93-2,17 (м, 2Н), 2,652,82 (м, 2Н), 2,90-3,08 (м, 2Н), 3,75-3,89 (м, 1Н), 3,98-4,04 (м, 2Н), 4,98-5,13 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н).

Справочный пример 131.

4'-{[7-Бутил-4-(4-метоксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

К смеси 4'-{[7-бутил-4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,37 г), метилйодида (0,053 мл) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,034 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, 42%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,52 (м, 4Н), 1,59-1,71 (м, 2Н), 1,751,86 (м, 2Н), 2,14-2,27 (м, 2Н), 2,62-2,79 (м, 2Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,27-3,39 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,14 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,91-7,95 (м, 1Н).

Справочный пример 132.

4'-{[2-Метил-4-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 2,5-ангидро-1,3-дидеоксипентитола (2 г), дихромата пиридиния (11 г), молекулярных сит 4А (11 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл), добавляли 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,2 г) и цианоборгидрид натрия (5,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (3,5 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,1 г, 2%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,63-1,90 (м, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06-4,22 (м, 2Н), 4,64-4,77 (м, 1Н), 5,67-5,81 (м, 1Н), 7,31-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 133.

№(1-Оксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (70 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,29 г) и 1-оксаспиро[4.5]декан-8-она (0,64 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (1,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 34%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 1,23-1,94 (м, 12Н), 3,17-3,38 (м, 1Н), 3,62-3,74 (м, 2Н), 5,44-6,42 (м, 1Н), 7,24-8,05 (м, 1Н), 11,86-12,74 (м, 1Н).

Справочный пример 134.

4'-{[4-(4-Метоксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (20 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (30 мл), добавляли боргидрид натрия (0,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полу

- 93 019823 ченный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), добавляли метилйодид (0,13 мл) и гидрид натрия (0,05 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,31-1,86 (м, 6Н), 2,09-2,25 (м, 2Н), 2,602,81 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,25-3,50 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,16 (м, 1Н), 7,31-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 135.

№[4-(Проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (100 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,4 г) и 4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексанона (5,3 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (9,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г, 50%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,20-1,98 (м, 8Н), 3,16-3,40 (м, 1Н), 3,42-3,52 (м, 1Н), 3,86-3,98 (м, 2Н), 5,04-5,16 (м, 1Н), 5,18-5,37 (м, 1Н), 5,72-6,04 (м, 1Н), 6,39 (шир.с, 1Н), 6,99-7,70 (м, 1Н), 11,70-12,22 (м, 1Н).

Справочный пример 136.

4'-({5-Оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (4 г) и №[4-(проп-2-ен-1илокси)циклогексил]-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,3 г) перемешивали при 250°С в течение 20 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,7 г, 24%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,01-1,13 (м, 3Н), 1,39-1,87 (м, 6Н), 2,06-2,27 (м, 2Н), 2,60-3,12 (м, 4Н), 3,37-3,57 (м, 0,5Н), 3,63-3,71 (м, 0,5Н), 3,97-4,07 (м, 4Н), 4,96-5,13 (м, 1Н), 5,14-5,22 (м, 1Н), 5,225,47 (м, 1Н), 5,83-6,10 (м, 1Н), 7,33-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 0,5Н), 7,92 (с, 0,5Н).

Справочный пример 137.

4'-({4-[4-(2-Гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), оксида осмия (7% иммобилизированный катализатор, 0,5 г), перйодата натрия (1,1 г), ацетона (5 мл), ацетонитрила (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл), добавляли боргидрид натрия (0,045 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,4 г, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,01-1,10 (м, 3Н), 1,38-1,56 (м, 3Н), 1,67-1,84 (м, 3Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,62-2,78 (м, 1Н), 2,89-3,06 (м, 3Н), 3,41-3,75 (м, 4Н), 3,78-3,85 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=6,2 Гц, 1Н).

Справочный пример 138. 4'-({4-[4-(2-Метоксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,2 г), гидрида натрия (0,019 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин, добавляли метилйодид (0,029 мл) и

- 94 019823 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,078 г, 38%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,01-1,10 (м, 3Н), 1,44-1,57 (м, 3Н), 1,66-1,83 (м, 3Н), 2,09-2,25 (м, 2Н), 2,64-2,78 (м, 1Н), 2,89-3,10 (м, 3Н), 3,37-3,47 (м, 3Н), 3,51-3,67 (м, 5Н), 4,02 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 4,96-5,12 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 139. 2'-Фтор-4'-(гидроксиметил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь (2-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (35,3 г), 2-цианофенилбороновой кислоты (40,0 г), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (1,7 г), тетрабутиламмония бромида (0,68 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (200 мл) и толуола (600 мл) перемешивали при 100°С в течение 72 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и метаноле (150 мл), добавляли боргидрид натрия (8,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (14,1 г, 30%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 4,60 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 5,43 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 7,46 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,57-7,76 (м, 2Н), 7,82 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,98 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 140. 4'-{[5-Оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (20 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (150 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (14 г, 77%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,67-1,80 (м, 2Н), 2,01-2,13 (м, 2Н), 2,512,59 (м, 4Н), 2,99-3,18 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 5,48-5,62 (м, 1Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 141. 4'-{[4-(4-Морфолин-4-илциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (5 мл) 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,5 г) и морфолина (0,14 мл) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (0,34 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 35%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,41-1,77 (м, 6Н), 2,08-2,26 (м, 3Н), 2,50 (шир.с, 4Н), 2,86-3,05 (м, 4Н), 3,75-3,82 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 142. 4'-({5-Оксо-4-[4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,8 г), оксида осмия (7% иммобилизированный катализатор, 0,92 г), перйодата натрия (3,9 г), ацетона (20 мл), ацетонитрила (20 мл) и воды (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли

- 95 019823 при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,9 мл) при -78°С. Реакционную смесь подогревали до 0°С и перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитриле (15 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 68%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,49-1,80 (м, 6Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,91-3,11 (м, 4Н), 3,65 (шир.с, 1Н), 4,03 (с, 4Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,34-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н),

7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 143. 4'-({4-[4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,27 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,45-1,78 (м, 6Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,90-3,08 (м, 4Н), 3,28 (с, 2Н), 3,67 (шир.с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,10-5,28 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,587,66 (м, 1Н), 7,70-7,79 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 144.

4'-(Бромметил)-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

К раствору (150 мл) 2'-фтор-4'-(гидроксиметил)бифенил-2-карбонитрила (14,1 г) в толуоле добавляли трибромид фосфора (18,7 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом, полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (15,3 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 4,79 (с, 2Н), 7,43-7,56 (м, 3Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,83 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 145. 4'-({4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,1 г), оксида осмия (7% иммобилизированный катализатор, 0,48 г), перйодата натрия (2,4 г), ацетона (15 мл), ацетонитрила (15 мл) и воды (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли боргидрид натрия (0,13 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 26%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,63 (м, 4Н), 1,67-1,77 (м, 2Н), 2,082,18 (м, 2Н), 2,89-3,06 (м, 4Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,69-3,88 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,13-5,29 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

- 96 019823

Справочный пример 146.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,1 г), оксида осмия (7% иммобилизированный катализатор, 0,48 г), перйодата натрия (2,4 г), ацетона (15 мл), ацетонитрила (15 мл) и воды (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли боргидрид натрия (0,13 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 20%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,36-1,52 (м, 2Н), 1,67-1,86 (м, 4Н), 1,982,04 (м, 1Н), 2,13-2,24 (м, 2Н), 2,71 (дд, 1=12,6, 3,4 Гц, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,68-3,76 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,01-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 147. 4'-{[4-(4-Гидрокси-4-проп-2-ен-1-илциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[5-Оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,8 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли аллилмагнийбромид (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 2,1 мл) при -78°С. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 30%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,62-1,78 (м, 6Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 2,512,65 (м, 2Н), 2,73-2,91 (м, 1Н), 2,97-3,15 (м, 2Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,04-5,18 (м, 1Н), 5,20-5,30 (м, 2Н), 5,84-6,02 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 148. 4'-({4-[4-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(4-гидрокси-4-проп-2-ен-1-илциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,26 г), оксида осмия (7% иммобилизированный катализатор, 0,19 г), перйодата натрия (0,55 г), ацетона (5 мл), ацетонитрила (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,039 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,093 г, 36%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,59-1,77 (м, 6Н), 1,98-2,16 (м, 4Н), 2,622,82 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 3,93-4,05 (м, 4Н), 5,02-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 149. 4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (408 г) и N-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (125 г) растворяли в Ν,Ν-диэтиланилине (1,5 л) при 160°С (внутренняя температура). Добавляли по каплям раствор 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (38 мл) в Ν,Ν-диэтиланилине (400 мл) в течение 30 мин и смесь перемешивали при 180°С (внутренняя температура) в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этил

- 97 019823 ацетат (1 л) и 3 М хлористо-водородную кислоту (1 л). Смесь помещали в делительную воронку вместе с этилацетатом (2 л) и 3 М хлористо-водородной кислотой (1 л). Органический слой последовательно промывали дважды 3 М хлористо-водородной кислотой (2 л) и солевым раствором (2 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде коричневого твердого вещества (246 г, 84%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-1,93 (м, 8Н), 2,90-3,08 (м, 4Н), 3,914,06 (м, 6Н), 5,03-5,20 (м, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,34-7,51 (м, 3Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Справочный пример 150.

3'-Фтор-4'-{[4-(цис-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (1 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (10 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,11 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,085 г, 9%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,54-1,78 (м, 6Н), 1,92-2,03 (м, 2Н), 2,903,09 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,07-4,14 (м, 1Н), 5,01-5,20 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,51 (м, 3Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 151.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (347 г), 3 М хлористо-водородной кислоты (1,4 л) и тетрагидрофурана (2,1 л) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (2 л). Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенные экстракты последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (650 мл) и тетрагидрофуране (960 мл) и полученный раствор добавляли к суспензии боргидрида натрия (37,3 г) в тетрагидрофуране (1,6 л) при внутренней температуре, поддерживаемой ниже 10°С. После перемешивания при этой же температуре в течение 0,5 ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (640 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом (2 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1 л), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде диастереомерной смеси. Полученную диастереомерную смесь растворяли в этилацетате (940 мл) при 50°С. К раствору добавляли гексан (1,6 л) и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. К смеси дополнительно добавляли гексан (940 мл), охлаждали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Осадок отфильтровывали с получением названного соединения в виде белого твердого вещества (233 г, 73%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,65-1,84 (м, 4Н), 2,082,17 (м, 2Н), 2,64-2,83 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 3,75-3,87 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99-5,12 (м, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,33-7,51 (м, 3Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 152.

Этил 4-(4Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклогексанкарбоксилат.

К раствору (200 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (11 г) и этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (28 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (35 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (13 г, 40%).

- 98 019823

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 1,12-1,69 (м, 8Н), 1,81-2,28 (м, 4Н), 3,13-3,49 (м, 1Н), 4,05 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 5,54, 6,39 (шир.с, объединенный 1Н), 7,33, 8,01 (шир.с, объединенный 1Н), 11,99, 12,72 (шир.с, объединенный 1Н).

Справочный пример 153.

Этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексаноат.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,5 г), этил 4-(4Н-1,2,4-триазол-3иламино)циклогексанкарбоксилата (0,68 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (2,5 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,59-1,90 (м, 6Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,36-2,50 (м, 1Н), 2,62-2,80 (м, 2Н), 2,97-3,05 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,06-4,19 (м, 2Н), 4,98-5,11 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 154.

Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексанкарбоновая кислота.

Смесь этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексаноата (13 г), 2Ν водного раствора гидроксида натрия (50 мл), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и 1Ν хлористо-водородную кислоту, корректировали рН смеси до величины 4 и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (11 г, 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,57-1,78 (м, 4Н), 1,80-1,91 (м, 2Н), 2,152,27 (м, 2Н), 2,51 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 2,61-2,82 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99-5,14 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,89-7,97 (м, 1Н).

Справочный пример 155.

4'-({4-[Транс-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (0,5 г) и тионилхлорида (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли толуол (5 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. К полученному остатку дополнительно добавляли толуол (5 мл), растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в пиридине (5 мл), добавляли Ν'-гидроксиэтанимидамид (0,22 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, 29%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,65-1,89 (м, 6Н), 1,99 (с, 3Н), 2,15-2,27 (м, 2Н), 2,52-2,80 (м, 3Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,01-5,16 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 156.

4'-{[4-(3,3-Диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), 2,2-диметилпропан-1,3-диола (0,22 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,002 г) и толуола (20 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 3 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,66 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,98 (с, 6Н), 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,78 (м, 6Н), 2,38-2,49 (м, 2Н), 2,80-2,96 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,04-5,17 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 99 019823

Справочный пример 157.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]этилметансульфонат.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,2 г), триэтиламина (0,38 мл), метансульфонилхлорида (0,21 мл), ^№диметилпиридин-4-амина (0,028 г) и ацетонитрила (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 89%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,52 (м, 2Н), 1,65-1,86 (м, 4Н), 2,112,24 (м, 2Н), 2,61-2,82 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 5Н), 3,37-3,54 (м, 1Н), 3,76 (дд, 1=5,4, 3,7 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,37 (дд, 1=5,5, 3,8 Гц, 2Н), 5,06 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 158.

4'-({4-[Транс-4-(2-морфолин-4-илэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]этилметансульфоната (0,3 г), морфолина (0,88 г), йодида натрия (0,015 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,53 (м, 2Н), 1,65-1,85 (м, 4Н), 2,122,22 (м, 2Н), 2,48-2,54 (м, 4Н), 2,55-2,77 (м, 4Н), 2,97-3,07 (м, 2Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), 3,60-3,76 (м, 6Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,14 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 159.

4'-[(4-{Транс-4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]этилметансульфоната (0,3 г), имидазола (0,042 г) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,024 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 83%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33-1,49 (м, 2Н), 1,64-1,84 (м, 4Н), 2,062,16 (м, 2Н), 2,59-2,76 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,30-3,42 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,054,11 (м, 2Н), 4,97-5,12 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=19,4 Гц, 2Н), 7,32-7,56 (м, 7Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 160.

Транс-Ы'-ацетил-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбогидразид.

Смесь транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (0,5 г), ацетогидразида (0,09 г), 1-гидроксибензотриазола (0,19 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,23 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,4 г, 72%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,41-1,95 (м, 11Н), 2,20-2,34 (м, 1Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,83-4,99 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,65-9,74 (м, 2Н).

Справочный пример 161.

4'-({4-[Транс-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь транс-Ы'-ацетил-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбогидразида (0,4 г), п-толуолсульфонилхлорида (0,42 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с по

- 100 019823 мощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,67-1,97 (м, 6Н), 2,32 (д, 1=15,3 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,73-2,92 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 5,05-5,24 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 162.

4'-({4-[Транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (7 г), Ν-метилморфолина (1,9 мл) и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли этилхлоркарбонат (1,6 мл) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -15°С, добавляли боргидрид натрия (1,6 г) и метанол (25 мл) и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (5,3 г, 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,11-1,26 (м, 2Н), 1,34 (шир.с, 1Н), 1,641,87 (м, 5Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 3,51 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,965,09 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 163.

4'-{[4-(Транс-4-формилциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(гидроксиметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (5,3 г), триэтиламина (7,7 мл) и диметилсульфоксида (25 мл) добавляли раствор (40 мл) комплекса триоксид серы-пиридин (5,3 г) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (5 г, 95%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 1,66-1,81 (м, 2Н), 1,841,94 (м, 2Н), 2,13-2,26 (м, 2Н), 2,33-2,47 (м, 1Н), 2,61-2,83 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,95-5,11 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н).

Справочный пример 164. 4'-[(4-{Транс-4-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(Транс-4-формилциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (2,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли бром(4метоксифенил)магний (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 16 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,2 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47-1,89 (м, 8Н), 2,18-2,30 (м, 1Н), 2,472,78 (м, 3Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,92-5,08 (м, 1Н), 6,84-6,92 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н).

Справочный пример 165. 4'-[(4-{Транс-4-[(4-метоксифенил)карбонил]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-[(4-{транс-4-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (2,2 г), триэтиламина (2,6 мл) и диметилсульфоксида (10 мл) добавляли раствор (10 мл) комплекса триоксид серы-пиридин (1,8 г) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного

- 101 019823 твердого вещества (1,7 г, 77%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,67-1,95 (м, 6Н), 2,01-2,12 (м, 2Н), 2,722,91 (м, 2Н), 2,97-3,10 (м, 2Н), 3,33-3,47 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,35-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92-8,02 (м, 3Н).

Справочный пример 166.

Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексанкарбоксамид.

Смесь транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (0,5 г), аммонийной соли 1-гидроксибензотриазола (0,21 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,23 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 67%).

'|| ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,64 (м, 4Н), 1,67-1,77 (м, 2Н), 1,82-1,94 (м, 2Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 2,51-2,63 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,82-4,98 (м, 1Н), 6,74 (шир.с, 1Н), 7,25 (шир.с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 167.

4'-{[4-(2,2-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), 2-метилпропан-1,2-диола (0,15 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,02 г) и толуола (15 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,66 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,33 (д, 1=7,7 Гц, 6Н), 1,66-1,83 (м, 6Н), 1,86-1,98 (м, 2Н), 2,87-3,08 (м, 4Н), 3,71-3,82 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98-5,22 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н),

7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 168.

4'-{[4-(Транс-4-{2-[(2В,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]этилметансульфоната (0,3 г), цис-2,6-диметилморфолина (1,2 г), йодида натрия (0,015 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 96%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,35-1,52 (м, 2Н), 1,67-1,85 (м, 6Н), 2,11-2,22 (м, 2Н), 2,56 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,61-2,81 (м, 4Н), 2,98-3,06 (м, 2Н), 3,35-3,47 (м, 1Н), 3,59-3,75 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,13 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 169.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(2,2,3,3-тетраметил-1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-ил)-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), 2,3-диметилбутан-2,3-диола (0,57 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,061 г) и толуола (30 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,85 г, 47%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н), 1,65-1,83 (м, 6Н), 1,91-2,00 (м, 2Н), 2,86-3,06 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,97-5,10 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

- 102 019823

Справочный пример 170. 4'-({4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г) в метиленхлориде добавляли триметилалюминий (1,4 М раствор в гексане, 11 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 40°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли порциями метанол (1 мл), смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 35%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,37-1,56 (м, 4Н), 1,67-1,78 (м, 2Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 2,91-3,06 (м, 4Н), 3,46-3,51 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 5,13-5,26 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 171. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г) в метиленхлориде добавляли триметилалюминий (1,4 М раствор в гексане, 11 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 40°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли порциями метанол (1 мл), смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,44 г, 43%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44 (с, 3Н), 1,64-1,77 (м, 6Н), 1,83-1,93 (м, 2Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 2,71-2,89 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99-5,16 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 172.

Этил 5-(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат.

К смеси транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбоновой кислоты (1,2 г), оксалилхлорида (0,25 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1 каплю) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и раствор добавляли при 0°С к трет-бутоксиду калия (0,54 г), этилизоцианоацетату (0,54 г) и тетрагидрофурану (5 мл), перемешанных заранее при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 91%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,70-1,93 (м, 6Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,78-2,95 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 3,61-3,73 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,41 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,09-5,21 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 173.

5-(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоновая кислота.

Смесь этил 5-(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,3 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,94 г, 76%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,53-1,88 (м, 6Н), 1,94-2,05 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,51 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,97-5,12 (м, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,467,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 13,05 (шир.с, 1Н).

- 103 019823

Справочный пример 174.

4'-({4-[Транс-4-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 5-(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (0,94 г), оксида меди(П) (0,005 г) и хинолина (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и этилацетат, и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,53-1,93 (м, 6Н), 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,722,90 (м, 3Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 175.

4'-{[4-(1,5-Диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,5 г), пропан-1,3-диола (0,12 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,01 г) и толуола (15 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44-1,79 (м, 8Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,792,95 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,91-4,03 (м, 6Н), 5,02-5,17 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 176.

4'-({4-[Транс-4-(3-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,56 г), цианоборгидрида натрия (0,2 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (0,4 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,28 г, 33%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,35-1,51 (м, 2Н), 1,66-1,88 (м, 6Н), 2,142,24 (м, 2Н), 2,41-2,48 (м, 1Н), 2,63-2,78 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 3,36-3,51 (м, 1Н), 3,70 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,74-3,83 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,13 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 177.

Этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}-1-метилциклогексанкарбоксилат.

К раствору (20 мл) этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексаноата (1,9 г) в тетрагидрофуране добавляли гексаметилдисилазид калия (1,1 М раствор в тетрагидрофуране, 3,9 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метилйодид (0,33 мл), смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли гексаметилдисилазид калия (1,1 М раствор в тетрагидрофуране, 3,9 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метилйодид (0,33 мл) и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,58 г, 30%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,571,76 (м, 6Н), 2,30-2,41 (м, 2Н), 2,66-2,84 (м, 2Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,97-5,11 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н).

- 104 019823

Справочный пример 178. 4'-({4-[Транс-4-(гидроксиметил)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1-метилциклогексанкарбоксилата (0,56 г) в тетрагидрофуране добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,0 М раствор в гексане, 10 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, 43%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,98 (с, 3Н), 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,42 (м, 2Н), 1,50-1,83 (м, 6Н), 2,66-2,85 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,99-4,05 (м, 2Н), 4,96-5,11 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н),

7,58-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 179.

4'-({4-[(3К,6К)-1-Оксаспиро [2.5]окт-6-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси йодида триметилсульфоксония (0,57 г) и диметилсульфоксида (10 мл) добавляли гидрид натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 4'-{ [5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г) в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,72 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,46 (м, 2Н), 1,67-1,84 (м, 4Н), 2,072,19 (м, 2Н), 2,71 (с, 2Н), 2,97-3,14 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 5,11-5,26 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 180.

4'-({4-[цис-4-Гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[(3К,6К)-1-оксаспиро[2.5]окт-6-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,72 г), морфолина (3,9 г) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 65%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,83 (м, 8Н), 2,35 (с, 2Н), 2,59-2,68 (м, 4Н), 2,98-3,28 (м, 4Н), 3,67-3,75 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,70-7,78 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 181.

Этил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексилиден)ацетат.

К раствору (10 мл) этил (диэтоксифосфорил)ацетата (1,2 г) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (0,21 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор (10 мл) 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,9 г, 86%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,66-1,80 (м, 2Н), 1,87-1,98 (м, 2Н), 1,99-2,12 (м, 2Н), 2,33-2,51 (м, 2Н), 2,65-2,89 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,07-4,19 (м, 2Н), 5,23-5,38 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 7,35-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 182.

4'-({4-[4-(2-Гидроксиэтилиден)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь хлорида кальция (1,6 г), боргидрида натрия (1,1 г), тетрагидрофурана (40 мл) и этанола (40 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор (20 мл) этил (4-{6-[(2'

- 105 019823 цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексилиден)ацетата (1,9 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,79 (м, 2Н), 1,82-2,00 (м, 3Н), 2,222,44 (м, 2Н), 2,59-2,86 (м, 3Н), 2,99-3,07 (м, 2Н), 3,73 (шир.с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 5,18-5,30 (м, 1Н), 5,45-5,53 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 183. 4'-({4-[4-Гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (10 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,39 г) и 4-гидрокси-4-(трифторметил)циклогексанона (1 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь остатка, полученного путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,5 г) перемешивали при 250°С в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,28 г, 11%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,68-2,07 (м, 8Н), 3,04 (дд, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,03-5,20 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 184.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (44 г), N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (15 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (100 мл) перемешивали при 200°С в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (12 г, 36%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-1,94 (м, 8Н), 2,45 (с, 3Н), 2,88-3,02 (м, 4Н), 3,93-4,06 (м, 6Н), 4,98-5,11 (м, 1Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 185. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляли триметилалюминий (1,4 М раствор в гексане, 33 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 40°С в течение 72 ч. К реакционной смеси добавляли порциями метанол (3 мл), смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,75 г, 24%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,63-1,76 (м, 6Н), 1,81-1,92 (м, 2Н), 2,11 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,71-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,51-3,57 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,93-5,08 (м, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 186. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,75 г), триэтиламина (0,97 мл) и диметилсульфоксида (5 мл) добавляли раствор (5 мл) комплекса триоксид серы-пиридин (0,66 г) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом

- 106 019823 магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 4,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 33%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,611,76 (м, 6Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,51 (шир.с, 1Н), 2,72-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,42 (дд, 1=8,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,83-3,94 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,92-5,06 (м, 1Н), 7,31-7,51 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н).

Справочный пример 187.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,25 г), триэтиламина (0,63 мл) и диметилсульфоксида (5 мл) добавляли раствор (5 мл) комплекса триоксид серы-пиридин (0,36 г) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли при комнатной температуре метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,4 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 43%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,41 (с, 3Н), 1,58-1,90 (м, 8Н), 2,43 (с, 3Н), 2,50 (с, 1Н), 2,72-2,89 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,93-5,06 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 188.

4'-{[2-Метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (27 г), 6Ν хлористоводородной кислоты (80 мл) и тетрагидрофурана (160 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (20 г, 80%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,79 (м, 2Н), 2,04-2,08 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,97-3,18 (м, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 5,47-5,54 (м, 1Н), 7,34-7,49 (м, 6Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).

Справочный пример 189.

4'-{[4-(4-Гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2 г), метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляли боргидрид натрия (0,24 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,8 г, 90%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,42-1,81 (м, 6Н), 1,92-2,15 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,74-3,88 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н),

7,58-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н).

- 107 019823

Справочный пример 190.

Этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{[4-(4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,2 г), ацетата родия(1) (0,055 г) и толуола (40 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (1,2 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г, 76%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,03 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43-1,61 (м, 2Н), 1,64-1,83 (м, 4Н), 2,11-2,27 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,63-2,82 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 2Н), 3,43-3,74 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,18-4,28 (м, 2Н), 4,90-5,06 (м, 1Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 191.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 4,2 мл) при 0°С. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,32 г, 56%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,37-1,52 (м, 2Н), 1,64-1,84 (м, 4Н), 2,12-2,22 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,62-2,81 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,93-5,07 (м, 1Н), 7,30-7,52 (м, 6Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).

Справочный пример 192. 4'-({4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли этилмагний бромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 1,7 мл) при 0°С. После перемешивания при этой же температуре в течение 1 ч к реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,4 г, 55%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,87 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,04 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,35-1,56 (м, 6Н), 1,63-1,82 (м, 4Н), 2,10-2,21 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,63-2,79 (м, 2Н), 2,92-3,00 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,93-5,06 (м, 1Н), 7,31-7,52 (м, 6Н), 7,62 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 193. 4'-{[4-(4-Метилиденциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

К раствору (15 мл) бромида метилтрифенилфосфония (1,2 г) в тетрагидрофуране добавляли нбутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор (5 мл) 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали и полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом и 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г, 80%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 2,152,31 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,62-2,79 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 5,14-5,28 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 108 019823

Справочный пример 194.

4'-({4-[(5§,8§)-3-Метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-{[4-(4-метилиденциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,8 г) и триэтиламина (0,72 мл) в метиленхлориде добавляли хлорид Ν-гидроксиэтанимидоила (0,49 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 22%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,60-1,80 (м, 6Н), 1,98 (с, 3Н), 2,05-2,13 (м, 2Н), 2,68 (с, 2Н), 2,97-3,20 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,03-5,18 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 195.

4'-({4-[(5К,8К)-3-Метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-{[4-(4-метилиденциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,8 г) и триэтиламина (0,72 мл) в метиленхлориде добавляли хлорид Ν-гидроксиэтанимидоила (0,49 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 26%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,94 (м, 8Н), 2,01 (с, 3Н), 2,65-2,82 (м, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,98-3,06 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,06-5,16 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 196.

4'-{[7-Бутил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,1 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетоне (20 мл), добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40-1,70 (м, 4Н), 2,03-2,12 (м, 2Н), 2,512,60 (м, 4Н), 3,01-3,17 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 5,48-5,62 (м, 1Н), 7,35-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 197.

4'-{[7-Бутил-4-(2,3-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г), 2,3-диметилпропан-1,3-диола (0,56 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,036 г) и толуола (30 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 3 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14-1,33 (м, 6Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 1,582,01 (м, 8Н), 2,84-3,08 (м, 4Н), 3,62-3,72 (м, 0Н), 4,01 (с, 2Н), 4,19-4,35 (м, 0Н), 5,09 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 7,35-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,94-7,96 (м, 1Н).

Справочный пример 198.

4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-4-(2,3-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5

- 109 019823 дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,2 г), цианоборгидрида натрия (0,71 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (1,4 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,66 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09-1,22 (м, 6Н), 1,39-2,37 (м, 9Н), 2,632,88 (м, 3Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,34-3,68 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 5,00-5,16 (м, 1Н), 7,29-7,51 (м, 6Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 199.

4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,66 г), 1,1,1триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-она (0,76 г) и ацетонитрила (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь подогревали до 0°С и перемешивали в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,32 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09-1,14 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,35-1,55 (м, 4Н), 1,60-1,85 (м, 4Н), 2,03-2,24 (м, 2Н), 2,59-2,81 (м, 2Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 3,34 (кв., 1=6,1 Гц, 1Н), 3,433,57 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,63 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 200.

№(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору (30 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (3 г) и 4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексанона (10 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (9,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,2 г, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,00 (с, 6Н), 0,85 (с, 9Н), 1,44-1,81 (м, 9Н), 3,44 (шир.с, 1Н), 3,803,90 (м, 1Н), 4,79 (шир.с, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н).

Справочный пример 201.

4'-[(7-Бутил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Раствор 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,5 г) и метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3оксогептаноата (7,1 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (70 мл) перемешивали при 190°С в течение 6 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении к полученному остатку добавляли этилацетат. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,6 г, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,57 (м, 4Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 13,13 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 202.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания:

большое).

Рацемат (500 г) названного соединения, полученного в справочном примере 107, разделяли с помощью хиральной колонки с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (185 г, 99%ее, 37%).

- 110 019823

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,90-1,11 (м, 12Н), 1,16-1,39 (м, 2Н), 1,54-1,75 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,47-2,68 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,0 Гц, 1Н), 3,30-3,44 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-4,97 (м, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СШКЛЬРЛК !Л 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: н-гексан/изопропанол = 90/10 (об./об.) расход: 1,0 мл/мин температура: 40°С детектирование: УФ 254 нм концентрация: 1 мг/мл (н-гексан/изопропанол = 90/10) объем вводимой пробы: 0,01 мл время удерживания: 26,4 мин Справочный пример 203.

4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4^][1,3]диоксол]-4ил] -4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,75 г), тетрагидрофуран-3,4-диола (0,48 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,028 г) и толуола (25 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,77 г, 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,57-2,11 (м, 8Н), 2,83-3,07 (м, 4Н), 3,393,47 (м, 2Н), 4,00-4,18 (м, 4Н), 4,75-4,86 (м, 2Н), 5,02-5,15 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Справочный пример 204.

4'-{[4-(Транс-4-{[(3К,48)-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4ά][1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,77 г), цианоборгидрида натрия (0,45 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (0,88 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 18%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,42-1,88 (м, 6Н), 2,07-2,26 (м, 2Н), 2,632,87 (м, 3Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,39-4,27 (м, 9Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 205. 4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (5 г), метанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли боргидрид натрия (0,61 г) при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3 г, 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,42-1,85 (м, 8Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,652,82 (м, 2Н), 2,98-3,07 (м, 2Н), 3,74-3,90 (м, 1Н), 4,99-5,14 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,90-7,93 (м, 1Н).

Справочный пример 206.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г), ацетата родияЦ) (0,023 г) и метиленхлорида (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,64 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали колоночной хрома

- 111 019823 тографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,68 г, 59%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,43-1,87 (м, 6Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 2,62-2,79 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,44-3,58 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,20 Гц, 2Н), 5,01-5,14 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,82, 1,04 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 207.

4'-({4-[(5К,8К)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (40 мл) 4'-{|4-(4-метилиденциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,89 г) и триэтиламина (5,4 мл) в метиленхлориде добавляли этил хлор(гидроксиимино)этаноат (5,8 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь добавляли к смеси метилмагнийбромида (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 11 мл), безводного хлорида церия (0,92 г) и тетрагидрофурана (15 мл), перемешанной заранее при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 19%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,51 (с, 6Н), 1,65-1,99 (м, 8Н), 2,66-2,84 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,04-5,18 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 208.

4'-({4-[(58,88)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (40 мл) 4'-{[4-(4-метилиденциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,89 г) и триэтиламина (5,4 мл) в метиленхлориде добавляли этил хлор(гидроксиимино)этаноат (5,8 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь добавляли к смеси метилмагнийбромида (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 9,3 мл), безводного хлорида церия (0,77 г) и тетрагидрофурана (15 мл), перемешанной заранее при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч, 1Ν хлористо-водородная кислота добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,1 г, 19%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,48 (с, 6Н), 1,61-1,79 (м, 6Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 2,99-3,21 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,12 (т, 1=12,62 Гц, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 209.

4'-[(4-{Транс-4-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (40 мл) 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (2,7 г) и триэтиламина (7,5 мл) в метиленхлориде добавляли хлорид Ν-гидроксиэтанимидоила (5 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,86 г, 28%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,35-1,52 (м, 2Н), 1,66-1,84 (м, 4Н), 1,99 (с, 3Н), 2,12-2,21 (м, 2Н), 2,60-2,85 (м, 3Н), 2,93-3,07 (м, 3Н), 3,41-3,53 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,63-4,76 (м, 1Н), 4,98-5,12 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 112 019823

Справочный пример 210.

[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]уксусная кислота.

Смесь этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (1,1 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (10 мл), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Корректировали рН реакционной смеси до величины 4 с помощью воды (20 мл) и 1Ν хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,9 г, 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,40 (м, 2Н), 1,54-1,76 (м, 4Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,29-3,48 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 7,38-7,64 (м, 6Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 211.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]Ш-метоксиШ-метилацетамид.

Смесь [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]уксусной кислоты (0,9 г), гидрохлорида Ν-метоксиметанамина (0,25 г), 1-гидроксибензотриазола (0,39 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,49 г), триэтиламина (0,36 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,75 г, 77%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44-1,85 (м, 6Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,622,81 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,47-3,62 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,00-

5,15 (м, 1Н), 7,33-7,50 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 212.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]Ш-метоксиШ-метилацетамид (0,75 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь подогревали до 70°С и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 69%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,43-1,85 (м, 6Н), 2,15-2,27 (м, 5Н), 2,592,78 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,40-3,54 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 5,00-5,14 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 213.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,48 г), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,042 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,16 мл) и третбутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,32 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 77%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,08 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н), 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,32-1,52 (м, 2Н), 1,67-1,84 (м, 4Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 3,04 (дд, 1=10,4, 5,5 Гц, 2Н),

- 113 019823

3,22-3,51 (м, 1Н), 3,36-3,48 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 214. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидро-3а'Н-спиро[циклогексан-1,2'циклопентаЩ[1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,75 г), циклопентан-1,2-диола (0,42 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,018 г) и толуола (30 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33-1,59 (м, 4Н), 1,65-2,10 (м, 10Н), 2,803,06 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,60-4,70 (м, 2Н), 5,00-5,14 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 215.

4'-{[4-(Транс-4-{[(1К,28)-2-гидроксициклопентил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидро-3а'Н-спиро[циклогексан-1,2'циклопентаЩ[1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрила (1,2 г), цианоборгидрида натрия (0,65 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (1,3 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,82 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,89 (м, 12Н), 2,11-2,25 (м, 2Н), 2,622,81 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 2Н), 3,38-3,45 (м, 1Н), 3,48-3,59 (м, 1Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 216.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-М-метокси-М-метилацетамид.

Смесь этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (3,6 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (50 мл), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Корректировали рН реакционной смеси до величины 4 с помощью воды (20 мл) и 1Ν хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный остаток растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл), добавляли гидрохлорид Ν-метоксиметанамина (0,92 г), 1гидроксибензотриазол (1,5 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,8 г) и триэтиламина (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г, 33%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,43-1,84 (м, 6Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,64-2,81 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,52-3,63 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,94-5,11 (м, 1Н), 7,31-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 217. 4'-({2-Метил-5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-М-метокси-М-метилацетамид (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,56 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,66-1,84 (м, 4Н), 2,132,24 (м, 5Н), 2,43 (с, 3Н), 2,62-2,79 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,40-3,53 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н),

- 114 019823

4,94-5,09 (м, 1Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 218.

4'-[(4-{Транс-4-[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}проп-2-ен-1-ил)окси]циклогексил}-2-метил-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (10 мл) 4'-({2-метил-5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,56 г) и диизопропилэтиламина (0,36 мл) в метиленхлориде добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,36 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,5 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,18 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,56 (м, 2Н), 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,63-2,80 (м, 2Н), 2,93-3,03 (м, 2Н), 3,42-3,56 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,92-5,09 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 219.

4'-[(4-{Транс-4-[(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклопропил)метокси]циклогексил}-2-метил5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил)метил] бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (10 мл) диэтилцинка (1,0 М раствор в гексане, 5,3 мл) в метиленхлориде добавляли раствор (5 мл) хлор(йод)метана (0,38 мл) в метиленхлориде при 0°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли раствор (5 мл) 4'-[(4-{транс-4-[(2-{[третбутил(диметил)силил]окси}проп-2-ен-1-ил)окси]циклогексил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,5 г) в метиленхлориде и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 52%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,13 (с, 6Н), 0,55-0,62 (м, 2Н), 0,70-0,77 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,55 (м, 2Н), 1,66-1,83 (м, 4Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,62-2,80 (м, 2Н), 2,933,02 (м, 2Н), 3,37-3,49 (м, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 5,00 (т, 1=12,6 Гц, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 220.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({2-метил-5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,034 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,11 мл) и третбутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,08 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,35-1,51 (м, 2Н), 1,64-1,82 (м, 4Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,62-2,80 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 3,37-3,49 (м, 2Н), 3,87-3,96 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 5,00 (т, 1=12,2 Гц, 1Η), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 221. 4'-({2-Метил-5-оксо-4-[транс-4-(2-оксобутокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (0,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли этилмагний бромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,52 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали

- 115 019823 насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,01-1,11 (м, 6Н), 1,41-1,85 (м, 6Н), 2,14-2,24 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,52 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,63-2,81 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,39-3,53 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,95-5,08 (м, 1Н), 7,33-7,50 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 222.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}бутокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({2-метил-5-оксо-4-[транс-4-(2-оксобутокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,34 г), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли боргидрид натрия (0,035 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 2,6-лутидин (0,10 мл) и третбутил(диметил)силил трифторметансульфонат (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 71%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,08 (с, 6Н), 0,90 (с, 12Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32-1,81 (м, 8Н), 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,63-2,80 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,30-3,48 (м, 3Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,93-5,07 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 223. 4'-({4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли этилмагнийбромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,75 мл) при 0°С. После перемешивания при этой же температуре в течение 16 ч к реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,34-1,56 (м, 6Н), 1,65-1,84 (м, 4Н), 2,11-2,22 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,42 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,13 (м, 1Н), 7,34-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 224. 4'-{[4-(6,13-Диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]тиазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3 г), циклобутан-1,1-диилдиметанола (1,1 г), моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (0,036 г) и толуола (60 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,7 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,43 (м, 2Н), 1,46-1,65 (м, 4Н), 1,671,91 (м, 6Н), 2,22-2,34 (м, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,70 (д, 1=8,1 Гц, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 4,94 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,63 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 225.

4'-{[4-(Транс-4-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,7 г), цианоборгидрида натрия (1,3 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (2,5 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с

- 116 019823 получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,8 г, 47%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19-1,36 (м, 2Н), 1,48-1,86 (м, 10Н), 2,05-

2,16 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,22-3,37 (м, 3Н), 3,39 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,45 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,82-5,00 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,63 (м, 4Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 226. 4'-[(4-{Транс-4-[(1-формилциклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(транс-4-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,7 г), триэтиламина (0,86 мл) и диметилсульфоксида (10 мл) добавляли раствор (5 мл) комплекса триоксид серы-пиридин (0,59 г) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,7 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н), 1,53-1,96 (м, 8Н), 2,032,23 (м, 4Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,25-3,44 (м, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,90 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н).

Справочный пример 227.

1-{ [(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]метил}циклобутанкарбоновая кислота.

Смесь 4'-[(4-{транс-4-[(1-формилциклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,7 г), хлорита натрия (0,21 г), дигидрофосфата натрия (0,15 г), 2-метил-2-бутена (0,53 мл), н-бутанола (10 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,47 г, 65%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19-1,36 (м, 2Н), 1,53-1,94 (м, 8Н), 2,03-

2,29 (м, 4Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,25-3,39 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,83-4,97 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,61 (м, 4Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 12,13 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 228.

1-{[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]метил}циклобутанкарбоксамид.

Смесь 1-{[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (0,4 г), аммонийной соли 1-гидроксибензотриазола (0,24 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,26 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,37 г, 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,51-1,92 (м, 8Н), 2,04-2,28 (м, 4Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,91 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,77 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 229.

4'-{[4-(Транс-4-{[1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(транс-4-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,3 г), 2,6-лутидина (0,14 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением на

- 117 019823 званного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,31 г, 86%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,05 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21-1,36 (м, 2Н), 1,51-1,86 (м, 10Н), 2,04-2,15 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,21-3,30 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,91 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 230. 4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (3,3 г) и Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1 г) перемешивали при 250°С в течение 1 ч при воздействии микроволнового излучения. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,2 г, 50%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,52-1,84 (м, 8Н), 2,71-2,88 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,83-3,97 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 7,24-7,45 (м, 3Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,81 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 231.

2'-Фтор-4'-{[4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрила (1,2 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метанол (10 мл), боргидрид натрия (0,17 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,95 г, 88%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,71 (м, 6Н), 1,88-1,99 (м, 2Н), 2,522,65 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,41-3,54 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,64 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,21-7,45 (м, 3Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,76-7,85 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 232. 2'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 2'-фтор-4'-{[4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,95 г), ацетата родияЦ) (0,007 г) и толуола (20 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,96 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 5,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 23%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,22-1,38 (м, 2Н), 1,53-1,77 (м, 4Н), 2,06-2,15 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,37 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,82-4,99 (м, 1Н), 7,22-7,45 (м, 3Н), 7,54-7,66 (м, 2Н), 7,80 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 233.

4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[7-бутил-4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,61 г), ацетата родияЦ) (0,006 г) и толуола (30 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,62 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо- 118 019823 водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, 31%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,82 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,21-1,56 (м, 6Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,92 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,74-7,81 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 234.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,71 г), ацетата родияД) (0,006 г) и толуола (30 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,71 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 22%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,56-1,75 (м, 4Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 2,51-2,65 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,24-3,35 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,81-4,97 (м, 1Н), 7,25-7,49 (м, 3Н), 7,55-7,68 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 235. 4'-[(4-{Транс-4-[2-(метилсульфанил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,2 г), птолуолсульфонилхлорида (0,089 г), триэтиламина (0,066 мл), 4-диметиламинопиридина (0,005 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (15 мл), добавляли тиометилат натрия (15% водный раствор, 1,8 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 94%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,52-1,76 (м, 4Н), 2,05-2,15 (м, 5Н), 2,55-2,68 (м, 4Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 3,61 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,82-4,99 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 236.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-1,1-диметилэтилацетат.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,2 г), уксусного ангидрида (5 мл) и пиридина (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,1 г, 47%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,39 (м, 8Н), 1,51-1,74 (м, 4Н), 1,93 (с, 3Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 2Н), 3,23-3,31 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,81-4,95 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н).

Справочный пример 237.

4'-{[7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (15 г), №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец8-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (5 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,4 мл) и Ν,Ν- 119 019823 диэтиланилина (80 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (6,4 г, 57%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28-1,84 (м, 10Н), 2,37 (с, 3Н), 2,68-2,87 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,82-4,00 (м, 6Н), 4,93 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,44-7,61 (м, 4Н), 7,737,83 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 238.

4'-{[7-Бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (6,4 г), 3Ν хлористоводородной кислоты (40 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (30 мл), боргидрид натрия (0,67 г) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,9 г, 83%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,19-1,69 (м, 8Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,51-2,64 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,39-3,55 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,65 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,83 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,78 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).

Справочный пример 239. 4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [7-бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,45 г), ацетата родияф (0,004 г) и толуола (10 мл) добавляли по каплям 3-этокси-2-метил-3-оксопропан-1-диазоний (0,72 л) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,91-1,09 (м, 12Н), 1,21-1,73 (м, 8Н), 2,01-2,15 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,1 Гц, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 4,79-4,93 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,45-7,61 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 240. 3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (14 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и метаноле (40 мл), добавляли боргидрид натрия (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (12 г, 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,12-1,98 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н), 2,50-2,62 (м, 2Н), 2,85-2,98 (м, 2Н), 3,38-3,55 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,64 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 7,247,38 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,79 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

- 120 019823

Справочный пример 241.

'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил] -2-метил-5 -оксо-7-пропил-

4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,46 г), ацетата родияЦ) (0,004 г) и толуола (10 мл) добавляли по каплям 3-этокси-2-метил-3-оксопропан-1-диазоний (0,69 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 50%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,90-1,10 (м, 12Н), 1,21-1,38 (м, 2Н), 1,53-1,72 (м, 4Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 7,25-7,66 (м, 5Н), 7,76-7,82 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).

Справочный пример 242.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропановая кислота.

К смеси 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (4 г), ацетата родияЦ) (0,028 г) и толуола (70 мл) добавляли по каплям раствор (10 мл) 3-этокси-2-метил-3-оксопропан-1-диазония (5,5 мл) в толуоле при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (20 мл) и добавляли 1Ν водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,1 г, 89%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,37-1,75 (м, 6Н), 2,202,18 (м, 2Н), 2,51-2,65 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05-4,14 (м, 1Н), 4,91 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 243.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропанамид.

Смесь 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропановой кислоты (1,1 г), аммонийной соли 1гидроксибензотриазола (0,42 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,47 г) и Ν,Ν-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали разбавленной хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,26-1,77 (м, 6Н), 2,04-

2,17 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,90 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,62 (м, 4Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 244.

3'-Фтор-4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (3,1 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетоне (20 мл), добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту (20 мл) и смесь переме- 121 019823 шивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,1 г, 76%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,08 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,65-1,81 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,512,61 (м, 4Н), 3,01-3,17 (м, 4Н), 4,04 (с, 2Н), 5,49-5,62 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,36-7,52 (м, 3Н), 7,61-7,68 (м, 1Н), 7,74-7,80 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 245.

'-Фтор-4'-({5-оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидроспиро [циклогексан-1,2'-фуро [3,4б][1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а] пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г), тетрагидрофуран-3,4-диола (0,26 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (50 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 3 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой ДинаСтарка. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 100%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,41-1,99 (м, 8Н), 2,65-2,87 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,32-3,39 (м, 2Н), 3,78-4,00 (м, 4Н), 4,74-4,84 (м, 2Н), 4,87-5,01 (м, 1Н), 7,26-7,48 (м, 3Н), 7,557,66 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Справочный пример 246.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{[(3К,48)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]окси}циклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-({5-оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4б] [1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,3 г), цианоборгидрида натрия (2,9 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (5,9 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,39 г, 30%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,25-1,75 (м, 6Н), 2,07-2,22 (м, 2Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,28-4,15 (м, 9Н), 4,54 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,81-4,96 (м, 1Н), 7,26-7,50 (м, 3Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 247.

3'-Фтор-4'-{[5-оксо-4-(транс-4-{[(3К)-4-оксотетрагидрофуран-3-ил]окси}циклогексил)-7-пропил-

4.5- дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{[(3К,48)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]окси}циклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,39 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (0,45 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 45%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 1,07 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41-1,90 (м, 6Н), 2,10-2,34 (м, 2Н), 2,65-2,84 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,68-4,21 (м, 7Н), 4,38-4,47 (м, 1Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,347,52 (м, 3Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 248.

3'-Фтор-4'-[(4-{транс-4-[(4-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-3-ил)окси]циклогексил}-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

3'-Фтор-4'-{[5-оксо-4-(транс-4-{[(3К)-4-оксотетрагидрофуран-3-ил]окси}циклогексил)-7-пропил-

4.5- дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,18 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,95 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,077 г, 42%).

- 122 019823 '|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,42-1,87 (м, 6Н), 2,06-2,27 (м, 2Н), 2,62-2,80 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 3Н), 3,49-3,78 (м, 4Н), 3,99-4,08 (м, 3Н), 5,00-5,15 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,50 (м, 3Н), 7,64 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 249.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-4-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-4'-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (2,9 г), Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,93 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена (0,29 мл) и Ν,Ν-диэтиланилина (30 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г, 48%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,84 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 2,67-2,97 (м, 4Н), 3,81-3,99 (м, 6Н), 4,92 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,36-7,50 (м, 4Н), 7,57-7,72 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 250.

4'-{[4-(2,3-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-4-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-4-фторбифенил-2-карбонитрила (1,1 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (30 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле (30 мл), добавляли 2,3-диметилпропан-1,3-диол (0,2 г) и моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (0,004 г) и смесь подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 3 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,01-1,25 (м, 6Н), 1,37-1,97 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 2,66-2,84 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,54-4,30 (м, 4Н), 4,87 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 7,34-7,51 (м, 4Н), 7,597,72 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н).

Справочный пример 251.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К раствору №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (11,8 г) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,6 мл) в Ν,Ν-диэтиланилине (60 мл) добавляли по каплям раствор этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (24 г) в Ν,Ν-диэтиланилине (40 мл) при 180°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (19,5 г, 73%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,92 (м, 8Н), 2,48-2,68 (м, 2Н), 3,023,12 (м, 2Н), 3,94-4,06 (м, 6Н), 5,23 (шир.с, 1Н), 6,18 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,34-7,48 (м, 6Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н).

Справочный пример 252.

4-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(2,3-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-4-фторбифенил-2-карбонитрила (1,3 г), цианоборгидрида натрия (0,71 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (1,4 мл) и тетрагидрофурана (30 мл) перемешивали при 40°С в течение 40 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (0,96 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом

- 123 019823 магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,65 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 18%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,14-1,21 (м, 9Н), 1,25-1,74 (м, 6Н), 2,04-2,13 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 2Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,93-4,09 (м, 3Н), 4,88 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 7,35-7,49 (м, 4Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 7,94 (дд, 1=8,7, 2,3 Гц, 1Н).

Справочный пример 253.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропанамид.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1 г), ацетата родияЦ) (0,009 г) и толуола (20 мл) добавляли по каплям 3-этокси-2-метил-3-оксопропан-1-диазоний (1,5 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл). Добавляли 1Ν водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), добавляли аммонийную соль 1-гидроксибензотриазола (0,21 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали разбавленной хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,37 г, 65%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,18-1,47 (м, 5Н), 1,53-1,74 (м, 4Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,49-2,64 (м, 2Н), 2,88-2,96 (м, 2Н), 3,27-3,41 (м, 1Н), 3,85-3,98 (м, 3Н), 4,87 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,14 (шир.с, 2Н), 7,25-7,48 (м, 3Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).

Справочный пример 254. 4'-{[4-(6,13-Диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,5 г), циклобутан-1,1-диилдиметанола (1 г), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,014 г) и толуола (60 мл) подвергали реакции азеотропной дегидратации путем перемешивания при 110°С в течение 16 ч в реакционном сосуде, снабженном ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,6 г, 86%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,28-1,90 (м, 12Н), 2,28 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 2,59-2,77 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,70 (д, 1=8,1 Гц, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 4,83-5,01 (м, 1Н), 7,25-7,48 (м, 3Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Справочный пример 255.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{[1-(1-гидроксиэтил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (3,6 г), цианоборгидрида натрия (5,3 г), комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (3,1 мл) и тетрагидро фурана (150 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (3,4 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом.

Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с

- 124 019823 помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 4,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,72 г, 19%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,91-1,00 (м, 5Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,49-2,17 (м, 12Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,22-3,32 (м, 1Н), 3,36-3,52 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=5,30 Гц, 1Н), 4,90 (т, 1=12,12 Гц, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 1Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 256. 4'-[(4-{Транс-4-[(1-ацетилциклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил)метил] -3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{[1-(1-гидроксиэтил)циклобутил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,72 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (0,77 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,65 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,18-1,34 (м, 2Н), 1,54-1,95 (м, 8Н), 2,03-2,13 (м, 5Н), 2,17-2,29 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,25-3,39 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,81-4,96 (м, 1Н), 7,25-7,39 (м, 2Н), 7,42-7,50 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 257.

3'-Фтор-4'-[(4-{транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-[(4-{транс-4-[(1-ацетилциклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (0,3 г), 30% раствора пероксида водорода в воде (2,1 г) и хлороформа (10 мл) добавляли порциями ангидрид трифторуксусной кислоты (2,1 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь подогревали до 60°С и перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл), добавляли 1Ν водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 65%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21-1,76 (м, 8Н), 1,80-2,19 (м, 6Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,32-3,43 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,81-4,97 (м, 2Н), 7,26-7,49 (м, 3Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 258.

Пропил 3 -метилиденциклобутанкарбоксилат.

Смесь 3-метилиденциклобутанкарбоновой кислоты (18 г), гидрида натрия (6,9 г) и Ν,Νдиметилформамида (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли пропилйодид (17 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью дистилляции (45-50°С, 2 мм рт.ст.) с получением названного соединения в виде бесцветного масла (16 г, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,52-1,65 (м, 2Н), 2,78-2,94 (м, 4Н), 3,08-3,23 (м, 1Н), 4,00 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,76-4,83 (м, 2Н).

Справочный пример 259.

Пропил 3 -оксоциклобутанкарбоксилат.

Газообразный озон продували через раствор (200 мл) пропил 3-метилиденциклобутанкарбоксилата

- 125 019823 (15 г) в метаноле при -78°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диметилсульфид (21 г) при этой же температуре и смесь подогревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (13 г, 88%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,54-1,69 (м, 2Н), 3,17-3,40 (м, 5Н), 4,04 (т, 1=6,2 Гц, 2Н).

Справочный пример 260.

Пропил 3 -(4Н-1,2,4-триазол-3 -иламино)циклобутанкарбоксилат.

К раствору (100 мл) 1Н-1,2,4-триазол-3-амина (6,7 г) и пропил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (14 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (14 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (8,8 г, 49%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,83-0,93 (м, 3Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 2,00-2,58 (м, 4Н), 2,70-3,08 (м, 1Н), 3,82-4,19 (м, 3Н), 6,67-7,57 (м, 1Н), 11,79-13,06 (м, 1Н).

Справочный пример 261.

Пропил 3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилат.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (12 г), пропил 3-(4Н-1,2,4-триазол-3иламино)циклобутанкарбоксилата (4 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,2 мл) и Ν,Νдиэтиланилина (50 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде смеси геометрических изомеров (5 г, 55%).

Транс-форма: '11 ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,97 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н),

1,63-1,80 (м, 4Н), 2,61-2,73 (м, 2Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,32-3,52 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,11 (т, 1=6,63 Гц, 2Н), 5,82-5,95 (м, 1Н), 7,35-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Цис-форма: '11 ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,97 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,05 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,611,79 (м, 4Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 2,87-3,09 (м, 3Н), 3,37-3,53 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 5,31-5,48 (м, 1Н), 7,36-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 262.

4'-{[4-(Транс-3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь пропил 3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (5 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (10 мл), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Корректировали рН реакционной смеси до величины 4 с помощью воды и 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный экстракт растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), добавляли гидрохлорид Ν-метоксиметанамина (1,4 г), 1-гидроксибензотриазол (2,3 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,8 г) и триэтиламин (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 8,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 28%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,72 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,41-2,49 (м, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 3,15-3,31 (м, 2Н), 3,39-3,51 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 5,34-5,54 (м, 1Н), 7,37-7,62 (м, 6Н), 7,74-7,81 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

- 126 019823

Справочный пример 263.

4'-{[4-(цис-3-Ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь пропил 3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (5 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (10 мл), метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Корректировали рН реакционной смеси до величины 4 с помощью воды и 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный экстракт растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), добавляли гидрохлорид Ν-метоксиметанамина (1,4 г), 1-гидроксибензотриазол (2,3 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,8 г) и триэтиламин (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 6,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,2 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,49-1,69 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,40-2,49 (м, 2Н), 2,89-3,23 (м, 5Н), 3,98 (с, 2Н), 5,28-5,43 (м, 1Н), 7,37-7,63 (м, 6Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 264. 4'-{[4-(Транс-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[4-(транс-3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,3 г), 30% водного раствора пероксида водорода (3,5 г) и хлороформа (20 мл) добавляли порциями ангидрид трифторуксусной кислоты (7,7 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь подогревали до 60°С и перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляли 1Ν водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,28 г, 23%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,11-2,24 (м, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,15-3,28 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,42-4,54 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,78 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,377,63 (м, 6Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Справочный пример 265.

4'-{[4-(цис-3-Гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(цис-3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,2 г), 30% водного раствора пероксида водорода (5,9 г) и хлороформа (30 мл) добавляли порциями ангидрид трифторуксусной кислоты (13 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь подогревали до 60°С и перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляли 1Ν водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1Ν водный раствор хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в

- 127 019823 виде бесцветного твердого вещества (0,58 г, 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,68 (м, 2Н), 2,11-2,23 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,49 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,12 (шир.с, 1Н), 5,70-5,86 (м, 1Н), 7,37-7,62 (м, 6Н), 7,74-7,81 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Справочный пример 266.

Этил [(цис-3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{ [4-(цис-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,3 г), ацетата родия(1) (0,003 г) и толуола (20 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,66 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 57%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,89-0,99 (м, 3Н), 1,14-1,25 (м, 3Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,19 (м, 4Н), 3,85-4,19 (м, 7Н), 4,88-5,05 (м, 1Н), 7,38-7,62 (м, 4Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Справочный пример 267.

4'-({4-[цис-3-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(цис-3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат (0,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 2,54-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,08 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 3,76-3,88 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 4,85-4,99 (м, 1Н), 7,38-7,63 (м, 6Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Справочный пример 268.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,28 г), ацетата родия(1) (0,0028 г) и толуола (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,62 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,056 г, 17%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26-1,33 (м, 3Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 2,492,61 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,21-3,36 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,19-4,28 (м, 2Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 5,82-5,99 (м, 1Н), 7,33-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 269. 4'-({4-[Транс-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат (0,08 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,46 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,056 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,66-1,79 (м, 2Н), 2,33 (шир.с, 1Н), 2,40-2,51 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,25-3,38 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,43 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,81-5,95 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 270. 4'-({4-[Транс-3-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат (0,077 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли этилмаг

- 128 019823 ний бромид (3,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,06 г, 76%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,46-1,61 (м, 4Н),

1,63-1,79 (м, 2Н), 2,40-2,51 (м, 2Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,22-3,37 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,36-4,45 (м, 1Н), 5,78-5,94 (м, 1Н), 7,34-7,51 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 271. 4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (27,7 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (200 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата, полученное твердое вещество отфильтровывали и растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Этот раствор добавляли по каплям к раствору боргидрида лития (2 М раствор в тетрагидрофуране, 37 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) при -5°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (21,1 г, 84%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,41-1,62 (м, 3Н), 1,63-1,89 (м, 4Н), 2,082,19 (м, 2Н), 2,36-2,58 (м, 2Н), 3,00-3,12 (м, 2Н), 3,67-3,84 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 5,99 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,33-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 272.

2-(5-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}тиофен-2-ил)бензонитрил.

Смесь 2-(5-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}тиофен-2-ил)бензонитрила (0,69 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл), добавляли боргидрид натрия (0,076 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,41 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44-1,57 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, 4Н), 2,072,18 (м, 2Н), 2,65-2,82 (м, 2Н), 3,01-3,11 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 4,99-5,14 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 273.

Этил ({транс-4-[6-{[5-(2-цианофенил)тиофен-2-ил]метил}-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетат.

К смеси 2-(5-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}тиофен-2-ил)бензонитрила (0,4 г), ацетата родия(1) (0,0019 г) и толуола (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,46 мл) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 53%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,27-1,34 (м, 3Н), 1,44-1,58 (м, 2Н), 1,741,86 (м, 4Н), 2,17-2,29 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 3,45-3,57 (м, 1Н), 4,13 (с, 4Н), 4,19-4,29 (м, 2Н), 4,99-5,13 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

- 129 019823

Справочный пример 274.

2-[5-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)тиофен-2-ил]бензонитрил.

Этил ({транс-4-[6-{[5-(2-цианофенил)тиофен-2-ил]метил}-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетат (0,25 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,44 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 6 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,39-1,54 (м, 2Н), 1,74-1,87 (м, 4Н), 2,13-2,24 (м, 2Н), 2,60-2,79 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,39-3,51 (м, 1Н), 4,12 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,01-5,16 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,30-7,39 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 275.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-метилбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,71 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,4 М раствор в тетрагидрофуране, 2,7 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,41 г, 59%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,04 (т, 1=7,2, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,36-2,30 (м, 12Н), 2,43 (с, 3Н), 2,64-3,06 (м, 4Н), 3,31 (с, 2Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,94-5,08 (м, 1Н), 7,06-7,17 (м, 3Н), 7,30-7,46 (м, 2Н),

7.56- 7,64 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 1Н).

Справочный пример 276.

2-(5-{[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}пиридин-2-ил)бензонитрил.

Смесь этил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогексаноата (1,8 г), №(4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,4 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (30 мл) перемешивали при 180°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,42 г, 21%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,05 (с, 6Н), 0,79-1,00 (м, 12Н), 1,35-2,68 (м, 10Н), 2,91-3,06 (м, 2Н),

3.57- 3,77 (м, 0Н), 4,02 (с, 2Н), 4,77-4,97 (м, 1Н), 7,56-7,67 (м, 1Н), 7,71-7,99 (м, 4Н), 8,10-8,23 (м, 1Н),

8,64-8,71 (м, 1Н).

Справочный пример 277.

Этил ({транс-4-[6-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетат.

Смесь 2-(5-{ [4-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}пиридин-2-ил)бензонитрила (0,42 г), фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (0,31 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл), добавляли боргидрид натрия (0,016 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над без

- 130 019823 водным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору (10 мл) полученного остатка в толуоле добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,14 мл) в присутствии ацетата родияЦ) (0,0012 г) при 80°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,06 г, 15%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,09 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,46-1,86 (м, 6Н), 2,182,27 (м, 2Н), 2,60-2,76 (м, 2Н), 3,01-3,09 (м, 2Н), 3,43-3,58 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,97-5,13 (м, 1Н), 7,49 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,64-7,84 (м, 5Н), 7,92 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н).

Справочный пример 278. 4'-{[4-Бутил-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-[(4-бутил-6-оксо-2-сульфанил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (3,6 г), метилйодида (0,83 мл), гидроксида калия (0,68 г) и метанола (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидросульфата калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,5 г, 95%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,79-0,87 (м, 3Н), 1,19-1,34 (м, 2Н), 1,41-1,56 (м, 2Н), 2,46-2,57 (м, 5Н), 3,84 (с, 2Н), 7,32 (кв., 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,89-8,00 (м, 1Н), 12,7 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 279.

4'-[(4-Бутил-2-гидразино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-бутил-2-(метилсульфанил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}бифенил-2карбонитрила (3,5 г), гидрата гидразина (10 мл) и н-бутанола (100 мл) перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали метанолом с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,6 г, 77%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,81 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,16-1,33 (м, 2Н), 1,33-1,51 (м, 2Н), 2,36 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 7,31 (кв., 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,25 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 280. 4'-[(5-Бутил-7-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрил.

Смесь 4'-[(4-бутил-2-гидразино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (2,6 г) и триэтилортоформиата (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,46 г, 17%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,82 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,39 (м, 2Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 2,58-2,67 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,71-7,81 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,8, 0,85 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 13,5 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 281.

4'-{5-Бутил-8-[4-(1-метилэтоксифенил)-7-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К суспензии (15 мл) 4'-[(5-бутил-7-оксо-7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,43 г), [4-(1-метилэтокси)фенил]бороновой кислоты (0,4 г), триэтиламина (0,5 мл), пиридина (1 мл) и молекулярных сит 4А (1 г) в дихлорметане добавляли ацетат меди(П) (0,41 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 56%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,00 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32-1,41 (м, 6Н), 1,46-1,58 (м, 2Н), 1,581,72 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30-7,44 (м, 5Н), 7,447,52 (м, 3Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н).

Справочный пример 282.

3-Метил-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорид.

К раствору (20 мл) 1-бензил-3-метил-1Н-пиразол-5-амина (1 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,8 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном

- 131 019823 давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (30 мл) и уксусной кислоте (30 мл), добавляли 20 мас.% гидроксида палладия, нанесенного на активированный уголь (1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней в токе водорода. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и добавляли смесь 4Ν хлористо-водородная кислота-этилацетат (1,8 мл) при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,71 г, 61%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,34-1,51 (м, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,28-3,41 (м, 2Н), 3,41-3,55 (м, 1Н), 3,78-3,93 (м, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 7,39 (шир.с, 1Н), 13,87 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 283. 4'-{[2-Метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,96 г), 3-метил-Ы-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорида (0,3 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,27 г, 42%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,59-1,79 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,69 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,07-4,18 (м, 2Н), 5,26-5,41 (м, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 7,337,52 (м, 6Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,8, 1,0 Гц, 1Н).

Справочный пример 284.

трет-Бутил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К суспензии 4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (21,1 г) и гидросульфата тетрабутиламмония (1,5 г) в смеси толуол (160 мл)-50% гидроксид натрия (160 мл) добавляли по каплям трет-бутилбромацетат (20 мл) при 50°С и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и затем нейтрализовывали с помощью 6 М хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде аморфного бледно-желтого кристаллического вещества (24,4 г, 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28-1,73 (м, 15Н), 2,04-2,46 (м, 4Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,37-3,52 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,62 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,34-7,97 (м, 9Н).

Справочный пример 285. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору трет-бутил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (38,0 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 200 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (32,1 г, 91%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,36-1,90 (м, 7Н), 2,13-2,54 (м, 4Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,32-3,44 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,74 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 286. 4'-{[3-Метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,5 г), 4-метил-Ы-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,4 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,3 мл) и Ν,Νдиэтиланилина (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 3 раза 1Ν хлористо-водородной кислотой и насыщенным солевым

- 132 019823 раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,63 г, 61%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,03 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,62-1,76 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,96-3,16 (м, 4Н), 3,38-3,52 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,07-4,18 (м, 2Н), 4,44-4,58 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 7Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,7, 0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 287.

Этил 2-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноат.

К суспензии (200 мл) 60% гидрида натрия (1,8 г) в тетрагидрофуране добавляли по каплям раствор (50 мл) этил 3-оксогексаноата (10,9 г) в тетрагидрофуране при 0°С. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, добавляли 4'-(бромметил)-2'-фторбифенил-2-карбонитрил (10,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 1Ν хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (12,9 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,11 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,39-1,54 (м, 2Н), 2,412,64 (м, 2Н), 3,04-3,21 (м, 2Н), 4,08 (кв., 1=7,7 Гц, 2Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,81 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=7,8, 0,8 Гц, 1Н).

Справочный пример 288.

4'-{[4-(цис-4-Гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Тетрагидроборат натрия (0,55 г) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли по каплям смесь 4'-{[5оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил2-карбонитрила (5,9 г) и метанола (30 мл) при 0°С и добавляли тетрагидрофуран (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляли тетрагидроборат натрия (0,23 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 13%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,54-1,80 (м, 6Н), 1,90-2,02 (м, 2Н), 2,883,11 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,06-4,20 (м, 1Н), 5,01-5,21 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 289.

4'-({4-[Транс-4-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(цис-4-Гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,46 г), 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенол (0,49 г) и трифенилфосфин (0,29 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (0,58 мл, 1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде маслянистого соединения (0,22 г, 33%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,16 (с, 6Н), 0,98 (с, 9Н), 1,07 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,61-1,90 (м, 6Н), 2,18-2,33 (м, 2Н), 2,68-2,93 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,17-4,31 (м, 1Н), 5,03-5,23 (м, 1Н), 6,65-6,87 (м, 4Н), 7,32-7,51 (м, 6Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н).

Справочный пример 290. 4'-({4-[цис-4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,46 г), 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенол (0,49 г) и трифенилфосфин (0,29 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилат (0,58 мл, 1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (1 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с полу

- 133 019823 чением названного соединения в виде маслянистого соединения (0,31 г, 47%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,16 (с, 6Н), 0,98 (с, 9Н), 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,59-1,86 (м, 6Н), 2,12-2,33 (м, 2Н), 2,88-3,24 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,41-4,50 (м, 1Н), 4,98-5,22 (м, 1Н), 6,67-6,81 (м, 2Н), 6,86-6,98 (м, 2Н), 7,34-7,54 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Справочный пример 291.

4'-{[4-(цис-4-Гидрокси-4-метилциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,8 г) и диэтилового эфира (15 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (2,0 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли тетрагидрофуран (15 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (4,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,41 г, 21%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,58-1,97 (м, 8Н), 2,82-3,10 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98-5,16 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 292.

4'-{[4-(Транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,8 г) и диэтиловый эфира (15 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (2,0 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли тетрагидрофуран (15 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (4,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,35 г, 18%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,39 (с, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,58-1,98 (м, 8Н), 2,67-2,94 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 7,31-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,71-7,79 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 293.

4'-({4-[цис-4-(4-Ацетилфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (4,6 г), 4-бромфенол (3,4 г) и трифенилфосфин (5,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (10 мл, 1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с дибутил(1этоксиэтенил)пентилстаннаном (4,0 мл), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладием (0,35 г) и тетрагидрофураном (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Добавляли водный раствор фторида калия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,8 г, 32%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,60-1,85 (м, 6Н), 2,17-2,32 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,95-3,20 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,66-4,77 (м, 1Н), 5,05-5,23 (м, 1Н), 7,07 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91-7,99 (м, 3Н).

Справочный пример 294.

4'-({4-[Транс-4-(4-бромфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(цис-4-Гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (1,2 г), 4-бромфенол (0,93 г) и трифенилфосфин (1,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл), добавляли по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (2,8 мл, 1,9 М

- 134 019823 раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,67 г, 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,59-1,94 (м, 6Н), 2,18-2,39 (м, 2Н), 2,702,90 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,23-4,39 (м, 1Н), 5,02-5,21 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,32-7,53 (м, 8Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 295.

4'-({4-[Транс-4-(4-ацетилфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(4-бромфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,67 г), дибутил(1этоксиэтенил)пентилстаннана (0,45 мл), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (0,038 г) и тетрагидрофурана (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Добавляли водный раствор фторида калия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,39 г, 62%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,63-1,96 (м, 6Н), 2,23-2,38 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,74-2,93 (м, 2Н), 2,98-3,11 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,37-4,58 (м, 1Н), 5,03-5,22 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,32-7,54 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,86-7,99 (м, 3Н).

Справочный пример 296. 4'-[(4-{цис-4-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-({4-[цис-4-(4-Ацетилфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,50 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,8 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Дополнительно добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, 41%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,58 (с, 6Н), 1,63-1,81 (м, 6Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,95-3,22 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 4,53-4,66 (м, 1Н), 5,03-5,24 (м, 1Н), 6,95-7,04 (м, 2Н), 7,33-7,53 (м, 8Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Справочный пример 297. 4'-[(4-{Транс-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-({4-[Транс-4-(4-ацетилфенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,4 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополнительно добавляли по каплям метилмагнийбромид (0,11 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,57 (с, 6Н), 1,59-1,94 (м, 6Н), 2,23-2,37 (м, 2Н), 2,69-2,89 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,28-4,48 (м, 1Н), 5,01-5,22 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,32-7,54 (м, 8Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 298. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[транс-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклогексил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[5-Оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (2,0 г) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,43 г) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и тетрагидрофуране (8 мл), добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (1,3 г)

- 135 019823 при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток добавляли порциями к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,77 г, 32%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,43-2,00 (м, 12Н), 2,70-2,85 (м, 3Н), 2,963,05 (м, 2Н), 3,06-3,12 (м, 1Н), 3,37-3,49 (м, 2Н), 3,93-4,06 (м, 4Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н),

7.59- 7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 299.

4'-[(4-{Транс-4-[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклогексил]-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), сульфата натрия (1,5 г), водного раствора формальдегида (0,50 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (0,63 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 114 ч. Добавляли 0,5 М водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,13 г, 39%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,40-1,85 (м, 10Н), 2,10-2,19 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,62-2,70 (м, 1Н), 2,81-3,07 (м, 5Н), 3,39 (т, 1=11,36 Гц, 2Н), 3,98-4,08 (м, 4Н), 4,99-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 300. 4'-{[4-(3-Метилиден-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,50 г), 2-метилиденпропан-1,3-диола (0,18 г), 4метилбензолсульфоновой кислоты (0,020 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 64%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,56-1,79 (м, 6Н), 2,33-2,44 (м, 2Н), 2,823,09 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,87 (шир.с, 2Н), 5,03-5,18 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н),

7.59- 7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 301. 4'-{[4-(3-Гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[4-(3-метилиден-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,0 г), перйодата натрия (4,1 г), ацетона (40 мл), ацетонитрила (40 мл) и воды (40 мл) добавляли тетраоксид осмия (1,48 г, 7% иммобилизированный катализатор) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Добавляли перйодат натрия (1,6 г) и тетраоксид осмия (0,60 г, 7% иммобилизированный катализатор) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (20 мл), добавляли тетрагидроборат натрия (0,29 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,5 г, 73%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,38-1,83 (м, 6Н), 2,09-2,21 (м, 1Н), 2,643,09 (м, 6Н), 3,52-3,63 (м, 1Н), 3,73-3,83 (м, 1Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,05-4,18 (м, 2Н), 5,01-5,21 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

- 136 019823

Справочный пример 302.

4'-{[4-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

4'-{[4-(3-Гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (1,5 г) и 2,6-лутидин (0,50 мл) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,98 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,9 г, 100%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,01 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 1,06 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,34-2,03 (м, 8Н), 2,68-3,09 (м, 4Н), 3,52-3,71 (м, 2Н), 3,76-3,99 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 5,02-5,18 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,70-7,77 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 303.

4'-({4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,0 г), цианоборгидрида натрия (0,32 г), эфирата трифторида бора (0,64 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,44 г, 42%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,08 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,49-1,86 (м, 6Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 3,65-3,74 (м, 1Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,41-7,55 (м, 4Н), 7,62-7,71 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 1Н).

Справочный пример 304. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,0 г), цианоборгидрида натрия (0,32 г), эфирата трифторида бора (0,64 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,60 г, 58%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,05 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,36-1,87 (м, 6Н), 2,01-2,10 (м, 1Н), 2,132,24 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,64-2,83 (м, 2Н), 2,93-3,03 (м, 2Н), 3,39-3,54 (м, 1Н), 3,57-3,65 (м, 2Н), 3,68-3,77 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,91-5,09 (м, 1Н), 7,30-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 305. 4'-({4-[(38,68)-1-Оксаспиро[2.5]окт-6-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси йодида триметилсульфоксония (1,1 г) и диметилсульфоксида (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,20 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (2,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,6 г, 78%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,36-1,48 (м, 2Н), 1,66-1,86 (м, 4Н), 2,06-

2,21 (м, 2Н), 2,72 (с, 2Н), 2,92-3,19 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 5,10-5,27 (м, 1Н), 7,35-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

- 137 019823

Справочный пример 306.

4'-({4-[цис-4-Гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[(38,68)-1-оксаспиро[2.5]окт-6-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,40 г), метоксида натрия (0,22 г), метанола (5 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и затем при 50°С в течение 24 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,35 г, 84%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,44 Гц, 3Н), 1,43-1,79 (м, 6Н), 1,83-1,95 (м, 2Н), 2,35 (с, 1Н), 2,93-3,11 (м, 4Н), 3,26 (с, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,587,67 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н).

Справочный пример 307.

4'-({4-[4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси гидрида натрия (0,020 г) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл) добавляли 4'-{[4-(4гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (0,20 г) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли 2,2диметилоксиран (0,11 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 61%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,35 (с, 6Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,06-3,18 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,04-7,12 (м, 2Н), 7,31-7,53 (м, 8Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 308.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: короткое).

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,0 г), бутан-2,3-диола (0,38 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,042 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 9 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (0,67 г) и эфират трифторида бора (1,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Растворяли 60% остатка в ацетонитриле (3 мл), добавляли реактив Десс-Мартина (1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,9 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде рацемата (0,19 г, 27%).

Полученный рацемат (0,16 г) разделяли с помощью хиральной колонки с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,088 г, 99,9%ее, 54%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09-1,14 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,32-1,55 (м, 2Н), 1,66-1,87 (м, 4Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,43 (с, 1Н), 2,55-2,83 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,34 (кв.,

1=6,40 Гц, 1Н), 3,42-3,58 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,95-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 138 019823

Условия определения энантиомерного избытка

СШКАЬРАСК ΛΌ-Η 4,6 мм внутренний диаметрх 150 мм длина БР001 Гексан/2-Пропанол=500/500

0,5 мл/мин время удерживания 20,28 мин

Справочный пример 309. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания:

большое).

Рацемат (0,16 г) названного соединения, полученного в справочном примере 308, разделяли с помощью хиральной колонки с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,071 г, 99,9%ее, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09-1,14 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,32-1,55 (м, 2Н), 1,66-1,87 (м, 4Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,43 (с, 1Н), 2,55-2,83 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,34 (кв., 1=6,40 Гц, 1Н), 3,42-3,58 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,95-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Условия определения энантиомерного избытка

СШКАЬРАСК ΛΌ-Η 4,6 мм внутренний диаметрх 150 мм длина БР001 Гексан/2-Пропанол=500/500

0,5 мл/мин время удерживания 25,43 мин

Справочный пример 310.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (5,0 г), бутан-2,3-диола (1,8 г), 4метилбензолсульфоновой кислоты (0,19 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 8 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Растворяли 40% остатка в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (1,3 г) и эфират трифторида бора (2,6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли реактив Десс-Мартина (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли по каплям метилмагнийбромид (6,2 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 10%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,04 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09-1,15 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,32-1,56 (м, 2Н), 1,64-1,84 (м, 4Н), 2,06-2,23 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,59-2,84 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,34 (кв., 1=6,22 Гц, 1Н), 3,39-3,59 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,91-5,09 (м, 1Н), 7,30-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 311.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,7 г), пропан-1,2-диола (0,55 г), 4метилбензолсульфоновой кислоты (0,070 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном

- 139 019823 давлении и остаток растворяли в метиленхлориде (20 мл). Добавляли триметилалюминий (20 мл, 1,4 М раствор в гексане) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 40°С в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и разбавляли этилацетатом. Добавляли порциями метанол, и реакцию прерывали. Смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,63 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 1,601,93 (м, 8Н), 1,99 (дд, 1=8,29, 4,71 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,30-3,44 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,80-3,94 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,84-5,12 (м, 1Н), 7,31-7,54 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,70-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 312.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-

4.5- дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,63 г), триэтиламина (0,80 мл) и диметилсульфоксида (3 мл) добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (0,54 г) в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли по каплям метилмагнийбромид (2,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли метилмагнийбромид (1,1 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 52%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,07-1,11 (м, 4,2Н), 1,12-1,18 (м, 1,8Н), 1,43 (с, 2,1Н), 1,46 (с, 0,9Н), 1,62-1,90 (м, 8Н), 2,25 (д, 1=3,77 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,71-2,89 (м, 2Н), 2,903,02 (м, 2Н), 3,41-3,53 (м, 0,6Н), 3,62-3,82 (м, 1,4Н), 3,99 (с, 2Н), 4,89-5,08 (м, 1Н), 7,31-7,53 (м, 6Н), 7,587,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,63, 0,85 Гц, 1Н).

Справочный пример 313.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-

4.5- дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,34 г), триэтиламина (0,42 мл) и диметилсульфоксида (2 мл) добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (0,28 г) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли метилмагнийбромид (0,50 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (3,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 50%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,04 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,09-1,15 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,45 (с,

3Н), 1,63-1,92 (м, 8Н), 2,43 (с, 3Н), 2,45 (шир.с, 1Н), 2,71-2,90 (м, 2Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,56 (кв., 1=6,22

Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,84-5,07 (м, 1Н), 7,31-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

- 140 019823

Справочный пример 314.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,50 г), пропан-1,2-диола (0,24 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,021 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 6 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в метиленхлориде (2 мл), добавляли триметилалюминий (6,1 мл, 1,4 М раствор в гексане) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 40°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, метанол добавляли порциями и реакцию прерывали. Смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,13 г, 22%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,611,93 (м, 8Н), 1,98 (дд, 1=7,95, 4,54 Гц, 1Н), 2,71-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,81-3,94 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,96-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 315.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,8 г), триэтиламина (2,4 мл) и диметилсульфоксида (10 мл) добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (1,6 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли по каплям метилмагнийбромид (6,9 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,4 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,00-1,21 (м, 9Н), 1,43 (с, 2,25Н), 1,47 (с, 0,75Н), 1,62-1,95 (м, 8Н), 2,25 (д, 1=3,41 Гц, 0,75Н), 2,62 (с, 0,25Н), 2,67-2,89 (м, 2Н), 2,94-3,09 (м, 2Н), 3,40-3,56 (м, 0,5Н), 3,62-3,86 (м, 1,5Н), 4,02 (с, 2Н), 4,95-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,55 (м, 6Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 316.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,4 г), триэтиламина (1,8 мл) и диметилсульфоксида (8 мл) добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (1,2 г) в диметилсульфоксиде (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (10 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,0 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,10-1,15 (м, 6Н), 1,17 (с, 3Н), 1,46 (с,

3Н), 1,61-1,94 (м, 8Н), 2,44 (с, 1Н), 2,69-2,92 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,56 (кв., 1=6,15 Гц, 1Н), 4,02 (с,

2Н), 4,93-5,16 (м, 1Н), 7,32-7,55 (м, 6Н), 7,57-7,69 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,82, 0,85 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 141 019823

Справочный пример 317.

4'-({4-[4-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси магния (0,10 г) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 4-хлортетрагидро-2Н-пиран (0,050 г) и 1,2-дибромэтан (10 капель) в атмосфере аргона. Смесь подогревали для инициирования реакции, добавляли по каплям раствор 4-хлортетрагидро-2Н-пирана (0,46 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 50°С и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,50 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 20%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,07 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,48-1,87 (м, 13Н), 2,79-2,99 (м, 2Н), 2,993,11 (м, 2Н), 3,41-3,54 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,08-4,23 (м, 2Н), 4,93-5,10 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,73-7,79 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н).

Справочный пример 318.

трет-Бутил 2-{[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетил}гидразинкарбоксилат.

Смесь [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]уксусной кислоты (0,77 г), трет-бутилгидразинкарбоксилата (0,23 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,34 г), 1гидроксибензотриазола (0,24 г) и Ν,Ν-диметилформальдегида (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,69 г, 72%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,39-1,89 (м, 6Н), 1,48 (с, 9Н), 2,10-2,26 (м, 2Н), 2,61-2,81 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,43-3,61 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,97-5,18 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,08-8,16 (м, 1Н).

Справочный пример 319. 4'-({4-[Транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2-илметокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]уксусной кислоты (0,45 г), трет-бутилгидразинкарбоксилата (0,13 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,19 г), 1гидроксибензотриазола (0,13 г) и Ν,Ν-диметилформальдегида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с этилортоформиатом (0,37 г), метансульфоновой кислотой (0,016 г) и тетрагидрофураном (7 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 37%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,40-1,89 (м, 6Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 2,612,85 (м, 2Н), 2,94-3,10 (м, 2Н), 3,53-3,70 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,97-5,18 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,82, 0,85 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н).

Справочный пример 320.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,0 г), 1,1-диметокси-\Щ-диметилметанамина (2,5 мл) и Ν,Νдиметилформальдегида (2,5 мл) перемешивали при 85°С в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли

- 142 019823 при пониженном давлении и остаток растворяли в этаноле (10 мл). Добавляли моногидрат гидразина (1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. После испарения растворителя при пониженном давлении смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,74 г, 71%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,08 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,66-1,85 (м, 2Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,73-

3,26 (м, 6Н), 3,60-3,74 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 5,37-5,56 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,35-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,70 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,82, 0,85 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 321.

4'-({4-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,36 г), гидрида натрия (0,044 г) и Ν,Νдиметилацетамида (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2,2-диметилоксиран (0,65 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,035 г, 8%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,08 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,12 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н), 1,64-1,86 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,70-2,93 (м, 3Н), 2,98-3,11 (м, 2Н), 3,11-3,27 (м, 1Н), 3,57-3,74 (м, 1Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 5,31-5,52 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,35-7,55 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 322.

4'-({4-[2-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,36 г), гидрида натрия (0,044 г) и Ν,Νдиметилацетамида (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2,2-диметилоксиран (0,65 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,047 г, 11%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,08 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,15 (с, 6Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 2,74-3,23 (м, 6Н), 3,60-3,74 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 5,35-5,54 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,36-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 323.

№-Ацетил-2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетогидразид.

Смесь [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]уксусной кислоты (0,50 г), ацетогидразида (0,085 г), 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (0,21 г), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г) и Ν,Νдиметилформальдегида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,42 г, 76%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,42-1,89 (м, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 2,15-2,29 (м, 2Н), 2,58-2,81 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 2Н), 3,45-3,62 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,93-5,21 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,01-8,10 (м, 1Н), 8,79 (д, 1=5,30 Гц, 1Н).

Справочный пример 324.

4'-[(4-{Транс-4-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь №-ацетил-2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетогидразида (0,42 г), 4-метилбензолсульфонилхлорида

- 143 019823 (0,16 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Добавляли 4метилбензолсульфонилхлорид (0,083 г) и смесь перемешивали при 110°С в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,65-1,89 (м, 4Н), 2,10-

2,29 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,61-2,82 (м, 2Н), 2,95-3,11 (м, 2Н), 3,49-3,67 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,96-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,75 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 325. 4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксоэтокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,3 г), триэтиламина (1,8 мл) и диметилсульфоксида (8 мл) добавляли по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (1,2 г) в диметилсульфоксиде (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли раствор триэтиламин (1,8 мл) и комплекс триоксид серы-пиридин (1,2 г) в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,31 г, 23%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,42-1,62 (м, 2Н), 1,63-1,90 (м, 4Н), 2,14-

2,29 (м, 2Н), 2,60-2,83 (м, 2Н), 2,95-3,09 (м, 2Н), 3,44-3,59 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,96-5,20 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н).

Справочный пример 326. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксоэтокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,31 г) и триметил(трифторметил)силан (0,12 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (0,74 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,054 г, 15%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,38-1,61 (м, 2Н), 1,67-1,88 (м, 4Н), 2,12-

2,26 (м, 2Н), 2,61-2,81 (м, 2Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,43-3,58 (м, 1Н), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,15 (м, 1Н), 7,33-7,53 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 327.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксобутокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]Ш-метоксиШ-метилацетамид (1,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли по каплям этилмагний бромид (1,7 мл, 3,0 М раствор в диэтиловом эфире) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,64 г, 67%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,01-1,11 (м, 6Н), 1,43-1,56 (м, 2Н), 1,68-1,88 (м, 4Н), 2,13-2,27 (м, 2Н), 2,51 (кв., 1=7,45 Гц, 2Н), 2,61-2,80 (м, 2Н), 2,98-3,10 (м, 2Н), 3,37-3,52 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,97-5,17 (м, 1Н), 7,33-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 328. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксобутокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,64 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и мета

- 144 019823 ноле (6 мл) и добавляли тетрагидроборат натрия (0,060 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 74%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,97 (т, 1=7,44 Гц, 3Н), 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,35-1,54 (м, 4Н), 1,64-1,87 (м, 4Н), 2,10-2,26 (м, 2Н), 2,35 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 2,58-2,81 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1=9,23, 8,10 Гц, 1Н), 3,38-3,50 (м, 1Н), 3,55 (дд, 1=9,42, 3,01 Гц, 1Н), 3,61-3,75 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,985,17 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 329.

4'-[(4-{Транс-4-[(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклопропил)метокси]циклогексил}-5-оксо7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,55 г) растворяли в метиленхлориде (4 мл) в атмосфере аргона, добавляли по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,44 мл) при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Добавляли трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфонат (0,58 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в метиленхлориде (10 мл) и смесь добавляли по каплям к смеси диэтилцинка (6,5 мл, 1,0 М раствор в гексане), хлорйодметана (1,1 г) и метиленхлорида (10 мл), перемешанной заранее при 0°С в течение 10 мин в атмосфере аргона. Смесь медленно подогревали до комнатной температуры и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,12 (с, 6Н), 0,52-0,62 (м, 2Н), 0,68-0,76 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,39-1,55 (м, 2Н), 1,64-1,85 (м, 4Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,58-2,79 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,96-5,16 (м, 1Н), 7,33-7,56 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 330. 4'-[(5-Оксо-4-{транс-4-[(2-оксобут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-М-метокси-М-метилацетамид (0,50 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям винилмагнийбромид (2,6 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, 46%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,41-1,55 (м, 2Н), 1,65-1,87 (м, 4Н), 2,15-

2,30 (м, 2Н), 2,60-2,79 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 5,00-5,16 (м, 1Н), 5,84 (дд, 1=10,60, 1,51 Гц, 1Н), 6,32-6,41 (м, 1Н), 6,54-6,67 (м, 1Н), 7,31-7,56 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 331. 4'-[(4-{Транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

В атмосфере аргона перемешивали смесь 4'-[(5-оксо-4-{транс-4-[(2-оксобут-3-ен-1ил)окси]циклогексил}-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,21 г), безводного хлорида цезия (0,15 г), тетрагидрофурана (4 мл) и метанола (2 мл) при 0°С в течение 10 мин и смесь охлаждали до -78°С. Добавляли тетрагидроборат натрия (0,026 г) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,035 г, 16%).

- 145 019823

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,36-1,56 (м, 2Н), 1,65-1,87 (м, 4Н), 2,122,29 (м, 2Н), 2,48 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 2,61-2,80 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 3,35 (дд, 1=9,51, 8,19 Гц, 1Н), 3,41-3,54 (м, 1Н), 3,58 (дд, 1=9,51, 3,30 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,23-4,38 (м, 1Н), 4,99-5,14 (м, 1Н), 5,17-5,42 (м, 2Н), 5,84 (ддд, 1=17,19, 10,50, 5,65 Гц, 1Н), 7,33-7,55 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 332. 4'-({4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-оксоэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (0,32 г) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли по каплям циклопропилмагний бромид (3,3 мл, 0,5 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,87-1,01 (м, 2Н), 1,02-1,15 (м, 5Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 1,64-1,89 (м, 4Н), 2,10-2,32 (м, 3Н), 2,61-2,82 (м, 2Н), 2,96-3,11 (м, 2Н), 3,37-3,60 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 5,00-5,14 (м, 1Н), 7,31-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 333. 4'-({4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-оксоэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,23 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (4 мл), добавляли тетрагидроборат натрия (0,027 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 0,16-0,29 (м, 1Н), 0,31-0,67 (м, 3Н), 0,77-0,93 (м, 1Н), 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,37-1,55 (м, 2Н), 1,65-1,91 (м, 4Н), 2,11-2,28 (м, 2Н), 2,40 (с, 1Н), 2,57-2,84 (м, 2Н), 2,963,13 (м, 3Н), 3,37-3,56 (м, 2Н), 3,66 (дд, 1=9,47, 2,65 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,95-5,23 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 334.

4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,30 г) и триметил(трифторметил)силан (0,20 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (0,22 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли триметил(трифторметил)силан (0,20 г) и фторид тетрабутиламмония (0,22 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,092 г, 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,40-1,56 (м, 2Н), 1,64-1,87 (м, 4Н), 2,11-2,26 (м, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,36-3,57 (м, 2Н), 3,72 (д, 1=9,84 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,95-5,15 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 335. 4'-({4-[Транс-4-(оксиран-2-илметокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1-илокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,1 г), м-хлорпербензойной кислоты (1,8 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом

- 146 019823 магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 20%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,37-1,56 (м, 2Н), 1,68-1,88 (м, 4Н), 2,09-

2,31 (м, 2Н), 2,62 (дд, 1=5,30, 2,65 Гц, 1Н), 2,65-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,85 (м, 1Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 3,11-3,20 (м, 1Н), 3,40-3,58 (м, 2Н), 3,74 (дд, 1=11,36, 3,41 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,95-5,15 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,73 (дд, 1=7,57, 1,51 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 336.

4'-({4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(оксиран-2-илметокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,25 г), гидрофторида калия (0,075 г), дигидротрифторида тетра-н-бутиламмония (0,015 г) и хлорбензола (1 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Добавляли гидрофторид калия (0,075 г) и дигидротрифторид тетра-нбутиламмония (0,014 г) и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Добавляли толуол, и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,36-1,54 (м, 2Н), 1,65-1,89 (м, 4Н), 2,12-

2,27 (м, 2Н), 2,40 (д, 1=5,30 Гц, 1Н), 2,60-2,82 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 2Н), 3,39-3,51 (м, 1Н), 3,52-3,67 (м, 2Н), 3,92-4,08 (м, 3Н), 4,32-4,46 (м, 1Н), 4,47-4,61 (м, 1Н), 4,95-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 337.

4'-({4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), реактива ДессМартина (0,24 г) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли по каплям метилмагнийбромид (0,58 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г, 62%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 1,35-1,53 (м, 2Н), 1,64-1,88 (м, 4Н), 2,13-2,25 (м, 2Н), 2,61-2,82 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 3,31-3,57 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,12 (дд, 1=32,56, 8,71 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=32,56, 8,71 Гц, 1Н), 4,94-5,16 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 338.

4'-[(4-{Транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-[(4-{Транс-4-[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (1,4 г) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли сульфурилхлорид (0,23 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток смешивали с циклобутаноном (0,050 г) и тетрагидрофураном (3 мл) и добавляли по каплям йодид самария (14 мл, 0,1 М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,021 г, 8,1%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,37-1,87 (м, 8Н), 1,99-2,28 (м, 6Н), 2,602,82 (м, 3Н), 2,94-3,10 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,96-5,21 (м, 1Н), 7,33-7,54 (м,

6Н), 7,57-7,69 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 147 019823

Справочный пример 339.

4'-{[4-(Транс-4-{[2-(фторметил)оксиран-2-ил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), реактива ДессМартина (0,51 г) и ацетонитрила (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (0,16 г), гидрида натрия (0,030 г) и диметилсульфоксида (5 мл), перемешанной заранее при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 52%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,21-1,43 (м, 2Н), 1,50-1,79 (м, 4Н), 2,05-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 2Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,55-3,73 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,29-4,77 (м, 2Н), 4,85-5,02 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 340.

4'-[(4-{Транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2-гидроксипропокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{ [4-(транс-4-{ [2-(фторметил)оксиран-2-ил]метокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,17 г), гидрофторида калия (0,15 г), дигидротрифторида тетра-н-бутиламмония (0,097 г) и хлорбензола (0,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, 87%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,19-1,41 (м, 2Н), 1,49-1,80 (м, 4Н), 2,04-2,19 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,87-3,04 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=47,47 Гц, 4Н), 4,81-5,02 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 341.

4'-[(4-{Транс-4-[4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидроксибутокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (1,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли по каплям 2-(1,3-диоксан-2-ил)этилмагнийбромид (15 мл, 0,5 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (10 мл) и добавляли тетрагидроборат натрия (0,16 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,71 г, 44%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,30-1,91 (м, 12Н), 2,13-2,26 (м, 2Н), 2,562,80 (м, 3Н), 2,94-3,11 (м, 2Н), 3,33 (дд, 1=9,09, 7,57 Гц, 1Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1=9,28, 3,60 Гц, 1Н), 3,67-3,85 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,07-4,20 (м, 2Н), 4,58 (т, 1=4,92 Гц, 1Н), 4,96-5,18 (м, 1Н), 7,32-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 342.

4'-[(4-{Транс-4-[(2,5-дигидроксипентил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(4-{транс-4-[4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидроксибутокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,71 г), третбутилхлордифенилсилана (0,47 г), имидазола (0,11 г), Ν,Ν-диметиламинопиридина (0,015 г) и тетрагидрофурана (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Реакционную смесь добав- 148 019823 ляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с 3 М хлористо-водородной кислотой (10 мл), ацетоном (20 мл) и тетрагидрофураном (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с 3 М хлористо-водородной кислотой (10 мл) и тетрагидрофураном (20 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь нейтрализовывали, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (4 мл). Добавляли тетрагидроборат натрия (0,034 г) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 26%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,20-1,81 (м, 10Н), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 2Н), 3,23-3,43 (м, 5Н), 3,45-3,58 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=5,18 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 4,78-5,06 (м, 1Н), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,91, 0,94 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 343. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[транс-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)циклогексил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-[(4-{Транс-4-[(2,5-дигидроксипентил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли трифенилфосфин (0,24 г) и затем диэтилазодикарбоксилат (0,40 г, 40% раствор в толуоле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 74%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,13-1,96 (м, 10Н), 2,02-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,27-3,36 (м, 1Н), 3,37-3,44 (м, 2Н), 3,56-3,67 (м, 1Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,833,94 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,81-5,01 (м, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,68 (м, 2Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,82, 0,85 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 344. 4'-[(4-{Транс-4-[(1-гидроксициклопентил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-[(4-{Транс-4-[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (1,0 г) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли сульфурилхлорид (0,16 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с циклопентаноном (0,16 г) и тетрагидрофураном (10 мл) и добавляли по каплям йодид самария (57 мл, 0,1 М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч и добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,026 г, 2,4%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,30-2,03 (м, 12Н), 2,13-2,23 (м, 2Н), 2,252,44 (м, 2Н), 2,60-2,82 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,36-3,53 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,52 (м, 6Н), 7,58-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 1,32 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 149 019823

Справочный пример 345.

4'-[(4-{Транс-4-[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,0 г), диметилсульфоксида (30 мл) и уксусного ангидрида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 59%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,38-1,89 (м, 6Н), 2,11-2,21 (м, 5Н), 2,622,84 (м, 2Н), 2,98-3,10 (м, 2Н), 3,66-3,89 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,98-5,17 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 6Н), 7,57-7,69 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 346. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилбутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,094 г) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли по каплям этилмагнийбромид (0,12 мл, 3,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,060 г, 61%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,90 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,361,59 (м, 4Н), 1,65-1,86 (м, 4Н), 2,08-2,28 (м, 2Н), 2,57-2,82 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,29 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=8,85 Гц, 1Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,96-5,16 (м, 1Н), 7,32-7,54 (м, 6Н), 7,57-7,68 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 347.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,87 г), ацетата родия(П) (димера) (0,0084 г) и толуола (10 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этилового эфира 2диазомасляной кислоты (1,0 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,78 г, 71%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,88 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,18-1,78 (м, 11Н), 1,99-2,22 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,89-3,04 (м, 2Н), 3,25-3,41 (м, 1Н), 3,93-4,22 (м, 5Н), 4,81-5,01 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,63 (м, 2Н), 7,73-7,82 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,72, 1,13 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 348. 4'-({4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат (0,20 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 65%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,89-0,99 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,41 (м, 4Н), 1,451,81 (м, 4Н), 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,88-3,09 (м, 3Н), 3,44-3,62 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,11 (с,

1Н), 4,76-5,00 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 2Н), 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,92 (дд,

1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

- 150 019823

Справочный пример 349.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,77 г), ацетата родия(П) (димера) (0,0070 г) и толуола (10 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этилового эфира 2-диазомасляной кислоты (0,91 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,69 г, 73%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,88 (т, 1=7,44 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,18-1,76 (м, 11Н), 2,00-2,21 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,84-2,98 (м, 2Н), 3,33-3,41 (м, 1Н), 3,91-4,22 (м, 5Н), 4,75-4,99 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,53-7,62 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,91, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 350.

4'-({4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат (0,20 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 60%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,87-0,98 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,12-1,37 (м, 4Н), 1,461,75 (м, 4Н), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,04 (дд, 1=9,14, 2,92 Гц, 1Н), 3,42-3,61 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,12 (с, 1Н), 4,74-4,98 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-

7,63 (м, 2Н), 7,72-7,83 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,72, 1,13 Гц, 1Н).

Справочный пример 351.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-оксопропокси)циклогексил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(4-{транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,43 г), 2,6-лутидина (0,18 мл), трет-бутил(диметил)силилтрифторметансульфоната (0,36 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с перйодатом натрия (0,85 г), ацетоном (10 мл), ацетонитрилом (10 мл), водой (10 мл) и тетраоксидом осмия (0,14 г, 7% иммобилизированный катализатор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,43 г, 83%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,00 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н), 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,19-1,37 (м, 2Н), 1,47-1,79 (м, 4Н), 2,01-2,22 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,86-3,08 (м, 2Н), 3,34-3,49 (м, 1Н), 3,64-3,76 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,33 (т, 1=4,62 Гц, 1Н), 4,76-5,03 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,71-7,84 (м, 1Н), 7,93 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н).

Справочный пример 352.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3,3-дифторпропокси)циклогексил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

4'-({4-[Транс-4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-оксопропокси)циклогексил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (порция 1: 0,37 г, порция 2: 0,050 г) растворяли в толуоле (порция 1: 4 мл, порция 2: 1 мл), добавляли трифторид Ν,Νдиэтиламиносеры (порция 1: 0,28 г, порция 2: 0,037 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре (порция 1: 1,5 ч, порция 2: 3 ч). Реакционные смеси порции 1 и порции 2

- 151 019823 объединяли, добавляли порциями насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,30 г, 67%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,09 (д, 1=6,44 Гц, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,20-1,42 (м, 2Н), 1,48-1,84 (м, 4Н), 2,01-2,21 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,44-

3,64 (м, 2Н), 3,89-4,01 (м, 3Н), 4,75-5,04 (м, 1Н), 5,93 (дт, 1=55,09, 3,41 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,64 (м, 2Н), 7,72-7,84 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 353.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), ацетата родия(11) (димера) (0,0070 г) и толуола (15 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этил 2-диазоацетата (1,6 г) в толуоле (15 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,0 г, 56%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,24-1,40 (м, 2Н), 1,47-1,81 (м, 4Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,85-2,98 (м, 2Н), 3,34-3,48 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,06-4,18 (м, 4Н), 4,77-4,99 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,70-7,83 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,57 Гц, 1Н).

Справочный пример 354.

4'-[(2-Метил-4-{транс-4-[(2-метилоксиран-2-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид (0,45 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (2,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (0,20 г), гидрида натрия (0,038 г) и диметилсульфоксида (5 мл), перемешиваемой заранее при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 46%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,20-1,38 (м, 5Н), 1,48-1,77 (м, 4Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,68 (м, 4Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,33-3,42 (м, 2Н), 3,56 (д, 1=11,30 Гц, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,68-4,99 (м, 1Н), 7,33-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,63 (м, 2Н), 7,71-7,83 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 355.

4'-({4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(2-метил-4-{транс-4-[(2-метилоксиран-2-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,19 г), дигидротрифторида тетра-н-бутиламмония (0,65 г) и хлорбензола (0,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,094 г, 46%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=2,07 Гц, 3Н), 1,19-1,41 (м, 2Н), 1,50-1,78 (м, 4Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,82-2,98 (м, 2Н), 3,21-3,43 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=47,85 Гц, 2Н), 4,78 (с, 1Н), 4,80-4,96 (м, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-

7,64 (м, 2Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н).

Справочный пример 356.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат.

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,50 г), ацетата родия(11)

- 152 019823 (димера) (0,0050 г) и толуола (5 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этилового эфира 2-диазомасляной кислоты (0,87 г) в толуоле (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,35 г, 56%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,88 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,13-1,79 (м, 11Н), 1,87-2,22 (м, 2Н), 2,52-3,03 (м, 4Н), 3,25-3,38 (м, 1Н), 3,81-4,25 (м, 5Н), 4,75-4,98 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=11,17, 1,70 Гц, 1Н), 7,54-7,67 (м, 2Н), 7,75-7,84 (м, 1Н), 7,91-7,99 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 357.

4'-({4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]бутаноат (0,35 г) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,7 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли метилмагнийбромид (3,5 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,20 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,89-0,99 (м, 6Н), 1,01 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,81 (м, 8Н), 2,01-

2,21 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,87-3,09 (м, 3Н), 3,44-3,62 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 4,77-5,00 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=10,98, 1,51 Гц, 1Н), 7,55-7,70 (м, 2Н), 7,75-7,86 (м, 1Н), 7,90-8,02 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 358.

4'-[(2-Метил-4-{транс-4-[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,5 г), диметилсульфоксида (45 мл) и уксусного ангидрида (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,83 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,22-1,45 (м, 2Н), 1,50-1,81 (м, 4Н), 2,02-2,15 (м, 5Н), 2,37 (с, 3Н), 2,52-2,72 (м, 2Н), 2,82-3,04 (м, 2Н), 3,53-3,73 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,805,06 (м, 1Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,66 (м, 2Н), 7,72-7,85 (м, 1Н), 7,92 (дд, 1=7,91, 1,13 Гц, 1Н).

Справочный пример 359.

4'-[(4-{Транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

4'-[(2-Метил-4-{транс-4-[(метилсульфанил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (1,3 г) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли сульфурилхлорид (0,20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с циклобутаноном (1,7 г) и тетрагидрофураном (5 мл) и добавляли по каплям йодид самария (48 мл, 0,1 М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,098 г, 7,1%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,19-2,22 (м, 14Н), 2,36 (с, 3Н), 2,54-2,69 (м, 2Н), 2,84-3,03 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,73-4,98 (м, 2Н), 7,34-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,65 (м, 2Н), 7,71-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,19 Гц, 1Н).

- 153 019823

Справочный пример 360.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,60 г) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (3,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,39 г, 66%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 1,21-1,38 (м, 2Н), 1,46-1,77 (м, 4Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,51-2,65 (м, 2Н), 2,82-2,98 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,24-3,38 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,66-5,01 (м, 1Н), 7,23-7,38 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=9,47 Гц, 1Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,73-7,85 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н).

Справочный пример 361.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пент-4-еноат.

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,0 г), ацетата родия(11) (димера) (0,018 г) и толуола (20 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этил 2-диазопент-4-еноата (3,8 г) в толуоле (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Дополнительно добавляли раствор этил 2-диазопент-4-еноата (3,8 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,81 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,13-1,77 (м, 9Н), 1,87-2,19 (м, 2Н), 2,26-2,48 (м, 2Н), 2,53-3,06 (м, 4Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,07-4,22 (м, 3Н), 4,78-4,97 (м, 1Н), 4,99-5,24 (м, 2Н), 5,66-5,88 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,51 (м, 1Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,74-7,87 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,82, 1,04 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 362.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-гидроксибутаноат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пент-4-еноата (0,81 г), перйодата натрия (1,4 г), ацетона (20 мл), ацетонитрила (20 мл), воды (20 мл) и тетраоксида осмия (0,24 г, 7% иммобилизированный катализатор) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (10 мл). Добавляли тетрагидроборат натрия (0,084 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 36%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,06 Гц, 3Н), 1,25-1,89 (м, 8Н), 1,95-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,26-3,41 (м, 1Н), 3,42-3,56 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,06-4,23 (м, 3Н), 4,52 (т, 1=5,09 Гц, 1Н), 4,77-4,99 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1=11,11, 1,70 Гц, 1Н), 7,55-7,69 (м, 2Н), 7,73-7,86 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 363.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутаноат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3 -фторбифенил-4-ил)метил] -5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-гидроксибутаноата (0,47 г), 4метилбензолсульфонилхлорида (0,59 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного

- 154 019823 твердого вещества (0,42 г, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,14-2,05 (м, 13Н), 2,39 (с, 3Н), 2,42-2,59 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,19-3,31 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,03-4,18 (м, 5Н), 4,70-4,91 (м, 1Н), 7,25-7,41 (м, 2Н), 7,42-7,55 (м, 3Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 3Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н).

Справочный пример 364.

Этил 1-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]циклопропанкарбоксилат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутаноата (0,42 г), трет-бутоксида калия (0,24 г) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,051 г, 15%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,07 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,14-1,88 (м, 13Н), 2,17-2,32 (м, 2Н), 2,592,82 (м, 2Н), 2,98-3,11 (м, 2Н), 3,56-3,78 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,16 Гц, 2Н), 4,87-5,16 (м, 1Н), 7,21-7,52 (м, 5Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 365.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{[1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Этил 1-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]циклопропанкарбоксилат (0,051 г) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (0,25 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли метилмагнийбромид (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,032 г, 65%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,64-0,91 (м, 4Н), 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н), 1,39-1,55 (м, 2Н), 1,64-1,86 (м, 4Н), 2,06-2,14 (м, 2Н), 2,58-2,82 (м, 2Н), 2,96-3,12 (м, 2Н), 3,49-3,70 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,90-5,14 (м, 1Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,55 (м, 3Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 366.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пент-4-еноат.

Смесь 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,8 г), ацетата родия(П) (димера) (0,018 г) и толуола (20 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этил 2-диазопент-4-еноата (3,7 г) в толуоле (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Дополнительно добавляли раствор этил 2-диазопент-4-еноата (3,7 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,98 г, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 1,27-1,76 (м, 6Н), 1,90-2,18 (м, 2Н), 2,26-2,48 (м, 2Н), 2,52-3,04 (м, 4Н), 3,32-3,43 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,05-4,22 (м, 3Н), 4,83-4,98 (м, 1Н), 5,02-5,25 (м, 2Н), 5,66-5,87 (м, 1Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,71-7,83 (м, 1Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 367.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-гидроксибутаноат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пент-4-еноата (0,98 г), перйодата натрия (1,7 г), ацетона (20 мл), ацетонитрила (20 мл), воды (20 мл) и тетраоксида осмия (0,30 г, 7% иммобилизированный катализатор) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток раство

- 155 019823 ряли в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (10 мл), добавляли тетрагидроборат натрия (0,10 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,37 г, 37%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,25-1,88 (м, 8Н), 1,99-2,21 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 2Н), 3,29-3,41 (м, 1Н), 3,43-3,54 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,06-4,21 (м, 3Н), 4,53 (т, 1=5,30 Гц, 1Н), 4,79-5,03 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,64 (м, 2Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,88-8,00 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 368.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутаноат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-гидроксибутаноата (0,54 г), 4метилбензолсульфонилхлорида (0,70 г) и пиридина (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 65%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,15-1,35 (м, 5Н), 1,47-1,73 (м, 4Н), 1,74-1,89 (м, 2Н), 1,90-2,07 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,43-2,61 (м, 2Н), 2,90-3,06 (м, 2Н), 3,20-3,31 (м, 1Н), 3,95-4,19 (м, 7Н), 4,64-4,99 (м, 1Н), 7,32-7,65 (м, 8Н), 7,71-7,88 (м, 3Н), 7,93 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 369.

Этил 1-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]циклопропанкарбоксилат.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-4-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}бутаноата (0,45 г), третбутоксида калия (0,26 г) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при -10°С в течение 10 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 55%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,06-1,80 (м, 13Н), 2,02-2,22 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,87-3,04 (м, 2Н), 3,48-3,71 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,11 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,68-5,03 (м, 1Н), 7,367,45 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 7,52-7,64 (м, 2Н), 7,71-7,82 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Справочный пример 370.

4'-{[4-(Транс-4-{[1-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Этил 1-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]циклопропанкарбоксилат (0,19 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (3,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли метилмагнийбромид (3,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли метилмагнийбромид (3,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,049 г, 26%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,55-0,67 (м, 2Н), 0,68-0,77 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,14 (с, 6Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,45-1,73 (м, 4Н), 1,96-2,07 (м, 2Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 2Н), 3,44-3,62 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 4,74-4,97 (м, 1Н), 7,32-7,64 (м, 6Н), 7,72-7,81 (м, 1Н), 7,90-7,97 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

- 156 019823

Справочный пример 371.

Этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропаноат.

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,0 г), ацетата родия(П) (димера) (0,027 г) и толуола (30 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этил 2-диазопропионата (3,2 г) в толуоле (30 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Добавляли раствор этил 2-диазопропионата (1,6 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г, 88%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,13-1,76 (м, 12Н), 1,88-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,91-3,04 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,06-4,23 (м, 3Н), 4,79-4,96 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,49 (м, 1Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 7,74-7,86 (м, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н).

Справочный пример 372. 3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3 -фторбифенил-4-ил)метил] -5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропаноата (1,5 г), тетрагидробората лития (0,18 г) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 6 ч. Дополнительно добавляли тетрагидроборат лития (0,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,81 г, 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,22-1,41 (м, 2Н), 1,52-1,76 (м, 4Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,86-3,05 (м, 2Н), 3,17-3,60 (м, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 4,75-4,98 (м, 1Н), 7,24-7,68 (м, 5Н), 7,70-7,88 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 373. 3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(1-оксиран-2-илэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,81 г), реактива ДессМартина (1,2 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (0,39 г), гидрида натрия (0,072 г) и диметилсульфоксида (10 мл), перемешиваемой заранее при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 18%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,73-1,01 (м, 3Н), 1,06-1,80 (м, 9Н), 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,20-3,11 (м, 6Н), 3,18-3,69 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,23-5,16 (м, 1Н), 7,20-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,70 (м, 2Н), 7,74-7,83 (м, 1Н), 7,86 (с, 0,33Н), 7,95 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,20 (с, 0,67Н).

Справочный пример 374.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(1-оксиран-2-илэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), дигидротрифторида тетра-н-бутиламмония (0,49 г) и хлорбензола (0,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,081 г, 51%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,92-1,12 (м, 3Н), 1,16-1,54 (м, 6Н), 1,60-1,89 (м, 3Н), 1,99-2,30 (м, 2Н), 2,42-3,12 (м, 4Н), 3,39-3,78 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,29-4,67 (м, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 7,22-7,55 (м, 6Н), 7,60-7,72 (м, 1Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 157 019823

Справочный пример 375.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-{1-[2-(фторметил)оксиран-2-ил]этокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), реактива

Десс-Мартина (0,22 г) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток добавляли к смеси йодида триметилсульфоксония (0,057 г), гидрида натрия (0,010 г) и диметилсульфоксида (4 мл), перемешиваемой заранее при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,079 г, 52%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,04-1,84 (м, 9Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,52-3,04 (м, 6Н), 3,34-3,76 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,43-4,74 (м, 2Н), 4,77-5,00 (м, 1Н), 7,12-7,53 (м, 3Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,72-7,88 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 376.

Этил 3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилат.

Смесь этил 3-(4Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклобутанкарбоксилата (4,0 г), этил 2-[(2'-циано-3фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (12 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (15 мл) перемешивали при 180°С в течение 48 ч и затем при комнатной температуре в течение 38 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,0 г, 41%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,11-1,27 (м, 3Н), 1,44-1,77 (м, 2Н), 2,36-3,48 (м, 7Н), 3,87-4,24 (м, 4Н), 5,06-5,85 (м, 1Н), 7,17-7,53 (м, 3Н), 7,54-7,73 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 7,908,01 (м, 1Н), 8,13-8,30 (м, 1Н).

Справочный пример 377.

4'-{[4-(3-Ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (4,0 г), тетрагидрофурана (40 мл), этанола (40 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с гидрохлоридом ^О-диметилгидроксиамина (1,1 г), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,2 г), 1-гидроксибензотриазолом (1,6 г), триэтиламином (3,3 мл) и Ν,Ν-диметилформальдегидом (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (23 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли метилмагнийбромид (11 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,8 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,46-1,77 (м, 2Н), 2,07-2,20 (м, 3Н), 2,37-2,48 (м, 2Н), 2,85-3,57 (м, 5Н), 3,96 (с, 2Н), 5,16-5,64 (м, 1Н), 7,20-7,53 (м, 3Н), 7,54-7,70 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,13-8,31 (м, 1Н).

- 158 019823

Справочный пример 378.

3'-Фтор-4'-{[4-(цис-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (2,8 г), 30% пероксида водорода (48 мл) и хлороформа (50 мл) добавляли порциями по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (32 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси порциями добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с тетрагидрофураном (30 мл), метанолом (30 мл) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористоводородной кислоты. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с реактивом Десс-Мартина (2,8 г) и ацетонитрилом (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Растворяли 33% остатка в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (5 мл), добавляли тетрагидроборат натрия (0,094 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,67 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,48-1,73 (м, 2Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,82-3,06 (м, 4Н), 3,82-3,98 (м, 3Н), 4,69-4,92 (м, 1Н), 5,21 (д, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,19-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,68 (м, 2Н), 7,73-7,84 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Справочный пример 379.

Этил [(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(цис-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,67 г), ацетата родия(11) (димера) (0,0066 г) и толуола (10 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (1,5 г) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 37%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,52-1,75 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,86-3,26 (м, 4Н), 3,82-3,99 (м, 3Н), 4,07-4,20 (м, 4Н), 4,79-5,08 (м, 1Н), 7,18-7,51 (м, 3Н), 7,54-7,71 (м, 2Н), 7,73-7,86 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Справочный пример 380. 3'-Фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат (0,29 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,6 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,49-1,73 (м, 2Н), 2,53-2,71 (м, 2Н), 2,87-3,07 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 3,73-3,87 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,70-5,03 (м, 1Н), 7,22-7,51 (м, 3Н), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,73-7,84 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Справочный пример 381.

Этил транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилат.

Смесь этил 3-(4Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклобутанкарбоксилата (2,5 г), этил 2-[(2'-циано-3

- 159 019823 фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (7,9 г) и Ν,Ν-диэтиланилина (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,86 г, 14%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,18-1,27 (м, 3Н), 1,28-1,73 (м, 2Н), 2,17-3,46 (м, 7Н), 3,97 (с, 2Н), 4,14 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 5,50-5,77 (м, 1Н), 7,22-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,71 (м, 2Н), 7,737,85 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).

Справочный пример 382.

4'-{[4-(Транс-3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил} -3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (0,86 г), тетрагидрофурана (10 мл), этанола (10 мл) и 1 М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиамина (0,24 г), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,48 г), 1гидроксибензотриазолом (0,33 г), триэтиламином (0,69 мл) и Ν,Ν-диметилформальдегидом (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (6,6 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,49 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,40-1,82 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,38-2,48 (м, 2Н), 2,83-3,05 (м, 2Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 3,34-3,56 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 5,10-5,60 (м, 1Н), 7,15-7,51 (м, 3Н), 7,51-7,67 (м, 2Н), 7,71-7,86 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).

Справочный пример 383.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[4-(транс-3-ацетилциклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (0,49 г), 30% пероксида водорода (8,3 мл) и хлороформа (10 мл) добавляли порциями по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (5,6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. К реакционной смеси порциями добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток смешивали с тетрагидрофураном (5 мл), метанолом (5 мл) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,29 г, 62%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,48-1,71 (м, 2Н), 2,07-2,24 (м, 2Н), 2,80-3,05 (м, 2Н), 3,09-3,29 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,33-4,61 (м, 1Н), 5,11 (д, 1=4,92 Гц, 1Н), 5,51-5,88 (м, 1Н), 7,217,50 (м, 3Н), 7,54-7,71 (м, 2Н), 7,73-7,88 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).

Справочный пример 384.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

Смесь 3 '-фтор-4 '-{[4 -(транс -3 -гидроксициклобутил) -5 -оксо-7-пропил-4,5 дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,29 г), ацетата родия(11) (димера) (0,0028 г) и толуола (3 мл) нагревали до 80°С в атмосфере аргона, добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (0,16 г) в толуоле (3 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакцион

- 160 019823 ную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,95 г, 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,26-1,36 (м, 3Н), 1,61-1,82 (м, 2Н), 2,392,68 (м, 2Н), 2,95-3,12 (м, 2Н), 3,18-3,43 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,10 Гц, 2Н), 4,494,67 (м, 1Н), 5,77-6,02 (м, 1Н), 7,21-7,31 (м, 2Н), 7,33-7,57 (м, 3Н), 7,58-7,71 (м, 1Н), 7,72-7,80 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 385. 3'-Фтор-4'-({4-[транс-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат (0,13 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (0,62 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли метилмагнийбромид (0,62 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,059 г, 45%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,58-1,83 (м, 2Н), 2,30 (с, 1Н), 2,37-2,57 (м, 2Н), 2,94-3,11 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,24-3,44 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,31-4,57 (м, 1Н), 5,696,03 (м, 1Н), 7,15-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,52 (м, 3Н), 7,58-7,71 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 386.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1 -метилциклогексил)окси]ацетат.

3'-Фтор-4'-{[2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (12 г) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (49 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 70°С и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с ацетатом родия(11) (димером) (0,0080 г) и толуолом (10 мл). Добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (0,48 г) в толуоле (10 мл) при 80°С в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 1,7%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМБО-ά,·,) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,17-1,22 (м, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,46-1,89 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н), 2,54-2,76 (м, 2Н), 2,80-3,04 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,05-4,17 (м, 4Н), 4,72-4,99 (м, 1Н), 7,047,39 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1=11,11, 1,32 Гц, 1Н), 7,52-7,70 (м, 2Н), 7,73-7,85 (м, 1Н), 7,95 (дд, 1=7,63, 1,04 Гц, 1Н).

Справочный пример 387.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1-метилциклогексил)окси]ацетат (0,26 г) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,1 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМБО-ά,·,) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 1,30 (с, 3Н), 1,36-1,87 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н), 2,53-2,75 (м, 2Н), 2,82-3,00 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,13 (с, 1Н), 4,67-5,02 (м, 1Н), 7,19-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,51 (м, 1Н), 7,52-7,67 (м, 2Н), 7,70-7,88 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=6,44 Гц, 1Н).

Справочный пример 388.

1-[1-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутил]этанол.

Метилмагнийбромид (21 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор 1-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутанкарбальдегида (4,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли метилмагнийбромид (10 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь

- 161 019823 добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде маслянистого соединения (2,5 г, 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,04 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 0,97 (д, 1=6,44 Гц, 3Н), 1,52-2,09 (м, 6Н), 3,46-3,69 (м, 3Н), 4,30 (д, 1=4,92 Гц, 1Н).

Справочный пример 389.

1-[1-(Гидроксиметил)циклобутил]этанол.

1-[1-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)циклобутил]этанол (3,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), добавляли по каплям фторид тетрабутиламмония (32 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали смесью этилацетат/2-пропанол (3/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде маслянистого соединения (1,3 г, 79%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,97 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,49-1,95 (м, 6Н), 3,24-3,78 (м, 3Н), 4,20-4,60 (м, 2Н).

Справочный пример 390.

3'-Фтор-4'-{[4-(5-метил-6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (23 г), 1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]этанола (7,6 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,093 г) и толуола (200 мл) кипятили с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (26 г, 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,07-3,11 (м, 21Н), 3,59-3,89 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,72-5,04 (м, 1Н), 7,23-7,40 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=10,98 Гц, 1Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,72-7,84 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,17-8,23 (м, 1Н).

Справочный пример 391.

3'-Фтор-4'-[(4-{4-[1-(1-формилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(5-метил-6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,64 г), цианоборгидрида натрия (0,33 г), эфирата трифторида бора (0,67 мл) и тетрагидрофурана (6 мл) перемешивали при 70°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с реактивом Десс-Мартина (0,49 г) и ацетонитрилом (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,21 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,95 (т, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,01-1,11 (м, 3Н), 1,21-2,37 (м, 14Н), 2,53-3,09 (м, 4Н), 3,33-3,75 (м, 1Н), 3,77-3,94 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,73-5,07 (м, 1Н), 7,20-7,38 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1=10,98, 1,51 Гц, 1Н), 7,51-7,70 (м, 2Н), 7,72-7,87 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,57 Гц, 1Н), 8,09-8,27 (м, 1Н), 9,549,85 (м, 1Н).

Справочный пример 392.

3'-Фтор-4'-{[4-(4-{1-[1-(1-гидроксиэтил)циклобутил]этокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

3'-Фтор-4'-[(4-{4-[1-(1-формилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (14 г) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (35 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (13 г, 90%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,88-1,17 (м, 9Н), 1,21-2,22 (м, 14Н), 2,53-3,11 (м, 4Н), 3,33-3,81 (м,

- 162 019823

3Н), 3,98 (с, 2Н), 4,18-4,39 (м, 1Н), 4,73-5,05 (м, 1Н), 7,23-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,69 (м, 2Н), 7,72-7,86 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,10-8,27 (м, 1Н).

Справочный пример 393. 4'-[(4-{4-[1-(1-Ацетилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил)метил] -3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 3'-фтор-4'-{ [4-(4-{1-[1-(1-гидроксиэтил)циклобутил]этокси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (13 г), реактива ДессМартина (10 г) и ацетонитрила (130 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 1 М водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (11 г, 88%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,85-1,00 (м, 6Н), 1,22-2,39 (м, 17Н), 2,54-3,07 (м, 4Н), 3,34-3,73 (м, 1Н), 3,74-3,92 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,78-5,08 (м, 1Н), 7,23-7,50 (м, 3Н), 7,55-7,70 (м, 2Н), 7,74-7,85 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,08-8,28 (м, 1Н).

Справочный пример 394.

3'-Фтор-4'-[(4-{транс-4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-[(4-{4-[1-(1-ацетилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (11 г), 30% пероксида водорода (157 мл) и хлороформа (150 мл) добавляли порциями по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (105 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли порциями насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток смешивали с тетрагидрофураном (100 мл), метанолом (100 мл) и 1 М водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 12%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,03 Гц, 3Н), 1,20-1,94 (м, 10Н), 1,96-2,22 (м, 4Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 2,80-3,10 (м, 2Н), 3,26-3,49 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 4,784,99 (м, 1Н), 7,23-7,50 (м, 3Н), 7,53-7,69 (м, 2Н), 7,74-7,86 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н).

Справочный пример 395. 4'-{[4-(1-Бензилпиперидин-4-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Раствор 1-бензил-Ы-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиперидин-4-амина (7,53 г) и этил 2-[(2'-цианобифенил4-ил)метил]-3-оксогексаноата (14,41 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (20 мл) перемешивали при 195°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^50 (объемное отношение)] с получением названного соединения (4,82 г, 30%) в виде коричневого аморфного соединения.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,65-1,79 (м, 4Н), 2,13-2,20 (м, 2Н), 2,89-3,05 (м, 6Н), 3,55 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,01-5,13 (м, 1Н), 7,21-7,48 (м, 11Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 396. 4'-[(5-Оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (4,82 г), 10% палладия на угле (содержащего до 50% воды, 2,39 г), тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: метанол/этилацетат=0/100^5/95 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (2,97 г, 74%).

Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,67-1,79 (м, 4Н), 2,01 (шир.с, 1Н), 2,70-2,81 (м,

4Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 3,23-3,26 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,12-5,23 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м,

1Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 163 019823

Справочный пример 397.

4'-{[4-(1-Этилпиперидин-4-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (4,82 г), 10% палладия на угле (2,39 г), тетрагидрофурана (30 мл) и этанола (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: метанол/этилацетат=0/100^5/95 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (146 мг, 3%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,69-1,79 (м, 4Н), 2,11-2,18 (м, 2Н), 2,50 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,92-3,15 (м, 6Н), 4,01 (с, 2Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,8 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 398. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(5-оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (453 мг) и тетрагидропиран-4Н-пиран-4-она (120 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (318 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: метанол/этилацетат=0/100^ 10/90 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (317 мг, 59%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55-1,79 (м, 8Н), 2,30-2,37 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 1Н), 2,84-3,11 (м, 6Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,01-4,05 (м, 2Н), 5,00-5,11 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,48 (м, 4Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 399.

4'-({4-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил 4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбоксилата (524 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (388 мг, 76%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,23-1,35 (м, 1Н), 1,43-1,55 (м, 1Н), 1,69-1,86 (м, 6Н), 1,99-2,04 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 2Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,97-5,07 (м, 1Н), 7,29-7,51 (м, 4Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,74-7,76 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 400.

4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(5-оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (453 мг), тетрагидропиран-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (150 мг) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (84 мг) в ацетонитриле (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (249 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=35/65^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (518 мг, 92%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,63-2,04 (м, 8Н), 2,61-2,95 (м, 4Н), 3,01-3,06 (м, 2Н), 3,14-3,23 (м, 1Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,01-4,13 (м, 3Н), 4,86 (шир.д, 1=12,0 Гц, 1Н), 5,21-

5,31 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

- 164 019823

Справочный пример 401.

4'-({4-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6- ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (300 мг), 2-бромэтанола (170 мг), карбоната натрия (280 мг) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=35/65^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (205 мг, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,60-1,79 (м, 5Н), 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,87-3,08 (м, 6Н), 3,61 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,04-5,14 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,387,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 402.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксоэтокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (другой способ получения такого же соединения, как в справочном примере 325).

К раствору 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,19 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (1,27 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (739 мг, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,59 (м, 2Н), 1,66-1,84 (м, 4Н), 2,21 (шир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,64-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 5,03-5,13 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н).

Справочный пример 403.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксоэтокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (841 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (2,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (387 мг, 76%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,40-1,52 (м, 2Н), 1,66-1,83 (м, 4Н), 2,17-2,21 (м, 2Н), 2,56 (шир.с, 1Н), 2,64-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,26 (дд, 1=9,3, 8,1 Гц, 1Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 3,91-3,96 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,03-5,11 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,49 (м, 4Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 404.

Метил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}пиперидин-1-ил)ацетат.

Смесь 4'-[(5-оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (453 мг), этилбромацетата (184 мг), карбоната калия (276 мг) и Ν,Νдиметилформамида (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (418 мг, 80%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,79 (м, 4Н), 2,44-2,52 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м,

6Н), 3,32 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 5,05-5,13 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,467,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

- 165 019823

Справочный пример 405. 4'-({4-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору метил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}пиперидин-1-ил)ацетата (418 мг) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=40/60^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (325 мг, 77%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (с, 6Н), 1,64-1,77 (м, 5Н), 2,37 (с, 2Н), 2,55 (шир.т, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,89-3,06 (м, 6Н), 4,01 (с, 2Н), 4,99-5,09 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 406.

4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (другой способ получения такого же соединения, как в справочном примере 212).

К раствору 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (280 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (293 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (254 мг, 92%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,44-1,58 (м, 2Н), 1,65-1,85 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,18-2,23 (м, 2Н), 2,63-2,77 (м, 2Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 5,02-5,12 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 407.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (251 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (237 мг, 91%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,39-1,50 (м, 2Н), 1,66-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 2,63-2,77 (м, 2Н), 3,00-3,05 (м, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,39-3,49 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-

7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 408.

4'-[(4-{1-[4-(Бензилокси)фенил]пиперидин-4-ил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-4-пиперидин-4-ил-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (452 мг), 4-бензилоксифенилборной кислоты (456 мг), ацетата меди(11) (276 мг), молекулярных сит 4А (1,50 г), триэтиламина (506 мг), пиридина (396 мг) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь фильтровали через слой целит-щелочная форма силикагеля. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=75/25^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (364 мг, 57%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,68-1,83 (м, 4Н), 2,77-2,85 (м, 2Н), 3,02-3,16 (м,

4Н), 4,03 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 5,13-5,24 (м, 1Н), 6,87-6,95 (м, 4Н), 7,26-7,50 (м, 11Н), 7,59-7,64 (м, 1Н),

7,71-7,74 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 166 019823

Справочный пример 409.

4'-({4-[1-(4-Гидроксифенил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(4-{1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (364 мг), 10% палладия на угле (содержащего до 50% воды, 91 мг), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [элюент: ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты/вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты = 5/95^100/0 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (183 мг, 59%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,68-1,83 (м, 4Н), 2,72-2,80 (м, 2Н), 3,02-3,15 (м, 4Н), 3,59 (шир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,70-5,10 (шир., 1Н), 5,11-5,21 (м, 1Н), 6,76 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-

7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 410.

1-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-2-метилпропан-2-ол.

К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (4,90 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 60% гидрида натрия в масле (1,24 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли оксид изобутилена (2,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=90/10^70/30 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного масла (5,59 г, 78%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,20 (с, 6Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,68-1,83 (м, 6Н), 2,39 (м, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 3,45 (шир.с, 1Н), 3,94 (шир.с, 4Н).

Справочный пример 411.

4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклогексанон.

Смесь 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)-2-метилпропан-2-ола (5,53 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (30 мл) и ацетона (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного масла (3,25 г, 73%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,24 (с, 6Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,32 (м, 2Н), 2,36 (шир.с, 1Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,74-3,79 (м, 1Н).

Справочный пример 412.

4'-({4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

1) К раствору 3-амино-1Н-1,2,4-триазола (1,46 г) и 4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексанона (3,25 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,53 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=0/100^6/94 (объемное отношение)] с получением бесцветного аморфного 2-метил-1-{[4-(1Н-1,2,4-триазол-3иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (2,84 г, 64%) в виде смеси диастереомеров.

2) Раствор 2-метил-1-{[4-(1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (2,80 г) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (7,69 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (15 мл) перемешивали при 195°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (620 мг, 10%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,05 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,48-1,56 (м, 4Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 4Н), 3,28 (с, 2Н), 3,66-3,69 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,12-5,23 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

- 167 019823

Справочный пример 413.

2-Метил-1-[(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)окси]пропан-2-ол.

К раствору 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ола (4,01 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (960 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли оксид изобутилена (2,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^65/35 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,81 г, 32%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,15 (с, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,76-1,82 (м, 4Н), 2,43 (с, 1Н), 3,12 (с, 2Н), 3,45 (шир.с, 1Н), 3,92-3,95 (м, 4Н).

Справочный пример 414.

4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексанон.

Смесь 2-метил-1-[(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)окси]пропан-2-ола (1,81 г), 3Ν хлористоводородной кислоты (20 мл) и ацетона (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^65/35 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,05 г, 71%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,26 (с, 9Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 2,11-2,25 (м, 4Н), 2,32 (шир.с, 1Н), 2,542,65 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н).

Справочный пример 415.

4'-({4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

1) К раствору 3-амино-1Н-1,2,4-триазола (441 мг) и 4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4метилциклогексанона (1,05 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,67 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=0/100^ 10/90 (объемное отношение)] с получением бесцветного аморфного 2-метил-1{[1-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (810 мг, 54%) в виде смеси диастереомеров.

2) Раствор 2-метил-1-{[1-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (810 мг) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,99 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (10 мл) перемешивали при 195°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (223 мг, 14%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,36-1,50 (м, 4Н), 1,641,77 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,93-3,08 (м, 4Н), 3,20 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 5,11-5,22 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 416.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

1) К раствору 3-амино-1Н-1,2,4-триазола (441 мг) и 4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4- метилциклогексанона (1,05 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,67 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетатизопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=0/100^ 10/90 (объемное отношение)] с получением бесцветного аморфного 2-метил-1-{[1-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (810 мг, 54%) в виде смеси диастереомеров.

2) Раствор 2-метил-1-{[1-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)циклогексил]окси}пропан-2-ола (810 мг) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,99 г) в 1,2,4-трихлорбензоле (10 мл) перемешивали при 195°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и

- 168 019823 очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (104 мг, 7%).

Ή ЯМР (300 МГц, δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,42 (с, 3Н), 1,61-1,78 (м, 6Н), 1,841,89 (м, 2Н), 2,49 (шир.с, 1Н), 2,72-2,86 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,47-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 417.

-БензилШ-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амин.

К раствору 1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-5-амина (835 мг) и тетрагидропиран-4Н-пиран-4-она (481 мг) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,53 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=35/65^0/100 (объемное отношение)], кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде светлобежевых кристаллов (573 мг, 46%).

Ή ЯМР (300 МГц, δ 1,22-1,34 (м, 2Н), 1,83-1,88 (м, 2Н), 3,02 (шир.д, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,11-3,23 (м, 1Н), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 7,18-7,21 (м, 2Н), 7,31-7,40 (м, 3Н).

Справочный пример 418.

№(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амин.

Смесь 1-бензилШ-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амина (450 мг), 10% палладия на угле (содержащего до 50% воды, 450 мг), формиата аммония (631 мг), уксусной кислоты (1,2 мл) и метанола (12 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и растворитель испаряли. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения в виде белого порошка (209 мг, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, δ 1,45-1,55 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 3Н), 3,63-3,65 (м, 1Н),

3,97-4,04 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 10,75-11,00 (шир., 1Н).

Справочный пример 419.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил} бифенил-2-карбонитрил.

Раствор №(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амина (260 мг), этил 2-[(2'цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,08 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (236 мг) в Ν,Ν-диэтиланилине (20 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью смеси этилацетата и тетрагидрофурана (1:1), смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^ 10/90 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (207 мг, 29%).

Ή ЯМР (300 МГц, δ 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,69-1,74 (м, 2Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,39-2,53 (м,

2Н), 3,20-3,25 (м, 2Н), 3,51-3,60 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,10-4,17 (м, 2Н), 5,24-5,35 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 420. 4'-({4-[(1К,38,58,7§)-5-Гидрокситрицикло[3.3.1.1³’⁷]дец-2-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (менее полярный изомер).

1) К раствору 3-амино-1Н-1,2,4-триазола (841 мг) и 5-гидрокси-2-адамантанона (1,66 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетатизопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата с получением бесцветного твердого (18,3К,58,78)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3иламино)трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ола (1,50 г, 64%) в виде смеси диастереомеров.

2) (18,3К,58,7§)-4-(1Н-1,2,4-Триазол-3-иламино)трицикло[3.3.1.1³’⁷]декан-1-ол (1,01 г) и раствор этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (3,01 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (655 мг) в Ν,Ν-диэтиланилине (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, содержащего 10% метанола, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой

- 169 019823 и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^ 10/90 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (90 мг, 4%).

Ή ЯМР (300 МГц, С0С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,82 (м, 7Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,23 (шир.с, 1Н), 2,32 (шир.д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,00-3,05 (м, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 4,73-4,90 (м, 3Н), 5,11-5,22 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 421. 4'-({4-[(1К,38,58,7§)-5-Гидрокситрицикло[3.3.1.1³’⁷]дец-2-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (высокополярный изомер).

1) К раствору 3-амино-1Н-1,2,4-триазола (841 мг) и 5-гидрокси-2-адамантанона (1,66 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетатизопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата с получением бесцветного твердого соединения (18,3К,58,78)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3иламино)трицикло[3.3.1.1^3,7]декан-1-ола (1,50 г, 64%) в виде смеси диастереомеров.

2) (18,3К,58,7§)-4-(1Н-1,2,4-Триазол-3-иламино)трицикло[3.3.1.1³’⁷]декан-1-ол (1,01 г) и раствор этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (3,01 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (655 мг) в Ν,Ν-диэтиланилине (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, содержащего 10% метанола, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^ 10/90 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (99 мг, 4%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,05 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53-1,89 (м, 9Н), 2,01-2,04 (м, 2Н), 2,19-2,27 (м, 3Н), 2,98-3,04 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Справочный пример 422. 4'-({4-[цис-4-(бут-3-ен-1-ил)-4-гидроксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К охлаждаемому льдом раствору хлорида церия(111) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям 0,5 М раствор 3-бутенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (9,6 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4'-{[5оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил2-карбонитрила (1,86 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=80/20^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (506 мг, 24%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,49-1,85 (м, 11Н), 2,16-2,26 (м, 2Н), 2,89-3,06 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 4,94-5,13 (м, 3Н), 5,80-5,93 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 423. 4'-({4-[Транс-4-(бут-3-ен-1-ил)-4-гидроксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К охлаждаемому льдом раствору хлорида церия(111) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям 0,5 М раствор 3-бутенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (9,6 мл) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4'-{[5оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил2-карбонитрила (1,86 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=80/20^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (210 мг, 10%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,41 (шир.с, 1Н), 1,58-1,78 (м, 6Н), 1,90-1,96 (м,

- 170 019823

4Н), 2,18-2,26 (м, 2Н), 2,69-2,84 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,15 (м, 3Н), 5,89-6,02 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 424. 4'-({4-[(58,88)-2-(Гидроксиметил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[цис-4-(бут-3-ен-1-ил)-4-гидроксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (506 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (365 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^20/80 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (456 мг, 87%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,49-2,01 (м, 11Н), 2,20-2,60 (шир., 2Н), 2,90-3,05 (м, 4Н), 3,50 (дд, 1=11,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,74 (дд, 1=11,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 425.

4'-({4-[(5К,8К)-2-(Гидроксиметил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[транс-4-(бут-3-ен-1-ил)-4-гидроксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (210 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (150 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^20/80 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (138 мг, 64%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,91 (м, 9Н), 1,95-2,11 (м, 4Н), 2,67-2,82 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1=11,4, 5,4 Гц, 1Н), 3,70 (дд, 1=11,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,08-4,17 (м, 1Н), 5,03-5,14 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-

7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 426. 4'-({4-[(58,88)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[(58,88)-2-(гидроксиметил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (456 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (467 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору (5 мл) полученнного остатка в тетрагидрофуране добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ацетонитриле (10 мл) добавляли при охлаждении льдом 1,1,1-триацетокси1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (331 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (0,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (158 мг, 33%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (с, 6Н), 1,51-1,89 (м, 12Н), 2,10-2,60 (шир., 1Н), 2,95-3,08 (м, 4Н), 3,81-3,86 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,47-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

- 171 019823

Справочный пример 427.

1-Бензил-И-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амин.

К раствору 1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-5-амина (10,61 г) и 4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексанона (15,07 г) в уксусной кислоте (80 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (19,37 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (11,12 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 0,02 (с, 6Н), 0,87 (с, 9Н), 1,30-1,95 (м, 8Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,50-3,80 (м, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,31-7,39 (м, 3Н).

Справочный пример 428.

№(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амин.

Смесь 1 -бензил-И-(4 -{[трет-бутил(диметил)силил] окси} циклогексил)-1Н-1,2,3 -триазол-5 -амина (11,10 г), 10% палладия на угле (содержащего до 50% воды, 6,66 г), формиата аммония (9,05 г), уксусной кислоты (22 мл) и метанола (220 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и растворитель испаряли. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного масла (5,56 г, 65%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 0,06 (с, 6Н), 0,91 (с, 9Н), 1,20-2,13 (м, 8Н), 3,15-4,20 (м, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 10,00-11,50 (шир., 1Н).

Справочный пример 429. 4'-{[4-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

№(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-1,2,3-триазол-5-амин (5,55 г) и раствор этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (13,07 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (2,85 г) в Ν,Ν-диэтиланилине (30 мл) перемешивали при 185°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=90/10^80/20 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде коричневого аморфного соединения (1,58 г, 15%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 0,12 (с, 6Н), 0,98 (с, 9Н), 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51-2,05 (м, 8Н), 2,202,60 (м, 2Н), 3,17-3,24 (м, 2Н), 3,60-4,07 (м, 3Н), 4,60-5,25 (м, 1Н), 7,36-7,50 (м, 6Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н).

Справочный пример 430. 4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [4-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,58 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 М раствор фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (293 мг, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 3Н), 1,75-1,87 (м, 4Н), 2,13-2,17 (м, 2Н), 2,22-2,36 (м, 2Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,71-3,81 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,75-4,95 (шир., 1Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 431.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (470 мг), ацетата родия(11) (димера) (22 мг) и мети- 172 019823 ленхлорида (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (137 мг) в атмосфере аргона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^20/80 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (203 мг, 37%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,52-1,63 (м, 2Н), 1,74-1,88 (м, 4Н), 2,20-2,32 (м, 4Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,41-3,51 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,75-4,95 (шир., 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 432.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,3]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,3]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (203 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (153 мг, 77%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,42-1,55 (м, 2Н), 1,74-1,88 (м, 4Н), 2,17-2,27 (м, 4Н), 2,32 (шир.с, 1Н), 3,18-3,23 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,75-4,95 (шир., 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 433. 4'-(4-[цис-4-гидрокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь тетрааллилолова(1У) (142 мг), гексагидрата хлорида гадолиния (19 мг), 4'-{[5-оксо-4-(4оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрила (466 мг), тетрагидрофурана (3 мл) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой, смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (383 мг, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,51-1,99 (м, 9Н), 2,26 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,90-3,05 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,01-5,18 (м, 3Н), 5,84-5,98 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 434.

4'-({4-[Транс-4-гидрокси-(4-проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

Смесь тетрааллилолова(1У) (142 мг), гексагидрата хлорида гадолиния (19 мг), 4'-{[5-оксо-4-(4оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрила (466 мг), тетрагидрофурана (3 мл) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (113 мг, 22%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,60-1,79 (м, 6Н), 1,86-1,91 (м, 2Н), 2,62 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,74-2,89 (м, 2Н), 2,99-3,05 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,06-5,17 (м, 1Н), 5,21-5,28 (м, 2Н), 5,87-6,01 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 435.

4'-({4-[цис-4-Гидрокси-4-(оксиран-2-илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[цис-4-гидрокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (548 мг), гидрокарбоната

- 173 019823 натрия (136 мг) и метиленхлорида (5 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (370 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (490 мг, 94%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,55-1,79 (м, 7Н), 1,82-2,03 (м, 4Н), 2,49 (дд, 1=4,8, 2,7 Гц, 1Н), 2,80 (дд, 1=4,8, 4,2 Гц, 1Н), 2,92-3,05 (м, 4Н), 3,16-3,22 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,05-5,16 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 436.

4'-({4-[Транс-4-гидрокси-4-(оксиран-2-илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-({4-[транс-4-гидрокси-(4-проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (162 мг), гидрокарбоната натрия (42 мг) и метиленхлорида (3 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (118 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (136 мг, 81%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,76 (м, 8Н), 1,95-1,99 (м, 1Н), 2,08-2,12 (м, 1Н), 2,44 (дд, 1=14,7, 3,9 Гц, 1Н), 2,60 (дд, 1=5,1, 2,7 Гц, 1Н), 2,71-2,87 (м, 2Н), 2,85 (дд, 1=5,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 3,21-3,27 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,07-5,18 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 437. 4'-({4-[(5§,8§)-3-Гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

В атмосфере аргона перемешивали смесь раствора 4'-({4-[цис-4-гидрокси-4-(оксиран-2илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (245 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и бромида магния (18,4 мг) при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=50/50^20/80 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (238 мг, 97%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50-1,86 (м, 8Н), 1,96-2,18 (м, 3Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 3,88 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=9,9, 4,2 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,46 (шир.с, 1Н), 5,02-5,11 (м, 1Н), 7,35-7,48 (м, 6Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н).

Справочный пример 438.

4'-({4-[(5К,8К)-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

В атмосфере аргона перемешивали смесь раствора 4'-({4-[транс-4-гидрокси-4-(оксиран-2илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (136 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и бромида магния (9,6 мг) при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=70/30^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (59 мг, 43%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,89 (м, 8Н), 2,04-2,22 (м, 3Н), 2,64-2,83 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 3,83 (дд, 1=9,9, 2,4 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=9,9, 4,5 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 5,04-5,12 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-

7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 439.

4'-({5-Оксо-4-[(5К,8К)-3-оксо-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[(5К,8К)-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (356 мг) в ацетонитриле

- 174 019823 (10 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (433 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (345 мг, 97%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,66-2,04 (м, 8Н), 2,67 (с, 2Н), 2,67-2,80 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,477,50 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 440.

4'-({4-[(5Я,8Я)-3-Гидрокси-3-метил-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[(5Я,8Я)-3-оксо-1-оксаспиро[4.5]-дец-8-ил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (181 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 2 М раствор метилмагниййодида в диэтиловом эфире (0,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (109 мг, 58%).

Ή ЯМР (300 МГц, ϋϋα₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,64-2,08 (м, 10Н), 2,26 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,62-2,82 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 3,68 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,025,13 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 441.

4'-({4-[(5Я,8Я)-3-Этил-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[(5Я,8Я)-3-оксо-1-оксаспиро[4.5]-дец-8-ил]-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (150 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 3 М раствор этилмагнийбромида в диэтиловом эфире (0,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (106 мг, 66%).

Ή ЯМР (300 МГц, ϋϋα₃) δ 1,03 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,66-1,93 (м, 11Н), 2,07-2,11 (м, 1Н), 2,22 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 2,62-2,81 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 3,71 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,03-5,11 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 442.

№(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амин.

К раствору 5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина (12,19 г) и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (12,49 г) в уксусной кислоте (180 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25,43 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=0/100^ 10/90 (объемное отношение)] и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (9,88 г, 42%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 1,42-1,83 (м, 8Н), 3,39 (шир.с, 1Н), 3,82-3,87 (м, 4Н), 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 12,75 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 443.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Раствор №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амина (9,87 г), этил

2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (23,59 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (5,05 мл) в Ν,Ν-диэтиланилине (50 мл) перемешивали при 180°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавля- 175 019823 ли этилацетатом, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (7,91 г, 41%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,93 (м, 8Н), 2,87-3,08 (м, 4Н), 3,93-4,03 (м, 6Н), 5,00-5,08 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-

7,75 (м, 1Н).

Справочный пример 444.

4'-{[4-(4-Гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (7,69 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 6Ν хлористо-водородную кислоту (25 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовывали с помощью 2Ν водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли боргидрид натрия (631 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (4,27 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,44-1,79 (м, 7Н), 2,11-2,15 (м, 2Н), 2,64-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,77-3,88 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,97-5,08 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 445.

Этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{ [4-(4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,14 г), ацетата родия(11) (димера) (88 мг) и толуола (20 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (571 мг) в атмосфере аргона при 80°С и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^65/35 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (695 мг, 28%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,83 (м, 6Н), 2,21-2,25 (м, 2Н), 2,60-2,74 (м, 2Н), 2,99-3,06 (м, 2Н), 3,46-3,56 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,22 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,99-5,10 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-

7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 446.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил-2(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (684 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (472 мг, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,65-1,81 (м, 4Н), 2,17-2,21 (м, 2Н),

2,34 (шир.с, 1Н), 2,60-2,74 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99-5,10 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

- 176 019823

Справочный пример 447. 4'-({4-[цис-4-Метокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[цис-4-гидрокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,32 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 60% гидрид натрия в масле (120 мг) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли йодметан (0,19 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (1,29 г, 97%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,36-1,75 (м, 6Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 2,24 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,85-3,04 (м, 4Н), 3,28 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,90-5,10 (м, 3Н), 5,75-5,89 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,49 (м, 4Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 448. 4'-({4-[цис-4-(2-Гидроксипропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору смеси диметилсульфид-боран (0,34 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям раствор 4'-({4-[цис-4-метокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 8Ν водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и затем 30% водный раствор пероксида водорода (3,5 мл) и смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (0,20 г, 12%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,23-2,23 (м, 10Н), 2,78-3,08 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 3,75 (шир.с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,10-4,25 (м, 1Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 7,36-7,50 (м, 6Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 449. 4'-({4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[цис-4-(2-гидроксипропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (200 мг) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (238 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (0,56 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=60/40^40//60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (79 мг, 39%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,44-1,78 (м, 8Н), 2,25-2,29 (м, 2Н), 2,56 (шир.с, 1Н), 2,86-3,05 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,00-5,10 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 450. 4'-({4-[цис-4-(3-Гидроксипропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору смеси диметилсульфид-боран (0,34 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям раствор 4'-({4-[цис-4-метокси-4-(проп-2-ен-1-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (1,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 8Ν водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и затем 30% водный раствор пероксида водорода (3,5 мл) и смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Ре- 177 019823 акционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (1,39 г, 81%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,33-1,43 (м, 2Н), 1,53-1,82 (м, 9Н), 2,03-2,08 (м, 2Н), 2,85-3,04 (м, 4Н), 3,24 (с, 3Н), 3,63-3,69 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,96-4,57 (м, 1Н), 7,35-7,49 (м, 6Н), 7,597,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 451.

3-(цис-4-{6-[(2'-Цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}-1-метоксициклогексил)пропановая кислота.

К раствору 4'-({4-[цис-4-(3-гидроксипропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,39 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (1,64 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (3,87 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=60/40^ 10/90 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (743 мг, 52%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,32-1,43 (м, 2Н), 1,54-1,58 (м, 2Н), 1,68-1,85 (м, 2Н), 2,00-2,04 (м, 2Н), 2,39-2,45 (м, 2Н), 2,84-3,04 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,97-5,07 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,409,80 (шир., 1Н).

Справочный пример 452.

Метил 3-(цис-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1-метоксициклогексил)пропаноат.

К смеси 3-(цис-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1-метоксициклогексил)пропановой кислоты (743 мг), карбоната калия (276 мг) и ацетона (5 мл) добавляли йодметан (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (607 мг, 80%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,31-1,42 (м, 2Н), 1,53-1,83 (м, 6Н), 1,98-2,02 (м, 2Н), 2,34-2,39 (м, 2Н), 2,84-3,04 (м, 4Н), 3,22 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,96-5,07 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Справочный пример 453.

4'-({4-[цис-4-(3-Гидрокси-3 -метилбутил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору метил 3-(цис-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}-1-метоксициклогексил)пропаноата (601 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (390 мг, 65%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,32-1,78 (м, 11Н), 2,01-2,04 (м, 2Н),

2,86-3,04 (м, 4Н), 3,23 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,96-5,07 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,457,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

- 178 019823

Справочный пример 454.

Этил 3-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]циклобутанкарбоксилат.

К раствору 5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (16,35 г) и этил 3-оксоциклобутанкарбоксилата (12,41 г) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (36,56 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью смеси этилацетат-изопропиловый спирт (3:1). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=0/100^ 10/90 (объемное отношение)], кристаллизовали из диэтилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (15,93 г, 62%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,98-2,46 (м, 7Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 3,82-3,94 (м, 1Н), 4,04 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 6,44 (шир.с, 1Н), 11,60-12,60 (шир., 1Н).

Справочный пример 455.

Этил транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилат.

Раствор этил 3-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]циклобутанкарбоксилата (7,85 г), этил 2-[(2'циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (23,15 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (2,62 мл) в Ν,Ν-диэтиланилине (70 мл) перемешивали при 180°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=85/15^65/35 (объемное отношение)] с получением названного светло-желтого аморфного соединения (1,89 г, 10%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,76 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,62-2,68 (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, 2Н), 3,33-3,48 (м, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,76-5,92 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).

Справочный пример 456.

4'-{[4-(Транс-3-ацетилциклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

1) К раствору этил транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (1,89 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и метаноле (2,5 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка, гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (488 мг), триэтиламина (506 мг) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (766 мг) в ацетонитриле (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (959 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением бесцветного аморфного транс-3{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}-N-метокси-N-метилциклобутанкарбоксамида (1,90 г, 97%).

2) К раствору транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}-N-метокси-N-метилциклобутанкарбоксамида (1,90 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (5,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (1,38 г, 79%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,76 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,592,67 (м, 2Н), 2,95-3,01 (м, 2Н), 3,28-3,39 (м, 2Н), 3,50-3,59 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 5,55-5,67 (м, 1Н), 7,22-7,47 (м, 5Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,75 (м, 1Н).

- 179 019823

Справочный пример 457.

3'-Фтор-4'-{[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{ [4-(транс-3-ацетилциклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (1,38 г), 30% водного раствора пероксида водорода (13,85 мл) и хлороформа (20 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (7,66 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (0,90 г, 69%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 1,78 (шир.с, 1Н), 2,35-2,43 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,95-3,00 (м, 2Н), 3,35-3,45 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н), 5,84-5,95 (м, 1Н), 7,227,26 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 458.

Этил [(транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

К смеси 3'-фтор-4'-{[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (899 мг), ацетата родия(11) (димера) (42 мг) и толуола (20 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (464 мкл) в атмосфере аргона при 70°С и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^55/45 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (557 мг, 53%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,49-2,58 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 2Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,54-4,61 (м, 1Н), 5,77-5,89 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 459.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетата (557 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (437 мг, 80%).

^!Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,63-1,76 (м, 2Н), 2,32 (с, 1Н), 2,372,48 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,95-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,26-3,36 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,40-4,45 (м, 1Н), 5,75-5,86 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 460.

Этил цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилат.

Раствор этил 3-[(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]циклобутанкарбоксилата (7,85 г), этил 2-[(2'циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (23,15 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (2,62 мл) в Ν,Ν-диэтиланилине (70 мл) перемешивали при 180°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=85/15^65/35 (объемное отношение)] с получением названного аморфного светложелтого соединения (3,91 г, 21%).

- 180 019823

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,63-2,72 (м, 2Н), 2,82-3,00 (м, 3Н), 3,36-3,46 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,24-5,36 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 461. цис-3-{6-[(2'-Циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамид.

К раствору этил цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутанкарбоксилата (3,91 г) в тетрагидрофуране (5,5 мл) и метаноле (5,5 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (5,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка, гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (1,07 г), триэтиламина (1,11 г) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (1,68 г) в ацетонитриле (40 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (2,11 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (3,65 г, 91%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,63-1,73 (м, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,65-2,73 (м, 2Н), 2,94-2,99 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,20-3,38 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 5,12-5,24 (м, 1Н), 7,21-7,48 (м, 5Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 462.

4'-{ [4-(цис-3 -ацетилциклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

К раствору цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамида (3,65 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (2,83 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,62-1,73 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,572,67 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 3Н), 3,33-3,44 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 5,36-5,47 (м, 1Н), 7,22-7,48 (м, 5Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 463.

3'-Фтор-4'-{[4-(цис-3-гидроксициклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[4-(цис-3-ацетилциклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (2,83 г), 30% водного раствора пероксида водорода (28,5 мл) и хлороформа (30 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (15,75 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (1,70 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,86-3,06 (м, 6Н), 4,00 (с, 2Н), 4,11-4,21 (м, 1Н), 5,11 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 5,46-5,57 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,75 (м, 1Н).

- 181 019823

Справочный пример 464.

Этил [(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетат.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(цис-3-гидроксициклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,70 г), ацетата родия(11) (димера) (80 мг) и толуола (40 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,88 мл) в атмосфере аргона при 70°С и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=70/30^55/45 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (895 мг, 45%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,68-2,78 (м, 2Н), 2,95-3,01 (м, 2Н), 3,26-3,37 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,93-5,05 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 465.

3'-Фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]ацетата (895 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (606 мг, 70%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н), 1,63-1,76 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,672,76 (м, 2Н), 2,81 (шир.с, 1Н), 2,95-3,01 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 3,87-3,96 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 5,08-5,20 (м, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,737,76 (м, 1Н).

Справочный пример 466.

Этил 2-[(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]пропаноат.

К смеси 3'-фтор-4'-{ [4-(цис-3-гидроксициклобутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (659 мг), ацетата родия(11) (димера) (31 мг) и метиленхлорида (5 мл) добавляли по каплям этил 2-диазопропаноат (359 мг) в атмосфере аргона при 70°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на щелочной форме силикагеля [элюент: гексан/этилацетат=90/10^70/30 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (553 мг, 69%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,631,75 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,69-2,77 (м, 2Н), 2,95-3,00 (м, 2Н), 3,16-3,33 (м, 2Н), 3,87-3,96 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,08 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,20 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н).

Справочный пример 467.

3'-Фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил 2-[(цис-3-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклобутил)окси]пропаноата (553 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (430 мг, 79%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,62-2,80 (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, 2Н), 3,20-3,34 (м, 2Н), 3,40-3,70 (шир., 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,99-4,08 (м, 1Н), 5,24-5,36 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).

- 182 019823

Справочный пример 468.

4'-{[4-(5-Метил-6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (12,67 г), 1-[1-(гидроксиметил)циклобутил]этанола (4,26 г), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,57 г) и толуола (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч с целью дегитратации с использованием ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (13,64 г, 87%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,06 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,26-1,45 (м, 5Н), 1,57-1,90 (м, 10Н), 2,18-2,30 (м, 1Н), 2,74-3,04 (м, 5Н), 3,68-3,92 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 5,03-5,13 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,89 (с, 0,4Н), 7,92 (с, 0,6Н).

Справочный пример 469. 4'-[(4-{4-[1-(1-Формилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(5-метил-6,13-диоксадиспиро[3.2.5.2]тетрадец-10-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (15,33 г), цианотригидробората натрия (7,01 г), безводного сульфата магния (12,76 г) и тетрагидрофурана (330 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям комплекс трифторид борадиэтиловый эфир (13,4 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в ацетонитриле (300 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензйодоксол-3(1Н)-он (1,64 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^50/50 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (7,21 г, 47%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,39-2,34 (м, 14Н), 2,60-2,80 (м, 1Н), 2,95-3,11 (м, 3Н), 3,44-3,71 (м, 1Н), 3,81 (кв., 1=6,3 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 5,03-5,10 (м, 1Н), 7,357,49 (м, 6Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,88 (с, 0,6Н), 7,91 (с, 0,4Н), 9,73 (с, 0,4Н), 9,91 (с, 0,6Н).

Справочный пример 470. 4'-[(4-{4-[1-(1-Ацетилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-[(4-{4-[1-(1-формилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (10,35 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли 1 М раствор метилмагнийбромида в тетрагидрофуране (27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору остатка в ацетонитриле (200 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензйодоксол-3(1Н)-он (8,48 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^60/40 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (8,32 г, 79%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,00-1,08 (м, 6Н), 1,25-2,39 (м, 17Н), 2,64-2,80 (м, 1Н), 2,99-3,12 (м, 3Н),

3.45- 3,69 (м, 1Н), 3,73-3,81 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,03-5,13 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,38-7,44 (с, 1Н),

7.46- 7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 0,6Н), 7,91 (с, 0,4Н).

Справочный пример 471.

4'-[(4-{Транс-4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-[(4-{4-[1-(1-ацетилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (9,20 г), 30% водного раствора пероксида водорода (77,5 мл) и хлороформа (80 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты

- 183 019823 (42,8 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 1 М тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (1,45 г, 17%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,38-1,60 (м, 3Н), 1,66-1,84 (м, 4Н), 2,00-2,18 (м, 6Н), 2,64-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 4Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 5,02-5,10 (м, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,47-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).

Справочный пример 472. 4'-[(4-{цис-4-[1-(1-Гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-[(4-{4-[1-(1-ацетилциклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (9,20 г), 30% водного раствора пероксида водорода (77,5 мл) и хлороформа (80 мл) добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (42,8 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и 1 М тиосульфат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (15 мл) и метаноле (15 мл) добавляли 2Ν водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом.

Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=80/20^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (0,50 г, 6%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,42-2,05 (м, 14Н), 2,85-3,11 (м, 4Н), 3,56 (кв., 1=6,0 Гц, 1Н), 3,74-3,80 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,10-5,19 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 473. 4'-({4-[4-(2-Гидрокси-1,1,2-триметилпропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору метил 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}фенокси)-2-метилпропаноата (1,0 г) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,8 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,98 г, 98%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,33 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н), 1,72-1,88 (м, 2Н), 2,67 (с, 1Н), 3,13 (дд, 1=10,2, 5,7 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,10-7,91 (м, 13Н).

Справочный пример 474. 4'-({4-[4-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору метил 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}фенокси)-2-метилпропаноата (2,0 г) в тетрагидрофуране (16 мл) добавляли боргидрид лития (0,49 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,97 г, 51%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,35 (с, 6Н), 1,70-1,88 (м, 1=15,4, 7,6, 7,4, 7,4 Гц, 2Н), 2,19 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=10,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,62 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,107,92 (м, 13Н).

- 184 019823

Справочный пример 475. 4'-({4-[4-(1,1-Диметил-2-оксоэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,97 г) в метиленхлориде (10 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (2,3 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,97 г, 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 1,69-1,89 (м, 1=15,3, 7,6, 7,4, 7,4 Гц, 2Н), 3,04-3,21 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 6,93-7,93 (м, 13Н), 9,84 (с, 1Н).

Справочный пример 476. 4'-({4-[4-(2-Гидрокси-1,1-диметилпропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({4-[4-(1,1-диметил-2-оксоэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,97 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,91 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,72 г, 72%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,11 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,23 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,29 (с, 6Н), 1,711,89 (м, 2Н), 2,61 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,08-3,18 (м, 2Н), 3,84-3,94 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 7,08-7,91 (м, 13Н).

Справочный пример 477.

4'-(1-Гидроксиэтил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-формилбифенил-2-карбонитрила (10,00 г) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли по каплям 1 М раствор (50 мл) метилмагнийбромида в тетрагидрофуране при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористоводородную кислоту (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (10,03 г, 93%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,55 (д, 1=6,6, 3Н), 1,88 (д, 1=3,6, 1Н), 4,92-5,03 (м, 1Н), 7,39-7,58 (м, 6Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 478.

4'-(1-Бромэтил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору (15 мл) 4'-(1-гидроксиэтил)бифенил-2-карбонитрила (3,52 г) в толуоле добавляли трибромидфосфин (5,00 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (3,93 г, 87%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 2,09 (д, 1=6,9, 3Н), 5,26 (кв., 1=6,9, 1Н), 7,40-7,68 (м, 7Н), 7,72-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 479.

Н-|(2К.65>)-2.6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил|-3-метил-1Н-1.2.4-триазол-5-амин.

К раствору 3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (1,6 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли (2К,6§)2,6-диметилтетрагидро-4Н-пиран-4-он (2,5 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Уксусную кислоту испаряли и к остатку добавляли этилацетат и воду. Смесь нейтрализовывали с помощью гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата и смесь кристаллизовали из диизопропилового эфира. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,75 г, 22%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,16-1,24 (м, 6Н), 1,44-2,13 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 3,49-4,93 (м, 4Н),

- 185 019823

9,30-10,92 (м, 1Н).

Справочный пример 480.

№[(2К,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-амин.

К раствору 1Н-1,2,4-триазол-5-амина (1,6 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли (2К,68)-2,6диметилтетрагидро-4Н-пиран-4-он (2,5 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Уксусную кислоту испаряли и к остатку добавляли этилацетат и воду. Смесь нейтрализовывали с помощью гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата и смесь кристаллизовали из диизопропилового эфира. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,6 г, 49%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,91-1,13 (м, 7Н), 1,22-1,36 (м, 1Н), 1,63-1,93 (м, 2Н), 3,37-3,84 (м, 3Н), 5,87-8,13 (м, 2Н), 11,62-12,91 (м, 1Н).

Справочный пример 481.

1-Бензил-4-метил-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

К раствору (50 мл) 1-бензил-4-метил-1Н-пиразол-5-амина (5 г) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (3,2 г) в уксусной кислоте добавляли цианоборгидрид натрия (6,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,9 г, 38%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 1,24-1,41 (м, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 1,92 (с, 3Н), 2,78-2,93 (м, 1Н), 3,01-3,14 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 2Н), 4,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 7,06-7,14 (м, 3Н), 7,197,33 (м, 3Н).

Справочный пример 482.

-Метил-Ы-(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) -1Н -пиразол-5 -амин.

Смесь 1-бензил-4-метил-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (1,9 г), 20 мас.% гидроксида палладия, нанесенного на активированный уголь (0,6 г), и муравьиной кислоты (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,73 г, 40%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 1,29-1,47 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,85-1,94 (м, 2Н), 3,25-3,50 (м, 3Н), 3,79-3,90 (м, 2Н), 4,37-4,50 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 11,17 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 483. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,70 г) и ацетата родия (димера, 0,066 г) в метиленхлориде (5 мл) добавляли по каплям раствор этил 2-диазопропаноата (1,0 г) в метиленхлориде (2 мл) и смесь перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 3 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,45 г, 84%).

'|| ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,01-1,20 (м, 12Н), 1,32-1,57 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,05-2,26 (м, 2Н), 2,32-2,57 (м, 3Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,29-3,52 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,71 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,77 (м, 9Н).

Справочный пример 484.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,63 г) и ацетата родия (димера, 0,12 г) в метилен

- 186 019823 хлориде (20 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (2,6 г) в метиленхлориде (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (2,17 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41-1,93 (м, 6Н), 2,16-2,56 (м, 4Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 3,39-3,53 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,73 (шир.с, 1Н), 5,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,79 (м, 9Н).

Справочный пример 485. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (1,16 г) в тетрагидрофуране (8 мл) и этаноле (2 мл) добавляли боргидрид лития (0,46 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,64 г, 60%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,00 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 2,15-2,55 (м, 4Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,58-3,64 (м, 2Н), 3,70-3,77 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,53-4,98 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,77 (м, 9Н).

Справочный пример 486.

2-[(Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]-М-метокси-М-метилацетамид.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (1,17 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали и нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли гидрохлорид метоксиметиламина (0,62 г), 4-диметиламинопиридин (0,078 г), диизопропилэтиламин (1,9 мл), 1-гидроксибензотриазол (0,37 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,81 г) и смесь перемешивали в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,65 г, 54%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44-1,90 (м, 6Н), 2,22-2,54 (м, 4Н), 3,01-

3,10 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,42-3,58 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,59-5,09 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,32-7,79 (м, 9Н).

Справочный пример 487.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-М-метокси-М-метилацетамида (0,65 г) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,3 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,044 г) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,57 г, 95%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,34-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 2,33-2,55 (м, 3Н), 3,06 (дд, 1=10,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,323,45 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,87-4,04 (м, 3Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,337,77 (м, 9Н).

- 187 019823

Справочный пример 488. 4'-({4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (0,57 г) в тетрагидрофуране (б мл) добавляли по каплям циклопропилмагний бромид (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 4 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,04 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,45 г, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,17-0,62 (м, 4Н), 0,79-0,94 (м, 1Н), 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,371,54 (м, 2Н), 1,64-1,90 (м, 4Н), 2,13-2,57 (м, 5Н), 2,99-3,12 (м, 3Н), 3,33-3,50 (м, 2Н), 3,67 (дд, 1=9,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 489. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (0,57 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям изопропилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (10 мл), добавляли боргидрид натрия (0,04 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,31 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,92 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,98 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37-1,53 (м, 2Н), 1,65-1,91 (м, 5Н), 2,14-2,55 (м, 5Н), 3,01-3,11 (м, 2Н), 3,31-3,63 (м, 4Н), 4,01 (с, 2Н), 4,77 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,77 (м, 9Н).

Справочный пример 490. 4'-({5-Оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,3 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,12 г, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41-1,56 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,122,29 (м, 5Н), 2,32-2,54 (м, 2Н), 2,99-3,11 (м, 2Н), 3,31-3,50 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,74 (шир.с, 1Н), 5,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 491.

4'-({4-[Транс-4-({2-метил-2-[(триэтилсилил)окси]циклопропил}окси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,12 г) и триэтилсилилхлорида (0,72 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям гексаметилдисилазид лития (1,1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,9 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (5 мл) и раствор добавляли по каплям к раствору диэтилцинка (1 М раствор в гексане, 15 мл) и хлорйодметана (1,09 мл) в метиленхлориде (20 мл) при

- 188 019823

0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,44 г, 31%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,59-0,77 (м, 8Н), 0,93-1,01 (м, 9Н), 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,39-1,56 (м, 2Н), 1,66-1,88 (м, 4Н), 2,17-2,53 (м, 4Н), 2,92-3,11 (м, 3Н), 3,49-3,62 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,79 (шир.с, 1Н), 6,01 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,35-7,76 (м, 9Н).

Справочный пример 492.

4'-[(4-{Транс-4-[(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклопропил)метокси]циклогексил}-5-оксо7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,93 г) и диизопропилэтиламина (0,77 мл) в метиленхлориде (10 мл) добавляли по каплям третбутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (1,02 мл) при -78°С и смесь перемешивали в течение 3 ч при нагревании до 0°С. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в метиленхлориде (5 мл), смесь добавляли по каплям к раствору диэтилцинка (1 М раствор в гексане, 7,5 мл) и хлорйодметана (0,55 мл) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,67 г, 68%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,13 (с, 6Н), 0,54-0,78 (м, 4Н), 0,85 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,36-1,90 (м, 6Н), 2,14-2,53 (м, 4Н), 3,01-3,12 (м, 2Н), 3,29-3,64 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,33-7,79 (м, 9Н).

Справочный пример 493. 4'-({5-Оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,75 г) и ацетата тетрабутиламмония (0,042 г) в толуоле (7 мл) добавляли по каплям трифторметантриметилсилил (0,61 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (7 мл), добавляли 1 М хлористо-водородной кислоты (7 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем 1 М водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (7 мл), добавляли боргидрид натрия (0,05 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,67 г, 84%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМБО-ά,·,) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,26-1,75 (м, 6Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,29-2,48 (м, 2Н), 2,91-3,04 (м, 2Н), 3,42-3,69 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,02-4,17 (м, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,33 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,96 (м, 9Н).

Справочный пример 494.

Транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил 2-(ацетилокси)-2-метилпропаноат.

К раствору 4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,47 г) в пиридине (3 мл) добавляли 2-хлор-1,1диметил-2-оксоэтилацетат (0,44 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,47 г, 79%).

- 189 019823

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47 (с, 6Н), 1,49-1,77 (м, 6Н), 1,93-2,04 (м, 5Н), 2,34-2,49 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,55-4,90 (м, 2Н), 6,54 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,98 (м, 9Н).

Справочный пример 495.

4'-({4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-({5-оксо-4-[транс-4-(2-оксопропокси)циклогексил]-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,30 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям циклопропилмагнийбромид (0,5 М раствор в тетрагидрофуране, 2,3 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,22 г, 68%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,29-0,51 (м, 4Н), 0,83-0,95 (м, 1Н), 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,10 (с, 3Н), 1,35-1,54 (м, 2Н), 1,65-1,90 (м, 3Н), 2,10 (с, 1Н), 2,15-2,55 (м, 4Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,52-4,98 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 496.

4'-{[7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

Раствор №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (2,2 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,30 мл) и метил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (7,0 г) в диэтиланилине (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (3,6 г, 69%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40-1,55 (м, 2Н), 1,59-1,93 (м, 8Н), 2,482,69 (м, 2Н), 3,03-3,14 (м, 2Н), 3,93-4,06 (м, 6Н), 5,13-5,37 (м, 1Н), 6,19 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,35-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 497.

4'-{[7-Бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил}бифенил-2 -карбонитрил.

К раствору 4'-{ [7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,6 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл). К остатку добавляли боргидрид натрия (0,26 г) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (2,9 г, 87%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41-1,55 (м, 5Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 1,761,90 (м, 2Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,34-2,58 (м, 2Н), 3,01-3,13 (м, 2Н), 3,67-3,85 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,49-5,04 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,80 (м, 9Н).

Справочный пример 498.

Этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{[7-бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (2,9 г) и ацетат родия (димера, 0,070 г) в метиленхлориде (15 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (3,1 мл) в метиленхлориде (3 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (2,1 г, 61%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17-1,72 (м, 9Н), 1,78-1,92 (м, 2Н), 2,152,57 (м, 4Н), 3,01-3,12 (м, 2Н), 3,36-3,54 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,524,98 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,31-7,78 (м, 9Н).

- 190 019823

Справочный пример 499. 4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,40 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,71 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,31 г, 83%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,36-1,54 (м, 4Н), 1,58-1,72 (м, 2Н), 1,77-1,91 (м, 2Н), 2,13-2,27 (м, 2Н), 2,34-2,55 (м, 2Н), 3,01-3,12 (м, 2Н), 3,26-3,45 (м, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,50-5,00 (м, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 7,32-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 500.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Раствор N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (2,2 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,30 мл) и этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (7,4 г) в диэтиланилине (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (4,0 г,75%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,64-1,92 (м, 8Н), 2,49-2,70 (м, 2Н), 3,003,15 (м, 2Н), 3,90-4,07 (м, 6Н), 5,08-5,38 (м, 1Н), 6,19 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,79 (м, 8Н).

Справочный пример 501. 3'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (4,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,28 г) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (3,3 г, 91%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,42-1,90 (м, 7Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 2,362,62 (м, 2Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,68-3,85 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,55-5,04 (м, 1Н), 5,99 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,207,83 (м, 9Н).

Справочный пример 502.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 3'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,3 г) и ацетата родия (димера, 0,075 г) в метиленхлориде (15 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (3,1 мл) в метиленхлориде (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (2,1 г, 53%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,92 (м, 9Н), 2,17-2,54 (м, 4Н), 3,01-

3,10 (м, 2Н), 3,38-3,54 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,23 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,53-4,96 (м, 1Н), 5,97 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,20-7,78 (м, 9Н).

- 191 019823

Справочный пример 503.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,40 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,71 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 88%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,06 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (с, 6Н), 1,36-1,54 (м, 2Н), 1,62-1,92 (м, 4Н), 2,15-2,26 (м, 2Н), 2,34-2,54 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,27-3,46 (м, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,52-4,98 (м, 1Н), 5,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,19-7,81 (м, 8Н).

Справочный пример 504.

2-[(Транс-4-{7-бутил-6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид.

К раствору этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (1,68 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли гидрохлорид метоксиметиламина (0,87 г), 4-диметиламинопиридин (0,11 г), диизопропилэтиламин (2,6 мл), 1-гидроксибензотриазол (0,52 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,1 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,23 г, 71%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,92 (м, 10Н), 2,21-2,53 (м, 4Н), 3,02-

3,11 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,42-3,58 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 505.

4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (0,30 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,74 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,020 г) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,27 г, 98%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,36-1,54 (м, 4Н), 1,61-1,93 (м, 4Н), 2,14-2,56 (м, 5Н), 3,00-3,57 (м, 5Н), 3,87-4,05 (м, 3Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,32-7,78 (м, 9Н).

Справочный пример 506.

2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (1,68 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (15 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли гидрохлорид метоксиметиламина (0,87 г), 4-диметиламинопиридин (0,11 г), диизопропилэтиламин (2,6

- 192 019823 мл), 1-гидроксибензотриазол (0,52 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,1 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,49 г, 83%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41-1,92 (м, 8Н), 2,19-2,57 (м, 4Н), 3,01-

3,11 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,41-3,58 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,79 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,16-7,81 (м, 8Н).

Справочный пример 507.

3'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (0,30 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,73 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,020 г) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,28 г, 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,25-1,74 (м, 6Н), 2,02-

2,46 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,17-3,45 (м, 3Н), 3,62-3,76 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,46-4,85 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95-7,89 (м, 8Н), 12,44 (с, 1Н).

Справочный пример 508.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (оптически активная форма, время удерживания: короткое).

Рацемат 4'-({4-[1ранс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,0 г) подвергали оптическому разделению с помощью хиральной ВЭЖХ с получением оптически активной формы (время удерживания: короткое) в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,42 г, 79%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,34-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 2,33-2,55 (м, 3Н), 3,06 (дд, 1=10,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,323,45 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,87-4,04 (м, 3Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,337,77 (м, 9Н).

ВЭЖХ (СНЖАЬРАК ΑΌ-Η, 25% МеОН, 2,35 мл/мин), 20,9 мин, 98,8%ее.

Справочный пример 509.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (оптически активная форма, время удерживания: большое).

Рацемат 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (1,0 г) подвергали оптическому разделению с помощью хиральной ВЭЖХ с получением оптически активной формы (время удерживания: большое) в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,43 г, 82%).

Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,34-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,91 (м, 4Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 2,33-2,55 (м, 3Н), 3,06 (дд, 1=10,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,323,45 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,87-4,04 (м, 3Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,337,77 (м, 9Н).

ВЭЖХ (СНЖАЬРАК ΑΌ-Η, 25% МеОН, 2,35 мл/мин), 23,4 мин, 99,3%ее.

Справочный пример 510. 4'-{[4-(Транс-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,68 г) и имидазола (0,74 г) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) добавляли трет-бутил(хлор)диметилсилан (1,1 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным

- 193 019823 солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (1,89 г, 90%).

^!Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,07 (с, 6Н), 0,89 (с, 9Н), 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,63-1,84 (м, 4Н), 1,94-2,04 (м, 2Н), 2,36-2,57 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,62-3,76 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 5,98 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,31-7,84 (м, 9Н).

Справочный пример 511.

4'-{[4-(Транс-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-3-фтор-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [4-(транс-4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,76 г) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторборат) (1,1 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,24 г, 13%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,06 (с, 6Н), 0,86 (с, 9Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,28-1,97 (м, 8Н), 2,09-2,38 (м, 2Н), 2,86-3,05 (м, 2Н), 3,56-3,71 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,71 (шир.с, 1Н), 7,34-8,09 (м, 9Н).

Справочный пример 512.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-фтор-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{ [4-(транс-4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-3 -фтор-5-оксо-7 пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,24 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (2 мл), добавляли ацетат родия (димер, 0,016 г), добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,19 мл) при 100°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,087 г, 42%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,26-2,23 (м, 10Н), 2,903,00 (м, 2Н), 3,33-3,45 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,06-4,17 (м, 4Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 7,34-8,11 (м, 9Н).

Справочный пример 513.

1-Бензил-Ы-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-пиразол-5-амин.

К раствору 1-бензил-1Н-пиразол-5-амина (6,3 г) в уксусной кислоте (70 мл) добавляли 4-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклогексанон (10 г) и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания добавляли триацетоксиборгидрид натрия (12,0 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Уксусную кислоту испаряли, и к остатку добавляли этилацетат и воду. Смесь нейтрализовывали с помощью гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,27 г, 9%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,01-0,06 (м, 6Н), 0,83-0,91 (м, 9Н), 1,14-1,96 (м, 8Н), 2,87-3,11 (м, 1Н), 3,52-3,91 (м, 1Н), 5,05-5,41 (м, 4Н), 7,02-7,33 (м, 6Н).

Справочный пример 514.

№(4-{[трет-Бутил (диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-пиразол-5-амин.

К суспензии 1-бензил-Л-(4-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-пиразол-5-амина (1,3 г) и гидроксида палладия (10 мас.%, 1,27 г) в этаноле (6 мл) и уксусной кислоте (0,6 мл) добавляли небольшими порциями формиат аммония (0,62 г) при 80°С. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч смесь охлаждали, добавляли этилацетат и нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,68 г, 69%).

^!Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,00-0,07 (м, 6Н), 0,81-0,91 (м, 9Н), 1,03-2,01 (м, 8Н), 3,00-3,24 (м, 1Н), 3,53-3,92 (м, 1Н), 4,68-5,14 (м, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 7,26 (шир.с, 1Н), 11,34 (шир.с, 1Н).

- 194 019823

Справочный пример 515.

2-(5-{[7-Бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}пиридин-2-ил)бензонитрил.

Раствор №(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}циклогексил)-1Н-пиразол-5-амина (0,67 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,067 мл) и метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3оксогептаноата (0,8 г) в диэтиланилине (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (2,5 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (6 мл), добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (1,0 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток растворяли в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,045 г) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,48 г, 44%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,78-0,89 (м, 3Н), 1,26-1,70 (м, 8Н), 1,85-1,97 (м, 2Н), 2,25-2,46 (м, 2Н), 2,98-3,10 (м, 2Н), 3,46-3,65 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,51-4,81 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,56-7,99 (м, 7Н), 8,65 (д, 1=0,9 Гц, 1Н).

Справочный пример 516.

Этил ({транс-4-[7-бутил-6-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетат.

К раствору 2-(5-{ [7-бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}пиридин-2-ил)бензонитрила (0,48 г) и ацетата родия (димера, 0,044 г) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,52 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 47%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,80-0,87 (м, 3Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30-1,73 (м, 8Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,29-2,47 (м, 2Н), 2,99-3,08 (м, 2Н), 3,41-3,54 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,08-4,17 (м, 4Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,58-7,98 (м, 7Н), 8,65 (с, 1Н).

Справочный пример 517.

2-[5-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидропиразоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)пиридин-2-ил] бензонитрил.

К раствору этил ({транс-4-[7-бутил-6-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетата (0,26 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,4 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,30-1,74 (м, 8Н), 2,04-2,46 (м, 4Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,57-7,98 (м, 7Н), 8,65 (с, 1Н).

Справочный пример 518.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Раствор №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (2,2 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,30 мл) и этил 2-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (6,4 г) в диэтиланилине (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой

- 195 019823 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (4,3 г, 82%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,87-1,01 (м, 3Н), 1,46-1,84 (м, 8Н), 2,53-2,63 (м, 2Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,84-4,02 (м, 6Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,18-8,01 (м, 8Н).

Справочный пример 519. 2'-Фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрила (4,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли к нему боргидрид натрия (0,25 г) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (3,0 г, 91%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,25-1,98 (м, 8Н), 2,29-2,46 (м, 2Н), 2,89-3,07 (м, 2Н), 3,48-3,65 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,50-4,84 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18-8,01 (м, 8Н).

Справочный пример 520.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 2'-фтор-4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,48 г) и ацетата родия (димера), 0,044 г) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,52 мл) при 100°С и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,33 г, 58%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,30-1,73 (м, бН), 2,03-

2,46 (м, 4Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,40-3,56 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,07-4,17 (м, 4Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,99 (м, 9Н).

Справочный пример 521.

2'-Фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,33 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,74 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,23 г, 72%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,75 (м, 6Н), 2,03-2,45 (м, 4Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,17-7,99 (м, 8Н).

Справочный пример 522.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

Раствор N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,59 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,080 мл) и этил 2-[(2'-циано-2-метилбифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (1,5 г) в диэтиланилине (3 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,0 г, 74%).

'|| ЯМР (300 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,83 (м, 8Н), 2,08 (с, 3Н), 2,54-2,65 (м,

- 196 019823

2Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,84-3,97 (м, 6Н), 4,81 (шир.с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 7,05-7,98 (м, 8Н).

Справочный пример 523. 4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрила (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,074 г) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,88 г, 94%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26-1,69 (м, 6Н), 1,86-1,98 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,28-2,46 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,51-3,58 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,55-4,81 (м, 2Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,03-8,02 (м, 8Н).

Справочный пример 524.

4'-{1-[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] этил }бифенил-2 -карбонитрил.

Раствор N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,59 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,080 мл) и этил 2-[1-(2'-цианобифенил-4-ил)этил]-3-оксогексаноата (0,5 г) в диэтиланилине (3 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (1,0 г, 74%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,30-1,82 (м, 12Н), 2,38-2,48 (м, 2Н), 2,88-3,11 (м, 2Н), 3,83-3,98 (м, 4Н), 4,47-4,99 (м, 2Н), 6,19 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40-7,98 (м, 9Н).

Справочный пример 525. 4'-{1-[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] этил }бифенил-2 -карбонитрил.

К раствору 4'-{1-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрила (0,37 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (4 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,026 г) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,33 г, 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,96 (м, 11Н), 2,18-2,44 (м, 2Н), 2,85-3,11 (м, 2Н), 3,46-3,63 (м, 1Н), 4,46-4,77 (м, 3Н), 6,37 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,38-8,01 (м, 9Н).

Справочный пример 526.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-нитробифенил-2-карбонитрил.

Раствор N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,45 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,060 мл) и этил 2-[(2'-циано-2-нитробифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (1,6 г) в диэтиланилине (2 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,96 г, 87%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,48-1,85 (м, 8Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,84-3,98 (м, 4Н), 4,10 (с, 2Н), 4,79 (шир.с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,41-8,14 (м, 8Н).

- 197 019823

Справочный пример 527.

4'-{[7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Раствор №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (2,2 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,30 мл) и метил 2-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-3оксогептаноата (6,4 г) в диэтиланилине (10 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (4,7 г, 87%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,73-0,93 (м, 3Н), 1,28-1,85 (м, 10Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 3,84-4,01 (м, 6Н), 4,81 (шир.с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,19-8,00 (м, 8Н).

Справочный пример 528. 4'-{[7-Бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрила (4,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (40 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,26 г) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (3,3 г, 98%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,79-0,88 (м, 3Н), 1,27-1,98 (м, 10Н), 2,27-2,46 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,49-3,65 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,55-4,80 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18-8,01 (м, 8Н).

Справочный пример 529.

Этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{[7-бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-фторбифенил-2-карбонитрила (1,0 г) и ацетата родия (димера), 0,044 г) в толуоле (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,83 мл) при 100°С и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,47 г, 42%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,17-1,24 (м, 3Н), 1,28-2,47 (м, 12Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,39-3,58 (м, 1Н), 3,94-4,16 (м, 4Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,16-8,00 (м, 7Н).

Справочный пример 530. 4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-2'-фторбифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-циано-2-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксопиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,47 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,8 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,32 г, 66%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,27-1,80 (м, 8Н), 2,02-2,46 (м, 4Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15-7,99 (м, 8Н).

Справочный пример 531.

1-Бензил-Ы-[4-(1-метилэтокси)фенил]-1Н-пиразол-5-амин.

Суспензию 1-бензил-1Н-пиразол-5-амина (1,7 г), 4-изопропилфенилборной кислоты (2,0 г), ацетата меди (1,8 г), пиридина (4,0 мл) и молекулярных сит 4А (4 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали

- 198 019823 через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,80 г, 26%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 1,21 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 4,42 (септ., 1=6,1 Гц, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 5,90 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,73-6,86 (м, 4Н), 7,05-7,41 (м, 6Н), 7,75 (с, 1Н).

Справочный пример 532.

Ν-[4-(1 -Метилэтокси)фенил] -1Н-пиразол-5-амин.

К суспензии 1-бензил-№[4-(1-метилэтокси)фенил]-1Н-пиразол-5-амина (0,80 г) и гидроксида палладия (10 мас.%, 0,80 г) в этаноле (4,5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли формиат аммония (0,49 г) при 80°С. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч смесь охлаждали, добавляли этилацетат и нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,37 г, 66%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 1,21 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 4,41 (септ., 1=6,0 Гц, 1Н), 5,74 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,70-6,81 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 11,83 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 533.

4'-({4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

№[4-(1-Метилэтокси)фенил]-1Н-пиразол-5-амин (0,37 г) и раствор 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ена (0,051 мл) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,2 г) в диэтиланилине (5 мл) перемешивали при 180°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,76 г, 89%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,98 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 2,99-

3,10 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,69 (септ., 1=6,1 Гц, 1Н), 5,45 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,01-7,98 (м, 13Н).

Справочный пример 534.

Метил 2'-циано-3-метоксибифенил-4-карбоксилат.

Суспензию метил 4-бром-2-метоксибензоата (4,9 г), (2-цианофенил)бороновой кислоты (5,9 г), Ρά(άρρΓ)_;ί.Ί_; (0,49 г) и 2 М водного раствора карбоната цезия (20 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,9 г, 35%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 3,82 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 7,18-8,04 (м, 7Н).

Справочный пример 535.

Этил 2-[(2'-циано-3 -метоксибифенил-4-ил)метил] -3 -оксогексаноат.

К раствору метил 2'-циано-3-метоксибифенил-4-карбоксилата (1,86 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли боргидрид лития (0,67 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (30 мл), добавляли трибромид фосфора (0,33 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), смесь добавляли по каплям к раствору этил 3-оксогексаноата (1,7 г) и 60% гидрида натрия (0,28 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,8 г, 89%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,79 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,11 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,39-1,52 (м, 2Н), 2,37-

2,47 (м, 2Н), 2,97-3,15 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,97-4,10 (м, 3Н), 6,96-8,04 (м, 7Н).

- 199 019823

Справочный пример 536.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-метоксибифенил-2-карбонитрил.

Раствор №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,53 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,071 мл) и этил 2-[(2'-циано-3-метоксибифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (1,81 г) в диэтиланилине (3 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (1,1 г, 83%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,86 (м, 8Н), 2,55-2,68 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,84-3,98 (м, 9Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 6,96-8,00 (м, 8Н).

Справочный пример 537. 4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-метоксибифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-метоксибифенил-2-карбонитрила (1,1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 8 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,075 г) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,93 г, 95%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,27-1,68 (м, 6Н), 1,87-1,97 (м, 2Н), 2,25-2,47 (м, 2Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 3,48-3,63 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,49-4,84 (м, 2Н), 6,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,89-8,07 (м, 8Н).

Справочный пример 538.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-метоксибифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-метоксибифенил-2-карбонитрила (0,93 г) и ацетата родия (димера), 0,020 г) в метиленхлориде (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,86 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,52 г, 47%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17-1,25 (м, 3Н), 1,29-1,73 (м, 6Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 2,30-2,46 (м, 2Н), 2,86-2,95 (м, 2Н), 3,40-3,54 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,07-4,18 (м, 4Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,93-8,07 (м, 8Н).

Справочный пример 539. 4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3'-метоксибифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-3-метоксибифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,51 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 3,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,44 г, 87%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,22-1,77 (м, 6Н), 2,02-2,16 (м, 2Н), 2,30-2,46 (м, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,24 (с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,99-7,97 (м, 8Н).

- 200 019823

Справочный пример 540.

Этил 2'-циано-2-метоксибифенил-4-карбоксилат.

Суспензию этил 3-метокси-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}бензоата (7,0 г), (2цианофенил)бороновой кислоты (5,9 г), Ρά(άρρί)₂Π₂ (0,50 г) и 2 М водного раствора карбоната цезия (20 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,28 г, 5%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,37 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 7,40-7,97 (м, 7Н).

Справочный пример 541.

Этил 2-[(2'-циано-2-метоксибифенил-4-ил)метил] -3 -оксогексаноат.

К раствору этил 2'-циано-2-метоксибифенил-4-карбоксилата (0,28 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли боргидрид лития (0,22 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (5 мл), добавляли трибромид фосфора (0,050 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), смесь добавляли по каплям к раствору этил 3-оксогексаноата (0,25 г) и 60% гидрида натрия (0,047 г) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,79 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,12 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,38-1,53 (м, 2Н), 2,382,62 (м, 2Н), 3,01-3,19 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,98-4,19 (м, 3Н), 6,85-7,88 (м, 7Н).

Справочный пример 542.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-2'-метоксибифенил-2-карбонитрил.

Раствор N-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,30 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,017 мл) и этил 2-[(2'-циано-2-метоксибифенил-4-ил)метил]-3оксогексаноата (0,26 г) в диэтиланилине (2 мл) перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,25 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ 0,91-0,99 (м, 3Н), 1,48-1,83 (м, 8Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,85-4,00 (м, 6Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 6,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,84-7,90 (м, 8Н).

Справочный пример 543.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-метоксибифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К раствору 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метоксибифенил-2-карбонитрила (0,25 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 3 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,019 г) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в метиленхлориде (2 мл), добавляли по каплям ацетат родия (димер, 0,020 г) и затем этилдиазоацетат (0,86 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 53%).

- 201 019823 '|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18-1,25 (м, 3Н), 1,29-1,80 (м, 6Н), 2,03-2,45 (м, 4Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 3,40-3,55 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,08-4,19 (м, 5Н), 4,63 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,81-7,91 (м, 8Н).

Справочный пример 544.

4'-({4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-2'-метоксибифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-метоксибифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,13 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,88 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,085 г, 68%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,27-1,77 (м, 6Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,31-2,47 (м, 2Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,22 (шир.с, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,80-7,93 (м, 8Н).

Справочный пример 545.

1-Бензил-Ы-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1Н-пиразол-5-амин.

Суспензию 1-бензил-1Н-пиразол-5-амина (5,0 г), (4-{[третбутил(диметил)силил]окси}фенил)бороновой кислоты (15 г), ацетата меди (11 г), пиридина (12 мл) и молекулярных сит 4А (10 г) в тетрагидрофуране (150 мл) перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (4,9 г, 45%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,14 (с, 6Н), 0,93 (с, 9Н), 5,23 (с, 2Н), 5,91 (д,1=1,5 Гц, 1Н), 6,62-6,84 (м, 4Н), 7,04-7,41 (м, 6Н), 7,76 (с, 1Н).

Справочный пример 546.

№(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1Н-пиразол-5-амин.

К суспензии 1-бензил-Ы-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1Н-пиразол-5-амина (4,9 г) и гидроксида палладия (10 мас.%, 5,0 г) в этаноле (22,5 мл) и уксусной кислоте (2,5 мл) добавляли формиат аммония (2,4 г) при 80°С. После перемешивания при 80°С в течение 3 ч смесь охлаждали, добавляли этилацетат и нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (2,8 г, 74%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,14 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 5,74 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н).

Справочный пример 547. 4'-{[4-(4-Гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил] метил }бифенил-2 -карбонитрил.

Раствор №(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1Н-пиразол-5-амина (2,8 г), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,30 мл) и этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (7,0 г) в диэтиланилине (15 мл) перемешивали при 180°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали, добавляли тетрагидрофуран (5 мл) и фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (3,5 г, 79%).

'|| ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,54-1,71 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,43 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,86-7,96 (м, 13Н), 9,82 (с, 1Н).

Справочный пример 548.

Этил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}фенокси)ацетат.

К раствору 4'-{ [4-(4-гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,92 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли этилбромацетат (0,66 мл) и карбонат цезия (1,3 г) и смесь перемешивали при 70°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток

- 202 019823 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,82 г, 75%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,56-1,70 (м, 2Н), 2,99-

3,10 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,19 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 5,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,97 (м, 13Н).

Справочный пример 549. 4'-({4-[4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору этил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}фенокси)ацетата (0,30 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,2 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,25 г, 85%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,98 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н), 1,53-1,72 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 5,44 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,05-7,97 (м, 13Н).

Справочный пример 550. 4'-{[4-(4-{[(1К,28)-2-Гидрокси-1-метилпропил]окси}фенил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 4'-{ [4-(4-гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,92 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли транс-2,3эпоксибутан (1,8 мл) и затем карбонат цезия (2,0 г) и смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали, к реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,57 г, 54%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,98 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 3Н),

1,56-1,72 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,73-3,86 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,28-4,42 (м, 1Н), 4,82 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,46 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,05-7,97 (м, 13Н).

Справочный пример 551.

2-(4-{6-[(2'-Цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}фенокси)-Ы-метокси-Ы-метилацетамид.

К раствору этил (4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}фенокси)ацетата (0,51 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли гидрохлорид метоксиметиламина (0,27 г), 4-диметиламинопиридин (0,034 г), диизопропилэтиламин (0,81 мл), 1-гидроксибензотриазол (0,16 г) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г) и смесь перемешивали в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,44 г, 84%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,98 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,55-1,70 (м, 2Н), 3,00-3,09 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 5,43 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,97-8,07 (м, 13Н).

Справочный пример 552.

4'-({4-[4-(2-Гидроксипропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил.

К раствору 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}фенокси)-Ы-метокси-Ы-метилацетамида (0,44 г) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,6 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (4 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,030 г) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и

- 203 019823 концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,30 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМБОЛ₆) δ 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,17 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,56-1,71 (м, 2Н), 2,99-

3,10 (м, 2Н), 3,82-4,04 (м, 5Н), 4,90 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,44 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,04-7,97 (м, 13Н).

Справочный пример 553.

2-[5-(Гидроксиметил)тиофен-2-ил]бензонитрил.

Смесь 5-бромтиофен-2-карбоксиальдегида (5,00 г), 2-цианофенилборной кислоты (3,95 г), аддукта дихлорметана и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (0,22 г), бромида тетрабутиламмония (0,26 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (20 мл) и толуола (200 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К смеси полученного остатка, метанола (20 мл) и гидрофурана (20 мл) добавляли порциями боргидрид натрия (0,50 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,60 г, 46%).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,89 (т, 1=6,0, 1Н), 4,88 (д, 1=6,0, 2Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 7,33-7,43 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 2Н), 7,70-7,75 (м, 1Н).

Справочный пример 554.

2-[5-(Бромметил)тиофен-2-ил]бензонитрил.

К раствору (50 мл) 2-[5-(гидроксиметил)тиофен-2-ил]бензонитрила (2,60 г) в толуоле добавляли трибромидфосфин (2,60 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,20 г, 95%).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 4,75 (с, 2Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,577,62 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 555.

Этил 2-{ [5-(2-цианофенил)тиофен-2-ил]метил}-3-оксогексаноат.

К смеси 60% гидрида натрия в масле (0,71 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли по каплям смесь этил 3-оксогексаноата (3,65 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 2-[5-(бромметил)тиофен-2-ил]бензонитрил (3,20 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (3,30 г, 81%).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 0,89 (т, 1=6,6, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2, 3Н), 1,54-1,70 (м, 2Н), 2,38-2,70 (м, 2Н), 3,31-3,48 (м, 2Н), 3,85 (т, 1=7,5, 1Н), 4,14-4,28 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=3,6, 1Н), 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=3,6, 1Н), 7,52-7,60 (м, 2Н), 7,68-7,74 (м, 1Н).

Справочный пример 556.

2-(5-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}тиофен-2-ил)бензонитрил.

Смесь №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,10 г), этил 2-{[5-(2цианофенил)тиофен-2-ил]метил}-3-оксогексаноата (3,30 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,15 мл) и Ν,Ν-диэтиланилина (20 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи. Смесь охлаждали и выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (0,85 г, 34%).

Ή ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,11 (т, 1=7,2, 3Н), 1,70-2,00 (м, 8Н), 2,88-3,14 (м, 4Н), 3,94-4,10 (м, 4Н), 4,13 (с, 2Н), 5,06-5,22 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=3,6, 1Н), 7,28-7,38 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=3,6, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

- 204 019823

Справочный пример 557.

Этил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогексаноат.

К смеси 60% гидрида натрия в масле (1,64 г) и тетрагидрофурана (30 мл) добавляли по каплям смесь этил 3-оксогексаноата (8,10 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 2-[5-(хлорметил)пиридин-2-ил]бензонитрил (2,25 г) и йодид тетрабутиламмония (1,25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде желтого масла (2,20 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, С0С1_;) δ 0,87 (т, 1=7,2, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2, 3Н), 1,52-1,70 (м, 2Н), 2,36-2,68 (м, 2Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,81 (т, 1=7,5, 1Н), 4,10-4,24 (м, 2Н), 7,44-7,52 (м, 1Н), 7,62-7,72 (м, 3Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 8,57-8,64 (м, 1Н).

Справочный пример 558.

1-Бензил-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

К раствору 1-бензил-1Н-пиразол-5-амина (2,09 г) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли тетрагидро4Н-пиран-4-он (1,25 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После перемешивания добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,90 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Уксусную кислоту испаряли при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат и воду. Смесь нейтрализовывали с помощью гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледножелтого масла (3,00 г, 97%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,34-1,40 (м, 2Н), 1,84-1,94 (м, 2Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 3,78-3,92 (м, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 5,52 (д, 1=2,1, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,25-7,36 (м, 4Н).

Справочный пример 559.

№(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

Смесь 1-бензил-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (3,00 г), палладия на угле (10 мас.%, 2,33 г) и этанола (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 50°С и давлении 5 атм в течение 9 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,70 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,42-1,56 (м, 2Н), 2,01-2,10 (м, 2Н), 3,42-3,64 (м, 4Н), 3,74-4,03 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=2,4, 1Н), 7,34 (д, 1=2,4, 1Н), 9,10 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 560.

4'-{[5-Оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь №(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (1,00 г), этил 2-[(2'-цианобифенил-4ил)метил]-3-оксогексаноата (4,20 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,9 мл) и Ν,Ν-диэтиланилина (10 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи, охлаждали и выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,39 г, 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 1,06 (т, 1=6,9, 3Н), 1,63-1,82 (м, 4Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 3,04-3,12 (м, 2Н), 3,48-3,62 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,08-4,16 (м, 2Н), 5,33 (шир.с, 1Н), 6,13 (д, 1=2,1, 1Н), 7,35-7,52 (м, 6Н),

7,57-7,65 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 2Н).

Справочный пример 561.

Метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогептаноат.

К смеси 60% гидрида натрия в масле (3,27 г) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли по каплям смесь метил 3-оксогептаноата (16,18 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 2-[5-(хлорметил)пиридин-2-ил]бензонитрил (4,45 г) и йодид тетрабутиламмония (2,27 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (70 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде желтого масла (0,88 г, 12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 0,87 (т, 1=7,2, 3Н), 1,18-1,32 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 2,34-2,68 (м, 2Н),

- 205 019823

3,15-3,30 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,84 (т, 1=7,5, 1Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,62-7,72 (м, 3Н), 7,76-7,86 (м, 2Н),

8,57-8,63 (м, 1Н).

Справочный пример 562.

4'-(Гидроксиметил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4-бром-3-метилбензилового спирта (15,16 г), 2-цианофенилборной кислоты (14,80 г), аддукта дихлорметана и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (3,08 г), бромида тетрабутиламмония (1,22 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (75 мл) и толуола (300 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (4,12 г, 24%).

Ή ЯМР (300 МГц, ϋϋα₃) δ 2,20 (с, 3Н), 4,73 (д, 1=5,1, 2Н), 7,15-7,50 (м, 5Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,707,78 (м, 1Н).

Справочный пример 563.

Этил 2-[(2'-циано-2-метилбифенил-4-ил)метил] -3 -оксогексаноат.

К раствору (15 мл) 4'-(гидроксиметил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрила (4,12 г) в толуоле добавляли трибромидфосфин (6,00 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (5,08 г, 96%). К смеси 60% гидрида натрия в масле (1,10 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли по каплям смесь этил 3-оксогексаноата (5,62 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 4'-(бромметил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрил (5,08 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (4,53 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 0,86 (т, 1=7,5, 3Н), 1,23 (т, 1=7,2, 3Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,30-2,64 (м, 2Н), 3,10-3,26 (м, 2Н), 3,82 (т, 1=7,5, 1Н), 4,16 (кв., 1=7,2, 2Н), 7,04-7,16 (м, 3Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,38-7,48 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,68-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 564.

4'-Формил-2'-нитробифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4-бром-3-нитробензальдегида (10,0 г), 2-цианофенилборной кислоты (8,25 г), аддукт дихлорметана и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (3,45 г), бромида тетрабутиламмония (1,36 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (40 мл) и толуола (400 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (5,15 г, 40%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 7,34-7,42 (м, 1Н), 7,54-7,85 (м, 4Н), 8,21-8,26 (м, 1Н), 8,64 (д, 1=1,5, 1Н), 10,16 (с, 1Н).

Справочный пример 565.

4'-(Гидроксиметил)-2'-нитробифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-формил-2'-нитробифенил-2-карбонитрила (5,15 г), метанола (30 мл) и гидрофурана (30 мл) добавляли порциями боргидрид натрия (0,40 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (3,62 г, 70%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 4,87 (с, 2Н), 7,32-7,83 (м, 6Н), 8,12-8,20 (м, 1Н).

Справочный пример 566.

Этил 2-[(2'-циано-2-нитробифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноат.

К раствору (15 мл) 4'-(гидроксиметил)-2'-нитробифенил-2-карбонитрила (3,62 г) в толуоле добавляли трибромидфосфин (4,63 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полу

- 206 019823 ченный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4'-(бромметил)-2'-нитробифенил-2-карбонитрила в виде бледно-желтого масла.

К смеси 60% гидрида натрия в масле (0,85 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли по каплям смесь этил 3-оксогексаноата (4,50 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли упомянутый выше 4'-(бромметил)-2'нитробифенил-2-карбонитрил и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде желтого масла (4,60 г, 82%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 0,89 (т, 1=7,5, 3Н), 1,25 (т, 1=7,2, 3Н), 1,52-1,70 (м, 2Н), 2,36-2,68 (м, 2Н), 3,22-3,40 (м, 2Н), 3,85 (т, 1=6,9, 1Н), 4,19 (кв., 1=7,2, 2Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,46-7,68 (м, 3Н), 7,727,80 (м, 1Н), 7,94-8,02 (м, 1Н).

Справочный пример 567.

4'-{[4-(4-Гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (6,00 г), 4-изопропоксифенилборной кислоты (5,85 г), ацетата меди(11) (5,90 г), пиридина (18 мл), триэтиламина (9 мл), молекулярных сит 4А (18,0 г) и тетрагидрофурана (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила в виде бесцветного твердого вещества (6,53 г, 80%). Смесь 4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (6,53 г) и 25% раствора бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,38 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,12 (т, 1=7,2, 3Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 6,696,77 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 2Н), 7,37-7,52 (м, 5Н), 7,57-7,66 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 568.

Метил 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин4(5Н)-ил}фенокси)-2-метилпропаноат.

Смесь 4'-{[4-(4-гидроксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (3,70 г), метил 2-бром-2-метилпропаноата (7,30 г), карбоната цезия (13,07 г) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (4,50 г, количественно).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,11 (т, 1=7,5, 3Н), 1,64 (с, 6Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 3,08-3,18 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 6Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Справочный пример 569.

4'-{[7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь метил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноата (6,55 г), Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (2,00 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,5 мл) и Ν,Ν-диэтиланилина (20 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи, охлаждали и выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (2,88 г, 60%).

- 207 019823

Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 0,95 (т, 1=7,2, 3Η), 1,40-2,00 (м, 10Н), 2,88-3,14 (м, 4Н), 3,94-4,10 (м, 6Н), 5,06-5,22 (м, 1Н), 7,20-7,52 (м, 5Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н).

Справочный пример 570. 4'-{[7-Бутил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (2,88 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (2,61 г, 99%).

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 0,96 (т, 1=7,2, 3Η), 1,40-1,74 (м, 4Н), 2,00-2,16 (м, 2Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 3,00-3,20 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 5,46-5,62 (м, 1Н), 7,22-7,50 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 571.

4'-{[7-Бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{[7-бутил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (2,61 г), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,15 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (2,14 г, 82%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 0,95 (т, 1=7,2, 3Η), 1,40-1,84 (м, 8Н), 2,06-2,20 (м, 2Н), 2,64-2,84 (м, 2Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,74-3,88 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,96-5,14 (м, 1Н), 7,20-7,48 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 572.

Этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{ [7-бутил-4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (2,14 г), ацетата родия(1) (0,57 г) и толуола (30 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (2,30 г) в толуоле (10 мл) при 70°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,24 г, 49%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 0,95 (т, 1=7,5, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2, 3Н), 1,40-1,90 (м, 8Н), 2,14-2,38 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 3,44-3,60 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,22 (кв., 1=7,2, 2Н), 4,96-5,14 (м, 1Н), 7,21-7,50 (м, 5Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Справочный пример 573. 4'-({7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3 '-фторбифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{7-бутил-6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-5-оксо[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (1,24 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 6,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,76 г, 63%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 0,95 (т, 1=7,2, 3Η), 1,20 (с, 6Н), 1,36-1,86 (м, 8Н), 2,14-2,24 (м, 2Н), 2,602,80 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 5,00-5,14 (м, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,32-7,49 (м, 3Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

- 208 019823

Справочный пример 574.

1-БензилШ-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

К раствору 1-бензил-1Н-пиразол-5-амина (43,3 г) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли 1,4диоксаспиро[4.5]декан-8-он (47 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли небольшими порциями триацетоксиборгидрид натрия (64 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 18 ч. Уксусную кислоту испаряли и к остатку добавляли этилацетат и воду. Смесь нейтрализовывали с помощью гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата и смесь кристаллизовали с помощью диизопропилового эфира. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (61 г, 78%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 1,38-1,87 (м, 8Н), 3,00-3,16 (м, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 5,14 (с, 2Н), 5,26 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,40 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,02-7,33 (м, 6Н).

Справочный пример 575.

№(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

К суспензии 1-бензилШ-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амина (38 г) и гидроксида палладия (10 мас.%, 11,4 г) в этаноле (200 мл) и уксусной кислоте (40 мл) добавляли небольшими порциями формиат аммония (32 г) при 80°С. После перемешивания при 80°С в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и нерастворимый материал отфильтровывали. К фильтрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток кристаллизовали из этилацетата, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (22 г, 82%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ5>ОЛ₆) δ 1,34-1,92 (м, 8Н), 3,11-3,29 (м, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 4,68-5,08 (м, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 11,39 (шир.с, 1Н).

Справочный пример 576.

Этил 2-[1-(2'-цианобифенил-4-ил)этил]-3-оксогексаноат.

К смеси 60% гидрида натрия в масле (0,82 г) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли по каплям смесь этил 3-оксогексаноата (4,35 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 4'-(1-бромэтил)бифенил-2-карбонитрил (3,93 г) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористоводородную кислоту (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (4,70 г, 94%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 0,64-1,75 (м, 11Н), 2,04-2,70 (м, 2Н), 3,58-4,30 (м, 4Н), 7,28-7,52 (м, 6Н),

7,58-7,66 (м, 1Н), 7,70-7,78 (м, 1Н).

Справочный пример 577.

4'-{1-[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[1-(2'-цианобифенил-4-ил)этил]-3-оксогексаноата (4,80 г), №(1,4-диоксаспиро[4.5]дец8-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (1,50 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,2 мл) и Ν,Νдиэтиланилина (20 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи, охлаждали и выливали в 1 М хлористоводородную кислоту (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (1,50 г, 43%).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,01 (т, 1=7,5, 3Н), 1,40-1,94 (м, 11Н), 2,84-3,10 (м, 4Н), 3,92-4,06 (м, 4Н), 4,52-4,66 (м, 1Н), 5,02-5,16 (м, 1Н), 7,37-7,54 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

Справочный пример 578.

4'-{1-[5-Оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил] этил }бифенил-2 -карбонитрил.

Смесь 4'-{1-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрила (1,50 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (30 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия (90 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в

- 209 019823 виде бесцветного масла (1,38 г, количественно).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,03 (т, 1=7,2, 3Н), 1,62-2,12 (м, 7Н), 2,42-2,62 (м, 4Н), 2,90-3,20 (м, 4Н), 4,52-4,64 (м, 1Н), 5,42-5,60 (м, 1Н), 7,38-7,57 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Справочный пример 579. 4'-{1-[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрил.

К смеси 4'-{1-[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрила (1,38 г), тетрагидрофурана (15 мл) и метанола (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,50 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,24 г, 89%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,01 (т, 1=7,2, 3Н), 1,40-2,16 (м, 12Н), 2,62-3,10 (м, 4Н), 3,72-3,88 (м, 1Н), 4,52-4,66 (м, 1Н), 4,94-5,10 (м, 1Н), 7,38-7,54 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,72-7,76 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н).

Справочный пример 580.

Этил [(транс-4-{6-[1-(2'-цианобифенил-4-ил)этил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{1-[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрила (1,24 г), ацетата родия(1) (0,34 г) и толуола (20 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (1,38 г) в толуоле (10 мл) при 70°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,70 г, 48%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,01 (т, 1=7,5, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2, 3Н), 1,40-2,16 (м, 11Н), 2,56-2,78 (м, 2Н), 2,88-3,06 (м, 2Н), 3,40-3,56 (м, 1Н), 4,08-4,28 (м, 4Н), 4,50-4,64 (м, 1Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 7,18-7,30 (м, 1Н), 7,38-7,54 (м, 5Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Справочный пример 581.

4'-(1-{4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}этил)бифенил-2-карбонитрил.

Этил [(транс-4-{6-[1-(2'-цианобифенил-4-ил)этил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат (0,70 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли метилмагнийбромид (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 3,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,39 г, 57%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,01 (т, 1=7,5, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,24-1,86 (м, 10Н), 2,10-2,24 (м, 2Н),

2,58-2,76 (м, 2Н), 2,88-3,10 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,36-3,51 (м, 1Н), 4,52-4,66 (м, 1Н), 4,94-5,10 (м, 1Н), 7,38-7,54 (м, 6Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,71-7,77 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н).

Справочный пример 582.

4'-(Гидроксиметил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4-бром-3-метилбензилового спирта (15,16 г), 2-цианофенилборной кислоты (14,80 г), аддукта дихлорметана и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (3,08 г), бромида тетрабутиламмония (1,22 г), 2 М водного раствора карбоната натрия (75 мл) и толуола (300 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (4,12 г, 24%).

'|| ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 2,20 (с, 3Н), 4,73 (д, 1=5,1, 2Н), 7,15-7,50 (м, 5Н), 7,57-7,67 (м, 1Н), 7,707,78 (м, 1Н).

Справочный пример 583.

4'-{[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

Смесь этил 2-[(2'-циано-2-метилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (3,00 г), Ν-(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-амина (1,00 г), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7

- 210 019823 ена (0,3 мл) и Ν,Ν-диэтиланилина (10 мл) перемешивали при 180°С в течение ночи, охлаждали и выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде коричневого масла (1,20 г, 53%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1ЯЪ) δ 1,04 (т, 1=7,2, 3Н), 1,56-1,95 (м, 8Н), 2,14 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,88-3,08 (м, 4Н), 3,90-4,06 (м, 6Н), 4,98-5,12 (м, 1Н), 7,06-7,19 (м, 3Н), 7,30-7,46 (м, 2Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,687,75 (м, 1Н).

Справочный пример 584.

2'-Метил-4'-{[2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил.

Смесь 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрила (1,20 г), 3Ν хлористо-водородной кислоты (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия (45 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бледно-желтого масла (1,10 г, количественно).

'|| ЯМР (300 МГц, С1ЯЪ) δ 1,06 (т, 1=7,2, 3Н), 1,50-2,20 (м, 7Н), 2,42 (с, 3Н), 2,50-2,62 (м, 4Н), 2,92-

3,22 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 5,44-5,60 (м, 1Н), 7,08-7,19 (м, 3Н), 7,30-7,48 (м, 2Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,68-7,76 (м, 1Н).

Справочный пример 585.

4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрил.

К смеси 2'-метил-4'-{ [2-метил-5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,10 г), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,05 г) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (1,01 г, 91%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1ЯЪ) δ 1,05 (т, 1=7,5, 3Н), 1,42-2,20 (м, 12Н), 2,44 (с, 3Н), 2,67-3,04 (м, 4Н), 3,74-3,90 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,92-5,08 (м, 1Н), 7,08-7,18 (м, 3Н), 7,30-7,46 (м, 2Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 1Н).

Справочный пример 586.

Этил [(транс-4-{6-[(2'-циано-2-метилбифенил-4-ил)метил]-2-метил-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетат.

К смеси 4'-{ [4-(транс-4-гидроксициклогексил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрила (1,01 г), ацетата родия(1) (0,30 г) и толуола (20 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (1,20 г) в толуоле (10 мл) при 70°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (0,71 г, 60%).

'|| ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ 1,04 (т, 1=7,2, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2, 3Н), 1,42-2,30 (м, 11Н), 2,43 (с, 3Н), 2,64-3,06 (м, 4Н), 3,46-3,60 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,08-4,30 (м, 4Н), 4,92-5,08 (м, 1Н), 7,08-7,20 (м, 3Н), 7,31-7,46 (м, 2Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 1Н).

Справочный пример 587.

№(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-5-амин.

Раствор 1Н-пиразол-3-амина (10,0 г) и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (20,7 г) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После перемешивания добавляли по каплям раствор тетрагидробората натрия (3,6 г) в 1 М гидроксиде натрия (30 мл) при 0°С. После подогрева до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 4 ч, добавляли по каплям 1 М хлористоводородную кислоту (100 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (17,2 г, 64%).

'|| ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 1,34-1,92 (м, 8Н), 3,11-3,29 (м, 1Н), 3,84 (с, 4Н), 4,68-5,08 (м, 1Н), 5,40 (шир.с, 1Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 11,39 (шир.с, 1Н).

- 211 019823

Справочный пример 588.

Этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноат.

К смеси 3'-фтор-4'-метилбифенил-2-карбонитрила (110 г), Ν-бромсукцинимида (97,3 г) и бензотрифторида (1,0 л) добавляли азобисизобутиронитрил (1,71 г), смесь нагревали до внутренней температуры -78°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры около 40°С и нерастворимый материал удаляли с получением раствора 4'-(бромметил)-3'-фторбифенил-2карбонитрила в бензотрифториде. К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 25 г) в тетрагидрофуране (750 мл) добавляли по каплям раствор этил 3-оксогексаноата (164 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляли упомянутый выше раствор 4'-(бромметил)-3'-фторбифенил-2-карбонитрила в бензотрифториде при 0°С. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте (1,0 л), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и полученный экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного масла (145 г, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-й₆) δ 0,80 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40-1,54 (м, 2Н), 2,442,61 (м, 2Н), 3,05-3,22 (м, 2Н), 3,98-4,13 (м, 3Н), 7,32-7,48 (м, 3Н), 7,53-7,65 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).

Пример 1.

2,4-Диметил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[ 1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,77 г), бикарбоната натрия (2,84 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(2,4-диметил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,67 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,33 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,28 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,41 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-й6) δ 0,94 (т, 1=7,3, 3Н), 1,60 (д, 1=7,7, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,85-3,04 (м, 2Н), 3,52 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,44-7,63 (м, 4Н), 7,76 (дд, 1=7,7, 1,3, 1Н), 7,84-7,95 (м, 1Н).

- 212 019823

Пример 2.

4-(2,2-Диметилпропил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил] метил }-7-пропил [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-он

Смесь 4'-[(2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,8 г), 1-йод-2,2-диметилпропана (0,79 мл), карбоната цезия (1,3 г) и Ν,Ν-диметилацетамида (10 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали 5% водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,38 г), бикарбоната натрия (0,88 г) и диметилсульфоксида (10 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 20%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,88-0,98 (м, 12Н), 1,44-1,66 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,32 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=17,2, 7,8, 2Н), 7,60-7,75 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 3.

2-Метил-4-(2-метил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-ил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,54 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(2-метил-2,3-дигидро-1бензофуран-5-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,062 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,052 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хромато- 213 019823 графии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,094 г, 50%).

²Н ЯМР (300 МГц, 1)М8( Μ) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,42 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,50-1,72 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,76-2,99 (м, 3Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,90-5,14 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (м, 3Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,42-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,75 (м, 2Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 4.

4-(4-Фторбензил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-фторбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,58 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 36%).

²Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,4, 3Н), 1,43-1,70 (м, 2Н), 2,85-3,05 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 7,07-7,26 (м, 4Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,39-7,61 (м, 4Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 5.

4-(4-Фторбензил)-2-метил-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(4-фторбензил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,56 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 41%).

²Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,4, 3Н), 1,47-1,64 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,84-3,02 (м, 2Н),

- 214 019823

3,96 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,11-7,26 (м, 4Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=15,7, 7,8, 2Н),

7,61-7,75 (м, 2Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 6.

2-Циклопропил-4-(4-фторбензил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,89 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-циклопропил-4-(4-фторбензил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,44 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 58%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 0,84-0,96 (м, 5Н), 0,96-1,08 (м, 2Н), 1,43-1,67 (м, 2Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,11-7,25 (м, 4Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,477,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 7.

4-[(6-Этилпиридин-3-ил)метил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,9 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(6-этилпиридин-3-ил)метил]-2-метил-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,43 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, 46%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2, 3Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н),

- 215 019823

2,70 (кв., 1=7,5, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 7,18-7,25 (м, 3Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,477,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 3Н), 8,54 (д, 1=2,1, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 8.

4-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,49 г), бикарбоната натрия (2,4 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,28 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,88-0,96 (м, 3Н), 1,48-1,63 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,55 (с, 3Н),

Пример 9.

4-(2,2-Диметилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,95 г), бикарбоната натрия (1,53 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,2-диметилпропил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,18 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,88-1,01 (м, 12Н), 1,46-1,63 (м, 2Н), 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,01-4,08 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=17,4, 7,6 Гц, 2Н), 7,59-7,70 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

- 216 019823

Пример 10.

4-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,9 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,17 г, 37%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (с, 9Н), 1,48-1,68 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 11.

4-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксиэтил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,94 г), бикарбоната натрия (1,51 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2(4-фторфенил)этил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил2-карбонитрил (0,56 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,18 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 1Ν хлористо-водородной кислотой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с полу

- 217 019823 чением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,31 г, 61%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,91 (т, 1=7,3, 3Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,15 (дд, 1=13,0, 4,9, 1н), 4,37 (дд, 1=13,0, 8,7, 1Н), 5,11-5,21 (м, 1Н), 5,66 (д, 1=4,5, 1Н), 7,09-7,28 (м, 6н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 12. 4-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил }-7-пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,31 г), реагента ДессаМартина (0,35 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,2 г, 65%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,96 (т, 1=7,3, 3Н), 1,54-1,67 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,40-7,59 (м, 4Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,16-8,25 (м, 3Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 13.

трет-Бутил [5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]ацетат

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,7 г), бикарбоната натрия (2,7 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли трет-бутил {6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}ацетат (0,8 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,32 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,73 г, 82%).

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-дб) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 1,49-1,61 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

- 218 019823

Пример 14.

4-(2-Гидроксиэтил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[ 1,2,4]триазоло [1,5 -а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,6 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,82 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,3 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 1Ν хлористоводородной кислотой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,31 г, 61%).

^ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,3, 3Н), 1,45-1,65 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,18-4,26 (м, 2Н), 4,86 (т, 1=6,0, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 15.

2-[5-Оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил] ацетамид

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}ацетамид (0,48 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 42%).

- 219 019823 ²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,94 (т, 1=7,3, 3Н), 1,47-1,65 (м, 2Н), 2,91-3,03 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 7,20-7,36 (м, 5Н), 7,48-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,76 (м, 3Н), 8,17 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 16.

[5-Оксо-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]уксусная кислота

Смесь трет-бутил [5-оксо-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]ацетата (0,58 г) и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом (10 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 36%).

²Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,94 (т, 1=7,3, 3Н), 1,46-1,67 (м, 2Н), 2,91-3,06 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,1513,63 (м, 2Н).

Пример 17.

4-(1-Метилэтил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1-метилэтил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,48 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,19 г, 35%).

Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,92 (т, 1=7,3, 3Н), 1,47-1,61 (м, 8Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 5,22-5,35 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1н), 12,38 (с, 1Н).

- 220 019823

Пример 18.

4-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,8 г), бикарбоната натрия (2,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,76 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,33 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,28 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 24%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,93 (т, 1=7,3, 3Н), 1,13 (с, 6Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,63 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 19.

4-[(1-Метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она гидрохлорид

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,7 г), бикарбоната натрия (2,8 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,84 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,32 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли хлористо-водородную кислоту (4Ν раствор в этилацетате, 0,051 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 39%).

'И ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-дб) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 4,00 (с,

2Н), 4,07 (с, 3Н), 5,84 (с, 2Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,43-7,60 (м, 4Н), 7,63-7,76 (м, 3Н), 7,89 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 12,47 (с, 1Н).

- 221 019823

Пример 20.

4-Этил-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,3 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-этил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,54 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,26 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,21 г, 34%).

Ή ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1.) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,45-1,64 (м, 2Н), 2,883,01 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,16 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 21.

4-(Циклопропилметил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(циклопропилметил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,54 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,17 г, 27%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,40-0,54 (м, 4Н), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,41 (м, 1Н), 1,46-1,65 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,95-4,07 (м, 4Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=15,9, 7,6 Гц,

2Н), 7,63-7,75 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 222 019823

Пример 22.

2-Метил-4-(1-метилэтил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,68 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(1-метилэтил)-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,28 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 56%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,42-1,61 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 2,83-2,96 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 5,16-5,33 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 23.

4-(2-Гидроксибутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-гидроксибутил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,28 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,28 г, 54%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,85-0,98 (м, 6Н), 1,29-1,64 (м, 4Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,85-4,00 (м,

4Н), 4,14-4,26 (м, 1Н), 4,78 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,3, 7,6 Гц,

2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

- 223 019823

Пример 24.

2-Циклопропил-4-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,65 г), бикарбоната натрия (0,99 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(2-циклопропил-4-метил-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,091 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,077 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 71%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,88-1,04 (м, 7Н), 1,45-1,65 (м, 2Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=16,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 25.

4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-

4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,57 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,39 г, 61%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,31 (дд, 1=6,1, 1,5 Гц, 6Н), 1,49-1,68 (м, 2Н), 2,89-3,05 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,57-4,76 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 4Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 12,4 (шир.с, 1Н).

- 224 019823

Пример 26.

4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,39 г) суспендировали в воде (3 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,34 мл), растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,42 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,96-1,06 (м, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 2,963,06 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,60-4,75 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,19-7,50 (м, 10Н), 8,04 (с, 1н).

Пример 27. 4-[4-(1-Гидроксиэтил)бензил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил }-7-пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (2,4 г), бикарбоната натрия (3,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)бензил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (1,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,45 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,38 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 5,8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,72 г, 56%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-Й6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,27 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 2,893,02 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,60-4,74 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,18-7,36 (м, 8Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 225 019823

Пример 28.

4-(4-Ацетилбензил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-[4-(1-гидроксиэтил)бензил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-

ленхлорида (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,43 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Θ-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,49-1,65 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 2,90-3,03 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 4Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 7,877,96 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 29.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4,7дипропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(5-оксо-4,7-дипропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,5 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,26 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Θ-ά₆) δ 0,91 (кв., 1=7,6 Гц, 6Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,81 (м, 2Н), 2,88-3,02 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,05-4,15 (м, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,36 (с, 1Н).

- 226 019823

Пример 30.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(5-оксо-4-фенил-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,58 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,23 г, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,91-3,05 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,60 (м, 7Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 31.

2-Метил-4-[4-( 1 -метилэтокси)фенил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,81 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({2-метил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,24 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,50-1,69 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,94 (дд, 1=9,0, 6,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,58-4,74 (м, 1Н), 6,96-7,09 (м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,297,40 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 12,39 (с, 1Н).

- 227 019823

Пример 32.

2-Метил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

2-Метил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,24 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,21 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,99 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,58-1,72 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,60-4,74 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22 (с, 4Н), 7,25-7,53 (м, 6Н).

Пример 33.

4-(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,7 г), бикарбоната натрия (2,8 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,86 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,32 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,27 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,44 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46 (с, 6Н), 1,53-1,67 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,27 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 228 019823

Пример 34.

4-(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-ил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-ил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,44 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,39 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-0₆) δ 0,95-1,03 (м, 3Н), 1,46 (с, 6Н), 1,59-1,72 (м, 2Н), 2,95-3,11 (м, 4Н), 3,94 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,12-7,51 (м, 10Н), 8,03 (с, 1Н).

Пример 35.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,21 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,2 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-0₆) δ 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,91-3,05 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,60 (м, 7Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 36.

4-Этил-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 3'-фтор-4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6

- 229 019823 ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1 г), йодэтана (0,25 мл), карбоната калия (0,71 г) и Ν,Νдиметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорид гидроксиламмония (0,4 г), бикарбонат натрия (0,65 г) и диметилсульфоксид (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, и разбавляли этилацетатом, смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,075 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,063 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,1 г, 8%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,873,00 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,14 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=11,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,46 (с, 1Н).

Пример 37.

4-(2,4-Диметоксибензил)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

N

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,7 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,4-диметоксибензил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил (0,36 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,18 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,51-1,70 (м, 2Н), 2,91-3,04 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,39 (дд, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 12,47 (с, 1Н).

- 230 019823

Пример 38.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-он

Смесь 4-(2,4-диметоксибензил)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), трифторуксусной кислоты (5 мл) и толуола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,022 г, 10%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,67 (м, 2Н), 2,83-2,99 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 7,00 (дд, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,46-7,63 (м, 2Н), 7,647,75 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н), 13,11 (шир.с, 1Н).

Пример 39.

4-(4-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,3 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-метоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,64 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,26 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,45 г, 63%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,51-1,69 (м, 2Н), 2,91-3,06 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 7,01-7,10 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,42 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

- 231 019823

Пример 40.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-[(5-оксо-4-фенил-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,61 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,34 г, 48%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,56-1,73 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 6=11,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,75 (м, 9н), 8,08 (с, 1Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 41.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он калиевая соль

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-фенил-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,34 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,32 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,35 г, 97%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96-1,03 (м, 3Н), 1,58-1,76 (м, 2Н), 2,96-3,06 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 6,99-7,14 (м, 2Н), 7,19-7,57 (м, 10н), 8,06 (с, 1Н).

- 232 019823

Пример 42.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,93 г), бикарбоната натрия (1,5 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(метоксиметил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил (0,38 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли тиокарбонилдиимидазол (0,19 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (0,56 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в растворе метиленхлорида (10 мл), добавляли трибромид бора (1,0 М раствор метиленхлорида, 1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,029 г, 7%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,66 (м, 2Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 12,93 (с, 1Н), 13,10 (шир.с, 1Н).

Пример 43. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[4-(1метилэтокси)фенил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,59 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над

- 233 019823 безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,42 г, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 2,943,04 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,60-4,76 (м, 1Н), 6,96-7,08 (м, 3Н), 7,17 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,29-7,39 (м, 3Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 44. 4-(4-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-(4-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,3 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,28 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95-1,03 (м, 3Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,19-7,50 (м, 10Н), 8,04 (с, 1Н).

Пример 45.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[4-(1метилэтокси)фенил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[4-(1метилэтокси)фенил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,36 г) суспендировали в изопропиловом спирте (10 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,31 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,35 г, 92%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95-1,02 (м, 3Н), 1,27-1,34 (м, 6Н), 1,62-1,74 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,59-4,75 (м, 1Н), 6,97-7,13 (м, 4Н), 7,23 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,27-7,46 (м, 5Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н).

- 234 019823

Пример 46.

7-Бутил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил} [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7-бутил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,69 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,26 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,31 г, 40%).

'И ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,79-0,92 (м, 3Н), 1,31 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,35-1,46 (м, 2Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 4,61-4,76 (м, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 4Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 47.

7-Бутил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,069 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,066 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,051 г, 63%).

'|| ЯМР (300 МГц, 1)\1ЗО-б.) δ 0,88 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,37-1,46 (м, 2Н), 1,511,63 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,63-4,74 (м, 1Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,18-7,51 (м, 10Н), 8,03 (с, 1Н).

- 235 019823

Пример 48.

7-Бутил-6-{[3,5-дифтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,87 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(метоксиметил)-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3',5'-дифторбифенил-2-карбонитрил (0,39 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в растворе метиленхлорида (10 мл), добавляли трибромид бора (1,0 М раствор метиленхлорида, 2,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,029 г, 7%).

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,81-0,90 (м, 3Н), 1,30-1,52 (м, 4Н), 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 7,01 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,48-7,75 (м, 4Н), 8,11 (с, 1Н), 12,55 (шир.с, 1Н), 13,08 (шир.с, 1Н).

Пример 49.

7-Бутил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил} [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,6 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[3-фтор-4-метоксифенил]-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,78 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,3 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,46 г, 53%).

^ХН ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,82-0,90 (м, 3Н), 1,31-1,46 (м, 2Н), 1,45-1,58 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28-7,39 (м, 4Н), 7,45-7,57 (м, 3Н), 7,63-7,73 (м, 2Н),

- 236 019823

8,08 (с, 1Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 50.

7-Бутил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,46 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,41 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г, 90%).

'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0₆) δ 0,84-0,93 (м, 3Н), 1,33-1,49 (м, 2Н), 1,50-1,64 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,23 (с, 4Н), 7,25-7,53 (м, 7Н), 8,06 (с, 1Н).

Пример 51.

7-Бутил-4-[3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Ν·

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]-5оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,68 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,37 г, 49%).

'Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-ёб) δ 0,82-0,91 (м, 3Н), 1,31-1,44 (м, 8Н), 1,46-1,60 (м, 2Н), 2,94-3,06 (м,

- 237 019823

Пример 52.

7-Бутил-4-[3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-[3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,37 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,31 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,33 г, 84%).

²Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,33 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,36-1,49 (м, 2Н), 1,491,64 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,65-4,78 (м, 1Н), 7,19-7,50 (м, 11Н), 8,06 (с, 1Н).

Пример 53.

7-Бутил-6-{[3,5-дифтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,89 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(метоксиметил)-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3',5'-дифторбифенил-2-карбонитрил (0,39 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли тиокарбонилдиимидазол (0,18 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир (0,52 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в растворе метиленхлорида (10 мл), добавляли трибромид бора (1,0 М раствор в метиленхлориде, 0,56 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,035 г, 9%).

²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,81-0,89 (м, 3Н), 1,27-1,51 (м, 4Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 6,86-6,97 (м, 2Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 7,60-7,69 (м, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н), 13,07 (с, 1Н).

- 238 019823

Пример 54.

4-[4-(1-Метилэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-метилэтил)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,63 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,29 г, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 2,933,05 (м, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32-7,44 (м, 6Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 55.

4-[4-(1-Метилэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

СН₃

4-[4-(1-Метилэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,24 г) суспендировали в изопропиловом спирте (10 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,22 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 1,00 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н), 1,58-1,73 (м, 2Н), 2,91-3,08 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,17-7,49 (м, 12Н), 8,04 (с, 1Н).

- 239 019823

Пример 56.

4-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

ОН

N

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,97 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,47 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,13 г, 24%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48 (с, 6Н), 1,55-1,68 (м, 2Н), 2,93-3,06 (м,

Пример 57.

4-(3-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Νсн₃

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,3 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3-метоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,65 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,27 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,34 г, 46%).

'И ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,52-1,68 (м, 2Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,77 (с,

3Н), 4,00 (с, 2Н), 7,00-7,13 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 12,40 (шир.с, 1Н).

- 240 019823

Пример 58.

4-(3,4-Диметоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

сн₃

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3,4-диметоксифенил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,58 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,41 г, 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53-1,70 (м, 2Н), 2,92-3,05 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 6,96-7,16 (м, 3Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 12,40 (шир.с, 1Н).

Пример 59.

4-[4-(1-Гидроксиэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,83 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,49 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстра- 241 019823 гировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 44%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,52-1,69 (м, 2Н), 2,943,04 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,73-4,85 (м, 1Н), 5,29 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,34-7,43 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 4Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 60. 4-(4-Фторфенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-фторфенил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,57 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,36 г, 55%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,52-1,70 (м, 2Н), 2,94-3,06 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,33-7,44 (м, 4Н), 7,46-7,60 (м, 4Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 61.

4-(4-Фторфенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он калиевая соль

4-(4-Фторфенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,36 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,34 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 79%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 1,00 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,59-1,73 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 7,20-7,49 (м, 10Н), 7,54-7,61 (м, 2н), 8,05 (с, 1Н).

- 242 019823

Пример 62.

4-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3-фтор-4-метоксифенил)-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,6 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,4 г, 60%).

'Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,52-1,67 (м, 2Н), 2,90-3,04 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,43-7,59 (м, 3Н), 7,627,74 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 63.

4-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,4 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,37 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,34 г, 80%).

'Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 1,00 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,59-1,72 (м, 2Н), 2,94-3,06 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,19-7,52 (м, 11Н), 8,06 (с, 1Н).

- 243 019823

Пример 64.

4-(3-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-(3-Метоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,29 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,27 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,3 г, 100%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 1,00 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 2,97-3,06 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,06 (дд, 1=8,1, 3,4 Гц, 2Н), 7,13 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,20-7,48 (м, 9Н), 8,05 (с, 1Н).

Пример 65.

4-(3,4-Диметоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-(3,4-Диметоксифенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,36 г) суспендировали в изопропиловом спирте (15 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,32 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,36 г, 94%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,99 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 3,72 (с,

3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 6,97-7,10 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,50 (м, 8Н), 8,04 (с, 1Н). Пример 66.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тиофен-3ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (15 мл)

- 244 019823 перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(5-оксо-7-пропил-4-тиофен-3-ил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,96 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,52-1,70 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 7,20-7,29 (м, 3Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 67.

4-(4-Ацетилфенил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[ 1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору (10 мл) 4-[4-(1-гидроксиэтил)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,05 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,039 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,036 г, 72%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,97 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,51-1,69 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,92-3,07 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,47-7,61 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 4Н), 8,038,17 (м, 3Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 68.

2-Метил-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,85 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(1-метилпропил)-5-оксо-7- 245 019823 пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,36 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,064 г, 16%).

²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0₆) δ 0,75 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 5Н), 1,781,93 (м, 1Н), 2,07-2,25 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,93-5,11 (м, 1Н), 7,20-7,31 (м, 4Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 69. 2-Метил-4-[(1-метилциклопропил)метил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,83 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({2-метил-4-[(1-метилциклопропил)метил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,36 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 40%).

²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0₆) δ 0,25-0,31 (м, 2Н), 0,71-0,78 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,49-1,60 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,86-2,95 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 70.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тиофен-3ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

к%>

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тиофен-3ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,2 г) суспендировали в изопропиловом спирте (10 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,19 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соедине

- 246 019823 ния в виде бесцветного твердого вещества (0,18 г, 86%).

²Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 1,00 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,56-1,75 (м, 2Н), 2,95-3,08 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 7,20-7,50 (м, 9Н), 7,65 (дд, 1=5,3, 3,2 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=3,2, 1,3 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

Пример 71. 4-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,92 г), бикарбоната натрия (1,51 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}2,2-диметилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,5 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 56%).

²Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,84-0,96 (м, 9Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,08-3,15 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,86 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,7, 7,0 Гц, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 72.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[(1фенилциклопропил)метил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,88 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({2-метил-5-оксо-4-[(1фенилциклопропил)метил]-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил2-карбонитрил (0,43 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь раз

- 247 019823 бавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,069 г, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 0,89-0,99 (м, 2Н), 1,05 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,67-1,83 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 3,10-3,19 (м, 2Н), 3,99 (с, 2н), 4,54 (с, 2Н), 7,07-7,39 (м, 10Н), 7,47-7,67 (м, 2Н), 7,84-7,91 (м, 1н).

Пример 73. 4-(3-Метокси-2,2-диметилпропил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору (10 мл) 4'-{[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,24 г) в метиленхлориде добавляли тетрафторборную кислоту (42% водный раствор, 0,15 мл) и триметилсилилдиазометан (2 М раствор в гексане, 0,51 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,53 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч и разбавляли этилацетатом, смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,061 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,052 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,082 г, 30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,86-0,95 (м, 9Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,13 (с, 5Н), 3,95 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 74.

4-(Циклогекс-2-ен-1-ил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,67 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(циклогекс-2-ен-1-ил)-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь

- 248 019823 перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45-2,17 (м, 6Н), 2,31-2,45 (м, 5Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 5,49-5,64 (м, 2Н), 5,75-5,84 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 75.

4-(2-Метокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,47 г), бикарбоната натрия (0,76 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-метокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,22 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,087 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,074 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,058 г, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с1₆) δ 0,87-0,99 (м, 12Н), 1,47-1,64 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,42 (дд, 1=9,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,93-4,00 (м, 2Н), 4,08 (дд, 1=13,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=13,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 76.

4-(2-Гидрокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,5 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3,3диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6

- 249 019823 ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,9 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидро фуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,29 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 7,5 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,59 г, 72%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,88-0,97 (м, 12Н), 1,48-1,63 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 3,66-3,76 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,26 (дд, 1=12,9, 10,3 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,187,25 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 77. 4-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,52 г), реагента ДессаМартина (0,81 г) и ацетонитрила (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и пентагидрат тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,43 г, 85%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,94 (дд, 1=9,0, 6,6 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 7,25 (кв., 1=8,4 Гц, 4н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 78.

4-Циклогексил-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 250 019823

К раствору (10 мл) 4'-{4-(циклогекс-2-ен-1-ил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-илметил}бифенил-2-карбонитрила (0,59 г) в этилацетате добавляли 10% палладия на угле (содержащего до 50% воды, 0,1 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,8 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,21 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,35 г, 62%).

²Н ЯМР (300 МГц, РМЗО-дб) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,10-1,44 (м, 3Н), 1,46-1,58 (м, 2Н), 1,58-1,71 (м, 3Н), 1,75-1,89 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,41-2,56 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,77-4,93 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 79.

4-[(22)-2-(Метоксиимино)-3,3-диметилбутил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,93 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 49%).

²Н ЯМР (300 МГц, РМЗО-дб) δ 0,87 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17 (с, 9Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,85-2,98 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 7,16-7,31 (м, 4Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 80.

2-Метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-

4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 251 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,67 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({2-метил-4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,079 г, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,14 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,66 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 81.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,83 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,37 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,23 г, 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,63 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,66-2,93 (м, 4Н), 3,43 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 3,90-4,02 (м, 4Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,457,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

- 252 019823

Пример 82.

4-(2-Метокси-1-метилэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил] метил }-7-пропил[ 1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,3 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-2-метил-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,63 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,27 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,39 г, 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,47-1,60 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,57 (дд 1=10,0, 5,5 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,16 (т, 1=9,7 Гц, 1Н), 5,29 (шир.с, 1Н), 7,19-7,31 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1н).

Пример 83.

4-Циклобутил-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[ 1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-циклобутил-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,58 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,26 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,38 г, 57%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 1,68-1,97 (м, 2Н), 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,81-2,94 (м, 2Н), 3,03-3,19 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 5,32-5,51 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н),

- 253 019823

7,24-7,34 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,74 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 84.

4-(2-Гидроксипропил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,5 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3,3диметилбутил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,9 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,29 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 7,5 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,59 г, 72%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=5,8 Гц, 3Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,84-2,93 (м, 2н), 3,86-3,97 (м, 3Н), 4,09-4,20 (м, 2н), 4,83 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,267,33 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 85.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2-оксопропил)7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(2-гидроксипропил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,42 г), реагента Десса-Мартина (0,71 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и пентагидрат тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,26 г, 62%).

- 254 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 7,19-7,32 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 86.

4-(2-Циклогексил-2-гидроксиэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2циклогексилэтил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,76 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 3,1 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,6 г, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,03-1,90 (м, 13Н), 2,34 (с, 3Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 3,91-4,07 (м, 3Н), 4,15-4,25 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,277,33 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 87.

4-(2-Циклогексил-2-оксоэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,6 г), реагента ДессаМартина (0,89 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и пентагидрат тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфа

- 255 019823 том магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,52 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,09-1,40 (м, 5Н), 1,47-1,66 (м, 3Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 1,84-1,98 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,58-2,73 (м, 1Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 7,17-

7,31 (м, 4Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 88. 4-[(2Е)-2-(Этоксиимино)-3,3-диметилбутил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), гидрохлорида (аминоокси)этана (1,1 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,56 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19 (с, 9Н), 1,43-1,57 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,60 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 7,18-7,30 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 89.

4-[(22)-2-Циклогексил-2-(метоксиимино)этил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,25 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,74 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,067 г, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,85-1,27 (м, 8Н), 1,47-1,67 (м, 7Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,86-3,01 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 7,15-7,29 (м, 4Н), 7,43-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,38 (с, 1Н).

- 256 019823

Пример 90.

4-[(2Е)-2-Циклогексил-2-(метоксиимино)этил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,25 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,74 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,066 г, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17-1,59 (м, 7Н), 1,61-1,81 (м, 5Н), 2,34 (с, 3Н), 2,86-3,02 (м, 3Н), 3,51 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 7,17-7,29 (м, 4Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 91.

4-[(27)-2-(Метоксиимино)пропил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,67 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,016 г, 8%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,64 (м, 5Н), 2,36 (с, 3Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

- 257 019823

Пример 92.

4-[(2Е)-2-(Этоксиимино)-3,3-диметилбутил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), (аминоокси)этана гидрохлорида (1,1 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,024 г, 7%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,83-0,93 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,872,96 (м, 2Н), 3,66 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,16-7,29 (м, 4Н), 7,45-7,58 (м, 2н), 7,627,73 (м, 2Н).

Пример 93.

4-[(2Е)-2-(Метоксиимино)пропил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,67 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,071 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,65 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=16,8, 7,4 Гц, 2н), 7,60-7,74 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

- 258 019823

Пример 94.

4-[(22)-2-(Метоксиимино)-3,3-диметилбутил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь 4-(3,3-диметил-2-оксобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4 ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,1 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,32 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,022 г, 21%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (с, 9Н), 1,45-1,61 (м, 2Н), 2,90-3,05 (м,

2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 7,19-7,32 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=17,6, 7,8 Гц, 2Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 95.

2-Метил-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3(трифторметил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Н₃С

о

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (1,84 г) и 5-метил-№-(1метилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,4 г) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 250°С в течение 15 мин. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония

40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 32%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,76 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,45-1,66 (м, 5Н), 1,771,91 (м, 1Н), 2,08-2,26 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,73-2,85 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,89-5,08 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53-7,77 (м, 5Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

- 259 019823

Пример 96.

4-{(22)-3,3-Диметил-2-[(1-метилэтокси)имино]бутил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), 2-(аминоокси)пропана гидрохлорида (0,93 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,11 г, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,62 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 1,44-1,57 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,84-2,96 (м, 2Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 4Н), 7,447,58 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 97.

4-{(2Е)-3,3-Диметил-2-[(1-метилэтокси)имино]бутил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), 2-(аминоокси)пропана гидрохлорида (0,93 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,017 г, 5%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,83-0,92 (м, 9Н), 1,27 (с, 9Н), 1,44-1,58 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,852,96 (м, 2Н), 3,66-3,81 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

- 260 019823

Пример 98.

4-[(22)-2-(трет-Бутоксиимино)-3,3-диметилбутил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), 2-(аминоокси)-2-метилпропана гидрохлорида (1,1 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных аморфных кристаллов (0,074 г, 22%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,76 (с, 9Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22 (с, 9Н), 1,44-1,57 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 7,16-7,30 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 99.

4-[(2Е)-2-(трет-Бутоксиимино)-3,3-диметилбутил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,3 г), 2-(аминоокси)-2-метилпропана гидрохлорида (1,1 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных аморфных кристаллов (0,069 г, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,84 (с, 9Н), 0,89 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26 (с, 9Н), 1,44-1,63 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,14-7,32 (м, 4Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

- 261 019823

Пример 100.

2-(Метоксиметил)-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,45 г), бикарбоната натрия (0,73 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-(метоксиметил)-4-(1-метилпропил)-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,072 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,084 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,11 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 0,76 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,61 (м, 5Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 2,07-2,24 (м, 1Н), 2,87-2,95 (м, 2Н), 3,32 (с, 4Н), 3,36 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,95-5,11 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 101.

2-(Гидроксиметил)-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-(метоксиметил)-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,07 г), трибромида бора (1,0 М раствор в дихлорметане, 0,4 мл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Корректировали рН реакционной смеси до значения 5 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,02 г, 29%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 0,76 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,61 (м, 5Н), 1,801,94 (м, 1Н), 2,09-2,27 (м, 1Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,95-5,09 (м, 1Н), 5,45 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,18-7,31 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

- 262 019823

Пример 102.

2-(Бромметил)-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-(метоксиметил)-4-(1-метилпропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,07 г), трибромида бора (1,0 М раствор в дихлорметане, 0,4 мл) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Корректировали рН реакционной смеси до значения 5 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,013 г, 2%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,76 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,61 (м, 5Н), 1,791,93 (м, 1Н), 2,05-2,24 (м, 1Н), 2,81-2,96 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,92-5,08 (м, 1Н), 7,19-7,33 (м, 4Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 103.

2-Метил-4-{(2Я)-2-[(1-метилэтокси)имино]пропил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,4 г), гидрохлорида 2(аминоокси)пропана (1,8 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,059 г, 11%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,47-1,60 (м, 2Н), 1,63 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,10-4,25 (м, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 7,18-7,33 (м, 4Н), 7,447,60 (м, 2Н), 7,58-7,74 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

- 263 019823

Пример 104.

2-Метил-4-{(2Е)-2-[(1-метилэтокси)имино]пропил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -4-(2оксопропил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,4 г), гидрохлорида 2(аминоокси)пропана (1,8 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 36%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,00 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,46-1,59 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,86-2,97 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 3Н), 4,81 (с, 2Н), 7,15-7,33 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 105.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,6 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(3,3,3-трифтор-2гидроксипропил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,76 г), смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,025 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,41 г, 49%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,44-1,62 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,83-3,02 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,20 (дд, 1=13,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,38-4,49 (м, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 6,59 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,15-7,32 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=17,0, 7,5 Гц, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

- 264 019823

Пример 106.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(3,3,3трифтор-2-оксопропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,41 г), реагента ДессаМартина (0,47 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и пентагидрат тиосульфата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,18 г, 43%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-Й6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,85-2,97 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 107.

4-[(2Е)-2-(Этоксиимино)-3,3,3-трифторпропил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,14 г), гидрохлорида 2(аминоокси)этана (0,37 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,041 г, 28%).

²Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О%.) δ 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,98 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,44-1,59 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,85-3,00 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,12 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,17-7,28 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 108.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 265 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,92 г), бикарбоната натрия (1,5 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (0,43 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,23 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,51-1,63 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,64-2,83 (м, 2Н), 2,88 (дд, 1=9,1, 6,4 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,87-4,01 (м, 4Н), 4,99-5,20 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,10-7,29 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=16,7, 7,2 Гц, 2Н), 7,63-7,77 (м, 2Н), 12,44 (с, 1Н).

Пример 109.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,69 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,19 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47-1,67 (м, 4Н), 2,68-2,86 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,43 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,92-4,02 (м, 4Н), 5,10-5,26 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,4, 6,8 Гц, 2Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 110.

4-(2-Метоксициклогексил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 266 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,59 г), бикарбоната натрия (0,92 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-метоксициклогексил)-2-метил-5-оксо7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,09 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21-1,62 (м, 6Н), 1,78 (дд, 1=32,0, 10,4 Гц, 2Н), 2,03 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,61 (шир.с, 1н), 3,83-4,04 (м, 2Н), 4,76 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 7,17-7,33 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=17,2, 7,4 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 111.

2-Метил-4-(1-метил-2-оксопропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (2,7 г), бикарбоната натрия (4,4 г) и диметилсульфоксида (25 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1метилпропил)-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (1,5 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,51 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,43 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 6,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным

- 267 019823 солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитрил (20 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (1,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из ацетона и гексана с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,5 г, 37%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,48-1,63 (м, 5Н), 2,08 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 5,36 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 112.

6- {[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -4-(2-метокси-1 метилэтил)-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Ό

N

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,62 г), бикарбоната натрия (0,99 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-2метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,28 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,097 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 49%).

'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,44 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,49-1,63 (м, 2Н), 2,36

Гц, 1Н), 7,11-7,24 (м, 2Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,62-7,77 (м, 2Н), 12,45 (шир.с, 1Н). Пример 113.

6- {[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -2-метил-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

НзС

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,8 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (0,54 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным

- 268 019823 сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,21 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,41 г, 68%).

²Н ЯМР (300 МГц, ЭМБО^) ά ррт 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,64 (м, 2Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,63-2,96 (м, 8Н), 3,92 (с, 2Н), 4,85 (шир.с, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 114.

4-[(2Е)-2-(Этоксиимино)-1 -метилпропил]-2-метил-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 2-метил-4-(1-метил-2-оксопропил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), гидрохлорида (аминоокси)этана (0,76 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,14 г, 66%).

²Н ЯМР (300 МГц, ^М8О-ά6) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,611,69 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,88-4,04 (м, 4Н), 5,61 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 7,17-7,30 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 115.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-4-(1оксидтетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7пропил-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,35 г), мхлорпербензойной кислоты (0,22 г), ацетонитрила (15 мл) и диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 49%).

²Н ЯМР (300 МГц, ЭМБО^) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 2,37 (с,

- 269 019823

3Н), 2,76-2,98 (м, 6Н), 3,29-3,44 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,98-5,19 (м, 1Н), 6,94-7,03 (м, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Пример 116.

4-(1,1 -Диоксидтетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6- {[3 -фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7пропил-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,35 г), мхлорпербензойной кислоты (0,22 г), ацетонитрила (15 мл) и диметилформамида (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,14 г, 35%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 1,95-2,07 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,83-2,92 (м, 2Н), 3,03-3,26 (м, 4Н), 3,40-3,54 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 5,17-5,31 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 12,47 (с, 1Н).

Пример 117.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,3 г), бикарбоната натрия (2 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,57 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,24 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,46 г, 72%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,50-1,66 (м, 4Н), 2,66-2,85 (м, 2Н), 2,94 (дд, 1=9,8, 5,8 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 3,87-4,01 (м, 4Н), 5,06-5,22 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

- 270 019823

Пример 118.

4-[(2К,4г,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,67 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(2К,4г,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3'фторбифенил-2-карбонитрил (0,33 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,25 г, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,48-1,69 (м, 4Н), 2,252,40 (м, 5Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 3,49-3,62 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 5,03-5,21 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,49-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 119.

4-[(2К,48,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,11 г), бикарбоната натрия (0,17 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(2К,45,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3'фторбифенил-2-карбонитрил (0,052 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,02 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,017 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,035 г, 61%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,46-1,60 (м, 4Н), 2,34

- 271 019823

2,47 (м, 5Н), 2,82-2,91 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,06-4,19 (м, 2Н), 5,17-5,29 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-7,27 (м, 2Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 120. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил-4(тетрагидрофуран-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь тетрагидрофуран-3-ола (2,5 г), дихромата пиридиния (16 г), молекулярных сит 4А (16 г) и тетрагидрофурана (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл), нерастворимый материал отфильтровывали через силикагель и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл), добавляли 1Н-1,2,4-триазол-3-амин (1,4 г) и цианоборгидрид натрия (4,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали смешанным растворителем из этилацетата и изопропилового спирта (3:1). Полученный экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и этил 2-[(2'-циано-3-фторбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,79 г) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 250°С в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,36 г), бикарбоната натрия (0,58 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,067 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,057 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,052 г, 0,3%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,66 (м, 2Н), 2,07-2,22 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,41-2,48 (м, 1Н), 2,83-2,92 (м, 2Н), 3,81-3,96 (м, 5Н), 4,09-4,20 (м, 1Н), 5,51-5,66 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 121.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,37 г), бикарбоната натрия (0,6 г) и диметилсульфоксида (10

- 272 019823 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,07 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,059 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8ОЛ) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,63 (м, 2Н), 1,65-1,89 (м, 3Н), 2,64-2,82 (м, 1Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,25-3,42 (м, 2Н), 3,73-3,89 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,90-5,06 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 122.

4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,62 г), бикарбоната натрия (1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил (0,32 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,098 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,25 г, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,50-1,82 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н), 2,67-2,92 (м, 4Н), 3,81-3,96 (м, 6Н), 4,83-4,96 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,12-7,27 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 123.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-4-(4оксоциклогексил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,25 г), 6Ν хлористо-водородная кислоты (2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре

- 273 019823 в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этилацетат и гексан с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,24-2,39 (м, 5Н), 2,56-2,72 (м, 2Н), 2,76-2,95 (м, 4Н), 3,94 (с, 2Н), 5,37-5,49 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,76 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 124. 6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-

3-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,057 г, 18%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,63-1,96 (м, 3Н), 2,64-2,84 (м, 1Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,22 (т, 1=10,6 Гц, 1Н), 4,925,07 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 125.

7-Бутил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 7-бутил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он (0,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилаце

- 274 019823 татом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,29 г, 50%).

²Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29-1,41 (м, 2Н), 1,42-1,55 (м, 2Н), 1,55-1,67 (м, 2Н), 2,65-2,87 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,43 (т, 1=11,3 Гц, 2Н), 3,93-4,04 (м, 4Н), 5,09-5,25 (м, 1Н),

7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 126.

4-[(2К,4г,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,2 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(2К,4г,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,54 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,22 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,41 г, 69%).

²Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,601,73 (м, 2Н), 2,36 (кв., 1=12,0 Гц, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,51-3,63 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 5,12-5,29 (м, 1Н),

7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 127.

4-[(2К,4з,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,21 г), бикарбоната натрия (0,34 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(2К,4з,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,098 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,039 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7

- 275 019823 ен (0,033 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,058 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,10 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,48-1,69 (м, 4Н), 2,372,48 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,09-4,20 (м, 2Н), 5,29 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,287,35 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 8,17-8,21 (м, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 128.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(4гидроксициклогексил)-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

К раствору (5 мл) 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2метил-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,1 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,014 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,42 (м, 4Н), 1,44-1,66 (м, 4Н), 1,71-1,82, 1,88-1,97 (м, объединенный 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,83-2,92 (м, 2Н), 3,40-3,54, 3,82-3,88 (м, объединенный 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,33-4,66 (м, 1Н), 4,72-4,87 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 2Н), 7,49-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 129.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидрофуран-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,42 г), бикарбоната натрия (0,67 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидрофуран-3ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,18 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,078 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,066 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,025 г, 13%).

- 276 019823 ^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,64 (м, 2Н), 2,06-2,24 (м, 1Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,82-4,00 (м, 5Н), 4,17 (кв., 1=7,7 Гц, 1Н), 5,57-5,72 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 130.

4-(2-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,95 г), бикарбоната натрия (1,5 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,43 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,18 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,23 г, 47%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,13-1,30 (м, 3Н), 1,44-1,75 (м, 4Н), 2,34-2,47, 2,59-2,99 (м, объединенный 4Н), 3,41-3,58, 3,66-3,82 (м, объединенный 2Н), 3,91-4,03, 4,22-4,31 (м, объединенный 3Н), 5,08-5,24, 5,36-5,51 (м, объединенный 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 131.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]этил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,75 г), бикарбоната натрия (1,20 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-(1-{4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}этил)бифенил-2-карбонитрил (0,39 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,20 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 37%).

^!Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 1,12 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,18 (с, 6Н), 1,34-1,94 (м, 9Н), 2,10-2,24 (м, 2Н),

- 277 019823

2,35 (с, 1Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,34-3,48 (м, 1Н), 4,36-4,48 (м, 1Н), 4,86-5,02 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,36-7,52 (м, 4Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н).

Пример 132. 7-Бутил-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,8 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-2-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4,5- дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил} бифенил-2-карбонитрил (0,52 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,21 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,31 г, 52%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,21 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,64-1,05 (м, 6Н), 1,74 (с, 3Н), 2,05-2,37 (м, 4Н), 2,80 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,28-3,41 (м, 4Н), 4,43-4,59 (м, 1н), 6,55-6,63 (м, 2Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,816,97 (м, 2Н), 6,98-7,10 (м, 2Н), 11,76 (с, 1Н).

Пример 133.

4-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,89 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,41 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,25 г, 54%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,46-1,65 (м, 4Н), 2,52-2,62 (м, 1Н), 2,65-2,83 (м, 1Н), 2,90-2,97 (м, 2Н), 3,62-3,81 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 5,28-5,45 (м, 1Н),

- 278 019823

7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 134. 7-Бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,95 г), бикарбоната натрия (1,5 г) и диметилсульф оксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,45 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,18 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,21 г, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н), 1,28-1,41 (м, 2Н), 1,40-1,64 (м, 4Н), 2,52-2,61 (м, 1Н), 2,62-2,82 (м, 1Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,63-3,81 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 5,31-5,47 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2н), 7,28-7,35 (м, 2н), 7,46-7,59 (м, 2н), 7,61-7,74 (м, 2н), 8,20 (с, 1н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 135.

7-Бутил-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-2-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2-карбонитрил (0,49 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,19 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,32 г, 57%).

- 279 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ВМЗОЧ) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,26-1,42 (м, 2Н), 1,45-1,62 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,66-2,84 (м, 2Н), 2,84-2,93 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,89-4,00 (м, 4Н), 5,02-5,18 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,13-7,28 (м, 2Н), 7,49-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,75 (м, 2Н), 12,46 (с, 1Н).

Пример 136.

4-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Л

О ~^СНз СНз

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,69 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-3'-фторбифенил-2карбонитрил (0,34 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,23 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ^О^) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 1,48-1,64 (м, 4Н), 2,38

Пример 137.

7-Бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,8 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,39 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в

- 280 019823 виде бесцветных кристаллов (0,25 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,42-1,61 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 2,65-2,81 (м, 1Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,62-3,80 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 5,24-5,42 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 138.

7-Бутил-4-[(2К,48,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,2 г), бикарбоната натрия (3,2 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[(2К,4§,68)-2,6-диметилтетрагидро2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,094 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,037 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,031 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,029 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07-1,17 (м, 6Н), 1,28-1,41 (м, 2Н), 1,41-1,69 (м, 4Н), 2,39-2,48 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,09-4,22 (м, 2Н), 5,22-5,35 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 139.

7-Бутил-4-[(2К,4г,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,58 г), бикарбоната натрия (0,93 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[(2К,4г,68)-2,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,092 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбона

- 281 019823 та калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,15 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,28-1,41 (м, 2Н), 1,421,54 (м, 2Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 2,36 (кв., 1=12,1 Гц, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,48-3,62 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 5,12-5,26 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 140. 4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,82 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,27 г, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,44-1,82 (м, 8Н), 2,68-2,84 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,82-3,99 (м, 6Н), 4,88-5,03 (м, 1Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,607,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 141.

7-Бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,79 г), бикарбоната натрия (1,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-

5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали на

- 282 019823 сыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,32 г, 72%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29-1,54 (м, 4Н), 1,56-1,70 (м, 4Н), 1,71-1,83 (м, 2Н), 2,70-2,88 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,83-3,98 (м, 6Н), 4,90-5,04 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,277,35 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 142. 7-Бутил-4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 7-бутил-4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,27 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,21 г, 83%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,40 (м, 2Н), 1,43-1,55 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 2,32 (д, 1=14,8 Гц, 2Н), 2,58-2,75 (м, 2Н), 2,78-2,99 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 5,39-5,56 (м, 1Н), 7,197,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 143.

4-(4-Оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

о

Смесь 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,27 г), 6Ν хлористо-водородной кислоты (2 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 81%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 2,26-2,37 (м, 2Н), 2,59-2,75 (м, 2Н), 2,77-2,99 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 5,40-5,55 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 283 019823

Пример 144.

2-Метил-4-(6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,39 г), бикарбоната натрия (0,64 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,18 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,073 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,062 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,097 г, 47%).

²Н ЯМР (300 МГц, БМЗОЖ) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,30-1,59 (м, 3Н), 1,721,87 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,69-2,92 (м, 3Н), 3,42-3,55 (м, 1Н), 3,78 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,86-5,00 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 145.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пентил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пентил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,48 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,19 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,37 г, 68%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-0₆) δ 0,81 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,17-1,37 (м, 4Н), 1,45-1,64 (м, 4Н), 2,67-2,84 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,43 (т, 1=11,2 Гц, 2н), 3,93-4,03 (м, 4Н), 5,09-5,25 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 284 019823

Пример 146.

4-(4-Гидроксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору (10 мл) 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,14 г) в метаноле добавляли боргидрид натрия (0,011 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,09 г, 66%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,99 (м, 8Н), 2,51-2,65 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,39-3,99 (м, 3Н), 4,33-4,69 (м, 1Н), 4,79-4,96 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,467,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 147.

7-Бутил-4-(4-гидроксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К смеси 7-бутил-4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,08 г), тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (3 мл) добавляли боргидрид натрия (0,007 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,04 г, 48%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,21-1,99 (м, 10Н), 2,52-2,62 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,39-3,56, 3,84-3,90 (м, объединенный 0Н), 3,95 (с, 2Н), 4,34-4,68 (м, 1Н), 4,80-4,94 (м, 1Н), 7,187,34 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 1Н), 7,61-7,73 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 148.

7-Бутил-4-(4-метоксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 285 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,54 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(4-метоксициклогексил)-5-оксо4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,16 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,063 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,053 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,069 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,83 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,21-1,54 (м, 8Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,13-3,28 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,84-4,99 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2н), 8,16-8,20 (м, 1н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 149.

2-Метил-4-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,22 г), бикарбоната натрия (0,36 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-4-(5-метилтетрагидрофуран-3-ил)5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,1 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,042 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,035 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,076 г, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,45-1,61 (м, 2Н), 1,661,82 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,42-2,56 (м, 1Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), 3,89-4,07 (м, 4Н), 4,48-4,61 (м, 1Н), 5,55-5,68 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,38 (с, 1н).

- 286 019823

Пример 150.

4-[(58,88)-1-Оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,78 г) и N-(1-оксаспиро[4.5]дец-8ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 250°С в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,55 г), бикарбоната натрия (0,89 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,1 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,088 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,055 г, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,40-1,77 (м, 10Н), 1,80-1,91 (м, 2Н), 2,71-3,00 (м, 4Н), 3,75 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,82-4,97 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 151.

4-[(5К,8К)-1-Оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь этил 2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноата (0,78 г) и N-(1-оксаспиро[4.5]дец-8ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-амина (0,25 г) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 250°С в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,55 г), бикарбоната натрия (0,89 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,1 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,088 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и

- 287 019823 сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,058 г, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,43-1,74 (м, 8Н), 1,79-1,94 (м, 4Н), 2,53-2,69

Пример 152.

4-(4-Метоксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,38 г), бикарбоната натрия (0,61 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-метоксициклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,21 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,07 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,059 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,049 г, 25%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,12-1,76 (м, 6Н), 1,90-2,20 (м, 3Н), 2,54-2,97 (м, 4Н), 3,19-3,27 (м, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,80-4,98 (м, 1Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 153. 6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[4-(проп-2-ен-1илокси)циклогексил] -7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он ,0.

N

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,41 г), бикарбоната натрия (0,66 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-4-[4-(проп-2-ен-1илокси)циклогексил] -7-пропил-4,5 -дигидро[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-6-ил } метил)бифенил-2карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,077 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,065 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном

- 288 019823 давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-бб) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,61 (м, 6Н), 1,63-1,75 (м, 1Н), 1,93-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,97 (м, 4Н), 3,91-4,03 (м, 4Н), 4,84-5,00 (м, 1Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 5,21-5,40 (м, 1Н), 5,806,01 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,14-8,21 (м, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 154.

4-[4-(2-Метоксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,15 г), бикарбоната натрия (0,25 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-метоксиэтокси)циклогексил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,078 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,029 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,024 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,04 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 6=7,2 Гц, 3Н), 1,17-1,74 (м, 6Н), 1,92-2,15 (м, 2Н), 2,52-2,85 (м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,38-3,45 (м, 1Н), 3,47-3,59 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,84-4,98 (м, 1Н), 7,18-7,34 (м, 4Н), 7,53 (дд, 1=16,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 155.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2-метил-2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,75 г), бикарбоната натрия (1,21 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)-2'-метилбифенил-2-карбонитрил (0,41 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,20 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбона

- 289 019823 та калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,36-1,85 (м, 6Н), 2,01 (с, 3Н), 2,102,24 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,96-3,10 (м, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,92-5,06 (м, 1Н), 7,06-7,30 (м, 4Н), 7,46-7,64 (м, 2Н), 7,98-8,06 (м, 1Н).

Пример 156. 4-(4-Морфолин-4-илциклогексил)-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил] метил}[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[4-(4-морфолин-4-илциклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,08 г), оксида дибутилолова (0,0037 г), азидотриметилсилана (0,26 г) и толуола (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,02 г, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а₆) δ 0,90 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,36-1,61 (м, 6Н), 2,06-2,17 (м, 3Н), 2,41-2,60 (м, 4Н), 2,68-2,93 (м, 4Н), 3,69 (шир.с, 4Н), 3,91 (с, 2Н), 4,86-4,99 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=13,6, 7,3 Гц, 2Н), 7,58-7,68 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н).

Пример 157.

4-(4-Морфолин-4-илциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,23 г), бикарбоната натрия (0,38 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-морфолин-4-илциклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,043 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,037 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью

- 290 019823 колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,025 г, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,31-1,59 (м, 6Н), 2,03-2,20 (м, 3Н), 2,42 (шир.с, 4Н), 2,71-2,96 (м, 4Н), 3,61-3,69 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,86-5,01 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,32 (шир.с, 1Н).

Пример 158.

4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,26 г), бикарбоната натрия (0,42 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,14 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,049 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,041 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,069 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (с, 6Н), 1,37-1,60 (м, 6Н), 1,93-2,08 (м, 2Н), 2,74-2,97 (м, 4Н), 3,15 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,85-5,04 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,6 Гц, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 159.

7-Бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,53 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (1К1, 0,15 г), полученный в сравнительном примере 113, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,061 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,052 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбона

- 291 019823 та калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,061 г, 36%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,84 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,10-1,72 (м, 9Н), 2,34-2,47 (м, 1Н), 2,63-2,78 (м, 1Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,41-3,56 (м, 2Н), 3,92-4,05 (м, 3Н), 5,10-5,26 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,477,59 (м, 2Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 160. 7-Бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,13 г), бикарбоната натрия (0,21 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (ΐΚ2, 0,057 г), полученный в сравнительном примере 113, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,024 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,02 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,026 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,22-1,67 (м, 9Н), 2,69-3,03 (м, 4Н), 3,64-3,84 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,19-4,34 (м, 1Н), 5,34-5,50 (м, 1Н), 7,17-7,36 (м, 4Н), 7,45-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 161.

7-Бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,32 г), бикарбоната натрия (0,51 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (ΐΚ3, 0,14 г), полученный в сравнительном примере 113, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,059 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,05 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Раствори

- 292 019823 тель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,043 г, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, [)М8О-с1₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08-1,74 (м, 9Н), 2,35-2,47 (м, 1Н), 2,59-2,78 (м, 1Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,42-3,59 (м, 2Н), 3,89-4,03 (м, 3Н), 5,10-5,25 (м, 1Н), 7,18-7,35 (м, 4Н), 7,467,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 162.

7-Бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,13 г), бикарбоната натрия (0,21 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[7-бутил-4-(2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (ΐΚ4, 0,14 г), полученный в сравнительном примере 113, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,024 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,02 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,029 г, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, [)М8О-с1₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23-1,66 (м, 9Н), 2,68-3,01 (м, 4Н), 3,67-3,83 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,20-4,35 (м, 1Н), 5,34-5,51 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 163.

4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,29 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,19 мл), 2,6-лутидина (0,099 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,59 г), бикарбоната натрия (0,95 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом

- 293 019823 магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,093 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,36-1,60 (м, 6Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,69-2,99 (м, 4Н), 3,37-3,47 (м, 2Н), 3,50-3,60 (м, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,53 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,83-5,00 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 164. 4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,23 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,16 мл), 2,6-лутидина (0,079 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,47 г), бикарбоната натрия (0,76 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,088 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,074 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,12 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19-1,37 (м, 3Н), 1,46-1,60 (м, 2Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,54-2,65 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,41-3,51 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,51-4,60 (м, 1Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

- 294 019823

Пример 165.

4-[4-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

Смесь 4'-({4-[4-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,093 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,063 мл), 2,6-лутидина (0,032 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,19 г), бикарбоната натрия (0,31 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,035 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,03 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,46 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,024 г, 23%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,38-1,60 (м, 6Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,58-2,76 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,40-4,46 (м, 2Н), 4,81-4,99 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,32 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 166.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(цис-4гидроксициклогексил)-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(цис-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,085 г), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,06 мл), 2,6-лутидина (0,03 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорид гидроксиламмония (0,18 г), бикарбонат натрия (0,29 г)

- 295 019823 и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,034 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,029 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,44 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,036 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,31-1,41 (м, 2Н), 1,43-1,63 (м, 4Н), 1,72-1,82 (м, 2Н), 2,83-2,98 (м, 4Н), 3,86 (шир.с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,37 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,79-4,94 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,20-7,29 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 167.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(транс-4гидроксициклогексил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,27 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,19 мл), 2,6-лутидина (0,1 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,59 г), бикарбоната натрия (0,95 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,093 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,12 г, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,48-1,69 (м, 4Н), 1,87-1,97 (м, 2Н), 2,51-2,62 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,65 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,77-4,91 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,46 (с, 1Н).

- 296 019823

Пример 168.

Этил транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексанкарбоксилат

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,16 г), бикарбоната натрия (0,26 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли этил транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексаноат (0,08 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,03 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,025 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,033 г, 37%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,41-1,60 (м, 5Н), 1,681,78 (м, 2Н), 1,99-2,10 (м, 2Н), 2,24-2,38 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,02-4,12 (м, 2Н), 4,82-4,97 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,6, 7,7 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 169.

4-[Транс-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,3 г), бикарбоната натрия (0,49 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,16 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,057 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,048 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,066 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,47-1,76 (м, 4Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 2,18-2,28

- 297 019823

7,29-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н). Пример 170.

4-(3,3-Диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

N

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,35 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,13 г, 34%).

²Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,85-0,97 (м, 9Н), 1,30-1,45 (м, 2Н), 1,47-1,60 (м, 4Н), 2,28-2,39 (м,

Пример 171.

4-{Транс-4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

N

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,44 г), бикарбоната натрия (0,71 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,24 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,083 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,07 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,086 г, 33%).

- 298 019823 'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О^₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,15-1,33 (м, 2Н), 1,47-1,58 (м, 2Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,99-2,12 (м, 2Н), 2,51-2,64 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,23-3,38 (м, 1Н), 3,72 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,11 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,82-4,95 (м, 1Н), 6,92 (шир.с, 1Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,457,58 (м, 2Н), 7,60-7,81 (м, 3Н), 8,17 (с, 1Н), 12,52 (шир.с, 1Н).

Пример 172.

4-[Транс-4-(2-морфолин-4-илэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,54 г), бикарбоната натрия (0,87 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-морфолин-4илэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,1 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,085 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,2 г, 59%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О^₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,19-1,36 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,64-1,75 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 2,43-2,67 (м, 8Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,25-3,38 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 6Н), 3,95 (с,

Пример 173.

4-[Транс-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,35 г), бикарбоната натрия (0,57 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)циклогексил] -5 -оксо-7-пропил-4,5 - дигидро [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-6-ил } метил)бифенил-2 карбонитрил (0,18 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,066 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,056 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при

- 299 019823 пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,083 г, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,49-1,87 (м, 6Н), 2,15-2,27 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,60-2,79 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,90-5,05 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,0, 7,7 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 174.

4-[Транс-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), оксида дибутилолова (0,035 г), азидотриметилсилана (0,97 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,023 г, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,86 (м, 6Н), 2,14-2,26 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,59-2,76 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 4,91-5,03 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,49-7,70 (м, 4Н), 8,20 (с, 1Н).

Пример 175.

4-{Транс-4-[(4-метоксифенил)карбонил]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,88 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(4метоксифенил)карбонил]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,5 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 25% серную кислоту (5 мл) и этанол (15 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,24 г, 44%).

- 300 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,48-1,62 (м, 4Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 1,91-2,01 (м, 2Н), 2,66-2,83 (м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,36-3,49 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,87-5,02 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=15,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 176.

Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексанкарбоксамид

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,71 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексанкарбоксамид (0,34 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,31 г, 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,40-1,60 (м, 4Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,851,94 (м, 2Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 2,53-2,65 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,83-4,99 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 177.

Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексанкарбонитрил

К раствору (10 мл) транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексанкарбоксамида (0,31 г) и пиридина (0,18 мл) в тетрагидрофуране добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,15 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,81 (м, 6Н), 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,52-2,62 (м, 2Н), 2,74 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,93 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

- 301 019823

Пример 178.

4-(Транс-4-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этокси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О.

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,51 г), бикарбоната натрия (0,82 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-{2-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]этокси} циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,095 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,081 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,19 г, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,21-1,35 (м, 2Н), 1,47-

7,44-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,70 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 179.

4-(2,2-Диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

N N

'0

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,39 г), бикарбоната натрия (0,63 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(2,2-диметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8ил)-5-оксо-7-пропил-4,5 -дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-6-ил] метил } бифенил-2-карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,072 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,061 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,1 г, 47%).

- 302 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,30 (м, 6Н), 1,46-1,70 (м, 6Н), 1,74-1,86 (м, 2Н), 2,71-2,86 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,86-5,02 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,17-8,21 (м, 1н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 180.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(2,2,3,3тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,28 г), бикарбоната натрия (0,45 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(2,2,3,3-тетраметил-1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,052 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,044 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,068 г, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,17 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н), 1,47-1,72 (м, 6Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 2,70-2,98 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,84-4,97 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,5, 7,4 Гц, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 181.

7-Пропил-4-(2,2,3,3-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(2,2,3,3-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,2 г), оксида дибутилолова (0,026 г), азидотриметилсилана (1,2 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,06 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,16 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н), 1,46-1,70 (м, 6Н), 1,78-1,88 (м, 2Н), 2,69-2,94 (м, 4н), 3,89 (с, 2Н), 4,89 (т, 1=12,7 Гц, 1н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,18 (д,

- 303 019823

1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=13,3, 7,2 Гц, 2Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 16,26 (шир.с, 1Н).

Пример 182.

4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-

Смесь 4'-({4-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,36 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,24 мл), 2,6-лутидина (0,12 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,72 г), бикарбоната натрия (1,2 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 27%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,12 (с, 3Н), 1,33-1,64 (м, 6Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,72-2,97 (м, 4Н), 3,32-3,37 (м, 2Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,43 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 4,86-5,00 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 183.

4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,44 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,29 мл), 2,6-лутидина (0,15 мл) и тетрагидрофурана (5

- 304 019823 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,87 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,25 г, 51%).

Ъ ЯМР (300 МГц, ОМ8ОМ₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,46-1,66 (м, 6Н), 1,74-1,85 (м, 2Н), 2,57-2,74 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,36-3,47 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,48 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,84-5,01 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,8, 7,8 Гц, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 184.

4- [Транс-4-( 1,3-оксазол-5-ил)циклогексил] -6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,6 г), бикарбоната натрия (0,97 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексил]-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,95 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,098 г, 29%).

Ъ ЯМР (300 МГц, ОМ8ОМ₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45-1,62 (м, 4Н), 1,74-1,86 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,56-2,85 (м, 3Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,91-5,04 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2н), 8,20 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 185.

4-[Транс-4-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 305 019823

Смесь 4'-({4-[транс-4-(1,3-оксазол-5-ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,35 г), оксида дибутилолова (0,051 г), азидотриметилсилана (2,3 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45-1,62 (м, 4Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,59-2,84 (м, 3Н), 2,87-2,94 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,89-5,03 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 1=13,1, 7,1 Гц, 2Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н).

Пример 186.

4-[Транс-4-(3-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(3-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,19 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,097 мл), 2,6-лутидина (0,049 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,37 г), бикарбоната натрия (0,59 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,069 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,058 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,88 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,1 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17-1,34 (м, 2Н), 1,45-1,75 (м, 6Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 3,41-3,54 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,90 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,1, 7,7 Гц, 2Н), 7,61-7,72

- 306 019823 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 187.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(2-оксо-1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), триметилсилила [(триметилсилил)окси]ацетата (0,16 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,18 мл) и метиленхлорида (5 мл) перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,066 г, 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 1,89-2,12 (м, 4Н), 2,76-2,97 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,95-5,15 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,0, 7,5 Гц, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 188.

4-[4-(Метоксиимино)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), гидрохлорида (аминоокси)метана (0,32 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,75-2,00 (м, 3Н), 2,22-2,45 (м, 2Н), 2,52-2,71 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,14-3,24 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 5,14-5,27 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 189.

4-[Транс-4-(гидроксиметил)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 307 019823

Смесь 4'-({4-[транс-4-(гидроксиметил)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,22 г), третбутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,31 мл), 2,6-лутидина (0,15 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (10 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,086 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,073 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,065 г, 26%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,84-0,97 (м, 6Н), 1,13-1,28 (м, 2Н), 1,36-1,61 (м, 4Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,56-2,74 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,49 (д, 6=4,9 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,46 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,80-4,97 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,2, 7,4 Гц, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 190.

4-[цис-4-Гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-гидрокси-4-(морфолин-4илметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,085 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,073 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли

- 308 019823 при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,12 г, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,36-1,74 (м, 8Н), 2,25 (с, 2Н), 2,50-2,55 (м, 4Н), 2,81-2,99 (м, 4Н), 3,53-3,64 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,77-4,90 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=16,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,25 (шир.с, 1Н).

Пример 191.

4-[4-(2-Гидроксиэтилиден)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-

Смесь 4'-({4-[4-(2-гидроксиэтилиден)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,25 г), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,17 мл), 2,6-лутидина (0,088 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,53 г), бикарбоната натрия (0,85 г) и диметилсульфоксида (10 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,098 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,083 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,04 г, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,60 (м, 2Н), 1,70-1,92 (м, 3Н), 2,09-2,32 (м, 2Н), 2,42-2,75 (м, 3Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,88-4,04 (м, 4Н), 4,53 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 5,01-5,18 (м, 1Н), 5,32 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,13-8,18 (м, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 192.

4-[4-Гидрокси-4-(трифторметил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,54 г), бикарбоната натрия (0,88 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-гидрокси-4(трифторметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6

- 309 019823 ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,28 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,1 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,086 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,50-1,74 (м, 6Н), 1,81-1,93 (м, 2Н), 2,84-3,02 (м, 4Н), 3,99 (с, 2Н), 4,87-5,00 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 193. 4-{4-[(1-Метилэтокси)имино]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), 2-(аминоокси)пропана гидрохлорида (0,43 г) и пиридина (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-06) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,761,99 (м, 3Н), 2,22-2,46 (м, 2Н), 2,52-2,74 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,17-3,26 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,15-4,28 (м, 1Н), 5,13-5,27 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 194.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,2 г), бикарбоната натрия (0,33 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)-4метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,11 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток раство

- 310 019823 ряли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,038 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,032 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,047 г, 37%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,31 (с, 3Н), 1,44-1,67 (м, 6Н), 1,73-1,83 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,57-2,76 (м, 2Н), 2,83-2,94 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,15 (с, 1н), 4,81-4,95 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 195.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-{4-[(тетрагидро2Н-пиран-4-илокси)имино]циклогексил} [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), 4-(аминоокси)тетрагидро-2Нпирана (0,45 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этинацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,44-1,60 (м, 4Н), 1,75-2,04 (м, 5Н), 2,23-2,47 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,21-3,29 (м, 1Н), 3,35-3,46 (м, 2Н), 3,75-3,84 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,09-4,25 (м, 1Н), 5,12-5,28 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,3, 7,5 Гц, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 196.

4-{4-[(2-Гидрокси-2-метилпропокси)имино]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,2 г), 1-(аминоокси)-2-метилпропан-2ола (0,4 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористо-водородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помо

- 311 019823 щью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 1,79-2,02 (м, 3Н), 2,21-2,45 (м, 2Н), 2,53-2,71 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 5,21 (т, 1=11,8 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=17,1, 7,5 Гц, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 197.

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил) бифенил-4-ил]метил }-7 -пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,27 г), бикарбоната натрия (0,43 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-этил-2гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,05 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,043 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,08 г, 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,15-1,42 (м, 6Н), 1,451,58 (м, 2Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,63 (м, 2Н), 2,84-2,92 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,25-3,29 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,78-4,93 (м, 1Н), 7,17-7,31 (м, 4Н), 7,52 (дд, 1=16,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,617,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 198.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4 -ил] метил} [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,32 г), оксида дибутилолова (0,072 г), азидотриметилсилана (2 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором фторида калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хро

- 312 019823 матографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,67 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и 1Ν хлористо-водородной кислотой, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,16 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-йб) δ 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,05-1,10 (м, 6Н), 1,18-1,35 (м, 2Н), 1,43-1,58 (м, 2Н), 1,62-1,73 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,53-2,64 (м, 2Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,78-4,94 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,58 (м, 2н), 7,60-7,70 (м, 2Н).

Пример 199. 4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,25 г), оксида дибутилолова (0,054 г), азидотриметилсилана (1,5 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором фторида калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,4 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,087 г, 32%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-фз) δ 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,31 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=7,5 Гц, 4Н), 1,44-1,56 (м, 2Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,812,90 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,84-3,92 (м, 3Н), 4,76-4,93 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=8,1 Гц, 2н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 2Н).

Пример 200.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,09 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 0,5Ν раствор гидроксида калия (0,3 мл) и растворитель испаряли при по

- 313 019823 ниженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,086 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-4₆) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,53-2,63 (м, 2Н), 2,82-2,91 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,86 (т, 1=12,7 Гц, 1Н), 6,97-7,08 (м, 4Н), 7,24-7,38 (м, 3Н), 7,46-7,54 (м, 1н).

Пример 201.

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[транс-4-(2-Этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,063 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 0,5Ν раствор гидроксида калия (0,2 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,045 г, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-4₆) δ 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,17-1,42 (м, бН), 1,501,73 (м, 4Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,83-2,91 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 3,91 (с, 1Н), 4,79-4,92 (м, 1Н), 6,97-7,07 (м, 4Н), 7,24-7,39 (м, 3н), 7,46-7,52 (м, 1Н).

Пример 202.

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[транс-4-(2-Этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,082 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 0,5Ν раствор гидроксида калия (0,26 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-4₆) δ 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,37 (кв., 1=7,4 Гц, 6Н), 1,52-1,74 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 3,84-3,94 (м, 3Н), 4,86 (т, 1=11,8 Гц, 1Н), 7,12-7,23 (м, 4н), 7,25-7,49 (м, 4Н).

- 314 019823

Пример 203.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил } [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,2 г), оксида дибутилолова (0,046 г), азидотриметилсилана (1,3 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором фторида калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,93 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,033 г, 15%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,21-1,36 (м, 2Н), 1,44-1,59 (м, 2Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,51-2,67 (м, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,90 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,0 Гц, 2н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2н), 7,54 (дд, 1=13,4, 7,4 Гц, 2Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 204.

4-[(5К,8К)-3-Метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(5К,8К)-3-метил-1-окса-2азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,23 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,086 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,073 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,12 г, 47%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,46-1,84 (м, 8Н), 1,92 (с, 3Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 4,97 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

- 315 019823

Пример 205.

4-[(58,88)-3-метил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,4 г), бикарбоната натрия (0,65 г) и диметилсульф оксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(58,88)-3-метил-1-окса-2азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,075 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,063 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,078 г, 35%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,47-1,73 (м, 6Н), 1,82-1,92 (м, 5Н), 2,71 (с, 2Н), 2,75-2,99 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,89-5,04 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 206.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,58 г), бикарбоната натрия (0,93 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,32 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,092 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,2 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н),

- 316 019823

1,21-1,54 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 2Н), 1,96-2,15 (м, 2Н), 2,58 (т, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,1 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,90 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-

7,32 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 207. 4-(Транс-4-{[(3К,48)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

Смесь 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[(3а'К,6а'8)-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро[3,4б][1,3]диоксол]-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,14 г), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,087 мл), 2,6-лутидина (0,044 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,26 г), бикарбоната натрия (0,42 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,049 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,041 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,04 г, 26%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,22-1,41 (м, 2Н), 1,47-1,60 (м, 2Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 2,51-2,67 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,44-3,56 (м, 3Н), 3,74-3,84 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,01-4,15 (м, 2Н), 4,53 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,84-4,97 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,7, 7,6 Гц, 2Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 208.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,17 г) суспенди- 317 019823 ровали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,14 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,85 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,04 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,20-1,56 (м, 6Н), 1,71 (с, 2Н), 1,95-2,13 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,90 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,13-7,49 (м, 8н), 8,16 (с, 1н).

Пример 209.

2-({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамид

N

О

О

О

Смесь этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,68 г), 1Ν водного раствора гидроксида натрия (10 мл), тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1Ν хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл), добавляли аммонийную соль 1-гидроксибензотриазола (0,25 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,28 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,45 г), бикарбоната натрия (0,77 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,089 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, 13%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26-1,43 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,68-1,78

- 318 019823

Пример 210.

({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетонитрил

К раствору (10 мл) 2-({транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетамида (0,16 г) и пиридина (0,089 мл) в тетрагидрофуране добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,12 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,059 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26-1,43 (м, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,46-3,59 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,93 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н).

Пример 211.

4-[(5К,8К)-3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,23 г), бикарбоната натрия (0,37 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(5К,8К)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,042 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,036 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,046 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,06 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,51 (с, 6Н), 1,65-1,99 (м, 8Н), 2,66-2,84 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 5,04-5,18 (м, 1Н), 7,33-7,52 (м, 6Н), 7,59-7,67 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,72, 0,94 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н).

- 319 019823

Пример 212.

4-[(58,88)-3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,3 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[(58,88)-3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,1 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,034 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,029 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,038 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,47-1,75 (м, 6Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 2,77-2,98 (м, 6Н), 3,98 (с, 2Н), 4,90-5,04 (м, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,467,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 213.

4-{Транс-4-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,85 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-

5-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,46 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,22 г, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,46-1,75 (м, 4Н), 1,89 (с,

- 320 019823

3Н), 2,04-2,16 (м, 2Н), 2,53-2,76 (м, 3Н), 2,88-3,05 (м, 3Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,49-4,64 (м, 1Н), 4,83-4,97 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 214.

4-{Транс-4-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)метокси]циклогексил}-7-пропил-6-{[2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил} [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-[(4-{транс-4-[(3-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,4 г), оксида дибутилолова (0,088 г), азидотриметилсилана (2,4 г) и толуола (25 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором фторида калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 35%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,44-1,58 (м, 2Н), 1,63-1,72 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,53-2,75 (м, 3Н), 2,85-3,04 (м, 3Н), 3,33-3,41 (м, 1Н), 3,47 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,50-4,61 (м, 1н), 4,81-4,97 (м, 1н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,487,59 (м, 2Н), 7,60-7,71 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 215.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2оксопропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,73 г), бикарбоната натрия (1,2 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-{[третбутил(диметил)силил] окси } пропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5 - дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,35 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,14 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пони

- 321 019823 женном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в ацетонитриле (15 мл), добавляли реагент Десса-Мартина (0,42 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,13 г, 31%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,40 (м, 2Н), 1,46-1,76 (м, 4Н), 2,05 (с,

(шир.с, 1Н).

Пример 216.

4-(Транс-4-{[(2Е)-2-(метоксиимино)пропил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

СН.

Смесь

6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2оксопропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,095 г), гидрохлорида (амино-окси)метана (0,041 г) и пиридина (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1Ν хлористоводородной кислоты. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,07 г, 70%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,76 (м, 6Н), 1,80 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м,

2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,93-3,99 (м, 4Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 217.

4-(Транс-4-{[(1К,28)-2-гидроксициклопентил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,6 г), бикарбоната натрия (2,5 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-{[(1К_,28)-2гидроксициклопентил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,82 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток рас

- 322 019823 творяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,22 г, 24%).

'Н ЯМР (300 МГц, БМЗОЖ) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,77 (м, 12Н), 2,04-2,21 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 3,70-3,78 (м, 1Н), 3,87-3,99 (м, 4Н), 4,84-4,97 (м, 1Н), 7,187,24 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 218.

4-{Транс-4-[(2-оксоциклопентил)окси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

О

Смесь 4-(транс-4-{[(1К,28)-2-гидроксициклопентил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,15 г), реагента Десса-Мартина (0,2 г) и ацетонитрила (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,09 г, 62%).

'Н ЯМР (300 МГц, БМЗОЖ) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,46-1,76 (м, 6Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,03-2,30 (м, 5Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,51-3,64 (м, 1Н), 3,92-4,08 (м, 3Н), 4,91 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 219.

({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетонитрила калиевая соль

({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетонитрил (0,023 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 0,5Ν раствор гидроксида калия (0,082 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,014 г, 57%).

'Н ЯМР (300 МГц, БМЗОЖ) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,27-1,43 (м, 2Н), 1,52-1,80 (м, 4Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,45-3,58 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,86-4,99 (м, 1Н),

- 323 019823

7,14-7,49 (м, 8Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 220.

4-{Транс-4-[(1-гидроксициклопропил)метокси]циклогексил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,41 г), бикарбоната натрия (0,66 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1-{[третбутил(диметил)силил] окси } циклопропил)метокси] циклогексил } -2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,26 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,076 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,064 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,98 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Рас творитель испаряли при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,084 г, 35%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-Й6) δ 0,42-0,49 (м, 2Н), 0,51-0,57 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19-1,74 (м, 6Н), 2,06-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,84-2,92 (м, 2Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н),

3,93 (с, 2Н), 4,79-4,93 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=16,6, 7,5 Гц, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 221.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,42 г), бикарбоната натрия (0,68 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-{[третбутил(диметил)силил]окси}пропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и

- 324 019823 затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,079 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,067 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,13 г, 54%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-с1„) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,18-1,34 (м, 2Н), 1,461,73 (м, 4Н), 2,04-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,64 (м, 2Н), 2,83-2,92 (м, 2Н), 3,19-3,37 (м, 3Н), 3,62-3,75 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,79-4,93 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 222.

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил] -2-метил-6-{ [2'-(5 -оксо-4,5 -дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил] метил }-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-{[третбутил(диметил)силил] окси}бутокси)циклогексил] -2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5 дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,29 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,086) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,073 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,81-0,97 (м, 8Н), 1,17-1,58 (м, 6Н), 1,63-1,73 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,25-3,48 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,44 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,86 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 12,36 (с, 1Н).

- 325 019823

Пример 223.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,11 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,18 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,097 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,03-1,05 (м, 3Н), 1,18-1,37 (м, 2Н), 1,50-1,75 (м, 4Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,84-2,95 (м, 2Н), 3,19-3,36 (м, 3Н), 3,63-3,82 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,28-4,56 (м, 1Н), 4,80-4,92 (м, 1Н), 7,11-7,50 (м, 7Н).

Пример 224.

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,094 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,15 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,089 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,87 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,16-1,74 (м, 8Н), 2,042,16 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,64 (м, 2Н), 2,85-2,94 (м, 2Н), 3,24-3,37 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,31-4,49 (м, 1Н), 4,78-4,94 (м, 1Н), 7,12-7,49 (м, 8Н).

- 326 019823

Пример 225.

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-этил-2гидроксибутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,086 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,073 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,18 г, 65%).

’Н ЯМР (300 МГц, :ОМЗО-Й₆) δ 0,80 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,17-1,31 (м, 2Н), 1,38

7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 226.

1-[({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)метил]циклобутанкарбоксамид

О

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 1-{[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-

5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]метил}циклобутанкарбоксамид (0,37 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хромато

- 327 019823 графии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,26 г, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,90 (м, 10Н), 2,06-2,27 (м, 4Н), 2,51-2,67 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,27-3,38 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,91 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н),

6,93 (с, 1Н), 7,19-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,33 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 227.

1-[({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)метил]циклобутанкарбонитрил

О

К раствору (10 мл) 1-[({транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил} -7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил} окси)метил] циклобутанкарбоксамида (0,22 г) и пиридина (0,11 мл) в тетрагидрофуране добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,093 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,26-1,42 (м, 2Н), 1,46-1,77 (м, 4Н), 1,97-2,19 (м, 6Н), 2,30-2,44 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,37-3,50 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н),

4,93 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 228.

4-(Транс-4-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,48 г), бикарбоната натрия (0,77 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-{[1-({[третбутил(диметил)силил] окси} метил)циклобутил]метокси} циклогексил)-5 -оксо-7-пропил-4,5 дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,31 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,089 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1Ν хлористо-водородной кислотой и затем

- 328 019823 насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,1 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,22 г, 76%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,21-1,37 (м, 2Н), 1,46-1,84 (м, 10Н), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 3,24-3,36 (м, 3Н), 3,39 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,45 (т, 1=5,3 Гц, , 4,84-4,97 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 229.

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,15 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,24 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,80 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,96 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,18-1,44 (м, 6Н), 1,521,76 (т 4Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,19-3,31 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,91 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,13-7,49 (м, 8Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 230.

1-[({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)метил]циклобутанкарбонитрила калиевая соль

1-[({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)метил]циклобутанкарбонитрил (0,12 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,19 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,26-1,42 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 4Н), 1,96-2,19 (м, 6Н), 2,31-2,44 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 3,37-3,49 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н),

- 329 019823

4,92 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,14-7,50 (м, 8Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 231.

6-{[2-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2- гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,47 г), бикарбоната натрия (0,75 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,087 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,074 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,14 г, 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,37 (м, 2Н), 1,48-1,76 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,26-3,37 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,91 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,25 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,59 (шир.с, 1Н).

Пример 232.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,41 г), бикарбоната натрия (0,67 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-

2-карбонитрил (0,22 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,077 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (0,065 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с полу

- 330 019823 чением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,21-1,56 (м, 6н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 2,06-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,71 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 233.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,54 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,18 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,063 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,053 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,19-1,35 (м, 2Н), 1,49-1,73 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,36 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,89 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-7,29 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Пример 234.

4-{Транс-4-[2-(метилсульфанил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,39 г), бикарбоната натрия (0,62 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[2(метилсульфанил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,2 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,072 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,061 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2

- 331 019823

ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н), 1,45-1,76 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 5Н), 2,52-2,65 (м, 4Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 3,61 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,91 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 235.

4-{Транс-4-[2-(метилсульфонил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-{транс-4-[2-(метилсульфанил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,08 г), мхлор-пербензойной кислоты (0,082 г) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,047 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,40 (м, 2Н), 1,46-1,61 (м, 2Н), 1,66-1,76 (м, 2Н), 2,07-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,88-2,97 (м, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,32-3,45 (м, 3Н), 3,82 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,92 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,18-7,73 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,627,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 236.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,096 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,16 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,071 г, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,58 (м, 6Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,92 (т, 1=12,3 Гц, 1Н), 7,13-7,50 (м, 8Н), 8,17 (с, 1Н).

- 332 019823

Пример 237.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,091 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,15 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,075 г, 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,37 (м, 2Н), 1,52-1,79 (м, 4Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,31 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,83-4,97 (м, 1Н), 6,79-7,17 (м, 3Н), 7,28-7,53 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 238.

6-{[2-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

6-{[2-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,091 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,15 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,075 г, 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,22-1,35 (м, 2Н), 1,53-1,77 (м, 4Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,32 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,92 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,79-7,22 (м, 4н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

- 333 019823

Пример 239.

1,1 -Диметил-2-( {транс-4- [2-метил-5-оксо-6-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил] циклогексил} окси)этилацетат

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,28 г) и диметилсульф оксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]-1,1диметилэтилацетат (0,1 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,033 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,028 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,064 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,39 (м, 8Н), 1,44-1,73 (м, 4Н), 1,93 (с, 3Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,87 (т, 1=12, Гц, 1Н), 7,18-7,32 (м, 4Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 240. 7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,59 г), бикарбоната натрия (0,95 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,33 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,093 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 43%).

- 334 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,79-0,87 (м, 3Н), 0,97-1,10 (м, 9Н), 1,21-1,52 (м, 6Н), 1,61-1,72 (м, 2Н), 1,99-2,14 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,85-2,94 (м, 2Н), 3,21-3,42 (м, 6Н), 3,92 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-4,92 (м, 1Н), 7,18-7,31 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 241. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н) он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,48 г), бикарбоната натрия (0,77 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,09 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,076 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,19 г, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, >7,3 Гц, 3Н), 0,98-1,09 (м, 9Н), 1,20-1,36 (м, 2Н), 1,48-1,72 (м, 4Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,82-2,93 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,323,42 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,76-4,89 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-7,25 (м, 2Н), 7,51

7,62 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Пример 242.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,1 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,16 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,075 г, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,85 (т, >7,3 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 9Н), 1,16-1,73 (м, 8Н), 1,96-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,85-2,96 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,87 (с,

- 335 019823

2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,79-4,92 (м, 1Н), 7,11-7,50 (м, 8Н).

Пример 243.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она калиевая соль

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)он (0,16 г) суспендировали в изопропиловом спирте (5 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,25 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,89-1,10 (м, 12Н), 1,15-1,37 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 4Н), 1,95-2,13 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,84 (т, 1=10,3 Гц, 1Н), 6,97-7,14 (м, 3Н), 7,28-7,54 (м, 4Н).

Пример 244.

2-({Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)пропаннитрил

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,58 г), бикарбоната натрия (0,93 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-

5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]пропанамид (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,092 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли пиридин (0,18 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,15 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,22-1,60 (м, 7Н), 1,67-1,79 (м, 2Н), 2,07-2,22 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,52-3,66 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,71 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 4,85- 336 019823

4,99 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 245.

6- {[3-Фтор-2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил } -4-{транс-4-[(4гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-3-ил)окси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,13 г), бикарбоната натрия (0,22 г) и диметилсульф оксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-[(4-{транс-4-[(4-гидрокси-4метилтетрагидрофуран-3-ил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,077 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,025 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,022 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,029 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,10-1,75 (м, 9Н), 2,01-2,25 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,41-3,56 (м, 4н), 3,71 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,89-3,98 (м, 3Н), 4,25 (с, 1Н), 4,89 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 7,51-7,74 (м, 4Н), 8,19 (с, 1н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Пример 246.

6-{[4'-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н) он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,43 г), бикарбоната натрия (0,69 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,24 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,079 г) и затем 1,8

- 337 019823 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,067 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,97-1,10 (м, 9Н), 1,20-1,73 (м, 6Н), 1,97-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2н), 3,20-3,44 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,85 (т, 1=11,9 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 3Н), 12,50 (с, 1н).

Пример 247. (+)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (время удерживания: короткое)

Смесь хлорида гидроксиламмония (7,5 г), бикарбоната натрия (12 г) и диметилсульфоксида (50 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: короткое, 4 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (100 мл). Добавляли последовательно Ν,Ν'карбонилдиимидазол (1,4 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (4 г, 91%, >99%ее).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,98-1,10 (м, 9Н), 1,22-1,38 (м, 2Н), 1,51-1,72 (м, 4Н), 2,00-2,13 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2н), 3,24 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-4,94 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 7,51-7,61 (м, 2н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СШКЛЬРЛК ΆΏ-Η (СО075), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 600/400 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 6,59 мин удельное оптическое вращение [α]²⁵ _ο +24,0° (с = 0,2045, в метаноле)

- 338 019823

Пример 248.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (время удерживания: большое)

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,37 г), бикарбоната натрия (0,6 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: большое, 0,2 г), полученный в сравнительном примере 202, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,069 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,058 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,19 г, >99%ее).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО-й₆) δ 0,89-1,10 (м, 12Н), 1,20-1,73 (м, 6Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,80-4,95 (м, 1н), 6,99 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,13-7,28 (м, 2Н), 7,51-7,73 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СН1КЛЬРЛК ЛО-Η (СО075), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 600/400 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 10,01 мин Пример 249. 2-({Транс-4-[6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-2метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)пропаннитрил

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,68 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-[(транс-4-{6-[(2'-циано-3-фторбифенил-4ил)метил]-2-метил-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)ил}циклогексил)окси]пропанамид (0,37 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную

- 339 019823 смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли пиридин (0,21 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (0,18 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,11 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,20-1,77 (м, 9Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,42-2,58 (м, 2Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 3,50-3,63 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,71 (кв., 1=6,6 Гц, 1Н), 4,80-4,94 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,11-7,27 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 250. (+)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль (время удерживания: короткое)

К раствору (+)-6- {[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (время удерживания: короткое, 4,3 г) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли раствор 2этилгексаната калия (1,5 г) в этилацетате (15 мл) при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 140°С с получением названного соединения (3,1 г, 68%, >99%ее).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,91-1,10 (м, 12Н), 1,17-1,40 (м, 2Н), 1,54-1,73 (м, 4Н), 1,92-2,12 (м, 2Н), 2,47-2,64 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 3,29-3,41 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,80-4,95 (м, 1Н), 6,98-7,17 (м, 3Н), 7,29-7,53 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СН1КАЬРАК ΑΏ-Η (ЬА145), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 650/350 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин давление: 100 бар температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 7,3 мин удельное оптическое вращение [α]²⁵ _ο +14,2° (с=1,0055, в метаноле) температура плавления 154°С

- 340 019823

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

угол дифракции: 2Θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

4,4	20,0658
5,82	15,1728
6,42	13,7561
8,1	10,9063
13,38	6,612
14, 38	6,1544
15,34	5,7713
18, 78	4,7212
20,2	4,3924

Пример 251.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он соль калия (время удерживания: большое)

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (время удерживания: большое, 0,064 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,1 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,052 г, 76%>99%ее).

^:Н ЯМР (300 МГц, РМЗО-ф,) δ 0,90-1,11 (м, 15Н), 1,16-1,40 (м, 2Н), 1,53-1,74 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,99 (м, 2Н), 3,19-3,43 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,80-4,96 (м, 1Н), 6,977,17 (м, 3Н), 7,28-7,53 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СШКАЬРАК ΑΌ-И (СО075), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 650/350 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 9,7 мин

Пример 252.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 341 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,55 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-[(4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,19 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,064 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,054 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21-1,75 (м, 8Н), 1,79-2,04 (м, 4Н), 2,09-2,20 (м, 2Н), 2,59 (шир.с, 2Н), 2,89-2,97 (м, 2Н), 3,28-3,41 (м, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 4,80-4,95 (м, 2Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 7,12-7,28 (м, 2Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Пример 253.

4-(цис-3-Гидроксициклобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[4-(цис-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,28 г), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,22 мл), 2,6-лутидина (0,11 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,18 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,45-1,66 (м, 2Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,88-3,03 (м, 4Н), 3,86-4,02 (м, 3Н), 4,76-4,91 (м, 1Н), 5,23 (кв., 1=5,8 Гц, 1Н), 7,20-7,34 (м, 4Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

- 342 019823

Пример 254.

4-[цис-3-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,31 г), бикарбоната натрия (0,51 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,059 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,05 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,069 г, 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 2,54-2,66 (м, 2Н), 2,89-3,08 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 3,76-3,88 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 4,84-5,00 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 255.

4-(3-Оксоциклобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(цис-3-гидроксициклобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,1 г), реагента Десса-Мартина (0,13 г) и ацетонитрила (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и тиосульфат натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,077 г, 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,47-1,64 (м, 2Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 3,76-3,89 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 5,74-5,88 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

- 343 019823

Пример 256.

4-[Транс-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,11 г), бикарбоната натрия (0,18 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,056 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,021 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,018 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,03 г, 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 3,12-3,25 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,23-4,36 (м, 2Н), 5,62-5,75 (м, 1Н), 7,187,26 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 257.

4-(Транс-3-гидроксициклобутил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[4-(транс-3-гидроксициклобутил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,13 г), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,14 мл), 2,6-лутидина (0,069 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в диметилсульфоксид (5 мл) и добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,31 г), бикарбоната натрия (0,5 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,058 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,049 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли бромид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофу

- 344 019823 ране, 0,74 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали 1Ν хлористо-водородной кислотой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,06 г, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,11-2,23 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,15-3,29 (м, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,44-4,54 (м, 1Н), 5,11 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,69-5,84 (м, 1Н), 7,19-7,34 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1н).

Пример 258.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калие вая соль

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (2 г) суспендировали в изопропиловом спирте (30 мл), добавляли 4Ν раствор гидроксида калия (0,78 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (2 г, 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20-1,76 (м, 8Н), 1,80-2,18 (м, 6Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 3,29-3,42 (м, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 4,80-4,98 (м, 2Н), 6,98-7,17 (м, 3Н), 7,28-7,54 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 259.

4-[Транс-3-(2-этил-2-гидроксибутокси)циклобутил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,12 г), бикарбоната натрия (0,19 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-3-(2-этил-2гидроксибутокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,06 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,022 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,018 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Раствори

- 345 019823 тель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,052 г, 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,82 (т, 1=7,19 Гц, 6Н), 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,42 (кв., 1=7,57 Гц,

4Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,89-2,98 (м, 2Н), 3,09-3,25 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,01 (с, 1Н), 4,26 (т, 1=6,82 Гц, 1Н), 5,60-5,74 (м, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 260.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-({5-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]тиофен-2-ил}метил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

N Ν¹

ОН ^Нз^С

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,23 г), бикарбоната натрия (0,37) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-[5-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)тиофен-2-ил]бензонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,043 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,036 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,05 г, 38%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,98 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (6 Н, з), 1,21-1,38 (м, 2Н), 1,57-1,74 (м,

4Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,51-2,63 (м, 2Н), 2,93-3,03 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,26-3,32 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 4,26

Пример 261.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-({5-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]тиофен-2-ил}метил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

ΌΗ

Νζτνο

К⁺

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-({5-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]тиофен-2-ил}метил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,075 г) суспендировали в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 1Ν раствор гидроксида калия (0,12 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,06 г, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,99 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,38 (м, 2Н), 1,59-1,74 (м,

4Н), 2,05-2,16 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,94-3,02 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,25-3,31 (м, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 4,24 (шир.с, 1Н), 4,90 (т, 1=12,2 Гц, 1Н), 6,79-6,83 (м, 1Н), 6,91-6,95 (м, 1Н), 7,25-7,44 (м, 4Н), 8,17 (с, 1Н).

- 346 019823

Пример 262.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-({6-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Этил ({транс-4-[6- {[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил} -5-оксо-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил}окси)ацетат (0,06 г) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли бромид метилмагния (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,32 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,11 г), бикарбоната натрия (0,18 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,021 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,018 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,011 г, 17%).

'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,09 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,37-1,53 (м, 2Н), 1,70-1,84 (м, 4Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 2,61-2,77 (м, 2Н), 3,02-3,11 (м, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,985,13 (м, 1Н), 7,37-7,61 (м, 4Н), 7,71-7,81 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н).

Пример 263.

5-Бутил-8-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-7(8Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-бутил-8-[4-(1-метилэтоксифенил)-7-оксо7,8-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,33 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с

- 347 019823 помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 43%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,81-0,91 (м, 3Н), 1,31 (д, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,36-1,52 (м, 4Н), 2,95 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,60-4,74 (м, 1Н), 6,98-7,08 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 4Н), 7,457,59 (м, 2Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н).

Пример 264.

5-Бутил-8-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-

5-Бутил-8-[4-(1-метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,14 г) суспендировали в изопропиловом спирте (10 мл), добавляли 2Ν раствор гидроксида калия (0,13 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 75%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=5,7 Гц, 6Н), 1,37-1,55 (м, 4Н), 2,913,02 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,59-4,75 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,16-7,50 (м, 10Н), 9,02 (с, 1Н).

Пример 265.

2-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,54 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,062 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,053 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,079 г, 47%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,42-1,65 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,51-2,62 (м, 2Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,39-3,54 (м, 2Н), 3,86-4,04 (м, 4Н), 4,76-4,94 (м, 1Н), 6,20 (с, 1н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 7,53 (дд, 1=16,0, 7,7 Гц, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 12,36 (с, 1Н).

- 348 019823

Пример 266.

2-Метил-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[2-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,1 г), оксида дибутилолова (0,011 г), азидотриметилсилана (0,74 г) и толуола (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,035 г, 31%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41-1,63 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,50-2,63 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 3,46 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,97 (дд, 1=10,6, 3,0 Гц, 2Н), 4,75-4,92 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,48-7,70 (м, 4Н), 16,20 (шир.с, 1Н).

Пример 267.

3-Метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,67 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[3-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,2 г, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,39-1,54 (м, 2Н), 1,66-1,75 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,71-2,96 (м, 4Н), 3,29-3,45 (м, 2Н), 3,87-4,01 (м, 4Н), 4,39-4,54 (м, 1Н), 7,19-7,31 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 3Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

- 349 019823

Пример 268.

3-Метил-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[3-метил-5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), оксида дибутилолова (0,088 г), азидотриметилсилана (3,5 г) и толуола (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,15 г, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,89 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35-1,53 (м, 2Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,69-2,91 (м, 4Н), 3,39 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,97 (дд, 1=11,1, 4,0 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,70 (м, 3Н).

Пример 269.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиразоло [1,5 -а]пиримидин- 5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,69 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,3 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (0,18 г, 52%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,43-1,67 (м, 4Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 2Н), 3,48 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,92-4,03 (м, 4Н), 4,88 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=16,1, 7,8 Гц, 2Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 12,36 (с, 1Н).

- 350 019823

Пример 270.

7-Пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), оксида дибутилолова (0,083 г), азидотриметилсилана (2,3 г) и толуола (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41-1,65 (м, 4Н), 2,52-2,63 (м, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,47 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 4,86 (т, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=13,1, 7,0 Гц, 2Н), 7,59-7,70 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Пример 271.

4-[Транс-4-(4-метоксифенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору 4'- {[4-(цис-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,46 г), 4-метоксифенола (0,27 г) и трифенилфосфина (0,28 г) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли по каплям раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,58 мл, 1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Раствор остатка, полученного в результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (1,0 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которая заранее была перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,19 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,24 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,10 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,51-1,90 (м, 6Н), 2,19-2,35 (м, 2Н), 2,662,85 (м, 2Н), 2,98-3,14 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,16-4,31 (м, 1Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 6,73-6,94 (м,

- 351 019823

4Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,32-7,44 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,56-7,66 (м, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н). Пример 272.

4-[цис-4-(4-Метоксифенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (0,46 г), 4-метоксифенола (0,27 г) и трифенилфосфина (0,28 г) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли по каплям раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,58 мл, 1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Раствор остатка, полученного в результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (1,0 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,19 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ 1,10 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,51-1,87 (м, 6Н), 2,12-2,28 (м, 2Н), 2,993,19 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,41-4,52 (м, 1Н), 4,99-5,17 (м, 1Н), 6,77-6,88 (м, 2Н), 6,93-7,04 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,32-7,44 (м, 3Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1=7,72, 1,13 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н).

Пример 273.

4-[Транс-4-(4-гидроксифенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,55 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(4-{[третбутил(диметил)силил]окси}фенокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,22 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 23 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органиче

- 352 019823 ский слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,028 г, 14%).

'Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,38-1,85 (м, 6Н), 2,12-2,26 (м, 2Н), 2,58-2,81 (м, 2Н), 2,85-3,03 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,07-4,22 (м, 1Н), 4,87-5,10 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=9,09 Гц, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 8,20 (с, 1н), 8,92 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 274. 4-[цис-4-(4-Гидроксифенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,49 г), бикарбоната натрия (0,79 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-(4-{[третбутил(диметил)силил] окси } фенокси)циклогексил] - 5 -оксо-7-пропил-4,5 - дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,31 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 23 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,028 г, 9,8%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,38-1,72 (м, 6Н), 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,83-3,05 (м, 4Н), 3,99 (с, 2Н), 4,37-4,48 (м, 1Н), 4,92-5,12 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,96 (шир.с, 1н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 275.

4-(цис-4-Г идрокси-4-метилциклогексил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,89 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (3,5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5

- 353 019823 оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,41 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 32%).

²Н ЯМР (300 МГц, δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,31-1,76 (м, 8Н), 2,80-3,07 (м,

4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,09 (с, 1Н), 4,78-4,96 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,627,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 276. 4-(Транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,76 г), бикарбоната натрия (1,2 г) и диметилсульфоксида (3,5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,35 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,14 г, 37%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-Й6) δ 0,92 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,41-1,74 (м, 8Н), 2,53-2,76 (м, 2Н), 2,82-3,02 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 4,79-5,01 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,457,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 277.

4-[цис-4-(4-Ацетилфенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,88 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (3 мл)

- 354 019823 перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-(4-ацетилфенокси)циклогексил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,50 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток кипятили с обратным холодильником в смеси этанол (10 мл)-20% серная кислота (5 мл) в течение 16 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,097 г, 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,46-1,62 (м, 4Н), 1,66-1,85 (м, 2Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 2,46-2,56 (м, 3Н), 2,78-3,01 (м, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 4,72-4,88 (м, 1Н), 4,93-5,12 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,71 Гц, 2Н),

8,23 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 278. 4-[Транс-4-(4-ацетилфенокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,17 г), бикарбоната натрия (0,28 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(4-ацетилфенокси)циклогексил]-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,10 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,034 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,032 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,034 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,032 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток кипятили с обратным холодильником в смеси этанол (4 мл)-20% серная кислота (2 мл) в течение 5 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,027 г, 24%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,47-1,66 (м, 4Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,15-2,32 (м, 2Н), 2,44-2,54 (м, 3Н), 2,67-2,85 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,45-4,62 (м, 1Н), 4,90-5,08 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 279.

4-{цис-4-[4-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)фенокси]циклогексил} -6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 355 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,36 г), бикарбоната натрия (0,58 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{цис-4-[4-(1-гидрокси-1метилэтил)фенокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,21 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,060 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,055 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,40 (с, 6Н), 1,45-1,82 (м, 6Н), 1,99-2,15 (м, 2Н), 2,80-3,05 (м, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 4,54-4,65 (м, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,93-5,09 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,71 Гц, 2Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,42 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 280.

4-{Транс-4-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,29 г), бикарбоната натрия (0,47 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[4-(1-гидрокси-1метилэтил)фенокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Еще добавляли хлорид гидроксиламмония (0,097 г) и бикарбонат натрия (0,15 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,050 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,046 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Еще добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,050 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,046 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердо

- 356 019823 го вещества (0,087 г, 47%).

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-^б) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,39 (с, 6Н), 1,44-1,61 (м, 4Н), 1,68-1,82 (м, 2Н), 2,13-2,29 (м, 2Н), 2,61-2,81 (м, 2Н), 2,86-3,01 (м, 2Н), 3,97 (с, 2н), 4,16-4,41 (м, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,905,09 (м, 1Н), 6,72-6,97 (м, 2Н), 7,11-7,27 (м, 2н), 7,27-7,40 (м, 4Н), 7,45-7,60 (м, 2Н), 7,60-7,74 (м, 2н), 8,21 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 281. 4-[цис-4-(Изоксазол-3-илокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

4'-{[4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,20 г), изоксазол-3-ол (0,071 г) и трифенилфосфин (0,22 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям раствор диизопропил азодикарбоксилата (0,44 мл, 1,9 М в толуоле) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,43 г), бикарбоната натрия (0,7 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,081 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,074 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 66 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,055 г, 22%).

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,44-1,86 (м, 6Н), 2,10-2,29 (м, 2Н), 2,70-3,01 (м, 4Н), 3,97 (с, 2Н), 4,76-4,84 (м, 1Н), 4,93-5,09 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=1,70 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,287,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,67 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 282. 4-[Транс-4-(изоксазол-3-илокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

4'-{[4-(цис-4-Г идроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-

6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,50 г), изоксазол-3-ол (0,18 г) и трифенилфосфин (0,55 г) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,1 мл,

- 357 019823

1,9 М раствор в толуоле) в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,7 г) и диметилсульфоксида (3,5 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,20 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (ацетон-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 18%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,47-1,70 (м, 4Н), 1,72-1,86 (м, 2Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,58-2,79 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,47-4,64 (м, 1Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 6,36 (д, 1=1,70 Гц, 1н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=1,70 Гц, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 283.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,47 г), бикарбоната натрия (0,76 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)циклогексил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали смесью этилацетат/2-пропанол (3/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,081 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Еще добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,081 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Еще добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,081 г) и 1, 8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 6 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали метанолом с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 41%).

Ή ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а6) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,31-1,78 (м, 8Н), 1,78-1,97 (м, 4Н), 2,59-3,12 (м, 5Н), 3,19-3,52 (м, 5Н), 3,67-4,00 (м, 4Н), 4,71-5,01 (м, 1Н), 7,14-7,28 (м, 4Н), 7,35-7,50 (м, 2Н), 7,507,62 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н).

Пример 284.

4-{Транс-4-[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 358 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,24 г), бикарбоната натрия (0,40 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[метил(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)амино]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,13 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Добавляли хлорид гидроксиламмония (0,24 г) и бикарбонат натрия (0,40 г) и смесь дополнительно перемешивали при 90°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,046 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,043 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 7 с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,044 г, 29%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,16-1,73 (м, 12Н), 2,04-2,34 (м, 5Н), 2,57-3,14 (м, 6Н), 3,81-4,02 (м, 4Н), 4,78-5,08 (м, 1Н), 7,15-7,37 (м, 4Н), 7,41-7,58 (м, 2Н), 7,58-7,71 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 12,32 (шир.с, 1Н).

Пример 285.

4-(3-Метилиден-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,20 г), 2-метилиденпропан-1,3-диола (0,067 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,0072 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч с ловушкой Дина-Старка. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,043 г, 19%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,31-1,67 (м, 6Н), 2,23-2,40 (м, 2Н), 2,61-2,85 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,90-5,08 (м, 1н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1н).

Пример 286.

4-(1,5-Диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 359 019823

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,20 г), пропан-1,3-диола (0,058 г), 4метилбензолсульфоновой кислоты (0,0072 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,087 г, 39%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,11-1,70 (м, 8Н), 2,23-2,44 (м, 2Н), 2,59-2,80 (м, 2Н), 2,85-3,01 (м, 2Н), 3,76-3,90 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,80-5,05 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2н), 8,19 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 287.

4-(3-Гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,4 г), бикарбоната натрия (2,3 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1,5диоксаспиро[5.5]ундец-9-ил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,91 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,27 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,24 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (3,4 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,426 г, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,21-1,69 (м, 6Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 2,54-2,79

- 360 019823

Пример 288.

4-[цис-4-(2-Гидроксиэтокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

Смесь

N

О

4'-({4-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,44 г), 2,6-лутидина (0,15 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,29 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,87 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (8 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,059 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,055 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (0,77 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,051 г, 10%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,33-1,63 (м, 6Н), 1,91-2,05 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,68-2,96 (м, 4Н), 3,42 (т, 1=5,30 Гц, 2Н), 3,50-3,62 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 4,77-4,97 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 289.

4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

Смесь дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,60 г), 2,6-лутидина

- 361 019823 (0,20 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,39 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,9 г) и диметилсульфоксида (8 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,091 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,083 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,1 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-сГ) δ 0,92 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,21-1,38 (м, 2Н), 1,43-1,60 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 2,04-2,19 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,80-2,95 (м, 2Н), 3,24-3,39 (м, 1Н), 3,47 (с, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 4,55 (шир.с, 1н), 4,76-4,97 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,607,74 (м, 2Н), 12,40 (шир.с, 1Н).

Пример 290.

4-(2,2-Диметил-3-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору 2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,17 г) и пиридина (0,42 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триметилсилилбромид (0,68 мл) и затем Ν,Ν-диметиламинопиридин (0,040 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли к реакционной смеси гексан, и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток (0,25 г), триметилсилилтрифторметансульфонат (0,21 мл), 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (0,21 г) и дихлорметан (5 мл) смешивали в атмосфере аргона при -78°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,21 мл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,037 г, 15%).

¹Н ЯМР (300 МГц, :ОМЗО-Й₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,50-1,62 (м, 2Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,85-2,10 (м, 4Н), 2,70-3,02 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,89-5,16 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,21 (с, 0,5Н), 8,22 (с, 0,5Н), 12,36 (шир.с, 1н).

Пример 291.

4-[Транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4- 362 019823 оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь

4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,28 г), 2,6-лутидина (0,12 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,24 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,55 г), бикарбоната натрия (0,89 г) и диметилсульфоксида (10 мл), которая была заранее перемешана при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,024 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,022 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (0,32 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,024 г, 13%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,42-1,67 (м, 6Н), 1,69-1,85 (м,

Пример 292.

4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,9 г), бикарбоната натрия (3,2 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил} бифенил-2-карбонитрил (1,0 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток рас- 363 019823 творяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,37 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 19 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,83 г, 74%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,44-1,86 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 2,66-2,97 (м, 4Н), 3,82-3,98 (м, 6Н), 4,78-5,05 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 293. 6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4(тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-фуро-[3,4-б] [ 1,3]диоксол]-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,30 г), тетрагидрофуран-3,4-диола (0,11 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,011 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,23 г, 68%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,40-1,98 (м, 8Н), 2,67-3,00 (м, 4Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,87 (дд, 1=25,75, 10,60 Гц, 2н), 3,95 (с, 2Н), 4,69-4,85 (м, 2Н), 4,86-5,06 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,44-7,58 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 294.

4-[2-(Гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,30 г), 1,2-дигидроксиэтилацетата (0,15 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,011 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пони- 364 019823 женном давлении, остаток растворяли в 1 М водном растворе гидроксида натрия (3 мл), тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (3 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, корректировали рН остатка до значения 7 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,081 г, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,44-1,96 (м, 8Н), 2,62-3,03 (м, 4Н), 3,38-3,77 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 3,97-4,18 (м, 2Н), 4,71-4,88 (м, 1Н), 4,89-5,07 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,59-7,78 (м, 2Н), 8,18 (с, 0,5Н), 8,19 (с, 0,5Н), 12,37 (шир.с, 1н).

Пример 295.

2-Метил-4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,76 г), 6 М хлористоводородной кислоты (3 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при 70°С в течение 22 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,31 г, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,43-1,62 (м, 2Н), 1,92-2,08 (м, 2Н), 2,24-2,34 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,55-2,74 (м, 2Н), 2,76-2,98 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 5,30-5,54 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,72 (м, 2н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 296.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,44 г), бикарбоната натрия (0,72 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,23 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,084 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,078 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду,

- 365 019823 смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г, 39%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,19-1,38 (м, 2Н), 1,43-1,59 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,99-2,18 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,42-2,66 (м, 2Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,253,37 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,77-4,96 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 297. 4-[цис-4-Гидрокси-4-(метоксиметил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,73 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-гидрокси-4(метоксиметил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,35 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,15 г, 39%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,34-1,67 (м, 8Н), 2,83-3,01 (м, 4Н), 3,13 (с, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,75-4,92 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 298.

4-[4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,28 г), бикарбоната натрия (0,45 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,14

- 366 019823

г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,054 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,049 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 60 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,052 г, 32%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,96 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н), 1,49-1,70 (м, 2Н), 2,89-3,07 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,10 Гц, 2Н), 7,31-7,41 (м, 4Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 299.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-{[5-оксо-4-(4-оксоциклогексил)-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (1,0 г), бутан-2,3-диола (0,38 г), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,042 г) и толуола (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч с ловушкой Дина-Старка. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (0,67 г) и эфират трифторида бора (1,3 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. 40% остатка, полученного в результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, смешивали с 2,6-лутидином (0,20 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфонатом (0,40 мл) и тетрагидрофураном (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 7 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония ,45 г), бикарбоната натрия (0,73 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный путем очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,060 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,055 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (0,75 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,067 г, 13%).

- 367 019823 'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,96-1,02 (м, 2,4Н), 1,05 (д, 1=6,22 Гц, 3,6Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,43-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 2,00-2,14 (м, 2Н), 2,41-2,69 (м, 2Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 3,22-3,62 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,33 (д, 1=4,52 Гц, 0,4Н), 4,41 (д, 1=5,09 Гц, 0,6Н), 4,78-5,03 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 300.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,36 г), бикарбоната натрия (0,58 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,19 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,070 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,065 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,12 г, 58%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,04 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,22-1,41 (м, 2Н), 1,44-1,61 (м, 2Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,94-2,19 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,22 Гц, 1Н), 3,34-3,47 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,78-5,02 (м, 1н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1н).

Пример 301.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол5-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

о

Η ^Ν

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,24 г), триметилсилилазида (1,4 г), оксида дибутилолова (0,052 г) и толуола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 134 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10

- 368 019823 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,070 г, 26%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,90 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,20-1,77 (м, 6Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,76-2,91 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,65-4,96 (м, 1Н), 6,78-8,04 (м, 9Н).

Пример 302. 4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,26 г), бикарбоната натрия (0,42 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,14 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,044 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,041 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,078 г, 50%).

²Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,92 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,21-1,42 (м, 2Н), 1,45-1,59 (м, 2Н), 1,61-1,75 (м, 2Н), 1,95-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,43-2,69 (м, 2Н),

2,81-2,96 (м, 2Н), 3,26 (кв., 1=6,22 Гц, 1Н), 3,33-3,47 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,73-4,96 (м, 1н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,44-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 303.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5- 369 019823 дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,047 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,77 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,036 г, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6н), 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,49-1,75 (м, 4Н), 2,01-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,42-2,67 (м, 2Н), 2,81-2,97 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,24-3,37 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,77-4,96 (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,24-7,50 (м, 4Н).

Пример 304.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,095 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,5 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,086 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМШО-сГ) δ 0,96 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,04 (д, 1=6,03 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,19-1,42 (м, 2Н), 1,49-1,77 (м, 4Н), 1,92-2,17 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,85-3,02 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,22 Гц, 1Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,75-5,01 (м, 1Н), 7,13-7,51 (м, 8Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 305.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

N

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,039 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,65 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,025 г, 61%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 0,89-1,09 (м, 9Н), 1,20-1,38 (м, 2Н), 1,50-1,76 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,41-2,69 (м, 2Н), 2,88-3,02 (м, 2Н), 3,21-3,58 (м, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 4,33 (д, 1=4,52 Гц, 0,5Н), 4,41 (д, 1=5,09 Гц, 0,5Н), 4,80-5,00 (м, 1Н), 7,12-7,51 (м, 8Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 306.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

- 370 019823

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,057 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,91 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,031 г, 52%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,17-1,37 (м, 2Н), 1,46-1,60 (м, 2Н), 1,61-1,74 (м, 2Н), 1,93-2,15 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,46-2,67 (м, 2Н),

2,82-2,96 (м, 2Н), 3,26 (кв., 1=6,06 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,75-4,96 (м, 1Н), 7,15-7,28 (м, 4Н), 7,37-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,64 (м, 2Н).

Пример 307.

4-[Т ранс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил] -7-пропил-6- {[2'-( 1 Н-тетразол-5 ил)бифенил-4-ил]метил}[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), триметилсилилазида (1,9 г), оксид дибутилолова (0,14 г) и толуола (15 мл) перемешивали при 110°С в течение 88 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (2,3 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-диизопропиловый эфир) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г, 30%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,91 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,03 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,21-1,77 (м, 6Н), 1,94-2,17 (м, 2Н), 2,53-2,68 (м, 2Н), 2,83-2,98 (м, 2Н), 3,18-3,29 (м, 1Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,78-4,98 (м, 1Н), 6,77-7,78 (м, 9Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 308.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 371 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,30 г), бикарбоната натрия (0,48 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,057 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,052 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 68%).

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а₆) δ 0,91 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,06 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,38-1,83 (м, 8Н), 2,35 (с, 3Н), 2,55-2,98 (м, 4Н), 3,48 (кв., 1=5,68 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,11-6,19 (м, 2Н), 7,16-7,36 (м, 4Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 309.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-

5-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил-6-{[2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,041 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,67 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,035 г, 80%).

'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а6) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,15-1,37 (м, 2Н), 1,47-1,74 (м, 4Н), 1,92-2,17 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,45-2,66 (м, 2Н), 2,80-2,93 (м, 2Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,72-4,96 (м, 1Н), 6,95-7,10 (м, 4Н), 7,23-7,42 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 1Н).

Пример 310.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)она калиевая соль

- 372 019823

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (0,044 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,69 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,034 г, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,06 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,42-1,85 (м, 8Н), 2,35 (с, 3Н), 2,54-2,81 (м, 2Н), 2,82-2,99 (м, 2Н), 3,48 (кв., 1=6,03 Гц, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,94 (с, 1Н), 4,76-5,00 (м, 1Н), 7,09-7,53 (м, 8Н).

Пример 311.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,068 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,1 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,062 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,40 (м, 2Н), 1,49-1,80 (м, 4Н), 1,92-2,17 (м, 2Н), 2,40-2,69 (м, 2Н), 2,85-2,98 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,06 Гц, 1Н), 3,29-3,43 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,76-4,98 (м, 1Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,54 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 312.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 373 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,91 г), бикарбоната натрия (1,4 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-

4- метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,50 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03-1,10 (м, 6Н), 1,34 (с, 3Н), 1,45-1,85 (м, 8Н), 2,56-2,77 (м, 2Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,48 (кв., 1=6,03 Гц, 1Н), 3,94 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,80-5,07 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,21 (с, 1н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 313.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-7-пропил-6-{[2'-(1Н-тетразол-

5- ил)бифенил-4-ил]метил}[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,50 г), триметилсилилазида (3,0 г), оксида дибутилолова (0,10 г) и толуола (10 мл) перемешивали при 110°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (3,5 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетатдиизопропиловый эфир) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,30 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,91 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03-1,10 (м, 6Н), 1,34 (с, 3Н), 1,43-1,84 (м, 8Н), 2,54-2,76 (м, 2Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,48 (кв., 1=6,15 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,94 (с, 1Н),

4,82-5,01 (м, 1Н), 6,59-7,83 (м, 9Н), 8,20 (с, 1Н).

Пример 314.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

- 374 019823

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)-4-метилциклогексил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,12 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (2,0 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,06 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,48-1,85 (м, 8Н), 2,56-2,76 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,48 (кв., 1=6,03 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,94 (с, 1Н), 4,82-5,02 (м, 1Н), 7,15-7,26 (м, 4Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н).

Пример 315.

4-[4-Гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,24 г), бикарбоната натрия (0,38 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-гидрокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,045 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,042 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,020 г, 14%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,26-1,47 (м, 7Н), 1,48-1,72 (м, 6Н), 2,83-3,04 (м, 4Н), 3,16-3,40 (м, 2Н), 3,83-3,99 (м, 5Н), 4,74-4,95 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,467,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 316.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(4Н-

1,2,4-триазол-3-илметокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 375 019823

Смесь трет-бутил 2-{[(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетил}гидразинкарбоксилата (0,69 г), трифторуксусной кислоты (1 мл) и толуола (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли еще трифторуксусной кислоты (5 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток смешивали с гидрохлоридом этилимидоформиата (0,18 г), триэтиламином (5 мл) и этанолом (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 118 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток, полученный в результате колоночной хроматографии на силикагеле, добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,30 г) и диметилсульфоксида (1 мл), которая была перемешана заранее при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали смесью этилацетат/2-пропанол (3/1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,029 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,027 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,058 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,054 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и корректировали рН смеси до значения 3 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,020 г, 6%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,19-1,42 (м, 2Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,64-1,83 (м, 2Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 2,53-2,69 (м, 2Н), 2,83-3,04 (м, 2Н), 3,34-3,59 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,76-5,05 (м, 1Н), 5,10-6,87 (м, 1Н), 7,17-7,27 (м, 2Н), 7,27-7,37 (м, 2Н), 7,45-7,61 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 317.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[(5-оксо-4,5дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,53 г) и диметилсульфоксида (2 перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(1,3,4-оксадиазол-2мл) илметокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6- 376 019823 ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,064 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,059 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,025 г, 12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1ЭМ8О-с1₆) δ 0,93 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,22-1,43 (м, 2Н), 1,45-1,62 (м, 2Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,47-2,68 (м, 2Н), 2,86-3,01 (м, 2Н), 3,38-3,59 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,81-5,01 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н),

12,37 (шир.с, 2Н).

Пример 318.

4- [Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил] -6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (время удерживания: короткое)

он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,16 г), бикарбоната натрия (0,26 г) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: короткое, 0,088 г), полученный в сравнительном примере 308, и смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,031 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,028 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, >99%ее, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с,

(м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

условия определения энантиомерного избытка

СНШЛБРЛСК ЛЭ-Н 4,6 мм внутренний диаметрх150 мм длина М-015

СО₂/2-Пропанол=700/300

5,00 мл/мин время удерживания 1,82 мин

Пример 319.

4- [Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил] -6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (время удерживания: большое)

- 377 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,13 г), бикарбоната натрия (0,21 г) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (время удерживания: большое, 0,071 г), полученный в сравнительном примере 309, и смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,025 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,023 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,046 г, >99%ее, 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,40 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 1,63-1,75 (м, 2Н), 1,93-2,15 (м, 2Н), 2,44-2,69 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,15 Гц, 1Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,81-4,99 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

условия определения энантиомерного избытка

СШКЛЬРАСК АО-Н 4,6 мм внутренний диаметрх150 мм длина М-015 СО₂/2-Пропанол=700/300

5,00 мл/мин время удерживания 2,55 мин

Пример 320.

4-[1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,12 г), бикарбоната натрия (0,20 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-5-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,069 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'

- 378 019823 карбонилдиимидазол (0,024 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,022 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,022 г, 29%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,91-2,06 (м, 1Н), 2,57-3,08 (м, 6Н), 3,36-3,53 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 5,13-5,31 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 7,28-7,39 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,74 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 321.

4-[2-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,15 г), бикарбоната натрия (0,25 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-5-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,085 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,030 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,027 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,032 г, 34%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,05 (с, 6Н), 1,42-1,67 (м, 2Н), 1,91-2,04 (м, 1Н), 2,58-3,06 (м, 6Н), 3,39-3,56 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 5,09-5,33 (м, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2н), 7,38 (с, 1Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1н).

Пример 322.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль (время удерживания: короткое)

- 379 019823

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (время удерживания: короткое, 0,028 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,47 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,020 г, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,22 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,19-1,34 (м, 2Н), 1,49-1,77 (м, 4Н), 1,92-2,15 (м, 2Н), 2,41-2,74 (м, 2Н), 2,87-3,02 (м, 2Н), 3,26 (кв., 1=6,22 Гц, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-4,99 (м, 1Н), 7,13-7,26 (м, 4Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 323.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль (время удерживания: большое)

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (время удерживания: большое) (0,032 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,53 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,026 г, 74%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М18О-с1₆) δ 0,95 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,17-1,42 (м, 2Н), 1,49-1,77 (м, 4Н), 1,93-2,19 (м, 2Н), 2,45-2,73 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,44 Гц, 1Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,80-5,05 (м, 1Н), 7,14-7,25 (м, 4Н), 7,27-7,39 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 324.

4-{Транс-4-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,45 г), бикарбоната натрия (0,72 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,24 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток, полученный с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,084 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,078 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

- 380 019823

120 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,041 г, 15%).

12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 325.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он .0, он о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,098 г), бикарбоната натрия (0,15 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор2-гидроксипропокси)циклогексил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,054 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,016 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,015 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,016 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,015 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,035 г, 58%).

Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,23-1,42 (м, 2Н), 1,46-1,60 (м, 2Н), 1,62-1,78

7,26-7,37 (м, 2Н), 7,41-7,57 (м, 2Н), 7,59-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (шир.с, 1Н). Пример 326.

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 381 019823

Смесь 4'-( { 4- [транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,48 г), 2,6-лутидина (0,21 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,41 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,93 г), бикарбоната натрия (1,5 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (2,2 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 44 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г, 42%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8ОМ₆) δ 0,87 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,14-1,62 (м, 6Н), 1,64-1,77 (м, 2Н), 2,02-2,16 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,84-3,00 (м, 2Н), 3,25-3,37 (м, 3Н), 3,38-3,52 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=4,90 Гц, 1Н), 4,77-5,03 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,38 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 327.

4-{Транс-4-[(1-гидроксициклопропил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,39 г), бикарбоната натрия (0,63 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1-{[третбутил(диметил)силил] окси } циклопропил)метокси] циклогексил }-5 -оксо-7-пропил-4,5 дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,24 г) и смесь перемеши

- 382 019823 вали при 90°С в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,073 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,067 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (0,94 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,076 г, 34%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,41-0,49 (м, 2Н), 0,50-0,61 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 1,63-1,80 (м, 2н), 2,06-2,22 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,343,42 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,96 (с, 2н), 4,74-5,04 (м, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 328.

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,050 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,83 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,049 г, 92%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,87 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,16-1,80 (м, 8Н), 2,02-2,17 (м, 2Н), 2,53-2,68 (м, 2Н), 2,88-3,02 (м, 2Н), 3,22-3,37 (м, 3Н), 3,37-3,49 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,46 (д, 1=4,90 Гц, 1н), 4,80-5,03 (м, 1н), 7,22 (с, 4Н), 7,32-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 329.

4- {Транс-4-[( 1 -гидроксициклопропил)метокси] циклогексил }-6-{ [2'-(5-оксо-4,5 - дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-{ транс-4-[( 1 -гидроксициклопропил)метокси] циклогексил }-6-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,048 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,80 мл) и растворитель

- 383 019823 испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,043 г, 84%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,42-0,50 (м, 2Н), 0,51-0,60 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,18-1,40 (м, 2Н), 1,49-1,78 (м, 4Н), 2,02-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,82-5,03 (м, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 7,13-7,26 (м, 4Н), 7,30-7,40 (м, 2н), 7,41-7,54 (м, 2н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 330.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль г

к* ^и

К раствору 6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4[транс-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,021 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,33 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,015 г, 67%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20-1,34 (м, 2Н), 1,51-1,80 (м, 4Н), 2,02-2,18 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,88-3,02 (м, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,47-3,58 (м, 1Н), 3,60-3,71 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,02-4,18 (м, 1Н), 4,79-5,04 (м, 1Н), 6,32 (д, 1=6,59 Гц, 1Н), 7,14-7,26 (м, 4Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,427,57 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 331.

4-{Транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь 4'-[(4-{транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,33 г), 2,6-лутидина (0,18 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,35 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали с помощью насыщенного бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,63 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду,

- 384 019823 смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,5 мл, 1 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ и перекристаллизовывали (этилацетат-диизопропиловый эфир) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,040 г, 9%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20-1,42 (м, 2Н), 1,48-1,63 (м, 2Н), 1,64-1,79 (м, 2Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 3,32-3,40 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,00-4,13 (м, 1Н), 4,87 (д, 1=4,90 Гц, 1Н), 4,89-4,99 (м, 1Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 5,19-5,31 (м, 1Н), 5,78-5,94 (м, 1Н), 7,187,25 (м, 2Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 7,44-7,58 (м, 2Н), 7,60-7,72 (м, 2Н), 8,18 (с, 1н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 332. 4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,17 г), 2,6-лутидина (0,072 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,14 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,32 г), бикарбоната натрия (0,52 г) и диметилсульфоксида (5 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,060 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,055 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (0,78 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 0,17-0,27 (м, 2Н), 0,29-0,39 (м, 2Н), 0,73-0,87 (м, 1Н), 0,92 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,18-1,40 (м, 2Н), 1,45-1,61 (м, 2н), 1,62-1,77 (м, 2Н), 2,03-2,21 (м, 2Н), 2,53-2,69 (м, 2Н), 2,872,99 (м, 2Н), 3,01-3,13 (м, 1Н), 3,33-3,51 (м, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=4,92 Гц, 1Н), 4,77-5,03 (м, 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 333.

4-{Транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

- 385 019823

К раствору 4-{транс-4-[(2-гидроксибут-3-ен-1-ил)окси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,023 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,38 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,018 г, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,18-1,37 (м, 2Н), 1,48-1,80 (м, 4Н), 1,99-2,21 (м, 2Н), 2,53-2,66 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 1Н), 3,23-3,42 (м, 4Н), 3,92 (с, 2Н), 4,01-4,15 (м, 1Н), 4,80-4,99 (м, 2Н), 5,01-5,12 (м, 1Н), 5,19-5,32 (м, 1Н), 5,86 (ддд, 1=17,42, 10,60, 4,92 Гц, 1Н), 7,21 (с, 4н), 7,29-7,42 (м, 2Н), 7,43-7,54 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 334.

4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,093 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,5 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,093 г, 93%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 0,12-0,42 (м, 4Н), 0,70-0,88 (м, 1Н), 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,48-1,83 (м, 4Н), 1,97-2,19 (м, 2н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,02-3,14 (м, 1Н), 3,213,51 (м, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 4,37-4,59 (м, 1Н), 4,83-5,04 (м, 1Н), 7,13-7,26 (м, 4Н), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,42-7,56 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 335.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3трифтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 386 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,16 г), бикарбоната натрия (0,26 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор-

2- гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил] -4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,092 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,031 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,028 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,063 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,18-1,41 (м, 5Н), 1,46-1,81 (м, 4Н), 2,02-2,21 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,82-3,02 (м, 2Н), 3,28-3,42 (м, 1Н), 3,43-3,49 (м, 1Н), 3,51-3,60 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,80-5,00 (м, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2н), 7,61-7,73 (м, 2Н),

8,18 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 336.

4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3- ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь 4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,088 г), 2,6-лутидина (0,038 мл), трет-бутил(диметил)силила трифторметансульфоната (0,075 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористоводородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,17 г), бикарбоната натрия (0,27 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). До

- 387 019823 бавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,032 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,029 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (0,40 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к 1 М хлористо-водородной кислоте и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,061 г, 62%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с1„) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,17-1,40 (м, 2Н), 1,45-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,81 (м, 2Н), 2,01-2,17 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,85-3,03 (м, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,42 (д, 1=5,68 Гц, 2Н), 3,65-3,87 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,28 (ддд, 1=23,10, 9,47, 3,41 Гц, 1Н), 4,44 (ддд, 1=23,10, 9,47, 3,41 Гц, 1н), 4,77-5,00 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=5,30 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,76 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 337.

4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,30 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,10 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,036 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,033 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь нейтрализовывали с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,078 г, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н), 1,44-1,79 (м, 4Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,84-3,00 (м, 2Н), 3,22-3,43 (м, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=47,71 Гц, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 4,82-5,06 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 338.

4- {Транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил} -6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 388 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,29 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,095 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,034 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,031 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,048 г, 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 1,21-2,04 (м, 12Н), 2,07-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,71 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,34-3,45 (м, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,86-5,01 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,73 (м, 2н), 8,18 (с, 1Н), 12,30 (шир.с, 1н).

Пример 339.

4-{Транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2-гидроксипропокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,29 г), бикарбоната натрия (0,47 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2гидроксипропокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,16 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 34 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,055 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,051 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,10 г, 61%).

- 389 019823 'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,44-1,77 (м, 4Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,26-3,40 (м, 1н), 3,45 (с, 2Н), 3,95 (с, 2н), 4,36 (д, 1=47,47 Гц, 4Н), 4,82-5,00 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 7,16-7,26 (м, 2Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,74 (м, 2Н),

8,18 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 340.

4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,052 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,85 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,038 г, 68%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=2,07 Гц, 3Н), 1,19-1,38 (м, 2Н), 1,47-1,84 (м, 4Н), 1,98-2,17 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,20-3,42 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=47,85 Гц, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 4,81-5,01 (м, 1Н), 7,16-7,27 (м, 4Н), 7,34-7,47 (м, 2Н), 7,49-7,58 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 341.

4- {Транс-4-[(1 -гидроксициклобутил)метокси] циклогексил }-6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-{транс-4-[(1 -гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-6-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,030 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,49 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,020 г, 63%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,18-2,23 (м, 14Н), 2,53-2,67 (м, 2Н), 2,89-3,01 (м, 2Н), 3,33-3,43 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,83 (с, 1Н), 4,85-4,99 (м, 1Н), 7,22 (с, 4Н), 7,33-7,46 (м, 2Н), 7,477,57 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 342.

4-{Транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2-гидроксипропокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

- 390 019823

К раствору 4-{транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2-гидроксипропокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,081 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,2 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,063 г, 73%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8ОЧ,) δ 0,94 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20-1,39 (м, 2Н), 1,46-1,82 (м, 4Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,87-3,02 (м, 2Н), 3,33-3,40 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=47,47 Гц, 4Н), 4,81-5,00 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 7,22 (с, 4Н), 7,32-7,46 (м, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 343.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4(тетрагидрофуран-2-илметокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,24 г), бикарбоната натрия (0,39 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4(тетрагидрофуран-2-илметокси)циклогексил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,045 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,042 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,062 г, 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,18-1,98 (м, 10Н), 2,02-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,25-3,48 (м, 3Н), 3,56-3,66 (м, 1Н), 3,68-3,80 (м, 1Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 3,95 (с,

2Н), 4,79-5,02 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н),

12,37 (с, 1Н).

Пример 344.

4-{Транс-4-[(1-гидроксициклопентил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 391 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,050 г), бикарбоната натрия (0,081 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1гидроксициклопентил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,026 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 и затем при комнатной температуре в течение 58 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,010 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,0090 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, корректировали рН до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,0070 г, 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,08 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,34-1,89 (м, 14Н), 2,09-2,26 (м, 2Н), 2,552,78 (м, 2Н), 2,99-3,14 (м, 2Н), 3,33-3,54 (м, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 4,90-5,14 (м, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=7,63, 1,04 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,72, 1,13 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н).

Пример 345.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилбутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,11 г), бикарбоната натрия (0,18 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилбутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,060 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 35 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,021 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,019 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с

- 392 019823 получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,049 г, 73%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,81 (т, 1=7,54 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,21-1,32 (м, 2Н), 1,37 (кв., 1=7,35 Гц, 2Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,63-1,77 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,67 (м, 2Н), 2,87-2,99 (м, 2Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,75-5,04 (м, 1Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 346.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4(тетрагидрофуран-2-илметокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4[транс-4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)циклогексил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,042 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,68 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,027 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,17-1,35 (м, 2Н), 1,45-1,96 (м, 8Н), 2,00-2,17 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,87-3,02 (м, 2Н), 3,34-3,48 (м, 3Н), 3,54-3,66 (м, 1Н), 3,67-3,79 (м, 1Н), 3,823,99 (м, 3Н), 4,78-5,04 (м, 1Н), 7,10-7,27 (м, 4Н), 7,29-7,55 (м, 4Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 347.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилбутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилбутокси)циклогексил]-6-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,026 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,43 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,022 г, 77%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,81 (т, 1=7,57 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 1,18-1,47 (м, 4Н), 1,51-1,83 (м, 4Н), 1,99-2,19 (м, 2Н), 2,52-2,69 (м, 2Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 3,18 (д, 1=9,09 Гц, 1Н),

3,24 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 3,27-3,31 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,82-5,03 (м, 1Н), 7,14-7,27 (м, 4н),

7,29-7,54 (м, 4Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 348.

4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 393 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,23 г), бикарбоната натрия (0,37 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,044 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,040 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,080 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 0,85-0,98 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,79 (м, 8Н), 2,01-

2,23 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=8,95, 2,73 Гц, 1Н), 3,44-3,63 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 4,76-5,03 (м, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,62-7,79 (м, 2Н),

8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 349.

4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,21 г), бикарбоната натрия (0,34 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,11 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,040 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,037 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного

- 394 019823 твердого вещества (0,079 г, 60%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,87-0,98 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,77 (м, 8Н), 2,04-

2,19 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 3,04 (дд, 1=9,14, 2,73 Гц, 1Н), 3,42-3,63 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,12 (с, 1Н), 4,71-4,99 (м, 1н), 7,17-7,24 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,46-7,60 (м, 2н), 7,627,75 (м, 2Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 350.

4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,058 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,93 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,054 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,87-0,99 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,78 (м, 8Н), 2,03-

2,21 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=9,04, 2,64 Гц, 1Н), 3,41-3,61 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 4,74-5,03 (м, 1Н), 7,13-7,24 (м, 4н), 7,26-7,54 (м, 4Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 351.

4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (0,057 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,90 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,053 г, 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-4₆) δ 0,85-0,99 (м, 6Н), 1,02 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,12-1,79 (м, 8Н), 2,052,21 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,81-2,97 (м, 2Н), 3,04 (дд, 1=9,04, 2,64 Гц, 1Н), 3,44-3,61 (м,

1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,12 (с, 1Н), 4,70-4,99 (м, 1Н), 7,11-7,25 (м, 4Н), 7,26-7,56 (м, 4Н).

Пример 352.

4-[Транс-4-(3,3-дифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 395 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,24 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3,3-дифторпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,12 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 21 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,035 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,032 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого добавляли фторид тетрабутиламмония (0,44 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М хлористо-водородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,080 г, 73%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,45-1,81 (м, 4Н), 2,03-2,20 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, 2Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 3,45-3,60 (м, 2Н), 3,65-3,85 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,74-5,09 (м, 1Н), 5,63 (д, 1=6,22 Гц, 1Н), 5,89 (дт, 1=55,53, 3,67 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,47-7,60 (м, 2Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 353.

4-[Транс-4-(3,3-дифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(3,3-дифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,055 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,89 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,055 г, 94%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,96 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,17-1,41 (м, 2Н), 1,52-1,82 (м, 4Н), 2,03-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,44-3,63 (м, 2Н), 3,66-3,84 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,78-5,01 (м, 1Н), 5,63 (д, 1=6,03 Гц, 1Н), 5,89 (дт, 1=55,53, 3,67 Гц, 1Н), 7,13-7,51 (м, 8Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 354.

4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро- 396 019823

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,17 г), бикарбоната натрия (0,27 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,094 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,033 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,030 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,066 г, 63%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)МЗО-с1₆) δ 0,92 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 1,18-1,39 (м, 2Н),

7,59 (м, 2Н), 7,61-7,76 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 355.

4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

он о

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,37 г), бикарбоната натрия (0,59 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)3'-фторбифенил-2-карбонитрил (0,20 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,069 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,064 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным соле- 397 019823 вым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,16 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 6Н), 1,01 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,12-1,76 (м, 8Н), 2,02-2,21 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2н), 2,83-2,98 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=9,09, 2,65 Гц, 1Н), 3,42-3,64 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,10 (с, 1Н), 4,74-4,98 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,14, 1,70 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=11,17, 1,70 Гц, 1Н), 7,20-

7,32 (м, 1Н), 7,49-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 356.

4-{Транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,18 г), бикарбоната натрия (0,29 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,098 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 38 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,028 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,031 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, корректировали рН смеси до значения 4 с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,034 г, 32%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20-2,05 (м, 12Н), 2,09-2,21 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,81-2,97 (м, 2Н), 3,33-3,44 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,77-4,97 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 357.

4-[Транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-6-{[2'-(5-оксо4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (0,041 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,65

- 398 019823 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,037 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,06 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 1,18-1,42 (м, 2Н), 1,48-1,79 (м, 4Н), 2,02-2,16 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,82-2,98 (м, 2Н), 3,21-3,42 (м, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 4,23 (д, 1=48,09 Гц, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 4,80-4,97 (м, 1Н), 7,11-7,25 (м, 4Н), 7,26-7,53 (м, 4Н).

Пример 358. 4-[Транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(1-этил-2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,11 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,8 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,11 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,87-0,98 (м, 6Н), 1,01 (с, 3Н), 1,08 (с, 3Н), 1,13-1,80 (м, 8Н), 1,98-

2,21 (м, 2Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1=8,90, 2,08 Гц, 1Н), 3,42-3,61 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10 (с, 1Н), 4,77-5,02 (м, 1Н), 6,96-7,20 (м, 3Н), 7,29-7,57 (м, 4Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 359. 4-{Транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-

1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калие вая соль

к^о

К раствору 4-{транс-4-[(1-гидроксициклобутил)метокси]циклогексил}-2-метил-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,019 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,30 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,016 г, 80%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,20-2,24 (м, 14Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,32-3,43 (м, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 4,78-4,97 (м, 2Н), 7,11-7,24 (м, 4Н), 7,25-7,50 (м, 4Н).

Пример 360.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 399 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,70 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (6 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,39 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 38 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,30 г, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,45-1,77 (м, 4Н), 2,01-2,22 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 2,78-2,99 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,23-3,31 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,72-5,00 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,91, 1,70 Гц, 1Н), 7,10-7,31 (м, 2Н), 7,48-7,63 (м, 2Н), 7,65-7,76 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 361.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

^0

К раствору 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)она (0,093 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (1,4 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,083 г, 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,49-1,78 (м, 4Н), 1,98-2,22 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,81-3,00 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,24-3,31 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,69-4,99 (м, 1Н), 6,88-7,17 (м, 3Н), 7,24-7,57 (м, 4Н).

Пример 362.

6- {[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(транс-4-{ [1-(1гидрокси-1-метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он

- 400 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,059 г), бикарбоната натрия (0,094 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-{[1-(1-гидрокси-1метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,032 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,011 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,010 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,017 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-6₆) δ 0,55-0,66 (м, 2Н), 0,67-0,78 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,14 (с, 6Н), 1,21-1,39 (м, 2Н), 1,46-1,74 (м, 4Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,53-2,69 (м, 2Н), 2,83-2,98 (м, 2Н), 3,41-3,63 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 4,72-4,96 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,09-7,33 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,65-7,79 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Пример 363.

4-(Транс-4-{[ 1-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,092 г), бикарбоната натрия (0,14 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-{[1-(1-гидрокси-1метилэтил)циклопропил]окси}циклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,049 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч и затем при комнатной температуре в течение 38 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,018 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,017 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,025 г, 45%).

- 401 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, :ОМ8О-а₆) δ 0,59-0,67 (м, 2Н), 0,68-0,77 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,14 (с, 6Н), 1,20-1,71 (м, 6Н), 1,93-2,07 (м, 2Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 3,41-3,64 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н),

4,21 (с, 1Н), 4,73-4,98 (м, 1Н), 7,15-7,26 (м, 2н), 7,27-7,37 (м, 2н), 7,46-7,60 (м, 2н), 7,62-7,78 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 364.

4-{Транс-4-[3-фтор-2-(фторметил)-2-гидрокси-1-метилпропокси]циклогексил}-6-{[3-фтор-2'-(5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он

о

Смесь 3'-фтор-4'-{[4-(транс-4-{1-[2-(фторметил)оксиран-2-ил]этокси}циклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,079 г), тетрабутиламмония дигидроген трифторида (0,12 г) и хлорбензола (0,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Добавляли еще тетрабутиламмония дигидроген трифторида (0,12 г) и смесь дополнительно перемешивали при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, полученный остаток добавляли к смеси хлорида гидроксиламмония (0,066 г), бикарбоната натрия (0,10 г) и диметилсульфоксида (3 мл), которую заранее перемешивали при 40°С в течение 30 мин, и смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,012 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,011 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с помощью ВЭЖХ с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,016 г, 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, :ОМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,04-1,78 (м, 9н), 1,91-2,18 (м, 2Н), 2,52-2,70 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,35-3,47 (м, 1Н), 3,54-3,71 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,21-4,54 (м, 4Н), 4,75-4,99 (м, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 6,90-7,34 (м, 3Н), 7,40-7,74 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Пример 365.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[цис-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,55 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-2

- 402 019823 метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,064 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,059 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,13 г, 70%).

'Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,93 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 1,42-1,76 (м, 2Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,84-3,07 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 3,75-3,86 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,79-5,05 (м, 1Н), 6,89-7,04 (м, 1Н), 7,09-7,35 (м, 2н), 7,46-7,78 (м, 4Н), 8,21 (с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1н).

Пример 366. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[цис-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-7-пропил [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-она калиевая соль

К раствору 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[цис-3(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,051 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,86 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,045 г, 84%).

'Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,95 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 1,49-1,74 (м, 2Н), 2,54-2,67 (м, 2Н), 2,79-3,07 (м, 4Н), 3,11 (с, 2Н), 3,66-3,85 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,31 (с, 1Н), 4,70-5,09 (м, 1Н), 6,93-7,24 (м, 3Н), 7,25-7,64 (м, 4н), 8,20 (с, 1н).

Пример 367. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-7-пропил [1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,13 г), бикарбоната натрия (0,21 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклобутил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,066 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель ис

- 403 019823 паряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,025 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,023 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,054 г, 73%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,42-1,67 (м, 2Н), 2,21-2,38 (м, 2Н), 2,86-2,97 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 3,11-3,25 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,21-4,31 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 5,49-5,78 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,91, 1,70 Гц, 1Н), 7,10-7,32 (м, 2Н), 7,49-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 12,46 (с, 1Н).

Пример 368.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,34 г), бикарбоната натрия (0,56 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,19 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,065 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,060 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывали (этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,092 г, 43%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 1,30 (с, 3Н), 1,40-1,87 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н), 2,54-2,76 (м, 2Н), 2,79-2,96 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 4,73-4,98 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,91, 1,70 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 2Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,63-7,78 (м, 2Н), 12,45 (с, 1Н).

Пример 369.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил] -7-пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-она калиевая соль

- 404 019823

К раствору 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,054

г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,91 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,032 г, 55%).

²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,54-1,70 (м, 2Н), 2,20-2,39 (м,

7,20 (м, 3Н), 7,26-7,56 (м, 4Н), 8,21 (с, 1Н).

Пример 370.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она калиевая соль

ΌΗ

К раствору 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-5(4Н)-она (0,036 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 0,1 М водный раствор гидроксида калия (0,56 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,022 г, 59%).

²Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 0,94 (т, 1=7,25 Гц, 3Н), 1,05 (с, 6Н), 1,30 (с, 3Н), 1,40-1,88 (м, 8Н),

2,36 (с, 3Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,82-2,96 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 4,72-5,04 (м, 1Н),

6,89-7,16 (м, 3Н), 7,25-7,55 (м, 4Н).

Пример 371.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[1-(1гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ΌΗ

Смесь хлорида гидроксиламмония (2,7 г), бикарбоната натрия (4,3 г) и диметилсульфоксид (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-[(4-{транс-4-[1-(1гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (1,5 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,50 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,46 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, смесь подкисляли с помощью 1 М хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 81%).

- 405 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,19 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,06 Гц, 3Н), 1,22-1,92 (м, 10Н), 1,99-2,22 (м, 4Н), 2,53-2,70 (м, 2Н), 2,81-3,04 (м, 2Н), 3,34-3,46 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,64 (с, 1Н), 4,79-5,00 (м, 1Н), 6,99 (дд, 1=7,95, 1,89 Гц, 1Н), 7,09-7,30 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,64-7,76 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,44 (с, 1Н).

Пример 372.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс-4-[1-(1гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-{транс4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (0,26 мл) и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,3 г, 93%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,88-1,07 (м, 6Н), 1,15-2,22 (м, 14Н), 2,53-3,06 (м, 4Н), 3,34-3,48 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 4,79-5,00 (м, 1Н), 6,94-7,18 (м, 3Н), 7,26-7,57 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Пример 373.

4-(1 -Бензилпиперидин-4-ил)-6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,44 г), бикарбоната натрия (2,32 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-{[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (749 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (269 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^10/90 (объемное отношение)], кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (133 мг, 16%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50-1,65 (м, 4Н), 2,08-2,20 (м, 2Н), 2,70-3,00 (м, 6Н), 3,56 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 4,88-5,00 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,33-7,34 (м, 5Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,20 (шир.с, 1Н).

- 406 019823

Пример 374.

4-(1 -Этилпиперидин-4-ил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил] метил } 7-пропил[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (313 мг), бикарбонат натрия (504 мг) и диметилсульфоксид (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-{[4-(1-этилпиперидин-4-ил)-5-оксо7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрила (145 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (58 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (55 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат==10/90^30/70 (объемное отношение)] и кристаллизовали из ацетонитрила с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (57 мг, 35%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,51-1,59 (м, 2Н), 1,951,99 (м, 2Н), 2,91-3,20 (м, 8Н), 3,48-3,62 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 375.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (615 мг), бикарбоната натрия (911 мг) и диметилсульфоксида (6 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил] -4,5-дигидро[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-6-ил } метил)бифенил-2карбонитрила (317 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (115 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (108 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат=5/95^30/70 (объемное отношение)] и кристаллизовали из ацетонитрила с

- 407 019823 получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (108 мг, 31%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 6=6,9 Гц, 3Н), 1,52-2,12 (м, 8Н), 2,94-3,98 (м, 15Н), 5,22 (шир.с, 1Н), 7,21 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,64-7,68 (м, 2Н), 9,85 (шир.с, 1Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Пример 376.

4-[4-( 1 -Г идрокси-1 -метилэтил)циклогексил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

СП он

Смесь хлорида гидроксиламмония (208 мг), бикарбоната натрия (336 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[4-(1-гидрокси-1метилэтил)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (100 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (39 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=65/35^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (37 мг, 33%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,17 (с, 6Н), 1,23-1,32 (м, 1Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,62-1,82 (м, 6Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,55-2,69 (м, 2Н), 3,02-3,08 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,91-5,02 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,80-7,83 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,19 (шир.с, 1Н).

Пример 377.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[1-(тетрагидро2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (967 мг), бикарбоната натрия (1,68 г) и диметилсульфоксида (9 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[1-(тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-

2-карбонитрил (518 мг, раствор в диметилсульфоксиде (3 мл)), смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (178 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (167 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Рас

- 408 019823 творитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат==5/95^30/70 (объемное отношение)] и кристаллизовали из ацетонитрил с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (253 мг, 44%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,53-1,79 (м, 8Н), 2,45-2,70 (м, 3Н), 2,90-2,96 (м, 3Н), 3,12-3,19 (м, 1Н), 3,39 (шир.с, 2Н), 3,85 (шир.с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,14 (шир.д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,57 (шир.д, 1=12,3 Гц, 1Н), 5,11-5,21 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4, 2Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,637,70 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 378.

4-[1 -(2-Г идроксиэтил)пиперидин-4-ил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (417 мг), бикарбоната натрия (672 мг) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (200 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (81 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (76 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: метанол/этилацетат==5/95^30/70 (объемное отношение)] и кристаллизовали из ацетонитрил с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (51 мг, 23%).

Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,50-1,68 (м, 4Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 2,58 (шир.с, 2Н), 2,76-2,95 (м, 4Н), 3,12-3,15 (м, 2Н), 3,54-3,58 (м, 2н), 3,95 (с, 2Н), 4,40-4,80 (шир., 1Н), 4,905,00 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 11,20-12,20 (шир., 1Н).

Пример 379.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (271 мг), бикарбоната натрия (437 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (138 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,17 г) и затем 1,8

- 409 019823 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат= 65/35^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (57 мг, 37%).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,13 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 1,35-1,47 (м, 2Н), 1,72-1,80 (м, 4Н), 2,14-2,18 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 3Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,20-3,26 (м, 1Н), 3,38-3,50 (м, 2Н), 3,893,97 (м, 3Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н).

Пример 380.

4-[1 -(2-Г идрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил] -6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она трифторацетат

Смесь хлорида гидроксиламмония (646 мг), бикарбоната натрия (1,04 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[1-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (325 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (122 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (114 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ [элюент: содержащий 0,1% трифторуксусную кислоту ацетонитрил/содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту вода=5/95^ 100/0 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (165 мг, 38%).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-а₆) δ 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1,54-1,57 (м, 2Н), 1,88-1,91 (м, 2Н), 2,94 (шир.с, 2Н), 3,09-3,77 (м, 8Н), 3,97 (с, 2Н), 5,10-5,25 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 9,16-9,34 (шир., 1Н), 12,43 (шир.с, 1Н).

Пример 381.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (459 мг), бикарбоната натрия (739 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (237 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили

- 410 019823 над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (86 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (81 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==65/35^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (102 мг, 39%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,05 (с, 6Н), 1,22-1,34 (м, 2Н), 1,49-1,56 (м, 2Н), 1,66-1,70 (м, 2Н), 2,07-2,11 (м, 2Н), 2,50-2,62 (м, 2Н), 2,89-2,94 (м, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,22 (с, 1Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,46-7,54 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 12,00-12,70 (шир., 1Н).

Пример 382.

4-[1-(4-Гидроксифенил)пиперидин-4-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил4-ил] метил}-7 -пропил[1,2,4]триазоло [1,5 -а]пиримидин-5 (4Н)-он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (344 мг), бикарбоната натрия (554 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[1-(4-гидроксифенил)пиперидин-4-ил]-5оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (180 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (65 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (61 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==70/30^45/55 (объемное отношение)] и кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (72 мг, 36%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,52-1,59 (м, 2Н), 1,70-1,73 (м, 2Н), 2,63-2,70 (м, 2Н), 2,80-2,97 (м, 4Н), 3,56 (шир.д, 1=12,6 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 383.

4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,20 г), бикарбоната натрия (1,93 г) и диметилсульфоксида (5

- 411 019823 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5 -оксо-7 -пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (620 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (224 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (210 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==65/35^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (479 мг, 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)МЗ( )-ά.) δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,18 (с, 6Н), 1,40-1,57 (м, 6Н), 1,97-2,02 (м, 2Н), 2,78-3,14 (м, 4Н), 3,55 (шир.с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 4,89-4,97 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

Пример 384.

4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (532 мг), бикарбоната натрия (857 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[цис-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4метилциклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-

2-карбонитрил (282 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (101 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (94 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==65/35^35/65 (объемное отношение)] и кристаллизовали из диизопропиловый эфир с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (166 мг, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, I )МНО-<1₆) δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,11 (с, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,37-1,57 (м, 6Н), 1,88 (шир.д, 1=14,4 Гц, 2Н), 2,81-2,94 (м, 4Н), 3,06 (с, 2Н), 3,95 (с, 2н), 4,20 (с, 1Н), 4,89-4,97 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 12,33 (шир.с, 1Н).

Пример 385.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метилциклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 412 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (240 мг), бикарбоната натрия (386 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)4-метилциклогексил] -5 -оксо-7-пропил-4,5 -дигидро [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (125 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (45 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (43 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==65/35^35/65 (объемное отношение)] и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (42 мг, 30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-бб) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,31 (с, 3Н), 1,50-1,63 (м, 6Н), 1,78 (шир.д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 2,90-2,95 (м, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,14 (с, 1Н), 4,89-4,97 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

Пример 386.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{ [2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (350 мг) в этаноле (2 мл) добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (73 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением бесцветного аморфного названного соединения (320 мг, 86%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6) δ 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,23-1,35 (м, 2Н), 1,57-1,72 (м, 4Н), 2,08-2,12 (м, 2Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,27-3,33 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,87-4,95 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,48 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 387.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-(тетрагидро-2Нпиран-4 - ил) [1,2,3] триазоло [1,5-а] пиримидин- 5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (438 мг), бикарбоната натрия (706 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[5-оксо-7-пропил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-

4-ил)-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (192 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель ис

- 413 019823 паряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (83 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (78 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==70/30^30/70 (объемное отношение)] и кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (137 мг, 64%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,55-1,66 (м, 4Н), 2,40-2,51 (м, 2Н), 3,09 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,44-3,51 (м, 2Н), 3,99 (шир.с, 4Н), 4,82-4,94 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 388.

4-[5-Гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (менее полярный изомер)

ОН

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (177 мг), бикарбоната натрия (286 мг) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(1К,38,58,78)-5-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (менее полярный изомер) (90 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (34 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (32 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (27 мг, 27%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,10 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,56-1,88 (м, 12Н), 2,16-2,35 (м, 2Н), 2,99-3,10 (м, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,00-9,00 (шир., 1Н).

Пример 389.

4-[5-Гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (высокополярный изомер)

Смесь хлорида гидроксиламмония (198 мг), бикарбоната натрия (319 мг) и диметилсульфоксида (2

- 414 019823 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(1К,38,58,78)-5гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-2-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (высокополярный изомер) (99 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (37 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (35 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (56 мг, 51%).

²Н ЯМР (300 МГц, СБС^) δ 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,52 (шир.д, 1=12,9 Гц, 2Н), 1,68-1,84 (м, 7Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 2,16-2,25 (м, 3Н), 2,92 (шир.с, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 7,24 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,00-9,00 (шир., 1Н).

Пример 390.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-(7-оксооксепан-4-ил)-7пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

К раствору 4-(4-оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (262 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (129 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элю ент: гексан/этилацетат==40/60^0/100 (объемное отношение)] и кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветных кристаллов (204 мг, 75%).

²Н ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,69-1,81 (м, 2Н), 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,67-2,71 (м, 2Н), 2,85-3,19 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,22-4,37 (м, 2Н), 5,22-5,30 (м, 1Н), 7,22-7,28 (м, 4Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 9,00-9,35 (шир., 1Н).

Пример 391. 4-[(58,88)-2-(гидроксиметил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (605 мг), бикарбоната натрия (975 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(58,88)-2-(гидроксиметил)-1оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6

- 415 019823 ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (314 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (114 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (107 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==40/60^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (27 мг, 8%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ1₃) δ 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,43-1,94 (м, 12Н), 2,77-3,10 (м, 5Н), 3,43 (дд, 1=11,7, 6,6 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 1=11,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,00-4,10 (м, 1н), 4,87-4,97 (м, 1н), 7,24-7,30 (м, 4Н), 7,40-7,48 (м, 2Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,00-9,50 (шир., 1Н).

Пример 392. 4-[(5К,8К)-2-(Гидроксиметил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (271 мг), бикарбоната натрия (437 мг) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(5К,8К)-2-(гидроксиметил)1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (138 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (52 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (49 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==40/60^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (29 мг, 19%).

'Н ЯМР (300 МГц, СЮСЬ) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,58-1,87 (м, 9Н), 1,92-2,06 (м, 4Н), 2,63-2,74 (м, 2Н), 3,01-3,07 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1=11,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,64 (дд, 1=11,7, 3,3 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,05-4,12 (м, 1Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20-9,50 (шир., 1Н).

Пример 393.

4-[(58,88)-2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (292 мг), бикарбоната натрия (470 мг) и диметилсульфоксида

- 416 019823 (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(58,88)-2-(2гидроксипропан-2-ил)-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (158 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (55 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (52 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (39 мг, 22%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) δ 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,13 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,44-1,58 (м, 4Н), 1,711,86 (м, 8Н), 2,20-2,80 (шир., 1Н), 2,84-3,00 (м, 2Н), 3,04-3,09 (м, 2Н), 3,77-3,82 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,914,99 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,50-9,50 (шир., 1Н).

Пример 394.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он нс сн

н о

Смесь хлорида гидроксиламмония (292 мг), бикарбоната натрия (470 мг) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (153 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (55 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (52 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (68 мг, 41%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,55-1,62 (м, , 1,68-1,71 (м, 2Н), 2,08-2,12 (м, 2Н), 2,20-2,32 (м, 2Н), 3,06-3,11 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,26 (с, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 7,22 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 12,20-12,60 (шир., 1Н).

Пример 395.

4-[(58,88)-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 417 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (469 мг), бикарбоната натрия (756 мг) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(58,88)-3-гидрокси-1оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (238 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (97 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (91 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==35/65^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (170 мг, 65%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,45-1,64 (м, 4Н), 1,70-1,82 (м, 4Н), 1,91-1,98 (м, 1Н), 2,07-2,12 (м, 1Н), 2,20-2,50 (шир., 1Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 3,78 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 1=9,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,41-4,44 (м, 1Н), 4,90-4,98 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,47 (м, 2Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,60-9,60 (шир., 1Н).

Пример 396.

4-[(5К,8К)-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (208 мг), бикарбоната натрия (336 мг) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(5К,8К)-3-гидрокси-1оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (105 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (39 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^0/100 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (35 мг, 30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ) δ 1,11 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,64-1,81 (м, 8Н), 2,05-2,20 (м, 3Н), 2,68-2,77 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,83 (дд, 1=9,9, 2,1 Гц, 1Н), 3,95 (дд, 1=9,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,96-5,04 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н),

- 418 019823

7,57-7,63 (м, 1Н), 7,82-7,85 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,94-8,06 (шир., 1Н).

Пример 397.

4-[(5К,8К)-3-Гидрокси-3-метил-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (208 мг), бикарбоната натрия (336 мг) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(5К,8К)-3-гидрокси-3метил-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (109 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (39 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==40/60^15/85 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (30 мг, 25%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,09 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,60-2,08 (м, 10Н), 2,27 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 2,59-2,78 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,67 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=9,3 Гц, 1н), 3,98 (с, 2Н), 4,995,07 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,84-7,87 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,00-9,00 (шир., 1Н).

Пример 398.

4-[(5К,8К)-3-Этил-3-гидрокси-1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (202 мг), бикарбоната натрия (319 мг) и диметилсульфоксида (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[(5К,8К)-3-этил-3-гидрокси1-оксаспиро[4.5]дец-8-ил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (105 мг) в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (39 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (27 мг, 23%).

- 419 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ 1,01 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,60-1,88 (м, 11Н), 2,03-2,12 (м, 1Н), 2,19 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 2,57-2,75 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 3,68 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,96-5,04 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,457,51 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,05-8,80 (шир., 1Н).

Пример 399.

4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропил-2-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (396 мг), бикарбоната натрия (638 мг) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7пропил-2-(трифторметил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2карбонитрил (220 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (75 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (70 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент:

гексан/этилацетат=70/30^30/70 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (162 мг, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,67-1,89 (м, 8Н), 2,79-2,93 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,91-4,01 (м, 6Н), 4,93-5,02 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 8,40-9,60 (шир., 1Н).

Пример 400.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил] метил}-7-пропил-2-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (344 мг), бикарбоната натрия (554 мг) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-2-(трифторметил)-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (200 мг) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (65 мг) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (61 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната

- 420 019823 калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (149 мг, 68%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟί₃) δ 1,07 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,17 (с, 6Н), 1,34-1,48 (м, 2Н), 1,68-1,81 (м, 4Н),

2,15-2,18 (м, 2Н), 2,30-2,55 (шир., 1Н), 2,57-2,71 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,36-3,46 (м, 1Н),

3,97 (с, 2Н), 4,95-5,04 (м, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40-7,42 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м,

1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 8,00-9,50 (шир., 1Н).

Пример 401.

4-[цис-4-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-метоксициклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (146 мг), бикарбоната натрия (235 мг) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[цис-4-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-метоксициклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (79 мг) в диметилсульфоксиде (1 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (28 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (26 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^40/60 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (54 мг, 63%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (с, 6Н), 1,39-1,56 (м, 6Н), 1,59 (с, 2Н),

12,80 (шир., 1Н).

Пример 402.

4-[цис-4-(3-Гидрокси-3-метилбутил)-4-метоксициклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он .он

о

Смесь хлорида гидроксиламмония (723 мг), бикарбоната натрия (1,16 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-({4-[цис-4-(3-гидрокси-3метилбутил)-4-метоксициклогексил] -5 -оксо-7-пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (390 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщен

- 421 019823 ным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (135 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (126 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хромато графии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^25/75 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (323 мг, 75%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,26-1,58 (м, 10Н), 1,88-1,92 (м, 2Н), 2,69-2,80 (м, 2Н), 2,90-2,96 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,09 (с, 1Н), 4,84-4,92 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 403.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (834 мг), бикарбоната натрия (1,34 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 3'-фтор-4'-({4-[транс-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (437 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (156 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (146 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хромато графии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=50/50^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (328 мг, 68%).

'Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,11 (с, 6Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 2,24-2,31 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 3,11-3,21 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,24-4,28 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 5,56-5,67 (м, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,13-7,24 (м, 2Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,65-7,71 (м, 2Н), 12,45 (шир.с, 1Н).

Пример 404.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[цис-3-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклобутил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,16 г), бикарбоната натрия (1,87 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 3'-фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-2

- 422 019823 метилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (606 мг) в диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (216 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (202 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (542 мг, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 1,52-1,60 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,51-2,61 (м, 2Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 3,76-3,85 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,81-4,91 (м, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,12-7,24 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Пример 405. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[цис-3-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклобутил]-2-метил-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (806 мг), бикарбоната натрия (1,29 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 3'-фтор-4'-({4-[цис-3-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклобутил]-2-метил-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (430 мг) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (150 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (141 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (542 мг, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-й6) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,12 (с, 3Н), 1,52-1,57 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,54-2,58 (м, 2Н), 2,85-2,90 (м, 2Н), 2,96-3,08 (м, 2Н), 3,14 (кв., 1=6,3 Гц, 1Н), 3,85-3,94 (м, 3Н), 4,13 (с, 1Н), 4,83-4,95 (м, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 12,47 (шир.с, 1Н).

Пример 406.

4-{Транс-4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил) бифенил-4-ил]метил }-7-пропил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

- 423 019823

сн₃

Смесь хлорида гидроксиламмония (2,67 г), бикарбоната натрия (4,30 г) и диметилсульфоксида (7 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-[(4-{транс-4-[1-(1гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (1,45 г) в диметилсульфоксиде (8 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (503 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (472 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат==50/50^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (890 мг, 56%).

²Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,32-1,59 (м, 3Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 1,98-2,17 (м, 6Н), 2,41 (шир.с, 2Н), 2,59-2,74 (м, 2Н), 3,03-3,08 (м, 2Н), 3,46-3,58 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,97-5,05 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,80-7,83 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,20 (шир.с, 1н).

Пример 407.

4-{Транс-4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору 4-{транс-4-[1-(1-гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (860 мг) в изопропаноле (5 мл) добавляли 8Ν водный раствор гидроксида калия (173 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин. Растворитель испаряли при пониженном давлении, полученный остаток смешивали с диизопропиловым эфиром (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок отфильтровывали и сушили с получением названного соединения в виде белого порошка (905 мг, 99%).

²Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,96 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,17-2,13 (м, 15Н), 2,502,60 (м, 2Н), 2,92-2,97 (м, 2Н), 3,31-3,43 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,47 (м, 4Н), 8,16 (с, 1Н).

Пример 408.

4-{цис-4-[1-(1-Гидроксициклобутил)этокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 424 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,92 г), бикарбоната натрия (1,48 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, добавляли раствор 4'-[(4-{цис-4-[1-(1гидроксициклобутил)этокси] циклогексил} -5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро [ 1,2,4]триазоло [1,5а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрила (0,50 г) в диметилсульфоксиде (4 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (178 мг) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (167 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [элюент: гексан/этилацетат=60/40^35/65 (объемное отношение)] с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного соединения (278 мг, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ 1,08 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,37-1,62 (м, 6Н), 1,72-2,21 (м, 8Н), 2,76-3,09 (м, 4Н), 3,52 (кв., 1=6,3 Гц, 1Н), 3,76 (шир.с, 1Н), 3,76-3,96 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,985,06 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41-7,49 (м, 2Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,20-9,60 (шир., 1Н).

Пример 409.

4-[4-(2-Г идрокси-1,1,2-триметилпропокси)фенил] -6-{[2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Ме Ме

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,5 г), бикарбоната натрия (2,2 г) и диметилсульфоксида (9 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидрокси-1,1,2триметилпропокси)фенил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,98 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (9 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,34 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,31 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,52 г, 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1А18( )-3..1 δ 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,26 (с, 12Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 2,96-3,03 (м, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,44 (с, 1Н), 7,07-7,76 (м, 12Н), 8,07 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 410.

4-[4-(2-Г идрокси-1,1 -диметилпропокси)фенил] -6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 425 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (1,1 г), бикарбоната натрия (1,6 г) и диметилсульфоксида (6 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилпропокси)фенил]5 -оксо-7-пропил-4,5-дигидро[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,70 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,25 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,23 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,34, 43%).

‘Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,14 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1,771,92 (м, 2Н), 2,57-2,68 (м, 1Н), 3,09-3,23 (м, 2Н), 3,86 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 7,04-8,38 (м, 14Н).

Пример 411. 4-[4-(1,1-Диметил-2-оксопропокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил } -7-пропил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору 4-[4-(2-гидрокси-1,1-диметилпропокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,24 г) в метиленхлориде (4 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,25 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,20 г, 85%).

‘Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-1,.) δ 0,97 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,49 (с, 6Н), 1,53-1,68 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,94-3,03 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 6,83-7,74 (м, 12Н), 8,06 (с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 412.

4-(Транс-4-гидроксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил} -7-пропилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

- 426 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,70 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-2-карбонитрил (0,47 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,20 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,48 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, .1=7,3 Гц, 3Н), 1,27-1,98 (м, 6Н), 2,19-2,53 (м, 4Н), 2,89-3,02 (м, 2Н), 3,49-3,65 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,53-4,92 (м, 2Н), 6,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15-7,87 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 413.

4- [Т ранс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6- {[2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (42 г), бикарбоната натрия (61 г) и диметилсульфоксида (240 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (32 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. После экстракции этилацетатом органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). К упомянутому выше раствору в тетрагидрофуране последовательно добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (11,5 г) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (10,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и добавляли 1 М хлористо-водородной кислоты. После экстракции этилацетатом органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевого раствора и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде аморфного кристаллического вещества. Твердое вещество растворяли в ацетоне и кристаллизовали. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили при пониженном давлении с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (25,9 г, 73%).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,25-1,76 (м, 6Н), 2,02-2,48 (м, 4Н), 2,89-3,00 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,85 (м, 9Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

- 427 019823 угол дифракции: 2Θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

9, 94	8,	8912
15, 08	5,	8702
15, 7	5,	6398
15, 82	5,	5973
18,6	4,	7665
18,66	4,	7513
19,52	4,	5439
19, 96	4,	4447
23, 08	з,	8504

Пример 414.

4-(4-Оксоциклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору 4-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,20 г) в метиленхлориде (4 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,24 г) и смесь перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия, и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,091 г, 45%).

Н ЯМР (300 МГц, Г>МХО-<|₆) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,44-1,59 (м, 2Н), 1,88-2,05 (м, 2Н), 2,23-2,39 (м, 2Н), 2,57-3,04 (м, 6Н), 3,95 (с, 2Н), 5,18 (шир.с, 1Н), 6,51 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15-7,88 (м, 9Н), 12,35 (с, 1Н).

Пример 415.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил]метил}-7 -пропилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он калиевая соль

К раствору (2 мл) 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,16 г) в этаноле добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (0,034 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,16 г, 94%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,95 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,25-1,44 (м, 2Н), 1,49-1,74 (м, 4Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,29-2,47 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,35-3,48 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,50-4,85 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11-7,50 (м, 8Н), 7,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).

Пример 416.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропил-6-{ [2'-(1 Н-тетразол-5 ил)бифенил-4-ил]метил}пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-5 (4Н)-он

- 428 019823

Ме Ме

Смесь 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,15 г), триметилсилилазида (0,54 мл), оксида дибутилолова (0,086 г) и толуола (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 дней. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,075 г, 45%).

²Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ 1,08 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н), 1,34-1,90 (м, 6Н), 2,12-2,53 (м, 4Н), 3,05-3,13 (м, 2Н), 3,26-3,52 (м, 4Н), 3,98 (с, 2Н), 4,46-4,92 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,13-8,29 (м, 9Н), 12,06 (с, 1Н).

Пример 417.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,68 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,45 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,37 г, 73%).

²Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-06) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,05 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,09 (с, 3Н), 1,23-1,72 (м, 6Н), 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,27-2,48 (м, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,39-3,54 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,15-7,89 (м, 9н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 418.

4-[Транс-4-(2-гидроксибутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил] метил} -7-пропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

- 429 019823

К раствору 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил] -5 -оксо-7 -пропил-4,5 дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,64 г) в метиленхлориде (6 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (1,1 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), добавляли по каплям этилмагнийбромид (3 М раствор в тетрагидрофуране, 0,26 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,1 мл), добавляли хлорид гидроксиламмония (0,12 г) и бикарбонат натрия (0,19 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, остаток растворяли в тетрагидрофуране (1,1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,027 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,025 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,046 г, 6%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,83-0,97 (м, 6Н), 1,20-1,75 (м, 8Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 2,26-2,48 (м, 2Н), 2,83-2,99 (м, 2Н), 3,22-3,50 (м, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 4,40-4,85 (м, 2Н), 6,41 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,16-7,89 (м, 9Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

Пример 419.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

ОН

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,91 г), бикарбоната натрия (1,38 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,57 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,21 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,48 г, 76%).

- 430 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,24-1,75 (м, 6Н), 2,022,16 (м, 2Н), 2,28-2,47 (м, 2Н), 2,90-2,98 (м, 2Н), 3,17-3,26 (м, 1Н), 3,29-3,47 (м, 2Н), 3,60-3,78 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,51 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,17-7,88 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 420. 6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2оксопропокси)циклогексил] -7-пропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору 4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,38 г) в метиленхлориде (3 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,55 г) и смесь перемешивали в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,34 г, 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-^6) δ 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28-1,76 (м, 6Н), 2,02-2,17 (м, 5Н), 2,29-2,48 (м, 2Н), 2,88-3,01 (м, 2Н), 3,44 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,19-7,88 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 421.

4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил] -6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,68 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-циклопропил-2гидроксиэтокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло [ 1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,45 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,40 г, 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-а₆) δ 0,17-0,42 (м, 4Н), 0,74-0,88 (м, 1Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,25-1,74 (м, 6Н), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,28-2,47 (м, 2Н), 2,87-3,13 (м, 3Н), 3,35-3,49 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18-7,86 (м, 9Н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 422.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-3 -метилбутокси)циклогексил] -6-{ [2'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропилпиразоло [ 1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 431 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,47 г), бикарбоната натрия (0,71 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-3метилбутокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,31 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,11 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,29 г, 85%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,83 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,87 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,24-1,73 (м, 7Н), 2,03-2,17 (м, 2Н), 2,25-2,48 (м, 2Н), 2,86-2,99 (м, 2Н), 3,26-3,46 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,41 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,17-7,90 (м, 9Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 423.

4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-оксоэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил]метил }-7-пропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору 4-[транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,25 г) в метиленхлориде (3 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,35 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,21 г, 83%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,81-0,99 (м, 7Н), 1,31-1,76 (м, 6Н), 2,05-2,48 (м, 5Н), 2,87-3,00 (м, 2Н), 3,39-3,53 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18-7,86 (м, 9Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 424.

4-[Транс-4-(3-метил-2-оксобутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 432 019823

К раствору 4-[транс-4-(2-гидрокси-3-метилбутокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,19 г) в метиленхлориде (2 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,26 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,047 г, 25%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-а₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,01 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,30-1,75 (м, 6Н), 2,042,47 (м, 4Н), 2,73 (септ., 1=6,9 Гц, 1Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,06-7,93 (м, 9Н), 12,38 (шир.с, 1Н).

Пример 425.

4-(Транс-4-{[(1К,28)-2-гидрокси-2-метилциклопропил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,56 г), бикарбоната натрия (0,84 г) и диметилсульфоксида (3,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-({2-метил-2[(триэтилсилил)окси]циклопропил}окси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,44 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с16.) δ 0,55 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,30-1,76 (м, 6Н), 2,08-2,22 (м, 2Н), 2,29-2,48 (м, 2Н), 2,89-3,03 (м, 3Н), 3,48-3,64 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18-7,88 (м, 9Н), 12,39 (шир.с, 1Н).

Пример 426.

4-(Транс-4-{[(1К,2К)-2-гидрокси-2-метилциклопропил]окси}циклогексил)-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 433 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,56 г), бикарбоната натрия (0,84 г) и диметилсульфоксида (3,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-({2-метил-2[(триэтилсилил)окси]циклопропил}окси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,44 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,13 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,82 г, 20%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,28-1,73 (м, 6Н), 2,012,19 (м, 5Н), 2,26-2,48 (м, 2Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,37-3,55 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,98-4,07 (м, 1Н), 4,72 (шир.с, 1Н), 6,44 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,87 (м, 9Н), 12,40 (шир.с, 1Н).

Пример 427.

4-{Транс-4- [(1 -гидроксициклопропил)метокси]циклогексил} -6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,83 г), бикарбоната натрия (1,26 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-[(4-{транс-4-[(1-{[третбутил(диметил)силил]окси}циклопропил)метокси]циклогексил}-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил (0,67 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,20 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в тетрагидрофуране, 5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,27 г, 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 0,40-0,59 (м, 4Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,75 (м, 6Н), 2,02-2,47 (м, 4Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,36-3,53 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,49-4,80 (м, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,86 (м, 9Н), 12,35 (с, 1Н).

Пример 428.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 434 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,97 г), бикарбоната натрия (1,46 г) и диметилсульфоксида (6 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({5-оксо-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-трифтор-

2-гидроксипропокси)циклогексил]-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,67 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (6 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,23 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,21 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,53 г, 72%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б6) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,25-1,75 (м, 6Н), 2,04-2,17 (м, 2Н), 2,31-2,47 (м, 2Н), 2,88-3,01 (м, 2Н), 3,41-3,70 (м, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,03-4,18 (м, 1Н), 4,54-4,83 (м, 1Н), 6,33 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18-7,85 (м, 9Н), 12,35 (с, 1Н).

Пример 429.

Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил 2-(ацетилокси)-2-метилпропаноат

Ме Ме

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил 2-(ацетилокси)-2-метилпропаноат (0,67 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,28 г, 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, 1)М8( )-6..) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,41-1,77 (м, 12Н), 1,92-2,04 (м, 5Н), 2,37-2,57 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,59-4,92 (м, 2Н), 6,52 (д, 1=1,9 Гц, 1н), 7,17-7,88 (м, 9Н), 12,40 (с, 1Н).

Пример 430.

Транс-4-[5-оксо-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил]циклогексил 2-гидрокси-2-метилпропаноат

- 435 019823

Ме Ме

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,66 г), бикарбоната натрия (1,0 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил 2-(ацетилокси)-2-метилпропаноат (0,67 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,083 г, 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,92 (т, 6=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (с, 6Н), 1,43-1,78 (м, 6Н), 1,97-2,07 (м, 2Н), 2,39-2,57 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 4,55-4,95 (м, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,16-7,88 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 431.

6-{[2'-(5-Оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4-[транс-4-(3,3,3-

К раствору 6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропил-4[транс-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропокси)циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,14 г) в метиленхлориде (2 мл) добавляли 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (0,14 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, воду и тиосульфат натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. После перемешивания смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,098 г, 73%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,27-1,79 (м, 6Н), 2,03-2,49 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,41-3,54 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,48-4,85 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (с, 2Н), 7,18-7,87 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 432.

4-[Транс-4-(2-циклопропил-2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 436 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,49 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-циклопропил-2гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,22 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,076 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,070 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 52%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 0,10-0,40 (м, 4Н), 0,82-0,98 (м, 4Н), 1,08 (с, 3Н), 1,26-1,76 (м, 6Н), 2,01-2,47 (м, 4Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,21-3,49 (м, 3Н), 3,86-3,97 (м, 3Н), 4,47-4,91 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 7,13-7,89 (м, 9Н), 12,34 (шир.с, 1Н).

Пример 433.

4-{Транс-4-[(1-гидроксициклопропил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору (2 мл) 4-{транс-4-[(1-гидроксициклопропил)метокси]циклогексил}-6-{[2'-(5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,21 г) в этаноле добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (0,043 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,20 г, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-б₆) δ 0,42-0,59 (м, 4Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,73 (м, 6Н), 2,04-2,47 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,36-3,53 (м, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 4,54-4,84 (м, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 6,38 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,11-7,51 (м, 8Н), 7,81 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).

Пример 434.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 437 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,49 г), бикарбоната натрия (0,74 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,31 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,12 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,11 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,27 г, 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-06) δ 0,79-0,89 (м, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,53 (м, 6Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 2,29-2,46 (м, 2Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,87 (м, 9Н), 12,38 (с, 1н).

Пример 435.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,39 г), бикарбоната натрия (0,59 г) и диметилсульфоксида (2,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,22 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,091 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,084 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,23 г, 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,73 (м, 6Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,24-2,46 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,64 (шир.с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,93-7,86 (м, 8Н), 12,44 (с, 1Н).

Пример 436.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

- 438 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,43 г), бикарбоната натрия (0,66 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,10 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,090 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,22 г, 70%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,80-0,88 (м, 3Н), 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,25-1,52 (м, 6Н), 1,60-1,74 (м, 2Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 2,28-2,47 (м, 2Н), 2,90-3,02 (м, 2Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,30-3,47 (м, 2Н), 3,623,76 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,48-4,82 (м, 2Н), 6,42 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,17-7,86 (м, 9н), 12,38 (с, 1Н).

Пример 437.

6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидроксипропокси)циклогексил]-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

О

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,43 г), бикарбоната натрия (0,66 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2гидроксипропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,27 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,10 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,090 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,21 г, 68%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,25-1,74 (м, 6Н), 2,02-

2,46 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,17-3,45 (м, 3Н), 3,62-3,76 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,46-4,85 (м, 2Н), 6,43 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,95-7,89 (м, 8н), 12,44 (с, 1Н).

Пример 438.

-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил] -6-{[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-

4-ил]метил } пиразоло [1,5-а] пиримидин- 5 (4Н)-он

- 439 019823

Смесь 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,27 г), триметилсилилазида (0,66 мл), оксида дибутилолова (0,060 г) и толуола (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 46%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,77-0,86 (м, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,73 (м, 8Н), 2,03-2,46 (м, 4Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,67 (шир.с, 1Н), 6,40 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,94-7,86 (м, 10Н).

Пример 439. 6-{[3-Фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 3'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрила (0,26 г), триметилсилилазида (0,66 мл), оксида дибутилолова (0,060 г) и толуола (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 46%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,70 (м, 6Н), 2,02-2,44 (м, 4Н), 2,84-2,96 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,73-7,85 (м, 9Н).

Пример 440.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (оптически активная форма, время удерживания: короткое)

- 440 019823

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,69 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (оптически активная форма, время удерживания: короткое, 98,8%ее, 0,42 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,24 г, 51%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,23-1,75 (м, 6Н), 2,02-

2,47 (м, 4Н), 2,88-3,47 (м, 5Н), 3,59-3,78 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18-7,86 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

ВЭЖХ (СШКАЬРАК ΆΌ-И, СО2/МеОН=750/250, 2,35 мл/мин), 2,80 мин, 98,8%ее.

Пример 441.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил] -6-{ [2'-(5-оксо-4,5 -дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (оптически активная форма, время удерживания: большое)

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,69 г), бикарбоната натрия (1,1 г) и диметилсульфоксида (4 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (оптически активная форма, время удерживания: большое, 99,3%ее, 0,42 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,16 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,32 г, 66%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,23-1,75 (м, 6Н), 2,02-

2,47 (м, 4Н), 2,88-3,47 (м, 5Н), 3,59-3,78 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,52 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18-7,86 (м, 9Н), 12,36 (с, 1Н).

ВЭЖХ (СШКЛЬРАК ΆΌ-Н, СО2/МеОН=750/250, 2,35 мл/мин), 3,12 мин, 93,3%ее.

Пример 442.

3-Фтор-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4

- 441 019823 оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил]метил} -7-пропилпиразоло [1,5-а] пиримидин-5 (4Н)-он

К раствору этил [(транс-4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-фтор-5-оксо-7-пропилпиразоло[1,5а]пиримидин-4(5Н)-ил}циклогексил)окси]ацетата (0,087 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли по каплям метилмагнийбромид (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), добавляли хлорид гидроксиламмония (0,11 г) и бикарбонат натрия (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,042 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,039 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,037 г, 47%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,06 (с, 6Н), 1,21-1,54 (м, 4Н), 1,72-1,85 (м, 2Н), 2,06-2,30 (м, 4Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 7,15-8,14 (м, 9Н), 12,37 (шир.с, 1Н).

Пример 443.

7-Бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-({6-[2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил)фенил] пиридин-3-ил} метил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,35 г), бикарбоната натрия (0,53 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 2-[5-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)пиридин-2ил]бензонитрил (0,17 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,082 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,098 г, 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 0,81-0,89 (м, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,26-1,73 (м, 8Н), 2,03-2,45 (м, 4Н), 2,96-3,04 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,53-7,87 (м, 7Н), 8,49 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 12,35 (шир.с, 1Н).

- 442 019823

Пример 444.

6-{[2-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,35 г), бикарбоната натрия (0,53 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 2'-фтор-4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5 -оксо-7 -пропил-4,5 -дигидропиразоло [1,5-а] пиримидин-6ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,23 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,082 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,075 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой и затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,14 г, 56%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,29-1,75 (м, 6Н), 2,04-2,43 (м, 4Н), 2,91-3,00 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,36-3,46 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 4,45-4,93 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,07-7,87 (м, 8Н), 12,59 (с, 1Н).

Пример 445.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2-метил-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил] метил} -7-пропилпиразоло [1,5 -а]пиримидин-5(4Н)-он

К раствору 4'-{[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-метилбифенил-2-карбонитрила (0,88 г) и ацетата родия (димера, 0,080 г) в толуоле (10 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,95 мл) при 80°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,4 М раствор в тетрагидрофуране, 1,6 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), добавляли хлорид гидроксиламмония (0,41 г) и бикарбонат натрия (0,62 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,096 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,088 мл) и смесь перемешивали при комнатной

- 443 019823 температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористоводородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,084 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-0₆) δ 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,26-1,75 (м, 6Н), 1,98 (с, 3Н), (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,89-7,85 (м, 8Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 446.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{1-[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]этил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Ме Ме

К раствору 4'-{1-[4-(транс-4-гидроксициклогексил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-6-ил]этил}бифенил-2-карбонитрила (0,33 г) и ацетата родия (димера, 0,030 г) в толуоле (4 мл) добавляли по каплям этилдиазоацетат (0,36 мл) при 80°С и смесь перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток подвергали грубой очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), добавляли по каплям метилмагнийбромид (1,4 М раствор в тетрагидрофуране, 0,62 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и затем насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл), добавляли хлорид гидроксиламмония (0,17 г) и бикарбонат натрия (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,036 г), затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,033 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,038 г, 34%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-0₆) δ 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,26-1,75 (м, 6Н), 1,98 (с, 3Н), (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,89-7,85 (м, 8Н), 12,39 (с, 1Н).

Пример 447.

4-( 1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-6- {[2-нитро-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,45 г), бикарбоната натрия (0,68 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-5-оксо-7пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}-2'-нитробифенил-2-карбонитрил (0,30 г) и

- 444 019823 смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,105 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,097 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 44%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,43-1,85 (м, 8Н), 2,54-2,66 (м, 2Н), 2,95-3,07 (м, 2Н), 3,85-3,97 (м, 4Н), 4,06 (с, 2Н), 4,80 (шир.с, 1Н), 6,25 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,26-8,05 (м, 8Н), 12,71 (шир.с, 1Н).

Пример 448.

7-Бутил-6-{[2-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,46 г), бикарбоната натрия (0,69 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-2'фторбифенил-2-карбонитрил (0,31 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,14 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 44%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,77-0,89 (м, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,28-1,52 (м, 6Н), 1,61-1,75 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 2,29-2,47 (м, 2Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,36-3,48 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,42 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04-7,88 (м, 8Н), 12,59 (шир.с, 1Н).

Пример 449. 4-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,33 г), бикарбоната натрия (0,50 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(1-метилэтокси)фенил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,20 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испа

- 445 019823 ряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,097 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,090 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,15 г, 69%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-06) δ 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (д, 1=6,1 Гц, 6Н), 1,49-1,66 (м, 2Н), 2,963,06 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,60-4,76 (м, 1Н), 5,44 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,02-7,76 (м, 13Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 450. 4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[3-метокси-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,64 г), бикарбоната натрия (0,97 г) и диметилсульфоксида (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3'метоксибифенил-2-карбонитрил (0,44 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,15 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,34 г, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-д₆) δ 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,07 (с, 6Н), 1,25-1,75 (м, 6Н), 2,02-2,15 (м, 2Н), 2,26-2,47 (м, 2Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 3,36-3,46 (м, 1Н), 3,76-3,87 (м, 5Н), 4,24 (с, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,75-7,87 (м, 8Н), 12,36 (шир.с, 1Н).

Пример 451.

4-[Транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

К раствору (1 мл) 4-[транс-4-(2-гидроксипропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (0,10 г) в этаноле добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (0,021 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали осаждению с помощью диизопропилового эфира с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 99%).

- 446 019823 ¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-66) δ 0,95 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,23-1,75 (м, 6Н), 2,012,47 (м, 4Н), 2,91-3,01 (м, 2Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,33-3,47 (м, 2Н), 3,63-3,75 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,68 (шир.с, 1Н), 6,39 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,09-7,50 (м, 8Н), 7,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Пример 452.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2-метокси-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Ме Ме

ОН

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,16 г), бикарбоната натрия (0,25 г) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-2'метоксибифенил-2-карбонитрил (0,085 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,030 г) и затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,027 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледножелтого аморфного кристаллического вещества (0,058 г, 62%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,94 (т, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,27-1,75 (м, 6Н), 2,03-2,47 (м, 4Н), 2,923,02 (м, 2Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 4,24 (с, 1Н), 4,66 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,79-7,87 (м, 8Н), 12,36 (с, 1Н).

Пример 453.

4-[4-(2-Гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,38 г), бикарбоната натрия (0,58 г) и диметилсульфоксида (2,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-

5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,25 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,090 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,082 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,19 г, 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά₆) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 2,96-3,05 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,67 (с, 1Н), 5,44 (д, 1=2,3 Гц, 1н), 7,05-7,76 (м, 13Н), 12,37 (с, 1Н).

- 447 019823

Пример 454.

4-(4- {[(1К,28)-2-Г идрокси-1 -метилпропил]окси} фенил)-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,32 г), бикарбоната натрия (0,48 г) и диметилсульфоксида (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-{[4-(4-{[(1К,28)-2-гидрокси-1метилпропил]окси}фенил)-5-оксо-7-пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]метил}бифенил-

2-карбонитрил (0,20 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,062 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (0,057 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,11 г, 47%).

²Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,11 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,21 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,49-1,66 (м, 2Н), 2,96-3,06 (м, 2Н), 3,73-3,85 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 4,30-4,41 (м, 1н), 4,82 (д, 1=4,9 Гц, 1н), 5,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,05-7,75 (м, 13Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 455.

4-[4-(2-Г идроксипропокси)фенил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь хлорида гидроксиламмония (0,48 г), бикарбоната натрия (0,72 г) и диметилсульфоксида (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, добавляли 4'-({4-[4-(2-гидроксипропокси)фенил]-5-оксо-7пропил-4,5-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил (0,30 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (0,092 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,072 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М хлористо-водородной кислотой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения бледно-желтого аморфного кристаллического вещества (0,13 г, 38%).

²Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,96 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,18 (д, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,51-1,65 (м, 2Н), 2,953,06 (м, 2Н), 3,82-4,01 (м, 5Н), 4,91 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,43 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,06-7,75 (м, 13Н), 12,37 (с, 1Н).

Пример 456.

4-[4-(2-Г идрокси-1,1 -диметилэтокси)фенил]-6- {[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3- 448 019823 ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-[(5-оксо-7-пропил-4,5-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)метил]бифенил-2карбонитрила (0,68 г), {4-[2-(ацетилокси)-1,1-диметилэтокси]фенил}бороновой кислоты (0,94 г), ацетат меди(11) (0,68 г), пиридина (2,0 мл), триэтиламина (1,0 мл), молекулярных сит 4А (2,00 г) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-5-оксо-7пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}фенокси)-2-метилпропилацетата в виде бесцветного масла (0,85 г, 80%). Смесь хлорида гидроксиламмония (1,55 г), бикарбоната натрия (2,50 г) и диметилсульфоксида (15 мл) перемешивали при 40°С в течение 30 мин, добавляли 2-(4-{6-[(2'-цианобифенил-4ил)метил]-5-оксо-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-4(5Н)-ил}фенокси)-2-метилпропил ацетат (0,85 г) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Добавляли Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (0,36 г) и затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,33 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната калия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,25 г, 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 1,14 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,33 (с, 6Н), 1,78-1,96 (м, 2Н), 2,21 (шир.с, 1Н), 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 7,06-7,16 (м, 2Н), 7,18-7,52 (м, 8Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н).

Пример 457. 7-Бутил-6-{[3-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2-гидрокси-2метилпропокси)циклогексил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

Смесь 4'-({7-бутил-4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-5-оксо-4,5дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6-ил}метил)-3'-фторбифенил-2-карбонитрила (0,76 г), оксида дибутилолова (0,17 г), азидотриметилсилана (4,60 г) и толуола (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К раствору остатка в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 3 мл) при комнатной температуре и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М хлористо-водородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давле

- 449 019823 нии. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (0,58 г, 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, СВС1₃) δ 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,19 (с, 6Н), 1,34-1,84 (м, 8Н), 2,12-2,24 (м, 2Н), 2,39 (шир.с, 1Н), 2,58-2,76 (м, 2Н), 3,04-3,12 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 3,34-3,50 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,96-5,10 (м, 1Н), 6,84-6,99 (м, 2Н), 7,22-7,30 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,07-8,13 (м, 1Н).

Пример 458.

(+)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он, (+)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она монокалиевой соли (1/1) гидрат

Ме Ме Ме Ме ζγ-ν <>^ογ^ΧθΗ ^-ν ^νν^κ _νΓ> ^{Ме ν}ν\Α>

Раствор (+)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она (время удерживания: короткое, 107 г) и 2-этилгексаноат калия (28,9 г) в этаноле (214 мл) нагревали до 60°С и добавляли гептан (1066 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, полученные кристаллы отфильтровывали и промывали диизопропиловым эфиром (89,6 г, 80%).

(+)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он и (+)-6{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она монокалиевой соли (1/1) гидрат (94,9 г), полученные упомянутым выше методом, суспендировали в этаноле (475 мл) и растворяли при нагревании до 65°С. Добавляли гептан (1423 мл) при внутренней температуре 60°С, добавляли затравку кристалла и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч. Кроме того, при этой же температуре добавляли гептан (475 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью смеси гептан:этанол (4:1) (86,2 г, 91%, >99%ее).

¹Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-0₆) δ 0,90-1,10 (м, 12Н), 1,16-1,40 (м, 2Н), 1,49-1,74 (м, 4Н), 1,93-2,15 (м, 2Н), 2,47-2,68 (м, 2Н), 2,87-3,01 (м, 2Н), 3,25 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 3,30-3,44 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,79-4,95 (м, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,08-7,23 (м, 2Н), 7,38-7,63 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СН1КЛЕРЛК ΆΌ-Η (ЬЛ145), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 650/350 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин давление: 100 бар температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 7,3 мин удельное оптическое вращение [а]²⁵ _о +14,6°(с = 1,0490, в метаноле)

Рассчитано для СаНт^Оц^ОДО: С 61,99; Н 6,04; Ν 12,76.

Получено: С 62,03; Н 6,07; Ν 12,69.

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя

СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

- 450 019823 угол дифракции: 2θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

4,66	18,9468
5, 8	15,2251
6, 52	13,5453
9,34	9,461
12, 14	7,2844
13,08	6,763
13,16	6, 722
15,8	5,6043
19,64	4,5164
19,7	4,5027

Пример 459.

(-)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль (время удерживания: большое)

Ме

к^+Ло .

К раствору (30 мл) 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (время удерживания: большое, 3 г) в изопропиловом спирте добавляли 4Ν водный раствор гидроксида калия (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное твердое вещество суспендировали в диизопропиловом эфире и смесь перемешивали в течение 1 дня. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (2,8 г, 88%, >99,9%ее).

²Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-д₆) δ 0,90-1,11 (м, 15Н), 1,17-1,39 (м, 2Н), 1,54-1,74 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,52-2,65 (м, 2Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 3,34-3,43 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 4,80-4,96 (м, 1Н), 6,97-7,17 (м, 3Н), 7,28-7,53 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СН1КАЬРАК ΑΏ-Η (СО075), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 650/350 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 0,5 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 9,7 мин удельное оптическое вращение [α]²⁵ _ο -13,6°(с = 0,4205, в метаноле) Пример 460.

(-)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он и (-)-6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она монокалиевой соли (1/1) гидрат

- 451 019823

Раствор (0,64 мл) 6-{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4[транс-4-(2-гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин5(4Н)-она (время удерживания: большое, 0,32 мг) и 2-этилгексаноата калия (86 мг) в этаноле нагревали до 60°С и добавляли гептан (1,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, добавляли гептан (1,3 мл) и смесь дополнительно перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученные кристаллы отфильтровывали и промывали диизопропиловым эфиром (249 мг, 74%).

(-)-6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси) циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он и (-)-6{[3-фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2-гидрокси-1,2диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она монокалиевой соли (1/1) гидрат (249 мг), полученные упомянутым выше методом, суспендировали в этаноле (1,75 мл) и растворяли при нагревании до 60°С. Добавляли гептан (5,25 мл) при внутренней температуре 60°С, добавляли затравку кристалла и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 ч. Кроме того, при этой же температуре добавляли гептан (1,75 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью смеси гептан:этанол (4:1) (211 мг, 85%, >99,0%ее).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,89-1,11 (м, 12Н), 1,18-1,38 (м, 2Н), 1,51-1,73 (м, 4Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 2,51-2,66 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 2Н), 3,24 (кв., 1=6,0 Гц, 1Н), 3,29-3,43 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,06 (шир.с, 1Н), 4,79-4,95 (м, 1Н), 7,00 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,08-7,23 (м, 2Н), 7,39-7,63 (м, 4Н), 8,18 (с, 1Н).

Анализ энантиомерного избытка колонка: СН1КЛЬРЛК ΆΏ-Η (ЬЛ145), 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина подвижная фаза: СО₂/МеОН = 650/350 (об./об.) расход: 2,35 мл/мин давление: 100 бар температура: 35°С детектирование: УФ 220 нм концентрация: 1,0 мг/мл объем вводимой пробы: 5 мкл время удерживания: 10,9 мин удельное оптическое вращение [α]²⁵ _ο -13,0° (с = 0,4985, в метаноле) Рассчитано для С68Н77К12ОюТ2К-Н2О: С 61,99; Н 6,04; Ν 12,76.

Получено: С 62,21; Н 5,94; Ν 12,83.

Пример 461.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-

3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (5,0 г), полученный в примере 413, растворяли в приготовленном заранее 90% раствора ацетона в воде (40 мл) при 25-30°С, добавляли воду (8 мл), затем добавляли затравку кристалла (25 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при 2030°С. После перемешивания добавляли по каплям воду (24 мл) при 20-30°С в течение 4 ч и 10 мин. После завершения добавления по каплям, смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч и 30

- 452 019823 мин. После перемешивания кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью приготовленной заранее смеси 50% ацетон/вода (15 мл) с получением влажных кристаллов. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении при 40°С с получением названного соединения в виде кристаллического порошка (4,72 г, 94,4%).

Названное соединение также получали следующим методом.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (3,0 г), полученный в примере 413, суспендировали в ацетоне (39 мл) и суспензию растворяли при нагревании до 45-50°С и затем добавляли н-гептан (39 мл). После добавления смесь охлаждали до 25-35°С, добавляли затравку кристалла (15 мг) и смесь перемешивали при 20-30°С в течение ночи. После перемешивания кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью заранее приготовленной смеси ацетон/н-гептан (1:1, 9 мл) с получением влажных кристаллов. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении при 40°С с получением названного соединения в виде кристаллического порошка (1,83 г, выход: 61,0%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,36 (дд, 1=9,1, 12,6 Гц, 2Н), 1,52 (дд, 1=7,6, 7,9 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 2,10 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,96 (т, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,21 (с, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 4,25 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=7,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 12,36 (с, 1Н).

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

угол дифракции: 2Θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

9,66	9,1483
9,92	8,9091
10,68	8,2767
15, 82	5,5973
16,32	5,4269
17,22	5,1452
19,02	4,6622
19,36	4,581
19, 78	4,4847
20,02	4,4315
20,68	4,2915
23,54	3,7762

Пример 462.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он (1,16 г) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли 8 М водный раствор гидроксида калия (242 мкл) при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. После образования осадка кристаллов реационную смесь дополнительно перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью ацетонитрила (0,83 г, 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-а6) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,27-1,42 (м, 2Н), 1,57 (дкв., 1=15,1, 7,5 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=10,7 Гц, 2Н), 2,09 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,38 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,28-3,44 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,49-4,88 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя

- 453 019823

СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

угол дифракции: 2θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

14,	98	5,	9092
15,	02	5,	8935
15,	08	5,	8702
16,	6	5,	336
16,	68	5,	3106
18,	78	4,	7212
18,	86	4,	7014
19,	34	4,	5857
19,	42	4,	567
2%	32	4,	1641

Пример 463.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил]метил} -7 -пропилпиразоло [1,5 -а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-она калиевую соль (0,1 г) растворяли в этилацетате (1 мл) при 50°С и раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гептан (0,5 мл) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью гептана (0,085 г, 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,27-1,42 (м, 2Н), 1,57 (άς, 1=15,1, 7,5 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=10,7 Гц, 2Н), 2,09 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,38 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,28-3,44 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,49-4,88 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя

СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

угол дифракции: 2θ(°) межплоскостное расстояние: величина р (А)

4,36	20,2498
8,8	10,0403
15, 06	5,878
16,62	5,3296
17,68	5,0124
18, 82	4,7113
19,34	4,5857
21,36	4,1564
22, 02	4,0333
22,32	3,9798

Пример 464.

4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3 -ил)бифенил-4-ил]метил} -7 -пропилпиразоло [1,5 -а]пиримидин-5(4Н)-она калиевая соль

- 454 019823

К 4-[транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-ону (10 г) добавляли этанол (30 мл) и 8 М гидроксид калия (2,1 мл) и смесь растворяли при перемешивании при комнатной температуре. После концентрирования смеси к остатку добавляли этилацетат (50 мл) и смесь снова концентрировали. Для растворения сконцентрированного остатка добавляли этилацетат (30 мл) и нерастворимый материал отфильтровывали с использованием этилацетата (20 мл). После нагревания до 60°С добавляли затравку кристалла для начала кристаллизации. После кристаллизации добавляли по каплям нгептан (25 мл) при 60°С и смесь перемешивали при этой же температуре в течение около 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 15 ч. Кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью смеси этилацетат/н-гептан (1:4, 30 мл) и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением названного соединения в виде бесцветного аморфного кристаллического вещества (9,5 г, 89%).

‘Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,08 (с, 6Н), 1,27-1,42 (м, 2Н), 1,57 (бц, 1=15,1, 7,5 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=10,7 Гц, 2Н), 2,09 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 2,38 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,92-3,01 (м, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 3,28-3,44 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 4,49-4,88 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Кристаллическую форму охарактеризовывали с помощью порошковой рентгенограммы, используя СиКа-рентгеновское излучение, имеющей пики, выбранные из списка, состоящего из:

угол дифракции: 2θ(°) межплоскостное расстояние: величина ά (А)

5,34	16,5355
7,36	12,0011
7, 82	11,2962
11, 74	7,5317
12,34	7, 1668
16, 2	5,4668
18,98	4,6719
19, 78	4,4847
24, 78	3,59

Пример испытаний 1.

Оценка антагонистической активности по отношению к рецептору АТ 1.

(1) Приготовление фракции мембраны клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептор АТ1 человека.

Клетки СНО-К1 (ΚΙΚΕΝ, 1арап), способные стабильно экспрессировать рецептор АТ1 человека, культивировали, извлекали, суспендировали в гомогенизирующем буфере (10 мМ ΝαΙ 1СО₃ (рН 7,4), 5 мМ ТИТА, 1хСошр1е1е, не содержащий ТИТА) [фирмы Коске, 8^11/сг1апб| и гомогенизировали. Гомогенат центрифугировали при низкой скорости (900хд, 10 мин, 4°С) и надосадочную жидкость извлекали и ультрацентрифугировали (90000хд, 1 ч, 4°С). Надосадочную жидкость отбрасывали и осадки ресуспендировали в суспендирующем буфере (50 мМ Тпз (рН 7,4), 1 мМ ТОТА, 1хСошр1е1е, не содержащий ΕΏΤΑ).

(2) Оценка антагонистической активности по отношению к рецептору АТ1.

Анализ связывания проводили с использованием 22,5 фМ [¹²⁵1]-ангиотензина II [фирмы Ρе^к^ηΕ1те^, ϋ8Α] (9 мкг) в присутствии АТ1 мембраны и испытуемого соединения в 100 мкл (суммарный реакционный объем) реакционного буфера (50 мМ Тпз (рН 7,4), 10 мМ МдС1₂, дополненного или не дополненного с помощью 0,3 мг/мл альбумина бычьей сыворотки, не содержащего жирных кислот [фирмы ^ако Риге СЕеш1са1 ШбизЫез, Е1б., 1арап]). Реакционную смесь инкубировали в 96-луночном полипропиленовом планшете в течение 1 ч при комнатной температуре и реакцию останавливали путем быстрой фильтрации (96-луночный харвестер клеток) через стекловолоконный фильтр ΘΕ/С, обработанный промывающим буфером (50 мМ Тпз (рН 7,4)). Затем, фильтр промывали 5 раз с помощью 0,3 мл охлажденного льдом промывающего буфера. Фильтр сушили на воздухе и измеряли радиоактивность

- 455 019823 связывания [¹²⁵1]-ангиотензина II с помощью сцинтилляционный счетчика Тор СоипЕ Общее связывание измеряли в присутствии 1% ЭМ8О, а неспецифическое связывание измеряли в присутствии 1 мкМ кандесартана. Данные по связыванию В/В0 (%) анализировали с помощью программного продукта ОгарБРай Рг18ш (фирмы ОгарБРай 8ой^аге 1пс.) и вычисляли величину 1С₅₀ для испытуемого соединения (концентрацию соединения, проявляющую 50% от максимальной величины процента ингибирования).

Отношение связывания АТ1 рецептора [¹²⁵1]-ангиотензин II (далее сокращенно обозначаемого как [¹²⁵1]-А11 в формуле) (В/В0 (%)) вычисляли по следующей формуле:

(уровень связывания [¹²⁵Т] АН в присутствии испытуемого соединения - уровень неспецифического связывания)

В /В 0 (%) = -------------------------------------------------------------- X 100 (уровень общего связывания [¹²⁵1] АН в отсутствии испытуемого соединения — уровень неспецифического связывания)

Уровнем неспецифического связывания является уровень связывания [^Ц-ангиотензина II, получаемый в присутствии 1 мкМ охлажденного ангиотензина II.

Результаты приведены в табл. 1-5.

Пример испытания 2.

Оценка агонистической активности в отношении РРАКу.

(1) Клонирование гена РРАКу человека.

Г ен РРАКу человека клонировали с помощью метода полимеразной цепной реакции (РСК) при использовании кДНК сердца [фирмы Ьу ТоуоЬо Со., Ый., РЫСК-С1опе с1)\А| в качестве матрицы, и последовательности праймера, показанной ниже, которую готовили исходя из последовательности оснований гена РРАКу, описанной в публикации Огеепе е£ а1., Оепе Ехрг., 1995, уо1. 4 (4-5), р. 281-299].

РАС-и: 5'-СТС ССТ АСС САА АТС АСС АТС СТТ САС АСА САС-3 ' (5Εζ) Ю N0: 1)

РАС-Ь: 5'-ССС СТС САС САС САС ТСТ СТС СТА СТА САА СТС-3' (5Εζ) Ю N0: 2)

Полимеразную цепную реакцию проводили с использованием горячего старта с помощью АшрН\\'ах РСК Оет 100 [фирмы Такага 811и/о Со., Ый., 1арап]. Сначала смешивали 10хБА РСК буфер (2 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (3 мкл), 12,5 мкМ раствор праймера (каждые 2,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (10 мкл) с получением нижнего слоя раствора смеси. Кроме того, смешивали кДНК сердца человека (1 нг/мл, 1 мкл) в качестве матрицы, 10хБА РСК буфер (3 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (1 мкл), ТаКаКа БА Тац ДНК-полимеразу [фирмы Такага 81ч1/о Со., Ый., 1арап] (0,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (24,5 мкл) с получением верхнего слоя раствора смеси.

К нижнему слою раствора смеси, описанной выше, добавляли одну единицу АшрНА'ах РСК Оет 100 [фирмы Такага 811и/о Со., Ый., 1арап], которую подвергали обработке при 70°С в течение 5 мин и затем на льду в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли верхний слой раствора смеси с получением реакционной смеси для полимеразной цепной реакции. Пробирку, включающую реакционную смесь, устанавливали в термоциклер [фирмы РегктЕ1тег, и8А] и подвергали обработке при 95°С в течение 2 мин. Кроме того, после повторения цикла при 95°С в течение 15 с и при 68°С в течение 2 мин 35 раз, пробирку подвергали обработке при 72°С в течение 8 мин.

Полученный таким образом продукт полимеразной цепной реакции подвергали электрофорезу на агарозным геле (1%) и извлекали из геля фрагмент ДНК размером 1,4 тысячи нуклеотидов, включающий ген РРАКу, и затем вставляли в вектор рТ7 В1ие-Т [фирмы Такага 811и/о Со., Ый., 1арап] с получением плазмиды рТВТ-БРРАКу.

(2) Клонирование гена КХКа человека.

Ген КХКа человека клонировали с помощью метода полимеразной цепной реакции с использованием кДНК почек [фирмы ТоуоЬо Со., Ый., СНЛСК-СЗопе с1)\А| в качестве матрицы и последовательности праймера, показанной ниже, которую готовили исходя из последовательности оснований гена КХКа, описанной в публикации Мап§е1зйог£, Ό.Ι. е£ а1., Хаите, 1990, уо1. 345 (6272), р. 224-229.

ХКА-и: 5'-ТТА САА ТТС САС АТС САС АСС ААА САТ ТТС СТС-3' (5Εζ) Ю N0: 3)

ХКА-Ь: 5'-ССС СТС САС СТА АСТ САТ ТТС СТС ССС ССС СТС-3' (ЗЕО Ю ΝΟ: 4)

Полимеразную цепную реакцию проводили с использованием горячего старта с помощью АтрБ\\'ах РСК Оет 100 [фирмы Такага 811и/о Со., Ый., 1арап]. Сначала смешивали 10хБА РСК буфер (2 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (3 мкл), 12,5 мкМ раствор праймера (каждые 2,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (10 мкл) с получением нижнего слоя раствора смеси. Кроме того, смешивали кДНК почек человека (1 нг/мл, 1 мкл) в качестве матрицы, 10хБА РСК буфер (3 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (1

- 456 019823 мкл), ТаКаКа кА Тар ДНК-полимеразу [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., Дарап] (0,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (24,5 мкл) с получением верхнего слоя раствора смеси.

К нижнему слою раствора смеси, описанной выше, добавляли одну упаковку реагента Атр!1Аа\ РСК Нет 100 [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., ЫсН Дарап], которую подвергали обработке при 70°С в течение 5 мин и затем на льду в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли верхний слой раствора смеси с получением реакционной смеси для полимеразной цепной реакции. Пробирку, включающую реакционную смесь, устанавливали в термоциклер [фирмы РегктЕ1шег, И8Л] и подвергали обработке при 95°С в течение 2 мин. Кроме того, после повторения цикла при 95°С в течение 15 с и при 68°С в течение 2 мин 35 раз, пробирку подвергали обработке при 72°С в течение 8 мин.

Полученный таким образом продукт полимеразной цепной реакции подвергали электрофорезу на агарозным геле (1%), извлекали из геля фрагмент ДНК размером 1,4 тысячи нуклеотидов, включающий ген КХКа, и затем вставляли в вектор рТ7 В1ие-Т [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., ЫсН 1арап] с получением плазмиды рТВТ-ЬКХКа.

(3) Конструирование репортерной плазмиды.

Фрагмент ДНК, включающий чувствительный элемент рецептора РРАК (РРКЕ), ацил СоА оксидазы готовили с использованием следующей 5'-терминальной фосфорилированной синтетической ДНК.

РРКЕ-и: 5'-рТССАСАССССАССАССАСАААССТСАССТТССССАС-З' (ЗЕО

Ю N0: 5)

РРКЕ-Ь: 5'-рТССАСТССССААССТСАССТТТСТССТССТССССТС-З' (ЗЕО

ΙΌ N0: 6)

Сначала ренатурировали РРКЕ-и и РРКЕ-Ь и вставляли в сайт 8а11 плазмиды рВ1ие8спр1 8К+. Путем определения последовательности оснований вставленного фрагмента, выбирали плазмиду рВ88РРКЕ4, в которой были сшиты 4 РРКЕ.

Минимальную промоторную область тимидинкиназы вируса простого герпеса (промотора ТК) клонировали с помощью метода полимеразной цепной реакции с использованием вектора рКЕ-ТК [фирмы Рготеда, И8А] в качестве матрицы и последовательности праймера, показанной ниже, которую готовили исходя из последовательности оснований промоторной области гена тимидинкиназы, описанной в публикации киской. В. е! а1., Нис1е1с Ас1бз Кез., 1987, νο1. 15(13), р. 5490.

ТК-и: 5'-СССАСАТСТССССАСССТСТТСТСАТТС-3' (ЗЕО Ю N0: 7)

ТК-Ь: 5'-ТСАССАТССТСААССТТТТААСССССТС-З' (ЗЕО Ю ΝΟ: 8)

Полимеразную цепную реакцию проводили с использованием горячего старта с помощью АтрЕАа\ РСК Нет 100 [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап]. Сначала смешивали 10хЬА РСК буфер (2 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (3 мкл), 12,5 мкМ раствор праймера (каждые 2,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (10 мкл) с получением нижнего слоя раствора смеси. Кроме того, смешивали вектор рКЕ-ТК [фирмы Рготеда, И8А] (1 мкл) в качестве матрицы, 10хЬА РСК буфер (3 мкл), раствор 2,5 мМ дНТФ (1 мкл), ТаКаКа кА Тар ДНК-полимеразу [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап] (0,5 мкл) и стерилизованную дистиллированную воду (24,5 мкл) с получением верхнего слоя раствора смеси.

К нижнему слою раствора описанной выше смеси добавляли одну упаковку реагента Атр11Аа\ РСК Нет 100 [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап], которую подвергали обработке при 70°С в течение 5 мин и затем на льду в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли верхний слой раствора смеси с получением реакционной смеси для полимеразной цепной реакции. Пробирку, включающую реакционную смесь, устанавливали в термоциклер [фирмы РегктЕ1тег, И8А] и подвергали обработке при 95°С в течение 2 мин. Кроме того, после повторения цикла при 95°С в течение 15 с и при 68°С в течение 2 мин 35 раз, пробирку подвергали обработке при 72°С в течение 8 мин.

Полученный таким образом продукт полимеразной цепной реакции подвергали электрофорезу на агарозным геле (1%) и извлекали из геля фрагмент ДНК размером 140 пар оснований ДНК, включающий ТК промотор, и затем вставляли в вектор рТ7 В1ие-Т [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап]. Путем дигерирования полученной таким образом плазмиды с рестрикционными ферментами Вд111 и Нсо1, получали фрагмент, включающий промотор ТК, который сшивали с В§Ш-Ксо1 фрагментом плазмиды р6к3основной вектор [фирмы Рготеда, И8А], с получением плазмиды рОЬ3-ТК.

Полученный таким образом фрагмент ЫЕе1-Хко1 размером 4,9 тысяч нуклеотидов плазмиды рОЬ3ТК сшивали с фрагментом размером 200 пар оснований ΝΙκΊ-ΧΙιοΙ плазмиды рВ88-РРКЕ4 с получением плазмиды рОЬ3-4ЕКРР-ТК.

Эту плазмиду рОЬ3-4ЕКРР-ТК дигерировали с ВатН1 [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап], и затем обрабатывали с помощью Т41ЖА полимеразы [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап] с образованием обрубленного конца, получая в результате фрагмент ДНК.

С другой стороны, рОРР-С1 [фирмы ТоуоЬо Со., Ыб., 1арап] дигерировали с Взи361 (фирмы ПЕВ, ЦК], и затем обрабатывали с помощью Т41ЖА полимеразы [фирмы Такага 8Ιηιζο Со., Ыб., 1арап] с образованием обрубленного конца, получая в результате фрагмент ДНК размером 1,6 тысяч нуклеотидов.

Оба фрагмента ДНК сшивали с конструированием репортерной неоплазмиды рОЬ3-4ЕКРР-ТК.

- 457 019823 (4) Конструирование плазмиды, экспрессирующей РРАКу и КХКа человека.

Фрагмент ΡδρΙ-ΝοΐΙ размером 7,8 тысяч нуклеотидов плазмиды рУдКХК [фирмы 1иуйгодеи, И8А] сшивали с фрагментом ΡδρΙ-ΝοΐΙ размером 0,9 тысяч нуклеотидов, включающий ген КХКа плазмиды рТВТ-кКХКа, приготовленный в упомянутом выше пункте (2), с получением плазмиды рУдКХК2. Затем, рУдКХК2 дигерировали с Вб!Х1, и затем обрабатывали с помощью Τ4ΌΝΆ полимеразы [фирмы Такага 81ιιιζο Со., Όΐά., .Гараи] с получением продукта с обрубленным концом. Затем дигерирование с ΚρηΙ давало фрагмент ДНК размером 6,5 тысяч нуклеотидов.

С другой стороны, плазмиду рТВТ-ЬРРАКу, полученную в упомянутом выше пункте (1), дигерировали с 8а11 и затем обрабатывали с помощью Т4ЭНА полимеразы [фирмы Такага 81ιιιζο Со., Όΐά., Дарап| с получением продукта с обрубленным концом. Затем дигерирование с Крп1 давало фрагмент ДНК размером 1,4 тысяч нуклеотидов, включающий ген РРАКу человека.

Оба фрагмента ДНК сшивали с конструированием плазмиды рУдКХК2-ЬРРАКу.

(5) Введение плазмиды, экспрессирующей РРАКу и КХКа человека, и репортерной плазмиды в клетку СНС-К1, а также образование экспрессируемой клетки.

Отделяли клетки ΟΗΟ-^, культивированные в колбе для культивирования клеток объемом 150 см² [фирмы Ротищ С.051аг ^^щ^п И8А], включающей питательную среду Нат'5 Р12 [фирмы ΙΝΥΙ^ΟΟΕΝ, И8А], дополненную 10% эмбриональной бычьей сывороткой [фирмы INVIΤКΟ6ΕN, И8А], путем обработки с помощью смеси 0,5 г/л трипсин-0,2 г/л ЕЭТА (этилендиаминтетраацетат) [фирмы Ы£е Τескηο1οд^е5, Ιηο., И8А], и затем клетки промывали с помощью РВ8 (забуференного фосфатом физиологического раствора) [фирмы INVIΤКΟ6ΕN, И8А], центрифугировали (1000 об/мин, 5 мин) и суспендировали в РВ8. Затем в клетку вводили ДНК при описанных ниже условиях с использованием ΟΕΝΕ РИЬ8ЕК [фирмы В^ο-Κаά Γ/ΛοΓαΙο^, И8А].

А именно, в кювету толщиной 0,4 см добавляли 8х 10⁶ клеток и 10 мкг плазмиды рУ§КХК2-ЬРРАКу, полученной в упомянутом выше пункте (4), и 10 мкг репортерной неоплазмиды рОЬ3-4ЕКРР-ТК, полученной в упомянутом выше пункте (3), которые подвергали электроимпульсному открытию клеточных пор при напряжении 0,25 кВ при емкости 960 мкф. Затем клетки переносили в среду Р12, включающую 10% эмбриональной бычьей сыворотки, и культивировали в течение 24 ч, затем клетки снова отделяли и центрифугировали. Затем осадок суспендировали в питательной среде Нат'5 Р12, включающей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, дополненной 500 мкг/мл генетицина [фирмы ΙΝνΊΕΚΟΟΕΝ, И8А] и 250 мкг/мл зеоцина [фирмы ΙΝνΊΕΚΟΟΕΝ, И8А]. Полученную суспензию разбавляли до плотности клеток 10⁴ клеток/мл и высевали в 96-луночном планшете [фирмы Сотищ Сο5ΐа^ Сο^ρο^аΐ^οη, И8А] и культивировали в инкубаторе с газообразным СО₂ при 37°С, в результате получая трансформированные клетки, резистентные к генетицину и зеоцину.

Затем, после того как полученную таким образом трансформированную клеточную линию культивировали в 24-луночном планшете [фирмы Сотищ ί.’ο5ΐ;·ΐΓ Сο^ρο^аΐ^οη, И8А], выбирали клеточную линию, в которой индуцировали экспрессию люциферазы, т.е. РРАКу :ΚXΚα:4ΕΚРР/СНΟ-Κ1 клетки, путем добавления 10 мкМ гидрохлорида пиоглитазона.

(6) Оценка агонистической активности в отношении РРАКу.

РРΆΚу:ΚXΚα:4ΕΚРР/СНΟ-Κ1 клетки, полученные в упомянутом выше пункте (5), культивировали в среде Р12 [фирмы ΙΝνΣΊΚΟΟΕΝ, И8А], содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки [фирмы ΜΟΚΕ6АΤΕ, Аи5!га11а], высевали в 96-луночный наполовину белый планшет [фирмы Сотищ Сο5ΐе^ ^^щ^п И8А] при 5х10³ клеток/лунка и культивировали в инкубаторе с СО₂ при 37°С в течение ночи.

Затем среду удаляли из 96-луночного наполовину белого планшета, добавляли среду кат Р12, содержащую 0,1% альбумина бычьей сыворотки, не содержащий жирных кислот (В8А) (45 мкл), и испытуемое соединение (5 мкл), смесь культивировали в инкубаторе с СО₂ при 37°С в течение 1 дня. После удаления среды добавляли пикаген 7,5 [фирмы Όαί N^ρροη ΙηΚί, Дороп] (20 мкл), разбавленный в 2 раза с помощью НВ88 (сбалансированного солевого раствора Хенкса) [фирмы ВЮ ^ШТТАКЕК, И8А], и смесь перемешивали. Активность люциферазы измеряли с использованием счетчика 1420 ΆΚVΟ ΜιιΐΐίΐαЬе1 ί.’οιι№Γ [фирмы Ре^к^ηΕ1те^, И8А].

Рассчитывали процент (%) активности испытуемого соединения в отношении люциферазы, принимая за 100% активность в отношении люциферазы контрольного соединения (соединения Х: 5-[3-(4-{[2(2-фурил)-5-метил- 1,3-оксазол-4-ил]метокси}-3 -метоксифенил)пропил] - 1,3-оксазолидин-2,4-диона) (1 мкМ) и за 0% активность в отношении люциферазы в случае отсутствия испытуемого соединения. Результаты приведены в табл. 1-5.

- 458 019823

Таблица 1

Пример №	Антагонистическая активность в отношении рецептора АТ1 (1С5о (нМ))	Агонистическая активность в отношении ΡΡΑΚγ (% активации (10~6 М) )
2	1,3	18
4	2,6	39
5	1, 7	18
7	2, 4	26
9	2, 1	17
10	1, 8	18
21	2, 0	31
28	3, 0	49
29	3, 0	16
37	2,5	33
43	2, 1	34
68	1, 7	17
69	1, 4	27
73	1,5	20
74	2, 1	25
78	1, 8	21
83	1,5	16
107	1, 9	16
108	1,5	16
109	2,2	16
113	1,5	20
114	2,0	16
117	1,3	18
120	2,0	18
121	1,9	31
124	2,4	21

- 459 019823

Таблица 2

Пример №	Антагонистическая активность в отношении рецептора АТ1 (1С50 (нМ))	Агонистическая активность в отношении ΡΡΑΚγ (% активации (10~6 М) )
125	1,9	23
131	2,9	15
134	1,3	26
135	0,9	26
136	1,3	17
137	1,4	20
138	1,3	8
139	1, 7	6
144	1,4	20
147	1,0	26
148	1,9	52
150	1,4	58
151	1,6	35
152	2,4	39
153	1,9	53
154	2,1	33
155	1,6	18
158	2,5	37
160	1,3	26
161	1,2	47
163	1,6	40
164	1,0	18
166	1,3	22
167	0,8	43
168	1,4	54
169	1,4	54
170	1,6	20
173	1, 7	28
179	1,9	41
180	3,5	31
181	3,2	18
183	2,5	30
184	2,5	41

- 460 019823

Таблица 3

Пример №	Антагонистическая активность в отношении рецептора АТ1 (1С50 (нМ))	Агонистическая активность в отношении ΡΡΑΚγ (% активации (10~6 М) )
185	2,3	22
186	2,1	24
188	1,9	25
189	3,1	35
191	1,6	34
193	2,0	28
195	2,5	19
197	2,0	17
204	2, 7	26
205	2, 7	27
206	2,2	23
210	1,9	33
215	1,9	24
216	1,6	23
225	2,3	21
227	2,5	23
228	1,5	27
232	2, 1	35
233	1,9	26
244	2,3	29
247	2,3	17
248	2,2	19
249	2,5	35
252	2,4	40
259	2,3	28
269	2,2	16
271	2, 4	43
272	2,8	28
273	1, 7	48

- 461 019823

Таблица 4

Пример №	Антагонистическая активность в отношении рецептора АТ1 (1С50 (нМ))	Агонистическая активность в отношении ΡΡΑΚγ (% активации (10~б М) )
274	2,2	42
275	2,5	31
277	2,2	20
278	2, 7	22
280	1, 9	16
281	1,8	42
282	2,2	53
285	3, 1	34
286	з, 1	39
288	2, 7	17
290	3,2	25
292	1, 9	46
293	2,3	28
294	2,1	31
296	1, 7	29
297	2,8	53
299	1,8	19
300	1,8	16
318	1,8	17
319	2,0	16
325	2,0	31
326	1,8	29
331	2,0	33
335	1,9	19
337	1,9	24
338	1,6	36
339	1,4	27
345	2, 1	18
348	1,9	19
352	1,4	20
354	1,2	18
355	1, 7	25

- 462 019823

Таблица 5

Все соединения примеров, приведенные в таблицах выше, находятся в свободной форме.

Как ясно видно из приведенных выше таблиц, соединение настоящего изобретения характеризуется исключительной антагонистической активностью в отношении рецептора АТ1 и агонистической активностью в отношении РРАКу.

Справочный пример 3.

Самцов крыс линии 811Р (в возрасте 28-40 недель, фирмы 1арап 8ЬС, 1пс., 1арап) подвергали анестезии с помощью пентобарбитала натрия (50 мг/кг, интраперитонеально). Левую бедренную артерию соединяли с помощью канюли с полиэтиленовым катетером, наполненным физиологическим раствором, включающим гепарин (200 единиц/мл). Катетер выводили позади шеи, каждую крысу линии 8НЛ размещали в индивидуальной клетке и оставляли на два или четыре дня реабилитации. Артериальное среднее давление (МВР) получали из артериального системного давления, которое регистрировалось на бедренной артерии с помощью датчика давления, соединенного с системой для одновременной регистрации нескольких физиологических показателей (фирмы ΝιΚοη КоМеп СогрогаНоп). Частоту сердечных сокращений определяли по интервалам пульсации кровяного давления. Крысы, которое имели артериальное среднее давление выше 150 мм рт.ст., использовали для эксперимента. После того как кровяное давление стабилизировалось, перорально вводили плацебо (0,5 мас./об.% метилцеллюлозы) или соединения. Все соединения суспендировали в 0,5 мас./об.% метилцеллюлозе и перорально вводили в объеме 2 мл/кг. Артериальное среднее давление измеряли в течение 24 ч после введения. Результаты приведены в табл. 6.

- 463 019823

Таблица 6

Пример	Доза (мг/кг)	Максимальное снижение артериального среднего давления (мм рт.ст.)
413	10	79
415	3	63
458	30	70
459	3	64

Как ясно видно из табл. 6, соединение настоящего изобретения характеризуется исключительным антигипертензивным действием.

Справочный пример 4.

Упитанных самцов крыс линии Ш1§1аг в возрасте 25-31 недель (фирмы Такеда РкагтасеиРса1 Сотрапу) подразделяли на группы с корректировкой при кормлении уровня в плазме триглицеридов, глюкозы и массы тела. Группы крыс подвергали лечению с помощью плацебо (0,5 мас./об.% метилцеллюлозы) или соединений. Все соединения суспендировали в 0,5 мас./об.% метилцеллюлозе и перорально вводили в объеме 2 мл/кг один раз в день в течение 2 недель. На следующий день после окончания введения брали кровь из хвостовой вены для измерения показателей плазмы. Гепарин использовали в качестве антикоагулянта. Уровни в плазме триглицеридов и глюкозы определяли ферментным методом с помощью автоматического анализатора НйасЫ Ли1оапа1у§ег 9000. После лечения в течение 2 недель рассчитывали степени ингибирования для каждого соединения при сравнении с данными для группы, которой вводили плацебо. Результаты приведены в табл. 7.

Таблица 7

Пример	Доза(мг/кг)	Степень ингибирования триглицерида в плазме (%)	Степень ингибирования глюкозы в плазме (%)
413	3	12,0	6,5
10	21,5	19,1
30	46,0	53,3
415	3	38,1	25, 1
10	57, 7	54,3
458	3	33,5	-0,2
10	39,0	6,9
30	59,2	43,3

Как видно из табл. 7, соединение настоящего изобретения проявляет исключительный эффект снижения уровня глюкозы и триглицеридов в плазме.

Примеры приготовления препаратов.

Пример приготовления препарата 1 (капсулы)

(1)	соединение примера 1	10	мг
(2)	лактоза	90	мг
(3)	кристаллическая целлюлоза	70	мг
(4)	стеарат магния	10	мг

капсула 180 мг

Компоненты (1), (2), (3) и половина компонента (4) смешивают и гранулируют. Добавляют оставшуюся часть компонента (4) и все вместе вводят в желатиновую капсулу.

- 464 019823

Пример приготовления препарата 2 (таблетки)

1)	соединение примера 1	10 мг
2)	лактоза	3 5 мг
3)	кукурузный крахмал	150 мг
4)	кристаллическая целлюлоза	3 0 мг
5)	стеарат магния	5 мг

таблетка 230 мг

Компоненты (1), (2), (3), 2/3 компонента (4) и 1/2 компонента (5) смешивают и гранулируют. Оставшуюся часть компонентов (4) и (5) добавляют к гранулам и смесь прессуют в форме с получением таблетки.

Пример приготовления препарата 3 (инъекции)

(1)	соединение	примера 1	10	мг
(2)	инозит		100	мг
(3)	бензиловый	спирт	20	мг

ампула 130 мг

Компоненты (1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекции до общего объема 2 мл и вводят в ампулу. Все стадии проводят в стерильных условиях.

Промышленная применимость

Соединение настоящего изобретения имеет антагонистическую активность в отношении рецептора ангиотензина II и агонистическую активность в отношении рецептора γ активатора пролиферации пероксисом (РРЛК), его применяют в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения заболеваний кровообращения, таких как гипертензия, заболеваний сердца (гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и др.), артериосклероза, заболеваний почек (диабетической нефропатии, хронического гломерулонефрита и др.), глазных заболеваний, заболеваний печени, апоплексии мозга и других подобных заболеваний и/или заболеваний обмена веществ, таких как гиперлипидемия, ожирение, диабет и другие, и других подобных заболеваний.

Заявка на данный патент основана на заявке на патент Японии № 2009-020720, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее.

- 465 019823

Список последовательностей <110> ТакеДа РйагтасеиЫса1 Сотрапу ЫтЮеД <120> СОЕДИНЕНИЕ С КОНДЕНСИРОВАННЫМ КОЛЬЦОМ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ <130> 091479 <150> ЙР2009-020720 <151> 2009-01-30 <160> 8 <170> РакепЫп νθΓβίοη 3.3 <210> 1 <211> 33 <212> ДНК <213> Искусственный <220>

<223> праймер <400>1 дкддд'Ьассд ааакдассак ддССдасаса дад33 <210> 2 <211>33 <212> ДНК <213> Искусственный <220>

<223> праймер <400>2 ддддксдасс аддасЬсСсЬ дсСадСасаа дкс33 <210>3 <211>33 <212> ДНК <213> Искусственный <220>

<223> праймер <400>3

Ь'Ьадаа'Ь'Ьсд асакддасас 0333030000 сСд33 <210>4 <211>33 <212> ДНК <213> Искусственный <220>

<223> праймер <400>4 ссссСсдадс Саад-Ьса-Ь-Ь-Ь ддкдсддсдс сСс33 <210>5

- 466 019823

<211>	36
<212>	ДНК
<213>	Искусственный
<220>
<223>	праймер
<4 0 0>	5
Ьсдасадддд ассаддасаа	адд-Ьсасд-Ь-Ь	сдддад	36
<210>	6
<211>	36
<212>	ДНК
<213>	Искусственный
<220>
<223>	праймер
<4 0 0>	6
ЪсдасДсссд аасдЕдассЕ	Ь-Ьд-ЬссЬдд-Ь	ссссСд	36
<210>	7
<211>	28
<212>	ДНК
<213>	Искусственный
<220>
<223>	праймер
<4 0 0>	7
сссадаЕсЕс сссадсдЕсЕ	Ьд-Ьса-Ь-Ьд		28
<210>	8
<211>	28
<212>	ДНК
<213>	Искусственный
<220>
<223>	праймер
<4 0 0>	8
ЕсассаЕддЕ саадсЕЕЕЕа	адсддд-Ьс		28

- 467 019823

Claims (24)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представленное формулой (I)

   X ν ΝΕ¹ (I) где К¹ представляет собой атом водорода, С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из указанной ниже группы А заместителей, 3-10-членную неароматическую циклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной ниже группы С заместителей, или 5- или 6-членную ароматическую циклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной ниже группы С заместителей;

   группа А заместителей:

   (1) атом галогена, (2) гидрокси, (3) амино, (4) нитро, (5) циано, (6) необязательно галогенированный С_1-6алкокси, (7) С₃.₆циклоалкилокси, (8) С_6-14арилокси, (9) С_7-16аралкилокси, (10) амино, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из:

   (a) С_1-6алкила, (b) Сварила, (c) С₇.₁₆аралкила и (ά) С_1-6алкилкарбонила, (11) С_1-6алкилтио, (12) С_1-6алкилсульфинил, (13) С_1-6алкилсульфонил, (14) необязательно этерифицированный карбокси, (15) С_1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (16) С_{3 -10}циклоалкилкарбонил, (17) С_6-14арилкарбонил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, (18) С7 -16аралкилкарбонил, (19) 5- или 6-членный гетероциклилкарбонил, (20) карбамоил, (21) тиокарбамоил, (22) С_1-6алкилкарбамоил, (23) ди(С_1-6)алкилкарбамоил, (24) С_6-14арилкарбамоил, (25) ди(С_6-14)арилкарбамоил, (26) сульфамоил, (27) С_1-6алкилсульфамоил, (28) ди(С_1-6)алкилсульфамоил, (29) С_6-14арилсульфамоил, (30) ди(С_6-14)арилсульфамоил, (31) 3-14-членная циклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   (a) атома галогена, (b) С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (c) С_6-14арила, (ά) С_1-6алкокси и (е) С_1-6алкилкарбонила, (32) С_1-6алкоксиимино;

   группа С заместителей:

   - 468 019823 (1) атом галогена, (2) оксо, (3) гидрокси, (4) амино, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из:

   (a) С1_-6алкила, (b) С_6-1₄арила, (c) С_7-1₆аралкила, (б) С1_-6алкилкарбонила и (е) 5- или 6-членной гетероциклической группы, (5) нитро, (6) циано, (7) С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси, (б) С_6-1₄арила и (е) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1_-6алкила, гидрокси и оксо, (8) С_2-6алкенил, необязательно замещенный гидрокси, (9) С2-6алкинил, (10) С3-6циклоалкил, (11) С_6-1₄арил, необязательно замещенный гидрокси, (12) С_7-1₆аралкил, (13) гетероциклическая группа, необязательно замещенная С1_-6алкилом, (14) С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из:

   (a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (ί) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (ίί) гидрокси, (ш) оксо, (ίν) карбамоила и (ν) циано, (б) С2-6алкенила, (е) С1_-6алкокси, (ί) циано, (д) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, (й) С_3-1₀циклоалкилкарбонила, (ί) карбамоила, (ί) С1_-6алкоксиимино, (k) С1_-6алкилтио, (l) С1_-6алкилсульфонила, (т) С1_-6алкилкарбонилокси, (п) С_3-6циклоалкокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1_-6алкила, гидрокси и оксо, (о) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1_-6алкила, гидрокси и оксо, (15) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенный гидрокси, (16) С2-6алкинилокси, (17) С3-10циклоалкокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   (a) оксо, (b) гидрокси, (c) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (б) С1_-6алкокси-С1_-6алкила, (18) С_6-1₄арилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (c) С1_-6алкилкарбонила и (б) С1_-6алкокси, (19) С_7-1₆аралкилокси, (20) 5- или 6-членный гетероциклилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси и (b) С1_-6алкила,

   - 469 019823 (21) 5- или 6-членный гетероциклил-С1_-6алкокси, (22) С1_-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси и (b) С1_-6алкилкарбонилокси, (23) С1_-6алкилтио, (24) С1_-6алкилсульфинил, (25) С1_-6алкилсульфонил, (26) карбокси, необязательно замещенный С_1-6алкокси, (27) С1_-6алкилкарбонил, (28) С3-6циклоалкилкарбонил, (29) С_6-1₄арилкарбонил, необязательно замещенный С1_-6алкокси, (30) С_7-1₆аралкилкарбонил, (31) 5- или 6-членный гетероциклилкарбонил, (32) карбамоил, (33) тиокарбамоил, (34) С1_-6алкилкарбамоил, (35) ди(С1_-6)алкилкарбамоил, (36) С_6-1₄арилкарбамоил, (37) ди(С_6-1₄)арилкарбамоил, (38) сульфамоил, (39) С1_-6алкилсульфамоил, (40) ди(С1_-6)алкилсульфамоил, (41) С_6-1₄арилсульфамоил, (42) ди(С_6-1₄)арилсульфамоил, (43) С1_-залкилиден, необязательно замещенный гидрокси, и (44) имино (=ΝΗ), необязательно замещенный:

   (a) С_1-6алкокси, необязательно замещенным гидрокси, или (b) 5- или 6-членным гетероциклилокси;

   Я² представляет собой атом водорода, С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, С1_-6алкилтио, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, С1_-6алкилсульфинил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, или С1_-6алкилсульфонил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей;

   Я³ представляет собой атом водорода, атом галогена, С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, или С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей;

   X, Υ и Ζ, каждый независимо, представляют собой атом азота или СЯ⁴, где Я⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, или С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из указанной ниже группы В заместителей;

   группа В заместителей:

   (1) оксо, (2) гидрокси, (3) амино, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из:

   (a) С1_-6алкила и (b) 5- или 6-членной гетероциклической группы, (4) циано, (5) С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси, (b) атома галогена, (c) С1_-6алкокси и (ά) 5- или 6-членной гетероциклической группы, (6) С2-6алкенил, необязательно замещенный гидроксилом, (7) С_6-1₄арил, необязательно замещенный гидрокси, (8) С_7-1₆аралкил, (9) гетероциклическая группа, необязательно замещенная С1_-6алкилом, (10) С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из:

   (a) атома галогена, (b) гидрокси, (c) С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, со- 470 019823 стоящей из (ί) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (и) гидрокси, (ш) оксо, (ίν) карбамоила и (ν) циано, (ά) С_2-6алкенила, (е) С1_-6алкокси, (ί) циано, (д) С1_-6алкилкарбонила, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена, (И) С_3-1₀циклоалкилкарбонила, (ί) карбамоила, (ί) С1_-6алкоксиимино, (k) С1_-6алкилтио, (l) С1_-6алкилсульфонила, (т) С1_-6арилкарбонилокси, (п) С_3-6циклоалкокси, необязательно замещенного гидрокси, (о) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1_-6алкила, гидрокси и оксо, (11) С_2-6алкенилокси, необязательно замещенный гидрокси, (12) С_3-10циклоалкокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

   (a) оксо, (b) гидрокси и (c) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (13) С_6-1₄арилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси, (b) С1_-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, (c) С1_-6алкилкарбонила и (0) С1_-6алкокси, (14) 5- или 6-членный гетероциклилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси и (b) С1_-6алкила, (15) С1_-6алкилкарбонилокси, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

   (a) гидрокси и (b) С1_-6алкилкарбонилокси, (16) карбокси, необязательно замещенный С1-6алкокси, (17) С1_-6алкилкарбонил, (18) С_6-1₄арилкарбонил, необязательно замещенный С1_-6алкокси, (19) 5- или 6-членный гетероциклилкарбонил, (20) карбамоил, (21) С1_-3алкилиден, необязательно замещенный гидрокси, и (22) имино (=ΝΗ), необязательно замещенный:

   (a) С_1-6алкокси, необязательно замещенный гидрокси, или (b) 5- или 6-членный гетероциклилокси;

   V представляет собой С1_-4алкилен, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из указанной ниже группы Ό заместителей, -О-ν'-, -ν'-О-, -Ν(Κ.;·ι)-\ν'- или -\ν'-Ν(Κ.;·ι)-. где V' представляет собой связь или С1_-4алкилен, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из указанной ниже группы Ό заместителей;

   группа Ό заместителей представляет собой атом галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, необязательно галогенированный С1_-6алкокси, амино, С1_-6алкиламино, ди(С1_-6)алкиламино и С]. 6алкилкарбониламино;

   На представляет собой атом водорода, С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, или С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы В заместителей;

   А представляет собой 5- или 6-членное дивалентное ароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы С заместителей, или 5- или 6-членное дивалентеное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы С заместителей;

   В является группой, представленной формулой или группой, представленной формулой

   - 471 019823 где ΐ представляет собой -О- или -8-;

   I представляет собой ^(=Ο)-, -С(=8)- или -8(Ο)_ιη-;

   т представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2, при условии, что, когда В представляет собой тетразолил, К¹ не является атомом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где К¹ представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей, 3-10-членную неароматическую циклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы С заместителей, или 5- или 6членную ароматическую циклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы С заместителей.
3. 3. Соединение по п.2, где X представляет собой атом азота, Υ и Ζ, каждый, представляют собой СК⁴, где К⁴ определен в п.1.
4. 4. Соединение по п.2, где X и Ζ представляют собой атомы азота, Υ представляет собой СК⁴, где К⁴ определен в п.1.
5. 5. Соединение по п.2, где К² представляет собой С1_-6алкил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, выбранными из группы А заместителей.
6. 6. Соединение по п.2, где К³ представляет собой атом водорода.
7. 7. Соединение по п.2, где представляет собой С1_-4алкилен, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы Ώ заместителей.
8. 8. Соединение по п.2, где А представляет собой фенилен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы С заместителей, тиофендиил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы С заместителей, или пиридиндиил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы С заместителей.
9. 9. Соединение по п.1, где В является группой, представленной где ΐ представляет собой -О- или -8-;

   I представляет собой ^(=Ο)-, -С(=8)- или -8(Ο^-; т представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.
10. 10. Соединение, представленное формулой где К¹ представляет собой С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1) атомом галогена, 2) циано, 3) гидрокси или 4) С1_-6алкокси, необязательно замещенный атомом галогена;

    К² представляет собой С1_-6алкил;

    А представляет собой фенилен, необязательно замещенный атомом галогена; каждый из К⁴ независимо представляет собой атом водорода или метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. 11. Соединение, представленное формулой

    - 472 019823 где К¹ представляет собой С_3-8циклоалкил, необязательно замещенный С1_-6алкокси, необязательно замещенный 1) атомом галогена, 2) циано, 3) гидрокси или 4) С1_-6алкокси, необязательно замещенный атомом галогена;

    К² представляет собой Ср₆алкил;

    А представляет собой фенилен, необязательно замещенный атомом галогена;

    К⁴ представляет собой атом водорода или метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Соединение по п.1, которое является соединением, представленным формулой мещенный гидрокси; К² представляет собой С1_-6алкил.
13. 13. Соединение по п.1, которое является соединением, представленным формулой мещенный гидрокси;

    К² представляет собой С^алкил;

    А представляет собой фенилен, необязательно замещенный атомом галогена.
14. 14. 4-[Транс-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)циклогексил]-6-{[2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-7-пропилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
15. 15. 6-{[3-Фтор-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил}-4-[транс-4-(2гидрокси-1,2-диметилпропокси)циклогексил]-7-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
16. 16. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-15, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и агонистической активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом.

    - 473 019823
17. 17. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-15, которое является средством профилактики или лечения расстройства кровообращения.
18. 18. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-15, которое является средством профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета.
19. 19. Способ ингибирования рецептора ангиотензина II и активации γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, у млекопитающего, включающий введение соединения по любому из пп.115 млекопитающему.
20. 20. Способ профилактики или лечения расстройства кровообращения у млекопитающего, включающий введение соединения по любому из пп.1-15 млекопитающему.
21. 21. Способ профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета у млекопитающего, включающий введение соединения по любому из пп.1-15 млекопитающему.
22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II и агонистической активностью в отношении γ-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом.
23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения средства для профилактики или лечения расстройства кровообращения.
24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения средства для профилактики или лечения гипертензии, заболевания сердца, артериосклероза, заболевания почек, глазного заболевания, заболевания печени, апоплексии мозга, гиперлипидемии, ожирения и/или диабета.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2