PT2384327E

PT2384327E - Composto de anéis fundidos e sua utilização

Info

Publication number: PT2384327E
Application number: PT107035321T
Authority: PT
Inventors: Maekawa Tsuyoshi; Hideyuki Igawa
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2009-01-30
Filing date: 2010-01-29
Publication date: 2013-11-07
Also published as: US8592431B2; TW201444848A; DOP2011000249A; US20110288087A1; JP2011251970A; CN102369205A; TW201031669A; US20140046056A1; US8283353B2; CA2750710A1; CA2750710C; EA201101138A1; DK2384327T3; HRP20131017T1; TWI468410B; RS53012B; NZ594606A; JP2012513952A; EA019823B1; JP5676379B2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO DE ANÉIS FUNDIDOS E SUA UTILIZAÇÃO"

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo composto de anéis fundidos possuindo propriedades superiores como um medicamento, um método da sua produção e sua utilização. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um composto heterociclico fundido possuindo uma estrutura particular, uma actividade farmacológica superior, tais como actividade antagonista do receptor de angiotensina II, actividade agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma e semelhantes, e propriedades superiores, tais como cristalinidade, estabilidade e semelhantes, o qual é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, etc.), arteriosclerose, doenças renais (nefropatia diabética, glomerulonefrite crónica, etc.), doenças oftálmicas, doenças hepáticas, apoplexia cerebral e semelhantes e/ou doenças metabólicas, tais como hiperlipidemia, obesidade, diabetes e semelhantes, um seu sal, um seu método de produção, e sua utilização e semelhantes. 1

Antecedentes da Invenção

Até agora foram descritos compostos possuindo uma actividade antagonista do receptor de angiotensina II e uma actividade agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma, por exemplo, nos documentos W02008/062905, WO2008/143262 e semelhantes. 0 documento WO 2008/062905 descreve um composto da fórmula seguinte

N

I X· em que RI é (1) um grupo oxo; (2) um grupo tioxo; (3) um grupo representado pela fórmula: =N-R; Ré (i) um grupo alquilo Ci-Cê opcionalmente substituído ou semelhantes; um grupo representado pela fórmula:

2 em que R2 é um grupo representado pela fórmula:

—Y

em que R6 é um grupo representado pela fórmula:

um em que Z é 0 ou S(0)n (n é um número inteiro de 0 a 2), e Y é grupo alquileno Ci-C4 opcionalmente substituído ou semelhantes; R3 e R4 são, cada independentemente, (1) um hidrogénio, ou (2) um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído semelhantes, e R5 é (1) um hidrogénio, (2) um grupo alquilo Ci-Cê opcionalmente substituído, (3) um grupo alcenilo C2~Ce opcionalmente substituído, (4) um grupo cíclico opcionalmente substituído, 3 (5) um grupo representado pela fórmula: CO R8 em que R8 é um grupo alquilo Ci-Cô opcionalmente substituído ou um grupo cíclico opcionalmente substituído, ou (6) um grupo representado pela fórmula: -0-R8' em que R8' é um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído ou um grupo cíclico opcionalmente substituído, ou um seu sal. 0 documento WO2008/143262 descreve um composto representado pela fórmula (I):

R (D em que um grupo representado pela fórmula:

é um grupo representado pela fórmula (a):

(a) em que, 4 RI é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) possuindo opcionalmente substituinte(s) ou semelhantes; X é um grupo representado pela fórmula: C0-X1, S(0)n-Xl ou (R2)C=C(R3) em que XI é um grupo representado pela fórmula: N(R4) ou (R5)C(R6) em que R4 e R5 são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci-C6) possuindo opcionalmente substituinte(s), ou um grupo cíclico possuindo opcionalmente substituinte(s) , e R6 é um grupo alquilo(Ci-Cõ) possuindo opcionalmente substituinte(s) , R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci-C6) possuindo opcionalmente substituinte(s) ou semelhantes, R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C1-C6) possuindo opcionalmente substituinte(s), ou um grupo cíclico possuindo opcionalmente substituinte(s), e n é 1 ou 2; γ é um átomo de azoto ou um grupo representado pela fórmula: C(R7) em que R7 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo(Ci— Ce) possuindo opcionalmente substituinte(s); e m é 0 ou 1, com a condição de que quando m é 1, R3 ou R4 está opcionalmente ligado a um átomo de carbono, o qual está adjacente ao átomo de azoto ou a um átomo de carbono ligado ao mesmo, para formar um anel, R é um grupo representado pela fórmula:

Rb em que, 5

Ra é um grupo alquileno(Ci-C6) possuindo opcionalmente substituinte(s) ou semelhantes; Rb é um grupo representado pela fórmula:

em que W é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, o qual tem opcionalmente substituinte(s), em que o grupo bifenilo possui ainda opcionalmente substituinte(s), ou um seu sal e semelhantes.

Além disso, o documento US2004/127443 descreve um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou metabólico num mamífero, administrando, ao mamífero necessitado do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto suficiente para (a) activar, pelo menos parcialmente, os receptores activados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) e (b) inibir, antagonizar ou bloquear, pelo menos parcialmente, uma actividade dos receptores de tipo 1 da angiotensina II. 0 documento W01995/26724 descreve um método de melhoria da resistência à insulina utilizando um antagonista do receptor de angiotensina II e um método de melhoria da sensibilidade à insulina concomitante a um tratamento de hipertensão.

Os documentos W02007/053406, W02007/051007, W02007/013078, W02006/000564, WO2005/288272, W02005/020984, W02004/053903, W01996/40258, WO1996/40257, WO1996/40256, W01996/40255, W0 2 009/137465, WO2009/118292, W02009/039069, US2009/0012052 e 6 WO2008/060899 descrevem o composto da fórmula seguinte e que o composto tem actividade antagonista de angiotensina II e actividade hipotensora e é útil como agente terapêutico para uma doença circulatória, tais como hipertensão, doenças cardíacas, apoplexia cerebral e semelhantes.

0 documento WO1994/1706 descreve compostos representados pelas fórmulas seguintes, e que os compostos têm actividade antagonista de angiotensina II e actividade hipotensora e são úteis como agentes terapêuticos para uma doença circulatória, tais como hipertensão, doenças cardíacas, apoplexia cerebral e semelhantes.

0 documento US 5389632 descreve um composto representado pela fórmula seguinte

Ri

7 em que um de R1 e R2 é alquilo C1-61 _ (CH2) P0R (p é um número inteiro de 1 a 6, e R é alquilo Ci_6 ou benzilo) e 0 outro de R1 e R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Cι-g, OR4, SR 4 r NR5R6 ou NH(CH2)n-NR5R6 (em que R4 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, (CH2)m-COOR' ou (CH2)m-0-R' (em que m é um número inteiro de 1 a 4, e R' é um átomo de hidrogénio ou alquilo C1-6), R5 e R6 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-6 ou cicloalquilo C3-7, ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ligado a ambos, um anel hetero seleccionado de morfolina, pirrolidina e piperidina, e n é um número inteiro de 1 a 4), X na posição 2 ou na posição 3 de pirazolo [ 1,5-a] pirimidina é um átomo de hidrogénio, alquilo C1-6, hidroxilo ou COOR' (R' é como definido acima), e R3 é a fórmula

em que Z é CH ou um átomo de azoto, Z' é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, R11 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, e R12 é tetrazolilo, CN, COOH ou CONH2, ou um seu sal, e descreve que o composto tem actividade antagonista de angiotensina II e actividade hipotensora, e é útil como um agente terapêutico para doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas, apoplexia cerebral e semelhantes. 0 documento US 5387747 descreve um composto representado pela fórmula seguinte 8

em que um de R1 e R2 é alquilo Ci-6, -(CH2)pOR ou -(CH2)POH (p é um número inteiro de 1 a 6, e R é alquilo Ci-6 ou benzilo) e o outro de R1 e R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6, N3, OR4, SR4, NR5R6 ou NH (CH2) n-NR5R6 (em que R4 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, (CH2)m-COOR' ou (CH2) m-0-R' (em que m é um número inteiro de 1 a 4, e R' é um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci-6), R5 e R6 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 ou cicloalquilo C3-7, ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ligado aos mesmos, um anel hetero seleccionado de morfolina, pirrolidina e piperidina, e n é um número inteiro de 1 a 4) , X e Y são iguais ou diferentes e quando um deles é um átomo de azoto, o outro é C-R7 (em que R7 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, (0Η2)ητ0Η (em que n' é um número inteiro de 0 a 4), SR' (R' é como definido acima), NR5R6 (R5 e R6 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 ou cicloalquilo C3_7) ) , e R3 é a fórmula

em que Z é CH ou um átomo de azoto, Z' é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, R11 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, e R12 é tetrazolilo, CN, COOH ou CONH2), 9 ou um seu sal, e descreve que o composto tem actividade antagonista de angiotensina II e actividade hipotensora, e é útil como agente terapêutico para doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas, apoplexia cerebral e semelhantes. 0 documento US 5231094 descreve um composto representado pela fórmula

em que um de R1 e R2 é alquilo Ci_6 e o outro é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, OR4, SR4, NR5R6 ou NR4 (CH2) n-NR5R6 (em que R4 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-6 ou cicloalquilo C3-7, R5 e R6 são iguais ou diferentes e é, cada, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-6 ou cicloalquilo C3-7, ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ligado a ambos, um anel hetero seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperazina, piperidina e immidazolidina, e n é um número inteiro de 1 a 4, dois de X, Y e Z são átomos de azoto, e o outro é C-R7 (em que R7 é um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci-β) , e R3 é tetrazolilo, ou um seu sal, e descreve que o composto tem actividade antagonista de angiotensina II e actividade hipotensora, e é útil como um agente terapêutico para doenças circulatórias, tais 10 apoplexia cerebral e como hipertensão, doenças cardíacas, semelhantes.

Problemas a serem Resolvidos pela Invenção

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um composto novo superior como um medicamento para a profilaxia ou tratamento, e semelhantes, de doenças circulatórias, tal como hipertensão, e semelhantes, e/ou doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes, e semelhantes.

Meio de Resolver os Problemas A presente requerente realizou estudos intensivos numa tentativa para proporcionar um novo composto que apresentasse actividade farmacológica superior e propriedades físico-químicas superiores de forma a proporcionar um medicamento útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tal como hipertensão, e semelhantes e/ou doenças metabólicas, tal como diabetes, e semelhantes, e semelhantes, e determinaram que o novo composto de anéis fundidos representado pela fórmula (I) seguinte tem actividade antagonista do receptor de angiotensina II e actividade agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) (incluindo actividade agonista parcial), e é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, etc.), arteriosclerose, doenças renais (nefropatia diabética, glomerulonefrite crónica, etc.), doenças oftálmicas, doenças hepáticas, apoplexia cerebral e semelhantes 11 e/ou doenças metabólicas, tais como hiperlipidemia, obesidade, diabetes e semelhantes, o que resultou na realização da presente invenção.

Por conseguinte, a presente invenção refere-se a [1] um composto representado pela fórmula (I):

em que R1 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído, um alquiltio Ci-6 opcionalmente substituído, um alquilsulfinilo Ci-6 opcionalmente substituído ou um alquilsulfonilo Ci_6 opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído ou um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído, X, Y e Z são, cada independentemente, um átomo de azoto ou CR4 em que R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, um 12 alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído ou um cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, W é um alquileno Ci_4 opcionalmente substituído, -Ο-W-, -W'-0-, -N(Ra)-W'- ou -W-N(Ra) -, em que W' é uma ligação ou um alquileno Ci_4 opcionalmente substituído, Ra é um átomo de hidrogénio, um alquilo C1-6 opcionalmente substituído ou um cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, A é um anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e B é um acilo ou um grupo heterocí clico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, com a condição de que quando B é um carboxilo, um carbamoílo ou um tetrazolilo, R1 não é um átomo de hidrogénio, ou um seu sal; [2] o composto do [1] supramencionado, em que R1 é um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; [3] o composto do [1] ou [2] supramencionado, em que X é um átomo de azoto, e Y e Z são, cada, CR1 em que R1 é como definido acima; 13 1 o composto do [1] ou [2] supramencionado, em que X e Z são átomos de azoto, e Y é CR1 em que R1 é como definido acima; [5] o composto do [1], [2], [3] ou [4] supramencionado, em que R2 é um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; [6] o composto do [1], [2], [3], [4] ou [5] supramencionado, em que R3 é um átomo de hidrogénio; [7] o composto do [1], [2], [3], [4], [5] ou [6] supramencionado, em que W é um alquileno C1-4 opcionalmente substituído; [8] o composto supramencionado, substituído, um piridin-diilo opc do [1], [2], [3], [4], [5], [6] ou [7] em que A é um fenileno opcionalmente tiofen-diilo opcionalmente substituído ou um ionalmente substituído; [9] o composto do [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] ou [8] supramencionado, em que B é um grupo representado por

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m-, e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2; [10] o composto do [1] supramencionado, o qual é um composto representado pela fórmula 14

em que R1 é um cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci- _6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo, 2) um ciano, 3) um hidroxilo ou 4) um alcoxilo Cl-6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é um alquilo Ci_6, A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R4 são, cada independentemente, um átomo de hidrogénio ou um metilo; [11] o composto do [1] supramencionado, o qual é um composto representado pela fórmula 15 R4

NR1

em que R1 é um cicloalquilo C3_8 opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci- _6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo, 2) um ciano, 3) um hidroxilo ou 4) um alcoxilo Cl-6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é um alquilo Ci_6, A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R4 é um átomo de hidrogénio ou um metilo; [12] o composto do [1] supramencionado, o qual é um composto representado pela fórmula 16

em que com um e R1 é um ciclo-hexilo opcionalmente substituído alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um hidroxilo, R2 é um alquilo Ci_6; composto [13] o composto do [1] supramencionado, o qual é um representado pela fórmula

em que 17 r1 é um ciclo-hexilo opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um hidroxilo, R2 é um alquilo Ci_6, e A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo; [14] 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal; [15] 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5- a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal; [16] um medicamento compreendendo o composto do [1] a [15] supramencionados; [17] o medicamento do [16] supramencionado possuindo uma actividade antagonista do receptor de angiotensina II e uma actividade agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma; [18] o medicamento do [16] supramencionado, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de um doença circulatória; [19] o medicamento do [16] supramencionado, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, uma doença cardíaca, arteriosclerose, uma doença renal, uma doença 18 oftálmica, hiperlipidemia, uma doença hepática, obesidade e/ou diabetes apoplexia cerebral [20] o composto do [1] a [15] supramencionados para ser utilizado como antagonista do receptor de angiotensina II e um agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma; [21] o composto do [1] a [15] supramencionados para ser utilizado na profilaxia ou tratamento de um doença circulatória; [22] o composto do [1] a [15] supramencionados para ser utilizado na profilaxia ou tratamento de hipertensão, uma doença cardíaca, arteriosclerose, uma doença renal, uma doença oftálmica, uma doença hepática, apoplexia cerebral, hiperlipidemia, obesidade e/ou diabetes.

Descrição Detalhada da Invenção A definição de cada símbolo da presente descrição é descrita abaixo.

Na presente descrição, os exemplos do "átomo de halogéneo" incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

Na presente descrição, os exemplos do "alquilo Ci_6" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, hexilo, semelhantes. -CH2CH2C(CH3)3 -CH2CH(CH2CH3)2 e 19 "alcenilo C2-6" but-3-en-l-ilo, os exemplos do

Na presente descrição, incluem vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, pent-4-en-l-ilo, hex-5-en-l-ilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alcinilo C2-6" incluem etinilo, prop-2-in-l-ilo, but-3-in-l-ilo, pent-4-in-l- ilo, hex-5-in-l-ilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "cicloalquilo C3-6" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.

Na presente descrição, os exemplos do "arilo C6-14" incluem fenilo, naftilo (e. g., 1-naftilo, 2-naftilo), antrilo, fenantrilo e semelhantes. É preferido, o fenilo ou naftilo, e é mais preferido, o fenilo.

Na presente descrição, os exemplos do "aralquilo C7-16" incluem benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, naftilmetilo (1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo), 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alcoxilo Ci_6" incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, terc-pentiloxilo, -OCH(CH2CH3) 2, -OCH(CH3) (CH(CH3)2) , -OCH2CH(CH3) (CH2CH3) , hexiloxilo, -OCH2CH(CH2CH3)2, -OCH(CH2CH3) (CH(CH3)2) , -0C (CH3) 2 (CH (CH3) 2) e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado" incluem o "alquilo Ci_6" 20 supramencionado opcionalmente substituído com 1 a 5 do "átomo de halogéneo" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, trifluorometilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado" incluem o "alcoxilo Ci-ε" supramencionado opcionalmente substituído com 1 a 5 do "átomo de halogéneo" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, trifluorometoxilo, 2-fluoroetoxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "grupo heterocíclico" incluem, salvo indicação em contrário, um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros (de um modo preferido, 5 a 10 membros) (monocíclico, bicíclico ou tricíclico) possuindo, como átomo constituinte do anel, além dos átomos de carbono, 1 a 3 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, de um modo preferido, (i) grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (de um modo preferido, 5 a 10 membros), (ii) grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros (de um modo preferido, 5 a 10 membros) e semelhantes.

Os exemplos do "grupo heterocíclico aromático" incluem grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos, tais como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo (e. g., 1,3-oxazolilo), isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo (e. g., lH-imidazol-l-ilo), pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo (e. g., 1,3,4-oxadiazol- 2-ilo) , furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo (e. g., 21 1,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo e semelhantes; grupos heterocíclicos fundidos aromáticos, tais como benzofurilo, isobenzofurilo, benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo[d]isotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, a-carbolinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, indolizinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, β-carbolinilo, γ-carbolinilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, fenatridinilo, fenatridinilo, fenantrolinilo, pirrolo[l,2-b]piridazinilo, pirazolo[l,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2- a]piridazinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo e semelhantes.

Os exemplos do "grupo heterociclico não aromático" incluem grupos heterocíclicos monocíclicos não aromáticos, tais como azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo (e. g. , tetra-hidrofuran-2-ilo), tioranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, piperidino, tetra-hidropiranilo (e. g., tetra-hidropiran-4-ilo), morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, piperazinilo, di-hidrooxazolilo (e. g., 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-ilo), di-hidroisoxazolilo (e. g., 4,5-di-hidroisoxazolilo) e semelhantes; grupos heterocíclicos fundidos não aromáticos, tais como isocromanilo, di-hidrobenzopiranilo, isocromenilo, cromenilo (2H-cromenilo, 4H-cromenilo), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo e semelhantes. 22

Na presente descrição, os exemplos do "grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros" incluem, salvo indicação em contrário, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, por exemplo, grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros, tais como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo (e. g., lH-imidazol-l-ilo), pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo (e. g., 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), furazanilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo (e. g. , 1,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo e semelhantes; grupos heterocíclicos monocíclicos não aromáticos de 5 ou 6 membros, tais como pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo (e. g., tetra-hidrofuran-2-ilo) , tioranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, piperidino, tetra-hidropiranilo (e. g., tetra-hidropiran-4-ilo) , morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, piperazinilo, di-hidroisoxazolilo (e. g., 4,5-di-hidroisoxazolilo) , di-hidrooxadiazolilo (e. g., 4,5-di-hidro- 1.3.4- oxadiazol-2-ilo) e semelhantes e semelhantes, de entre os grupos heterocíclicos supramencionados, exemplificados como o "grupo heterocíclico" .

Na presente descrição, os exemplos do "alceniloxilo C2-6" incluem viniloxilo, aliloxilo, propeniloxilo, isopropeniloxilo, but-3-en-l-iloxilo, pent-4-en-l-iloxilo, hex-5-en-l-iloxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alciniloxilo C2-e" incluem etiniloxilo, prop-2-in-l-iloxilo, but-3-in-l-iloxilo, pent-4-in-l-iloxilo, hex-5-in-l-iloxilo, l-metilbut-3-in-l-iloxilo e semelhantes. 23

Na presente descrição, os exemplos do "cicloalquiloxilo C3-6" incluem ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo e ciclo-hexiloxilo.

Na presente descrição, os exemplos do "cicloalquiloxilo C3-10" incluem ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, ciclo-heptiloxilo, ciclooctiloxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "ariloxilo C6-14" incluem fenoxilo, 1-naftiloxilo, 2-naftiloxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aralquiloxilo C7-16" incluem benziloxilo, fenetiloxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil C1-6-carboniloxilo" incluem acetiloxilo, isopropilcarboniloxilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros" incluem tetra-hidrofuriloxilo (e. g., tetra-hidrofuran-3-iloxilo) , tetra-hidropiraniloxilo (e. g., tetra-hidropiran-4-iloxilo) , piperidiloxilo (e. g., piperidin-4-iloxilo), isoxazoliloxilo (e. g. , isoxazol-3-iloxilo) e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "heterociclil-alquiloxilo Ci_6 de 5 ou 6 membros" incluem tetra-hidrofurilmetoxilo (e. g., tetra-hidrofuran-3-ilmetoxilo), tetra-hidropiranilmetoxilo (e. g., tetra-hidropiran-4- 24 ilmetoxilo) , piperidilmetoxilo (e. g., piperidin-4-ilmetoxilo) e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil Ci_6-amino" incluem amino monossubstituido com o "alquilo Ci_6" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, neopentilamino, terc-pentilamino, hexilamino e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "di-alquil(Ci-ε)amino" incluem um grupo amino dissubstituido com o "alquilo Ci-ε" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil Ci-g-carbonilamino" incluem acetilamino, propanoilamino, butanoilamino, 2-metilpropanoilamino, pentanoilamino, 3-metilbutanoilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquiltio Ci_6" incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquilsulfinilo Ci_6" incluem metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquilsulfonilo Ci_6" incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, 25 isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "carboxilo opcionalmente esterifiçado" incluem carboxilo, alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), ariloxi C6-14-carbonilo (e. g., fenoxicarbonilo, etc.), aralquiloxi C7-16-carbonilo (e. g., benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.) e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil C1-6-carbonilo" incluem acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoílo, 2, 2-dimetilpropanoilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "cicloalquil C3-10-carbonil" incluem ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo, adamantilcarbonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "cicloalquil C3_6-carbonilo" incluem ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclo-hexilcarbonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aril C6-i4-carbonilo" incluem benzoilo, 1-naftoílo, 2-naftoílo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aralquil C7_i6-carbonilo" incluem fenilacetilo, 3-fenilpropanoílo e semelhantes. 26

Na presente descrição, os exemplos do "alcoxi Ci_6-carbonilo" incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "ariloxi C6_i4-carbonilo" incluem fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aralquiloxi C7-i6-carbonilo" incluem benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo" incluem 1-pirrolidilcarbonilo, piperidinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, tetra-hidropiranilcarbonilo (e. g., tetra-hidropiran-4-ilcarbonilo) e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil Ci_6~ carbamoílo" incluem carbamoilo monossubstituido com o "alquilo Ci_6" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o metilcarbamoilo, etilcarbamoilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "di-alquil(Ci-6) -carbamoilo" incluem carbamoilo dissubstituido com o "alquilo Ci_6" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aril C6_i4-carbamoilo" incluem carbamoilo monossubst ituido com o "arilo C6-i4" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o 27 fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "di-aril(C6-14) -carbamoílo" incluem carbamoílo dissubstituído com o "arilo C6-14" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o difenilcarbamoílo, dinaftilcarbamoilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alquil C1-6-sulfamoílo" incluem sulfamoilo monossubstituído com o "alquilo Ci-β" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o metilsulfamoílo, etilsulfamoílo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "di-alquil(C1-6)sulfamoilo" incluem sulfamoilo dissubstituído com o "alquilo C1-6" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil-N-metilsulfamoílo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "aril C6_i4-sulf amoí lo" incluem sulfamoilo monossubstituído com o "arilo C6^i4" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o fenilsulfamoílo, 1-naftilsulfamoílo, 2-naftilsulfamoílo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "di-aril (C6_i4) sulfamoilo" incluem um grupo sulfamoilo dissubstituído com o "arilo C6_i4" supramencionado. Por exemplo, podem ser mencionados o difenilsulfamoílo, dinaftilsulfamoílo e semelhantes. 28

Na presente descrição, os exemplos do "alcoxiimino Ci_6" incluem metoxiimino, etoxiimino, propoxiimino, isopropoxiimino, butoxiimino, isobutoxiimino, sec-butoxiimino, terc-butoxiimino, pentiloxiimino, hexiloxiimino e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "hidroxi-alquilo Ci^" incluem hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-l-metiletilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do "alcoxi Ci-6-alquilo Ci-ε" incluem metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo e semelhantes.

Na presente descrição, os exemplos do substituinte do "alquilo Ci_6 opcionalmente substituído", "alcenilo C2-6 opcionalmente substituído", "alcinilo C2-6 opcionalmente substituído", "alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído" e "alquiltio C1-6 opcionalmente substituído" incluem 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes, seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) amino, (4) nitro, (5) ciano, (6) alcoxilo Ci—6 opcionalmente halogenado, 29 (7) cicloalquiloxilo C3_6 (8) ariloxilo C6_i4, (9) aralquiloxilo C7_i6, (10) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo Ci_6, (b) arilo C6-14, (c) aralquilo C7-i6, e (d) alquil Ci-6-carbonilo, (11) alquiltio C1-6, (12) alquilsulfinilo Ci_6, (13) alquilsulfonilo Ci_6, (14) carboxilo opcionalmente esterifiçado, (15) alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (16) cicloalquil C3_io-carbonilo, (17) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, 30 (18) aralquil C7_i6-carbonilo (19) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo (e. g. tetra-hidropiranilcarbonilo (e. g. 1-pirrolidilcarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo tiomorfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo morfolinocarbonilo tetra-hidropiran-4-ilcarbonil), etc.), (20) carbamoílo, (21) tiocarbamoílo, (22) alquil Ci-6-carbamoí lo, (23) di-alquil (Ci-6)-carbamoílo, (24) aril C6-i4-carbamoí lo, (25) di-aril (C6-14)-carbamoílo, (26) sulfamoílo, (27) alquil Ci_6-sulfamoílo, (28) di-alquil (Ci_6) sulfamoílo, (29) aril C6_i4-sulf amoí lo, (30) di-aril (C6-14) sulfamoílo, (31) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo benzimidazol-2-ilo)) benzimidazolilo (e . g. substituído com 1 a 3 consistindo de (a) um opcionalmente substituído alcoxilo Ci_6 e (e) alquil benzimidazol-2-ilo) ) opcionalmente substituintes seleccionados do grupo átomo de halogéneo, (b) alquilo Ci_6 com hidroxilo, (c) arilo Ce-nr (d) Ci-6-carbonilo, (32) alcoxiimino Ci-6, e semelhantes (a seguir a ser por vezes abreviado como grupo substituinte A). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Na presente descrição, os exemplos do "grupo cíclico de 3 a 14 membros" do "grupo cíclico de 3 a 14 membros opcionalmente substituído" incluem um grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 14 membros e um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros.

Os exemplos do "grupo hidrocarboneto cíclico de 3 a 14 membros" incluem um grupo hidrocarboneto alicíclico constituído por 3 a 14 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático constituído por 6 a 14 átomos de carbono e semelhantes.

Os exemplos do "grupo hidrocarboneto alicíclico de 3 a 14 membros" incluem cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.), cicloalcenilo C3-6 (e. g., ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, etc.), cicloalcadienilo C5_i4 (e. g., 2,4-ciclopentadienilo, 1,3-ciclo-hexadienilo, etc.), indanilo, adamantilo e semelhantes.

Os exemplos do "grupo hidrocarboneto aromático de 6 a 14 membros" incluem arilo C6_i4 (e. g., fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, etc.) e semelhantes. 32

Os exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 14 membros" incluem aqueles semelhantes ao "grupo heterocíclico" supramencionado.

Na presente descrição, o "grupo cíclico de 3 a 14 membros" do "grupo cíclico de 3 a 14 membros opcionalmente substituído" tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhantes aos substituintes que têm opcionalmente o "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" mencionado abaixo como R1 e o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" mencionado abaixo como R1. Quando o número dos subst ituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Na presente descrição, o "aril C6-i4-carbonilo" do "aril Cô-14-carbonilo opcionalmente substituído" tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 subst ituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem um átomo de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_6 opcionalmente halogenado, alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, amino, alquil Ci_6-amino, di-alquil (Ci_6) amino, alquiltio Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, carboxilo, alcoxi Ci_6-carbonilo, alquil Ci_ 6-carbonilo e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. 33

Na presente descrição, os exemplos do "alquilideno C1-3" incluem metileno, etilideno, propilideno, isopropilideno e semelhantes.

Cada substituinte é explicado abaixo. R1 é um átomo de hidrogénio, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

Os exemplos preferidos do "alquil Ci-ε" do "alquilo C1-6 opcionalmente substituído" para R1 incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, neopentilo, -CH2CH2C (CH3) 3 e semelhantes.

Os exemplos preferidos do substituinte do "alquilo Ci_6" do "alquilo C1-6 opcionalmente substituído" para o R1 supramencionado incluem 1 a 5 substituintes (de um modo preferido, 1 a 3) seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci^6 opcionalmente halogenado, (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (5) alquil Ci_6_carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, 34 (6) cicloalquil C3-io-carbonilo, (7) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo) ) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) um átomo de halogéneo, (b) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) arilo C6-14, (d) alcoxilo Ci-6 e (e) alquil Ci-6-carbonilo, e (10) alcoxiimino Ci_6. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os exemplos do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 incluem um "grupo hidrocarboneto não aromático de 3 a 10 membros" e um "grupo heterocíclico nao aromático de 4 a 7 membros" .

Os exemplos do "grupo hidrocarboneto não aromático de 3 a 10 membros" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, adamantilo e semelhantes. São preferidos o ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, adamantilo e semelhantes. 35

Os exemplos do "grupo heterocíclico não aromático de 4 a 7 membros" incluem azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tioranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo) e semelhantes. São preferidos o tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo) e semelhantes.

Os exemplos do "grupo ciclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo ciclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1 incluem fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.2.4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1.2.4- triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo e semelhantes. São preferidos o fenilo e tienilo. 0 "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 ou o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1 tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem 36 (1) um átomo de halogéneo (2) oxo, (3) hidroxilo, substituintes, (4) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 seleccionados de (a) alquilo Ci_6, (b) arilo C6-14, (c) aralquilo C7-16, (d) alquil Ci-6-carbonilo, e (e) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (5) nitro, (6) ciano, com 1 a 3 (7) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, (c) alcoxilo Ci_6, 37 (d) arilo Ce-n, e (e) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6, hidroxilo e oxo, (8) alcenilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (9) alcinilo C2-6, (10) cicloalquilo C3-6, (11) arilo C6-i4 opcionalmente substituído com hidroxilo, (12) aralquilo C7-16, (13) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo C1-6, (14) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, (c) cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci^6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, oxo, carbamoílo e ciano, (d) alcenilo C2-6, 38 (e) alcoxilo Ci_6 (f) ciano, (g) alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (h) cicloalquil C3-io-carbonilo, (i) carbamoílo, (j) alcoxiimino C2-6, (k) alquiltio C2-6, (l) alquilsulfonilo Ci-6, (m) alquil Ci-6-carboniloxilo, (n) cicloalquiloxilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-6f hidroxilo e oxo, e (o) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6, hidroxilo e oxo, (15) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (16) alciniloxilo C2-6, 39 (17) cicloalquiloxilo C3_io opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (d) alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, (18) ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci-6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (19) aralquiloxilo C7_i6, (20) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6 40 (de um modo preferido, heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 de alquilo Ci_6), (21) heterociclil de 5 ou 6 membros-alquiloxilo Ci_6, (22) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci-6-carboniloxilo, (23) alquiltio Ci_6, (24) alquilsulfinilo Ci_6, (25) alquilsulfonilo Ci_6, (26) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (27) alquil Ci_6-carbonilo, (28) cicloalquil C3_6-carbonilo, (29) aril Cg-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, (30) aralquil C7_i6-carbonilo, (31) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo, (32) carbamoílo, 41 (33) tiocarbamoílo (34) alquil Ci_6-carbamoílo, (35) di-alquil (Ci_6)-carbamoílo, (36) aril C6-i4-carbamoílo, (37) di-aril (C6-14)-carbamoílo, (38) sulfamoílo, (39) alquil Ci-6-Sulfamoílo, (40) di-alquil (C1-6) sulfamoílo, (41) aril C6-i4-sulfamoílo, (42) di-aril (C6-14) sulfamoílo, (43) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxil (44) imino(=NH) opcionalmente substituído com xilo, (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidr ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, ma is, e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes 42

Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem estar ligados uns aos outros para formar um "anel também opcionalmente substituído" .

Os exemplos do "anel" do "anel também opcionalmente substituído" incluem aqueles semelhantes aos anéis do "grupo cíclico de 3 a 14 membros" do "grupo cíclico de 3 a 14 membros opcionalmente substituído" exemplificados como o substituinte do "grupo substituinte A" supramencionado, tais como tetra-hidrofurano, pirazole, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, di-hidroisoxazole (e. g., 4,5-di-hidroisoxazole) e semelhantes. 0 "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 ou o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1 e o "anel também opcionalmente substituído" pode formar um grupo cíclico fundido ou um grupo espirocíclico. Os exemplos de tal grupo cíclico fundido incluem 2,3-di-hidro-l-benzofuranilo (e. g., 2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-ilo), 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il) e semelhantes. Os exemplos do grupo espirocíclico incluem 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo, 1-oxaespiro[4.5]dec-8-ilo, 1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-ilo, l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-ilo, tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d][1,3]dioxol]-4-ilo e semelhantes. O "anel" do "anel também opcionalmente substituído" tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhantes aos substituintes que têm opcionalmente o "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" 43 do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1 e o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1. O "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 é, de um modo preferido, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclo-hexenilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofurilo, tioranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, adamantilo, oxepanilo e semelhantes, de um modo preferido, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g. , piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g. , 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo Ci_6, e 44 (b) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros (4) ciano, (5) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, (c) alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (6) alcenilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) arilo C6-14 opcionalmente substituído com hidroxilo, (8) aralquilo C7_i6, (9) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo Ci_6, (10) alcoxilo Ci—6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, 45 (c) cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, oxo, carbamoílo e ciano, (d) alcenilo C2-6/· (e) alcoxilo C1-6, (f) ciano, (g) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (h) cicloalquil C3-io-carbonilo, (i) carbamoílo, (j) alcoxiimino C1-6, (k) alquiltio Ci_6, (l) alquilsulfonilo Ci_6, (m) alquil Ci_6-carboniloxilo, (n) cicloalquiloxilo C3_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (o) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-6, hidroxilo e oxo, 46 (11) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (12) cicloalquiloxilo C3_io opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e (c) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (13) ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci_6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (14) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci_6, (15) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de 47 (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci-6-carboniloxilo, (16) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (17) alquil Ci-6~carbonilo, (18) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6/· (19) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo, (20) carbamoílo, (21) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, (22) imino (=NH) opcionalmente substituído com (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, e semelhantes (a seguir por vezes abreviados como grupo substituinte B) . Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. O "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1 é, de um modo preferido, um grupo cíclico 48 aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo, tienilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Copcionalmente substituído com hidroxilo, (3) alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci-6-carbonilo, (4) alquil Ci-6-carbonilo, e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. R1 é, de um modo preferido, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, um anel não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, de um modo mais preferido, um anel não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. R1 é, de um modo mais preferido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 49 1 um átomo de halogéneo, 2) ciano 3) hidroxilo, ou 4) alcoxilo Cι-g opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os exemplos do "cicloalquilo C3-8" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. R1 é, de um modo particularmente preferido, ciclo-hexilo opcionalmente substituído com alcoxilo C1-6 (e. g.r isobutoxilo, -OCH(CH3) (CH(CH3) 2) , etc.) opcionalmente substituído com hidroxilo. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. R2 é um átomo de hidrogénio, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído, alquiltio C1-6 opcionalmente substituído, alquilsulfinilo Ci_6 opcionalmente substituído ou alquilsulfonilo Ci_6 opcionalmente substituído.

Os exemplos do substituinte do "alquilsulfinilo Ci_6" do "alquilsulfinilo Ci_6 opcionalmente substituído" e o "alquilsulfonilo Ci_6" do "alquilsulfonilo Ci_6 opcionalmente substituído" para R2 incluem 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes seleccionados daqueles exemplificados como os substituintes do "grupo substituinte A" supramencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. 50 R2 é, de um modo preferido, alquilo C4_6 opcionalmente substituído. R2 é, de um modo mais preferido, alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo) e, de um modo particularmente preferido, propilo, butilo ou pentilo. R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo C1-6 opcionalmente substituído ou alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído. R3 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor) e, de um modo particularmente preferido, um átomo de hidrogénio. W é alquileno C1-4 opcionalmente substituído, -0-W'-, -W-0-, -N(Ra)-W'- ou -W'-N(Ra)- em que W' é uma ligação ou alquileno C4_4 opcionalmente substituído, e Ra é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído ou cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído. 0 "alquileno Ci_4" do "alquileno C4_4 opcionalmente substituído" para W ou W' pode ser uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada e, por exemplo, metileno, etileno, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3) -, -C (CH3) 2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2— e semelhantes. 0 "alquileno Ci_4" do "alquileno Ci_4 opcionalmente substituído" para W ou W' pode ter 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes 51 incluem um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, etc.), oxo, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado (e. g., metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, etc.), amino, alquil Ci_6-amino (e. g., metilamino, etc.), di-alquil (Ci_6) amino (e. g., dimetilamino, etc.), alquil Ci-6-carbonilamino (e. g., acetilamino, etc.) e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os exemplos preferidos do '"alquilo Ci-6 opcionalmente substituído" para Ra incluem alquilo Ci-6 e semelhantes. 0 "cicloalquil C3-6" do "cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído" para Ra está opcionalmente substituído com 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes seleccionados dos grupos substituintes exemplificados como os substituintes do "grupo substituinte B" supramencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os exemplos preferidos do "cicloalquil C3-6 opcionalmente substituído" para Ra incluem cicloalquilo C3_6 e semelhantes. W é, de um modo preferido, alquileno Ci_4, de um modo mais preferido, metileno, etileno ou -CH(CH3)- e, de um modo particularmente preferido, metileno. A é um anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.

Os exemplos do "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros" do "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente 52 substituído" para A incluem fenileno, furan-diilo, tiofeno-diilo, pirrole-diilo, oxazole-diilo, isoxazole-diilo, tiazole-diilo, isotiazole-diilo, imidazole-diilo, pirazole-diilo, 1,2,3-oxadiazole-diilo, 1,2,4-oxadiazole-diilo, 1.3.4- oxadiazole-diilo, furazan-diilo, 1,2,3-tiadiazole-diilo, 1.2.4- tiadiazole-diilo, 1,3,4-tiadiazole-diilo, 1,2,3-triazole-diilo, 1,2,4-triazole-diilo, tetrazole-diilo, piridina-diilo, piridazina-diilo, pirimidina-diilo, pirazina-diilo, triazina-diilo e semelhantes. 0 "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros" do "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para A tem opcionalmente 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhantes aos substituintes que têm opcionalmente o "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1 e o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem estar ligados uns aos outros para formar adicionalmente um anel. Os exemplos de um tal anel incluem aqueles semelhante aos anéis do "grupo cíclico de 3 a 14 membros" do "grupo cíclico de 3 a 14 membros opcionalmente substituído" exemplificados como os substituintes do "grupo substituinte A" supramencionado. 53 0 "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros" do "anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para A e o referido anel podem formar um anel fundido.

Os exemplos de um tal anel fundido incluem benzotiofeno, benzofurano, naftaleno, quinolina, índole e semelhantes. 0 "anel fundido" tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhantes aos substituintes que têm opcionalmente o "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1 e o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" mencionado acima como R1. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. A é, de um modo preferido, fenileno opcionalmente substituído, tiofeno-diilo opcionalmente substituído ou piridina-diilo opcionalmente substituído. Os exemplos do substituinte do fenileno opcionalmente substituído, tiofeno-diilo opcionalmente substituído ou piridina-diilo opcionalmente substituído incluem aqueles semelhantes aos substituintes supramencionados exemplificados como os substituintes do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 e do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. 54 A é, de um modo mais preferido, fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo (de um modo preferido, 1,4-fenileno, 2,5-tiofeno-diilo, 3,6-piridina-diilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor), (2) nitro, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (de um modo preferido, metilo, trifluorometilo), e (4) alcoxilo Ci_6 (de um modo preferido, metoxilo). Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. É particularmente preferido, o fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor). B é acilo ou um grupo heterocí clico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído. O "acilo" para B é, por exemplo, um grupo representado pela fórmula: -CORA, -CO-ORA, -S02RA, -SORA, -CO-NRa'rb' ou -CS-NRa’rb' em que Ra é um átomo de hidrogénio, hidroxilo, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um amino opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e Ra' e Rb' são, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo 55 heterocíclico opcionalmente substituído, ou RA' e RB' podem formar, em conjunto com o átomo de azoto ligado aos mesmos, um heterociclo contendo azoto opcionalmente substituído e semelhantes.

Os exemplos do "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" para RA, RA' ou RB' incluem alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, alquilideno C1-3, cicloalquilo C3-10, cicloalcenilo C3-10 (e. g., ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, etc.), cicloalcadienilo C4-10 (e. g., 2, 4-ciclopentadienilo, 1,3-ciclo-hexadienilo, etc.), arilo Cg-14, aralquilo C7-16, arilalcenilo Cs-i3 (e. g. , feniletilo, fenilpropionilo, etc.), cicloalquilo C3-10 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.) -alquilo C1-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, butilo, etc.) e semelhantes. 0 "grupo hidrocarboneto" do "grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído" e o "amino" do "amino opcionalmente substituído" para RA, RA' ou RB' pode estar cada substituído com, 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes seleccionados do "grupo substituinte A" supramencionado. 0 "grupo heterocíclico" do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" para RA, RA' ou RB' tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhantes aos substituintes supramencionados exemplificados como os substituintes do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 e do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1. 56

Os exemplos do "heterociclo contendo azoto" do "heterociclo contendo azoto opcionalmente substituído" opcionalmente formado por Ra' e Rb' em conjunto com o átomo de azoto ligado aos mesmos incluem azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina, tiomorfolina, tio-homomorfolina, di-hidrobenzoxazina (e. g., 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina) , 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano e semelhantes. 0 "heterociclo contendo azoto" tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Os exemplos de tais substituintes incluem aqueles semelhante aos substituintes supramencionados exemplificados como os substituintes do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros" do "grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para R1 e o "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R1. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Os exemplos do "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" do "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para B incluem um grupo heterocíclico monocíclico (de um modo preferido, grupo heterocíclico contendo azoto possuindo um átomo de hidrogénio protonizável) de 3 a 10 membros (de um modo preferido, 5 ou 6 membros), o qual contém um ou mais de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre (de um modo preferido, átomo de azoto), ou um grupo que pode ser convertido nesse grupo. Os exemplos do "grupo heterocíclico de 3 57 a 10 membros" incluem grupos representados pelas fórmulas seguintes:

58

em que g é -CH2-, -NR9-, -0- ou -S(0)m-, em que m é um número inteiro de 0, 1 ou 2 e R9 é um átomo de hidrogénio ou alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; e Z1, Z2 e Z3 são, cada independentemente, um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre opcionalmente oxidado (de um modo preferido, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, de um modo mais preferido, um átomo de oxigénio), e semelhantes. A ligação do "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" do "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para B e do fenilo pode ser não só a ligação carbono-carbono mostrada nas fórmulas supramencionadas mas também uma ligação através de um átomo de azoto quando o "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" contém vários átomos de azoto. 59

Por exemplo, quando o "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é »ΛΛΓ

em que cada símbolo é como definido acima, a ligaçao inclui especificamente

em que cada símbolo é como definido acima, e semelhantes. Os exemplos de outros "grupos heterocíclicos de 3 a 10 membros" ligados através de um átomo de azoto incluem os grupos representados por

60

em que cada símbolo é como definido acima, e semelhantes. 0 "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é, de um modo preferido, um grupo que tem simultaneamente um grupo -NH ou grupo -OH como um dador de protões, e carbonilo, tiocarbonilo, sulfinilo e semelhantes como um aceitador de protões, tais como oxadiazole e tiadiazole. Como o "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é preferido, um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros (de um modo mais preferido, 5 membros). 0 "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é, de um modo preferido, um grupo representado pela fórmula:

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m-, e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2 (de um modo preferido, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4, 5-di-hidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo). 61 de um modo 0 "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é, mais preferido, um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre. O "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" pode ter um tautómero. Quando, por exemplo, Z^O, g=0 na fórmula seguinte:

estão presentes 3 tautómeros de a', b' e c' abaixo

Na presente descrição, 10 membros" é, por exemplo, quando o "grupo heterocíclico de 3 a representado pela fórmula seguinte: 62

o grupo contém qualquer tautómero dos a', b' e c' supramencionados. Analogamente, os vários "grupos heterocíclicos 3 a 10 membros" supramencionados contém também qualquer um desses tautómeros possíveis. O "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" do "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído" para B tem opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Por exemplo, quando o "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" é representado pela fórmula seguinte:

0 , mostradas o grupo tem opcionalmente substituintes pelas fórmulas seguintes: H Νγ° OR10 M Rio-N^O O Υά V 0 a" b" c" nas posições 63 em que R10 é um substituinte. Analogamente, os vários "grupos heterocíclicos de 3 a 10 membros" supramencionados têm opcionalmente 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes nas posições substituíveis em todos os seus tautómeros.

Os exemplos do substituinte que o "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros" tem opcionalmente, incluem um grupo representado pela fórmula -CH (R11) -OCOR12 em que R11 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), alcenilo C2-6 ou cicloalquilo C3-8 (e. g., ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), e R12 é alquilo C1-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), alcenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 (e. g., ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), alquilo Ci_3 substituído com cicloalquilo C3-8 (e. g., ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou arilo C6-i4 opcionalmente substituído (e. g., fenilo, etc.) (e. g., benzilo, p-clorobenzilo, fenetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, etc.), alcenilo C2-3 (e. g., vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc.) substituído com cicloalquilo C3_8 ou arilo C6_i4 opcionalmente substituído (e. g., fenilo, etc.) (e. g., cinamilo, etc.), arilo C6-14 opcionalmente substituído (e. g. , fenilo, p-tolilo, naftilo, etc.), alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, etc.), alceniloxilo C2-s (e. g., aliloxilo, isobuteniloxilo, etc.), cicloalquiloxilo ¢3^8 (e. g., ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, ciclo-heptiloxilo, etc.), alcoxilo Ci—3 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo) substituído com cicloalquilo C3-8 (e. g., ciclopentilo, ciclo- 64 hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou arilo C6-14 opcionalmente substituído (e. g., fenilo, etc.) (e. g., benziloxilo, fenetiloxilo, ciclopentilmetiloxilo, ciclo-hexilmetiloxilo, etc.), alceniloxilo C2-3 (e. g., viniloxilo, propeniloxilo, aliloxilo, isopropeniloxilo, etc.) substituído com cicloalquilo C3_g (e. g., ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou arilo C6-14 opcionalmente substituído (e. g., fenilo, etc.) (e. g., cinamiloxilo, etc.) ou ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído (e. g., fenoxilo, p-nitrofenoxilo, naftoxilo, etc.; alquilo opcionalmente substituído (e. g., alquilo C1-6) (e. g., metilo, triclorometilo, trifluorometilo, trifenilmetilo, etc.); acilo opcionalmente substituído (e. g., alcanoílo C2-5, benzoílo opcionalmente substituído, etc.); um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, etc.); nitro; ciano; alcoxilo C1-6; amino; alquil Ci_6-amino (e. g., metilamino, etc.); di (alquil C1-6) amino (e. g., dimetilamino, etc.) e semelhantes.

Os exemplos específicos do substituinte incluem alilo, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, metoximetilo, trifenilmetilo, cianoetilo, acetilo, propionilo, pivaloiloximetilo, 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, isobutiriloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, l-(acetiloxi)etilo, 1-(isobutiriloxi)etilo, ciclo-hexilcarboniloximetilo, benzoiloximetilo, cinamilo, ciclopentilcarboniloximetilo e semelhantes. Como o substituinte são preferidos aqueles facilmente removidos sob condições biológicas, nomeadamente, fisiológicas (e. g., reacções biológicas, tais como oxidação, redução ou hidrólise e semelhantes por enzimas no corpo, etc.), ou quimicamente. 65 B é, de um modo preferido, um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído e, de um modo mais preferido, um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros. São particularmente preferidos os grupos representados pelas fórmulas seguintes:

X, Y e Z são, cada independentemente, CR4 em que R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído ou cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, ou um átomo de azoto. O "cicloalquilo C3_6" do "cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído" para R4 está opcionalmente substituído com 1 a 5, de um modo preferido, 1 a 3 substituintes seleccionados dos grupos substituintes exemplificados como os substituintes do "grupo substituinte B" supramencionado. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes. R4 é, de um modo preferido, (a) um átomo de hidrogénio; (b) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor) ; (c) alquilo Ci—6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de bromo) e 66 bromometilo, metilo, alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo) (e. g., trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo); (d) cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo), e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

De um modo preferido, X é um átomo de azoto, Y e Z são CR4 em que R4 é (a) um átomo de hidrogénio; (b) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor) ; (c) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de bromo) e alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo) (e. g., metilo, bromometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo); (d) cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo) e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Noutra forma de realização preferida, X e Z são átomos de azoto, Y é CR4 em que R4 é (a) um átomo de hidrogénio; (b) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor) ; (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de bromo) e alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo) (e. g., metilo, bromometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo); (d) cicloalquilo C3_6 (e. g., ciclopropilo) e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Noutra forma de realização preferida, X e Y são átomos de azoto, Z é CR4 em que R4 é (a) um átomo de hidrogénio; (b) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor); 67 (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de bromo) e alcoxilo Cι-g (e. g., metoxilo) (e. g., metilo, bromometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo); (d) cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo) e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes.

Noutra forma de realização preferida, X é CR4 em que R4 é (a) um átomo de hidrogénio; (b) um átomo de halogéneo (de um modo preferido, átomo de flúor); (c) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de bromo) e alcoxilo C1-6 (e. g., metoxilo) (e. g., metilo, bromometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo); (d) cicloalquilo C3-6 (e. g., ciclopropilo) e semelhantes. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser iguais ou diferentes, e Y e Z são átomos de azoto.

As partes mostradas pelas fórmulas seguintes num composto representado pela fórmula (I) podem conter os tautómeros mostrados abaixo.

68 um

Todos estes tautómeros estão abrangidos no âmbito de composto representado pela fórmula (I). um composto ntes.

As formas de realização preferidas de representado pela fórmula (I) são os compostos segui [Composto Al]

Um composto representado pela fórmula:

em que opcionalmente 10 membros ou 6 membros r r1 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-6 substituído, um anel não aromático de 3 a opcionalmente substituído ou um anel aromático de 5 opcionalmente substituído, R2 é alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, r3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo 69 W é alquileno C1-4 A é fenileno opcionalmente substituído, tiofeno-diilo opcionalmente substituído ou piridina-diilo opcionalmente substituído, B é um grupo representado pela fórmula:

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m-, e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2 (de um modo preferido, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-ilo), ou tetrazolilo e dois R4 são, cada independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído ou cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído; ou um seu sal.

[Composto A2]

Um composto representado pela fórmula: 70

em que R1 é [1] um átomo de hidrogénio, [2] alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci_6 opcionalmente halogenado, (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (5) alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) cicloalquil C3-io-carbonilo, 71 (7) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) um átomo de halogéneo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) arilo Ce-n, (d) alcoxilo Ci-6 e (e) alquil Ci_6-carbonilo, e (10) alcoxiimino Ci_6, [3] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (de um modo preferido, ciclobutilo, ciclo-hexilo (o ciclo-hexilo pode formar, em conjunto com o anel formado pelos dois substituintes, um grupo espirocíclico (e. g. , 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo) ) , ciclo-hexenilo, tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, 72 (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou substituintes seleccionados de (a) alquilo Ci_6, e (b) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (4) ciano, 3 (5) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 í substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, (c) alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (6) arilo Cê-m opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) aralquilo C7_i6, com (8) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído alquilo Ci_6, (9) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, 73 4 (b) hidroxilo (c) cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, carbamoílo e ciano, (d) alcoxilo Ci_6, (e) ciano, (f) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (g) cicloalquil C3-io-carbonilo, (h) carbamoílo, (i) alcoxiimino Ci_6, (j) alquiltio Ci_6, (k) alquilsulfonilo Ci_6, (l) alquil Ci_6-carboniloxilo, (m) cicloalquiloxilo C3_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (n) um grupo heterocí clico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes 74 seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6 e oxo, (10) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (11) cicloalquiloxilo C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e (c) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (12) ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci_6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (13) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e 75 (b) alquilo Ci-6/ (14) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci-6-carboniloxilo, (15) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (16) alquil Ci-6-carbonilo, (17) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, (18) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo, (19) carbamoílo, (20) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (21) imino (=NH) opcionalmente substituído com (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, ou [4] um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo, tienilo) opcionalmente substituído 76 com 1 a 3 subst ituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (3) alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci-6-carbonilo, e (4) alquil Ci-6-carbonilo, R2 é alquilo Ci_6, R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, W é alquileno Ci_4, A é fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, 77 (3) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, e (4) alcoxilo Ci_6, B é um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou tetrazolilo, e dois R4 são, cada independentemente, (a) um átomo de hidrogénio, (b) um átomo de halogéneo, (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo e alcoxilo Ci_6 ou (d) cicloalquilo C3-6, ou um seu sal.

[Composto A3]

Um grupo representado pela fórmula: 78

em que R1 é [1] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (de um modo preferido, ciclo-hexilo (o ciclo-hexilo pode formar, em conjunto com o anel formado pelos dois subst ituintes, um grupo espirocíclico (e. g., 1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)), tetra- hidropiranilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, 79 (c) cicloalquilo C3^6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (d) alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, e (e) cicloalquil C3_io-carbonilo, (4) cicloalquiloxilo C3_i0 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci-6, e (5) alquil Ci-6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6-carboniloxilo, ou [2] anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo) opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, R2 é alquilo Ci_6, R3 é um átomo de hidrogénio, W é metileno ou -CH(CH3)-, 80 A é fenileno ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) alquilo Ci_6, e (4) alcoxilo Ci-6, B é um grupo representado pela fórmula:

ou tetrazolilo, e um dois R4 são, cada independentemente, um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, ou alquilo Ci_6, ou um seu sal. 81 [Composto A4]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo, 2) ciano, 3) hidroxilo, ou 4) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é alquilo Ci-6, 82 um átomo de um átomo de A é fenileno opcionalmente substituído com halogéneo, e R4 são, cada independentemente, hidrogénio ou metilo, ou um seu sal.

[Composto A5]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é ciclo-hexilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e R2 é alquilo Ci_6, ou um seu sal. 83 [Composto Bl]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 substituído, um anel não aromático de 3 a opcionalmente substituído ou um anel aromático de 5 opcionalmente substituído, R2 é alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo W é alquileno C1-4, A é fenileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído ou piridina-diilo substituído, B é um grupo representado pela fórmula: opcionalmente 10 membros ou 6 membros r tiofeno-diilo opcionalmente 84

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m-, e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2 (de um modo preferido, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-ilo) , ou tetrazolilo, e R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído ou cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, ou um seu sal.

[Composto B2]

Um composto representado pela fórmula:

em que 85 R1 é [1] um átomo de hidrogénio, [2] alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci—6 opcionalmente halogenado, (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (5) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) cicloalquil C3-i0-carbonilo, (7) aril C6_14-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) um átomo de halogéneo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 86 hidroxilo, (c) arilo C6-14, (d) alcoxilo C1-6 e (e) alquil Ci_ 6-carbonilo, e (10) alcoxiimino C1-6, [3] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (de um modo preferido, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, tetra- hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo) , tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo C1-6, e (b) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (4) ciano, (5) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, 87 (c) alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (6) arilo C6_i4 opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) aralquilo C7-16/ (8) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo C1-6, (9) alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, (c) cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, carbamoílo e ciano, (d) alcoxilo C1-6, (e) ciano, (f) alquil Ci-e-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (g) cicloalquil C3-io-carbonilo, 88 (h) carbamoílo (i) alcoxiimino Ci_6, (j) alquiltio Ci_6, (k) alquilsulfonilo Ci_6, (l) alquil Ci-6-carboniloxilo, (m) cicloalquiloxilo C3-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (n) um grupo heterocí clico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-6 e oxo, (10) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (11) cicloalquiloxilo C3_io opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, 89 opcionalmente substituído com 1 a 3 (12) ariloxilo C6_i4 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci-6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (13) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci_6, (14) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6-carboniloxilo, (15) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (16) alquil Ci_6-carbonilo, (17) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, 90 (18) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo (19) carbamoílo, (20) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (21) imino (=NH) opcionalmente substituído com (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, ou [4] anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo, tienilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (3) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6_carbonilo, e (4) alquil Ci_6-carbonilo, 91 R2 é alquilo Ci_6, R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, W é alquileno Ci_4, A é fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, e (4) alcoxilo Ci-6, B é um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou tetrazolilo, e R4 é (a) um átomo de hidrogénio, (b) um átomo de halogéneo, (c) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes 92 seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo e alcoxilo Ci_6 ou (d) cicloalquilo C3_6, ou um seu sal.

[Composto B3]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é [1] um átomo de hidrogénio, com 1 a 4 de [2] alquilo Ci_6 opcionalmente substituído substituintes seleccionados do grupo consistindo (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, 93 (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (5) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) cicloalquil C3_io-carbonilo, (7) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, arilo Οε-ιο alcoxilo Ci_6 e alquil Ci_6-carbonilo, e (10) alcoxiimino Ci-6, [3] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (e. g., ciclobutilo, ciclo-hexilo (o ciclo-hexilo pode formar, em conjunto com o anel formado pelos dois substituintes, um grupo cíclico fundido opcionalmente substituído ou um grupo espirocíclico (e. g., 4,5,6, 7-tetra-hidro-lH-indazol-5-ilo, 1-oxaespiro[4.5]dec-8-ilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo, 1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-ilo, l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-ilo, tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4- 94 d] [1,3]dioxol]-4-ilo, o qual está opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados do grupo consistindo de oxo, hidroxilo, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com hidroxilo e alquilideno Ci_3)), ciclo-hexenilo, tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g., oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo Ci-6, e (b) um grupo heterocí clico de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, tetra-hidropiranilo), (4) ciano, (5) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, (c) alcoxilo Ci-6, e 95 (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, morfolino) , (6) arilo C6-14 opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) aralquilo C7_i6f (8) um grupo heterocíclico (de um modo preferido, morfolino, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, 4,5-di-hidroisoxazolilo, tetra-hidropiranilo) opcionalmente substituído com alquilo Ci_6, (9) alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci—g opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, carbamoílo e ciano, (c) alcoxilo Ci-6^ (d) ciano, (e) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (f) carbamoílo, (g) alcoxiimino C1-6, 96 (h) alquiltio Ci_6, (i) alquilsulfonilo Ci-6, (j) alquil Ci-6-carboniloxilo, e (k) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, morfolino, imidazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 4, 5-di-hidro-l,3,4-oxadiazolilo, 1.2.4- triazolilo, tetra-hidrofurilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-6 e oxo, (10) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (11) cicloalquiloxilo C3-10 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e (c) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (12) ariloxilo C6-i4 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, 97 (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci_6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (13) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, tetra-hidrofuriloxilo, isoxazoliloxilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci~e, (14) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, (15) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (16) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo (de um modo preferido, tetra-hidropiranilcarbonilo), (17) carbamoílo, (18) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (19) imino (=NH) opcionalmente substituído com 98 (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, tetra-hidropiraniloxilo), ou [4] um anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo (o fenilo pode formar, em conjunto com o anel formado pelos dois substituintes, um grupo cíclico fundido opcionalmente substituído ou um grupo espirocíclico (e. g., 2,3-di-hidro-l- benzofuran-5-ilo opcionalmente substituído com alquilo Ci-β)), tienilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (3) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6-carbonilo, R2 é alquilo Ci_6, W é metileno ou -CH(CH3)-, A é fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados do grupo consistindo de 99 (1) um átomo de halogéneo, e (2) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, B é um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou tetrazolilo, e R4 é (a) um átomo de hidrogénio, (b) um átomo de halogéneo, (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo e alcoxilo Ci_6 ou (d) cicloalquilo C3-6, ou um seu sal. 100 [Composto B4]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo, 2) ciano, 3) hidroxilo, ou 4) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é alquilo Ci_6, 101 A é fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R4 é um átomo de hidrogénio ou metilo, ou um seu sal.

[Composto B5]

Um composto representado pela fórmula:

O em que R1 é ciclo-hexilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, R2 é alquilo Cι-g, e A é fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, ou um seu sal. 102 [Composto Cl]

Um composto representado pela fórmula: R4

em que R1 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um anel não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um anel aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, de um modo mais preferido, um anel não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, R2 é alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, W é alquileno Ci-^r A é fenileno opcionalmente substituído, tiofeno-diilo opcionalmente substituído ou piridina-diilo opcionalmente substituído, B é um grupo representado pela fórmula: 103 Ν-—j // ι N^J Η em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m-, e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2 (de um modo preferido, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-ilo) , ou tetrazolilo, e R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído ou cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído, ou um seu sal.

[Composto C2]

Um composto representado pela fórmula:

em que 104 R1 é [1] um átomo de hidrogénio, [2] alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci—6 opcionalmente halogenado, (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (5) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) cicloalquil C3-i0-carbonilo, (7) aril C6_14-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) um átomo de halogéneo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 105 hidroxilo, (c) arilo C6_i4, (d) alcoxilo C4_6 e (e) alquil C4_ 6-carbonilo, e (10) alcoxiimino Ci_6, [3] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (e. g. , ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo) , tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g., 4,5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g. , oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo C4_6, e (b) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (4) ciano, (5) alquilo C4_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, 106 (c) alcoxilo Ci-6, e (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (6) arilo C6-i4 opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) aralquilo C7-16, (8) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo C1-6, (9) alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, (c) cicloalquilo C3-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, carbamoílo e ciano, (d) alcoxilo Ci_6/ (e) ciano, (f) alquil Ci-e-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (g) cicloalquil C3_io-carbonilo, 107 (h) carbamoílo, (i) alcoxiimino Ci_6, (j) alquiltio Ci_6, (k) alquilsulfonilo Ci_6, (l) alquil Ci-6-carboniloxilo, (m) cicloalquiloxilo C3-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (n) um grupo heterocí clico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-6 e oxo, (10) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (11) cicloalquiloxilo C3_i0 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, 108 opcionalmente substituído com 1 a 3 (12) ariloxilo C6_i4 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci-6-carbonilo, e (d) alcoxilo Ci_6, (13) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci_6, (14) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6-carboniloxilo, (15) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (16) alquil Ci_6-carbonilo, (17) aril C6-i4-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, 109 (18) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo (19) carbamoílo, (20) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (21) imino (=NH) opcionalmente substituído com (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, ou [4] um anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo, tienilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (3) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6_carbonilo, e (4) alquil Ci_6-carbonilo, 110 R2 é alquilo Ci_6 W é alquileno Ci_4, A é fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, e (4) alcoxilo Ci-6, B é um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou tetrazolilo, e R4 é (a) um átomo de hidrogénio, (b) um átomo de halogéneo, (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo e alcoxilo Ci_6 ou (d) cicloalquilo C3-6, ou um seu sal. 111 [Composto C3]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 ciclo-hexilo, tetra-hidropiranilo) opcionalmente alcoxilo Ci_6 (o alcoxilo Ci_6 está opcionalmente membros (e . g., substituído com substituído com hidroxilo), e R2 é alquilo Ci_6, ou um seu sal. 112 [Composto Dl]

Um composto representado pela fórmula:

em que opcionalmente 10 membros ou 6 membros R1 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 substituído, um anel não aromático de 3 a opcionalmente substituído ou um anel aromático de 5 opcionalmente substituído, R2 é alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, r R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo W é alquileno Ci_4, tiofeno-diilo opcionalmente A é fenileno opcionalmente substituído, opcionalmente substituído ou piridina-diilo substituído, B é um grupo representado pela fórmula: 113

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S( número inteiro de 0, 1 ou 2 (de um modo preferido, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5 oxadiazol-3-ilo, 4,5-di-hidro-5-oxo-l,2,4-tiadiazo; tetrazolilo, e R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo opcionalmente substituído, alcoxilo Ci_6 substituído ou cicloalquilo C3_6 opcionalmente subst seu sal.

[Composto D2]

Um composto representado pela fórmula: 0) m, e m é um 4,5-di-hidro--tioxo-1,2,4-L-3-ilo), ou , alquilo Ci_6 opcionalmente ituído, ou um

em que 114 R1 é [1] um átomo de hidrogénio, [2] alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) hidroxilo, (3) alcoxilo Ci-6 opcionalmente halogenado, (4) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci-6, (5) alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) cicloalquil C3-io-carbonilo, (7) aril C6_14-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (8) carbamoílo, (9) um grupo cíclico de 3 a 14 membros (de um modo preferido, ciclopropilo, ciclo-hexilo, fenilo, piridilo, oxetanilo, benzimidazolilo (e. g., benzimidazol-2-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) um átomo de halogéneo, (b) alquil Ci_6 opcionalmente substituído com 115 hidroxilo, (c) arilo C6_i4, (d) alcoxilo Ci_6 e (e) alquil Ci_ 6-carbonilo, e (10) alcoxiimino Ci_6, [3] um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros (de um modo preferido, ciclobutilo, ciclo-hexilo (o ciclo-hexilo pode formar, em conjunto com o anel formado pelos dois substituintes, um grupo espirocíclico (e. g. , 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo) ) , ciclo-hexenilo, tetra-hidrofurilo, piperidilo (e. g., piperidin-4-ilo), tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidroindazolilo (e. g. , 4, 5,6,7-tetra-hidroindazol-5-ilo), adamantilo, oxepanilo (e. g. , oxepan-4-ilo)) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) oxo, (2) hidroxilo, (3) amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de (a) alquilo Ci-6, e (b) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (4) ciano, (5) alquilo Ci^6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de 116 (a) hidroxilo, (b) um átomo de halogéneo, (c) alcoxilo Ci_6, e (d) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, (6) arilo C6-i4 opcionalmente substituído com hidroxilo, (7) aralquilo C7-16/· (8) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído com alquilo C1-6, (9) alcoxilo C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (a) um átomo de halogéneo, (b) hidroxilo, (c) cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, hidroxilo, carbamoílo e ciano, (d) alcoxilo Ci-6f (e) ciano, 117 (f) alquil Ci_6-carbonilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, (g) cicloalquil C3_i0-carbonilo, (h) carbamoílo, (i) alcoxiimino Ci_6, (j) alquiltio C3-6, (k) alquilsulfonilo Ci_6, (l) alquil Ci-6-carboniloxilo, (m) cicloalquiloxilo C3-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (n) um grupo heterocí clico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6 e oxo, (10) alceniloxilo C2-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (11) cicloalquiloxilo C3_io opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (a) oxo, (b) hidroxilo, e 118 (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (12) ariloxilo C6-14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, (b) alquilo C1-6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (c) alquil Ci-6-carbonilo, e (d) alcoxilo C1-6, (13) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquilo Ci_6, (14) alquil Ci_6-carboniloxilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e (b) alquil Ci_6_carboniloxilo, (15) carboxilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, 119 (16) alquil Ci_6-carbonilo, (17) aril C6_14-carbonilo opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, (18) heterociclil de 5 ou 6 membros-carbonilo, (19) carbamoílo, (20) alquilideno Ci_3 opcionalmente substituído com hidroxilo, e (21) imino (=NH) opcionalmente substituído com (a) alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, ou (b) heterocicliloxilo de 5 ou 6 membros, ou [4] um anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo, tienilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com hidroxilo, (3) alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (a) hidroxilo, e 120 (b) alquil Ci_6-carbonilo, e (4) alquil Ci_6-carbonilo, R2 é alquilo Ci_6, R3 é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, W é alquileno Ci-4, A é fenileno, tiofeno-diilo ou piridina-diilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (de um modo preferido, 1 ou 2) substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, e (4) alcoxilo Ci_6, B é um grupo representado pela fórmula:

em que Z4 é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, ou tetrazolilo, e 121 R4 é (a) um átomo de hidrogénio, (b) um átomo de halogéneo, (c) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, um átomo de halogéneo e alcoxilo Ci_6 ou (d) cicloalquilo C3_6, ou um seu sal.

[Composto D3]

Um composto representado pela fórmula:

em que R1 é um anel aromático de 5 ou 6 membros (de um modo preferido, fenilo) opcionalmente substituído com alcoxilo Ci_6, e R2 é alquilo Ci_6, ou um seu sal. 122 [Composto E] 4- [trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal, 6 — { [3 — fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal, ou (+)— 6 —{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona e hidrato do sal monopotássico (1/1) de (+)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona.

Os exemplos do sal de um composto representado pela fórmula (I) incluem um sal farmacologicamente aceitável e semelhantes. Os exemplos destes incluem o sal de adição de ácido com um ácido, tais como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido láctico, ácido succinico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido cinâmico, ácido fumárico, ácido fosfónico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfâmico, ácido sulfúrico e semelhantes; o sal com um sal de metal, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes; o sal com uma base orgânica, tais como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina e semelhantes, e semelhantes. 123

Um profármaco de um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal (a seguir por vezes a ser referido como composto (I)) significa um composto que é convertido no composto (I) por uma reacção devido a uma enzima, um ácido gástrico , etc. nas condiçoes fisiológicas do organismo vivo, isto é, um composto que é convertido no composto (i; ) por oxidação, redução, hidrólise, etc. por uma enzima; e um composto que é convertido mo composto (I) por hidrólise, etc. devido ao ácido gástrico, etc. Um profármaco do composto (I) pode ser um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (e. g., um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metoxicarbonilação, tetra-hidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação ou terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo um grupo hidroxilo no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (e. g., um composto obtido submetendo um grupo hidroxilo no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido submetendo um grupo carboxilo no composto (I) a uma esterificação ou amidação (e. g., um composto obtido submetendo um grupo carboxilo no composto (I) a uma esterificação com etilo, esterificação com fenilo, esterificação com carboximetilo, esterificação com dimetilaminometilo, esterificação com pivaloiloximetilo, esterificação com etoxicarboniloxietilo, esterificação com ftalidilo, esterificação com (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificação com ciclo-hexiloxicarboniletilo ou metilamidação, etc.) e semelhantes. Qualquer um destes compostos pode ser 124 produzido a partir do composto (I) por um método conhecido per se.

Um profármaco do composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) numa condição fisiológica, tal como aqueles descritos em IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, 1990, Publicado por HIROKAWA SHOTEN.

Quando o composto (I) tem isómeros, tais como isómero óptico, estereoisómero, isómero posicionai, isómero rotacional e semelhantes, quaisquer isómeros e misturas de isómeros estão abrangidas no composto (I) . Por exemplo, quando o composto (I) tem um isómero óptico, no composto (I) está também abrangido um isómero óptico separado de um racemato. Estes isómeros podem ser obtidos como produtos independentes por um meio de síntese ou um meio de separação (e. g., concentração, extracção com solvente, cromatografia em coluna, recristalização e semelhantes) conhecido per se. O composto (I) pode ser um cristal ou uma forma amorfa. Quando o composto (I) é um cristal, no composto (I) estão abrangidos um único cristal e misturas de cristais. Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com métodos de cristalização conhecidos per se. O composto (I) pode ser um cocristal farmaceuticamente aceitável ou um sal de cocristal. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significa uma substância cristalina, a qual é constituída por dois ou mais tipos de sólidos específicos possuindo cada diferentes propriedades físicas (e. g., estrutura, ponto de fusão, calor de fusão e semelhantes) à 125 temperatura ambiente. 0 cocristal e sal de cocristal podem ser produzidos aplicando um método de cocristalização conhecido per se. 0 composto (I) pode ser um solvato (e. g., hidrato, etc.) ou um não solvato, os quais estão ambos abrangidos no composto (I) . 0 composto (I) pode ser marcado com um isótopo (e. g., 3H,

14 q c 19 S C, S, I e semelhantes) e semelhantes.

Os compostos convertidos com deutério em que ο ΤΗ foi convertido em 2H(D) estão também abrangidos no composto (I).

Uma vez que o composto (I) ou um seu profármaco (a seguir por vezes abreviados como o composto da presente invenção) tem uma forte actividade antagonista da angiotensina II (particularmente actividade antagonista do receptor ATI), este é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doença num mamífero (e. g., humano, macaco, gato, suíno, cavalo, bovino, ratinho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.), que é desenvolvida (ou uma doença cujo início é promovida) por coarctação ou crescimento do vaso sanguíneo ou um distúrbio de órgão expressado através de um receptor de angiotensina II, pela presença de angiotensina II ou por um factor induzido pela presença de angiotensina II.

Os exemplos de tais doenças incluem hipertensão, anormalidade da tensão arterial com o ritmo circadiano (e. g., hipertensão matinal, hipertensão nocturna, etc.), doenças cardíacas (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência 126 cardíaca, vasodilatação debilitada, miopatia cardíaca, angina de peito, miocardite, fibrilação auricular, arritmia, taquicardia, enfarte do miocárdio, etc.), distúrbios cerebrovasculares (e. g., distúrbio cerebrovascular assintomático, isquemia cerebral transitória, apoplexia cerebral, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, enfarte cerebral, etc.), edema cerebral, distúrbio circulatório cerebral, recorrência e sequelas de distúrbios cerebrovasculares (e. g., sintoma neurótico, sintoma psíquico, sintoma subjectivo, distúrbios nas actividades diárias, etc.), distúrbio isquémico da circulação periférica, isquemia do miocárdio, insuficiência venosa, progressão de insuficiência cardíaca após enfarte do miocárdio, doenças renais (e. g., nefrite, glomerulonefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, vasculopatia trombótica, co9mplicações da diálise, disfunção de órgão incluindo nefropatia por lesão com radiação, etc.), arteriosclerose incluindo aterosclerose (e. g., aneurisma, esclerose coronária, arteriosclerose cerebral, esclerose arterial periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia vascular ou obliteração e distúrbios de órgãos após intervenção (e. g., angioplastia coronária transluminal percutânea, colocação de endoprótese, angioscopia coronária, ultrassons intravascular, trombólise intracoronária, etc.), reobliteração vascular e restenose após ponte coronária, policitemia, hipertensão, distúrbio de órgão e hipertrofia vascular após transplante, rejeição após transplante, doenças oculares (e. g., glaucoma, hipertensão ocular, etc.), trombose, distúrbio de múltiplos órgãos, disfunção endotelial, acufeno hipertensivo, outras doenças cardiovasculares (e. g., trombose das veias profundas, distúrbio circulatório obstrutivo periférico, arteriosclerose obliterante, tromboangeíte obliterante, distúrbio circulatório cerebral isquémico, doença de Raynaud, doença de Buerger, etc.), 127 distúrbios metabólicos e/ou nutritivos (e. g., obesidade, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hipercaliemia, hipercaliemia, hipernatremia, etc.), doenças nervosas degenerativas (e. g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia da SIDA, etc.), distúrbios do sistema nervoso central (e. g. , distúrbios, tais como hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc., e as suas sequelas e complicações, traumatismo craniano, lesão da medula espinal, edema cerebral, mau funcionamento sensorial, distúrbio funcional sensorial, distúrbio do sistema nervoso autónomo, mau funcionamento do sistema nervoso autónomo, esclerose múltipla, etc.), demência (cerebrovascular, senil, etc.), defeitos de memória, distúrbio de consciência, amnésia, sintoma de ansiedade, sintoma catatónico, estado de desconforto mental, psicopatias (e. g., depressão, epilepsia, alcoolismo, etc.), doenças inflamatórias (e. g., artrite, tal como artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, periostite, etc.; inflamação após operação e lesão; remissão de tumefação; faringite; cistite; pneumonia; dermatite atópica; doenças inflamatórias intestinais, tais como doença de Crohn, colite ulcerosa, etc.; meningite; doença inflamatória ocular; sarcoidose pulmonar, tais como pneumonia, silicose pulmonar, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar, etc.), doenças alérgicas (e. g. , rinite alérgica, conjuntivite, alergia gastrointestinal, polinose, anafilaxia, etc.), doença pulmonar obstrutiva crónica, pneumonia intersticial, pneumonia de pneumocytis carinni, doenças de colagénio (e. g., lúpus eritematoso disseminado, esclerodermia, poliarterite, etc.), doenças hepáticas (e. g., doença do fígado gordo não alcoólico ou esteato-hepatite, hepatite incluindo hepatite crónica, cirrose hepática, etc.), hipertensão portal, distúrbios do sistema digestivo (e. g. , gastrite, úlcera gástrica, cancro 128 gástrico, distúrbio gástrico após operação, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatite, pólipo no cólon, colelitiase, doença hemorroidal, rupturas de varizes do esófago e estômago, etc.), doenças do sangue e/ou mielopoiéticas (e. g., eritrocitose, púrpura vascular, anemia hemolítica auto-imune, sindrome da coagulação intravascular disseminada, mielopatia múltiplo, etc.), doenças ósseas (e. g., fractura, refractura, osteoporose, osteomalacia, doença óssea de Paget, mielite esclerosante, artrite reumatóide, osteoartrite do joelho e disfunção da articulação e tecido e semelhantes provocadas por doenças semelhantes a estas, etc.), tumor sólido, tumores (e. g., melanoma maligno, linfoma maligno, cancro de órgãos digestivos (e. g., estômago, intestino, etc.), etc.), cancro e caquexia após cancro, metástase de cancro, endocrinopatia (e. g. , doença de Addison, sindrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primário, etc.), doença de Creutzfeldt-Jakob, doenças do órgão urinário e/ou genital masculino (e. g., cistite, hipertrofia prostática, cancro prostático, doença infecciosa sexual, etc.), distúrbios femininos (e. g., distúrbio climatérico, gestose, endometriose, histeromioma, doença do ovário, doença da mama, doença infecciosa sexual, etc.), doença referente a factores ambientais e ocupacionais (e. g., perigo da radiação, perigo por feixe de ultravioleta, infravermelho ou laser, doença da altitude, etc.), sindrome da apneia do sono, doenças respiratórias (e. g., sindrome de constipação, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombose pulmonar e embolia pulmonar, etc.), doenças infecciosas (e. g., doenças infecciosas virais com citomegalovirus, vírus da gripe, vírus do herpes, etc., rickettsiose, doença infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (e. g., septicemia, choque séptico, choque de endotoxinas, septicemia Gram-negativa, sindrome do choque tóxico, etc.), doenças otorrinolaringológicas (e. g., sindrome de Meniere, 129 acufeno, disgeusia, vertigens, desequilíbrio, disfagia, etc.), doenças da pele (e. g., quelóide, hemangioma, psoríase, etc.), hipotensão intradialítica, miastenia grave, doenças sistémicas, tais como síndrome de fadiga crónica e semelhantes.

Uma vez que o composto da presente invenção pode manter uma actividade hipotensora constante independentemente do dia e da noite, a dose e frequência podem ser reduzidas em comparação com a administração de um composto diferente do composto da presente invenção, assim como o aumento da tensão arterial particularmente problemática em doentes com hipertensão antes e depois de acordar pode ser suprimido mais eficazmente.

Além disso, uma vez que o composto da presente invenção suprime a actividade de angiotensina II de um modo sustentado durante muito tempo, este melhora ou suprime a progressão de um distúrbio ou anormalidade na função biológica e actividade fisiológica, o qual provoca várias doenças associadas a doenças do adulto, envelhecimento e semelhantes, e pode prevenir ou suprimir primária e secundariamente a progressão de uma doença ou patologia provocada desse modo. Os exemplos do distúrbio ou anormalidade na função biológica e actividade fisiológica incluem um distúrbio ou anormalidade na auto-regulação da circulação cerebral ou circulação renal, um distúrbio circulatório (e. g., periférico, cerebral, microcirculatório, etc.), distúrbio da barreira sanguínea cerebral, sensibilidade ao cloreto de sódio, anormalidade da coagulação ou do sistema fibrinolítico, anormalidade nas propriedades do sangue ou componentes celulares sanguíneas (e. g., melhoria da agregação de plaquetas, anormalidade na deformabilidade dos glóbulos vermelhos, melhoria na adesividade de leucócitos, viscosidade do sangue aumentada, etc.), produção e maior actividade de factores 130

VEGF

FGF

PDGF de crescimento ou citocinas (e. g., interleucina, TNF-α, MCP-1, etc.)»· produção e infiltração promovida de células do sistema inflamatório, produção promovida de radicais livres, promoção da deposição de gordura, disfunção endotelial, distúrbio endotelial, celular e de órgão, edema, morfologia alterada de células no músculo liso e semelhantes (morfologia alterada para uma forma proliferativa, etc.), produção e função promovida de substâncias vasoactivas de vasos sanguíneos ou de substância induzida por trombo (e. g., catecolamina, endotelina, tromboxano A2, etc.), coarctação anormal de vasos sanguíneos e semelhantes, metabolismo anormal (e. g., anormalidade em lípidos séricos, anormalidade de glicemia, etc.), crescimento anormal de células e semelhantes, angiogénese (incluindo vasculogénese anormal na formação anormal de redes capilares de túnica adventícia focal de aterosclerose) e semelhantes. Particularmente, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente primário ou secundário para a profilaxia ou tratamento de distúrbios de órgãos associados a várias doenças (e. g., distúrbio cardiovascular, distúrbio cerebrovascular e distúrbios de órgãos associados àqueles, distúrbio de órgãos associados a doenças circulatórias, distúrbio de órgãos associados a diabetes, distúrbio de órgãos após intervenção, etc.). Especialmente, uma vez que o composto da presente invenção tem uma actividade supressora da proteinúria, este pode ser utilizado como um protector renal. Assim, o composto da presente invenção pode ser vantajosamente utilizado mesmo quando doentes com resistência à insulina, tolerância reduzida à glucose, diabetes, hiperinsulinemia ou obesidade desenvolveram concomitantemente a doença ou patologia supramencionada, e pode prevenir o início de hipertensão ou diabetes nesses doentes. 131 0 composto da presente invenção pode ser utilizado como sensibilizador à insulina, agente para melhorar a sensibilidade à insulina, regulador da função do receptor relacionado com retinóides, ligando do receptor activado por proliferadores de peroxissoma, ligando do receptor retinóide X e semelhantes. Como aqui utilizado, o regulador da função significa agonista e antagonista. 0 composto da presente invenção tem actividade hipoglicémica, actividade hipolipemiante, actividade de melhoramento da resistência à insulina, actividade de sensibilização à insulina e actividade agonista do receptor activado por proliferadores de peroxissoma (a seguir por vezes abreviados como PPAR) γ (N° Acesso do GenBank L40904). Como aqui utilizado, PPARy pode formar um receptor heterodimérico com o receptor retinóide X (a seguir por vezes abreviado como RXR) α (N° Acesso do GenBank X52773), ΒΧΒβ (N° Acesso do GenBank M84820) ou RXRY (N° Acesso do GenBank U38480). 0 composto da presente invenção tem uma actividade agonista selectiva sobre o PPARy. 0 composto da presente invenção normaliza o mecanismo de transdução de sinal de insulina intracelular, o qual provoca principalmente resistência à insulina, reduzindo desse modo a resistência à insulina e melhorando a actividade da insulina, e tem uma actividade de melhoria da tolerância à glucose. Por conseguinte, o composto da presente invenção pode ser utilizado para mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, ratinho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.) como um agente de melhoria ou um agente para a profilaxia e/ou tratamento das doenças em que está envolvida resistência à insulina. 132 0 composto da presente invenção pode ser utilizado, por exemplo, como um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes (e. g., diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, diabetes obesa); um agente para a profilaxia ou tratamento de hiperlipemia ou hiperlipidemia (e. g., hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipoHDL-emia, hiperlipemia pós-prandial); um agente para melhorar a resistência à insulina; um sensibilizador à insulina; um agente para a profilaxia ou tratamento de tolerância reduzida à glucose (IGT); ou um agente para prevenir a progressão de hipertensão, tolerância reduzida à glucose ou de obesidade para diabetes. Além disso, o composto da presente invenção pode ser utilizado, por exemplo, como um agente para a profilaxia ou tratamento de hiperinsulinemia ou hipertensão associada a resistência à insulina, hipertensão associada a tolerância reduzida à glucose, hipertensão associada a diabetes (e. g., diabetes de tipo II, etc.), hipertensão associada a hiperinsulinemia, hipertensão associada a obesidade, resistência à insulina que ocorre em associação com hipertensão, tolerância reduzida à glucose que ocorre em associação com hipertensão, diabetes que ocorre em associação com hipertensão, hiperinsulinemia que ocorre em associação com hipertensão ou obesidade que ocorre em associação com hipertensão. Além do mais, o composto da presente invenção também pode ser utilizado para o tratamento de doentes com tensão arterial normal alta que desenvolveram diabetes. 0 composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente para a profilaxia ou tratamento de, por exemplo, complicações diabéticas [e. g., neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecções (e. g., infecção respiratória, infecção do aparelho urinário, infecção gastrointestinal, 133 infecções do tecido mole dérmico, infecção dos membros inferiores), gangrena diabética, xerostomia hipoacusia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio da circulação sanguínea periférica], obesidade e complicações da obesidade, síndrome de apneia do sono, osteoporose, caquexia (e. g., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa ou caquexia induzida pelo síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado gordo, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão, síndrome do ovário policístico, doenças renais (e. g., nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomerulosclerose, síndrome de nefrose, nefroesclerose hipertensiva, distúrbio renal de fase terminal) , distrofia muscular, enfarte do miocárdio, angina de peito, insuficiência cardíaca, distúrbios cerebrovasculares (e. g., enfarte cerebral, apoplexia cerebral), síndrome de resistência à insulina, síndrome X, síndrome metabólica (patologia possuindo 3 ou mais seleccionados de hiper-triglicerid(TG)emia, colesteremia HDL baixa (HDL-C), hipertensão, obesidade abdominal e tolerância reduzida à glucose), hiperinsulinemia, distúrbio de percepção na hiperinsulinemia, tumor (e. g., leucemia, cancro da mama, cancro da próstata, cancro da pele), síndrome do intestino irritável, diarreia aguda ou crónica, doenças inflamatórias (e. g., arteriosclerose (e. g., aterosclerose, etc.)/· artrite reumatóide, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, hiperuricemia, inflamação pós-cirúrgica ou pós-traumática, tumefação, nevralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), pneumonia, pancreatite, colite inflamatória, colite ulcerosa), síndrome de obesidade visceral e semelhantes. 134 0 composto da presente invenção pode ser utilizado para a melhoria de sintomas, tais como dor abdominal, náusea, vómitos, desconforto epigástrico e semelhantes associado a úlcera péptica, gastrite aguda ou crónica, discinesia biliar, colecistite ou semelhantes. 0 composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças inflamatórias que envolvem TNF-α. Aqui, as doenças inflamatórias que envolvem TNF-α é uma doença inflamatória desenvolvida pela presença de TNF-α e tratada através de um efeito supressor de TNF-α. Os exemplos das doenças inflamatórias incluem complicações diabéticas (e. g., retinopatia, nefropatia, neuropatia, macroangiopatia), miocardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, doenças cardíacas isquémicas, artrite reumatóide, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-cirúrgica ou pós-traumática, tumefação, nevralgia, faringolaringite, cistite, hepatite, pneumonia, lesão da mucosa gástrica (incluindo lesão da mucosa gástrica provocada por aspirina) e semelhantes. 0 composto da presente invenção tem uma actividade supressora da apoptose e é também utilizado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças que envolvem apoptose promovida. Aqui, os exemplos da doença que envolve apoptose promovida incluem doenças virais (e. g., SIDA, hepatite fulminante), doenças neurodegenerativas (e. g. , doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, degenerescência pigmentosa, cerebelosa), mielodisplasia (e. g., anemia aplástica), doenças isquémicas (e. g., enfarte do miocárdio, apoplexia cerebral), doenças hepáticas (e. g. , esteato-hepatite não alcoólica, hepatite alcoólica, Hepatite B, 135

Hepatite C), doenças articulares (e. g., osteoartrite), aterosclerose e semelhantes. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado para reduzir gorduras viscerais, inibir a acumulação de gorduras viscerais, melhorar o glicometabolismo, melhorar o metabolismo de lipidos, melhorar a resistência à insulina, inibir a produção de LDL oxidado, melhorar o metabolismo de lipoproteinas, melhorar o metabolismo da artéria coronária, prevenir ou tratar complicações cardiovasculares, prevenir ou tratar complicações resultantes da insuficiência cardíaca, diminuir os restos de sangue, prevenir ou tratar anovulação, prevenir ou tratar hirsutismo, prevenir ou tratar hiperandrogenismo, e semelhantes. 0 composto da presente invenção é também utilizado para a prevenção secundária de várias doenças mencionadas acima (e. g., evento cardiovascular, tal como enfarte do miocárdio, etc.) e supressão da progressão das mesmas.

Para os critérios de diagnóstico da diabetes, a Japan Diabetes Society descreveu os critérios de diagnóstico em 1999.

De acordo com este relatório, a diabetes é um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dL, um nível às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) no teste de tolerância a 75 g de glucose oral (75 g OGTT) não inferior a 200 mg/dL, e um nível de glucose no sangue fora de jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 200 mg/dL. Uma condição que não caia dentro da diabetes supramencionados e seja diferente e "um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração 136 de glucose no plasma intravenoso) de menos de 110 mg/dL ou um nível às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) no teste de tolerância a 75 g de glucose oral (75 g OGTT) de menos de 140 mg/dL" (tipo normal) é chamada de "tipo limite" .

Além disso, a ADA (American Diabetes Association) descreveu os critérios de diagnóstico da diabetes em 1997 e a OMS em 1998.

De acordo com estes relatórios, a diabetes é um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 126 mg/dL e um nível às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) no teste de tolerância a 75 g de glucose oral não inferior a 200 mg/dL.

De acordo com os relatórios supramencionados, a tolerância reduzida à glucose é um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) inferior a 126 mg/dL e um nível às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) no teste de tolerância a 75 g de glucose oral não inferior a 140 mg/dL e inferior a 200 mg/dL. De acordo com o relatório da ADA, um estado que apresenta um nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma intravenoso) não inferior a 110 mg/dL e inferior a 126 mg/dL é chamada IFG (Glucose em Jejum Alterada) . De acordo com o relatório da OMS, entre as IFG (Glucose em Jejum Alterada), um estado que apresenta um nível às 2 h (concentração de glucose no plasma intravenoso) no teste de tolerância a 75 g de glucose oral inferior a 140 mg/dL é chamada IFG (Glicemia em Jejum Alterada). 137 0 composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente para melhorar ou para a profilaxia ou tratamento de diabetes, tipo limite, tolerância reduzida à glucose, IFG (Glucose em Jejum Alterada) e IFG (Glicemia em Jejum Alterada), como determinada de acordo com os critérios de diagnóstico supramencionados, ou ainda, como um agente para o tratamento de hipertensão em doentes hipertensos possuindo não menos do que os critérios de diagnóstico supramencionados (e. g., nível de açúcar no sangue em jejum de 126 mg/dL). Além do mais, o composto da presente invenção pode prevenir a progressão do tipo limite, tolerância reduzida à glucose, IFG (Glucose em Jejum Alterada) ou IFG (Glicemia em Jejum Alterada) para a diabetes. 0 composto da presente invenção é eficaz como um agente para a supressão ou melhoria de hipofunção cardíaca, progressão de remodelação cardíaca e agravamento de estados, ou um agente para a supressão da diminuição da taxa de sobrevivência de doentes cardíacos (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, vasodilatação debilitada, cardiomiopatia, angina de peito, miocardite, fibrilação auricular, arritmia, taquicardia, enfarte do miocárdio e semelhantes) com diabetes. Além disso, este é eficaz para a prevenção do aparecimento de doenças cardíacas (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, vasodilatação debilitada, cardiomiopatia, angina de peito, miocardite, fibrilação auricular, arritmia, taquicardia, enfarte do miocárdio e semelhantes) e distúrbios cerebrovasculares (e. g., distúrbio cerebrovascular assintomático, ataque cerebral isquémico transitório, apoplexia 138 cerebral, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, enfarte cerebral e semelhantes) em doentes diabéticos.

Uma vez que o composto da presente invenção tem uma actividade de inibição do ganho de peso corporal, este pode ser utilizado como um inibidor de ganho de peso corporal em mamíferos. Os mamíferos alvos podem ser quaisquer mamíferos em que se pretenda evitar o ganho de peso corporal. Os mamíferos podem ter um risco de ganho de peso corporal de ordem genética ou podem sofrer de doenças relacionadas com o estilo de vida, tais como a diabetes, hipertensão e/ou hiperlipidemia, etc. 0 ganho de peso corporal pode ser provocado por alimentação excessiva ou por uma dieta sem equilíbrio de nutrientes, ou pode ser derivada de agentes de combinação, por exemplo, agentes para melhorar a sensibilidade à insulina possuindo actividade agonista de PPARy, tais como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, etc. e semelhantes. Além disso, o ganho de peso corporal pode ser preliminar à obesidade ou pode ser o ganho de peso corporal de doentes com obesidade. Aqui, a obesidade é definida com sendo um BMI (índice de massa corporal; peso corporal (kg)/[altura (m)]2) de pelo menos vinte e cinco para Japoneses (critério da Sociedade Japonesa para o Estudo da Obesidade), ou pelo menos trinta para ocidentais (critério da OMS). 0 composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento da síndrome metabólica. Uma vez que os doentes com síndrome metabólica têm uma incidência extremamente alta de doenças cardiovasculares em comparação com doentes com doenças simples relacionadas com o estilo de vida, a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólica é muito importante para prevenir doenças cardiovasculares. 139

Os critérios para diagnóstico da sindrome metabólica foram anunciados pela OMS em 1999, e pela NCEP em 2001. De acordo com os critérios da OMS, os doentes com pelo menos duas de obesidade abdominal, dislipidemia (TG alta ou HDL baixa) e hipertensão além de hiperinsulinemia ou tolerância reduzida à glucose são diagnosticados como sindrome metabólica (Organização Mundial de Saúde: Definição, Diagnóstico e Classificação de Diabetes Mellitus e Suas Complicações. Parte I: Diagnóstico e Classificação de Diabetes Mellitus, Organização Mundial de Saúde, Geneva, 1999). De acordo com o critério do Painel III do Tratamento de Adultos do National Cholesterol Education Program, que é um indicador para gerir doenças cardíacas isquémicas nos Estados Unidos, os doentes com pelo menos três de obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, hipo-HDL colesterolemia, hipertensão e tolerância reduzida à glucose são diagnosticados como sindrome metabólica (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Bllod Cholesterol in Adults (Painel III do Tratamento de Adultos). The Journal do American Medicai Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001). O composto da presente invenção pode ser utilizado para o tratamento de doentes de hipertensão com sindrome metabólica.

Uma vez que o composto da presente invenção tem uma actividade antiinflamatória, este pode ser utilizado como um agente antiinflamatório para prevenir ou tratar doenças inflamatórias. Os exemplos das doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias devido a várias doenças, tais como artrite (e. g., artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, artrite gotosa, sinovite), asma, doenças alérgicas, 140 arteriosclerose incluindo aterosclerose (aneurisma, esclerose coronária, esclerose arterial cerebral, esclerose arterial periférica, etc.), doenças do aparelho digestivo, tais como doença inflamatória do intestino (e. g., doença de Crohn, colite ulcerosa), complicações diabéticas (neuropatia diabética, distúrbio vascular diabético), dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crónica, lúpus eritematoso disseminado, doenças inflamatórias viscerais (nefritica, hepatite, esteato-hepatite não alcoólica, etc.), anemia hemolitica auto-imune, psoriase, doenças nervosas degenerativas (e. g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia da SIDA), distúrbios do sistema nervoso central (e. g., distúrbios cerebrovasculares, tais como hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc., traumatismo craniano, lesão medular, edema cerebral, esclerose múltipla, etc.), meningite, angina de peito, enfarte cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ou oclusão vascular e distúrbio de órgão após intervenção (angioplastia coronária transluminal percutânea, colocação de endoprótese, angioscopia coronária, ultrassons intravascular, trombólise intracoronária, etc.), reoclusão vascular ou restenose após cirurgia de ponte coronária, distúrbio endotelial funcional, outras doenças circulatórias (claudicação intermitente, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obliterante, tromboangeíte obliterante, distúrbio circulatório cerebral isquémico, doença de Raynaud, doença de Buerger, etc.), doença inflamatória ocular, doenças inflamatórias pulmonares (e. g., pneumonia crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar), endometrite, toxemia (e. g., septicemia, choque séptico, choque de endotoxinas, septicemia gram-negativa, síndrome de choque de toxinas), caquexia (e. g., caquexia devido a infecção, caquexia carcinomatosa, caquexia devido a síndrome 141 da imunodeficiência adquirida), cancro, doença de Addison, doença de Creutzfeldt-Jakob, infecção virai (e. g.r infecção por vírus, tais como citomegalovírus, vírus da gripe, vírus do herpes, etc.), coagulação intravascular disseminada, e semelhantes.

Além disso, uma vez que o composto da presente invenção tem uma actividade analgésica, este pode ser também utilizado como um agente analgésico para prevenir ou tratar a dor. Os exemplos da dor patológica incluem dor aguda devido a inflamação, dores associadas a inflamação crónica, dor associada a inflamação aguda, dor após cirurgia (dor incisional, dor profunda, dor em órgão, dor crónica após cirurgia, etc.), dores musculares (dor muscular associada a dor crónica patológica, rigidez dos ombros, etc.), artralgia, dor de dentes, artralgia gnática, dores de cabeça (enxaqueca, dor de cabeça de stress, dor de cabeça catatónica, dor de cabeça associada a febre, dor de cabeça associada a hipertensão), dores em órgãos (dor cardíaca, dor de angina, dor abdominal, dor renal, dor da uretra, dor da bexiga) , dores na área de obstetrícia (dor de mittelschmerz, dor dismenorreica, dor de parto), nevralgia (hérnia discai, dor da raiz nervosa, nevralgia após herpes zoster, nevralgia do trigémeo), dor carcinomatosa, atrofia simpático-reflexa, síndrome de dor local complexa, e semelhantes. 0 composto da presente invenção é eficaz para aliviar directa e rapidamente vários dores, tais como dor nervosa, dor carcinomatosa, dor inflamatória, etc., e exibe o efeito analgésico particularmente excelente em doentes e patologias (e. g., hipertensão, diabetes, etc., e complicações das mesmas, etc.) em que o limiar da sensação de dor está reduzido. 142 0 composto da presente invenção é particularmente útil como um agente analgésico para dor associada a inflamação crónica ou dor associada a hipertensão, ou como um agente para prevenir ou tratar doença inflamatória ou dor devido a (1) arteriosclerose incluindo aterosclerose, (2) hipertrofia vascular, oclusão ou distúrbio de órgão após intervenção, (3) reoclusão, restenose ou distúrbio endotelial funcional após cirurgia de ponte coronária, (4) claudicação intermitente, (5) distúrbio circulatório periférico obstrutivo, ou (6) arteriosclerose obliterante. 0 teor do composto da presente invenção num medicamento é geralmente cerca de 0,01 - cerca de 99,9% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,1 - cerca de 50% em peso, relativamente a toda a preparação. A dose do composto da presente invenção é determinada tendo em consideração a idade, peso corporal, estado físico geral, género, dieta, altura de administração, método de administração, taxa de eliminação, associação de agentes, o nível de doença para a qual o doente está sob tratamento, e outros factores.

Embora a dose varie dependendo da doença alvo, sintoma, objecto de administração, método de administração e semelhantes, por exemplo, para administração oral como um agente terapêutico para hipertensão essencial do adulto, esta é geralmente cerca de 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido, 0, 05 - 30 mg/kg de peso corporal, de um modo mais preferido, 0,5 - 10 mg/kg de peso corporal, como uma dose, a qual é, de um modo preferido, administrada uma vez a 3 vezes por dia. 143

Além disso, uma vez que o composto da presente invenção apresenta baixa toxicidade e segurança mais elevada, este pode ser administrado durante um intervalo de tempo longo.

Como o medicamento da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser administrado por via oral ou por via parentérica tal e qual ou depois de misturar com um veiculo farmacologicamente aceitável.

Como o medicamento da presente invenção compreendendo o composto (I), o composto da presente invenção pode ser administrado de forma segura sozinho ou é misturado com um veiculo farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido per se como um método de produção de uma preparação farmacêutica (e. g., o método descrito na Japanese Pharmacopoeia, etc.) e administrado, por exemplo, como um comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com película, comprimido sublingual, comprimido oralmente desintegrante, comprimido bucal e semelhantes), pílula, pó, granulado, cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), trocisco, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação de libertação controlada (e. g., preparação de libertação imediata, preparação de libertação prolongada, microcápsula de libertação prolongada), aerossol, película (e. g. , película oralmente desintegrável, película adesiva da membrana mucosa oral), injecção (e. g., injecção subcutânea, injecção intravenosa, injecção intramuscular, injecção intraperitoneal), infusão gota a gota, preparação de tipo absorção transdérmica, pomada, loção, preparação adesiva, supositório (e. g., supositório rectal, supositório vaginal), pastilha, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio, etc., por via oral ou por via parentérica (e. g., 144 intra- administrações intravenosa, intramuscular, subcutânea, órgão, intranasal, intradérmica, instilação, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal e intratumoral, administração na vizinhança do tumor, etc. e administração directa na lesão).

Quando o composto da presente invenção é para ser produzido na forma de dosagem supramencionada, este pode ser produzido adicionando, consoante necessário, uma quantidade apropriada de excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, edulcorante, tensioactivo, agente de suspensão, emulsionante e semelhantes, os quais são geralmente utilizados no campo farmacêutico, durante a produção da forma de dosagem.

Por exemplo, quando o composto da presente invenção é para ser produzido como um comprimido, este pode ser produzido adicionando excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e semelhantes, quando este é para ser produzido como pílula ou granulado, este pode ser produzido adicionando excipientes, aglutinantes, desintegrantes e semelhantes. Quando o composto da presente invenção é para ser produzido como pó ou cápsula, este pode ser produzido adicionando excipientes e semelhantes, quando este é para ser produzido como xarope, este pode ser produzido adicionando edulcorantes e semelhantes, e quando este é para ser produzido como emulsão ou suspensão, este pode ser produzido adicionando agentes de suspensão, tensioactivos, emulsionantes e semelhantes.

Os exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, glucose, amido, sacarose, celulose cristalina, em pó alcaçuz, manitol, hidrogenocarbonato de sódio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio e semelhantes. 145

Os exemplos do aglutinante incluem 5 - 10% em peso de pasta líquida de amido, 10 - 20% em peso de solução de goma-arábica ou solução de gelatina, 1-5% em peso de solução de tragacanta, solução de carboximetilcelulose, solução de alginato de sódio, glicerina e semelhantes.

Os exemplos do desintegrante incluem amido, carbonato de cálcio e semelhantes.

Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, talco purificado e semelhantes.

Os exemplos do edulcorante incluem glucose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina, xarope simples e semelhantes.

Os exemplos do tensioactivo incluem laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, monoéster de ácido gordo de sorbitano, estearato de polioxilo 40 e semelhantes.

Os exemplos do agente de suspensão incluem goma-arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, bentonite e semelhantes.

Os exemplos do emulsionante incluem goma-arábica, tragacanta, gelatina, polissorbato 80 e semelhantes.

Além disso, quando o composto da presente invenção é produzido na forma de dosagem supramencionada pode ser adicionada, se necessária, uma quantidade adequada de um corante, um conservante, um aromatizante, um agente corrector, 146 um estabilizante, um espessante, e semelhantes, tipicamente, utilizados no campo de preparação.

Quando o composto da presente invenção é administrado por via parentérica, este é geralmente administrado na forma de uma formulação liquida (e. g., injecção). Embora a dose varie dependendo do objecto de administração, órgão alvo, sintoma, método de administração e semelhantes, esta é, por exemplo, cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg, de um modo preferido, cerca de 0,01 até cerca de 50 mg, de um modo mais preferido, cerca de 0,01 até cerca de 20 mg, na forma de uma injecção, relativamente a 1 kg de peso corporal, a qual é, de um modo preferido, dada por injecção intravenosa. Como injecção são mencionadas a injecção intravenosa bem como a injecção subcutânea, injecção intracutânea, injecção intramuscular, instilação e semelhantes, e como uma preparação de libertação prolongada são mencionados o agente transdérmico de iontoforese e semelhantes. Tais injecções são preparadas por métodos conhecidos per se, i. e., dissolvendo, suspendendo ou emulsionando o composto (I) numa solução aquosa ou liquido oleoso esterilizado. Como uma solução aquosa para injecção podem ser mencionados o soro fisiológico, soluções isotónicas compreendendo glucose ou outros agentes auxiliares (e. g. , D-sorbitol, D-manitol, cloreto de sódio e semelhantes) e semelhantes, e estas podem ser utilizadas em associação com solubilizantes adequados, tais como álcoois (e. g., etanol), poliálcoois (e. g., propilenoglicol, polietilenoglicol) , tensioactivos não iónicos (e. g., polissorbato 80, HCO-50) e semelhantes. Como um liquido oleoso podem ser mencionados o óleo de sésamo, óleo de soja e semelhantes, os quais podem ser utilizados em associação com solubilizantes, tais como benzoato de benzilo, álcool benzilico e semelhantes. Além disso, podem 147 ser misturados nos mesmos tampões (e. g., tampão de fosfato, tampão de acetato de sódio), agentes calmantes (e. g., cloreto de benzalcónio, cloridrato de procaina e semelhantes) , estabilizantes (e. , g., albumina de soro humano, polietilenoglicol e semelhantes), conservantes (e. g. , álcool benzílico, fenol e semelhantes) e semelhantes. Um injecção preparada é geralmente introduzida numa ampola. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com medicamentos, tais como um agente terapêutico para a diabetes, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidemia, um agente anti-arteriosclerótico, um agente anti-hipertensor, um agente antiobesidade, um diurético, um agente antigotoso, um agente antitrombótico, um agente antiinflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, um agente terapêutico para a osteoporose, um agente anti-demência, um agente de melhoramento da disfunção eréctil, um agente terapêutico para a incontinência urinária/frequência urinária, um agente terapêutico para a disúria e semelhantes (a seguir abreviados como um agente simultâneo). Estes agentes simultâneos podem ser compostos de baixo peso molecular, proteínas de alto peso molecular, polipéptidos, anticorpos, vacinas e semelhantes.

Os exemplos dos agentes terapêuticos para a diabetes incluem preparações de insulina (e. g., preparações de insulina animal extraída do pâncreas de bovinos e suínos; preparações de insulina humana geneticamente sintetizada utilizando Escherichia coli, levedura; insulina de zinco; protamina insulina de zinco; fragmento ou derivado de insulina (e. g., INS-1), preparação de insulina oral), sensibilizadores de insulina (e. g. , pioglitazona ou um seu sal (de um modo preferido, cloridrato) , 148 rosiglitazona ou um seu sal (de um modo preferido, maleato), Netoglitazona (MCC-555) , Rivoglitazona (CS-011), FK-614, um composto descrito no documento WOOl/38325, Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), Muraglitazar (BMS-298585), Edaglitazona (BM-13-1258) , Metaglidaseno (MBX-102), Naveglitazar (LY-519818), MX-6054, LY-510929, AMG131 (T-131) ou um seu sal, THR-0921), inibidores de α-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (e. g., fenformina, metformina, buformina ou um seu sal (e. g., cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [ sulfonilureias (e. g. , tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou um seu sal de cálcio hidratado], inibidores de dipeptidil-peptidase IV (e. g., Vildagliptina (LAF237), P32/98,

Sitagliptina (MK-431), alogliptina, P93/01, PT-100, Saxagliptina (BMS-4 7 7118), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2—[[6—[(3R)—3— amino-l-piperidinil]-3,4-di-hidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-fluorobenzonitrilo ou um seu sal), agonistas de β3 (e. g., AJ-9677), agonistas de GPR40, agonistas do receptor de GLP-1 [e. g., GLP-1, agente GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (e. g., pramlintida) , inibidores de fosfotirosina-fosfatase (e. g. , vanadato de sódio), inibidores da gliconeogénese (e. g., inibidores da glicogénio-fosforilase, inibidores da glucose-6-fosfatase, antagonistas de glucagina), inibidores de SGLUT (co-transporte de sódio-glucose) (e. g., T-1095, dapagliflozina, remogliflozina) , inibidores de Ιΐβ-hidroxiesteróide-desidrogenase (e. g., BVT-3498), adiponectina ou agonistas da mesma, inibidores de IKK (e. g., AS-2868), fármacos de melhoramento da resistência à leptina, 149 agonistas do receptor de somatostatina (compostos, etc., descritos nos documentos WOOl/25228, W003/42204, W098/44921, W098/45285, W099/22735), activadores de glucocinase (e. g.,

Ro-28-1675), inibidores de ACC2 (acetil-CoA-carboxilase 2) e semelhantes.

Os exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas incluem inibidores da aldose-redutase (e. g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201)), factores neurotróficos e seus intensificadores (e. g., NGF, NT-3, BDNF, agentes promotores da produção/secreção de neurotrofina descritos no documento WOOl/14372 (e. g. , 4-(4-clorofenil)-2-(2- metil-l-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoxi)propil]oxazole)), inibidores de PKC (e. g., mesilato de ruboxistaurina), inibidores de AGE (e. g., ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226, Piridorina, piridoxamina) , armadilhas de oxigénio activo (e. g., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (e. g., tiaprida, mexiletina) , agonistas do receptor de somatostatina (e. g. , BIM23190), inibidores da cinase-1 da regulação do sinal de apoptose (ASK-1) e semelhantes.

Os exemplos dos agentes anti-hiperlipidemia incluem compostos de estatina que são inibidores da síntese de colesterol (e. g., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastat ina ou seus sais (e. g., sal de sódio, etc.), etc.), inibidores de esqualeno-sintetase ou compostos de fibrato possuindo um efeito de diminuição de triglicéridos (e. g., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.), inibidores da absorção de colesterol (e. g., zechia), resinas de 150 troca aniónica (e. g., colestiramina ) , probucol, fármacos de ácido nicotinico (e. g., nicomol, niceritrol), fitosteróis (e. g. , esteróis de soja, γ-orizanol) , preparações de óleo de peixe (EPA, DHA, Omacor, etc.) agonistas de PPARa, agonistas de PPARy, agonistas de PPAR δ, agonistas de LXR, antagonistas de FXR, agonistas de FXR, inibidores de DGAT, inibidores de MGAT, inibidores de MTP (e. g., lomitapida) , medicamentos de ácido nucleico contendo ApoB antimensageiro (e. g., mipomerseno) ou oligonucleótido de siRNA antimensageiro PCSK9, e semelhantes.

Os exemplos do agente anti-arteriosclerótico incluem inibidores de Lp-PLA2 (e. g., darapladib, rilapladib, etc.), inibidores de FLAP (e. g. , AM-103, AM-803, DG-031, etc.), inibidores de SPLA2 (e. g., varespladib), inibidores da 5-lipoxigenase (e. g., VIA-2291, etc.), inibidores de acil coenzima A colesterol-aciltransferase (ACAT) (e. g., melinamida, Avasimiba, Eflucimiba, etc.), agentes regressores de placas ricas em lípidos (e. g., compostos descritos no documento W002/06264, W003/059900, etc.), preparações de HDL (e. g., CSL-111, etc.), inibidores de CTEP (e. g., torcetrapib, anacetrapib, dalcetrapib, etc. ) , inibidores de MMP, inibidores de quimase, inibidores de SPT, ApoA-1 e suas moléculas relacionadas (e. g., ApoA-1 Milano, D-4F, L-4F, etc.) e semelhantes.

Os exemplos dos agentes anti-hipertensores incluem inibidores da enzima de conversão da angiotensina (e. g., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (e. g., candesartan cilexetil, candesartan, azilsartan, azilsartan medoxomil, losartan, losartan de potássio, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, 151 medoxomil, olmesartan tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, etc.), antagonistas de cálcio (e. g., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, etc.), bloqueadores β (e. g., propranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, indenolol, Penbutolol, carteolol, carvedilol, pindolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, labetalol, amosulalol, arotinolol, etc.), clonidina e semelhantes.

Os exemplos do agente antiobesidade incluem inibidores da captação de monoamina (e. g., fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas do receptor 2C de serotonina (e. g., lorcaserina), antagonistas do receptor 6 de serotonina, receptores de histamina H3, agentes de modulação de GABA (e. g., topiramato), antagonistas do neuropéptido Y (e. g., velneperit), antagonistas do receptor de canabinóides (e. g., rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas do receptor de grelina, inibidores da enzima de acilação da grelina, antagonistas do receptor de opióides (e. g., GSK-1521498), antagonistas do receptor de orexina, agonistas do receptor 4 de melanocortina, inibidores de 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase (e. g., AZD-4017), inibidores da lipase pancreática (e. g., orlistato, cetilistato), agonistas de β3 (e. g., N-5984), inibidores de diacilglicerol-aciltransferase 1 (DGAT1), inibidores de acetil CoA-carboxilase (ACC), inibidores da enzima de dessaturação de ácido esteárico CoA, inibidores da proteína de transferência de triglicéridos microssomais (e. g., R-256918), inibidor do veículo de co-transporte de Na-glucose (e. g., JNJ-2843175 4, remogliflozina) , inibidores de NFk (e. g., HE-3286), agonistas de PPAR (e. g., GFT-505, DRF-11605), inibidores de fosfotirosina-fosfatase (e. g., vanadato de sódio, Trodusquemina) , agonistas de GPR119 (e. g., PSN-821), activadores de glucocinase (e. g., AZD-1656), leptina, derivados 152 de leptina (e. g., metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico de origem cerebral), agonistas de colecistocinina, preparações de péptido 1 análogo a glucagina (GLP-1) (e. g., preparação de GLP-1 animal extraído do pâncreas de bovinos e suínos; preparações de GLP-1 humano geneticamente sintetizado utilizando Escherichia coli, levedura; fragmento ou derivado de GLP-1 (e. g., exenatida, liraglutida)), preparações de amilina (e. g., pramlintida, AC-2307), agonistas de neuropéptido Y (e. g. , PYY3-36, derivado de PYY3-36, obinepitida, TM-30339, TM-30335), preparações de oxintomodulina: preparações de FGF21 (e. g., preparação de FGF21 animal extraída do pâncreas de bovinos e suínos; preparações de FGF21 humana geneticamente sintetizada utilizando Escherichia coli, levedura; fragmento ou derivado de FGF21)), supressores do apetite (e. g., P-57) e semelhantes.

Os exemplos dos diuréticos incluem derivados de xantina (e. g. , salicilato de teobromina de sódio, salicilato de teobromina de cálcio, etc.), preparações de tiazida (e. g., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutiazida, polió tiazida, meticlotiazida, etc.), preparações de antialdosterona (e. g., espironolactona, eplerenona, triantereno, etc.), inibidores de carbonato-desidratase (e. g., acetazolamida, etc.), preparações de clorobenzenossulfonamida (e. g., clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isossorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.

Os exemplos de agentes anti-hiperuricémicos ou antigotosos incluem alopurinol, probenecida, colchicina, benzobromarona, febuxostato, citrato e semelhantes. 153

Os exemplos do agente antitrombótico incluem anticoagulantes [e. g., heparina sódica, heparina cálcica, varfarina cálcica (varfarina), fármacos anti-trombina (e. g., aragatroban, dabigatran), inibidores do factor Xa de coagulação sanguínea activado (e. g., rivaroxabana, apixabana, edoxabana, YM-150, compostos descritos nos documentos W002/06234, W02004/048363, W02005/030740, W02005/058823, W02005/113504 e W02004/048363, etc.), etc.], agentes trombolíticos [e. g. , tPA, uroquinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase], agentes antiplaquetas [e. g., aspirina, sulfinpirazona (anturan), dipiridamole (persantin), ticlopidina (panaldine), cilostazol (pletal), antagonistas de GPIIb/IIIa (e. g. , reopro, etc.), clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, E5555, SHC530348, icosapentato de etilo, beraproste sódico, cloridrato de sarpogrelato, etc.] e semelhantes.

Os exemplos dos agentes antiinflamatórios incluem agentes antiinflamatórios não esteróides, tais como acetaminofeno, fenasetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, diclofenac sódico, loxoprofeno sódico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, cloridrato de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostato, ulinastatina, colchicina, probenecida, sulfinpirazona, benzobromarona, alopurinol, tiomalato sódico de ouro, hialuronato de sódio, salicilato de sódio, cloridrato de morfina, ácido salicílico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona e os seus sais, etc., e semelhantes. 154

Os exemplos dos agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes (e. g., ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicas (e. g., metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos antitumorais (e. g. , mitomicina, adriamicina, etc.), agentes antitumorais de origem vegetal (e. g. , vincristina, vindesina, Taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposido e semelhantes. Destes são preferidos o Furtulon ou NeoFurtulon, os quais são derivados de 5- fluorouracilo, e semelhantes.

Os exemplos dos agentes imunoterapêuticos incluem componentes de microrganismo ou bacterianos (e. g., derivado de dipéptido de muramilo, Picibanil, etc.), polissacáridos possuindo actividade potenciadora de imunidade (e. g., lentinano, esquizofilano, crestina, etc.), citocinas obtidas por técnicas de engenharia genética (e. g., interferão, interleucina (IL), etc.), factores de estimulação de colónias (e. g., factor de estimulação de colónias de granulócitos, eritropoietina, etc.) e semelhantes, sendo dada preferência a IL-1, IL-2, IL-12 e semelhantes.

Os exemplos dos agentes terapêuticos para a osteoporose incluem alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, alendronato sódico hidratado, incadronato dissódico e semelhantes.

Os exemplos dos agentes anti-demência incluem tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina e semelhantes.

Os exemplos dos agentes de melhoramento da disfunção eréctil incluem apomorfina, citrato de sildenafil e semelhantes. 155

Os exemplos dos agentes terapêuticos para a incontinência urinária/frequência urinária incluem cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina e semelhantes.

Os exemplos dos agentes terapêuticos para disúria incluem inibidores de acetilcolina-esterase (e. g., distigmina) e semelhantes.

Além disso, os fármacos possuindo uma actividade de melhoramento da caquexia estabelecida em modelos animais e situações clínicas, tais como os inibidores da ciclooxigenase (e. g., indometacina, etc.) [Câncer Research, Vol. 49, páginas 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (e. g., acetato de megestrol) [Journal of Clinicai Oncology, Vol. 12, páginas 213-225, 1994], glucoesteróides (e. g., dexametasona, etc.), agentes de metoclopramida, agentes de tetra-hidrocanabinol (as publicações são todas como mencionadas acima), agentes de melhoramento do metabolismo de gorduras (e. g., ácido eicosapentanóico, etc.) [British Journal of Câncer, Vol. 68, páginas 314-318, 1993], hormonas do crescimento, IGF-1, ou anticorpos para um factor de indução de caquexia, tal como TNF-oí, LIF, IL-6, oncostatina M e semelhantes, podem ser utilizados em associação com o composto da presente invenção.

Além disso, os exemplos do agente simultâneo incluem fármacos promotores da regeneração de nervos (e. g., Y-128, VX853, prosaptide), antidepressivos (e. g. , desipramina, amitriptilina, imipramina), antiepilépticos (e. g., lamotrigina), agentes antiarrítmicos (e. g., mexiletina), ligandos do receptor de acetilcolina (e. g., ABT-594), antagonistas do receptor de endotelina (e. g. , ABT-627), 156 inibidores da captação de monoamina (e. g., tramadol), analgésicos narcóticos (e. g., morfina), agonistas do receptor de GABA (e. g., gabapentina) , agonistas do receptor cx2 (e. g., clonidina), analgésicos locais (e. g., capsaicina), fármacos antiansiedade (e. g., benzodiazepinas) , agonistas de dopamina (e. g., apomorfina), midazolam, cetoconazole e semelhantes. 0 agente de associação inclui, de um modo preferido, o antagonista de cálcio, antagonista do receptor de aldosterona, diurético, preparação de insulina, sensibilizador à insulina, inibidor de dipeptidil-peptidase IV, inibidor de a-glucosidase, agente de biguanida, secretagogo de insulina (de um modo preferido, agente de sulfonilureia) e semelhantes. Em particular, são preferidos os antagonistas de cálcio, tal como amlodipina e semelhantes, antagonistas do receptor de aldosterona, tal como eplerenona e semelhantes, diuréticos, tais como hidroclorotiazida, clortalidona e semelhantes, sensibilizadores de insulina, tais como cloridrato de pioglitazona e semelhantes, e agentes terapêuticos para a diabetes, tais como alogliptina, metformina e semelhantes. 0 momento de administração do agente de associação supramencionado não está limitado e o composto da presente invenção e um agente de associação podem ser administrados simultaneamente ao objecto de administração, ou podem ser administrados em momentos alternados. A dose do agente de associação pode ser de acordo com a dose clinica, e pode ser determinada de modo apropriado de acordo com o objecto de administração, via de administração, doença, associação e semelhantes. 157 0 agente de associação supramencionado pode ser uma associação de dois ou mais dos seus tipos combinados em proporções apropriadas. Neste caso, o momento de administração do composto da presente invenção e de um agente de associação não está limitado, e o composto da presente invenção e um agente de associação precisam de ser apenas combinados no momento da administração.

Os exemplos desse modo de administração incluem os seguintes: (1) administração de uma única preparação obtida por processamento simultâneo do composto da presente invenção e do agente simultâneo, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do agente simultâneo, as quais foram produzidas separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do agente simultâneo, as quais foram produzidas separadamente, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do agente simultâneo, as quais foram produzidas separadamente, por vias de administração diferentes, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do agente simultâneo, as quais foram produzidas separadamente, por vias de administração diferentes de uma maneira escalonada (e. g., administração pela ordem do composto da presente invenção e do agente simultâneo, ou pela ordem inversa) e semelhantes. A dose do agente simultâneo pode ser determinada de modo apropriado com base na dose clinicamente utilizada. A proporção de mistura do composto da presente invenção e do agente simultâneo pode ser 158 seleccionada de modo apropriado de acordo com o objecto de administração, via de administração, doença alvo, estado, associação e outros factores. Por exemplo, nos casos em que o objecto de administração é humano, o agente simultâneo pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto da presente invenção.

Quando o composto da presente invenção é utilizado em associação com um agente simultâneo, a quantidade de cada fármaco pode ser reduzida dentro de uma gama segura tendo em consideração o efeito contrário destes fármacos. Em particular, a dose do sensibilizador à insulina, secretagogo de insulina e biguanida pode ser reduzida a partir do nível convencional. Como uma consequência, os efeitos secundários possivelmente provocados por estes agentes podem ser prevenidos sem riscos. Além disso, a dose do agente terapêutico para complicações diabéticas, agente anti-hiperlipidemia ou agente anti-hipertensor pode ser reduzida e, como uma consequência, os efeitos secundários possivelmente provocados por estes fármacos podem ser prevenidos eficazmente.

Uma vez que o composto da presente invenção potência a actividade hipoglicémica de outros sensibilizadores à insulina, uma utilização associada do composto da presente invenção e de outros sensibilizadores à insulina (de um modo preferido, cloridrato de pioglitazona) melhora acentuadamente um efeito profiláctico e/ou terapêutico contra doenças nas quais está envolvida a resistência à insulina, tal como a diabetes de tipo II e semelhantes. Método de produção 159 0 método de produção de composto (I) é explicado abaixo. 0 composto (I) pode ser produzido, por exemplo, pelo método mostrado a seguir ou um seu método análogo e semelhantes. No método de síntese seguinte, os respectivos compostos de material de partida podem formar um sal desde que isso não iniba a reacção. Como um sal desse tipo são utilizados aqueles exemplificados como um sal do composto representado pela fórmula (I) supramencionado. Os compostos de material de partida podem estar comercialmente disponíveis quando não é descrito um método de produção específico ou podem ser produzidos de acordo com um método conhecido per se ou um seu método análogo.

Embora o rendimento do composto (I) obtido por cada dos métodos seguintes possa variar dependendo das condições reaccionais utilizadas, o composto (I) pode ser obtido facilmente numa pureza alta a partir dos produtos resultantes por um meio de separação e purificação convencional (e. g., recristalização, cromatografia em coluna e semelhantes).

Reacção (a)

XN^NR1

(la) em que X, Y, (lb) Z, R1, R2, R3, W e A são como definidos acima. 160

Na reacção (a), o composto (Ib) [composto (I) em que B é

é obtido a partir do composto (Ia) [composto (I), em 'Vl

Ny° que B é ] obtido pela reacção (g) ou (h) mencionada abaixo na presença de uma solução alcalina aquosa. Esta reacção é geralmente realizada utilizando cerca de 1 - 3 mol de uma solução alcalina aquosa por 1 mol do composto (Ia) num solvente inerte à reacção.

Os exemplos do solvente inerte à reacção incluem éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes; água e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados como uma mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada.

Os exemplos do alcali incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes. A temperatura de reacçao é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C até cerca de 60 °C. 161 0 tempo de reacçao é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h.

Reacção (b) Y-Z W*’ W* w A A'W N'OH (II) (Ml)

em que X, Y, Z, R1, R2, R3, W e A sao como definidos acima.

Na reacção (b) , o composto (II) obtido na reacção (d), (f), (i) ou (j) mencionada abaixo é convertido no composto (III), e submetido a fecho de anel para dar o composto (Ib). A reacção para obter o composto (III) a partir do composto (II) é realizada utilizando cerca de 1 - 20 mol de hidroxilamina por 1 mol de composto (II) num solvente orgânico inerte à reacção.

Os exemplos do solvente orgânico inerte à reacção incluem amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes; éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido e semelhantes, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. 162

Os exemplos de hidroxilamina incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato de hidroxilamina, hidrossulfato de hidroxilamina e semelhantes, sais de ácidos orgânicos, tais como oxalato de hidroxilamina, etc., e semelhantes. Quando é utilizado o sal de ácido inorgânico ou sal de ácido orgânico de hidroxilamina, a reacção é, de um modo preferido, realizada na co-presença de um equivalente ou pequeno excesso de uma base adequada, tais como carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietilamina, metóxido de sódio, hidreto de sódio e semelhantes. Quando é utilizado um sal de ácido inorgânico ou sal de ácido orgânico de hidroxilamina, a reacção pode ser realizada utilizando cerca de 5 - 20% de água no solvente orgânico. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 25 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 3 até cerca de 48 h. A reacção para obter o composto (Ib) a partir do composto (III) é realizada utilizando cerca de 1 - 2 mol de um reagente de carbonilação por 1 mol de composto (III) na presença de uma quantidade equivalente ou pequeno excesso de uma base num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos do reagente de carbonilação incluem N, N'-carbonildiimidazole, trifosgénio, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo e semelhantes. 163

Os exemplos da base incluem aminas orgânicas, tais como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes; sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., e semelhantes.

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; éteres, tais como éter dietilico, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 100 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C até cerca de 50 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,1 até cerca de 5 h. 164

Reacção (c) R3

NH2

(lc) m em que X, Y, Z, R1, R2, R3, W e A são como definidos acima.

Na reacção (c) , o composto (III) obtido na reacção (b) supramencionada é submetido a fecho de anel para dar o composto (Ic) [composto (I) em que B é

Esta reacção é realizada utilizando cerca de 1 - 2 mol de 1,1-tiocarbonildiimidazole por 1 mol de composto (III) na presença de ácido de Lewis num solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção. 0 ácido de Lewis não está particularmente limitado desde que a reacção prossiga e, por exemplo, podem ser mencionados o 165 complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico, cloreto de estanho(II), cloreto de zinco, cloreto de cobre(I) e semelhantes. A quantidade dos ácidos de Lewis é, de um modo preferido, cerca de 1 a 3 mol por 1 mol de composto (III) .

Os exemplos do solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; dimetilsulfóxido e semelhantes; éteres, tais como éter dietílico, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 100 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C até cerca de 50 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,1 até cerca de 5 h.

Reacção (d)

O O

166 em que X, Y, Z, R1, R2, R3, W e A são como definidos acima, e R13 é um grupo alquilo (e. g., metilo, etilo, terc-butilo).

Na reacção (d), o composto (II), o qual é o composto de material de partida da reacção (b) supramencionada, é obtido por uma reacção de condensação do composto (IV) obtido pela reacção (e) mencionada abaixo e do composto (V). Esta reacção é geralmente realizada utilizando cerca de 1 - 10 mol de composto (V) por 1 mol de composto (IV) sem um solvente ou num solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção. Esta reacção pode ser realizada na presença de uma base.

Os exemplos do solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes; éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, triclorobenzeno e semelhantes; e anilinas, tais como anilina, N,N-dietilanilina e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A base não está particularmente limitada desde que a reacção prossiga e os exemplos da mesma incluem sais de metais alcalinos, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes; aminas, tais como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes; hidretos de metal, tais como hidreto de potássio, hidreto de sódio e semelhantes; e alcóxidos de metais alcalinos, 167 tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 300 °C, de um modo preferido, cerca de 25 °C até cerca de 200 °C. 0 tempo de reacção é geralmente cerca de 1 até cerca de 48 h. A reacção supramencionada pode ser realizada utilizando um aparelho de síntese com microondas. Neste caso, a temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 300 °C, de um modo preferido, cerca de 100 °C até cerca de 250 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 15 min até cerca de 12 h. O composto (V) , o qual é o composto material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of Medicinal Chemistry vol. 37, página 2371 (1994) ou o método descrito no documento WO2008/062905, ou um seu método análogo.

Reacção (e)

Y-Z

H (VI) O-R1 (VII)

(IV) 168 em que X, Y, Z e R1 são como definidos acima.

Na reacção (e), o composto (IV), o qual é o composto material de partida da reacção (d) supramencionada, é obtido por uma reacção de aminação redutiva do composto (VI) e composto (VII). Esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of Organic Chemistry vol. 61, página 3849 (1996) e semelhantes, ou um seu método análogo, e é geralmente realizada utilizando cerca de 1 - 10 mol de composto (VII) e cerca de 1 - 10 mol de um agente de redução adequado por 1 mol de composto (VI) num solvente inerte à reacção.

Os exemplos do solvente inerte para a reacção incluem hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; álcoois, tais como metanol, etanol e semelhantes; água, ácido acético e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada.

Os exemplos do agente de redução incluem ácido fórmico, boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de 0 °C até cerca de 60 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h. 16 9 0 composto (VI), ο qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters vol. 17, página 6220 (2007) ou um seu método análogo.

Reacção (f)

(VIII) (II) em que X, Y, Z, R1, R2, R3, W e A são como definidos acima, e E1 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc., ésteres de ácido sulfónico substituído, tais como éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido p-toluenossulfónico, éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., ácido borónico ou éster de ácido borónico, hidroxilo, etc.).

Na Reacção (f) , o composto (VIII) é feito reagir com o composto (IX) para produzir o composto (II), o qual é o composto de material de partida da reacção (b) supramencionada. Esta reacção é geralmente realizada utilizando 1-4 mol de composto (IX) por 1 mol de composto (VIII). 170 0 composto (VIII), ο qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um seu método análogo de produção mostrado na reacção (d) supramencionada.

Quando E1 é um átomo de halogéneo ou éster de ácido sulfónico substituído, a reacção é realizada de acordo com um método convencional na presença de uma base num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos da base incluem os sais de metais alcalinos, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes; aminas, tais como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes; hidretos de metal, tais como hidreto de potássio, hidreto de sódio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, e semelhantes. A quantidade destas bases a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 cerca de 5 mol por 1 mol de composto (VIII). Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes; éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes; cetonas, tais como acetona, 2-butanona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; amidas, tais como N,N- 171 dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h.

Quando E1 é hidroxilo, esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Synthesis, p. 1 (1981) e semelhantes ou um seu método análogo. Isto é, esta reacção é geralmente realizada na presença de um composto orgânico de fósforo e um reagente azo num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos do composto orgânico de fósforo incluem trifenilfosfina, tri(n-butil)fosfina e semelhantes.

Os exemplos do reagente azo incluem azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarbonil dipiperazina e semelhantes. A quantidade do composto orgânico de fósforo ou reagente azo a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 - cerca de 5 mol por 1 mol de composto (VIII).

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem éteres, tais como éter 172 dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h.

Particularmente, quando E1 é um átomo de halogéneo ou éster de ácido sulfónico substituído, e R1 é um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros, esta reacção pode ser promovida de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of the American Chemical Society vol. 124, página 7421 (2002) e semelhantes, ou um seu método análogo, na presença de um catalisador metálico. Os exemplos do catalisador metálico incluem complexo de paládio (e. g., acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, [1,1*— bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, etc.), compostos de cobre (e. g., cobre em pó, cloreto de cobre(I), iodeto de cobre(I), acetato de cobre(I), etc.), compostos de níquel (e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de ródio (e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio, etc.), compostos de platina e semelhantes. 173 A quantidade destes catalisadores metálicos a ser utilizada é cerca de 0,000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0,0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (VIII). A reacção supramencionada pode ser realizada na presença de uma base e/ou um ligando. Os exemplos da base incluem alcóxidos de metal, tais como fenóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e semelhantes; sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de potássio e semelhantes, e semelhantes. Os exemplos do ligando incluem compostos orgânicos de fósforo, tais como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) e semelhantes; compostos orgânicos de amina, tais como N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, 2,2-bipiridilo e semelhantes, e semelhantes.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h.

Quando E1 é um ácido borónico ou um éster de ácido borónico, esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters, vol. 39, p. 2933 (1998) e semelhantes ou um seu método análogo, 174 na presença de uma base e um catalisador metálico, num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos da base incluem sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio e semelhantes; alcóxidos de metal, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes; aminas, tais como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc., e semelhantes. Estas bases podem ser utilizadas numa mistura de dois ou mais tipos das mesmas numa proporção apropriada.

Os exemplos do catalisador metálico incluem cobre ou os seus sais (e. g. , acetato de cobre(II), cloreto de cobre (II) e semelhantes), complexos de paládio (e. g., acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, [1,1'-semelhantes) , (e. g., compostos de semelhantes) , diclorobis(trifenilfosfina)paládio, bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e compostos de níquel tetraquis(trifenilfosfina)níquel e semelhantes), ródio (cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio e compostos de platina e semelhantes. Destes são preferidos o cobre e os seus sais.

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes; cetonas, tais como acetona, 2-butanona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como 175 dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada.

Quando é utilizado cobre ou um seu sal como um catalisador metálico, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de ar ou uma atmosfera de oxigénio. Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto e semelhantes). Além disso, esta reacção pode ser realizada utilizando peneiros moleculares. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0, 000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (VIII). A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 °C até cerca de 200 °C, de um modo preferido, 10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 1 até cerca de 96 h. 176

Reacção (g)

em que X, Y, Z, R1, R2, R3, B, W e A são como definidos acima, e R5 e R6 são, cada, um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tais como éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido p-toluenossulfónico, éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc.; grupo hidroxilo, etc.) ou um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.).

Na reacçao (g), o composto (X) é feito reagir com o composto (XI) para dar o composto (I).

Esta reacção é realizada utilizando cerca de 1 - 3 mol de composto (XI) por 1 mol de composto (X) num solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos do solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem álcoois, tais como metanol, etanol, etilenoglicol e semelhantes; éteres, tais como éter 177 dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido e semelhantes e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. Além disso, pode ser adicionada água numa proporção apropriada. 0 composto (X) , o qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um seu método análogo de produção mostrado na reacção (d) ou reacção (f) supramencionada.

Quando R5 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo e semelhantes; ésteres de ácido sulfónico substituído, tais como éster do ácido trifluorometanossulfónico e semelhantes, etc.), e R6 é um metal (e. g. , potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.), esta reacção pode ser promovida realizando a reacção na presença de um catalisador metálico de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of the American Chemical Society vol. 124, página 7421 (2002) e semelhantes, ou um seu método análogo. Os exemplos do catalisador metálico incluem compostos de paládio (e. g., acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, [l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, etc.), compostos de cobre (e. g., cobre em pó, cloreto de cobre(I), iodeto de cobre (I), acetato de cobre(I), etc.), compostos de 178 níquel (e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de ródio (e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio, etc.), compostos de platina e semelhantes. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0, 000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (X). A reacção supramencionada pode ser realizada na presença de uma base e/ou um ligando. Os exemplos da base incluem alcóxidos de metal, tais como fenóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e semelhantes; sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de potássio e semelhantes e semelhantes. Os exemplos do ligando incluem compostos orgânicos de fósforo, tais como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) e semelhantes; compostos orgânicos de amina, tais como N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, 2,2-bipiridilo e semelhantes, e semelhantes.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 120 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h. 179

Quando R5 é um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.), e R6 é um grupo de sarda (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), esta reacção pode ser promovida realizando a reacção na presença de um catalisador metálico de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of the American Chemical Society vol. 124, página 7421 (2002) e semelhantes, ou um seu método análogo. Os exemplos do catalisador metálico incluem compostos de paládio (e. g. , acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina) paládio, [1, 1'-bis(difenilfosfino)ferrocenojdicloropaládio, etc.), compostos de cobre (e. g., cobre em pó, cloreto de cobre(I), iodeto de cobre(I), acetato de cobre(I), etc.), compostos de níquel (e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de ródio (e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina) semelhantes. iródio, etc.), compostos de platina e A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0,000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (X). A reacção supramencionada pode ser realizada na presença de uma base e/ou um ligando. Os exemplos da base incluem alcóxidos de metal, tais como fenóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e semelhantes; sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de potássio, etc., e semelhantes. Os exemplos do ligando incluem compostos orgânicos de fósforo, tais como trifenilfosfina, tri- 180 ΒΙΝΑΡ terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) e semelhantes; compostos orgânicos de amina, tais como N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, 2,2-bipiridilo, etc., e semelhantes.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 120 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 até cerca de 20 h.

Reacção (h) R6 y-z Y-Z R.<y X. ^ R1 I I X X N N li R1 (XIII) R2-*V^ •o R3-^YB w X R5 (XII) (D em que X, Y, Z, R1 , R2, R3, R5, R6, W, A e B são como definidos acima. 181

Na reacçao (h) , o composto (XII) é feito reagir com o composto (XIII) para dar o composto (I).

Quando R5 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), e R6 é um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.), esta reacção pode ser realizada do mesmo modo que na reacção (g).

Quando R5 é um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.), e R6 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), esta reacção pode ser realizada do mesmo modo que na reacção (g). 0 composto (XII), o qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método análogo ao método de produção mostrado na reacção (d) ou reacçao (f) supramencionada. 182

Reacção (i) R6 Y"7

(II) (XII) em que X, Y, Z, R1, R2, R3, R5, R6, W e A são como definidos acima.

Na reacção (i), o composto (XII) é feito reagir com o composto (XIV) para dar o composto (II).

Quando R5 é um metal (e. g., potássio, sódio, lítio, magnésio, cobre, mercúrio, zinco, tálio, boro, estanho, etc.), e R6 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, 183 etc. , e semelhantes), esta reacção pode ser realizada do mesmo modo que na reacção (g).

Reacção (j) y-z***** R2

M-CN(XVI) R-fYE2 (XV)

em que X, Y, Z, R1, R2, R3, W e A são como definidos acima, E2 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc., e semelhantes; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), e M é um metal (e. g., cobre, zinco, estanho, etc.)

Na reacção (j), o composto (XV) é feito reagir com o composto (XVI) para dar o composto (II). A quantidade de composto (XVI) a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 - cerca de 5 mol, por 1 mol de composto (XV).

Esta reacção é realizada num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção. Os exemplos preferidos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem solventes, tais como álcoois (e. g., metanol, etanol, 184 etilenoglicol, etc.), éteres (e. g., éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.), amidas (e. g., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (e. g., tolueno, xileno, etc.) e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. Além disso, pode ser adicionada água numa proporção apropriada.

Esta reacção pode ser promovida realizando de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters vol. 40., página 8193 (1999) e semelhantes, ou um seu método análogo, na presença de um catalisador metálico. Os exemplos do catalisador metálico incluem compostos de paládio (e. g., acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina) paládio, [l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, etc.), compostos de cobre (e. g., cobre em pó, cloreto de cobre (I), iodeto de cobre (I), acetato de cobre (I), etc.), compostos de níquel (e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de ródio (e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio, etc.), compostos de platina e semelhantes. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0,000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (XV).

Esta reacção pode ser realizada na presença de um ligando. Os exemplos do ligando incluem compostos orgânicos de fósforo, tais como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo) e 185 semelhantes; compostos orgânicos de amina, tais como N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, 2,2-bipiridilo, etc., e semelhantes.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C. até cerca de 300 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 150 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h. O composto (XV), o qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método análogo ao método de produção mostrado na reacção (d) ou reacção (f) supramencionada. 186

Reacção (k)

(XVII) (Ha) em que X, Y, Z, W, A, R2 e R3 são como definidos acima, R7 é alquileno Ci-6 opcionalmente substituído (e. g., metileno, etileno, propileno, etc.), um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R8 é alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-10 opcionalmente substituído, arilo C6-i4 opcionalmente substituído ou aralquilo C7-i6 opcionalmente substituído, E3 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tais como éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido p-toluenossulfónico, éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc.), ou hidroxilo, e E4 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tais como éster do ácido metanossulfónico, éster do ácido p-toluenossulfónico, etc.; grupo diazónio), ou hidroxilo.

Na reacção (k), o composto (XVII) é feito reagir com o composto (XVIII) para dar o composto (lia). 187

Esta reacção é realizada utilizando cerca de 1 - 10 mol de composto (XVIII) por 1 mol de composto (XVII) num solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção. O composto (XVII), o qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método análogo ao método de produção mostrado na reacção (d) , (f), (i) ou (j) supramencionada.

Quando E3 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), e E4 é hidroxilo, esta reacção pode ser promovida de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of the American Chemical Society vol. 127, página 8146 (2005) e semelhantes, ou um seu método análogo, na presença de um catalisador metálico. Os exemplos do catalisador metálico incluem compostos de paládio (e. g., acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina) paládio, [l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, etc.), compostos de cobre (e. g., cobre em pó, cloreto de cobre(I), iodeto de cobre (I), acetato de cobre (I), etc.), compostos de níquel (e. g. , tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de ródio (e. g., cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio, etc.), compostos de platina e semelhantes. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0, 000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (XVII).

Esta reacção pode ser realizada na presença de uma base e/ou um ligando. Os exemplos da base incluem alcóxidos de metal, tais como fenóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e semelhantes; sais inorgânicos, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de potássio, etc., e semelhantes. Os exemplos do ligando incluem compostos orgânicos de fósforo, tais como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) e semelhantes; compostos orgânicos de amina, tais como N,N'-dimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina, 2,2-bipiridilo, etc., e semelhantes.

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem éteres, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; amidas, tais como N, N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. Além disso, pode ser misturada água numa proporção apropriada.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 120 °C. 189 0 tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 cerca de 20 h.

Quando E3 e E4 são hidroxilo, esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Organic Reactions vol. . 42, página 335 (1992) e semelhantes, ou um seu método análogo. Por outras palavras, esta reacção é geralmente realizada na presença de um composto orgânico de fósforo e um reagente azo num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos do reagente azo incluem azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarbonil dipiperazina e semelhantes. A quantidade do composto orgânico de fósforo e reagente azo a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 - cerca de 5 mol por 1 mol de composto (XVII).

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem éteres, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; amidas, tal como N, N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. 190 A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h.

Quando E3 é hidroxilo, e E4 é um grupo de saída (e. g., átomos de halogéneo, tais como cloro, bromo, iodo, etc.; ésteres de ácido sulfónico substituído, tal como éster do ácido trifluorometanossulfónico, etc., e semelhantes), esta reacção é realizada de acordo com um método convencional na presença de uma base num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos da base incluem sais de metais alcalinos, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes; aminas, tais como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes; hidretos de metal, tais como hidreto de potássio, hidreto de sódio e semelhantes; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc., e semelhantes. A quantidade da base a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 - cerca de 5 mol por 1 mol de composto (XVII).

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem soluções aquosas básicas, 191 tais como solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%, solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo e semelhantes; éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietilico e semelhantes; cetonas, tais como acetona, 2-butanona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada.

Quando é utilizado um solvente misto contendo uma solução aquosa básica nesta reacção, a reacção é, de um modo preferido, realizada utilizando um catalisador de transferência de fase, tal como hidrogenossulfato de tetrabutilamónio e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h.

Particularmente, quando E3 é hidroxilo e E4 é diazónio, esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters vol. 38, página 2733 (1982) e semelhantes, ou um seu método análogo, na presença de um catalisador metálico num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção. 192

Os exemplos do catalisador metálico incluem compostos de ródio (acetato de ródio(II), trifluoroacetato de ródio(II), etc.), cobre e os seus sais (e. g., acetato de cobre(II), cloreto de cobre (II), etc.), complexos de paládio (e. g. , acetato de paládio, cloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, etc.) , compostos de níquel (e. g., tetraquis(trifenilfosfina)níquel, etc.), compostos de platina e semelhantes. Destes são preferidos os compostos de ródio. A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada é cerca de 0, 000001 mol - 5 mol, de um modo preferido, 0, 0001 mol - 1 mol, por 1 mol de composto (VIII).

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico e semelhantes; cetonas, tais como acetona, 2-butanona e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; amidas, tais como N,N—dimetilformamida e semelhantes; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, etc., e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada.

Quando é utilizado um catalisador metálico instável ao oxigénio, esta reacção é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte (e. g., árgon, azoto, etc.). 193 A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h.

Reacção (1)

X':nVr90H R10yOy.R10 R10 R10 (XXI) _

em que X, Y, Z, W, A, R2 e R3 são como definidos acima, R9 é alquileno Ci-6 opcionalmente substituído (e. g., metileno, etileno, propileno, etc.), um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R10 é um átomo de hidrogénio, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, ou cicloalquilo C3-10 opcionalmente substituído, cada dos quais tem opcionalmente um substituinte independente ou forma um anel entre substituintes.

Na reacção (1), composto (XXI) para geralmente realizada composto (XXI) por 1 o composto (XX) é feito reagir com o dar o composto (Ilb). Esta reacção é utilizando cerca de 1 - 10 mol de mol de composto (XX) num solvente orgânico 194 que nao influencia desfavoravelmente a reacçao. Esta reacçao pode ser realizada na presença de uma base. 0 composto (XX), o qual é o composto de material de partida desta reacção, pode ser produzido de acordo com um método análogo ao método de produção mostrado na reacção (d), (f) , (i) ou (j) supramencionada.

Os exemplos do solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e semelhantes; éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, triclorobenzeno e semelhantes; e anilinas, tais como anilina, N,N-dietilanilina e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A base não está particularmente limitada desde que a reacção prossiga e, por exemplo, podem ser mencionados os sais de metais alcalinos, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio e semelhantes; aminas, tais como piridina, trietilamina, N.N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e semelhantes; hidretos de metal, tais como hidreto de potássio, hidreto de sódio e semelhantes; e alcóxidos de metais alcalinos, tal como terc-butóxido de potássio e semelhantes. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 300 °C, de um modo preferido, cerca de 25 °C até cerca de 200 °C. 195 cerca de 48 h. 0 tempo de reacção é geralmente cerca de 1

Reacção (m)

em que X, Y, Z, W, A, R2, R3 e R7 são como definidos acima, R12 é alquileno Ci_6 opcionalmente substituído (e. g., metileno, etileno, propileno, etc.), cicloalquileno C3_i0 opcionalmente substituído (e. g., ciclopropileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno) , arileno C6-14 opcionalmente substituído ou aralquileno C7-16 opcionalmente substituído, R13 é alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), R14 é alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, cicloalquilo C3-10 opcionalmente substituído, e M é um metal (e. g., magnésio, lítio, cobre, zinco, estanho, etc.).

Na reacção (m) , o composto (IIa-1) é feito reagir com o alquilmetal (XXII) para dar o composto (IIc). Esta reacção é geralmente realizada utilizando cerca de 2 - 10 mol de alquilmetal (XXII) por 1 mol de composto (IIa-1) num solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção. 196

Os exemplos do solvente orgânico que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem éteres, tais como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano e semelhantes; e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, triclorobenzeno e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -50 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -10 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h.

Reacção (n)

(XXII)

em que X, Y, Z, W, A, R2, R3 e R7 é alquileno C2-5 opcionalmente propileno, etc.). são como definidos acima, e R15 substituído (e. g., etileno,

Na reacçao (n) , a unidade cetal do composto (XXII) é submetida a abertura de anel para dar o composto (Ild). 197

Esta reacção é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Journal of Organic Chemistry vol. 58, página 6756 (1993) e semelhantes, ou um seu método análogo. Por outras palavras, esta reacção é realizada na presença de um agente de redução de hidreto num solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção.

Os exemplos do agente de redução de hidreto incluem hidreto de alumínio, hidreto de diisobutil-alumínio, cianoboro-hidreto de sódio, complexo de borano-sulfureto de dimetilo, trietilsilano e semelhantes. A quantidade do agente de redução de hidreto a ser utilizada é, de um modo preferido, cerca de 1 - cerca de 10 mol por 1 mol de composto (XXII).

Os exemplos do solvente que não influencia desfavoravelmente a reacção incluem éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, e semelhantes. Estes solventes podem ser utilizados numa mistura de dois ou mais dos seus tipos numa proporção apropriada. A reacção supramencionada pode ser realizada na presença de um ácido de Lewis. Os exemplos do ácido de Lewis incluem cloreto de alumínio, complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico; tetracloreto de titânio e semelhantes. 198 A temperatura de reacçao é geralmente cerca de -78 °C até cerca de 150 °C, de um modo preferido, cerca de -78 °C até cerca de 100 °C. O tempo de reacção é geralmente cerca de 0,5 - cerca de 20 h.

Em cada reacção das (a) - (n) supramencionadas, quando o composto de material de partida tem hidroxilo, amino (incluindo -NH- e -NH2-) , carboxilo ou carbonilo pode ser introduzido nestes grupos um grupo de protecção, tal como aqueles geralmente utilizados na química de péptidos. Ao remover o grupo de protecção após a reacção, consoante necessário, pode ser obtido o composto objecto.

Os exemplos do grupo de protecção de hidroxilo incluem alquilo C1-6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo) , fenilo, tritilo, aralquilo C7-10 (e. g., benzilo) , formilo, alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo) , benzoílo, aralquil C7_io-carbonilo (e. g., benzilcarbonilo) , 2-tetra-hidropiranilo, 2-tetra-hidrofuranilo, sililo (e. g., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), alcenilo C2-6 (e. g., 1-alilo) e semelhantes. Estes grupos podem estar substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), alquilo C1-6 (e. g., metilo, etilo, propilo), alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo), nitro e semelhantes.

Os exemplos do grupo de protecção de amino incluem formilo, alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo), alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g. , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- 199 butoxicarbonilo) , benzoílo, aralquil C7_io-carbonilo (e. g., benzilcarbonilo) , aralquiloxi C7_i4-carbonilo (e. g. , benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), tritilo, ftaloílo, N,N-dimetilaminometileno, sililo (e. g., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), alcenilo C2-6 (e. g.r 1-alilo) e semelhantes. Estes grupos podem estar substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), alcoxilo Ci-6 (e. g.r metoxilo, etoxilo, propoxilo), nitro e semelhantes.

Os exemplos do grupo de protecção de carboxilo incluem alquilo Ci-6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo), aralquilo C7_n (e. g. , benzilo), fenilo, tritilo, sililo (e. g., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-but ildiet ilsililo, terc-butildifenilsililo) , alcenilo C2-6 (e. g., 1-alilo) e semelhantes. Estes grupos podem estar substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), alcoxilo C1-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo), nitro e semelhantes.

Os exemplos do grupo de protecção de carbonilo incluem acetal cíclico (e. g., 1,3-dioxano), acetal não cíclico (e. g., di-alquil Ci_6-acetal) e semelhantes.

Além disso, estes grupos de protecção podem ser removidos de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1980) e semelhantes. Por exemplo, pode ser utilizado um método utilizando um ácido, uma base, raios ultravioleta, hidrazina, fenil-hidrazina, N-metilditiocarbamato de sódio, 200 fluoreto de tetrabutilamónio, acetato de paládio, halogeneto de trialquilsililo (e. g. , iodeto de trimetilsililo, brometo de trimetilsililo, etc.) e semelhantes, um método de redução e semelhantes.

Quando o composto (I) contém um isómero óptico, um estereoisómero, um regioisómero ou um rotâmero, estes também estão abrangidos no composto (I), e podem ser obtidos como um único produto de acordo com métodos de síntese e separação conhecidos per se. Por exemplo, quando o composto (I) tem um isómero óptico, um isómero óptico resolvido a partir deste composto também está abrangido no composto (I). 0 isómero óptico pode ser produzido por um método conhecido per se. Para ser específico, é utilizado um intermediário sintético opticamente activo ou o produto racémico final é submetido a resolução óptica de acordo com um método convencional para dar um isómero óptico. 0 método de resolução óptica pode ser um método conhecido per se, tal como um método de recristalização fraccionada, um método de coluna quiral, um método do diastereómero, etc. 1) Método de recristalizaçao fraccionada

Um método em que é formado um sal de um racemato com um composto opticamente activo (e. g., ácido ( + )-mandélico, ácido (-)-mandélico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, (+)-1-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, (+)-cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina, etc.), o qual é separado por um 201 método de recristalizaçao fraccionada, e se desejado, um isómero óptico livre é obtido por um passo de neutralização. 2) Método de coluna quiral

Um método em que é aplicado um racemato ou um seu sal a uma coluna para separação de um isómero óptico (uma coluna quiral) para permitir a separação. Por exemplo, no caso de uma cromatografia líquida é aplicada uma mistura dos isómeros ópticos a uma coluna quiral, tais como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), CHIRAL series (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) e semelhantes, e desenvolvida com água, vários tampões (e. g., tampão de fosfato, etc.) e solventes orgânicos (e. g., etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, etc.) exclusivamente ou em mistura para separar o isómero óptico. 3) Método do diastereómero

Um método em que uma mistura racémica é transformada numa mistura diastereomérica por reacção química com um reagente opticamente activo, a qual é transformada numa única substância por um meio de separação típico (e. g., um método de recristalizaçao fraccionada, um método de cromatografia, etc.) e semelhantes, e é submetida a um tratamento químico, tal como hidrólise, e semelhantes, para separar uma unidade reagente opticamente activa, de acordo com o que é obtido um isómero óptico. Por exemplo, quando o composto (I) contém hidroxilo, ou amino primário ou secundário numa molécula, o composto e um ácido orgânico opticamente activo (e. g., MTPA ácido [oí-metoxi- 202 α-(trifluorometil)fenilacético] , ácido (-)-mentoxiacético, etc.) e semelhantes são submetidos a reacção de condensação para dar diastereómeros na forma de éster ou na forma de amida, respectivamente. Quando o composto (I) tem um grupo carboxilo, este composto e uma amina ou um reagente álcool opticamente activo são submetidos a reacção de condensação para dar diastereómeros na forma de amida ou na forma de éster, respectivamente. 0 diastereómero separado é convertido num isómero óptico do composto original por hidrólise ácida ou hidrólise básica. A presente invenção é explicada em mais pormenor a seguir reportando as Exemplos Experimentais, Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Preparação, os quais não são para ser interpretados como limitativos.

Nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes, % significa % em peso salvo indicação em contrário. Além disso, a temperatura ambiente significa 1-30 °C.

Nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes, o reagente de Dess-Martin refere-se à 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona comercialmente disponível.

No espectro de RMN, o desvio químico é expresso em valor δ (ppm) e a constante de acoplamento é expressa em Hz.

No caso de um solvente misto, o valor numérico indicado entre parêntesis é uma proporção de mistura em volume de cada solvente. Além disso, a % de uma solução significa o número de gramas em 100 mL da solução. A unidade de concentração da amostra (c) na rotação óptica específica ( [oí] D) é g/dL. As 203 abreviaturas utilizadas na presente descrição significam o seguinte. s: singuleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: duplo dupleto dt: duplo tripleto m: multipleto 1: largo J: constante de acoplamento CDCI3: clorofórmio deuterado DMSO-de: dimetilsulfóxido-d6 RMN de ΤΗ: ressonância magnética nuclear de protão MeOH: metanol n-Hex: n-hexano IPA: isopropanol

Exemplo de Referência 1 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (1,7 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (7,1 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (70 mL) foi agitada, a 190 °C, durante 6 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. O sólido 204 precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,6 g, 44%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,4, 3H) , 1,47-1,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) , 2,87-2,97 (m, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 7,34- 7,41 (m, 2H), 7, 45-7, 62 (m, 4H) , 7,77 (t, J = 7,8, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6, 1H), 12,95 (s 1, 1H)

Exemplo de Referência 2 4'-[(2,4-dimetil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g), iodeto de metilo (0,19 mL), carbonato de potássio (0,41 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,67 g, 67%). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 1,04 (t, J = 6,8, 3H) , 1,63-1, 80 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,95-3, 06 (m, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 4,02 (s, 2H), 7, 33-7, 52 (m, 6H) , 7, 56-7, 66 (m, 1H) , 7,74 (d, J = 7,6, 1H) 205

Exemplo de Referência 3 4'-{[2-meti1-4-(2-meti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-5-oxo-7-propil-4,5_di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (5 mL) de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , ácido (2-metil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)borónico (0,13 g) , trietilamina (0,15 mL), piridina (0,3 mL) e peneiros moleculares 4Â (0,3 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,14 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 87%). RMN de (300 MHz, cdci3; ) δ 1,1 0 (t, J = 7,2, 3H) , 1,49 (d, J = 6,4 r 3H) , 1,67- OO \—1 1 (m, 2H) , 2, 39 (s, 3H), 2, 87 (dd, J = 15, 7, > co 1H) , 2,99-3( , 19 (m, 2H) , 3,36 (dd, J = 15, 7, CO > 1H) , 4, . 03 (s, 2H) , LO 1 ÚQ OD ,10 (m, 1H) , 6,86 (d, J = 8,3, 1H) , 7,02 -7, 21 (m, ; 2H) , 7,33-7, 55 (m, 6H) , 7,56-7,68 (m, 1H) , 7, 74 (d, J = 7, 6, 1H ) 206

Exemplo de Referência 4 4'—[(5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 4H-1,2,4-triazol-3-amina(2,4 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (10 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (50 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 6 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4 g, 38%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,94 (t, J = 7,2, 3H), 1,51-1,68 (m, 2H) , 2,90 -3,03 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H), 7,37-7,44 (m, 2H) , 7, 45- -7,63 (m, 4H) , 7, 72-7, 83 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6, 1H) , 8, 12 (s, 1H) , 13,13 (s, 1H)

Exemplo de Referência 5 4'-{ [ 4-(4-fluorobenzil)-5-oxo-7-propi1-4, 5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2- carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,2 mL) , carbonato de potássio (0,38 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato 207 de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0 , 58 g, 89 %) · RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, .05 (t, J = 7,4, 3H) , 1,62-1,83 (m, 2H) , 2, 96- -3,08 (m, 2H), 4, 03 (s, 2H), 5,38 (s, 2H) , 6,94-7,06 (m, 2H) , 7 ,32-7, 52 (m, 6H) , 7, 53-7,67 (m, 3H) , 7, 75 (d, J = 7,6, 1H) , 7, 94 (s, 1H )

Exemplo de Referência 6 4'-{[2-meti1-4-(4-fluorobenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,7 g), 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,27 mL), carbonato de potássio (0,51 g) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,56 g, 62%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (t, J = 7,4, 3H) , 1,63-1, 77 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2, 92-3,02 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 5,34 (s, 208 2Η), 7,00 (t, J = 8,7, 2H), 7,30-7,50 (m, 6H) , 7,55-7,66 (m, 3H), 7,74 (d, J = 7,6, 1H)

Exemplo de Referência 7 4'-[(2-ciclopropil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 5-ciclopropil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (1 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,8 g) em 1,2, 4-triclorobenzeno (20 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 6 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,7 g, 21%) . RMN de 1H (300 MHz , : DMSO-de) δ 0,81 - 1,02 (rr b 7 H) 1,50 - 1 ,72 (m, 2 H) 1,98- 2, 07 (m, 1 H) 2,81-3 ,01 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7, 44 - 7,53 (m, 2 H) 7, 52 - 7,64 (m, 2 H) 7, 72 - 7,82 (m, . 1 H) 7, 93 (dd, J = 7, 7, 0 ,9 Hz , 1 H) 12,93 (S, 1 H) 209

Exemplo de Referência 8 4'-{[2-ciclopropil-4-(4-fluorobenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-ciclopropil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,17 mL), carbonato de potássio (0,34 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,44 g, 70%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,90-1,14 (m, 7H) , 1,61-1, 77 (m, 2H) , 1,99-2,14 (m, 1H), 2,90- -3,03 (m, 2H), 3, 99 (s, 2H) r 5,30 (s, 2H), 6,93-7,06 (m, 2H) , 7, 28-7,37 (m, 2H) , 7,37-7, 55 (m, 4H) , 7, 54-7, 67 (m, 3H) , 7,74 (d, J = 8,0, 1H) 210

Exemplo de Referência 9 4 ' -({4-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , (6-etilpiridin-3-il)metanol (0,46 g) e tributilfosfina (1,1 mL) em THF (50 mL) foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,88 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,43 g, 49%). RMN de (300 MHz, CDC1 3) δ 0,93 (t , J = 7,2, 3H) , 1,23- -i, 31 (m, 3H) , 1 , 50- -1,62 (m, 2H) , , 2, 45 (s r 3H) , 2, 79 (q, J = 7 ,6 , 2H) , 2,92 -3, 01 (m, 2H), 4, 00 (s, 2H) , 5,. 36 (s, 2H) , 7, 12 ! (d, J = 8,0, 1H) , 7 ,31- -7,51 (m, 6H) , 7, 57-7, 67 (m , 1H) , 7, 74 (d, J = 7,6, 1H) , 7, 85 (dd, J = 8,0, 2,3, 1H) , 8, 79 (d , J = 1,9, 1H) 211

Exemplo de Referência 10 4'-[(4-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'- [ (5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , iodeto de metilo (0,1 mL) , carbonato de potássio (0,38 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 100%). RMN de 1E (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,4, 3H ), 1,65-1,83 (m, 2H), 3,01-3,13 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H), 4, 04 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 6H), 7,56-7,68 (m, 1H) , 7,74 (d, J = - 7,6, 1H) , 7,94 (s, 1H)

Exemplo de Referência 11 4'-{[4-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 212 carbonitrilo (0,5 g) , l-iodo-2,2-dimetilpropano (0,36 mL), carbonato de césio (0,89 g) e N, N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,4 g, 67%). RMN de 2H (300 MHz , CDC13) δ 0,98-1,13 (m, 12H) , 1,66 -1,84 (m, 2H) , 2, 96-3,10 (m, 2H), 4, 04 (s, 2H), 4, 18 (s, 2H) , 7,34-7,54 (m, 6H) , 7,59-7, , 70 (m, 1H), 7, 74 (d, J = 7,6, 1H) , 7, 90 (s, 1H)

Exemplo de Referência 12 4'-{ [4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , l-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (0,4 mL), carbonato de potássio (0,75 g) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulf ato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 213 sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,4 g, 32%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,00-1,10 (m, 3H) , 1,31 (s, 9H) O 00 \—1 1 íT) KD \—1 (m, 2H) , 2,98-3,09 (m, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 5,21 (s 2H) , 7,30- 7,55 (m, 6H) , 7,58- 7,66 (m, 1H), 7, 74 (d, J = 6,8 1H), 7,87 (s, 1H)

Exemplo de Referência 13 4'-({4 - [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g), 2-bromo-l-(4-fluorofenil)etanona (0,65 mL), carbonato de potássio (0,75 g) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,78 g, 57%). RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 1,08 (t, J = 7,4, 3H) , 1,68-1,85 (m 2H) , 3,01-3,14 (m, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 5,66 (s, 2H) , 7,19 (t J = 8,5, 2H), 7,33 -7,53 (m, 6H), 7,57-7,66 (m, 1H), 7,75 (d J = 6,8, 1H), 7,88 (s, ih; 1, 8,01-8,13 (m, 2H) 214

Exemplo de Referência 14 4'-({4-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-({4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1, δη] pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,78 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,12 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,78 g, 100%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1, 06 (t, J = 7,2, 3H) , 1,65-1, 80 (m 2H) , 3,01 -3,08 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,07-4 , 11 (m, 1H) , 4, 47· 4,65 (m, 2H) , 5, 18- 5,28 (m, 1H ) , 7,04 (t, J = 8,5, - 2H), 7, 32 (d J = 8,3, 2H) , 7,39 -7,52 (m, 1 SH) , 7,60-7,67 (m, 1H), 7, 75 (d J = 8,0, 1H) , 7, 94 (s, 1H) 215

Exemplo de Referência 15 4 ' -({4-[2-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)etil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,78 g) , 2,6-lutidina (0,27 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,53 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,56 g, 58%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC1 3) δ -0 ,37 — 0,33 (m, 3H), - -0,32- --0,27 (m, 3H) , 0,60 -o, 72 (m, 9H) , 1, 07 (t, J = 7,3, 3H) , 1,65 -1,80 (m, 2H) , 2,99- -3, 16 (m, 2H) , 3,98-' 4, 09 (m, 2H) , 4, 19 (dd, J = 13,1, 3, 7, 1H) , 4, 53 (dd. , J = 13, 0, 9,6, 1H) , 5,3 0 (dd, J = 9,6, 3,8, 1H) , 6,94- -7, 10 (m, 2H) , 7, 33- 7, 53 (m, 8H) , 7, 58- -7, 66 (m, 1H), 7, 75 (dd, J = = 7 , 7, 0,9, 1H) , 7, 94 (s 1, 1H) 216

Exemplo de Referência 16 {6 - [ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acetato de terc-butilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (9 g) , bromoacetato de terc-butilo (3,8 mL), carbonato de potássio (6 g) e N,N-dimetilformamida (100 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,6 g, 25%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,3, 3H), 1, 44-1,52 (m, 9H) , 1,65- -1, 82 (m, 2H), 2,96-3,11 (m, 2H), 4,05 (s, 2H) , 4, 88 (s, 2H) , 7,32 -7, 52 (m, 6H), 7,57-7, 67 (m, 1H), 7, 74 (dd, J = 7,7, 0,9, 1H) , 7, 91 (s, 1H) 217

Exemplo de Referência 17 4'-{[4—(2—{[terc-butil(dimetil)silil]oxijetil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [1,2, 4] triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g) , (2-bromoetoxi) (terc-butil)dimetilsilano (0,7 mL), carbonato de potássio (0,6 g), iodeto de sódio (0, 033 g) e N, N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,82 g, 71%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ -0,08 (s, 6 H) 0,76 (s, 9 H) 1,05 (t, J = 7 ,4 Hz, 3 H) 1,62 - 1, 79 (m, 2 H) 2,99 - 3,12 (m, 2 H) 3,96 - 4, 06 (m, 4 H) 4, 43 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 7,33 - 7, 53 (m, 6 H) 7,57 - 7,68 (m, 1 H) 7,74 (dd, J = 7 ,7, 0,8 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 218

Exemplo de Referência 18 ácido {6 —[(2 *-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acético

Uma mistura de {6-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acetato de terc-butilo (1,78 g) e ácido trifluoroacético (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (15 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,44 g, 92%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,4, 3H) , 1,54-] L, 71 (m, 2H) , 2,98-3,07 (m, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H), 7, . 38- 7, 44 (m, 2H), 7,47- -7,62 (m, 4H), 7,73-7, 82 (m, 1H) , 7,93 (d, J = 7,6, 1H), 8,21 (s, 1H), 13,33 (s. 1., 1H)

Exemplo de Referência 19 2 —{6 — [ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acetamida

Uma mistura de ácido {6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acético (0,5 g) , sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,24 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,27 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, 219 em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,48 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0, , 96 (t, <u II <1 3, 3H), 1,54-1,70 (m, 2H), 2,95-3 , 06 (m, 2H), 4,02 (s, 2 H) , 4,67 (s, 2H), 7,28 (s, 1H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,46-7,( >1 (m, 4H) , 7 ,68- -7,81 (m, 2H), 7, 93 (dd, J = 7, 7, 0,8, 1H), 8,17 (s , ih: )

Exemplo de Referência 20 4'-{[4-(1-metiletil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g), 2-iodopropano (0,43 mL), carbonato de potássio (0,6 g) e N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,48 g, 53%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,4, 3H), 1,30 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H), 1, 70-1, 87 (m, 2H) , 3,11-3,25 (m, 2H) , 4,08 (s, 220 2Η) , 5, 47-5,60 (m, 1H) , 7,24-7,32 (m,2H), 7,37-7,53 (m, 4H) , 7,57-7,68 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,6, 1H), 8,18-8,27 (m, 1H)

Exemplo de Referência 21 4'-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g), óxido de isobutileno (1,9 mL) , carbonato de potássio (0,6 g) e N,N-dimetilacetamida (5 mL) foi agitada num tubo selado a 100 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,76 g, 79%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, 07 (t, J = 7, 4, 3H) , 1,30 (s, 6H) 1,67-1, 80 (m, 2H) , 3,00- -3, 11 (m, 2H) , 4, 05 (s, 2H), 4,22 (s D=! t—1 ,41 (s, 2H) , 7,32 -7, 52 (m, , 6H) , 7, 63 (t, J = 7,6, 1H) 7,75 (d, J = 6,4, 1H), 7,92 (s, 1H) 221

Exemplo de Referência 22 4'—({4—[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de ácido {6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)—i1}acético (0,9 g), cloreto de oxalilo (0,22 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada N,N-dimetilformamida (várias gotas), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (5 mL) e adicionado a uma solução de N-metilbenzeno-1,2-diamina (1,2 mL) em N,N-dimetilacetamida (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, uma mistura do resíduo obtido em ácido acético (20 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,84 g, 78%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) 1 δ 1,06 (t, J = 7,3, 3 H), 1,65-1,80 (m 2H), 2,99-3,10 (m, 2H) , 3,96 (s , 3H), 4,04 (s, 2H), 5,68 (s 2H), 7,16-7,49 (m, 9H), 7 , 58-7,77 (m, 3H), 7,95 (s, 1H) 222

Exemplo de Referência 23 4'- [ (4-etil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,δη] pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), iodeto de etilo (0,38 mL), carbonato de potássio (0,13 g) e N, N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,55 g, 100%). RMN de 1H (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1. 41 (t, J = 7,1 Hz, 3 Η) , 1, 65 - 1, 79 (m, 2 H) , 2, 98 - 3, 09 (m, 2 H) , 4, 04 (s, 2 H) , 4,33 (g, J = 7,0 Hz, 2 H) , 7, 34 - 7, 53 (m, 6 H) , 7, 57 - 7 , 66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7,7, 0, 9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H) 223

Exemplo de Referência 24 4'-{[4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), (bromometil)ciclopropano (0,16 mL), carbonato de potássio (0,38 g) e N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,54 g, 93%). RMN de (3 O O MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0,49 - 0,60 (m, 4 H) , O \—1 (t, J = = 7 ,3 Hz, 3 H) , 1,37 - 1,50 (m, 1 H) , 1, 65 - 0 00 1 1 (m, 2 H) , 2 ,9( 3 - 3, 13 (m, CM 05 (s , 2 H), 4, 13 - 4,19 (m, 2 H) , 7,35 - 7, 53 (m, r 6 H) , 7,57 - 7,67 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7 0,9 Hz, 1 H) , 7 ,92 (s, 1H) 224

Exemplo de Referência 25 4'-{ [2-meti1-4-(1-metiletil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g) , 2-iodopropano (0,4 mL), carbonato de potássio (0,55 g) e N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 28%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz , 3 H 1,56 - 1, 78 (m, 8 H) 2,44 (s, 3 H) 2,90 - 3,01 (m, 2 H) 4, 00 (s, 2 H) 5,30 - 5,46 (m, 1 H) 7,32 - 7,52 (m, 6 H) 7,57 - 7, 67 (m 1 H) 7, 74 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 26 4'-{[4-(2-hidroxibutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 225 carbonitrilo (0,5 g), 2-etiloxirano (1,17 mL), carbonato de potássio (0,38 g) e N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada num tubo selado a 100 °C, durante 8 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 75%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,00 - 1,12 (m, 6 H), 1,52 - 1, • 81 (m, 4 H) , 2,99- 3, . 10 (m, 2 H), 3, 18 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) 3, . 92 - 4,06 (m, 3 H), 4, 28 - 4, 47 (m, 2 H) , 7,33 - 7, 52 (m 6 H) , 7,57 - 7,69 (m, 1 H) , 7, 75 (dd, J = 7, -7, 0,9 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 27 4'-[(2-ciclopropil-4-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - [ (2-ciclopropil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g), iodeto de metilo (0,033 mL), carbonato de potássio (0,12 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 226 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 100%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,98 - 1,08 (m, 7 H), 1,64 -1,79 (m, 2 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,95 - 3,04 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H) , 4,01 (s, 2 H) , 7,32 - 7, 52 (m, 6 H) , 7, 57 - 7, 66 (m, 1 H), 7,71- 7,77 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 28 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido [4-(1-metiletoxi)fenil]borónico (0,49 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 82%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,35 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H) , 3,06 - 3,16 (m, 2 H), 4,07 (s, 2 H) , 4,51 - 4,63 (m, 1 H) , 6, 98 - 7, 06 (m, 227 2 Η), 7,28 1 Η) , 7,71 7,35 (m, 2 Η), 7,38 - 7,53 (m, 6 Η), 7,58 -7,67 (m, 7, 76 (m, 1 Η), 7,86 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 29 4-({6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}metil)benzoato de metilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (5 g), 4-(bromometil)benzoato de metilo (3,7 mL) , carbonato de potássio (2,3 g) e N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,8 g, 40%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 64 - 1,81 (ir O 2 Η) , 2, 97 - 3,09 (m, 2 Η) , 3,86 - 3, 93 (m 3 H) , 4,04 (s, 2 H), 5, 46 (s, 2 H), 7 ,33 - 7,53 (m, 6 Η) , 7,57 7, 70 (m, 3 Η), 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 Η) , 7,94 (s, 1 H) 7, 96 - 8,03 (m, 2 H) 228

Exemplo de Referência 30 4'-({4-[4-hidroximetilbenzil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4-({6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}metil)benzoato de metilo (2,8 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (30 mL) , tetra-hidrofurano (30 mL) e metanol (30 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 3 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL), foram adicionados N-metilmorfolina (0,67 mL) e clorocarbonato de etilo (0,58 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até -15 °C, foram adicionados boro-hidreto de sódio (0,57 g) e metanol (10 mL), e a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi extraída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,86 g, 70%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,63 - 1, 79 (m, 2 H) , 2,96 - 3,08 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 4,65 229 (s, 2 Η), 5,42 (s, 2 Η), 7,28 - 7,52 (m, 8 Η), 7,55 - 7,67 (m, 3 Η), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 31 4'—[4—(4-formilbenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[4-hidroximetilbenzil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4],triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) , dióxido de manganês (7,0 g) e cloreto de metileno (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. O material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 96%). RMN de 2H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 , 06 (t, J = = 7, 3 Hz, 3 H), 1,65 - 1,83 (m, 2 H) , 3,00 - 3, 10 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 5, 48 (s, 2 H), 7, 33 - 7, 53 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,67 (m , i H), 7,67 - > CO (m, 3 H) , 7, 81 - 7, 88 (m, 2 H) , 7,94 (s, 1 H) , 9,98 (s, 1 H) 230

Exemplo de Referência 32 4'-({4-[4-(l-hidroxietil)benzi1]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-{ [4-(4-Formilbenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 2,8 mL) a -78 °C. A mistura reaccional foi aquecida até 0 °C e agitada durante 6 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,2 g, 90%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,63 - 1, 76 (m, 2 H) , 1,83 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2, 98 - 3,06 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 4,81 - 4,92 (m, 1 H), 5,41 (s, 2 H) , 7,31 - 7,51 (m, 8 H) , 7,54 - 7,66 (m, 3 H), 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) 231

Exemplo de Referência 33 4'—({4—[4—(1—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)benzil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[4-(1-hidroxietil)benzil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g), 2,6-lutidina (0,41 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo (0,79 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,4 g, 100%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -0, 05 (s, 3 H) , o, , 03 (s 3 H) , o , 88 (s, . 9 H) , 1, 05 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 36 (d J = 6,1 Hz, 3 H ) , 1 , 63 1, 77 (m, 2 H), 2,96 - - 3,07 (m , 2 H) 4, 04 (s, 2 H) , 4, 84 (q, J = 6, 4 Hz, 1 H) , 5, 40 (s, 2 H) , 7, 24 7, 31 (m, 2 H) , 7,33 - 7 , 55 (m, 8 H) , 7,58 - 7,6 7 (m, 1 H ) , 7, 7 (d r J = 8,0 Hz, 1 H) , 7, 94 (s, 1 H) 232

Exemplo de Referência 34 4' — [(5-oxo-4,7-dipropil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), 1-iodopropano (0,16 mL), carbonato de potássio (0,38 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,5 g, 90%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,96 - 1,12 (m, 6 H) 1,65 - 1,78 (m, 2 H) 1, 78 -1,94 (m, 2 H) 2, 99 - 3,09 (m, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 4,17 - 4,27 (m, 2 H) 7,35 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 35 4 ' - [ (5-oxo-4-fenil-7-propi1-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (20 mL) de 4'-[ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 233 carbonitrilo (0,6 g) , ácido fenilborónico (0,4 g) , trietilamina (0,5 mL) , piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,59 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,58 g, 80%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 72 - 1, 90 (m, 2 H) , 3,07 - 3,19 (m, 2 H) , 4,07 (s, 2 H) , 7,35 - 7,67 (m, 12 H) , 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 36 4'-({2-meti1-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (40 mL) de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g), ácido [4-(1-metiletoxi)fenil]borónico (0,9 g) , trietilamina (1 mL) , piridina (2 mL) e peneiros moleculares 4Â (2 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,91 g) , e a mistura foi agitada durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,55 g, 43%) . 234 RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 34 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 1, 72 - 1,85 (m, 2 H) , 2,39 (s 3 H) , 2,98 ) _ 3,16 (m, . 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 4,48- 4,65 (m, 1 H) 6, 94 - 7, 07 (m, 2 H ), 7,22 - 7,35 (m, 2 H), 7 , 36 - 7,52 (m 6 H) , 7,6 il (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H) , 7, 74 (dd, J = 7, 7 0, 9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 37 4'-{[4 - (2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (20 mL) de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,6 g) , ácido (2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l- benzof uran-5-il) borónico (0,62 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,59 g) , e a mistura foi agitada durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,86 g, 100%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 11 (t, J = 7, . 3 Hz, 3 H), 1,50 (s, 6 H) , 1, 72 - 1,89 (m, 2 H) , 3,08 (s, 2 H) r 3, .09 - 3, 18 (m, 2 H) , 4,06 (s, 2 H), 6, 85 (d, J = = 8,5 Hz, 1 H) r 7, 09 - 7, 18 (m, 2 H) , 7,37 - 7, 52 (m, 6 H) , 7,57 - 7, 66 (m, 1 H) r 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz , 1 H) , 7,87 (s, 1 H) 235

Exemplo de Referência 38 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-amina (8,9 g) e 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (25 g) em 1,2, 4-triclorobenzeno (120 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (11,8 g, 43%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,53 - 1,70 (m, 2 H) 2,90 - 3,01 (m, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 7, 27 - 7, 50 (m, 3 H) 7, 55 - 7, 68 (m, 2 H) 7, 74 - 7, 85 (m, 1 H) 7, 92 - 7, 99 (m, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 13,13 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 39 4' — { [4-(2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-7-propi1-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,3 g) , tributilfosfina (1,6 mL) , (2,4-dimetoxifenil)metanol (0,58 g) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de 236 etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 26%). RMN de ΤΗ (300 MH z, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 ,06 (t, J = = 7,4 Hz, 3 H) , 1,64 - 1,80 (m, 2 H) , 3,02 - 3,10 (m, 2 H) , 3, 76 (s, 6 H), 4, 06 (s, 2 H) , 5, 41 (s, 2 H), 6,35 - 6 ,49 (m, 3 H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7, 21 - 7, 29 (m, 1 H ), 7,36 - 7,49 (m, 3 H) , 7, 64 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 40 4'-{[4-(4-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (20 mL) de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido (4-metoxifenil)borónico (0,41 g) , trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4À (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,64 g, 99%). 237 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 73 - 1,88 (m, 2 H ), 3,06 - 3,20 (m, 2 H) , 3 ,81 - 3, 87 (m, 3 H), 4 ,07 (s, 2 H) , O INJ 1 > O (m, 2 H) , 7,32 - 7,51 (m, 8 H) , 7, 58 - 7,66 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 7,7, 0 ,9 Hz, 1 H), 7, 86 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 41 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-4-fenil-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (20 mL) de 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido fenilborónico (0,31 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,47 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,61 g, 100%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 73 - 1, 88 (m, 2 H) , 3,11 - 3,21 (m, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 2 H), 7,39 - 7,68 (m, 9 H) , 7, 72 - 7, 78 (m, 1 H) , 7, 87 (s, 1 H) 238

Exemplo de Referência 42 4'-{[4-(metoximetil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), cloro(metoxi)metano (0,12 mL), carbonato de potássio (0,36 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,38 g, 69%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,64 - 1, 80 (m, 2 H) , 3,03 - 3,12 (m, 2 H) , 3,52 (s, 3 H) , 4,05 (s, 2 H), 5,67 (s, 2 H), 7, 22 - 7, 29 (m, 2 H) , 7, 36 - 7, 50 (m, 3 H), 7, 59 - 7, 69 (m, 1 H) , 7, 72 - 7, 79 (m, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) 239

Exemplo de Referência 43 3'-fluoro-4'—({4—[4—(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil- 4.5- di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (20 mL) de 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propil- 4.5- di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-'a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido [4-(1-metiletoxi)fenil]borónico (0,46 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,47 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,59 g, 100%). RMN de ΧΗ ( 300 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1 ,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 36 (d, J : = 6, 2 Hz, 6 H) 1,71 - 1, 86 (m, 2 H) 3, 10 - 3,20 (m, 2 H) 4, 07 ( s, 2 H) 4, 50 - 4, 65 (m, 1 H) 6, 97 - 7, 07 (m, 2 H) 7, 21 - 7, 36 (m, . 4 H) 7, 40 - 7,55 (m, 3 H) 7, 60 - 7,68 (m, 1 H) 7, 76 (dd, J = 8 ,0, 1, 0 Hz, 1 H) 7 ,87 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 44 2-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo

Uma solução de 3-oxo-heptanoato de metilo (7 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada a uma mistura de hidreto de 240 sódio (1,2 g) e tetra-hidrofurano (80 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. E em seguida foi adicionado 4'-(bromometil)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (5,3 g) à mistura reaccional e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura reaccional foi concentrada, o resíduo foi extraído com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (7,3 g, 90%) • RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 75 - 0,86 (m, 3 H) , 1,10- 1, 47 (m, 4 H) r 2,41 - 2,66 (m, 2 H) , 3,03 - 3,22 (m, 2 H) , 3,62 (s, 3 H) , 4, 22 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7, 14 - 8,01 (m, 7 H)

Exemplo de Referência 45 4 ' -({4 - [ 4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-butil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido [4-(1-metiletoxi)fenil]borónico (0,47 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,47 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi 241 concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,69 g, 100%). RMN de 3 Ή (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0,99 (t r J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 35 (d, J = 6,2 Hz , 6 H) , 1,45 - 1,57 (m, 2 H) , 1,65 - 1, 82 (m 2 H) , 3, 07 - 3,19 ( m, 2 H) , 4,06 (s, 2 H) , 4, 49 - 4,65 (m, 1 H) 6, 98 - 7, 05 (m, 2 H) , 7, 29 - 7,36 (m, 2 h: ) , 7,38 - 7, 53 (m 6 H) , 7 / , 58 - 7,67 (m, 1 H) , 7, ,75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) 7, 87 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 46 2-[(2'-ciano-3,5-difluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo

Uma solução de 3-oxo-heptanoato de metilo (6 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (1 g) e tetra-hidrofurano (50 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. E em seguida, foi adicionado 4'-(bromometil)-3',5'- difluorobifenil-2-carbonitrilo (5,9 g) à mistura reaccional e a mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura reaccional foi concentrada, o resíduo foi extraído com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (7,2 g, 98%). 242 RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1, . 20 - 1,36 (m, 2 H) , 1,49 - 1,62 (m, 2 H), 2,38 - 2, 53 (m, 1 H) , 2 r 54 - 2,67 (m, 1 H), 3, 27 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) r 3,69 - 3, . 74 (m, . 3 H) , 3,91 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7, 02 - 7, 12 (m, , 2 H) , 7, . 43 - 7,53 (m, 2 H) , 7,66 (t, J = 1, ,6 Hz, 1 H), 7, 77 (d, J = 7 ,6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 47 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3',5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,4 g) e 2 — [ (2' — ciano-3,5-difluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (10 g) em 1,2, 4-triclorobenzeno (50 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 6 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,5 g, 57%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 79 - 0,89 (m, 3 H), 1,29- 1,51 (m, 4 H), 2,94 - - 3 , 04 (m, 2 H) , 3,98 (s, 2 H) , 7,29 - 7,40 (m, 2 H) f 7,57 - 7, 70 (m, 2 H) , 7, 75 - 7, 84 (m, 1 H) , 7,97 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) , 13,09 (s, 1 H) 243

Exemplo de Referência 48 4'-{[7-butil-4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3',5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3',5'-difluorobifenil-2-carbonitrilo (0,88 g) , cloro(metoxi)metano (0,19 mL) , carbonato de potássio (0,58 g) e N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,77 g, 79%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,94 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,37 - 1,52 (m, 2 H ) , 1,53 - 1,70 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H) r 3,03 - 3, 13 (m, 2 H) , 4, 06 (s, 2 H) , 5, 65 (s, 2 H), 7, 01 - 7, 14 (m, 2 H) r 7,41 - 7,52 (m, 2 H), 7,60 - 7,71 (m, 1 H) , 7, 77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7, 93 (s, 1 H) 244

Exemplo de Referência 49 4'-({7-butil-4-[3-fluoro-4-metoxifenil]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,44 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,47 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,78 g, 100%). RMN de ] lH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,99 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H) 1, 45 - 1,56 (m, 2 H ), 1,66 - 1,79 (m, 2 H), 3,08 - 3,18 (m 2 H) , 3, 94 (s, 3 H), 4, 06 (s, 2 H), 7 ,02 - 7,24 (m, 3 H) , 7,37- 7, 52 (m, 6 H) , 7, 63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz 1 H) , 7, 87 (s, 1 H) 245

Exemplo de Referência 50 4'-({7-butil-4-[3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido [3-fluoro-4-(1- metiletoxi)fenil]borónico (0,51 g) , trietilamina (0,5 mL) , piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,47 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,68 g, 98%). RMN de ] Ή (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1, 40 (d, J = 6, 1 Hz, 6 H); 1 ,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,65- - 1, 80 (m 2 H) , 3, 08 - 3, 18 (m, 2 H) r 4, 05 (s, 2 H), 4,52 - 4,67 (m, 1 H) 7, 04 - 7,23 (m, 3 H), 7, 38 - 7,52 (m, 6 H), 7,57 - 7, 66 (m 1 H) , 7, 74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) 246

Exemplo de Referência 51 4'—({4—[4—(1-metiletil)fenil]]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido [4-(1-metiletil)fenil]borónico (0,49 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,63 g, 95%). RMN de Ó H (300 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1,12 (t, J = 7,3 INI 3 H) 1, 28 (d, J = 6, ,8 Hz, 6 h: ) , 1, 73 - 1 , 86 (m, 2 H) r 2,92 - 3, . 04 (m 1 H) , 3, 09 - 3,18 (m, 2 H) , 4 ,07 (s, 2 H) , 1 ,31 - 7, 50 (m 10 H ) , 7 ,59 - 7,67 (m, 1 H) , 7 ,75 (dd, J = 7 ,7, , 0, 9 Hz, 1 H) 7, 87 (s, 1 H) 247

Exemplo de Referência 52 4'-({4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (26 mL) de 4' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,86 g) , ácido (4-acetilfenil)borónico (0,83 g) , trietilamina (0,86 mL), piridina (1,7 mL) e peneiros moleculares 4Â (1,7 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,84 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. Foi adicionado metil-lítio (solução em éter dietilico a 2,2 M, 0,94 mL) ao resíduo obtido a -78 °C. A mistura reaccional foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h e extraída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e éter dietilico. A camada de éter dietilico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,47 g, 41%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,61 (s, 6 H) 1, 74 - 1,83 (m, 2 H) 3,10 - 3,18 (m, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 7,38 - 7,77 (m, 12 H) 7,87 (s, 1 H) 248

Exemplo de Referência 53 4'-{[4-(3-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4 ' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido (3-metoxifenil)borónico (0,41 g) , trietilamina (0,5 mL) , piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4À (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,49 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,65 g, 100%). RMN de 1H (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 11 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 70 - 1,8 9 (m, . 2 H), 3,07 - 3,19 (m, 2 H ), 3,82 (s, 3 H) , 4,07 (s, 2 H) , 6, 95 (s, 1 H) , 6,97 - 7, .07 (m, 2 H) , 7,35 - 7, 52 (m, 7 H) , 7,62 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 7, 74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) 249

Exemplo de Referência 54 4'-{ [4 —(3,4-dimetoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (0,49 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,58 g, 85%). RMN de ΤΗ (300 MH z, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7, 2 Hz, . 3 H ) , 1,67 - 1,90 (m, 2 H), 3,06 - 3 ,18 (m, 2 H) , 3 , 88 (s, 3 H), 3, 92 (S, 3 H ), 4,07 (s , 2 H), 6 , 90 (d, J = = 1,9 Hz, i : H) , 6,96 - 7, 05 (m, 2 H ), 7,36 - 7,51 (m, 6 H) , 7, 63 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7, 75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) 250

Exemplo de Referência 55 4'—({4—[4—(1—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (19 mL) de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,65 g) , ácido (4-acetilfenil)borónico (0,63 g) , trietilamina (0,65 mL), piridina (1,3 mL) e peneiros moleculares 4Â (1,3 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,64 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi dissolvido em metanol (15 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,059 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL), foram adicionados 2,6-lutidina (0,14 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,26 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,49 g, 45%). 251 RMN de XH (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0, • 03 (s, 3 H) , o, , 09 (s 3 H) , o ,93 (s, 9 H) , 1, 13 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 44 (d J = 6,2 Hz, 3 H) , 1 , 76 - 1,87 (m, 2 H) , 3, , 10 - 3,18 (m , 2 H) 4, 08 (s, 2 H), 4, 95 (q, J = 6, 4 Hz, 1 H) , 7, ,35 - 7,55 (m, 10 H) 7, 59 -7, 67 (m, 1 H) , 7, 76 (dd, J = 7, 7, o, 9 Hz, 1 H), 7 ,89 (s 1 Η)

Exemplo de Referência 56 4' — { [4-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido (4-fluorofenil)borónico (0,38 g) , trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,57 g, 91%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 73 - 1, 88 (m, 2 H) , 3,04 - 3,18 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 7,16 - 7,29 (m, 2 H), 7,36 - 7,53 (m, 8 H) , 7,57 - 7,67 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) 252

Exemplo de Referência 57 4'-{ [4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,45 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,49 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,6 g, 90%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,4 Hz , 3 H) 1, 71 - 1,84 (m, . 2 H) 3,04 - 3,19 (m, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4, 07 (s, 2 H) 7,03 - 7, 28 (m, 3 H) 7,37 - 7,53 (m, 6 H) 7,56 - 7, 67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 7, 0,8 Hz, 1 H) 7, 87 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 58 4'-{ [5-oxo-7-propi1-4-(tiofen-3-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4 ' - [ (5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 253 carbonitrilo (0,5 g), ácido tiofen-3-ilborónico (0,35 g), trietilamina (0,5 mL) , piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Ã (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre(II) (0,49 g), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 85%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 70 - 1, 87 (m, 2 H) 3,06 - 3,16 (m, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 7,22 -7,32 (m, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 7 H) 7,57 -7,67 (m, 2 H) 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 59 4'-{[2-meti1-4-(1-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , 2-iodobutano (1,4 mL) , carbonato de potássio (1 g) e N,N-dimetilacetamida (15 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 254 purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 22%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 86 (t, J = = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,59 (t, J = 3,4 Hz, 3 H), 1,63 - 1, 79 (m, 2 H) , 1,88- 2,02 (m, 1 H), 2, 15 - 2 ,32 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,90 - 3,02 (m, 2 H) , 4, 00 (s, 2 H) , 5 ,02 - 5,19 (m, 1 H) , 7, 30 - 7,37 (m, 2 H) , 7,39 - 7 ',51 (m, 4 h; ) , 7,58 - 7,66 (m, 1 H) , 7, 74 (dd, J = = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 60 4'-({2-meti1-4-[(1-metilciclopropil)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , (1-metilciclopropil)metanol (0,44 g) e tributilfosfina (1,9 mL) em THF (100 mL) foi adicionada 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,9 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aguosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 21%). 255 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,30 - 0,36 (m, 2 H), 0,76 -0,84 (m, 2 H), 0,99- 1,10 (m, 6 H), 1,64 - 1,80 (m, 2 H), 2,41 -2,46 (m, 3 H), 2,93 - 3,04 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 4,20 (s, 2 H), 7,32 - 7,51 (m, 6 H) , 7,56 - 7,65 (m, 1 H) , 7,74 (dd, J = 7, 8, 0, 8 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 61 4' — { [4 —(3 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (5 g) , (3-bromo-2,2-dimetilpropoxi) (terc- butil) dimetilsilano (4,7 mL), carbonato de césio (8,1 g) e N,N-dimetilacetamida (50 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2 g, 28%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -o, 02 (s, 6 H), 0, 86 (s, 9 H) , o, . 98 (s, 6 H), 1 , 05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,65 - 1, 78 (m, 2 H) , 2, , 42 (s, 3 H), 2 ,91 - 3,02 (m, 2 h; ) , 3,47 (s, 2 H) t 4, 02 (s 2 H) 4, 21 (s, 2 H ), 7,32 - 7,51 (m, 6 H) , 7, 57 - 7, 65 (m, 1 H) , 7, 75 (d, J = 7, 6 Hz, 1 H) 256

Exemplo de Referência 62 4'-({2-metÍ1-5-OXO-4-[(1-fenilciclopropil)metil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , (1-fenilciclopropil)metanol (0,87 g) e tributilfosfina (2 mL) em THF (100 mL) foi adicionada 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (2 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sóli do incolor (0, 43 g, 21% ) · RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 0, , 94 (d, J = 1,5 Hz, 4 H 1,02 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,66 - 1,77 (m, 2 H ), 2 , 53 (S, 3 H 3,06 - 3, 15 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H) , 4, 54 (s, 2 H) , 7, 11 - 7, (m, 7 H) , 7,37 - 7, 49 (m, 4 H) , 7,59 - 7 ,68 (m, 1 H ) , 7, 72 7,80 (m, 1 H) 257

Exemplo de Referência 63 4 ' - {[4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{(4-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g), fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 4 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraida com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,98 g, 79%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,98 (s, 6 H) 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,65 - 1,79 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 2,95 - 3,03 (m, 2 H ) 3,10 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,05 - 4,26 (m, 2 H) 5, 31 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H) 7,31 - 7,51 (m, 6 H) 7,58 - 7, 66 (m, 1 H ) 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 258

Exemplo de Referência 64 4' — { [4-(ciclo-hex-2-en-l-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (5 g) , hidreto de sódio (0,62 g) e N,N—dimetilformamida (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min, foi adicionado 3-bromociclo-hexeno (1,8 mL), e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1 g, 17%). RMN de ΧΗ ( 300 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 53 - 2, 57 (m, 11 H ) 2,91- 3,01 (m, 2 H) 3,93 - 4,07 (m, 2 H) 5, 57 - 5, 95 (m, 3 H) 7,32 - 7,51 (m, 6 H) 7,58 - 7,66 (m, 1 H) 7, 74 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H) 259

Exemplo de Referência 65 4'-{[4 - (3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (3 g) , l-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (1,1 mL), carbonato de potássio (2,1 g) e N,N-dimetilformamida (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,53 g, 15%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,31 (s, 9 H), 1, 65 - 1, 80 (m, 2 H) , 2,39 (s, 3 H) , 2,92 - 3,02 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H) , 5,17 (s, 2 H) , 7,31 - 7,36 (m, 2 H) , 7,38 - 7, 50 (m, 4 H) , 7, 59 - 7, 65 (m, 1 H) , 7,74 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 260

Exemplo de Referência 66 4'_{[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo A uma solução (10 mL) de 4'-{[4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,4 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,017 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,2 g, 84%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,01 - 1,09 (m, 12 H), 1,65 - 1,77 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H) , 2,93 - 3,04 (m, 2 H) , 3,58 -3,68 (m, 2 H), 3,94 - 4,18 (m, 3 H), 4,65 (d, J = 14,7 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7,67 (m, 1 H) , 7,74 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 261

Exemplo de Referência 67 4'-{[4-(2-metoxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g), hidreto de sódio (0,03 g) e N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 10 min, foi adicionado iodeto de metilo (0, 046 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,22 g, 72%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 0,98 - 0 \—1 1 1 (m, 12 H) , 1,6' - 1, 79 (m, 2 H) , 2, ,42 - 2,48 (m, 3 H) , 2, 95 - 3,08 (m, 2 H) 3, 12 (s, 3 H) , 3,52 (dd, J = 9 ,9, 3, 1 Hz, 1 H) , 4,04 (s, 2 H) 4, 21 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1 H) , 4, 48 (dd , J = = 13,0, 10, 0 Hz 1 H) , 7,33 - 7,49 (m, 6 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H) , 7, 74 (dd J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H ) 262

Exemplo de Referência 68 4 ' — {[4—(2 —{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,9 g) , 2,6-lutidina (0,32 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,64 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,9 g, 81%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -0, 78 (s, 3 H) , -0,06 (s 3 H) , 0,78 (s, 9 H) , . 0,98 - 1,08 (m, 12 H), 1,62- 1, 78 (m 2 H) , 2,43 (s, 3 H) , 2,90 - 3,10 (m, 2 H), 3,95- 4,08 (m, 3 H) 4,20 - 4, 28 (m, 1 H ), 4,33 - 4,46 (m, 1 H), 7,33 - 7, 52 (m 6 H), 7, 57 - 7, 68 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1 H) 263

Exemplo de Referência 69 4'-({2-meti1-4-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , (3-metiloxetan-3-il)metanol (0,6 g) e tributilfosfina (1,9 mL) em THF (80 mL) foi adicionada 1, 1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,9 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,03 g, 16%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), O \—1 (s, 3 1 <x> KO 1-1 S" 1, 79 (m, 2 H) , 2,42 (s, 3 H) , 2,95- 3,04 (m, 2 H) , 4,01 (s, 2 H) , 4,29 (d, J = 6, 1 Hz, 2 H), 4,35 (s, 2 H) , 4,81 (d, J = 6, 4 Hz, 2 H) , 7,31 - 7,51 (m, 6 H) , 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,74 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H) 264

Exemplo de Referência 70 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (40 mL) de 5-metH-4H-1,2,4-triazol-3-amina (3 g) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (3,7 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (9,7 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,79 g, 14%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 1,31 - 1,48 (m, 2 H) , 1,76 - 1,88 (m, 2 H), 1,96 - 2,21 (m, 2 H) , 3,26 - 3,37 (m, 3 H) , 3,37 - 3,53 (m, 1 H), 3,79 - 3,88 (m, 2 H), 5,38 - 6,41 (m, 1 H), 11,54 - 12,39 (m, 1 H). 265

Exemplo de Referência 71 4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,87 g) e 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,37 g, 48%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 62 - 1,80 (m, 4 H) , 2,45 (s, 3 H) , 2,92 - 3,10 (m, 4 H), 3,54 (t , J = 12,1 Hz, 2 H) , 4, 00 (s, 2 H), 4, 07 - 4, 17 (m, 2 H) , 5,18 - 5,31 (m, 1 H) , 7,32 - 7, 52 (m, 6 H), 7,58 - 7,67 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 72 N-(2-metoxi-l-metiletil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina A uma solução (40 mL) de 5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (2,5 g) e l-metoxipropan-2-ona (2,7 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um 266 solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). 0 extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,4 g, 32%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,97 2,22 (m, 2 H) , 3, 11 - 3,39 (m, 6,H), 3,65 (s . 1., 1 H) , 5, 14 6,14 (m, 1 H) , 11, 49 - 12,35 (m, 1 H) .

Exemplo de Referência 73 4'-{[4-(2-metoxi-l-metiletil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,84 g) e N-(2-metoxi-l-metiletil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,4 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,63 g, 52%). RMN de (3 O o MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1,04 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 55 (d, J = = 7, 2 Hz, 3 H), 1,65 - 1,79 (m, 2 H ) , 2, 43 (S, 3 H) 2, 91 - 3,01 (m, 2 H) , 3,31 (s, 3 h: ) , 3,60 (dd, J = = io, 1, 5, 4 Hz 1 H) , 4,00 (s, 2 H) , 4,33 (t, j = 9,9 Hz , 1 H) , 5,4 4 (s • 1. 1 H) , 7,31 - 7 ',51 (m, 6 H ), 7, 56 - 7,66 (m, 1 H) , 7, 74 (dd J = 7,7, 0,9 Hz, , 1 H ) 267

Exemplo de Referência 74 N-ciclobutil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina A uma solução (30 mL) de 5-metH-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,5 g) e ciclobutanona (2,1 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,4 g, 61%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1, 46 - 1,68 (m, 2 H) , 1,75 - 2,31 (m, 7 H), 3,83 - 4, 00 (m, 1 H) , 5, 67 - 6,69 (m, 1 H) , 11,57 - 12,40 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 75 4'-[(4-ciclobutil-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,8 g) e N-ciclobutil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (0,4 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi 268 purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,63 g, 52%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,63 - 2,05 (m, 4 H) , 2,22 - 2,34 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,92 - 3,02 (m, 2 H), 3,14 - 3,31 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 5,42 - 5,59 (m, 1 H), 7, 32 - 7, 52 (m, 6 H) , 7, 58 - 7, 66 (m, 1 H) , 7,68 - 7, 77 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 76 4'-{[2-metil-5-oxo-4-(2-oxopropil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2- carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (3 g) , hidreto de sódio (0,47 g) e N, N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min, foi adicionada l-cloropropan-2-ona (0,75 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,49 g, 14%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,63 - 1,80 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,94 - 3,04 269 (m, 2 Η), 4,01 (s, 2 Η), 5,02 (s, 2 Η), 7,31 - 7,50 (m, 6 Η), 7, 57 - 7, 66 (m, 1 Η), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 77 4' — {[4—(2 —{[terc-butil(dimetil)silil]oxiJpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[2-metil-5-oxo-4-(2-oxopropil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,49 g), boro-hidreto de sódio (0,063 g) e metanol (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , e foram adicionados 2,6-lutidina (0,19 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,38 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 3 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 85%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -0,78 (s, 3 H) - 0,06 (s, 3 H) 0,78 (s, 9 H) 0,99 - 1,11 (m, 3 H) 1,61 (s, 3 H) 1,63 - 270 1,81 (m, 2 Η) 2,43 (s, 3 Η) 2, 90 - 3,09 (m, 2 Η) 3, 94 - 4, 08 (m, 3 Η) 4, 20 - 4, 30 (m, 1 Η) 4,32,- 4, 46 (m, 1 Η) 7,35 - 7,51 (m, 6 Η) 7,59 - 7,67 (m, 1 Η) 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 78 4'-{[4-(2-ciclo-hexil-2-hidroxietil)-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de ciclo-hexanocarbaldeído (2,9 g) , diiodometano (2,5 mL) e tetra-hidrofurano (80 mL) foi adicionado metil-litio (solução em éter dietilico a 2,1M, 25 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi extraída com éter dietilico e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada de éter dietilico foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) , foram adicionados 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (4 g) e carbonato de potássio (2,9 g) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,64 g, 12%). 271 RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,16 - 1,31 (m, 4 H), 1,62 - 1,93 (m, 6 H) , 2,42 (s, 3 H), 2,95 - 3, 03 (m, 2 H) , 3,47 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) , 3, 95 - 4,08 (m, 2 H), 4,24 (dd, J = 13,9, 9, 0 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 13,8, 2,3 Hz, 1 H) , 7,32 - 7,50 (m, 6 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H), 7, 74 (dd, J = 7,7 , 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 79 4 ' — { [4 —(2 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclo-hexiletil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-{[4-(2-ciclo-hexil-2-hidroxietil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,64 g) em tetra-hidrofurano foram adicionados 2,6-lutidina (0,22 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil (dimetil ) sililo (0,43 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada , a O O O durante 3 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 75%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -0,48 (s, 3 H) , -0,06 (s, 3 H), 0,74 (s, 9 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,12 - 1,24 (m, 4 H), 1,62 - 1,92 (m, 8 H), 2,42 (s, 3 H) , 2, 92 - 3,09 (m, 2 H) , 272 4,01 (s, 2 Η), 4, 08 - 4, 22 (m, 3 Η), 4,31 - 4,41 (m, 1 Η), 7,33 - 7,51 (m, 6 Η), 7, 58 - 7, 67 (m, 1 Η), 7,71 - 7,78 (m, 1 Η)

Exemplo de Referência 80 4'-formil-3'-(trifluorometil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4-bromo-2-(trifluorometil)benzaldeido (9 g) , ácido 2-ciano-fenilbórico (9,5 g), [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio (2,9 g) , brometo de tetrabutilamónio (1,15 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (30 mL) e tolueno (100 mL) foi agitada, a 100 °C, de um dia para o outro sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,2 g, 32%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,69 -7,80 (m, 1 H), 7,81- 7,89 (m, 1 H) , 7, 89 - 7, 97 (m, 2 H) , 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 81 4'-(hidroximetil)-3'-(trifluorometil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (50 mL) de 4'-formil-3'- (trifluorometil)bifenil-2-carbonitrilo (3,2 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,66 g), e a mistura foi 273 agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,1 g, 95%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,97 (s, 2 H), 7,46 - 7,56 (m, 2 H), 7,65 - 7, 73 (m, 1 H) , 7, 77 - 7, 84 (m, 3 H) , 7,87 -7,93 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 82 2-{[2'-ciano-3-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo

Uma mistura de 4'-(hidroximetil)-3 ' - (trifluorometil)bifenil-2-carbonitrilo (3,1 g), tetrabrometo de carbono (4,2 g) , trifenilfosfina (3,4 g) e acetonitrilo (200 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e filtrada através de uma coluna de sílica gel. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) , e a mistura foi adicionada a uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (3,7 g) , hidreto de sódio (0,6 g) e tetra-hidrofurano (70 mL) antecipadamente agitada, a 0 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N (50 mL) , e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com 274 acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (1,1 g, 24%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,53 - 1,65 (m, 2 H) , 2,35 - 2, 47 (m, 1 H), 2,52 - 2,65 (m, 1 H) , 3,34 - - 3,50 (m, 2 H) , 3,87 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 1 H) , 4, 12 - 4,23 (m, 2 H), 7, 43 - 7,54 (m, 3 H) , 7,63 - 7, 72 (m, 2 H) , 7, 75 - 7, 82 (m, 2 H)

Exemplo de Referência 83 5-metil-N-(1-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (50 mL) de 5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-amina (5 g) e butan-2-ona (5,5 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (16 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente , durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,8 g, 61%). 275 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,29 - 1,58 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 3,28 - 3,45 (m, 1 H), 5,81 (s. 1., 1 H), 11,70 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 84 5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina

Uma mistura de ácido metoxiacético (15 g) , sulfato de aminoguanidina (21 g) e 1,2,4-triclorobenzeno (20 mL) foi agitada, a 200 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi vertida para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com n-butanol. A camada de n-butanol obtida foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (15 g, 75%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3 H), 4,16 (s, 2 H), 5,81 (s. 1. , 2 H), 11,95 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 85 5-(metoximetil)-N-(1-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (5 mL) de 5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,3 g) e butan-2-ona (0,25 mL) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,6 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato 276 de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). 0 extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 45%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,34 - 1,57 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H) , 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 4,14 (s, 2 H) , 5,21 - 6,29 (m, 1 H) , 11,74 - 12, 79 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 86 4'-{ [2-(metoximetil)-4-(1-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (0,75 g) e 5-(metoximetil)-N-(1-metilpropil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,2 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 41%) . RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,86 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1,03 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,55 - 1,63 (m, 3 H) 1,65 - 1,78 (m, 2 H) 1, 89 - 2,03 (m, 1 H) 2,18 - 2,33 (m, 1 H) 2, 95 - 3,05 (m, 2 H) 3,50 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 5, 09 - 5,20 (m, 1 H) 7,31 - 7,51 (m, 6 H) 7,58 - 7,66 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 277

Exemplo de Referência 87 4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-di-hidro[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,91 g) , 3-bromo-l,1,1-trifluoropropan-2-ol (1,2 mL) , carbonato de césio (3,8 g) e N,N-dimetilacetamida (20 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,76 g, 65%). RMN de ΧΗ (30,0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,66 - 1,81 (m, 2 H) , 2 ,44 (s, 3 H), 2,97 - 3, 07 (m, 2 H (s, 2 H) , 4,36 - 4, 46 (m, 1 H) , 4,49 - 4,59 (m, 1 H) r 4, 73 (m, 1 H) , 4, 82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,31 - 7, 52 (m 7,56 - 7,68 (m, 1 H), 7, 74 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, , 1 H) 278

Exemplo de Referência 88 3'-fluoro-4'-{[ 2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1 g) e 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,43 g, 65%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,58 - 1,77 (m, 4 H) 2,44 (s, 3 H) 2,93 - 3,10 (m, 4 H) 3,56 (t, J = 11,9 Hz, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 4,06 - 4,19 (m, 2 H) 5,17 - 5,31 (m, 1 H) 7,20 - 7, 28 (m, 2 H) 7,32 - 7,51 (m, 3 H) 7,60 - 7,69 (m, 1 H) 7, 72 - 7, 81 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 89 N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (70 mL) de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (3,7 g) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (5,2 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (14 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um 279 solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). 0 extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,92 g, 10%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,51 (m, 2 H) 1, 76 - 1, 91 (m, 2 H) 3,27 - 3,55 (m, 4 H ) 3,78 - 3, 91 (m, 2 H) 5,57 - 6,60 (m, 1 H) 7,28 - - 8, 11 (m, 1 H) 11, 97 - 12,91 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 90 4'—{[5-oxo-7-propi1-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1 g) e N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,3 g, 44%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,61 - 1,78 (m, 4 H) , 2, 92 - 3,08 (m, 4 H) , 3,48 - 3,60 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 4,08 - 4,16 (m, 2 H), 5,24 - 5,36 (m, 1 H), 7,35 - 7,51 (m, 6 H) , 7,59 - 7,67 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H) 280

Exemplo de Referência 91 N-(2-metoxiciclo-hexil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina A uma solução (50 mL) de 5-metH-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,5 g) e 2-metoxiciclo-hexanona (3,9 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,8 g, 51%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,30 - 2, 03 (m, 9 H) 2,30 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,44 - 3,51 (m, 1 H) 3,56 - 3,67 (m, 1 H) 4,74 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 92 4'—{[4-(2-metoxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (0,83 g) e N-(2-metoxiciclo-hexil)-5-metil-4H-1,2, 4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica 281 gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 46%). RMN de 1 H (300 MHz 1 r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, , 04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,32 - 2 ,14 (m, 9 H) 2,41 - 2,47 (m, 3 H) 2,95 - 3 ,04 (m, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3, 38 - 3,52 (m, 1 H) 3,73 (S. 1., 1 H) 3, 91 - 4, 09 (m, 2 H) 4, 85 - 4, 94 (m, 1 H) 7,33 - 7, . 50 (m, 6 H) 7, 55 - 7, . 66 (m, 1 H) 7,74 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 93 4' — { [4 —(2 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (50 mL) de 5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,8 g) e 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-2-ona (4,4 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (5,8 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido e 2-{[2'-ciano-3-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo (2,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 14%). 282 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 10 (s, 3 H) , 0,12 (s, 3 H) r 0,85 - 1,08 (m, 15 H) , 1,54 - 1,76 (m, 5 H), 2,36 - 2, 47 (m, 4 H), 2,91 - 3,00 (m, 2 H) , 4,01 (s, 2 H), 4,64 - 4,77 (m, 1 H) r 7,30 - 7, 54 (m, 6 H) , 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,72 - 7, 78 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 94 3'-fluoro-4'-{[4-(2-metoxi-l-metiletil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1 g) e N-(2-metoxi-l-metiletil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,28 g, 40%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 52 - 1, 60 (m, 5 H) 1,62 - 1,75 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2, 91 - 3, 01 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 3,59 (dd, J = io, 1, 5,2 Hz, 1 H) 4, 01 (s, 1 H) 4,34 (t, J = 9,8 Hz, 1 H) 5,36 - 5,51 (m, 1 H) 7, 20 - 7, 34 (m, . 4 H) 7, 40 - 7,49 (m, 2 H) 7,60 - 7,67 (m, 1 H) 7, 72 - 7, 77 (m, 1 H) 283

Exemplo de Referência 95 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (50 mL) de 5-metH-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,5 g) e tetra-hidro-4H-tiopiran-4-ona (3,6 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (8,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,4 g, 48%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 1, 44 - 1,59 (m, 2 H) , 1,98 - 2,21 (m, 5 H), 2,54 - 2,67 (m, 4 H) , 3,21 - 3,34 (m, 1 H) , 5,44 -6,42 (m, 1 H), 11,53 - 12,35 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 96 3'-fluoro-4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,5 g) e 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,4 g) foi agitada, a 284 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,54 g, 27%). RMN de ΤΗ (300 MH z, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 05 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1, 63 - 1, 77 (m, 2 H) , 1,98 - 2, 07 (m, 2 H) , 2 ,44 (s, 3 H) , 2,66 - 2, 80 (m, 2 H ) , 2, 84 - 3, 13 (m, 6 H) , 3 , 99 (s, 2 h; 1 , 4 , 88 - 5, 06 (m , 1 H) , 7, 20 - 7,30 (m, 2 H), 7, 35 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H), 7, 41 - 7,51 (m, 2 H) , 7,60 - - 7,i 67 (m, 1 H) , 7, 75 (d, j = 7, 9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 97 3'-fluoro-4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,1 g) e N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,57 g, 81%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 07 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) 1,62 - 1,79 (m, 4 H) , 2,90 - 3,10 (m, 4 H) , 3, 55 (td, J = 12,0 1,8 Hz, 2 H), 4, 03 (s, 2 H), 4, 08 - 4, 17 (m, 2 H), 5,30 (tt J = 12, 2, 4,1 Hz, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H) , 7,36 - 7,51 (m 285 3 Η), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 98 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil] - 5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanoato de terc-butilo A uma mistura de 3'-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (233 g) , 2-bromopropanoato de terc-butilo (301 g) , tolueno (1,7 L) e hidróxido de sódio a 50% (1,7 L) foi adicionado hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (16,3 g) , e a mistura foi agitada com a temperatura interna mantida abaixo de 30 °C, durante 16 h. Foi lentamente adicionada água (1 L) sob arrefecimento com gelo e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tetra-hidrofurano (1,0 L). Os extratos combinados foram sucessivamente lavados com ácido clorídrico 3 M (1 L) e solução aquosa de cloreto de sódio (1 L) , secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (283 g, 96%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,20 - 1,47 (m, 14 H ) , 1,56 - 1,75 (m, 4 H), 1,99 - 2,17 (m, 2 H) , 2,46 - 2, 64 (m, 2 H) , 2,92 - 3,02 (m, 2 H), 3,27 - 3,39 (m, 1 H), 3,95 - 4, 08 (m, 3 H), 4, 81 - 4, 95 (m, 1 H), 7, 11 - - 7,67 (m, 286 5 Η) , 7, 75 1 Η) 7,84 (m, 1 Η), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 8,20 (s,

Exemplo de Referência 99 4' — ({4 —[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)-3'-fluorobifeni1-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,1 g) e N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-metil-lH-1,2,4-triazol-5-amina (0,6 g) foi agitada, a 250 °C, durante 30 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,33 g, 23%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H) , 1,63 - 1, 76 (m, 4 H) , 2,44 (s, 3 H), 2,58 (q, J = 12,4 Hz, 2 H) , 2, 95 - 3,03 (m, 2 H) , 3,56 -3,70 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H) , 5,16 - 5,36 (m, 1 H) , 7,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,41 - 7,52 (m, 2 H) , 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 287

Exemplo de Referência 100 4' — ({4 —[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-6-iljmetil)-3'-fluorobifeni1-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,1 g) e N-[(2R, 6S)-2,6-dimetiltetra- hidro-2H-piran-4-il]-3-metil-lH-1,2,4-triazol-5-amina (0,6 g) foi agitada, a 250 °C, durante 30 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,052 g, 4%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 23 (s , 3 Hz, 1,25 (s , 3 H) t 1,63 - 1,76 (m, 4 H), 2, 43 (s 3 H) , 2 , ,47 - 2, 58 (m, 2 H), 2, 93 - 3, 01 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H) 4, 19 - 4,32 (m, 2 H) , 5,33 - 5, 47 (m, , 1 H) , 7,21- 7, 27 (m 2 H) , 7 ,34 (t, J = 7, 7 Hz, 1 H) , 7,40 - 7,50 (m, 2 H’ ) , 7, 59 7, 68 (m, 1 H), 7, 73 - 7, 79 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 101 N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina

Uma mistura de tetra-hidro-2H-piran-3-ol (2,7 g), dicromato de piridínio (15 g) , peneiros moleculares 4À (15 g) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (200 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi 288 dissolvido em ácido acético (20 mL), foram adicionados 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (1,1 g) e cianoboro-hidreto de sódio (4,2 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0, 19 g, 9 %) · RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 1,33 - 1,57 (m, 2 H), 1, ,61 - 1, 74 (m, 1 H) , 1,88 - 2,02 (m, 1 H) , 2, 95 - 3, 14 (m, 1 H) , . 3,32 ( s, 1 H ) , 3,35 i - 3 ,49 (m, 1 H), 3 ,64 - 3, 75 (m, 1 H), 3, 77 - 3, 91 (m, 1 H) , 5,37 - 6,61 (m, 1 H ) , 7 ,21 - 8 ,18 (m, 1 H) 11 r -1- -1- r 88 - 12, 86 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 102 3'-fluoro-4'-{ [ 5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,42 g) e N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,1 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 60%) . 289 RMN de 1H (3 C 10 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1, 64 - 1,97 (m, 5 H) , 2, 75 - 2,93 (m, 1 H), 2,99 - 3, 08 (m 2 H) , 3,47 - 3, 56 (m, 1 H) , 3,85 - - 4 ,04 (m, 4 H) r 4, 45 (t J = 10,6 Hz, 1 H) , 5,17 - 5, 30 (m, 1 H) , 7 ,23 - 7,2 9 (m, 2 H) 7, 34 - 7,50 (m, 3 H) , 7, 60 - 7,69 (m, 1 H), 7,72 - 7, 78 (m 1 H) , 7,91 (s , 1 H)

Exemplo de Referência 103 N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-amina

Foi gradualmente adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (32,4 g) a uma solução (150 mL) de 5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-amina (10,0 g) e monoetilenocetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (19,1 g) em ácido acético. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída 3 vezes com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico, e o sólido foi recolhido por filtração e seco para dar o composto em epígrafe (15,6 g). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 - 1,57 (m, 4 H) , 1,59 - 1,73 (m, 2 H), 1, 74 - 1,90 (m, 2 H) , 2,06 (s, 3 H) , 3,84 (s, 4 H) , 6,03 (s. 1., 1 H), 11,88 (s. 1., 1 H) 290

Exemplo de Referência 104 4' — { [4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3 '-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,5 g) e N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,5 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre s. ílica gel para dar o composto em epígrafe como um só lido incolor (0,32 g, 28 %) · RMN de (300 MHz, . CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,64 - 1,97 (m, 5 H) , 2, 74 - 2,9 4 (m, 1 H), , 2 , 96 - 3, 07 (m, 2 H) , 3 ,51 (td, J = i: 1,5, 2 ,8 Hz, 1 H) , , 3,84 - 4, 03 (m, 6 H) , 3,84 - 4,03 (m, 4 H) , 4, 45 (t, J = 10, 6 Hz, 1 H D , 5, 15 - 5, 31 (m, 1 H ), 7,34 - 7 , 53 (m, 6 H), 7, 58 - 7, 68 (m, 1 H), 7, 75 (d, O oo II >"0 Hz, 1 H), 7 ,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 105 4'-{[5-oxo-7-propi1-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-((2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,37 g) e N-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,088 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional 291 obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 63%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7, 4 Hz , 3 H) , 1, 6 4 - 1,97 (m, J = 15, 4, 7,6, 7,4, 7,4 Hz, 5 H), 2,74 - 2 , 94 (m, 1 H), 2,96 - 3 ,07 (m, 2 H), 3, 51 (td, J = H,5, 2, 8 Hz, 1 H) r 3,84 - 4,03 (m, 6 H), 3,84 - 4, 03 (m, 4 H), 4, . 45 (t, J = 10, ,6Hz, 1 H), 5 ,15 - 5,31 (m, 1 H) , 7,34 - - 7,53 (m , 6 H) , 7, 58 - 7,68 (m, 1 H), 7, 75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 106 4'-{[5-oxo-7-buti1-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (1,3 g) e N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina (0,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 15 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 62%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1, 41 - 1,54 (m, 2 H), 1,59 - 1,73 (m, 4 H), 2,91 - 3,10 (m, 4 H) , 3,54 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,02 (s , 2 H) , 4,07-4, 17 (m, 2 H) , 5,21 - 5,40 (m, 1 H), 7,34 - 7,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7, 68 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H) 292

Exemplo de Referência 107 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: curto) 2-[(trans-4-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanoato de terc-butilo (548 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,7 L) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 3,5 L) com a temperatura interna mantida abaixo de 10 °C. A mistura reaccional foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h, e partilhada entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (600 mL) , água (600 mL) e acetato de etilo (500 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (1 L) . Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L), secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um racemato (428 g, 84%). O racemato (500 g) obtido pelo método supramencionado foi resolvido utilizando uma coluna quiral para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (199 g, 99%ee, 40%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 - 1,11 (m, 12 H) r 1, 16 - 1, 39 (m, 2 H), 1,54 - 1, 75 (m, 4 H) , 1,94- 2,14 (m, 2 H) , 2, 47 - 2, 68 (m, 2 H) , 2,91 - 3,02 (m, 2 H) , 3,24 (q, J = 6, 0 Hz, 1 H ) , 3, 30 - 3, 44 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H) , 4, 06 (s, 1 H) r 4, 80 - 4, 97 (m, 1 H), 7, 26 - 7, 39 (m, 2 H) , 7,41- 7, 50 (m, 1 H) , 7, 54 - 293 7,6 7 (m, 2 Η), 7, 75 - 7, 83 (m, 1 Η), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 8,20 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico coluna: CHIRALPAK IA 4,6 mm IDx250 mmL fase móvel: n-Hex/IPA = 90/10 (v/v) caudal: 1,0 mL/min temperatura: 40 °C detecção: UV 254 nm concentração: 1 mg/mL (n-Hex/IPA = 90/10) volume de injecção: 0,01 mL tempo de retenção: 19,5 min

Exemplo de Referência 108 4'-({4-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (2,5 g) e N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (0,7 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,53 g, 31%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,65 - 1,78 (m, 4 H), 2,46 - 2,64 (m, 2 H) , 2,97 - 3,10 (m, 2 H) , 3,56 - 3, 72 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H) , 294 5, 24 - 5,39 (m, 1 Η), 7,32 - 7,53 (m, 6 Η), 7,59 - 7, 67 (m, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 109 4' — ({4 —[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,5 g) e N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (0,7 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,098 g, 6%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 24 (d, , J = 6, 0 Hz, 6 H), 1,64 - 1,80 (m, 4 H), 2,47 - - 2, 64 (m 2 H) , 2, .97 - 3, 07 (m, 2 H), 4,03 (s, 2 H) , 4,20 - 4,34 (m, 2 H) 5, 40 - 5,53 (m, 1 H) , 7,33 - 7,53 (m, 6 H), 7,58 - 7, 68 (m 1 H) , 7, • 75 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H) 295

Exemplo de Referência 110 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidrofuran-3-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de tetra-hidrofuran-3-ol (5 g), dicromato de piridínio (32 g), peneiros moleculares 4Â (32 g) e tetra-hidrofurano (400 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (400 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (30 mL), foram adicionados 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (2,4 g) e cianoboro-hidreto de sódio (9 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,8 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 1%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,65 - 1,80 (m, 2 H) 2,22 - 2,41 (m, 1 H) 2,51 - 2,68 (m, 1 H) 2,98 - 3,09 (m, 2 H) 3,89 - 4,13 (m, 5 H) 4,29 - 4,45 (m, 1 H) 296 5, 77 7, 71 5,91 (m, 1 Η) 7,34 - 7,51 (m, 6 Η) 7,59 7, 79 (m, 1 Η) 7, 95 (s, 1 Η) 7,67 (m, 1 Η)

Exemplo de Referência 111 N-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2, 4-triazol-3- amina

Uma mistura de 2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (3,5 g) , dicromato de piridinio (34 g) , peneiros moleculares 4Â (20 g) e tetra-hidrofurano (300 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (300 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (30 mL), foram adicionados 1H-1,2,4-triazol-3-amina (1,7 g) e cianoboro-hidreto de sódio (8,5 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2 g, 54%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,15 (m, 3 H) , 1,21 - 1,94 (m, 3 H), 3,28 - 3,90 (m, 4 H) , 6,39 - 6, 80 (m, 1 H) , 7,21 - 8,09 (m, 1 H), 11,83 - 12,88 (m, 1 H) 297

Exemplo de Referência 112 4'-{[4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,2 g) e N-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,43 g, 56%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,21 - 1,83 (m, 9 H) 2,52 - 3,19 (m, 4 H) 3,53 - 4,45 (m, 4 H) 5,23 - 5,65 (m, 1 H) 7,34 - 7,53 (m, 6 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 113 4'-{[7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (1,2 g) e N-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna 298 sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como uma mistura de 4 tipos de isómeros (0,49 g, 62%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ,

1,23 - 1,29, 1,38 - 1, 42 (m, 3 H combinados), 1, 42 - 1, 78 (m, 6 H), 2,55 - 2,71, 2,78 - 3,19 (m, 4 H combinados), 3,54 - 3,70, 3,84 - 3,91 (m, 2 H combinados), 4,02 (s, 2 H) , 4,08 - 4,17, 4,33-4, 45 (m, 1 H combinado), 5,23 - 5, 40, 5,51 - 5,66 (m, 1 H combinado), 7,34 - 7,53 (m, 6 H), 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz , 1 H), 7,94 (s, 1 H) A mistura de isómeros obtida foi submetido às seguintes condições para dar 4 tipos de isómeros simples [tRl (14 8 mg) , tR2 (57 mg) , tR3 (141 mg), tR4 (58 mg), tempo de retenção organizado por ordem ascendente].

coluna: CHIRALPAK AD (IL001) 50 mm IDx500 mmL fase móvel: n-Hex/lPA = 900/100 (v/v) caudal: 75 mL/min temperatura: 30 °C detecção: UV 220 nm concentração: 0,5 mg/mL (n-Hex/IPA = 900/100)

volume de injecção: 50 mL carga: 25 mg tempo do ciclo: 95 min 299

Exemplo de Referência 114 4'-{[7-butil-2-metil-5-oxo-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (1,2 g) e 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,52 g, 66%). RMN de 1 H (300 MHz , CLOROFÓRMIO- -d) δ 0, 95 (t, J = 7, 4 Hz t 3 1, 38 - 1 ,52 (m, 2 Η) 1, 58 - 1,70 (m, 4 H) 2,44 (S, 3 H) 2, 93 3, 10 (m, 4 H) 3 ,53 (t, J = 12,2 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4, 05 4, 15 (m, 2 H) 5 ,17 - 5, 33 (m, 1 H) 7,32 - 7,52 (m, 6 H) 7, 57 7, 66 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = = 7,7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 115 N-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina

Uma mistura de 2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (5 g) , dicromato de piridínio (22 g) , peneiros moleculares 4Ã (22 g) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (200 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi 300 dissolvido em ácido acético (30 mL), foram adicionados 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (2,2 g) e cianoboro-hidreto de sódio (11 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,8 g, 60%) . 8 H) , 1,71- 1,88 (m, 1 H), 7,22 - RMN de 1E (300 MHz, DMSO-d6) δ 1, 0 9 - 1,33 (m, (m, 2 H), 3,51 - 3,70 (m, 3 H) , 5,42 - 6,47 8,07 (m, 1 H), 11,97 - 12,81 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 116 4'—{[4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il] metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (0,89 g) e N-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,41 g, 67%). 301 RMN de ΤΗ i (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 06 (t, J = 7,3 Hz, 1, 32 (s, 3 H) , 1,37 (s, 3 H) , 1,54 - 1, 79 (m, 5 H), 2, J = 12,6 Hz , i H) , 2 ,84-3 ,11 (m, 3 h; ) , 3, 75 - 3, 96 (m, 4, 03 (s, 2 H) , 5, 43 - 5,62 (m, 1 H), 7, 33 - 7,52 (m, 6 H) - 7, 66 (m, 1 H) , 7,75 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) , , 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 117 4'-{[7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il] metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (0,89 g) e N-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 71%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,32 (s, 3 H) 1,36 (s, 3 H) 1, 40 - 1,54 (m, 2 H) 1,56 - 1, 70 (m, 4 H) 2,78 (t, J = 12,6 Hz, 1 H) 2, 86 - 3,09 (m, 3 H) 3,74 - 3,96 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 5, 45 - 5, 59 (m, 1 H) 7,33 - 7,51 (m, 6 H) 7,57 - 7, 66 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 302

Exemplo de Referência 118 4'-{[7-butil-2-metil-5-oxo-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (1 g) e 5-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,49 g, 72%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 38 - 1,53 (m, 2 H), 1,57 - 1, 70 (m, 4 H), 2 ,44 (s, 3 H) , 2, 93 - 3, 11 (m, 4 H), 3,55 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 4 , 00 (s, 2 H) , 4, 06 - 4, 17 (m, 2 H) , 5,17 - 5, 31 (m, 1 H), 7, 20 - 7,27 (m, 2 H), 7, 32 - 7, 49 (m, 3 H), 7,61 - - 7, 70 (m, 1 H) , 7, 76 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 119 N- (2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina

Uma mistura de 2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-ol (5 g) , dicromato de piridínio (22 g) , peneiros moleculares 4Á (22 g) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (200 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica 303 gel e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (30 mL) , foram adicionados 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,5 g) e cianoboro-hidreto de sódio (11 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,6 g, 49%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1,03 - 1,30 (m, 8 H), 1, 70 - 1,85 (m, 2 H) , 2,07 (s. 1., 3 H) , 3,48 - 3,66 (m, 3 H), 5,17 - 6,39 (m, 1 H) , 11, 47 - 12,45 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 120 4'-{ [4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il] metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,87 g) e N-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,34 g, 56%). 304 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H) , 1,52 - 1, 76 (m, 4 H) , 2,44 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 12,6 Hz, 1 H) , 2, 90 - 3, 06 (m, 3 H) , 3,73 - 3,95 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H) , 5, 40 - 5, 56 (m, 1 H) , 7,21 - 7,30 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,41 - 7,51 (m, 2 H) , 7,59 - 7,68 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 121 4'-{[7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (0,83 g) e N-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,39 g, 64%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 0, 94 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,31 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1, 38 - 1,50 (m, 2 H) , 1, 51 - 1,69 (m, 4 H) , 2,44 (s, 3 H) , 2, 80 (t , J = 12,6 Hz, 1 H) , 2/ , 8 8 - 3, 05 (m, 3 H) , 3,76 - 3, 93 (m, 2 H ) , 3, 99 (s, 2 H) t 5, 42 - 5,55 (m, 1 H) t 7, 32-7 , 52 (m, 6 H), 7, 59 - 7, 66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, , 7, 0, 9 Hz, , 1 H ) 305

Exemplo de Referência 122 4'-({7-butil-4-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4—11]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (0,89 g) e N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 64%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6 H) , 1,38 - 1,54 (m, 2 H) , 1,57 - 1, 75 (m, 4 H) , 2,56 (q, J = 12,2 Hz, 2 H) , 3,01 - 3,09 (m, 2 H) , 3,58 - 3,71 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H) , 5,26 - 5,41 (m, 1 H) , 7,34 - 7,52 (m, 6 H), 7, 58 - 7, 66 (m, 1 H) , 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 123 4'-({7-butil-4-[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (0,89 g) e N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1H-1,2,4-triazol-5-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. 306 A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,094 g, 15%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 95 (t, r J = 7 ,3 Hz, 3 H) 1, 22 - 1, 27 (m, 6 H) , 1, 39 - 1,53 (m, 2 H) , 1,59 - 1, 75 (m 2 H) , 2,49 - 2,63 (] m, 2 H) , 2 ,99 - 3,10 (m, 2 H), 4, 02 (S, 2 H) 4, 20 - 4, 32 (m, 2 H) , 5, 39 - 5,52 (m, 1 H) , 7,33 - 7, 52 (m 6 H) , 7,5( 3 - 7,67 (m, 1 H) , 7,75 (dd, J = 7,7, 0, r 9 Hz, 1 H) 7, 92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 124 N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (66,6 g) e 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (175 g) em ácido acético (1,25 L) foi gradualmente adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (252 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 16 h, foi adicionada água (1 L) à mistura reaccional e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 L) . A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída 3 vezes com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1, 2 L) . Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico (500 mL) , e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com éter diisopropí lico (250 mL) e seco para dar o composto em epígrafe (166 g, 94%) . 307 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,51 - 1,88 (m, 6 H), 2,01 -2,13 (m, 2 H), 3,56 (s. 1., 1 H) , 3,96 (s, 4 H) , 4,53 (s. 1., 1 H) , 7, 72 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 125 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,9 g) e N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,6 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,78 g, 56%) . RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,64 - 1,97 (m, 8 H), 2,84 - 3,07 (m, 4 H) , 3,91 - 4,06 (m, 6 H), 5,06 - 5,22 (m, 1 H) , 7,33 - 7,53 (m, 6 H) , 7,57 - 7,67 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H) 308

Exemplo de Referência 126 4'-{ [7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (1,9 g) e N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,6 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,75 g, 53%) . RMN de (300 : MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 39 - 1, 53 (m, 2 H) 1,57 - 1, 94 (m, 8 H) 2,90 - 3,07 (m, 4 H) 3, 91 - 4, 06 (m, 6 H) 5, 05 - 5,23 (m, 1 H) 7,34 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7 , 7 , o ,9 Hz, 1 H) 7, 97 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 127 5-metil-N-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina

Uma mistura de 6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ol (2,5 g) , dicromato de piridínio (16 g) , peneiros moleculares 4Ã (16 g) e tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (100 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi 309 dissolvido em ácido acético (50 mL) , foram adicionados 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,4 g) e cianoboro-hidreto de sódio (6 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,04 g, 48%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 - 1,11 (m, 3 H) , 1,16 - 2,30 (m, 7 H), 2, 89 - 3,97 (m, 3 H) , 5,37 - 6,32 (m, 1 H) , 11,26 -11, 75 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 128 4'-{[2-meti1-4-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,89 g) e 5-metil-N-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 30%). 310 RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,21 (d, j = 6,2 Hz, 3 H), 1,41 - 1,54 (m, 1 H) , 1,63 - 1, 77 (m, 2 H), 1,79 - 1,91 (m, 2 H) , 2,43 (s, 3 H) , 2, 79 - 2,99 (m, 3 H) , 3,58 - 3,69 (m, 1 H) , 3,82 - 3, 90 (m, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 4,55 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 5,08 - 5,21 (m, 1 H) , 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,38 - 7,51 (m, 4 H) , 7, 58 - 7, 66 (m, 1 H) , 7,74 (dd, j = 7,7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 129 4'-{[5-oxo-7-pentil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxooctanoato de metilo (1,1 g) e 5-metil-N-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,48 g, 67%). RMN de ΤΗ (300 MHz f CLOROFÓRMIO -d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 21 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 1, 41 - 1 ,54 (m, 1 H) t 1,63 - 1, 77 (m, 2 H) , 1,79 - 1,91 (m, r 2 H) , 2,43 (s , 3 H), 2, 79 ~ 2,99 (m, 3 H) , 3, 58 - 3,69 (m, 1 H) , 3,82 : - 3, 90 (m, 1 H) , 3, 98 (s, 2 H), L 1, 55 (t r J = 10, 6 Hz, 1 H) , 5, 08 - 5, 21 (m, 1 H) , 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7, 38 - 7, 51 (m, 4 H), 7 ', 58 - 7,66 (m, 1 H) , 7, 74 (dd, J = 7,7, 0, 9 Hz, 1 H) 311

Exemplo de Referência 130 4'-{[7-butil-4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,34 g) , ácido clorídrico 6 N (2 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em metanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0, 047 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,31 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 39 - 1,83 (m , 8 H), 1,93 - 2,: 17 (m, 2 H) , 2, 65 - 2, 82 (m, 2 H) , 2,90 - 3, 08 (m, 2 H), 3, 75 - 3,89 (m, 1 H) , 3, 98 - 4, 04 (m, 2 H) , 4,98 - 5 ,13 (m, 1 H) r 7,34 - 7,52 (m, 6 H ) , 7,1 59 - 7, 6 6 (m, 1 H) , 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) , 7 , 90 - 7, 96 (m, 1 H) 312

Exemplo de Referência 131 4'-{[7-butil-4-(4-metoxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,37 g) , iodeto de metilo (0,053 mL) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0, 034 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,16 g, 42%). RMN de ΤΗ (3 00 MHz, , CLOROFÓRMIO -d) δ 0,95 (t, J = = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 37 1,52 (m , 4 H) , 1,59 - 1,7 1 (m, 2 H), 1, 75 - 1, 86 (m, 2 H) r 2 ,14 - 2, 27 (m, 2 H), 2, 62 - 2,79 (m, 2 H) i , 2, 99 - 3,08 (ir 0 2 H ), 3, 27 - 3 ,39 (m, 4 H) , 4, 01 (s, 2 H) , 5 , 00 - - 5, 14 (m, 1 H) r 7 ,34 - 7 ,51 (m, 6 H) , 7 ,59 - 7,65 (m, 1 H) , 7, 7 5 (dd, J = 7, 8, . 1,0 Hz, 1 H) , 7, 91 - 7, 95 (m, 1 H) 313

Exemplo de Referência 132 4'-{[2-meti1-4-(5-metiltetra-hidrofuran-3-il)-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2,5-anidro-l,3-didesoxipentitol (2 g) , dicromato de piridinio (11 g) , peneiros moleculares 4Ã (11 g) e tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (100 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (20 mL) , foram adicionados 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,2 g) e cianoboro-hidreto de sódio (5,4 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (3,5 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,1 g, 2%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 33 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) 1,63 - 1, 90 (m, 3 H) 2, , 43 (s, 3 H) 2, 56 - 2, 66 (m, 1 H) 2,92 - 3,02 (m, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 4, .06 - 4, 22 (m, 2 H) 4,64 - 4, 77 (m, 1 H) 5 ,67 - 5,81 (m, 1 H) 7, .31 - 314 7,53 (m, 6 Η) 7,59 - 7,65 (m, 1 Η) 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 133 N-(1-oxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-l,2,4-triazol-3-amina A uma solução (70 mL) de 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (0,29 g) e 1-oxaespiro[4.5]decan-8-ona (0,64 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (1,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 34%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 - 1,94 (m, 12 H), 3,17 - 3,38 (m, 1 H), 3,62 - 3, 74 (m, 2 H) , 5, 44 - 6, 42 (m, 1 H) , 7,24 - 8,05 (m, 1 H), 11, 86 - 12, 74 (m, 1 H) 315

Exemplo de Referência 134 4'-{[4-(4-metoxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 '-{ [ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2 g), ácido clorídrico 6 N (20 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (30 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,18 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) , foram adicionados iodeto de metilo (0,13 mL) e hidreto de sódio (0,05 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,21 g, 28%). 316 RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,31 - 1,86 (m, 6 H) , 2, 09 - 2,25 (m, 2 H) , 2,60 - 2,81 (m, 2 H), 2,97 - 3,06 (m, 2 H), 3,25 - 3,50 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 4,99 - 5,16 (m, 1 H) , 7,31 - 7,53 (m, 6 H) , 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 135 N- [ 4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-4H-l,2,4-triazol-3- amina A uma solução (100 mL) de 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (2,4 g) e 4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexanona (5,3 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (9,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,2 g, 50%). RMN de 1H (300 MHz, : DMSO- -d6) δ 1,20 OD Οδ 1-1 1 (m, 8 H) 3,16 - 3,40 (m, 1 H) 3,42 - 3,52 (m, 1 H) 3,86 - 3,98 (m, 2 H) 5,04 - 5, 16 (m, 1 H) 5, 18 - 5,37 (m, 1 H) 5, 72 - - 6,04 (m, 1 H) 6,39 (s. 1., 1 H) 6,99 - 7, 70 (m, 1 H) 11, 70 - 12, 22 (m, 1 H) 317

Exemplo de Referência 136 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (4 g) e N-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,3 g) foi agitada, a 250 °C, durante 20 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,7 g, 24%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,01 - 1,13 (m, 3 H) 1,39 - 1,87 (m, 6 H) 2,06 - 2,27 (m, 2 H) 2,60 - 3,12 (m, 4 H) 3,37 - 3,57 (m, 0,5 H) 3,63 - 3,71 (m, 0,5 H) 3,97 - 4, 07 (m, 4 H) 4,96 - 5,13 (m, 1 H) 5,14 - 5,22 (m, 1 H) 5,22 - 5,47 (m, 1 H) 5,83 - 6,10 (m, 1 H) 7,33 - 7,54 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,91 (s, 0,5 H) 7,92 (s, 0,5 H)

Exemplo de Referência 137 4'-({4-[4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil] -7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), óxido de ósmio (catalisador imobilizado a 7%, 0,5 g), periodato de sódio 318 (1,1 g) , acetona (5 mL) , acetonitrilo (5 mL) e água (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,045 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,4 g, 79%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO· -d) δ 1,01 - 1,10 (m, 3 H) , 1,38 1, 56 (m, 3 H), 1,67 - 1,84 (m, 3 H) , 2,07 - 2,25 (m, 2 H) , 2,6: - 2, 78 (m, 1 H) , 2 ,89 - 3, , 06 (m, 3 H), 3 ,41 - 3,75 (m, 4 H) 3, 78 - 3,85 (m, 1 H ), 4,02 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 7,33 - 7, 52 (m 6 H) , 7,59 - 7,66 (m, 1 H ) , 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) 319

Exemplo de Referência 138 4'-({4-[4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g), hidreto de sódio (0,019 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 10 min, foi adicionado iodeto de metilo (0, 029 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,078 g, 38%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,01 - 1,10 (m, 3 H), 1,44 - 1, 57 (m, 3 H) , 1,66 - 1,83 (m, 3 H ), 2 , 09 - 2,25 (m, 2 H) , 2,64 - 2, 78 (m, 1 H ) , 2,89 - 3 ,10 (m, 3 H ) , 3,37 - 3,47 (m, 3 H), 3, 51 - 3 ,67 (m, 5 H) , 4, 02 (d, J = 2,6 Hz, 2 H) , 4, 96 - 5, 12 (m, 1 H) , 7, 34 - 7, ,51 (m, 6 H) , 7 , 58 - 7, 66 (m, 1 H), 7 , 71 - 7, 78 (ir 0 1 H) , 7 ,91 (d, J = 1,9 : Hz, 1 H) 320

Exemplo de Referência 139 2'-fluoro-4'-(hidroximetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de ácido (2-fluoro-4-formilfenil)borónico (35,3 g) , ácido 2-ciano-fenilborónico (40,0 g) , [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (1,7 g) , brometo de tetrabutilamónio (0,68 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (200 mL) e tolueno (600 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 72 h sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL) e metanol (150 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (8,7 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (14,1 g, 30%). RMN de 2Η (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 (d, J = 5, 8 Hz, 2 H) , 5, 43 (t, J = 5, 8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 7, 46 (t, J = 7,9 Hz, . 1 H ), 7,57 - 7, 76 (m, 2 H), 7, 82 (t, J = 7, 0 Hz, 1 H) , 7,98 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) 321

Exemplo de Referência 140 4 ' — { [5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - { [4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (20 g) , ácido clorídrico 6 N (150 mL) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (14 g, 77%) . RMN de (300 MHz , 1 CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,07 (t II > CO Hz, 3 H) 1, 67 - 1, 80 (m, 2 H ), 2,01 2,13 (m, 2 h; i, 2,51 - 2,59 (m 4 H) , 2 ,9! 3 - 3,18 (m, 2 H) , 4, 03 (s, 2 H) , 5, 48 - 5,62 (m, 1 H) 7, 34 - 7, 53 (m, 6 H) , 7,58 - 7, 68 (m, 1 H ), 7,75 (dd, J = 7, 7 0, 9 Hz, 1 H) , 7, 91 (S , 1 H)

Exemplo de Referência 141 4'-{[4-(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (5 mL) de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- 322 il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) e morfolina (0,14 mL) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (0,34 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extrato obtido foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 35%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = = 7,5 Hz, 3 H) , 1,41 - 1,77 (m, 6 H) , 2,08 - 2,26 (m, 3 H), 2,50 (S. 1., 4 H) , 2,86 - 3,05 (m, 4 H), 3,75- 3,82 (m, 4 H) , 4, 03 (s, 2 H) r 4, 98 - 5, 18 (m, 1 H ) , 7,32 - 7, 52 (m, 6 H), 7, 58 - 7,67 (m, 1 H) , 7,71 - 7,76 (m, 1 H) , 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 142 4'-({5-oxo-4-[4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil ]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,8 g), óxido de ósmio (catalisador imobilizado a 7%, 0,92 g) , periodato de sódio (3,9 g) , acetona (20 mL) , acetonitrilo (20 mL) e água (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura 323 reaccional foi diluída com acetato de etilo e água, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,9 mL) a -78 °C. A mistura reaccional foi aquecida até 0 °C e agitada durante 16 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (15 mL) , foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (0,3 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 68%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 1,49 - 1, 80 (m, 6 H) 2,08 - 2,18 (m, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,91 -3,11 (m, 4 H) 3,65 (s. 1., 1 H) 4,03 (s, 4 H) 4,99 - 5,15 (m, 324 1 Η) 7,34 7,53 (m, 6 Η) 7,58 7,66 (m, 1 Η) 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,91 (s, 1H)

Exemplo de Referência 143 4'-({4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

4'-({5-0XO-4-[4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,27 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,14 g, 78%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,30 (s, 6 H), 1, 45 - 1, 78 (m, 6 H) , 2,08 - 2,16 (m, 2 H), 2,90 - 3,08 (m, 4 H), 3,28 (s, 2 H) , 3,67 (s. 1., 2 H) , 4,02 (s, 2 H) , 5,10 - 5,28 (m, 1 H) , 7,34 - 7,52 (m, 6 H) , 7,58 - 7,66 (m, 1 H), 7, 70 - 7, 79 (m, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) 325

Exemplo de Referência 144 4'-(bromometil)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo A uma solução (150 mL) de 2'-fluoro-4'- (hidroximetil)bifenil-2-carbonitrilo (14,1 g) em tolueno foi adicionado tribrometo de fósforo (18,7 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 h. Foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado à mistura reaccional, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (15,3 g, 100%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 4, 79 (s, 2 H), 7, 43 - 7,56 (m, 3 H), 7,61 - 7,69 (m, 2 H), 7,83 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7, 99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 145 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil ] -7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,1 g), óxido de ósmio 326 (catalisador imobilizado a 7%, 0,48 g), periodato de sódio (2,4 g) , acetona (15 mL) , acetonitrilo (15 mL) e água (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,13 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 26%). RMN de ΧΗ (3 00 MHz ;, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t - r J = 7 ,2 Hz, 3 H) 1, 46 - 1,63 (m, 4 H) 1,67 - 1, 77 (m, 2 H) 2, 08 - 2, 18 (m, 2 H) 2, 89 - 3, 06 (m, 4 H) 3,54 - 3,62 (m, 2 H) 3, 69 - 3, 88 (m, 4 H) 4, 02 (s , 2 H ) 5 ,13 - 5,29 (m, i h: ) 7, 32 - 7, 52 (m, 6 H) 7, r 59 - 7, 66 (m , 1 H) 7, 75 (dd, J = 7,6, 1, 0 H 2 ' r 1 H) 7, 93 (s, . 1 H) 327

Exemplo de Referência 146 4 ' -({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil] -7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,1 g), óxido de ósmio (catalisador imobilizado a 7%, 0,48 g) , periodato de sódio (2,4 g) , acetona (15 mL) , acetonitrilo (15 mL) e água (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,13 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 20%). RMN de ΤΗ (3( D0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = = 7 ,3 Hz, 3 H) , 1, 36 - 1,52 (m, 2 H) , 1, 67 - 1,86 (m, 4 H) , 1, 98 - 2, 04 (m, 1 H) , 2,13 - 2,24 (m, 2 H) , 2, 71 (dd, J : = 12, 6, 3 ,4 Hz, 2 H) , 2, 98 - 3,07 (m, 2 H) , 3, 38 - 3,52 (m, 1 H) , 3, 57 - 3, 63 (m, 2 H) , 3,68- 3,76 (] m, 2 H) , 4 ,01 (s, 2 H) , 5, 01 - 5, 15 (m, 1 H) , 328 7,33 - 7, 52 (m, 6 Η), 7, 59 - 7, 66 (m, 1 Η), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 147 4'-{[4-(4-hidroxi-4-prop-2-en-l-ilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 4'—{[5-Oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de alilmagnésio (solução em éter dietilico a 1,0 M, 2,1 mL) a -78 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 16 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 30%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 CM II "D -P Hz, 3 H) 1,62 -1,78 (m, 6 H) 1,82 - 1,93 (m, 2 H) 2,51 - 2,65 (m, 2 H) 2,73 - 2,91 (m, 1 H) 2,97 - 3,15 (m, 2 H) 3,39 - 3,50 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 5,04 - 5, 18 (m, 1 H) 5 ,20 - 5,30 (m, 2 H ) 5, 84 - 6,02 (m, 1 H) 7,32 - - 7,52 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7, 7, 1,1 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 329

Exemplo de Referência 148 4'-({4-[4-hidroxi-4-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' -{ [ 4-(4-hidroxi-4-prop-2-en-l-ilciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,26 g) , óxido de ósmio (catalisador imobilizado a 7%, 0,19 g), periodato de sódio (0,55 g), acetona (5 mL), acetonitrilo (5 mL) e água (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,039 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,093 g, 36%). RMN de (30 0 MHz, . CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,59 - 1, 77 (m, 6 H) , 1,98 - 2,16 (m, 4 H) , 2,62 - 2, 82 (m, 2 H) , 2 , 96 3,08 (m, 2 H) , 3, 93 - 4, 05 (m, 4 H), 5, 02 - 5,17 (m, 1 H ) , 7,3 2-7 , 52 (m, 6 H), 7,57 - 7 ,67 (m, 1 H) , 7, 75 (d, J = 7, 7 Hz , i H) , 7 ,91 (s, 1 H) 330

Exemplo de Referência 149 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (408 g) e N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (125 g) foi dissolvida em N,N-dietilanilina (1,5 L) a 160 °C (temperatura interna). Foi adicionada, gota a gota ao longo de 30 min, uma solução de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (38 mL) em N,N-dietilanilina (400 mL) , e a mistura foi agitada, a 180 °C (temperatura interna) durante 22 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foram adicionados acetato de etilo (1 L) e ácido clorídrico 3 Μ (1 L). A mistura foi transferida para uma ampola de decantação com acetato de etilo (2 L) e ácido clorídrico 3 M (1L). A camada orgânica foi sucessivamente lavada duas vezes com ácido clorídrico 3 M (2 L) e solução aquosa de cloreto de sódio (2 L) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (246 g, 84%). RMN de (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 66 - 1,93 (m, 8 H) , 2,90 - 3,08 (m, 4 H) , 3,91 - 4, 06 (m, 6 H) , 5,03 - 5,20 (m, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 2 H) , 7, 34 - 7,51 (m, 3 H), 7, 60 - 7, , 68 (m, 1 H), 7,71 - 7, 80 (m, 1 H) , 7, 96 (s, 1 H) 331

Exemplo de Referência 150 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{ [4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1 g) , ácido clorídrico 6 N (10 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,11 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,085 g, 9%) . RMN de 1R (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 54 - 1,78 (m, 6 H ), 1,92 - 2,03 (m, 2 H) , 2,90 - 3, 09 (m 4 H) , 4 ,03 (s, 2 H) , 4,07 - 4,14 : (m, 1 H) , 5, 01 - 5,20 (m, 1 H) 7, 22 - 7,29 (m, 2 H ), 7,33 - 7,51 (m, 3 H) , 7,58 - 7, 69 (m 1 H), 7 ,71-7, 80 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H) 332

Exemplo de Referência 151 3'-fluoro-4'-{ [4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (347 g), ácido clorídrico 3 M (1,4 L) e tetra-hidrofurano (2,1 L) foi agitada sob refluxo durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo (2 L) . A camada aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo (1 L) . Os extratos combinados foram sucessivamente lavados com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 L) e solução aquosa de cloreto de sódio (1 L) , secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em metanol (650 mL) e tetra-hidrofurano (960 mL) , e a solução resultante foi adicionada a uma suspensão de boro-hidreto de sódio (37,3 g) em tetra-hidrofurano (1,6 L) com a temperatura interna mantida abaixo de 10 °C. Depois de agitar à mesma temperatura,durante 0,5 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio (640 mL) à mistura reaccional, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com acetato de etilo (2 L). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como uma mistura diastereomérica. A mistura diastereomérica obtida foi dissolvida em acetato de etilo (940 mL) a 50 °C. Foi adicionado hexano (1,6 L) à solução e a 333 mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura,durante 2 h. Foi adicionado mais hexano (940 mL) à mistura, a qual foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante mais 0,5 h. 0 precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (233 g, 73%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 - 1,54 (m, 2 H) , 1,65 - 1, 84 (m, 4 H) , 2, 08 - 2,17 (m, 2 H) , 2,64 - 2,83 (m, 2 H) , 2, 99 - 3,09 (m, 2 h: ) , 3, 75 - 3,87 (m, 1 H), 4,02 (s, 2 H ) , 4,99-5, 12 (m, 1 H) r 7 ,20 - 7,30 (m, 2 H), 7,33 - 7,51 (m, 3 H) , 7,59 - 7,68 (m, 1 h: ) , 7, 72 - 7, 79 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 152 4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)ciclo-hexanocarboxilato de et ilo A uma solução (200 mL) de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (11 g) e 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo (28 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (35 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (13 g, 40%). 334 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1,12 - 1,69 (m, 8 H) , 1,81 - 2,28 (m, 4 H), 3,13 - 3,49 (m, 1 H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 5,54, 6,39 (s. 1., 1 H combinado), 7,33, 8,01 (s. 1., 1 H combinado), 11,99, 12,72 (s. 1., 1 H combinado)

Exemplo de Referência 153 trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)— i1}ciclo-hexanoato de etilo

Uma mistura de 2-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,5 g) , 4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)ciclo-hexanocarboxilato de etilo (0,68 g) e N,N-dietilanilina (2,5 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 31%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,26 (t, J = 7, 2 Hz , 3 H), 1,59-1 , 90 (m, 6 H), 2,09 - - 2, 22 (m, 2 H) r 2, 36 - 2 , 50 (m, 1 H), 2,62 - - 2 , 80 (m, 2 H) , 2, 97 - 3 , 05 (m, 2 H) t 4, 02 (s, 2 H) , 4,06- 4, 19 (m, 2 H), 4,98 - • 5, 11 (m, 1 H) r 7, 48 (d, J = 8,0 Hz, 6 H), 7, 58 - 7, ,67 (m, 1 H), 7, 74 (d, J = 8 ,0 Hz, , 1 H ), 7 r 91 (s, 1 H) 335 336

Exemplo de Referência 154 ácido trans-4-{6-[(2 '-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo- hexanocarboxilico

Uma mistura de trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanoato de etilo (13 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (50 mL) , metanol (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 3 h. Foram adicionados água (20 mL) e ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (11 g, 93%) . RMN de XH (300 : MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 57 - 1, 7 8 (m, 4 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 2 H) 2, 51 (t r J = 12, 2 Hz, 1 H) 2,61 - 2,82 (m, 2 H) 1 oo Oó CM 3,07 (m, 2 H) 4, 02 (s, 2 H) 4 :, 99 - 5,14 (m, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 6 6 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7, 89 - 7,97 (m, 1 H) . 337

Exemplo de Referência 155 4'-({4-[trans-4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de ácido trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxílico (0,5 g) e cloreto de tionilo (5 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. Foi adicionado tolueno (5 mL) à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionado mais tolueno (5 mL) ao resíduo obtido, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em piridina (5 mL) , foi adicionada N'-hidroxietano imidamida (0,22 g) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 12 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,16 g, 29%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7, 3 Hz r 3 H 1,65 - 1,89 (m, 6 H) 1, 99 (s, 3 H) 2,15 - 2,27 (m, 2 H) 2, 52 2,80 (m, 3 H) 2,97- 3, 09 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 5, 01 - 5, 16 (m, 1 H) 7,33 - 7,51 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 71 - 7, 77 (m 1 H) 7,91 (s, 1 H) 338

Exemplo de Referência 156 4'-{[4-(3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 '-{ [5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (0,22 g), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,002 g) e tolueno (20 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 3 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,66 g, 100%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,98 (s, 6 H) 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 46 - 1, 78 (m, 6 H) 2,38 - 2, 49 (m, 2 H) 2,80 - 2,96 (m, 2 H) 2, 97 - 3,06 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 5,04 - 5,17 (m, 1 H) 7,33 - 7,51 (m, 6 H) 7,59 -7,66 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 157 metanossulfonato de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]etilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5- 339 a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g) , trietilamina (0,38 mL), cloreto de metanossulfonilo (0,21 mL), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,028 g) e acetonitrilo (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,2 g, 89%) . RMN de 1 H (300 MH L CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 37 - 1 , 52 (m, 2 H) 1,65 - 1,86 (m, 4 H) 2, 11 - 2,24 (m, 2 H) 2, 61 - 2 , 82 (m, 2 H) 2,97 - 3,09 (m, 5 H) 3,37 - 3,54 (m, 1 H) 3, 76 (dd, r J = 5, - 4, 3, 7 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 4, 37 (dd, J = 5, 5, 3, 8 Hz, 2 H) 5, 06 (t, J = = 12,4 Hz, 1 H ) 7,32 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 58 - 7, , 68 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7, 7 Hz, 1 Η) 7, , 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 158 4'-({4-[trans-4-(2-morfolin-4-iletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de metanossulfonato de 2-[(trans-4-{6-[ (2 '-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]etilo (0,3 g) , morfolina (0,88 g) , iodeto de sódio (0,015 g) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia 340 em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um l S óli do incolor (0 ,3 g, 100%). RMN de (300 MH: CLOROFÓRMIO -d) δ 1 , 06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 37 -i, 53 (m, 2 H) f 1, 65 - 1,85 (m r 4 H) , 2,12 - 2,22 (m, 2 H) , 2, 48 - 2, 54 (m, 4 H) r 2,55 - 2,' 77 (m, 4 H) , 2,97 - 3,07 (m, 2 H) , 3, 34 - 3, 47 (m, 1 h; 3,60 - 3, 76 (m f 6 H ), 4,01 (s, 2 H) , L 1, 99 - 5, 14 (m, 1 H) f 7, . 32 - 7,53 (m, 6 H ) , 7,59 - 7,67 (m, 1 H) , 7, 74 (d r J = 7,6 H z, 1 H), 7,91 (s, 1 H )

Exemplo de Referência 159 4 ' - [(4-{trans-4-[2-(lH-imidazol-l-il)etoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de metanossulfonato de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,δη] pirimidin-4 (5H)-il} ciclo-hexil) oxi ] etilo (0,3 g) , imidazole (0,042 g) e N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,024 g) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 83%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,33 - 1, 49 (m, 2 H) , 1,64 - 1,84 (m, 4 H) , 2,06 - 2,16 (m, 2 H) , 2,59 - 2, 76 (m, 2 H) , 2,97 - 3,06 (m, 2 H) , 3,30 - 3,42 (m, 341 1 H) , 3, 73 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) , \—1 O (s, 2 H), 4, ,05 - 4,11 (m, 2 H) , 4, 97 - 5 ,12 (m, 1H), 7, 02 (d, J = 19,4 Hz, 2 H), 7,32 - 7, . 56 (m, 7 H) , 7, 58 - 7,66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz) 1 H) , 7. 90 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 160 trans-N'-acetil-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarbohidrazida

Uma mistura de ácido trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxílico (0,5 g), aceto-hidrazida (0,09 g) , 1- hidroxibenzotriazole (0,19 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,23 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,4 g, 72%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 - 1,95 (m, 11 H), 2,20 - 2,34 (m, 1 H), 2,52 - 2,67 (m, 2 H) , 2,91 - 3,02 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H) , 4, 83 - 4, 99 (m, 1 H) , 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7, 45 - 7,62 (m, 4 H) , 7, 73 - 7, 82 (m, 1 H) , 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 9,65 - 9,74 (m, 2 H) 342

Exemplo de Referência 161 4 ' -({4-[trans-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de trans-N'-acetil-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarbo-hidrazida (0,4 g) , cloreto de p-toluenossulfonilo (0,42 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,33 g, 85%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 1,67 - 1,97 (m, 6 H), 2,32 (d, J = 2, 73 - 2, 92 (m, 2 H) , 2,96 - 3,08 - 5,24 (m, 1 H) , 7,33 - 7,52 (m, 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,92 (s, δ 1,07 (t, J 15,3 Hz, 2 H), (m, 3 H) , 4, 02 6 H) , 7,58- 1 H) = 7,3 Hz, 2,51 (s, (s, 2 H) 7,66 (m, 3 H) , 3 H) , 5, 05 1 H), 343

Exemplo de Referência 162 4'-({4-[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de ácido trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il) metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il} ciclo-hexanocarboxílico (7 g) , N-metilmorfolina (1,9 mL) e tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado clorocarbonato de etilo (1,6 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até -15 °C, foram adicionados boro-hidreto de sódio (1,6 g) e metanol (25 mL) , e a mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (5,3 g, 78%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIC >-d) δ 1, 06 (t, J = 7 ,3 Hz, 3 H) 1, 11 - 1, 26 (m, 2 H) I, 1,34 (s. 1. , 1 H) , 1,64 - 1, 87 (m, 5 H) 1, 92 - 2, 02 (m, 2 H) , 2,60 - 2, 75 (m, 2H) , 2,98 - • 3, 07 (m, 2 H) 3, 51 (d, J = ; 6,4 Hz, 2 H), 4, 02 (s , 2 H) , 4, 96 - 5, 09 (m, 1 H) 7, 33 - 7, 51 (m, 6 H) , 7,59 - 7, 67 (m, 1 H) , 7,75 (d, J = 7, 7 Hz 1 H), 7,92 (s, 1 H) 344

Exemplo de Referência 163 4'—{[4-(trans-4-formilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(hidroximetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (5,3 g) , trietilamina (7,7 mL) e dimetilsulfóxido (25 mL) foi adicionada uma solução (40 mL) de complexo de trióxido de enxofre-piridina (5,3 g) em dimetilsulfóxido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (5 g, 95%). RMN de (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J II 4^ Hz , 3 H) , 1, 40 - 1 , 54 (m, 2 ! H) , 1,66 - 1,81 (m, 2 Η) , 1 ,84 - 1, , 94 (m, 2 H) , 2 ,13 - 2,26 (m, 2 H), 2 ,33 - 2, 47 (m, 1 H), 2,61 - - 2 , 83 (m, 2 H) , 2 ,98 - 3, 08 (m, 2 H), 4 ,02 (s, 2 H), 4,95 - 5,11 (m , 1 H) , 7, 33 - 7,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7,67 (m , 1H), 7, 75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7 ,91 (s, 1 H) ', 9 ,67 (s, 1 H) 345

Exemplo de Referência 164 4'-[(4-{trans-4-[hidroxi(4-metoxifenil)metil]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'-{[4-(trans-4-Formilciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,6 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e foi adicionado bromo(4-metoxifenil)magnésio (solução em tetra-hidrofurano a 0,5 M, 16 mL) a -78 °C. A mistura reaccional foi agitada, a -78 °C, durante 2 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,2 g, 70%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,47 - 1,89 (m, r 8 H) , 2 oo \—1 - 2, 30 (m, 1 H) , 2,47 - 2, 78 (m, 3 H) , 2, , 96 - - 3, 05 (m, 2 H) , 3,81 (s , 3 H) , 4, 00 (s, 2 H) r 4,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 4, 92 - 5, 08 (m, 1 H) , 6,84 - 6, 92 (m, 2 H) , 7, , 21 - - 7, 27 (m, 2 H) , 7,31 - 7,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7,67 (m, 1 H) , 7, 70 - 7, 76 (m, 1 H ), 7, 88 - 7, 92 (m, 1 H) 346

Exemplo de Referência 165 4'—[(4-{trans-4-[(4-metoxifenil)carbonil]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-[(4-{trans-4-[hidroxi(4- metoxifenil)metil]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (2,2 g), trietilamina (2,6 mL) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionada uma solução (10 mL) de complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,8 g) em dimetilsulfóxido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,7 g, 77%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 07 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1,67 - 1,95 (m , 6 H) , 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,72 - 2,91 (m 2 H) , 2,97 - 3, 10 (m, 2 H), 3,33-3 ,47 (m,1 H), 3,8 8 (s, 3 H) 4, 03 (s, 2 H) , 5, 05 - 5,20 (m, 1 H) , 6, 95 (d, J = 8, 9 Hz, 2 H) 7,35 - 7,53 (m, 6 H) , 7,58 - 7,68 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz 1 H) , 7, 92 - 8, 02 (m, 3 H) 347

Exemplo de Referência 166 trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxamida

Uma mistura de ácido trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxílico (0,5 g) , sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,21 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,23 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 67%). RMN de 1H ( 300 MHz, : DMSO-de) δ 0 , 95 (t, J = 7 ,3 Hz , 3 Η) 1, 37 - 1, 64 (m, 4 H) 1,67 - 1, 77 (m , 2 Η) 1 .,82 - 1, 94 (m , 2 H) 2, 10 - 2, 24 (m, 1 H) 2,51 - 2,63 (m, 2 H) 2 ,92- 3 ,01 (m, 2 H) 4, 00 (s, 2 H) 4, 82 - 4, 9 8 (m, 1 H) 6, 74 (s . 1., i H) 7, 25 (s . 1., 1 H) 7, 37 - 7, 43 (m , 2 H) 7, 46 - 7,52 (m, 2 H) 7, 53 - 7,63 (m, 2 H) 7, 72 - 7, 81 (m, 1 H) 7, 93 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) 8, 19 (s, 1 H) 348

Exemplo de Referência 167 4'-{[4 - (2,2-dimetil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , 2-metilpropano-l,2-diol (0,15 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,02 g) e tolueno (15 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,66 g, 100%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 33 (d , J = 7, 7 Hz, 6 H) , 1,66 - 1,83 (m, 6 H) , 1,86- - i, 98 (m 2 H) , 2 ,87 - 3, 0 8 (m, . 4 H) , 3,71 - 3, 82 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H) 4, 98 - 5,22 (m, 1 H ), 7,34 - 7,51 (m, 6 H), 7,58 - 7, 66 (m 1 H) , 7 ,74 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7, 95 (s, 1 H) 349

Exemplo de Referência 168 4 ' — { [4-(trans-4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de metanossulfonato de 2-[(trans-4-{6-[(2 cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]etilo (0,3 g) , cis-2,6- dimetilmorfolina (1,2 g), iodeto de sódio (0,015 g) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,3 g, 96%) . RMN t—1 Φ T3 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1 , 06 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H), 1, 14 (d, J = 6, 2 Hz, 6 H) , 1,35 - 1 , 52 (m, 2 H) , i ,67 1, 85 (m, 6 H) , 2, 11 - 2 , 22 (m, 2 h; ) , 2, 56 (t, J = 6, 0 Hz, 2 h: ) , 2,61 - 2, 81 (m, 4 H) , 2, 98 - 3,06 (m, 2 H) , 3, , 35 - 3, 47 (m, 1 H) , 3,59 - 3, 75 (m, 4 H ) , 4 , 01 (s, 2 H) , 5 , 00 - 5, 13 (m, 1 h: ) , 7,33 - 7, 51 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,66 (m, i h; >, 7 ,74 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) , 7, 91 (s, 1 H) 350

Exemplo de Referência 169 4 ' -{ [ 5-oxo-7-propi1-4-(2,2,3,3-tetrametil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (0,57 g), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,061 g) e tolueno (30 mL) foi submetida a um reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,85 g, 47%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,24 (s , 6 H), 1,27 (S ,6 Η), 1, 65 - 1,83 (m, 6 H) , i, 91 - 2, 00 (m, 2 H ), 2,86 - 3, 06 (m, 4 H), 4, 02 (s, 2 H), 4, 97 - 5, 10 (m, 1 H) f 7 , 33 - 7,52 (m, 6 H) , 7 , 58 - 7,66 (m, 1 H) , 7, 74 (d, J = 1, , 7 Hz, 1 H ), 7, 95 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 170 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4 ' - { [ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 351 6 — i1]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) em cloreto de metileno foi adicionado trimetil-aluminio (solução em hexano a 1,4 M, 11 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 40 h. Foi gradualmente adicionado metanol (1 mL) à mistura reaccional, a mistura foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 35%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 (s, 3 H), 1,37 - 1,56 (m, 4 H), 1,67 - 1,78 (m, 2 H) , 1/94 - 2, 03 (m, 2 H) , 2,91 - 3 , 06 (m, 4 H), 3,46 - 3,51 (m, 2 H), 3, 78 - 3,85 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H) , 4,43 (s. 1. , 1 h: ) , 5,13 - 5,26 (m, 1 H), 7,34 - 7,51 (m, 6 H) , 7,59 - 7,66 (m, 1 H) , 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 171 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) em cloreto de metileno foi adicionado trimetil-alumínio (solução em hexano a 1,4 M, 11 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 40 h. Foi gradualmente adicionado metanol (1 mL) à mistura reaccional, 352 a mistura foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,44 g, 43%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H ) , 1, 44 (s , 3 H) , 1,64 - 1,77 (m, 6 H ) , 1,83 - i, 93 (m, 2 H) , 2, 06 - 2, 13 (m, 1 H ) , 2, 71 - 2,89 (m, 2 H) , 2,95 - 3,06 (m, 2 H ) , 3, 50 - 3,58 (m, 2 H) , 3,66 - 3, 73 (m, 2 H ), 4, 02 (s, 2 H), 4, 99 - 5, 16 (m, 1 H ) , 7, 33 - 7,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7,67 (m, 1 H ), 7, 74 (d , J = 8,i 0 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 172 5-(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)-1,3-oxazole-4-carboxilato de etilo

A uma mistura de ácido trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxílico (1,2 g) , cloreto de oxalilo (0,25 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada N,N-dimetilformamida (1 gota), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada, o resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e a solução foi adicionada a terc-butóxido de potássio (0,54 g), isocianoacetato de etilo (0,54 g) e tetra-hidrofurano (5 mL) agitada, a 0 °C, durante 30 min, antecipadamente a 0 °C. A 353 mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 1 h e a mistura foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 91%) . RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,42 (t, J = 7, 2 Hz , 3 H) , 1,70 - 1, 93 (m, 6 H), 2, 05 - 2, 15 (m, 2 H) r 2, .78-2 , 95 (m, 2 H) , 3, 00 - 3, . 08 (m, 2 H) , 3,61 - 3 ,73 (m, 1 H) , 4,03 (s, 2 H ) , 4, 41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5,09 - 5 ,21 (m, 1 H) , 7,34 - 7, 52 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,6 7 (m, 1H) , 7,72 - 7 ,78 (m, 2 H) , 7,92 (S, 1 H)

Exemplo de Referência 173 ácido 5-(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)-1,3-oxazole-4-carboxílico

Uma mistura de 5-(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)-1,3-oxazole-4-carboxilato de etilo (1,3 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 16 h. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio 354 anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,94 g, 76%). RMN de 1H (30 0 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) r 1, 53 - 1, 88 (m, 6 H) r 1, 94 -2 , 05 (m • f 2 H), 2,60 - 2,78 (m, 2 H) r 2, 92 - 3, 05 (m, 2 H) r 3,51 (t , J = 12 ,3 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H) f 4, 97 - 5, 12 (m, 1 H) r 7, 40 - 7, 45 (m, 2 H) , 7,46 - 7,62 (m, 4 H) r 7, 73 - 7, 82 (m, 1 H) , 7, 93 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) r 8, 34 (s r 1 H), : 13, 05 (s. 1., . 1 H)

Exemplo de Referência 174 4'-({4-[trans-4-(l,3-oxazol-5-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de ácido 5-(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)— il}ciclo-hexil)-1,3-oxazole-4-carboxílico (0,94 g) , óxido de cobre (II) (0,005 g) e quinolina (5 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. Foram adicionados ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo à mistura reaccional, e o material insolúvel foi filtrado através de celite. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,65 g, 75%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,53 - 1,93 (m, 6 H) , 2,18 - 2,28 (m, 2 H) , 2, 72 - 2,90 (m, 3 H) ; 2, 97 - 3, 09 (m, 2 H) , 4,03 (s, 2 H) , 5, 05 - 5,20 (m, 1 H) , 355 6,77 (s, 1 Η), 7,33 - 7,52 (m, 6 Η), 7,59 - 7,68 (m, 1 Η), 7,72 - 7, 79 (m, 2 Η), 7,92 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 175 4' — { [4-(1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , propano-1,3-diol (0,12 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,01 g) e tolueno (15 mL) foi submetida a um reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,56 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), \—1 - 1,79 (m, oo 2,40 - 2,50 (m, 2 H) , 2,79 - 2 ,95 (m, 2 H) , 2,97 - - 3, 06 (m, 2 H) , 3, 91 - 4,03 (m, 6 H), 5,02 - 5, 17 (m, 1 H), 7, 33 - - 7,52 (m, 6 H) , 7,58 - 7,66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 6, 0,8 Hz, 1 H), 7, 92 (S, 1 H) 356

Exemplo de Referência 176 4'—({4—[trans-4-(3-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,56 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,2 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,4 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 6 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,28 g, 33%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d; ) δ 1,06 (t, J = = 7,4 Hz , 3 H), 1, 35 - 1,51 (m, 2 H) , 1,66 — 1, 88 (m, 6 H), 2, 14 - 2, ,24 (m, 2 H) , 2 ,41 - 2,48 (m, 1 H), 2, 63 - 2, 78 (m, 2 h; ), 2,98 - 3, 07 (m, 2 H ), 3,36 - 3, 51 (m, 1 H) , 3 ,70 (t, J = 5, 7 Hz, 2 H ), 3,74 - 3, 83 (m, 2 H), 4 ,01 (s, 2 H) r 5, 00 - 5, 13 (m, 1 H), 7,32 - 7, 52 (m , 6 H), 7,59 - 7,67 (m, 1 H), 7,75 (dd , J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H) , 7, ,91 (s, 1 H) 357

Exemplo de Referência 177 trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metilciclo-hexanocarboxilato de etilo A uma solução (20 mL) de trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanoato de etilo (1,9 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada hexametildissilazida de potássio (solução em tetra-hidrofurano a 1,1 M, 3,9 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. Foi adicionado iodeto de metilo (0,33 mL) à mistura reaccional e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , foi adicionada hexametildissilazida de potássio (solução em tetra-hidrofurano a 1,1 M, 3,9 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. Foi adicionado iodeto de metilo (0,33 mL) à mistura reaccional e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,58 g, 30%). 358 RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 20 (s r 3 H) 1,34 (t, J = 7, 1 Hz, 3 Η) 1 ,57 - 1, 76 (m, 6 H) 2, 30 - 2, 41 (m, , 2 H) 2, 66 - 2,8 4 (m, 2 H) 2,96 - 3,04 (m, 2 H) 4, 01 (s r 2 H) 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 4 ,97 - 5, 11 (m, 1 H) 7, 33 - 7, 51 (m, 6 H ) 7 ,59 - 7, 66 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H) 7, 85 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 178 4' -({4-[trans-4-(hidroximetil)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metilciclo-hexanocarboxilato de etilo (0,56 g) em tetra-hidrofurano foi adicionado hidreto de diisobutil-aluminio (solução em hexano a 1,0 M, 10 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 6 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,22 g, 43%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,98 (s, 3 H) , 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,29 - 1,42 (m, 2 H) , 1,50 - 1, 83 (m, 6 H) , 2, 66 - 2,85 (m, 2 H) , 2,97 - 3,06 (m, 2 H) , 3,78 (s, 2 H) , 3,99 359 - 4,05 (m, 2 Η), 4,96 - 5,11 (m, 1 Η), 7,34 - 7, 52 (m, 6 Η), 7, 58 - 7, 67 (m, 1 Η), 7,71 - 7,78 (m, 1 Η), 7,91 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 179 4'-({4-[(3R,6R)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (0,57 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada uma solução de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) em dimetilsulfóxido (5 mL) à mistura reaccional e a mistura foi ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,72 g, 70%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,37 - 1, 46 (m, 2 H) 1,67 - 1, 84 (m, 4 H) 2,07 - 2,19 (m, 2 H) 2,71 (s, 2 H) 2,97 - 3,14 (m, 4 H) 4,03 (s, 2 H) 5,11 - 5,26 (m, 1 H) 7,33 - 7,51 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 360

Exemplo de Referência 180 4'—({4—[cis-4-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[(3R,6R)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,72 g) , morfolina (3,9 g) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,56 g, 65%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,39 - 1,83 (m, 8 H), 2,35 (s, - 3,28 (m, 4 H) , 3,67 - 3,75 5, 15 (m, 1 H) , 7,33- 7,51 (m, - 7, 78 (m, 1 H) , 7, 95 (s, 1 H) 2 H), 2,59 - 2,68 (m, 4 H), 2,98 (m, 4 H) , 4, 02 (s, 2 H) , 4,98 - 6 H), 7,58 - 7,67 (m, 1 H) , 7,70

Exemplo de Referência 181 (4 —{6 —[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexilideno)acetato de etilo A uma solução (10 mL) de (dietoxifosforil) acetato de etilo (1,2 g) em tetra-hidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (0,21 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionada uma solução (10 mL) de 4'-{ [ 5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5- 361 a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2 g) em tetra-hidrofurano à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,9 g, 86%) . RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ : 1, 06 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) 1, 28 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1, 66 - 1,80 (m, 2 H), 1 ,87 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,99 - 2 ,12 (m, 2 H) , 2,33 - 2 ,51 (m, 2 H) , 2,65 - 2 ,8: (m, 2 H) , 2,98 - 3,08 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 4, 07 - 4, 19 (m 2 H) , 5,23 - 5, 3 8 (m, 1 H), 5 ,71 (s, 1 H) , 7,35 - 7,52 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,6' 7 (m, 1 H), 7, 75 (d , J = 7,6 Hz, 1 H), 7, 90 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 182 4'-({4-[4-(2-hidroxietilideno)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de cloreto de cálcio (1,6 g) , boro-hidreto de sódio (1,1 g) , tetra-hidrofurano (40 mL) e etanol (40 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. Foi adicionada uma solução (20 mL) de (4—{6—[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexilideno)acetato de etilo (1,9 g) em tetra-hidrofurano à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi extraída com 362 ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,9 g, 49%). RMN de ΤΗ (30 0 MHz, , CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t r J = II Hz , 3 H) 1, 64 - 1, 79 (m, 2 H) , 1,82 - 2,00 (m, 3 H) ' , 2, , 22 - 2, . 44 (m 2 H) , 2 ,59 - 2,86 (m, 3 H) , 2,99 - 3 ,07 (m, 2 H) , 3,' 73 (s. 1. 1 H), 4 ,02 (s , 2 H) , 4, 14 - 4,22 (m, 2 H) , 5, 18 - 5,30 (m , 1 H) 5, 45 - 5,53 (m, 1 H) , 7,34 - 7,51 (m, 6 H) ' , 7, . 58 - • 7, .67 (m 1 H) , 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 183 4'-({4-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (10 mL) de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (0,39 g) e 4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexanona (1 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (1,5 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido por purificação por cromatografia 363 em coluna sobre sílica gel e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,5 g) foi agitada, a 250 °C, durante 30 min, sob irradiação de microondas. A mistura reaccional obtida foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,28 g, 11%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,68 - 2, 07 (m, 8 H), 3,04 (dd, 4 H), 4,02 (s, 2 H) , 5,03 - 5,20 (m, 1 H), 7,34 - 7,52 (m, 6 H) , 7,59 - 7,68 (m, 1 H) , 7,75 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 184 4'-{ [4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (44 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-metil-4H-l, 2,4-triazol-3-amina (15 g) e N,N-dietilanilina (100 mL) foi agitada, a 200 °C, durante 48 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (12 g, 36%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,66 - 1,94 (m, 8 H) , 2,45 (s, 3 H), 2, 88 - 3,02 (m, 4 H), 3,93 364 4,06 (m, 6 Η), 4,98 5,11 (m, 1 Η), 7,32 7,51 (m, 6 Η), 7,58 - 7,65 (m, 1 Η), 7,74 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 Η)

Exemplo de Referência 185 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (30 mL) de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3 g) em cloreto de metileno foi adicionado trimetil-aluminio (solução em hexano a 1,4 M, 33 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 72 h. Foi gradualmente adicionado metanol (3 mL) à mistura reaccional, a mistura foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,75 g, 24%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 ,04 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H), 1,45 (s, 3 H) , 1,63 - 1, 76 (m, 6 H) , 1 ,81 - 1, 92 (m, 2 H) , 2,11 (t, J = 6,2 Hz, i h; ), 2,44 (s, 3 H) , 2, 71- 2, 89 (m, 2 h: ) , 2,92 - 3,01 (m, 2 H) , 3,51 - 3,57 (m, 2 H) , 3 , 65 - 3, 73 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 4,93 - 5 ,08 (m, 1 H), 7 ,31 - 7,51 (m, 6 H) r 7, 57 - 7,66 (m, 1H) , 7 ,74 ( (d, J = 8,0 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 186 365 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,75 g) , trietilamina (0,97 mL) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi adicionada uma solução (5 mL) de complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,66 g) em dimetilsulfóxido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 4,2 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 4 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 33%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 1, 42 (s, 3 H), 1,61 -1,76 (m, 6 H) , 1, 79 - 1 ,91 (m, 2 H) , 2,43 (s, 3 H), 2,51 (s. 1. , 1 H), 2, 72 - 2,89 (m, 2 h; ), 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,20 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 366 (m, 1 H), 3,99 (s, 6 H) , 7,57 - 7,67 3,42 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1 H) , 3,83 - 3,94 2 H), 4, 92 - 5, 06 (m, 1 H) , 7,31 - 7,51 (m, (m, 1 H) , 7, 74 (d, J = 7,7 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 187 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , trietilamina (0,63 mL) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi adicionada uma solução (5 mL) de complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,36 g) em dimetilsulfóxido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,4 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 4 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado 367 por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 43%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 04 (t , J = 7,3 Hz, 3 H), 1, 20 (s, 6 H) , 1, 41 (s, 3 H), 1,58 - 1,9 0 (m, 8 H), 2,43 (s, 3 H) , 2, 50 (s, 1 H) , 2, 72 - 2,89 (m, 2 H) , 2, 92 - - 3,01 (m, 2 H) , 3, 24 (s, 2 H) , 4, 00 (s, 2 H), 4,93 - 5, 06 (m , i H) , 7 ,32 - 7,52 (m 1 6 H) , 7,58 - 7,66 1 (m, 1 H) , 7,74 (dd , J = 7, 7 , 0,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 188 4'-{[2-metÍ1-5-OXO-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (27 g), ácido clorídrico 6 N (80 mL) e tetra-hidrofurano (160 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (20 g, 80%). RMN de λΕ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 51,06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,66 - 1, 79 (m, 2 H) , 2,04 - 2,08 (m, 2 H) , 2,42 (s, 3 H) , 2,53 - 2,57 (m, 4 H), 2,97 - 3,18 (m, 4 H) , 4,00 (s, 2 H) , 5,47 -5,54 (m, 1 H), 7, 34 - 7, 49 (m, 6 H) , 7, 59 - 7,64 (m, 1 H) , 7,74 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) 368

Exemplo de Referência 189 4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4 ' - { [ 2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2 g) , metanol (15 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,24 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,8 g, 90%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1 , 05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 42 - 1,8 1 (m, 6 H), 1,92 - 2, 15 (m, 2 H) , 2, 44 (s, 3 H) , 2,65 - 2, 84 (m, 2 H ), 2,91 - 3, 03 (m, 2 H ) , 3 , 74 - 3,88 (m, 1 H), 3, 99 (s , 2 H) , 4,90 - 5,10 (m, 1 H ) , 7 , 32 - 7, 52 (m, 6 H) , 7,58 - 7, 67 (m, 1 H) , 7,71- 7, 77 (m, 1 H) 369

Exemplo de Referência 190 [ ( 4 —{6 — [ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-οχο-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g), acetato de ródio(I) (0,055 g) e tolueno (40 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (1,2 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,1 g, 76%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1 , 03 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 29 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H), 1,43 - 1,61 (m, 2 H) , 1 ,64 - 1, 83 (m, 4 H) , 2,11 - 2, 27 (m , 2 H), 2,43 1 (s, 3 H) , 2,63 - 2,82 (m, 2 H) , 2, 89 - 3,02 (m, 2 H) , 3,43 - 3, 74 (m, 1 H) , 3, 99 (s, 2 H) r 4, 13 (s r 2 H), 4, 18 - 4, 28 (m, 2 H) , 4,90 - 5 , 06 (m, 1 H), 7,32 - 7, 51 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,66 (m, 1 H), 7 ,74 (dd, J = 7,7, 0 ',9 Hz, 1 H) 370

Exemplo de Referência 191 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo [(4 —{6 —[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,5 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 4,2 mL) a 0 °C. Depois de agitar à mesma temperatura,durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,32 g, 56%) . RMN de XH (30 0 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1 ,04 ( t, J = 7, 4 Hz, 3 ; h) , 1, 20 (s, . 6 H) , 1,37 - 1,52 (m, 2 Η), 1 ,64 - 1, 84 (m, 4 H) r 2,12 - 2, 22 (m, 2 H) , 2, 43 (s, 3 H) , 2,62 - 2, 81 (m, 2 H) , 2, 92 - 3, 02 (m , 2 H) , 3,31 (s, 2 H) , 3,38 - 3,51 (m, 1 H) , 3, 98 (s, 2 H) , 4 ,93 - 5,07 (m, 1 H), 7,30 - 7, 52 (m, 6 H) , 7, 62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7, 74 (d, J = 7 ,2 Hz, 1 H) 371

Exemplo de Referência 192 4 ' -({4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l, 5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo [ (4 —{6 —[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[-l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,6 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de etilmagnésio (solução em éter dietilico a 3,0 M, 1,7 mL) a 0 °C. Depois de agitar à mesma temperatura,durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,4 g, 55%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0, 87 (t, J = 7,4 Hz, 6 H) 1, 04 (t , J = 7, 4 Hz, 3 Η) 1, . 35 - - 1, 56 (m, 6 H) 1 ,63 - 1,82 (m, 4 H) 2, 10 - 2, 21 (m, 2 H) 2 ,43 (s, 3 H) 2,63 - 2, 79 (m, 2 H) 2, 92 - 3,00 (m, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 3 ,38 - 3, , 47 (m, . 1 H) 3, 97 (s, 2 H) 4, , 93 - 5 ,06 ( m, 1 H) 7, 31 - 7, 52 (m, r 6 H) 7, 62 (t, J = 7,8 Hz, i h; ) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, . 1 H) 372

Exemplo de Referência 193 4 * — { [4-(4-metilidenociclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de brometo de metiltrifenilfosfónio (1,2 g) em tetra-hidrofurano foi adicionado n-butil-lítio (solução em hexano 1,6 M, 2 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 30 min. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, e agitada ainda durante 30 min. Foi adicionada uma solução (5 mL) de 4' -{ [5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 3 h. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado obtido foi extraído com acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,8 g, 80%). RMN de ] Ή (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 66 - 1,78 (m, 2 H) , 1,80 - 1,89 (m, 2 H) , 2,15 - - 2,31 (m, 2 H) , 2, 40 - 2, 50 (m , 2 H), 2,62 - 2, 79 (m, 2 H) , 2,98 - 3,07 (m, 2 H) , 4, 02 (s, 2 H) , 4,73 (s, 2 H), 5 , 14 - 5, 28 (m, 1 H), 7, 34 - 7, 52 (m, 6 H) , 7, 58 - 7,66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) , 7, 91 (s, 1 H) 373

Exemplo de Referência 194 4'-({4-[(5S,8S)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-{[4-(4-metilidenociclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g) e trietilamina (0,72 mL) em cloreto de metileno foi adicionado cloreto de N-hidroxietanimidoilo (0,49 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 22%) . RMN de 1 H (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 60 - 1 , 80 (m, 6 h; ) , 1,98 (s, 3 h: ) , 2,05 - 2, 13 (m, 2 H), 2,68 (s f 2 H) , 2, 97 - 3, 20 (m, 4 H), 4, 02 (s, 2 H) , 5,03 - 5,18 (m, 1 H) , 7, 34 - - 7 ,51 (m, 6 H), 7 , 58 - 7,66 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, . 1 H ) , 7,94 (s, 1 H) 1 374

Exemplo de Referência 195 4'-({4-[(5R,8R)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-{[4-(4-metilidenociclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,8 g) e trietilamina (0,72 mL) em cloreto de metileno foi adicionado cloreto de N-hidroxietanimidoilo (0,49 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 26%) . RMN de 1 H (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,06 (t, J = 7,· 4 Hz, 3 H) , 1, 6 4 - 1 , 94 (m, 8 h; ) , 2,01 (s, 3 h: ) , 2,65 - 2, 82 (m, 2 H), 2,93 (s f 2 H) , 2, 98 - 3, 06 (m, 2 H), 4, 01 (s, 2 H) , 5, 06 - 5,16 (m, 1 H) , 7, 34 - - 7 ,51 (m, 6 H), 7 ,59 - 7,67 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H ) , 7,91 (s, 1 H) 1 375

Exemplo de Referência 196 4'-{ [7-butH-5-OXO-4-(4-oxociclo-hexil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,1 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,1 g), metanol (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em acetona (20 mL) , foi adicionado ácido clorídrico 1 N (20 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2 g, 67%) . RMN de 2H (300 MHz 1 CLOROFÓRMIO- -d) δ 0,96 (t , J = 7,2 Hz, 3 H) 1, 40 - 1, 70 (m, 4 H ), 2,03 - ; 2,12 (m, 2 H) i, 2,51 - 2,60 (m 4 H), 3 ,o: L - 3,17 (m, 4 H) , 4,03 (s, 2 H) , 5, 48 - 5,62 (m, 1 H) 7, 35 - 7, 53 (m, 6 H) , 7,59 - 7, 67 (m, 1 H), 7, 75 (dd, J = 7, 7 0, 9 Hz, 1 H) , 7, 92 (s , 1 H) 376

Exemplo de Referência 197 4'-{[7-butil-4-(2,3-dimetil-l,4-dioxaespiro[ 4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[7-butil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , 2,3-dimetilpropano-1,3-diol (0,56 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,036 g) e tolueno (30 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 3 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,2 g, 100%). RMN de XH ( 300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0 ,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,14 - 1,33 (m, 6 H) 1,40 - 1,54 (m, 2 H) 1,58 - 2,01 (m, 8 H) 2,84 - 3,08 (m, 4 H) 3,62 - 3, 72 (m, 0 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, . 19 - 4,35 (m, 0 H) 5, 09 (t, J = 12,6 Hz, 1H) 7 , 35 - 7,51 (m, 6 H) 7, 59 - 7,66 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7,7 r 0,9 Hz, 1 H) 7, 94 - 7, 96 (m, 1 H) 377

Exemplo de Referência 198 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(2,3-dimetil-1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,71 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (1,4 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,66 g, 53%). RMN de (3 00 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 93 (t • f J = 7,2 Hz, 3 H) 1, 09 - 1,2 2 (m, 6 H) 1, 39 - 2,37 (m, 9 H) 2, 63 - 2 , 88 (m, 3 H) 2, 98 - 3,0 8 (m, 2 H) 3, 34 - 3,68 (m, 3 H) 4, 02 (s, 2 H ) 5, 00 - 5, 16 (m , 1 H ) 7 ,29 - 7, 51 (m, 6 H’ ) 7, .60 - 7, 69 (m, 1 H ) 7, 71 - 7, 78 (m, , 1 H) 7, 95 (s , 1 H) 378

Exemplo de Referência 199 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]-triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,66 g), 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)- ona (0,76 g) e acetonitrilo (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 2,4 mL) a 0 °C. Em

seguida, a mistura reaccional foi aquecida até 0 °C e agitada durante 6 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,32 g, 47%) . 379 RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0 ,95 (t , J = 7,2 Hz, 3 H) , 1, 09 - à i—1 i—1 6 H) , 1,17 (S, 3 H) , 1 , 35 - 1,55 (m, 4 H) , : L, 60 - 1, 85 (m, 4 H ) , 2, 03-2 ,24 (m, 2 H ) , 2 ,5 9 - 2,81 (m, 2 H) , 3, 00 - 3,08 (m, 2 H) , 3,34 (q, J = 6, 1 Hz, 1 H) , 3,43 - 3, 57 (m, 1 H) , 4 ,01 (s, 2 H) , 4, 99 - 5, 15 (m, 1 H) , 7, 33 - 7,51 (m, 6 H) , 7, 63 (t , J = 7, 8 Hz, 1 H), 7, 75 (d, J = 7, , 2 Hz, 1 H), 7, 92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 200 N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina A uma solução (30 mL) de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (3 g) e 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexanona (10 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (9,3 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,2 g, 20%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,00 (s, 6 H) 0,85 (s, 9 H) 1,44 - 1,81 (m, 9 H) 3,44 (s. 1., 1 H) 3,80 - 3,90 (m, 1 H) 4,79 (s. 1., 1 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 380

Exemplo de Referência 201 4'-[(7-butil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 1H-1,2, 4-triazol-3-amina (1,5 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (7,1 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (70 mL) foi agitada, a 190 °C, durante 6 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo ao resíduo obtido. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,6 g, 44%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,27 - 1,57 (m, 4 H) 2,91 - 3,03 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 7, 37 - 7, 44 (m, 2 H) 7, 46 - 7,62 (m, 4 H) 7, 73 - 7, 82 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 13,13 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 202 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: longo) O racemato (500 g) do composto em epígrafe obtido no Exemplo de Referência 107 foi resolvido utilizando uma coluna quiral para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (185 g, 99%ee, 37%) . 381 RMN de ΧΗ (300 MHz j r DMSO -d6) δ 0, ,9 0 - 1, 11 (m, 12 h; i , 1, 16 - 1, 39 (m, 2 H), 1,54 - 1 , 75 (m, 4 H) f 1, 94 - 2, 14 (m, 2 H) , 2, 47 - 2, 68 (m, 2 H), 2, 91 - 3 , 02 (m, 2 H) , 3 ,24 (q, J = 6, 0 Hz, , 1 H ) , 3,30 - 3, 44 (m, , 1 H ) , 3 ,97 (s, 2 H) , r 4, , 06 (s, 1 H) t 4, 80 - 4, 97 (m, 1 H), 7, 26 - 7 ,39 (m, 2 H) r 7, 41 - 7, 50 (m, 1 H) , 7, 54 - 7, 67 (m, 2 H), 7, 75 - 7 , 83 (m, 1 H) , 7 ,95 (d, J = 7, 6 Hz, . 1 H ) , 8, 20 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico coluna: CHIRALPAK IA 4,6 mm IDX250 mmL fase móvel: n-Hex/IPA = 90/10 (v/v) caudal: 1,0 mL/min temperatura: 40 °C detecção: UV 254 nm concentração: 1 mg/mL (n-Hex/IPA = 90/10) volume de injecção: 0,01 mL tempo de retenção: 26,4 min

Exemplo de Referência 203 4'-({5-oxo-7-propil-4-[(3a'R,6a'S)-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d] [1,3]dioxol]-4-il]-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,75 g) , tetra-hidrofurano-3,4-diol (0,48 g), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,028 g) e tolueno (25 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica 382 agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,77 g, 90%). RMN de ΤΗ (3 ;00 MHz , CLOROFÓRMIO -d) δ 1,06 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,57 - 2, 11 (m, 8 H) , 2,83 - 3,07 (m, 4 H) , 3,39 - 3,47 (m, 2 H) , 4, , 00 - - 4,18 (m, 4 H) , 4, 75 - 4, 86 (m, 2 H) , 5, 02 - 5, 15 (m, i h; 7, 34-7 , 52 (m, 6 H) , 7,58 - 7, 67 (m, 1 H) , 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) , 7, 96 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 204 4'-{[4-(trans-4-{[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-7-propil-4-[(3a'R,6a'S)-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d][1,3]dioxol]-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,77 g), cianoboro-hidreto de sódio (0,45 g), complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,88 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,14 g, 18%). 383 RMN de (300 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t , J = 7 ,19 Hz, 3 H) 1, 42 - 1, 88 (m, 6 H) 2,07 - 2,26 (m, 2 H) 2, 63 - 2 ,87 (m, 3 H) 2, 98 - 3, 08 (m, 2 H) 3,39 - 4,27 (m, 9 H) 4, 99 - 5 ,15 (m, 1 H) 7, 32 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 59 - 7,67 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7, 57 Hz, 1 H) 7, 91 (s , 1 H)

Exemplo de Referência 205 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (5 g) , metanol (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,61 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3 g, 58%). RMN de ΤΗ (300 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 42 - 1,85 (m, 8 H) 2,06 - 2,18 (m, 2 H) 2,65 - 2,82 (m, 2 H) 2,98 - 3,07 (m, 2 H) 3,74 - 3,90 (m, 1 H) 4,99 - 5, 14 (m, 1 H) 7, 33 - 7, 53 (m, 6 H ) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz , 1 H) ' 7, 90 - 7,93 (m, 1 H) 384

Exemplo de Referência 206 [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4 '-{ [ 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , acetato de ródio(I) (0, 023 g) e cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,64 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,68 g, 59%). RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1,06 (t r J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 30 (t , J = 7 ,20 Hz, 3 H) 1,43 - 1,87 (m, 6 h: ) 2, 16 - 2,28 (m, 2 H) 2, 62 - 2, 79 (m, 2 H) 2,97 - - 3,08 (m, 2 H) 3, 44 - 3,58 (m, 1 H) 4, 01 (s, : 2 H) 4,13 (s, 2 H) 4,23 (q, J = 7 ,20 Hz, 2 H) 5 ,01 - 5, 14 (m, 1 H ) 7,33 - 7,52 (m, 6 H) 7,59 - 7, , 66 (m, 1 H) 7 , 75 (dd, J = 7, , 82, 1,04 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 385

Exemplo de Referência 207 4' — ({4 —[(5R,8R)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (40 mL) de 4'-{[4-(4-metilidenociclo-hexil) -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,89 g) e trietilamina (5,4 mL) em cloreto de metileno foi adicionado cloro (hidroxiimino) etanoato de etilo (5,8 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , e a mistura foi adicionada a uma mistura de brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 11 mL) , cloreto de cério anidro (0,92 g) e tetra-hidrofurano (15 mL) antecipadamente agitada, a 0 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi agitada, a 70 °C, durante 16 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 19%). 386 RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,51 (s, 6 H) 1,65 - 1, 99 (m, 8 H) 2,66 -2, 84 (m, 2 H) 2,97 -3,08 (m, 4 H) 4,02 (s, 2 H) 5,04 - 5,18 (m, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 6 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 208 4'-({4-[(5S,8S)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (40 mL) de 4'-{[4-(4-metilidenociclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,89 g) e trietilamina (5,4 mL) em cloreto de metileno foi adicionado cloro(hidroxiimino)etanoato de etilo (5,8 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , e a mistura foi adicionada a uma mistura de brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 9,3 mL) , cloreto de cério anidro (0,77 g) e tetra-hidrofurano (15 mL) antecipadamente agitada, o o O , durante 1 h. A mistura reaccional foi agitada, a <1 o o O > durante 16 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com 387 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,1 g, 19%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,48 (s, 6 H) 1,61 - 1,79 (m, 6 H) 2,06 - 2,18 (m, 2 H) 2,82 (s, 2 H) 2,99 - 3,21 (m, 4 H) 4,02 (s, 2 H) 5,12 (t, J = 12,62 Hz, 1 H) 7,34 - 7,52 (m, 6 H) 7, 59 - 7, 67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 209 4'-[(4-{trans-4-[(3-meti1-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (40 mL) de 4'-{(5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (2,7 g) e trietilamina (7,5 mL) em cloreto de metileno foi adicionado cloreto de N-hidroxietanimidoílo (5 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,86 g, 28%). RMN de ΧΗ (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t , J = 7, 38 Hz f 3 H 1, 35 - 1, 52 (m, 2 h; i 1,66 - 1,84 (m, . 4 H) 1, 9 9 9 (s r 3 H ) 2, 12 2, 21 (m, 2 H ) 2,60 - 2,85 (m, 3 H) 2,93 - 3, . 07 (m r 3 H ) 3, 41 3, 53 (m, 2 h; 1 3,57 - 3,67 (m, 1 H) 4 ,01 (s , 2 H) 4, 63 4, 76 (m, 1 H) 4, 98 - 5, 12 (m , 1 H) 7,34 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 59 - 7, 6 6 (m 1 H) 7, 74 (d, J = 7, 95 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 210 ácido [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acético

Uma mistura de [(trans-4-(6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (1,1 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4 com água (20 mL) e ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,9 g, 90%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,23 -1,40 (m, 2 H) 1,54 - 1, 76 (m, 4 H) 2,06 - 2,18 (m, 2 H) 2,53 -2,66 (m, 2 H) 2,91 - 3,02 (m, 2 H) 3,29 - 3,48 (m, 1 H) 4,00 (s, 2 H) 4,06 (s, 2 H) 4, 85 - 4, 98 (m, 1 H) 7, 38 - 7, 64 (m, 6 H) 389 7, 74 - 7, 82 (m, 1 Η) 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 12,37 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 211 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida

Uma mistura de ácido [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acético (0,9 g), cloridrato de N-metoximetanamina (0,25 g) , 1-hidroxibenzotriazole (0,39 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,49 g) , trietilamina (0,36 mL) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,75 g, 77%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, , 06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 44 - 1,85 (m, , 6 H) 2,20 - 2,31 (m, 2 H) 2,62 - 2,81 (m, 2 H) 2, 99 - 3,07 (m, 2 H) 3,20 (s, , 3 H) 3, 47 - 3 , 62 (m, 1 H) 3, 70 (S, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 4,32 (S, 2 H) 5, 00 - 5, 15 (m, 1 H D 7, 33 - 7, 50 (m, 6 H) 7,59 - 7,66 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 7, 90 (s, 1 H) 390

Exemplo de Referência 212 4 ' -({5-oxo-4- [trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-(6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,75 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 4 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida até 70 °C e agitada durante 3 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0, 48 g, 69%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,06 (t, J = = 7 t 4 Hz, 3 H) 1, 43 - 1, 85 (m, 6 H) 2,15 - 2,2' 7 (: m, 5 H) 2,59 - 2, 78 (m, 2 H) 2, 98 - 3, 08 (m, 2 H) 3,40 - 3,54 (m, , 1 H) 4 ,01 (s, 2 H) 4, 09 (s, 2 H) 5, . 00 - 5,1 4 (m, 1 H) 7,34 - - 7 , 52 (m, 6 H) 7, 58 - 7,66 (m, 1 H) 7, 75 (d , J = 7,6 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H) 391

Exemplo de Referência 213 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propoxi)-ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil] -7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,48 g) , metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0, 042 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , foram adicionados 2,6-lutidina (0,16 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,32 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 77%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,08 (s, 6 H) 0,90 (s, 9 H) 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,14 (d, J = 6, 1 Hz, 3 H) 1,32 - 1,52 (m, 2 H) 1,67 - 1,84 (m, 4 H) 2,14 - 2,25 (m, 2 H) 2,60 - 2,78 (m, 2 H) 3,04 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz, 2 H) 3,22 - 3, 51 (m, 1 H) 3,36 - 3, 48 (m, 2 H) 3,85 - 3,95 (m, 1 H) 4, 02 (s, 2 H) 4,99 - 392 5,15 (m, 1 Η) 7,34 - 7,52 (m, 6 Η) 7,60 - 7,67 (m, 1 Η) 7,75 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H) 7, 92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 214 4'~({5-oxo-7-propi1-4-[(3a'R,6a'S)-tetra-hidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4-il]-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo-[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,75 g) , ciclopentano-1,2-diol (0,42 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,018 g) e tolueno (30 mL) foi submetida a um reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,2 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, r CLOROFÓRMIO- d) δ 1 , 06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 33 - 1, 59 (m , 4 h: ), 1,65 - 2 , io (m, , 10 H) , 2, 80 - 3, 06 (m 4 H) , 4 , o; 2 (s, 2 H) r 4,60 - 4, 70 (m, , 2 H) , 1 o o LO 5,14 (m, 1 H) 7, 34 - 7, 52 (m, , 6 H) , 7,59 - 7, 67 (m, 1 H ), 7,75 (dd, J = 7,7 0, 9 Hz, 1 H), 7 ,95 (s , 1 H) 393

Exemplo de Referência 215 4'—{[4-(trans-4-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-7-propil-4-[(3a'R,6a'S)-tetra-hidro-3a'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-ciclopenta[d][1,3]dioxol]-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g), cianoboro-hidreto de sódio (0,65 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietilico (1,3 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,82 g, 72%) . RMN de XH (31 00 ΜΗζ, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,06 (t, J = 7, 3 Hz, 3 Η), 1, 39 - ι,ε ! 9 (m , 12 Η) , 2,: 11 - 2,25 (m, 2 Η) , 2, 62 - 2, 81 (m, 2 H) , 2,99 - 3, ,07 (m, 2 Η) , 3, 38 - 3,45 (m, 1 Η) r 3,48 - 3,59 (m, 1 Η), 3, 81 - 3,89 (m, 1 Η) , 3,98 - 4, 06 (m, 2 Η) , 4, 99 - 5, 15 (m, 1 η; ) , 7,34 - 7, 51 (m, 6 Η), 7,59 - 7 ,67 (m, 1 Η) , 7,72 - 7, 77 (m, 1 Η) , r 7,92 (s, 1 Η) 394

Exemplo de Referência 216 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida

Uma mistura de [(4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2- metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (3,6 g), solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (50 mL), metanol (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4 com água (20 mL) e ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) , foram adicionados cloridrato de N-metoximetanamina (0,92 g) , 1-hidroxibenzotriazole (1,5 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,8 g) e trietilamina (1,3 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,1 g, 33%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,25 Hz, 3 H 1,43 - 1,84 (m, 6 H) 2,20 - 2,31 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,64 \—1 00 CM (m, 2 H) 2,92 - 3,01 (m, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 3,52 - 3,63 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 4,94 - 5,11 (m 1 H) 7,31 - 7,52 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7, 74 (dd,

J 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 395

Exemplo de Referência 217 4'—({2-metil-5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (1 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano, (15 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,7 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,56 g, 60%). RMN de XH (3 00 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1 , 05 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 41 - 1, 58 (m, 2 à 00 1 1 1 KD 1-1 DC 4 H) 2,13 - 2,24 (m, 5 H) 2, 43 (s r 3 H ) 2 , 62 -2,79 (m, 2 H) 2 c 14 - 3,02 (m , 2 H ) 3, . 40 - 3, 53 (m r i h: ) 3 ,98 (s, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 4, 94 - 5, 09 (m, 1 H) 7, 32 - 7, 51 (m, 6 H) 7,59 - 7,66 (m, r 1 H ) 7, 75 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H) 396

Exemplo de Referência 218 4 ' -[(4-{trans-4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}prop-2-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (10 mL) de 4'-({2-metil-5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,56 g) e diisopropiletilamina (0,36 mL) em cloreto de metileno foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,36 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,5 g, 72%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,18 (s, 6 H) 0,94 (s, 9 H) 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,39 - 1,56 (m, 2 H) 1,65 - 1, 82 (m, 4 H) 2,13 - 2,23 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H)2,63 - 2,80 (m, 2 H) 2,93 - 3,03 (m, 2 H) 3,42 - 3,56 (m, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,24 (s, 1 H) 4,39 (s, 1 H) 4,92 - 5,09 (m, 1 H) 7,33- 7,51 (m, 6 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 397

Exemplo de Referência 219 4 ' - [ (4-{trans-4-[(1-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-ciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (10 mL) de dietilzinco (solução em hexano a 1,0 M, 5,3 mL) em cloreto de metileno foi adicionada uma solução (5 mL) de cloro(iodo)metano (0,38 mL) em cloreto de metileno a 0 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 10 min. Foi adicionada uma solução (5 mL) de 4'-[(4-{trans-4-[(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}prop-2-en-l-il)oxi]ciclo-hexil }-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) em cloreto de metileno à mistura reaccional e a mistura foi ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 52%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0 ,13 (s, 6 H) 0,55 - 0 , 62 (m, 2 H) 0,70-0,77 (m, 2 H) 0, 85 (s, 9 H) 1, 05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,37 - 1,55 (m, 2 H) 1,66 - 1 , 83 (m, 4 H) 2, 13 - 2,23 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,62 - 2, 80 (m , 2 H) 2,93 - 3, 02 (m, 2 H) 3, 37 - 3,49 (m, 3 H ) 3, 99 (s, 2 h; ) 5, 00 (t, J = 12 :,6 Hz, l H) 7, 33 - 7,51 (m, 6 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7, , 72 - 7, 78 (m, 1 H) 398

Exemplo de Referência 220 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propoxi)-ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({2-metil-5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,034 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL), foram adicionados 2,6-lutidina (0,11 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,21 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 67%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 08 (S, 6 H) 0,90 (s, 9 H) 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3 H ) 1,35 - 1, 51 (m, 2 H) 1,64 - 1, 82 (m, 4 H) 2,13 - 2,23 (m, 2 H) 2, 44 (S, 3 H) 2,62 - 2,80 (m, 2 H) 2,92 - 3,02 (m, 2 H) 3,24 - 3,31 (m, 1 H) 399 2 Η) 5,00 (t, (m, 1 Η) 7, 75 3,37 - 3,49 (m, 2 Η) 3,87 - 3,96 (m, 1 Η) 3,99 (s, J = 12,2Hz, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 6 H) 7,59 - 7,66 (dd, J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 221 4'-({2-metÍ1-5-OXO-4-[trans-4-(2-oxobutoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 2 - [(trans-4-{6[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-οχο-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,3 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de etilmagnésio (solução em éter dietílico a 3,0 M, 0,52 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,34 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,01 - 1,11 (m, 6 H) 1,41 - 1, . 85 (m, 6 H) 2, 14 - 2,24 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,52 (q, J = 7, 2 Hz , 2 H) 2,63 - 2,81 (m, 2 H) 2,93 - 3,02 (m, 2 H) 3 ,39 - 3, 53 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) 4, 11 (s, 2 H) 4,95 - 5,08 (m, 1 H) 7, .33 - 7, 50 (m, 6 H) 7,59 - 7,66 (m, 1 H) 7, 74 (dd, J = 7 , 7, 0, . 9 Hz , i H) 400

Exemplo de Referência 222 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({2-metil-5-oxo-4-[trans-4-(2-oxobutoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,34 g) , metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,035 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , foram adicionados 2,6-lutidina (0,10 mL) e trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,21 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 71%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,08 (s, 6 H ) 0,90 (s, 12 H) 1, 05 (t, J = 7 ,3 Hz , 3 H) 1,32 - 1, 81 (m, 8 H) 2,12 - 2,23 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,63 - 2,80 (m, 2 H) 2, 94 - 3,02 (m, 2 H) 3,30 - 3,48 (m, 3 H) 3,66 - 3, 75 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4,93 - 401 7,53 (m, 6 Η) 7,59 5,07 (m, 1 Η) 7,33 7, 78 (m, 1 Η) 7,67 (m, 1 Η) 7,72

Exemplo de Referência 223 4'-({4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo [(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,5 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de etilmagnésio (solução em éter dietílico a 3,0 M, 0,75 mL) a 0 °C. Depois de agitar à mesma temperatura,durante 16 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 49%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,34 - 1,56 (m, 6 H) 1,65 - 1,84 (m, 4 H) 2,11 - 2,22 (m, 2 H) 2,60 - 2, 78 (m, 2 H) 2, 97 - 3,08 (m, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 3,42 (t, J = 11,0 Hz, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 5,00 - 5,13 (m, 1 H) 7, 34 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 66 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 402

Exemplo de Referência 224 4'—{[4-(6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - { [5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]tiazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3 g) , ciclobutano-1,1-diildimetanol (1,1 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,036 g) e tolueno (60 mL) foi submetida a um reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,7 g, 100%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,29 - 1, 43 (m, 2 H) 1, 46 - 1,65 (m, 4 H) 1,67 - 1,91 (m, 6 H) 2,22 - 2, 34 (m, 2 H) 2,60 - 2,80 (m, 2 H) 2,91 - 3,02 (m, 2 H) 3,70 (d, J = 8,1 Hz, 4 H) 3,98 (s, 2 H) 4 , 94 (t, J = 12,2 Hz, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 2 H) 7,45 - 7,63 (m, 4 H) 7, 73 - 7, 82 (m, 1 H) 7, 92 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 403

Exemplo de Referência 225 4'—{[4-(trans-4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,7 g) , cianoboro-hidreto de sódio (1,3 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (2,5 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre si li ca ' gel para dar o composto em epí grafe como um só lido inco lor (1,8 g, 47% ) · RMN de 1 Ή (3 ;oo MHz, CLOROFÓRMIO '-d) δ 0 ,95 (t, J = 7, 3 Hz , 3 H) , 1, 19 - 1,36 (m, , 2 H) , 1 ,48 - 1,86 (m , 1 0 H) r 2, 05 - 2 ,16 (m, 2 H) , 2, 52 - - 2, 69 (m, 2 H) , 2, 92 - 3, 02 (m, 2 H) , 3, 22 - 3,37 (m, 3 H) ' , 3 ,39 (s, 2 H) , 4,00 (s, 2 H) , 4, 45 (t, J = 5, 0 Hz, 1 H) , 4, 82 - - 5, 00 (m, 1 H) , 7, 36 - 7, 43 (m, 2 H) , 7, 46 - 7, 63 (m, 4 H) , 7, 72 - 7, 83 (m, 1 H), 7, 93 (dd, J = 7, 7, 0, . 9 Hz , 1 H) , 8, 19 (S, 1 H ) 404

Exemplo de Referência 226 4'—[(4-{trans-4-[(1-formilciclobutil)metoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{ [4-(trans-4-{ [ 1- (hidroximetil)ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,7 g) , trietilamina (0,86 mL) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionada uma solução (5 mL) de complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,59 g) em dimetilsulfóxido à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,7 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 20 - 1,2 17 (m, 2 Η) , 1, 53 - 1,96 (m, 8 H) , 2,03 - 2, 23 (m 4 H) , 2, 52 - 2,68 (: m, 2 H) , 2, 92 - 3, 01 (m, 2 H) , 3,25 - 3, 44 (m 3 H) , 3, 99 (s, 2 H) , 4,90 (t, J = 12, 2 Hz, 1 H) , 7,38 - 7, 43 (m 2 H) , 7, , 46 - 7,62 (m, 4 H) , 7 ,73 - 7, 82 (m, 1 H), 7, 93 (dd J = 7, 7, 0, 9 Hz, 1 h; ), 8,19 (s, 1 H) , 9,57 (s, 1 H) 405

Exemplo de Referência 227 ácido 1—{[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo- 7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]metil}ciclobutanocarboxílico

Uma mistura de 4 ' - [ (4-{trans-4-[(1- formilciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,7 g) , clorito de sódio (0,21 g), di-hidrogenofosfato de sódio (0,15 g) , 2-metil-2-buteno (0,53 mL) , n-butanol (10 mL) , tetra-hidrofurano (5 mmL) e água (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,47 g, 65%). RMN de 2H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,19 - 1,36 (m, 2 H) , 1,53 - 1,94 (m, 8 H) , 2,03 - 2,29 (m, 4 H) , 2,52 - 2,66 (m, 2 H), 2,92 - 3,01 (m,2 H) , 3,25 - 3,39 (m, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 4,83 - 4,97 (m, 1 H), 7,37 -7,44 (m, 2 H), 7,45 - 7,61 (m, 4 H) , 7, 72 - 7, 82 (m, 1 H) , 7,92 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 12,13 (s. 1., 1 H) 406

Exemplo de Referência 228 l-{[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]metil}ciclobutanocarboxamida

Uma mistura de ácido 1-{[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]metil}ciclobutanocarboxilico (0,4 g), sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,24 g) , cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,26 g) e N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,37 g, 93%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = = 7 ,2 Hz, 3 H ) , 1, 21 1,39 (m, 2 H) , 1 ,51 -1,92 (m, 8 H), 2,04 - 2, 28 (m, 4 H ) , 2, 52 2,66 (m, 2 H) , 2 , 91 - 3,01 (m, 2 H) , 3,26 - 3,40 0 m, 1 H) f 3,6 (s, 2 H) , 3,99 (s, 2 H), 4,91 (t, J = 12, . 3 Hz, 1 H) , 6, 80 (s 1 H) , 6, 93 (s, 1 H) , 7,37 - 7,43 (m, 2 H) , 7, 45-7 , 62 (m, 4 H) 7, 77 (t, J = 7 ,8 Hz, 1 H), 7,93 (t( , J = 7 ,6 Hz, 1 H) , 8, 19 (s 1 H) 407

Exemplo de Referência 229 4 ' — { [4-(trans-4-{ [ 1— ({ [terc-butil(dimetil)silil]oxi jmetil)-ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{ [4-(trans-4-{ [ 1- (hidroximetil)ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , 2,6-lutidina (0,14 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc- butil (dimetil ) sililo (0,18 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,31 g, 86%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,05 (s, 6 H), 0, 88 (s, 9 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz , 3 H ) , 1,21 - 1,36 (m, 2 H) , 1, 51 - 1, 86 (m, 10 H ) , 2, 04 - 2, 15 (m, 2 H ) , 2,52 — 2,66 (m, 2 H ) , 2, 91 - 3,02 (m, 2 H), 3,21 - 3, 30 (m, 1 H) , 3,40 (s, 2 H) , 3,51 (s, 2 H) , 3, 99 ( S, 2 H), 4, 91 (t, J = 12, 1 Hz, 1 H), 7, 37 - 7,43 (m, 2 H) , 7, 46 - 7,62 (m, , 4 H) , 7 ,73 - - 7, 83 (m, 1 H) , 7 ,93 (d, J = 6, 8 Hz, 1 H) r 8,18 (s, 1 H) 408

Exemplo de Referência 230 4'-[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil} - 2 ' -fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (3,3 g) e N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1 g) foi agitada, a 250 °C, durante 1 h sob irradiação de microondas. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1 ,2 g, 50%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,52 1,84 (m, 8 H), 2,71 -2,88 (m, 2 H), 2,92- 3,01 (m, 2 H) , 3, 83 3,97 (m, 4 H), 4, 02 (s, 2 H), 4 ,98 (t, J = 12,5 Hz, 1 H) , 7, 24 7,45 (m, 3 H), 7, 55 - 7, 66 (m, 2 H) , 7,81 (t, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,96 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) , 8,20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 231 2'-fluoro-4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,2 g), ácido clorídrico 3 N (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto 409 de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,17 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi extraido com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,95 g, 88%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,21 - 1,71 (m, 6 H) 1, 88 - 1, 99 (m, 2 H) 2,52 - 2,65 (m, 2 H) 2,92 - 3,01 (m, 2 H) 3,41 - 3,54 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 4,64 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) 4,87 (t, J = 12,2 Hz, 1 H) 7,21 - 7,45 (m, 3 H) 7,55 - 7,66 (m, 2 H) 7, 76 -7, 85 (m, 1 H) 7,96 (d, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 232 2'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 2'-fluoro-4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,95 g), acetato de ródio(I) (0,007 g) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,96 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, 410 à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 5,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 23%) . RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,95 (t, J = 7 ,3 Hz, 3 H) , i,o (s, 6 H) , 1,22 - - 1 ,38 (m, 2 H) r 1, 53 - 1 ,77 (m , 4 H) r 2,06 · 2,15 (m, 2 H) , 2 , 52 - 2,68 (m 7 2 H) , 2,92 - 3, 01 (m, 2 H) , 3,2 (s, 2 H) , 3,25 - - 3, ,37 (m, 1 H) t 4 ,i 02 (s, 2 h; 1 , 4, 22 (s, 1 H) 4, 82 - 4,99 (m, 1 H) , 7, 22 - 7, 45 (m, 3 H) , 7, 54 - 7, 66 (m 2 H) , 7 ,80 (t, J = = 7, . 7 Hz, 1 H) r 7, 96 (dd, J = 7, 7, 0,9 Hz 1 H) , 8, 19 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 233 4'—({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4 ' - { [ 7-butil-4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,61 g) , acetato de ródio(I) 411 (0,006 g) e tolueno (30 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,62 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 1,9 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,22 g, 31%). RMN de 1 Ή (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 82 (t, J = = 7 ,2 Hz, 3 H) , 1, 07 (s, 6 H) r 1,21 - i, 56 (m, 6 H) , 1, 65 - 1, 76 (m, 2 H) , 2, , 06 - 2,16 (m, 2 H) , 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 2, 91 - 3, 03 (m, 2 H) , 3, 20 (s, 2 H) f 3, 99 (s, 2 H), 4,23 (s, 1 H), 4, 92 (t, J = 12, 4 H z, 1 H) r 7, 37 - 7 ,43 (: m, 2 H), 7, 46 - 7, 62 (m, r 4 H), 7 ,74 - 7, 81 (m, 1 H) , 7,91 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 8, 18 (s, 1 H) 412

Exemplo de Referência 234 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,71 g) , acetato de ródio(I) (0, 006 g) e tolueno (30 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,71 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra- hidrofurano a 1,0 M, 2,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 22%) . RMN de XH (300 MHz , DMSO-df ;) δ 0,9 5 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1, 07 (s, 6 H) 1, ,21 - 1, 37 (m, 2 H) 1,56 - 1, 75 (m, 4 H) 2, 04 - 2, 16 (m, 2 H) 2, r 5 1 - 2, , 65 (m, , 2 h; ) 2,92 - 3,0 1 (m, 2 H) 3,19 (s , 2 H) 3, 24 - 3,: 35 (m, , 1 H) 3,97 (s, 2 H ) 4,2; 2 (s, 1 H ) 4 ,81 - 4, 97 (m, 1 H) 7, . 25 - 7, 49 (m, 3 H) 7,55 - 7 ,68 (m, 2 H) 7, 75 - 7, 83 (m, 1 H) 7, 95 (dd, J = 7, 7, 0,! 9 Hz, 1 H) 8, 20 (s, 1 H) 413

Exemplo de Referência 235 4'-[(4-{trans-4-[2-(metilsulfanil)etoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , cloreto de p-toluenossulfonilo (0, 089 g) , trietilamina (0, 066 mL), 4-dimetilaminopiridina (0,005 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada durante 4 h. A mistura reaccional foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrilo (15 mL) , foi adicionado tiometilato de sódio (solução aquosa a 15%, 1,8 g), e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 94%). RMN de (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 - 1,37 (m, 2 H), 1,52 - 1, 76 (m, 4 H) , 2,05 - 2,15 (m, 5 H) , 2,55 - 2, 68 (m, 4 H), 2,91 - 3,02 (m, 2 H) , 3,32 - 3, 41 (m, 1 H) 3,61 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 4,82 - 4, 99 (m, 1 H) 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7, 46 - 7,62 (m, 4 H) , 7, 73 - 7, 82 (m 1 H) , 7, 92 (d, J = 0,8 Hz, 1 H) , 8,18 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 236 414 acetato de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-1,1-dimetiletilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , anidrido acético (5 mL) e piridina (5 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 6 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,1 g, 47%). RMN de (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,22 - 1,39 (m, 8 H), 1,51 -1,74 (m, 4 H) , 1,93 (s, 3 H) , 2,03 - 2,14 (m, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,52 -2,63 (m, 2 H) , 2,86 - 2,96 (m, 2 H), 3,23 - 3,31 (m, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 3,97 (s, 2 H), 4,81 - 4,95 (m, 1 H), 7,35 - 7, 43 (m, 2 H) , 7, 45 - 7, 62 (m, 4 H) , 7,73 - 7,81(m, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H) 415

Exemplo de Referência 237 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- heptanoato de metilo (15 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (5 g) , 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,4 mL) e N,N-dietilanilina (80 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (6,4 g, 57%). RMN de 1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,28 - 1,84 (m, 10 H), 2,37 (s, 3 H), 2,68 -2, 87 (m, 2 H) , 2,88 - 2,97 (m, 2 H), 3,82 - 4,00 (m, 6 H), 4,93 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,44 - 7,61 (m, 4 H) , 7, 73 - 7, 83 (m, 1 H) , 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 416

Exemplo de Referência 238 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{(7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (6,4 g) , ácido clorídrico 3 N (40 mL) e tetra-hidrofurano (40 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) e metanol (30 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,67 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,9 g, 83%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,19 - 1, 69 (m, 8 H) , 1 OO 00 1—1 INO O O (m, 2 H) , 2, 36 (s , 3 H), 2,51 - 2,64 (m, 2 H) , 2 ,87 - 2,97 (m, 2 H) f 3,39 - 3,55 (m, 1 H), 3,9 6 (s, 2 H) , 4, 65 (d, J = 4, „ 2 Hz , 1 H) , 4, 83 (t, J = 11,9 Hz, 1 H) , 7, 34 - 7 ,42 (m, 2 H) , 7,45 - 7, 62 (m, 4 H), 7 ,78 (t, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 7, 93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 417

Exemplo de Referência 239 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,45 g) , acetato de ródio(I) (0,004 g) e tolueno (5,0 mL) foi adicionado, gota a gota, 3-etoxi-2-metil-3-oxopropano-l-diazónio (0,72 L) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 2,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,33 g, 63%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 - 1,09 (m, 12 H) , 1,21 - 1,73 (m, 8 H), 2,01 - 2,15 (m, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,52 -2,66 (m, 2 H), 2,85 - 2, 97 (m, 2 H) , 3,25 (q, J = 6,1 Hz, 1 H) , 3,33 -3,42 (m, 1 H), 3,97 (s, 1 H) , 4,07 (s, 1 H) , 4, 79 - 4, 93 (m, 418 1 Η), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,45 - 7,61 (m, 4 H) , 7,73 -7,82 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 240 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (14 g) , ácido clorídrico 3 N (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) e metanol (40 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (1,5 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (12 g, 93%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,12 - 1,98 (m, 8 H), 2,37 (s, 3 H) , 2,50 -2,62 (m, 2 H) , 2,85 - 2,98 (m, 2 H), 3,38 - 3,55 (m, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 4,64 (d, 419 J = 4, 5 Hz, 1 H) , 4,81 (t, J = 12,1 Hz, 1 H) , 7,24 - 7,38 (m 2 H) , 7, - 45 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 7,54 - 7,67 (m, 2 H) , 7, 79 (t J = 7, 8 Hz, 1 H) , 7, 95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 241 3 ' - fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 3 '-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , acetato de ródio(I) (0, 004 g) e tolueno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, 3-etoxi-2-metil-3-oxopropano-l-diazónio (0,69 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 2,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 50%). 420 RMN de 1 H (2 100 MHz, DMSO-de) δ 0,90 - 1 ,10 (m, 12 H) , i, 21 - 1,38 (m, 2 H) , 1 ,53 - 1, , 72 (m, 4 H ), 2,00 - 2,15 (m, 2 H) , 2, r 3 7 (s, 3 H) r 2 , 52 -2,65 (m, 2 H), 2, 86 - 2,96 (m, 2 H) , 3, 24 (q, J = 6, 4 Hz, 1 H) , 3 ,34 - 3,42 (m, 1 H) , 3,94 (s, 2 H) , 4, , 06 (s, 1 H) r 7 , 25 - 7,66 (m, 5 H), 7, 76 - 7,82 (m, 1 H) , 7, 95 (d, J = 7, 6 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 242 ácido 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2, 4]triazolo[ 1, 5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]propanóico A uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (4 g) , acetato de ródio(I) (0, 028 g) e tolueno (70 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução (10 mL) de 3-etoxi-2-metil-3-oxopropano-l-diazónio (5,5 mL) em tolueno a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (20 mL) , e foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (20 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica 421 gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,1 g, 89%) . RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0, 95 (t , J = 7, 4 Hz f 3 h; ) , 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) , 1,37 - 1, 75 (m, 6 H) , 2, 20 2, 18 (m, 2 H) r 2,51 - - 2, 65 (m, 2 H) , 2, 91 - 3, C )2 (m, 2 H ) , 3 , 33 - 3,44 (m, 1 H), : 3,99 (s, 2 H) , 4, 05 - 4, 14 (m, 1 H ) , 4, 91 (t, J = 12 ,1 Hz, 1 H) , 7,38 - 7 ,44 (m, 2 H) i, 7,46 - 7, 62 (m, , 4 H) , 7, 73 - 7, 81 (m, 1 H) , 7, 93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) r 8, 18 (s , 1 H) , 12, 47 (s. 1. , i H)

Exemplo de Referência 243 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanamida

Uma mistura de ácido 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5Η) -il}ciclo-hexil)oxi]propanóico (1,1 g), sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,42 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,47 g) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico diluído e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,8 g, 73%). 422 RMN de ] lH (300 MHz r DMSO -d6) δ 0 ,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) r 1 ,21 (d, J = 6, 6 Hz, 3 H) , i, 26 - 1, 77 (m, 6 H), 2,04 - 2, 17 (m, 2 H) t 2, 52 - 2, r 6 7 (m , 2 H) , 2, 93 - 3, 02 (m, 2 H) , 3,30 - 3 ,40 (m, 1 H) t 3, 90 (q, J = 6, 8 Hz, 1 H) , 4, 00 (s, 2 H), 4, 85 - 4 ,98 (m, 1 H) t 7, 14 (S, 2 H) , 7, 38 7, 44 : (m, 2 H), 7, 45 - 7, 62 (m, 4 Η), 7, 74 - 7, 82 (m, 1 Η), 7, 89 - 7, 98 (m, 1 Η), 8,18 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 244 3'-fluoro-4'-{ [5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - { [4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (3,1 g), ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,1 g) , metanol (50 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em acetona (20 mL) , foi adicionado ácido clorídrico 1 N (20 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,1 g, 76%). 423 RMN de 1 H (300 MHz f CLOROFÓRMIO- d) δ 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 65 - 1 ,8 1 (m, 2 H) 2, 03 - 2, 13 (m, 2 H) 2,51 - 2 ,61 (m, 4 H) 3, 01 - 3 ,1 7 (m, 4 H) 4, 04 (s, 2 H) 5, 49 - 5,62 (m, 1 H ) 7, . 22 - 7, 29 (m, 2 H ) 7 , 36 7,52 (m, 3 H) 7 ,61 - 7,68 (m, 1 H ) 7, 74 - 7, 80 (m, 1 H) 7, 91 (s , 1 H)

Exemplo de Referência 245 3'-fluoro-4'-({5-oxo-7-propi1-4-[(3a'R,6a'S)-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d] [1,3]dioxol]-4-il]-4,5-di—hidro[1,2,4]triazolo[ 1, 5 — a]pirimidin—6 — il}meti1)bifenil — 2 — carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , tetra-hidrofurano-3,4- diol (0,26 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,005 g) e tolueno (50 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 3 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 100%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,41 - 1,99 (m, 8 H) 2,65 - 2,87 (m, 2 H) 2,92 - 3,01 (m, 2 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,78 - 4, 00 (m, 4 H) 4, 74 - 4, 84 (m, 2 H) 4,87 - 5,01 (m, 1 H) 7, 26 - 7, 48 (m, 3 H) 7, 55 - 7, 66 (m, 2 H) 7,75 - 7,83 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 424

Exemplo de Referência 246 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-{[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-({5-oxo-7-propil-4- [(3a'R,6a'S)-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4— d][1,3]dioxol]-4-il]-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) , cianoboro-hidreto de sódio (2,9 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietilico (5,9 mL) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 2 dias. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,39 g, 30%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,25 - 1,75 (m, 6 H) 2,07 - 2,22 (m, 2 H) 2, 53 - 2,67 (m, 2 H) 2, 91 - 3,02 (m, 2 H) 3,28 - 4,15 (m, 9 H) 4, 54 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 4, 81 - 4,96 (m, 1 H) 7, 26 - 7, 50 (m, 3 H) 7, 55 - 7, 67 (m, 2 H) 7, 75 - 7,84 (m, 1 H) 7, 92 - 8, 00 (m, 1 H) 8, 20 (s, 1 H) 425

Exemplo de Referência 247 3'-fluoro-4'-{ [5-oxo-4-(trans-4-{ [(3R)-4-oxotetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 3'-Fluoro-4'-{[4-(trans-4-{[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) ) , foi adicionado 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol- 3(lH)-ona (0,45 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 45%). RMN de 1 H (300 MHz , DMSO-d 6) δ 1 ,07 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 41 1, 90 (m, 6 H) 2,10 - 2, 34 (m, 2 H) 2,65 - 2 ,84 (m, 2 H) 3, 00 3, 09 (m, 2 H) 3,68 - 4, 21 (m, 7 H) 4, 38 - 4 ,47 (m, 1 H) 4, 99 5, 15 (m, 1 H) 7,22 - 7, 30 (m, 2 H) 7, 34 - 7 , 52 (m, 3 H) 7, 61 7, 69 (m, 1 H) ' 7, 76 (d, J = 7,6 Hz , 1 H) 7 ,92 (s, 1 H) 426

Exemplo de Referência 248 3'-fluoro-4'-[(4-{trans-4-[(4-hidroxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-il)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 3'-Fluoro-4'-{ [5-oxo-4-(trans-4-{ [(3R)-4-oxotetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,95 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,077 g, 42%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,07 (t, J = 7,3 1 Hz, 3 H 1, 34 (s, 3 H) 1,42 - - 1,87 (m, 6 H) 2, 06 - 2,27 (m, 2 H ) 2 ,62 2, 80 (m, 2 H) 3,00 - 3,09 (m, 3 H) 3 / , 49 - 3, 78 (m, 4 H ) 3 ,99 4, 08 (m, 3 H) 5,00 - 5,15 (m, 1 H) 7, , 22 - 7, 29 (m, 2 H ) 7 ,33 7, 50 (m, 3 H) 7, 64 (t, J = 7 ,6 Hz t 1 H) 7, 66 (d, J = 7, 7 Hz 1 H) 7,91 (s, 1 H) 427

Exemplo de Referência 249 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}- 4- fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-4'-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (2,9 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (0,93 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,29 mL) e N,N-dietilanilina (30 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,1 g, 48%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,51 - 1,84 (m, 8 H) 2,36 (s, 3 H) 2,67 - 2,97 (m, 4 H) 3,81 - 3,99 (m, 6 H) 4,92 (t, J = 12,4 Hz, 1 H) 7,36 - 7,50 (m, 4 H) 7,57 - 7,72 (m, 2 H) 7,94 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 250 4'-{[4-(2,3-dimetil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-meti1- 5- oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-οχο-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5- 428 a]pirimidin-6-il]metil}-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,1 g), ácido clorídrico 3 N (30 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tolueno (30 mL), foram adicionados 2,3-dimetilpropano-l,3-diol (0,2 g) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0, 004 g) , e a mistura foi submetida a um reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 3 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 100%). 7,4 Hz, 3 Η) 1,01 -3 H) 2,66 - 2,84 (m, (m, 4 H) 4,87 (t, - 7, 72 (m, 2 H) 7, 94 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 1,25 (m, 6 H) 1,37 - 1,97 (m, 8 H) 2,36 (s, 2 H) 2, 87 - 2, 97 (m, 2 H) 3,54 - 4,30 J = 12,5 Hz, 1 H) 7,34 - 7,51 (m, 4 H) 7,59 (dd, J = 8,5, 2, 1 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 251 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-5-amina (11,8 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,6 mL) em N,N-dietilanilina (60 mL) foi adicionada, gota a 429 gota, uma solução de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (24 g) em N,N-dietilanilina (40 mL) a 180 °C. A mistura foi agitada durante 3 h e deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foram adicionados acetato de etilo e água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (19,5 g, 73%). RMN de ! ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 1, 65 - - 1,92 (m, , 8 H ), 2,48 - 2,68 0 m, 2 H) , 3 . 02 - 3, 12 (m 2 H) , 3,94 - 4, 06 (m, 6 H) , 5, 23 (s. . 1. t 1H) , 6, 18 (d J = 2, 1 Hz, 1 H ) , 7, 34 - 7, 48 (m, 6 H) t 7, 56 ~ 7, 64 (m, 1 H) 7, 68 - 7,75 (m, 2 H)

Exemplo de Referência 252 4-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(2,3-dimetil-l,4-dioxaespiro [ 4.5] dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-4-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,71 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (1,4 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 40 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução 430 aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL) , foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (0,96 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,65 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 18%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,14 - 1,21 (m, 9 H) 1,25 - 1,74 (m, 6 H) 2,04 - 2,13 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2,86 - 2,96 (m, 2 H) 3,22 - 3, 40 (m, 1 H) 3,93 - 4, 09 (m, 3 H) 4,88 (t, J = 11,9 Hz, 1 H) 7,35 - 7,49 (m, 4 H) 7,59 - 7,71 (m, 2 H) 7,94 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H) 431

Exemplo de Referência 253 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanamida A uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1 g), acetato de ródio(I) (0, 009 g) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, 3-etoxi-2-metil-3-oxopropano-l-diazónio (1,5 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) . Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL) , foram adicionados sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,21 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,3 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico diluído e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,37 g, 65%). 432 RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0,93 Γ+ = 7,3 Hz, 3 H) 1, 18 - 1, 47 (m, 5 H) 1,53 - 1,74 (m, 4 H) 2, ,04-2 ,17 (m, 2 H) 2, ,37 (s, 3 H) 2,49 - 2 ,64 (m, 2 H) 2, 88 - 2, 96(m, 2 H) 3,27 - 3, 41 (m, 1 H) 3,85 - 3 ,98 (m, 3 H) 4, 87 (t, J = 12 ,2 Hz, 1 H) 7, 14 (s. 1. r 2 H) 7 , 25 - 7, 48 (m, 3 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 7, 75 - 7, 83 (m, 1 H) 7, . 95 (d, J = 7,3 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 254 4 '-{ [4-(6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,5 g) , ciclobutano-1,1-diildimetanol (1 g) , ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,014 g) e tolueno (60 mL) foi submetida a uma reacção de desidratação azeotrópica agitando a 110 °C, durante 16 h num recipiente reaccional munido de uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,6 g, 86%). RMN de 1 H (300 MHz, , DMSO-de) δ 0,95 (t, J = : 7 ,3 Hz, 3 H) , 1, 28 1, 90 (m, r 12 H) , 2 ,28 (d, J = 13,2 Hz, 2 H) r 2,59 - 2, 77 (m 2 H) , 2, 91 - 3, , 01 (m, 2 H) , 3,70 (d , J = 8 , 1 Hz, 4 H) , 3, 97 (s 2 H) , 4, 83 - 5, 01 (m, 1H), 7, 25 - 7, 48 (m, 3 H) , 7,55 - 7, 66 (m, 2 H) , 7, . 75 i — 7,84 (m , 1 H) , 7,95 (dd, , J = 7, 7, 0,9 Hz, 1 H) 8, 21 (s, 1 H) 433

Exemplo de Referência 255 3 '-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-4-{ [1-(1-hidroxietil)ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifeni1-2-carbonitrilo (3,6 g), cianoboro-hidreto de sódio (5,3 g) , complexo de trifluoreto de boro-éter dietilico (3,1 mL) e tetra-hidrofurano (150 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (30 mL) , foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (3,4 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL] > , e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 4,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio 434 à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,72 g, 19%). RMN de (300 : MHz, DMSO- -d6) δ 0,91 - 1, 00 (m, 5 H) 1, 21 - 1 ,37 (m, 2 H) 1,49 - 2, 17 (m, 12 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2, 91 - 3 , 02 (m, 2 H) 3,22 - - 3, 32 (m, 1 H) 3,36 -3,52 (m, 2 H) 3, 57 - 3 ,67 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) 4, 28 (d, J = 5, 30 Hz , i H) 4,90 (t, J = 12 ,12 Hz, 1 H) 7,26 - 7,3 9 (m, 2 H) 7, 42 - 7 , 49 (m, 1 H) 7,55 - 7, 66 (m, 2H ) 7,75 - 7, 83 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = = 7,57 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 256 4 * — [(4-{trans-4-[(1-acetilciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo 3'-Fluoro-4'-{[4-(trans-4-{[1—(1— hidroxietil)ciclobutil]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,72 g) foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL) , foi adicionada 1, 1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol- 3(lH)-ona (0,77 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, 435 durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,65 g, 89%). RMN de 1n (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 95 (t , J = 7,38 Hz, 3 H ) 1, 18 - 1,34 (m, 2 H) 1,54 - 1,95 (m, 8 H) 2, 03 - 2,13 (m, 5 H) 2, 17 - 2,29 (m, 2 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2, 91 - 3,01 (m, 2 h; ) 3, 25 - 3,39 (m, 1 H) 3, 77 (s, 2 H) 3,97 (s, 2 h: ) 4, 81 - 4 , 96 (m, 1 H) 7,25 - 7, 3 9 (m ., 2 H) 7,42 - 7,50 (m, 1 H ) 7,55 - 7 ,67 (m, 2 H) 7, 75 - 7, 83 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 8 ,20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 257 3'-fluoro-4'-[(4-{trans-4-[(1- hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-[(4-{trans-4-[(1- acetileiclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , peróxido de hidrogénio a 30% em água (2,1 g) e clorofórmio (10 mL) foi gradualmente adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (2,1 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi aquecida até 60 °C e agitada durante 24 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato 436 de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL) , foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,19 g, 65%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,9, 5 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1, 21 1, 76 (m, 8 H) 1,80 - 2,19 (m, 6 H) i 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2, 92 3, 01 (m, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4, 81 - 4, 97 (m, 2 H) 7, 26 - 7 ,49 (m , 3 H) 7, 55 7,66 (m, 2 H) 7, 75 - - 7, 84 (m 1 H) 7, 95 (d, J = 6, 8 Hz, 1 H) 8, , 20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 258 3-metilidenociclobutanocarboxilato de propilo

Uma mistura de ácido 3-metilidenociclobutanocarboxílico (18 g) , hidreto de sódio (6,9 g) e N, N-dimetilf ormamida (300 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min, foi adicionado iodeto de propilo (17 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de 437 hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por destilação (45 - 50 °C, 2 mmHg) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (16 g, 66%) . RMN de λη (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,52 -1,65 (m, 2 H) 2,78 - 2,94 (m, 4 H) 3,08 - 3,23 (m, 1 H) 4,00 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 4, 76 - 4, 83 (m, 2 H)

Exemplo de Referência 259 3-oxociclobutanocarboxilato de propilo

Um ozono gasoso foi borbulhado numa solução (200 mL) de 3-metilidenociclobutanocarboxilato de propilo (15 g) em metanol a -78 °C, durante 2 h. Foi adicionado sulfureto de dimetilo (21 g) à mistura reaccional à mesma temperatura e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 1 h. A mistura obtida foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (13 g, 88%). RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,54 -1,69 (m, 2 H) 3,17 - 3,40 (m, 5 H) 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 438

Exemplo de Referência 260 3-(4H-1,2,4-triazol-3-ilamino)ciclobutanocarboxilato de propilo A uma solução (100 mL) de 1H-1,2,4-triazol-3-amina (6,7 g) e 3-oxociclobutanocarboxilato de propilo (14 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (14 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (8,8 g, 49%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,83 - 0, 93 (m, 3 H) 1,50 (m, 2 H ) 2,00 - 2,58 (m, 4 H ) 2, 70 - 3,08 (m, 1 H) 3, 82 (m, 3 h; ) 6,67- - 7,57 (m, 1 H) 11, 79 - 13,06 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 261 3 —{6 —[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutanocarboxilato de propilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (12 g) , 3-(4H-1,2,4-triazol-3- 439 ilamino)ciclobutanocarboxilato de propilo (4 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2 mL) e N,N-dietilanilina (50 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional obtida foi diluida com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como uma mistura de isómeros geométricos (5 g, 55%) .

Uma forma trans: RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 97 (t, J = 7,38 Hz, 3 H ) 1,06 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,63 - 1, 80 (m, 4 H) 2,61 - 2, 73 (m, 2 H ) 2 , 99 - 3,08 (m, 2 H) 3, 32 - 3, . 52 (m, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 4,11 (t, J = = 6,63 Hz, 2 H) 5, 82 - 5, 95 (m, 1 H) 7,35 - 7,! 52 (m, 6 h; ) 7, 59 - 7,66 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,95 (s , i H)

Uma forma cis: RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 97 (t, J = 7,38 Hz, 3 Η) 1, , 05 (t, r J = 7,38 Hz, 3 H) 1,61 - 1, 79 (m, 4 H) 2,61 - 2, 76 (m, 2 H) 2,87 - - 3,0 9 (m, 3 H) 3,37 - 3,53 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4, 06 - 4, 16 (m, 2 H) 5,31 - 5,48 (m, 1 H) 7, 36 - 7,52 (m, , 6 H) 7, 58 - 7,66 (m, 1 H) 7, 73 (d, J = : 7,57 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 440

Exemplo de Referência 262 4'-{[4-(trans-3-acetileiclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) - il}ciclobutanocarboxilato de propilo (5 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4 com água e ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O extrato obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL), foram adicionados cloridrato de N-metoximetanamina (1,4 g) , 1-hidroxibenzotriazole (2,3 g) , cloridrato de 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,8 g) e trietilamina (2,1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 8,1 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada 441 de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 28%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,9,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,51 -1,72 (m, 2 H) 2,16 (s, 3 H) 2,41 - 2,49 (m, 2 H) 2,91 - 3,00 (m, 2 H) 3,15 - 3,31 (m, 2 H) 3,39 - 3,51(m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 5,34 - 5,54 (m, 1 H) 7,37 - 7,62 (m, 6 H) 7,74 - 7,81 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 263 4'-{[4-(cis-3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)- il}ciclobutanocarboxilato de propilo (5 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 4 com água e ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O extrato obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL), foram adicionados cloridrato de N-metoximetanamina (1,4 g) , 1-hidroxibenzotriazole (2,3 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,8 g) e trietilamina (2,1 mL) , e a mistura foi agitada, à 442 temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 6,1 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,2 g, 49%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,49 -1,69 (m, 2 H) 2,11 (s,3 H) 2,40 - 2,49 (m, 2 H) 2,89 - 3,23 (m, 5 H) 3,98 (s, 2 H) 5,28 - 5, 43 (m, 1 H) 7,37 - 7, 63 (m, 6 H) 7, 72 - 7, 82 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 264 4 ' -{ [4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- 443 il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g), peróxido de hidrogénio a 30% em água (3,5 g) e clorofórmio (20 mL) foi gradualmente adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (7,7 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi aguecida até 60 °C e agitada durante 24 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL), foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,28 g, 23%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0 ,94 (t, J = 7 ',2 Hz, 3 Η) 1, 51 - 1, 67 (m, 2 H) 2,11 - 2,2' 1 (m , 2 H) 2,92 - 3, 01 (m, 2 H) 3, 15 - 3, 28 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H ) 4 ,42 - 4,54 (m, 1 H) 5, 12 (d, J = 4, 9 Hz, 1 H) 5, 78 (t, J = = 8, 7 Hz, 1 H) 7, 37 - 7,63 (m, 6 H) 7, 73 - 7,81 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8, 21 (s, 1 H) 444

Exemplo de Referência 265 4'-{ [4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(cis-3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,2 g) , peróxido de hidrogénio a 30% em água (5,9 g) e clorofórmio (30 mL) foi gradualmente adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (13 mL) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi aquecida até 60 °C e agitada durante 24 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) , foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionada solução aquosa de ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,58 g, 27%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,51 - 1,68 (m, 2 H) 2,11 - 2,23 (m, 2 H) 2,91 - 3,02 (m, 2 H) 3,17 - 445 3,29 (m, 2 Η) 3,99 (s, 2 Η) 4,49 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) 5,12 (s. 1., 1 H) 5, 70 - 5, 86 (m, 1 H) 7, 37 - 7, 62 (m, 6 H) , 7,74 - 7,81 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 266 [(cis-3-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g), acetato de ródio(I) (0,003 g) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,66 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o residuo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 57%). RMN de (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,89 - 0,99 (m, 3 H) 1, 14 - 1 LO CM (m, 3 H) 1,52 - 1,68(m, 2 H) 2,56 - 2,66 (m, 2 H) 2, 91 - 3 ,19 (m, 4 H) 3,85 - 4,19 (m, 7 H) 4, 88 - 5, 05 (m, 1 H) 7, 38 - 7 , 62 (m, 4 H) 7, 73 - 7,82 (m, 1 H) 7, 93 (d, J = 7,6 Hz , i H) 8, . 22 (s, 1 H) 446

Exemplo de Referência 267 4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo [(cis-3-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) - il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (0,2 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de met ilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 1,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 78%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,9,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 09 (S, 6 H ) 1,53 - 1,68 (m, 2 H) 2,54 - 2,66 (m, 2 H ) 2,91 - 3, 08 (m, 4 H ) 3,11 (s, 2 H) 3,76 - - 3,88 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4, 31 (s, 1 h: ) 4, 85 - 4,99 (m, 1 H) 7,38 - 7,63 (m, 6 H) , 7,73 - 7, 82 (m, 1 H) 7, 93 (dd, J = 7,8, 0, 8 Hz, 1 H) 8, 21 (s, 1 H) 447

Exemplo de Referência 268 [ (trans-3-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g), acetato de ródio(I) (0,0028 g) e tolueno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,62 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,056 g, 17%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 05 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 26 - 1,33 (m, 3 H) 1,65 - 1,78 (m, 2 H) 2, 49 - 2,61 (m, 2 H) 2, 97 - 3,06 (m, 2 H) 3,21 - 3,36 (m, 2 H ) 4 ,02 (s, 2 H) 4, 05 (s, 2 H) 4,19 - 4,2 8 (m, 2 H) 4, 52 - 4,64 ( m, 1 H) 5, 82 - 5, 99 (m, 1 H) 7,33 - 7, 51 ( m, 6 H) 7, 58 - 7, 67 (m, 1 H) 7 , 75 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H) 7, 93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 269. 4'-({4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo [ (trans-3-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)- 448 il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (0,08 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,46 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,056 g, 72%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,24 (s, 6 Η) 1 ,66 - 1,79 (m, 2 H) 2,33 (s. 1., 1 H) 2, 40 - 2 ,51 (m, 2 H) 2,99 - 3,07 (m, 2 H) 3, 22 (s, 2 H) 3,25 - 3 ,38 (m, 2 H) 4, 02 (s, 2 H) 4, 43 (t, J = 6,8 Hz , 1 H ) 5 ,81 - 5, 95 (m, 1 H) 7,34 - 7 ,51 (m, 6 H) , 7,58 - 7, 67 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H) 7, 94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 270 4' — ({4—[trans-3-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo [(trans-3-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) - il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (0,077 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de etilmagnésio (solução em éter dietílico a 3,0 M, 0,15 mL) à 449 temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 6 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,06 g, 76%). RMN de ( 300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0 co (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 1, 06 (t r J = = 7, r 4 Hz, 3 H) 1,46 - - 1, 61 (m, 4 H) 1, .63 - 1, 79 (m, 2 H) 2, 40 - 2, 51 (m, 2 H) 2,98 - 3 , 08 (m, r 2H) 3, 22 - 3,37 (m, 4 H) 4, 02 ( s, 2 H) 4 t, 36 - 4,45 (m, 1 H) 5, 78 - 5, 94 (m, 1 H) 7, 34 - 7, 51 (m b 6 H) , 7,59 - 7, .67 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7 ,8, 1, 0 Hz, 1 H) 7, 94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 271 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4 ' - { [4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (27,7 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (200 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 15 h. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução 450 aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi cristalizado utilizando acetato de etilo, e o sólido resultante foi recolhido por filtração e dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL). Esta solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de boro- hidreto de lítio (solução em tetra-hidrof urano a 2 M, 37 mL) em tetra-hidrofurano (150 mL) a -5 °C ao longo de 30 min. Depois de

agitar durante 1,5 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (21,1 g, 83%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,41 - 1,62 (m, 3 H) , 1,63 - 1, 89 (m, 4 H) , 2,08 - 2,19 (m, 2 H) , 2,36 - 2,58 (m, 2 H) , 3,00 - 3,12 (m, 2 H) , 3,67 - 3,84 (m, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 4,76 (s. 1., 1 H), 5,99 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,33- 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 272 2-(5-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}tiofen-2-il)benzonitrilo

Uma mistura de 2-(5-{ [ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il] metil}tiofen-2-il)benzonitrilo (0,69 g) , ácido clorídrico 3 N 451 (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0, 076 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,41 g, 63%). RMN de ΧΗ (3 ( 30 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ i—1 t—1 i—1 (t, J = II Hz, 3 H) 1, 44 - 1,57 (m, 2 H) 1, 73 - - 1,86 (m, 4 H) 2,07 - 2,18 (m, 2 H) 2, 65 - 2,82 (m, r 2 H) 3, 01 - 3,11 (m, 2 H ) 3, 75 - 3,90 (m, 1 H) 4, 13 (s , 2 H ) 4, 99 - - 5, 14 (m, 1 H) 6, 95 (d, J = = 3, 8 Hz, 1 H) 7, 30 - 7,39 (m, 1 H) 7, 47 (d, J = 3, 6 Hz, 1 H) 7, 55 (d, J = 4,0 Hz, 2 H ) 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 273 ({trans-4-[6-{[5-(2-cianofenil)tiofen-2-il]metil}-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo A uma mistura de 2-(5-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}tiofen-2-il)benzonitrilo (0,4 g) , acetato de ródio(I) 452 (0,0019 g) e tolueno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,46 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 53%). RMN de 1h ( 300 MHz ' f CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 27 - 1, 34 (m, 3 H) 1, 44 - 1,58 (m, 2 H) 1, 74 - 1,86 (m, 4 H) 2, 17 - 2, 29 (m, 2 H) 2,60 - 2, 78 (m, 2 H) 3,01 - 3,10 (m, 2 H) 3, 45 - 3, 57 (m, 1 H) 4, 13 (s, 4 H) 4, 19 - 4, 29 (m, 2 H) 4, 99 - 5, 13 (m, 1 H) 6 ,95 (d, J = 3, 8 Hz, 1 H ) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7, 47 (d, J ' = 3, 8 Hz , 1 H) 7,53 - 7, 57 (m, 2 H) 7,70 (d, J = 7, 7 H: z, 1 H) 7, 90 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 274 2-[5-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)tiofen-2-il]benzonitrilo ({trans-4-[6-{[5-(2-Cianofenil)tiofen-2-il]metil}-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo (0,25 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,44 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada, a 70 °C, durante 6 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre 453 sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 49%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,21 (s, 6 H) 1,39 - 1,54 (m, 2 H) 1, 74 - 1, 87 (m, 4 H) 2,13 - 2,24 (m, 2 H) 2,60 - 2, 79 (m, 2 H) 3,02 - 3,10 (m, 2 H) 3,31 (S, 2 H) 3,39 - 3,51 (m, 1 H) 4, 12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 5 ,01 - 5, 16 (m, 1H) 6,95 (d, J = = 3,8 Hz, 1 H) 7,30 - 7,39 (m, 1 H) 7, 47 (d, J = 3,8 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 3, 8 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 275 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo [ (trans-4-{6-[(2'-Ciano-2-metilbifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil ) oxi ] acetato de etilo (0,71 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,4 M, 2,7 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 min, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica 454 gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,41 g, 59%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1 ,04 (t, J = 7,2, 3H) , 1,20 (s, 6 H), 1,36-2,30 (m, 12H), 2,43 (s, 3H), 2,64-3,06 (m, 4H) , 3,31 (s, 2H), 3,38 -3,52 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,94-5 , 08 (m, 1H), 7,06- 7,17 (m, 3H) , 7,30-7,46 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,68-7,74 \—1 e

Exemplo de Referência 276 2 —(5 —{ [4 — (4 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}piridin-2-il)benzonitrilo

Uma mistura de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo (1,8 g), N-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (1,4 g) e N,N-dietilanilina (30 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 8 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,42 g, 21%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,05 (s, 6 H) 0, 79 - 1, 00 (m, 12 H) 1,35 - 2,68 (m, 10 H) 2,91 - 3,06 (m, 2 H) 3,57 - 3,77 (m, 0 H) 4,02 (s, 2 H) 4, 77 - 4, 97 (m, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 1 H) 7,71 - 7,99 (m, 4 H) 8,10 - 8,23 (m, 1 H) 8,64 - 8,71 (m, 1 H) 455

Exemplo de Referência 277 ({trans-4-[6-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il] ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo

Uma mistura de 2-(5-{ [ 4-(4-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}piridin-2-il)benzonitrilo (0,42 g) , fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,1 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL), foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (0,31 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,016 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto 456 de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução (10 mL) do resíduo obtido em tolueno foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,14 mL) na presença de acetato de ródio(I) (0,0012 g) a 80 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,06 g, 15%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,46 - 1,86 (m, 6 H) 2,18 - 2,27 (m, 2 H) 2,60 - 2,76 (m, 2 H) 3,01 - 3,09 (m, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 4,00 (s, 2 H) 4,13 (s, 2 H) 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 4,97 - 5,13 (m, 1 H) 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,64 - 7, 84 (m, 5 H) 7,92 (s, 1 H) 8,68 (s,1 H)

Exemplo de Referência 278 4'-{[4-butil-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(4-butil-6-oxo-2-sulfanil-l,6-di-hidropirimidin-5-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (3,6 g) , iodeto de metilo (0,83 mL), hidróxido de potássio (0,68 g) e metanol (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em 457 coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,5 g, 95%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 - 0,87 (m, 3 H) 1,19 - 1,34 (m, 2 H) 1,41 - 1,56 (m, 2 H) 2,46 - 2,57 (m, 5 H) 3,84 (s, 2 H) 7,32 (q, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,44 - 7,51(m, 2 H) 7,52 - 7,61 (m, 2 H) 7,72 - 7,81 (m, 1 H) 7, 89 - 8,00 (m, 1 H) 12,7 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 279 4'-[(4-butil-2-hidrazino-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5- il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-butil-2-(metilsulfanil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,5 g) , hidrato de hidrazina (10 mL) e n-butanol (100 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 6 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido obtido foi lavado com metanol para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,6 g, 77%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81(t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,16 -1,33 (m, 2 H) 1,33 - 1,51 (m, 2 H) 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 7,31 (q, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,41 -7,50 (m, 2 H) 7,51 - 7,64 (m, 2 H) 7, 72 - 7, 83 (m, 1 H) 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,25 (s. 1., 1 H) 458

Exemplo de Referência 280 4'—[(5-butil-7-oxo-7,8-di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(4-butil-2-hidrazino-6-oxo-l,6-di-hidropirimidin-5-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (2,6 g) e ortoformato de trietilo (30 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada, e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo obtido. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,46 g, 17%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,23 - 1,39 (m, 2 H) 1,41 - 1,58 (m, 2 H) 2,58 - 2,67 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7, 52 - 7, 62 (m, 2 H) 7,71 - 7,81 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,8, 0,85 Hz, 1 H) 9,01(s., 1 H), 13,5 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 281 4'-{[5-butil-8-[4-(1-metiletoxifenil)-7-oxo-7,8-di-hidro [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma suspensão (15 mL) de 4'-[(5-butil-7-oxo-7,8-di-hidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , ácido [4-(1-metiletoxi)fenil]borónico 459 (0,4 g), trietilamina (0,5 mL), piridina (1 mL) e peneiros moleculares 4Â (1 g) em diclorometano, foi adicionado acetato de cobre (II) (0,41 g) , e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,33 g, 56%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 00 (t, J : = 7,2 Hz, 3 H) 1, 32 - 1,41 (m, 6 H) 1,46 - 1,58 (m, 2 H) 1,58 - 1, 72 (m, 2 H) 2, 91 - 3,01 (m, 2 H) 4, 04 (s, 2 H) 4,51 - 4 ,63 (m, 1 H) 7, 02 (d, J = 8, 7 Hz, 2 h; ) 7,30 - 7, 44 (m, 5 H) 7, r 44 - 7,52 (m, 3 H) 7 ,59 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7,6 Hz , 1 H) 8, 36 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 282 cloridrato de 3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-amina A uma solução (20 mL) de l-benzil-3-metil-lH-pirazol-5-amina (1 g) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,8 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (1,7 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e álcool isopropílico (3:1). O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol (30 mL) e ácido acético 460 (30 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio a 20% em peso suportado em carvão activado (1 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 dias sob corrente de hidrogénio. O material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo (20 mL) e foi adicionado ácido clorídrico 4 N-acetato de etilo (1,8 mL) à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,71 g, 61%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 - 1,51 (m, 2 H) 1,76 - 1,89 (m, 2 H) 2,21 (s, 3 H) 3,28 - 3,41 (m, 2 H) 3,41 - 3,55 (m, 1 H) 3, 78 - 3, 93 (m, 2 H) 5,62 (s, 1 H) 7,39 (s. 1., 1 H) 13,87 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 283 4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,96 g) , cloridrato de 3-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (0,3 g) e N,N-dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,27 g, 42%) . 461 RMN de αΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,59 - 1, 79 (m, 4 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 - 2,69 (m, 2 H) 2,96 -3,08 (m, 2 H) 3, 48 - 3,60 (m, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 4,07 - 4,18 (m, 2 H) 5,26 - 5,41 (m, 1 H) 5,95 (s, 1 H) 7, 33 - 7, 52 (m, 6 H) 7,56 - 7,66 (m, 1 H) 7,74 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 284 [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de terc-butilo A uma suspensão de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-6- il] metil}bifenil-2-carbonitrilo (21,1 g) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (1,5 g) em tolueno (160 mL)-hidróxido de sódio 50% (160 mL) foi adicionado, gota a gota, bromoacetato de terc- butilo (20 mL) a 5 0 °C e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 1,5 h. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico 6 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (24,4 g, 93%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,28 - 1,73 (m, 15 H), 2, 04 - 2, 46 (m, 4 H), 2, 92 - 3,02 (m, 2 H) , 3,37 462 3,52 (m, 1 Η), 3,97 (s, 2 Η), 4,00 (s, 2 Η), 4,62 (s. 1., 1 Η), 6,42 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) , 7,34 - 7, 97 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 285 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de terc-butilo (38,0 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 200 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e, em seguida, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (32,1 g, 91%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,21 (s, 6 H), 1,36 - 1, 90 (m, 7 H) , 2,13 - 2,54 (m, 4 H), 3,01 - 3,10 (m, 2 H), 3,31 (s, 2 H) , 3,32 - 3,44 (m, 1 H) , 4,01 (s, 2 H) , 4,74 (s. 1., 1 H), 5,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,33 - 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 286 463 4' -{[3-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,5 g) , 4-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (0,4 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (0,3 mL) e N,N-dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional obtida foi diluída com acetato de etilo, lavada 3 vezes com ácido clorídrico 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,63 g, 61%). RMN de XH (3 00 MHz r CLOROFÓRMIO· -d) δ 1, 03 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H 1, 62 - 1, 76 (m, 4 h: ) 2,35 (s, 3 H) 2, 96 - 3,16 (m, 4 H) 3, 38 3, 52 (m , 2 h; > 3, 98 ( s, 2 H) 4,07 - 4, 18 (m, 2 H) 4, 44 - 4,58 (m 1 H) 7, 32 - 7, 53 (m, 7 H) 7, 57 - 7, 65 (m, 1 H) 7, 74 (dd J = 7, 7, , 0,9 Hz, 1 H )

Exemplo de Referência 287 2-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma suspensão (200 mL) de hidreto de sódio a 60% (1,8 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, uma solução (50 mL) de 3-oxo-hexanoato de etilo (10,9 g) em tetra-hidrofurano a 0 °C. A mistura foi agitada, à mesma 464 temperatura,durante 30 min, foi adicionado 4'-(bromometil)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (10,0 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (12,9 g, 100%) . RMN de 1R ( 300 MH z, DMSO-d 6) δ 0,80 (t , J = 7 ,4 Hz, 3 H) i—1 \—1 1-1 (t, J = 7, 1 Hz f 3 H) 1 ,39 - 1 ,54 (m, 2 H) 2, 41 2,64 (m, 2 H) 3 ,04 - 3, 21 (m, 2 H) 4, 08 (q, J = 7, 7 H z, 2 H) 7 ,18 - 7,32 (m, 2 H) 7, 41 (t, J = = 7, 9 Hz, 1 H) 7,54 - 7,67 (m, 2 H) 7, 81 (t, J = 7,1 Hz r 1 H) 7, 97 (dd, J = : 7,8, 0, 8 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 288 4'-{[4-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Tetra-hidroborato de sódio (0,55 g) foi dissolvido em metanol (30 mL), foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 4'—{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (5,9 g) e metanol (30 mL) a 0 °C, e foi adicionado tetra-hidrofurano (10 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h, foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,23 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, 465 durante 30 min. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 13%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,54 - 1, 80 (m, 6 H) 1,90 - 2 , 02 (m, 2 H) 2,88 - 3,11 (m, 4 H) 4, 03 (s, 2 h; ) 4,06 - 4,20 (m, 1 H) 5,01 - 5,21 (m, 1 H ) 7,33 - 7,53 (m, 6 h; i 7,57 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 7, 94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 289 4'-({4-[trans-4-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 4 ' — { [4-(cis-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , 4-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenol (0,49 g) e trifenilfosfina (0,29 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,58 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (1 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 45 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um composto oleoso (0,22 g, 33%). RMN de 1h (300 MHz , CLOROFÓRMIO- d) δ 0, 16 (: 3, 6 H) 0, 98 ( s, í i H) 1, 07 (t, J = 7 ,38 Hz, 3 H) 1, 61 - 1,90 (m, 6 H) 2, 18 - 2 ,33 (m, 2 H) 2,68 - 2, 93 (m, 2 H) 2, 97 - 3,09 (m, 2 H) 3, 99 - 4 , 06 (m, 2 H) 4,17 - 4, 31 (m, 1 H) 5, 03 - 5,23 (m, 1 H) 6, 65 - 6 ,87 (m, 4 H) 7,32 - 7,51 L (m, 6 H) 7 ,5 8 - 7,66 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7, 90 - 7, 94 (m f 1 H)

Exemplo de Referência 290 4' — ({4—[cis — 4—(4—{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4 * — { [4-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , 4-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenol (0,49 g) e trifenilfosfina (0,29 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,58 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (1 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 45 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 467 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um composto oleoso (0,31 g, 47%). RMN de 1R (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,16 (s, 6 H) 0,98 (s, 9 H) 1,06 (t, J = 7, 38 Hz, 3 H) 1,59 - 1,86 (m, 6 H) 2,12 - 2,33 (m, 2 H) 2, 88 - 3,24 (m, 4 H) 4, 03 (s, 2 H) 4, 41 - 4, 50 (m, 1 H) 4, 98 - 5,22 (m, 1 H) 6,67 - 6,81 (m, 2 H) 6, 86 - 6, 98 (m, 2 H) 7,34 - 7,54 (m, 6 H) 7, 57 - 7,67 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 7, 57 Hz, 1 H) 7, 96 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 291 4 ' -{ [4-(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil- 4.5- di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-

4.5- di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,8 g) e éter dietílico (15 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (2,0 mL, solução em éter dietílico a 3,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foi adicionado tetra-hidrofurano (15 mL), foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (4,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O 468 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,41 g, 21%). RMN de λΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, . 29 (s, 3 H) 1,58 - 1,97 (m, 8 H) 2,82 - 3,10 (m, 4 H) 4, 02 (s, 2 H) 4, 98 - 5,16 (m, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 6 H) i 7,58 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 71 - - 7, 78 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 292 4'-{[4-(trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil- 4.5- di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil- 4.5- di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,8 g) e éter dietílico (15 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (2,0 mL, solução em éter dietílico a 3,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foi adicionado tetra-hidrofurano (15 mL), foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (4,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,35 g, 18%). 469 RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,39 (s, 1 H) 1,48 (s, 3 H) 1,58 - 1, 98 (m, 8 H) 2, 67 - 2, 94 (m, 2 H) 2,96 - 3, 09 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,98 - 5,18 (m, 1 H) 7,31 - 7,52 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 69 (m, 1 H) 7,71 - 7,79 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 293 4'-({4-[cis-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4 * — { [4-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (4,6 g) , 4-bromofenol (3,4 g) e trifenilfosfina (5,2 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (10 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com dibutil(1-etoxietenil)pentilestanano (4,0 mL) , diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,35 g) e tetra-hidrofurano (30 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 64 h. Foi adicionada solução aquosa de fluoreto de potássio e a mistura obtida foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca 470 sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,8 g, 32%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,60 - 1,85 (m, 6 H) 2,17 - 2,32 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,95 -3,20 (m, 4 H) 4,03 (s, 2 H) 4,66 - 4,77 (m, 1 H) 5,05 - 5,23 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 7,33 - 7,53 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 7,91 - 7,99 (m, 3 H)

Exemplo de Referência 294 4'-({4-[trans-4-(4-bromofenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4 * — { [4-(cis-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,2 g), 4-bromofenol (0,93 g) e trifenilfosfina (1,4 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1,5 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (2,8 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 471 sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,67 g, 40%). RMN de (· 300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 07 (t, J = 7, ,38 Hz, 3 H) 1, 59 - 1, 94 (m, , 6 H) 2,18 - 2,39 (m, 2 H) 2, 70 - 2, . 90 (m, 2 H) 2, 96 - 3, 10 (m, , 2 H) 4, 02 (s, 2 H) i 4, , 23 - 4,39 (m, 1 . H) 5, 02 - 5, 21 (m, 1 H) 6,81 (d, J = 9,09 H z, 2 H) 7,32 - - 7, 53 (m, 8 H) 7, 58 - 7,i 68 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7 ,95 Hz, 1 H) 7, r 93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 295 4'-({4-[trans-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(4-bromofenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,67 g) , dibutil(l- etoxietenil)pentilestanano (0,45 mL) , diclorobis(trifenil- fosfina)paládio (0,038 g) e tetra-hidrofurano (3 mL) foi aquecida sob refluxo durante 64 h. Foi adicionada solução aquosa de fluoreto de potássio e a mistura obtida foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,39 g, 62%) . RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,63 - 1,96 (m, 6 H) 2,23 - 2,38 (m, 2 H) 2,55 (s, 3 H) 2, 74 - 472 4,58 (m, 2,93 (m, 2 H) 2,98 - 3,11 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,37 -1 H) 5,03 - 5,22 (m, 1 H) 6,95 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,32 - 7,54 (m, 6 H) 7,57 - 7,66 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,86 -7,99 (m, 3H)

Exemplo de Referência 296 4'-[(4—{cis — 4—[4—(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4' — ({4—[cis — 4—(4-Acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,8 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 17 h. Foi adicionada, gota a gota, mais brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,21 g, 41%). RMN de 2Η (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,58 (s, 6 H) 1,63 - 1,81 (m, 6 H) 2,16 - 2,31 (m, 2 H) 2,95 -3,22 (m, 4 H) 4,03 (s, 2 H) 4,53 - 4,66 (m, 1 H) 5,03 - 5,24 (m, 473 1 Η) 6,95 - 7, 04 (m, 2 Η) 7,33 - 7,53 (m, 8 Η) 7, 57 - 7,68 (m, 1 Η) 7,74 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 297 4 ' — [ (4-{trans-4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'-({4-[trans-4-(4-Acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,4 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionado, gota a gota, mais brometo de metilmagnésio (0,11 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 60%). RMN de aH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,07 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,57 (s, 6 H) 1,59 - 1, 94 (m, 6 H) 2,23 - 2,37 (m, 2 H) 2,69 -2,89 (m, 2 H) 2,96 - 3, 09 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4, 28 - 4, 48 (m, 1 H) 5,01 - 5,22 (m, 1 H) 6,90 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,32 - 7,54 474 (m, 8 Η) 7,57 - 7,68 (m, 1 Η) 7,75 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 298 4 ' - ( {5-oxo-7-propi1-4-[trans-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 4'—{[5-Oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propi1-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,0 g) e tetra-hidro-2H-piran-4-amina (0,43 g) foram dissolvidos em ácido acético (20 mL) e tetra-hidrofurano (8 mL) , foi gradualmente adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,3 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. Foi adicionada água, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi gradualmente adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,77 g, 32%). RMN de XH (3 00 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, r J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 43 - 2, 00 (m, 12 H ) 2,70 - 2,85 (m, 3 H) 2, .96 - 3, 05 (m, 2 H) 3, 06 - 3, 12 (m, , 1 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3, 93 - 4, 06 (m, 4 H) 4, 99 - 5, 15 (m, , 1 H) 7,33 - 7, 52 (m, 6 H) 7, 59 - 7, 66 (m, 1 H) 7, 75 (d r 1 J = 7, 91 Hz, 1 H) 7,91 (s, . 1 H)

Exemplo de Referência 299 475 4 ' -[(4-{trans-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4 '-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g), sulfato de sódio (1,5 g) , solução aquosa de formaldeido (0,50 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi gradualmente adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,63 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 114 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,13 g, 39%) . RMN de ΤΗ ( O O PO MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,05 (t, J = 7 ,19 Hz, 3 H) 1, 40 - 1, 85 (m, 10 H ) 2,10 - 2, 19 (m, 2 H ) 2,24 (s, 3 H ) 2, 62 - 2, 70 (m, 1 H) 2 ,81 - - 3,07 (m, 5 H ) 3 ,39 (t, J = = 11 , 36 Hz, 2 H) 3, 98 - 4, 08 (m, 4 H) hO 1 ΟΊ 17 (m, 1 H) 7,32 - 7 , 52 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 68 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7 ,95 Hz, 1 H) 71 ,91 (s, i h; ) 476

Exemplo de Referência 300 4'-{[4-(3-metilideno-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil[bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , 2-metilidenopropano-l,3-diol (0,18 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,020 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida com um aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 21 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 64%). 7,35 Hz, 3 H) 3,09 (m, 4 H) 1., 2 H) 5, 03 (m, 1 H) 7, . 74 RMN de ’ή (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 1,56 - 1, 79 (m, 6 H) 2,33 - 2, 44 (m, 2 H) 2,82 -4,02 (s, 2 H) 4,36 (s, 2 H) 4,40 (s, 2 H) 4,87 (s. - 5,18 (m, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 6 H) 7,59 - 7,67 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 301 4'—{[4-(3-hidroxi-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(3-metilideno-l,5- dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2- 477 acetona carbonitrilo (2,0 g) , periodato de sódio (4,1 g), (40 mL), acetonitrilo (40 mL) e água (40 mL) foi adicionado tetraóxido de ósmio (1,48 g, catalisador imobilizado a 7%) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 8 h. Foram adicionados periodato de sódio (1,6 g) e tetraóxido de ósmio (0,60 g, catalisador imobilizado a 7%), e a mistura foi ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (20 mL) , foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,29 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,5 g, 73%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, , J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 38 - 1, 83 (m , 6 H) 2,09 - 2,21 (m, 1 H) 2, 64 - 3, 09 (m, 6 H) 3, 52 - 3, 63 (m , 1 H) 3,73 - 3,83 (m, 1 H) 3, 85 - 3, 95 (m, 1 H) 4, 02 (s, 2 H) 4,05 - 4,18 (m, 2 H ) 5 ,01 - 5, 21 (m, 1 H ) 7 , , 33 - 7, 52 (m, 6 H) 7,58 · - 7,67 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = 7, 95 Hz, 1 H) 7, 93 (s, 1 H) 478

Exemplo de Referência 302 4'-{ [4-(3-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 4'—{[4-(3-Hidroxi-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) e 2,6-lutidina (0,50 mL) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL) , e foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,98 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional, a mistura foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,9 g, 100%). RMN de (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0,01 (s, 6 H) 0, 88 (s, 9 H) 1, 06 (t r J = 7, 19 Hz, 3 H) 1,34 - 2, 03 (m, 8 H) 2, , 6 8 - 3,09 (m, 4 H) 3, 52 : - 3, 71 (m, 2 H ) 3,76 - 3 ,99 (m, 3 H) 4, 01 (s, 2 H) 5, 02 - 5, 18 (m, , i H) 7,33 - 7,52 (m, r 6 H) 7, . 58 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 70 - 7, 77 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 479

Exemplo de Referência 303 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,32 g) , eterato de trifluoreto de boro (0,64 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 15 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,44 g, 42%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,08 (t, r J = 7, 35 Hz r 3 H 1, 49 - 1, 86 (m, 6 H) 2 , 05 - 2,15 (m, 2 H) 2, 48 (S, 3 H ) 2, 51 2, 66 (m, 2 H) 2,99 - 3 , 09 (m, 2 H ) 3,56 - 3, 63 (m, 2 H ) 3, 65 3, 74 (m, 1 H) 3,76 - 3, 85 (m, 2 H) 4,00 (s, 2 H) 4, 9C 1 - 5, 09 (m, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7, 41 - 7,55 (m, 4 H) 7, 62 - 7, 71 (m, 1 H) 7, 72 - 7,79 (m, 1 H) 480

Exemplo de Referência 304 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-2-metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,32 g) , eterato de trifluoreto de boro (0,64 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 15 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor ( 0,60 g, 58%) • RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, , J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 36 - 1, 87 (m, 6 H) 2, 01 - 2,10 (m, 1 H) 2, 13 - 2, 24 (m, 2 H) 2, 43 (s, 3 H) 2,64 - 2, 83 (m, 2 H ) 2,93 - 3, 03 (m r 2 H ) 3, 3! 9 - 3, 54 (m, 1 H) 3,57 - 3,65 (m, 2 H) 3,68 - 3 , 7 7 (m, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4, 91 - 5,09 (m, 1 H) 7,30 - 7,52 (m, 6 H) 7, 58 - 7,67 (m, 1 H) 7, 74 (dd, J = 7, 72, 0 ,94 Hz, 1 H) 481

Exemplo de Referência 305 4'-({4-[(3S,6S)-1-oxaespiro[2.5]oct-6-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,20 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado 4' - { [ 5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,0 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 17 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,6 g, 78%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 07 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1,36 - 1,48 (m, 2 H ) 1,66 — 1,86 (m, 4 H) 2,06 - 2,21 (m, 2 H) 2,72 (s, 2 H) 2,92 - 3,19 (m, 4 H) 4, 03 (s, 2 H) 5 ,10 - 5,27 (m, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 6 H) 7,58 - 7 ,67 (m, 1 H) 7 , 75 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 482

Exemplo de Referência 306 4'-({4-[cis-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[(3S,6S)-l-oxaespiro[2.5]oct-6-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,40 g) , metóxido de sódio (0,22 g) , metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 22 h e, em seguida, a 50 °C, durante 24 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,35 g, 84%). RMN de 2H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7 ,44 Hz, 3 H) 1, 43 - 1, 79 (m, 6 H ) 1,83 - 1, 95 (m, 2 H) 2,35 (s, 1 H) 2, 93 - 3, 11 (m, 4 H) 3,26 (s, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 4, 02 (S, 2 H) 4, 98 - 5, 18 (m, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7, 71 - 7, 78 (m, 1 H) 7, 96 (s, 1 H) 483

Exemplo de Referência 307 4'-({4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de hidreto de sódio (0,020 g) e N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 4'—{[4—(4— hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,20 g) a 0 °C. A mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min, foi adicionado 2,2-dimetiloxirano (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,14 g, 61%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 11 (t, J = 7, , 35 Hz, 3 H) 1, 35 (s , 6 Η) 1 ,73 - 1,88 (m, 2 H) 3, 06 - 3,18 (m, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 4, 07 (s, 2 H) 7,04 - 7,12 (m, 2 H) 7,31 - 7, 53 (m, 8 H) 7, 58 - 7,6 7 (m, i h; i 7,75 (dd, J = 7 , 72, 0, 94 Hz, 1 H) 7, 86 (s, 1 H) 484

Exemplo de Referência 308 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: curto)

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g), butano-2,3-diol (0,38 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,042 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida com um aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 9 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , foram adicionados cianoboro-hidreto de sódio (0,67 g) e eterato de trifluoreto de boro (1,3 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi dissolvido 60% do resíduo em acetonitrilo (3 mL) , foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,0 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de 485 sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,9 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um racemato (0,19 g, 27%). O racemato obtido (0,16 g) foi resolvido utilizando uma coluna quiral para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,088 g, 99,9%ee, 54%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,09 - 1,14 (m, 6 H) 1,17 (s, 3 H) 1,32 - 1,55 (m, 2 H) 1,66 -1,87 (m, 4 H) 2,08 - 2,25 (m, 2 H) 2,43 (s, 1 H) 2,55 - 2,83 (m, 2 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 3,34 (q, J = 6,40 Hz, 1 H) 3,42 - 3,58 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,95 - 5,17 (m, 1 H) 7,32 - 7,52 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) condições de medição do excesso enantiomérico CHIRALPACK AD-H 4,6 mm IDxl50 mmL LF001 Hexano/2-Propanol=500/500 0,5 mL/min tempo de retenção 20,28 min Exemplo de Referência 309 486 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: longo) 0 racemato (0,16 g) do composto em epígrafe obtido no Exemplo de Referência 308 foi resolvido utilizando uma coluna quiral para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,071 g, 99,9%ee, 44%) . RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,09 - 1,14 (m, 6 H) 1,17 (s, 3 H) 1,32 - 1,55 (m, 2 H) 1,66 -1,87 (m, 4 H) 2,08 - 2,25 (m, 2 H) 2,43 (s, 1 H) 2,55 - 2,83 (m, 2 H) 2, 97 - 3,09 (m, 2 H) 3,34 (q, J = 6,40 Hz, 1 H) 3,42 - 3,58 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,95 - 5,17 (m, 1 H) 7, 32 - 7, 52 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) condições de medição do excesso enantiomérico CHIRALPACK AD-H 4,6 mm IDxl50 mmL LF001 Hexano/2-Propanol=500/500 0,5 mL/min tempo de retenção 25,43 min 487

Exemplo de Referência 310 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il] metil}bifenil-2-carbonitrilo(5, 0 g), butano-2,3-diol (1,8 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,19 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida com um aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 8 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi dissolvido 40% do resíduo em tetra-hidrofurano (30 mL) , foram adicionados cianoboro-hidreto de sódio (1,3 g) e eterato de trifluoreto de boro (2,6 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 13 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) , foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,7 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi 488 extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (6,2 mL, solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 10%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,09 - 1,15 (m, 6 H) 1,17 (s, 3 H) 1,32 - 1,56 (m, 2 H) 1,64 -1,84 (m, 4 H) 2,06 - 2,23 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,59 - 2,84 (m, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 2 H) 3,34 (q, J = 6,22 Hz, 1 H) 3,39 - 3,59 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) 4,91 - 5,09 (m, 1 H) 7,30 - 7,52 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,74 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 311 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,δη] pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,7 g) , propano-1,2-diol 489 (0,55 g), ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,070 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida com um aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 5 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL). Foi adicionado trimetil-alumínio (20 mL, solução em hexano a 1,4 M) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 64 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e diluída com acetato de etilo. Foi gradualmente adicionado metanol e a reacção foi descontinuada. A mistura foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,63 g, 31%). RMN de XH (300 MH z, CLOROFÓRMIO- d) δ 1, 04 (t , J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 13 (d, J = 6 , 22 Hz , 3 H) 1,45 (s, . 3 H) 1, 60 - 1, 93 (m, 8 H) 1, 99 (dd, J = ! 8,29, 4,71 Hz , 1 H) 2, , 43 (s, 3 H) 2 / , 70 - 2,90 (m, 2 H) 2, 91 - 3, 03 (m, 2 H) 3,30 - 3, 44 (m, 1 H) 3, . 44 - 3,55 (m, 1 H) 3, 80 - 3, . 94 (m , 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4, 84 - 5, 12 (m, 1 H) 7, 31 - 7,54 (m, 6 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H ) 7 ,70 - 7, 78 (m, 1 H) 490

Exemplo de Referência 312 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,63 g) , trietilamina (0,80 mL) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,54 g) em dimetilsulfóxido (3 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (2,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,1 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,34 g, 52%). 491 RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,04 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 07 - 1, 11 (m, 4,2 H) 1,12 - 1, 18 (m, 1, 8 H) 1,43 (s, 2, , 1 H) 1, 46 (s, 0,9 H ) 1,62 - 1,90 (m, 8 H) 2,25 (d, J = 3, 77 Hz, 1 H) 2, 43 (s, 3 H) 2, 71 - 2,89 (m, 2 H) 2 , 90 - 3,02 (m, 2 H) 3, 41 - 3,53 (m, 0,6 H) 1 3,62 - 3,82 (m, 1, 4 H ) 3,99 (s, 2 H) 4, 89 - 5, 08 (m, 1 H) 7,31 - 7,53 (m, 6 H) 7, 58 - 7,6 7 (m, 1 H ) 7, 75 (dd, J = 7,63, 0,85 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 313 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l- metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,34 g), trietilamina (0,42 mL) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (0,28 g) em dimetilsulfóxido (2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 492 2 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,50 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (3,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 50%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 09 - 1, 15 (m, 6 H ) 1, 17 (s , 3 H ) 1, . 45 (s, 3 H) 1,63 - 1 ,92 (m, 8 H) 2,43 (s, 3 H) 2 ,45 (s. 1-, i H) 2, 71 - 2,90 (m, 2 H) 2, 91 - 3, 02 (m, 2 H) 3,56 (q, J = 6,22 Hz, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4, 84 - 5, 07 (m, 1 H) 7, 31 7, 53 (m, 6 H) 7, 57 - 7,67 (m, 1 H) 7, 74 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H) 493

Exemplo de Referência 314 4'-({4 - [trans-4-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , propano-1,2-diol (0,24 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,021 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida com um aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 6 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL) , foi adicionado trimetil-alumínio (6,1 mL, solução em hexano a 1,4 M) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, a 40 °C, durante 14 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, foi gradualmente adicionado metanol e a reacção foi descontinuada. A mistura foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,13 g, 22%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 13 (d, J = 6,44 Hz, 3 Η) 1,46 (s, 3 H) 1,61 - 1,93 (m, 8 H) 1, 98 (dd, J = 7, 95, 4, 54 Hz, 1 H) 2, 71 - 2,90 (m, 2 H) 2, 95 - 494 3,55 (m, 1 Η) 3,81 3,07 (m, 2 Η) 3,33 - 3,43 (m, 1 Η) 3,45 - 3,94 (m, 1 Η) 4,02 (s, 2 Η) 4,96 - 5,15 (m, 1 Η) 7,33 - 7,52 (m, 6 Η) 7,59 - 7,66 (m, 1 Η) 7, 72 - 7, 78 (m, 1 Η) 7,92 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 315 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metiletoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,8 g), trietilamina (2,4 mL) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,6 g) em dimetilsulfóxido (10 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (6,9 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 2 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia 495 em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,4 g, 75%). RMN de (300 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 00 - 1, 21 (m, 9 H) 1, 43 (s r 2,25 H ) 1, 47 (s , 0, 75 H) 1,6; 2 - 1,95 (m , 8 H) 2,25 (d, J = 3,41 Hz r 0, 75 fi 0 2,62 (s, 0,25 H) 2, .67 - 2, 89 (m, 2 H) 2, 94 - 3, 09 (m, 2 H ) 3, 40 - 3,56 (m, 0 ,5 H) 3,62 - 3, 86 (m, 1, 5 H) 4, 02 (s, 2 H) L 1, 95 - 5,15 (m, 1 H) 7 ,33 - 7, 55 (m , 6 H) 7, 58 - 7, 69 (m, 1 H) 1 , 75 (d , J = 6,82 Hz, 1 H) 7, 92 (s , 1 H)

Exemplo de Referência 316 4 * — ({4—[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4, 5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,4 g) , trietilamina (1,8 mL) e dimetilsulfóxido (8 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,2 g) em dimetilsulfóxido (7 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo 496 de metilmagnésio (10 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,0 g, 67%). RMN de 1n (300 MHz , CLOROFÓRMIO- -d) δ 1 , 06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 10 - 1,15 (m, 6 1 H) 1,1 7 (s, 3 Η) 1, 46 (s, 3 H) 1, 61 - 1, 94 (m, 8 H) 2,44 (s, i h; ) 2,69 - 2, 92 (m, 2 H) 2, 95 - - 3, 08 (m, 2 H) 3, 56 (q, J = 6, , 15 Hz, 1 H) 4, 02 (s, 2 H) 4, 93 - - 5, 16 (m, 1 H) 7, 32 - 7,55 (m , 6 H) 7, 57 - 7, 69 (m r 1 H) 7, 75 (dd, J = 7 t 82, 0, 85 Hz, 1 H) 7 ,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 317 4 * — ({4—[4-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de magnésio (0,10 g) e tetra-hidrofurano (1 mL) foram adicionados 4-clorotetra-hidro-2H-pirano (0,050 g) e 1,2-dibromoetano (10 gotas) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi aquecida até começar a reacção, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4-clorotetra-hidro-2H-pirano (0,46 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 50 °C e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4' - { [ 5-oxo-4- 497 (4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) em

tetra-hidrofurano (5 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o compost o em epí grafe como um sólido inco; lor (0, 12 g, 20%) • RMN de ΧΗ (300 MHz , CLOROFÓRMIO- d) δ 1,C >7 (t, J = 7, , 3 8 Hz, 3 H) 1, 48 - 1, 87 (m, 13 H) 2,79 - 2, S 19 (m, 2 H) 2, 99 - 3, , 11 (m, 2 H) 3,41 - 3, 54 (m, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 4, r 08 - 4, 23 (m, 2 H ) 4 ,93 - 5, 10 (m, 1 H) 7 ,32 - 7,53 (m, 6 H) 7, r 5 9 - 7, 68 (m, 1 H ) 7 , 73 - 7, 79 (m, 1 H) 8, 02 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 318 2-{[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo

Uma mistura de ácido [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acético (0,77 g) , hidrazinacarboxilato de terc-butilo (0,23 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,34 g) , 1-hidroxibenzotriazole (0,24 g) e N,N-dimetilformaldeído (8 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. Foram adicionados acetato de 498 etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sí li ca gel para dar o composto em epí grafe como um sólido inco lor (0,69 g, 72% ). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7, 35 Hz , 3 H) 1, 39 - 1,89 (m, 6 H ) 1,48 (S, 9 H) 2 ,10 - - 2,26 (m r 2 H) 2,61 - 2, 81 (m , 2 H) 2, 95 - 3,08 (m, 2 H) 3,· 43 - 3,61 (m, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, 13 (s, 2 H) 4,97 - 5, 18 (m, 1 H) 7,32 - 7, 52 (m , 6 H) 7, 58 - 7,68 (m, i h; ) 7, 75 (dd , J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H) 8, 08 - 8,16 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 319 4'-({4-[trans-4-(l,3,4-oxadiazol-2-ilmetoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de ácido [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acético (0,45 g) , hidrazinacarboxilato de terc-butilo (0,13 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,19 g) , 1-hidroxibenzotriazole (0,13 g) e N, N-dimetilf ormaldeído (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 13 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 499 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com ortoformato de etilo (0,37 g) , ácido metanossulfónico (0,016 g) e tetra-hidrofurano (7 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 37%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) O \—1 - 1,89 (m, 6 H) 2,13 - 2,28 (m, 2 H) 2,61 - 2, 85 (m, 2 H) 2,94 - 3,10 (m, 2 H) 3,53 - 3,70 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4, 81 (s, 2 H) 4, 97 - 5,18 (m, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 6 H) 7, 59 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 82, 0,85 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 320 4 ' -{ [ 5-oxo-7-propi1-4-(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) , 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina 500 (2,5 mL) e N,N-dimetilformaldeído (2,5 mL) foi agitada, a 85 °C, durante 11 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL). Foi adicionada hidrazina mono-hidratada (1 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,74 g, 71%). RMN de (300 MHz r CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 08 (t, J = 7, .35 Hz, 3 H) 1, 66 - 1,85 (m, 2 H) 1,97 - 2, C 19 (m, 1 H) 2, 73 - 3, 26 (m, 6 H) 3, 60 - 3, 74 (m, 1 H) 4, 04 (s, 2 H) 5, 37 - 5 ,56 (m, 1 H) 7, 32 (s, 1 H) 7,35 - - 7,54 (m, 6 H) 7, 58 - 7 ,70 (m, 1 H) 7 ,75 (dd, J = O CM OO Γ- 85 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 321 4'-({4-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{ [5-oxo-7-propil-4-(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 501 il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , hidreto de sódio (0, 044 g) e N,N-dimetilacetamida (3 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 5 min e, em seguida, à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionado 2,2-dimetiloxirano (0,65 mL), e a mistura foi agitada, a 120 °C, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,035 g, 8%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 08 (t , J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 12 (s , 3 H) 1,16 (s, 3 Η) 1, 64 — 1, 86 (m, 2 H) 2, , 00 - 2, 12 (m, 1 H) 2, 70 - 2,93 (m, 3 H) 2,98 - i 3, 11 (m, 2 H) 3, 11 - 3,27 (m, 1 H) 3, 57 - 3, 74 (m, 1 H) 3, 83 - 3,97 (m r 2 H ) 4, 04 (s, 2 H) 4, 52 (s , i H) 5,31 - 5,52 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7, , 35 - 7, 55 (m, 6 H) 7, 58- 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,72, o,s )4 Hz, 1 H) 7 ,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 322 4"—({4—[2—(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-5-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{ [5-oxo-7-propil-4-(4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , hidreto de sódio (0, 044 g) e N, N-dimetilacetamida (3 mL) foi agitada, a 0 °C, 502 durante 5 min e, em seguida, à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionado 2,2-dimetiloxirano (0,65 mL), e a mistura foi agitada, a 120 °C, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,047 g, 11%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,08 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 15 (s, 6 H) 1,65 - 1,83 (m, 2 H) 1,97 - 2, 08 (m, 1 H) 2, 74 - 3,23 (m, 6 H) 3,60 - 3, 74 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 4, 11 (s, 1 H) 5,35 - 5,54 (m, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,36 - 7,53 (m, 6 H) 7,59 - - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 7, 92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 323 N'-acetil-2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]aceto-hidrazida

Uma mistura de ácido [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acético (0,50 g) , aceto-hidrazida (0,085 g) , cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,21 g) , 1-hidroxibenzotriazole (0,15 g) e N,N- dimetilformaldeído (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 22 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à 503 mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,42 g, 76%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,06 (t, J = 7, Γ 3 8 Hz, 3 H) 1, 42 - 1,89 (m, 6 H) 2,08 (s, 3 H) 2,15 - - 2,29 (m, 2 H) 2, 58 ) _ 2, 81 (m , 2 H) 2,96- 3,09 (m, 2 H) : 3,45 - 3,62 (m, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, 14 (s, 2 H) 4, 93 - 5,21 (m , 1 H) 7,32 - 7, 53 (m, 6 H) 7, 58 - 7,69 (m, 1 H ) 7,75 (d, J = 7,57 H z, 1 H) 7, 91 (s, 1 H) 8, 01 - 8,10 (m, 1 H) 8, 79 (d, J = = 5, 30 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 324 4'—[(4-{trans-4-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de N'-acetil-2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]aceto-hidrazida (0,42 g) , cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,16 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,083 g) , e a mistura foi agitada, a 110 °C, durante 8 h. Foram adicionados acetato de etilo e ácido clorídrico 1 M à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 504 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 60%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,41 - 1,58 (m, 2 H) 1,65 - 1,89 (m, 4 H) 2,10 - 2,29 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,61 - 2,82 (m, 2 H) 2,95 - 3,11 (m, 2 H) 3,49 - 3,67 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 4,96 - 5,17 (m, 1 H) 7, 32 - 7, 53 (m, 6 H) 7, 57 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,72, 0, 75 Hz, 1 H) 7, 90 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 325 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil- 2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) , trietilamina (1,8 mL) e dimetilsulfóxido (8 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,2 g) em dimetilsulf óxido (7 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foi adicionada uma solução de trietilamina (1,8 mL) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,2 g) em dimetilsulfóxido (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato 505 de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,31 g, 23%). RMN de (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7 ,38 Hz, 3 H) 1, 42 - 1, 62 (m, 2 H) 1,63 - 1,90 (m, 4 H) 2, 14 - 2 ,29 (m, 2 H) 2, 60 - 2, 83 (m, 2 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 3, 44 - 3 ,59 (m, 1 H) 4, 01 (s f 2 H) 4 ,13 (s, 2 H) 4,96 - 5, 20 (m, 1 H) 7 ,32 - 7, 53 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 68 (m, 1 H) 7,75 (d, J = = 1, . 57 Hz , 1 H) 7, 91 (s, 1 H) 9, 75 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 326 4 ' -({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-({5-Oxo-4-[trans-4-(2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,31 g) e trimetil(trifluorometil)silano (0,12 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionado, gota a gota, fluoreto de tetrabutilamónio (0,74 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 M à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 506 como um sólido sílica gel para dar o composto em epígrafe incolor (0,054 g, 15%) . RMN de XH (300 MHz r CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, r J = 7, 38 Hz, 3 H) 1, 38 - 1, 61 (m, 2 H) 1, 67 - 1, 88 (m, 4 H) 2, 12 - 2, 26 (m, 2 H) 2, 61 - 2, 81 (m, 2 H) 2, 85 - 2, 94 (m, 1 H) 2, 98 - 3, 08 (m, 2 H) 3, 43 - 3, 58 (m, 1 H) 3, 63 - 3, 72 (m, 1 H) 3, 73 - 3, 81 (m, 1 H) 4, 01 (s t 2 h; ) 4 ,99 - 5, 15 (m, 1 H ) 7 ,33 7, 53 (m, 6 H ) 7, 59 - 7, 68 (m , 1 H) 7, 75 (d v J = 7, 95 Hz, 1 H) 7, 91 (s, i h; )

Exemplo de Referência 327 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxobutoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (1,0 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL), foi adicionado, gota a gota, brometo de etilmagnésio (1,7 mL, solução em éter dietílico a 3,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,64 g, 67%). 507 RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,01 - 1,11 (m, 6 H) 1,43 -1,56 (m, 2 H) 1,68 - 1,88 (m, 4 H) 2,13 - 2,27 (m, 2 H) 2,51 (q, J = 7,45 Hz, 2 H) 2,61 - 2,80 (m, 2 H) 2,98 - 3,10 (m, 2 H) 3,37 - 3,52 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 4,97 - 5,17 (m, 1 H) 7,33 - 7,54 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 328 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-({5-Oxo-4-[trans-4-(2-oxobutoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,64 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (6 mL) , e foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,060 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,48 g, 74%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,97 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,35 - 1,54 (m, 4 H) 1,64 - 1,87 (m, 4 H) 2,10 - 2,26 (m, 2 H) 2,35 (d, J = 3,20Hz, 1 H) 2,58 - 2,81 (m, 2 H) 2, 96 - 3,09 (m, 2 H) 3,30 (dd, J = 9,23, 8,10 Hz, 1 H) 508 3,38 - 3,50 (m, 1 Η) 3,55 (dd, J = 9,42, 3,01 Hz, 1 H) 3,61 -3,75 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,98 - 5,17 (m, 1 H) 7, 32 - 7, 53 (m, 6 H) 7,58 - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 329 4' — [ (4-{trans-4-[(1-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'-({5-Oxo-4- [trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,55 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 mL) sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, N,N-diisopropiletilamina (0,44 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada, a -78 °C, durante 40 min. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,58 mL) , e a mistura foi agitada, a -78 °C, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) , e a mistura foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de dietilzinco (6,5 mL, solução em hexano a 1,0 M) , cloroiodometano (1,1 g) e cloreto de metileno (10 mL) antecipadamente agitada, a 0 °C, durante 10 min sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi 509 lentamente aquecida até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 40%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,12 (s, 6 H) 0,52 - 0,62 (m, 2 H) 0,68 - 0, 76 (m, 2 H) 0,85 (s, 9 H) 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,39 - 1,55 (m, 2 H) 1,64 - 1,85 (m, 4 H) 2,08 - 2,25 (m, 2 H) 2,58 - 2,79 (m, 2 H) 2,97 - 3,08 (m, 2 H) 3,34 -3,44 (m, 1 H) 3,46 (s, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 4,96 - 5,16 (m, 1 H) 7, 33 - 7,56 (m, 6 H) 7,57 - 7,68 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7,72, 0, 94 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 330 4'-[(5-oxo-4-{trans-4-[(2-oxobut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il) metil]bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,50 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de vinilmagnésio (2,6 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a 510 mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,21 g, 46%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 41 - 1,55 (m, 2 H) 1,65 - 1,87 (m, 4 H) 2, 15 - 2,30 (m, 2 H) 2,60 - 2, 79 (m, 2 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 3,42 - 3,55 (m, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4,31 (s, 2 H) 5,00 5, 16 (m, 1 H) 5 ,84 (dd, J = 10,60, 1,51 Hz, 1 H) 6,32 - 6 ,41 (m, 1 H) 6,54 - 6,67 (m, 1 H) 7,31 - 7 , 56 (m, 6 H) 7,58 - 7,68 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7, 95 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 331 4 ' - [(4-{trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4'-[(5-oxo-4-(trans-4-[(2-oxobut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-7-propi1-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,21 g) , cloreto de cério anidro (0,15 g) , tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 10 min e a mistura foi arrefecida até -78 °C. Foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,026 g), e a mistura foi agitada, a -78 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi 511 lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,035 g, 16%). RMN de (300 MH 2 2, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 36 - 1, 56 (m, , 2 H) i 1,65 - 1,87 (m, 4 H) 2, 12 - 2, 29 (m, 2 H) 2, 48 (d ¥ J = 3, 20 Hz , 1 H) 2 ,61 - 2,8 0 (m, 2 H) 2, 98 - 3,09 (m, 2 H) 3, 35 (dd, J = : 9 ,51, 8,1! 3 Hz, 1 H) 3,41 - 3, 54 (m, : L H) 3 , 58 (dd, J = 9,51, 3,30 Hz, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, 23 - 4, 38 (m, 1 H) 4, 99 - 5, 14 (m, 1 H) 5, 17 - 5, 42 (m, 2 H) 5, 84 (ddd, J = 17 ¥ 19, 10 , 50 ¥ 5, 65 Hz, 1 H) 7,33 - 7, 55 (m, 6 H) 7, 59 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7 , 72 , ( 0,94 Hz, 1 H) 7, 92 (s, 1 - H)

Exemplo de Referência 332 4'-({4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi ] -N-metoxi-N-metilacetamida (0,32 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (4 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de ciclopropilmagnésio (3,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 0,5 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado 512 sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 75%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,87 - 1,01 (m, 2 H) 1,02 - 1,15 (m, 5 H) 1,45 - 1,63 (m, 2 H) 1,64 - 1, 89 (m, 4 H) 2,10 - 2,32 (m, 3 H) 2,61 - 2,82 (m, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 2 H) 3,37 - 3,60 (m, 1 H) 4,01 (s, 2 H) 4,23 (s, 2 H) 5,00 - 5,14 (m, 1 H) 7,31 - 7,54 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 68 (m, 1 H) 7,74 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 333 4'-({4-trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-({4-[trans-4-(2-Ciclopropil-2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,23 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (4 mL), foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0, 027 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 72%). 513 RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO· -d) δ 0,16 - 0 ,29 (m, 1 H) 0, 31 - 0, 67 (m, 3 H) 0, 77 -0,93 (m, 1 H ) 1,06 (t, J = 7, .38 Hz, 3 H) 1, 37 - i, 55 (m , 2 H ) 1,65 - 1, 91 (m, 4 H) 2, 11 - 2, ,28 (m, 2 H) 2, 40 (s, 1 H) 2,57 - 2,84 (m, 2 H) 2 ,96 - 3, 13 (m, 3 H) 3, 37 - 3, 56 (m, 2 H) 3,66 (dd, J = 9, r 4 7 , 2 ,65 Hz r i h; ) 4, 01 (s, 2 H) 4, 95 - 5, 23 (m , 1 H ) 7,32 - 7, 53 (m, 6 H) 7, 58 - 7, ,68 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = = 7, 5 7 Hz , 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 334 4 ' -({5-oxo-7-propi1-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-({5-Oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,30 g) e trimetil(trifluorometil)silano (0,20 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (3 mL), foi adicionado, gota a gota, fluoreto de tetrabutilamónio (0,22 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. Foram adicionados trimetil(trifluorometil)silano (0,20 g) e fluoreto de tetrabutilamónio (0,22 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante lhe, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 514 sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,092 g, 27%). RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, , 06 (t, J = 7, , 38 Hz r 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,40 - 1,56 (m, 2 H) 1,6 4 - - 1, 87 (m, 4 H) 2, 11 - 2,26 (m, 2 H) 2,60 - 2,80 (m, 2 H) 2,9 7 - - 3, 08 (m, 2 H) 3, 36 - 3,57 (m, 2 H) 3, 72 (d, J = 9,84 Hz , 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, 95 - 5, 15 (m, 1 H) 7,32 - - 7,52 (m, 6 H) 7, 59 - 7,68 (m, 1 H) 7, 74 : (d, J = 7, 95 Hz , 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 335 4'-({4-[trans-4-(oxiran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil ]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,1 g) , ácido m-cloroperbenzóico (1,8 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 15 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 20%). 515 RMN de 1h (3 ( D0 1 UHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, , J = 7 ,38 Hz, 3 H) 1, 37 - 1, 56 (m, 2 H ) 1,68 - 1,88 (m, 4 H) 2, 09 - 2, .31 (m, 2 H) 2, 62 (dd, J = 5 ,30, 2,65 Hz, 1 H) 2, 65 - 2, ' 79 (m, 2 H) 2, 79 - 2, 85 (m, i h; ) 2 ,98 - 3,08 (m, 2 H) 3 ,n - 3, 20 (m t 1 H ) 3, , 40 - 3, 58 (m, 2 H ) 3 , 74 (dd, J = 11,36, 3 , 41 H z, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) 4, 95 - 5, 15 (m, 1 H ) 7,32 - 7,53 (m, 6 H) 7, 58 - 7, .67 (m, 1 H) 7, 73 (dd, J = = 7, 57, 1,51 Hz, 1 H) 7 ,91 (s, 1 H )

Exemplo de Referência 336 4'-({4-[trans-4-(3 — fluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(oxiran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g), hidrogeno fluoreto de potássio (0,075 g), di-hidrogenotrifluoreto de tetra -n-butilamónio (0,015 g) e clorobenzeno (1 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 5 h. Foram adicionados hidrogeno fluoreto de potássio (0,075 g) e di-hidrogenotrifluoreto de tetra-n-butilamónio (0,014 g) , e a mistura foi agitada, a 120 °C, durante 16 h. Foi adicionado tolueno e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 60%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,36 - 1,54 (m, 2 H) 1,65 - 1, 89 (m, 4 H) 2,12 - 2,27 (m, 2 H) 2,40 (d, J = 5,30 Hz, 1 H) 2,60 - 2,82 (m, 2 H) 2,96 - 3,10 (m, 516 2 H) 3,39 - 3,51 (m, 1 H) 3,52 - 3,67 (m, 2 H) 3, 92 - 4,08 (m, 3 H) 4,32 - 4, 46 (m, 1 H) 4,47 - 4,61 (m, 1 H) 4, 95 - 5,17 (m 1 H) 7,32 - 7, 53 (m, 6 H) 7,58 7,69 (m, 1 H) 7, 74 (d J = 7,57 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 337 4'—({4—[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2- hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , periodinano de Dess-Martin (0,24 g) e acetonitrilo (2 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (0,58 mL, solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 517 o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,10 g, 62%). RMN de λΕ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1, 21 (d, J = 2,27 Hz, 3 H) 1 ,35 - - 1, 53 (m, 2 h: ) 1, 6 4 - 1,88 (m, 4 H) 2,13 - 2,25 (m, 2 H) 2, .61 - 2, 82 (m, 2 H) 2, 98 - 3,09 (m, 2 H) 3,31 - 3 ,57 (m, 3 H) 4 ,01 (s, 2 H) 4,12 (dd, J = 32,56,8, ,71 Hz, 1 H) 4, 34 (dd, J = 32,56, 8, r 71 Hz, 1 H) 4,94 — 5, 16 (m, 1 H) 7 ,32 - 7, 52 (m, 6 H ) 7 ,59 - 7, , 68 (m, 1 H) 7, 75 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 338 4 ' —[(4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'—[(4-{trans-4-[(Metilsulfanil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,4 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e foi adicionado cloreto de sulfurilo (0,23 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com ciclobutanona (0,050 g) e tetra-hidrofurano (3 mL) e foi adicionada, gota a gota, iodeto de samário (14 mL, solução em tetra-hidrof urano a 0,1 M) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h e adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 518 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,021 g, 8,1%). RMN de ΧΗ (300 MH: A CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, 38 Hz, 3 H) 1, 37 - 1, 87 (m, 8 H ) 1,99 - 2,28 (m, 6 H) 2,60 - 2, 82 (m, 3 H) 2, 94 - 3, 10 (m, 2 H) 3,40 - 3,49 (m, 1 H) 3,51 (s, 2 H) 4, 02 (s, 2 H) 41 . 96 - 5,21 (m , 1 H) 7,33 - 7,54 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 69 (m, 1 H) 7, 75 (d , J = 7, 95 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 339 4' — { [ 4-(trans-4-{ [2-(fluorometil)oxiran-2-il]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 '-({4-[trans-4-(3-fluoro-2- hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , periodinano de Dess-Martin (0,51 g) e acetonitrilo (4 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio 519 (0,16 g) , hidreto de sódio (0,030 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) antecipadamente agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 52%). RMN de 2H ( :3oo MHz, DMSO-de) δ 0 ,95 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H ) i, 21 1, 43 (m, 2 H) 1,50 - 1 ,79 (m, 4 H) 2,05 - 2, 18 (m, 2 H ) 2, 52 2, 69 (m, 2 H) 2,76 · - 2 , 86 (m, 2 H) 2,90 - 3, 04 (m, 2 H ) 3, 33 3, 46 (m, 1 H) 3,55 - 3, 73 (m, 2 H) 3 ,99 (s, 2 H) 4,29 4, 77 (m, 2 H) 4, 85 - 5, 02 (m , i H) 7,35 - 7, 44 (m, 2 H) 7, 46 7, 52 (m 2 H) 7,53 - 7,64 (m, 2 H) 7, 72 - - 7, 81 (m, 1 H) 7, 93 (dd J = 7,72, C ), 94 Hz, 1 H) 8, 18 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 340 4 ' — [ (4-{trans-4-[3-fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxipropoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 '-{ [ 4-(trans-4-{ [2-(fluorometil)oxiran-2-il]metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g), hidrogeno fluoreto de potássio (0,15 g), di-hidrogenotrifluoreto de tetra-n-butilamónio (0,097 g) e 520 clorobenzeno (0,5 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 14 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,16 g, 87%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 Η) 1, 19 - 1, 41 (m , 2 H) 1,49 - 1,80 (m, 4 H) 2,0 4 - 2,19 (m, 2 H) 2, 52 - 2, 68 (m , 2 H) 2,87 - 3,04 (m, 2 H) 3,26 - 3,40 (m, 1 H) 3,45 (s, 2 H) 3, 99 (s, 2 H) 4 ,36 (d, J = = 47 ,47 Hz , 4 H) 4,81 - 5, 02 (m, 1 H) 5, 35 (s, 1 H) ',37 - 7, 44 (m , 2 H) 7,46 - 7, 52 (m, 2 H) 7, 53 - 7,6 »4 ( m, 2 H) 7, 72 - 7, 82 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7 72 r ' ^ f 0, 94 Hz , i H) 8,19 (S , 1 H)

Exemplo de Referência 341 4 ’ — [ (4-{trans-4-[4-(l,3-dioxan-2-il)-2-hidroxibutoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 2 - [(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (1,5 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de 2-(1,3-dioxan-2-il)etilmagnésio (15 mL, solução em tetra-hidrofurano a 0,5 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre 521 sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (10 mL) e foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,16 g) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 2 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,71 g, 44%). RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 , 06 (t , J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 30 - 1, 91 (m, 12 H) 2,13 - 2,26 (m, 2 H) 2 , 56 - 2, 80 (m, 3 H) 2, 94 - 3, 11 (m, 2 H) 3,33 (dd, J = 9, 09, 7, 57 Hz , 1 H ) 3,. 38 - 3, 47 (m • f 1 H) 3, 50 (dd, J = 9,28, 3,60 Hz, 1 H) 3, 67 - 3,85 (m, 3 H) 4, 01 (s, 2 H) 4,07 - 4,20 (m, 2 H) 4,· 58 (t, . J = 4, 92 Hz, 1 H) 4, 96 - 5, 18 (m, 1 H) 7,32 - 7,54 (m, 6 H) 7, 58 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 74 (d, J = = 7 ,57 Hz, 1 H) 7,91 (s , 1 H)

Exemplo de Referência 342 4'-[(4-{trans-4-[(2,5-di-hidroxipentil)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(4-{trans-4-[4-(1,3-dioxan-2-il)-2-hidroxibutoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 522 carbonitrilo (0,71 g) , terc-butilclorodifenilsilano (0,47 g) , imidazole (0,11 g) , N,N-dimetilaminopiridina (0,015 g) e tetra-hidrofurano (8 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 7 dias. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com ácido clorídrico 3 M (10 mL) , acetona (20 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. A mistura reaccional foi neutralizada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por

cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com ácido clorídrico 3 M (10 mL) e tetra-hidrof urano (20 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 dias e, em seguida, à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi neutralizada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (4 mL) . Foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0, 034 g) a 0 °C e a mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O 523 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 26%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,20 -1,81 (m, 10 H) 2,02 -2,19 (m, 2 H) 2,52 - 2,69 (m, 2 H) 2,90 -3,04 (m, 2 H) 3,23 - 3,43 (m, 5 H) 3,45 - 3,58 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4,36 (t, J = 5,18 Hz, 1 H) 4,48 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 4,78 - 5,06 (m, 1 H) 7, 35 - 7, 45 (m, 2 H) 7,46 - 7,51 (m, 2 H) 7,52 -7,62 (m, 2 H) 7, 72 - 7, 83 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,91, 0,94 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 343 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4 ' - [(4-{trans-4-[(2,5-Di-hidroxipentil)oxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL), foram adicionados trifenilfosfina (0,24 g), em seguida, azodicarboxilato de dietilo (0,40 g, 524 solução em tolueno a 40%), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 74%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,95 (t, J = 7, 25 Hz, 3 H ) 1, 13 1, 96 (m, 10 H) 2, 02 -2 ,18 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H ) 2, 91 3, 03 (m, 2 H) 3,27 - 3 ,36 (m, 1 H) 3,37 - 3, 44 (m, 2 H ) 3, 56 3, 67 (m, 1 H) 3,68 - 3, 78 (m, 1 H) 3 ,83-3 ,94 (m, 1 H) 3, 99 (s, 2 H) 4, 81 - 5, 01 (m , i H) 7,37 - 7, 44 (m, 2 H) 7, 45 7, 51 (m 2 H) 7,52 - 7,68 (m, 2 H) 7, 74 - 7, 82 (m, 1 H) 7, 93 (dd J = 7,82, 0,85 Hz, 1 H) 8, 18 (s, i h; \

Exemplo de Referência 344 4 ' — [ (4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopentil)metoxi]ciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'—[(4-{trans-4-[(Metilsulfanil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) foi dissolvido em tolueno (10 mL) e foi adicionado cloreto de sulfurilo (0,16 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com ciclopentanona (0,16 g) e tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado, gota a 525 gota, iodeto de samário (57 mL, solução em tetra-hidrofurano a 0,1 M) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 65 h e adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,026 g, 2,4%). RMN de (3 O o MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, . J = 7, , 35 Hz, 3 H) 1, 30 - 2, 03 (m, 12 H) 2,13 - 2,23 (m, 2 H) 2, 25 - 2, , 44 (m, 2 H) 2, 60 - 2, 82 (m, 2 H) 2,97 - 3,08 (m, 2 H) 3, 36 - 3, . 53 (m, 3 H) 4, 01 (s r 2 H ) 4 ,99 - 5,17 (m, 1 h; 1 7, .32 - 7, 52 (m, 6 H ) 7, 58 - 7, 67 (m r 1 H) 7, 75 (dd, J = 7,72, 1 ,32 Hz, 1 H ) 7, ,91 (s, i h; )

Exemplo de Referência 345 4'—[(4-{trans-4-[(metilsulfanil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,0 g) , dimetilsulfóxido (30 mL) e anidrido acético (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com solução aquosa 526 saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 59%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, 38 Hz, 3 H) 1, 38 - 1, 89 (m, 6 H) 2, 11 - 2,21 (m, . 5 H) 2,62 - 2, 84 (m, 2 H) 2, 98 - 3, 10 (m, 2 H) 3,66 - 3,89 (m, 1 H) to 1-1 o 2 H) 4,68 (S, 2 H) 4, . 98 - 5,17 (m, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 6 H) 7, 57 - 7,69 (m, 1 H) 7, 74 (d , J = 7,5 ) 7 Hz, 1 H) 7, 91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 346 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4 * — ({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,094 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL), foi adicionado, gota a gota, brometo de etilmagnésio (0,12 mL, solução em tetra-hidrofurano a 3,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,060 g, 61%). 527 RMN de χ] H (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 90 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1, 06 (t, J = 7 , 35 Hz, 3 H) 1,13 ( !s, 3 H) 1,36 - 1,59 (m, 4 H) 1, 65 - 1 , 86 (m , 4 H) 2,08 - 2,28 (m, 2 h; ) 2,57 - - 2, 82 (m, 2 H) 2, 95 - 3,10 (m, 2 H) 3,29 (d, J = 8, 85 Hz, 1 H) 3,35 (d, J = 8, 85 Hz, 1 H) ; 3,38 - 3,51 (m, 1 H) 4,C il (s, 2 H) 4, 96 - 5, 16 (m 1 H) 7,32 - 7 ,54 (m, 6 H) 7, 57 - 7, 68 (m, 1 H) 7, 75 (dd, J = 7, 72, , 0,94 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 347 2 - [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,87 g) , acetato de ródio(II) (dimero) (0,0084 g) e tolueno (10 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de éster etílico do ácido 2-diazobutírico (1,0 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,78 g, 71%), RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,18 - 1,78 (m, 11 H) 1,99 - 2,22 (m, 2 H) 528 2, 52 - 2,67 (m, 2 H) 2,89 - 3, 04 (m, 2 H) 3,25 - 3, 41 (m, 1 H) 3, 93 - 4,22 (m, 5 H) 4, 81 - 5, 01 (m, 1 H) 7,36 - 7, 44 (m, 2 H) 7, 45 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7, 63 (m, 2 H) 7, 73 - 7, 82 (m, 1 H) 7, 92 (dd, J = 7, 72 , 1, 13 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 348 4'-({4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo (0,20 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 65%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0,89 - 0,99 (m, 6 H) 1,02 (s, 3 OO o \—1 (s, 3 H) 1, 13- - 1,41 (m, 4 H) 1,45 - 1,81 (m, 4 H) 2,02 2,22 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,88 - 3,09 (m, 3 h; ) 3,44 529 3,62 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4,11 (s, 1 H) 4,76 - 5, 00 (m, 1 H) 7, 35 - 7,44 (m, 2 H) 7,46 - 7,51 (m, 2 H) 7,53 - 7,63 (m, 2 H) 7, 72 -7,82 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 349 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,77 g) , acetato de ródio(II) (dímero) (0,0070 g) e tolueno (10 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de éster etílico do ácido 2-diazobutírico (0,91 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,69 g, 73%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7, 44 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,18 - 1,76 (m, 11 H) 2,00 - 2,21 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2,84 - 2,98 (m, 2 H) 3,33 3,41 (m, 1 H) 3,91 - 4,22 (m, 5 H) 4, 75 - 4, 99 (m, 1 H) 7,32 530 7,62 (m, 2 Η) 7,72 7,43 (m, 2 Η) 7,45 - 7,51 (m, 2 Η) 7,53 - 7,82 (m, 1 Η) 7,92 (dd, J = 7,91, 0,94 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 350 4'-({4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 2-[(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo (0,20 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 60%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 - 0,98 (m, 6 H) 1,02 (s, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,12- 1,37 (m, 4 H) 1, 46 - 1, 75 (m, 4 H) 2,02 - 2,19 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2, 86 - 2,98 (m, 2 H) 3,04 (dd, J = 9,14, 2,92 Hz, 1 H) 3,42 - 3,61 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,12 (s, 1 H) 4, 74 - 4, 98 (m, 1 H) 7,35 - 7, 43 (m, 2 H) 531 7, 45 - 7,52 (m, 2 Η) 7,52 - 7,63 (m, 2 Η) 7, 72 - 7, 83 (m, 1 Η) 7,92 (dd, J = 7,72, 1,13 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 351 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-oxopropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 ' - [ (4-{trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l- il)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , 2,6-lutidina (0,18 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,36 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 24 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com periodato de sódio (0,85 g), acetona (10 mL), acetonitrilo (10 mL) , água (10 mL) e tetraóxido de ósmio (0,14 g, catalisador imobilizado a 7%), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 40 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 532 reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,43 g, 83%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 00 (s r 6 H) 0, 90 (s, 9 H) 0 ,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H ) 1,19 - 1,37 (m, 2 h; ) 1,47 - 1,79 (m, 4 H) 2, 01 2,22 (m, 2 H ) 2,52 - 2,68 (m, 2H) 2,86 - 3,08 (m, 2 H) 3,34 - 3,49 (m, 1 H) 3,64 - 3 , 76 (m, 2 H ) 3,99 (s, 2 H) 4,33 (t, J = 4, 62 Hz, 1 H) 4, 76 - 5,03 (m, 1 H) 7 ,36 - 7, , 44 (m, 2 H) 7 ,45 - 7,51 (m, 2 H) 7, 53 - 7, 63 (m, 2 H) 7,71 - 7,84 (m, 1 H) 7,93 (dd, J = 7, 72, 0,94 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 352 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3,3-difluoropropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-oxopropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (lote 1: 0,37 g, lote 2: 0,050 g) foi dissolvido em tolueno (lote 1: 4 mL, lote 2: 1 mL), foi adicionado trifluoreto de N, N-dietilamino enxofre (lote 1: 0,28 g, lote 2: 0,037 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (lote 1: 1,5 h, lote 2: 3 H) . As misturas reaccionais do lote 1 e lote 2 foram combinadas, foi gradualmente adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob 533 pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,30 g, 67%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 09 (d, J = 6,4 : 4 Hz f 6 H ) 0,8! (S r 9 H) 0, , 95 (t, J = = 7 ,19 Hz, . 3 H) 1,20 - 1, 42 (m, 2 H) 1, 48 1, 84 (m, 4 H) 2,01 - 2, 21 (m, 2 H) 2,53 - 2, 70 (m, 2 H) 2, 90 3, 05 (m, 2 H) 3,34 - 3, 43 (m, 1 H) 3,44 - 3, 64 (m, 2 H) 3, 89 4, 01 (m, 3 H) 4, 75 - 5, 04 (m, 1 H) 5 ,93 (dt f J = 55,1 09 , 3, 41 Hz 1 H) 7,34 - 7, 45 (m, 2 H) 7, 4 5 - 7, 52 (m, 2 H) 7, 53 - 7, 64 (m 2 H) 7, 72 - 7, r 84 (m, 1 H) 7, 93 (d, J = 7, 57 Hz , 1 H) 8, 19 (s 1 H)

Exemplo de Referência 353 [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , acetato de ródio(II) (dímero) (0,0070 g) e tolueno (15 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-diazoacetato de etilo (1,6 g) em tolueno (15 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 534 sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,0 g, 56%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,21 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,24 - 1, 40 (m, 2 H) 1,47 - 1,81 (m, 4 H) 2,09 - 2,20 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2,85 - 2,98 (m, 2 H) 3,34 - 3,48 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,06 - 4,18 (m, 4 H) 4, 77 - 4, 99 (m, 1 H) 7,36 - 7, 43 (m, 2 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7, 52 - 7, 62 (m, 2 H) 7, 70 - 7, 83 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 7,57 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 354 4'-[(2-meti1-4-{trans-4-[(2-metiloxiran-2-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo. 2 - [(trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,45 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (2,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (0,20 g) , hidreto de sódio (0,038 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) antecipadamente agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e a mistura foi agitada, à 535 temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,19 g, 46%) . RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0,9 ) 4 (t, J = 7 ,2! 3 H; 2, 3 H) 1, 20 1, 38 (m , 5 > H) 1,48 - 1,77 (m, r 4 h; 1 2,03 ; - 2 ,1 8 (m, 2 H) 2, 36 (s 3 H) 2, 52 - 2, ,68 (m, 4 H) 2, . 86 - 2 ,98 (m, 2 H) 3, 33 - 3, 42 (m 2 H) 3, 56 (d, J = 11 ,30 Hz, 1 H) 3, ,97 (s, 2 H) 4, 68 - 4, 99 (m 1 H) 7, 33 - 7, ,44 (m, 2 Η) 1, . 45 - 7 , 52 (m, 2 H) 7, 52 - 7, 63 (m 2 H) 7, 71 - 7, 83 (m, 1 H) 7,9 '2 (dd r J = 7, 72 r 0, 94 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 355 4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(2-metil-4-{trans-4-[(2-metiloxiran-2-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,19 g) , di-hidrogenotrifluoreto de tetra-n-butilamónio (0,65 g) e clorobenzeno (0,5 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,094 g, 46%). 536 RMN de : (300 MHz r DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7, 25 Hz, 3 H) 1, 06 (d r J = 2 ,07 Hz, 3 H) 1- , 19 - 1,41 (m, 2 H ) 1,50 - 1,78 l [m, 4 H) 2, 03 - 2, 17 (m, 2 H) 2, 36 (s, , 3 H ) 2,52 2,67 (m, 2 H) 2, 82 - 2, 98 (m, 2 H) 3,2 1 - 3,43 (m, 3 H) 3, 97 (s, , 2 H) 4 ,19 (d, J = 47, 85 Hz, 2 H) 4 , 78 (s, 1 H) 4, 80 - 4 , 96 (m, 1 H) 7, 34 - 7, 42 (m, 2 H) 7 ,45 - 7, 52 (m, , 2 H ) 7,52 7,64 (m, 2 H) 7, 73 - 7, 83 (m, 1 H) 7, 92 (dd, J = 7, 72, C ), 94 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 356 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , acetato de ródio(II) (dimero) (0,0050 g) e tolueno (5 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de éster etílico do ácido 2-diazobutírico (0,87 g) em tolueno (5 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,35 g, 56%). RMN de ΤΗ (300 MHz r DMSO-d6) O LO 88 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,13 - 1, 79 (m, 11 H) 1,87 - 2,22 (m, 2 H) 2,52 - 3,03 (m, 4 H) 3,25 - 3,38 (m, 1 H) 3,81 - 4,25 (m, 5 H) 4, 75 - 4,98 (m, 1 H) 7,21 - 7,39 (m, 2 H) 7, 46 (dd, J = 11,17, 537 1,70 Hz, 1 Η) 7, 54 - 7, 67 (m, 2 Η) 7, 75 - 7, 84 (m, 1 Η) 7,91 -7,99 (m, 1 Η) 8,19 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 357 4'-({4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)-3'-fluorobifeni1-2-carbonitrilo 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]butanoato de etilo (0,35 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,7 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,5 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,20 g, 60%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 - 0, 99 (m, 6 H) 1,01 (s, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,13 - 1,81 (m, 8 H) 2,01 - 2,21 (m, 2 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,87 - 3,09 (m, 3 H) 3,44 - 3,62 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,11 (s, 1 H) 4, 77 - 5, 00 (m, 1 H) 7, 25 - 7, 40 (m, 2 H) 538 7,46 (dd, J = 10,98, 1,51 Hz, 1 H) 7,55 - 7, 70 (m, 2 H) 7,75 -7,86 (m, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 1 H) 8,20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 358 4'-[(2-meti1-4-{trans-4-[(metilsulfanil)metoxi ]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , dimetilsulfóxido (45 mL) e anidrido acético (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 17 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,83 g, 49%). RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,94 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,22 - 1,45 (m, 2 H) 1,50 - 1,81 (m, 4 H) 2,02 - 2,15 (m, 5 H) 2,37 (s, 3 H) 2,52 - 2, 72 (m, 2 H) 2, 82 - 3, 04 (m, 2 H) 3, 53 - 3, 73 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 4, 80 - 5, 06 (m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 52 (m, 2 H) 7, 53 - 7, 66 (m, 2 H) 7,72 -7,85 (m, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,91, 1,13 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 359 539 4' — [ (4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo 4'-[(2-Meti1-4-{trans-4-[(metilsulfanil)metoxi]ciclo-hexil } - 5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,3 g) foi dissolvido em tolueno (10 mL) e foi adicionado cloreto de sulfurilo (0,20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com ciclobutanona (1,7 g) e tetra-hidrofurano (5 mL), e foi adicionado, gota a gota, iodeto de samário (48 mL, solução em tetra-hidrofurano a 0,1 M) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,098 g, 7,1%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,94 (t, J = 7,19 Hz, 3 Η) 1, 19 - 2,22 (m, 14 H) 2,36 (s, 3 H) 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 2,84 - 3, 03 (m, 2 H) 3,33 - - 3,43 (m, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,73 - 4,98 (m, 2 H) 7,34 - 7,44 (m , 2 h: ) 7, 45 - 7,52 (m, 2 H) 7,53 - 7,65 (m, 2 H) 7, 71 - 7,82 (m, 1 H) 7,93 (d, J = 7,19 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 360 540 3'-fluoro-4'-({9-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo [(trans-4-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,60 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (3,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante lhe, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,39 g, 66%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1 , 06 (S, 6 H) 1, 21 - 1,3 8 (m, 2 H) 1,46 - 1, 77 (m, 4 H ) 2, 03 - 2 ,17 (m, 2 H) 2, 37 (s , 3 H) 2,51 - 2,65 (m, . 2 H) 2,82 - 2, 98 (m, 2 H) 3,19 (s, 2 H) 3, 24 - 3,38 (m, 1 H) 3 , 94 (s , 2 H) 4,22 (s, 1 H) 4,66 - 5 ,01 (m, 1 H ) 7,23 - 7 ,38 (m, 2 H) 7,45 (d, J = = 9,47 Hz, 1 H) 1,1 34 - 7, 69 (m, 2 H) 7, 73 - 7 , 85 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7 ,95 Hz , i h: ) 541

Exemplo de Referência 361 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]pent-4-enoato de etilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,0 g), acetato de ródio(II) (dímero) (0,018 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-diazopent-4-enoato de etilo (3,8 g) em tolueno (20 mL), e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. Foi ainda adicionada uma solução de 2-diazopent-4-enoato de etilo (3,8 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um SC Ui do incolor (0, 81 <3r 32 %) RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0,95 (t, J = 7 , 35 Hz, 3 H) 1, 13 1, 77 (m, 9 H) 1,87 - - 2 ,19 (: m, 2 H) 2,26 - 2, 48 (m, 2 H) 2, 53 3, 06 (m, 4 H) 3,33 - 3, 43 (m , 1 H) 3 ,97 (s , 2 H) 4, 07 - 4 , 22 (m, 3 H) 4, 78 - 4, 9 7 (m, , 1 H) 4 ,99 - 5, 24 (m, 2 H) 5,66 - - 5 , 88 (m. 1 H) 7, 25 - 7, 40 (m, , 2 H) 7 ,41 - 7, 51 (m, 1 H) 7,54 - - 7 ,68 (m. 2 H) 7, 74 - 7, 87 (m, 1 H) 7, 95 (dd, J = 7, 82, 1, 04 Hz, 1 H) 8, 1! (s r 1 H) 542

Exemplo de Referência 362 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-4-hidroxibutanoato de etilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]pent-4-enoato de etilo (0,81 g) , periodato de sódio (1,4 g), acetona (20 mL), acetonitrilo (20 mL), água (20 mL) e tetraóxido de ósmio (0,24 g, catalisador imobilizado a 7%) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (10 mL) . Foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0, 084 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 36%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,21 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 1,25 - 1,89 (m, . 8 H) 1,95 - 2,20 (m, 2 H) 2,52 - 2,65 (m, 2 H) 2,90 - 3,05 (m, 2 H) 3,26 - 3,41 (m, 1 H) 3,42 - 3,56 (m, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4, 06 - 4 , 23 (m, 3 H) 4, 52 (t, 543 7,40 (m, 2 Η) 7,46 J = 5,09 Hz, 1 H) 4, 77 - 4, 99 (m, 1 H) 7,25 -(dd, J = 11,11, 1,70 Hz, 1 H) 7,55 - 7,69 (m, 2 H) 7,73 - 7,86 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 363 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}butanoato de etilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]-4-hidroxibutanoato de etilo (0,47 g), cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,59 g) e piridina (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,42 g, 70%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,14 - 2,05 (m, 13 H) 2, 39 (s, 3 H) 2,42 - 2,59 (m, 2 H) 2,89 - 3 , 03 (m, 2 H) 3,1 9 - 3, 31 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) 4, 03 - 4 ,18 (m, 5 H) 4, 70 - 4, 91 (m, 1 H) 7, 25 - 7,41 (m, 2 H) 7, 42 - 7 ,55 (m, 3 H) 7,55 - 7, 67 (m, 2 H) 7, 74 - 7,85 (m, 3 H) 7, 95 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 8,21 (s , 1 H) 544

Exemplo de Referência 364 1-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]ciclopropanocarboxilato de etilo

Uma mistura de 2-[ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}butanoato de etilo (0,42 g) , terc-butóxido de potássio (0,24 g) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,051 g, 15%). RMN de (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 ,0 7 (t, J = 7, 25 Hz, 3 H) 1, 14 - 1, 88 (m, 13 H) 2,17 - 2,32 (m, 2 H ) 2,5! 9 - 2, 82 (m, 2 H) 2, 98 - 3, 11 (m, 2 H) 3,56 - 3, 78 (m, 1 H) 4 , 02 (s, 2 H) 4, 19 (q, J = 7, 16 Hz, 2 H) 4, 87 - 5,16 (m, 1 H) 7, 2 1 - 7 , 52 (m, 5 H) 7 ,59 - 7, 69 (m , i H) 7, 76 (d, J = 7, 72 Hz, 1 H ) 7 , 91 (s, 1 H) 545

Exemplo de Referência 365 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-{[1-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 1-[(trans-4-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]ciclopropanocarboxilato de etilo (0,051 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (0,25 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,032 g, 65%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,64 - 0,91 (m, 4 H) 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,23 (s, 6 H) 1,39 - 1,55 (m, 2 H) 1,64 - 546 1, 86 3, 12 1 Η) 1 Η) (m, 4 Η) 2,06 - 2,14 (m, 2 Η) 2,58 - 2, 82 (m, 2 Η) 2,96 - (m, 2 Η) 3,49 - 3, 70 (m, 1 Η) 4,01 (s, 2 Η) 4,90 - 5,14 (m, 7,19 - 7,30 (m, 2 Η) 7,30 - 7,55 (m, 3 Η) 7, 59 - 7,69 (m, 7, 72 - 7, 82 (m, 1 Η) 7, 92 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 366 2 - [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]pent-4-enoato de etilo

Uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,8 g) , acetato de ródio(II) (dimero) (0,018 g) e tolueno (20 mL) foi aguecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-diazopent-4-enoato de etilo (3,7 g) em tolueno (20 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. Foi ainda adicionada uma solução de 2-diazopent-4-enoato de etilo (3,7 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,98 g, 41%). RMN de TH (300 MHz r DMSO-d 6) δ 0, 95 (t, J = 7, 38 Hz f 3 H) 1, 21 (t, J = 7,00 Hz, 3 H) 1,27 - 1, 76 (m, 6 H) 1, 90 - 2, 18 (m, 2 H) 2,26 - 2,48 (m, 2 H) 2,52 - 3, 04 (m, 4 H) 3, 32 - 3, 43 (m, 1 H) 3,99 (s , 2 H) 4 , 05 - 4, 22 (m, 3 H) 4 , 83 - 4, 98 (m, 1 H) 5, 02 - 5, 25 (m , 2 H) 5 , 6 6 - 5, 87 (m, 1 H) 7 ,35 - 7, 44 (m, 2 H) 7, 45 - 547 7,52 (m, 2 Η) 7,53 - 7, 63 (m, 2 Η) 7,71 - 7,83 (m, 1 Η) 7,89 - 7,98 (m, 1 Η) 8,18 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 367 2- [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-4-hidroxibutanoato de etilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il]ciclo-hexil)oxi]pent-4-enoato de etilo (0,98 g) , periodato de sódio (1,7 g), acetona (20 mL), acetonitrilo (20 mL), água (20 mL) e tetraóxido de ósmio (0,30 g, catalisador imobilizado a 7%) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (10 mL) , foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,10 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,37 g, 37%). 548 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 95 (t, J = 7,38 Hz r 3 H) 1 ,21 (t, J = = 7,19 Hz , 3 H) 1,25 - 1,88 (m, 8 H) 1, 99 - 2, 21 (m, 2 H) 2,52 - 2,66 (m, , 2 H) 2, 90 - 3,04 (m, 2 H) 3,29 - 3, 41 (m, 1 H) 3,43 - 3,54 (m, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,06 - 4 ,21 (m, 3 H) 4,53 (t, J = 5, 3 0 Hz, 1 H) 4,79 - 5,03 (m, 1 H) 7,36 - 7, 44 (m, 2 H) 7 , 45 - 7, 52 (m, 2 H) 7,52 - 7,64 ( m, 2 H) 7,73 - 7,83 (] n, 1 H ) 7, 8 8 - 8,00 (m, 1 Η) 8,18 (s, 1 Η)

Exemplo de Referência 368 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi ] -4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}butanoato de etilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]-4-hidroxibutanoato de etilo (0,54 g), cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (0,70 g) e piridina (6 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 75 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 65%). 3,06 (m, 4,99 (m RMN de 1tt (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,15 -1,35 (m, 5 H) 1,47 - 1, 73 (m, 4 H) 1, 74 - 1,89 (m, 2 H) 1,90 -2,07 (m, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,43 - 2,61 (m, 2 H) 2,90 -2 H) 3,20 - 3,31 (m, 1 H) 3,95 - 4,19 (m, 7 H) 4,64 - 549 1 Η) 7,32 - 7, 65 (m, 8 Η) 7,71 - 7,88 (m, 3 Η) 7,93 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 369 1- [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]ciclopropanocarboxilato de etilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-4-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}butanoato de etilo (0,45 g) , terc-butóxido de potássio (0,26 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, a -10 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,19 g, 55%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ o, 94 (t , J = 7, ,38 Hz , 3 H) 1, 06 - 1, 80 (m, 13 H) 2,02 -2, 22 (m, 2 H) 2, 51 - 2, 68 (m, , 2 H) 2, 87 - 3, 04 (m, 2 H) 3, 48 - 3, 71 (m, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4 ,11 ( q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,68 - - 5,03 (m, . 1 H) 7,36 - 7, 45 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 51 (m, 2 H ) 7,52 - 7, 64 i (m, 2 H) 7, 71 - 7, 82 (m, 1 H) 7, 93 (d 7 J = 7 ,95 Hz , 1 H) 8, 18 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 370 550 4'—{[4-(trans-4-{[1-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 1- [ (trans-4-{6-[(2'-Cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]ciclopropanocarboxilato de etilo (0,19 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (3,3 mL, solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (3,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor (0, 049 g, 26% ) · RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,55 - 0,67 (m, 2 H) 0, 68 - 0, 77 (m, 2 H) 0 , 94 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H ) 1,14 (s, 6 H) 1, 21 - 1, 39 (m, 2 H) 1 ,45 - 1, 73 (m, 4 H) 1,96 - 2,07 (m, 2 H) 2, 53 - 2, 67 (m, 2 H) 2, . 90 - 3,04 (m, 2 H) 3 ,44 - - 3,62 (m, 1 H) 3 ,9Í ) (s, 2 H) 4,20 (s, 1 H) 4, 74 - 4, 9 7 (m, 1 H) 7,32 - 7,64 (m, 6 H) 7, . 72 - 7,81 (m, 1 H) 7, 90 - 7,97 (m, 1 H) 8 ,18 (s, 1 H) 551

Exemplo de Referência 371 2- [(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanoato de etilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1, δη] pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,0 g) , acetato de ródio(II) (dimero) (0,027 g) e tolueno (30 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-diazopropionato de etilo (3,2 g) em tolueno (30 mL), e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. Foi adicionada uma solução de 2-diazopropionato de etilo (1,6 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,2 g, 88%). RMN de 1H (3 00 MHz, DMSO-d 6) δ 0 ,95 (t, J = = 7 ,38 Hz, 3 H) 1, 13 1, 76 (m, 12 H) 1,88 -2 ,18 (m, 2 H) 2,52 - 2, 64 (m, 2 H) 2, 91 3, 04 (m, 2 H ) 3,33 - 3, 43 (m, 1 H) 3 ,97 (s, 2 H) 4, 06 - 4, 23 (m, 3 H) 4, 79 - 4,96 (m, r 1 H) 7, 25 - 7, 40 (m, 2 H) 7, 42 - - 7, 49 (m 1 H) 7, 56 - 7,67 (m, , 2 H) 7, 74 - 7, 86 (m, 1 H) 7, 92 - - 8, 00 (m 1 H) 8,19 (s , 1 H) 552

Exemplo de Referência 372 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metiletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]propanoato de etilo (1,5 g) , tetra-hidroborato de lítio (0,18 g) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada, a 0 °C, durante lhe, em seguida, à temperatura ambiente durante 6 h. Foi adicionado mais tetra-hidroborato de litio (0,18 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,81 g, 58%) • RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1,03 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1,22 - 1,41 (m, 2 H) 1,52 - 1,76 (m, 4 H) 1,99 - 2,14 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,86 - 3,05 (m, 2 H) 3,17 - 3,60 (m, 4 H) 3, 97 (s, 2 H) 4, , 75 - 4, 98 (m, 1 H ) 7,24 - 7,68 (m, 5 H) 7,70 - 7,88 (m, 1 H) 7, 95 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 553

Exemplo de Referência 373 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(l-oxiran-2-iletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l- metiletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,81 g) , periodinano de Dess-Martin (1,2 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (0,39 g) , hidreto de sódio (0,072 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) antecipadamente agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 18%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 - 1,01 (m, 3 H) 1,06 - 1,80 (m, 9 H) 1,92 - 2,14(m, 2 H) 2,20 - 3,11 (m, 6 H) 3,18 - 3,69 554 (m, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4, 23 - 5,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,51 (m, 3 H) 7,53 - 7, , 70 (m, 2 H ) 7, r 7 4 - 7, 83 (m, 1 H) 7,86 (s, 0,33 H) 7, 95 (dd, J = 7,72, 0,9 4 Hz, 1 H) 8,20 (s, 0, 67 H)

Exemplo de Referência 374 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-l-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(l-oxiran-2- iletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , di-hidrogenotrifluoreto de tetra-n-butilamónio (0,49 g) e clorobenzeno (0,5 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,081 g, 51%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 0,92 - 1, ,12 (m, 3 i—1 16 1, 54 (m, 6 H) 1,60 - 1,89 (m, 3 H ) 1, 99 - 2, 30 (m, 2 H) 2, 42 3, 12 (m, 4 H) 3,39 - 3,78 (m, 3 H) 4 ,02 (s, 2 H) 4, 29 - - 4,67 (m, 2 H) 4,98 - 5 ,18 (m , 1 H) 7,22 - 7, 55 (m, 6 H) 7,60 - - 7, 72 (m 1 H) 7, 73 - 7, 83 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 555

Exemplo de Referência 375 3'-fluoro-4'-{ [4-(trans-4-{l-[2-(fluorometil)oxiran-2-il]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2- hidroxi-l-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , periodinano de Dess-Martin (0,22 g) e acetonitrilo (2 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxónio (0,057 g) , hidreto de sódio (0,010 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) antecipadamente agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,079 g, 52%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,04 -1,84 (m, 9 H) 2,00 - 2,15 (m, 2 H) 2,52 - 3, 04 (m, 6 H) 3,34 - 556 3,76 (m, 2 Η) 3,97 (s, 2 Η) 4, 43 - 4, 74 (m, 2 Η) 4, 77 - 5, 00 (m, 1 Η) 7,12 - 7,53 (m, 3 Η) 7,54 - 7,69 (m, 2 Η) 7, 72 - 7, 88 (m, 1 Η) 7,95 (dd, J = 7,72, 0,94 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 376 3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutanocarboxilato de etilo

Uma mistura de 3-(4H-1,2,4-triazol-3- ilamino)ciclobutanocarboxilato de etilo (4,0 g) , 2-[ (2'-ciano-3- fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (12 g) e N,N-dietilanilina (15 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 48 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 38 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,0 g, 41%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 11 1,27 (m, 3 H) 1,44 - 1, 77 (m, 2 H) 2,36 - 3,48 (m, 7 H) 3, 87 4, 24 (m, 4 H) 5, 06 - 5, 85 (m, 1 H) 7,17 - 7, 53 (m, 3 H) 7, 54 7, 73 (m, 2 H) 7, 74 - 7, 85 (m, 1 H) 7,90 - 8,01 (m, 1 H) 8, 13 8,30 (m, 1 H) 557

Exemplo de Referência 377 4' — { [4-(3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutanocarboxilato de etilo (4,0 g) , tetra-hidrofurano (40 mL) , etanol (40 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (40 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxiamina (1,1 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,2 g) , 1-hidroxibenzotriazole (1,6 g) , trietilamina (3,3 mL) e N, N-dimet ilf ormaldeído (40 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (23 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 2 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (11 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à 558 temperatura ambiente, durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,8 g, 73%). RMN de 1 H ( 300 MHz, DMSO- -d6 ) δ 0, 94 (t, J = 7,38 Hz , 3 H) 1, 46 1, 77 (m, 2 H) 2,07 - 2,20 (m, 3 H) 2,37 - 2,48 (m , 2 H) 2, 85 3, 57 (m, 5 H) 3,96 (s, 2 H) 5, 16 - 5,64 (m, 1 H) 7, 20 - 7 , 53 (m 3 H) 7, 54 - 7, 70 (m, 2 H) 7, 74 - 7, 85 (m, 1 H) 7, 95 (d J = 7, 95 Hz , i H) 8 ,13 - 8, 31 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 378 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{ [ 4-(3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil} -3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,8 g) , 30% peróxido de hidrogénio (48 mL) e clorofórmio (50 mL) foi gradualmente adicionado, gota a gota, anidrido de ácido trifluoroacético (32 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 h. Foram gradualmente adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa 559 saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com tetra-hidrofurano (30 mL) , metanol (30 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com periodinano de Dess-Martin (2,8 g) e acetonitrilo (15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

Foi dissolvido 33% do resíduo em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (5 mL), foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,094 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,67 g, 75%). 560 RMN de aH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 95 (t, J = = 7, . 19 Hz, 3 Η) 1, 48 - 1, 73 (m, 2 h; \ 2,52 - 2, 63 ( m, 2 H) 2,82 - 3, 06 (m, 4 H) 3, 82 - 3, 98 (m, 3 H ) 4,69 - 4 ,92 (m, 1 H) 5,21 (d, J = 5, 68 Hz, 1 H) 7, 19 - 7, 51 (m , 3 H ) 7, 53 - 7, 68 (m, 2 H) 7, 73 - 7, 84 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7, 57 Hz , i H) 8 , 22 (S, 1 H)

Exemplo de Referência 379 [ (cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2carbonitrilo (0,67 g) , acetato de ródio(II) (dímero) (0,0066 g) e tolueno (10 mL) foi aguecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (1,5 g) em tolueno (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 37%). RMN de xh (300 : MHz r DMSO-d6) δ 0, ,95 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, . 20 (t, J = = 7,38 Hz, 3 H) 1,52 - 1, 75 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,86 - 3,26 (m, 4 H) 3, 82 - 3, 99 (m, 3 H) 4, 07 - 4, 20 (m, 4 H) 4, 79 - 5, 08 (m, 1 H) 7, 18 - 7, 51 (m, 3 H) 7, 54 - 7, 71 (m, 2 H) 7,73 - 7, 86 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 7, 57 Hz , 1 H) 8,23 (s, 1 H) 1 561

Exemplo de Referência 380 3 ' - fluoro-4' — ({4—[cis —3—(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo [ (cis-3-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) - il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (0,29 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,6 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,17 g, 60%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = 7, 38 Hz, 3 H) 1,08 (s, 6 H) 1,49 - 1,73 (m, 2 H) 2,53 - 2, 71 (m, 2 H) 2,87- 3,07 (m, 4 H) 3,11 (s, 2 H) 3,73 - 3,87 (m, 1 H ) 3, 96 (s, 2 H) 4,29 (s, 1 H) 4, 70 - 5,03 (m, 1 H) 7,22 - 7, 51 (m, 3 H) 7,54 - 7,68 (m, 2 H) 7, 73 - 7,84 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 7, 57 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 562

Exemplo de Referência 381 trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutanocarboxilato de etilo

Uma mistura de 3-(4H-1,2,4-triazol-3- ilamino)ciclobutanocarboxilato de etilo (2,5 g) , 2-[ (2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (7,9 g) e N,N-dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,86 g, 14%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0 ,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,18 - 1,27 (m, 3 H) 1,28 - 1 , 73 (m, , 2 H) 2,17 - 3,46 (m, 7 H) 3, 97 (s, 2 H) 4, 14 (q* J = 7,07 Hz, 2 H) 5,50 - í 5, 77 (m, 1 H) 7, 22 - 7,51 (m, 3 H) 7, 53 - 7, 71 (m, 2 H) 7, 73 - 7,85 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7, 57 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 563

Exemplo de Referência 382 4 ' - { [4-(trans-3-acetileiclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il)ciclobutanocarboxilato de etilo (0,86 g) , tetra-hidrofurano (10 mL) , etanol (10 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxiamina (0,24 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,48 g) , 1-hidroxibenzotriazole (0,33 g) , trietilamina (0,69 mL) e N,N-dimetilformaldeído (10 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 14 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (6,6 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com 564 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,49 g, 60%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,40 -1,82 (m, 2 H) 2,15 (s, 3 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 2,83 - 3,05 (m, 2 H) 3,12 - 3,28 (m, 2 H) 3,34 - 3,56 (m, 1 H) 3,96 (s, 2 H) 5,10 - 5,60 (m, 1 H) 7,15 - 7,51 (m, 3 H) 7,51 - 7,67 (m, 2 H) 7,71 - 7,86 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 383 3'-fluoro-4'-{ [4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- il]metil}bifeni1-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-3-acetilciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,49 g) , 30% peróxido de hidrogénio (8,3 mL) e clorofórmio (10 mL) foi gradualmente adicionado, gota a gota, anidrido de ácido trifluoroacético (5,6 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 h.

Foram gradualmente adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com tetra-hidrofurano (5 mL) , metanol (5 mL) e 565 solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (5 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h e a mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,29 g, 62%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 94 (t , J = 7, r 19 Hz , 3 H) 1, 48 - 1, 71 (m, 2 H) 2,07 - 2,2 4 (m, 2 H) 2, 80 - 3, 05 (m, , 2 H) 3, 09 - 3, 29 (m, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4 ,33 - 4,61 (m, 1 H) 5 ,11 (d, J = 4,92 Hz, 1 H) 5,51 - 5,88 (m, 1 H) 7,21 - 7, 50 (m, 3 H) 7, 54 - 7, 71 (m, 2 H ) 7,73 - 7 ,88 (m, 1 H ) 7,95 (d , J = 7,95 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 384 [ (trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo

Uma mistura de 3 '-fluoro-4'-{[4-(trans-3- hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,29 g), acetato de ródio(II) (dímero) (0,0028 g) e tolueno (3 mL) foi aquecida até 80 °C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (0,16 g) em tolueno (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 566 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,95 g, 27%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, , 35 Hz, 3 H) 1,26 - 1, 36 (m, 3 H ) 1,61 - 1,82 (m, 2 H) 2,39 - ~ 2, 68 (m, 2 H) 2, 95 - 3, 12 (m, 2 H) 3,18 - 3,43 (m, 2 H) 4 , 02 (s , 2 H) 4, 05 (s, 2 H) 4, 24 (q, J = 7, 10 Hz, 2 H) 4,49 - 4,67 (m, 1 H) 5, 77 - 6 , 02 (m, 1 H) 7,21 - 7,3: 1 (m, 2 H) 7,33 - 7, 57 (m, 3 H) 7, 58 - 7 , 71 (m, 1 H) 7, 72 - 7, 80 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 385 3 ' - fluoro-4'-({4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo [ (trans-3-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) - il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (0,13 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (0,62 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. Foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,62 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 567 aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,059 g, 45%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,24 (s, 6 H) 1,58 - 1,83 (m, 2 H) 2,30 (s, 1 H) 2,37 - 2,57 (m, 2 H) 2,94 - 3,11 (m, 2 H) 3,22 (s, 2 H) 3,24 - 3,44 (m, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 4,31 - 4,57 (m, 1 H) 5, 69 - 6, 03 (m, 1 H) 7,15 - 7,30 (m, 2 H) 7,30 - 7, 52 (m, 3 H) 7,58 - 7,71 (m, 1 H) 7,75 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 386 [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metilciclo-hexil)oxi]acetato de etilo 3'-Fluoro-4'-{[2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo (12 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (120 mL), foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (49 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 70 °C e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com acetato de ródio(II) (dímero) (0,0080 g) e 568 tolueno (10 mL) . Foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (0,48 g) em tolueno (10 mL) a 80 °C sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 1,7%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,94 (t, J = 7, 25 Hz, 3 Η) 1, ,17 - 1,22 (m, 3 H) 1,32 (s, 3 H) 1, , 46 — 1,89 (m , 8 H ) 2, 37 (s, 3 H) 2,54 - 2, 76 (m, 2 H) 2, 80 - - 3, , 04 (m , 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4, . 05 - 4,17 (m, 4 H) 4,72 - 4 , 99 (m, 1 H) 7, 04 - - 7,3S ) (m r 2 H) 7, 45 (dd, J = 11, 11 , 1,32 Hz, . 1 H) 7,52 - - 7, 70 (m, 2 H) 7, 73 - 7, 85 (m, 1 H) 7, 95 (dd, J = 7 ,63, 1, 04 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 387 3'-fluoro-4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo [(trans-4-{6-[(2'-Ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)— i1}—1 — metilciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,26 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (1,1 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 569 seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,19 g, 75%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,06 (s, 6 H) 1,30 (s, 3 H) 1,36 - 1,87 (m, 8 H) 2,37 (s, 3 H) 2,53 -2,75 (m, 2 H) 2, 82 - 3,00 (m, 2 H) 3,12 (s, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4,13 (s, 1 H) 4,67 - 5, 02 (m, 1 H) 7,19 - 7,39 (m, 2 H) 7,40 -7,51 (m, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 2 H) 7, 70 - 7, 88 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 6,44 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 388 1-[1-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi jmetil)ciclobutil]etanol

Brometo de metilmagnésio (21 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) foi arrefecida até 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de l-({[terc- butil(dimetil)silil]oxijmetil)ciclobutanocarbaldeído (4,0 g) em tetra-hidrof urano (40 mL) , e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 1 h. Foi adicionado brometo de met ilmagnésio (10 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um composto oleoso (2,5 g, 58%). 570 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,04 (s, 6 H) 0,88 (s, 9 H) 0,97 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) 1,52 - 2,09 (m, 6 H) 3, 46 - 3,69 (m, 3 H) 4, 30 (d, J = 4,92 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 389 1-[1-(hidroximetil)ciclobutil]etano1 1-[1-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi jmetil)ciclobutil]-etanol (3,2 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) , foi adicionada, gota a gota, fluoreto de tetrabutilamónio (32 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo/2-propanol (3/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um composto oleoso (1,3 g, 79%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,97 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,49 -1,95 (m, 6 H) 3,24 - 3,78 (m, 3 H) 4,20 - 4,60 (m, 2 H) 571

Exemplo de Referência 390 3 '-fluoro-4'-{ [4-(5-metil-6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (23 g), 1-[1-(hidroxime- til)ciclobutil]etanol (7,6 g), ácido 4-metilbenzenossulfónico (0, 093 g) e tolueno (200 mL) foi aquecida num aparelho de Dean-Stark sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (26 g, 90%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,07 -3,11 (m, 21 H) 3,59 -3,89 (m, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,72 - 5,04 (m, 1 H) 7, 23 - 7, 40 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 10,98 Hz, 1 H) 7,54 -7,69 (m, 2 H) 7, 72 - 7, 84 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 7,57 Hz, 1 H) 8,17 - 8,23 (m, 1 H)

Exemplo de Referência 391 3'-fluoro-4'-[(4—{4—[1—(1-formilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(5-metil-6,13- dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di- 572 hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,64 g) , cianoboro-hidreto de sódio (0,33 g), eterato de trifluoreto de boro (0,67 mL) e tetra-hidrofurano (6 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 20 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi misturado com periodinano de Dess-Martin (0,49 g) e acetonitrilo (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,21 g, 32%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,01 - 1, . 11 (m, 3 H) 1, 21-2 ,37 (m, 14 H) 2,53 - 3, 09 (m, 4 H) 3,33 - 3, . 75 (m, 1 H) 3, 77 - 3, 94 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4, 73 - 5, 07 (m, 1 H) 7, 20 - 7,38 (m, 2 H) 7 ,45 (dd, J = 10 ,98 , 1,51 Hz , 1 H) 1, 51 - 7, 70 (m, 2 H) 7 ,72-7 ,87 (m, 1 H) 7,! 95 (d, J = = 7, 57 Hz, 1 H) 8,09 - 8 ,27 (m, 1 H) 9,54 - 9 ,85 (m, 1 H) 573

Exemplo de Referência 392 3'-fluoro-4'-{ [4-(4-{1-[1-(1- hidroxietil)ciclobutil]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 3'-Fluoro-4'-[(4—{4—[1—(1-formilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil }-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (14 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (150 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (35 mL, solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (13 g, 90%). RMN de XH (300 MH z, DMSO-d, õ) δ 0 , 88 - 1,17 (m, 9 Η) 1, 21 - 2,22 (m, 14 H) 2,53 3, . 11 (m, 4 H) 3, 33 - 3, 81 (m, 3 H) 3, ,98 (s, 2 H) 4, 18 - 4, 39 (m , 1 H) 4, 73 - - 5 , 05 (m, 1 H) 7,23 - • 7 ,51 (m, 3 H) 7, 53 - 7,6 9 (m, 2 H) 7, 72 - 7, 86 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7,95 H z, 1 H) 8, 10 - 8, 27 (m, 1 H) 574

Exemplo de Referência 393 4 ' — [ (4—{4—[1—(1-acetilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{ [4-(4-{1-[ 1-(1- hidroxietil)ciclobutil]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (13 g) , periodinano de Dess-Martin (10 g) e acetonitrilo (130 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foram adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio 1 M à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (11 g, 88%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,85 - 1,00 (m, 6 h; ) 1,22 - 2,39 (m, 17 H) 2,54 - 3, 07 (m, 4 H) 3,34 - 3,73 (m, 1 H ) 3,74- 3,92 (m, 1 H) 3,98 (s, 2 H) i 4, 78 - 5,08 (m, 1 H) 7,23 - 7,50 (m, 3 H) 7,55 - 7, 70 (m, 2 H ) 7, 74 - 7,85 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 8,08 - 8,28 (m, 1 H) 575

Exemplo de Referência 394 3'-fluoro-4'-[(4-{trans-4-[l-(l-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'—[(4—{4—[1—(1—

acetileiclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (11 g) , peróxido de hidrogénio a 30% (157 mL) e clorofórmio (150 mL) foi gradualmente adicionado, gota a gota, anidrido de ácido trifluoroacético (105 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 40 h. Foram gradualmente adicionadas solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com tetra-hidrofurano (100 mL), metanol (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (100 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 12%). 576 RMN de 1 H (300 MHz , DMSO- d6) δ o, 95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1 \—1 o (d, J = 6,03 Hz, 3 H) 1,20 - 1, 94 (m, 10 H) 1,96 - • 2 , 22 (m, 4 H) 2,53 - 2 , 72 (m, 2 H) 2,80 - 3, 10 (m, 2 H) 3,26 - 3, r 49 (m, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,65 (s . 1., 1 H) 4, 78 - 4 , 99 (m, 1 H) 7, 23 - 7 , 50 (m, 3 H) 7,53 - 7 , 69 (m, 2 H) 7 , 74 - 7,86 (m, 1 H) 7, 95 (d, J = 7, 91 Hz, 1 H) 8 , 20 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 395 4'—{[4-(1-benzilpiperidin-4-i1)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de 1-benzil-N-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-piperidin-4-amina (7,53 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3- oxo-hexanoato de etilo (14,41 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (20 mL) foi agitada, a 195 °C, durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35^50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe (4,82 g, 30%) como um composto amorfo castanho. RMN de 2Η (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7, 4 Hz, 3H) , 1,65-1,79 (m, 4H) , 2,13 -2,20 (m, 2H) , 2,89-3,05 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 4, 01 (s, 2H) , 5, 01 -5, 13 (m, 1H), 7,21-7,48 (m, 11H) , 7,58-7,64 (m, 1H) , 7, 72- 7, 75 (m, 1H), 7 , 92 (s, 1H) . 577

Exemplo de Referência 396 4 ' — [ (5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (4,82 g) , paládio a 10%-carvão (contendo 50% em água, 2,39 g) , tetra-hidrofurano (30 mL) e etanol (60 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100^5/95 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (2,97 g, 74%) . RMN de TH (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,67- -1, 79 (m, 4H) , 2,01 (s 1 , 1H) , 2,70-2,81 (m, 4H) , 3,01 -3, 06 (m, 2H) , 3,23 -3, 26 (m, 2H) , 4, 02 (s, 2H), 5,12- •5, 23 (m, 1H) , 7, 36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 38-7,44 (m, 1H), 7,46 -7, 50 (m, 3H) , 7, 59- -7, 64 (m, 1H) , 7,72-7 , 75 (m, 1H) , 7,91 (s, 1H). 578

Exemplo de Referência 397 4'-{[4-(1-etilpiperidin-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (4,82 g) , paládio a 10%-carvão (2,39 g) , tetra-hidrofurano (30 mL) e etanol (60 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100^5/95 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (146 mg, 3%). RMN de (300 MHz , CDC13) δ 1 , 06 (t , J = = 7,2 Hz, 3H) , 1, 13 (t J = 7,2 Hz , 3H) , 1. , 69- -1, 79 (m, 4H) r 2, 11- 2, 18 (m, 2H) , 2, 50 (q J = 7,2 Hz , 2H) , 2, ,92- -3, 15 (m, 6H) r 4, 01 (s, 2H) , 5, 05- 5, 15 (m 1H) , 7, 36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 38- -7, 44 (m, 1H) , 7, 46 -7 ,8 (m 3H) , 7, 59- 7,64 (m, 1H) , 7,72-7, 75 ( !m, 1H) , 7,90 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 398 4'-({5-oxo-7-propi1-4-[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 579 carbonitrilo (453 mg) e tetra-hidropirano-4H-piran-4-ona (120 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (318 mg) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100->10/90 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (317 mg, 59%). RMN de ΤΗ (3 00 MHz, CDC1 3) δ 1 , 06 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,55-1 ,79 (m, 8H) , 2, 30 -2,37 (m, 2H) , 2,50 -2,58 (m, 1H) , 2, 8 4-3,11 (m, 6H) , 3,34 -3, 41 (m, 2H) , 4, 01 (s, 2H) , 4 ί, 01- -4, 05 (m, 2H), 5, 00- 5, 11 (m, 1H) f 7,36 (d, J 8, 7 Hz, 2H) , 7,39 -7, 48 (m, 4H), 7, 58- 7,64 (m, 1H) r 7, 72- 7, 75 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) φ

Exemplo de Referência 399 4'-({4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxilato de etilo (524 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (5 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi 580 diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^50/50 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (388 mg, 76%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC1; 3) δ 1, 06 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1, 23- -1,35 (m, 1H) , 1,43-1 , 55 (m, 1H) , 1,69- -1, 86 (m, 6H) , 1, 99 -2, 04 (m, 2H) , 2,60- 2,72 (: m, 2H) , 3, 00- -3,05 (m, 2H) , 4, 01 (s, 2H) , 4,97- -5, 07 (m, 1H) , 7 ,29 -7, 51 (m, 4H) , 7, 59 -7, 64 (m, 1H) , 7, 74- 7, 76 (m, 1H) , 7 ,91 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 400 4'-({5-oxo-7-propil-4-[1-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-[(5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (453 mg), ácido tetra-hidropiran-2H-piran-4-carboxílico (150 mg) e 1-hidroxi-lH-benzotriazole (84 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (249 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de 581 cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=35/65->0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (518 mg, 92%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,63-2,04 (m, 8H), 2,61-2,95 (m, 4H) , 3,01-3,06 (m, 2H) , 3,14-3,23 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,01-4,13 (m, 3H) , 4,86 (d 1, J = 12,0 Hz, 1H), 5,21-5,31(m, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 39-7, 45 (m, 1H) , 7, 46-7, 49 (m, 3H) , 7,60-7,65 (m, 1H) , 7,73- 7, 76 (m, 1H), 7,89 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 401 4'—({4—[1—(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (300 mg), 2-bromoetanol (170 mg), carbonato de sódio (280 mg) e etanol (20 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 15 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=35/65-^0/100 (proporção 582 em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (205 mg, 63%). RMN de (300 MHz, , CDC13) δ 1, 06 (t t J = 7, 2 Hz, 3H) f 1, 60-1 ,79 (m, 5H) t 2,17- 2,31 (m, 2H) , 2, 58 (t, r J = 5, 4 Hz, 2H) f 2, 87-3 , 08 (m, 6H) t 3,61 (t, J = 5,4 Hz, 2H) r 4, . 01 (s, . 2H) , 5, 04- -5 ,14 (m, K t—1 7, 36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 38- -7 ,44 (m , 1H) , 7, 46 -7 , 49 (m, 3H) , 7, 59- -7, 65 (m, 1H) , 7,74 (d , J = 8 ,1 H z, 1H) , 7,92 ! ( s, 1H) •

Exemplo de Referência 402 4 * — ({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (método de produção diferente do mesmo composto que no Exemplo de Referência 325) A uma solução de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,19 g) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,27 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35^40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (739 mg, 63%). 583 RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,46-1,59 (m, 2H) , 1,66- -1,84 (m, 4H) , 2'21 (dl, j = 11, 7 Hz, 2H), 2,64- 2, 78 (m, 2H) , 3, 00 -3,05 (m, 2H), 3, 46-3,55 (m, 1H), 4,01 (s, 2H) , 4, 13 (s, 2 H) , 5,03-5,13 (m, 1H), 7,35 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,39 -7, 44 (m, 1H) , 7,46-7,49 (m, 3H), 7,59-7,65 (m, 1H) , 7, 72- 7, 75 (m, 1H) , 7, 90 (s, 1H), 9 r 73 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 403 4 ' -({4- [trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[ 1,2, 4]triazolo[1,5—a]pirimidin—6— iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxoetoxi)ciclo-hexil] -7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (841 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (2,2 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (387 mg, 76%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,15 (d, j = 6,3 Hz, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,66-1,83 (m, 4H), 2,17-2,21 (m, 2H) , 2,56 (s 1, 1H) , 2,64-2, 78 (m, 2H) , 3,00-3, 06 (m, 2H) , 584 3, 26 (dd, J = 9,3, 8,1 Hz, 1H) , 3, ,40-3, 52 (m, 2H) , 3, 91-3,96 (m, 1H) , 4, 02 (s, 2H) , 5,03-5,11 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8 , 7 Hz, 2H), 7,39- -7, 49 (m, 4H) # 7,59-7,65 (m, 1H) , 7,72-7,75 (m, 1H), 7,91 (s, 1H).

Exemplo de Referência 404 (4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}piperidin-l-il)acetato de metilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4, 5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (453 mg), bromoacetato de etilo (184 mg), carbonato de potássio (276 mg) e N, N-dimetilf ormamida (5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/4CU35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (418 mg, 80%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t , J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,66- -1, 79 (m, 4H) r 2, 44- 2,52 (m, 2H) , 2,96-3 ,08 (m, 6H), 3,32 (s, 2H) , 3, 72 ( S, 3H) , 4, . 02 (s, 2H), 5 , 05-5,13(m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7, 39-7 ,44 (m, 1H), 7, 46-7, 49 (m, 3 H) , 7, 59- -7, 65 (m, 1H) , 7 , 72-7 , 75 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) . 585

Exemplo de Referência 405 4'-({4-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de (4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}piperidin-l-il) acetato de metilo (418 mg) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M- tetra-hidrofurano (3 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=40/60^0/100 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (325 mg, 77%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1 ,07 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) 1—1 i—1 V. 8 (S, 6H) , 1, 64- -1, 77 (m, 5H), 2, 37 (s, 2H) , 2,55 (t 1 , J = 12, 0 Hz, 2H) , 2, 89- -3,06 (m, 6H), 4, 01 (s, 2H) , 4, 99- -5, 09 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,38-7 ,44 (m, 1H) , 7, 46- -7, 49 (m, 3H) , 7 , 59- 7, 64 (m , 1H), 7 , 72-7 , 75 (m, 1H) , 7, 93 (s , 1H) • 586

Exemplo de Referência 406 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (método de produção diferente do mesmo composto que no Exemplo de Referência 212) A uma solução de 4 '-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil ]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1, δη] pirimidin-6-il }metil) bif enil-2-carbonitrilo (280 mg) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l, 1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (293 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35^40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (254 mg, 92%) . RMN de XH (300 MHz, CDC1 3) δ 1 , 06 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 44 00 LD i—1 1 (m, 2H) t 1,65- -1, 85 (m, 4H) , 2,18 (s, r 3H) , 2, 18 -2,23 (m, 2H) , 2, 63 -2, 11 (m, 2H) , 3, 00 -3,05 (m, 2H) , 3,40 -3,50 (m, 1H) , 4, 01 (s, 2H) t 4, 09 (s, 2H) , 5,02-5 ,12 (m, 1H) , 7, 35 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7, 39 -7, 44 (m, 1H) , 7, 46- -7, 49 (m , 3H) , 7,59 -7,65 (m, 1H) , 7, 72 -7, 75 (m, 1H), 7, 90 (s, ih; 1 . 587

Exemplo de Referência 407 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil] -7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (251 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (1 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (237 mg, 91%). RMN de (300 MHz, . CDCI3) δ 1 , 06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) C\1 i—1 0 (s, 6H) , 1, 39- -1 , 50 (m, 2H), 1, 66- 1, 82 (m, 4H) , 2 ,17- -2,2i 0 (m, 2H) , 2,37 (s 1, 1H) , 2, 63-2,77 (m, 2H) , 3, 00 i-3,05 (m, 2H) , 3,3 0 (s, 2H) , 3, 39- 3, , 49 (m, 1H), 4, 01 (s, 2H) , 5, 01-5, r 12 (m, 1H) , 7, 35 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 7,39-7 ,44 (m, 1H) , 7,45-7, , 49 (m, 3H) , 7 ,59- 7,64 (m, , 1H) , 7 ,72- 7, 75 (m, 1H) , 7, 90 (s, 1H) . 588

Exemplo de Referência 408 4'—[(4—{1—[4—(benziloxi)fenil]piperidin-4-il}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-4-piperidin-4-il-7-propil-4,5-di-hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (452 mg), ácido 4-benziloxifenilbórico (456 mg), acetato de cobre(II) (276 mg), peneiros moleculares 4Ã (1,50 g) , trietilamina (506 mg), piridina (396 mg) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional e a mistura foi filtrada através de Celite-sílica gel básica. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=75/25-60/40 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (364 mg, 57%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,07 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,68-1,83 (m, 4H) , 2,77-2,85 (m, 2H) , 3,02-3,16 (m, 4H) , 4,03 (s, 2H), 5, 01 (s, 2H) , 5,13- -5,24 (m, 1H), 6, 87-6,95 (m, 4H) , 7,26-7,50 (m, 11H) , 7,59-7,64 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) . 589

Exemplo de Referência 409 4'-({4-[1-(4-hidroxifenil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[ (4-{1-[4-(benziloxi)fenil]piperidin-4-il}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (364 mg), paládio a 10%-carvão (contendo 50% em água, 91 mg), tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa [eluente: acetonitrilo Contendo 0,1% de ácido trifluoroacético/água contendo 0,1% de ácido trif luoroacético=5/95->100/0 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (183 mg, 59%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1, 07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) \—1 1 OO 1—1 , 83 (m, 4h; ), 2,72- -2, 80 (m, 2H) , 3,02-3 , 15 (m, 4H) r 3,59 (d 1, J = 11, 7 Hz, 2H ), 4, 02 (s, 2 H) , 4,70-5,10 d, 1H) , 5, 1—1 CM LO 1 \—1 \—1 (m, 1H) , 6, 76 (d, J = 9 , 0 Hz, 2H) , , 6,87 (d, J = 9,0 Hz, , 2H), 7 ,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 41- 7, 44 (m, 1H) 7 , 46-7 ,50 (m, 3H), 7, 59- 7, 65 (m , 1H), 7 , 72-7 , 75 (m , 1H) , 7,93 (s, 1H) . 590

Exemplo de Referência 410 1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-2-metilpropan-2-ol A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (4,90 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (1,24 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado óxido de isobutileno (2,52 g) a esta mistura e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=90/10->70/30 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (5,59 g, 78%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,20 (s, 6H) , 1,52-1,61 (m, 2H) , 1,68-1,83 (m, 6H) , 2,39 (m, 1H) , 3,24 (s, 2H) , 3,45(s 1, 1H) , 3,94 (s 1, 4H).

Exemplo de Referência 411 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexanona

Uma mistura de 1-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-2- metilpropan-2-ol (5,53 g) , ácido clorídrico 3 N (30 mL) e acetona (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi 591 extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->-60/40 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (3,25 g, 73%) . RMN de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10H (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (s, 6H) , 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,08-2,18 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 2H) , 2,36 (s 1, 1H), 2,52-2,63 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,74-3,79 (m, 1H).

Exemplo de Referência 412 4' — ({4—[cis — 4—(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 592 1 A uma solução de 3-amino-lH-l,2,9-triazole (1,46 g) e 2 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexanona (3,25 g) em ácido 3 acético (30 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,53 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, 4 durante 15 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o 5 resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de 6 hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). O extrato foi lavado com 7 solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 8 reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre 9 sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100->6/94 10 (proporção em volume)] para dar 2-metil-l-{ [ 4-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol amorfo incolor (2,84 g, 64%) como uma mistura diastereomérica. 2) Uma solução de 2-metil-l-{[4-(1H-1,2, 4-triazol-3-ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol (2,80 g) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (7,69 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (15 mL) foi agitada, a 195 °C, durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (620 mg, 10%). RMN de TH (300 MHz, CDC13) δ 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 30 (S 6 H) , 1, , 48- -1,56 (m, 4H), 1,67 -1,75 (m, 2H), 2,09- -2, 14 (m r 2H) 2, 95 -3, 04 (m, 4H) , 3,28 (s, 2H) , 3,66- -3,69 (m, 2H) , 4, 01 (s 2H) , 5, . 12- -5,23 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7, 38 -7, 49 (m 4H) , 7, 58- 7,64 (m, 1H), 7,72-7 , 75 (m, ih; >, 7,91 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 413 2-metil-l-[(8-meti1-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)oxi]propan-2-ol A uma solução de 8-metil-l,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (4,01 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (960 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A esta mistura foi adicionado óxido de isobutileno (2,52 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e diluída com água e 593 a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de et ilo=8 0/2 0-»65/35 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,81 g, 32%) . 1,21 (s, 6H), 1,50- 1H), 3,12 (s, 2H), RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,15 (s, 3H) , 1,64 (m, 4H) , 1, 76-1, 82 (m, 4H) , 2,43 (s, 3,45(s 1, 1H), 3,92-3,95 (m, 4H).

Exemplo de Referência 414 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexanona

Uma mistura de 2-metil-l-[(8-metil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)oxi]propan-2-ol (1,81 g) , ácido clorídrico 3 N (20 mL) e acetona (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=8 0/2 0->65/35 (proporção em volume)] para dar 0 composto em epígrafe como um óleo incolor (1,05 g, 71%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,26 (s, 9H) , 1,70- -1,81 (m, 2H) , 2,11-2,25 (m, 4H) , 2,32 (s 1, 1H), 2,54-2,65 (m, 2H), 3,25 (s, 2H) . 594

Exemplo de Referência 415 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo 1) A uma solução de 3-amino-lH-l,2,4-triazole (441 mg) e 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexanona (1,05 g) em ácido acético (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,67 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100^10/90 (proporção em volume)] para dar 2-metil-l-{[l-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol amorfo incolor (810 mg, 54%) como uma mistura diastereomérica. 2) Uma solução de 2-metil-l-{[l-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3- ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol (810 mg) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,99 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (10 mL) foi agitada, a 195 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (223 mg, 14%). 595 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC1 3) δ 1,04 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 1, 18 (s, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1,36- -i, 50 (m, 4H) , 1,64 -i, 77 (m, 2H) , 1, 97- 2, 01 (m, 2H) , 2,93- -3,08 0 m, 4H) , 3, 20 (s, 2H) , 4,02 (s , 2H) , 4, 29 (s 1 , 1H ) , 5, 11-5, 22 ( m, 1H), 7,36 (d, J = 8, 1 Hz , 2H) , 7,38 -7, 44 (m, 1H) , 7, 46- 7, 49 (m, 3H) , 7,59- -7, 6 4 (m, 1H) , 7, 72- 7, 75 (m, 1H), 7,94 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 416 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo 1) A uma solução de 3-amino-lH-l,2,4-triazole (441 mg) e 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexanona (1,05 g) em ácido acético (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,67 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100^10/90 (proporção em volume)] para dar 2-metil-l-{[1-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol amorfo incolor (810 mg, 54%) como uma mistura diastereomérica. 2) Uma solução de 2-metil-l-{[l-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3- ilamino)ciclo-hexil]oxi}propan-2-ol (810 mg) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,99 596 g) em 1,2,4-triclorobenzeno (10 mL) foi agitada, a 195 °C, durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (104 mg, 7%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,61-1,78 (m, 6H), 1,84-1,89 (m, 2H), 2,49 (s 1, 1H), 2, 72-2, 86 (m, 2H), 2, 99-3,04 (m, 2H) , 3,24 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,01-5,12 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7, 47-7, 49 (m, 3H) , 7,59-7, 65 (m, 1H) , 7, 72-7, 75 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 417 1-benzil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5- amina A uma solução de 1-benzil-lH-l,2,3-triazol-5-amina (835 mg) e tetra-hidropirano-4H-piran-4-ona (481 mg) em ácido acético (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,53 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1) . O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=35/65->0/100 (proporção em volume)] e 597 cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais beges pálidos (573 mg, 46%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,22 -1,34 (m, 2H) , 1, 83-1,88 (m, 2H) , 3, 02 (dl, J = = 6, 6 Hz, 1H) , 3,11-3,23 (m, 1H) , 3,35-3,43 (m, 2H) , 3,79-3,86 (m, 2H) , 5,38 (s, 2H), 7, 00 (s, 1H), 7,18- 7, 21 (m, , 2H), 7,31-7 ,40 (m, 3H).

Exemplo de Referência 418 N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-amina

Uma mistura de 1-benzil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-amina (450 mg), paládio a 10%-carvão (contendo 50% em água, 450 mg), formato de amónio (631 mg), ácido acético (1,2 mL) e metanol (12 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 16 h sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um pó branco (209 mg, 73%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, 45-1,55 (m, 2H) , 2,03-2, 08 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 3H) , 3,63-3,65 (m, 1H) , 3,97-4, 04 (m, 2H) , 7,06 (s, 1H), 10,75-11,00 (1, 1H). 598

Exemplo de Referência 419 4 ' -{ [ 5-oxo-7-propi1-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) - 4,5-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,3- triazol-5-amina (260 mg), 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,08 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (236 mg) em N,N-dietilanilina (20 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo-tetra-hidrofurano (1:1), e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->10/90 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (207 mg, 29%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, 09 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,69- 1, 74 (m, 2H) , 1, 78 -1, 86 (m , 2H) , 2,39 -2,53 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H) , 3,51 -3,60 (m, 2H) , 4, 05 (s, 2H) , 4, 10-4,17 (m, 2H) , 5 ,24- 5, 35 (m, 1H) , 7, 38 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,39-7, 45 (m, 1H), 7 , 46 — 7, 50 (m, 3H) , 7, 49 (d, J = 8, ,4 Hz, 2H) , 7, 60-7,65 (m, 1H) , 7, 63 (s, 1H) , 7, 73- 7, 76 (m, 1H) . 599

Exemplo de Referência 420 4 ' — ({ 4— [ (1R,3S,5S, 7S) -5-hidroxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (isómero menos polar) 1) A uma solução de 3-amino-lH-l,2,4-triazole (841 mg) e 5-hidroxi-2-adamantanona (1,66 g) em ácido acético (10 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,18 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1) . 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi cristalizado de acetato de etilo para dar (IS, 3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)triciclo[3.3.1.13,7]decan-l-ol sólido incolor (1,50 g, 64%) como uma mistura diastereomérica. 2) (IS,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-Triazol-3- ilamino) triciclo [3.3.1.13,7] decan-l-ol (1,01 g) , e uma solução de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (3,01 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (655 mg) em N,N-dietilanilina (5 mL) foram agitados a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo Contendo 10% de metanol e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->10/90 600 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (90 mg, 4%). RMN de 3H (3 00 MHz, CDC13 ) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , : L, 6 6 - 1,8; (m, 7H ) , 1 ,91 -1, 95 (m, 2H), 2,23 (s 1, 1H) , 2,3; (d 1 J = 12, 0 H z, 2H ) , 3, 00-3, 05 (m, 4H) , 4 , 00 (s, 2H) , 4, 73- -4, 90 (m, 3H) , 5, 11- -5, 22 (m, : 1H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38- -7, 44 (m, 1H) , 7, 45- -7, 49 (m, 3H) , 7,59-7,64 (m , 1H) , 7, 72- 7, 74 (m r 1H) 7, 91 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 421 4 * — ({ 4— [ (1R,3S,5S, 7S) -5-hidroxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (isómero altamente polar) 601 2) (IS,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-ilamino)triciclo[3.3.1.13'7]decan-l-ol (1,01 g) , e uma solução de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (3,01 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (655 mg) em N, N-diet ilanilina (5 mL) foram agitados a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo Contendo 10% de metanol e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->10/90 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (99 mg, 4%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13 ) δ 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,53-1,89 (m, 9H) , 2,01- -2,04 (m, 2H) , 2,19-2, 27 (m, 3H), 2, 98-3,04 (m, 4H) , 4, 01 (s, 2H) , 4, 82 (s 1, 1H), 7,34 (d, J = 8 , 4 Hz, 2H) , 7,38 -7, 44 (m, 1H) , 7,45-7,48 (m, 3H) , 7,59-7,64 (m, 1H), 7,72- 7, 75 (m, 1H), 7,89 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 422 4'—({4—[cis-4-(but-3-en-l-il)-4-hidroxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução gelada de cloreto de cério(III) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada, gota a gota, solução de brometo de 3-butenilmagnésio 0,5 M-tetra-hidrofurano (9,6 mL) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 602 4'-{[5-οχο-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,86 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a esta mistura reaccional e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min e, em seguida, à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (506 mg, 24%). RMN de 1H (300 MHz, CDC1 3) δ 1,06 (t, J = 7, ,2 Hz, 3H) , Oh 1—1 LT) 00 i—1 1 (m, 11H) , 2,1 6-2,26(m, 2H) , 2,89-3,06 (m, 4H) , 4, 02 (S, 2H) , 4, 94 -5, 13 (m, 3H), 5,80- 5, 93 (m, 1H) , 7 ,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 38-7, 44 (m, 1H) , 7, 46-7, 49 (m, 3H) , 7, 59-7, 65 (m, 1H) , 7,72- 7, 75 (m, 1H), 7,93 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 423 4'-({4-[trans-4-(but-3-en-l-il)-4-hidroxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução gelada de cloreto de cério(III) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada, gota a gota, solução de brometo de 3-butenilmagnésio 0,5 M-tetra-hidrofurano (9,6 mL) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 603 4' - {[5-οχο-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,86 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a esta mistura reaccional e a mistura foi agitada, a 0 °C, durante 30 min e, em seguida, à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (210 mg, 10%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1, 06 (t, J = = 7,5 Hz, 3 H) , 1 ,41 (s 1, 1H) , 1, , 58 -1, 78 (m, 6H) , 1,90- -1,96 (m, 4H) , 2,18 -2,26 (m, 2H) , 2,69 -2, 84 (m, 2H) , 2,99- -3,04 (m, 2H), 4, 01 (s, 2H) , 5,00-5,15 (m, 3H) r 5, 89- 6,02 (m, 1H) , 7 ,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,39-7,44 (m, 1H ), 7, 46 -7, 49 (m, 3H) , 7,59-7,65 (m, 1H) , 7, 72- -7,75 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 424 4' - ({4—[(5S,8S)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[cis-4-(but-3-en-l-il)-4-hidroxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (506 mg) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado 604 ácido m-cloroperbenzóico (365 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 dias. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->20/80 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (456 mg, 87%). RMN de (300 MHz , CDC1 3) δ 1,( 06 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H), 1, 49- 2,01 (m, 11H) , 2,20-2 ,60(1, 2H) , 2, 90-3 , 05 (m, 4H) , 3 , 50 (dd, J = 11, 4, 6,0 Hz, 1H) , 3 ,74 (dd, r J = 1 1,4, 3,3 Hz, 1H), 4, 02 (s, 2H) , 4, 10- -4,20 (m, 1H) , 5,01-5, 12 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 38- -7,44 (m, r 1H) , 7,46-7 , 49 (m, , 3H) , 7,59-7,65 (m, 1H) , 7, 72 -7, 75 (m, 1H), 7, 93 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 425 4'-({4-[(5R,8R)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4 ' - ({4-[trans-4-(but-3-en-l-il)-4-hidroxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (210 mg) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (150 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução 605 aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre silica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40^20/80 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (138 mg, 64%). RMN de XH (300 MH z, CDC13) δ 1,0 6 ( t, J = 7,5 Hz, 3H) r 1,66- -1, 91 (m, 9 H) r 1,95-2, 11 (m, 4H), 2, .67- 2, 82 (m, 2H) , 2, 99- -3,05 (m, 2H) , 3, , 49 (dd, J = = 11,4, 5,4 Hz, 1H ) , 3, 70 (dd, J = 1 1,4, 3,3 Hz, 1H ), 4,01 (s , 2H), 4, , 08- 4,1 7 (m, 1H) , 5,03-5, 14 (m, 1H) , 7, 36 (d , J = 8,1 Hz, 2H), 7, ,39- 7, 4 4 (: m, 1H) , 7, 46 -7, 49 (m, 3H) , 7, 59 -7,( 55 (m, 1H) , 7, ,72-7,75 (m, 1H) 7, 91 (s, 1H) *

Exemplo de Referência 426 4'-({4-[(5S,8S)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[(5S,8S)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (456 mg) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (467 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato 606 foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra- hidrofurano (1,3 mL) a uma solução do resíduo obtido em tetra -hidrofurano (5 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-1, 2-benziodoxol-3(1H)-ona (331 mg) a uma solução do resíduo obtido em acetonitrilo (10 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M- tetra-hidrofurano (0,9 mL) a uma solução do resíduo em tetra-hidrofurano (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. . A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->50/50 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (158 mg, 33%). 607 RMN de TH (300 MHz, , CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,16 (s, 6H) , 1, 51- 1,89 (m, 12H) , 1—1 0 kO CM 1 O \—1 CM 1H) , 2,95 1 CO 0 co (m, 4H) , 3, 81 -3, 86 (m, 1H) , 4, 02 (s, 2H), 5,01- 5, 12 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz , 2 H) , 7, 38-7,44 (m, 1H), 7,47· -7,50 (m, 3H) , 7,59- 7,65 (m, 1H) , 7 , 72-7 , 75 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H).

Exemplo de Referência 427 1-benzil-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-1H-1,2,3-triazol-5-amina A uma solução de 1-benzil-lH-l,2,3-triazol-5-amina (10,61 g) e 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexanona (15,07 g) em ácido acético (80 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19, 37 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20-60/40 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (11,12 g, 47%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,02 (s, 6H) , 0,87 (s, 9H) , 1,30- 1,95 (m, 8H), 2,90-3,10 (m, 2H) , 3,50-3,80 (m, 1H) , 5,37 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 3H). 608

Exemplo de Referência 428 N-(4—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-1H-1,2,3-triazol-5-amina

Uma mistura de 1-benzil-N-(4-{[terc- butil (dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-1H-1,2,3-triazol-5-amina (11,10 g) , paládio a 10%-carvão (contendo 50% em água, 6,66 g), formato de amónio (9,05 g) , ácido acético (22 mL) e metanol (220 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 16 h sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^30/70 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (5,56 g, 65%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,06 (s, 6H) , 0,91 (s, 9H) , 1,20- 2,13 (m, 8H), 3,15-4,20 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) , 10, 00-11,50 (1, 1H) . 609

Exemplo de Referência 429 4'-{[4—(4—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-1H-1,2,3-triazol-5-amina (5,55 g) e uma solução de 2-[(2'-cianobifenil-4-il) metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (13,07 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,85 g) em N.N-dietilanilina (30 mL) foram agitados a 185 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=90/10^80/20 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo castanho (1,58 g, 15%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,12 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51-2,05 (m, 8H) , 2,20-2,60 (m, 2H) , 3,17-3,24 (m, 2H), 3,60-4, 07 (m, 3H) , 4,60-5,25 (m, 1H) , 7,36-7,50 (m, 6H) , 7,59-7,65 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7, 72-7, 75 (m, 1H) . 610

Exemplo de Referência 430 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,58 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio 1 M tetra-hidrofurano (10 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^25/75 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (293 mg, 23%). RMN de XH (300 MHz , CDC13 ) δ 1,09 (t, J = 7,5 Hz , 3H) r li , 48- 1 , 62 (m,3H), 1 , 75-1 ,87 (m, 4H) f 2, 13-2, 17 (m, 2H) , 2, 22-2, 36 (m, 2H) , 3, 18 -3, 23 (m, 2H) , 3, 71- -3 ,81 (m, 1H) r 4, 03 (s, 2H) r 4, , 75- 4 ,95 d, 1H) r 7,37 (d, J = 8, 7 Hz, . 2 H) , 7, 39- -7, 45 (m , 1H) r 7, , 46- 7 , 49 (m, 1H) r 7, 48 (d, J = 8, 7 Hz , 2H) , 7 , 49 (s, ih; ) , 7, 59 -7 ',65 (m, 1H) , 7, 73- -7, 76 (m, 1H) # 611

Exemplo de Referência 431 [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (470 mg), acetato de ródio(II) (dimero) (22 mg) e cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (137 mg) sob uma atmosfera de árgon e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura reaccional foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^20/80 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (203 mg, 37%). RMN de (3 > 0 0 MHz, CDC13) δ 1 , 09 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,30 (t, J = 7,2 H: z, 3H) , i, 52-1 , 63 (m, 2H) , 1, 74- -1, 88 (m, 4H) , 1 O CM CM -2 , 32 (m, 4H) r 3, is-; 3,23 (m, 2H ), 3,41- 3,51 (m r 1H) , 4, 03 (s, 2H) , 4, 14 (s r 2H) , 4 :, 23 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4, 75 -4, 95 d, 1H) , 7 , 36 (d, J = 8 , 7 Hz, 2H) , 7, 39-' 7, 45 (m, 1H) , 7, 46 -7, 49 (m, 1H) , 7 ,48 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7, 48 (S, 1H) , 7,60- -7, 65 (m, 1H) , 7, 73- 7 , 76 (m, 1H) 612

Exemplo de Referência 432 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (203 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (1,8 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->30/70 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (153 mg, 77%). RMN de (300 MHz , CDC13) δ 1,08 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 1,21 (s, 6H) , 1, . 42- -1,55 (m, 2h; ) , 1, 74- 1,88 (m, 4H) , 2,17- -2,27 (m, 4H) , 2,32 (s 1, 1H) , 3, 18- -3, 23 (m, r 2h; 3 , 32 (s , 2H) , 3,34- -3,42 (m, 1H) , 4, 03 (s, 2H) , 4, 75 -4, 95 (1, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,39 -7, 45 (m, 1H) , 7, 46- -7, 49 (m, 1H) , 7, 49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 49 (s , 1H), 7,60- 7, 65 (m, 1H), 7 ,73- 7, 76 (m, 1H) 613

Exemplo de Referência 433 4'-(4-[cis-4-hidroxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de tetra-alil-estanho(IV) (142 mg), cloreto de gadolínio hexa-hidratado (19 mg), 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (466 mg), tetra-hidrofurano (3 mL) e acetonitrilo (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/3CU40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (383 mg, 75%). RMN de XH (300 MHz , CDC1 3) δ 1, 06 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H) , 1,51- 1, 99 (m, 9H) t 2,26 (d, J = 7 ,5 Hz, 2H) , 2, .90-3, 05 (m, 4H) , 4, 02 (s, 2H) , 5, 01- -5, 18 (m, 3H) , 5, 84-5, ,98 (m, 1H) , 7 ,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7 , , 38 -7,44(m, 1H) , 7, 46-7, , 49 (m, 3H) , 7, 59 -7, 65 (m, 1H) , 7, 72 -7, 75 (m, 1H) , 7, 93 (s, 1H) 4 614

Exemplo de Referência 434 4'-({4-[trans-4-hidroxi-(4-prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de tetra-alil-estanho(IV) (142 mg), cloreto de gadolínio hexa-hidratado (19 mg), 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (466 mg), tetra-hidrofurano (3 mL) e acetonitrilo (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h sob uma atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/3CU40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (113 mg, 22%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1, 06 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,60 -1, 79 (m, 6H) , 1, 86- 1,91 (m, 2H) t 2,62 (d, J = 7, 5 Hz, 2H) , 2, 74 -2, 89 (m, 2H) , 2,99 -3,05 (m, 2H), 4,02 (s , 2H) , 5, 06- -5,17 ' (m, 1H) , 5, 21 -5, 28 (m, 2H) , 5,87-6, 01 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,39 -7, 44 (m, 1H) , 7,46-7, 50 (m, 3H) , 7, 59- -7, 65 (m, 1H) , 7, 72- 7, 75 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) . 615

Exemplo de Referência 435 4'-({4-[cis-4-hidroxi-4-(oxiran-2-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[cis-4-hidroxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (548 mg), hidrogenocarbonato de sódio (136 mg) e cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (370 mg) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40^35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (490 mg, 94%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = = 7,2 Hz , 3H) , 1,55 -1, 79 (m, 7H) , 1, 82- 2, 03 (m, 4H) , 2,49 (dd, J = = 4,8 , 2 , 7 Hz , 1H), 2, 80 (dd, J = 4,8, 4, 2 Hz, 1H), 2,92-3 , 05 (m, 4H) , 3, 16-3, 22 (m, 1H) , 4, 02 (s, 2H) , 5, 05-5,16 (m, 1H), 7, 36 (d, J = = 8, 4 Hz, 2H) , 7, 38- 7, 44 (m, 1H) , 7 ,45-7, 49 (m, 3H), r 7, 59-7,64 (m, 1H) , 7,72 -7, 75 (m, 1H) , 7, 93 (s , 1H) . 616

Exemplo de Referência 436 4'-({4-[trans-4-hidroxi-4-(oxiran-2-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-({4-[trans-4-hidroxi-(4-prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (162 mg), hidrogenocarbonato de sódio (42 mg) e cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (118 mg) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (136 mg, 81%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,65- 1, 76 (m, 8H) , 1,95 -1, 99 (m, 1H), 2, 08-2,12 (m, ih), : 2, 44 (dd, J = 14, 7, 3,9 H z, 1H) , 2,60 (dd, J = 5,1, 2, 7 Hz, 1H) , 2, 71- 2,87 (m, 2H) , 2,85 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H) , 2 ,99- -3,04 (m, 2H) , 3,21 -3,27 (m, 1H) , 4 ,01 (s, 2H) , 5,07-5, 18 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 7 Hz , 2H) , 7,39- -7,44 (m, 1H), , 7,46-7 , 49 (m, 3H) , 7,59- 7,65 (m, 1H), 7 , 72-7 ,75 (m, . 1H), 7,90 (s , 1H) . 617

Exemplo de Referência 437 4'-({4-[(5S,8S)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de uma solução de 4 ' -({4- [cis-4-hidroxi-4-(oxiran-2-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (245 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) e brometo de magnésio (18,4 mg) foi agitada, a 60 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^20/80 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (238 mg, 97%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50-1,86 (m, 8H), 1,96-2,18 (m, 3H), 2,99-3,05 (m, 4H), 3,88 (d, j = 9,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 4,46 (s 1, 1H), 5,02-5,11 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 6H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,94 (s, 1H). 618

Exemplo de Referência 438 4'-({4- [ (5R,8R)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo

Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de uma solução de 4 ' -({4- [trans-4-hidroxi-4-(oxiran-2-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (136 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) e brometo de magnésio (9,6 mg) foi agitada, a 60 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (59 mg, 43%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t , J = = 7 ,5 Hz, 3H) , 1, 66- 1,8 (m, 8H) r 2,04- 2,22 (m, 3H), 2,64-2 , 83 (m, r 2H) , 2,99- -3, , 04 (m 2H) , 3, 83 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 3,9 6 (dd , J = 9,9 f 4,5 Hz 1H) , 4, 01 (s, 2H) , 4,54 (s 1, 1H), 5, 04- -5, 12 (m, 1H) , 7 , 35 (d J = 8,4 Hz , 2H) , 7, 38-7, 44 (m, 1H) , 7, 45- -7, 49 (m, 3H) , 7, 59- 7,6 (m, 1H) , 7 , 72-7 , 75 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) . 619

Exemplo de Referência 439 4'-({5-oxo-4-[(5R,8R)-3-oxo-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[(5R,8R)-3-hidroxi-l- oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (356 mg) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (433 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50-^30/70 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (345 mg, 97%). RMN de ΤΗ (300 MHz, , CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1 KO 1-1 -2, 04 (m, 8H) , 2,67 (s, 2H), 2, ,67-2,80 (m, 2H), 3,00 -3, 06 (m, 2H) , i—1 O (s, 2H) , 4, 06 (s, 2H), 5, 10-5, 20 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 1 Hz , 2H) , 7, •39-7,44 (m, 1H), 7, 47 -7,50 (m, 3H) , 7, 59- -7, 65 (m, 1H), 7 , 72-7 , 75 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) . 620

Exemplo de Referência 440 4'-({4-[(5R,8R)-3-hidroxi-3-metil-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[(5R,8R)-3-oxo-l- oxaespiro[4.5]dec-8-il]-7-propi1-4,5-di- hidro [l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (181 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionada solução de iodeto de metilmagnésio 2 M-éter dietílico (0,4 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/5CU30/70 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (109 mg, 58%) . RMN de TH (300 MHz , CDC13) δ 1,06 (t, J = 7, 5 Hz , 3H) r 1,43 (s, 3H) , 1, 64- 2,08 (m, 1 OH) r 2,26 (d, . J = 13,8 Hz, 1H) , 2, 62- 2 , 82 (m, 2H) , 2 , 99-3 ,04 (m, 2H) , 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3 , 79 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 5,02-5,13 (m, 1H) , 7, 36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 39-7, 44 (m, 1H), , 7,45-7,49 (m, 3H) , 7, 59- 7 , 65 (m, 1H) , r 7, 72-7, 75 (m, 1H), 7,91 (s , 1H) . 621

Exemplo de Referência 441 4'-({4-[(5R,8R)-3-etil-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[(5R,8R)-3-oxo-l- oxaespiro[4.5]dec-8-il]-7-propi1-4,5-di- hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (150 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução de brometo de etilmagnésio 3M-éter dietílico (0,3 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^30/70 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (106 mg, 66%). RMN de XH (300 MHz, r CDC13 ) δ 1,03 (t, J = 7,; 5 Hz , 3H ), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , i, 66- 1,93 (m, 11H) , 2, 07- 2,11 (m, 1H) , 2,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H ) , 2 , 62 -2, 81 (m , 2H) , 2, 99- 3,04 (m, 2H) , 3,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3, 78 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 4, 01 (s, 2H), 5, 03- 5, 11 (m, 1H), 7 ,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 38-7 ,44 (m, 1H), 7, 46- 7, 49 (m, r 3H) , 7, 59 -7, 65 (m, 1H) , 7, 72-7, , 75 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) . 622

Exemplo de Referência 442 N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-1,2, 4-triazol-3-amina A uma solução de 5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (12,19 g) e 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (12,49 g) em ácido acético (180 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (25, 43 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100->10/90 (proporção em volume)] e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (9,88 g, 42%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,83 (m, 8H), 3,39 (s 1, 1H), 3,82-3,87 (m, 4H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,75 (s 1, 1H). 623

Exemplo de Referência 443 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (9,87 g), 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (23,59 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,05 mL) em N,N-dietilanilina (50 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20^60/40 (proporção em volume)] e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (7,91 g, 41%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = = 7,2 Hz, 3H), 1,65-1,93 (m, 8H) , 2,87- -3,08 (m, 4H), 3,93-4,03 (m, 6H) , 5,00-5,08 (m, i—1 7,35 (d, J = 8 ,1 Hz, 2H) , 7,39-7,44 (m, 1H) , 7,45-7,48 (m, 3H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H). 624

Exemplo de Referência 444 4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (7,69 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionado ácido clorídrico 6 N (25 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em etanol (20 mL)-tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (631 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 8 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/30->50/50 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (4,27 g, 60%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44-1,79 (m, 7H) , 2,11-2,15 (m, 2H) , 2,64-2, 78 (m, 2H) , 3, 00-3, 06 (m, 2H), 3, 77-3,88 (m, 1H) , 4,02 (s, 2H) , 4, 97-5, 08 (m, 1H) , 7,34 625 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39-7, 45 (m, 1H) , 7, 46-7, 49 (m, 3H) , 7,60-7,65 (m, 1H), 7, 73-7, 76 (m, 1H) .

Exemplo de Referência 445 [(4—{6—[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,14 g) , acetato de ródio(II) (dimero) (88 mg) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (571 mg) sob uma atmosfera de árgon a 80 °C e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->65/35 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (695 mg, 28%). RMN de TH (300 MHz, . CDC13) δ 1, 06 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , r 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1, 46-1 , 83 (m, 6H) , , 2,21 -2, 25 (m, 2H) , 2,60- 2, 74 (m, 2H) , 2,99- 3,06 (m, 2h; ) , 3 , 46- -3,56 (m r 1H) , 4, 02 (s, 2H) , 4, 14 (S , 2 H) , - 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4, 99 -5, 10 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 39-7 , 45 (m, 1H) , 7, 46- 7, 49 (m, 3H), 7 ,59- 7, 65 (m, r 1H), 7 , 72- 7, 76 (m, 1H) . 626

Exemplo de Referência 446 4 ' -({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,δη] pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (684 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (4 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (472 mg, 70%). RMN de (300 MHz, CDC1 3) δ 1,06 (t, J = λ ,2 Hz, 3H ), 1,21 (s, 6H) , 1, 65- -1,81 (m,4H), 2 , 17-2 ,21 (m, 2H) , 2, ,34 (s 1, 1H) , 2 ,60- 2, 74 (m, 2H) , 3, 00 -3,06 (m, 2H) , 3, 32 (s, 2H) , 3, 40-3,50 (m, 1H) , 4, 02 (s, : 2H) , 4, 99- 5, 10 (m, 1H) , 7, 34 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,39 -7, 45 (m, 1H) , 7, 46- -7, 49 (m, 3H) , 7 , 60- -7, 65 (m, 1H) , 7 , 73- 7, 76 (m, 1H) . 627

Exemplo de Referência 447 4'-({4-[cis-4-metoxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[cis-4-hidroxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,32 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% em óleo (120 mg) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foi adicionado iodometano (0,19 mL) , e a mistura foi agitada durante mais 15 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20^60/40 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (1,29 g, 97%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1, 05 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , , 1, 36 -1, 75 (m, 6H) , 1, 98- -2,02 (m, 2H) , 2, 24 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , r 2, 85 -3,04 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H), 4, 02 ( s, 2H) , 4, 90-5 ,10 (m, 3H) r 5, 75- 5, 89 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7 ,38- 7, 49 (m, 4H) f 7, 59- 7, 64 (m, 1H) , 7, 72- 7,75 (m, 1H) , 7 ,91 (s, 1H) . 628

Exemplo de Referência 448 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxipropil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de sulfureto de dimetilo-borano (0,34 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4'-({4-[cis-4-metoxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,66 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, foram adicionadas solução aquosa de hidróxido de sódio 8 N (2,5 mL) , em seguida, solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (3,5 mL), e a mistura foi ainda submetida a refluxo com aquecimento durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^25/75 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (0,20 g, 12%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1 , 06 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1 00 1—1 (d, J = 6,0 Hz , 3H), 1, 23-2,23 (m, 10H) , 2, 78-3, 08 (m, 4H) , 3 ,33 (s, 3H) , 3, 75 (s 1, 1H) , 4,03 (s, 2H) , 4,10-4,25 (m, 1H) , 5, 01-5,12 (m, 1H) r 7,36-7, 50 (m, 6H) , 7, 59- -7,65 (m, 1H), 7, 72- -7, . 75 (m, 1H) , 7, 93 (s, 1H) e 629

Exemplo de Referência 449 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4 '-({4-[cis-4-(2-hidroxipropil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (200 mg) em acetonitrilo (5 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (238 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (0,56 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40^40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (79 mg, 39%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,44-1,78 (m, 8H), 2,25-2,29 (m, 2H), 2,56 (s 1, 1H), 2,86- 630 3, 05 (m, 4H) , 3,34 (s, 3H), 3,78 (s 1, 1H), 4, 02 (s, 2H), 5,00- 5, 10 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38- -7, 44 (m, 1H), 7,46- 7, 49 (m, 3H) , 7, 59-7, 65 (m, 1H) , 7,72-7,75 (m, 1H) , 7,93 (s, 1Η) .

Exemplo de Referência 450 4'—({4—[cis-4-(3-hidroxipropil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo. A uma solução de sulfureto de dimetilo-borano (0,34 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 4'-({4-[cis-4-metoxi-4-(prop-2-en-l-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,66 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C, foram adicionadas solução aquosa de hidróxido de sódio 8 N (2,5 mL) , em seguida, solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (3,5 mL), e a mistura foi ainda submetida a refluxo com aquecimento durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->25/75 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (1,39 g, 81%). 631 RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1 , 06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 33- -1,43 (m, 2H) r 1,53 -1,82 (m, 9H) , 2,03 -2, 08 (m, 2H) , 2, 85- -3, ,04 (m, 4H) , 3, 24 (s, 3H) , 3,63- -3,69 (m, 2H ) , 4, 02 (s, 2H) , 4, 96- -4, 57 (m, 1H) r 7, 35 -7, 49 (m, 6H) , 7,59 -7, 64 (m, 1H) , 7, 72- -7, , 75 (m, i—1 7,: 92 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 451 ácido 3-(cis-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metoxiciclo-hexil)propanóico A uma solução de 4'-({4-[cis-4-(3-hidroxipropil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,39 g) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,64 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do residuo em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (3,87 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado 632 sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40^10/90 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (743 mg, 52%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1, 32- 1 ,43 (m, 2H) r 1,54· -1,58 (m, 2H) , 1,68-1, 85 (m, 2H) , 2, 00 -2 ,04 (m, 2 H) , 2, 39 -2,45 (m, 2 H) , 2,8' 1-3,04 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 4 , 02 (s, 2H) r 4, 97- 5,07 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 7, 38- -7 ,44 (m, 1H) r 7, 45· -7, 49 (m, 3H) , 7,59-7, 6 4 (m, 1H) , 7, 72 -7 , 75 (m, 1H) , 7, 92 (s, : 1H), 8 ,40- 9,80 d, 1H) .

Exemplo de Referência 452 3-(cis-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metoxiciclo-hexil)propanoato de metilo A uma mistura de ácido 3-(cis-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)— il}-1-metoxiciclo-hexil)propanóico (743 mg), carbonato de potássio (276 mg) e acetona (5 mL) foi adicionado iodometano (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->50/50 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (607 mg, 80%). 633 RMN de (3 00 MHz, CDC1 3) δ 1 , 06 ( :t, j = 7,2 Hz, 3 H) , 1,31- 1, 42 (m, 2H) f 1, 53- 1,83 (m, 6H) , 1,98- -2,02 (m, 2H) , 2,34- -2,39 (m, 2H) , 2, 84- -3, 04 (m, 4H) , 3,22 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 4, 02 (s, 2H) , 4, 96- -5, 07 (m, 1H) , 7, 36 (d, J = 8, 1 Hz, 2H) , 7,38 -7, 44 (m, 1H) , 7, 45- -7, 49 (m, 3H) , 7, 59- -7, 64 (m, 1H) , 7, 72- -7, 75 (m, 1H) , 7, 91 (s , 1H) e

Exemplo de Referência 453 4'-({4-[cis-4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 3-(cis-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-1-metoxiciclo-hexil)propanoato de metilo (601 mg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (6 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35^40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (390 mg, 65%). RMN de λΕ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,24 (s, 6H), 1,32-1,78 (m, 11H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,86-3,04 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,96-5,07 (m, 1H), 7,36 (d, 634 J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,59-7,64 (m, 1H), 7, 72-7, 75 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 454 3-[(5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)amino]ciclobutano-carboxilato de etilo A uma solução de 5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-amina (16,35 g) e 3-oxociclobutanocarboxilato de etilo (12,41 g) em ácido acético (150 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (36,56 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo-álcool isopropílico (3:1). 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=0/100->10/90 (proporção em volume)] e cristalizado de éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (15,93 g, 62%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98- 2,46 (m, 7H) , 2, 67-2, 79 (m, 1H) , 3,82-3,94 (m, 1H) , 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,44 (s 1, 1H), 11,60-12,60 (1, 1H). 635

Exemplo de Referência 455 trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutanocarboxilato de etilo

Uma solução de 3-[(5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3- il)amino]ciclobutanocarboxilato de etilo (7,85 g) , 2-[(2'-ciano- 3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (23,15 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,62 mL) em N,N-dietilanilina (70 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=85/15^65/35 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um amarelo pálido amorfo composto (1,89 g, 10%). RMN de (3 o o MHz, CDC13) δ 1 , 05 (t, J. = 7 : 2 Hz, 3H ), 1, , 2 9 (t, J = 7,2 Hz f 3H) , i, 63-1,76 (m, 2H) , 2,4 4 (s, 3H) , 2, 62-2, .68 (m, 2H) , 2, 96- -3, , 01 (m, 2H), 3,33- 3,48 (m, 3H ) , 3,99 (s, 2H) L i, 19 (q, J = 7, 2 Hz, 2H) , 5,76-5,92 (m, 1H) , 7, 22- -7,26 (m, 2H) , , 7, . 33- 7,38 (m, 1H D , 7, 42 -7,48 (m, 2H) , 7,60 -7, 66 (m, 1H) , 7, 74 (d, J = 7,5 Hz r 1H) e 636

Exemplo de Referência 456 4'-{[4-(trans-3-acetileiclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3 ' -fluorobifenil-2-carbonitrilo 1) A uma solução de trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutanocarboxilato de etilo (1,89 g) em tetra-hidrofurano (2,5 mL)-metanol (2,5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (2,5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido, cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (488 mg), trietilamina (506 mg) e 1-hidroxi-lH-benzotriazole (766 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (959 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->40/60 (proporção em volume)] para dar trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida amorfa incolor (1,90 g, 97%). 637 2) A uma solução de trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida (1,90 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (5,3 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->50/50 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (1,38 g, 79%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1 ,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,63- 1, 76 (m, 2H) , 2,18 (S, 3H) , 2 ,44 (s, 3H) , 2,59-2 ,67 (m, 2H) , 2 ,95- 3, 01 (m, 2H) , 3, 28 -3,39 (m, 2H) , 3,50 -3,59 (m, 1H) , 3,99 (s, 2H) , 5, 55 -5,67 (m, 1H) , 7, 22- -7, 41 ' (m, 5H) , 7, 60 -7,66 (m, 1H) , 7, 73 -7, 75 (m, 1H) .

Exemplo de Referência 457 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-3-acetilciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (1,38 g), solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (13,85 mL) e clorofórmio 638 (20 mL) foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (7,66 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em tetra-hidrofurano (3 mL)-metanol (3 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (2 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (0,90 g, 69%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1, 0^ 1 (t, J = 7, r 2 Hz, 3H) , 1, 63 -1, 75 (m r 2H) r 1, 78 (S 1 , 1H) , 2,3 5-2, 43 (m, 2H) , 2, 44 (s, 3H) t 2,95- 3, 00 (m, 2H) , 3,35 -3,45 (m, 2H) , 4, 00 (s, 2H) , , 4, , 85 (s 1, 1H) , 5, 84 -5, 95 (m, 1H) , 7,22-' 7,26 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7, 8 H z, 1H) , 7, 41 -7, 48 (m, 2H) , 7,60-7 , 66 (m, 1H), 7, 73-7 ,76 (m, 1H) . 639

Exemplo de Referência 458 [ (trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 3 '-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-3- hidroxiciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (899 mg), acetato de ródio(II) (dímero) (42 mg) e tolueno (20 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (464 pL) sob uma atmosfera de árgon a 70 °C e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^55/45 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (557 mg, 53%). RMN de (300 MHz , CDC13) δ 1, 04 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1 ,30 (t, J = 7,2 H: 2, 3H) ' , i , 63-1, 75 (m , 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,49 -2 , 58 (m, 2H) , 2, 95 -3,00 (m, 2H), 3,25- -3,35 (m, 2H) , 3,99 (s, 2h; ) , 4, 04 (s, 2H) r 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,54- 4,61 (m, 1H) , 5, 77- 5, 89 (m, 1H) 1 , 7,22- -7,26 (m, 2H) , 7,31 -7,36 (m, 1H) , 7, 41- -7, 48 (m, 2H) , 7, 60- -7,66 (m, 1H), 7,73-7 ,76 ( m, 1H) φ 640

Exemplo de Referência 459 3'-fluoro-4'-({4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (557 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (5 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35->40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (437 mg, 80%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ O \—1 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,24 (s, 6H) , 1, 63-1,76 (m, 2H), 2,32 (s, 1H) , 2, 37- 2, 48 (m, 2H) , 2 , 44 (s, 3H) , 2,95- -3,01 (m, 2H), 3,20 (s, 2H) , 3,26- -3,36 (m; 2H) , O O (S , 2H) , 4,40 -4,45 (m, 1H) , 5, 75- 5, 86 (m, 1H) , 7, 22- 7 , 26 (m, 2H) , 7,35 (t, J = 10,8 Hz, r 1H) , , 7, 41 -7 ,48 (m, 2H) , 7,60- 7 , 66 (m, 1H) , , 7,73-7,76 (m, 1H). 641

Exemplo de Referência 460 cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-meti1-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutanocarboxilato de etilo

Uma solução de 3-[(5-metÍ1-4H-1,2,4-triazol-3- il)amino]ciclobutanocarboxilato de etilo (7,85 g) , 2-[(2'-ciano- 3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (23,15 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,62 mL) em N,N-dietilanilina (70 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=85/15^65/35 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um amarelo pálido amorfo composto (3,91 g, 21%). RMN de TH ( 300 MH z i , CDC13) δ 1, 04 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 1, 29 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , i, 63-1,75 (m, 2H) , . 2, 43 (s, 3H) , 2,63-2, 72 (m, 2H) , 2, 82-3 , 00 (m, 3H), 3,36-3 , 46 (m, 2H ) , 3,99 (s, 2H) f 4, 19 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,24-5,36 (m, 1H) , 7 , 22 -7,26 (m, 2H) r 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,41-7,48 (m, 2H) , 7, 60- -7,66 (m, 1H) , 7 , 73- 7, 76 (m, r 1H) 1 ' 642

Exemplo de Referência 461 cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-meti1-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida A uma solução de cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutanocarboxilato de etilo (3,91 g) em tetra-hidrofurano (5,5 mL)-metanol (5,5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (5,5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido, cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,07 g) , trietilamina (1,11 g) e 1-hidroxi-lH-benzotriazole (1,68 g) em acetonitrilo (40 mL) foi adicionado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,11 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (3,65 g, 91%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,63-1,73 (m, 3H), 2,43 (s, 3H) , 2,65-2, 73 (m, 2H) , 2,94-2,99 (m, 2H) , 643 3, 20 (s, 3H) , 3,20-3,38 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 5, 12- -5, 24 (m, 1H) , 7,21-7,48 (m, 5H) , 7, 60-7, 66 (m, 1H) , 7, 73- 7, 76 (m, 1H) .

Exemplo de Referência 462 4'—{[4-(cis-3-acetilciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifenil-2-carbonitrilo A uma solução de cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida (3,65 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (10 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^50/50 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (2 , 83 g, i 35%) . RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ 1,04 (t, J = = 7, 2 Hz, 3H ), 1,62-1 , 73 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2 ,42 (s, 3H) , 2, , 57- -2,67 (m, 2H), 2, 89- 3, 01 (m, 3H) , 3,33-3,44 (m, 2H) , 3, 98 (s, 2H) , 5, 36-5,47 (m, 1H) , 7, 22 -7, 48 (m, 5H), 7, 60- 7, 66 (m, 1H) , , 7, .73-7, 76 (m, 1H) . 644

Exemplo de Referência 463 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{[4-(cis-3-acetilciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,83 g), solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (28,5 mL) e clorofórmio

(30 mL) foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (15,75 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em tetra-hidrofurano (5 mL)-metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (4 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40^35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (1,70 g, 63%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65-1,78 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 2, 86-3,06 (m, 6H) , 4,00 (s, 2H) , 4,11- 645 1H) , 2H) , 4,21 (m, 1H), 5,11 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 5, 46-5,57 (m, 7,22-7,26 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m 7, 60-7, 66 (m, 1H) , 7, 73-7, 75 (m, 1H) .

Exemplo de Referência 464 [(cis—3—{6—[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-3- hidroxiciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,70 g), acetato de ródio(II) (dímero) (80 mg) e tolueno (40 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,88 mL) sob uma atmosfera de árgon a 70 °C e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^55/45 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (895 mg, 45%). RMN de XH (300 MHz , CDC1 3 ) δ O \—1 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1 ,29 (t, J = 7,2 Hz , 3H) , i ,65-1, 76 (m , 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,68 -2 , 78 (m, 2H) , 2, 95- -3,01 (m, 2 H) , 3 , 26· -3,37 (m, 2 H), 3,99 (s, 2h; ) , 4, 14 (s, 2H) , 4,23 (qr J = 7, 2 Hz, 2H) , 4, 93- 5, 05 (m, 1H) , 7, 22- 7,26 (m, 2H) t 7,33- 7,38 (m, 1H) , 7, 41- -7, 48 (m, 2H) , 7, 60- -7, 6 6 (m, 1H) , 7, 73- 7, 76 (m, 1H) . 646

Exemplo de Referência 465 3'-fluoro-4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutil)oxi]acetato de etilo (895 mg) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (8 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35->40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (606 mg, 70%). RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ O 1—1 (t, J = 7, 5 Hz , 3H), 1,24 (s, 6H) , 1, 63- 1, 76 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H), 2, 67 -2, , 76 (m, 2H) , 2,81 (s 1, 1H) , 2 ,95- 3, 01 (m, r 2H) , 3, 19- -3,29 (m r 2H) , 3,25 (s, 2H), 3,87 '-3, 96 (m, 1H) , 3, 99 (s, 2H) , 5, 08- 5, 20 (m, 1H) , 7, 22-7, 25 (m, 2H) , 7 , 35 (t, J = 10,8 Hz , 1H) , 7,41 -7 , 4' 7 (m, r 2H) , 7,60-7,65 (m, 1H) , 7 , 73- 7, 76 (m, 1H) . 647

Exemplo de Referência 466 2 - [ (cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclobutil)oxi]propanoato de etilo A uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-3- hidroxiciclobutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (659 mg), acetato de ródio(II) (dímero) (31 mg) e cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado, gota a gota, 2-diazopropanoato de etilo (359 mg) sob uma atmosfera de árgon a 70 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel básica [eluente: hexano/acetato de etilo=90/10^70/30 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (553 mg, 69%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H),1,63-1,75 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,69-2, 77 (m, 2H) , 2,95-3,00 (m, 2H) , 3,16-3,33 (m, 2H), 3,87-3,96 (m, 1H) , 3,98 (s, 2H) , 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4, 85-4, 97 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H) , 7,41-7,47 (m, 2H) , 7,60-7,65 (m, 1H) , 7,72-7,75 (m, 1H). 648

Exemplo de Referência 467 3'-fluoro-4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(cis-3-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclobutil)oxi]propanoato de etilo (553 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (5 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20^60/40 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (430 mg, 79%). RMN de XH (300 MHz, cdci3: ) δ 1,04 (t, J = 7, ,5 Hz, 3H) , 1, 11 (d, J = 6,3 Hz , 3H), 1, 18 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , , 1,63 -1, 75 (m, 2H) , 2, 46 (s, 3H) , 2, 62 -2,80 (m, 2H), 2,96- 3,01 (m, 2H) , 3,20- 3,34 (m i, 2H) , 3, 40 -3, 70 (1, 1H), 3,99 (s, 2H) , 3,99- -4, 08 (m, 1H) , 5, 24 -5,36 (m, 1H) r 7, 22-7 , 26 (m, 2H), 7 , 35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 41 -7, 47 (m, 2H) 7, 60-7, 6 6 (m, 1H), 7,' 73-7, 76 (m, 1H) . 649

Exemplo de Referência 468 4'-{[4-(5-metil-6,13-dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (12,67 g), 1-[1-(hidroximetil)ciclobutil]etanol (4,26 g), ácido p-toluenossulfónico hidratado (0,57 g) e tolueno (300 mL) foi submetida a refluxo com aquecimento durante 5 h enquanto era desidratada com uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/2CU40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (13, 64 g, 87%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1, .06 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26-1,45 (m, 5H) , 1,57-1,90 (m, 10H), 2,18-2,30 (m, 1H) , 2,74-3,04 (m, 5H) , 3,68-3,92 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 5,03-5,13 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 3H), 7,59- 7,64 (m, 1H), 7,72-7 , 75 (m, 1H) , 7,89 (s , 0,4H), 7 ,92 (s, 0,6H) . 650

Exemplo de Referência 469 4'—[(4—{4—[1—(1-formilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[4-(5-metil-6,13- dioxadiespiro[3.2.5.2]tetradec-10-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4] triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (15,33 g) , cianotri-hidroborato de sódio (7,01 g) , sulfato de magnésio anidro (12,76 g) e tetra-hidrofurano (330 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. Em seguida, foi adicionado, gota a gota, complexo de trifluoreto de boro-éter dietilico (13,4 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 50 °C, durante 8 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre

sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em acetonitrilo (300 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l, 2-benziodoxol-3(1H)-ona (1,64 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20-50/50 (proporção em volume)] para 651 dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (7,21 g, 47%). RMN de (3 O o MHz, CDC13) δ 1, 06 (t, J = 7, 2 Hz , 3 H) f 1, 10 (d, J = 6,3 H: z, 3H ) , 1 ,39-2,34 (m, 14H), 2,60-2 , 80 (m, 1H) , 2, . 95- 3, 11 (m f 3H) r 3,44- -3,71 (m, 1H) , 3,81 (q, J = 6, 3 Hz, 1H) r 1 1, 02 (s, 2H) r 5, 03- O {—1 LO 1 (m, 1H), 7 ,35-7,49 (m, 6H) , 7,5 9- -7, 65 (m, 1H) , 7, 72' -7, 75 (m, 1H), 7,88 (s, , 0,6H) , 7,91 (s, 0,4H) t 9, . 73 (s, 0,4H), 9,91 (s, 0,6H).

Exemplo de Referência 470 4'—[(4—{4—[1—(1-acetilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'—[(4—{4—[l—(l— formilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (10,35 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada solução de brometo de metilmagnésio 1 M-tetra-hidrofurano (27 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em acetonitrilo (200 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (8, 48 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato 652 de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/2CU60/40 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (8, 32 g, 79%) . RMN de XH (300 MHz , CDC1; d δ 1- 00- 00 o 1—1 (m, 6H) , 1,25 -2,39 (m, 17H) , 2 , 64 -2,80 (m, 1H) , 2, 99 -3, 12 (m, 3H) , 3, 45 -3,69 (m, 1H) , 3, 73 -3,5 31 (m, 1H) , 4, 01 (s r 2H) r 5, 03- -5, 13 (m, 1H) , 7, 36 (d, J = 7,8 Hz , 2H) , 7, 38-7,44 ( S, 1H) , 7, 46 -7, 49 (m, 3H) , 7, 59- 7,6· (m, 1H) r 7, 73 (d, J = 7, 8 Hz r 1H) , 7, 83 (s , o, 6H) , 7, 91 (s, 0,4H) .

Exemplo de Referência 471 4 ' — [ (4-{trans-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'—[(4—{4—[1—(1— acetilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (9,20 g), solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (77,5 mL) e clorofórmio (80 mL) foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (42,8 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio 1 M e a 653 mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em tetra-hidrofurano (15 mL)-metanol (15 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20->40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (1, 45 g, 17%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 1,16 (d, J = 6,0 Hz , 3h; ), i, 38-1, 60 (m, , 3H) , 1 , 66- -1,8 4 (m, 4H), 2,00- 2, 18 (m, 6H] ' , 2,64- -2, 78 (m, 2H) , 3,00-3, 06 (m, 4H) , 3,48-3,60 (m, 2H) , 4, 01 (s, 2H) , 5, 02- -5, 10 (m, 1H) , 7, 36 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,39 -7, 44 (m, 1H) , 7, 47 -7, 49 (m, 3H) , 7 ,59- -7, 65 (m, 1H), 7 , 72- 7,75 (m, 1H) , 7,92 (s, 1H) .

Exemplo de Referência 472 4'—[(4-{cis-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'—[(4—{4—[1—(1— acetilciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di- 654 hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (9,20 g), solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (77,5 mL) e clorofórmio (80 mL) foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (42,8 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo obtido em tetra-hidrofurano (15 mL)-metanol (15 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi

acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=80/20^40/60 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (0,50 g, 6%) . RMN de (300 MHz , CDC13) δ 1 , 05 (t , J = = 7 ,2 Hz, 3H) , 1, 20 (d J = 6,0 Hz , 3H), 1, .42-2,05 (m, 14H) , 2,85- -3, 11 (m, 4H) , 3, 56 (q J = 6,0 Hz , 1H), 3 ,74-3,80 (m, 2H) , 4 :, 02 (s, 2H) , 5, 10- -5, 19 (m 1H) , 7, 37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 39- 7, 44 (m , 1H) , 7, 46- -7, 49 (m 3H) , • 7, 59- 7,64 (m, 1H), 7,72-7, 75 (m, 1H) , 7, 93 (s, 1H) . 655

Exemplo de Referência 473 4*—({4—[4—(2-hidroxi-l,1,2-trimetilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-(4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo (1,0 g) em tetra-hidrofurano (9 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1 M, 1,8 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 0 composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,98 g, 98%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,33 (s, 6 H), 1,34 (s,6 H) , 1, 72 - 1, 88 (m, 2 H) , 2,67 (s, 1 H) , 3,13 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 2 H) , 4,07(s, 2 H) , 7,10 - 7,91 (m, 13 H) 656

Exemplo de Referência 474 4'-({4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-(4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo (2,0 g) em tetra-hidrofurano (16 mL) foi adicionado boro-hidreto de litio (0,49 g) , e a mistura foi agitada durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,97 g, 51%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,4 Hz, 3 H 1,35 (s, 6 H) , 1, 70 - 1,88 (m, J = 15,4, 7,6, 7,4, 7,4 Hz, 2 H 2, 19 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3, 13 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz, 2 H 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) , 4,07 (s, 2 H) , 7,10- 7, 92 (m, 13 H) 657

Exemplo de Referência 475 4'—({4—[4—(1,1-dimetil-2-oxoetoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[4-(2-hidroxi-l,1- dimetiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,97 g) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(lH)-ona (2,3 g) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,97 g, 99%). RMN de ^ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,50 (s, 6 H), 1,69 - 1,89 (m, J = 15,3, 7,6, 7,4, 7,4 Hz, 2 H) , 3,04 - 3,21 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 6,93 - 7, 93 (m, 13 H) , 9,84 (s, 1 H) 658

Exemplo de Referência 476 4'-({4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({4-[4-(1,l-dimetil-2-oxoetoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,97 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,91 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0, 72 g» 72 !%) . RMN de 1 H (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1 ,11 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,23 (d, J = 6, , 4 Hz, 3 H) , 1,29 (s, 6 H) , 1, 71 - 1, 89 (m, 2 H) 2,61 (d, J = 3, 4 Hz, 1 H) , 3,08 - 3 , 18 (m, 2 H) , 3,84 - - 3, 94 (m 1 H) , 4, 07 (s, 2 H) , 7, 08 - 7, 91 (m, 13 H)

Exemplo de Referência 477 4'—(1-hidroxietil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-formilbifenil-2-carbonitrilo (10,00 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi lentamente adicionada, gota a 659 gota, uma solução 1 M (50 mL) de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (60 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (10,03 g, 93%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,55 (d, J = β,β, 3H) , 1,88 (d, J = 3,6, 1H) , 4, 92-5, 03 (m, 1H) , 7,39-7, 58 (m, 6H) , 7, 60-7, 67 (m, 1H) , 7, 73-7, 78 (m, 1H)

Exemplo de Referência 478 4'-(1-bromoetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução (15 mL) de 4'-(1-hidroxietil)bifenil-2-carbonitrilo (3,52 g) em tolueno foi adicionado tribrometo de fosfina (5,00 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (3,93 g, 87%). 660 RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 2,09 (d, J = 6,9, 3H) , 5,26 (q, J = 6,9, 1H), 7,40-7,68 (m, 7H), 7,72-7,78 (m, 1H)

Exemplo de Referência 479 N-[(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-amina A uma solução de 3-metil-lH-1,2,4-triazol-5-amina (1,6 g) em ácido acético (30 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,5 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,2 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. O ácido acético foi evaporado e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo e a mistura foi cristalizado de éter diisopropílico. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco aquecendo sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,75 g, 22%). RMN de λΒ. (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,16 - 1,24 (m, 6 H) , 1,44 -2,13 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 3,49 - 4, 93 (m, 4 H) , 9,30 - 10,92 (m, 1 H) 661

Exemplo de Referência 480 N-[(2R,6S)-2, 6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-1H-1,2, 4-triazol-5-amina A uma solução de 1H-1,2, 4-triazol-5-amina (1,6 g) em ácido acético (30 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-4H-piran-4-ona (2,5 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,2 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. O ácido acético foi evaporado e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo e a mistura foi cristalizada de éter diisopropílico. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco aquecendo sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,6 g, 49%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 - 1,13 (m, 7 H) , 1,22 - 1,36 (m, 1 H), 1,63 - 1,93 (m, 2 H) , 3,37 - 3,84 (m, 3 H) , 5,87 -8,13 (m, 2 H), 11,62 - 12,91 (m, 1 H) 662

Exemplo de Referência 481 l-benzil-4-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina A uma solução (50 mL) de l-benzil-4-metil-lH-pirazol-5-amina (5 g) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (3,2 g) em ácido acético foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (6,8 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,9 g, 38%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1,24 - 5-1 'nF 1-1 (m, 2 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 3,01 - 3,14 (m, 2 H) 3,76 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2 H) 4,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 3 H) 7,19 - 7,33 (m, 3 H)

Exemplo de Referência 482 4-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina

Uma mistura de l-benzil-4-metil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (1,9 g) , hidróxido de paládio a 20% em peso suportado em carvão activado (0,6 g) e ácido fórmico (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. O 663 material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,73 g, 40%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1, 47 (m, 2 H) 1,82 (s, 3 H) 1, 85 - 1, 94 (m, 2 H) 3,25 - 3,50 (m, 3 H) 3, 79 - 3, 90 (m, 2 H) 4, 37 - 4,50 (m, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 11,17 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 483 4 ' -({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-

il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,70 g) e acetato de ródio (dímero, 0,066 g) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-diazopropanoato de etilo (1,0 g) em cloreto de metileno (2 mL), e a mistura foi agitada durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e, em seguida, foi adicionada 66 4 solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,45 g, 84%). RMN de ΧΗ (3 0 0 MHz , CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 01 - 1,20 (m, 12 H), 1,32 - 1, 57 (m, 2 H) , 1,64 - 1,91 (m, 4 H) , 2, 05 - 2,26 (m, 2 H), 2, 32 - 2,57 (m, 3 H) , 3,02 - 3,10 (m, 2 H) , 3 ,29 - 3,52 (m, 2 H) , 4,01 (s, 2 H), 4,71 (s. 1., 1 H) , 5,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,34 - 7, 77 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 484 [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4'-{(4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,63 g) e acetato de ródio (dímero, 0,12 g) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (2,6 g) em cloreto de metileno (10 mL) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por 665 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (2,17 g, 70%). RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,41 - 1,93 (m, 6 H) , 2,16 - 2,56 (m, 4 H), 3,01 - 3,10 (m, 2 H), 3,39 - 3,53 (m, 1 H) , 4,00 (s, 2 H) , 4,13 (s, 2 H), 4,23 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 4,73 (s. 1., 1 H) , 5,97 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,79 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 485 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (1,16 g) em tetra-hidrofurano (8 mL)-etanol(2 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,46 g) , e a mistura foi agitada durante 18 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,64 g, 60%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,37 - 1,54 (m, 2 H) , 1,64 - 1,91 (m, 4 H) , 2,00 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 2,15 - 2,55 (m, 4 H) , 3,00 - 3,10 (m, 2 H) , 3,33 - 3,46 666 (m, 1 Η), 3,58 - 3,64 (m, 2 Η), 3, 70 - 3, 77 (m, 2 Η), 4,01 (s, 2 Η), 4, 53 - 4, 98 (m, 1 Η), 5,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,34 -7,77 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 486 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (1,17 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 15 h. A mistura foi deixada arrefecer e neutralizada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL) , foram adicionados cloridrato de metoximetilamina (0,62 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,078 g) , diisopropiletilamina (1,9 mL) , 1-hidroxibenzotriazole (0,37 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,81 g), e a mistura foi agitada durante 3 dias. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 667 o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,65 g, 54%). RMN de 1R (30 0 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = = 7, 4 Hz , 3 H) , \—1 - 1, 90 (m, 6 H) , 2, 22 - 2,54 (m, 4 H) , 3, 01 - 3, ,10 (m, 2 H) , 3,20 (s , 3 H) , 3,42 - 3,58 (m, 1 H) # 3, 70 (s, 3 H ) , 4, 01 (s, 2 H) , 4, 33 (s , 2 H) r 4,59 - 5, 09 (m, 1 H) , , 5, 98 (d, J = 2,3 Hz , i H) , 7, 32-7 , 79 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 487 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,65 g) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2,3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (6 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,044 g) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C, durante 1 h, foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca 668 sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,57 g, 95%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0 1 1 (t, J = - 7,4 Hz, 3 H) 1, 15 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) , 1,34 - 1,5 4 (m, 2 H) , 1 .,64 - 1, 91 (m 4 H) , 2,13 - 2,28 (m, 2 H) , 2 ,33 - 2,55 (m, 3 H) , 3,06 (dd J = 10,4, 5,5 Hz, 2 H) , 3 ,20 - 3,29 (m, 1 H) , 3, . 32 - - 3, 45 (m 1 H) , 3,51 (dd, J = = 9,1, 3,0 H z, 1 H) , 3, 87 — 1 4, 04 (m, 3 H) 4, 76 (s. 1., 1 H), 5, 98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 1, .33 - - 7, 77 (m 9 H)

Exemplo de Referência 488 4'-({4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4- il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,57 g) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de ciclopropilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 0,5 M, 4 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1,5 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,04 g) , e a mistura foi agitada durante 18 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,45 g, 81%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO· -d) δ 0,17 - o, 62 (m, 4 H) , 0, 79 o, 94 (m, 1 H), 1, 06(t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,3 7 - 1,54 (m, 2 H) 1, 64 - 1 ,90 (m , 4 H), 2, 13 - 2,57 (m, 5 H) r 2,99 - 3, 12 (m 3 H) , 3,33 - 3 ,50 (m, 2 H) , 3,67 (dd, J = 9, 4, 3,0 Hz, 1 H) 4, 01 (s, 2 H) , 4,75 (s • 1., 1 H) , 5, 98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7, 33 - 7, 78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 489 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[{trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,57 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de isopropilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1,5 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 670 aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) , foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,04 g) , e a mistura foi agitada durante 18 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,31 g, 56%). RMN de ΧΗ ( 300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,92 (d, J = 6, 8 Hz, 3 H), 0, 98 (d, J = 6 ,8 Hz , 3 Η) , 1, 06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,37 - 1, 53 (m, 2 H) , 1, 65 - 1, 91 (m, 5 H) , 2,14 - 2 , 55 (m, 5 H), 3,01 - 3, 11 (m, 2 H) f 3, 31 - 3,63 (m, 4 H), 4, 01 (s, 2 H), 4,77 (s. 1. r 1 H), 5 ,98 (d, r J = 2, 3 Hz, 1 H) , 7,34- - 7, 77 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 490 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (1,3 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa 671 saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,12 g, 94%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = = 7, r 4 Hz, 3 H), 1,41 1, 56 (m , 2 H) , 1,64 - 1, 91 (m, 4 H) , 2, 12 - 2, 29 (m, 5 H) t 2 ,32 - 2, 54 (m, 2 H), 2,99 - 3,11 (m, 2 h; ) , 3,31 - 3,50 (m, 1 H ) , 4, 01 (s, 2 h; 1, 4,10 (s, 2 H) , 4, 74 (s. 1-, , 1 H) , 5,97 (d, J = 2, 3 Hz, 1 H >, 7 ,33 - 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 491 4'-({4-[trans-4-({2-meti1-2- [ (trietilsilil)oxi]ciclopropil}oxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil ] -7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il }metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,12 g) e cloreto de trietilsililo (0,72 mL) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada, gota a gota, hexametildissilazida de lítio (solução em tetra-hidrofurano a 1,1 M, 2,9 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio 672 anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) , e a solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de dietilzinco (solução em hexano a 1 M, 15 mL) e cloroiodometano (1,09 mL) em cloreto de metileno (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,44 g, 31%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,59 - 0,77 (m, 8 H), 0,93 -1,01 (m, 9 H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,28 (s, 3 H) , 1,39 -1,56 (m, 2 H), 1,66 - 1,88 (m, 4 H), 2,17 - 2,53 (m, 4 H), 2,92 - 3,11 (m, 3 H), 3, 49 - 3,62 (m, 1 H) , 4,01 (s, 2 H) , 4,79 (s. 1., 1 H), 6,01 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7, 35 - 7, 76 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 492 4 * — [(4-{trans-4-[(l-{ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopropil)metoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil ] -7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,93 g) e diisopropiletilamina (0,77 mL) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo 673 (1,02 mL) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 3 h enquanto era aquecida a 0 °C. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e dissolvido em cloreto de metileno (5 mL) , e a mistura foi adicionada, gota a gota, a uma solução de dietilzinco (solução em hexano a 1 M, 7,5 mL) e cloroiodometano (0,55 mL) em cloreto de metileno (10 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,67 g, 68%). RMN de XH (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0,13 (s, 6 H) , 0, 54 - - 0 co (m, 4 H ) , 0,85 (S, 9 H) , 1,05 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 36 - - 1 ,90 (m, 6 H ) , 2, 14 - 2 , 53 (m, 4 H) 3,01 - 3,12 (m, 2 H) , 3, 29 - - 3 , 6 4 (m, 3 H ) , i—1 O (S, 2 H) , 4, 75 (s . 1. , 1 H) , 5, 98 (d, J = 2, . 1 Hz, 1 H) r 7, , 33 - 7, 79 (m, 9 H ) 674

Exemplo de Referência 493 4'-({5-oxo-7-propi1-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,75 g) e acetato de tetrabutilamónio (0,042 g) em tolueno (7 mL) foi adicionada, gota a gota, trifluorometanotrimetilsililo (0,61 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (7 mL) , foi adicionado ácido clorídrico 1 M (7 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 1 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (7 mL), foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,05 g) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 675 o composto em epígrafe como (0 ,6 7 g, 84 :%) · RMN de 1 H ( :3oo MHz, DMSO- -d6) δ 1, 75 (m, 6 H) , 2, 03 - 2, 16 (m, - 3, 04 (m, 2 H) , 3, 42 - 3, 69 4, 17 (m, , 1 H) 00 (s. 1. 1 f 6, 43 (d, J = 2 ,3 Hz, 1 H) , 7 , 3' um sólido amorfo amarelo pálido 0,94 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1,26 - 2 H), 2,29 - 2,48 (m, 2 H) , 2,91 (m, 3 H), 3,97 (s, 2 H), 4, 02 - 1 H), 6,33 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), - 7,96 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 494 2-(acetiloxi)-2-metilpropanoato de trans-4-{6-[(2'- cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexilo A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,47 g) em piridina (3 mL) foi adicionado acetato de 2-cloro-l,l-dimetil-2-oxoetilo (0,44 mL), e a mistura foi agitada durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,47 g, 79%). RMN de (300 (s, 6 H), 1,49 2,49 (m, 2 H), (m, 2 H) , 6,54 MHz, DMSO-de) δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,47 - 1,77 (m, 6 H), 1,93 - 2, 04 (m, 5 H) , 2,34 - 2,91 - 3,03 (m, 2 H) , 3,98 (s, 2 H) , 4,55 - 4,90 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,34 - 7,98 (m, 9 H) 676

Exemplo de Referência 495 4'—({4—[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-({5-oxo-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,30 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de ciclopropilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 0,5 M, 2,3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,22 g, 68%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- O LO Ό 1 ,29 - 0, 51 (m, 4 H) , 0, 83 - 0, 95 (m, 1 H), 1, 05 (t, J = = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 10 (s, 3 H) , 1, 35 - 1, 54 (m, 2 H), 1,65 - 1,90 (m, 3 H) , 2,10 (s , i H) ( 2,15 - 2,55 (m, 4 H) , 3,01 - 3, 10 (m, 2 H) , 3,32 - 3, 45 (m , 3 H ) , 4, . 01 (s, 2 H) , 4, 52 - 4, 98 (m, 1 H ) , 5 ,98 (d, J = = 2, 3 Hz, 1 H) , 7, 34 - 7, 78 (m, 9H) 677

Exemplo de Referência 496 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4, 5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (2,2 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,30 mL) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (7,0 g) em dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (3,6 g, 69%). RMN de (300 MHz , CLOROFÓRMIO-d) δ 0, 94 (t r- II •d , 2 Hz, 3 H), O \—1 - 1,55 (m, 2 H), 1,59 - 1,93 (m, 8 H) , 2,48 - 2,69 (m, 2 H) , 3,03 - 3,14 (m, 2 H), 3,93 - 4, 06 (m, 6 H), 5,13 - 5,37 (m, 1 H), 6,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,35 - 7, 78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 497 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,6 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (40 mL), e a mistura 678 foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL)-tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,26 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (2 ,9 g, 87 %) · RMN de (300 MHz, „ CLOROFÓRMIO -d) δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1, 41 - 1, 55 (m, 5 H) , 1,59 - 1, 73 (m, 2 H), 1, 76 - 1, 90 (m, 2 H) , 2 ,07 - 2,20 (m, 2 H) , 2, 34 - 2,58 (m, 2 h; i , 3, 01 - 3, 13 (m • f 2 H ) , 3,67 - 3 , 85 (m, 1 H) , . 4, 01 (s, 2 H), 4 , 49 - - 5, 04 (m, 1 H) , 5, , 98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,80 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 498 [(trans-4-{7-butil-6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- 679 il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (2,9 g) e acetato de ródio (dímero, 0,070 g) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (3,1 mL) em cloreto de metileno (3 mL) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (2,1 g, 61%). RMN de (3 00 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 0,94 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 17 - 1, 72 (m, 9 H ) , 1, 78 - 1,92 (m, 2 H) , 2, . 15 - 2, 57 (m 4 H) , 3 ,01 - 3, 12 (m, . 2 H) , 3,36 - 3,54 (m, 1 H), 4,00 (s, 2 H) 4, 13 (s , 2 H ) , 4, 23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4, 52 - 4, 98 (m, 1 H) 5, 97 (d , J = 2, 3 Hz, 1 H ) , 7,31 - - 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 499 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{7-butil-6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,40 g) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,71 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de 680 cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,31 g, 83%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,21 (s, 6 H ) , 1. 36 - 1,54 (m, 4 H) , 1,58 - 1,72 (m, 2 Η), 1,77 - 1,91 (m, 2 H) , 2,13 - 2 ,2 7 (m, 2 H), 2,34 - 2,55 (m, 2 H), 3,01 - 3,12 (m, 2 H), 3,26 - 3,45 (m, 3 H), 4,01 (s, 2 H) , 4,50 - 5, 00 (m, 1 H), 5,97 (s, 1 H) , 7,32- 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 500 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (2,2 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,30 mL) e 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (7,4 g) em dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (4,0 g, 75%). 681 RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,64 - 1, 92 (m, 8 H) , 2, 49 - 2, 70 (m, 2 H) , 3,00 - 3,15 (m, 2 H) , 3,90 - 4,07 (m, 6 H) , 5,08 - 5,38 (m, 1 H) , 6,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,19 - 7,79 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 501 3'-fluoro-4'-{ [4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (4,0 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (40 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL)-tetra-hidrofurano (20 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,28 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (3,3 g, 91%) . 682 RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1, 42 - 1, 90 (m, 7 H) , 2,08 - 2,22 (m, 2 H) , 2,36 - 2,62 (m, 2 H), 3,00 - 3,14 (m, 2 H), 3,68 - 3,85 (m, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 4, 55 - 5, 04 (m, 1 H) , 5,99 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7, 20 - 7, 83 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 502 [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 3'-fluoro-4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,3 g) e acetato de ródio (dímero, 0,075 g) em cloreto de metileno (15 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (3,1 mL) em cloreto de metileno (5 mL), e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (2,1 g, 53%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 - 1,92 (m, 9 H) , 2,17 - 2,54 (m, 4 H) , 3,01 - 3,10 (m, 2 H), 3,38 - 3,54 (m, 1 H) , 4,01 (s, 2 H) , 4,13 (s, 2 H) , 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,53 1 H), 7,20- 7,78 (m, 9 H) - 4,96 (m, 1 H), 5,97 (d, J = 2,1 Hz, 683

Exemplo de Referência 503 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,40 g) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,71 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarei o pálido (0, 26 g, 88 %) · RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1, 06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 (s , 6 H), 1,36 - 1,54 (m, 2 H), 1, 62 - 1, 92 (m, 4 H), 2, 15 - 2,26 (m, 2 H ) , 2 ,34 - 2,54 (m, 2 H) , 3 , 00 - 3,10 (m, 2 H), 3,27 - 3, 46 (m, 3 H ), 4,02 (s, 2 H), 4, 52 - 4, 98 (m, 1 H), 5, 98 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,8 1 (m, 8 H) 684

Exemplo de Referência 504 2-[(trans-4-{7-butil-6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida A uma solução de [(trans-4-{7-butil-6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (1,68 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (15 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, e neutralizada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (30 mL) , foram adicionados cloridrato de metoximetilamina (0,87 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,11 g) , diisopropiletilamina (2,6 mL) , 1-hidroxibenzotriazole (0,52 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 g) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,23 g, 71%) . RMN de (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,37 - 1, 92 (m, 10 H) , 2,21 - 2,53 (m, 4 H) , 3,02 - 3,11 (m, 2 H) , 3,20 (s, 3 H), 3,42 - 3,58 (m, 1 H) , 3,70 (s, 3 H) , 4,00 685 (s, 2 Η), 4,33 (s, 2 Η), 4,80 (s. 1., 1 Η), 5,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,33- 7,78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 505 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(trans-4-{7-butil-6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il)ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,30 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,74 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraida com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (6 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,020 g) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C, durante 30 min, foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,27 g, 98%). 686 RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,36 - 1,54 (m, 4 H) , 1,61 - 1,93 (m, 4 H), 2,14 - 2,56 (m, 5 H) , 3,00 - 3,57 (m, 5 H) , 3,87 - 4,05 (m, 3 H), 4,75 (s. 1., 1 H) , 5,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,32 - 7, 78 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 506 2 - [(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)— i1}ciclo-hexil)oxi ] -N-metoxi-N-metilacetamida A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5—a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil ) oxi ] acetato de etilo (1,68 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (15 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer e neutralizada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (30 mL) , foram adicionados cloridrato de metoximetilamina (0,87 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,11 g) , diisopropiletilamina (2,6 mL) , 1-hidroxibenzotriazole (0,52 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 g) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por 687 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,49 g, 83%). RMN de 1 Ή (300 MH [z, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 06 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1, 41 - 1, 92 (m, 8 H :), 2,19 - 2, 57 (m, 4 H) , 3 ,01 - 3,11 (m, 2 H) , 3, 20 (s, 3 H) , 3 ,41 - 3,58 (m, 1 H) , 3, 70 (s, 3 H) , 4, 02 (s r 2 H) r 4,33 (s , 2 H) , 4,79 (s. 1-, 1 H) , 5, 98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 16 - 7, 81 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 507 3 ' - fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-[(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]-N-metoxi-N-metilacetamida (0,30 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,73 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (6 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,020 g) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C, durante 30 min, foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de 688 sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,28 g, 99%). RMN de XH (30 0 MHz, DMS0-d6) δ 0, 92 (t, J = 7,4 Hz, 3 h; ) , 1, 03 (d, J = 6,: L H z, 3 H) , 1,25 - 1, 74 (m, 6 H), 2,02 - - 2, . 46 (m, 4 H) , 2,90 - 3, 00 (m, 2 H) , 3,17 - 3, 45 (m, 3 H) , 3 , 62 - 3, 76 (m, 1 H), 3, 92 (s, 2 H) , 4, 46 - 4, 85 (m, 2 H) , 6, 43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6,95'- 7, 89 (m, 8 H ), 12, 44 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 508 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (forma opticamente activa, tempo de retenção: curto)

Um racemato de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) foi opticamente resolvido por HPLC quiral para dar uma forma opticamente activa (tempo de retenção: curto) como um sólido amorfo amarelo pálido (0,42 g, 79%). RMN de 1R (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 15 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,34 - 1,54 (m, 2 H) , 1,64 - 1,91 (m, 4 H) , 2,13 - 2, 28 (m, 2 H) , 2 ,33 - 2,55 (m, 3 H), 3,06 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz , 2 H) , 3 , 20 - 3,29 (m, 1 H) , 3,32 - - 3,45 (m, 1 H) , 3,51 (dd, J = = 9 ,1, 3,0 H z, 1 H), 3, .87 - - 4, 04 (m, 3 H) , 689 4,76 (s. 1., 1 Η), 5,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,33 - 7, 77 (m, 9 H) HPLC (CHIRALPAK AD-H, 25% de MeOH, 2,35 mL/min), 20,9 min, 98,8%ee

Exemplo de Referência 509 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (forma opticamente activa, tempo de retenção: longo)

Um racemato de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) foi opticamente resolvido por HPLC quiral para dar uma forma opticamente activa (tempo de retenção: longo) como um sólido amorfo amarelo pálido (0, 43 g, 82%) . RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- -d) δ 1, 06 (t, J = = 7,4 Hz, 3 H) 1, 15 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,34 - 1,54 (m, 2 H) , 1 .,64 - 1, 91 (m 4 H) , 2,13 - 2,28 (m, 2 H) , 2 ,33 - 2,55 (m, 3 H) , 3, 06 (dd J = 10,4, 5,5 Hz, 2 H) , 3 , 20 - 3,29 (m, 1 H) , 3, .32 - - 3, 45 (m 1 H) , 3,51 (dd, J = = 9,1, 3, 0 H z, 1 H) , 3, 87 — 1 1, 04 (m, 3 H) 4, 76 (s. 1., 1 H), 5, 98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7, . 33 - - 7, 77 (m 9 H) HPLC (CHIRALPAK AD-H, 25% de MeOH, 2,35 mL/min), 23,4 min, 99,3%ee 690

Exemplo de Referência 510 4' — { [4-(trans-4-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,68 g) e imidazole (0,74 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado terc- butil (cloro) dimetilsilano (1,1 g) , e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,89 g, 90%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,07 (s, 6 H) , 0,89 (s, 9 H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,37 - 1,54 (m, 2 H) , 1,63 - 1,84 (m, 4 H), 1, 94 - 2,04 (m, 2 H) , 2,36 - 2,57 (m, 2 H) , 3,00 - 3,10 (m, 2 H), 3,62 - 3,76 (m, 1 H) , 4,01 (s, 2 H) , 4,63 (s. 1., 1 H), 5,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,31 - 7,84 (m, 9 H) 691

Exemplo de Referência 511 4 ' — {[4-(trans-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-3-fluoro-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[ 4-(trans-4-{ [terc- butil (dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,76 g) em acetonitrilo (15 mL) foi adicionado bis(tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1,1 g) , e a mistura foi agitada, a 80 °C, durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,24 g, 13%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,06 (s, 6 H) , 0,86 (s, 9 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,28 - 1,97 (m, 8 H) , 2,09 - 2,38 (m, 2 H), 2,86 - 3,05 (m, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 1 H) , 3,96 (s, 2 H) , 4,71 (s. 1., 1 H), 7,34 - 8, 09 (m, 9 H) 692

Exemplo de Referência 512 [ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-fluoro-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-3-fluoro-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1 mL), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (2 mL) , foi adicionado acetato de ródio (dímero, 0,016 g) , foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,19 mL) a 100 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0, 087 g, 42%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0,93 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H), 1,20 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,26 - 2,23 (m, io h; ) , 2,90 - 3,00 (m, 2 H) , 3,33 - 3, 45 (m, 1 H) , 3,96 (s, 2 H) , 4, 06 - 4,17 (m, 4 H) , 4,75 (s. 1., 1 H), 7,34 - 8,11 (m, 9 H) 693

Exemplo de Referência 513 1-benzil-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-lH-pirazol-5-amina A uma solução de l-benzil-lH-pirazol-5-amina (6,3 g) em ácido acético (70 mL) foi adicionada 4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexanona (10 g) , e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,0 g), e a mistura foi agitada durante 18 h. O ácido acético foi evaporado e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,27 g, 9%) . RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 - 0,06 (m, 6 H) , 0,83 - 0,91 (m, 9 H), 1,14 - 1,96 (m, 8 H) , 2,87 - 3,11 (m, 1 H) , 3,52 -3,91 (m, 1 H), 5,05 - 5,41 (m, 4 H), 7,02 - 7,33 (m, 6 H)

Exemplo de Referência 514 N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-1H-pirazol-5-amina A uma suspensão de 1-benzil-N-(4-{[terc- butil (dimetil ) silil ] oxi } ciclo-hexil ) -lH-pirazol-5-amina (1,3 g) 694 e hidróxido de paládio (10% em peso, 1,27 g) em etanol (6 mL)-ácido acético (0,6 mL) foi adicionado formato de amónio (0,62 g) em pequenas porções a 80 °C. Depois de agitar a 80 °C, durante 2 h, a mistura foi deixada arrefecer, foi adicionado acetato de etilo e foi filtrado o material insolúvel. Foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,68 g, 69%) . RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 00 - 0, 07 (m, 6 H) , 0,81 - 0,91 (m, 9 H), 1,03 - 2,01 (m, 8 H) , 3,00 - 3,24 (m, 1 H) , 3,53 -3,92 (m, 1 H), 4,68 - 5,14 (m, 1 H), 5,38 (s, 1 H) , 7,26 (s. 1., 1 H) , 11,34 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 515 2-(5-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}piridin-2-il)benzonitrilo

Uma solução de N-(4—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclo-hexil)-lH-pirazol-5-amina (0,67 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,067 mL) e 2—{[6—(2— cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo

(0,8 g) em dietilanilina (5 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 5 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A 695 camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (2,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Este foi dissolvido em acetonitrilo (6 mL) , foi adicionada 1,1, 1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (1,0 g) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (3 mL)-tetra-hidrofurano (3 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0, 045 g) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C, durante 2 h, foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,48 g, 44%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 78 - 0,89 (m, 3 H) , 1,26 - 1,70 (m, 8 H), 1, 85 - 1,97 (m, 2 H) , 2,25 - 2, 46 (m, 2 H) , 2,98 - 696 4, 81 8,65 4, 51 7 Η) 3,10 (m, 2 Η), 3,46 - 3,65 (m, 1 Η), 3,99 (s, 2 Η), (m, 2 Η), 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 56 - 7, 99 (m, (d, J = 0, 9 Hz, 1 H)

Exemplo de Referência 516 ({trans-4-[7-butil-6-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo A uma solução de 2-(5-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}piridin-2-il)benzonitrilo (0,48 g) e acetato de ródio (dimero, 0, 044 g) em tolueno (5 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,52 mL) , e a mistura foi agitada durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,26 g, 47%). RMN de 2h (300 MHz, DMSO-d6) δ 0 co o 1 o ,87 (m , 3 H) , 1,21 (t J = 7,2 Hz, 3 h; ' , 1, 30 -1,73 (m, 8 H) , 2,03 - - 2,17 (m, 2 H) 2, 29 - 2,4 7 (m, 2 H ), 2,99 - 3, 0 8 (m, 2 H), 3,41 - 3,54 (m 1 H) , 3 ,98 (s, 2 H) , 4, 08 - 4,17 (m, 4 H) , 4, 68 (s. 1-, i H) 6, 43 (d, . J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,58- 7,98 (m, 7 H), 8,65 (s, 1 H) 697

Exemplo de Referência 517 2-[5-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)piridin-2-il]benzonitrilo A uma solução de ({trans-4-[7-butil-6-{[6-(2- cianofenil)piridin-3-il]metil}-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo (0,26 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,4 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,16 g, 63%). RMN de (300 MH z, DMSO-d6 ) δ 0, 84 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H), 1,0 (s r 6 H ) , 1,30 - 1, 74 (m, 8 H) , 2, 04 - 2, 46 (m, 4 H) , 3, 00 3, 08 (m , 2 H) , 3, 19 (s, 2 H) , 3,35 - 3 ,45 (m, r 1 h; 3,99 (s 2 H) , 4 ,24 (s, 1 H) , 4,66 (s. 1-, 1 H) , 6, 43 (d, J = 1,9 Hz 1 H) , 7, 57 - 7, 98 (m, 7 H), 8,65 (s, 1 H) 698

Exemplo de Referência 518 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}— 2'-fluorobifeni1-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (2,2 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,30 mL) e 2-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (6,4 g) em dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (4,3 g, 82%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 - 1,01 (m, 3 H) , 1,46 - 1,84 (m, 8 H), 2,53 - 2,63 (m, 2 H) , 2, 94 - 3,04 (m, 2 H) , 3,84 -4,02 (m, 6 H), 4,82 (s. 1., 1 H), 6,24 (s, 1 H), 7,18 - 8,01 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 519 2'-fluoro-4'-{ [4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}- 699 2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (4,3 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (40 mL), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (15 mL)-tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,25 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 2 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (3,0 g, 91%) . ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,25 - 8 H) , 2,29 - 2,46 (m, 2 H) , 2,89 - 3,07 (m, 2 H) , 3,48 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H) , 4,50 - 4,84 (m, 2 H), 6, 42 (d, Hz, 1 H), 7,18 - 8,01 (m, 8 H) RMN de 1,98 (m - 3,65 J = 2,3 700

Exemplo de Referência 520 [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 2 '-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,48 g) e acetato de ródio (dímero, 0, 044 g) em tolueno (5 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,52 mL) a 100 °C e a mistura foi agitada durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,33 g, 58%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO- -d6 ) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,21 (t f J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1, 30 - 1, 73 (m, 6 H) , 2, , 03 - 2,46 (m, 4 H) , 2,94 - 3,02 (m, 2 H ) , 3,40 - 3, . 56 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H) , 4, 07 - 4,1 .7 (m, 4 H) , 4, 66 (s . 1., 1 H ) , 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,17 - 7,99 (m, 9 H) 701

Exemplo de Referência 521 2'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,33 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,74 mL) a 0 0 C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,23 g, 72%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-ds) δ 0,94 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1,07 (s, 6 H), 1,26 - 1, 75 (m, 6 H) , 2,03 - 2, 45 (m, 4 H) , 2,94 - 3,02 (m, 2 H), 3,19 (s, 2 H) , 3,35 - 3, 46 (m, 1 H) , 3,99 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 4,68 (s. 1., 1 H) , 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,17- 7, 99 (m, 8 H) 702

Exemplo de Referência 522 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-metilbifeni1-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (0,59 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 080 mL) e 2-[(2'-ciano-2-metilbifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,5 g) em dietilanilina (3 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um s ólido ame irfo amarelo páll .do d, o g, 74% ) · RMN de ΧΗ (3 C i0 MHz, DMSO -d6) δ 0 , 94 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H), 1, 46 - 1,83 (m, 8 H) , 2,08 (S, 3 H) , 2, r 54 - - 2, 65 (m, 2 H) , 2,92 - 3,05 (m, 2 H), 3, 84-3 ,97 (m, 6 H ), 4 ,81 (s .1.,1 H) , 6, 23 (s, 1 H) , 7,05 - 7,98 (m , 8 H)

Exemplo de Referência 523 4'—{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}— 2'-metilbifeni1-2-carbonitrilo A uma solução de 4 ' - { [ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}- 703 2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (10 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 12 h. A mistura foi deixada arrefecer, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 mL)-tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0, 074 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 2 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0, 88 g, 94%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 - 1,69 (m, 6 H), 1,86 - 1,98 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,28 - 2,46 (m, 2 H), 2, 92 - 3,02 (m, 2 H) , 3,51 - 3,58 (m, 1 H) , 3,93 (s, 2 H), 4,55 - 4,81 (m, 2 H) , 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,03 -8,02 (m, 8 H) 704

Exemplo de Referência 524 4'-{l-[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (0,59 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 080 mL) e 2-[1-(2'-cianobifenil-4-il)etil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,5 g) em dietilanilina (3 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,0 g, 74%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,30 - 1,82 (m, 12 H), 2,38 - 2,48 (m, 2 H), 2,88 - 3,11 (m, 2 H) , 3,83 - 3,98 (m, 4 H) , 4, 47 - 4, 99 (m, 2 H) , 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,40- 7,98 (m, 9 H)

Exemplo de Referência 525 4'-{1-[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{1-[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- 705 il]etil}bifenil-2-carbonitrilo (0,37 g) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado ácido cloridrico 3 M (4 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 3 h. A mistura foi deixada arrefecer, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (3 mL)-tetra-hidrofurano (3 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,026 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 2 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,33 g, 99%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,23 -1,96 (m, 11 H), 2,18 - 2,44 (m, 2 H), 2,85 - 3,11 (m, 2 H) , 3,46 - 3,63 (m, 1 H), 4, 46 - 4, 77 (m, 3 H) , 6,37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,38- 8,01 (m, 9 H) 706

Exemplo de Referência 526 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (0,45 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,060 mL) e 2-[(2'-ciano-2-nitrobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,6 g) em dietilanilina (2 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,96 g, 87%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,48 - 1,85 (m, 8 H), 2,53 - 2,66 (m, 2 H) , 2, 97 - 3,08 (m, 2 H), 3,84 - 3,98 (m, 4 H) , 4,10 (s, 2 H) , 4,79 (s. 1., 1 H) , 6,25 (s, 1 H), 7,41- 8,14 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 527 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (2,2 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,30 mL) e 707 2 - [(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (6,4 g) em dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (4,7 g, 87%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 73 - 0,93 (m, 3 H) , 1,28 - 1,85 (m, 10 H), 2,52 - 2,66 (m, 2 H) , 2,93 - 3,06 (m, 2 H) , 3,84 -4,01 (m, 6 H), 4,81 (s. 1., 1 H), 6,24 (s, 1 H) , 7,19 - 8,00 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 528 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}— 2'-fluorobifeni1-2- carbonitrilo

A uma solução de 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (4,7 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (40 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O 708 resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL)-tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,26 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (3,3 co %) · RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,79 - 0, , 88 (m, 3 H) , 1,27 - 1,98 (m, 10 H) , 2,27 - 2,46 (m, 2 H), 2,94 - 3,05 (m, 2 H), 3,49 - 3,65 (m, 1 H) , 3,99 (s, 2 H) , 4,55 - 4,80 (m, 2 H) , 6, 42 (d, J = 2,3 Hz , 1 H), 7,18 - 8,01 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 529 [(trans-4-{7-butil-6-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}- 2'-fluorobifenil-2- carbonitrilo (1,0 g) e acetato de ródio (dímero, 0,044 g) em tolueno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0, 83 mL) a 100 °C e a mistura foi agitada durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato 709 de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,47 g, 42%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,17 - 1,24 (m, 3 H), 1, 28 -2, 47 (m, 12 H) , 2,94 - 3, 05 (m, 2 H), 3,39 - 3,58 (m, 1 H), 3,94 - 4,16 (m, 4 H) , 4,67 (s. 1., 1 H) , 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,16 - 8,00 (m, 7 H)

Exemplo de Referência 530 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{7-butil-6-[(2'-ciano-2-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,47 g) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,8 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,32 g, 66%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,07 (S, 6 H) , 1,27 - 1,80 (m, 8 H), 2,02 - 2,46 (m, 4 H) , 2,94 - 710 3,04 (m, 2 Η), 3,35 - 3,46 (m, 1 Η), 3,99 (s, 2 Η), 4,25 (s, 1 Η), 4,68 (s. 1., 1 Η), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,99 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 531 1-benzil-N-[4-(1-metiletoxi)fenil]-lH-pirazol-5-amina

Uma suspensão de l-benzil-lH-pirazol-5-amina (1,7 g) , ácido 4-isopropilfenilbórico (2,0 g) , acetato de cobre (1,8 g) , piridina (4,0 mL) e peneiros moleculares 4À (4 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,80 g, 26%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) δ 1, 21 (d, J = 6, 1 Hz, 6 H), 4, 42 (spt, J = 6,1 Hz, 1 H) , 5, 23 (s, 2 H) # . 5, 90 (d, J = 1, 9 Hz, 1 H), 6, 73 - 6, 86 (m, 4 H) , 7,05 - 7,41 (m, 6 H) , 7,75 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 532 N-[4-(1-metiletoxi)fenil]-lH-pirazol-5-amina A uma suspensão de 1-benzil-N-[4-(1-metiletoxi)fenil]-1H-pirazol-5-amina (0,80 g) e hidróxido de paládio (10% em peso, 0,80 g) em etanol (4,5 mL)-ácido acético (0,5 mL) foi adicionado formato de amónio (0,49 g) a 80 °C. Depois de agitar a 80 °C, 711 durante 2 h, a mistura foi deixada arrefecer, foi adicionado acetato de etilo e o material insolúvel foi filtrado. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao filtrado e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,37 g, 66%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 1,21 (d, J = 6, 0 Hz, 6 H), 4, 41 (spt , J = 6,0 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = = 2,1 Hz, 1 H), 6,70 - 6, 81 (m, 2 H) , 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η] ) , 7, 50 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H) , 11,83 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 533 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo N-[4-(1-Metiletoxi)fenil]-lH-pirazol-5-amina (0,37 g) e uma solução de 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,051 mL) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,2 g) em dietilanilina (5 mL) foram agitados a 180 °C, durante 1 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,76 g, 89%). 712 RMN de 2Η (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) ' , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) , 1,55 - 1, 72 (m, 2 H), 2,99 - 3, 10 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H), 4,69 (spt, J = 6,1 Hz, 1H), 5, 45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,01- 7, 98 (m, 13 H)

Exemplo de Referência 534 2'-ciano-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo

Uma suspensão de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (4,9 g) , ácido (2-cianofenil) borónico (5,9 g) , Pd(dppf)2Cl2 (0,49 g) e solução aguosa de carbonato de césio 2 M (20 mL) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 70 °C, durante 3 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,9 g, 35%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 3,82 (s, 3 H) , 3,90 (s, 3 H) , 7,18 - 8,04 (m, 7 H) 713

Exemplo de Referência 535 2 - [ (2'-ciano-3-metoxibifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma solução de 2'-ciano-3-metoxibifenil-4-carboxilato de metilo (1,86 g) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado boro-hidreto de litio (0,67 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 12 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em tolueno (30 mL) , foi adicionado tribrometo de fósforo (0,33 mL), e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), a mistura foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 3-oxo-hexanoato de etilo (1,7 g) e hidreto de sódio a 60% (0,28 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,8 g, 89%). 714 RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,79 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,39 - 1, 52 (m, 2 H) , 2, .37 - 2,47 (m, 2 H) , 2,97 - 3, 15 (m, 2 H) , 3, .87 (s, 3 H) , 3,97 - 4,10 (m, 3 H) , 6,96 - 8,04 (m, 7 H)

Exemplo de Referência 536 4'—{[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (0,53 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,071 mL) e 2-[(2'-ciano-3-metoxibifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (1,81 g) em dietilanilina (3 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (1,1 g, 83%). RMN de 2Η (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η) , 1, 46 - 1,86 (m, 8 H) , 2,55 - 2,68 (m, 2 H) i, 2,87 - 2, 97 (m, 2 H) , 3, 84 - 3, 98 (m, 9 H), 4, 80 (s. 1., 1 H) , 6,24 (s, 1 H), 6,96 - 8, 00 (m, 8 H) 715

Exemplo de Referência 537 4'—{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo (1,1 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (10 mL), e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 5 h. A mistura foi deixada arrefecer, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 8 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL)-tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,075 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 2 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,93 g, 95%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,27 - 1,68 (m, 6 H), 1, 87 - 1, 97 (m, 2 H) , 2,25 - 2, 47 (m, 2 H), 2,85 - 2,97 (m, 2 H), 3,48 - 3,63 (m, 1 H) , 3,87 (s, 2 H) , 3,92 (s, 3 H), 4, 49 - 4, 84 (m, 2 H) , 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,89 - 8,07 (m, 8 H) 716

Exemplo de Referência 538 [(trans-4-{6-[(2'-ciano-3-metoxibifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3 metoxibifenil-2-carbonitrilo (0,93 g) e acetato de ródio (dímero, 0,020 g) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,86 mL) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,52 g, 47%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,17 - 1,25 (m, 3 H) , 1,29 -1 ,73 (m, 6 H) , 2,04 - 2 ,16 (m, 2 H), 2,30- 2,46 (m, 2 H) , 2,86- 2,95 (m, 2 H) , 3,40 - 3,54 (m, 1 H), 3,86 (s, 2 H) r 3,92 (s, 3 H) , 4,07 - 4,18 (m, 4 H) , 4,64 (s . 1., 1 H) , 6, 42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,93 - 8,07 (m, 8 H) 717

Exemplo de Referência 539 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-3-metoxibifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,51 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1 M, 3,5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,44 g, 87%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,07 (s, 6 H), 1,22 - 1, 77 (m, 6 H) , 2,02 - 2,16 (m, 2 H) , 2,30 - 2,46 (m, 2 H) , 2, 83 - 2,97 (m, 2 H) , 3,19 (s, 2 H) , 3,34 - 3,45 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H) , 3,92 (s, 3 H) , 4,24 (s, 1 H) , 4,66 (s. 1., 1 H) , 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6, 99 - 7, 97 (m, 8 H) 718

Exemplo de Referência 540 2'-ciano-2-metoxibifenil-4-carboxilato de etilo

Uma suspensão de 3-metoxi-4-{[(trifluorometil)sulfonil]-oxi}benzoato de etilo (7,0 g) , ácido (2-cianofenil)borónico (5,9 g) , Pd(dppf)2Cl2 (0,50 g) e solução aquosa de carbonato de césio 2 M (20 mL) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi agitada sob uma atmosfera de árgon a 70 °C, durante 3 h. A mistura foi deixada a arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,28 g, 5%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 3,84 (s, 3 H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 7, 40 - 7, 97 (m, 7 H)

Exemplo de Referência 541 2 —[(2'-ciano-2-metoxibifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma solução de 2'-ciano-2-metoxibifenil-4-carboxilato de etilo (0,28 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de lítio (0,22 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 719 A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em tolueno (5 mL) , foi adicionado tribrometo de fósforo (0,050 mL) , e a mistura foi agitada durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , a mistura foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 3-oxo-hexanoato de etilo (0,25 g) e hidreto de sódio a 60% (0, 047 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,26 g, 85%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6 ) δ 0,79 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1,12 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,53 (m, 2 H), 2,38 - 2,62 (m, 2 H) , 3,01 - 3, 19 (m, 2 H) , 3,75 (s, 3 H) , 3,98 - 4,19 (m, 3 H) , 6,85 - 7, 8í 3 (m, 7 H) 720

Exemplo de Referência 542 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}— 2'-metoxibifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (0,30 g) , 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,017 mL) e 2-[(2'-ciano-2-metoxibifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,26 g) em dietilanilina (2 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,25 g, 70%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,91 - 0,99 (m, 3 H), 1,48 - 1,83 (m, 8 H) , 2,53 - 2, 67 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H) , 3,73 (s, 3 H) , 3,85 - 4, 00 (m, 6 H) , 4, 80 (s. 1. , 1 H), 6,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H ), 6, 84 - 7,90 (m, 8 H)

Exemplo de Referência 543 [(trans-4-{6-[(2'-ciano-2-metoxibifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma solução de 4 ' - { [ 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}- 721 2'-metoxibifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico 3 M (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 12 h. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com acetato de etilo e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (3 mL)-tetra-hidrofurano (3 mL) . Foi ali adicionado boro-hidreto de sódio (0,019 g) a 0 °C. Depois de agitar durante 1 h, foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL) , foram adicionados gota a gota acetato de ródio (dímero, 0,020 g) , em seguida, diazoacetato de etilo (0,86 mL), e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,13 g, 53%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 ,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1, 18 1, 25 (m, 3 H), 1,29 -1,80 (m, 6 H) , 2,03 - - 2,45 (m, 4 H) , 2, 93 3, 04 (m, • 2 H), 3,40 - 3 , 55 (m, 1 H) , 3, 73 (s, . 3 H) , 3, ,97 (s 2 H) , 4 , 08 - 4, 19 (m, 5 H), 4, 63 (s. 1., 1 H), 6, 42 (d J = 2,3 Hz, 1 H ) , 6, 81 - 7, 91 (m, r 8 H) 722

Exemplo de Referência 544 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)-2'-metoxibifenil-2-carbonitrilo A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-ciano-2-metoxibifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,13 g) em tetra-hidrofurano, (1,5 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,88 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,085 g, 68%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,07 (s, 6 H), 1,27 - 1, 77 (m, 6 H) , 2,03 - 2,15. (m, 2 H) , 2,31 - 2,47 (m, 2 H), 2, 94 - 3,04 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H) , 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H) , 3,97 (s, 2 H) , 4,22 (s. 1., 1 H) , 4,65 (s. 1., 1 H), 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,80 - 7,93 (m, 8 H) 723

Exemplo de Referência 545 1-benzil-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1H-pirazol-5-amina

Uma suspensão de l-benzil-lH-pirazol-5-amina (5,0 g), ácido (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)borónico (15 g) , acetato de cobre (11 g) , piridina (12 mL) e peneiros moleculares 4Â (10 g) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi agitada durante 12 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (4,9 g, 45%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,14 (s, 6 H) , 0,93 (s, 9 H), 5,23 (s, 2 H) , 5,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 6,62 - 6, 84 (m, 4 H) , 7,04 -7, 41 (m, 6 H) , 7, 76 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 546 N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijfenil)-lH-pirazol-5- amina A uma suspensão de 1-benzil-N-(4-{[terc-butil (dimetil)silil]oxijfenil)-lH-pirazol-5-amina (4,9 g) e hidróxido de paládio (10% em peso, 5,0 g) em etanol (22,5 mL)-ácido acético (2,5 mL) foi adicionado formato de amónio (2,4 g) a 80 °C. Depois de agitar a 80 °C, durante 3 h, a mistura foi deixada arrefecer, foi adicionado acetato de etilo, e o material insolúvel foi filtrado. Foi adicionada solução aquosa saturada 724 de hidrogenocarbonato de sódio ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (2,8 g, 74 %) · RMN de XH (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,14 (s, 6 H) , 0,94 (s, 9 H) , 5,74 (s, 1 H), 6,67 (d, J = 9:1 Hz, 2 H) ' , 7 ,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 50 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 11,83 (s, i h; 1

Exemplo de Referência 547 4'—{[4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma solução de N-(4-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-lH-pirazol-5-amina (2,8 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,30 mL) e 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (7,0 g) em dietilanilina (15 mL) foi agitada, a 180 °C, durante 8 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados tetra-hidrofurano (5 mL) e fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 5 mL) , e a mistura foi agitada durante 1 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 725 o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (3,5 g, 79%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,54 - 1,71 (m, 2 H), 2, 99 - 3,09 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H) , 5,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6, 86 - 7, 96 (m, 13 H) , 9,82 (s, 1 H)

Exemplo de Referência 548 (4 —{6 —[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)acetato de etilo A uma solução de 4'-{[4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,92 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados bromoacetato de etilo (0,66 mL) e carbonato de césio (1,3 g) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 15 h. A mistura foi deixada arrefecer, foram adicionados acetato de etilo e água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,82 g, 75%: ) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,56 - 1,70 (m, 2 H) , 2,99 - 3,10 (m, 2 H), 4,02 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) , 4,87 (s, 2 H) , 5,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,05 - 7,97 (m, 13 H) 726

Exemplo de Referência 549 4'—({4—[4—(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de (4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)acetato de etilo (0,30 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2,2 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,25 g, 85%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ O > co (t, J = 7,2 Hz, 3 H) t 1,23 (S, 6 H ), 1,53 - 1, 72 (m, 2 H) , 3,00 -3,09 (m, 2 H), 3, 78 (s, 2 H) , 4 ,02 (s, 2 H) , 5,44 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,05- 7, 97 (m, 13 H) 727

Exemplo de Referência 550 4' {[4—(4—{[(1R,2S)-2-hidroxi-l-metilpropil]oxi}fenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[ 1, 5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 4'-{[4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,92 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados trans-2,3-epoxibutano (1,8 mL) , em seguida, carbonato de césio (2,0 g) , e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 15 h. A mistura foi deixada arrefecer, à mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,57 g, 54%). RMN de (300 MH [z, DMSO- d6) δ 0, 98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) r 1, i: (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) , 1, 21 (d, J = 6 , 4 Hz, 3 H), 1,56 - • 1, ,12 (m 2 H) , 3 , 00 - 3, 09 (m, 2 H) , 3, 73-3 , 86 (m, 1 H) , 4,02 (s, , 2 H) , 4 . 28 - 4, 42 (m , i H) r 4,82 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5, 46 (d J = 2,3 Hz , 1 H ) , 7, 05 - 7 ,97 (m, 13 H) 728

Exemplo de Referência 551 2—(4—{6—[(2 '-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-N-metoxi-N-metilacetamida A uma solução de (4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)acetato de etilo (0,51 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (5 mL), e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 1 h. A mistura foi deixada arrefecer, e neutralizada com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (30 mL) , foram adicionados cloridrato de metoximetilamina (0,27 g) , 4-dimetilaminopiridina (0,034 g) , diisopropiletilamina (0,81 mL), 1-hidroxibenzotriazole (0,16 g) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,36 g) , e a mistura foi agitada durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,44 g, 84%). RMN de (300 MHz, DMS0-d6) ( δ 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,55 - 1,70 (m, 2 H), 3,00 -3,09 (m, 2 H) , 3,15 (s, 3 H) , 3,77 (s, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 4,99 (s, 2 H) , 5,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) , 6,97 - 8,07 (m, 13 H) 729

Exemplo de Referência 552 4'-({4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo A uma solução de 2-(4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljfenoxi)-N-metoxi-N-metilacetamida (0,44 g) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1 M, 1,6 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (4 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,030 g) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C, durante 30 min, foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,30 g, 73%). RMN de (300 MHz , DMSO-d6) δ 0, 98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) t 1, 17 (d, J = 6, 1 Hz, 3 H), 1,56 - 1,71 (m, 2 H) , 2,99 - 3, 10 (m, 2 H) , 3, , 82 - 4, 04 (m, 5 H) , 4,90 (d, J = = 1,9 Hz, 1 H), 5, 44 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7, 04 - 7, 97 (m, 13 H) 730

Exemplo de Referência 553 2-[5-(hidroximetil)tiofen-2-il]benzonitrilo

Uma mistura de 5-bromotiofeno-2-carboxialdeido (5,00 g), ácido 2-cianofenilbórico (3,95 g) , produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) e diclorometano (0,22 g) , brometo de tetrabutilamónio (0,26 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (20 mL) e tolueno (200 mL) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de árgon de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido, metanol (20 mL) e hidrofurano (20 mL) foi gradualmente adicionado boro-hidreto de sódio (0,50 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. A mistura reaccional foi vertida para um solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (2,60 g, 46%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,89 (t, J = 6,0, 1H) , 4,88 (d, J = 6,0, 2H), 7, 04-7, 07 (m, 1H) , 7,33-7, 43 (m, 1H) , 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H) 731

Exemplo de Referência 554 2-[5-(bromometil)tiofen-2-il]benzonitrilo A uma solução (50 mL) de 2-[5-(hidroximetil)tiofen-2-il]benzonitrilo (2,60 g) em tolueno foi adicionada tribrometo de fosfina (2,60 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (3,20 g, 95%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 4,75 (s, 2H) , 7,14-7,17 (m, 1H) , 7,36-7, 43 (m, 1H) , 7, 45-7, 49 (m, 1H) , 7, 57-7, 62 (m, 2H) , 7,71- 7,76 (m, 1H) 732

Exemplo de Referência 555 2-{[5-(2-cianofenil)tiofen-2-il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,71 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (3,65 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foi adicionado 2-[5-(bromometil)tiofen-2-il]benzonitrilo (3,20 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (3,30 g, 81%) . RMN de XH (300 MH z, CDC13) δ 0, 89 (t, J = 6,6, 3H) , 1, 26 (t J = 7,2 , 3H), 1, 54- -1,70 (m, 2H) , 2 ,38-2,70 (m, 2H), 3,31- -3, , 48 (m 2H) , 3, 85 (t, J = 7,5, 1H), 4, 14- -4,28 (m, 2H) , 6,85 (d, J = 3 ,6 1H) , 7, , 32- -7,39 (m, 1H), 7 ,43 (d , J = 3 ,6, 1H), 7,52- -7, 60 (m 2H) , 7, 68- 7,74 (: m, 1H) 733

Exemplo de Referência 556 2 —(5 —{ [4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}tiofen-2-il)benzonitrilo

Uma mistura de N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina (1,10 g) , 2-{ [5-(2-cianofenil)tiofen-2- il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo (3,30 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) e N,N-dietilanilina (20 mL) foi agitada, a 180 °C, de um dia para o outro. A mistura foi deixada arrefecer e vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (0,85 g, 34%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,11 (t, J = 7,2, 3H) , 1, 70-2, 00 (m, 8H) , 2,88-3,14 (m, 4H) , 3,94-4,10 (m, 4H) , 4,13 (s, 2H) , 5,06- 5,22 (m, 1H), 6,95 (d, J = 3,6, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 3,6, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,67-7, 72 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) 734

Exemplo de Referência 557 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-hexanoato de etilo A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (1,64 g) e tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (8,10 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foram adicionados 2-[5-(clorometil)piridin-2-il]benzonitrilo (2,25 g) e iodeto de tetrabutilamónio (1,25 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (2,20 g, 62%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,2, 3H) , 1,23 (t, J= 7,2, 3H), 1,52-1,70(m, 2H), 2,36-2,68 (m, 2H), 3,15-3,30 (m, 2H) , 3,81 (t, J = 7,5, 1H), 4,10-4,24 (m, 2H) , 7, 44-7, 52 (m, 1H) , 7,62-7, 72 (m, 3H) , 7, 76-7, 86 (m, 2H) , 8,57-8,64 (m, 1H) 735

Exemplo de Referência 558 1-benzil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina A uma solução de l-benzil-lH-pirazol-5-amina (2,09 g) em ácido acético (20 mL) foi adicionada tetra-hidro-4H-piran-4-ona (1,25 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Depois de agitar, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,90 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, de um dia para o outro. O ácido acético foi evaporado sob pressão reduzida e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (3,00 g, 97%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,34-1, 40 (m, 2H) , 1,84-1, 94 (m, 2H), 3,34-3,46 (m, 2H) , 3, 78-3,92 (m, 3H) , 5,19 (s, 2H) , 5,52 (d, J = 2,1, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 4H)

Exemplo de Referência 559 N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina

Uma mistura de 1-benzil-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-amina (3,00 g) , paládio-carvão (10% em peso, 2,33 g) e etanol (100 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 736 50 °C e 5 atm durante 9 h. O material insolúvel foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,70 g, 87%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1, 42-1,56 (m, 2H) , 2,01-2,10 (m, 2H), 3,42-3,64 (m, 4H) , 3, 74-4, 03 (m, 2H) , 6,64 (d, J = 2,4, 1H), 7,34 (d, J = 2,4,1H), 9,10 (s. 1., 1H)

Exemplo de Referência 560 4'-{ [5-oxo-7-propi1-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (1,00 g) , 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (4,20 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,9 mL) e N, N-dietilanilina (10 mL) foi agitada, a 180 °C, de um dia para o outro, deixada arrefecer, e vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2,39 g, 88%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1 , 06 (t, J = = 6,9, 3H) , 1,63 -1, 82 (m, 4H) , 2,52 -2,68 (m,2H), 3,04- 3,12 (m, 2H) , 3, 48 -3,62 (m, 2H) , 4, 02 (s, 2H) , 4,08-4,16 (m, 2H), 5,33 (s. 1., 1H) , 6,13 (d, J = 2,1, 1H) , 7,35-7,52 (m, 6H), 7,57- -7,65 (m, 1H) , 7, 71- 7, 76 (m, 2H) 737

Exemplo de Referência 561 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxo-heptanoato de metilo A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (3,27 g) e tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-heptanoato de metilo (16,18 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foram adicionados 2-[5-(clorometil)piridin-2-il]benzonitrilo (4,45 g) e iodeto de tetrabutilamónio (2,27 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (70 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0,88 g, 12%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,2, 3H) , 1,18-1,32 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 2H) , 2,34-2,68 (m, 2H) , 3,15-3,30 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H), 3,84 (t, J = 7,5, 1H) , 7, 44-7, 53 (m, 1H) , 7,62- 7.72 (m, 3H), 7, 76-7, 86 (m, 2H) , 8,57-8,63 (m, 1H) 738

Exemplo de Referência 562 4'-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4-bromo-3-metilbenzilálcool (15,16 g) , ácido 2-cianofenilbórico (14,80 g), produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) e diclorometano (3,08 g) , brometo de tetrabutilamónio (1,22 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (75 mL) e tolueno (300 mL) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 30 h. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (4,12 g, 24%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 2,20 (s, 3H) , 4,73 (d, J = 5,1, 2H) , 7,15-7,50 (m, 5H) , 7, 57-7, 67 (m, 1H) , 7, 70-7, 78 (m, 1H)

Exemplo de Referência 563 2-[(2'-ciano-2-metilbifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma solução (15 mL) de 4'-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (4,12 g) em tolueno foi adicionado tribrometo de fosfina (6,00 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato 739 de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (5,08 g, 96%). A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (1,10 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (5,62 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foi adicionado 4'-(bromometil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (5,08 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,53 g, 70%) . RMN de (300 MHz, CDC1 3 ) δ 0 KO 00 V. (t, J = 7,5, 3H ) , 1,23 (t J = 7,2 r 3H) , ] L, 50 -1,66 (m, 2h; 1 , 2, 15 (s, 3H) , 2, 30- 2,64 (m 2H) , 3, 10- -3,26 (m, 2H), 3, , 82 (t, J = 7,5 , 1H) , 4, 16 (q, J = 7,2 2H) , 7, 04 \—1 Γ" 1 (m, 3H) , 7,2! 3-7, 36 (m, 1H) , 7,38 -7, 48 (m, 1H) 7,57 -7, 65 \—1 Oh co 1 76 (m, 1H) 740

Exemplo de Referência 564 4'-formil-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4-bromo-3-nitrobenzaldeído (10,0 g) , ácido 2-cianofenilbórico (8,25 g) , produto de adição de [1,1' — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) e diclorometano (3,45 g) , brometo de tetrabutilamónio (1,36 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (40 mL) e tolueno (400 mL) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 3 dias. A mistura reaccional foi concentrada e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (5,15 g, 40%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 7, 34-7, 42 (m, 1H) , 7, 54-7, 85 (m, 4H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,64 (d, J =1,5, 1H), 10,16 (s, 1H)

Exemplo de Referência 565 4'-(hidroximetil)-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-formil-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (5,15 g), metanol (30 mL) e hidrofurano (30 mL) foi gradualmente adicionado boro-hidreto de sódio (0,40 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (20 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato 741 de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (3,62 g, 70%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 4,87 (s, 2H) , 7,32-7, 83 (m, 6H) , 8,12-8,20 (m, 1H)

Exemplo de Referência 566 2-[(2'-ciano-2-nitrobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma solução (15 mL) de 4'-(hidroximetil)-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (3,62 g) em tolueno foi adicionado tribrometo de fosfina (4,63 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 4'-(bromometil)-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo Como um óleo amarelo pálido. A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,85 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (4,50 g) em tetra-hidrof urano (10 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à 742 temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foi adicionado o 9 ' -(bromometil)-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo supramencionado e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (30 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (4,60 g, 82%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCls) δ 0,89 (t, J = 7,5, 3H) , 1,25 (t, J = 7,2, 3H), 1,52-1, 70 (m, 2H) , 2, 36-2,68 (m, 2H) , 3,22-3,40 (m, 2H) , 3,85 (t, J = 6,9, 1H), 4,19 (q, J = 7,2, 2H) , 7,28-7,38 (m, 2H), 7, 46-7, 68 (m, 3H) , 7, 72-7, 80 (m, 1H) , 7, 94-8, 02 (m, 1H)

Exemplo de Referência 567 4'—{[4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (6,00 g) , ácido 4-isopropoxifenilbórico (5,85 g) , acetato de cobre(II) (5,90 g) , piridina (18 mL) , trietilamina (9 mL) , peneiros moleculares 4À (18,0 g) e tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 dia. Foi adicionado acetato de etilo (100 mL) à mistura reaccional, a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o 743 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo Como um sólido incolor (6,53 g, 80%) . Uma mistura de 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-

hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (6,53 g) e solução de ácido bromídrico-acético ácido a 25% (10 mL) foi agitada sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (4,38 g, 73%). RMN de (300 MHz, CDC13 ) δ 1 ,12 (t, J = 7,2, 3H) , 1, 73-1,88 (m, 2H) , 3, 08 -3, 18 (m, 2H), 4,07 (s, 2H) r 6,69-6,77 (m, 2H), 7, 08- 7, 16 (m, 2H) , 7,37-7, 52 (m, 5H) , 7, 57 -7,66 (m, 2H) , 7,71-7 ,76 (m, 1H) , 7, 93 (s, 1H)

Exemplo de Referência 568 2-(4 —{6 —[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-2-metilpropanoato de metilo

Uma mistura de 4'-{[4-(4-hidroxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (3,70 g) , 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo 744 (7,30 g) , carbonato de césio (13,07 g) e N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada, a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (40 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,50 g, quantitativo). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,11 (t, J = 7 ,5, 3H) , 1,64 (s, 6H) 1, 73 -i, 88 (m, 2H) , 3,08- 3,18 (m, 2H), 3, 76 (s, 3H) , 4, 05 (s 2H) , 6 ,89- -6,97 (m, 2H) , 7,25-7,33 (m, 2h; ) , 7,38- -7,50 (m, 6H) 7,58 -7, 65 (m, 1H), 7,70-7 ,76 (m, 1H), 7, 86 (s, 1H)

Exemplo de Referência 569 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifeni1-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-heptanoato de metilo (6,55 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (2,00 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,5 mL) e N,N-dietilanilina (20 mL) foi agitada, a 180 °C, de um dia para o outro, deixada arrefecer, e vertida para ácido clorídrico 1 M (100 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por 745 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (2,88 g, 60%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) 1 50,95 (t, J = 7,2, 3 H), 1, 40-2, 00 (m, 10H) , 2,88-3,1 4 (m, 4H) , 3,94-4, 10 (m, 6H) , 5, 06-5,22 (m, 1H), 7,20-7 ,52 (m, 5H) , 7,59- 7,66 (m, • 1H) , 7, 72-7, 78 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H)

Exemplo de Referência 570 4'-{ [7-butil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,88 g) , ácido clorídrico 3 N (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada sob refluxo durante 16 h. A mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (60 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (2,61 g, 99%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, J = 7,2, 3H) , 1, 40-1, 74 (m, 4H) , 2,00-2,16 (m, 2H) , 2,50-2,62 (m, 4H) , 3,00-3,20 (m, 4H) , 4,03 (s, 2H) , 5,46-5,62 (m, 1H) , 7,22-7,50 (m, 5H) , 7,59-7,68 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) 746

Exemplo de Referência 571 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4 ' - { [ 7-butil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,61 g) , tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,15 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (2,14 g, 82%). RMN de "H (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (t, J = 7,2, 3H) , 1, 40-1, 84 (m, 8H), 2, 06-2,20 (m, 2H) , 2,64-2, 84 (m, 2H) , 3,00-3,14 (m, 2H) , 3, 74-3,88 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 4,96-5,14 (m, 1H) , 7,20-7,48 (m, 5H), 7,59-7,68 (m, 1H), 7, 72-7, 78 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H) 747

Exemplo de Referência 572 [ (trans-4-(7-butil-6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[7-butil-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (2,14 g) , acetato de ródio(I) (0,57 g) e tolueno (30 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (2,30 g) em tolueno (10 mL) a 70 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 30 min. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,24 g, 49%). RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) δ 0, 95 (t, J = 7. 5, 3H), 1,30 (t, J = 7,2, 3H) , 1,40- 1, 90 (m, - 8H) , 2, 14- -2,38 (m, 2H), 2,60- 2, 78 (m, 2H) , 3,00- 3,10 (m, 2H) , 3,44- -3,60 (m, 1H), 4,01 (s, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 4, 22 (q* J = 7,2, 2H), 4,96-5,14 (m, 1H), 7 ,21- 7,50 (m, 5H), 7 , 59-7 , 66 (m, 1H), 7, 72-7, 78 (m, 1H) , 7,90 (s, 1H) 748

Exemplo de Referência 573 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo [ (trans-4-{7-Butil-6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-5-oxo[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (1,24 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) e foi adicionado brometo de met ilmagnésio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 6,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,76 g, 63%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC1 3) δ 0, 95 (t, J = 7,2 , 3H) , 1 , 20 (s, 6H) , 1, 36 -1,86 (m, 8H) , 2,14 -2,24 (m, , 2H) , 2 ,60- 2,80 (m, 2H ) , 3,02- 3, 10 (m, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 3, 38-3, 51 (m, 1H) , 4, 01 (s, 2H) , 5, 00 -5, 14 (m, 1H) , 7, 21 -7, 28 (m( , 2H) , 7 ,32- 7, 49 (m, 3H ) , 7, 59- 7, 67 (m, 1H) , 7,72-7 , 78 (m, 1H) 1 , 7, 90 (s, 1H) 749

Exemplo de Referência 574 1-benzil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5- amina A uma solução de l-benzil-lH-pirazol-5-amina (43,3 g) em ácido acético (500 mL) foi adicionada 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (47 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 g) em pequenas porções à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 18 h. 0 ácido acético foi evaporado e foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo e a mistura foi cristalizada utilizando éter diisopropílico. O sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (61 g, 78%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1, 38 - 1,87 (m, 8 H), 3,00 (m, 1 H) , 3,84 (s, 4 H), 5 ,14 (s, 2 H) , 5,26 (d, J = 1 H), 5,40 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7, 02 - 7,33 (m, 6 H) 750

Exemplo de Referência 575 N-(1,9-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina A uma suspensão de 1-benzil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina (38 g) e hidróxido de paládio (10% em peso, 11,4 g) em etanol (200 mL)-ácido acético (40 mL) foi adicionado formato de amónio (32 g) em pequenas porções a 80 °C. Depois de agitar a 80 °C, durante 4 h, a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e o material insolúvel foi filtrado. Foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi cristalizado utilizando acetato de etilo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (22 g, 81%). 8 H), 3,11 - 3,29 H), 5,40 (s. 1., RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 - 1, 92 (m, (m, 1 H) , 3,84 (s, 4 H) , 4,68 - 5, 08 (m, 1 1 H), 7,30 (s. 1., 1 H), 11,39 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 576 2-[1-(2'-cianobifenil-4-il)etil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma mistura de hidreto de sódio a 60% em óleo (0,82 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 3-oxo-hexanoato de etilo (4,35 g) em 751 tetra-hidrofurano (20 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Em seguida, foi adicionado 4'-(1-bromoetil)bifenil-2-carbonitrilo (3,93 g) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M (30 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,70 g, 94%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,64-1, 75 (m, 11H) , 2, 04-2, 70 (m, 2H), 3,58-4,30 (m, 4H) , 7, 28-7, 52 (m, 6H) , 7, 58-7, 66 (m, 1H) , 7, 70-7, 78 (m, 1H)

Exemplo de Referência 577 4'-{l-[4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[1-(2'-cianobifenil-4-il)etil]-3-oxo- hexanoato de etilo (4,80 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2, 4-triazol-3-amina (1,50 g) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (0,2 mL) e N, N-diet ilanilina (20 mL) foi agitada, a 180 °C, de um dia para o outro, deixada arrefecer e vertida para ácido clorídrico 1 M (100 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 752 reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (1,50 g, 43%). RMN de (300 MHz, CDCI3 ) δ 1,01 (t, J = 7,5, 3H) , 1 1 0 1,94 (m, 11H) , 2,8 4-3,10 (m, 4H) , 3,92-4, 06 (m, 4H) , 4,52 -4, 66 (m, 1H), 5,02-5 ,16 (m, 1H), 7,37- 7,54 (m, 6H ) , 7,59-7 , 66 (m, 1H ), 7,71- 7,77 (m, 1H), 7,93 (s, 1H)

Exemplo de Referência 578 4'-{l-[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4'-{1-[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo (1,50 g) , ácido clorídrico 3 N (30 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada sob refluxo durante 15 h. A mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (90 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,38 g, quantitativo). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (t, J = 7,2, 3H), 1,62-2,12 (m, 7H) , 2, 42-2,62 (m, 4H) , 2, 90-3,20 (m, 4H) , 4, 52-4, 64 (m, 1H) , 753 5, 42-5,60 (m, 1H) , 7,38-7,57 (m, 6H) , 7,59-7,66 (m, 1H) , 7,72- 7,78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H)

Exemplo de Referência 579 4'-{1-[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 4'-{1-[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo (1,38 g) , tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,50 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,24 g, 89%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,01 (t, J = 7,2, 3H) , 1,40-2,16 (m, 12H), 2,62-3,10 (m, 4H) , 3, 72-3,88 (m, 1H) , 4,52-4,66 (m, 1H) , 4,94-5,10 (m, 1H) , 7,38-7,54 (m, 6H) , 7,59-7,66 (m, 1H) , 7,72- 7,76 (m, 1H), 7,89 (s, 1H) 754

Exemplo de Referência 580 [ (trans-4-{6-[l-(2'-cianobifenil-4-il)etil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{1-[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo (1,24 g) , acetato de ródio(I) (0,34 g) e tolueno (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (1,38 g) em tolueno (10 mL) a 70 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 30 min. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0, 70 g, 48% ) · RMN de ΧΗ (300 MH; z, CDC13) δ 1 -01 (t, J = 7,5, 3H) , 1,28 (t, J = 7,2 , 3H), 1, r 40- -2,16 (m, 11H ) , 2,56 -2, 78 (m, 2H) , 2,88- 3,06 (m, 2H) , 3,40-3 , 56 (m, 1H) , 4, 08- 4,28 (m, 4H) , 4,50- -4,64 (m, 1H) , 4, 96-5,06 (m, 1H) , 7, 18-7, 30 (m, 1H) , 7,38 -7,54 (m, 5H) , 7,58-7, 66 (m, 1H ) , 7, 71- 7, 76 (m, 1H) , 7, 88 (s, r 1H) 755

Exemplo de Referência 581 4'-(l-{4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}etil)bifenil-2-carbonitrilo [(trans-4-{6-[l-(2'-Cianobifenil-4-il)etil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,70 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 3,6 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 30 min, foi adicionado ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,39 g, 57%). RMN de 1H (300 MHz, CDC13 ) δ 1, 01 (t, J = = 7,5, 3H) , 1 ,20 (s, 6H) , 1,24 -1,86 (m, 10H) , 2,10- -2, 24 (m, 2H) , 2,58-2,76 (m, . 2H ), 2 , 88- 3,10 (m, 2H) , 3,29 (s, 2H ) , 3,36-3,51 (m, 1H), 4, 52- 4,66 (m, 1H) , 4, 94- -5,10 (m, 1H) , 7, 38- 7,54 (m, 6H) , 7,59- -7, 66 (m, 1H) , 7, 71 -7, 77 (m, 1H), 7 ,88 ( s, 1H) 756

Exemplo de Referência 582 4'-(hidroximetil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de álcool4-bromo-3-metilbenzílico (15,16 g), ácido 2-cianofenilbórico (14,80 g) , produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) e diclorometano (3,08 g) , brometo de tetrabutilamónio (1,22 g) , solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (75 mL) e tolueno (300 mL) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 30 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (4,12 g, 24%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 2,20 (s, 3H) , 4,73 (d, J = 5,1, 2H), 7,15-7,50 (m, 5H) , 7,57-7,67 (m, 1H) , 7, 70-7, 78 (m, 1H)

Exemplo de Referência 583 4 * — {[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 2-[(2'-ciano-2-metilbifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (3,00 g) , N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-amina (1,00 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,3 mL) e N,N-dietilanilina 757 (10 mL) foi agitada, a 180 °C, de um dia para o outro, deixada arrefecer e vertida para ácido clorídrico 1 M (50 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (1,20 g, 53%). RMN de XH (300 MHz, cdci3; \ δ 1,04 (t, J = 7,2, 3H) , 1,56-1,95 (m, 8H) , 2,14 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H), 2, 88-3,08 (m, 4H) , 3,90-4,06 (m, 6H), 4,98· -5, 12 (m, 1H), 7,06-7, 19 (m, 3H) , 7,30-7,46 (m, 2H) , 7,56-7,64 (m, 1H), 7 , 68-7, 75 (m, 1H)

Exemplo de Referência 584 2'-meti1-4'-{[2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo

Uma mistura de 4 '-{[4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}— 2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (1,20 g) ,

ácido clorídrico 3 N (15 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foi agitada sob refluxo durante 15 h. A mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (45 mL) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 758 o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (1,10 g, quantitativo). RMN de (300 MHz, CDCls) δ 1, 06 (t, J = = 7,2, 3 H) , 1,50-2,20 (m, 7H) , 2,42 (s, 3H) , 2,50-2,62 (m, 4H) , 2,92-3,22 (m, 4H) , 3,96 (s, 2H) , 5, 44- -5,60 (m, 1H), 7,08-7,19 (m, 3H), 7,30-7,48 (m, 2H) , 7,56- 7,65 (m, 1H), 7,68-7,76 (m, 1H)

Exemplo de Referência 585 4 * — {[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo A uma mistura de 2'-metil-4'-{[2-metil-5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,10 g), tetra-hidrofurano (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,05 g) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,01 g, 91%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,05 (t, J = 7,5, 3H) , 1, 42-2,20 (m, 12H), 2,44 (s, 3H), 2,67-3,04 (m, 4H) , 3, 74-3,90 (m, 1H) , 3,94 (s, 2H), 4, 92-5, 08 (m, 1H) , 7,08-7,18 (m, 3H) , 7,30-7, 46 (m, 2H), 7,56-7,64 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H) 759

Exemplo de Referência 586 [ (trans-4-{6-[(2'-ciano-2-metilbifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo A uma mistura de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (1,01 g) , acetato de ródio(I) (0,30 g) e tolueno (20 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de diazoacetato de etilo (1,20 g) em tolueno (10 mL) a 70 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 30 min. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,71 g, 60%). RMN de ΧΗ ( 300 MHz r CDC13) δ 1, 04 (t, J = 7,2, 3H) , 1 , 30 (t, J = 7,2, 3H) r 1, 42- -2, 30 (m, 11H) , 2,43 (s, 3H) , 2,64-3 , 06 (m, 4H) , 3,46-3, 60 (m, 1H ), 3,94 (s, 2H) , 4, 08- 4,30 (m, 4H) , 4, , 92- 5,08 (m, 1H ) , 7,08 -7, 20 (m, 3H) , 7,31- -7, 46 (m, 2H), 7, 56-' 7,64 (m, 1H), 7,6 8-7 , 74 (m, 1H)

Exemplo de Referência 587 N-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-lH-pirazol-5-amina 760

Uma solução de lH-pirazol-3-amina (10,0 g) e 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20,7 g) em metanol (30 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Depois de agitar, foi adicionada, gota a gota, uma solução de tetra-hidroborato de sódio (3,6 g) em hidróxido de sódio 1 M (30 mL) a 0 °C. Depois de aquecer até à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante 4 h, foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico 1 M (100 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco aquecendo sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (17,2 g, 64%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 1,34 - 1,92 (m, 8 H), 3,11 - 3,29 (m, 1 H), 3,84 (s, 4 H) , 4,68 - 5, 08 (m, 1 H) , 5,40 (s. 1., 1 H), 7,30 (s. 1., 1 H), 11,39 (s. 1., 1 H)

Exemplo de Referência 588 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo A uma mistura de 3'-fluoro-4'-metilbifenil-2-carbonitrilo (110 g) , N-bromossuccinimida (97,3 g) e benzotrifluoreto (1,0 L) foi adicionado azobisisobutironitrilo (1,71 g) , e a mistura foi aquecida até uma temperatura interna de 78 °C e agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida até cerca de 40 °C e o material insolúvel foi removido para dar uma solução de 4'-(bromometil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo em benzotrifluoreto. 761 A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 25 g) em tetra-hidrofurano (750 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-oxo-hexanoato de etilo (164 g) em tetra-hidrofurano (250 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante lhe foi adicionada uma solução de 4'-(bromometil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo em benzotrifluoreto supramencionada a 0 °C. A mistura reaccional foi ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h e adicionada a ácido clorídrico 1 M (1,0 L) , e a mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura obtida foi extraída com acetato de etilo, e o extrato obtido foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (145 g, 76%). RMN de (300 MHz , DMSO -d6) δ 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) r 1, 10 (t, J = 7, 2 Hz, 3 Η) , 1, 40 - 1,54 (m, 2 H) , 2, 44 - - 2, 61 (m, 2 H) r 3 , 05 - 3, 22 (m, 2 H) , 3,98 - 4,13 (m, 3 H ) , 7 ,32 - 7, 48 (m, 3 H ) , 7,53 - 7 ,65 (m, , 2 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H) , 7, 96 (d, J = 7, 5 Hz, , 1 H) 1 762

Exemplo 1 2,4-dimetil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,77 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,84 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — [ (2, 4 — dimetil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,67 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,33 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,28 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 763 reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,41 g, 53%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO '-d6) δ 0, 94 (t , J = 7,3, 3H) , 1,60 (d J = 7, 7, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,85-3, . 04 (m, 2H) , 3,52 (s, 3H) 3,99 (s, 2H) , 7, 35- 7, 43 (m, 2H), 7, 44- -7, 63 (m, 4H) , 7,76 (dd J = 7,7, 1,3, 1H), 7 , 84-7 ,95 (m, 1H)

Exemplo 2 4-(2,2-dimetilpropil)-2-meti1-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-[(2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2- 764 carbonitrilo (0,8 g) , l-iodo-2,2-dimetilpropano (0,79 mL), carbonato de césio (1,3 g) e N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi agitada, a 130 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aguosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,38 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,88 g) e dimetilsulfóxido (10 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 20%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,88-0,98 (m, 12H), 1,44-1,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,83-2, 97 (m, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,01 (s, 765 2Η) , 7,17-7,24 (m, 2H) , 7,24-7,32 (m, 2H) , 7,52 (dd, J = 17,2, 7,8, 2H), 7,60-7,75 (m, 2H), 12,37 (s, 1H)

Exemplo 3 2-metil-4-(2-meti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6-{[2'— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[2-meti1-4-(2-meti1-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob 766 pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 062 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 052 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,094 g, 50%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) t 1, 42 (d, J = 6, 2 Hz, 3 H) , 1,5C ) - 1, 72 (m, 2 H) , 2,26 (s, 3 H) t 2, 76 - 2, 99 (m , 3 H) , 3, 35 - 3,43 (m, 1 H) , 3 ,96 (s, 2 H) r 4, 90 - 5,14 (m f 1 H) , 6,83 (d, J = 8 ,5 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, j = 8, 4, 2,2 Hz, 1 H), 7, 20 - 7,27 (m, 3 H) , 7 ,29 - 7,39 (m, 2 h: ), 7, , 42 - 7,58 (m, 2 H) , 7 ,60 - - 7, 75 (m, 2 H) , 1 2,4 0 (s, 1 H) 767

Exemplo 4 4-(4-fluorobenzil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4—(4— fluorobenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,58 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre 768 sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 36%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 92 (t, J = 7, 4, 3H) , 1, . 43 -1, 70 (m, 2H) , 2,85-3,05 (m, 2H) , 3,98 (s , 2H) , 5,28 (s, 2H) r 7, 07- 7, 26 (m, 4H) , 7,27- -7,35 (m, 2H) , 7, 39-7,61 (m, 4H) , 7, , 62 -7, 73 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 12,40 (s, 1H)

Exemplo 5 4-(4-fluorobenzil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[2-meti1-4-(4-fluorobenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di- 769 hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,56 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 41%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,92 (t, J : = 7,4, 3H), 1,47-1,64 (m, 2H) , 2 ,35 (s, 3H), 2, 84-3,02 (m, 2H) , 3 ,96 (s, 2H), , 5,25 (s, 2H) , 7, 11- -7,26 (m, 4H) , 7,27-7,36 (m, 2H) , 7,39-7,48 (m, 2H), 7, 53 (dd, J = 15,7, 7,8, 2H), 7,61-7 , 75 (m, 2H), 12,39 (s, 1H) 770

Exemplo 6 2-ciclopropil-4-(4-fluorobenzil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,89 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — {[2-ciclopropil-4-(4-fluorobenzil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 771 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 58%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 84-0, 96 (m, 5H) , 0, 96-1, 08 (m, 2H) , 1,43-1,67 (m, 2H) , 2,01-2,14 (m, 1H) , 2,82-2,95 (m, 2H) , 3, 94 (s, 2H), 5, 20 (s, 2H), 7,11- 7, 25 (m, 4H) , 7,26· -7,33 (m, 2H) , 7, 39-7,47 (m, 2H) , 7,47-7,59 (m, 2H) , 7,61-7,75 (m, 2H) , 12,39 (s, 1H)

Exemplo 7 4-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,9 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 772 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({4—[ (6 — etilpiridin-3-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,22 g, 46%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3, 3H) , 1,17 (t J = 7,2, 3H), 1 , 48-1 ,62 (m, 2H ), 2,36 (s , 3H) , 2, 70 (q, J = 7,5 2H) , 2,84 = 2,95 (m, 2H) , 3,96 (s, 2h: ) , 5,26 (s, 2H) , 7, 18- 7,2 (m, 3H) , 7,27- 7, 34 (m, 2H), 7, 47-7, 59 (m, 2H) , 7,62- -7, 73 (m 3H) , 8,54 (d, J = 2, 1, 1H), 12, , 39 (s. 1-, 1H) 773

Exemplo 8 4-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,49 g) , hidrogenocarbonato de sódio (2,4 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -[(4-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,52 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,28 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,24 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, 774 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor (0 ,24 g, 38 %) · RMN de (300 MHz, , DMSO -d6) δ 0,8 8-0,96 (m, 3H) , 1, 48 -1,63 (m, 2H) , 2, 89- -3,00 (m, 2H) , 3,55 (s, 3H), 3,97 (s, 2H) r 7, 18- 7,24 (m, 2H) r 7,28-7,34 (m, 2H), 7,47- -7,58 (m, 2H) , 7, 62- -7, 74 (m, 2H) , 8, 18 (s, 1H), 12,39 (s, 1H)

Exemplo 9 4-(2,2-dimetilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura hidrogenocarbonato foi agitada, a de cloreto de de sódio (1,53 g) 40 °C, durante hidroxilamónio (0,95 g) , e dimetilsulfóxido (15 mL) 30 min, foi adicionado 775 4'-{[4-(2,2-dimetilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,18 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 40%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 , 88 - 1,01 (m, 12 H) 1,46 - 1,63 (m, 2 H ) 2,90 - 3,02 (m, 2 H) 3, 98 (s, 2 H) 4,01 - 4,08 (m, 2 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7, 35 (m, 2 H) 7,52 (dd, J = 17,4, 7,6 1 H) Hz, 2 H) 7, 59 - 7, 70 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 12,38 (s • 1., 776

Exemplo 10 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,9 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{ [4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, 777 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor (0, 17 g, 37 %) · RMN de ΤΗ ( 300 MHz, DMSO -d6) δ 0, 94 (t , J = 7, 3 Hz, 3 H) 1,23 (s, 9 H) 1, 48 - 1 ,68 (m, 2 H) 2, 95 - 3, 05 (m, 2 H) 3, 98 (s, 2 H) 5, 20 (s , 2 H) 7,19 - 7, 27 (m, 2 H) 7 ,27 - 7, ,35 (m, 2 H ) 7,46 - 7, 59 (m , 2 H) 7,61 - 7, 73 (m, 2 H) 8 ,17 (s, 1 H) 12 ,38 (s . 1., 1 H)

Exemplo 11 4-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

hidroxilamónio (0,94 g) , e dimetilsulfóxido (10 mL)

Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (1,51 g) 778 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[2—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)etil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,56 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,18 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2,7 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor amorfo (0,31 g, 61%). 779 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 91 (t , J = 7,3, 3H) , 1,46 -1,62 (m, 2H) , 2,89-3,00 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4,15 (dd, J = 13, 0, 4,9, 1H) , 4,37 (dd, J = 13,0, , 8,7 , 1H) , 5,11-5,21 (m, 1H) , 5, 66 (d, J = 4 ,5, 1H), 7 , 09- 7,28 (m, 6H) , 7,32-7,41 (m, 2H) , 7, 46- 7,58 (m, 2H) , 7,62-7,72 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 12,40 (s, 1H)

Exemplo 12 4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro 1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,31 g) , reagente de Dess-Martin (0,35 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com 780 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,2 g, 65%). RMN de 1h (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 96 (t, J = 7,3, 3H) , 1,54-1,67 (m, 2H) , 2,97- 3,08 (m, 2H) , 4, 00 (s, 2H), 5, 71 (s, 2H), 7,20- 7,27 (m, 2H) , 7,28- -7,35 (m, 2H) , 7, 40-7,59 (m, 4H) , 7,62-7,72 (m, 2H), 8,16-8,25 (m, 3H), 12,39 (s, 1H)

Exemplo 13 [5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]acetato de terc-butilo

Uma mistura hidrogenocarbonato de cloreto de de sódio (2,7 g) hidroxilamónio (1,7 g), e dimetilsulfóxido (15 mL) 781 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado {6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acetato de terc-butilo (0,8 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,32 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,27 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,73 g, 82%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 3 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H) , 1,49-1,61 (m, 2H) , 2,94- -3,05 (m, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H) , 7,27· -7,33 (m, 2H) , 7, 47-7,59 (m, 2H) , 7, 62-7, 72 (m, 2H), 8,21 (s , 1H) , 12,38 (s, 1H) 782

Exemplo 14 4-(2-hidroxietil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,6 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,82 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram 783 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,3 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2,7 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,31 g, 61%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,93 (t, , J = 7,3, 3H) , 1,45- -1,65 (m, 2h; 2,88- -3,00 (m, 2H) , 3,66-3,76 (m, 2H) , 3, 98 (s, 2H) , 4, 18 -4, 26 (m, 2H) , 4, 86 (t, J = 6,0, 1H) , 7, 19- -7, 26 (m, 2H) , 7, 29 -7, 35 (m, 2 H) , 7, 47- -7,58 (m, 2H), 7, 61- -7, 72 (m, 2H) , 8, 17 (s, 1H) r 12,39 (s. 1 . , 1H ) 784

Exemplo 15 2-[5-οχο-β-{[2'-(5-οχο-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]acetamida

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado

2 — {6 —[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}acetamida (0,48 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N' - carbonildiimidazole (0,24 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 785 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 42%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,94 (t, J = 7,3, 3H) , 1,47-1,65 (m, 2H) , 2,91-3,03 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,20- 7, 36 (m, 5H) , 7,48- -7,59 (m, 2H), 7,61-7,76 (m, 3H) , 8,17 (s, 1H), 12,39 (s. 1., 1H)

Exemplo 16 ácido [5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]acético

OH

Uma mistura de [5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5- 786 a]pirimidin-4(5Η)-il]acetato de terc-butilo (0,58 g) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (10 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0, 19 g, 36%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,3, 3H) , li , 46 -1,67 (m, 2H) , 2,91- 3,06 (m, 2H) , 3,99 (s , 2H) , 4, 81 (s, 2H) r 7,20- 7, 25 (m, 2H) , 7,28- -7,35 (m, 2H) , 7, 47-7,58 (m, 2H) , 7, , 62 -7, 73 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 12,15-13,63 (m, 2H)

Exemplo 17 4-(1-metiletil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

hidroxilamónio (1,2 g) , e dimetilsulfóxido (10 mL)

Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) 787 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(1-metiletil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,48 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,19 g, 35%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3, 3H) , 1,47-1,61 (m, 8H) , 2, 88-2, 97 (m, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 5,22-5,35 (m, 1H) , 7,19-7,27 (m, 2H) , 7,28-7,34 (m, 2H) , 7, 48-7,58 (m, 2H) , 7,61- 7,72 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 12,38 (s, 1H) 788

Exemplo 18 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,8 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,76 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,33 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,28 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 789 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 24 %) · RMN de 2H (300 MHz, DMSO -d6) δ 0, 93 (t , J = 7, 3, 3H) , 1, 13 (s, 6H) , 1, 50- -1,66 (m, 2H) , 2, 90- -2, 99 (m, 2H) , 3, 99 (s, 2H) , 4, 18 (s, 2H) t 4, 63 (s, 1H) , 7, 19- -7, 25 (m, 2H) , 7, 29 -7,35 (m, 2H) , 7,47 -7, 59 (m, 2H) , 7, 61- 7, 72 (m, 2H) , 8, 16 (s r 1H) , 12,38 (s, 1H) 790

Exemplo 19 cloridrato de 4-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

HCI

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,7 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,8 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,84 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,32.g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,27 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 791 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em acetato de etilo (10 mL) , foi adicionado ácido clorídrico (solução em acetato de etilo a 4 N, 0,051 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor, (0,13 g, 39%) .

RMN de 1 H ( 300 MHz, DMSO-de) δ 0, 96 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η) , 1, 52 1, 69 (m, 2 H) , 2, 94 - 3,05 (m, 2 H), 4, 00 (s, 2 H), 4,07 (s 3 H) , 5, 84 (s, 2 H) , 7, 18 - 7, 26 (m, 2 H), 7 ,30 - 7 ,37 (m, 2 H) 7, 43 - 7 ,60 (m, , 4 H) , 7,63 - - 7, 76 (m, 3 H) , 7,89 (d , J = 8,0 Hz 1 H) , 8, 25 (s, 1 H) , 12, 47 (s, 1 90 °C 792

Exemplo 20 4-etil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,3 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(4-etil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,54 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,26 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,22 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 793 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,21 g, 34%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,45 - 1,64 (m, 2 H) , 2,88 - 3,01 (m, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2 H) , 7,18 - 7,27 (m, 2 H), 7, 28 - 7,38 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 2 H) , 7,61 - 7,77 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,39 (s. 1., 1 H)

Exemplo 21 4-(ciclopropilmetil)-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) 794 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(ciclopropilmetil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,54 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,17 g, 27%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0, 40 - 0,54 (m, 4 H) , 0, 93 (t J = 7,2 Hz, 3 Η! ) , i , 25 - 1,41 (m, 1 H) , 1,46 - 1,65 (m, 2 H) 2, 92 - 3,02 (m, r 2 H) , 3, 95 - 4,07 (m , 4 H) , 7, 20 - 7, 27 (m 2 H) , 7,29 - 7, • 37 (m, 2 H) , 7, . 53 (dd, J = 15,9, 7,6 Hz, 2 H) 7, 63 - 7,75 (m, 2 H) , 8, 19 (s, 1 H) , 12, 39 (s, 1 H ) 795

Exemplo 22 2-metil-4-(1-metiletil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,68 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[2-meti1-4-(1-metiletil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi 796 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais inco lores 00 \—1 o g, 56%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,92 (t, J = 7, 4 Hz r 3 Η) 1, 42 - 1,61 (m, 8 H) 2 ,36 (s, 3 H) 2, 83 - 2,96 (m, 2 H) 3, 94 (s, 2 H) 5,16 - 5, 33 (m, 1 H) 7,18 - - 7, 26 (m , 2 H) 7,26 - 7, 33 (m, 2 H) 7,45 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7, 7: 1 (m, 2 H) 12,38 (s. 1 ♦ t 1 H) 797

Exemplo 23 4-(2-hidroxibutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(2-hidroxibutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 798 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,28 g, 54%). RMN de TH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, , 85 - 0,98 (m, 6 H) r 1, 29 - 1,64 (m • f 4 H) , 2, 88 - 2, 98 (m, 2 H) , 3 ,85 - 4,00 (m, 4 h: ) , 4, 14 - 4, 26 (m, 1 H ) , 4, 78 (d , J = 5,3 Hz, 1 H), 7,18 - 7 r 2 5 (m, 2 H) , 7, 26 - 7,36 (m , 2 H ) , 7,53 (dd, J =16,3, 7,6 Hz, 2 H ) , 7,61 - 7, 75 (m, 2 H) f 8,16 (s, 1 H) , 12, .38 (s, 1 H) 799

Exemplo 24 2-ciclopropil-4-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,65 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,99 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(2-ciclopropil-4-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,091 g) , em seguida, 800 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,077 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 71%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ o, 88 - 1,04 (m , 7 Η), 1, 45 - 1 , 65 (m, 2 H) , 2,01 - 2, 14 (m, 1 H) r 2,84 - 2, 95 (m, 2 H), 3, 48 (s, 3 H) r 3,94 (s, 2 H) , 7, 17 - 7,2 :5 (m, 2 H) , 7, 25 - 7,33 (m, 2 H) , 7, 52 (dd, J = 16, 7, 7, 6 Hz, 2 H) , 7,61 - 7, 72 (m, 2 H) , 12 , 38 (s. 1 i H) 801

Exemplo 25 4- [ 4-(1-metiletoxi)fenil]-6-([2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[4—(1-metiletoxi)fenil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,57 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 802 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,39 g, 61%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 96 (t, J = 7, 0 Hz, 3 H), 1,31 (dd, J = 6, ,1, 1,5 Hz , 6 Η), 1, 49 - 1,68 (m, 2 H) , 2 ,89 - 3, 05 (m, 2 : H) , 3,99 (s, 2 H), 4, 57 - 4,76 (m, 1 H), 7, 03 (d, J = 7,2 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) , 7,36 (d, J = 8, 7 Hz, 4 H) , 7, 48 - 7,60 (m, 2 H) , 7,61 - - 7, 73 (m, 2 H), 8,06 (d , J = 1,9 Hz, 1 H), 12,4 (s. 1 i H) 803

Exemplo 26 sal de potássio de 4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[4-(1-Metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidin-5 (4H) -ona (0,39 g) foi suspensa em água (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,34 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epigrafe como um sólido incolor (0,42 g, 100%). RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0, 96 - 1,06 (m, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,59 - 1,73 (m, 2 H), 2,96 - 3,06 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 4, 60 - 4, 75 (m, 1 H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,19 - 7,50 (m, 10 H) , 8,04 (s, 1 H) 804

Exemplo 27 4-[4-(1-hidroxietil)benzil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (2,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (3,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' - ((4—[4—(1—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)etil)benzil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il) metil)bifenil-2-carbonitrilo (1,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,45 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,38 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 805 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 5,8 mL) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,72 g, 56%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t , J = 7,3 Hz, 3 H), 1,27 (d r J = 6, 4 Hz, 3 H) , 1,49 - 1, 63 (m, 2 H) , 2,89 - 3,02 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H), 4,60 - 4 , 74 (m, 1 H) , 5 ,09 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 5, 28 (s, 2 H), 7,18 - 7, 36 (m, 8 H), 7, 46 - 7,59 (m, 2 H) , 7, 62 - 7,73 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12, 39 (s, 1 H) 806

Exemplo 28 4-(4-acetilbenzil)-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4_il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-[4-(1-hidroxietil)benzil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,5 g) , dióxido de manganês (2,3 g) e cloreto de metileno (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. O material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,43 g, 85%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,449 - 1,65 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H) , 2, 90 - 3,03 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,18 - 7,26 (m, 2 H), 7,28 - 7,36 (m, 2 H), 807 7, 44 - 7, 59 (m, 4 Η), 7,62 - 7,71 (m, 2 Η), 7, 87 - 7, 96 (m, 2 Η), 8,19 (s, 1 Η), 12,39 (s, 1 Η)

Exemplo 29 6-([2'-(5-οχο-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-iljmetil)-4,7-dipropil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(5-oxo-4,7-dipropil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8- 808 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,26 g, 45%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0,91 (q, J = 7,6 Hz, 6 H) , 1,45 - 1,63 (m, 2 H) , 1,63 - 1,81 (m, 2 H), 2 ,88 - 3,02 (m, 2 H), 3,97 (s, 2 H) , 4, 05 - 4, 15 (m, 2 H) , 7, 19 - 7,25 (m, 2 H) , 7,27 - 7,36 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 2 H), 7,60 - 7,73 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) , 12,36 (s, 1 H) 809

Exemplo 30 6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-fenil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(5-oxo-4-fenil-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,58 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 810 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,23 g, 44%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,50 - 1,70 (m, 2 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H) , 4,01 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 42 - 7,60 (m, 7 H), 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 31 2-meti1-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-([2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,81 g) , e dimetilsulfóxido (10 mL) 811 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({2-meti1-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais inco lores (0,24 g. 53 %) · RMN de ΧΗ (30,0 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,31 (d, J = 6, 0 Hz, 6 H) , 1,50 - 1,69 (m , 2 H), 2,26 (s, 3 H) , 2, 94 (dd, J = 9 , 0, 6, . 4 Hz, 2 H) , 3 ,97 (s, 2 H) , 4,58- 4, 74 (m, 1 H), 6, 96 - 7, 09 (m, 2 H) , 7,17 - 7,26 (m, 2 H) , 7,29 - 7, 40 (m, 4 H), 7, 46 - 7,58 (m, 2 H), 7,61 - 7,77 (m, 2 H) , 12,39 (s, 1 H) 812

Exemplo 32 sal de potássio de 2-metil-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

2-Metil-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,24 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,21 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 95%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,58 - 1,72 (m, 2 H) , 2,25 (s, 3 H) , 2,89 - 3 ,01 (m, 2 H) , 3,92 (s, 2 H), 4,60 - 4, 74 (m, 1 H) f 7, 02 (d, J = 8, 7 Hz, 2 H) , 7,22 (s, 4 H), 7,25 - 7,53 (m, 6 H) 813

Exemplo 33 4-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,7 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,8 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-([4-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,86 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,32 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,27 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 814 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,44 g, 46%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,46 (s, 6 H) , 1,53 - 1,67 (m, 2 H), 2,93 - 3, 02 (m, 2 H), . 3, 06 (s, 2 H ), 3 ,99 (s, 2 H), 6, 81 (d, J = = 8, r 5 Hz, 1 H) , 7, 15 (dd, J = 8, 5, 2,3 Hz, 1 H), 7, 21-7 ,27 (m, 3 H) , 7 ,32 - 7,39 (m, 2 H ) , 7, 46 - 7,58 : (m, 2 H) , 7,62 - 7, 75 (m, . 2 H) , 8,06 (s, 1 H) , 12, 39 (s , 1 H) 815

Exemplo 34 sal de potássio de 4-(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(2,2-Dimetil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-5-il)-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,44 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,39 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 95%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 - 1, 03 (m, 3 H) 1,46 (s, 6 H) 1,59 - 1,72 (m, 2 H) 2,95 - 3,11 (m, 4 H) 3,94 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,12 - 7,51 (m, 10 H) 8,03 (s, 1 H) 816

Exemplo 35 sal de potássio de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-fenil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6 - ([2'-(5-Oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-fenil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,21 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,2 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,2 g, 89%). RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,50 -1,70 (m, 2 H), 2,91 - 3,05 (m, 2 H) , 4,01 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 42 - 7, 60 (m, 7 H), 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H) 817

Exemplo 36 4-etil-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1 g) , iodoetano (0,25 mL), carbonato de potássio (0,71 g) e N, N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,4 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,65 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, 818 e diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,075 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,063 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,1 g, 8%). RMN de XH (300 MHz , DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 1,51 - 1,67 (m, 2 H) , 2 ,87 - 3,00 (m, 2 H) , 3 ,96 (s, 2 H) , 4, 14 (q, J = 6, 9 Hz , 2 H) , 6 , 99 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, . 1 Hz, 7,17 (dd, J = 11 ,2, 1,8 Hz, 1 H) , 7, 24 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,63 (m, 2 H) , 7 , 63 - 7, 76 (m, 2 H) , 8, 20 (s, 1 H) , 12 ,46 (s, 1 H) 819

Exemplo 37 4-(2,4-dimetoxibenzil)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,7 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ( [ 4— (2,4-dimetoxibenzil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 820 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,18 g, 45%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,51 1, 70 (m, 2 ! H), 2,91 3,04 (m, 2 H) , 3, 71 (s, 3 H) , 3 , 77 (s 3 H) , 3,98 (s, 2 H) , 5, 19 (s, 2 H) , 6< . 39 (dd, J = = 8, 5, 2,4 Hz 1 H) , 6,5- 6 (d, J = 2, 3 Hz , 1 H), 6, 75 (d, J = 8,5 Hz , 1 H) 7, 00 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1 H), 7, lí 3 (dd, J = 11, 1, 1, 7 Hz 1 H) , 7,26 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H), 7 ,47 - 7,62 (m, 2 H) , 7, 63 7, 76 (m, 2 H) , 8,15 (s, 1 H) , 12,47 (s, 1 H) 821

Exemplo 38 6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(2,4-dimetoxibenzil)-6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , ácido trifluoroacético (5 mL) e tolueno (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,022 g, 10%). RMN de 1 H (300 MHz, DMS0-d6) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz , 3 H), 1,47 1, 67 (m, 2 H) , 2, 83 - 2,99 (m, 2 H), 3,91 (s, 2 H) , 7,00 (dd J = 7,8, 1, 4 H z, 1H) , 7,16 (dd, J = = 11,1, 1- , 3 Hz f 1 H) , 7,24 (t J = 7,9 Hz, 1 H) , 7, .46-7 ,63 (m, 2 H), 7, 64 - 7, 75 (m, 2 H) 8, 11 (s, 1 H), 12, 46 (s. 1., 1 H), 13,11 (s. 1., 1 H) 822

Exemplo 39 4-(4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,3 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' - { [4-(4-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,64 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,26 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,22 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 823 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,45 g, 63%). RMN de ΤΗ ( 300 MHz, DMSO- -de) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1, 51 - 1,69 (m, 2 H) , 2,91 - 3 , 06 (m, 2 H) , 3, 82 (s , 3 H) r 4, 00 (s, 2 H) , 7,01 - 7 ,10 (m, 2 H) , 7,23 (d, J = = 8,3 Hz, 2 H) r 7, 33 - 7,42 (m, 4 H) , 7,47 - 7,. 58 (m, 2 H] 7, , 62 - 7, 73 (m, 2 H) 8, 06 (s, 1 Η) , 1 2,38 (s, 1 H) 824

Exemplo 40 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-fenil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4' — [ (5-oxo-4-fenil-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,61 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,22 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 825 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,34 g, 48%). RMN de (300 MH z ' r DMSO-de) δ 0,9! 8 (t , J = 7, 4 Hz, 3 Η) , 1 ,56 - 1, 73 (m, 2 H) , 2, 94 - 3,05 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 7,01 (dd, J = 8,0, 1, 9 Hz j r 1 H), 7,17 (dd, J = 11,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8 ,1 Hz, 1 H) , 7,42 - 7, 75 (m, 9 H), 8, 08 (s, 1 H), 12,45 (s, 1 H)

Exemplo 41 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-fenil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5 a]pirimidin-5(4H)-ona

6~{[3-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ii]metil}-4-fenil-7-propil[1,2, 4]triazolo(l, 5- 826 a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,34 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,32 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi solidificado com éter diisopropilico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,35 g, 97%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-ds) δ 0, 96 - 1,03 (m, 3 H) , 1,58 - 1,76 (m, 2 H), 2, 96 - 3,06 (m, 2 H) , 3,95 (s, 2 H) , 6,99 - 7,14 (m, 2 H), 7,19 - 7,57 (m, 10 H) , 8,06 (s, 1 H)

Exemplo 42 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-tiadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

Uma mistura hidrogenocarbonato de cloreto de de sódio (1,5 g) hidroxilamónio (0,93 g) , e dimetilsulfóxido (10 mL) 827 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(metoximetil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,38 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi adicionado tiocarbonildiimidazole (0,19 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,56 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em solução de cloreto de metileno (10 mL) , foi adicionado tribrometo de boro (solução em cloreto de metileno a 1,0 M, 1,1 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 dia. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,029 g, 7%). 828 RMN I-1 (D T3 H (300 MHz , DMSO-de) O LO ,91 . (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1, 46 1, 66 (m, 2 H) , 2, 82 - 2,95 (m, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 6, 93 (dd J = 8 ,0, 1,5 Hz, i h; 1 , 7, 02 - 7, 12 (m, 1 H), 7, 21 (t J = 8 ,i Hz, 1 H, 7, 53 (t, J = 7, 8 Hz, 2 H), 7,58 - 7 , 69 (m 2 H) r 8, 11 (s, 1 H ), 12 ,93 (s , 1 H) , 13,10 (s. 1 1 H)

Exemplo 43 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4' — ({4—[4—(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,59 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 829 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,42 g, 64%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,30 (d, J = 6, 0 Hz f 6 H ), 1,55 - 1 , 72 (m, 2 H) , 2, 94 - 3, 04 (m, 2 H) , 3, 98 (S, 2 H) , 1 O KQ 76 (m, 1 H) , 6,96 - 7,0 8 (m, 3 H), 7,17 (dd, J = 11 , i, 1,7 Hz, 1 H) , 7, 29 - 7,39 (m 3 h; ) , 7, 49 - 7,61 (m, 2 H) , 7, , 65 - 7,75 (m, 2 H) , 8,04 - 8,10 (m, 1 H) , 12,46 (s. 1., i : H) 830

Exemplo 44 sal de potássio de 4-(4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(4-Metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4—i1]meti1}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,28 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,3 g, 94%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,95 - 1,03 (m, 3 1—1 K 58 (m, 2 H) , 2,95 - 3, , 06 (m, 2 H), 3, 82 (s, 3 H), 3,95 (s 7,03 - 7, 10 (m, 2 H) , 7,19 - 7,50 (m , 10 H) , 8,04 (s, 1 H) 831

Exemplo 45 sal de potássio de 6-{ [3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[4—(1— metiletoxi)fenil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona

6-{ [3-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,36 g) foi suspensa em álcool isopropilico (10 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,31 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,35 g, 92%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 - 1,02 (m, 3 H), 1,27 - 1,34 (m, 6 H), 1,62 - 1, 74 (m, 2 H) , 2,95 - 3,06 (m, 2 H) , 3,94 (s, 2 H), 4, 59 - 4, 75 (m, 1 H) , 6,97 - 7,13 (m, 4 H) , 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7, 27 - 7, 46 (m, 5 H) , 7, 48 - 7, 53 (m, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) 832

Exemplo 46 7-butil-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio(2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-butil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,69 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,26 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,22 mL) , e a mistura foi 833 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,31 g, 40%). RMN de ΧΗ (300 MH Iz, DMSO-de ) δ 0 , 79 - 0, 92 ( m, 3 H), 1, 31 (d, J = 6,0 Hz, 6 h; ) , 1, ,35 - 1, 4 6 (m , 2 H) f 1, 47 - 1,62 (m, 2 H) , 2, 93 - 3,04 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 4, 61 - 4 ,76 (m, : 1 H) , 6 , 99 - 7, 06 (m, 2 H) r 7, 18 - 7, 28 (m , 2 H) f 7, 32 - 7, 40 (m, 4 H) , 7, 45 - 7,58 (m, 2 H) , 7,62 - - 7, 72 (m, 2 H) t 8, 06 (s. 1 H) , 12 ,40 (S f 1 H ) 834

Exemplo 47 sal de potássio de 7-butil-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2 * — (5-oxo-4, 5-di-hidro-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,069 g) foi suspensa em álcool isopropílico (15 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,066 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,051 g, 63%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 88 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,31 (d, J = 6, 1 Hz, 6 H) , 1,37 - - 1 , 46 (m, 2 H) r 1,51 - 1,63 (m, 2 H) , 2,95 - 3, 0 8 (m, 2 H), 3, , 94 (s, 2 H), 4, 63 - 4,74 (m, 1 H), 6,97 - 7,08 (m, 2 H), 7,18- 7, 51 (m, 10 H), 8, , 03 (s, 1 H) 835

Exemplo 48 7-butil-6-([3,5-difluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5'-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,87 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' - { [7-butil-4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3',5'— difluorobifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 836 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em solução de cloreto de metileno (10 mL) , foi adicionado tribrometo de boro (solução em cloreto de metileno a 1,0 M, 2,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 dia. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,029 g, 7%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,81 - 0, 90 (m, 3 H), 1,30 - 1 , 52 (m, 4 H) , 2, 90 - 3,02 (m, 2 H), 3, 94 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 8, 7 Hz , 2 H), 7, 48 - 7, 75 (m, 4 H; ) , 8, 11 (s, 1 H), 12,55 (s. i., 1 H), 13,08 (s. 1., 1 H) 837

Exemplo 49 7-butil-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,6 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -({ 7-butil-4-[3-fluoro-4-metoxifenil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,78 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,3 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,25 mL) , e a mistura foi 838 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,46 g, 53%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,82 - 0,90 (m, 3 H) 1, 31 - 1, . 46 (m, 2 H) 1,45 - 1,58 (m, 2 h; i 2,94-3 , 05 (m, 2 H) i 3 ,91 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 7,23 (d, j = 8,3 Hz, 2 H) 7,28 - 7, 39 (m, 4 H) 7,45 - 7, 57 (m , 3 H) 7, 63 - 7,73 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 12, . 40 (s, 1 H) 839

Exemplo 50 sal de potássio de 7-butil-4-(3 — fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-iljmetil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,46 g) foi suspensa em álcool isopropilico (15 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,41 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,45 g, 90%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,84 - 0, 93 (m, 3 H) 1,33 - 1,49 (m, 2 H) 1,50 - 1,64 (m, 2 H) 2,95 - 3,07 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,95 (s, 2 H) 7,23 (s, 4 H) 7,25 - 7,53 (m, 7 H) 8,06 (s, 1 H) 840

Exemplo 51 7-butil-4-[3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

0

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -({7-butil-4-[3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,68 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL) , e a mistura foi 841 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,37 g, 49%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 - 0,91 (m, 3 H) , 1,31 - 1,44 (m, 8 H), 1, 46 - 1,60 (m, 2 H) , 2, 94 - 3, 06 (m, 2 H) , 3,99 (s, 2 H) , 4,64 - 4, 79 (m, 1 H) , 7,21 - 7,40 (m, 6 H) , 7,40 - 7,59 (m, 3 H), 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H) , 12,39 (s, 1 H)

Exemplo 52 sal de potássio de 7-butil-4-[3-fluoro-4-(1- metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-[3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- 842 iljmetil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,37 g) foi suspensa em álcool isopropílico (15 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,31 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,33 g, 84%). RMN de XH (300 MH: z, DMSO-de) δ 0 , 88 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H), 1,33 (d, J = 6, 0 Hz, 6 H) , 1,36 - 1, 49 (m, 2 H) t 1, , 49 - 1,64 (m, 2 H) , 2,95 - 3, 06 (m, . 2 H), 3,94 (s, 2 H) , 4, 65 - 4, 78 (m, 1 H), 7,19 - 7,50 (m, 11 H) , 8,06 (s, 1 H)

Exemplo 53 7-butil-6-{[3,5-difluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-tiadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,89 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 843 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3',5 ' -difluorobifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi adicionado tiocarbonildiimidazole (0,18 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) , foi adicionado complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico (0,52 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em solução de cloreto de metileno (10 mL) , foi adicionado tribrometo de boro (solução em cloreto de metileno a 1,0 M, 0,56 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 dia. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por 844 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,035 g, 9%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 - 0,89 (m, 3 H), 1,27 - 1,51 (m, 4 H), 2,89 - 3,01 (m, 2 H) , 3,93 (s, 2 H) , 6, 86 - 6, 97 (m, 2 H), 7,49 - 7,60 (m, 2 H), 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 13,01 (s, 1 H), 13,07 (s, 1 H)

Exemplo 54 4-[4-(1-metiletil)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' - ( { 4-[4-(1-metiletil)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- 845 hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,63 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,29 g, 42%). RMN de ' lh (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,97 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) r 1,26 (d, J = 6, 8 Hz, 6 H) , i, 52 - 1,68 (m, 2 H), 2,93 - 3, 05 (m, 3 H) f 4, 00 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 8, 3 Hz, 2 H), 7,32 - 7, 44 (m, 6 H) r 7, 48 - 7, 58 (m, 2 H )r 1, .62 - 7 , 73 (m, 2 h; ) , 8,06 (s, 1 H) , 12, 3 9 (s r 1 H) 846

Exemplo 55 sal de potássio de 4-[4-(l-metiletil)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[4-(1-Metiletil)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,24 g) foi suspensa em álcool isopropilico (10 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,22 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 100%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,58 - 1, 73 (m, 2 H) , 2,91 - 3,08 (m, 3 H), 3,95 (s, 2 H), 7,17 - 7,49 (m, 12 H), 8,04 (s, 1 H) 847

Exemplo 56 4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona H3Cv ,CH3

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,97 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,47 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 848 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais inco lores (0,13 q, 24%) • RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-d6: ) δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48 (s, 6 H) , 1,55 - 1 ,68 (m, 2 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 h; ) , 4,00 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,33 - 7,41 (m, 4 H) , 7,47 - 7, 73 (m, 6 H), 8,06 (s, 1 H) , , 12,39 (s, ] L H) 849

Exemplo 57 4-(3-metoxifenil)-6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

CHg O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,3 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [4-(3-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,65 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N, N' - carbonildiimidazole (0,27 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,23 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 850 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,34 g, 46%). RMN de λΕ ( 300 MHz, DMSO- d6) δ 0 ,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 52 - 1, 68 (m, 2 H) , 2,94 - 3 ,04 (m, 2 H) , 3, , 77 (s , 3 H) , 4, 00 (s, 2 H) , 7,00 - 7 ,13 (m, 3 H) , 7, 23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 33 - 7, 58 (m, 5 H) , 7,61 - 7, . 74 (m, 2 H) , 8, 07 (s, 1 H) , 12, 40 (s. 1. r 1 H) 851

Exemplo 58 4-(3,4-dimetoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — {[4-(3,4-dimetoxifenil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,58 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 852 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,41 g, 63%). RMN de λΕ ( 300 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 h; )r 1, 53 1, 70 (m, 2 H) , 2,92 - 3, 05 (m, 2 H), 3, 72 (s, 3 H) r 3,81 (s 3 H) , 4,00 (s, 2 H), 6, 96 - 7,16 (m, 3 H) , 7,24 (d r j = 8,3 : Hz 2 H) , 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7, 47 - 7,59 (m, 2 H) , 7, 62 7, 74 (m, 2 H) , 8,07 (s, 1 H), , 12,40 (s. 1. , 1 H) 853

Exemplo 59 4-[4-(1-hidroxietil)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,83 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[4—(1—{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,49 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em 854 tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2 mL) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 44%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 ,97 (t t J = 7,3 Hz, 3 h; >, 1,37 (d L, J = 6, 4 Hz, 3 H) r 1,52 - 1, 69 (m, 2 H) , 2, 94 - 3, 04 (m, 2 H) , 4,00 (S, 2 H) , 4, 73 - 4, 85 (m, 1 H ) , 5, 29 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J = 8 ,3 Hz, 2 H) , 7, 34 - 7 , 43 (m , 4 H) , 7, 46 - 7, 59 (m, 4 H) , 7, 63 - 7, 72 (m, ; 2 H) , 8, 06 (s, 1 H) , , 12, r 39 (s, 1 H) 855

Exemplo 60 4-(4-fluorofenil)-6-{ [ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(4-fluorofenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,57 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi 856 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,36 g, 55%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1,52 - 1,70 (m, 2 H) , 2, 94 - 3,06 (m, 2 H) , 4,00 (s, 2 H) , 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,33 - 7, 44 (m, 4 H) , 7, 46 - 7, 60 (m, 4 H) , 7,62 - 7,75 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 12,39 (s. 1., 1 H) 857

Exemplo 61 sal de potássio de 4-(4-fluorofenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(4-Fluorofenil)-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,36 g) foi suspensa em álcool isopropilico (15 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,34 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,3 g, 79%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,59 -1,73 (m, 2 H), 2, 97 - 3,06 (m, 2 H) , 3,95 (s, 2 H) , 7,20 - 7,49 (m, 10 H), 7,54 - 7,61 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H) 858

Exemplo 62 4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio(2,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,6 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi 859 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,4 g, 60%). RMN de 1 H ( 300 MHz r DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 52 1, 67 (m, . 2 H) , , 2, 90 - 3,04 (m, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , r 4, 01 (s 2 H) , 7, 23 (d, J = = 8 ,1 Hz, 2 H) , 7, 28 - 7,33 (m, 2 H) , 7, 37 (d J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 43 - Ír 59 (m, 3 H) , 7,62 - 7, 74 (m, 2 H) 8, 08 (s, 1 H) , 12, 39 is, 1 H) 860

Exemplo 63 sal de potássio de 4-(3 — fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,4 g) foi suspensa em álcool isopropilico (15 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,37 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,34 g, 80%). RMN de 1H (300 MHz, DMS0-d6) δ 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,59 -1,72 (m, 2 H), 2, 94 - 3,06 (m, 2 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,95 (s, 2 H), 7,19 - 7,52 (m, 11 H), 8,06 (s, 1 H) 861

Exemplo 64 sal de potássio de 4-(3-metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(3-Metoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]meti1}-7-propil[1,2, 4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,29 g) foi suspensa em álcool isopropilico (15 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,27 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,3 g, 100%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,0 0 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H ), 1,57 - 1,73 (m, 2 H) , 2, 97 - 3,06 (m, 2 H) , 3,77 (s , 3 H) , 3,95 (s, 2 H) , 7,06 (dd, J = 8,1, 3,4 Hz, 2 h; 1, 7,13 (t, J =2,2 Hz, 1 H) , 7, 20 - 7, 48 (m, 9 H) , 8,05 (s, 1 H ) 862

Exemplo 65 sal de potássio de 4-(3,4-dimetoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-(3,4-Dimetoxifenil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,36 g) foi suspensa em álcool isopropilico (15 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,32 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,36 g, 94%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 99 (t, J = 7,5 Hz, 3 H ), 1,57 1,73 (m, 2 H) , 2,95 - 3,07 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,82 (s 3 H) , 3,95 (s, 2 H) , 6,97- 7, 10 (m, 2 H), 7, 13 (d, J = 2,3 Hz 1 H) , 7,21 - 7, 50 (m, 8 H) , 8 ,04 (s, 1 H) 863

Exemplo 66 6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tiofen-3-il) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1 t 2 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °c, durante 30 min, foi adicionado 4'- [(5-oxo- 7-propil-4-tiofen-3-il-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,52 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 864 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 33%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,52 - 1,70 (m, 2 H), 2, 94 - 3,05 (m, 2 H) , 4,00 (s, 2 H) , 7,20 - 7,29 (m, 3 H) , 7,33 - 7,39 (m, 2 H) , 7, 47 - 7,58 (m, 2 H) , 7,63 - 7,72 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 8,11 (s, 1 H) , 12,38 (s. 1., 1 H) 865

Exemplo 67 4-(4-acetilfenil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

O A uma solução (10 mL) de 4-[4-(1-hidroxietil)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,05 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,039 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,036 g, 72%). 866 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,51 -1,69 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H) , 2, 92 - 3,07 (m, 2 H) , 4,02 (s, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,47 - 7,61 (m, 2 H), 7,61 - 7,73 (m, 4 H) , 8,03 - 8,17 (m, 3 H) , 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 68 2-meti1-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,85 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{(2-meti1-4-(1-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 867 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,064 g, 16%). RMN de (3 : 0 0 MHz, DMSO-de) δ 0 , 75 (t, j = 7 ,3 Hz, 3 H) , 0, 91 (t r J = = 7, 5 Hz, 3 H) , 1,45 - 1, 60 (m, 5 h; ) , 1, 78 - 1,93 (m, 1 H) , 2 ,07 - 2, 25 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H) , 2, 83 - 2,93 (m, 2 H) , 3, 95 (s , 2 H ) , 4, 93 - - 5,11 (m, 1 H) , 7,20 - 7, 31 (m, 4 H) , 7, 48 - 7, 58 (m, 2 H) ; 7,61 - 7,74 (m, 2 : h) , 12,37 (s, . 1 ·, i H ) 868

Exemplo 6 9 2-metil-4-[(1-metilciclopropil)metil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,83 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -( { 2-metil-4-[(1-metilciclopropil)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 869 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 40%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0, 25 - o, 31 (m, 2 H) , 0, 71 - - o, 78 (m, 2 H) , 0,92 (t, , J = 7 ,2 Hz, 3 H) , o, 99 (s, 3 Η) , 1, 49 - - 1, 60 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , , 2 , 86 - 2, 95 (m, 2 H ) , 3,96 (s, 2 H ) , 4, 06 (s, 2 H) , 7, 19 - 7, 25 (m, 2 H) , 7, 26 - 7, 34 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 72 (m, 2 H) , 12 ,37 (s. 1 ., 1 H)

Exemplo 70 sal de potássio de 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tiofen-3-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6-{[2'-(5-Oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tiofen-3-il)[l,2,4]triazolo[l,5- 870 a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,2 g) foi suspensa em álcool isopropílico (10 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,19 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,18 g, 86%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) , 1,56 -1,75 (m, 2 H), 2, 95 - 3,08 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H) , 7,20 - 7,50 (m, 9 H), 7,65 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 1 H) , 7,81 (dd, J = 3,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H)

Exemplo 71 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,92 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,51 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 871 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4* — { [4—(3 — {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 2,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,26 g, 56%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 84 - 0, 96 (m, 9 H) , 1,48 - 1,64 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H) , 2,85 - 2,95 (m, 2 H) , 3,08 - 3,15 (m, 872 2 Η), 3,96 (s, 2 Η), 4,02 (s, 2 Η), 4,86 (t, J = 6,3 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,24 (m, 2 H) , 7, 26 - 7,32 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 17,7, 7,0 Hz, 2 H), 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H) , 12,37 (s. 1., 1 H)

Exemplo 72 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[(1-fenilciclopropil)metil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,88 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({2 — metil-5-oxo-4-[(l-fenilciclopropil)metil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de 873 cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,069 g, 14%). RMN de TH (300 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ o, 89 - 0,99 (m, 2 H) 1, 05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,67 - 1,83 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 3 ,10 - 3, 19 (m, 2 H) 3 ,99 i ;s, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,07 - 7,39 (m, 10 H) 7, 47 - 7,67 (m, 2 H) 7,84 - 7,91 (m, 1 H ) 874

Exemplo 73 4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O A uma solução (10 mL) de 4 '-{ [ 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) em cloreto de metileno foram adicionados ácido tetrafluorobórico (solução aquosa a 42%, 0,15 mL) e trimetilsilildiazometano (solução em hexano a 2 M, 0,51 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , 875 hidrogenocarbonato de sódio (0,53 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, e diluída com acetato de etilo e a mistura foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,061 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,052 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,082 g, 30%). RMN de λΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 - 0 ,95 (m, 9 Η), 1, . 46 - 1,61 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H), 2, 85 - 2, 95 (m, 2 H), 3, 13 (s, 5 H), 3, 95 (S, 2 H), 4, 08 (S, 2 H) t 7, 18 - 7 ,24 (m, 2 H), 7, 26 - 7,32 (m, 2 H) , 7, 46 - 7, 57 (m, 2 H) , 7,6 1 - 7, 73 (m, 2 H), 12, 37 (s. 1., 1 H) 876

Exemplo 74 4-(ciclo-hex-2-en-l-il)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,67 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{4—(ciclo-hex-2-en-l-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados Ν,Ν'-carbonildiimidazole (0,13 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi 877 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 43%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H ) 1, 45 2,17 (m, 6 H) 2,31 - 2,45 (m, 5 H) 2 , 82 - 2,94 (m, 2 H) 3, 93 (s, 2 H) 5, 49 - 5,64 (m, 2 H) ' 5, 75 - 5, 84 (m, 1 H) 7,18 - 7, 26 (m 2 H) 7,28 - 7,33 (m, 2 H) ' 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7, 72 (m 2 H) 12,38 (s. 1. , 1 H) 878

Exemplo 75 4- (2-metoxi-3,3-dimetilbutil)-2-meti1-6- { [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,47 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,76 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4* — { [4—(2 — metoxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 087 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,074 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 879 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,058 g, 23%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,87 - 0,99 (m, 12 Η) 1 ,47 - 1,64 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 2, 88 - 2,99 (m, 2 H) 3, 00 (s, 3 H) 3,42 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1 H) 3,93 - 4, 00 (m, 2 H) 4, 08 (dd, J = 13,4, 2,8 Hz, 1 H) 4, 34 (dd, J = 13, 4 , 9,6 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7, 26 - 7, 32 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 60 (m, 2 H) 7,61 - 7, 75 (m, 2 H) 12,37 (s. 1., i H) 880

Exemplo 76 4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1 , 6 g), hidrogenocarbonato de sódio(2,5 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 O O durante 30 min , foi adicionado 4'- -{ [4- -(2- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,9 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . 881

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,29 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,25 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 7,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,59 g, 72%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 88 - 0, 97 (m, 12 H) , 1,48 - 1,63 (m, 2 H) , 2,35 (s t 3 H) , 2,81 - 2,96 (m, 2 H) , 3 , 66 - - 3, 76 (m 1 H) , 3, 95 (s, 2 H) t 3, 97 - 4 , 06 (m, 1 H) , 4,26 (dd, J = = 12 , 9, 10,3 Hz, 1 H), 4, 70 (d, J = 5, 5 Hz, 1 H), 7, 18 - 7, 25 (m, 2 H) 7, 26 - 7,33 (m / 2 H) r 7, 44 - 7,59 (m, 2 H) , 7, 61 - 7, 73 (m 2 H) , 12 ,39 (s. 1. * r 1 H) 882

Exemplo 77 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

0

Uma mistura de 4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,52 g), reagente de Dess-Martin (0,81 g) e acetonitrilo (15 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio penta-hidratado à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por 883 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,43 g, 85%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,22 (s, 9 H) , 1,48 - 1,64 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H) , 2,94 (dd, J = 9,0, 6 ,6 Hz, 2 H) , 3,95 (s, 2 H) , 5,16 (s, 2 H) , 7,25 (q, J = 8,4 Hz, 4 H), 7 , 47 - 7,58 (m, 2 H) , 7,63 - 7, 72 (m, 2 H) , 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 78 4-ciclo-hexi1-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução (10 mL) de 4'-{4-(ciclo-hex-2-en-l-il)-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilmetil}bifenil-2-carbonitrilo (0,59 g) em acetato de etilo foi adicionado paládio a 10%-carvão (contendo 50% em 884 água, 0,1 g) , e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, o material insolúvel foi filtrado através de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,8 g) e dimetilsulfóxido (5 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N, N' -carbonildiimidazole (0,21 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura

reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,35 g, 62%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 - 1,44 (m, 3 H), 1, 46 - 1,58 (m, 2 H) , 1,58 - 1,71 (m, 3 H) , 1,75 - 1,89 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H) , 2,41 - 2,56 (m, 2 H) , 2,83 - 2,94 (m, 2 H), 3,93 (s, 2 H) , 4, 77 - 4, 93 (m, 1 H) , 7,17 - 7,24 (m, 2 H), 7, 25 - 7, 32 (m, 2 H) , 7, 46 - 7, 60 (m, 2 H) , 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 12,37 (s, 1 H) 885

Exemplo 79 4—[(2Z)—2—(metoxiimino)-3,3-dimetilbutil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de (aminooxi)metano (0,93 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 49%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,17 (s, 9 Η) , 1,44 - 1,61 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,85 - 2,98 (m, 886 2 Η), 3,36 (s, 3 Η), 3,94 (s, 2 Η), 4,91 (s, 2 Η), 7,16 - 7,31 (m, 4 Η), 7, 45 - 7,59 (m, 2 Η), 7,61 - 7,73 (m, 2 Η), 12,37 (s, 1 Η)

Exemplo 80 2-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,67 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -( { 2-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de 887 cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,12 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,079 g, 23%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 , 92 (t, J = : 7,3 Hz, 3 H) r 1,25 (s r 3 H) r 1,45 - 1,63 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2,87 - 2, 95 (m, 2 H) , 3, 96 (s, 2 H) , 4, 14 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 4,28 (s, 2 H) , 4, 66 (d, J = 6, 0 Hz, 2 H), 7, 18 - 7,24 (m, 2 H) , 7,26 - 7, 32 (m, 2 H) , 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) , 7 ,62 - - 7,72 (m, 2 H) , 12,37 (s, 1 H) 888

Exemplo 81 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

H-C

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,83 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — { [2 — metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,37 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi 889 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,23 g, 55%). RMN de ΧΗ (30 0 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 46 · 1, 63 (m, 4 H ) , 2,37 (s, 3 H) , 2,66 - 2, 93 (m, 4 H), r 3, 43 (t J = 11,3 Hz, 2 H) , 3, O 1 O INJ (m, 4 H) , 5, 05 - 5, 20 (m, 1 H) 7, 19 - 7,24 (m, 2 H) , 7,27 - 7,33 (m, 2 H), 7, 45 - - 7, 59 (m 2 H) , 7,61 - 7, 74 (m, 2 H), 12, 37 (s, 1 H) 890

Exemplo 82 4-(2-metoxi-l-metiletil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,3 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{ [4—(2 — metoxi-l-metiletil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,63 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,27 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,23 mL) , e a mistura foi 891 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,39 g, 55%). RMN de ΧΗ (( 300 MH z, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1 ,45 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,47 - 1, 60 (m, 2 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2 , 82 - 2 , 96 (m, 2 : H) , 3, 18 (s, 3 H) , 3,57 (dd, , J = : 10 ,0, 5,: Hz, 1 H) , 3 , 94 (s, 2 H) , 4, 16 (t, J = 9,7 Hz, 1 H), 5, .29 (s. 1., 1 H) , 7 ,19 - - 7 ,31 (m , 4 H) , 7, 44 - 7,5! 3 (m, . 2 H ) , 7,60 - 7 , 74 (m, 2 H) , 12 ,37 (S , i H) 892

Exemplo 83 4-ciclobuti1-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(4-ciclobuti1-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,58 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,26 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,22 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 893 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,38 g, 57%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7 , 3 Hz, 3 H) , 1, 46 - 1,61 (m, 2 H) , 1,68 - 1,97 (m, 2 H) , 2, 08 - 2,25 (m, 2 H) r 2,38 (s, 3 H) , 2,81 - 2,94 (m, 2 H), 3,03 - 3 , 19 (m, 2 H) , 3, 92 (s, 2 H) , 5,32 - 5 ,51 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 2 H) , 7,24 - 7, 34 (m, 2 H) , 7, 44 - 7,59 (m, 2 H), 7,60 - 7, 74 (m, 2 H) , 12, 37 (s. 1., 1 H) 894

Exemplo 84 4-(2-hidroxipropil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,5 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{ [4—(2 — {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3,3-dimetilbutil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,9 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . 895

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,29 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,25 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 7,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,59 g, 72%). RMN de (300 MHz, DMSO- -dg) δ o, 92 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 1 , 09 (d r J = 5,í 3 Hz, 3 H) , 1,47 - 1, 62 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2 ,84 - 2, 93 (m, 2 H ) , 3, 86 - 3,9 7 (m, 3 H), 4 , 09 - 4, 20 (m, 2 H) , 4, 83 (d, , J = 4, 7 Hz, 1 H), 7, 17 - 7,24 (m, 2 H), 7,26 - 7, 33 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 59 (m, r 2 H) , 7 , 62 - 7,72 (m, 2 H), 12,38 (s, 1 H) 896

Exemplo 85 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(2-hidroxipropil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,42 g) , reagente de Dess-Martin (0,71 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio penta-hidratado à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,26 g, 62%). 897 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,45 -1,63 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H) , 2,32 (s, 3 H) , 2, 88 - 3, 00 (m, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 5,02 (s, 2 H) , 7,19 - 7,32 (m, 4 H) , 7,46 -7,59 (m, 2 H), 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 12,38 (s. 1., 1 h)

Exemplo 86 4-(2-ciclo-hexil-2-hidroxietil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{ [4—(2 — {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-ciclo-hexiletil)-2-meti1-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,76 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de 898 etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 3,1 mL), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 5 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,6 g, 86%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,03 - 1,90 (m, 13 H), 2,34 (s, 3 H), 2,83 - 2,95 (m, 2 H), 3,74 - 3,86 (m, 1 H) , 3,91 - 4,07 (m, 3 H) , 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,66 (d J = 5, 5 Hz, 1 H) , 7, 18 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7, 46 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H), 12,38 (s. 1., 1 H) 1 899

Exemplo 87 4-(2-ciclo-hexil-2-oxoetil)-2-meti1-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(2-ciclo-hexil-2-hidroxietil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,6 g) , reagente de Dess-Martin (0,89 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio penta-hidratado à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um cristal incolor (0,52 g, 87%). 900 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,09 -1,40 (m, 5 H), 1,47 - 1,66 (m, 3 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 Η), i,g4 - 1,98 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H) , 2,58 - 2, 73 (m, 1 H) , 2,87 -2,98 (m, 2 H), 3,94 (s, 2 H) , 5,06 (s, 2 H) , 7,17 - 7,31 (mf 4 H), 7,45 - 7,58 (m, 2 H), 7,60 - 7,72 (m, 2 H), 12,37 (s. i.f 1 H)

Exemplo 88 4— [ (2E) —2— (etoxiimino) -3,3-dimetilbutil] - 2-meti 1-6- { [2 ' — (5__ oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-metil-6-{[2 (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de (aminooxi) etano (1,1 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de 901 etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,16 g, 49%). RMN de 1H (3 00 MHz, DMSO-d6: ) δ 0, 56 (t , J = 7,1 Hz, 3 H) 0,90 (t, J = 7,3 Hz f 3 Η) 1 ,19 (s, 9 H) 1, 43 - 1,57 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,82 2 ,95 (m, 2 H) 3 ,60 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 3,94 (s, 2 H) 4, 89 ( s, 2 H) 7, 18 - 7, .30 (m, 4 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 60 - 7, 73 (m, „ 2 H ) 12,37 (s, 1 H) 902

Exemplo 89 4 —[(2 Z)-2-ciclo-hexil-2-(metoxiimino)etil]-2-meti1-6-{[2' — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(2-ciclo-hexil-2-oxoetil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,25 g) , cloridrato de (aminooxi)metano (0,74 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,067 g, 26%). 903 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 - 1,27 (m, 8 H), 1,47 - i,67 (m, 7 H), 1, 72 - 1,85 (m, 1 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2,86 - 3,01 (m 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,97 (s, 2 H) , 4,93 (s, 2 H) , 7,15 - 7,29 (m, 4 H), 7, 43 - 7, 59 (m, 2 H) , 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H) , 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 90 4-[(2E)-2-ciclo-hexil-2-(metoxiimino)etil]-2-metil-6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(2-ciclo-hexil-2-oxoetil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,25 g) , cloridrato de (aminooxi)metano (0,74 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a 904 ρΗ 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,066 g, 26%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,17 - 1,59 (m, 7 H), 1,61 - 1, 81 (m, 5 H), 2 r 34 (s, 3 H), 2, 86 - 3, 02 (m, 3 H) , 3,51 (s, 3 H) , 3 , 96 (s, 2 H ), 4,84 (s, 2 H) , 7,17 - 7,29 (m, 4 H), 7,44 - 7, 59 (m, 2 H), 7, 60 - 7, 73 (m, 2 H), r 12, 37 (s, 1 H)

Exemplo 91 4-[(2 Z)—2 —(metoxiimino)propil]-2-meti1-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7- 905 propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,2 g), cloridrato de (aminooxi)metano (0,67 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,016 g, 8%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 48 - 1,64 (m, 5 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,87 - 2, 98 (m, 2 H) , 3 , 80 (s, 3 H) , 3, 9 7 (s, 2 H) , 4,90 (s, 2 H) , 7,17- - 7,25 (m, 2 H) , 7, 26 - 7,33 (m, 2 H) , 7,47 - 7,58 (m, 2 H) , 7,62 - 7, 71 (m , 2 H) , i 2,38 (s. 1., 1 H) 906

Exemplo 92 4-[(2E)-2-(etoxiimino)-3,3-dimetilbutil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de (aminooxi) etano (1,1 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,024 g, 7%). 907 RMN de (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,83 - o, 93 (m, 6 Η) , 1, 27 (s, 9 H) , 1, 44 - 1, 61 (m, 2 H) , 2 , 33 (s, 3 H) , 2, 87 - 2 ,96 (m, 2 H) , 3, 66 (q. J = 7, 0 Hz, 2 H) , 3, 96 (s, 2 H) , 4, 88 (s, 2 H) , 7, 16 - 7, 29 (m, 4 H) , 7, 45 - 7,58 (m, 2 H) , 7, 62 - 7 , 73 (m, 2 H)

Exemplo 93 4—[(2E)—2—(metoxiimino)propil]-2-meti1-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g) , cloridrato de (aminooxi)metano (0,67 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi 908 lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,071 g, 34%). RMN t—1 Φ T3 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 89 (t, J = = 7, 2 Hz, 3 H) , 1, 46 - 1, 65 (m, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H) , 2,83 - - 2, 97 (m, 2 H) , 3, 62 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 4, 80 (s, 2 H), 7 ,17 - 7,32 (m, 4 H) i , 7,52 (dd, J = 16,8, . 7,4 Hz, 2 H) , 7, 60 - - 7, 74 (m, 2 H) , 12 ,37 (s. 1-, i H)

Exemplo 94 4—[(2Z) —2—(metoxiimino)-3,3-dimetilbutil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- 909 propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,1 g) , cloridrato de (aminooxi) metano (0,32 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,022 g, 21%). RMN de 3 H ( 300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 88 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) r 1, 15 (s, 9 H) , i , 45 - 1, 61 (m, 2 H) , 2,90 - 3,05 (m, 2 H ) , 3, . 35 (s, 3 H) , 3, 97 (s, 2 H) , 4 , 96 (s, 2 H), 7,19 - 7,32 (m, 4 H) , 7,52 (dd, J = = 17 ,6, 7 ,8 Hz, 2 H) , 7 ,59 - 7,73 (m, 2 H) f 8, 18 (s, 1 H) , 12 ,37 (s. 1 • f 1H) 910

Exemplo 95 2-metil-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-(trifluorometil)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (1,84 g) e 5-metil-N -(1-metilpropil)- -4H- 1,2,4-triazol- -3-amina (0,4 g) foi agitada sob irradiação de microondas a 250 °C, durante 15 min. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,8 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 911 o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 32%). RMN de ' lh (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 , 76 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 0,88 (t f J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1,45 - 1, 66 (m, 5 Η) , 1, 77 - 1,91 (m, 1 H) , 2, 08 - 2, 26 (m, 1 H) , 2, 38 (s, 3 H ) , 2, 73 - 2,85 (m, 2 H) , 4, 07 (s, 2 H) , 4, 89 - - 5, 08 (m , i H) , 7, 22 (d, J = = 8,0 Hz, 1 H) , 7, 41 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H) , 7, 53 - 7 , 77 (m, 5 H), 12,4' 7 (s. 1., 1 H) 912

Exemplo 96 4-{(2Z)-3,3-dimetil-2-[(1-metiletoxi)imino]butil}-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)propano (0,93 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,11 g, 33%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,62 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) , 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 (s, 9 H) , 1, 44 - 1,57 (m, 2 H) , 2,34 913 (s, 3 Η), 2, 84 - 2, 96 (m, 2 Η), 3,26 - 3,36 (m, 1 Η), 3,93 (s, 2 Η), 4,86 (s, 2 Η), 7,15 - 7,30 (m, 4 Η), 7,44 - 7,58 (m, 2 Η), 7,60 - 7,72 (m, 2 Η), 12,38 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 97 4-{(2E)-3,3-dimetil-2-[(1-metiletoxi)imino]butil}-2-meti1-6-{ [2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)propano (0,93 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob 914 pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,017 g, 5%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,83 - 0,92 (m, 9 H), 1,27 (s, 9 H) f 1,44 - 1, 5 8 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2, 85 - 2,96 (m, 2 H) , 3,66 - 3,81 (m, 1 H) , 3,95 (s, 2 H), 4,88 (s , 2 H), 7,17 - 7,28 (m, 4 H), 7,45 - 7,58 (m, 2 H), 7,61 - 7, 74 (m, 2 H), 12,37 (S. 1., 1 H)

Exemplo 98 4- [ (2Z)-2-(terc-butoxiimino)-3,3-dimetilbutil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7- 915 g) propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 cloridrato de 2-(aminooxi)-2-metilpropano (1,1 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais amorfos incolores (0, 074 g, 22%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0, 76 (s, 9 h: ) , 0,91 (t J = 7,3 Hz, 3 H), 1,22 (s, 9 H ) , 1,44 - 1, .57 (m f 2 H ), 2,33 (s 3 H) , 2, 82 - 2,94 (m, 2 H) , 3, 92 (s, 2 H)( 4, 84 (£ 2 H) , 7, 16 7,30 (m, 4 H), 7,44 - 7,58 (m, 2 H), 7,60 - Ί, , 71 (m, 2 Η), 1 2,3 (s. 1., 1 H ) 916

Exemplo 99 4-[(2E)-2-(terc-butoxiimino)-3,3-dimetilbutil]-2-metil-6-{ [2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,3 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)-2-metilpropano (1,1 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe as cristais amorfos incolores (0,069 g, 20%). 917 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7 ,3 Hz, 3 H), 1,26 (s, 9 H) , 1, 44 - 1, 63 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H) , 2, 86 - 2,99 (m, 2 H) , 3,94 (s, 2 H) , 4,88 (s, 2 H) , 7,14- 7, 32 (m, 4 H) , 7,44 - 7 , 59 (m, 2 Η), 7, .61 - 7,73 (m, , 2 H), 12,39 (s. 1., 1 H)

Exemplo 100 2-(metoximetil)-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,45 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,73 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [2-(metoximetil)-4-(1-metilpropil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 918 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 072 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,084 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,11 g, 49%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 , 76 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H ) 1, 46 · 1, 61 (m, 5 H) 1,81 - 1,95 (m, 1 H) 2,07 - 2,24 (m, 1 H ) 2, 87 2, 95 (m, 2 H) 3,32 (s, 4 H) 3,3 6 (S, 3 H) 3 ,96 (s, 2 H) 4, . 47 (s 2 H) 4, 95 - 5,11 (m, 1 H) 7,19 - 7, 2 4 (m, 2 H) 7,27 - 7, 31 (m 2 H) 7, 47 - - 7,58 (m, 2 H) 7,61 - 7, 7] - (m, 2 H) 12,37 (s, 1 H) 919

Exemplo 101 2-(hidroximetil)-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-(metoximetil)-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,07 g) , tribrometo de boro (solução em diclorometano a 1,0 M, 0,4 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) , e a mistura foi agitada durante mais 1 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 5 com ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,02 g, 29%) . 920 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 0,92 (t J = 7,3 Hz, 3 H) 1,48 - 1,61 (m, 5 H) 1,80 - 1,94 (m, 1 H) 2,09 - 2,27 (m, 1 H) 2,85 - 2,97 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4,50 (d J = 6,0 Hz, 2 H) 4, 95 - 5, 09 (m, 1 H) 5,45 (t, J = 6,1 Hz, i H) 7,18 - 7,31 (m, 4 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H) 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 102 2-(bromometil)-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-(metoximetil)-4-(1-metilpropil)-6-{[2'-(5_ oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,07 g) , tribrometo de boro (solução em diclorometano a 1,0 M, 0,4 mL) e diclorometano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, 921 durante 2 h, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) , e a mistura foi agitada durante mais 1 h. A mistura reaccional foi ajustada a pH 5 com ácido clorídrico 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,013 g, 2%). RMN de (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,76 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) , 0,92 (t r J = = 7, 3 Hz, . 3 H) , 1,47 - 1,61 (m, 5 H ) , 1, 79 - 1,93 (m, 1 H) , 2 , 05 - 2, 2 4 (m, 1 H), 2,81 - 2, 96 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H) , 4, 69 (s , 2 H) , 4, 92 - - 5, 08 (m, 1 H), 7, 19 - 7, 33 (m, 4 H) , 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) , 7,61 - 7, 74 (m, 2 H) , 12,37 (s, 1 H) 922

Exemplo 103 2-metil-4-{ (2Z)—2—[(1-metiletoxi)imino]propil}-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,4 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)propano (1,8 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,059 g, 11%). 923 RMN de ' lH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,92 C+ C-| = 7,3 Hz, 3 H) , 1,10 (d, J = 6, 2 Hz, 6 H) , 1,47 - 1,60 (m, 2 H), 1,63 (s, 3 H) , 2,35 (s, 3 H) r 2, 89 - 3,00 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H) , 4 ,10 - 4, 25 (m, 1 H) , 4, 86 (s, 2 H), 7,18 - 7,33 (m, 4 H), 7 ,44 - 7,60 (m, 2 H) , 7,58 - 7 ,74 (m, 2 H), 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 104 2-meti1-4-{(2E)-2-[(1-metiletoxi)imino]propil}-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-oxopropil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,4 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)propano (1,8 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a 924 ρΗ 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 36%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ o, 88 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1 O o (d, J = 6, 2 Hz, 6 H ) , 1,46 - 1, 59 (m, 2 H), 1,80 (s, 3 H) , 2 ,33 (s, 3 h; 1 , 2,86 - 2, 97 (m, 2 H) , 3 ,90 - 4,05 (m, 3 H) t 4, 81 (s, 2 H) r 7, ,15 ' - 7, 33 (m, 4 H), 7, 46 - 7,59 (m, 2 H), 7 ,6 1 - 7 ,72 (m, 2 H) r 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 105 2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

0

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,6 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) 925 durante 30 min, foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)- 4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,76 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,025 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,41 g, 49%). RMN de H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1—1 o t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 44 1, 62 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,83 - 3, , 02 (m, 2 H) , 3, 96 (s 2 H) , 4, 20 (dd, J = 13,4, 4,0 Hz, 1 H) , 4, 38 - - 4, 49 (m, 1 H) 4, 61 (s. 1., 1 H) , 6,59 (d, J = 6,2 Hz, 1 H) , 7, 15 - 7, 32 (m 4 H) , 7, 52 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 2 H) , 7, 60 - - 7, 72 (m, 2 H) 12 ,39 (S . 1., 1 H) 926

Exemplo 106 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,41 g), reagente de Dess-Martin (0,47 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e tiossulfato de sódio penta-hidratado à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,18 g, 43%). 927 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H ) , 1, 46 1,61 (m, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,85 - 2,97 (m, 2 H), 3,98 (s 2 H), 4,50 (s, 2 H) , 7, 19 - 7,25 (m, 2 H) , 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) , 7,62 - 7,72 (m, 2 H), 12,39 (s. 1. , 1 H )

Exemplo 107 4—[(2E)—2—(etoxiimino)-3,3,3-trifluoropropil]-2-meti1-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,14 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)etano (0,37 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca 928 sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,041 g, 28%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0, 89 (t, j = 7,2 Hz, 3 H) , 0, 98 (t, J = 7, 0 Hz, 3 H), 1,44 - - 1,59 (m, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2, 85 - 3, . 00 (m, 2 H) , 3,95 (s, 2 H), 4 ,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 5, 12 (s, 2 H) , 7,17 - 7,28 (m, 4 H) , 7, 46 - 7, 58 (m , 2 H) , 7, 59 - 7,73 (m, 2 H), 12,36 (s. 1., 1 H)

Exemplo 108 6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

hidroxilamónio (0,92 g) , e dimetilsulfóxido (15 mL)

Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (1,5 g) 929 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'—{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,23 g, 49%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0 ,92 (t, J = 7,4 Hz, r 3 H) , 1 ,51 - 1,63 (m, 4 H) , 2,37 (s, 3 H ), : 2,64 - 2,83 (m, 2 H), 2,8 8 (dd, J = 9,1, 6, 4 Hz, 2 H), 3 ,42 (t, J = 11,4 Hz, 2 H) , 3,87 - 4, 01 (m, 4 H), 4, 99 - 5, 20 (m, 1 1 H) , 6, 98 (dd, J = 8 ,o, 1,5 Hz, 1 H) , 7, 10 - 7, 29 (m, 2 H) , 7, 56 (dd, J = : 16,7, 7, 2 Hz, 2 H), 7 ,63 - 7, 77 (m, 2 H) , 12,44 (s, 1 H) 930

Exemplo 109 6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,69 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-([5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 931 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,19 g, 56%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,93 (t, J = = 7,4 Hz , 3 H) , 1, 47 - 1,67 (m, 4 H) , 2, 68 - 2, 86 (m, r 2 H), 2,88 - 2, 99 (m, 2 H) t 3, 43 (t, J = 11,4 H [z, 2 H) , 3, 92 - - 4,02 (m, 4 H) , 5, 10 - 5, 26 (m, 1 H) , 7,17 - 7,24 (m, 2 H), 7,27 - 7,38 (m, 2 H) , 7, 53 (dd, J = 17,4, 6,8 Hz, 2 H) , 7, 63 - 7,73 (m, 2 H) , £ S, 20 (s, 1 H) , 12,3 7 (s, 1 H) 932

Exemplo 110 4-(2-metoxiciclo-hexil)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,59 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,92 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4* — { [4—(2 — metoxiciclo-hexil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,09 mL) , e a mistura foi 933 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 53%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,21 - 1, 62 (m, 6 H) r 1, ' 78 (dd, J = = 32, 0, 10,4 Hz, 2 H), 2, 03 (d, J = 11, 4 Hz, 1 H ) , 2,33 (s, , 3 H) , 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3, 03 (s, 3 H) , 3 , 22 - 3 ,40 (m, 1 H ), 3,61 (s. 1., 1 H) , 3,83 - 4, 04 (m, 2 H) , 4, 76 (d, J = 12, 9 Hz , 1 H), 7,17 - 7,33 (m, , 4 H), 7, 52 (dd, J = 17 ,2, 7,4 Hz, 2 H) , 7,61 - 7,73 (m, 2 H) , 12,37 (s # 1., 1 H) 934

Exemplo 111 2-metil-4-(1-metil-2-oxopropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (2, 7 g), hidrogenocarbonato de sódio (4,4 g) e dimetilsulfóxido (25 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [4 —(2 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metilpropil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e 935 dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,51 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,43 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 6,6 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL), foi adicionado reagente de Dess-Martin (1,1 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de acetona e hexano para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,5 g, 37%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,48 - 1,63 (m, 5 H), 2,08 (s, 3 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2,86 - 2,99 (m, 2 H), 5,36 (q, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,26 (m, 2 H) , 7,26 - 936 7,34 (m, 2 Η), 7, 46 - 7, 59 (m, 2 Η), 7,61 - 7,72 (m, 2 Η), 12,37 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 112 6-{ [3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(2-metoxi-l-metiletil)-2-meti1-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,62 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,99 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-{[4-(2-metoxi-l-metiletil)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 937 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,097 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 49%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,49 - 1,63 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,83 - 2,95 (m, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,93 (s, 2 H) 5,16 - 5,40 (m, 1 H) 7,00 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 7,11 - 7,24 (m, 2 H) 7,51 - 7,64 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 77 (m, 2 H) 12,45 (s. 1., 1 H) 938

Exemplo 113 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,8 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,54 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,21 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL), e a mistura foi 939 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,41 g, 68%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0, 92 (t, J = = 7, 3 Hz, 3 H) , 1, 4 6 - 1,64 (m, 2 H) , 1,87 - 1,99 (m, 2 H) , 2, 37 (s, 3 H), 2,63 - 2, 96 (m, 8 H ), 3,42 (s, 2 H) , 4, 85 (s. 1., , 1 H) , 6, 98 (dd, J = 8,0 , 1, 8 Hz , 1 H) , 7, 16 (dd, J = 11,1 , 1 ,7 : Hz, 1 H), 7, 23 (t f J = = 8,0 Hz, 1 H) , 7, 49 - - 7,63 (m , 2 H) , 7, 6 4 - 7, 74 (m, 2 H) , i 2,45 (s, 1 H) 940

Exemplo 114 4-[(2E)-2-(etoxiimino)-1-metilpropil]-2-meti1-6-{[2'—(5— oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-metil-4-(l-metil-2-oxopropil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g) , cloridrato de (aminooxi)etano (0,76 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 48 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,14 g, 66%). 941 RMN de 1h (300 MHz, DMSO- -dô) δ 0 ,91 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) r 1,12 (t f J = 7, 1 Hz, r 3 H) f 1, 47 - 1, 58 (m, 2 H) , 1 ,61 - 1, 69 (m, 6 H) , 2,34 (s, 3 H) , 2, 85 - 2,95 (m, 2 H) f 3, 88 - 4,04 (m, 4 H) , 5, 61 (q, j = 7, 0 Hz, 1 H) , . 7,17- 7, 30 (m t 4 H) , 7,46 - 7, 58 (m, 2 H) , 7,61 - 7, 72 (m, 2 H) , 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 115 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-li]metil}-2-meti1-4-(l-oxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7-propil[ 1, 2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 6-{(3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,35 g) , ácido m-cloroperbenzóico (0,22 g), acetonitrilo (15 mL) e dimetilformamida (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi 942 diluída com clorofórmio, lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 49%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,48 - 1,62 (m, 2 H) , 1,88- 2,00 (m, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,76 - 2,98 (m, 6 H) , 3,29 - 3,44 (m, 2 H) , 3,91 (s, 2 H) , 4, 98 - 5, 19 (m, 1 H), 6, 94 - 7,03 (m, 1 H) , 7 ,12 - 7,28 (m, 2 H) , 7,49 - 7,61 (m, 2 H) , 7,64- 7,76 (m, 2 H) , 12,47 (s. 1 ·, i H) 943

Exemplo 116 4-(1,l-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-6-([3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,35 g) , ácido m-cloroperbenzóico (0,22 g), acetonitrilo (15 mL) e dimetilformamida (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com clorofórmio, lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,14 g, 35%) . 944 RMN de (300 MHz, DMS0-d6: ) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) 1, 47 1, 63 (m f 2 H) 1, 95 - 2, 07 (m, 2 H) 2, 38 (s, 3 H) 2, 83 - - 2,92 (m 2 H) 3, 03 - 3,26 (m, 4 H) 3,40 - 3 ,54 (m, 2 H ) 3,92 (s, 2 H 5, 17 - 5, 31 (m, 1 H) 6,98 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H) 7, 16 (dd. J = 11, 1, 1,7 Hz, 1 H) 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) 7, 51 -7, 62 (m 2 H) 7, 63 - 7, 74 (m, 2 H) 12 ,47 (s, 1 H)

Exemplo 117 6“{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (2 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3' -f luoro-4' -{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,57 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 945 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,24 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,2 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,46 g, 72%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1 ,50 - 1, 66 ( m, 4 H) , 2, 66 - 2,85 (m, , 2 H) , 2, 94 (dd, J = = 9, r 8 , 5, 8 Hz, 2 H) f 3,42 (t, J = 11, 3 Hz, 2 H) , 3,87 - 4, 01 (m, 4 H) , 5 , 06 - 5, 22 (m, 1 H) , 99 (dd, J = 7,9, 1 , 7 Hz, 1 H ) , 7,: 17 (dd, J = 11 1,7 Hz, 1 H) , 7,2 6 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H) , 7 , 50 - 7,63 (m, 2 H) , 7,64 - 7 ,76 (m, 2 H) , 8,22 (s , i h; ) , 12, 47 (S . í., 1 H) 946

Exemplo 118 4-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,67 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' — ( { 4 —[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-metil-5_oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,33 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . 947

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,25 g, 68%). RMN de (300 MHz r DMSO-de) δ 0, ,92 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), i—1 i—1 (d, J = = 6 ,1 Hz, 6 H) , 1,48 - 1, 69 (m, 4 H) r 2, 25 - 2, 40 (m, 5 H) , 2 , 8' i - 2, 93 (m, 2 H), 3,49 - 3 , 62 (m, 2H) r 3, 92 (s, 2 H) , 5,03 - 5, 21 (m, 1H :), 6,99 (dd, J _ 1 3,0, 1,9 Hz r 1H) , 7,16 (dd, J = 11, 0, 1, 9 H z, ih: ), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1 H ) , 7, 49 - 7, 62 (m, 2 H ) , 7,64 - - 7, 75 (m, 2 H), 12 , 45 (s, 1 H) 948

Exemplo 119 4-[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,11 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,17 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' — ( { 4 —[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,052 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 949 tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,02 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,017 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,035 g, 61%). RMN de TH (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0, 92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,09 (d, J = 6, 4 Hz, 6 H) , i, 4 6 - 1 ,60 (m, 4 H) , 2, 34 - 2, 47 (m, 5 H) , 2, 82 - 2, 91 (m, 2 H ), 3 ,92 (s, 2 H) , 4, 06 - 4,19 (m, 2 H), 5,17 - 5,2 i 9 (m , 1 H) , 6, 98 (dd, J = = 7,8, 1, 7 Hz , 1 H) i , 7, 12 - 7,27 (m, 2 H) , 7,50 - 7,62 (m , 2 H) , 7,64 - • 7 , 75 (m, 2 H) , 12,45 (s, 1 H) 950

Exemplo 120 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil-4-(tetra-hidrofuran-3-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de tetra-hidrofuran-3-ol (2,5 g) , dicromato de piridinio (16 g), peneiros moleculares 4Á (16 g) e tetra-hidrofurano (200 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A solução reaccional foi diluída com éter dietílico (200 mL), o material insolúvel foi filtrado através de sílica gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (20 mL), foram adicionados 1H-1,2,4-triazol-3-amina (1,4 g) e cianoboro-hidreto de sódio (4,5 g), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi vertido para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e 951 álcool isopropílico (3:1). 0 extrato obtido foi seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo obtido e 2-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-3-oxo-hexanoato de etilo (0,79 g) foi agitada sob irradiação de microondas a 250 °C, durante 20 min. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel e o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,36 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,58 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) .

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,067 g), em

seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,057 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,052 g, 0,3%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48 - 1,66 (m, 2 H), 2, 07 - 2,22 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H) , 2,41 - 2,48 (m, 1 H), 2, 83 - 2,92 (m, 2 H) , 3,81 - 3,96 (m, 5 H) , 4,09 - 4,20 (m, 1 H), 5,51 - 5,66 (m, 1 H) , 6,99 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 952 1 Η), 7,12 - 7,28 (m, 2 Η), 7,51 - 7,62 (m, 2 Η), 7,64 - 7,73 (m, 2 Η), 12,46 (s. 1., 1Η)

Exemplo 121 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]-metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,37 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,6 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4 ' — { [5-oxo-7-propi1-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 953

Foram adicionados dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . N,N'-carbonildiimidazole (0,07 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,059 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,11 g, 56%). RMN de (300 MH z, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,48 - 1,63 (m, 2 H) , 1, 65 - 1,89 (m, 3 H), 2,64 - 2, 82 (m, 1 H), 2, 87- 3,00 (m, 2 H) , 3, 25 - 3,42 (m, 2 H) , 3, 73 - 3 ,89 (m, 2 H) , 3 , 94 (S, 2 H) , 4, 90 - 5,06 (m, 1 H) , , 6,99 (dd, J = 7,9, 1, 9 Hz, 1 H) , 7,17 (dd, . J = 11 1, 7 Hz , : L H) , 7,25 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H) , 7,49 - 7, 62 (m, 2 H) , 7,64 - - 7, , 74 (m , 2 H) , 8, 20 (s, 1 H), 12 , 46 (s. i., i H) 954

Exemplo 122 4-(l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-meti1-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,62 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,32 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 098 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, 955 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,25 g, 75%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,50 -1,82 (m, 8 H), 2,37 (s, 3 H) , 2,67 - 2,92 (m, 4 H), 3,81 - 3,96 (m, 6 H), 4, 83 - 4, 96 (m, 1 H), 6,99 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,27 (m, 2 H) , 7, 50 - 7,63 (m, 2 H) , 7, 64 - 7, 73 (m, 2 H) , 12,46 (s. 1., 1 H)

Exemplo 123 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ii]metil}-2-meti1-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- 956 il]metil}-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,25 g) , ácido clorídrico 6 N (2 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi recristalizado de acetato de etilo e hexano para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 74%). RMN de XH (300 MH z, DMSO- -d6) δ 0,93 (t, J = 7, 4 Hz, 3 Η) , 1, 48 - 1, 62 (m, 2 Η), 1, 93 - 2, 04 (m, 2 H), 2, 24 - 2 ,39 (m, 5 H), 2,56 - 2, 72 (m, r 2 H), 2, 76 - • 2, 95 (m, 4 H) t 3, 94 (s, 2 H) , 5, 37 - 5, 49 (m, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,0, 1 ,9 Hz, 1 H), 7, 16 (dd, J = 11,2, 1,7 Hz, 1 H) , 7,2 5 (t, J = 8, . 0 Hz, 1 H), 7 , 50 - 7, 62 (m r 2 H) , 7,63 - 7,76 (m, 2 H) , 12, 45 (s , : 1H) 957

Exemplo 124 6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 958 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0, 057 g, 18%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -d6; i δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz 3 H) , 1, 45 1, 60 (m , 2 H), 1,63 - 1, 96 (m, 3 H) , 2 ,64 - 2, 84 (m, 1 H) , 2,8 - 2, 97 (m, 2 H), 3, . 32 - 3 ,41 (m, 1 H ) , 3 , 75 - 3,90 (m, 2 H) 3, 96 (s , 2 H) , 4,22 (t r 1 J = 10, 6 Hz , i H) , 4, 92 - 5,07 (m, 1 H) 7, 18 - 7,25 (m, 2 H' ) , 7, 28 - 7 , 36 (m, 2 H) , 7, 53 (dd, J = = 16,1 7, 8 Hz, 2 H) , 7,61 - 7, 73 (m, 2 H ) , 8,19 (s, 1 H) , 12, 3 8 (s 1 H) 959

Exemplo 125 7-butil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) [ 1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio(1,9 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 7-butil-6-{ [2' (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,52 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 960 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,29 g, 50%). RMN de 1 H (300 MHz , DMSO- -d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz , 3 Η) , 1 ,29 - 1,41 (m, 2 H) , 1,42 - 1, 55 (m, 2 H) ( , 1 , 55 - 1,6 i 7 (m, 2 H) , 2, 65 - 2, .87 (m, 2 H) , 2,88 - - 3 , 00 (m, 2 H D , 3, 43 (t , J = 11, 3 H z, 2 H) , 3, 93 4,04 (m, 4 H) , 5 , 09 - 5, 25 (m , i H) , 7,18 - 7, 25 (m, 2 H) , 7, ,28 - 7 ,34 (m, , 2 H) , 7, 46 - 7,59 (m, 2H ) , 7,59 - 7, 73 (m, 2 H) , 8, ,20 (s, 1 H) , 12, 39 (s, 1 H) 961

Exemplo 126 4-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({4 —[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,54 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,22 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi 962 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,41 g, 69%). RMN de 1 Ή (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,92 (t , J = 7 ,3 Hz, 3 H) r 1, 14 (d, J = 6, 0 Hz, 6 H) , 1,48 - 1 ,60 (m, 2 H), 1,60 - 1, 73 ( m, 2 H) , 2, 36 (q. J = 12, 0 Hz, 2 H) , 2,89 - 2, 98 (m, 2 H) f 3, 51 - 3,63 (m, 2 H) , 3, 96 (s , 2 H ) , 5, 12 - 5, 2 9 (m, 1 H), 7, 18 - 7, 25 (m, 2 H) f 7,27 - 7 , 36 (m, 2 H) , , 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) r 7, 61 - 7, 75 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H) , 12, 38 (s, 1 H) 963

Exemplo 127 4-[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{[ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,21 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,34 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[(2R,4s,6S)-2,β-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,098 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,039 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,033 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 964 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,058 g, 53%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) t 1, 10 (d, J = 6, 2 Hz, 6 H) , 1,48 - 1, 69 (m, 4 H) t 2,37 - 2, 48 (m, 2 H) , 2, 86 - 2, 98 (m, 2 H), 3,98 (s, 2 H) , 4, 09 - 4,20 (m, . 2 H) , 5,29 (t, . J = 7, 1 Hz, 1H), 7,19 - 7,26 (m, , 2 H) , 7,28 - 7, 35 (m, 2 H) , 7, , 47 - 7 ,58 (m , 2 H), 7,61 - 7, 71 (m, 2 H), 8,17 - 8,21 (m, 1 H) , : L 2,3 8 (s, 1 H) 965

Exemplo 128 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(4-hidroxiciclo-hexil)-2-meti1-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O A uma solução (5 mL) de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,1 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,014 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,046 g, 46%). 966 RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,20 - 1,42 (m, 4 H) 1,44- 1,66 (m, 4 H) 1, 71 - 1,82, 1,88 - 1, 97 (m, 2 H combinados) 2,36 (s, 3 H) 2,83 - 2,92 (m, 2 H) 3,40 - 3,54, 3,82 - 3,88 (m, 1 H combinado) 3, 91 (s, 2 H) 4,33 - 4, 66 (m, 1 H) 4, 72 - 4, 87 (m, 1 H) 6,98 (dd, J = 7, 9, 1,7 Hz, 1 H) 7,10 - 7,27 (m, 2 H) 7, 49 - - 7,63 (m, 2 H) 7, 64 - 7, 75 (m, 2 H) 12, 45 (S, 1 Η)

Exemplo 129 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidrofuran-3-il)[l,2,4]triazolo[l,5-

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,42 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,67 g) e dimetilsulfóxido (lo mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-0xo-7-propil-4-(tetra-hidrofuran-3-il)-4, 5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 967 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 078 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,066 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aguosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,025 g, 13%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,47 - 1,64 (m, 2 H), 2,06 - 2,24 (m, 1 H), 2,42 - 2,48 (m, 1 H), 2,87 - 2,99 (m, 2 H ), 3,82 - 4, 00 (m, 5 H), 4,17 (q, J = 7,7 Hz, 1 H) , 5,57 - 5, 72 (m, 1 H) , 7,20 - 7,25 (m, 2 H) , 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7 ,48 - 7,58 (m, 2 H), 7,62 - 7, 73 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H) 968

Exemplo 130 4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,95 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,5 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,43 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,18 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 969 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,23 g, 47%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,13- 1, 30 (m , 3 H), 1,44 - 1, 75 (m, 4 H ), 2,34 - 2,47, 2, 59 - 2,99 (m, 4 H combinados), 3,41 - 3, 58, 3,66 - 3, 82 (m, 2 H combinados) , 3,91 - 4,03, 4,22 - 4, 31 (m, 3 H combinados) , 5, 08 - 5, 24, 5, 36 - 5,51 (m, 1 H combinado), 7,1 .7 - 7, 25 (m, 2 H), 7,27 - 7,36 (m, 2 H), 7, 47 - 7,58 (m, 2 H ) , 7,61 - 7, 73 (m, 2 H) , 8, 20 (s, 1 H), 12,38 (s . 1 i H) 970

Exemplo 131 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{1-[2 ' -(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]etil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,75 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,20 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — (1—{4 — [trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}etil)bifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,20 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,20 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, 971 com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,16 g, 37%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC1 3) δ 1, 12 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 18 (s, 6H) , 1,34- -1,94 (m, 9H) , 2,10- -2,24 (m, 2H) , 2,35 (s, 1H), 2 ,54- 2, 72 (m, 2H) , 3, 00 -3,20 (m, 2H) , 3,2 18 (s, 2H) , 3,34 -3,48 (m, 1H) , 4,36 -4, 48 (m, 1H) , 4, 86 -5, 02 (m, 1H) , 7,24- -7,30 (m, 2H) , 7, 36 -7,52 (m, 4H) , 7,56- -7,64 (m, 1H) , . 7,84- -7, 88 (m, 1H) , 7, 90 (s, 1H)

Exemplo 132 7-buti1-2-meti1-6-{ [2 ' -(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

hidroxilamónio (1,1 g) , e dimetilsulfóxido (15 mL)

Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (1,8 g) 972 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ( [ 7 — butil-2-metÍ1-5-OXO-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,52 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,21 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,31 g, 52%). RMN de ΤΗ (30 0 MH z, DMSO- d6) δ i—1 CM O (t, J = 7,1 Hz, 3 H) , 0, 64 1, 05 (m, 6 H ) , 1 ,74 (s, 3 H) , 2,05 - 2, 37 (m, 4 H) , 2, 80 (t J = 11,6 Hz, 2 H) , 3, 28 - - 3,41 (m, 4 H) , 4,43 - 4 ,59 (m, 1 H) 6, 55 - 6,63 (m, 2 H) , 6 , 64 - 6, 72 (m, 2 H) , 6,8 1 - 6, 97 (m 2 H) , 6,98 - 7, 10 (m, 2 H ), 11, 76 (s, 1 H) 973

Exemplo 133 4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,89 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metilJbifenil-2-carbonitrilo (0,41 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 974 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,25 g, 54%). RMN de 2H (300 MHz , DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1, 18 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 Η) , 1, 46 - 1,65 (m, 4 H), 2,52 - 2,62 (m, 1 H) t 2,65 - 2, 83 (m, 1 H), 2,90 - 2,97 (m, 2 H), 3,62 - 3, 81 (m, 2 H), 3,97 (s, 2 H) , 5, 28 - 5, 45 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 2 H) f 7,26 - 7, .37 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 16, 1, 7,8 Hz, 2 H) , 7,63 — 7,74 (m, 2 H ), 8,20 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H) 975

Exemplo 134 7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'—(5— oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-iljmetil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,95 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,5 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,45 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,18 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 976 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,21 g, 42%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1, 19 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,28 - 1,41 (m, 2 H ), 1,40 - 1,64 (m, 4 H) r 2,52 - 2,61 (m, 1 H) , 2,62 - 2,82 (m, 1 H), 2, 89 - 3, 01 (m, 2 H), 3,63 - 3,81 (m, 2 H) , 3,96 (s, 2 H ), 5,31 - 5,47 (m, 1 H) r 7,19 - 7,26 (m, 2 H) , 7,28 - 7,35 (m, 2 H), 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H), 7,61- 7,74 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H) , 12,39 (s, 1 H) 977

Exemplo 135 7-butil-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-meti1-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona.

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [7 — butil-2-metil-5-oxo-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}—3'— fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,49 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,19 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,16 mL) , e a mistura foi 978 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,32 g, 57%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) t 1, 26 - 1,42 (m, 2 H) , 1, 45 - 1,62 (m, 4 H), 2,· 37 (s, 3 H), 2 , 66 - 2, 84 (m, 2 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H) , 3,42 (t, J = 11,4 Hz, 2 H) r 3, 89 - 4 ,00 (m, 4 H) , 5, 02 - 5, 18 (m, 1 H) , 6,98 (dd, r J = 8, 0, 1,5 Hz, 1 H), 7, 13 - - 7,28 (m, 2 H) , 7, 49 - 7,62 (m, 2 H) t 7, 63 - 7, 75 (m, 2 H) , 12, 46 (S, 1 H ) 979

Exemplo 136 4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,69 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,34 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi 980 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,23 g, 62%). RMN de ΧΗ (3 0 0 MHz, DMSO- d6) δ 0, 92 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1,1: (s, 3 H) , 1, 24 (s, 3H) r 1,48 1,6 4 (m, 4 H), , 2,38 (s, 3 H) 2,51 - 2, 59 (m, 1 H ) , 2, 64 - 2,81 (m, 1 H), 2,83 - 2, 93 (m 2 H) , 3,61 - 3,79 (m, 2 H) , 3, 92 (s, 2 H) , • 5, 20 - 5,41 (m, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,0, 1 ,5 Hz , i H) , 7, 11 - 7,27 (m, 2 H) r 7, 49 · 7,62 (m, 2 H) 1, 7,64 - 7, 77 (m, 2 H) , 12,45 (S, 1 H) 981

Exemplo 137 7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-metil-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,8 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-2-meti1-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL), e a mistura foi 982 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,25 g, 58%). RMN de "h ( 300 MHz, DMSO- d6 ) δ 0,83 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H) , 1 ,l: (s, 3 H ), 1 , 25 (s, 3 H) , 1, 28 - 1,40 (m, , 2 Η), 1 ,42 - 1, 61 (m 4 H) , 2 ,37 (s, 3 H) , 2,52 - 2,59 (m, 1 H) , 2,65 - 2,81 (m, 1 H) , 2,84 - 2,95 (m, 2 H ), 3,6; 2 - 3,80 (m, , 2 H), 3,93 (s, 2 H) , 5 , 2' - 5, 42 (m, 1 H ) , 7, ,18 - 7, 25 (m, 2 H) , 7, 25 - 7,33 (m, 2 H) 7,45 - 7,59 (m, 2 H) , 7,61 - 7,74 (m, 2 H ), 12,38 (s. 1. , i . H) 983

Exemplo 138 7-butil-4-[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (3,2 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — ({7 — butil-4-[(2R,4s,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,094 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,037 g) , em seguida, 984 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,031 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais inco lore s (0, C >29 g, 28%) . RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) t 1 ,07 - 1,17 (m, 6 H) , , 1,28 - 1, 41 (m, 2 H) , 1, 41 - 1, 69 (m, 4 H) r 2,39 - 2, 48 (m, 2 H) , 2, 88 - - 2, , 98 (m, 2 H) r 3, 98 (s, 2 H) r 4 , 09 - 4,22 (m, 2 H) , r 5,22 - 5, 35 (m, 1 H) , 7, 20 - 7, 25 (m, 2 H) r 7, 28 - 7, 35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, ,60 (m, 2 H) r 7, 62 - 7, 72 ( m, 2 H), OD \—1 00 (s, 1 H) , 12,39 (s, 1 H) 985

Exemplo 139 7-butil-4-[(2R,4r,6S)-2, 6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,58 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,93 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({7— butil-4-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il]-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 986 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,092 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 66%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0, 84 (t, J = 7 , 2 Hz, 3 H) r 1, 15 (d r J = 6, 1 Hz, 6 H) , 1,28 - 1, 41 (m, 2 H), 1,42 - 1, 54 ( m, 2 H) , 1, 60 - 1, 72 (m, 2 H) , 2, 36 (q , J = = 12,1 Hz, 2 H) / 2, 90 - 2, 99 (m, 2 H) , 3, 48 - 3,62 (m, 2 H) , 3,96 (s, 2 H), 5,] L2 - 5, 26 (m r 1 H) r 7, 18 - 7,25 (m, 2 H ), 7,; 28 - 7,33 (m, 2 H) r 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) , 7, 61 - 7, 74 (m, 2 H) , 8, 19 (s, 1 H) , 12, 39 ( s, 1 H) 987

Exemplo 140 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,82 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 988 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,27 g, 64%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,44 - 1, 82 (m, 8 H), 2,68 - 2,84 (m, 2 H) , 2,86 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,82 - 3, 99 (m, 6 H) , 4 ,88 - 5,03 (m, 1 H), 7 ,15 - 7,26 (m, 2 H), 7, 28 - 7,: 34 (m, 2 H), 7,45 - 7,58 (m, 2 H) , 7, 60 - - 7,73 (m, 2 H) , 8, 19 (s, 1 H) , 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 141 7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2 * — (5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,79 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 989 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' - { [7-butil-4-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,32 g, 72%). RMN de ΤΗ ( 300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 ( t, J = 7, 2 H z, 3 H) , 1,29 - 1,54 (m, 4 H), 1,56 - 1, 70 (m, 4 H) , 1, , 71 - 1 , 83 (m, 2 H) , 2,70 - 2, 88 (m, 2 H) , 2, 90 - 2, 99 (m , 2 H) r 3,83 - 3,98 (m, 6 H), 4, 90 - 5, 04 (m, 1H), 7, 19 - 7, 25 (m, 2 H) , 7,2 7 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) , 7,61 - - 7 , 72 (m, 2 H) , 8, 19 (s, 1 H) , 12,39 (s, 1 H) 990

Exemplo 142 7-butil-4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 7-butil-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,27 g) , ácido clorídrico 6 N (2 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,21 g, 83%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,27 - 1,40 (m, 2 H), 1,43 - 1,55 (m, 2 H), 1,96 - 2,06 (m, 2 H), 2,32 (d, J = 14,8 Hz, 2 H), 2,58 - 2, 75 (m, 2 H) , 2, 78 - 2,99 (m, 991 4 H) , 3,98 (s, 2 H), 5,39 - 5,56 (m, 1 H) , 7,19- 7,26 (m, 2 H) , 7, 28 - 7,36 (m, 2 H), 7, 45 - 7,59 (m, 2H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H), 12,40 (s, 1 H)

Exemplo 143 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,27 g) , ácido clorídrico 6 N (2 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por 992 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,2 g, 81%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (m, 2 H), 1,96-2,06 (m, - 2,75 (m, 2 H) , 2,77 - 2,99 5,55 (m, 1 H) , 7,16 - 7,25 (m, (dd, J = 16, 1, 7,8 Hz, 2 H), 1 H) , 12,39 (s, 1 H) 0,93 (t, J = 7,4 Hz , 3 H) r 1, 48 - 2 H) , 2, 26 - 2, 37 (m, 2 H) r 2,59 (m, 4 H) , 3, 98 (s, 2 H) r 5, 40 - 2 H) , 7, 28 - 7, 36 (m, 2 H) r 7,53 i—1 kQ 7, 75 (m , 2 H) r 8, 20 (s,

Exemplo 144 2-metil-4-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,39 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,64 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 993 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[2-meti1-4-(6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,073 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,062 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amor f o inco lor (0, 0 97 z 17% ) · RMN de (300 MHz f DMSO -d6 ) δ 0,91 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , : L, 13 (d f J = 6,; 2 Hz, . 3 H) , 1, 30 - 1,59 (m, 3 H), 1, 72 - 1, 87 (m, 2 H) f 2,35 (s, 3 H) f 2,69 - 2,92 (m, 3 H) , 3,42 - 3,55 (m, 1 H) , 3, 78 (dd, J = 8,5 r 2,3 Hz , 1 H) , 3,93 i (s, 2 H) , 4, 28 (t, J = 10 ,7 Hz , i H) , 4, 86 - - 5 ,00 (m, 1 H) , 7, 18 - 7, 25 (m, 2 H) , 7, 26 - 7,3 2 (m, 2 H ) , 7 ,47 - 7,59 (m, 2 H), 7, 61 - 7, 74 (m, 2 H) f 12,38 (s. 1-, 1 H) 994

Exemplo 145 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-pentil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

H,C

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-oxo-7-pentil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,48 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,19 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,16 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução 995 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,37 g, 68%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,17 - 1,37 (m, 4 Η) , 1, 45 - 1,64 (m, 4 H) , 2,67 - 2 , 84 (m, 2 H) , 2,87 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,43 (t, J = 11,2 Hz, 2 H) , 3,93 - 4,03 (m, 4 H) , 5, 09 - 5, 25 (m, 1 H) , 7,18 - 7,25 (m, 2 H) , 7,28- 7,34 (m, 2 H) , 7,44- 7,59 (m, 2 H) , 7,62 - 7, 74 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,39 (s, 1 H) 996

Exemplo 146 4-(4-hidroxiciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução (10 mL) de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,14 g) em metanol foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,011 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,09 g, 66%). 997 RMN de 1h (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 1,99 (m, 8 H), 2,51 - 2,65 (m, 2 H) , 2,86 - 3, 00 (m, 2 H), 3,39 - 3,99 (m, 3 H), 4,33 - 4,69 (m, 1 H) , 4, 79 - 4, 96 (m, 1 H) , 7,18 - 7,25 (m, 2 H) , 7,27 - 7,34 (m, 2 H) , 7,46 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7,73 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 147 7-butil-4-(4-hidroxiciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O A uma mistura de 7-butil-4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,08 g) , tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0, 007 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com água e acetato 998 de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,04 g, 48%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,84 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H) 1,21 - CT> cr> \—1 (m, 10 H) 2,52 - 2,62 (m, 2 H) 2,88 - 3, 00 (m, 2 H) 3,39 - 3,56 , 3,84 - 3 , 90 (m, 0 H combinado) 3,95 (s , 2 H) 4,34 - 4, 68 (m, 1 H) 4,80 - 4,94 (m, 1 H) 7,18 - 7,34 (m , 4 H) 7,44 - 7, 58 (m, 1 H) 7,61 - 7,73 (m, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 12, ,39 (s, 1 H)

Exemplo 148 7-butil-4-(4-metoxiciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 999 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(4-metoxiciclo-hexil)-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,16 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 063 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,053 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0, 069 g, 39%) . RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,21 - 1,54 (m, 8 H) , 1,65 - 1, 76 (m, 2 H) , 2,06 - 2,18 (m, 2 H) , 2,90 - 2,99 (m, 2 H), 3,13 - 3,28 (m, 4 H) , 3, 95 (s, 2 H) , 4, 84 - 4,99 (m, 1 H) , 7,19 - 7,25 (m, 2 H) , 7,27 - 7,33 (m, 2 H) , 7,46 - 7,58 (m, 2 H), 7,62 - 7,72 (m, 2 H) , 8, 16 - 8,20 (m, 1 H), 12,38 (s, 1 H) 1000

Exemplo 149 2-metil-4-(5-metiltetra-hidrofuran-3-il) - 6- { [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,22 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,36 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[2-meti1-4-(5-metiltetra-hidrofuran-3-il)-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,1 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,042 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,035 mL), e a mistura foi 1001 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,076 g, 67%). RMN de ΧΗ (300 MHz r DMSO -d6) δ 0, 91 (t, J = 7, 3 Hz, . 3 H) r 1,21 (d, J = : 6,0 Hz, 3 H) , i, 45 - - 1,61 (m, 2 H) , 1, 66 - 1, 82 (m, 1 H) , 2, ,36 (s, 3 > H) r 2,42 - 2 ,56 (m, 1 H) r 2, 81 - 2, 93 (m, 2 H) , 3,89 - 4,07 (m, . 4 h: ) , 4 ,48 - 4,61 (m, 1 H) , 5, 55 - 5, 68 (m, 1 H) , 7 ,19 - 7, 25 (m , 2 H) , 7,27 - 7,33 ( m, 2 H ) , 7, 47 - 7, 58 (m, 2 h; ), 7,61 - 7, 73 (m, 2 H) , 12,38 (s, 1 H) 1002

Exemplo 150 4- [ (5S,8S)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-[ (2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (0,78 g) e N-(1-oxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada sob irradiação de microondas a 250 °C, durante 20 min. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel, o resíduo obtido foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL) , e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,55 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,89 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 1003 purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,1 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,088 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,055 g, 9%). RMN de 1 H (300 MHz r DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) t 1 o 1—1 1, 77 (m, 10 H) , 1, 80 - 1,91 (m, 2 h; ), 2 , 71 - 3,00 (m, 4 H) , 3,75 (t f J = 6,6 Hz, 2 H) , 3,96 (s, 2 H) , 4, 82 - 4,97 (m, 1 H) , 7,17 - 7, 25 (m, 2 H ) , 7, 28 - 7, .34 (m, 2 H) r 7,47 - 7,58 ( m, 2 H), 7, 61 - 7 , 73 (m, 2 H) , 8,19 ( s, 1 H) , 12, 38 (s, 1 H) 1004

Exemplo 151 4- [ (5R,8R)-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 2-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-oxo- hexanoato de etilo (0,78 g) e N-(1-oxaespiro[4.5]dec-8-il)-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,25 g) foi agitada sob irradiação de microondas a 250 °C, durante 20 min. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel, o residuo obtido foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL) , e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,55 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,89 g) e dimetilsulfóxido (5 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada , a O o O > durante 16 h, diluída com i acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi 1005 purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,1 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,088 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,058 g, 9%). RMN de ΧΗ (300 MH z, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 4 Hz , 3 H) t 1 ,43 - 1, 74 (m, 8 Η) , 1, 79 - 1,94 (m# , 4 H) ', 2 , 53 - 2 , 69 (m, 2 H) t 2,88 - 2, 97 (m, 2 H), 3, 72 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) , 3 , 96 (s, 2 H) r 4, 83 - 5, 02 (m, 1 H) , 7 ,18 - 7, 25 (m, 2 H ) , 7 ,27 - 7, 36 ( m, 2 H), 7, 53 (dd, J = 16, 7, 7,6 Hz, 2 H), 7 ,61 - 7, 75 (m, 2 H) r 8, 2 0 (s, 1 H) , 12,38 (s, 1 H) 1006

Exemplo 152 4-(4-metoxiciclo-hexil)-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,38 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,61 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(4-metoxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,21 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,07 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,059 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 1007 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,049 g, 25%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,12 - 1,76 (m, 6 H), 1, 90 - 2,20 (m, 3 H) , 2,54 - 2, 97 (m, 4 H) , 3,19 - 3,27 (m, 3 H), 3,96 (s, 2 H) , 4, 80 - 4, 98 (m, 1 H) , 7,19 - 7,23 (m, 2 H), 7, 27 - 7, 34 (m, 2 H) , 7, 46 - 7, 58 (m, 2 H) , 7,61 - 7,72 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 153 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (0,66 g) hidroxilamónio (0,41 g) , e dimetilsulfóxido (10 mL) 1008 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-4-[4-(prop-2-en-l-iloxi)ciclo-hexil]-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 077 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,065 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 56%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, ,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,22 - 1,61 (m, 6 H) 1,63 - 1, 75 (m, 1 H) 1, 93 - 2,16 (m, 2 H) 2,52 - 2,97 (m, 4 H) 3,91 - 4,03 (m, 4 H) 4, 84 - 5, 00 (m, 1 H) 5,08 - 5, 18 (m, 1 H) 5,21 - 5, 40 (m, 1 H) 5, 80 - 6,01 (m, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,26 - 7,35 (m, 2 H) 7, 46 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7,72 (m, 2 H) 8,14 - - 8,21 (m, 1 H ) 12,38 (S, 1 H) 1009

Exemplo 154 4-[4-(2-metoxietoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,15 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,25 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[4—(2-metoxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,078 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 029 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 024 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 1010 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,04 g, 46%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,17 -1,74 (m, 6 H), 1,92 - 2,15 (m, 2 H) , 2,52 - 2,85 (m, 2 H) , 2,89 - 2,98 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H) , 3,38 - 3, 45 (m, 1 H) , 3,47 - 3,59 (m, 4 H), 3,96 (s, 2 H) , 4, 84 - 4, 98 (m, 1 H) , 7,18 - 7,34 (m, 4 H), 7,53 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 2 H) , 7,61 - 7,72 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 12,37 (s. 1., 1 H)

Exemplo 155 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil] -2-meti1-6-{[2-meti1-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,75 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,21 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 1011 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (0,41 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,20 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5,9,0]undec-7-eno (0,20 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,26 g, 58%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,08 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1, 36- -1, 85 (m, 6H), 2, 01 (s, 3H) , 2,10- -2,24 (m, 2H) , 2, 43 (s, 3H) t 2,60- 2,80 (m, 2H) t 2,96- -3, 10 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,38 -3, 52 (m, 1H) , 3,94 (s t 2H) , 4, 92- 5, 06 (m, 1H) , 7, 06- 7, 30 (m, 4H) , 7 , 46-7 , 64 (m, 2H), 7, 98-8, 06 (m, 1H) 1012

Exemplo 156 4-(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)-7-propil-6-{[2'—(1H— tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[4-(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,08 g) , óxido de dibutilestanho (0,0037 g) , azidotrimetilsilano (0,26 g) e tolueno (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,02 g, 23%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,36 -1,61 (m, 6 H), 2,06 - 2,17 (m, 3 H), 2,41 - 2,60 (m, 4 H), 2,68 1013 - 2,93 (m, 4 Η), 3,69 (s. 1., 4 Η), 3,91 (s, 2 Η), 4,86 - 4,99 (m, 1 Η), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,53 (dd, J = 13,6, 7,3 Hz, 2 H) , 7, 58 - 7, 68 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H)

Exemplo 157 4-(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,23 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,38 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(4-morfolin-4-ilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, 1014 lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,043 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,037 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,025 g, 20%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1, 31 - 1,59 (m, 6 H), 2,03 - 2,20 (m, 3H), 2,42 (s. 1., 4 H) , 2, 71 - 2,96 (m, 4 H) , 3, 61 - 3,69 (m, 4 H) , 3, 96 (s, 2 H) , 4,86 - 5, 01 (m, 1 H), 7, 19 - 7, 26 (m, 2 H) , 7, 27 - 7,33 (m, 2 H) , 7, 46 — 7,58 (m, 2 H), 7, 60 - 7, 72 (m, 2 H) , 8,18 (s, 1 H), 12,32 (s. 1., 1 H) 1015

Exemplo 158 4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,26 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,42 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,14 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 049 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,041 mL), e a mistura foi 1016 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,069 g, 46%). RMN de (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 0, 94 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H) , 1, 18 (s, 6 H ) , 1,37 - 1, .60 (m f 6 H ) , 1,93 - 2, 08 (m , 2 H) , 2 ,74 - 2,97 (m, 4 H) , 3, 15 (s, 2 H) r 3 , 96 (s, 2 H) , 4, 23 (s, 1 H) , 4, 85 - 5, 04 (m, 1 H ) , 7, . 17 - 7, 26 (m, 2 H) , 7, 27 - 7,34 (m, 2 H), 7,53 (dd, J = 16,1, 7,6 Hz, 2 H), 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H) , 12,38 (s. 1., 1 H) 1017

Exemplo 159 7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,53 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{ [7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (tRl, 0,15 g) obtido no Exemplo de Referência 113 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,061 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5,9,0]undec-7-eno (0,052 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com 1018 solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,061 g, 36%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 ,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 10 1, 72 (m, 9 H) 2,34 - 2, 47 (m, 1 H) 2,63 - 2, 78 (m, 1 H) 2, 90 3, 00 (m, 2 H) 3,41 - 3, 56 (m, 2 H) 3,92 - 4, 05 (m, 3 H) 5, 10 5, 26 (m, 1 H) 7,19 - 7, 34 (m, 4 H) 7, 47 - 7,59 (m, 2 H) 7, 63 7, 73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12, 39 (s , 1 H)

Exemplo 160 7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,13 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,21 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 1019 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (tR2, 0,057 g) obtido no Exemplo de Referência 113 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 024 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,02 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,026 g, 39%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,22 - 1,67 (m, 9 H) 2,69 - 3,03 (m, 4 H) 3,64 - 3,84 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4,19 - 4,34 (m, 1 H) 5, 34 - 5, 50 (m, 1 H) 7,17 - 7,36 (m, 4 H) 7, 45 - 7, 60 (m, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12,39 (s, 1 H) 1020

Exemplo 161 7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-9-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,32 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,51 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (tR3, 0,14 g) obtido no Exemplo de Referência 113 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,059 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,05 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A 1021 mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,043 g, 26%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 ,84 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1, 08 1, 74 (m, 9 H) 2,35 - 2, 47 (m, 1 H) 2,59 - 2, 78 (m, 1 H) 2, 89 3, 01 (m, 2 H) 3,42 - 3, 59 (m, 2 H) 3,89 - 4, 03 (m, 3 H) 5, 10 5, 25 (m, 1 H) 7,18 - 7, 35 (m, 4 H) 7, 46 - 7,59 (m, 2 H) 7, 61 7, 73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12, 39 (s , 1 H)

Exemplo 162 7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,13 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,21 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 1022 foi adicionado durante 30 min foi agitada, a 40 °C, 4'-{[7-butil-4-(2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-5-oxo-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (tR4, 0,14 g) obtido no Exemplo de Referência 113 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 024 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,02 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,029 g, 43%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,84 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) 1,23 - 1,66 (m, 9 H) 2,68 - 3,01 (m, 4 H) 3,67 - 3,83 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4, 20 - 4, 35 (m, 1 H) 5,34 - 5,51 (m, 1 H) 7,19 - 7,34 (m, 4 H) 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12,39 (s, 1 H) 1023

Exemplo 163 4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4 '-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,29 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,19 mL), 2,6-lutidina (0,099 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,59 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,95 g) e dimetilsulfóxido (5 mL), 1024 a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,093 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,4 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe o o 3 o um sói o T3 -H amorfo i—1 o o sn -H or ( 0, 11 g, 34 %) · RMN de 1 H (301 3 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Ης :, 3 H) , 1, 36 - 1, 60 (m, 6 H) , 1 ,93 - 2 ,04 (m, 2 H) , 2, 69 - 2,99 (m, 4 H) r 3,37 - 3, 47 (m, 2 H) , 3, 50 - - 3,60 (m, 3 H) , 3 ,96 (s, 2 H) , 4, 53 (t, J = 5,5 Hz , i H) , 4 , 83 - 5, 00 (m, 1 H) t 7, 18 - 7, 26 (m, 2 H) , 7, 27 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7,60 (m, r 2 H), 7, 62 - - 7, 72 (m, 2 H), 8, 18 (S, , 1 H) , 12, 38 (s, 1 H) 1025

Exemplo 164 4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo- hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,23 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,16 mL) , 2,6-lutidina (0,079 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,47 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,76 g) e 1026 dimetilsulfóxido (5 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,088 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,074 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,12 g, 45%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,19 - 1,37 (m, 3 H), 1,46 - 1,60 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 2,54 - 2,65 (m, 2 H) , 2, 88 - 2, 97 (m, 2 H) , 3,41 - 3,51 (m, 4 H) , 3,96 (s, 2 H), 4,51 - 4,60 (m, 1 H), 4,85 - 4,97 (m, 1 H), 7,18 - 7,25 (m, 2 H) , 7,27 - 7,33 (m, 2 H) , 7,46 - 7,59 (m, 2 H), 7,61 - 7,72 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) , 12,38 (s, 1 H) 1027

Exemplo 165 4-[4-hidroxi-4-(2-hidroxietil)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[4-hidroxi-4-(2-hidroxietil)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,093 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,063 mL), 2,6-lutidina (0,032 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,19 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,31 g) e 1028 dimetilsulfóxido (5 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,035 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,03 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O Solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,46 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,024 g, 23%). RMN de (3 C >0 MHz, DMSO-d6) δ 0 , ! 32 (t, J = 7,2 Hz r 3 H) , 1, .38 - 1,60 (m, 6 H) r 1, 72 -1,90 (m, 4 H ) , 2,58 - 2,76 (m , 2 H) , 2, , 88 - 2,97 (m, 2 H ), 3,56 - 3,65 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) , 4, 40 - 4, 46 (m, 2 H) , 4, 81 - 4 , 99 (m, 1 H) r 7, 18 - 7,26 (m, 2 H) , 7, 28 - 7,32 (m, 2 h; > , 7, 47 - 7,60 (m, 2 H) , r 7,62 - 7, 71 (m, 2 Η) 8, 21 (s, 1 H) , 12, 38 (s. 1., 1 H) 1029

Exemplo 166 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-{[4-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il] metil}bifenil-2-carbonitrilo (0, 085 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,06 mL), 2,6-lutidina (0,03 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,29 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , 1030 a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,034 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,029 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,44 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,036 g, 38%). RMN de 1 H (300 MHz , DMSO -d6) δ 0, 93 (t, J = 7,3 Hz , 3 H) f 1, 31 - 1, 41 (m, 2 H) , 1,43 - 1, 63 (m, 4 H) , 1,72 - 1,82 (m, 2 H) r 2,83 - 2, , 98 (m, 4 H) , 3,86 (s. 1., 1 H ), 3,94 (s, 2 H) , 4, 37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 4, 79 - 4, 94 (m, 1 H), 6, 99 (dd, J = 8,0, 1, 8 Hz, 1 H), 7, 16 (dd, J = = 11,1, - 1, 7 Hz, 1 H) , 7, ,20 - 7, 29 (m, 1 H) , 7, 49-7 ,61 (m, 2 H) , 7, 64 - 7 ,74 (m, 2 H), 8,19 (S, . 1 H) , 12,46 (s. 1., 1H) 1031

Exemplo 167 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

.o

OH

Uma mistura de 3 '-fluoro-4'-{ [ 4-(trans-4-hidroxiciclo- hexil)-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,19 mL), 2,6-lutidina (0,1 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,59 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,95 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , 1032 a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,093 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,4 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,12 g, 40%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,93 (t, J = = 7, 3 H z, 3 H) , 1, 21 - 1,37 (m, 2 H) , 1, 48 - - 1,69 (m, 4 H) , 1, 87 - - 1, 97 (m, 2 H) 2, 51 - 2,62 (m, 2 H) , 2, , 88 - - 2,97 (m, 2 H) , 3, ,38 - 3 , 52 (m, 1 H) ί 3,94 (s, 2 H) r 4, 65 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) , 4, , 77 - 4 ,91 (m, 1 H) r 6,99 (dd, J = 7 ,9, 1, 7 Hz , 1 H) , 7 ,16 (dd, J = 11 -,1, 1, 7 Hz, 1 H) , 7,24 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H), 7, 50 - 7 , 62 (m, 2 H ) , 7, 64 - 7, 74 (m, 2 H) , 8, 1 9 (s, 1 H) , 12,46 (s, 1 H) 1033

Exemplo 168 trans-4-[5-oxo-6-{[2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexanocarboxilato de etilo

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,16 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,26 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanoato de etilo (0,08 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,03 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,025 mL), e a mistura foi 1034 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amor f 0 incolor (0, 033 g, 3 7% ) · RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-d 6 ) δ 0, S i2 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 19 (t, J = 7, 1 Hz, 3 Η) 1 .,41 - 1, ,60 (m, 5 H) 1, 68 - 1, 78 (m, 2 H) 1 , 99 - 2, 10 (m, 2 H ) 2 ,24 - 2, 38 (m, 2 H) 2, 88 - 2,97 (m, 2 H) 3 , 96 (s, 2 H) 4,02 - 4 ,12 (m, 2 H) 4, 82 - 4, 97 (m, 1 1 H) 7, 18 - 7 ,24 (m, 2 H) 7,26 - 7 ,34 (m, 2 H) 7, . 53 (dd, J = 16,6 , 7, 7 Hz, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H) 8 ,19 (s , i h; ) 1 2, 38 (s. 1., 1 H) 1035

Exemplo 169 4-[trans-4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexil]-6-{ [2 '-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,3 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,49 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,16 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 057 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 048 mL), e a mistura foi 1036 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,066 g, 38%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de ) δ 0,93 (t, J = = 7, 2 Hz :, 3 H) , 1, 47 - 1,76 (m, 4 H) , 1, 78 - 1,86 (] m, 2 H) , 2 ,18 - 2 , 28 (m, 2 H) r 2,32 (s, 3 H) , 2,61 - 2, 78 (m, 2 H) , 2,89 - - 3, 11 (m, 3 H) , 3, 97 (s, 2 H) , 4,92 - 5 , 06 ( :m, 1 H) f 7 ,18 - 7, 25 (m, 2 H ) , 7 ,29 - 7, 35 (m, 2 H) , 7,53 (dd , J = 1 6, 1, 7,8 Hz, , 2 H) , 7, 61 - 7, 73 (m, 2 H) , 8,20 (s, 1 H) , 12,38 (s r 1 H) 1037

Exemplo 170 4-(3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(3,3-dimetil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,35 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1038 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,13 g, 34%). RMN de (300 MH z, DMSO-de) δ 0,85 - - 0, 97 (m, 9 H), 1,30 - 1, 45 (m, 2 H) , 1, 47 - 1, .60 (m, 4 H) , 2, 28 - 2,39 (m, 2 H) , 2 ,61 - 2, 78 (m, 2 H) , 2, 87 - 2,99 (m , 2 H) ( 3, 47 (d, J = 8, 3 Hz, 4 H :), 3, 95 (s, 2 H) , 4, 88 - 5, 01 (m, r 1 H) , 7, 18 - 7 ,25 (m, 2 H), 7, 27 - 7, 35 (m, 2 H ) , 7, 53 (dd, J = 16, 7 , 7, ,6 Hz, 2 H), 7,60 - 7, 73 (m, 2 H) , 8,19 (s, r 1 H) , 12, .38 (s. 1. , i H) 1039

Exemplo 171 4-{trans-4-[2-(lH-imidazol-l-il)etoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,44 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,71 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,083 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,07 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 1040

reaccional foi vertida para água e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,086 g, 33%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,15 -1,33 (m, 2 H), 1,47 - 1,58 (m, 2 H), 1,63 - 1,72 (m, 2 H), 1,99 - 2,12 (m, 2 H), 2,51 - 2,64 (m, 2 H) , 2, 87 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,23 - 3,38 (m, 1 H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,95 (s, 2 H) , 4,11 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4, 82 - 4, 95 (m, 1 H) , 6,92 (s. 1., 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 3 H) , 7,26 - 7,33 (m, 2 H) , 7,45 - 7,58 (m, 2 H), 7,60 - 7,81 (m, 3 H) , 8,17 (s, 1 H) , 12,52 (s. 1., 1 H) 1041

Exemplo 172 4-[trans-4-(2-morfolin-4-iletoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,54 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,87 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-morfolin-4-iletoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N' -carbonildiimidazole (0,1 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,085 mL), e a mistura foi 1042 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em ep. ígrafe como cri: 3ta .is incolores (0,2 g, 59%) • RMN de ΧΗ (300 MH: z, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 2 Hs i, 3 H ) , 1,19 - 1,36 (m , 2 Η) , 1, 47 - 1,61 (m, 2 H ) , 1, 64 - 1 , 75 (m, 2 H) , 2, 04 - 2, 16 (m, 2 H), 2, 43 - 2, 67 (m, 8 H) , 2, 88 - 2,99 (m, 2 H ), 3,25 - 3,38 (m, 1 H) , 3,53 - 3 ,60 (m, 6 H) , 3 ,95 (s, 2 H) , 4, 83 - 4, 96 (m, 1 H), 7, 18 - 7, 24 (m, 2 H) , 7, 27 - 7,33 (m, 2 H ) , 7,45 - 7,57 (m, 2 H) , 7,62 - 7, 71 ( m, 2 H) , 8, 18 (s, 1 H) , 12, 09 (s. 1., 1 H) 1043

Exemplo 173 4-[trans-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,35 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,57 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 066 g) , em seguida, 1044 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,056 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,083 g, 42%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO- -d6 ) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) , 1 , 49 - 1,87 ( m, 6 H) , 2, 15 - 2, 27 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H) , 2 ,60 - 2, 79 (m, 2 H) , 2,87 - 3, 01 (m, 3 H) , 3,97 (s, 2 H) , 4, 90 -5,0 5 (m, 1 H) f 7,: >0 - 7,26 (m, 2 H) , 7,29 -7,35 (m, 2 H), 7, 53 (dd, J = 16 ,0, 7, 7 Hz, 2 H) , 7, 61 - 7,73 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,3 8 (s, 1 H) 1045

Exemplo 174 4-[trans-4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , óxido de dibutilestanho (0, 035 g) , azidotrimetilsilano (0,97 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,023 g, 14%). 1046 RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 46 - 1,86 (m, 6 H) , 2 ,14 - 2,26 (m, 2 H) , 2,47 (s, 3 H), 2,59 - 2, 76 (m, 2 H) , 2,85 - 3,00 (m, 3 H) , 3, 91 (s, 2 H) , 4, 91 - 5, 03 (m, 1 H) , 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7, 19 (d, J = 8, 3 Hz, 2 H) r 7, 49 - 7, 70 (m, 4 H) r 8,20 (s, 1 H)

Exemplo 175 4-{trans-4-[(4-metoxifenil)carbonil]ciclo-hexil}— 6 —{ [ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,88 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(4-metoxifenil)carbonil]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il) metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,5 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída 1047 com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados ácido sulfúrico a 25% (5 mL) e etanol (15 mL) ao resíduo obtido e a mistura foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,24 g, 44%). RMN de ΤΗ ( 300 MH Z, DMSO -d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 H: z, 3 H) , 1, 48 - 1, 62 (m, 4 H) , 1, 73 - 1, 83 (m, 2 Η), 1, 91 - 2, 01 (m, 2 H) t 2,66 - 2, 83 (m, 2 H) , 2, 89 - - 2, 98 (m, 2 H) r 3, 36 - 3, 49 (m, 1 H) , 3, 86 (s, 3 H) , 3 ,97 (s, 2 H) , 4,87 - 5, 02 (m, 1 H) , r 7, 05 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7, 19 - - 7, , 26 (m, 2 H) r 7, 28 - 7, 36 (m, 2 H) , 7, 53 (dd, J = 15, 5, 7,8 Hz, 2 H), 7,61 - 7,73 (m, 2 H) , 8, 01 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H) 1048

Exemplo 176 trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexanocarboxamida

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,71 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionada trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexanocarboxamida (0,34 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução 1049 aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,31 g, 82%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 40 - 1,60 (m, 4 H) , 1,66 - 1, 77 (m, 2 H) , 1,85 - 1,94 (m, 2 H) , 2,10 - 2,24 (m, 1 H) , 2,53 - 2,65 (m, 2 H), 2,87 - 2,97 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H) , 4, 83 - 4, 99 (m, 1 H) , 6,73 (s, 1 H) , 7,18 - 7,26 (m, 3 H) , 7,28 - 7,35 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 2 H) , 7,61 - 7,72 (m, 2 H) , 8,18 (s, 1 H) 1050

Exemplo 177 trans-4-[5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)—11]ciclo-hexanocarbonitrilo

A uma solução (10 mL) de trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexanocarboxamida (0,31 g) e piridina (0,18 mL) em tetra-hidrofurano foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (0,15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 60%). 1051 RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz , 3 H) 1, 46 - 1,81 (m, 6 H) , 2, 09 - 2,22 (m, , 2 H), 2,52- - 2,62 (m, 2 H) r 2, 74 (t, J = 12 , 1 Hz , 1 H), 2,87 - 2,98 (m, 2 H) , 3,96 (s, 2 H) r 4, 93 (t, J = 12 ,0 Hz, 1 H) , 7,19 - - 7,25 (m, 2 H) , 7, 27 - 7, 34 (m, 2 H) , 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H), 7, 62 - 7, 74 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) , 12,38 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 178 4-(trans-4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etoxi}ciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,51 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,82 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(trans-4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- 1052 il]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 095 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,081 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,19 g, 59%) . RMN de (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 ,93 (t, J = 7 ,3 Hz, 3 H) r 1, . 03 (d r J = = 6, 2 Hz, 6 H) , 1,21 - 1, 35 (m, 2 H) , 1, 47 - 1, 61 (m, 2 H) , i , 65 - 1 ,80 (m, 5 H) , 2, 05 - 2,14 ( m, ; 2 H ) , 2,5 1 - 2, 66 (m r 2 H ), 2, 79 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) , 2,87 - 2, 97 (m, 2 H) r 3, .24 - 3, 39 (m, 1 H :), 3,49 - 3, 64 (m , 5 H) , 3 ,95 (s , 2 H) r 4, 82 - 4, 96 (m , i H) , 7,17 - 7,26 (m, 2 H) , 7,26 - 7, 33 (m, 2 H) f 7, . 44 - 7, 58 (m, 2 H) , 7,61 - - 7, 70 (m, 2 H) oo \—1 00 (s, 1 H) 1053

Exemplo 179 4-(2,2-dimetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,39 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,63 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' — { [4-(2,2-dimetil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,072 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,061 mL), e a mistura foi 1054 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,1 g, 47%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,21 - 1,30 (m, 6 H) , 1,46 - 1,70 (m, 6 H) r 1, 74 - 1,86 (m, 2 H) , 2,71 - 2,86 (m, 2 H) , 2,88 - 2, 98 (m, 2 H) r 3, 69 - 3, 75 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,86 - 5,02 (m, 1 H) r 7, 19 - 7, 25 (m, 2 H) , 7,28 - 7,36 (m, 2 H) , 7,46 - 7, 58 (m, 2 H) f 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H), 8,17 - 8 ,21 (m, 1 H), 12,38 (s. 1., 1 H) 1055

Exemplo 180 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(2,2,3,3-tetrametil-1,4- dioxaespiro[4.5]dec-8-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,28 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,45 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(2,2,3,3-tetrametil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo (0,15 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados 1056 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (0, 052 g) , em seguida, 1,8 —diazabiciclo[5.4.0]undec — 7—eno (0, 044 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,068 g, 41%). RMN de TH (2 O o MHz, DMSO-dí ;) δ o, 93 (t, J = = 7,4 Hz, 3 H) , 1,17 (S r 6 H ) , 1, 21 (s, 6 Η) , 1, . 47 - 1 , 72 (m , 6 Η) , 1 ,78 - 1, 88 (m, 2 H) , 2 , 70 - 2, 98 (m, 4 H), 3,95 ( s, 2 H) 4 ,84 - 4,97 (m, 1 H), 7, 19 - 7,2 5 (m, - 2 H) , 7,28 - 7,. 34 (m, , 2 H) , 7, 53 (dd, J = = 16,5, 7, 4 Hz, 2 H) r 7,61 - 7, 72 (m, 2 H) , 8, 20 (s, 1 H) , 12, 37 (s, 1 H) 1057

Exemplo 181 7-propil-4-(2,2,3,3-tetrametil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-i1)— 6 —{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(2,2,3,3-tetrametil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g), óxido de dibutilestanho (0, 026 g) , azidotrimetilsilano (1,2 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,06 g, 28%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,16 (s, 6 H) , 1,21 (s, 6 H) , 1, 46 - 1, 70 (m, 6 H) , 1, 78 - 1, 88 (m, 1058 2 Η), 2,69 - 2,94 (m, 4 Η), 3,89 (s, 2 Η), 4,89 (t, J = 12,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,53 (dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 2 H) , 7,59 - 7,71 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H) , 16,26 (s. 1., 1 H)

Exemplo 182 4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{[2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,36 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,24 mL), 2,6-lutidina (0,12 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução 1059 aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido por cromatografia em coluna sobre silica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,72 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,2 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 1,7 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,11 g, 27%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 , 92 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η) , 1, 12 (s, 3 H), 1,33 - 1,64 (m, 6 H) , 1,82 - 1,92 (m, 2 H) , 2, 72 - 2,97 (m, 4 H) , 3,32 - 3,37 (m, 2 H), 3,53 - 3,64 (m, 2 H), 3, 96 1060 (s, 2 Η), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) , 4,86 - 5,00 (m, 1 H) , 7,18 - 7,24 (m, 2 H), 7,28 - 7,35 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 2 H), 7,62 - 7, 72 (m, 2 H) , 8,16 (s, 1 H) , 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 183 4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4- metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , trifluorometanossulfonato de terc- butil(dimetil)sililo (0,29 mL), 2,6-lutidina (0,15 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com 1061 água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,87 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 2,1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,25 g, 51%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,32 (s, 3 H) 1,46 - 1,66 (m, 6 H) 1, 74 - 1,85 (m, 2 H) 2, 57 - 2, 74 (m, 1062 2 H) 1 OO 00 C\] 00 Oh C\] (m, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 4 H) 3,96 (s, 2 H) 4, 48 (t, J = 5,1 Hz, 1 H) 4,84 - 5,01 (m, 1 H) 7, 19 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = = 16,8 , 7,8 Hz, 2 H) 7,62 - 7, 71 (m, 2 H) 8 , 20 (s, 1 H) 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 184 4-[trans-4-(l,3-oxazol-5-il)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,97 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(l,3-oxazol-5-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada 1063 de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,95 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,098 g, 29%). RMN de (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,45 -1,62 (m, 4 H), 1,74 - 1,86 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 2,56 - 2,85 (m, 3 H), 2, 89 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,97 (s, 2 H) , 4,91 -5,04 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H) , 7,20 - 7,26 (m, 2 H), 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) , 7,62 - 7, 72 (m, 2 H) , 8,20 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 12,38 (s. 1., 1 H) 1064

Exemplo 185 4-[trans-4-(l,3-oxazol-5-il)ciclo-hexil]-7-propil-6-([2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(1,3-oxazol-5-il)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,35 g) , óxido de dibutilestanho (0,051 g) , azidotrimetilsilano (2,3 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 46%). 1065 RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,45 - 1, 62 (m, 4 Η), 1, 73 - 1, 83 (m, 2 H), 2, 09 - - 2,19 (m, 2 H) r 2, 59 - 2, 84 (m, 3 H), 2, 87 - - 2, 94 (m, 2 H) , 3, r 92 (s, 2 H) r 4, 89 - 5, 03 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H) , 6,99 (d, , J = 8,1 Hz, 2 H) r 7, 19 (d 7 J = 8,1 Hz, 2 H) , 7, 54 (dd, . J = 13, -1, 7,1 Hz, 2 H) r 7, 60 - 7, 70 (m, 2 H) , 8,20 (s, ] - H) , 8, 23 (s, , 1 H)

Exemplo 186 4-[trans-4-(3-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(3-hidroxipropoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,19 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,097 mL), 2,6-lutidina (0,049 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) 10 6 6 foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,37 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,59 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada , a to O o O durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,069 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,058 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,88 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,1 g, 49%). 1067 =7,3 Hz, 3 Η), 1, -2,14 (m, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 (t, J = 5,2 Hz, 1 (m, 2 H) , 7,27 - 2 H), 7,61 - 7,72 RMN de ΧΗ (300 MHz, 1, 34 (m, 2 H) , i , 45 - 2, 6 4 (m, 2 H) , r 2, 3, 41 - 3,54 i (m, 4 H) 4, 90 (t, J = 12, 2 Hz (ir 2 H) , 7, 53 (dd, 2 H) , 8,18 (s , i H) , DMSO-de) δ 0,92 (t, J 1,75 (m, 6 H) , 2,03 - 2,99 (m, 2 H) , 3,95 (s, 2 H), 4,36 1 H) , 7,19- 7,24 J = 17,1, 7,7 Hz, 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 187 6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil il]metil}-4-(2-oxo-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 17 -2,52 H) , H) , 7,34 (m, 4-

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4, hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 -di- g), 1068 [(trimetilsilil)oxi]acetato de trimetilsililo (0,16 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,18 mL) e cloreto de metileno (5 mL) foi agitada, a -78 °C, durante 1 h, e, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,066 g, 26%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t , J = 7,3 Hz, 3 1 1-1 1, 61 - (m, 2 H) , 1, 64 - 1,76 (m, 2 h; ) , 1,89 - 2, 12 (m, 4 H), 2, 76 - 2, . 9 7 (m, 4 H) , 3, 96 (s, 2 H) , 4, 52 (s, 2 H) ( . 4, 95 - 5,15 (m, 1 H) , 7,18 - 7,25 (m, 2 H), 7,27 - 7,37 (m, 2 H), 7,53 (dd, J = 17,0, 7,5 Hz, 2 H), 7,62 - 7, 72 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H), 12 ,2 !8 (s. 1., 1 H) 1069

Exemplo 188 4-[4-(metoxiimino)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g), cloridrato de (aminooxi)metano (0,32 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 71%). 1070 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,46 -1,62 (m, 2 H), 1,75 - 2,00 (m, 3 H), 2,22 - 2,45 (m, 2 H), 2,52 - 2,71 (m, 2 H), 2,88 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,14 - 3,24 (m, 1 H) , 3,75 (s, 3 H), 3,97 (s, 2 H), 5,14 - 5,27 (m, 1 H) , 7,18 - 7,26 (m, 2 H), 7, 28 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) , 7,62 - 7,73 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 189 4-[trans-4-(hidroximetil)-4-metilciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(hidroximetil)-4-metilciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,31 mL) , 2,6-lutidina (0,15 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi 1071 diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (10 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 90 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada , a O O O durante 16 h, diluída com i acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 086 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,073 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,3 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,065 g, 26%). 1072 RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0 ,84 - o, 97 (m, 6 Η), 1, 13 - 1,28 (m, 2 H), 1,36 - 1, 61 (m, 4 H) , 1/64 - 1 , 74 (m, 2 H) , 2,56 - 2, 74 (m, 2 H), 2, 88 - 2, 97 (m, 2 H), 3, 49 (d, J = 4, 9 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4, 46 (t r J = 5, 3 Hz, 1 H) , 4, 80 - 4, 97 (m, 1 H), 7, 19 - 7, 26 (m, , 2 H) r 7, 27 - 7, 35 (m, 2 H) , 7, 53 (dd, J = = 17,2, 7,4 Hz, 2 : H), 7, 62 - 7, 73 (m, 2 H), 8 , 20 (s, 1 H), 12, 37 (s, 1 H)

Exemplo 190 4-[cis-4-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)ciclo-hexil]-6-{[2'— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[cis-4-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)ciclo-hexil]-5-oxo- 1073 7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 085 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,073 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi vertida para água e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,12 g, 44%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, , 93 (t , J = 7,4 Hz, 3 Η) , 1, 36 1, 74 (m, 8 H) , 2, 25 (s, 2 H), 2, 50 - 2,55 (m, 4 H), 2 ,81 - 2, 9! (m, 4 H), 3,53 - 3, 64 (m, 4 H) , 3, 96 (s, 2 H), 4, 77 - 4, 90 (m 1 H) , 7,19 - 7, 25 (m, 2 H), 7, 26 - 7, 34 ί (m, 2 H), 7, 52 (dd J = 16, 7, 7,6 Hz, 2 H), 7,61 - 7, 72 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) 12,25 (s. 1., 1 H) 1074

Exemplo 191 4-[4-(2-hidroxietilideno)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de 4'-({4-[4-(2-hidroxietilideno)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,17 mL), 2,6-lutidina (0,088 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,53 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,85 g) e 1075 dimetilsulfóxido (10 mL), a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,098 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,083 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,3 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,04 g, 14%). RMN de (3 00 MH: L DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 47 - 1, 60 (m, 2 H), 1, 70 - 1,92 (m, 3 H) , 2, 09 - - 2, 32 (m, 2 H) 1 , 2,42 - 2, 75 (m, 3 H) , 2 ,87 - 2, 98 (m, 2 H) , 3, , 88 - 4, 04 (m, 4 H) , 4, 53 (t, J = 5,3 H z, 1 H), 5 ,01 - 5 ,18 (m, 1 H), 5, 32 (t, J = 6,7 Hz, 1 H) , 7 ,18 - 7, 25 (m, 2 H) , 7, , 28 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 58 ( m, 2 H), 7,61 - 7, 72 (m, , 2 H) , 8,13 - - 8, 18 (m, 1 H) , 12,38 (s . 1. * t 1 H) 1076

Exemplo 192 4-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,54 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,88 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,1 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,086 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 1077 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 51%). RMN de 1ti (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,50 -1,74 (m, 6 H) , 1,81 - 1,93 (m, 2 H) , 2,84 - 3, 02 (m, 4 H) , 3,99 (s, 2 H), 4, 87 — 5, 00 (m, 1 H) , 5,88 (s, 1 H) , 7,19 — 7,27 (m, 2 H), 7, 29 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 60 (m, 2 H) , 7,61 - 7,74 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,39 (s. 1., 1 H) 1078

Exemplo 193 4-{4-[(1-metiletoxi)imino]ciclo-hexil}— 6 —{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g) , cloridrato de 2-(aminooxi)propano (0,43 g) e piridina (10 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 79%). 1079 RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 18 (t, J = 6,1 Hz, 6 H), 1, 46 - 1,62 (m, 2 Η), 1,76 - 1, 99 (m, 3 H) r 2,22 - 2,46 (m, 2 H), 2,52 - 2,74 (m, 2 H), 2,88 - 2, 98 (m, 2 H), 3,17 - 3,26 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H) , 4, 15 - 4, 28 (m, 1 H) f 5,13 - 5,27 (m, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 2 H) , 7,28- 7, 35 (m, 2 H), 7,46 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7 ', 72 (m, 2 H) , 8, 18 (s, 1 H) r 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 194 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,2 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,33 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 1080 il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,11 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,038 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,032 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,047 g, 37%). RMN de (300 MHz f DMSO -d 6 ) δ 0 ,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) r 1,07 (S, 6 H) , : L, 31 (S, 3 H) , 1 ,44 - 1,67 (m, 6 H), 1, 73 - 1, 83 (m, 2 H) f 2, 36 (s, 3 H) f 2,57 - 2, 76 (m, 2 H) , 2,83 - 2,94 (m, 2 H) , 3,12 (s, . 2 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4 ,15 (s, 1 H), 4, 81 - 4, 95 (m, 1 H) r 7, 19 - 7 ,24 (m , 2 H) r 7,26 - 7,32 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 57 (m, 2 H) , 7 ,61 - 7, 71 (m, 2 H) , 12 :, 37 (s . 1-, i H) 1081

Exemplo 195 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-{4 —[(tetra-hidro-2H-piran-4-iloxi)imino]ciclo-hexil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g) , 4-(aminooxi)tetra-hidro-2H-pirano (0,45 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por 1082 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 76%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,44 -1,60 (m, 4 H), 1,75 - 2,04 (m, 5 H), 2,23 - 2,47 (m, 2 H), 2,53 - 2,70 (m, 2 H), 2, 87 - 2, 99 (m, 2 H) , 3,21 - 3,29 (m, 1 H) , 3,35 - 3,46 (m, 2 H), 3, 75 - 3,84 (m, 2 H) , 3,97 (s, 2 H) , 4,09 - 4,25 (m, 1 H), 5,12 - 5,28 (m, 1 H) , 7,17 - 7,26 (m, 2 H) , 7,28 - 7,36 (m, 2 H) , 7,53 (dd, J = 17,3, 7,5 Hz, 2 H) , 7,62 - 7,72 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 196 4-{4-[(2-hidroxi-2-metilpropoxi)imino]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- 1083 propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,2 g) , 1-(aminooxi)-2-metilpropan-2-ol (0,4 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 63%). RMN de (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, , 93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) r 1,11 (s r 6 h; ) , 1,47 - - 1, 62 (m, - 2 H) , 1, 79 - 2,02 (m , 3 H) , 2, 21 - 2, 45 (m, 2 H) , 2 , 53 - 2,7] - (m, 2 H) , . 2,e 39 - 2, 97 (m, 2 H) t 3,26 - 3, 36 (m, 1 H), 3, 79 (s, 2 H), 3,: 97 ( s, 2 H) , 4, 43 (s, 1 H), 5, 21 (t, , J = 11, 8 Hz ;, 1 H ), 7,19 - 7,26 (m, 2 H), 7 ,29 - 7,36 (m • f 2 H ) , 7,53 (dd, J = 17,1, 7 ,5 Hz, 2 H) , 7, 62 - - 7, 73 (m, 2 H) , 8, 18 (s, 1 H), 12,38 (s . 1., 1 H) 1084

Exemplo 197 4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,27 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,43 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-eti1-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,05 g) , em seguida, 1085 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7—eno (0,043 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,08 g, 48%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 80 (t, J = 7,4 Hz, 6 H) , 0,92 (t r J = 7, 2 Hz, 3 H) , 1,15- - 1,42 (m, 6 Η) , 1, 45 - 1, 58 (m, 2 H) , 1,62 - 1, 72 (m, 2 H) , 2 ,05 - 2,15 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2, 51 - 2,63 (m, 2 H), 2,84- 2,92 (m, 2 H) , 3,22 (s, 2 H) , 3,25 - 3, 29 (m, 1 H ), 3,93 (s, 2 H) , 4, 78 - 4 , 93 (m , 1 H) r 7,17 - 7, 31 (m, 4 H) , 7,52 (dd, J = 16, 7, 7,6 H z, 2 H), 7, 61 - 7, 72 (m, 2 H) , 12,37 (s. 1., 1 H) 1086

Exemplo 198 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2- carbonitrilo (0,32 g), óxido de dibutilestanho (0, 072 g), azidotrimetilsilano (2 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,67 mL), 1087 e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,16 g, 45%). RMN de (300 MHz , DMSO-de) δ 0,90 (t, J = = 7 ,3 Hz, 3 H) 1, 05 1, 10 (m , 6 H) 1,18 - 1,35 (m, 2 H) 1,43 - 1, 58 (m, 2 H) 1, 62 1, 73 (m, , 2 H) 2,05 - 2,15 (m, 2 H) 2 , 35 (s, 3 H) 2,53 - - 2, , 64 (m 2 H) 2, 79 - 2,91 ( m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3, 87 (s , 2 H) 4, . 23 (s 1 H) 4, 78 - 4, 94 (m, , 1 H) 6,98 (d, J : = 8 , 1 Hz, 2 H) 7, 16 (d J = 8,1 Hz, 2 H) 7, 48 - 7,58 (m, 2 H) 7,60 - 7 ,70 (m, 2 H) 1088

Exemplo 199 4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma

mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , óxido de dibutilestanho (0, 054 g), azidotrimetilsilano (1,5 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,4 mL), e 1089 a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,087 g, 32%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0, 80 r+ > II > Hz, 6 H) , 0,90 (t r J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,21 - 1 ,31 (m, 2 H), 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 4 H) r 1, . 44 - i, 56 (m, 2 H) , 1, 62 - 1, 72 (m, 2 H) , 2,0 4- 2,16 (m, 2 H) r 2, . 35 (s, 3 H) , 2,52 - 2, 63 (m, 2 H), 2,81 - 2,9 0 (m, 2 H) , 3, 22 (s, r 2 H) , 3, 84 - 3,92 (m , 3H), 4,76 - 4,93 (m, 1 H) , 6,98 (d r j = 8,1 Hz, 2 H) , 7, 16 (d, J = 8, 1 Hz, 2 H) , 7, 48 - 7, 58 (m, 2 H) r 7, 59 - 7, 71 (m, 2 H) 1090

Exemplo 200 sal de potássio de 4- [trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H) -ona

4-[trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{ [2 * — (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,09 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 0,5 N (0,3 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,086 g, 90%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0,94 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 07 (s, 6 H), 1,20 - 1 , 36 (m, 2 Η) , 1, 50 - 1,72 (m, 4 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) , 2,34 (s, 3 H), 2,53 - - 2, 63 (m, 2 H) , 2, 82 - 2, 91 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H) , 3,83 (s, 2 H) , 4,24 (s, 1 H), 4, , 86 ( t, 1091 J = 12,7 Hz, 1 H), 6, 97 - 7, 08 (m, 4 H) , 7,24 - 7,38 (m, 3 H) , 7,46 - 7,54 (m, 1 H)

Exemplo 201 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-etil-2- hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[trans-4-(2-Etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'—(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- il] metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,063 g) foi suspensa em álcool isopropilico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 0,5 N (0,2 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,045 g, 67%). 1092 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO· -d6) δ 0, 80 (t, J = 7,4 Hz , 6 H) 0, 94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, ,17 - 1,42 (m, 6 H) 1, 50 - 1 , 73 (m, 4 H) 2 , 03 - 2, r16 (m, 2 H) 2, 34 (s , 3 H) 2 , 52 - 2, 6 4 (m, 2 H) 2, 83 - 2 ,91 (m, 2 H) 3, 22 (s f 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3, 91 (s, 1 H) 4, 79 - 4 ,92 (m, 1 H) 6, 97 - 7, 07 (m , 4 H) 7 ,24 - 7, 39 (m, 3 H) 7, 46 — 7 , 52 (m, 1 Η)

Exemplo 202 sal de potássio 4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4- [trans-4-(2-Etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,082 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 0,5 N (0,26 mL) e o 1093 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,046 g, 53%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (t, J = 7, 4 Hz, 6 H) 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,37 (q, J = 7,4 Hz, 6 Η) 1, , 52 - 1, 74 (m, 4 H) 2, 03 - 2, 15 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2, 52 - 2 , ,65 (m, 2 H) 2,83 - 2, 93 (m, 2 H) 3,22 (s, 2 H) 3,84 - 3,94 (m, 3 H) 4,86 (t, J = 11,8 Hz, 1 H) 7,12 - 7,23 (m, 4 H) 7, 25 - 7, 49 (m, 4 H)

Exemplo 203 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-6-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4, 5-di- 1094 hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , óxido de dibutilestanho (0, 046 g) , azidotrimetilsilano (1,3 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,93 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,033 g, 15%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,08 (s, 6 H), 1,21 - 1,36 (m, 2 H) , 1, 44 - 1,59 (m, 2 H) , 1,63 - 1,75 (m, 2 H), 2,05 - 2,16 (m, 2 H) , 2,51 - 2,67 (m, 2 H) , 2,84 - 2,95 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H) , 3,85 (s, 2 H) , 4,24 (s, 1 H) , 4,90 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 2 H) , 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H) 1095

Exemplo 204 4-[(5R,8R)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[(5R,8R)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,23 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 086 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,073 mL), e a mistura foi 1096 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,12 g, 47%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, . 93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,46 - 1,84 (m, 8 H), 1, 92 (s, 3 H) , 2, 54 - 2, 72 (m, 2 H) , 2,87 - 2, 98 (m, 4 H) , 3,98 (s, 2 H) , 4,97 (t , J = 12,3 Hz, 1 H) , 7,18 - 7, 26 (m, 2 H) , 7,28 - 7, 35 (m, 2 H) , 7, r 47 - 7 ,58 (m, 2 H), 7, 62 - 7, 73 (m, 2 H) , 8,20 (s, 1 H) , 12, 39 (s. 1., 1 H) 1097

Exemplo 205 4- [ (5S,8S)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,65 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[(5S,8S)-3-metil-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,075 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,063 mL), e a mistura foi 1098 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,078 g, 35%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,47 -1,73 (m, 6 H) , 1, 82 - 1, 92 (m, 5 H) , 2,71 (s, 2 H) , 2,75 - 2,99 (m, 4 H), 3,96 (s, 2 H) , 4, 89 - 5, 04 (m, 1 H) , 7,18 - 7,25 (m, 2 H) , 7,28 - 7,35 (m, 2 H) , 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) , 7,62 - 7,70 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 12,38 (s. 1., 1 H) 1099

Exemplo 206 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,58 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,93 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,32 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,092 mL) , e a mistura foi 1100 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,2 g, 56%). RMN de 3 Ή ( 300 MHz , DMSO- d6) δ 0 00 (t, J = 7,2 Hz , 3 H) , 1, 00 (s, 3 H) , i , 03 (d, J = 6, i. 1 Hz, 3 H) , i,c i8 (s, 3 H) , 1, 21 - 1,54 (m, 6 H) , 1 , 63 - 1 ,74 (m, 2 H) , 1,96 - 2,: 15 (m, 2 H) , 2,58 (t, J = 11 ,9 Hz, , 2 H) , 2,89 - 2,97 (m, 2 H ), 3, 25 (q, J = 6,1 Hz, 1 H) r 3, 34 - 3, . 43 (m, 1 H ), 3,95 (s, 2 H) , , 4 , 06 (S , i H) , 4, 90 (t, j = 12, 3 Hz 1 H) , 7, 19-7 , 25 (m, 2 H) , 7 ,27 - 7, 32 (m, 2 H) f 7, 4 6 - 7, 58 ( m, 2 H) , 7,62 - 7, 73 (m, 2 H) , 8, 18 (s, 1 H) , 12,3 9 (s , i H) 1101

Exemplo 207 4-(trans-4-{[(3R,4S)-4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il]oxi}ciclo-hexil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma mistura de 4 '-({5-oxo-7-propil-4-[(3a'R, 6a'S)-tetra-hidroespiro[ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d][l,3]dioxol]-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,14 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0, 087 mL) , 2,6-lutidina (0, 044 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre 1102 e a sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,26 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,42 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de

cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,049 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,041 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,7 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,04 g, 26%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,22 - 1,41 (m, 2 H), 1, 47 - 1,60 (m, 2 H) , 1,64 - 1, 74 (m, 2 H) , 2,09 - 2,21 (m, 2 H), 2,51 - 2,67 (m, 2 H) , 2, 89 - 2, 97 (m, 2 H) , 3,44 - 3,56 (m, 3 H), 3,74 - 3,84 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,01 - 4,15 (m, 2 H), 4,53 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 4, 84 - 4, 97 (m, 1103 1 Η), 7,19 - 7,25 (m, 2 Η), 7, 27 - 7,34 (m, 2 Η), 7,53 (dd, J = 16,7, 7,6 Hz, 2 H), 7, 63 - 7, 74 (m, 2 H) , 8,18 (s, 1 H) , 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 208 sal de potássio de 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil] -6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,17 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,14 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 85%). 1104 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,00 (s, 3 H) , 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3 Η) , 1, 08 (s, 3 H), 1,20 - 1,56 (m, 6 H) , 1, 71 (s, 2 H) , 1,95- 2, 13 (m, 2 H), 2,52 - 2,66 (m, 2 H) t 2,91 - 3 ,01 (m, 2 H) , 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H) , 3,90 (s, 2 H) , 4,06 (s, 1 H) , 4, 90 (t, J = 12,0 Hz, 1 H) t 7,13 - 7, 49 (m, 8 H), 8,16 (s, 1 H)

Exemplo 209 2-({trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetamida

Uma mistura de [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-iljciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,68 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (10 mL), tetra-hidrofurano, (10 mL) e metanol (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi 1105 adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) , foram adicionados sal de amónio de 1-hidroxibenzotriazole (0,25 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,28 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,45 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,77 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,089 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em 1106 coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,16 g, 13%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,26 -1,43 (m, 2 H), 1,47 - 1,61 (m, 2 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 2,52 - 2,68 (m, 2 H) , 2, 88 - 2, 98 (m, 2 H) , 3,46 - 3,59 (m, 1 H) , 3,96 (s, 2 H) , 4,53 (s, 2 H) , 4,93 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 2 H) , 7, 28 - 7, 35 (m, 2 H) , 7, 47 - 7, 59 (m, 2 H) , 7, 62 - 7, 73 (m, 2 H) , 8,19 (s, 1 H)

Exemplo 210 ( {trans-4-[5-oxo-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetonitrilo

A uma solução (10 mL) de 2-({trans-4-[5-oxo-6-{ [ 2 ' - (5_0XÇ) 4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- 1107 propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)acetamida (0,16 g) e piridina (0,089 mL) em tetra-hidrofurano foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (0,12 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,059 g, 38%) . RMN de 1H ( 300 MH z, DMSO-de) δ 0,93 ( t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,26 - 1, 43 (m, 2 Η) , 1, 47 - 1 ,61 (m, 2 H) t 1, 68 - 1,78 (m, 2 H) , 2,09 - 2, 20 (m, 2 H), 2 , 52 - 2, 68 (m r 2 H) r 2, 88 - - 2, 98 (m, 2 H), 3, 46 - 3,5! 9 (m, 1 H) , 3, 96 0 3, 2 H) t 4, 53 (s, 2 H) , r 4, 93 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7 ,18 - 7, 26 (m r 2 H) t 7, 28 - - 7, 35 (m, 2 H), 7, 47 - 7,59 (m, 2 H) , 7, 62 - 7, 73 (m í 2 H) , : 8, 19 (s, 1 H) 1108

Exemplo 211 4-[(5R,8R)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,23 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,37 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado

4 ' — ( { 4 —[(5R,8R)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O 1109 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 042 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,036 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,046 g, 34%). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,51 (s, 6 H) 1,65 - 1, 99 (m, 8 H) 2,66 - 2,84 (m , 2 H) 2, 97 - 3,08 (m, 4 H) 4,02 (s, 2 H) 5,04 - 5,18 (m, 1 H) 7, 33 - 7,52 (m, 6 H) 7,59 - - 7,67 (m, 1 H) 7,75 (dd, J = 7, 72, 0, 94 Hz, 1 H) 7, 93 (s, 1 H) 1110

Exemplo 212 4-[(5S,8S)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,3 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — ({ 4—[(5S,8S)-3-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,1 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados 1111 N, N'-carbonildiimidazole (0,034 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0, 029 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,038 g, 34%). RMN de (300 MHz, DMSO-de 6 H) 1, 47 - 1, . 75 (m, 6 H) 6 H) 3,98 (s, 2 H) 4,90 - 7, 25 (m, 2 : H) 7,29 - 7,35 7, 73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,32 (s, 1,83 - 1,96 (m, 2 H) 2, 77 · - 2, 98 (m, 5, 04 (m, 1 H) 5, 13 (s, 1 H) 7, 18 - (m, 2 H) 7,46 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 12,38 (s. 1., 1 H) 1112

Exemplo 213 4-{trans-4-[(3-metil-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)metoxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,85 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' - [(4-{trans-4-[(3-meti1-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 1113

Foram adicionados dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,22 g, 43%). RMN de XH (300 MHz r DMSO-d 6 ) δ 0, 92 (t, J = = 7,2 Hz, 3 H ) 1,2 ( 0 - 1-36 (m , : 2 H) 1,46 — 1, 75 (m, 4 h; ) 1 ,89 (s, 3 H) 2, 04 - 2, 16 (m, 2 H) 2, 53 - 2,76 1 ;m, 3 H) 2, 88 - 3, 05 (m, 3 H) 3,33 - 3, 42 (m, 1 H) 3, 44 - 3,50 (m , 2 H) 3 ,95 (s, 2 H) 4, 49 - 4,64 (m , 1 H) 4,83 - 4, 97 (m, 1 H) 7, 18 - 7,24 (m , 2 H) 7,27 - 7,34 (m , 2 H) 7,45 - 7, 58 (m, 2 h; i 7,63 - 7, 72 : (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12 , 38 (s, 1 H ) 1114

Exemplo 214 4-(trans-4-[(3-metil-4,5-di-hidroisoxazol-5-il)metoxi]ciclo-hexil}-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-[(4-{trans-4-[(3-metil-4,5-di- hidroisoxazol-5-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,4 g) , óxido de dibutilestanho (0, 088 g) , azidotrimetilsilano (2,4 g) e tolueno (25 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 35%). 1115 RMN de (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,91 (t, J = N , 3 Η) 1, 20 - 1, 36 (m , 2 H) 1,44 - 1,58 (m, 2 Η) 1 , 63 - 1 ,72 (m, 2 H) 1,89 (s, 3 H) 2, 03 - 2,15 (m, 2 H) 2, 53 - 2, 75 (m, 3 H) 2, 85 - 3,04 (m, 3 H) 3, 33 - 3,41 (m, 1 H) 3,47 (d, J = 5, r 7 Hz, 2 H) 3, 90 (s, 2 H) 4, , 50 - 4,61 (m, 1 H) 4,81 — i 4,97 (m, 1 H) 6, 98 (d, J = 8,3 Hz , 2 H) 7,18 (d, J = = 8,3 Hz , 2 H) 7, 48 - 7,59 (m, 2 H) 7, 60 - 7,71 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H)

Exemplo 215 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,73 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,2 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 1116 4'-({4-[trans-4-(2-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi jpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,35 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,14 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,8 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em acetonitrilo (15 mL), foi adicionado reagente de Dess-Martin (0,42 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, 1117 durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,13 g, 31%). RMN de 1h (300 MHz , DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 22 1, 40 (m, 2 H) 1, 46 - 1,76 (m, 4 H) 2 , 05 (s, 3 H) 2, 08 - 2, 18 (m, 2 H) 2,52 - 2, 6 6 ( m, 2 H) 2,88 - 2, 97 (m, 2 H) 3,33 - - 3, 41 (m 1 H) 3,96 (s, 2 H) 4,16 (s, 2 H) 4 , 85 - 4, 99 (m, 1 H) 7, 19 7, 25 (m, 2 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,4 7 - 7, 58 (m, 2 H) 7, 61 7, 74 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,38 (s. 1. , 1 H) 1118

Exemplo 216 4-(trans-4-{[(2E)-2-(metoxiimino)propil]oxi}ciclo-hexil)-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 9¾

o

Uma mistura de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-oxopropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0, 095 g) , cloridrato de (aminooxi)metano (0,041 g) e piridina (5 mL) foi agitada, a 80 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 N. A camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,07 g, 70%). 1119 RMN de XH (300 MHz , DMSO-de) O LO 93 (t, J = = 7,3 Hz r 3 Η) 1, 22 - 1, 76 (m , 6 H) 1 , 80 (s, 3 H) 2, 05 - 2, 15 (m, 2 H) 2, 52 - • 2,64 (m, 2 H) 2, 89 - 2, 97 (m, 2 H) 3,27 - 3 , 35 (m, 1 H) 3, 78 (s, 3 H) 3, 93 - 3, 99 (m, 4 H) 4,85 - 4, 98 (m, 1 H) 7, 19 - 7, 24 (m, 2 H) 7, 28 - 7, 34 (m, 2 H) 7,46 - 7, 58 (m, 2 H) 7,62 - 7, 72 (m, 2 H) 8, 18 (s , 1 H) 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 217 4-(trans-4-{[(IR,2S)-2-hidroxiciclopentil]oxi}ciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,6 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,5 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(trans-4-{[(IR,2S)-2-hidroxiciclopentil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 1120 il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,82 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,22 g, 24%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 22 1, 77 (m, i: 2 H) 2,04 - 2,21 (m, 2 H) 2,52 - - 2,65 (m, 2 H) 2, 87 2, 98 (m, 2 H) 3,38 - 3,51 (m, 1 H) 3, 70 - - 3, 78 (m, 1 H) 3, 87 3, 99 (m, 4 H) 4,84 - 4, 97 (m, 1 H) 7, 18 - - 7, 24 (m, 2 H) 7, 28 7, 34 (m, 2 H) 7, 47 - 7,59 (m, 2 H) 7 ,62 - 7,74 ( m, 2 h: ) 8 ,18 (s 1 H) 12, 38 (s, 1 H) 1121

Exemplo 218 4-{trans-4-[(2-oxociclopentil)oxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [ 2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de 4-(trans-4-{[(IR,2S)-2- hidroxiciclopentil]oxi}ciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,15 g) , reagente de Dess-Martin (0,2 g) e acetonitrilo (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 1122 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,09 g, 62%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 93 (t, J = 7 ',3 Hz, 3 Η) 1, .20 - 1, 40 (m, 2 H) 1,46 - 1, 76 (m, 6 H) 1,80 - 1, 95 (m, 1 H) 2, . 03 - 2, 30 (m, 5 H) 2,52 - 2, 66 (m, 2 H) 2,88 - 2, 98 (m, 2 H) 3, . 51 - 3, 64 (m, 1 H) 3,92 - 4 , 08 (m, 3 H) 4, 91 (t, J = 11 ,9 Hz, 1 H) 7, 19 - 7, 25 (m , 2 H) 7, 27-7, 34 (m , 2 H) 7, 47 - 7, 58 (m, 2 H) 7, 63 - 7, 72 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12 ,38 (s , 1 H)

Exemplo 219 sal de potássio de ({trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di- hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)—il]cici0_ hexil}oxi)acetonitrilo

({trans-4-[5-Oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l 2 4- oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propii[lf 4j triazolo[!, 5 1123 a]pirimidin-4(5Η)-il]ciclo-hexil}oxi)acetonitrilo (0,023 g) foi suspenso em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 0,5 N (0,082 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,014 g, 57%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,27 - 1,43 (m, 2 H) 1,52 - 1, 80 (m, 4 H) 2, 09 - - 2,20 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,90 · - 3,00 (m, 2 H) 3 ,45 - 3,58 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4, 51 (s, 2 H) 4, 86 - 4, 99 (m, 1 H) 7,14 - 7, 49 (m, 8 H) 8,17 (s, 1 H) 1124

Exemplo 220 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil} - 2-metil-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,41 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,66 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(1—{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopropil)metoxi]-ciclo-hexil}-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,26 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob 1125 pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 076 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5,9,0]undec-7-eno (0,064 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1 M tetra-hidrofurano, solução, 0,98 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,084 g, 35%). RMN de XH (300 MHz , DMSO -d, s) δ 0 ,42 - o, 49 (m, 2 H) 0 ,51 - o, 57 (m 1 2 H) 0, 92 (t, J = 7, 3 Hz, , 3 H) 1, 19 - 1, 74 (m, 6 H) 2, 06 - 2, 17 (m, 2 H) 2,35 (S, 3 H) i 2 , 52 - 2,65 (m, 2 H) 2, 84 - 2, 92 ( m, 2 H) 3,35 - 3 ,42 (m, 1 H) 3 ,44 (s , 2 H) 3, 93 (s, 2 H) 4, 79 - 4, 93 (m, 1 H) 5, 28 (s, 1 H) i 7 ,19 - 7, 24 (m, 2 H) 7, 26 - 7, 31 ( m, 2 H) 7, 52 (dd, J = 16, 6, 7 ,5 Hz, 2 H) 7, 61 - 7, 71 (m, 2 H) 12, 39 (s 4 1., 1 H) 1126

Exemplo 221 4 [trans 4 (2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,42 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,68 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxijpropoxi)ciclo-hexil ] -2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em 1127 coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 079 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ( 0, 067 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 Μ, 1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,13 g, 54%). RMN de ΤΗ ( 300 MHz, DMSO-dg ;) δ 0, 92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1,03 (d. J = 6,4 Hz, 3 H) 1,18 - 1, 34 (m, 2 H) , 1,46 - 1 , 73 (m, 4 H) 2 ,0· - 2, 15 (m, 2 H) 2,35 (S, 3 H) 2,51- 2 ,64 (m f 2 H ) 2, 83 - 2 ,9; (m, 2 H ) 3, 19 - 3,37 (m, 3 H ) 3, 62 - 3, 75 (m, 1 H) 3, 93 i (s, 2 H 4, 50 (d , J 4,7 Hz, 1 H) 4, 79 - 4, 93 (m, 1 H) 7, 18 - 7,24 (m. 2 H) 7, 26 - - 7 ,32 (m, 2 H) 7 ,47 - 7,58 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 72 (m. 2 H) 12 ,36 (s, 1 H) 1128

Exemplo 222 4- [trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butoxi)ciclo-hexil] -2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,29 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob 1129 pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 086), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5,9,0]undec-7-eno (0,073 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,1 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente,

durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 45%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 - 0,97 (m, 8 H ) 1, 17 - 1,58 (m, 6 H) 1,63 - 1,73 (m, 2 H) 2,05 - 2,15 (m, 2 H) 2,35 (S, 3 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2,83 - 2,93 (m, 2 H) 3,25 - 3, 48 (m, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,44 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H) 4, 86 (t, J = : 12,3 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7,26 - 7,31 (m, 2 H) 7, 46 — 7, 58 (m, 2 H) 7,61 - 7,71 (m, 2 H) 12,36 (s, 1 H) 1130

Exemplo 223 sal de potássio de 4- [trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[trans-4-(2-Hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,11 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,18 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,097 g, 87%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,03 - 1,05 (m, 3 H) 1,18 - 1,37 (m, 2 H) 1,50 - 1, 75 (m, 4 H) 2,04 -2,17 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,63 (m, 2 H) 2,84 - 2,95 (m, 1131 2 Η), 3,19 - 3,36 (m, 3 Η) 3,63 - 3, 82 (m, 1 Η) 3,88 (s, 2 Η) 4, 28 - 4, 56 (m, 1 Η) 4, 80 - 4, 92 (m, 1 Η) 7,11 - 7,50 (m, 7 Η)

Exemplo 224 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'- (5-oxo-4, 5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[trans-4-(2-Hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,094 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,15 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,089 g, 89%). 1132 RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 0,95 (t, J = 7, 3 H z, 3 H) 1,16 - 1,74 (m, 8 H) 2, 04 - 2,16 (m 2 H) 2 r 35 (s, 3 H) 2,51 - 2,64 (m, 2 H) 2 , 85 - 2, 94 (m, 2 H) 3,24 - 3 r 37 (m, 1 H) 3,38 - 3,48 (m, 1 H) 3, 88 (s, 2 H) 4,31 - 4, 49 (m, 1 H) > CO - 4, 9 4 (m , 1 H) 7,12 - 7, 49 (m, 8 H)

Exemplo 225 4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{(2'—(5 oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 1133 il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,086 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,073 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,18 g, 65%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 0,92 (t, J = 7 ,5 Hz, 3 H) 1,1' 7 - 1, 31 (m, 2 H ) 1,38 (q, J = 7,5 Hz, 4 H) 1, 4 6 - 1,74 (m, 4 H) 2, 05 - 2,15 (m, 2 H) 2,52 - 2,65 (m, 2 H) 2, 89 - 2,98 (m, 2 H) 3,20 - 3 ,31 (m, 3 H) 3 , 90 (s, 1 H) 3,96 (S, 2 H) 4,91 (t , J = 11, 3 Hz, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7, 27 - 7 , 35 (ir i, 2 H) 7,4 7 - 7,58 (m, 2 H) 7,62 - 7,72 (: m, 2 H) 8, 18 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) 1134

Exemplo 226 1— [ ({trans-4-[5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)metil]ciclobutanocarboxamida

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado l-{ (trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]metil}ciclobutanocarboxamida (0,37 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram 1135 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,26 g, 64%) . RMN de 1 H (3 0 C ) MHz, DMSO-d 6) δ 0 ,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 21 1, 90 (m, 10 H) 2,06 - 2,27 (m, 4 H) 2,51 - 2,67 (m, 2 H) 2, 88 2, 97 (m, 2 H) 3,27 - 3,38 (m, 1 H) 3,64 (s, 2 H) 3 , 96 (s f 2 4, 91 (t, J 12,1 Hz, 1 H) 6, 80 (S, 1 H) 6, 93 (s, 1 H) 7, 19 7, 24 (m, 2 H) 7,28 - 7,33 (m, 2 H) 7, 47 - - 7,58 (m, 2 H) 7, 62 7, 72 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12, 38 (s, , 1 H) 1136

Exemplo 227 1— [ ({trans-4-[5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)metil]ciclobutanocarbonitrilo

O A uma solução (10 mL) de l-[({trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)metil]ciclobutanocarboxamida (0,22 g) e piridina (0,11 mL) em tetra-hidrofurano foi adicionado anidrido de ácido trifluoroacético (0,093 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 1137 o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 69%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ o, ,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,26 1,42 (m, 2 H) 1,46 - 1,77 (m, 4 H) 1,97 - 2,19 (m, 6 H) 2,30 2,44 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,89 - 2,97 (m, 2 H) 3,37 3,50 (m, 1 H) 3,69 (s, 2 H) 3, 96 (s , 2 H) 4,93 (t, J = = 12,2 Hz 1 H) 7,20 - 7, 24 (m , 2 H) 7,28 - 7, 34 (m, 2 H) 7,47 - - 7, 58 (m 2 H) 7,62 - 7,' 71 (m, 2 H) 8,18 (s , 1 H) 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 228 4-(trans-4-{[1-(hidroximetil)ciclobutil]metoxijciclo-hexil)-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,48 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,77 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) 1138 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(trans-4-{[1—({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)ciclobutil]-metoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,31 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, e dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,089 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 075 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,1 mL) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,22 g, 76%) . 1139 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,21 -1,37 (m, 2 H) 1, 46 - 1, 84 (m, 10 H) 2,05 - 2,17 (m, 2 H) 2,52 -2,66 (m, 2 H) 2,88 - 2,97 (m, 2 H) 3,24 - 3,36 (m, 3 H) 3,39 (s, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 4, 84 - 4, 97 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7, 28 - 7, 34 (m, 2 H) 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 229 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-etil-2- hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[trans-4-(2-Etil-2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,15 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,24 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com 1140 éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 74%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 0,96 (t, J = 7 ,6 Hz, 3 H) 1, 18 - 1,‘ 44 (m, 6 H) 1,52 - 1, 76 (m 4 H) 2, 03 2, 16 (m, 2 H) 2, , 52 - 2, 65 (m , 2 H) 2,89 - 3,00 (m, 2 H) 3, 19 3, 31 (m, 3 H) 3 ,91 (s, 3 H) 4, 91 (t, J = 12,3 Hz, 1 H) 7, 13 7, 49 (m, 8 H) 8, 17 (s, 1 H)

Exemplo 230 sal de potássio de 1-[({trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)metil]ciclobutanocarbonitrilo

1- [ ({trans-4-[5-oxo-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidr0-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)metil]ciclobutanocarbonitrilo (0,12 g) foi suspenso em álcool isopropílico 1141 (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,19 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 74%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0, r 96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,26 1, 42 (m, 2 H) 1,52 - 1,78 (m, 4 H) 1,96 - 2 , 19 (m, 6 H) 2,31 2, 44 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,91 - 3 , 00 (m, 2 H) 3,37 3, 49 (m, 1 H) 3,69 (s, 2 H) 3, 91 (s , 2 H) 4, 92 (t, J = 12 !,3 Hz 1 H) 7, 14 - 7,! 50 (m, 8 H) 8, 16 (s , i H)

Exemplo 231 6-{ [2 — fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,47 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,75 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) 1142 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 2'-fluoro-4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,087 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,074 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,14 g, 49%) . RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,20 - 1,37 (m, 2 H) 1,48 - 1,76 (m, 4 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,89 - 2,98 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,26 - 3,37 (m, 1 H) 3,97 (s, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 4, 91 (t, J = 12,2 Hz, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 2 H) 7,25 (t, J = 8, 0 Hz, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 1 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7 ,67 - 7,74 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,59 (s. 1., 1 H) 1143

Exemplo 232 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona HX ch,

0

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,41 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,67 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({7 — butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 077 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,065 mL), e a mistura foi 1144 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 55%). RMN de ΧΗ (3 ;00 MHz, DMSO-de ) δ 0,84 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H) 1, 07 (s, 6 H) 1 ,21 - 1,56 (m, 6 H) 1,6 4 - 1, 76 (m, 2 H) 2, 06 - 2, 16 (m, 2 H) , 2,52 - 2,65 (m, 2 H ) 2, . 89 - - 3,0 0 (: m, 2 H) 3,; 20 (s , 2 H) 3, 26 — 3,36 (m, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4,23 (s , 1 H) 4, , 85 - 4, 98 (m, 1 H) V ,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,2 6 - 7,32 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 58 (m, 2 H) 7 ,62 - 7, 71 (m, 2 H) 8 ,18 (s, 1 H) 12, 39 (S. 1 • t 1 H) 1145

Exemplo 233 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,18 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram 1146 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,063 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0,053 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 64%) . RMN de (300 MHz , DMSO -d6) δ 0, 93 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1, 07 (s, 6 H) 1,19 - 1,35 (m, 2 Η) 1 , 49 - 1 , 73 (m, 4 H) 2, , 05 - 2, 16 (m, 2 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,88 - 2,9 '9 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,25 - 3, 36 (m, 1 H) 3,94 (s, . 2 H) 4, 22 (S, 1 H) 4, 89 (t, J = 12,2 H z, 1 H) 6,99 (dd, J = = 7, 9, 1,7 Hz; , 1 H ) 7,12 - 7 ,29 (m, 2 H) 7 ,51 - 7, 62 (m, 2 H ) 7, 64 - 7 ,75 (m, 2 H) 8, 19 (s, 1 H) 12,45 (s. 1., 1 H) 1147

Exemplo 234 4-{trans-4-[2-(metilsulfanil)etoxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,39 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,62 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(4-{trans-4-[2-(metilsulfanil)etoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,2 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,072 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,061 mL), e a mistura foi 1148 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 59%). RMN de 1 H (300 MHz, r DMSO-de) δ 0, . 93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1, 20 1, 37 (m, 2 H) 1,45 - 1, 76 (m, 4 H) 2,05 - - 2,16 (m, 5 H) 2, 52 2, 65 (m, 4 H) 2,88 - 2,99 (m, ; 2 H ) 3 ,32 - 3,41 (m, 1 H) 3, ,61 (t J = 6,8 Hz, 2 H) 3, 95 (s, 2 H) 4, 91 (t, J = 12,4 Hz, 1 H) 7, 18 7, 25 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 2 H) 7, 47 - - 7,58 (m, 2 H) 7, 61 7, 72 (m, 2 H) 8,18 (s, i h; ) 12, 38 (S, 1 H) 1149

Exemplo 235 4-{trans-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]ciclo-hexil}-6-{ [ 2 * — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-{trans-4-[2-(metilsulfanil)etoxi]ciclo-hexil }-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,08 g) , ácido m-cloroperbenzóico (0, 082 g) e acetonitrilo (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,047 g, 56%). 1150 RMN de ΧΗ (300 MHz, : DMSO-dg) δ 0,92 (t, . II co Hz, 3 H) 1, 22 - 1, 40 (m, 2 H) 1,46 - 1,61 (m, 2 H) 1,66 - 1, 76 (m, 2 H) 2, 07 - 2, 18 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2, , 88 - 2,97 (m, 2 H) 2, 99 (s, 3 H) 3,32 - 3 , 45 (m , 3 H) 3,82 (t, J = 5, 7 Hz , 2 H) 3, 96 (s, 2 H) 4, 92 (t, J = 12, 4 Hz, 1 H) 7,18 - 7, 73 (m, 2 H) 7, 28 - 7,34 (m l, 2 H) 7 , 46 - 7,58 (m, 2 H) 7,62 - 7, 73 (m, 2 H) 8 ,ie ! (s L 1 H) 12 ,38 (s, : 1 H)

Exemplo 236 sal de potássio de 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,096 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,16 mL) e o solvente foi 1151 evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,071 g, 70%). RMN de ΤΗ (300 MHz , DMSO-d6) δ 0, 86 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,20 - 1,58 (m,6 H) 1,65 - 1, 79 (m, 2 H) 2, 05 - 2,16 (m, 2 H) 2,51 - 2,66 (m, 2 H) 2,91 - 3,01 (m, 2 H) 3, 20 (s, 2 H) 3,25 - 3,32 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,25 (s. 1., 1 H) 4,92 (t, J = 12,3 Hz, 1 H) 7,13 - 7,50 (m, 8 H) 8,17 (s, 1 H)

Exemplo 237 sal de potássio 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6 {[3-Fluoro-2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ii]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2- 1152 metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,091 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,15 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,075 g, 78%) . RMN de (300 MHz , DMSO-d6) δ 0, 95 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1, 07 (s, 6 H) 1, , 20 - 1,37 (m, 2 H) 1,52 - 1, 79 (m, 4 H) 2, 03 - 2, 16 (m, 2 H) 2, , 52 - 2,65 (m , 2 H) 2, 89 - 2, 99 (m f 2 H) 3,20 (s , 2 H) 3, 25 - 3,: 31 (m, 1 H) 3,90 ( s, 2 H) 4, 24 (s, 1 H) 4, , 83 - 4, 97 (m, 1 H) 6, 79 - 7,17 (m, 3 H) 7, , 28 - 7, 53 (m , 4 H) 8,18 (s, 1 H) 1153

Exemplo 238 sal de potássio de 6-{[2-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6-{[2-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,091 g) foi suspensa em álcool isopropilico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,15 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,075 g, 78%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,22 - 1,35 (m, 2 H) 1,53 - 1, 77 (m, 4 H) 2,03 - 2,15 (m, 1154 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2, 89 - 3,01 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3, 25 - 3,32 (m, 1 H) 3,94 (s, 2 H) 4,24 (s, 1 H) 4, 92 (t, J = 12,2 Hz, 1 H) 6, 79 - 7,22 (m, 4 H) 7,36 - 7,43 (m, 2 H) 7,67 - 7, 74 (m, 1 Η) 8, 18 (s, 1 Η)

Exemplo 239 1,1-dimetil-2-({trans-4-[2-metil-5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)— i1]ciclo-hexil}oxi)acetato de etilo

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,28 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado acetato de 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi ] - 1155 1,1-dimetiletilo (0,1 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 033 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,028 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,064 g, 58%). RMN de (300 MHz, DMSO- -de) δ 0, 92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,20 - 1, 39 (m , 8 H) 1, 44 - 1, 73 (m, 4 H ) 1 ,93 (S, 3 H) 2, 03 - - 2,14 (m, 2 H) 2, 35 (s , 3 H) 2,52 - 2 , 65 (m, 2 H) 2 , 83 - 2,93 (m, 2 H) 3, 24 - 3, 31 (m, 1 H) 3 ,57 (s, 2 H) 3, 93 (s, 2 H) 4,87 (t, J = 12, 1 H z, 1 H) 7, 18 - 7,32 (m, 4 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7,60 - 7, 72 (m, 2 H) 12,3 7 (s. 1., 1 H) 1156

Exemplo 240 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,59 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,95 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({ 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,093 mL), e a mistura foi 1157 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,16 g, 43%). RMN de ΧΗ (300 MH 2 2, DMSO- d6) δ 0,79 - 0,87 (m, 3 H) 0, 97 - 1 ,10 (m, 9 H) 1,21 - 1 , 52 (m, 6 H) 1,61 - 1,72 (m, 2 H) 1,: 99 - 2 ,14 (m, 2 H) 2,35 (S, 3 H) 2, 52-2 ,65 (m, 2 H) 2,85 - 2, 94 (m, 2 H) 3,21 - 3,42 (m , 6 H) 3 ,92 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 80 - 4, 92 (m, 1 H) 7,18 - 7, 31 (m. r 4 H ) 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H) 12,39 (s. 1-, 1 H ) 1158

Exemplo 241 6-{ [3 — fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,48 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,77 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . 1159

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,09 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (0, 076 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,19 g, 64%) . RMN de (30 0 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0 ,9; 2 (t, J = 7,3 Hz , 3 H) 0, 98 1, 09 (m , 9 H) 1,20 - 1,36 (m , 2 H) 1,48 - 1, 72 (m , 4 H) 2, 00 2, 15 (m, , 2 H) 2,36 (s, 3 h; i 2 , 52 - 2,64 (m, 2 H) 2, 82 - 2, , 93 (m 2 H) 3, 25 (q. J = N K CM 1 H) 3, 32 - 3, 42 (m, I H) 3, 91 (s 2 H) 4, 05 (S , i h: ) 4, 76 - 4,8 9 (m, 1 H ) 6,98 (dd, J = 7,9 1, 7 Hz, 1 H) 7, 12 - - 7,25 (m, 2 H) 7,51 - 7, 62 (m, , 2 H) 7, 64 7, 74 (m, , 2 H) 12,45 (s. 1. , 1 H) 1160

Exemplo 242 sal de potássio de 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

7-Butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi [ciclo-hexil] -2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,1 g) foi suspensa em álcool isopropílico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,16 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,075 g, 70%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 0,96 -1,10 (m, 9 H) 1,16 - 1,73 (m, 8 H) 1,96 - 2,15 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,65 (m, 2 H) 2,85 - 2,96 (m, 2 H) 3,25 (q, 1161 J = 6,2 Hz, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 79 - 4, 92 (m, 1 H) 7,11 - 7,50 (m, 8 H)

Exemplo 243 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi- 1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6-{ [3-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,16 g) foi suspensa em álcool isopropilico (5 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,25 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 69%) . 1162 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 - 1,10 (m, 12 H) 1,15 - 1,37 (m, 2 H) 1,50 - 1,72 (m, 4 H) 1,95 - 2,13 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 - 2,65 (m, 2 H) 2,83 - 2, 93 (m, 2 H) 3,25 (q, J = 6,2 Hz, 1 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4,84 (t, J = 10,3 Hz, 1 H) 6,97 - 7,14 (m, 3 H) 7,28 - 7,54 (m, 4 H)

Exemplo 244 2-({trans-4-[5-oxo-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)propanonitrilo

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,58 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,93 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 2-[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil) oxi]propanamida (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, 1163 durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,092 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), foram adicionados piridina (0,18 mL) e anidrido de ácido trifluoroacético (0,15 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 47%) . (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 93 (t, J = = 7,3 Hz, 3 H) 1, 22 — 7 H) 1,67 - 1,79 (m, 2 H) 2,07 - 2,22 (m, 2 H) 2, 55 - 2 H) 2,88 - 2,99 (m, 2 H ) 3 , 52 - 3 ,66 (m, 1 h: ) 3, 96 ( s, (q, J = 6,8 Hz, 1 H) 4, 85 - 4, 99 (m, 1 H) 7, .19 - 7, 25 7 ,28 - 7,34 (m, 2 H) 7, 47 - 7, 58 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 72 8,19 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) RMN de XH 1,60 (m, 2,69 (m, 2 H) 4,71 (m, 2 H) (m, 2 H) 1164

Exemplo 245 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[(4-hidroxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-il)oxi]ciclo-hexil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,13 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,22 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'—[(4-{trans-4-[(4-hidroxi-4-metiltetra-hidrofuran-3-il)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,077 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados 1165 N, N'-carbonildiimidazole (0,025 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0, 022 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,029 g, 34%). RMN de (30 0 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = = 7, 4 Hz, 3 H) 1, 10 - 1, 75 (m, 9 H) 2, 01 - 2,25 (: m, 2 H) 2,52 - 2,6 7 (m, 2 H) 2, 87 - 3,00 (m, 2 h; ) 3 ,41 - 3,56 (m, 4 H) 3, 71 (t, J = 5 ,5 Hz r 1 H) 3,89 - 3 ,98 (m, 3 H) 4,25 (s, 1 H) 4,89 (t, J = 12 , 1 Hz r 1 H) 6,99 (dd, J = 8, 0, 1,9 Hz, 1 H) 7,12 - 7,28 (m, 2 H) 7, 51 - 7, 74 (m, 4 H) 8,19 (s , i H) 12,46 (S . 1., 1 H) 1166

Exemplo 246 6-{[4'-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,43 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,69 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,079 g), em 1167 seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,067 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 56%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de) δ ( 3,91 (t, J = 7,2 Hz 3 H) 0, 97 - 1, 10 (m , 9 Η) 1 ,20 - 1, 73 (m , 6 H) 1,97 - 2,17 (m, 2 H ) 2 ,35 (s, 3 H) 2, 53 - 2,66 (m, 2 H) 2 , 83 - 2,93 (m, 2 H) 3, 20 - 3 ,44 (m, 2 H) 3, 92 (s, 2 H) 4, , 05 (s, 1 H) 4,85 (t, J = 11,9 Hz, 1 H) 7,16 - 7, 22 (m, 2 H) 7,25 - 7, 31 (m, 2 H) 7,51 - 7,62 (m, 3 H ) 12,50 (s r 1 H ) 1168

Exemplo 247 (+)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (7,5 g), hidrogenocarbonato de sódio (12 g) e dimetilsulfóxido (50 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min. Foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: curto, 4 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL). Foram sucessivamente adicionados 1169 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (1,4 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,2 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (4 g, 91%, >99%ee). RMN de XH (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 0,98 -1,10 (m, 9 H), 1,22 - 1,38 (m, 2 H) , 1,51 - 1,72 (m, 4 H) , 2,00 - 2,13 (m, 2 H), 2,52 - 2,65 (m, 2 H) , 2, 88 - 2,98 (m, 2 H) , 3,24 (q, J = 6,2 Hz, 1 H) , 3,33 - 3, 43 (m, 1 H), 3,94 (s, 2 H) , 4,06 (s, 1 H), 4, 80 - 4, 94 (m, 1 H) , 6,99 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,12 - 7,28 (m, 2 H) , 7,51 - 7,61 (m, 2 H) , 7,64 - 7,73 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 12,46 (s. 1., 1 H) análise do excesso enantiomérico

coluna: CHIRALPAK AD-H (CG075) 4,6 mm IDx250 mL fase móvel: C02/Me0H = 600/400 (v/v) caudal: 2,35 mL/min

temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 6,59 min rotação óptica específica [a]25D +24,0° (c = 0,2045, em metanol) 1170

Exemplo 248 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,37 g). hidrogenocarbonato de sódio (0,6 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °c, durante 30 min , foi adicionado 3'-fluoro- 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: longo, 0,2 g) obtido no Exemplo de Referência 202 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram 1171 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 069 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,058 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,19 g, >99%ee). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 - 1,10 (m, 12 H) 1,20 - 1,73 (m, 6 H) 1,94 - 2,14 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,88 - 2,98 (m, 2 H) 3,24 (q, J = 6,2 Hz, 1 H) 3,33 - 3,43 (m, 1 H) 3,94 (s 2 H) 4,05 (s, 1 H) 4, 80 - 4,95 (m, 1 H) 6, 99 (dd, J = 7,9 1, 7 Hz, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 2 H) 7,51 - 7,73 (m, 4 H) 8,19 (s 1 H) 12,45 (s. 1., 1 H) análise do excesso enantiomérico

temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 10,01 min 1172

Exemplo 249 2-({trans-4-[6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil}oxi)propanonitrilo

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,68 g) f hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °c, durante 30 min , foi adicionada 2-[(trans- 4-{6-[(2'-ciano-3-fluorobifenil-4-il)metil]-2-metil-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]propanamida (0,37 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1173 1,8-diazabiciclo[5.4. Ο]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), foram adicionados piridina (0,21 mL) e anidrido de ácido trifluoroacético (0,18 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,11 g, 28%). RMN de (3 00 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 Η) 1, 20 - 1, 77 (m, 9 H ) 2 , 05 - 2,20 (m, 2 H) 2, 37 (s, 3 H) 2, 42 - 2,58 (m, 2 H) 2,83 - 2, 93 (m , 2 H) 3 ,50-3 , 63 (m, 1 H ) 3, 92 (s, 2 H) 4, 71 (q, J = ( 5,6 Hz , 1 H) 4, 80 - 4, 94 (m, 1 H) 6 ,98 (dd, J = 8,0, 1 ,5 Hz , i h; ) 7,11 - 7,27 (m , 2 H) 7,51 - 7, 62 (m, 2 H) 7, 64 - 7, 74 (m, 2 H) 12,45 (s, , 1 H) 1174

Exemplo 250 sal de potássio de (+)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto)

Me Me

A uma solução de (+)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto, 4,3 g) em éter dietilico (200 mL) foi adicionada uma solução de 2-etil-hexanato de potássio (1,5 g) em acetato de etilo (15 mL) a 40 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e agitada durante 4 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com éter diisopropilico e secos sob pressão reduzida a 140 °C para dar o composto em epígrafe (3,1 g, 68%, >99%ee) . 1175 RMN de 2h (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,91 - 1, 10 (m, 12 H) , 1, 17 - 1,40 (m, 2 H) , 1,54 - 1 , 73 (m, 4 H) , 1 ,9 2 - 2, 12 (m, 2 H ) , 2,47 - 2,64 ( m, 2 H), 2,88 - 2,99 (m, 2 h; ) , 3 ,24 (q, J = 6, 4 Hz, 1 H) , 3,29 - 3, 41 (m, 1 H ) , 3,90 (s, 2 H) f 4, „ 05 (s, 1 H) , 4, 80 - 4, 95 (m, 1 H) , 6,98 - 7, 17 (m, 3 H) , . 7, 29 7, , 53 (m, 4 H) , 8, 18 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico

coluna: CHIRALPAK AD-H (LA145) 4,6 mm IDx250 mL fase móvel: CCç/MeOH = 650/350 (v/v) caudal: 2,35 mL/min pressão: 100 bar

temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 7,3 min rotação óptica específica [oí]25d +14,2° (c = 1,0055, em metanol)

ponto de fusão 154 °C A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKa, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: 1176 ângulo de difracçao: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Á) 4, 4 20,0658 5, 82 15,1728 6,42 13,7561 8,1 10,9063 13,38 6,612 14,38 6,1544 15,34 5,7713 18, 78 4,7212 20,2 4,3924

Exemplo 251 sal de potássio de 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo)

Me Me

6 {[3-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-íl)bifenil-4-ii]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2- 1177 dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo, 0,064 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,1 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,052 g, 76%>99%ee). RMN de 1H (300 MHz, DMSO -d6: ) δ 0, , 90 - 1,11 (m, 15 H) 1, . 16 - 1, 40 (m, 2 H) 1,53 - 1, 74 (m , 4 H) 1 , 94 - 2,14 (m, 2 H) 2, 53 - 2, 66 (m, 2 H) 2,88 - 2,S ) 9 (m, 2 H) 3, 19 - 3,43 (m, 2 H ) 3 r 9 ( D (s, 2 H) 4, 05 (s, 1 H) 4,80 - 4, 96 (m, 1 H) 6,97 - 7,17 (m, 3 H) 7, .28 - 7, 53 (m, 4 H) 8,18 (s , i H) análise do excesso enantiomérico

coluna: CHIRALPAK AD-H (CG075) 4,6 mm IDx250 mL fase móvel: CCg/MeOH = 650/350 (v/v) caudal: 2,35 mL/min temperatura: 35 °C. detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 9,7 min 1178

Exemplo 252 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,55 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'—[(4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,19 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram 1179 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 064 g) , em seguida, 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0,054 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 60%) . RMN de ΧΗ (300 MHz r DMSO-d 6 ) δ 0,93 (t, J = 7, 4 Hz r 3 Η) 1 ,21 1, 75 (m , 8 Η) 1 , 79 - 2,04 (m, 4 H) 2, 09 2,20 (m, 2 H) 2,59 i (s. 1., 2 H ) 2,89 - 2, 97 (m, 2 H) 3,28 - 3,41 (m, 3 H) 3/ , 94 (s, 2 H) 4,80 - 4,95 (m, 2 H) 6,95 - 7, 02 (m, 1 H) 7, 12 - 7, 28 (m, 2 H) 7,51 - 7,62 (m, , 2 H) 7,63 - 7, 73 (m 2 H ) 8,19 ( s, 1 H) 12, . 45 (s. 1., 1 H) 1180

Exemplo 253 4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il ] metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,22 mL) , 2,6-lutidina (0,11 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL) , e adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 1181 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5,9,0]undec-7-eno (0,1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 1,6 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,18 g, 58%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) 1, 45 - 1, 66 (m, 2 H) 2,52 - 2,63 (m, 2 H) 2,88 - 3, 03 (m, 4 H) 3, 86 - 4, 02 (m, 3 H) 4,76 - 4,91 (m, 1 H) 5, 23 (q, J = 5, 8 Hz, 1 H) 7, 20 - 7, 34 (m, 4 H ) 7,47 - 7, 59 (m , 2 H) 7, 62 - 7 ,73 (m, 2 H) 8, 21 (s, 1 H) 12,39 (s, 1 H) 1182

Exemplo 254 4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-6-{[2'-(5 oxo-4, 5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il) bifeni i Λ Ί . ·ηη n j-^iixx-4_1l ] metil}-7- propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,31 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,51 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenxl-2-carbonxtrxlo (0,15 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 059 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,05 mL) , e a mistura foi 1183 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,069 g, 40%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de! ) 50,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1, 09 (s 6 H) 1, , 47 - 1 ,63 (m, 2 H) 2,54 - 2 , 66 (m, 2 H) 2, 89 - 3, 08 (m 4 H) 3, , 11 (s, 2 H) 3 ,76 - 3,88 (m, 1 H) 3 ,95 (s, 2 H) 4, 31 (s 1 H) 4, . 84 - 5 ,00 (m, 1 H) 7,19 - 7 ,34 (m, 4 H) 7, 47 - 7, 58 (m 2 H) 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H) 8 ,20 (s, 1 H) 12, 38 (s. 1 • t 1 H) 1184

Exemplo 255 4-(3-oxociclobutil)-6- {[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(cis-3-hidroxiciclobutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,1 g) , reagente de Dess-Martin (0,13 g) e acetonitrilo (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,077 g, 78%). 1185 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,47 - 1,64 (m, 2 H) 2,89 - 3,00 (m, 2 H) 3,42 - 3,55 (m, 2 H) 3,76 - 3,89 (m, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 5, 74 - 5, 88 (m, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7, 47 - 7,58 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 72 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 12,38 (s. 1., 1 H)

Exemplo 256 4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil] -6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-ii]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,11 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,18 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,056 g) , e a mistura foi 1186 agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,021 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,018 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,03 g, 48%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) 1 ,11 (s 6 H) 1, 47 - 1, , 61 (m , 2 H) 2,23 - 2,36 (m, 2 H) 2, 90 - 3 ,00 (m 2 H) 3, 09 (s, 2 H) 3,12 - 3, 25 (m, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4,23 4, 36 (m, 2 H) 5, 62 - 5, 75 (m, 1 H) 7, 1 8 - 7,26 (m r 2 H) 7,27 7, 35 (m, 2 H) 7, 47 - - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7, 72 (m, 2 H) 8 ,21 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) 1187

Exemplo 257 4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4 '-{ [ 4-(trans-3-hidroxiciclobutil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,13 g) , trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,14 mL) , 2,6-lutidina (0, 069 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, a 0 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL) , e adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,31 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,5 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 1188 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 058 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 049 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foi adicionado brometo de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,74 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi extraída com ácido clorídrico 1 N e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,06 g, 41%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, . 92 (t, J = 7,2 Hz, . 3 H) 1, 46 - 1, 62 (m, 2 H) 2 ,11 - 2, 23 (m , 2 H) 2,88 - 2 ,98 (m, . 2 H) 3, 15 - 3, 29 (m, 2 H) 3, 95 (s , 2 H ) 4, ,44 - 4,54 (m, . 1 H) 5, . 11 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) 5, 69 - 5, 84 (m, 1 H) 7,19 - 7, 34 (m, 4 H) 7, 47 - 7, 58 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 72 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12 ,37 (s, 1 H) 1189

Exemplo 258 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[ (]__ hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

6-{ [3-Fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]-ciclo-hexil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (2 g) foi suspensa em álcool isopropilico (30 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 4 N (0,78 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (2 g, 95%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,20 - 1,76 (m, 8 H) 1,80 - 2,18 (m, 6 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,89 - 2,99 (m, 2 H) 3,29 - 3,42 (m, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,80 - 4,98 (m, 2 H) 6,98 - 7,17 (m, 3 H) 7,28 - 7,54 (m, 4 H) 8,18 (s, 1 H) 1190

Exemplo 259 4- [trans-3-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclobutil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,12 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,19 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-3-(2-etil-2-hidroxibutoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,06 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 022 g) , em seguida, 1191 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,018 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,052 g, 79%). RMN de (3 00 MHz, DMSO-d 6) δ 0 , 82 (t, J = 7, 19 Hz, 6 H) 0, 92 (t r J = 7, , 38 Hz, 3 H) 1 ,42 (q, J = 7 ,57 Hz, 4 Η) 1, , 47 - 1 , 63 (m, 2 H) 2, 23 - 2,3 6 (m, 2 H) 2,89 - 2, 98 (m, 2 H) 3, 09 - 3 , 25 (m, 4 H) 3, 95 (s, , 2 H) 4, 01 (s, 1 H) 4,2 6 (t, J = 6, 82 Hz , i H) 5, 60 - 5, 74 (m, , 1 H) 7, 19 - 7,25 (m, 2 H) 7,28 - 7 ,34 (m, 2 H) 7, 47 - 7, 58 (m • f 2 H ) 7 ,62 - 7 , 72 (m, 2 H) 8,21 (s r 1 H) 12, ,37 (s. 1-, 1 H) 1192

Exemplo 260 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]—6—({5—[2— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]tiofen-2-il}metil)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,23 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,37) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 2—[5—({4— [trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro(1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)tiofen-2-il] benzonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,043 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,036 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 1193 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,05 g, 38%). RMN de (3 00 MHz , DMSO-de) δ 0 ,98 (t, J = 7 ,3 Hz , 3 H) 1 ,07 (' H, s ) : L, 21 1,38 (m, 2 H) 1,57 - 1,74 (m, 4 h; ) 2 , 05 - 2, 16 (m 2 H) 2 , 51 - 2,63 (m, 2 H) 2,93 - 3,03 (m, 2 H) 3,20 (s , 2 H 3, 26 - 3,3 2 (m, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 4,26 (s, 1 H ) 4 , 83 - 4, 99 (m, 1 H) 6, . 93 - 6,99 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7, , 5 7 - 7, 67 (m 3 H) 8, 20 (s , 1 H) 12 ,52 (s, i h; ) 1194

Exemplo 261 sal de potássio de metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-({5-[2-(5-οχ0_^ oxadiazol-3-il)fenil]tiofen-2-il}metil)-^^ propil [1,2, 4] triazolo [1,5-a] pirimidin-5 (^ [trans-4-(2-hidroxi-2-• 5-di-hidro-l,2,4-

Ona

4-[trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]—6—({5—[2— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]tiofen-2-iljmetil)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,075 g) foi suspensa em álcool isopropílico (3 mL), foi adicionada solução de hidróxido de potássio 1 N (0,12 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,06 g, 75%). RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0,99 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,20 - 1,38 (m, 2 H) 1,59 - 1, 74 (m, 4 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2, 94 - 3,02 (m, 2 H) 3, 20 (s, 2 H) 3,25 - 3, 31 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 4,24 (s. 1., 1 H) 4, 90 (t, 1195 J = 12,2 Hz, 1 H) 6, 79 - 6,83 (m, 1 H) 6,91 - 6,95 (m, 1 H) 7,25 -7,44 (m, 4 H) 8,17 (s, 1 H)

Exemplo 262 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]—6—({6—[2 — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]piridin-3-iljmetil)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

({trans-4-[6-{ [6-(2-Cianofenil)piridin-3-il]metil}-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexil } oxi ) acetato de etilo (0,06 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) e foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,32 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de 1196 cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 mL), e a mistura foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,11 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,18 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min. A mistura reaccional foi agitada, a 90 °C, durante 16 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,021 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,018 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,011 g, 17%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ 1,09 (t, J = ' 7,3 Hz, 3 H) 1, 20 (s, 6 H) 1 L, 3 7 - 1,53 (m, 2 H) 1,70 - 1,84 : (m, 4 H ) 2, 14 - 2, 25 (m, 2 H) 2 ,61 - 2, 77 (m, 2 H) 3 ,02 - 3,11 (m, 2 H) 3,30 (s, 2 H) 3,38 - 3, 51 (m, 1 H) 4, 03 (s, 2 H) 4,98 - 5, 13 (m, 1 H) 7, 37 - 7,61 (m, 4 H) 7, 71 · - 7, 81 (m, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 1197

Exemplo 263 5-butil-8-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6- { [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7(8H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [5— butil-8-[4-(1-metiletoxifenil)-7-oxo-7,8-di-hidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 mL), e a mistura foi 1198 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,16 g, 43%). RMN de 1H (3 C >0 MHz r DMSO- d6) δ ο, ε !1 - 0,91 (m, 3 H) 1, 31 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) 1, 36 - 1, 52 (m, 4 H) 2, 95 (t, J = 6, 2 Hz ' r 2 H) 3, 95 (s, 2 H) 4 ,60 - 4, 74 (m, 1 H) 6 ,98 - 7,08 (m, 2 H) 7, 19 - 7, 26 (m, 2 H) 7 ,30 - 7,39 (m, 4 H) 7 ,45 - 7,59 (m, 2 H) 7, 63 - 7, 72 (m, 2 H) 9, 05 (s, 1 H) 12 , 41 (s r 1 H ) 1199

Exemplo 264 sal de potássio de 5-butil-8-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7(8H)-ona

5-Butil-8-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7(8H)-ona (0,19 g) foi suspensa em álcool isopropílico (10 mL) , foi adicionada solução de hidróxido de potássio 2 N (0,13 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com éter diisopropí lico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 75%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3 H) 1,31 (d, J = 5,7 Hz, 6 H) 1,37 - 1,55 (m, 4 H) 2,91 - 3,02 (m, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 4,59 - 4, 75 (m, 1 H) 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,16 - 7,50 (m, 10 H) 9,02 (s, 1 H) 1200

Exemplo 265 2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — { [2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,062 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,053 mL), e a mistura foi 1201 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,079 g, 47%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,42 - 1,65 (m, 4 H) 2,27 (s, 3 H) 2,51 - 2,62 (m, 2 H) 2, 83 - 2,95 (m, 2 H) 3,39 - 3,54 (m, 2 H ) 3,86 - 4, 04 (m, 4 H) 4, 76 - 4,94 (m, 1 H) 6,20 (s, 1 H) 7,17 - 7,32 (m, 4 H) 7, 53 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 2 H) 7,60 - 7,72 (m, 2 H) 12,36 (s, 1 H) 1202

Exemplo 266 2-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'—(1H— tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[2-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,1 g) , óxido de dibutilestanho (0,011 g) , azidotrimetilsilano (0,74 g) e tolueno (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,035 g, 31%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,41 - 1,63 (m, 4 H) 2,27 (s, 3 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,80 - 2,90 (m, 1203 2 H) 3, 46 (t, J = 11,0 Hz, 2 H) 3, 86 (S r 2 H) 3,97 (dd, J = kO O \—1 r 3,0 Hz , 2 H) 4, 75 - 4, 92 (m, 1 H) 6, 20 (s, 1 H) 6,98 (d, J = 8, O Ή N > 2 H) 7, 15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) > co - 7,70 (m, 4 H) 16, 20 (s. 1 ·, i H)

Exemplo 267 3-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,67 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[3-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, 1204 lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,2 g, 58%). RMN de (300 MH 2 7-, DMSO- d6) δ 0-90 (t, r J = 7,3 Hz , 3 H) 1, 39 1, 54 (m , 2 H) vo \—1 - 1, 75 (m, 2 H) 2 , 32 (s, 3 H) 2, . 71 - 2, 96 (m, 4 H) 3, 29 - 3, 45 (m, 2 H) ' 3, 87 - 4, 01 (m, 4 H) 4, 39 - 4, 54 (m 1 H) 7, 19 - 7, 31 (m, 4 H) ' 7, 47 - 7, 58 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 73 (m 3 H) 12 , 35 (s. 1., 1 H) 1205

Exemplo 268 3-metil-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'—(1H— tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[3-metil-5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , óxido de dibutilestanho (0, 088 g) , azidotrimetilsilano (3,5 g) e tolueno (30 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,15 g, 41%). RMN de λΕ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,35 - 1,53 (m, 2 H) 1,64 - 1,76 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,69 - 2,91 (m, 2 H) 3,97 (dd 1 H) 6,99 (d 4 H) 3,39 (t, J = 11,4 Hz, 2 H) 3,85 (s, J = 11,1, 4,0 Hz, 2 H) 4,45 (t, J = 11,7 Hz, 1206 J = 8,3 Hz, 2 H) 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7, 48 - 7,58 (m, 2 H) 7, 60 - 7, 70 (m, 3 H)

Exemplo 269 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,69 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (10 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,3 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). 1207

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (0,18 g, 52%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0-92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,43 - 1,67 (m, 4 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,89 - 3,02 (m, 2 H) 3,48 (t, J = 11,2 Hz, 2 H) 3,92 - 4, 03 (m, 4 H) 4,88 (t, J = 11,4 Hz, 1 H) 6,38 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,33 (m, 2 H) 7,53 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 2 H) 7, 63 - 7, 72 (m, 2 H) 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 12,36 (s, 1 H) 1208

Exemplo 270 7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-9-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , óxido de dibutilestanho (0, 083 g), azidotrimetilsilano (2,3 g) e tolueno (20 mL) foi agitada, a 110 °c, durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 46%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,41 - 1, 65 (m, 4 H) 2,52 - 2, 63 (m, 2 H) 2,87 - - 2,97 (m, 2 H) 3,47 (t J = 11,2 Hz, 2 H) 3,89 (s , 2 H) 3,94 - 4, 02 (m, 2 H) 4,86 (t J = 12,1 Hz, 1 H) 6,37 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 6, 99 (d, J = 8,3 Hz 1209 2 Η) 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) 7,53 (dd, J = 13,1, 7,0 Hz, 2 H) 7,59 - 7, 70 (m, 2 H) 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1 H)

Exemplo 271 4-[trans-4-(4-metoxifenoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4 '-{ [4-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , 4-metoxifenol (0,27 g) e trifenilfosfina (0,28 g) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,58 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrof urano (1,5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com 1210 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução do residuo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel em dimetilsulfóxido (2 mL) foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,0 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) , e dimetilsulfóxido (3 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,19 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 40 min. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,24 g, 39%) • RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1 ,10 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,51 - 1,90 (m, 6 H) 2,19 - 2,35 (m, 2 H) 2,66 - 2,85 (m, 2 H) 2,98 - 3,14 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 4, 16 - 4,31 (m, 1 H) 4, 98 - 5,18 (m, 1 H) 6,73 - 6, 94 (m, 4 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H) 7,32 - 7,44 (m, 3 H) 7,45 - 7,54 (m, 1 H) 7, 56 - 7,66 (m, 1 H) 7, 80 - 7,90 (m, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 1211

Exemplo 272 4-[cis-4-(4-metoxifenoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,46 g) , 4-metoxifenol (0,27 g) e trifenilfosfina (0,28 g) em tetra-hidrofurano (1,0 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,58 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel em dimetilsulfóxido (2 mL) foi 1212 adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,0 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,19 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 40 min. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 39%). RMN de XH (300 MHí CLOROFÓRMIO- d) δ 1, 10 (t, , J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 51 - 1, 87 (m, 6 H) 2 ,12 - 2,2 8 (m, 2 H) 2, 99 - 3, 19 (m, 4 H) 3, 77 (s t 3 H) 4,01 (s, 2 H) i 4 , 41 - 4,52 (m, 1 H) 4, . 99 - 5,17 (m, 1 H) 6, 77 - 6, 88 (m, 2 H) 6, 93 - 7, 04 (m, 2 H) 7, 23 - 7,31 (m, 2 H) 7, 32 - 7, 44 (m, 3 H) 7, 45 - 7, 54 (m, 1 H) 7, 56 - 7, 65 (m, 1 H) 7, 87 (dd, J = 7, 72 , 1, 13 Hz, 1 . H) 7 ,97 (s , i H ) 1213

Exemplo 273 4-[trans-4-(4-hidroxifenoxi)ciclo-hexil ] -6- { [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,55 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 23 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,10 mL) , e a mistura foi 1214 agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,028 g, 14%). RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0 ,93 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 38 - 1, 85 (m, 6 H) 2 ,12 : - 2 , 26 (m, 2 H) 2,58 - 2,81 (m, 2 H) 2, 85 - 3, 03 (m, 2 H) 3, 97 (s, 2 H) 4,07 - 4 , 22 (m, 1 H) 4, 87 - - 5 ,10 (m, 1 H) 6,67 (d, J = 8, 71 Hz, 2 H) 6,80 (d, J = 9, 09 Hz, 2 H) 7, 19 - 7, 26 (m, 2 H) 7, 28 - 7,36 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 77 (m, 2 H) 8, 20 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 12 ,38 I (s. 1., 1 H) 1215

Exemplo 274 4-[cis-4-(4-hidroxifenoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,49 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,79 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({4—[cis — 4—(4—{ [terc-butil(dimetil)silil]oxijfenoxi)ciclo-hexil] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,31 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 23 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g), em seguida, 1216 1,8 —diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,028 g, 9,8%). RMN de (300 MHz , DMSO-de) δ 0,94 (t, J = 7,19 Hz, 3 Η) 1, 38 1, 72 (m, 6 H) 2,00 - 2, 0 8 (m, 2 H) 2,83-3,05 (m, 4 H) 3, 99 (s, 2 H) 4,37 - 4,48 (m, 1 H) 4,92 - 5,12 (m, 1 H) 6, 71 (d J = 8,71 Hz, 2 H) 6,87 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,21 - 7, 28 (m 2 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7, 46 - 7,60 (m, 2 H) 7,61 - 7, 74 (m 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,96 (s. 1 ., 1 H) 12,39 (s. 1., 1 H) 1217

Exemplo 275 4-(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,89 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (3,5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(cis-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,41 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1218 1,8 —diazabiciclo[5.4.0]undec— 7—eno (0,12 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,14 g, 32%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 1,31 - 1,76 (m, 8 H) 2,80 - 3,07 (m, 4 H) 3,96 (s, 2 H) to Oí o 1 H) 4,78 - 4,96 (m, 1 H ) 7, 19 - 7,26 (m, 2 H ) 7, 28 - 7,36 (m, 2 H) 7,46 - 7,60 (m, 2 H) 7,62 - 7, 74 (m, 2 H) 8, 18 (s, 1 H) 12, 39 (s. 1., 1 H) 1219

Exemplo 276 4-(trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,76 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,2 g) e dimetilsulfóxido (3,5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(trans-4-hidroxi-4-metilciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,35 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1220 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,10 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,14 g, 37%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,25 Hz, 3 Η) 1, 28 (s, 3 H) 1,41 - 1,74 (m, 8 H) 2,53 - 2, 76 (m, 2 H) 2, 82 - 3, 02 (m, 2 H) 3,96 (s, 2 H) 4, 44 (s, 1 H) 4, 79 - 5,01 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,45 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7,73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12,37 (s, 1 H) 1221

Exemplo 277 4-[cis-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,88 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[cis-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi 1222 agitada, à temperatura ambiente, durante 50 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi aguecida sob refluxo em etanol (10 mL)-ácido sulfúrico a 20% (5 mL) durante 16 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,097 g, 17%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7, 38 Hz, 3 H) 1 , 46 - 1,62 (m, 4 H) 1, 66 - 1, 85 (m, 2 H) 2,01 - 2,18 (m, 2 H) 2 , 46 - 2,56 (m, 3 H) 2, 78 - 3, 01 (m, 4 H) 3,97 (s, 2 H) 4, 72 - - 4, . 8 8 (m, 1 H) 4, 93 - 5, 12 (m, 1 H) 7, 12 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7, , 19 - 7, 25 (m, 2 H) 7 ,27 - 7,36 (m, 2 H) 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) 7, 60 - 7, 73 (m, 2 H) 7, . 94 (d, r J = 8, 71 Hz, 2 H) 8,23 (s, 1 H) 12, 37 (s, r 1 H) 1223

Exemplo 278 4-[trans-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,17 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,28 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(4-acetilfenoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,10 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,034 g) , em seguida, 1224 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,032 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,034 g) , em seguida, 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,032 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi aquecido sob refluxo em etanol (4 mL)-ácido sulfúrico a 20% (2 mL) durante 5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,027 g, 24%). RMN de ΧΗ (30 i0 MHz, DMSO-d6) δ 0, 94 (t , J = 7 ,38 Hz , 3 H) 1, 47 - 1, 66 (m, 4 h; ) 1,70 - 1 ,85 (m, 2 H) 2, 15 - 2, 32 (m , 2 H) 2, 44 - 2, 54 (m, 3 H) 2,67 - 2, 85 (m, 2 H) 2 ,8 9 - 3 ,0 1 (m, 2 H) 3 ,97 (S, 2 H) 4, 45 - 4,62 (m, 1 H) 4,90 - 5, 0 8 (m, 1 H) 7, 10 (d, J = 8,71 Hi 2 H) 7, 19 - 7,26 (m, 2 H) 7,2 8 - 7,35 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 58 (m, 2 H) 7,62 - 7,72 (i m, 2 H ) 7, 90 (d , J = 8, 71 . H Z; 2 H) 8, 21 (s, 1 H) 12,39 (s, 1 H) 1225

Exemplo 279 4-{cis-4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil} - 6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,36 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,58 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' — [(4—{cis — 4—[4—(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil } - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,21 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 060 g) , em seguida, 1226 e a mistura foi 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7—eno (0,055 mL), agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,10 g, 46%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-dc ,) δ 0,93 (t, J = 7,19 Hz r 3 H) 1, 40 (s, 6 H) 1,45 - 1,8 2 (m, 6 H) 1,99 - 2,15 (m, 2 H) 2, 80 - 3, 05 (m, 4 H) 3,97 (s, 2 H) 4,54 - 4,65 (m; , 1 H) 4,88 (s, 1 H) 4, 93 - 5,09 (m, 1 H) 6,94 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,19 - 7, 26 (m, 2 H) 7,28 - 7 , 42 (m, 4 H ) 7,47 - - 7,58 (m, 2 H) 7,62 - 7, 73 (m, 2 H) 8,23 (s, 1 H) 12,38 (s. 1., 1 H) 1227

Exemplo 280 4-{trans-4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil}-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

'0

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,29 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,47 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — [(4-{trans-4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)fenoxi]ciclo-hexil } - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados mais cloreto de hidroxilamónio (0,097 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,15 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 4 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob 1228 pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,050 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,046 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados mais N,N'-carbonildiimidazole (0,050 g) e 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 046 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,087 g, 47%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 93 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, 39 (S, 6 H) 1 ,44 - 1,61 (m, 4 H) 1 ,68 - 1,82 (m, 2 H) 2 ,13 - 2, 29 (m, 2 H) 2, .61 - 2,81 (m, 2 H) 2 r 86 - 3,01 (: m, 2 H) 3,9 7 (s, 2 H) 4,16 - 4 ,4 1 (m, 1 H) 4,87 (s, 1 H) 4, 90 - 5, 09 (m, 1 H) 6, 72 - 6,97 (m, 2 H) 7 ,n - 7,27 (m, 2 H) 7,27 - 7, 40 (m, 4 H) 7, 45 - 7,60 (m, 2 H) 7, 60 - 7, 74 (m, 2 H) 8, 21 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) 1229

Exemplo 281 4-[cis-4-(isoxazol-3-iloxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4'-{[4-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,20 g) , isoxazol-3-ol (0,071 g) e trifenilfosfina (0,22 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,44 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,43 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,7 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) , a 1230 qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,081 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 074 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 66 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,055 g, 22%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 93 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 44 - 1, 86 (m, 6 H) 2, 10 - - 2, 29 (m, 2 H) 2, 70 - 3, 01 (m, 4 H) 3 ,97 (s, 2 H) 4, 76 - 4, 84 (m, 1 H) 4, 93 - 5,09 (m, 1 H) 6, 41 (d, J = 1, 70 Hz, 1 H) 7, 19 - 7,26 (m, 2 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7, 46 - 7, . 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 73 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 8, ,67 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 12 ,38 (s, 1 H) 1231

Exemplo 282 4-[trans-4-(isoxazol-3-iloxi)ciclo-hexil]-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4 '-{ [4-(cis-4-Hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4, 5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , isoxazol-3-ol (0,18 g) e trifenilfosfina (0,55 g) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 mL, solução em tolueno a 1,9 M) em tetra-hidrofurano (1 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 96 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi 1232 adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g), hidrogenocarbonato de sódio (1,7 g) e dimetilsulfóxido (3,5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,20 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,19 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetona-hexano) para dar o composto em epígrafe : como um sólido H- 3 O o Lor (0,11 g, 18%) . RMN de ΧΗ ( 300 MHz, DMSO-d 6) δ 0,93 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1, .47 - O r-\—1 (m, 4 H) 1, 72 - 1,86 (m, 2 H) 2,23 - 2,36 (m, 2 H) 2, 58 - 2,79 (m, 2 H) 2, 87 - - 3,01 (m, 2 H) 3,97 (s, 2 H) 4,4 7 - - 4, .64 (m, 1 H) 4, 90 - 5, 09 (m , 1 H) 6,36 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) 7, ,18 - 7, 25 (m, 2 H) 7, , 28 - 7,3 i5 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 ! H) 7, 62 - 7, 73 (m, 2 H) 8, 20 (s , 1 H) 8,6« δ (d, J = 1, 70 Hz, 1 H) 12, 38 (s, r : L H) 1233

Exemplo 283 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,47 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,76 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo-hexil] -4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo/2-propanol (3/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,081 g), 1234 em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. Foram adicionados mais N,N'-carbonildiimidazole (0,081 g) e 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. Foram adicionados mais N,N'-carbonildiimidazole (0,081 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 6 com ácido clorídrico 1 Μ. O precipitado foi recolhido por filtração e lavada com metanol para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 41%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,31 00 \—1 (m, 8 H) 1,78 - 1,97 (m, 4 H) 2,59 - 3,12 (m, 5 H) 3,19 3,52 (m, 5 H) 3,67 - 9,00 (m, 4 H) 4,71 - 5,01 (m, 1 H) 7, 14 7,28 1 H) (m, 4 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 7, 50 - 7, 62 (m, 2 H) 8, 20 (s 1235

Exemplo 284 4-{trans-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,24 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,40 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[metil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,13 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,24 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,40 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante mais 6 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado 1236 sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,046 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,043 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 7 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,044 g, 29%) . RMN de 1H. (300 MHz, DMSO-de) δ 1,73 (m, 12 H) 2, 04 - 2,34 (m, 4,02 (m, 4 H) 4, 78 - 5, 08 (m, 7,58 1 H) (m, 2 H) 7,58 - 7, 71 (m, o, 92 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 16 5 H) 2,57 - 3, 14 (m, 6 H) 3,81 1 H) 7, 15 - 7,37 (m, 4 H) 7, 41 2 H) 8, 17 (s, 1 H ) 12 , 32 (s. 1 1237

Exemplo 285 4-(3-metilideno-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,20 g) , 2-metilidenopropano-1,3-diol (0, 067 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,0072 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h utilizando uma armadilha de Dean-Stark. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,043 g, 19%). (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,31 2,61 - 2,85 (m, 2 H) 2,86 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,93 1,67 (m, 6 H) 2,23 - 2, 40 (m, 2 H) 1238 3,00 (m, 2 Η) 3,96 (s, 2 Η) 4,29 (s, 2 Η) 4,32 (s, 2 Η) 4,87 (s, 2 Η) 4, 90 - 5, 08 (m, 1 Η) 7,16 - 7,25 (m, 2 Η) 7, 26 - 7,36 (m, 2 Η) 7, 44 - 7, 59 (m, 2 Η) 7,61 - 7,75 (m, 2 Η) 8,20 (s, 1 Η) 12,37 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 286 4-(1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,20 g) , propano-1,3-diol (0,058 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,0072 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 h utilizando uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato 1239 de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,087 g, 39%). RMN de 1h (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, ,38 Hz , 3 Η) 1, 11 1, 70 (m, 8 H) 2,23 - 2,44 (m, 2 H) 2,5 9 - 2, 80 (m , 2 H) 2, 85 3, 01 (m, 2 H) 3, 76 - 3,90 (m, 4 H) 3 ,95 (s f 2 H) 4, 80 - 5, 05 (m 1 H) 7,17 - 7, ,26 (m , 2 H) 7,2 7 - 7, 37 (m, 2 H) 7, 45 - - 7,59 (m 2 H) 7,61 - 7, 74 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 12, 3 7 (s, 1 H) 1240

Exemplo 287 4-(3-hidroxi-l,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,4 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,3 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °c, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [4 —(3 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,91 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 1241 dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,27 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,24 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (3,4 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 3,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,426 g, 51%). RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0,92 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 21 1, 69 (m, 6 H) 2,02 - 2,15 (m l, 2 H) 2,5 4 - 2, 79 (m, 2 H) 2, 86 3, 00 (m, 2 H) 3,44 - 3,63 (m, 3 H) 3 , 74 - 3 ,91 0 m, 2 H) i 3, 95 (s 2 H) 4,62 - 5, 03 (m, , 2 H) 7, 19 - 7, 25 (m, 2 H) 7,27 7, 34 (m 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, , 2 H) 7, 61 - 7, 72 (m, 2 H) 8, 15 8, 22 (m 1 H) 12,37 (S. 1., 1 H) 1242

Exemplo 288 4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , 2,6-lutidina (0,15 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,29 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,87 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (8 mL) , a qual tinha sido 1243 antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,059 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,055 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,77 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,051 g, 10%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,33 - 1,63 (m, 6 H) 1,91 - 2,05 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,68 - 2,96 (m, 4 H) 3,42 (t, J = 5,30 Hz, 2 H) 3,50 - 3,62 (m, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,43 - 4,51 (m, 1 H) 4, 77 - 4, 97 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1244 2 Η) 7,26 - 7,32 (m, 2 Η) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 Η) 7,61 - 7,74 (m, 2 Η) 12,36 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 289 4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo- hexil] -2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,60 g) , 2,6-lutidina (0,20 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,39 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 1245 reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,9 g) e dimetilsulfóxido (8 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,091 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,083 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1,1 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 17%). 1246 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,21 - 1,38 (m, 2 H) 1,43 - 1,60 (m, 2 H) 1,62 - 1, 77 (m, 2 H) 2,04 - 2,19 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,80 - 2,95 (m 2 H) 3,24 - 3,39 (m, 1 H) 3,47 (s, 4 H) 3,93 (s, 2 H) 4,55 (s. 1., 1 H) 4, 76 - 4, 97 (m, 1 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,25 - η r 32 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 60 - 7, 74 (m, 2 H) 12,40 (s. i 1 H)

Exemplo 290 4-(2,2-dimetil-3-oxo-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico (0,17 g) e piridina (0,42 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados brometo de trimetilsililo (0,68 mL), em seguida, 1247 N,N-dimetilaminopiridina (0, 040 g) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. Foi adicionado hexano à mistura reaccional e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido (0,25 g) , trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (0,21 mL) , 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,21 g) e diclorometano (5 mL) foram misturados sob uma atmosfera de árgon a -78 °C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (0,21 mL), e a mistura foi ainda agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,037 g, 15%). RMN de [ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0, 93 (t, J = 7,: L9 H2 3 H) 1,43 (S, 3 H) 1,47 (s, r 3 H) 1,50 - 1 ,62 (m, , 2 H) 1,65 - 1 , 80 (m, 2 H) 1,85 - 2, 10 (m, 4 H ) 2,70 - 3, 02 (m, 4 H) 3,96 (s, 2 H) 4, 89 - 5,16 (m, 1 H) 7, 17 - 7,25 (m, 2 H) 7 , 28 - 7,36 (m, 2 H) 7, 46 — 7,59 (m, 2 H) 7 ,61 - 7,72 (m, . 2 H) 8, 21 (s, 0,5 H) 8,22 (s, 0,5 H) 12 ,36 (s. 1., 1 H) 1248

Exemplo 291 4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,28 g) , 2,6-lutidina (0,12 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,24 mL) e tetra-hidrofurano (3 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,55 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,89 g) , e 1249 dimetilsulfóxido (10 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 024 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0, 022 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) , foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,32 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,024 g, 13%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 92 (t, J = 7, 38 Hz , 3 H) 1, 32 (s, 3 H) 1,42- 1,67 (m, 6 Η) 1 ,69 - 1,85 (m, 2 H) 2, 36 (s, 3 H) 2,55 - 2,78 (m, 2 H) 2,81 - 2, 95 (m, 2 H ) 3, 36 - 3, 52 (m, 4 H) 3,93 (s, 2 H) 4 ,41 - 4,53 (m, 1 H ) 4 ,76 - 4, 98 (m, 1 H) ' 7, 18 - 1250 7,59 (m, 2 Η) 7,61 7,25 (m, 2 Η) 7,26 - 7,33 (m, 2 Η) 7,45 7,74 (m, 2 Η) 12,36 (s. 1., 1 Η)

Exemplo 292 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,9 g), hidrogenocarbonato de sódio (3,2 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado

4 ' — { [4-' (l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (1,0 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O 1251 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,37 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,34 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 19 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,83 g, 74%). RMN de 1R (300 MHz, DMSO-de) δ 0 , 92 (t, J = 7, ,38 Hz, 3 Η) 1, 44 · 1,86 (m, 8 H) 2,36 (s, 3 H) 2,66 - 2,97 (m, 4 H) 3,82 - 3,98 (m, 6 H) 4, 78 - 5,05 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,26 - 7,33 (m 2 H) 7, 44 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7, 74 (m, 2 H) 12 ,36 (s, 1 H) 1252

Exemplo 293 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidroespiro[ ciclo-hexano-1,2'-furo[3,4-d][1,3]dioxol]-4-il)[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l , 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,30 g) , tetra-hidrofurano-3,4-diol (0,11 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,011 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 6 h utilizando uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidroqenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1253 o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,23 g, 68%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,40 - 1, 98 (m, 8 H) 2, 67 - 3,00 (m, 4 H) 3,32 - - 3, 41 (m, 2 H) 3, 87 (dd, J = 25 , 75 r 10,60 Hz, 2 H) 3,95 (s, 2 H) 4, 69 - 4, 85 (m, 2 H) 4, 86 - 5, 06 (m, 1 H) 7, 18 - 7,25 (m, 2 H) 7 ,27 - 7,33 (m, 2 H) 7, 44 • 7, , 58 (m, 2 H) 7, 61 - 7,74 (m, 2 H) 8,20 (s, 1 H) 12 ,37 (s, 1 H)

Exemplo 294 4-[2-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l ,2'4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- 1254 propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,30 g) , acetato de 1,2-di-hidroxietilo (0,15 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,011 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 24 h utilizando uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (3 mL), tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi ajustado a pH 7 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,081 g, 23%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7, 1! 9 Hz, 3 H) 1, 44 - 1,9€ (m, 8 H) 2,62 - 3,03 (m, 4 H) 3,3 ,8 - 3, 77 (m t 3 H ) 3, 95 (s, 2 H) 3,97 OO \—1 1 (m, 2 H) 4, 71 - 4, 88 (m, 1 H) 4 ,89 - 5, 07 (m, 1 H) 7, 18 - 7,25 (m, 2 H) 7, 26 - 7, 35 (m, 2 H) 7 ,44 - 7, 59 (m, 2 H) 7,59 OO 1 (m, 2 : H) 8 ,18 (s, o, 5 H) 8,19 (s, 0, 5 H) 12,37 (s. 1., 1 H) 1255

Exemplo 295 2-metil-4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-metil-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,76 g) , ácido clorídrico 6 M (3 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi agitada, a 70 °C, durante 22 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,31 g, 44%). RMN de 1ii (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,92 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,43 - 1,62 (m, 2 H) 1,92 - 2,08 (m, 2 H) 2,24 - 2,34 (m, 2 H) 2,36 (s, 1256 3 H) 2,55 - 2,74 (m, 2 H) 2, 76 - 2, 98 (m, 4 H) 3,95 (S, 2 H) 5,30 - 5,54 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7, 46 - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7,72 (m, 2 H) 12,38 (s, 1 H)

Exemplo 296 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,44 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,72 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,23 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 21 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com 1257 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 084 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,078 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,10 g, 39%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,19 - 1,38 (m, 2 H) 1,43 - 1,59 (m, 2 H) 1,60 - 1,75 (m, 2 H) 1,99 - 2,18 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,42 - 2,66 (m, 2 H) 2,81 - 2,93 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 1 H) 3,93 (s, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 4, 77 - 4, 96 (m, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,26 - 7,34 (m, 2 H) 7, 45 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7,72 (m, 2 H) 12,37 (s. 1., 1 H) 1258

Exemplo 297 4-[cis-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,73 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-{cis-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,35 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 22 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram 1259 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,15 g, 39%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 93 (t, J = 7, , 25 Hz, 3 H) 1, 34 - 1, 67 (m, 8 H) 2,83 - 3,0 1 (m, 4 H) 3,13 (s r 2 H ) 3,28 (s t 3 H) 3, 96 (s, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 4, 75 - 4, 92 (m, 1 H) 7, 17 - 7, 26 (m, 2 H) 7,28 - 7, ,34 (m, 2 H ) 7,4 7 - - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7, 73 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) 1260

Exemplo 298 4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,28 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,45 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,14 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 22 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados 1261 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (0,054 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,049. mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 60 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,052 g, 32%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,23 (s, 6 H) 1, 49 - 1, 70 (m, 2 H) 2, 89 - 3,07 (m, 2 H) 3,78 (s, 2 H) 4, 00 (s, 2 H) 4,68 (s, 1 Η) 7,07 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 8,10 Hz, 2 Η) 7,31 - 7,41 (m, 4 H) 7,46 - 7,60 (m, 2 H) 7,62 - 7, 73 (m, 2 h; ) 8,06 (s, 1 H) 12,3 9 (s . 1., 1 H) 1262

Exemplo 299 4-[trans-4-(2-hidroxi-l-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona

O

Uma mistura de 4'-{[5-oxo-4-(4-oxociclo-hexil)-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo (1,0 g), butano-2,3-diol (0,38 g) , ácido 4-metilbenzenossulfónico (0,042 g) e tolueno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 9 h utilizando uma armadilha de Dean-Stark. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), foram adicionados cianoboro-hidreto de sódio (0,67 g) e eterato de trifluoreto de boro (1,3 mL), e a mistura foi aquecida sob 1263 refluxo durante 7 h. A mistura reaccional foi adicionada a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi misturado 40% do resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel com 2,6-lutidina (0,20 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,40 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 7 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,45 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,73 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido por purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,060 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,055 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 1264 aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,75 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,067 g, 13%). RMN de 1n (3 0 0 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = = 7 , 35 Hz, 3 Η) 0, 96 - 1, 02 (m, 2, 4 H) 1,05 (d, J = 6, 22 Hz, 3, 6 H) ] .,21 - 1,39 (m, 2 H) 1, 43 - 1,62 (m, 2 Η) 1 ,62 - 1, 77 (m, 2 H) 2, 00 - 2, 14 (m, 2 H) 2, 41 - 2,69 (m, 2 H) 2 ,86 - 2, 99 (m, 2 H) 3, 22 - 3,62 (m, 3 H) 3, 95 (s, 2 H) 4,33 (d, J = = 4, 52 Hz, 0 ,4 h; \ 4, 41 (d, J = 5,09 Hz, 0,6 H) 4 ,78 - 5, 03 (m, 1 H) 7, 17 - 7, 25 (m, 2 H) 7, 27 - 7,34 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 74 (m, 2 H) 8, 18 (s, 1 H ) 12, 38 (s , 1 H) 1265

Exemplo 300 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,36 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,58 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,19 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram 1266 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,070 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,065 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,12 g, 58%) . RMN de 1H (300 MH :z, DMSO -d6) δ o, 93 (t , J = 7,35 Hz r 3 H ) 1 O O (s, 3 H) 1,04 (d, J = 6, 22 Hz, 3 H) 1, 08 (s , 3 H) 1, 22 - 1 ,41 (m, 2 H) 1,44 - 1 ,61 (m, 2 Η) 1 ,62 - 1 , 76 (m, 2 H) 1, 94 - 2 ,19 (m, 2 H) 2,52 - 2,69 (m , 2 H) 2 , 85 - 3,( 30 (m, 2 H) 3, 25 (q, J = 6, ,22 Hz, 1 H) 3,34 - 3,47 1 [m, 1 H) 3, 96 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, 78 - 5, 02 (m, i h; ) 7, 18 - 7,2 6 (m, 2 H) 7,27 f • 7, 36 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 7, 75 (m f 2 H) 8, 18 (s f 1 H) 12,3 8 (s. 1., i H) 1267

Exemplo 301 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{ [2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g), trimetilsililazida (1,4 g) , óxido de dibutilestanho (0,052 g) e tolueno (15 mL) foi aquecida sob refluxo durante 134 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi 1268 extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,070 g, 26%). RMN de TH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 90 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1 O o (s r 3 H ) 1,03 (d, J = 6,22 Hz f 3 H) 1,08 (s, , 3 H) 1,20 - 1 , 77 (m r 6 H ) 2,00- 2,18 (m, 2 H) 2, 35 (s , 3 H) 2, , 53 - 2,66 (m, 2 H) 2, 76 - 2,91 (m, 2 H) 3,19 - 3 ,2 9 (m, 1 H) 3, 35 - 3, 45 (m, 1 H) 3, 87 (s, , 2 H) 4 ,06 (s , 1 H) 4, 65 - 4, 96 (m, 1 H) 6, 78 - 8,04 (m, 9 H) 1269

Exemplo 302 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,26 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,42 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 1,5 h, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,14 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 14 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . 1270

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 044 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,041 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,078 g, 50%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,25 Hz r 3 H) 1, 00 (s, 3 H) 1 , 03 (d, J = 6,22 Hz , 3 H) i,c 18 (s, 3 H) 1, 21 - 1, 42 (m, 2 H) 1, , 45 - 1,59 (m, 2 H) 1,61 - 1, 75 (m, 2 H) 1, 95 - 2, 17 (m, 2 H) 2, 35 (s, 3 H ) 2,43 - 2,69 (m , 2 H) 2, 81 - 2, r 96 (m, 2 H) 3,26 (q, J = 6 ,22 Hz, 1 H) 3, 33 - 3, 47 (m , 1 H) 3, 93 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, 73 - 4,96 (m, 1 H) 7 ,16 - 7,25 (m, 2 H) 7 , 26 - 7,33 (m, 2 H) 7, 44 - 7,59 (m, . 2 H) ' 7,6: L - 7, 73 (m, 2 H) 12, 37 (s, 1 H) 1271

Exemplo 303 sal de potássio de metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2' — (5 _ 1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7. &ns-4-(2-hidroxi-2- 05Co"4,5-di-hidro-

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,047 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,77 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,036 g, 71%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,07 (s, 6 H) 1,18 - 1,38 (m, 2 H) 1,49 - 1, 75 (m, 4 H) 2,01 - 2,17 1272 (m, 2 H) 2, 35 (s, 3 H) 2,42 - 2,67 (m, 2 H) 2,81 - 2, 97 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,24 - 3,37 (m, 1 H) 3, 88 (s , 2 H) 4, 23 (s, 1 H) 4, 77 - 4. , 96 i (m, 1 H) 7,11 - 7,18 (m, 2 H) 7, 18 - 7, 23 (m, 2 H) 7,24 - 7, 50 (m, 4 H)

Exemplo 304 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-

dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,095 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (1,5 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O 1273 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,086 g, 85%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO -d6 ) δ 0,96 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 0, 99 (s, 3 H) 1,04 (d, J = 6, 03 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,19 - 1, 42 (m, 2 H) 1,49 - 1,77 (m, 4 H) 1,92 - 2,17 (m, 2 H) 2,52 - 2, 68 (m, 2 H) 2,85 - 3,02 (m, 2 H) 3,24 (q, J = 6,22 Hz, 1 H) 3, 33 - 3,46 (m, 1 H) 3,90 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4,75 - 5,01 (m, 1 H) 7,13 - 7 ,51 (m, 8 H) 8,16 (s , 1 H)

Exemplo 305 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2' — (5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5- 1274 a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,039 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,65 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,025 g, 61%). RMN de 1 H (300 MH z ;, DMSO- -de) δ 0,89 - 1, 09 (m, 9 H ) 1, 20 - 1, 38 (m, 2 H) 1 ,50 - - 1 ,76 (m, 4 H) 1, 94 - 2, 14 (m, 2 H ) 2, 41 - 2, 69 (m, 2 H) 2, , 88 - 3, 02 (m, 2 H) 3 ,21 - 3,58 (: m, 3 H) 3,9C 1 (s, 2 H) 4,33 (d, J = 4, 52 Hz, 0,5 H) 4, 41 (d, , J = 5 , 09 Hz, 0,5 H) 4, , 80 - 5,00 (m, 1 H) 7 ,12 - 7, 51 (m, 8 H) 8, 16 (s, 1 H) 1275

Exemplo 306 sal de potássio de 4- [trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,057 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,91 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,031 g, 52%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,17 - 1,37 (m, 2 H) 1, 46 - 1,60 (m, 2 H) 1,61 - 1,74 (m, 2 H) 1,93 - 2,15 1276 (m, 2 Η) 2,35 (s, 3 Η) 2, 46 - 2,67 (m, 2 Η) 2,82 - 2, 96 (m, 2 Η) 3,26 (q, J = 6,06 Hz, 1 H) 3,34 - 3,43 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 75 - 4, 96 (m, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 4 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,64 (m, 2 H)

Exemplo 307 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g), trimetilsililazida (1,9 g) , óxido de dibutilestanho (0,14 g) e tolueno (15 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 88 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de 1277 etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (2,3 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-éter diisopropílico) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,10 g, 30%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ i—1 cr» o (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 0, 99 (s, 3 H ) 1,03 (d, J = 6,03 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1 1,21 - 1, 77 (m, 6 h; i 1,94 - 2,17 (m, 2 H) 2,53 - - 2,68 (m, 2 H ) 2,83 - 2, 98 (m, 2 H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 3 ,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,90 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4,78 - 4,98 (m, 1 H) 6, 77 - 7, 78 (m, 9 H) 8,17 (s, 1 H) 1278

Exemplo 308 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-meti1-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,30 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,48 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metileiclo-hexil]-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 1279 reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,057 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,052 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 68%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 ,91 (t, J = = 7, 19 Hz t 3 H) 0 , 99 (S, 3 H) 1, 06 (d, J = 6,06 H: z, 3 H) 1,08 (s, r 3 H) 1, 33 (s, 3 H) 1,38 1 , 83 (m, 8 H) 2 ,35 (s, 3 H ) 2, .55 - 2, 98 (m, 4 H) 3, 48 (q, J = 5, 68 Hz , 1 H) 3, 93 (s, 2 H) 4, r 11 - 6, 19 (m, 2 H) 7, 16 - 7 , 36 (m, 4 H) 7 , 46 - 7,60 (m, 2 H) 7 , 62 - 7, 74 (m r 2 H ) 12,37 (s, 1 H) 1280

Exemplo 309 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'—(1H— tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil-6-{[2'—(1H— tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,041 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,67 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,035 g, 80%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,15 - 1,37 (m, 2 H) 1,47 - 1, 74 (m, 4 H) 1,92 - 2,17 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,45 - 2,66 (m, 2 H) 2,80 - 2,93 (m, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 1281 3,35 - 3,43 (m, 1 Η) 3,83 (s, 2 Η) 4,06 (s, 1 Η) 4, 72 - 4, 96 (m, 1 Η) 6,95 - 7,10 (m, 4 Η) 7,23 - 7, 42 (m, 3 Η) 7, 45 - 7,55 (m, 1 Η)

Exemplo 310 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,044 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,69 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,034 g, 71%). 1282 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 95 (t, J = 7, 35 Hz , 3 H) 0, 99 (s, 3 H) 1,06 (d, J : = 6,22 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 Η) 1, 33 (s, 3 H) 1,42 - 1,85 (m, 8 H) 2,35 (s, 3 H) 2,54 - 2, 81 (m, 2 H) 2, . 82 — 2,99 (m, 2 Η) 3,48 (q, J = 6,03 Hz, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 3,94 (s, 1 H) 4, 76 - 5, 00 (m, 1 H) 7, 09 - 7,53 (m, 8 H)

Exemplo 311 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,068 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (1,1 mL) e o solvente foi 1283 evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,062 g, 85%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,13 - 1,40 (m, 2 H) 1, 49 - 1, 80 (m, 4 H) 1,92 - 2,17 (m, 2 H) 2,40 - 2,69 (m, 2 H) 2,85 - 2,98 (m, 2 H) 3,24 (q, J = 6,06 Hz, 1 H) 3,29 - 3.43 (m, 1 H) 3,86 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 76 - 4, 98 (m, 1 H) 6,98 - 7, 03 (m, 2 H) 7,04 - 7,10 (m, 2 H) 7,24 - 7,41 (m, 3 H) 7.44 - 7,54 (m, 1 H) 8,16 (s, 1 H)

Exemplo 312 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,91 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,4 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 1284 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il[metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,26 g, 47%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 Η) 1, 03 = 1,10 (m, 6 H) 1,34 (s , 3 H) 1, 45 - 1,8 5 (m, 8 H) 2,56 - 2,77 (m, 2 H) 2,87 - 3 , 00 (m, 2 H ) 3,48 (q, J = 6,03 Hz, 1 H) 3, 94 (s, 1 . H) 3 ,96 (s, 2 H) 4, 80 - 5, 07 (m, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 7 ,27 - 7,36 (m, 2 H) 7 ,47 - 7, 59 (m, 2 h: ) 7,61 - 7, 75 (m, 2 H) 8, 21 (s, , 1 H) 12 ,38 (s. 1., 1 H) 1285

Exemplo 313 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-iljmetil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma

mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2 dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g), trimetilsililazida (3,0 g) , óxido de dibutilestanho (0,10 g) e tolueno (10 mL) foi agitada, a 110 °C, durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (3,5 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1, 0 M) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a 1286 mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-éter diisopropílico) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,30 g, 56%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 91 (t, J = 7, 25 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H ) 1,03 - 1, 10 (m, 6 H) ' i, r 3 4 (s , 3 H) 1, 43 - 1, 84 (m, 8 H) 2,54 - 2,76 (m, 2 H) 2,82 - 2,S >5 (m, 2 H) 3,48 (q, J = 6,15 Hz, 1 H) 3, 90 (s, 2 H) 3 ,94 (s, 1 H) 4, 82 - 5, 01 (m, 1 H) 6,59 - 7,83 (m , 9 H) 8 ,20 (s, , 1 H) 1287

Exemplo 314 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil ]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,12 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (2,0 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 80%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,95 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 0, 99 (s, 3 H) 1,06 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,34 (s, 3 H) 1,48 - 1,85 (m, 8 H) 2,56 - 2,76 (m, 2 H ) 2,89 - 3, 01 (m, 2 H) 3,48 (q, J = 6,03 Hz, 1 H) 3,92 (s, 2 H) 3,94 (s , 1 H) 4, 82 - 1288 5,02 (m, 1 Η) 7,15 - 7,26 (m, 4 Η) 7,28 - 7,41 (m, 2 Η) 7,42 - 7,53 (m, 2 Η) 8,19 (s, 1 Η)

Exemplo 315 4-[4-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,24 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,38 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-hidroxi-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com 1289 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 045 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,042 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,020 g, 14%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6: ) δ 0, 93 (t , J = : 7, , 25 Hz, 3 H) 1, 26 1, 47 (m, 7 H) 1,48 - 1, 72 (m, 6 H) 2, 83 - 3, 04 (m, 4 H) 3, 16 3, 40 (m, 2 H) 3,83 - 3, 99 (m, 5 H) 4, 74 - 4, 95 (m, 1 H) 7, 18 7, 26 (m, 2 H) 7,27 - 7, 34 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7, 61 7, 73 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12, 38 (s . 1., 1 H) 1290

Exemplo 316 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

'N /

N

Uma mistura de 2-{[(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H) -il}ciclo-hexil)oxi]acetil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo (0,69 g) , ácido trifluoroacético (1 mL) e tolueno (7 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foi adicionado mais ácido trifluoroacético (5 mL) , e a mistura foi agitada, a 50 °C, durante 2 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1291 o resíduo foi misturado com cloridrato de imidoformato de etilo (0,18 g), trietilamina (5 mL) e etanol (20 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 118 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi adicionada a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,30 g) , e dimetilsulfóxido (1 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo/2-propanol (3/1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 029 g) , em seguida, 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,027 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,058 g) e 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,054 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 3 com ácido clorídrico 1 Μ. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,020 g, 6% ) · RMN de (300 MHz, DMSO-d6: ) δ 0,93 (t , J = 7, 35 Hz, 3 H ) 1,19 - 1,42 (m, 2 H) 1,46 - 1,62 (m, 2 Η) 1, 6 4 — 1, 83 (m, 2 h; ) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,53 - 2,69 (m, 2 H) 2, 83 - 3, 04 (m, 2 h; ) 3,34 - 3,59 (m, 1 H) 3,96 (s, 2 H ) 4, 61 (s, 2 H) 4, 76 - 5, 05 (m, 1 H) 1292 5,10 - 6,87 (m, 1 Η) 7,17 - 7,27 (m, 2 Η) 7,27 - 7,37 (m, 2 Η) 7,45 - 7,61 (m, 2 Η) 7,61 - 7,75 (m, 2 Η) 8,17 (s, 1 Η) 8,33 (s, 1 Η) 12,38 (s, 1 Η)

Exemplo 317 6-{[2'- (5-οχο-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[(5-oxo-4,5-di-hidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]ciclo-hexil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,53 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(l,3,4-oxadiazol-2-ilmetoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi 1293 agitada, a 90 °C, durante 11 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,064 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,059 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,025 g, 12%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t f J = 7, , 25 Hz, 3 H ) 1, 22 - 1, 43 (m, 2 H) 1,45 - 1 , 62 (m, 2 Η) 1, 65 - 1, 79 (m, 2 H ) 2, 06 - 2, 19 (m, 2 H) 2,47 - 2 ,68 (m, 2 H) 2, 86 - 3, 01 (m, 2 H ) 3, 38 - 3, 59 (m, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4, 42 (s, 2 H) 4, 81 - 5, 01 (m, 1 H) 7, 18 - 7, 25 (m , 2 H ) 7 ,28 - 7, 34 (m, 2 H) 7, 46 - 7, . 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 73 (m, 2 H) 8, 18 (s, 1 H) 12,37 (s. , 1 • r 2 H) 1294

Exemplo 318 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto)

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,16 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,26 g) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: curto, 0, 088 g) obtido no Exemplo de Referência 308 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 10 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1295 o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,031 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,028 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,046 g, >99%ee, 47%) . RMN de XH (300 MH :z, DMSO- •d6) δ 0, 93 (t , J = 7,35 Hz r 3 H ) 0 , 99 (s, 3 H) 1 , 03 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1, 08 (s , 3 H) 1, 21 - 1 ,39 (m, 2 H) 1, 44 - 1 ,61 (m, 2 Η) 1 , 6 2 - 1 , 77 (m, 2 H) 1, 96 - 2 ,17 (m, 2 H) 2 , 46 - 2,69 (m, 2 H) 2 , 85 - 3, ( D2 (m, 2 H) 3, 25 (q, J = 6, , 40 Hz , i H) 3,34 - 3,46 ( :m, 1 H) 3, 95 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, 75 - 5, 01 (m, 1 H) 7,17 - 7,2 6 (m, 2 H) 7,27 7, 34 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H ) 7,61 7, 72 (m f 2 H) 8, 18 (s f 1 H) 12,3 8 (s, 1 H) condições de medição do excesso enantiomérico CHIRALPACK AD-H 4,6 mm IDxl50 mmL LI-015 C02/2-Propanol=700/300 5,00 mL/min tempo de retenção 1,82 min 1296

Exemplo 319 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,13 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,21 g) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (tempo de retenção: longo, 0,071 g) obtido no Exemplo de Referência 309 e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 10 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 1297 aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,025 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,023 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,046 g, >99%ee, 59%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 0,99 (S, 3 H) 1,03 (d, J = 6,40 Hz, 3 H) 1,08 (s , 3 Η) 1, 20 - 1,41 (m, 2 H) 1,48 - 1,62 (m, 2 Η) 1 ,63 - 1, 75 (m, 2 Η) 1, 93 - 2,15 (m, 2 H) 2, 44 - 2,69 (m, 2 H) 2,88 - 3,00 (m, 2 H) 3,25 (q, J = 6,15 Hz, 1 H) 3,33 - 3,46 ( :m, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, 81 - 4,99 (m, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 7,27 - - 7,35 (m, 2 H) 7, 45 - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7, 73 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,38 (s, 1 H) condições de medição do excesso enantiomérico CHIRALPACK AD-H 4,6 mm IDxl50 mmL LI-015 C02/2-Propanol=700/300 5,00 mL/min tempo de retenção 2,55 min 1298

Exemplo 320 4- [ 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,12 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,20 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-5-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,069 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram 1299 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,024 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,022 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,022 g, 29%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,94 (t, J = 7, 19 (s, 3 H ) 1,10 (s, 3 H) 1,48 - 1,64 (m, 2 H) 1, 91 - 2,57 - 3,08 (m, 6 H) 3,36 - 3 ,53 (m, 1 H) 3 ,87 (s, 2 H) 4, 65 (s, 1 H) 5,13 - 5 ,31 (m, 1 H) 7, 18 - 7,28 - 7,39 (m, 2 H ) 7,46 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 8,19 (s , 1 H) 12,39 (s. 1., 1 H)

Hz, 3 H) 1,08 2, 06 (m, 1 H) 2 H) 3, 98 (s, 7, 26 (m, 3 H) 7, 74 (m, 2 H) 1300

Exemplo 321 4- [2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-5-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,15 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,25 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[2—(2-hidroxi-2-metilpropil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-5-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,085 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,030 g), em 1301 seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,027 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre si li ca gel para dar o composto em epígrafe como um s óli do inco 1< 3r (0, 032 34%) • RMN de XH (3 0 ( 0 MHz, DMSO -d6 ) δ 0, 9 4 (t, J = 7, 38 Hz , 3 H) 05 (s, 6 H) i 1, , 42 - 1,67 (m, 2 H) 1, 91 - 2, 04 (m, 1 H ) 2,58 - 3, 06 (m, 6 H) I 3, , 3 9 - 3,56 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H D 3, 98 (s , 2 H) 4, 65 (s, 1 H) I 5, , 09 - 5,33 (m, 1 H) 7,17 - 7, 26 (m, 2 H ) 7,27 - 7, 35 (m, 2 H) 7, 38 (s, 1 H) 7, 46 - 7,58 (m, 2 H) 7,60 - 7, 73 ( m, 2 H) CT> \—1 00 (S, 1 H) 12, 39 (s . 1 • r 1 H) 1302

Exemplo 322 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto)

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto, 0,028 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,47 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,020 g, 66%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,22 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,19 - 1,34 (m, 2 H) 1,49 - 1, 77 (m, 4 H) 1,92 - 2, 15 (m, 2 H) 2,41 - 2, 74 1303 (m, 2 H) 2,87 - 3,02 (m, 2 H) 3,26 (q, J = 6,22 Hz, 1 H) 3, 34 3,45 (m, 1 H) 3, 91 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 80 - 4,99 (m, 1 7,13 - 7,26 (m, 4 H) 7,30 - 7, 42 (m, 2 H) 7, 43 - 7,53 (m, 2 8,17 (s, 1 Η)

Exemplo 323 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo)

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo) (0,032 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aguosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,53 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter 1304 diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,026 g, 74%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 0,99 (s, 3 H) 1,03 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,17 - 1,42 (m, 2 H) 1, 49 - 1, 77 (m, 4 H) 1,93 - 2,19 (m, 2 H) 2,45 - 2,73 (m, 2 H) 2,88 - 3,00 (m, 2 H) 3,24 (q, J = 6,44 Hz, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,06 (s, 1 H) 4, 80 - 5, 05 (m, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 4 H) 7,27 - 7,39 (m, 2 H) 7,41 - 7,52 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H)

Exemplo 324 4-{trans-4-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,45 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,72 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 1305 foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre sílica gel foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,084 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,078 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 120 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 0 compost o em epígrafe como um sólido incolor (0, 041 g. 1 5%) . RMN de ΤΗ ( 300 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t, J = 7, , 38 Hz, 3 H ) 1, 21 - 1, 44 (m, 2 H) 1,45 - 1 ,60 (m, 2 Η) 1 , 62 - 1, 81 (m, 2 H ) 2, 03 - 2, 22 (m, 2 H) 2,43 - 2 ,70 (m, 5 H) 2 , 83 - 3, 00 (m, 2 H ) 3, 44 - 3, 57 (m, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4, 72 (s, 2 H) 4, 84 - 5, . 02 (m, 1 H) 7, 17 - 7, 25 (m, 2 H) 7 ,28 - 7, 37 (m, 2 H) 7, 46 - 1, , 59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 76 (m , 2 H ) 8, 18 (s, 1 H) 12, 38 (s. 1 ♦ r 1 H) 1306

Exemplo 325 6-{ [2'- (5-οχο-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 098 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,15 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil ] -4, 5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0, 054 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1307 o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,016 g) , em seguida, 1.8— diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (0,015 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2,5 h. Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,016 g) e 1.8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,015 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,035 g, 58%). RMN de ΧΗ ( 300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,93 (t , J = 7, 38 Hz , 3 H) 1, 23 - 1, 42 (m, 2 H) 1,46 - 1 , 60 (m, 2 H) 1, 62 - 1, 78 (m, , 2 H) 2, 03 - 2, 21 (m, 2 H) 2,52 - 2 , 69 (m, 2 H) 2, 84 - 3, 02 (m, , 2 H) 3, 35 - 3, 48 (m, 1 H) 3, 49 - 3, 58 (m, 1 H) 3 ,6 0 - 3 ,71 ( m, 1 H ) 3 ,95 (s, 2 H) 3,99 - 4, 18 (m, 1 H) 4, 79 - 5, 01 (m, 1 H) 6, 33 (d, J = 6,82 Hz , 1 H) 7, 17 - 7 , 25 (m , 2 H) 7, 26 - 7, 37 (m, 2 H) 7, 41 — 7, 57 (m, 2 H ) 7,59 - 7,72 (m r 2 H) 8 ,18 ( s, 1 H) 12, 38 (s. 1-, 1 H) 1308

Exemplo 326 4- [ trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo- hexil] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,48 g) , 2,6-lutidina (0,21 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,41 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,93 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,5 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido 1309 antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,16 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (2,2 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 44 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,22 g, 42%). RMN de ΤΗ (2 SOO MHz, DMSO-d6) δ 0 ,87 (t, J = 7,35 Hz , 3 H) 0 ,93 (t, J = 7,35 Hz , 3 H) 1,14 - 1,62 (m, 6 H) 1,64 - 1, 77 (m, 2 H) 2,02 - 2,16 (m, . 2 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 2, 84 - 3, 00 (m, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 3 H) 3,38 - 3 , 52 (m, ] . H ) 3, 95 (s, 2 H) 4, 47 (d, J = 4,90 Hz, 1 H) 4, 7 '7 - 5,03 (m, 1 H ) 7 ', 18 - 7,26 m, 2 H) 7 ,27 1310 7,74 (m, 2 Η) 8,18 - 7,38 (m, 2 Η) 7, 47 - 7, 59 (m, 2 Η) 7,62 (s, 1 Η) 12,38 (s, 1 Η)

Exemplo 327 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,39 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,63 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(1—{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopropil)metoxi]-ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,24 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com 1311 acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 073 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,067 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,94 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 3,5 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,076 g, 34%). RMN de ΧΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0, 41 - 0,49 (m, 2 H) 0, 50 - 0,61 (m, 2 H) 0 ,93 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,20 - 1,40 (m, 2 H) 1, 46 - 1,62 (m, 2 H) 1,63 - 1,80 (m, 2 H) 2,06 - 2,22 (m, 2 H) 2, 52 - 2,67 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m, 2 H :) 3 ,34 - 3 , 42 i (m, 1 H) 3 ,44 : (s, 2 H) 3,96 (s, 2 H) i 4,74 - 5, 04 (m, 1 H) 5,27 (s, 1 H) 7, 18 - 7,26 (m, 2 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7, 45 - 7,60 (m, 2 H) 7, 62 - 7, 73 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12, r 3 9 (s, 1 H) 1312

Exemplo 328 sal de potássio de 4-[ trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo- hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4 — i1]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,050 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,83 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,049 g, 92%). RMN de ΧΗ (3 00 MHz r DMSO-de) δ 0, 87 (t, J = 7, 54 Hz , 3 H) 0, , 94 (t, J = = 7,35 Hz, 3 H) 1,16 - 1, 80 (m, 8 H) 2, 02 - 2, 17 (m, 2 H) 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 2,88 - 3, 02 (m, 2 H) 3, 22 - 3, 37 (m, 3 H) 3,37 - 3, 49 (m, 1 H) 3,92 (s, 2 H) 4, 46 (d, J = 4, 90 Hz, 1 H) 1313 7, 45 (m, 2 Η) 7, 46 4, 80 - 5, 03 (m, 1 Η) 7,22 (s, 4 Η) 7,32 7,58 (m, 2 Η) 8,17 (s, 1 Η)

Exemplo 329 sal de potássio de 4-{trans-4-[ (]__ hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-{trans-4-[(l- hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,048 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,80 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,043 g, 84%). 1314 0,60 RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 - 0,50 (m, 2 H) 0,51 - (m, 2 H) 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,18 - 1,40 (m, 2 H) 1,49 - 1,78 (m, 4 H) 2,02 - 2,20 (m, 2 H) 2,52 - 2,69 (m, 2 H) 2,86 - 3,04 (m, 2 H) 3,37 - 3,41 (m, 1 H) 3,44 (s, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 4, 82 - 5, 03 (m, 1 H) 5,27 (s, 1 H) 7,13 - 7,26 (m, 4 H) 7,30 - 7,40 (m, 2 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H)

Exemplo 330 sal de potássio de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,021 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,33 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O 1315 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,015 g, 67%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0,95 (t , J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 20 - 1, 34 (m, 2 H) 1,51 - 1,80 (m, 4 H) 2, 02 - 2,18 (m, 2 H) 2, 53 - 2, 70 (m, 2 H) 2,88 - 3,02 (m, 2 H) 3, 35 - 3,46 (m, 1 H) 3, 47 - 3, 58 (m, 1 H) 3,60 - 3, 71 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4, 02 - - 4, . 18 (m, 1 H) 4, 79 - 5, 04 (m, 1 H) 6,32 (d, J = 6,59 Hz, 1 H) 7, ,14 - 7,26 (ir 4 H) 7, ,28 - 7, 41 (m, 2 H) 7, r 42 - - 7, 57 (m , 2 H) 8, 16 (s, , 1 H)

Exemplo 331 4-{trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4' [(4 {trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l- il)oxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di- 1316 hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) , 2,6-lutidina (0,18 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,35 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,63 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) , e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante

30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,10 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (1,5 mL, solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A 1317 camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC e recristalizado (acetato de etilo-éter diisopropílico) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0, 040 g, 9%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7,35 Hz, , 3 H) 1, 20 - 1, 42 (m, 2 H) 1,48 - - 1,63 (m, 2 H) 1,64 - 1, 79 (m, 2 H) 2, 03 - 2, 20 (m, 2 H) 2,53 - - 2,67 (m, 2 H) 2, 85 - 2, 99 (m, 2 H) 3, 32 - 3, 40 (m, 3 H) 3, 95 (s, 2 H) 4,00 - 4, ,13 (m, 1 H) 4, 87 (d, J = 4,90 Hz, 1 H) 4, 89 - 4,99 (m, 1 H) 5, 01 - 5, 12 (m, 1 H) 5, 19 - 5, 31 (m, 1 H) 5,78 - 5,94 (m , 1 H) 7, 18 - 7,25 (m , 2 H) 7, 26 - 7, 33 (m, 2 H) 7, 44 - 7,58 (m, 2 H) 7 ,60 - 7, ,72 (m, 2 H) 8 ,18 (s, 1 H) 12,36 (S. 1., 1 H) 1318

Exemplo 332 4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-ciclopropil-2- hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , 2,6-lutidina (0, 072 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,14 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio 1319 (0,32 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,52 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 060 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,055 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,78 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor (0, . 11 g, 62%) • RMN de 1 H (300 MHz, ] DMSO-dg ) δ 0 ,17 - 0,27 (m, ; 2 H) 0, .29 - 0,39 (m, 2 H) 0 ,73 - 0,87 (m, 1 H) 0, 92 (t , J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 18 - 1,40 (m, 2 H) 1,45 - 1,61 (m, 2 H) 1, 62 - 1, 77 (m, 2 H) 2, 03 - 2,21 (m, 2 H) 2,53 - 2,69 (m, 2 H) 2, 87 - 2,99 (m, 2 H) 3, 01 - 1320 3,13 (m, 1 Η) 3,33 - 3,51 (m, 3 Η) 3,96 (s, 2 Η) 4,47 (d, J = 4,92 Hz, 1 H) 4, 77 - 5, 03 (m, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7, 46 - 7,59 (m, 2 H) 7,62 - 7, 74 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 333 sal de potássio de 4-{trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-{trans-4-[(2-hidroxibut-3-en-l-il)oxi]ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,023 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,38 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,018 g, 75%). 1321 RMN de 1h (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0 ,95 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 18 - 1, 37 (m, 2 H) 1, 48 - 1,80 (m, 4 H) 1,99 - - 2,21 (m, 2 H) 2,53 - 2, 66 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m, l H) 3 , 23 - 3,42 (m, 4 H) 3, 92 (s, 2 H) 4, 01 - 4, 15 (m , 1 H) 4, 80 - 4, 99 (m, , 2 H) 5, 01 - 5, 12 (m, 1 H) 5, 19 - 5, 32 (m, , 1 H) 5,86 (ddd , J = 17,42, 10,60, 4, 92 Hz, 1 H) 7,21 (s, 4 H) 7,29 - - 7, 42 (m, 2 H) 7, 43 - 7, 54 (m , 2 H) 8, 17 (s, 1 H)

Exemplo 334 sal de potássio de 4- [trans-4-(2-ciclopropil-2- hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-

hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,093 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M 1322 (1,5 mL) , e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,093 g, 93%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,12 - 0,42 (m, 4 H) 0, 70 - 0,8: (m, 1 H) 0,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,18 - 1,38 (m, 2 Η) 1, 48 1,83 (m, 4 H) 1,97 - - 2,19 (m, 2 H) 2,53 - 2,70 (m, 2 H) 2, 86 3,00 (m, 2 H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 3,21 - 3 ,51 (m, 3 H) 3,91 (s, 2 H) 4,37 - 4, , 59 (m, 1 H) 4, 83 - 5,04 (m, 1 H) 7,13 - 7,26 (m 4 H) 7,28 - 7, 41 (m, 2 H) 7, 42 - - 7,56 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) 1323

Exemplo 335 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,16 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,26 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0, 092 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 19 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato 1324 de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,031 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,028 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, foi adicionado ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,063 g, 62%). RMN de 1h (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,38 Hz, 3 H ) 1 ,18 - 1, 41 (m, 5 H) 1,46 - 1,81 (m, 4 H) 2,0 2 - 2,21 (m, 2 H ) 2 , 52 - 2, 69 (m, 2 H) 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,2 8 - 3, 42 (m, 1 H ) 3 ,43 - 3, 49 (m, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4, 8( 0 - 5, 00 ( m, 1 H) 5, 93 (s, 1 H) 7,17 - 7, 24 (m, 2 H) 7,27 - 7, 36 (m r 2 H) 7, 45 - 7, 59 d m, 2 H) 7,61 - 7, 73 (m, 2 H) 8, 18 (s, 1 H) 12, 37 (s, 1 H) 1325

Exemplo 336 4- [trans-4-(3 —fluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(3—fluoro-2- hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0, 088 g) , 2,6-lutidina (0, 038 mL), trifluorometanossulfonato de terc-butil(dimetil)sililo (0,075 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo 1326 obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,17 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,27 g), e dimetilsulfóxido (3 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 12 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 032 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,029 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,40 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M), e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,061 g, 62%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0, 92 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1,17 1,40 (m, 2 H) 1,45 - 1,63 (m, 2 H) 1,63 - 1,81 (m, 2 H) 2,01 2,17 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,85 - 3,03 (m, 2 H) 3,33 1327 3,39 (m, 1 H) 3, 42 (d, J = 5,68 Hz, 2 H) 3,65 - 3,87 (m, 1 H) 3, 95 (s, 2 H) 4 ,2 8 (ddd, J = 23, 10, 9, 47 , 3,41 Hz, 1 H) 4, . 44 (ddd, J = 23,10, 9, 47, 3,41 Hz, 1 H) 4, 77 - 5, 00 (m, 1 H) 5, . 12 (d, J = 5 ,30 Hz, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7,26 - 7,36 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7, 76 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12, .37 (s, 1 Η)

Exemplo 337 4- [trans-4-(3 — fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,30 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- 1328 iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,10 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,036 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5,9, 0]undec-7-eno (0,033 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,078 g, 70%). RMN de (3 00 MHz r DMSO-' d6) δ o, 92 (t, J = 7, 19 Hz , 3 H) 1, . 06 (d, J = 2,27 Hz, 3 H) 1,20 - 1, 37 (m, 2 Η) 1, 44 - 1, 79 (m, 4 H) 2,01 - 2,19 (m, 2 H) 2,52 - 2, 67 (m, 2 H) 2, 84 - 3, 00 (m, 2 H) 3,22 - 3,43 (m, 3 H) 3, 95 (s, 2 H) 4 ,19 ' (d, J = 47, 71 Hz, 2 H) 4, 77 (s , 1 H) ' 4, , 82 - 5, 06 (m, 1 H ) 7, . 16 - 7, 25 (m, 2 H ) 7, 27 1 _ 7,36 (m , 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H) 7,62 - - 7,74 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12, ,37 (s , i H) 1329

Exemplo 338 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,29 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,095 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 034 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,031 mL), e a mistura foi 1330 agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 0 composti o em epígrafe como um sólido i .ncolor (0, 048 g, 46%) • RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t , J = 7, . 16 Hz, 3 Η) 1 ,21 - 2, 04 (m, 12 H) 2 ,07 - 2,20 (m, 2 H) 2, 52 - 2, 71 (m, 2 H) 2 ,87 - 3, 01 (m, 2 H) 3, 34 - 3,45 (m, 3 H) 3, 96 (s r 2 H ) 4, . 84 (s, 1 H) 4, 86 - 5, 01 (m, 1 H) 7, 18 - - 7, 25 (m, 2 H) 7, 27 - 7, . 36 (m, 2 H) 7, 45 - 7, 59 (m, 2 H) 7,61 - 7 , 73 (m, 2 H) 8 ,18 (s, 1 H) 12, 30 (S . 1., i H) 1331

Exemplo 339 4 {trans-4-[3—fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxipropoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,29 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,47 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[3-fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxipropoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,16 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 34 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob 1332 pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 055 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,051 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,10 g, 61%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 21 - 1, 39 (m f 2 H) 1, 44 - 1,77 (m , 4 H) 2, 0 4 - 2,18 (m, 2 H) 2, 52 - 2, 68 (m r 2 H) 2, 86 - 3,00 (m, 2 H) 3,26 - 3 ,40 (m, 1 H) 3, 45 (s, 2 H) 3, 95 (s, 2 H) 4,36 (d, J = 47 , 47 Hz, 4 H) 4,82 - 5, 00 (m, 1 H) 5, 35 (s, 1 H) 7,16 - 7 ,26 (m l, 2 H) 7,27 - 7, 34 (m r 2 H) 7, 46 - 7, 60 (m, 2 H) 7,62 - 7, 74 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,37 (s, 1 H) 1333

Exemplo 340 sal de potássio de 4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,052 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,85 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,038 g, 68%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,06 (d, J = 2,07 Hz, 3 H) 1,19 - 1,38 (m, 2 H) 1,47 - 1,84 (m, 4 H) 1,98 - 2,17 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m, 2 H) 3,20 - 3, 42 (m, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,19 (d, J = 47, 85 Hz, 2 H) 1334 4,77 (s, 1 Η) 4,81 - 5,01 (m, 1 Η) 7,16 - 7,27 (m, 4 Η) 7,34 -7,47 (m, 2 Η) 7, 49 - 7,58 (m, 2 Η) 8,17 (s, 1 Η)

Exemplo 341 sal de potássio de 4-{trans-4-[(i_ hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-{trans-4-[(1- hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,030 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,49 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,020 g, 63%). 1335 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,94 (t, J = 7,35 Hz, 3 Η) 1, 18 2,23 (m, 14 H) 2,53 - 2,67 (m, 2 H) 2,89 - 3,01 (m, 2 H) 3, 33 3,43 (m, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,83 (s, 1 h; i 4,85 - 4, 99 (m, 1 H 7,22 (s, 4 H) 7,33 - - 7,46 (m, 2 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 8,17 (s 1 Η)

Exemplo 342 sal de potássio de 4-{trans-4-[3-fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxipropoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-{trans-4-[3-fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxipropoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,081 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M 1336 (1,2 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,063 g, 73%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 94 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 20 1, 39 (m, 2 H) 1,46 - 1,82 (m, 4 H) 2,00 - - 2,20 (m, 2 H) 2, 52 2, 67 (m, 2 H) 2,87 - 3,02 (m, 2 H) 3,33 - 3,40 (m, 1 h: ) 3, r 45 (s 2 H) 3,93 (s, 2 H) 4,36 (d, J = 47 ,47 Hz, 4 H) 4, 81 5, 00 (m 1 H) 5,35 (s, 1 H) 7,22 (s, 4 H) 7,32 - 7, 46 (m, 2 H) 7, 47 7, 57 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H) 1337

Exemplo 343 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,24 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,39 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil- 2-carbonitrilo (0,12 g), e a mistura foi agitada, a O O Oh c, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi 1338 dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 045 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,042 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,062 g, 43%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t , J : = 7, , 25 Hz, 3 H) 1, 18 1, 98 (m, 10 H) 2, 02 - 2,18 (m, 2 H) 2, 52 - - 2, 68 (m, 2 H) 2, 87 3, 01 (m, 2 H) 3,25 - 3,48 (m, 3 H) 3, 56 - 3, 66 (m, 1 H) 3, 68 · 3, 80 (m, 1 H) 3,83 - 3,93 (m, : 1 H) 3 ,9 5 (s , 2 H) 4, 79 1 - 5, , 02 (m 1 H) 7, 18 - 7, ,26 (m , 2 H) 7,26 3 - - 7, 35 (m, 2 H) 7, 47 - 7, . 59 (m 2 H) 7,61 - 7, 75 (m, 2 H) 8,18 (s , 1 H) 12, 37 (S, 1 H) 1339

Exemplo 344 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopentil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 050 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,081 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-[(4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopentil)metoxi]ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,026 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 58 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 1340 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,010 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,0090 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,0070 g, 23%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1, 08 (t, J = 7, 35 Hz, 3 H) 1,34 - 1, 89 (m, 14 H ) 2 ,09 - - 2,26 (m, . 2 : H) 2,55 - 2, 78 (m, 2 H) 2,99 - 3, 14 (m, 2 H) 3, 33 - 3,54 (m, 3 H) 3,98 (s r 2 H ) 4, 90 - 5, 14 (ir L 1 H) 7,21 - 7 ,29 (m, 2 H) 7, 30 - 7,37 (m , 2 H) 7, 40 (dd, J = 7,63, 1, 04 Hz, 1 H ) 7, 45 - 7, 53 (m, 1 H) 1 7,57 - 7, 65 (m, 1 H ) 7,85 (dd, J = 7 72 f ' ^ r 1,13 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 1341

Exemplo 345 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,11 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,18 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0, 060 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 35 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,021 g) , em seguida, 1342 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,019 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incc >lor (0,049 g, 73%) • RMN de ΤΗ (3 100 MHz, DMSO-de) δ 0, 81 (t, J = 7, 54 Hz, 3 H) 0 ,92 (t, J = = 7,35 hz, 3 h; 1 1,02 ( s, 3 H) 1,21 1,32 (m, 2 H) 1 ,37 (q, J = = 7,35 Hz, 2 H) 1,47 - 1,61 (m, 2 H) 1, .63 - 1, 77 (m, 2 H) 2,03 - 2,18 (m, 2 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2, 87 - 2, 99 (m, 2 H) 3,15 - 3,26 (m, 2 H) 3,27 - 3 ,37 ( m, 1 H) 3 ,95 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, • 75 - 5,04 (m, 1 H) 7, 14 - 7,25 (m, 2 H) 7, 26 - 7, 36 (m, 2 H) 7, ,47 - 7,60 (m, 2 H) 7 ,61 - 7, 77 (m, r 2 H) 8,18 (s, 1 H) 12,3 7 ( s, 1 H) 1343

Exemplo 346 sal de potássio de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)ciclo-hexil][1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,042 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,68 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,027 g, 62%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6; ) δ o, 95 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1, 17 1,35 (m, 2 H) 1,45 - 1, 96 (m, 8 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 2,52 2,68 (m, 2 H) 2,87 - 3, 02 (m, 2 H) 3,34 - 3,48 (m, 3 H) 3,54 3,66 (m, 1 H) 3,67 - 3, 79 (m, 1 H) 3,82 - 3,99 (m, 3 H) 4, 78 1344 5,04 (m, 1 Η) 7,10 - 7,27 (m, 4 Η) 7, 29 - 7, 55 (m, 4 Η) 8,16 (s, 1 Η)

Exemplo 347 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilbutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilbutoxi)ciclo-hexil] -6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,026 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,43 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,022 g, 77%). 1345 RMN de ΤΗ (300 MHz , DMSO-de) δ 0, 81 (t, J = 7, 57 Hz 1 r 3 H) 0,95 (t r J = 7,19 Hz, 3 H) 1,01 (s, , 3 H) 1,18 - 1, 47 (m, 4 H) 1, 51 - 1, 83 (m, 4 Η) 1, ,99 - 2,19 (m, 2 H) 2,52 - 2,69 (m, 2 H) 2, 86 - 3, 04 (m, 2 H) 3 ,18 (d, J = 9, , 09 Hz, 1 H) 3,24 (d, J = 9 , 09 ' Hz, 1 H) 3,27 - 3,31 (m, 1 H) 3, 91 (s, 2 H) 4, 06 (s, 1 H) 4, 82 - 5, 03 (m, 1 H) 7, 14 - 7,27 (m, 4 1 H) 7 ,29 - 7, 54 (m, 4 H) 8 ,16 (s, 1 H)

Exemplo 348 4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil] -6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,23 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,37 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(1-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 1346 iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 11 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 044 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,040 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,080 g, 56%) . RMN de 1H ( 300 MHz, DMSO -de ;) δ 0, 85 - - 0,98 (m, 6 H) 1,0 2 (s, 3 H 1, 08 (s, 3 H) 1,13 - 1, 79 (m, 8 H) 2,01 - 2 , 23 (m, 2 h: ) 2, 52 2, 65 (m, 2 H) 2,86 - 2, 98 (m, 2 H) 3,03 (dd, J = 8 , 95 f 2, 75 ! Hz 1 H) 3,44 l - 3 , 63 (m, 1 h: ) 3, 95 (s, , 2 H) 4, 11 (s, 1 H) 4, 76 5, 03 (m, 1 H) 7,18 - 7, 26 (m, 2 H) 7,27 - 7 , 35 (m, 2 h: ) 7, 4 6 7, 59 (m, 2 H) 7,62 - 7,7 9 (m, 2 H) 8 ,18 (s , 1 H) 12, 38 (s , i H) 1347

Exemplo 349 4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,21 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,34 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-οχο-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,11 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 11 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 040 g) , em seguida, 1348 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,037 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0, 079 g, 60%) • RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 87 - 0, 98 (m, 6 H) 1,02 (s, 3 H) 1, 08 (s, 3 H) 1,13 - 1,77 (m, 8 H) 2,04 - 2,19 (m, 2 H ) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 2 H) 2,82 - 2,95 (m, 2 H) 3,04 (dd, J = 9,14, 2,73 Hz, 1 H) 3,42- - 3,63 (m, 1 H) 3,93 (s, 2 H) 4, 12 (s, 1 H) 4,71 - 4, 99 (m, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H ) 7, 26 - 7,34 (m, 2 H) 7, 46 - 7,60 (m, 2 H) 7,62 - 7, 75 (m, 2 H) 12,38 (s, 1 H) 1349

Exemplo 350 sal de potássio de 4-[ trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,058 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,93 mL) , e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,054 g, 87%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0, 87 - 0,99 (m, 6 H) 1,02 (s, 3 H) OO o \—1 (s, 3 H) 1,13 - 1, 78 (m, 8 H) 2,03 - 2,21 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,90 - 2,99 (m, 2 H) 3, 03 (dd, J = 9,04, 2,64 Hz, 1 H) 3,41 - 3 ,61 (m, 1 H) 3,91 (s , 2 H) 4,11 (s, 1 H) 4,74 - 1350 5,03 (m, 1 Η) 7,13 1 Η) 7,24 (m, 4 Η) 7,26 7,54 (m, 4 Η) 8,16 (s

Exemplo 351 sal de potássio de 4-[ trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,057 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,90 mL), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,053 g, 87%). 1351 RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 , 85 - o, 99 (m, 6 H) 1, 02 (s, 3 H) 1, 08 (s, 3 H) 1, 12 - 1, 79 (m, 8 H) 2, , 05 - 2,21 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2 ,81 - - 2 ,97 (m, 2 H) 3,04 (dd, J = 9,04, 2,64 Hz, 1 H) 3, 44 - 3,61 (m, 1 H) 3, . 88 (s , 2 H) 4, 12 (S, 1 H) 4, 70 - 4, 99 (m, 1 H) 7, 11 - 7 , 25 (m, 4 H) 7,26 - 7, 56 (m, 4 H)

Exemplo 352 4-[trans-4-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,24 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3,3-difluoropropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- 1352 hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 21 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,035 g) , em seguida,

1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,032 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Depois disso, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (0,44 mL, solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M) , e a mistura foi agitada, a 70 °C, durante 2 h. À mistura reaccional, foi adicionado ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,080 g, 73%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0, 93 (t , J = 7 , 35 Hz, 3 H ) 1, 21 1, 39 (m, 2 H) 1,45 - - 1, 81 (m, 4 H) 2, 03 - 2, 20 (m, 2 H ) 2, 51 2, 68 (m, 2 H) 2,86 - - 3, 00 (m, 2 H) 3, 33 - 3, 44 (m, 1 H ) 3, 45 3, 60 (m, 2 H) 3,65 - 3,85 ( !m, 1 H) 3 ,96 (s, 2 H) 4, 74 - 5, 09 (m, 1 H) 5, 63 (d, J = 6 ,22 Hz, 1 H) 5, 89 (dt, J = 55,53, 3, 67 Hz 1 H) 7, 18 - 7, , 25 (m, 2 H) 7,2 7 - - 7, 36 (m, 2 H) 7, 47 - 7, 60 (m 2 H) 7,61 - - 7, 77 (m, 2 H) 8 ,18 (s , 1 H) 12,38 (s, 1 H) 1353

Exemplo 353 sal de potássio de 4-[trans-4-(3,3-difluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(3,3-difluoro-2- hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,055 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,89 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,055 g, 94%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J= 7,35 Hz, 3 H) 1,17 - 1,41 (m, 2 H) 1,52 - 1, 82 (m, 4 H) 2,03 - 2,18 (m, 2 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,89 - 3,03 (m, 2 H) 3,34 - 3,42 (m, 1 H) 3,44 - 3,63 (m, 2 H) 3,66 - 3,84 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,78 - 5,01 (m, 1354 1 Η) 5,63 (d, J = 6,03 Hz, 1 H) 5,89 (dt, J = 55,53, 3,67 Hz, 1 H) 7,13 - 7,51 (m, 8 H) 8,16 (s, 1 H)

Exemplo 354 4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil ] -2-meti1-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,17 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,27 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0, 094 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 14 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi 1355 extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,033 g), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,030 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,066 g, 63%). RMN de ΧΗ (3 00 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7, 38 H: Z, 3 H) 1, 06 (d, J = 2 ,27 Hz, 3 t 0 1, , 18 - 1,39 (m, 2 H) 1,44 - 1 , 77 (m, 4 H) 2,02 - 2, 18 (m, 2 H ) 2, 35 (s , 3 H ) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2, 81 - 2,97 (m, 2 H) 3, 19 - 3,43 (m, 3 H) 3 ,93 (s, , 2 H) 4 ;, 19 (d, J = 47, 71 Hz, 2 H) 4, 78 (s, 1 H) 4, 80 - - 4,97 (m, 1 H) 7, 18 - 7,25 (m, 2 H ) 7 ,26 - 7, 35 (m , 2 H ) 7, 44 - 7,59 (m, 2 H) 7, 61 - 7, 76 (m, ; 2 H) 12 ,37 (s, 1 H) 1356

Exemplo 355 4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,37 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,59 g, e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(1-eti1-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,20 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 1357 dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 069 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,064 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,16 g, 73%). RMN de ΤΗ (300 1 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t, J = 7,38 Hz, 6 H) 1, 01 (s r 3 H) 1,08 (s , 3 H) 1,12 - 1, 76 (m, 8 H) 2 ,02 - 2, 21 (m, 2 H) 2, 52 - 2 / ,68 (m, 2 H) 2, 83 - 2,98 (m, 2 H) : 3,03 (dd, J = 9 ,09, 2, 65 Hz r 1 H) 3, 42 - 3,64 (m, 1 H) 3, 94 (s, 2 H) 4, 10 (s, 1 H) 4, 74 - 4, 98 (m, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,1 4, 1, 70 Hz, 1 H) 7, 16 (dd, J = 11, 17 , 1, 70 Hz, 1 H) 7,20 - 7 , 32 (m , 1 H) 7, 49 - 7, 63 (m, 2 H) 7, 64 - 7, 74 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H ) 12,45 (s, 1 H) 1358

Exemplo 356 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil} - 2-metil-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,18 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,29 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—[(4-{trans-4-[(1-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil} - 2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0, 098 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 38 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 1359 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 028 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,031 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,034 g, 32%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,20 - 2,05 (m, 12 H) 2,09 - 2,21 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,81 - 2,97 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4, 77 - 4, 97 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 7, 26 - 7,34 (m, 2 H) 7,47 - 7,59 (m, 2 H) 7,61 - 7,75 (m, 2 H) 12,37 (s, 1 H) 1360

Exemplo 357 sal de potássio de 4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(3-fluoro-2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,041 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,65 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropilico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,037 g, 85%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 94 (t, J = 7,38 Hz, 3 H) 1, 06 (d, J = 2,27 Hz, 3 H) 1,18 - 1,42 (m, 2 Η) 1, , 48 - 1, 79 (m, 4 H) 2,02 - 2,16 (m, 2 H) 2,35 (s , 3 H) 2 ,52 - 2, 66 (m, 2 H) 2, 82 - 2,98 (m, 2 H) 3,21 - 3,42 (m, 3 H ) 3,88 (s, 2 H) 4,23 (d, 1361 J = 48, 09 Hz, 2 H) 4,77 (s, l H) 4, 80 - 4, 97 (m, 1 H) 7,11 - 7,25 (m, 4 H) 7,26 - 7,53 (m, 4 h)

Exemplo 358 sal de potássio de 4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2, 4-oxadiazol-3-il) bif enil-4-ϋ ] metn } _ç__ propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(l-etil-2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,11 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (1,8 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,11 g, 89%). 1362 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 87 1 o co (m, 6 H) 1, 08 (s, 3 H) 1,13 - 1,80 (m, 8 H) 1,98 - 2,21 (m, 2, 66 (m, 2 H) 2,86 - 2,98 (m, 2 H) 3,03 (dd, J = 8 1 H) 3,42 - 3 ,61 (m, 1 H) 3, 90 (s , 2 H) 4, 10 (s, 5, 02 (m, 1 H) 6,96 - 7,20 (m, 3 H) 7,29 - 7,57 (m, 1 H) (s, 3 H) 2 H) 2,52 - ^90, 2,08 Hz, 1 H) 4,77 -4 H) 8,17 (S,

Exemplo 359 {trans-4-[(i_ -(5-oxo-4,5- sal de potássio de 4- hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-2-meti1-6-{[2' di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

{trans-4-[(1--(5-oxo-4,5- ,019 g) em A uma solução de 4-hidroxiciclobutil)metoxi]ciclo-hexil}-2-metil-6-{[2' di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0 1363 tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,30 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,016 g, 80%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,20 -2,24 (m, 14 H) 2,35 (s, 3 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 2,83 - 2,97 (m, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4, 78 - 4, 97 (m, 2 H) 7,11 - 7,24 (m, 4 H) 7,25 - 7,50 (m, 4 H) 1364

Exemplo 360 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 70 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (6 mL) foi agitada, a 40 °c, durante 30 min, foi adicionado 3'- -f luoro- 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,39 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 38 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 1365 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,30 g, 69%) . RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,3 5 Hz, 3H) 1,07 (s, 6 H) 1,20 - 1,41 (m, 2 H) 1,45 - 1, 77 (m, 4 H) 2,01 - 2,22 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 - 2,66 (m, 2 H) 2,78 - 2,99 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,23 - 3,31 (m, 1 H) 3,91 (s, 2 H) 4,23 (s, 1 H) 4, 72 - 5, 00 (m, 1 H) 6,99 (dd, J = 7,91, 1,70 Hz, 1 H) 7,10 - 7,31 (m, 2 H) 7, 48 - 7, 63 (m, 2 H) 7, 65 - 7, 76 (m, 2 H) 12,45 (s, 1 H) 1366

Exemplo 361 sal de potássio de 6-{[3-fiuoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-2-metil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,093 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M

(1,4 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,083 g, 83%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,06 (s, 6 H) 1,18 - 1,38 (m, 2 H) 1, 49 - 1, 78 (m, 4 H) 1,98 - 2,22 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,81 - 3,00 (m, 2 H) 3,20 (s, 2 H) 3,24 - 3,31 (m, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 4,23 (s, 1 H) . 4, 69 - 4, 99 (m, 1 H) 6,88 - 7,17 (m, 3 H) 7,24 - 7, 57 (m, 4 H) 1367

Exemplo 362 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(trans-4-{[1—(1-hidroxi-l-metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 059 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,094 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-9'—{[4-(trans-4-{[1-(1-hidroxi-l- metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,032 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 40 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 1368 tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,011 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,010 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,017 g, 47%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,55 - - 0,66 (m, 2 H ) 0,67 - 0, • 78 (m, 2 H) 0,93 (t, J = 7,19 Hz, 3 H) 1,14 (s, 6 H) 1,21 - 1, , 39 (m, 2 H) 1,46 - 1,7< 1 (m, 4 H) 1,8 8 - 2, 06 (m, 2 H ) 2,53 - 2, , 69 (m, 2 H) 2,83 - - 2,98 (m, 2 H) 3 , 41 - 3,63 (m, 1 H ) 3 ,93 (s, 2 H) 4,20 (s, 1 H) 4, 72 - 4, 96 (m, 1 H) 6,99 (d, J : 7, •95 Hz, 1 H) 7,09 - 7, 33 (m , 2 H) 7,50 - 7, 63 (m, 2 H) 7,65 - 7, •79 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 Η) 1 2,45 (s. 1. , i h; ) 1369

Exemplo 363 4-(trans-4-{ [1-(1-hidroxi-l- metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 092 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,14 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—{[4-(trans-4-{[1-(1-hidroxi-l- metiletil)ciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (0,049 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 24 h e, em seguida, à temperatura ambiente durante 38 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 1370 seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,018 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,017 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 45 min. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido inco lor (0, 025 g, 45% ) · RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de ) δ 0 ,59 - 0, 67 (m, 2 H) 0, 68 - 0, 77 (m, 2 H) 0 ,92 (t, J = 7,35 Hz, 3 H ) 1,1 .4 (s, 6 H) 1, 20 - 1, 71 (m, 6 H) 1 ,93 - 2,07 (m, 2 H) 2 , 52 - 2, 68 (m, 2 H) 2, 85 - 2, 99 (m, 2 H) 3, 41 - 3,64 (m, 1 H) 3 r 95 (s, 2 H) 4,2 >1 (s, 1 H) 4, 73 - 4,98 (m, 1 H) 7,15 - 7,26 (m, 2 H) 7, ,27 - 7,3 7 (m, 2 H) 7, 46 - 7,60 (m, 2 H) 7,62 - 7, 78 (m, 2 H) 8, ,17 (S , i H ) 12 ,3 ;7 (s . 1 • t 1 H) 1371

Exemplo 364 4-{trans-4-[3-fluoro-2-(fluorometil)-2-hidroxi-l-metilpropoxi]ciclo-hexil}-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 3 '-fluoro-4'-{[4-(trans-4-{1-[2- (fluorometil)oxiran-2-il]etoxi}ciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo ( 0, 079 g) , di-hidrogenotrifluoreto de tetrabutilamónio (0,12 g) e clorobenzeno (0,5 mL) foi agitada, a 120 °C, durante 24 h. Foi adicionado mais di-hidrogenotrif luoreto de tetrabutilamónio (0,12 g) , e a mistura foi agitada, a 120 °C, durante mais 3 dias. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel, o residuo obtido foi adicionado a uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0, 066 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,10 g) , 1372 e dimetilsulfóxido (3 mL) , a qual tinha sido antecipadamente agitada, a 40 °C, durante 30 min e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 48 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,012 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,011 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,016 g, 17%) • RMN de XH (300 MHz, DM50-d, s) δ 0, 93 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 04 - 1, 78 (m t 9 H) 1,91 - 2, 18 (m, 2 H) 2,52 - 2,70 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m r 2 H) 3,35 - 3, 47 (m, 1 H) 3,54 - 3 ,71 (m, 1 H) 3, 93 (s, 2 H) 4, 21 - 4,54 (m, 4 H) 4, 75 - 4, 99 (m, r 1 H) 5, 21 (s , 1 H) 6,90 - 7, 34 (m, 3 H) 7,40 - 7, 74 (m, 4 H) 8,19 (s, 1 H) 12, 47 (s. 1., 1 H) 1373

Exemplo 365 6-{ [3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,55 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'—({4—[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1374 o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,064 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,059 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,13 g, 70%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO- d6) δ 0, 93 (t, J = 7, 38 Hz t 3 H) 1, 09 (s, 6 H) 1 ,42 - 1,76 (m, 2 H) 2,53 - 2, 70 (m, 2 H) 2, 84 - 3, 07 (m, 4 H) 3 ,11 (S, 2 H) 3, 75 - - 3,86 (m, 1 H) 3, 93 (s r 2 H) 4, 29 (s, 1 H) 4 , 79 - 5, 05 (m, 1 H) 6,89 - - 7, 04 (m, 1 H) 7, 09 - 7, 35 (m, 2 H) 7, 46 - 7, 78 (m, 4 H) 8,21 (s , i H) 12,46 (s. 1 ♦ r 1 H) 1375

Exemplo 366 sal de potássio de 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[cis-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,051 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,86 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,045 g, 84%). RMN de 1h (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,09 (s, 6 H) 1, 49 - 1, 74 (m, 2 H) 2,54 - 2,67 (m, 2 H) 2,79 - 3,07 (m, 4 H) 3,11 (s, 2 H) 3,66 - 3,85 (m, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 4,31 1376 (s, 1 Η) 4, 70 - 5, 09 (m, 1 Η) 6,93 (m, 4 Η) 8,20 (s, 1 Η) 7,24 (m, 3 Η) 7,25 7,64

Exemplo 367 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5 — a]pirimidin-5(4H)-ona

F

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,13 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,21 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-5-OXO-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,066 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 14 h. Foram adicionados acetato de 1377 etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,025 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,023 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,054 g, 73%). RMN de 1H : (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,93 ( t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1, 11 (s, 6 H) 1,42 - 1,6 7 (m, 2 H) 2,21 - 2,38 (m, 2 H) 2, 86 - 2, 97 (m, 2 H) 3,09 (s, 2 H) 3, 11 - 3,25 (m, 2 H) 3, 93 (s, 2 H) 4, 21 - 4,31 (m, 1 H) 4,33 (s, 1 H) 5, 49 - 5, 78 (m, 1 H) 6, 99 (dd, J = 7, 91, 1,70 Hz, 1 H) 7, 10 - 7,32 (m, 2 H) 7 , 49 - 7, 63 (m, 2 H) 7 ,64 - 7,76 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 12,46 (s, 1 H) 1378

Exemplo 368 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) -4-metilciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,34 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,56 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,19 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 14 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 1379 reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,065 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,060 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e recristalizado (acetato de etilo-hexano) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,092 g, 43%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,92 (t, J = 7,35 Hz r 3 H ) 1,06 (s f 6 Η) 1, 30 (s, , 3 H) 1,40 - 1, 87 (m, 8 H) 2 ,37 (s, 3 H) 2, 54 - 2, 76 (m, 2 H) 2, 79 - 2, 96 (m, 2 H) 3, 12 (s, 2 H) 3, 92 (s t 2 H) 4, 14 (s, 1 H) 4, 73 - - 4, 98 (m, 1 H) 6, 99 (dd, J = 7, S >1, 1, 70 Hz, 1 H) 7, 10 - 7, 27 (m , 2 H) 7,5 0 - 7 ,62 (m, 2 H) 7,63 - 7, 78 (m, 2 H) 12,45 (s, 1 H) 1380

Exemplo 369 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2',4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,054 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,91 mL) , e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,032 g, 55%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 (t, J = 7,35 Hz, 3 H) 1,11 (s, 6 H) 1,54 - 1, 70 (m, 2 H) 2,20 - 2,39 (m, 2 H) 2,84 - 3,02 (m, 2 H) 3,09 (s, 2 H) 3,11 - 3,26 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 4,17 - 1381 4,47 (m, 2 Η) 5,55 - 5,81 (m, 1 Η) 6,95 - 7, 20 (m, 3 Η) 7,26 - 7,56 (m, 4 Η) 8,21 (s, 1 Η)

Exemplo 370 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-2-metil-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,036 g) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 0,1 M (0,56 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. o resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,022 g, 59%). 1382 RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1,05 (s, 6 H) 1,30 (s, 3 H) 1,40 - 1,88 (m, 8 H) 2,36 (s, 3 H) 2,55 - 2,75 (m, 2 H) 2, 82 - 2, 96 (m, 2 H) 3,12 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,14 (s, 1 H) 4, 72 - 5, 04 (m, 1 H) 6,89 - 7,16 (m, 3 H) 7,25 - 7,55 (m, 4 H)

Exemplo 371 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[l-(l-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

ΌΗ O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (2,7 g)t hidrogenocarbonato de sódio (4,3 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4’—[(4-{trans-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6- 1383 il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,5 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,50 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,46 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 81%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ o, 93 (t, J = 7, 19 Hz, 3 H) 1,01 (d r J = 6, r 06 Hz , 3 H) 1, 22 - 1, 92 (m, 10 H) 1, 99 - 2, 22 (m, 4 H) 2, 53 - 2, 70 (m, 2 H) 2, 81 - 3, 04 (m, 2 H) 3,34 - 3, 46 (m, 2 H) 3, 94 (s, 2 H) 4, 64 (S, 1 H) 4, 79 - 5, 00 (m, 1 H) 6 , 99 (dd, J = 7, 95, 1, 89 Hz, 1 H) 7, 09 - - 7 ,30 (m, 2 H) 7,50 - 7, 63 (m, 2 H) 7, 64 - 7,76 (m, 2 H ) 8,19 (s, 1 H ) 12,44 (s, 1 H) 1384

Exemplo 372 sal de potássio de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[1—(1— hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-{trans-4-[1—(1— hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (1,3 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (0,26 mL) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,3 g, 93%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 88 - 1, 07 (m, 6 H) 1,15 - 2,22 (m, 14 H) 2,53 - 3,06 (m, 4 H) 3,34 - 3,48 (m, 2 H) 3,90 (s, 1385 2 Η) 4,64 (s. 1., 1 Η) 4,79 5,00 (m, 1 Η) 6,94 7,18 (m, 3 Η) 7, 26 - 7, 57 (m, 4 Η) 8,18 (s, 1 Η)

Exemplo 373 4-(1-benzilpiperidin-4-i1)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,44 g) , hidrogenocarbonato de sódio (2,32 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'—{[4-(l-benzilpiperidin-4-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo ( 749 mg) em dimetilsulf óxido (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 17 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão 1386 reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (269 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,25 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->10/90 (proporção em volume)] e cristalizado de uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (133 mg, 16%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 ,92 (t, J = = 7,2 Hz, 3H) , 1 , 50 1,65 (m, 4H) , 2,08- -2,20 (m, 2H) , 2, 70- 3,00 (m, 6H) , 3,56 (s 2H) , 3, 95 (s, 2H) , 4,88-5 , 00 (m, 1H) , r 7, 20 (d, J = 8 ,1 Hz, 2H) 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 33-7, 34 (m, 5H) , 7, 45 -7,! 54 (m, 2H) 7,61 -7, 68 (m, 2H) , 8 ,18 (s , 1H), 12,20 (s 1, 1H) . 1387

Exemplo 374 4-(1-etilpiperidin-4-il)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (313 mg), hidrogenocarbonato de sódio (504 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4 ' — { [ 4-(1-etilpiperidin-4-il)-5-oxo-7-propil-4, 5-di- hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (145 mg) em dimetilsulfóxido (2 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 17 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL). Foram adicionados N, N' -carbonildiimidazole (58 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (55 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura 1388 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=10/90^30/70 (proporção em volume)] e cristalizado de acetonitrilo para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (57 mg, 35%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz , 3H), 1,51-1,59 (m, 2H) , 1,95-1,99 (m, 2H), 2,91-3,20 (m, 8H) , 3,48-3,62 (m, 2H) r 3,97 (s, 2H), 5,15- -5,25 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 32 (d, , J = 8,1 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H) , 7 ,64-7,71 (m, 2H) , 8, 23 (s, 1H), 12,39 (s 1, 1H). 1389

Exemplo 375 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il][l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (615 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (911 mg) e dimetilsulfóxido (6 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({5-oxo-7-propil-4-[1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperidin-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo(317 mg) em dimetilsulfóxido (3 mL), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados 1390 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (115 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (108 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=5/95^30/70 (proporção em volume)] e cristalizado de acetonitrilo para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (108 mg, 31%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,52 2,12 (m, 8H), 2,94-3,98 (m, 15H), 5,22 (s 1, 1H), 7,21 (d J = 7,8 Hz , 2H) , 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H) r 7, 47-7, 57 (m, 2H) 7,64-7,68 (m, 2H), 9,85 (s 1, 1H), 12,47 (s 1, 1H) . 1391

Exemplo 376 4-[4-(1-hidroxi-l-metiletil)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (208 mg), hidrogenocarbonato de sódio (336 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4*—({4—[4—(1-hidroxi-l-metiletil)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo(100 mg) em dimetilsulfóxido (1 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (39 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (37 mg), e a mistura foi 1392 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (37 mg, 33%). RMN de 2H (300 MHz, CDC13) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 17 (s, 6H) , 1, 23- 1,32 (m, 1H), 1 r 40 -1,52 (m, 1H) , 1 .,62 -1,82 (m, 6H) , 1,97 -2, 01 (m, 2H) , 2,55-2, 69 (m, 2H) , 3,02-3 , 08 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 4 ,91- 5, 02 (m, 1H) r 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 32 (d, J - 8,1 Hz, . 2h; 1 , 7, 39-7,42 (m, r 1H) , . 7, 45 -7,50 (m, 1H) , 7, 56- 7, 62 (m, 1H) , 7, co o 1 00 co (m, 1H), 7, 9 0 (s , 1H) , 8,19 (s 1, 1H) • 1393

Exemplo 377 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[l-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilcarbonil)piperidin-4-il][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 0

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (967 mg), hidrogenocarbonato de sódio (1,68 g) e dimetilsulfóxido (9 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4 - [ 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidin-4-il]-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (518 mg, dimetilsulfóxido (3 mL) solução), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 1394 tetra-hidrofurano (6 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (178 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (167 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=5/95^30/70 (proporção em volume)] e cristalizado de acetonitrilo para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (253 mg, 44%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -de) δ 0, 93 (t, J = = 7, 5 Hz, 3H) , i t 53- 1,79 (m, 8H) , 2,45-2,70 (m, 3H) , 2 , 90-2 , 96 (m t 3H) , 3, 12- 3 ,19 (m, 1H) , 3,39 (s 1, 2H), 3,8 5 (s 1, 2H) , 3, 96 (s , 2H) , 4,1 4 (d 1, J ' = 12 ,3 Hz, 1H), 4,57 (d 1, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,11-5 ,21 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 8, 4, 2H ) , 7,31 (d, J = 8, 4 Hz r 2H), 7, 48- 7 , 56 (m, 2H) , ' 7,63-7, 70 (m, 2H) , 8 ,17 (s, 1H) , 12, 37 (S, r 1H) . 1395

Exemplo 378 4-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (417 mg), hidrogenocarbonato de sódio (672 mg) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[l-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (200 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (81 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (76 mg), e a mistura foi 1396 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: metanol/acetato de etilo=5/95-»30/70 (proporção em volume)] e cristalizado de acetonitrilo para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (51 mg, 23%). RMN de (: 300 MHz, DMSO-de ) δ 0, 94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,50- 1,68 (m , 4h; ) , 2,30-2 ,40 (m, 2h; ' , 2,58 (s 1, 2H) , 2, 76-2, 95 (m, 4H) , 3, 12-3, 15 (m, 2H) , 3,5 4-3, 58 (m, 2H) , 3 ,95 (s, 2H) , 4, 40- 4,80 d , 1H) , L- 1, 90-5, 00 (m, 1H) , , 7 ,21 (d, J = 8. 4 Hz , 2H) , 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 41-7, 50 (m, 2H), 7,57- 7,63 (m , 2H) , 8,18 (s, 1H) , 11, 20- 12,20 d, 1H) • 1397

Exemplo 379 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (271 mg), hidrogenocarbonato de sódio (437 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (138 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,17 g) , em seguida, 1398 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35-»35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (57 mg, 37%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ i,c 18 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 13 (d, J = 6,0 Hz , 3H) , 1,3 5-1,47 (m, , 2 H) , 1, 72 -1,80 (m, 4H) , 2,14- 2, 18 (m, 2H) r 2,60- 2, 72 (m, 3H) 1 , 3, 03- -3,08 (m, 2H) , 3,20- -3,26 (m, 1H) , 3, 38- -3,50 (m, 2 H), 3, 89 -3, 97 (m, 3 H) , 4,97 -5, 05 (m, 1H) , 7, 25 (d r J = 8 , 4 Hz , 2H) , 7, 31 (d , J = = 8,4 Hz, 2H) , 7,39- 7, 41 (m, 1H) r 7, 45- 7,51 (m, ih; 1 , 7, 57- -7,62 (m, 1H) , 7, 79- -7, 82 (m, 1H) , 7, ! 90 (s, 1H), 8 ,21 (s 1, 1H) • 1399

Exemplo 380 trifluoroacetato de 4-[1-(2-hidroxi-2- metilpropil)piperidin-4-il]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (646 mg), hidrogenocarbonato de sódio (1,04 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4*—({4—[1—(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (325 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (122 mg), em seguida, 1400 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (114 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa [eluente: acetonitrilo Contendo 0,1% de ácido trifluoroacético/água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético =5/95-,100/0 (proporção em volume)] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (165 mg, 38%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,93 (t, , J = 7,5 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H) , 1,54- 1,57 (m, 2H), 1,8 8-1,91 (m, 2H) , 2,94 (s 1, 2H), 3, 09- 3,77 (m, 8H), 3, 97 (s, 2H) , 5, IO· -5,25 (m, 2 H) , 7,21 (d, J = 7,5 Hz , 2H), 7 ,32 (d, J = 7, 5 Hz , 2H) , 7, 47-7,57 (m, 2H), 7,63 -7, 70 (m, 2H), 8,23 (s, 1H) , 9, 16 -9,34 d, 1H), 12 , 43 (s 1, 1H) . 1401

Exemplo 381 4- [trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona H^Q CH3

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (459 mg), hidrogenocarbonato de sódio (739 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (237 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N, N' -carbonildiimidazole (86 mg), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (81 mg), e a mistura foi 1402 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (102 mg, 39%). RMN de (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz , 3H), 1, 05 (s, 6H) , 1,22 -1,34 (m, 2H) , . 49 -1,56 (m , 2H ), 1,66 .-1,70 (m, r 2H) , 2,07 -2,11 (m, 2H) , 2,50 -2, 62 (m, 2H) , 2, 89-2,94 (m, 2H), r 3,18 (s, 2H) , 3,28- 3,36 (m, 1H) r 3,94 (s, 2H) , 4,22 (s, 1H), 4 , 85- 4,93 (m, 1H) , 7, 19 (d, J = 8, 1 H z, 2H) , 7,28 (d, J = 8 ,1 Hz, 2H) , 7, 46- -7,54 (m, 2H) , 7,* 51- 7,68 (m, 2H) , . 8,15 (s, 1H), 12 , 00- 12, 7 0 d, 1H) . 1403

Exemplo 382 4-[1-(4-hidroxifenil)piperidin-4-il]-6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (344 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (554 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[l-(4-hidroxifenil)piperidin-4-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (180 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (65 mg), em seguida, 1404 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (61 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30^45/55 (proporção em volume)] e cristalizado de uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (72 mg, 36%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0, 93 (t , J = 7,2 Hz, 3H) , : L, 52- 1,59 (m, 2H) , 1, 70- -1, 73 (m, 2H) , 2,63- -2, 70 (m, 2H) , 2,80- -2 ,97 (m, 4H) , 3,56 (d 1 , J = 12, 6 Hz, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 4,97- -5 , 05 (m, 1H) , ( 5,64 (d, J = 9, 0 Hz , 2 H) , 6,83 i (d, J = 9, 0 Hz, 2H), 7 ,21 (d, J = 8 , 4 Hz , 2h; ) , 7, 3 1 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 48-7,56 (m, 2H) , 7,63- -7, 70 (m, 2H) , 8 ,18 (s, : 1H) , 8 ,82 ( s, 1H), 12,36 ( :s 1, 1H) . 1405

Exemplo 383 4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,20 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,93 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifeni1-2-carbonitrilo (620 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (224 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (210 mg), e a mistura foi 1406 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (479 mg, 70%). RMN de 2H (300 MHz, DMSO-de) δ o, 92 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H) , 1, 18 (s, 6H) , 1,40- -1,57 (m, 6H) , 1,97 -2, 02 (m, 2H) , 2, 78- -3,14 (m, 4H) , 3,55 (s 1( 1H) , 3, 96 (s, 2H) , , 4 ,20 (s, 1H) , 4, , 89 -4,97 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 8, 4 H z, 2H) , 7, 30 (d, . J = 8,4 Hz r 2H) , 7 , 48- 7, 56 (m, 2H) , 7 r63-7, 70 (m, 2H) ' , 8, 13 (s, 1H) , 12, 35 (S 1, 1H) • 1407

Exemplo 384 4- [cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (532 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (857 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — ({4—[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (282 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (101 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (94 mg), e a mistura foi 1408 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35-»35/65 (proporção em volume)] e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (166 mg, 53%) . RMN de (300 : MHz, DMSO- -d6) δ 0,92 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,11 (s 3H) , 1, 20 (s, 6H) , 1,37 -1, 57 (m, 6H) , 1,88 (d 1 , J = = 14, 4 Hz 2H) , 2, 81- -2,94 (m, 4H) , 3, 06 (s, : 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4, 20 (s 1H) , 4, , 89- -4,97 (m, 1H) 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d J = 8,4 Hz , 2H) , 7, 47-7, 56 (m, 2H) , 7, 62-7,70 (m, 2H) , 8, 09 (s 1H) , 12 , 33 (s 1 , ih: ) . 1409

Exemplo 385 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (240 mg), hidrogenocarbonato de sódio (386 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-metilciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (125 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (45 mg), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (43 mg), e a mistura foi 1410 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=65/35-+35/65 (proporção em volume)] e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (42 mg, 30%) . RMN de (300 MH z, DMSO -d6) 0, , 93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , Γ- 0 1 1 (s, 6H) , 1, ,31 (s, 3H) , 1,50- 1,63 (m, 6H) , 1, 78 (d 1, J = = 12, 0 Hz, 2H) , 2, , 54- -2, 72 (m, , 2H) , 2,90- 2,9! 5 (m , 2H) , 3,12 (s, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4, 14 (s, 1H) , 4 , 89-4 ,97 (m, 1H), 7, , 21 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 30 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 47-7 , 56 (m, 2H) , 7,62 -7, 69 (m, 2H) , 8, 19 (s, 1H), 12,35 (s 1, 1H) ♦ 1411

Exemplo 386 sal de potássio de ^-0.8-4- (2-hidroxi-2-'hidro-1,2,4-'2,4]triazolo[l,5- di- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2 * — (5-oxo-4, 5. oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -7-propi^ j-. a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a] pirimidin-5 (4H) -ona (350 mg) em etanol (2 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (73 yL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto amorfo incolor em epígrafe (320 mg, 86%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,96 (t, J = 7, 5 Hz, 3H), 1,07 (s, 6H), 1,23- -1,35 (m, 2H), 1,57- -1, 72 (m, 4H) , 2,08-2,12 (m, 2H) , 2,52-2,64 (m, 2H) , 2,90-2,98 (m, 2H) , 3,20 (s, 2H), 3,27-3,33 1412 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,87-4,95 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,25-7,36 (m, 2H) , 7,38-7,48 (m, 2H), 8,16 (s, 1H).

Exemplo 387 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (438 mg), hidrogenocarbonato de sódio (706 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[5-oxo-7-propil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo(192 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 1413 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (83 mg), em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (78 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30-+30/70 (proporção em volume)] e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (137 mg, 64%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,95 (t, J = = 7, 5 Hz, 3H) , 1 , 55- 1, 6 6 (m, 4H) , 2 ,40-2, 51 (m, 2H) , 3,09 (t, J = = 7 ,5 Hz, 2H) , 3 ,44- 3, 51 (m, 2H), 3,99 (s 1, 4H) , 4,82-4, 94 (m r 1H) , 7, 22 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7, 48 -7,56 (m, 2H) , 7, 63 -7,70 (m, 2H), 7, 96 (s, 1H) , 12,37 (s 1, 1H) 1414

Exemplo 388 4-[5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-6-{[2'-( 5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (isómero menos polar)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (177 mg), hidrogenocarbonato de sódio (286 mg) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({4-[(lR,3S,5S,7S) -5-hidroxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]- 5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (isómero menos polar) (90 mg) em dimetilsulfóxido (1 mL), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi 1415 dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (34 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (32 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (27 mg, 27%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1 ,10 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,56 -1, 88 (m, 12H ), 2,16 -2,35 (m, 2H) , 2,99-3, 10 (m, 4H) , 3, 93 (s, 2H) , 4,61 (s 1, 1H) , 7,2 7 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 7, 40-7,48 (m, 2H), 7,56- -7,62 (m ., 1H), 7, 71 -7, 74 (m, 1H) , 7, 87 d, . 1H), 8 , 00-9 ,00 (1, 1H) 1 . 1416

Exemplo 389 4-[5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (isómero altamente polar)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (198 mg), hidrogenocarbonato de sódio (319 mg) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({4-[(lR,3S,5S,7S) -5-hidroxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]- 5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (isómero altamente polar) (99 mg) em dimetilsulf óxido (1 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 1417 o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (37 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (35 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (56 mg, 51%). RMN de ΧΗ (3 00 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , , 1, 52 (d 1, J = 12,9 Hz, 2 H) , 1,68-1, 84 (m, 7H) , 1, 94-1 ,98 (m, 2H ) , 2,16- 2, 25 (m, 3H ), 2,92 (s 1, 2H) , 3, 00-3 , 06 (m, 2H) , 3, 96 (s, 2H) , 4, 76 (s 1, 1H), 7, 24 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7 , 28 (d, J = = 9, . 0 Hz, 2H) , 7,38-7,41 (m, 1H) , 7, 44-7,50 (m, 1H) , 7, 56-7, 62 (m, 1H) , 7,77-7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,00-9,00 (1, 1H). 1418

Exemplo 390 β-{[2'-(5-οχο-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-(7-oxooxepan-4-il)-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l ,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (262 mg) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (129 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=40/60^0/100 (proporção em volume)] e cristalizado de uma mistura de acetato 1419 de etilo e éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (204 mg, 75%). RMN de (300 MHz, CDC13 ) δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,69-1,81 (m, 2H) , 1,88- -2, 02 (m, 2H) , 2,67-2, 71 (m, 2H), 2, 85-3,19 (m, 4H) , 3, 95 (s, 2H) , 4,22-4,37 (m, 2H) , 5,22-5,30 (m, 1H), 7,22- 7, 28 (m, 4H) , 7,40- -7, 43 (m, 1H) , 7, 44-7,50 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 9,00-9,35 (1, 1H). Exemplo 391 4-[(5S,8S)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (605 mg), hidrogenocarbonato de sódio (975 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução 1420 de 4'-({4-[(5S,8S)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (314 mg) em dimetilsulfóxido (2 mL), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (114 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (107 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=40/60-»0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (27 mg, 8%). RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1 , 09 (t, J = 7,5 Hz, 3h: ) , 1,43- -1,9 (m, 12H) , 2, 77 -3, 10 (m, 5H) , 3,43 ! (dd, J = r- 1—1 \—1 r 6 >, 6 Hz, 1H) 3,64 (dd, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 4, 00- O \—1 1 (m 1H) , CO -4,97 (m, 1H) , 7,24- -7,30 (m, 4H) , 7, 40- -7, 48 (m, 2H) 7, 56 1-1 Γ- 1 (m, 1H) , 7, 76- 7, 79 (m, 1H) , 7, 91 (S, 1H) r CO 0 0 -9,5 d, 1H) . 1421

Exemplo 392 4-[(5R,8R)-2-(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [2 ' - (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (271 mg), hidrogenocarbonato de sódio (437 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4({4—[(5R,8R)—2—(hidroximetil)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (138 mg) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (52 mg), em seguida, 1422 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (49 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=40/60^0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (29 mg, 19%). RMN de lH (3 00 MHz, CDC13 ) δ 1,0 7 (t, J = = 7,5 Hz , 3H) r 1, 58- -1,87 (m, 9H) r 1, 92- 2,06 (m, 4H) , 2, 63-2, . 74 (m, 2H) , 3, 01- -3 ,07 (m, 2H) , 3, 44 (dd , J : = 11, 7, 5, 7 Hz, 1H) , 3, 6 4 (dd, J = 1 1, 7, 3,3 Hz, 1H ) , 3, 96 (s , 2H) , 4, 05- 4, 12 (m, 1H) , 4, 97-5, 05 ( m, 1H) , 7, 25 (d r J = 8 , 4 Hz , 2H) , 7 ,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) r 7, 40- -7, 43 (m, 1H) r 7, 45- 7,51 (m, 1H) , 7, 57-7, . 63 (m, 1H) , 7, 76- -7 ,79 (m, 1H) , 7,S >0 (s , 1H), 8 ,20-9 , 50 d, 1H) . 1423

Exemplo 393 4—[(5S, 8S)—2—(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxaespiro[ 4.5]dec-8-il]-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (292 mg), hidrogenocarbonato de sódio (470 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({4-[(5S,8S)-2-(2-hidroxipropan-2-il)-1-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (158 mg) em dimetilsulf óxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (55 mg), em seguida, 1424 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (52 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->25/75 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (39 mg, 22%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ OD 0 1 1 (t, J = = 7,5 Hz , 3H), 1,13 (s, 3H) , 1, 23 (s, 3H) , 1, 44-1,58 (m, 4H) , 1, 71-1 , 86 (m, 8H), 2, 20- 2, 80 d r 1H) , 2,84- -3, 00 (m, 2H) , 3,0 4-3, , 09 (m, 2H), 3,77-3 , 82 (m, 1H) r 3,97 (s, 2H) , 4,91- 4, 99 (m, 1H) , 7, 26 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 29 (d, J = 9 ,0 Hz, 2H) , 7, 39-7, 43 (m, 1H) , 7,43-7,49 (m, 1H) , 7, 56 -7,61 (m, 1H ), 7,78- -7, 81 (m, 1H ) , 7 , 90 (s, 1H), 8, 50- 9,50 d , 1H) . 1425

Exemplo 394 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (292 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (470 mg) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4 * — ({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (153 mg) em dimetilsulfóxido (2 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados 1426 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (55 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (52 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^30/70 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (68 mg, 41%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,0 i8 (s, 6H) , 1, ,28 -1, 40 (m, 2H) , 1,55 -1,62 (m, 2H) , 1, 68- 1, 71 (m, 2H) , 2,08 -2, 12 (m, 2H) , 2,20-2,32 (m, 2H), 3,06-3, 11 (m, 2H) , 3 ,19 (s, 2H) r 3,34- 3,50 (m, 1H) , 3 ,97 (s , 2H), 4, 26 (s, 1H) , 4, 70 (s 1, 1H) r 7,22 (d, J = 8,1 Hz , 2H) , 7 ,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,48 -7, 56 (m, 2H) , 7,63-7,70 (m, 2H ) , 8,02 (s, 1H) , 12,20- 12 , 60 (1, 1H) • 1427

Exemplo 395 4—[(5S,8S)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{[2'—(5— oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (469 mg), hidrogenocarbonato de sódio (756 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4' — ({4—[ (5S,8S)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (238 mg) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (97 mg), em seguida, 1428 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (91 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=35/65^0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (170 mg, 65%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1 .,07 (t, J = 7, 5 Hz, r 3H) , 1,45- -1,64 (m, 4H) f 1, 70- 1,82 (m, 4H D , 1,91-1,98 (m, 1H) f 2,07 -2, 12 (m, 1H) , 2, 20 -2,50 d, 1H) , 2 , 83- -2,97 (m, 2H) , 3,0 2- -3,07 (m, 2H) , 3, 78 (d f J = 9, .9 Hz, r 1H) , 3,8 17 (dd, J = 9,9 , 4, 2 Hz, 1H) , 3,94 (s, 2H ) , 4, 41 -4, 44 (m, 1H) , 4,90-4, 98 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 8,4 Ης 2H) , 7, 27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,3 9- -7, 47 (m, 2H) , 7, 55 -7,< 50 (m, 1H) , 7,72-7, 75 (m, 1H), 7, 89 (s, 1H) , 8,60- -9,60 (1, 1H) . 1429

Exemplo 396 4-[(5R,8R)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{[2'—(5— oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (208 mg),

hidrogenocarbonato de sódio (336 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4 ' - ({4- [ (5R,8R)-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (105 mg) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (39 mg), em seguida, 1430 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (37 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/5CU0/100 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (35 mg, 30%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1, , 11 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H) , 1 1—1 1,81 (m, 8H) r 2,05 -2,20 (m, 3H) , 2,68 -2, 77 (m, r 2H) , 3,03 -3, 08 (m, 2H) , 3, 83 (dd, J = 9,9, 2,1 Hz , 1H ) , 3, 95 (dd, J = 9,9 , 3,9 Hz, 1H) , 3, 98 (s, 2H) , 4,54 (s 1, 1H) , 4 ,96-5, 04 (m, 1H) , 7, 25 (d, J = 8,1 Hz , 2H), 7 ,31 (d, J = : 8,1 Hz r 2 H) , 7,39- -7, 42 (m, 1H) , 7, 46 -7, 51 (m, 1H) , 7,57-7,63 (m, 1H) r 7,8 2-7,85 (m, 1H) , 7, 92 (s, 1H) , 7 , 94- 8,06 (1, 1H) . 1431

Exemplo 397 4-[(5R,8R)-3-hidroxi-3-metil-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (208 mg),

hidrogenocarbonato de sódio (336 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({4-[(5R,8R)-3-hidroxi-3-metil-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (109 mg) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (39 mg), em seguida, 1432 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (37 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=40/60->15/85 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (30 mg, 25%). RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1 , 09 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 42 (s, 3H) , 1, 60- 2,08 (m, 10H) , 2, 27 (d, . J = 14, 8 Hz, 1H) , 2,59- 2, 78 (m, 2H) , 2 !, 03-3 ,08 (m, 2H) r 3, 67 (d, J = 9, 3 Hz, 1H) , 3, 77 (d, J = 9,3 Hz, , 1H) , 3 ,98 (s, 2H ) , 4, 99 -5,07 (m, 1H) , 7, 26 (d, J = 8,4 Hz, r 2H) , 7, .34 (d, j = 8,4 Hz, 2 H) , 7,38- -7, 41 (m, 1H) , 7, 46 -7, 52 (m, 1H), 7,57-7, , 63 (m, 1H) , 7, 84- -7,87 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) , 8, r00-9, . 00 (1, 1H) . 1433

Exemplo 398 4-[(5R,8R)-3-etil-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (202 mg),

hidrogenocarbonato de sódio (319 mg) e dimetilsulfóxido (1,5 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'—({4—[(5R,8R)-3-etil-3-hidroxi-l-oxaespiro[4.5]dec-8-il]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (105 mg) em dimetilsulfóxido (1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (39 mg), em seguida, 1434 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (37 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^25/75 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (27 mg, 23%). RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 1 ,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 07 (t J = 7,2 Hz , 3H) OO 00 \—1 1 0 kO 1 1 (m, 11H) ' , 2, 03- 2,12 (m, 1H) , 2, 19 (d J = 13,5 H z, 1H ), 2,57-2,75 (m, . 2H) 3, 02- 3,07 (m, 2H) , 3, 68 (d J = 9,6 Hz , 1H) , 3,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 3, 96 (s, 2H), 4 , 96 5, 04 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 8 ,4 H z, 2H) , 7,3 0 (d, J = 8 ,4 Hz 2H) , 7,39- -7, 42 (m, 1H) , 7, 45- 7,51 (m, 1H) , 7 ,57- -7, 62 (m f 1H) > 00 -7, 81 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) , 8, 05-8 , 80 d, 1H) , 1435

Exemplo 399 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-2-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (396 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (638 mg) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo (220 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (75 mg), em seguida, 1436 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (70 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=70/30->30/70 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (162 mg, 67%). RMN de (300 MHz, CDC13) 5 1,0 7 (t, J = = 7,2 Hz, 3H) , 1, 67- 1,89 (m, 8H) r 2, 79- 2,93 (m, 2H), 3, 03-3, 08 (m, 2H) , 3,91- -4, ,01 (m, 6H) , 4, 93- CM O LO 1 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, . 28 (d, J = 8,4 Hz , 2 H) , 7, 39-7,42 (m, 1 H), 7 ,44- -7,50 (m, 1H) , 7, 57- 7, 62 (m, 1H) , . 7 , 73-7 ,76 (m, 1H), co 0 O to (1, 1H) . 1437

Exemplo 400 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-2-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)- ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (344 mg) , hidrogenocarbonato de sódio (554 mg) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — ({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (200 mg), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . 1438

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (65 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (61 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^25/75 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (149 mg, 68%). RMN de XH (300 MHz, CDC1: 3) δ 1,07 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 17 (s, 6H) , 1, ,34 -1,48 (m, 2H) , 1,68-1,81 (m, 4H) , 2, 15- -2,18 (m, 2H) , 2,30 -2, 55 d, 1H) , 2,57- -2, 71 (m, 2H) , 3,02- 3, 07 (m, 2H) , 3,29 (s, 2h; i , 3,36- 3,46 (m, 1H) , 3,97 (s, 2H) , 4, 95- -5, 04 (m, 1H) , 7,24 (d, J = 8 , 4 Hz , 2 H) , 7, 29 (d , J = 8,4 Hz t 2H) , 7, 40- 7, 42 (m, ih: ) , 7, 45- -7,50 (m, 1H) , 7,57- -7,63 (m, 1H ) , 7, 73 -7, 76 (m, 1H) , 8, 00- 9,50 d, 1H) . 1439

Exemplo 401 4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metoxiciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (146 mg), hidrogenocarbonato de sódio (235 mg) e dimetilsulfóxido (1 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-({4-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metoxiciclo-hexil ] -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (79 mg) em dimetilsulfóxido (1 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (28 mg), em seguida, 1440 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (26 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/4CU40/60 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (54 mg, 63%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -de) δ 0,93 (t, J = 71 , 2 Hz, 3H) , 1, 19 (s, 6H) , 1,39 -1,56 (m, 6H) , 1,59 (s, 2H) , 2,0 6- 2, 11 (m, 2H) , 2,68- 2,80 (m, 2H) , 2,90 -2,96 (m, 2H), 3,10 (s f 3H) , 3,95 (s , 2H) , 4,08 (s, 1H) , 4, 82- 4, 90 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8 , 4 Hz , 2H) , 7,4 8-7,56 (m, 2H) , 7, 62 -7,69 (m, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 11, 80- -12,80 (1, 1H) . 1441

Exemplo 402 4-[cis-4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxiciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (723 mg), hidrogenocarbonato de sódio (1,16 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'—({4—[cis-4-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxiciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5 — a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (390 mg) em dimetilsulfóxido (2 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 17 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (135 mg), em seguida, 1442 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (126 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^25/75 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (323 mg, 75%). RMN de (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 00 0 1 1 (s, 6H) , 1, 26- 1,58 (m, 10H) , • 1, 88 -1,92 (m, 2H ) , 2 ,69- -2,80 (m, 2H) , 2,90 -2, 96 (m, 2H) , 3, 08 (s r 3H) , 3,95 (s , 2H ) , 4, 09 (s, 1H) , 4,84 -4, 92 (m, 1H ) , 7 ,21 (d, J = 8, 1 Hz, 2H ) , ' 7,30 (d, J = 8,1 Hz , 2H), 7, 48- 7, 56 (m, 2H) , 7,63 -7 , 70 (m, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 12 , 36 (s 1, 1H ) · 1443

Exemplo 403 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (834 mg), hidrogenocarbonato de sódio (1,34 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 3'-fluoro-4 * — ({4—[trans-3-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (437 mg) em dimetilsulf óxido (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). 1444

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (156 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (146 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (328 mg, 68%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 ,93 (t, J = 7 , 2 Hz , 3H), 1,11 (s, 6H) , 1,52- -1,60 (m, 2H) , 2,24- -2, 31 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H), 2 , 85- 2,90 (m, 2 H) , 3,08 (S, 2H) , 3 ,n- -3,21 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,24 -4,28 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 5, 56 -5,67 (m, 1H), 6,96- 6,99 (m, 1H) , 7, 13 -7,24 (m, 2H) , 7 ,51- -7,59 (m, 2H) , 7, 65-7,71 (m, 2H) , 12,45 (s . 1, 1H) • 1445

Exemplo 404 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[cis-3-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,16 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,87 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C quatro 30 min, foi adicionada uma solução de 3'-fluoro-4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (606 mg) em dimetilsulf óxido (3 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . 1446

Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (216 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (202 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (542 mg, 81%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,92 (t , J = 7, . 2 Hz , 3H), 1 , 09 (s, 6H) , 1, 52- -1,60 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2 ,51- 2,61 (m, 2H) , 2, . 85- 2,90 (m, 2 H) , 2, 96- -3,05 (m, 2H) , 3, 10 (S, 2H) , 3, 76-3, , 85 (m, 1H) , 3, 99 (s, 2H) , 4,30 (s, 1H) , 4, 81- 4, 91 (m, 1H) , 6, 96-( 3, 99 (m, 1H) r 7, 12- -7,24 (m, 2H) , 7,50 -7, 58 (m, 2H) , 7, 64-7, , 70 (m, 2H) , 12 , 47 (s 1 , 1H) • 1447

Exemplo 405 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[cis-3-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (806 mg), hidrogenocarbonato de sódio (1,29 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 3'-fluoro-4'-({4-[cis-3-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclobutil]-2-metil-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (430 mg) em dimetilsulf óxido (2 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (150 mg), em seguida, 1448 1,8—diazabiciclo[5.4.0]undec—7—eno (141 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (542 mg, 81%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO- -dõ) δ CM (T7 O (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1,03 (d, J = 6 ,3 Hz , 3H) , 1,12 (s, 3H) , 1,52 -1,57 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,54- -2,58 (m, 2H), : 2,85- 2,90 (m, 2H) , 2, 96- u> o co (m, 2H) , 3,14 (q, J = 6, .3 Hz, 1H) , 3,85 -3,94 (m, 3H) , 4, 13 (s, 1H) , 4, 83 -4, 95 (m, 1H) , 6,96 -6,99 (m, 1H) , 7, 12- -7, 16 (m, 1H) , 7,21 (t, J = 7 , 8 Hz , 1H) , 7,5 1-7,59 (m, 2H) , 7,65 -7, 70 (m, 2H) , 12, 4 7 (s : 1, 1H) • 1449

Exemplo 406 4-{trans-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil} - 6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (2,67 g) , hidrogenocarbonato de sódio (4,30 g) e dimetilsulfóxido (7 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'—[(4-{trans-4-[1-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil} -5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (1,45 g) em dimetilsulfóxido (8 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foram adicionados 1450 Ν,Ν'-carbonildiimidazole (503 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (472 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=50/50^35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (890 mg, 56%). RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,08 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1, 14 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1, 32-1,59 (m, r 3H), 1, 70 -1, 90 (m, 4H) , 1, 98- 2, 17 (m, 6H) , 2 ,41 (s 1 , 2 H) , 2,59-2,74 (m, 2H) , 3, 03 -3, 08 (m, 2H) , 3, 46 -3, 58 (m, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 4,97- -5, 05 (m, 1H) , 7, 25 (d, J = 7, 8 Hz, 2H ) , 7 ,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,39- -7, 42 (m, 1H) , 7, 45 -7, 51 (m, 1H) , 7,57-7 , 63 (m, 1H) , 7, 80- 7, 83 (m, 1H) , 7, 91 (s, 1H) , 8, 20 ( s 1, 1H) . 1451

Exemplo 407 sal de potássio de 4-{trans-4-[1-(1- hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-{trans-4-[1-(1- hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}— 6 —{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (860 mg) em isopropanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 N (173 pL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente 10 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi misturado com éter diisopropílico (15 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. O precipitado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto em epígrafe como um pó branco (905 mg, 99%). 1452 RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17-2,13 (m, 15H) , 2,50-2,60 (m, 2H) , 2,92- 2,97 (m, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4, 85-4, 95 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,25-7,47 (m, 4H), 8,16 (s, 1H).

Exemplo 408 4-{cis-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil}-6-{[2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,92 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,48 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4'-[(4-{cis-4-[l-(1-hidroxiciclobutil)etoxi]ciclo-hexil} - 5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6- 1453 il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,50 g) em dimetilsulfóxido (4 mL) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (178 mg), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (167 mg), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aguosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel [eluente: hexano/acetato de etilo=60/40->35/65 (proporção em volume) ] para dar o composto em epígrafe como um composto amorfo incolor (278 mg, 51%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 16 (d, J = 6,3 Hz , 3H ), 1,37- -1,62 (m , 6H) , 1,72 -2, 21 (m, 8H) , 2, 76- 3,0! (m, 4H) , 3 , 52 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,76 (s 1, 1H) , 3,76 -3,96 (m, 1H) , 3,96 (s, 2H), 4, 98-5, 06 (m, 1H) , 7 , 26 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) r 7,41-7,49 (m, 2H) , 7,56- 7,62 (m, 1H) , 7, 79-7, r 8 1 (m, 1H) , 7, 91 (S, 1H), 8,20- -9,< 50 (1, 1H) . 1454

Exemplo 409 4- [4-(2-hidroxi-l,1,2-trimetilpropoxi)fenil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me Me

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,5 g), hidrogenocarbonato de sódio (2,2 g) e dimetilsulfóxido (9 mL) foi agitada, a 50 °c, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4- -[4- (2-hidroxi-l,1, 2-trimetilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,98 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (9 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,34 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,31 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura 1455 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,52 g, 48%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 0,97 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1,26 (s, 12 H) , 1,53 - 1, 68 (m, 2 H) , 2,96 - 3,03 (m, 2 H) , 4,00 (s, 2 H) , 4,44 (s, 1 H) , 7, 07-7 , 76 (m, 12 H) , 8, ,07 (s, 1 H), 12,39 (s, 1 H) 1456

Exemplo 410 4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetilpropoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma

mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,1 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,6 g) e dimetilsulfóxido (6 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(2-hidroxi-l, 1-dimetilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,70 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,25 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,23 mL) , e a mistura foi 1457 agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,34, 43%). RMN de ΧΗ (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,14 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,27 (s, 6 H), 1, 77 - 1, 92 (m, 2 H) , 2,57 - 2,68 (m, 1 H), 3,09 - 3,23 (m, 2 H), 3,86 (q, J = 6,4 Hz, 1 H) , 4,02 (s, 2 H), 7, 04 - 8,38 (m, 14 H) 1458

Exemplo 411 4-[4-(1,l-dimetil-2-oxopropoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

o A uma solução de 4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetilpropoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,24 g) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (0,25 g), e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna 1459 sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,20 g, 85%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,49 (s, 6 H) , 1,53 - 1,68 (m, 2 H) , 2,28 (s, 3 H) , 2, 94 - 3, 03 (m, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 6, 83 - 7, 74 (m, 12 H) , 8,06 (s, 1 H) , 12,39 (s, 1 H)

Exemplo 412 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-6-{(2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,70 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 * — { [4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}bifenil-2-carbonitrilo 1460 (0,47 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 23 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,20 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,48 g, 90%). RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7 ,3 Hz, 3 H) , 1, 27 - 1,98 (m , 6 H) , 2,19-2,53 (m, 4 h; 1, 2, 89 - 3,02 (m, 2 H) , 3, 49 - 3,65 (m, 1 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4, 53 - 4, 92 (m, 2 H) t 6,40 (d, J = 2, 1 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,87 (m, 9 H) , 12,36 (s, 1 H) 1461

Exemplo 413 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil] -6-{ [2 ' — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (42 g) , hidrogenocarbonato de sódio (61 g) e dimetilsulfóxido (240 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min. Foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (32 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e água. Após extracção com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (300 mL). Foram sucessivamente adicionados N, N'-carbonildiimidazole (11,5 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (10,6 mL) à solução de 1462 tetra-hidrofurano mencionado acima e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, e foi adicionado ácido clorídrico 1 M. Após extracção com acetato de etilo, a camada orgânica foi sucessivamente lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo. 0 sólido foi dissolvido em acetona, e cristalizado. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetona e seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (25,9 g, 73%). RMN de XH (300 MH z, DMSO-de) δ 0, , 92 (t, J = 7, 4 Hz, 3 H), 1,0 (S r 6 H ) , 1,25 - 1, 76 (m, 6 H), 2, 02 - 2 ,48 (m, 4 H) , 2,89 3, 00 (m , 2 H) , 3, 20 (s, 2 H) , 3, 33 - 3, r 46 (m, , i h; 1 , 3,93 (s 2 H) , 4 ,24 (s, 1 H) , 4,67 (s. 1 • r 1 H) r 6, 41 (d, J = 2,3 Hz 1 H) , 7, 17 - 7, 85 (m# 9 H), 12,35 (s. 1-, 1 H) A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKa, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: ângulo de difracçao: 2Θ(°) distância interplanar 9,94 8,8912 OO O LO \—1 5,8702 15, 7 5,6398 15, 82 5,5973 18,6 4,7665 18,66 4,7513 1463 (continuação) ângulo de difracção: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Ã) 19,52 19,96 23,08 4,5439 4,4447 3,8504

Exemplo 414 4-(4-oxociclo-hexil)-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona

O A uma solução de 4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,20 g) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (0,24 g) , e a mistura foi agitada durante 18 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução 1464 aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre magnésio anidro e o solvente foi evaporado. 0 purificado por cromatografia em coluna sobre sílica o composto em epígrafe como um sólido amorfo incol 45%) . RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 1,59 (m, 2 H), 1,88 - 2,05 (m, 2 H), 2,23 - 2,39 (m - 3,04 (m, 6 H), 3,95 (s, 2 H) , 5,18 (s. 1., 1 8 J = 2,3 Hz, 1 H), 7,15 - 7,88 (m, 9 H) , 12,35 (s, 1 1

Exemplo 415 sal de potássio de 4-[trans-4-( metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1 a]pirimidin-5(4H)-ona sulfato de resíduo foi gel para dar or (0,091 g, 3 Η) , 1,44 -., 2 H) , 2,57 I) , 6,51 (d, i) 2-hidroxi-2- 1,2,4- ,5-

A uma solução (2 mL) de 4-[trans-4-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro oxadiazol—3—il)bifenil—4—il]metil}—7—propilpirazolo[ 2-hidroxi-2-1,2,4-,5- 1465 a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,16 g) em etanol foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (0, 034 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,16 g, 94%). RMN de 1 H (300 MHz, DMSO-de) δ 0, . 95 (t, J = 7 ,4 Hz, 3 H) , 1, 07 (s, 6 H) r 1,25 - 1 ,44 (m, 2 H) f 1,4 9 - 1, r 74 (m, 4 H) , 2, 03 - 2,14 (m, 2 H) , 2,29 - 2 , 47 (m r 2 H) , 2,91 - - 3, 01 (m, 2 H) , 3, 20 (s, 2 H) r 3,35 - 3 ,48 (m, 1 H ) , 3, 88 (s, 2 H) , 4, 25 (s. 1 • r 1 H) , 4, 50 - 4 , 85 (m, 1 H) r 6, 40 (d , J = 2,3 Hz, 1 H) f 7, 11 - 7,50 (m, 8 H) , 7, 81 (d, J = 2, 3 Hz , i H)

Exemplo 416 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil-6-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di- 1466 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,15 g) , trimetilsililazida (0,54 mL), óxido de dibutilestanho (0,086 g) e tolueno (3 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 5 dias. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrof urano a 1,0 M, 0,9 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,075 g, 45%). RMN de XH (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 6 H), 1,34 - 1,90 (m, 6 H), 2,12 - 2,53 (m, 4 H), 3,05 - 3,13 (m, 2 H), 3,26 - 3,52 (m, 4 H) , 3,98 (s, 2 H) , 4,46 -4,92 (m, 1 H), 6,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,13 - 8,29 (m, 9 H) , 12,06 (s, 1 H) 1467

Exemplo 417 4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me Me

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,68 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,45 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi 1468 agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M e com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,37 g, 73%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) O O 1—1 (s, 3 H) , 1,05 (d, J = 6,2 Hz , 3 H), 1,09 (s, 3 Η), 1, 23 - 1, 72 (m, 6 H) , 1,92 - 2, 14 (m, 2 H) , 2,27 - 2,48 (m, 2 H ) , 2,89 - 2,99 (m, 2 H) , 3,24 (q , J = 6 ,2 H lz, 1 H) , 3,39 - 3,54 (m, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 4, 06 (s, 1 1 H) , 4,67 (s • 1., 1 H), 6, 43 (d, J = 2, , 1 Hz, , 1 H ), 7,15 - 7, 89 (m, 9 H), 12 ,36 (s. 1., 1 H) 1469

Exemplo 418 4-[trans-4-(2-hidroxibutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclo-hexil ] -5-oxo-7-propi1-4,5-di-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,64 g) em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (1,1 g) , e a mistura foi agitada durante 5 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de etilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 3 M, 0,26 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e, em seguida, foi adicionada solução aquosa saturada de 1470 cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. Este foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1,1 mL) , foram adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,12 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,19 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,1 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,027 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,025 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,046 g, 6%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 - 0, 97 (m, 6 H) , 1,20 - 1,75 (m, 8 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H) , 2,26 - 2, 48 (m, 2 H) , 2,83 -2,99 (m, 2 H), 3,22 - 3,50 (m, 4 H), 3,93 (s, 2 H), 4,40 - 4,85 (m, 2 H), 6,41 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,16 - 7,89 (m, 9 H), 12,35 (s. 1., 1 H) 1471

Exemplo 419 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,91 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,38 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,57 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,21 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,20 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura 1472 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,48 g, 76%). RMN de (300 MHz , DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1, 04 (d, J = 6, 1 Hz, 3 H) , 1,24 - 1,75 (m, 6 H) , 2, 02 - - 2, 16 (m, 2 H) r 2, ,28 - 2, 47 (m, 2 H) , 2, 90 - 2, 98 (m, 2 H ), 3 ,17 - 3,26 (m, 1 h: ) , 3,29 - 3 ,47 (m, 2 H), 3,60 - 3,78 (m, 1 H) , 3, , 93 (s, 2 H) r 4 ,51 (d, J = = 4, 5 Hz, 1 H) , 4,66 (s. 1., 1 H) , 6, 41 (d, J = 1, 9 Hz, . 1 H) , 7 ,17 - 7, 88 : (m, 9 H), 12,36 (s, 1 H) 1473

Exemplo 420 . 0]_-3-il) bif enil-4- 6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadia il ] met il} - 4- [ trans-4 - (2-oxopropoxi) ciclo-heX^^ propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxipr°Poxi) ciclo-hexil] -6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,38 g) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionada l,l,l-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (0,55 g) , e a mistura foi agitada durante 15 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,34 g, 90%) . 1474 RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,28 - 1,76 (m, 6 H), 2,02 - 2,17 (m, 5 H) , 2,29 - 2, 48 (m, 2 H) , 2,88 - 3,01 (m, 2 H), 3,44 (t, J = 11,0 Hz, 1 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4,14 (s, 2 H), 4,65 (s. 1., 1 H) , 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,19 - 7,88 (m, 9 H), 12,36 (s, 1 H)

Exemplo 421 4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,68 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,45 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída 1475 com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,40 g, 81%). RMN de ΧΗ (300 ] MHz, DMSO-de) δ 0,17 - 0, 42 (m, 4 H), 0,74 - 0,88 (m, 1 H) , 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,25 - 1, 74 (m, 6 H) , 2,05 - 2,17 (m, 2 H ) , 2,28 - 2,47 (m, 2 H) , 2,87 - 3,13 (m, 3 H), 3,35 - 3,49 (m, 3 H), 3,93 (s, 2 H) , 4,50 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,69 (s. 1., 1 9 H), 12,38 (s, H), 6,42 (d, J 1 H) = 2,1 Hz, 1 H) , 7,18 - 7, 86 (m, 1476

Exemplo 422 4-[trans-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,47 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,71 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,31 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,11 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,10 mL) , e a mistura foi 1477 agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,29 g, 85%). RMN de : ΤΗ (300 MH z, . DMSO-de) δ 0, 83 (d, J = 6 , 8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3 H ), 0,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,24- 1,73 (m, 7 H) r 2,03 - 2, 17 (m, 2 H), 2, 25 - 2,48 (m, 2 H), 2,86 - 2,99 (m, 2 H) , 3,26 3,46 (m, 3 H) , 3,93 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 4, 5 Hz, 1 H) f 4 ,68 (s. 1. , 1 H) , 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,17 - 7, 90 (m, 9 H) i, 12,38 (s. 1., 1 H) 1478

Exemplo 423 4- [trans-4-(2-ciclopropil-2-oxoetoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-ciclopropil-2- hidroxietoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,25 g) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(lH)-ona (0,35 g) , e a mistura foi agitada durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por 1479 cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,21 g, 83%). RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 - 0,99 (m, 7 H) , 1,31 - 1,76 (m, 6 H), 2,05 - 2, 48 (m, 5 H) , 2, 87 - 3,00 (m, 2 H) , 3,39 -3,53 (m, 1 H), 3,93 (s, 2 H) , 4,29 (s, 2 H) , 4,68 (s. 1., 1 H) , 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,18 - 7,86 (m, 9 H) , 12,39 (s. 1., 1 H)

Exemplo 424 4-[trans-4-(3-metil-2-oxobutoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4-[trans-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)ciclo-hexil] -6-{[2'—(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil- 1480 4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4Η)-ona (0,19 g) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (0,26 g) , e a mistura foi agitada durante 2 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,047 g, 25%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,92 (t , J = = 7,3 H z, 3 H ) , 1,01 (d r J = 6, 8 Hz, 6 H) , 1, 30 - - 1,75 (m, 6 H ) , 2,0 4 - 2, ,47 (m, 4 H) , 2,73 (spt , J = 6, 9 Hz, 1 H) , 2,89 - 2, 99 (m, 2 H) , 3, 38 - 3, 48 (m, 1 H) , 3, 93 (s, 2 : h) , 4,26 (s, 2 H), 4,67 (s . 1. , i H) , 6, 42 (d, J = 2, 1 Hz, 1 H) , 7, 06 - 7,93 (m, 9 H), 12, 38 (s. 1., 1 H) 1481

Exemplo 425 }- ^5~oxo-4,5-di-hidro- η Propilpirazolo[1,5- 4-(trans-4-{[(IR,2S)-2-hidroxi-2-metilciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-6-{[2 l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metii a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,56 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,84 g) e dimetilsulfóxido (3,5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-({2-meti1-2- [(trietilsilil)oxi]ciclopropil}oxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,13 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi 1482 agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. À mistura reaccional foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,11 g, 28%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0,55 (d, J = 5, 7 Hz, 2 H) , o ,93 (t f J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,20 (s, 3 H) , 1,30 - 1, 76 (m, 6 H) , 2 , 08 - 2, 22 (m, r 2 H ) , 2, 29-2 ,48 (m, 2 H) , 2,89 - 3, 03 (m, 3 H), 3, 48 - 3,6 4 (m, 1 H) , 3,94 (s, 2 H), 4, 68 (s. 1., 1 H) , 4, 88 (s, 1 H) , 6 ( , 43 (d, J = = 2 ,1 Hz, 1 H) , 7,18 - 7, 88 (m, 9 H), 12, 39 (s. 1. r 1 H) 1483

Exemplo 426 4-(trans-4-{[(IR,2R)-2-hidroxi-2- metilciclopropil]oxi}ciclo-hexil)-6-{[2'-cc VJ~oxo-4,5-di-hidro- l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}~7_ a]pirimidin-5(4H)-ona

"Propilpirazolo[1,5-

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,56 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,84 g) e dimetilsulfóxido (3,5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-({2-meti1-2- [(trietilsilil)oxi]ciclopropil}oxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0,13 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi 1484 agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. À mistura reaccional foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 1,5 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,82 g, 20%). RMN de (300 MHz , DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) t 1,18 (d, J = 6, 8 Hz, 2 H) , 1,28 - 1,73 (m, 6 H), 2,01 - 2, 19 (m, 5 H) r 2, 26 - 2, , 48 (m, 2 H) , 2, 91 - 3,01 (m, 2 H) , 3,37 - 3,55 (m, 2 h: 3,93 (s, . 2 H) , 3, 98 - 4,07 (m, 1 H) , 4 , 72 ( s. 1., 1 H) f 6, 44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,17 - 7,87 (m, 9 h; ), 12, 40 (s. 1., 1 H) 1485

Exemplo 427 4-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil} - 6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,83 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,26 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — [(4-{trans-4-[ (1—{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}ciclopropil)metoxi]-ciclo-hexil}-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)metil]bifenil-2-carbonitrilo (0,67 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,20 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,18 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. À mistura 1486 reaccional foi adicionada fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 5 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,27 g, 44%) . RMN de (300 MHz, DMSO-de ) δ o, 40 - 0,59 (m, 4 H) , o, 92 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η) , 1 , 25 - 1, 75 (m, 6 H) , 2, 02 - 2,47 (m, 4 H), 2, 90 - 3,0] . (m, 2 H ) , 3,36 - - 3, 53 (m, 3 H), 3,93 (s, 2 H) , 4,49 - 4, 80 (m, 1 H) , 5, 26 (s, 1 H) , 6, . 41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,17 - 7, 86 (m, 9 H), 12, 35 (s, 1 H) 1487

Exemplo 428 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]pirazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,97 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,46 g) e dimetilsulfóxido (6 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({5-oxo-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil] -4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,67 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,23 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,21 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1488 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,53 g, 72%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,25 -1,75 (m, 6 H), 2,04 - 2,17 (m, 2 H) , 2,31 - 2,47 (m, 2 H) , 2,88 - 3,01 (m, 2 H), 3,41 - 3,70 (m, 3 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4,03 -4,18 (m, 1 H), 4, 54 - 4, 83 (m, 1 H) , 6,33 (d, J = 6,4 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,18 - 7,85 (m, 9 H), 12,35 (s, 1 H)

Exemplo 429 2-(acetiloxi)-2-metilpropanoato de trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexilo

Me Me

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,66 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) 1489 durante 30 miη, seguida, mistura foi A mistura foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 2-(acetiloxi)-2-metilpropanoato de trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il} ciclo-hexilo (0,67 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,28 g, 55%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 1, 77 (m, 12 H) , i ,92 - 2,04 (m, 5 H), 2,37 - 2,57 (m, - 3, 00 (m, 2 H) , 3, 94 (s, 2 H), 4,59 - 4, 92 (m, 2 H J = 1,9 Hz, 1 H) , 7, 17 - 7,88 (m, 9 H) , 12, 40 (s, 1 H) H), 1,41 - 2 H) , 2,88 , 6,52 (d, 1490

Exemplo 430 2-hidroxi-2-metilpropanoato de trans-4-[5-oxo-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il]ciclo-hexilo

O hidroxilamónio (0,66 g) , e dimetilsulfóxido (4 mL) 30 min, foi adicionado de trans-4-'{6-[ (2 ' —

Uma mistura de cloreto de hidrogenocarbonato de sódio (1,0 g) foi agitada, a 50 °C, durante 2-(acetiloxi)-2-metilpropanoato cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexilo (0,67 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1491 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,083 g, 17%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,92 (t, J = 7 ,2 Hz, 3 H) , 1, 29 (s, 6 H) , 1, 43 - 1,78 (m, 6 H) , 1,97 - 2,07 (m, 2 H) , 2,39 - 2,57 (m, 2 H) , 2,90-3,01 (m, 2 H) , 3,94 (s, 2 H) , 4,55 - 4, 95 (m, 2 H), 5,23 (s, 1 H) , 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 16 - 7, 88 (m, 9 H), 12,36 (s, 1 H)

Exemplo 431 6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropoxi)ciclo-hexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

1492 A uma solução de 6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propil-4-[trans-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,14 g) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada 1,1, 1-tris(acetiloxi)-1,1-di-hidro-l,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (0,14 g) , e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo, água e tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo inco lor (0 , 098 g, 73%: ) . RMN de "h ( 300 MH z, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,27 - 1, 79 (m , 6 H) , 2, 03 - 2,49 i (m, 4 h; 1 , 2, 90 - 3,00 (m, 2 H) , 3,41 - 3,54 (m, 1 H), 3,94 (s, 2 H) , 4, 48 - 4, , 85 (m, 1 H) , 6, 41 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6, 88 (s, 2 H) , 7, 18 - 7, 87 (m, 9 H), r 12, .36 (s, 1 H) 1493

Exemplo 432 4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,49 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-ciclopropil-2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,076 g), em seguida, com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,070 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1494 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 52%). RMN de 1 H (3 00 MHz, DMSO-de) δ 0,10 - O o (m, 4 H) , o, 82 - 0,98 (m, 4 H) , 1, , 08 (s, 3 H ) , 1, 26 - 1, 76 (m, 6 H) , 2, 01 - 2, 47 (m, 4 H) r 2, 87 - 3 ,01 (m, 2 H) , 3 ,21 - 3 , 49 (m, 3 H) , 3, 86 - 3,97 (m, 3 H) , 4, , 47 - 4 ,91 (m, 1 H) , 6, 41 (s, 1 H) , 7, 13 - 7, 89 (m, 9 H) r 12 ,34 (s. 1-, 1 H )

Exemplo 433 sal de potássio de 4-{trans-4-[(1- hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}— 6 —{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma

4-{trans-4-[(1- hidroxiciclopropil)metoxi]ciclo-hexil}-6-{[2' — (5-oxo-4, 5-di- 1495 hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7- propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,21 g) em etanol foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (0,043 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0, 20 g, 89%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 42 - 0,59 (m, 4 H) , o, 95 (t, J = 7,3 Hz, 3 h: >, 1,23 - 1,73 (m, 6 H) , 2, 04 - 2, 47 (m, 4 H), 2, 90 - 3,00 (m, 2 H) , 3,36- 3, 53 (m, 3 H), 3,88 (s, 2 H) , 4,54 - 4, 84 (m, 1 H) , 5,26 (s, 1 H), 6, 38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,11 - 7, 51 (m, 8 H) , 7, 81 (d, J = 2, 1 H lz, 1 H) 1496

Exemplo 434 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me Me

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,49 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,74 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,31 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,12 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,11 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1497 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,27 g, 75%). RMN de ] Ή ( 300 MHz , DMSO-de) δ 0, 79 - o, 89 (m, 3 H) , 1, 07 (s, 6 H ) , 1, 26 - 1, 53 (m, 6 H) , 1, 62 - 1 , 72 (m , 2 H ) , 2 , 02 - 2, 15 (m, 2 H) , 2 ,29 - 2 , 46 (m, 2 H) , 2 ,92 - 3, , 02 (m, 2 H) , 3, 20 (s, 2 H ) , 3, 34 - 3, 46 (m, 1 H), 3, 93 (s, 2 h; ) , 4,25 (s r 1 H) r 4,67 (s . 1. r 1 H ), 6 ,42 (d, J = 2 ,3 Hz, , 1 H) , 7, 17 - 7, 87 (m, 9 H) , 12, 38 (s , i H) 1498

Exemplo 435 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,39 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,59 g) e dimetilsulfóxido (2,5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,22 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,091 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,084 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1499 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,23 g, 78%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1, 07 (s, 6 H) , 1,26 - 1, 73 (m, 6 H) , 2, 03 - 2,14 (m , 2 H) , 2, 24 - 2,46 (m, 2 H) , 2, 90 - 2 , 99 (m , 2 H) , 3,19 (s, 2 H) , 3,34 - 3, 45 (m, 1 H), 3,92 (s, 2 H) , 4, 24 (s, 1 H), 4,64 (s . 1., 1 H), 6, 43 (d, J = 2, ,3 Hz, 1 H), 6, 93 - - 7 , 86 (m, 8 H), 12, , 44 (s, 1 H)

Exemplo 436 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2' — (5 — oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}pirazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,43 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,66 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) 1500 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — ({7 — butil-4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'—carbonildiimidazole (0,10 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,090 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,22 g, 70%). RMN de (30 0 MHz, DMSO-d6) δ 0, 80 - 0, 88 (m, 3 H), 1, 04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,25 - 1,52 (m, 6 H) , 1,60 - - 1, 74 (m, 2 H) , 2, 03 - 2,16 (m, 2 H) , 2,28 - 2,47 (m, 2 H) , 2,90 - 3, 02 (m, 2 H) , 3 ,17 - 3, 25 (m, 1 H) , 3,30 - 3,47 (m, 2 H) , 3, 62 - 3, 76 (m, 1 H), 3, 93 (s, 2 H), 4, 48 - 4, 82 (m, 2 H), 6, 42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7,17- 7, 86 (m, 9 h; ), 12 ,38 (s, , 1 H) 1501

Exemplo 437 6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,43 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,66 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 3'-fluoro-4'-({4 - [trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,10 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,090 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1502 clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,21 g, 68%). RMN de 1h (30 0 MHz, DMSO-de) δ 0, 92 (t, J = 7,4 Hz, 3 h; ) , 1,03 (d, J = 6, : 1 H z, 3 H) , 1,25 - 1,74 (m, 6 H), 2,02 - 2, 46 (m, 4 H) , 2,90 - 3, 00 (m, 2 H) , 3,17 - 3,45 (m, 3 H), 3,62 - 3, 76 (m, 1 H), 3, 92 (s, 2 H) , 4, 46 - 4, 85 (m, 2 H) , 6, 43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6,95 - 7,89 (m, 8 H ), 12, 44 (s, 1 H )

Exemplo 438 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2 ' -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metiljpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me. Me (X X

OH

Uma mistura de 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-1503 (0,27 a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,27 g) , trimetilsililazida (0,66 mL), óxido de dibutilestanho (0,060 g) e tolueno (3 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0, 75 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,13 g, 46%) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0, 77 - 0,86 (m, 3 H), 1,07 (s, 6 H) , 1,26 - 1, 73 (m , 8 H), 2,03- 2,46 (m, 4 H) , 2, 87 - 2,97 (m, 2 H) , 3,20 (s, 2 H), 3,35 - 3, 46 (m, 1 H) , 3,87 (s, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 4,67 (s. 1., 1 H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6, 94 - 7, 86 (m, 10 H) 1504

Exemplo 439 6-{ [3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-4 [trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 3'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,26 g) , trimetilsililazida (0,66 mL), óxido de dibutilestanho (0,060 g) e tolueno (3 mL) foi agitada, a 100 °C, durante 20 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 0,9 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa 1505 saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0, 13 g, 46%) . RMN de XH (300 MH z, DMSO-di s) δ 0, 91 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H), 1,0 (S r 6 H ) , 1,26 - 1, 70 (m, 6 H) r 2, 02 - 2, 44 (m, 4 H) , 2,84 2, 96 (m , 2 H) , 3, 19 (s, 2 H) , 3, 35 - 3 , 46 (m, , 1 H) r 3,87 (s 2 H) , 4 , 23 (s, 1 H) , 4,65 (s. 1 • f 1 H) f 1 5, 42 (d, j = 2,1 Hz 1 H) , 6, 73 - 7, 85 (m, . 9 H) 1506

Exemplo 440 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (forma opticamente activa, tempo de retenção: curto)

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,69 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (forma opticamente activa, tempo de retenção: curto, 98,8%ee, 0,42 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi 1507 agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,24 g, 51%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 ; h) , 1,04 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H), 1,23 - - 1, 75 (m, 6 H) r 2, , 02 - 2,47 (m, 4 H) , 2, 88 - 3, 47 (m, 5 H) , 3, r 5 9 - 3, 78 (m, 1 h: ) , 3,93 (s, 2 H) , 4,52 (d, J = 4, 7 Hz, 1 H), 4, 68 (s . 1., 1 H) , 6,41 (d, J = 2,1 Hz, r 1 H ) , 7,18-7, 86 (m, 9 H ) , 12,36 (s r 1 H) HPLC (CHIRALPAK AD-H, CO2/MeOH=750/250 2,35 mL/min), 2,80 min, 98,8%ee 1508

Exemplo 441 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo- 4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil_4-il]metil}-7- propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (forma opticamente activa, tempo de retenção: longo)

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,69 g) , hidrogenocarbonato de sódio (1,1 g) e dimetilsulfóxido (4 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo (forma opticamente activa, tempo de retenção: longo, 99,3%ee, 0,42 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,16 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 mL) , e a mistura foi 1509 agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,32 g, 66%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0 ,92 (t, J = 7, 3 Hz, 3 H) , 1,04 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H), 1,23 - - 1, 75 (m, 6 H) r 2, , 02 - 2,47 (m, 4 H) , 2,88 - 3, 47 (m, 5 H) , 3, r 59 - 3, 78 (m, 1 h: ) , 3,93 (s, 2 H) , 4,52 (d, J = 4, 7 Hz, 1 H), 4, 68 (s . 1 ·, 1 H) , 6,41 (d, J = 2,1 Hz, r 1 H ) , 7,18-7, 86 (m, 9 H ), 12,36 (s r 1 H) HPLC (CHIRALPAK AD-H, CO2/MeOH=750/250, 2,35 mL/min), 3,12 min, 93,3%ee 1510

Exemplo 442 3-fluoro-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpr0poxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ii)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O A uma solução de [(trans-4-{6-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-3-fluoro-5-oxo-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}ciclo-hexil)oxi]acetato de etilo (0,087 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1 M, 0,5 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL) , foram adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,11 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em 1511 seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 042 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,039 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,037 g, 47%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 91 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) , 1, 06 (S, 6 H) , 1,21 - 1 ,54 (m, 4 Η) , 1, 72 - 1,85 (m, 2 H) , 2, 06 - 2,30 (m, A l H), 2, 87 - 2,98 (m , 2 H), 3, 19 (s, 2 H), 3, 21 - 3, 28 (m, 1 H), 3, 93 (s, 2 H), 4, 23 (s, 1 H) , 4,75 (s. 1., 1 H) , 7, 15 - 8, 14 (m, 9 H) , 12, 37 (s. 1., 1 H) 1512

Exemplo 443 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil] -6-({6-[2-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]piridin-3-il}metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me. Me

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,35 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,53 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 2-[5-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi[ciclo-hexil ] -5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)piridin-2-il]benzonitrilo (0,17 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 082 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi 1513 agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,098 g, 53%). RMN de TH (300 MHz, DMSO -d6 ) δ 0, ,81 - - 0, 89 (m, 3 H) , 1,07 (s, 6 H) , i ,26 - 1, 73 (m , 8 H) , 2, 03 - 2 ,45 (m, , 4 H), 2,96 - 3,04 (ir b 2 H ), 3,19 (s, 2 H) , 3, 35 - 3,46 (m, 1 H) , 3,94 (s, 2 H) , 4, 25 (s , 1 H) , 4,66 (s. 1. , i H ) , 6 ,42 (d , J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 53 - 7,87 (m, 7 H) , , 8, 49 (d, J = 1, 7 Hz r 1 H) , 12,35 (s. i., 1 H) 1514

Exemplo 444 6-{[2-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,35 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,53 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 2'-fluoro-4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,23 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 082 g) , em seguida, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,075 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura 1515 reaccional foi diluída com acetato de etilo, e lavada com ácido clorídrico 1 M e, em seguida, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,14 g, 56%). RMN de (300 MHz, DMSO-de ) δ 0, r93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,07 (s f 6 h; 1,29 - 1, 75 (m, 6 H) , 2,04 - 2, 43 (m , 4 H), 2,91 - 3, 00 (m, , 2 H) , 3 ,20 (s, 2 H) , 3, .36 - 3, , 46 (m, i h; i , 3,95 (s, 2 H) , 4, 25 (s, 1 H) , 4, 45 - 4, 93 (m, 1H) r 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 07 - 7, 87 (m, 8 H) , 12 :, 59 (s, 1 H) 1516

Exemplo 445 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2-metil-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Me. Me

O A uma solução de 4'-{[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil}-2'-metilbifenil-2-carbonitrilo (0,88 g) e acetato de ródio (dímero, 0,080 g) em tolueno (10 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,95 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi ali adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em 1517 tetra-hidrofurano a 1,4 M, 1,6 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Este foi dissolvido em dimetilsulfóxido (3 mL), foram adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,41 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,62 g) , e a mistura foi agitada, a o o O > durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N, N'-carbonildiimidazole (0, 096 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,088 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0, 084 g, 28%) . RMN de (300 MHz, , DMSO- d6) δ 0, 91 (t, J = = v, 2 Hz, 3 H) r 1,0 (s, 6 h: ) , 1,26 - 1, r 75 (m, 6 H) , 1,98 (s, 3 H) , 2,03 - 2, 47 (m 4 H) r 2, , 93 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 3,20 (s, 2 H) , 3,35 - 3, 46 (m 1 H) r 3, . 89 (s, 2 H) , 4,25 (s , i H), 4 ,67 (s. 1. , 1 H), 6, 41 (d J = 2, 3 Hz, , 1 H ) , 6, ,89 - 7 , 85 (m, 8 H) , 12 ,39 (s , 1 H) 1518

Exemplo 446 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]—6 — {1—[2 * — (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]etil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução de 4'-{l-[4-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]etil}bifenil-2-carbonitrilo (0,33 g) e acetato de ródio (dímero, 0,030 g) em tolueno (4 mL) foi adicionado, gota a gota, diazoacetato de etilo (0,36 mL) a 80 °C e a mistura foi agitada durante 3 h. Foram adicionados acetato de etilo e água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio (solução em tetra-hidrofurano a 1,4 M, 0,62 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada durante 2 h. À 1519 mistura reaccional foram adicionados acetato de etilo e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Este foi dissolvido em dimetilsulfóxido (1 mL) , foram adicionados cloreto de hidroxilamónio (0,17 g) e hidrogenocarbonato de sódio (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL). Foram adicionados N, N' - carbonildiimidazole (0,036 g), em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,033 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,038 g, 34%). RMN de 2H (300 MHz, . DMSO- d6) δ 0, 91 (t, J = = 7, 2 Hz, 3 H) , 1 ,0 (s, 6 h: ) , 1,26 - 1, 75 (m, 6 H) , 1,98 (s, 3 H) , 2,03 - 2, 47 (m 4 H) f 2, , 93 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 3,20 (s, 2 H) , 3,35 - 3, 46 (m 1 H) r 3( . 89 (s, 2 H) , 4,25 (s, , 1 H) , 4 ,67 (s . 1. , 1 H) , 6, 41 (d J = 2, 3 Hz, r 1 H ) , 6, co 1 , 85 (m, . 8 H) , 12 ,39 (S , 1 H) 1520

Exemplo 447 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-6-{[2-nitro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,45 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,68 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-{[4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metil]-2'-nitrobifenil-2-carbonitrilo (0,30 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 3 h. A mistura reaccional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,105 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,097 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1521 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,15 g, 44%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,43 -1,85 (m, 8 H), 2, 54 - 2,66 (m, 2 H) , 2, 95 - 3,07 (m, 2 H), 3,85 - 3,97 (m, 4 H), 4,06 (s, 2 H) , 4,80 (s. 1., 1 H) , 6,25 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7, 26 - 8,05 (m, 8 H) , 12,71 (s. 1., 1 H)

Exemplo 448 7-butil-6-{[2-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

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‘°^^ΟΗ o

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,46 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,69 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) 1522 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -({ 7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)-2'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,31 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,14 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,12 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,11 g, 44%). RMN de ] H ( 300 MHz , DMSO-de) δ 0, 77 - 0, 89 (m, 3 H) , 1, 08 (s, 6 H) t 1, 28 - 1, 52 (m, 6 H), 1, 61 - 1 ,75 (m , 2 H) , 2 , 03 - 2,15 (m, 2 H) r 2 ,29 - 2 , 47 (m, 2 H) , 2 ,93 - 3, r 02 (m, 2 H) , 3, 20 (s, 2 H) t 3, 36 - 3, 48 (m, 1 H), 3, 95 (s, 2 h; 1 , 4, 24 (s ’ f 1 H) t 4,66 (s. 1. t 1 H ), 6 ,42 (d, J = 2,3 Hz, r 1 H) , 7, 04 - 7, 88 (m, 8 H) , 12,59 (s 1. , 1 H) 1523

Exemplo 449 4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,33 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,50 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(1-metiletoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,20 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 097 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,090 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura 1524 reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,15 g, 69%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,49 - 1,66 (m, 2 H) , 2, 96 - 3,06 (m, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 9,60 - 4, 76 (m, 1 H) , 5,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,02 - 7,76 (m, 13 H), 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 450 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[3-metoxi-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,64 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,97 g) e dimetilsulfóxido (5 mL) 1525 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'—({4—[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)-3'-metoxibifenil-2-carbonitrilo (0,44 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL). Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,15 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,34 g, 71%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,90 (t , J = 7,3 Hz, 3 H) t 1, 07 (s, 6 H), 1,25 - 1, 75 (m, 6 H) , 2,02 - 2,15 (m, 2 H) , 2, 26 - 2,47 (m, 2 H) , 2, 82 - 2,94 (m, 2 H), 3, 19 (s, 2 H), 3,36 - 3, 46 (m, 1 H), 3, 76 - 3, ,87 (m, 5 H ), 4,24 (s, 1 H), 4, . 65 ( s. 1 • t 1 H) , 6,41 (d, J = 2 ,1 Hz, 1 H), 6, 75 - 7,87 (m, 8 H) , 12, 36 ( s * 1., 1 H) 1526

Exemplo 451 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4—i1]metil} - 7-propilpirazolo[ 1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

A uma solução (1 mL) de 4-[trans-4-(2-hidroxipropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (0,10 g) em etanol foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (0,021 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi solidificado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,11 g, 99%) . RMN de (300 MHz , DMSO -d6) δ 0, 95 (t, J = 7, 2 Hz, 3 H), 1, 04 (d, J = 6, 1 Hz, 3 Η) , 1, 23 - 1, 75 (m, 6 H), 2,01 - 2, 47 (m, 4 H) r 2,91 - 3,01 (m, 2 H) , 3, 17 - 3,25 (m, 1 H) , 3,33 - 3, 47 (m, 2 H) , 3,63 - 3, 75 (m, 1 H), 3,88 (s, 2 H) , 4,50 (d, 1527 J = 4,5 Hz, 1 H), 4,68 (s. 1., 1 H) , 6,39 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 7, 09 - 7,50 (m, 8 H) , 7,81(d, J = 1,9 Hz, 1 H) .

Exemplo 452 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2-metoxi-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,16 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,25 g) e dimetilsulfóxido (1 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-iljmetil)-2'-metoxibifenil-2-carbonitrilo (0,085 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Foram 1528 adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,030 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,027 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,058 g, 62%). RMN de XH (300 MHz, DMSO- -d6) δ 0,94 (t, 3 Η), 1, 08 (s, 6 h; », 1,27 - 1, 75 (m , 6 H) , 2 , 03 - - 2,47 (m, 4 H), 2, 92 - 3, 02 (m, 2 H), 3,34 - 3, 4 6 (m, 1 H) , 3,57(s, 3 H) , 3, r 94 (s , 2 H), 4, 24 (s, 1 H) , 4 , 66 (s , . 1., 1 H), 6,41 (d, J = 2, 1 Hz, 1 H), 6 ,79 - 7, 87 (m, 8 H ) , 12,36 (s, 1 H) 1529

Exemplo 453 4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4, 5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,38 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,58 g) e dimetilsulfóxido (2,5 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4'-({4-[4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo(l,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,25 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 090 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,082 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1530 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,19 g, 68%). RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 1,23 (s, 6 H), 1,50 - 1,66 (m, 2 H) , 2, 96 - 3,05 (m, 2 H) , 3,98 (s, 2 H), 4,67 (s, 1 H), 5,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7, 05 - 7, 76 (m, 13 H) , 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 454 4-(4-{[(1R,2S)-2-hidroxi-l-metilpropil]oxi}fenil)-6-{[ 2 ' -(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,32 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,48 g) e dimetilsulfóxido (2 mL) 1531 foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4' — { [4 —(4 —{ [(1R,2S)-2-hidroxi-l-metilpropil]oxi}fenil)-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]metiljbifenil-2-carbonitrilo (0,20 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0, 062 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,057 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,11 g, 47%). RMN de TH (300 MHz, DMSO- d6) δ 0 , 96 (t, J = 7,4 Hz, r 3 H), í,i: (d, J = 6, 1 Hz, 3 H) , 1, 21 (d, J = = 6 , 4 Hz, 3 Η) , 1,49 - 1,66 (m 2 H) , 2 , 96 - 3, 06 (m, 2 H) , 3, 73 - - 3 ,85 (m, 1 H), 3, 98 (s, 2 H) , 4,30 - 4, . 41 ( m, 1 H) , 4, 82 (d r J = 4, 9 Hz, 1 H ) , 5, 45 (d J = 1,9 Hz , 1 H ) , 7,0 5 - 7 , 75 (m, 13 H), 12, 37 (s, 1 H) 1532

Exemplo 455 4- [ 4-(2-hidroxipropoxi)fenil]-6-{ [2 ' — (5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona

OH

O

Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (0,48 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,72 g) e dimetilsulfóxido (3 mL) foi agitada, a 50 °C, durante 30 min, foi adicionado 4 ' -({4-[4-(2-hidroxipropoxi)fenil]-5-oxo-7-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo (0,30 g) , e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 15 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,092 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,072 mL), e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com ácido 1533 clorídrico 1 M, em seguida com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo pálido (0,13 g, 38%). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,51 - 1,65 (m, 2 H) , 2,95 - 3, 06 (m, 2 H), 3,82 - 4,01 (m, 5 H) , 4,91 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 5,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,06 - 7,75 (m, 13 H), 12,37 (s, 1 H)

Exemplo 456 4-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetiletoxi)fenil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-[(5-oxo-7-propil-4,5-di- hidro[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-6-il)metil]bifenil-2-1534 carbonitrilo (0,68 g) , ácido { 4-[2-(acetiloxi)-1,1-dimetiletoxi]feniljborónico (0,94 g) , acetato de cobre(II) (0,68 g), piridina (2,0 mL), trietilamina (1,0 mL), peneiros moleculares 4Â (2,00 g) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 dia. À mistura reaccional foi adicionado acetato de etilo (100 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar acetato de 2—(4—{6—[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-2-metilpropilo Como um óleo incolor (0,85 g, 80%). Uma mistura de cloreto de hidroxilamónio (1,55 g) , hidrogenocarbonato de sódio (2,50 g) e dimetilsulfóxido (15 mL) foi agitada, a 40 °C, durante 30 min, foi adicionado acetato de 2—(4—{6—[(2*— cianobifenil-4-il)metil]-5-oxo-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-4(5H)-il}fenoxi)-2-metilpropilo (0,85 g), e a mistura foi agitada, a 90 °C, durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL) . Foram adicionados N,N'-carbonildiimidazole (0,36 g) , em seguida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,33 mL) , e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenossulfato de potássio, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (0,25 g, 28%). 1535 RMN de XH (300 MHz, CDC13 ) δ 1,14 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 1,33 (s 6H) , 1, 78 -1, 96 (m, 2H) , 2,21 (s. 1. , 1H) , 3 ,10- -3,24 (m, 2H) 3, 59 (s, 2H) , 4, 02 (s, 2H), 7,06-7, 16 (m, 2H) , 7, 18- -7,52 (m 8H) , 7,56- 7,63 (m, 1H), 7, 77-7,84 (m, 1H), 7, 86 (s, 1H)

Exemplo 457 7-butil-6-{[3-fluoro-2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil] [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma mistura de 4'-({7-butil-4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-5-oxo-4,5-di-hidro[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il}metil)-3'-fluorobifenil-2-carbonitrilo (0,76 g) , óxido de dibutilestanho (0,17 g) , azidotrimetilsilano (4,60 g) e tolueno (15 mL) foi submetida a refluxo, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O 1536 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução em tetra-hidrofurano a 1,0 M, 3 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi vertida para ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o composto em epígrafe como um sólido amorfo incolor (0,58 g, 71%). RMN de (300 MHz, CDC1 3 ) δ 0,96 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1, 19 (s, 6H) , 1, 34- -1,84 (m, 8H) , 2 ,12 -2,24 (m, 2H) , 2,39 (s. 1., 1H) , 2,58 -2, 76 (m, 2H) , 3, 04- -3, 12 (m, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 3,34- 3,50 (m, 1H) t 3,97 (s, 2H) , 4, 96- -5, 10 (m, 1H) , 6, 84- -6, 99 (m, 2H) , 7, 22 -7, 30 (m, 1H) , 7,37- -7, 42 (m, 1H) , 7, 50- -7, 62 (m, 2H) , 7, 91 (s, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H)

Exemplo 458 ( + )-6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona, e hidrato do sal monopotássico (1/1) de ( + )-6-{[3—fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 1537

Uma solução de (+)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: curto, 107 g) e 2-etil-hexanoato de potássio (28,9 g) em etanol (214 mL) foi aquecida até 60 °C e foi adicionado heptano (1066 mL). A mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 16 h e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com éter diisopropílico (89,6 g, 80%). A (+)— 6 —{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol- 3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona e o hidrato do sal monopotássico (1/1) (+)-6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5 — a]pirimidina-5(4H)-ona (94,9 g) obtidos pelo método supramencionado foram suspensos em etanol (475 mL) e dissolvidos aquecendo a 65 °C. Foi adicionado heptano (1423 mL) à temperatura interna de 60 °C, foi adicionado um núcleo de 1538 cristalização e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 3 h. Além do mais, foi adicionado heptano (475 mL) à mesma temperatura e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante lhe, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 min. Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração, e lavados com heptano:etanol (4:1) (86,2 g, 91%, >99%ee). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,90 - 1,10 (m, 12 H) , 1,16 - 1,40 (m, 2 H), 1,49 - 1, 74 (m, 4 H) , 1,93 - 2,15 (m, 2 H) , 2,47 - 2,68 (m, 2 H), 2,87 - 3,01 (m, 2 H) , 3,25 (q, J = 6,2 Hz, 1 H) , 3, 30 - 3, 44 (m, 1 H) , 3,92 (s, 2 H) , 4, 79 - 4, 95 (m, 1 H) , 7,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7, 08 - 7, 23 (m, 2 H) , 7,38 - 7,63 (m, 4 H), 8,19 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico

coluna: CHIRALPAK AD-H (LA145) 4,6 mm IDx250 mmL fase móvel: C02/Me0H = 650/350 (v/v) caudal: 2,35 mL/min pressão: 100 bar

temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 7,3 min rotação óptica especifica [oí]25d +14,6°(c = 1,0490, em metanol)

Anal. Calculado para Cesf^N^Oic^K-^O: C, 61,99; H, 6,04; N, 12,76. Encontrado: C, 62,03; H, 6,07; N, 12,69. 1539 A forma cristalina foi caracterizada pelo padrao de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKa, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: ângulo de difracção: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Ã) 4,66 18,9468 5, 8 15,2251 6,52 13,5453 9,34 9, 461 12, 14 7,2844 13,08 6, 763 13,16 6, 722 15, 8 5,6043 19,64 4,5164 19, 7 4,5027 1540

Exemplo 459 sal de potássio de (-)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo)

Me Me

/T~N

Nn%^J Me

A uma solução (30 mL) de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo, 3 g) em álcool isopropilico foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 4 N (1,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, o sólido obtido foi suspenso em éter diisopropilico e a mistura foi agitada durante 1 dia. 0 sólido obtido foi recolhido por filtração e lavado com éter diisopropilico para dar o composto em epígrafe (2,8 g, 88%, >99,9%ee) . 1541 RMN de 1h (300 MHz, DMSO-de) δ 0,90 - 1,11 (m, 15 H) , 1,17 - 1,39 (m, 2 H) , 1,54 - 1,74 (m, 4 H), 1,94- 2, 14 (m, 2 H) , 2,52 - 2,65 (m, 2 H) , 2, 90 - 2,99 (m, 2 H), 3,24 (q, J = 6,4 Hz, 1 H) , 3,34 - 3, 43 (m , 1 H), 3,90 (s, 2 H) , 4,05 (s, 1 H) , 4,80 - 4, 96 (m, 1 H) , 6,97 - 7,17 (m, 3 H) , 7,28 - 7, , 53 (m, 4 H) , 8, 18 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico

coluna: CHIRALPAK AD-H (CG075) 4,6 mm IDx250 mmL fase móvel: CCç/MeOH = 650/350 (v/v) caudal: 2,35 mL/min

temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm

concentração: 0,5 mg/mL

volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 9,7 min rotação óptica específica [a]25D -13,6°(c = 0,4205, em metanol) 1542

Exemplo 460 (-)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona e hidrato do sal monopotássico (1/1) de (-)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

Uma solução (0,64 mL) de 6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-1,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7- propil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (tempo de retenção: longo, 0,32 mg) e 2-etil-hexanoato de potássio (86 mg) em etanol foi aquecida até 60 °C e foi adicionado heptano (1,9 mL) . A mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 1 h, foi adicionado heptano (1,3 mL) , e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante mais 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com éter diisopropílico (249 mg, 74%). 1543 A (-)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol- 3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona e o hidrato do sal monopotássico (1/1) (-)-6-{[3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l,2-dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (249 mg) obtido pelo método supramencionado foram suspensos em etanol (1,75 mL) e dissolvidos aquecendo a 60 °C. Foi adicionado heptano (5,25 mL) à temperatura interna de 60 °C, foi adicionado um núcleo de cristalização e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante 3 h. Além do mais, à mesma temperatura, foi adicionado heptano (1,75 mL), e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante lhe, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 min. Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com heptano:etanol (4:1) (211 mg, 85%, >99,0%ee). RMN de ΧΗ (30 0 MHz ;, DMS0-d6) δ 0 ,89 - - 1,11 (m, 12 h; 1, 18 - 1,38 (m L 2 Η) , 1, 51 - 1, 73 (m, 4 H) , 1, 94 - ; 2,14 (m, 2 h; 1 r 2,51 - 2, 66 (m, 2 H ) , 2, 88 - 2,98 (m, 2 H) , 3,24 (q, J = 6, 0 Hz, 1 H), 3, 29 - 3,43 (m , 1 . h; i, 3,92 (s, 2 H) , 4,06 (s. 1., 1 H ) , 4, 79 - 4, 95 (m, 1 H ) , 7, 00 (dd, J = 7, 9, 1 ,5 Hz, 1 H) , 7, 08 - 7, 23 (m, 2 H) , 7,39 - 7, 63 (m, r 4 H) , 8,18 (s, 1 H) análise do excesso enantiomérico coluna: CHIRALPAK AD-H (LA145) 4,6 mm IDx250 mmL fase móvel: C02/Me0H = 650/350 (v/v) caudal: 2,35 mL/min pressão: 100 bar 1544 temperatura: 35 °C detecção: UV220 nm concentração: 1,0 mg/mL volume de injecção: 5 pL tempo de retenção: 10,9 min rotação óptica específica [a]25D -13,0°(c = 0,4985, em metanol)

Anal. Calculado para C68H77N12O10F2K·H20: C, 61,99; H,6,04; N, 12,76. Encontrado: C, 62,21; H, 5,94; N,12,83.

Exemplo 461 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4- [trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (5,0 g) obtida 1545

Exemplo 413 foi dissolvida em acetona aquosa a 90% (40 mL) preparada antecipadamente a 25 - 30 °C, foi adicionada água (8 mL), em seguida foi adicionado um núcleo de cristalização (25 mg) , e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, a 20 - 30 °C . Depois de agitar, foi adicionada, gota a gota, água (24 mL) a 20 - 30 °C, durante 4 h e 10 min. Depois de estar concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 2 h e 30 min. Depois de agitar, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com 50% acetona/água (15 mL) preparada antecipadamente para dar cristais húmidos. Os cristais húmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida a 40 °C para dar o composto em epígrafe como um pó cristalino (4, 72 g, 94,4%) . 0 composto em epígrafe foi também obtido pelo seguinte método. 4-[trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7- propilpirazolo[1,5-a]pirimidin- -5(4H)-ona (3,0 g) obtida no Exemplo 413 foi suspensa em acetona (39 mL) , a suspensão foi dissolvida aquecendo até 45 - 50 °C e foi adicionado mais n-heptano (39 mL) . Após a adição, a mistura foi arrefecida até 25 - 35 °C, foi adicionado um núcleo de cristalização (15 mg), e a mistura foi agitada, a 20 - 30 °C, de um dia para o outro.

Depois de agitar, os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetona/n-heptano (1:1, 9 mL) preparada antecipadamente para dar cristais húmidos. Os cristais húmidos obtidos foram secos sob pressão reduzida a 40 °C para dar o composto em epígrafe como um pó cristalino (1,83 g, rendimento: 61,0%). 1546 RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 93 (t , j ‘ = 7,3 Hz, , 3H), 1,08 (s, 6H) , 1, 36 (dd, J 9 Λ, 12, 6 Hz, 2H) , 1,52 (dd, J = 7 ,6, 7,9 Hz, 2H) , 1, 68 (d, J 9 ,3 Hz, 2H) , 2,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,39 (m, 2H) f 2,96 (t r J = 12,8 Hz, 2 H), 3 ,21 (s, 2H), 3, 40 (m, 1H) , 3,94 (s r 2H) , 4, 25 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7, 30 (d, J = 8 ,2 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 7,6, 7, 6 Hz 1 f 1H) , 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , • 7,69 (dd, J = 7,5 7,5 Hz, 1H) , , 7 , 83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 12 , 36 (s, 1H) A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKcx, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: difracçao: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Â) 9,66 9,1483 9,92 8,9091 10,68 8,2767 15, 82 5,5973 16,32 5,4269 17,22 5,1452 19, 02 4,6622 19,36 4,581 19, 78 4,4847 20, 02 4,4315 20,68 4,2915 23,54 3,7762 1547

Exemplo 462 sal de potássio de 4-[ trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2,4-oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil} -7-propilpÍraz°l° [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona

4-[trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil} -7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (1,16 g) foi dissolvida em acetonitrilo (5 mL) e foi adicionada solução aquosa de hidróxido de potássio 8 M (242 pL) a 40 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Após confirmação da precipitação de cristais, a mistura reaccional foi ainda agitada, a 5 °C, durante 1 h. Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com acetonitrilo (0,83 g, 67%) . RMN de (300 MHz, DMSO -d6) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,0 (S, 6 H) , 1,27 - 1,42 (m, 2 H) , 1,57 (dq, J = 15, 1, 7, 5 Hz 2 H) r 1,68 (d, J = 10,7 Hz, 2 H) , 2,09 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) 1548 2,38 (d, J = 12,0 Hz, 2 H) , 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 3,28 - 3,44 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,25 (s. 1., 1 H) , 4,49 -4,88 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,18 (m, 2 H) , 7,18 - 7,24 (m, 2 H) , 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7, 44 (m, 1 H) , 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKa, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: difracçao: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Â) 00 \—1 5,9092 15, 02 5,8935 00 o LO \—1 5,8702 16,6 5, 336 16,68 5,3106 18, 78 4,7212 18,86 4,7014 19,34 9,5857 19, 42 4,567 21,32 4, 1641 1549

Exemplo 463 sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5 — a]pirimidin-5(4H)-ona

Me Me

OH

Sal de potássio de 4-[trans-4-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{ [2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5— a]pirimidin-5(4H)-ona (0,1 g) foi dissolvido em acetato de etilo (1 mL) a 50 °C e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado heptano (0,5 mL), e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 h. Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com heptano (0, 087 g, 85%) . RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0, 95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 00 o \—1 (S, 6 H), 1,27 - 1,42 (m, 2 H), 1,57 (dq, J = 15,1, 7,5 Hz, 2 H) , 1/68 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,09 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) , 2,38 (d, J = 12, 0 Hz, 2 H) , 2 ,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,20 (S, 2 H) , 3,28 - 3,44 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,25 (s. 1., 1 H) , 4,49 - 1550 4,88 (m, 1 Η), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,18 (m, 2 H) , 7,18 - 7,24 (m, 2 H) , 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7, 44 (m, 1 H) , 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKoí, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: difracçao: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Â) 4,36 20,2498 8, 8 10,0403 15, 06 5, 878 16,62 5,3296 17,68 5,0124 18,82 4,7113 19,34 4,5857 21,36 4,1564 22, 02 4,0333 22,32 3,9798 1551

Exemplo 464 __ η , _ . . , 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-

sal de potássio de H metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4- oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propi1Pirazol° 5_ a]pirimidin-5(4H)-ona

A 4-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (10 g) foram adicionados etanol (30 mL) e hidróxido de potássio 8 M (2,1 mL) , e a mistura foi dissolvida agitando à temperatura ambiente. Depois de a mistura ter sido concentrada, foi adicionado acetato de etilo (50 mL) ao residuo e a mistura foi novamente concentrada. Foi adicionado acetato de etilo (30 mL) para dissolver o residuo concentrado e o material insolúvel foi removido por filtração utilizando acetato de etilo (20 mL) . Depois de aquecer até 60 °C, foi adicionado um núcleo de cristalização para permitir cristalização. Após cristalização, foi adicionado, gota a gota, n-heptano (25 mL) a 60 °C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura,durante cerca de 1 h, 1552 deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e agitada durante cerca de 15 h. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com acetato de etilo/n-heptano (1:4, 30 mL) e secos sob pressão reduzida a 40 °C para dar o composto em epigrafe como um sólido amorfo incolor (9,5 g, 89%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ 0,95 (t, J = 1,3 Hz, 3 H) , 1,08 (s, 6 H), 1,27 - 1, 42 (m, 2 H) , 1,57 (dq, J = 15,1, 7,5 Hz, 2 H), 1,68 (d, J = 10,7 Hz, 2 H) , 2,09 (d, J = 10,4 Hz, 2 H) , 2,38 (d, J = 12,0 Hz, 2 H) , 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 3,28 - 3,44 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,25 (s. 1., 1 H) , 4,49 - 4,88 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,18 (m, 2 H) , 7,18 - 7,24 (m, 2 H) , 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7, 44 (m, 1 H) , 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 1, 9 Hz, 1 H) A forma cristalina foi caracterizada pelo padrão de difracção de raios X utilizando radiação de raios X de CuKa, possuindo picos seleccionados de uma lista consistindo de: ângulo de difracção: 2Θ(°) distância interplanar: valor d (Ã) 5,34 7,36 7, 82 11, 74 12,34 16,2 18,98 19, 78 24, 78 16,5355 12,0011 11,2962 7,5317 7,1668 5,4668 4,6719 4,4847 3,59 1553

Exemplo Experimental 1

Avaliaçao da actividade antagonista do receptor ATI (1) Preparaçao da fracçao da membrana celular de CH0-K1 que expressa o receptor ATI humano Células CH0-K1 (RIKEN, Japão) capazes de expressão estável do receptor ATI humano foram cultivadas, recuperadas, suspensas em tampão de homogeneização (NaHCCb 10 mM (pH 7,4), EDTA 5 mM, lxCompleto isento de EDTA) [fabricado por Roche, Suiça], e homogeneizadas. O homogenato foi centrifugado a baixa velocidade (900 x g, 10 min, 4 °C) , e o sobrenadante foi recuperado e ultracentrifugado (90000 x g, 1 h, 4 °C) . O sobrenadante foi rejeitado e os sedimentos foram ressuspensos em tampão de suspensão (Tris 50 mM (pH 7,4), EDTA1 mM, lxCompleto isento de EDTA).

(2) Avaliação da actividade antagonista do receptor ATI O ensaio de ligação foi realizado utilizando [ 125I]-angiotensina II 22,5 pM [fabricado por PerkinElmer, EUA] (9 pg) na presença de membrana de ATI e composto de ensaio em 100 pL (volume reaccional total) de tampão de reacção (Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM suplementado ou não suplementado com 0,3 mg/mL de albumina de soro bovino isenta de ácidos gordos [fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão]). A mistura reaccional foi incubada numa placa de polipropileno de 96 poços durante 1 h à temperatura ambiente e a reacção foi 1554 desactivada por filtração rápida (colector de células de 96 poços) através de um filtro GF/C tratado com tampão de lavagem (Tris 50 mM (pH 7,4)). Subsequentemente, o filtro foi lavado 5 vezes com 0,3 mL de tampão de lavagem gelado. O filtro foi seco ao ar e a radioactividade de ligação de [ 125I]-angiotensina II foi doseada com um contador de cintilação Top Count. A ligação total foi medida na presença de 1% de DMSO e a ligação não especifica foi medida na presença de Candesartan 1 μΜ. Os dados de ligação B/BO (%) foram analisados pelo programa GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.) e foi calculado o valor de IC50 (concentração de composto que exibe 50% do valor máximo da percentagem de inibição) do composto de ensaio. A proporção de ligação ao receptor ATI da [ 1251] — angiotensina II (a seguir abreviada como [125I]-AII na fórmula) (B/BO (%)) foi calculada a partir da fórmula seguinte.

X 10Ô (afvel á© ilgapi© á© |^ΐ]Λ11na pmí compostcs á© eosas© ™ nfvd áe igsçi© «ã© ©specffi©©) (aiv©! de Ilgaçl© fetal de |sls?I| Aí! m smêsda d© composta d© ©ns&Ia --- nivel de Igaçl© alo «spedl©©) O nível de ligação não específica é o nível de ligação de [ 125I]-angiotensina II obtido na presença de 1 μΜ de angiotensina II fria.

Os resultados sao mostrados nos Quadros 1 a 5. 1555

Exemplo Experimental 2

Avaliaçao da actividade agonista de PPARy (1) Clonagem do gene de PPARy humana

0 gene de PPARy humano foi clonado por um método de PCR utilizando ADNc de coração [fabricado por Toyobo Co., Ltd., QUICK-Clone cDNA] como uma cadeia molde e um conjunto de iniciadores mostrados abaixo, o qual foi preparado por referência à sequência de bases do gene do PPARy descrita por Greene et al. [Gene Expr ., 1995, vol. 4(4-5), pp . 281 -299] . PAG-U: 5'-' GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3' (SEQ ID Na : D PAG-L: 5’-' GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3' (SEQ ID Na : 2) A reacção de PCR foi realizada de acordo com o método de

Início a Quente utilizando AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão]. Em primeiro lugar, Tampão de PCR 10xLA (2 pL), solução de dNTP 2,5 mM (3 pL), solução de iniciador 12,5 pM (cada 2,5 pL) e água estéril destilada (10 pL) foram misturados para dar uma mistura de solução da camada inferior. Além disso, o ADNc de coração humano (1 ng/mL, 1 pL) como uma cadeia molde, Tampão de PCR 10xLA (3 pL) , solução de dNTP 2,5 mM (1 pL) , ADN polimerase TaKaRa LA Taq [fabricada por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] (0,5 pL) e água estéril destilada 1556 (24,5 pL) foram misturados para dar uma mistura de solução da camada superior. À mistura da solução da camada inferior descrita acima foi adicionada uma unidade de AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão], a qual foi tratada a 70 °C, durante 5 minutos e, em seguida, em gelo durante 5 minutos. Em seguida, foi adicionada a mistura da solução da camada superior à mistura para preparar a mistura reaccional para PCR. Um tubo compreendendo a mistura reaccional foi colocado num ciclizador térmico [fabricado por PerkinElmer, EUA] e tratado a 95 °C, durante 2 minutos. Além disso, depois de repetir o ciclo de 95 °C, durante 15 segundos e 68 °C, durante 2 minutos 35 vezes, o tubo foi tratado a 72 °C, durante 8 minutos. 0 produto de PCR assim obtido foi submetido a electroforese sobre gel de agarose (1%) e foi recuperado um fragmento de ADN com 1,4 kb compreendendo o gene de PPARy a partir do gel, e, em seguida, inserido no vector pT7 Blue-T [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para obter o plasmideo pTBT-hPPARy. (2) Clonagem do gene de RXRa humano

Um gene de RXRa humano foi clonado por um método de PCR utilizando ADNc de rim [fabricado por Toyobo Co., Ltd., QUICK-Clone cDNA] como uma cadeia molde e um conjunto de iniciadores mostrado abaixo o qual foi preparado por referência à sequência de bases do gene de RXRa descrita por Mangelesdorf, D.J. et al. (Nature, 1990, vol. 345 (6272), pp. 224-229). 1557 XRA-U: 5' -TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3 ' (SEQ ID N°: 3) XRA-L: 5 ' -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 ' (SEQ ID N°: 4) A reacção de PCR foi realizada de acordo com o método de Início a Quente utilizando AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão]. Em primeiro lugar, Tampão de PCR 10xLA (2 pL) , solução de dNTP 2,5 mM (3 pL), solução de iniciador 12,5 pM (cada 2,5 pL) e água estéril destilada (10 pL) foram misturados para dar um mistura de solução da camada inferior. Além disso, ADNc de rim humano (1 ng/mL, 1 pL) como uma cadeia molde, Tampão de PCR 10xLA (3 pL) , solução de dNTP 2,5 mM (1 pL) , ADN polimerase TaKaRa LA Taq [fabricada por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] (0,5 pL) e água estéril destilada (24,5 pL) foram misturados para dar um mistura de solução da camada superior. à mistura de solução da camada inferior descrita acima foi adicionada uma unidade de AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão], a qual foi tratada a 70 °C, durante 5 minutos e, em seguida, em gelo durante 5 minutos. Em seguida, a mistura de solução da camada superior foi adicionada à mistura para preparar a mistura reaccional para PCR. Um tubo compreendendo a mistura reaccional foi colocado num ciclizador térmico [fabricado por PerkinElmer, EUA] e tratado a 95 °C, durante 2 minutos. Além disso, depois de repetir o ciclo de 95 °C, durante 15 segundos e 68 °C, durante 2 minutos 35 vezes, o tubo foi tratado a 72 °C, durante 8 minutos. 1558 0 produto de PCR assim obtido foi submetido a electroforese sobre gel de agarose (1%) e foi recuperado um fragmento de ADN com 1,4 kb compreendendo o gene de RXRa a partir do gel, e, em seguida, inserido no vector pT7 Blue-T [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para obter o plasmídeo pTBT-hRXRa. (3) Construção do plasmídeo repórter

Um fragmento de ADN compreendendo o elemento de resposta a PPAR (PPRE) de uma acil CoA-oxidase foi preparado utilizando o seguinte ADN sintético fosforilado na extremidade 5'. PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (SEQ ID N°: 5) PPRE-L: 5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (SEQ ID N°: 6)

Em primeiro lugar, os PPRE-U e PPRE-L foram emparelhados e inseridos no sítio Sall do plasmídeo pBlueScript SK+. Através da determinação da sequência de bases do fragmento inserido, foi seleccionado o plasmídeo pBSS-PPRE4, no qual estavam ligados em série 4 PPREs.

Uma região do promotor mínimo de timidina-cinase de HSV (promotor TK) foi clonado por um método de PCR utilizando o vector pRL-TK [fabricado por Promega, EUA] como uma cadeia molde e um conjunto de iniciadores mostrado abaixo, o qual foi preparado por referência à sequência de bases da região promotora do gene de timidina-cinase descrita por Luckow, B et al. (Nucleic Acids Res., 1987, vol. 15(13), p. 5490). 1559 TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' ((SEQ IDN°: 7) TK-L: 5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' ((SEQ ID N°: 8) A reacção de PCR foi realizada de acordo com o método de Inicio a Quente utilizando AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão]. Em primeiro lugar, Tampão de PCR 10xLA (2 pL) , solução de dNTP 2,5 mM (3 pL), solução de iniciador 12,5 pM (cada 2,5 pL) e água estéril destilada (10 pL) foram misturados para dar um mistura de solução da camada inferior. Além disso, o vector pRL-TK [fabricado por Promega, EUA] (1 pL) como uma cadeia molde, Tampão de PCR 10xLA (3 pL) , solução de dNTP 2,5 mM (1 pL) , ADN polimerase TaKaRa LA Taq [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] (0,5 pL) e água estéril destilada (24,5 pL) foram misturados para dar um mistura de solução da camada superior. À mistura da solução da camada inferior descrita acima foi adicionada uma unidade de AmpliWax PCR Gem 100 [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão], a qual foi tratada a 70 °C, durante 5 minutos e, em seguida, em gelo durante 5 minutos. Em seguida, a mistura da solução da camada superior foi adicionada à mistura para preparar a mistura reaccional para PCR. Um tubo compreendendo a mistura reaccional foi colocado num ciclizador térmico [fabricado por PerkinElmer, EUA] e tratado a 95 °C, durante 2 minutos. Além disso, depois de repetir o ciclo de 95 °C, durante 15 segundos e 68 °C, durante 2 minutos 35 vezes, o tubo foi tratado a 72 °C, durante 8 minutos. O produto de PCR assim obtido foi submetido a electroforese sobre gel de agarose (1%) e foi recuperado um fragmento de ADN com 140 pb compreendendo o promotor TK a partir do gel, e, em 1560 seguida, inserido no vector pT7 Blue-T [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão]. Através da digestão do plasmídeo assim obtido com as enzimas de restrição BglII e Ncol foi obtido um fragmento compreendendo o promotor TK, o qual foi ligado ao fragmento BglII-Ncol do vector plasmídeo pGL3-Basic [fabricado por Promega, EUA] para obter o plasmídeo pGL3-TK.

Um fragmento Nhel-Xhol de 4,9 kb do plasmídeo pGL3-TK assim obtido foi ligado a um fragmento Nhel-Xhol de 200 pb do plasmídeo pBSS-PPRE4 para obter o plasmídeo pGL3-4ERPP-TK.

Este plasmídeo pGL3-4ERPP-TK foi digerido com BamHI [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão], e, em seguida, tratado com T4DNA-polimerase [fabricada por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para formar uma extremidade romba, de acordo com o que é obtido um fragmento de ADN.

Por outro lado, o pGFP-Cl [fabricado por Toyobo Co., Ltd., Japão] foi digerido com Bsu36l (fabricado por NEB, UK] e, em seguida, tratado com T4DNA-polimerase [fabricada por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para formar uma extremidade romba, de acordo com o que é obtido um fragmento de ADN de 1,6 kb.

Ambos os fragmentos de ADN foram ligados para construir um plasmídeo repórter pGL3-4ERPP-TK neo. (4) Construção do plasmídeo de expressão para PPARy e RXRa humanos

Um fragmento de Fspl-Notl de 7,8 kb do plasmídeo pVgRXR [fabricado por Invitrogen, EUA] foi ligado a um fragmento de 1561

Fspl-Notl de 0,9 kb compreendendo o gene de RXRa do plasmídeo pTBT-hRXRa obtido no (2) supramencionado para preparar o plasmídeo pVgRXR2. Em seguida, o pVgRXR2 foi digerido com BstXI, e, em seguida, tratado com T4DNA-polimerase [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para dar um produto de extremidade romba. Em seguida, a digestão com Kpnl deu um fragmento de ADN de 6,5 kb.

Por outro lado, o plasmídeo pTBT-hPPARy obtido no (1) supramencionado foi digerido com Sall, e, em seguida, tratado com T4DNA-polimerase [fabricado por Takara Shuzo Co., Ltd., Japão] para dar um produto de extremidade romba. Em seguida, a digestão com Kpnl deu um fragmento de ADN de 1,4 kb compreendendo o gene de PPARy humano.

Ambos os fragmentos de ADN foram ligados para construir o plasmídeo pVgRXR2-hPPARy. (5) Introdução do plasmídeo de expressão de PPARY e RXRa humanos e do plasmídeo repórter em células CHO-K1, e estabelecimento da célula expressa

Uma cultura de células CHO-K1 num balão de cultura de células de 150 cm2 [fabricado por Corning Costar Corporation, EUA] compreendendo meio F12 de Ham [fabricado por INVITROGEN, EUA] suplementado com 10% de soro fetal bovino [fabricado por INVITROGEN, EUA] foi retirada tratando com 0,5 g/L de tripsina-0,2 g/L de EDTA (etilenodiaminatetraacetato) [fabricado por Life Technologies, Inc., EUA], e, em seguida, as células foram lavadas com PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato) 1562 [fabricado por INVITROGEN, EUA], centrifugadas (1000 rpm, 5 minutos) e suspensas em PBS. Subsequentemente, o ADN foi introduzido em células nas condições mostradas abaixo utilizando GENE PULSER [fabricado por Bio-Rad Laboratories, EUA] .

Especificamente, a uma cuveta possuindo um espaço de 0,4 cm foram adicionadas 8xl06 células e 10 pg de plasmídeo pVgRXR2-hPPARy obtido no (4) supramencionado e 10 pg de plasmídeo repórter pGL3-4ERPP-TK neo obtido no (3) supramencionado, a qual foi submetida a electroporação a uma tensão de 0,25 kV à capacitância de 960 pF. Subsequentemente, as células foram transferidas para meio F12 compreendendo 10% de soro fetal bovino e cultivadas durante 24 horas, e, em seguida, as células foram novamente retiradas e centrifugadas. Em seguida, o sedimento foi suspenso em meio F12 de Ham compreendendo 10% de soro fetal bovino suplementado com 500 pg/mL de Geneticina [fabricado por INVITROGEN, EUA] e 250 pg/mL de Zeocina [fabricado por INVITROGEN, EUA] . A suspensão obtida foi diluída à densidade de 104 células/mL e inoculada numa placa de 96 poços [fabricado por Corning Costar Corporation, EUA], a qual foi cultivada numa incubadora de CO2 gasoso a 37 °C, de acordo com o que foi obtido o transformante resistente a Geneticina e Zeocina.

Subsequentemente, depois de a linha de células transformadas assim obtida ter sido cultivada numa placa de 24 poços [fabricado por Corning Costar Corporation, EUA] foi seleccionado uma linha de células na qual estava induzida a expressão da luciferase, i. e., células PPARY:RXRa: 4ERPP/CHO-K1 pela adição de cloridrato de pioglitazona 10 pM. 1563 (6) Avaliação da actividade agonista de PPARy

As células PPARy:RXRa: 4ERPP/CHO-K1 obtidas no (5) supramencionado foram cultivadas em meio F12 [fabricado por INVITROGEN, EUA] contendo 10% de soro fetal bovino [fabricado por MOREGATE, Austrália], aplicadas numa placa de semi-área branca de 96 poços [fabricada por Corning Coster Corporation, o EUA] a 5x10 células/poço e cultivadas, de um dia para o outro, numa incubadora de CO2 a 37 °C.

Em seguida, o meio foi removido da placa de semi-área branca de 96 poços, foram adicionados meio F12 de Ham contendo 0,1% de albumina de soro bovino (BSA) isenta de ácidos gordos (45 pL) e um composto de ensaio (5 pL) , e a mistura foi

cultivada na incubadora de CO2 a 37 °C, durante 1 dia. Após remoção do meio, foi adicionado Picagene 7.5 [fabricado por Dai Nippon Inki, Japão] (20 pL) diluído 2 vezes com HBSS (SOLUÇÃO SALINA EQUILIBRADA DE HANKS) [fabricado por BIO WHITTAKER, EUA] e a mistura foi agitada. Utilizando um Contador 1420 ARVO Multilabel [fabricado por PerkinElmer, EUA] foi medida a actividade de luciferase. A percentagem (%) foi calculada a partir da actividade de luciferase do composto de ensaio quando a actividade de luciferase do composto de controlo (composto X: 5— [3—(4—{ [2 — (2 — furil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metoxi}-3-metoxifenil)propil]-1,3-oxazolidina-2,4-diona) (1 pM) era considerada como 100% e a actividade de luciferase do composto de ensaio no grupo não administrado era considerada como 0%. Os resultados são mostrados no Quadro 1 a Quadro 5. 1564

Quadro 1

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 2 1,3 18 4 2,6 39 5 1, 7 18 7 2,4 26 9 2,1 17 10 1,8 18 21 2,0 31 28 3,0 49 29 3,0 16 37 2,5 33 43 2,1 34 68 1, 7 17 69 1,4 27 73 1,5 20 74 2,1 25 78 1,8 21 83 1,5 16 107 1,9 16 108 1,5 16 109 2,2 16 113 1,5 20 114 2,0 16 117 1,3 18 120 2,0 18 121 1,9 31 124 2,4 21 1565

Quadro 2

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 125 1,9 23 131 2,9 15 134 1,3 26 135 0,9 26 136 1,3 17 137 1,4 20 138 1,3 8 139 1, 7 6 144 1,4 20 147 1,0 26 148 1,9 52 150 1,4 58 151 1,6 35 152 2,4 39 153 1,9 53 154 2,1 33 155 1,6 18 158 2,5 37 160 1,3 26 161 1,2 47 163 1,6 40 164 1,0 18 166 1,3 22 167 O co 43 168 1,4 54 169 1,4 54 170 1,6 20 1566 (continuação)

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10^6 M) ) 173 1, 7 28 179 1,9 41 180 3,5 31 181 3,2 18 183 2,5 30 184 2,5 41

Quadro 3

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARY (% de activação (10-6 M) ) 185 2,3 22 186 2,1 24 188 1,9 25 189 t—1 k·. cn 35 191 1,6 34 193 2,0 28 195 2,5 19 197 2,0 17 204 2, 7 26 205 2, 7 27 206 2,2 23 210 1,9 33 215 1,9 24 216 1,6 23 225 2,3 21 227 2,5 23 228 1,5 27 1567 (continuação)

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (1CT6 M)) 232 2,1 35 233 1,9 26 244 2,3 29 247 2,3 17 248 2,2 19 249 2,5 35 252 2,4 40 259 2,3 28 269 2,2 16 271 2,4 43 272 2,8 28 273 1, 7 48

Quadro 4

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 274 2,2 42 275 2,5 31 277 2,2 20 278 2, 7 22 280 1,9 16 281 1,8 42 282 2,2 53 285 3,1 34 286 3,1 39 288 2, 7 17 290 3,2 25 1568 (continuação)

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 292 1,9 46 293 2,3 28 294 2,1 31 296 1, 7 29 297 2,8 53 299 1,8 19 300 1,8 16 318 1,8 17 319 2,0 16 325 2,0 31 326 1,8 29 331 2,0 33 335 1,9 19 337 1,9 24 338 1,6 36 339 1,4 27 345 2,1 18 348 1,9 19 352 1,4 20 354 1,2 18 355 1, 7 25

Quadro 5

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC5o (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 360 1, 7 19 362 2,5 26 1569 (continuação)

Exemplo N° Actividade antagonista do receptor ATI (IC50 (nM) ) Actividade antagonista de PPARy (% de activação (10~6 M) ) 363 2,3 22 364 2,8 29 367 2,2 25 368 2,2 19 371 2,1 33 373 3,2 16 376 1,2 19 379 2,2 34 381 2,3 32 382 2,9 35 385 2,0 23 391 3,1 28 392 2,2 20 403 2,1 17 404 2, 7 28 413 1,6 25 419 2,0 21 420 2,2 21 427 1,9 18 428 1,9 27 434 2,1 25 435 1, 7 30 436 1,8 32 437 1,6 30 440 1,8 16 441 1,6 19 442 2,0 22 457 1,8 19 1570

Os compostos dos Exemplos mostrados nos Quadros acima são todos formas livres.

Como é evidente a partir dos Quadros supramencionado, os compostos da presente invenção apresentam uma actividade antagonista do receptor ATI e uma actividade agonista de PPARy superiores.

Exemplo Experimental 3 SHRs machos (28-40 semanas de idade, Japan SLC, Inc., Japão) foram anestesiado com pentobarbital de sódio (50 mg/kg, i.p.). A artéria femoral esquerda foi canulada com um cateter de polietileno cheio com soro fisiológico compreendendo heparina (200 U/mL) . O cateter foi exteriorizado na parte de trás do pescoço e cada SHR foi individualmente alojado num gaiola e deixado recuperar durante dois ou quatro dias. A tensão arterial médias (MBP) foi obtida a partir da tensão arterial sistémica a qual foi seguida a partir da artéria femoral utilizando um transdutor de pressão ligado a um sistema polígrafo (Nihon Kohden Corporation). A frequência cardíaca foi medida a partir dos intervalos do pulso da tensão arterial. Os ratos que tinham uma MBP superior a 150 mmHg foram utilizados na experiência. Quando a tensão arterial tinha estabilizado, foram administrados por via oral veículo (0,5% p/v de metilcelulose) ou compostos. Todos os compostos foram suspensos em 0,5% p/v de metilcelulose e administrados por via oral num volume de 2 mL/kg. A MBP foi medida durante 24 horas após a administração. Os resultados são mostrados no Quadro 6. 1571

Quadro 6

Exemplo Dose (mg/kg) Redução da MBP máxima (mmHg) 413 10 79 415 3 63 458 30 70 459 3 6 4

Como é evidente a partir do Quadro 6, os compostos da presente invenção apresentaram um efeito anti-hipertensor superior.

Exemplo Experimental 4

Ratos Wistar machos obesos com 25-31 semanas de idade (Takeda Pharmaceutical Company) foram divididos pelos grupos com nivelamento dos níveis de triglicéridos, glucose no plasma e do peso corporal em condição pós-prandial. Os grupos de ratos foram tratados com veículo (0,5% p/v de metilcelulose) ou compostos. Todos os compostos foram suspensos em 0,5% p/v de metilcelulose e administrados por via oral a um volume de 2 mL/kg, uma vez por dia durante 2 semanas. No dia seguinte à administração final, o sangue foi recolhido a partir da veia da cauda para medir os parâmetros no plasma. Foi utilizada heparina como um anticoagulante. Os níveis de triglicéridos e glucose no plasma foram medidos enzimaticamente utilizando Hitachi Autoanalyser 9000. As taxas de inibição relativamente ao grupo de tratamento com veículo foram calculadas para cada composto após tratamento durante 2 semanas. Os resultados são mostrados no Quadro 7. 1572

Quadro 7 Exemplo Dose (mg/kg) Taxa de inibição de triglicéridos no plasma (%) Taxa de inibição de glucose no plasma (%) 413 3 12,0 6,5 10 21,5 19, 1 30 46,0 53,3 415 3 38,1 25, 1 10 57, 7 54,3 458 3 33,5 -0,2 10 39,0 6,9 30 59,2 43,3 da de os compostos de diminuição

Como é evidente a partir do Quadro 7, presente invenção exibiram um efeito superior glucose e triglicéridos no plasma.

Exemplos de Formulação

Exemplo de Formulação 1 (cápsula) (1) composto do Exemplo 1 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose cristalina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg 1 cápsula 180 mg

(1), (2), (3) e 1/2 de (4) são misturados e granulados. O resto de (4) é adicionado e a totalidade é introduzida numa cápsula de gelatina. 1573

Exemplo de Formulação 2 (comprimido) (1) composto do Exemplo 1 10 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg (4) celulose cristalina 30 mg (4) estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg (1), (2), (3), 2/3 de (4) e 1/2 de (5) são misturados e granulados. O resto de (4) e (5) é adicionado aos granulados e a mistura é moldada por compressão para dar comprimidos.

Exemplo de Formulação 3 (injecção) (1) composto do Exemplo 1 10 mg (2) inositol 100 mg (3) álcool benzilico 20 mg 1 ampola 130 mg (1), (2) e (3) são dissolvidos em água destilada para preparação injectável até à quantidade total de 2 mL e introduzidos numa ampola. Todos os passos são realizados em condições assépticas.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL O composto da presente invenção tem uma actividade antagonista do receptor de angiotensina II e uma actividade agonista do receptor activado por proliferadores de peroxissoma 1574 (PPAR) γ, e é útil como um medicamento, tal como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, etc.), arteriosclerose, doenças renais (nefropatia diabética, glomerulonefrite crónica, etc.), doenças oftálmicas, doenças hepáticas, apoplexia cerebral e semelhantes e/ou doenças metabólicas, tais como hiperlipidemia, obesidade, diabetes, etc., e semelhantes.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Takeda Pharmaceutical Company Limited

<120> COMPOSTO DE ANÉIS FUNDIDOS E SUA UTILIZAÇÃO <130> 091479 <150> JP2009-020720 <151> 2009-01-30 <160> 8 <170> Patentln versão 3.3 <210> 1 <211> 33 <212> ADN <213> Artificial 1575 <220> <223> iniciador <4 0 0> 1 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 2 <211> 33 <212> ADN <213> Artificial <220> <223> iniciador <400> 2 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33

Lisboa, 30 de Outubro de 2013 1576

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I):

em que R1 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R2 é um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído, um alquiltio Ci_6 opcionalmente substituído, um alquilsulfinilo Ci_6 opcionalmente substituído ou um alquilsulfonilo Ci-6 opcionalmente substituído, R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído ou um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído, X, Y e Z são, cada independentemente, um átomo de azoto ou CR4, em que R4 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um 1 alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído ou um cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, W é um alquileno Ci_4 opcionalmente substituído, -0-W'-, —W' —0—, - N(Ra)-W'- ou -W-N(Ra)-, em que W' é uma ligação ou um alquileno C1-4 opcionalmente substituído, Ra é um átomo de hidrogénio, um alquilo C1-6 opcionalmente substituído ou um cicloalquilo C3_6 opcionalmente substituído, A é um anel aromático bivalente de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, e B é um acilo ou um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, com a condição de que quando B é um carboxilo, um carbamoílo ou um tetrazolilo, R1 não é um átomo de hidrogénio, ou um seu sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, um grupo cíclico não aromático de 3 a 10 membros opcionalmente substituído ou um grupo cíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é um átomo de azoto, e Y e Z são, cada, CR1 em que R1 é como definido na reivindicação 1. 2 1 Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X e Z são átomos de azoto, e Y é CR1 em que R1 é como definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é um alquilo C i_6 opcionalmente substituído. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é um átomo de hidrogénio. 7 . Composto de acordo com a reivindicação 2, em que W é um alquileno Ci-4 opcionalmente substituído. 8 . Composto de acordo com a reivindicação 2, em que A é um fenileno opcionalmente substituído, um tiofen- -diilo opcionalmente substituído ou um piridin- diilo opcionalmente substituído. 9 . Composto de acordo com a reivindicação 1, em que B é um grupo representado por

em que i é -0- ou -S-, j é -C(=0)-, -C(=S)- ou -S(0)m- e m é um número inteiro de 0, 1 ou 2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto representado pela fórmula 3

em que R1 é um cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo , 2) um ciano, 3) um hidroxilo ou 4) um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é um alquilo Ci_6, A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R4 são, cada independentemente, um átomo de hidrogénio ou um metilo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto representado pela fórmula 4

em que R1 é um cicloalquilo C3_g opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1) um átomo de halogéneo, 2) um ciano, 3) um hidroxilo ou 4) um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, R2 é um alquilo Ci_6, A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, e R4 é um átomo de hidrogénio ou um metilo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto representado pela fórmula 5

em que R1 é um ciclo-hexilo opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um hidroxilo, e R2 é um alquilo Ci_6 ·
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é um composto representado pela fórmula

em que 6 R1 é um ciclo-hexilo opcionalmente substituído com um alcoxilo Ci_6 opcionalmente substituído com um hidroxilo, R2 é um alquilo Cis, e A é um fenileno opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 4-[trans-4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)ciclo-hexil]-6-{[2'— (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4- il]metil}-7-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 6-{ [3-fluoro-2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil}-4-[trans-4-(2-hidroxi-l, 2- dimetilpropoxi)ciclo-hexil]-7-propil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona ou um seu sal.
16. Medicamento compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16 possuindo uma actividade antagonista do receptor de angiotensina II e uma actividade agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma.
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doença circulatória. 7
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, o qual é um agente para a profilaxia ou tratamento de hipertensão, uma doença cardíaca, arteriosclerose, uma doença renal, uma doença oftálmica, uma doença hepática, apoplexia cerebral, hiperlipidemia, obesidade e/ou diabetes.
20. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização como antagonista do receptor de angiotensina II e agonista do receptor γ activado por proliferadores de peroxissoma.
21. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização na profilaxia ou tratamento de uma doença circulatória.
22. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização na profilaxia ou tratamento de hipertensão, uma doença cardíaca, arteriosclerose, uma doença renal, uma doença oftálmica, uma doença hepática, apoplexia cerebral, hiperlipidemia, obesidade e/ou diabetes. Lisboa, 30 de Outubro de 2013