TWI468410B - 稠環化合物及其用途 - Google Patents

稠環化合物及其用途

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TWI468410B
TWI468410B TW99102537A TW99102537A TWI468410B TW I468410 B TWI468410 B TW I468410B TW 99102537 A TW99102537 A TW 99102537A TW 99102537 A TW99102537 A TW 99102537A TW I468410 B TWI468410 B TW I468410B
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Description

稠環化合物及其用途
本發明係關於具有作為藥劑之優良性質的新穎稠環化合物；其製造方法；以及其用途。更特定言之，本發明係關於具有特定結構、優良藥理活性(諸如：血管升壓素II受體拮抗活性、過氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ)促效活性等)、及優良性質(諸如：結晶度、安定性等)的稠合雜環化合物、其鹽、其前藥，其係適用於作為預防或治療循環疾病諸如高血壓、心臟疾病(心臟肥大、心衰竭、心肌梗塞等)、動脈硬化症、腎臟疾病(糖尿病性腎病變、慢性腎絲球性腎炎等)、眼疾病、肝臟疾病、腦中風等及/或代謝疾病諸如高脂血症、肥胖、糖尿病等的藥；其製造方法；以及其用途等。
迄今，已於例如WO2008/062905、WO2008/143262等中報告過具有血管升壓素II受體括抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效活性的化合物。
WO 2008/062905描述下式之化合物或其鹽
式中，R1為(1)側氧基；(2)硫酮基；(3)如下式所示之基團：=N-R；R為(i)　視需要經取代之C1 -C6 烷基等；下式所示之基團：
為
式中，R2為下式所示之基團：
式中，R6為下式所示之基團：
式中，Z為O或S(O)n (n為0至2的整數)，以及Y為視需要經取代之C1 -C4 伸烷基等；R3及R4各獨立地為
(1)　氫、
(2)　視需要經取代之C1 -C6 烷基等，以及R5為
(1)　氫、
(2)　視需要經取代之C1 -C6 烷基、
(3)　視需要經取代之C2 -C6 烯基、
(4)　視需要經取代之環基(cyclic group)、
(5)　下式所示之基團：-CO-R8
式中，R8為視需要經取代之C1 -C6 烷基或視需要經取代之環基，或
(6)　下式所示之基團：-O-R8’
式中，R8’為視需要經取代之C1 -C6 烷基或視需要經取代之環基。
WO2008/143262描述式(I)所示之化合物或其鹽等：
式中，下式所示之基團：
為下式(a)所示之基團：
式中，R1為氫原子、視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基等；X為下式所示之基團：CO-X1、S(O)n-X1或(R2)C=C(R3)，式中，X1為下式所示之基團：N(R4)或(R5)C(R6)，式中，R4及R5各為氫原子、視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基或視需要具有取代基之環基，以及R6為視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基，R2為氫原子、視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基等，R3為氫原子、視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基、或視需要具有取代基之環基，以及n為1或2；Y為氮原子或下式所示之基團：C(R7)，式中，R7為氫原子、或視需要具有取代基之(C1 -C6 )烷基；以及m為0或1，惟當m為1時，R3或R4係視需要鍵結至與氮原子相鄰或與氮原子鍵結之碳原子以形成環，R為下式所示之基團：
式中，Ra為視需要具有取代基之(C1 -C6 )伸烷基等；Rb為下式所示之基團：
式中，W為氧原子或硫原子，其視需要具有取代基；式中，聯苯基視需要進一步具有取代基。
此外，US2004/127443描述一種藉由下述方式治療或預防哺乳動物之炎性疾患或代謝疾患的方法：對有需要的哺乳動物投予治療有效量之足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARs)及(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管升壓素II第1型受體的活性之化合物。
WO1995/26724描述一種使用血管升壓素II受體拮抗劑改善胰島素抗性的方法，以及伴隨治療高血壓而改善胰島素敏感性的方法。
WO2007/053406、WO2007/051007、WO2007/013078、WO2006/000564、WO2005/288272、WO2005/020984、WO2004/053903、WO1996/40258、WO1996/40257、WO1996/40256、WO1996/40255、WO2009/137465、WO2009/118292、WO2009/039069、US2009/0012052及WO2008/060899描述下式之化合物，該化合物具有血管升壓素II拮抗活性及降血壓活性，且適用於作為循環疾病諸如高血壓、心臟疾病、腦中風等的治療劑。
WO1994/17067描述下式所示之化合物，該化合物具有血管升壓素II拮抗活性及降血壓活性，且適用於作為循環疾病諸如高血壓、心臟疾病、腦中風等的治療劑。
US 5389632描述下式所示之化合物或其鹽
式中，R1 及R2 中之一者為C1-6 烷基、-(CH2 )p OR(p為1至6的整數，以及R為C1-6 烷基或苯甲基)，而R1 及R2 中之另一者為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、OR4 、SR4 、NR5 R6 或NH(CH2 )n -NR5 R6 (式中，R4 為氫原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(CH2 )m -COOR’或(CH2 )m -O-R’(式中，m為1至4的整數，以及R’為氫原子或C1-6 烷基)，R5 及R6 為相同或不同且各為氫原子、C1-6 烷基或C3-7 環烷基，或R5 及R6 與鍵結到兩者的氮原子一起形成選自嗎啉、吡咯啶及哌啶的雜環，以及n為1至4的整數)，在吡唑并[1,5-a]嘧啶的2-位置或3-位置的X為氫原子、C1-6 烷基、羥基或COOR’(R’係如上文所定義者)，以及R3 為下式
式中，Z為CH或氮原子，Z’為硫原子或氧原子，R11 為氫原子或鹵素原子，以及R12 為四唑基、CN、COOH或CONH2 ；以及描述該化合物具有血管升壓素II拮抗活性及降血壓活性，且適用於作為循環疾病諸如高血壓、心臟疾病、腦中風等的治療劑。
US 5387747描述下式所示之化合物或其鹽
式中，R1 及R2 中之一者為C1-6 烷基、-(CH2 )p OR或-(CH2 )p OH(p為1至6的整數，以及R為C1-6 烷基或苯甲基)，而R1 及R2 中之另一者為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、N3 、OR4 、SR4 、NR5 R6 或NH(CH2 )n -NR5 R6 (式中，R4 為氫原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(CH2 )m -COOR’或(CH2 )m -O-R’(式中，m為1至4的整數，以及R’為氫原子或C1-6 烷基)，R5 及R6 為相同或不同且各為氫原子、C1-6 烷基或C3-7 環烷基，或R5 及R6 與其所鍵結之氮原子一起形成選自嗎啉、吡咯啶及哌啶的雜環，以及n為1至4的整數)，X及Y為相同或不同，且當兩者中之一者為氮原子時，另一者為C-R7 (式中，R7 為氫原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(CH2 )n’ OH(式中，n’為0至4的整數)、SR’(R’係如上文所定義者)、NR5 R6 (R5 及R6 為相同或不同且各為氫原子、C1-6 烷基或C3-7 環烷基))，以及R3 為下式
式中，Z為CH或氮原子，Z’為硫原子或氧原子，R11 為氫原子或鹵素原子，以及R12 為四唑基、CN、COOH或CONH2 )；以及描述該化合物具有血管升壓素II拮抗活性及降血壓活性，且適用於作為循環疾病諸如高血壓、心臟疾病、腦中風等的治療劑。
US 5231094描述下式所示之化合物或其鹽
式中，R1 及R2 中之一者為C1-6 烷基，而另一者為氫原子、鹵素原子、OR4 、SR4 、NR5 R6 或NR4 (CH2 )n -NR5 R6 (式中，R4 為氫原子、C1-6 烷基或C3-7 環烷基，R5 及R6 為相同或不同且各為氫原子、C1-6 烷基或C3-7 環烷基，或R5 及R6 與鍵結到兩者的氮原子一起形成選自嗎啉、吡咯啶、哌、哌啶及咪唑啶的雜環，以及n為1至4的整數，X、Y及Z中的兩者為氮原子，而另一者為C-R7 (式中，R7 為氫原子或C1-6 烷基)，以及R3 為四唑基；以及描述該化合物具有血管升壓素II拮抗活性及降血壓活性，且適用於作為循環疾病諸如高血壓、心臟疾病、腦中風等的治療劑。
本發明之一目的為提供極適用於作為循環疾病(諸如：高血壓等)及/或代謝疾病(諸如：糖尿病等)等的預防或治療等藥劑之新穎化合物。
本發明人已進行密集的研究，試圖提供同時顯現優良藥理活性及優良物理化學性質兩者的新穎化合物，以提供適用於作為預防或治療循環疾病(諸如：高血壓等)及/或代謝疾病(諸如：糖尿病等)等的藥劑，結果發現下式(I)所示之新穎稠環化合物具有血管升壓素II受體拮抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ促效活性(包括部分促效活性)，且適用於作為預防或治療循環疾病諸如高血壓、心臟疾病(心臟肥大、心衰竭、心肌梗塞等)、動脈硬化症、腎臟疾病(糖尿病性腎病變、慢性腎絲球性腎炎等)、眼疾病、肝臟疾病、腦中風等及/或代謝疾病諸如高脂血症、肥胖、糖尿病等的藥劑，因而完成本發明。
因此，本發明係關於
[1]　式(I)所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香族環基或視需要經取代之5或6員芳香族環基，R2 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C1-6 烷基硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基或視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基，R3 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基或視需要經取代之C1-6 烷氧基，X、Y及Z各獨立地為氮原子或CR4 ，式中，R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基，W為視需要經取代之C1-4 伸烷基、-O-W’-、-W’-O-、-N(Ra)-W’-或-W’-N(Ra)-，式中，W’為鍵結或視需要經取代之C1-4 伸烷基，Ra為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基或視需要經取代之C3-6 環烷基，A為視需要經取代之5或6員二價芳香環，以及B為醯基或視需要經取代之3至10員雜環基，惟當B為羧基、胺甲醯基或四唑基時，R1 不為氫原子；
[2]上述[1]之化合物，其中，R1 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香族環基或視需要經取代之5或6員芳香族環基；
[3]上述[1]或[2]之化合物，其中，X為氮原子，以及Y與Z各為CR4 ，式中，R4 係如上文所定義者；
[4]上述[1]或[2]之化合物，其中，X及Z為氮原子，以及Y為CR4 ，式中，R4 係如上文所定義者；
[5]上述[1]、[2]、[3]或[4]之化合物，其中，R2 為視需要經取代之C1-6 烷基；
[6]上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]之化合物，其中，R3 為氫原子；
[7]上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]之化合物，其中，W為視需要經取代之C1-4 伸烷基；
[8]上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]之化合物，其中，A為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基；
[9]上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]或[8]之化合物，其中，B為下式所示之基團
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數；
[10]上述[1]之化合物，其為下式所示之化合物
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之C3-8 環烷基，該C1-6 烷氧基視需要經1)鹵素原子、2)氰基、3)羥基或4)視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基取代，R2 為C1-6 烷基，A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基，以及R4 各獨立地為氫原子或甲基；
[11]上述[1]之化合物，其為下式所示之化合物
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之C3-8 環烷基，該C1-6 烷氧基視需要經1)鹵素原子、2)氰基、3)羥基或4)視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基取代，R2 為C1-6 烷基，A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基，以及R4 為氫原子或甲基；
[12]上述[1]之化合物，其為下式所示之化合物
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基視需要經羥基取代，以及R2 為C1-6 烷基；
[13]上述[1]之化合物，其為下式所示之化合物
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基視需要經羥基取代，R2 為C1-6 烷基，以及A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基；
[14] 4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮或其鹽；
[15] 6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮或其鹽；
[16]上述[1]之化合物的前藥；
[17]包含上述[1]之化合物或其前藥的藥劑；
[18]上述[17]之藥劑，其具有血管升壓素II受體拮抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效活性；
[19]上述[17]之藥劑，其為用於預防或治療循環疾病的藥劑；
[20]上述[17]之藥劑，其為用於預防或治療高血壓、心臟疾病、動脈硬化症、腎臟疾病、眼疾病、肝臟疾病、腦中風、高脂血症、肥胖及/或糖尿病的藥劑；
[21]於哺乳動物中抑制血管升壓素II受體及活化過氧化物酶體增殖物活化受體γ的方法，係包括投予上述[1]之化合物或其前藥至該哺乳動物；
[22]預防或治療哺乳動物之循環疾病的方法，包括投予上述[1]之化合物或其前藥至該哺乳動物；
[23]預防或治療哺乳動物之高血壓、心臟疾病、動脈硬化症、腎臟疾病、眼疾病、肝臟疾病、腦中風、高脂血症、肥胖及/或糖尿病的方法，包括投予上述[1]之化合物或其前藥至該哺乳動物；
[24]上述[1]之化合物或其前藥的用途，其係用於製造具有血管升壓素II受體拮抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效活性的藥劑；
[25]上述[1]之化合物或其前藥的用途，其係用於製造預防或治療循環疾病的藥劑；
[26]上述[1]之化合物或其前藥的用途，其係用於製造預防或治療高血壓、心臟疾病、動脈硬化症、腎臟疾病、眼疾病、肝臟疾病、腦中風、高脂血症、肥胖及/或糖尿病的藥劑；等。
本說明書各符號的定義係描述如下。
在本說明書中，「鹵素原子」的例子包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
在本說明書中，「C1-6 烷基」的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH2 CH3 )2 等。
在本說明書中，「C2-6 烯基」的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基等。
在本說明書中，「C2-6 炔基」的例子包括乙炔基、丙-2-決-1-基、丁-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-5-炔-1-基等。
在本說明書中，「C3-6 環烷基」的例子包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在本說明書中，「C6-14 芳基」的例子包括苯基、萘基(例如：1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基等。較佳為苯基或萘基，以及更佳為苯基。
在本說明書中，「C7-16 芳烷基」的例子包括苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、萘基甲基(1-萘基甲基、2-萘基甲基)、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等。
在本說明書中，「C1-6 烷氧基」的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、-OCH(CH2 CH3 )2 、-OCH(CH3 )(CH(CH3 )2 )、-OCH2 CH(CH3 )(CH2 CH3 )、己氧基、-OCH2 CH(CH2 CH3 )2 、-OCH(CH2 CH3 )(CH(CH3 )2 )、-OC(CH3 )2 (CH(CH3 )2 )等。
在本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6 烷基」的例子包括視需要經1至5個上述「鹵素原子」取代之上述「C1-6 烷基」。例如，可述及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、三氟甲基等。
在本說明書中，「視需要經鹵化之C1-6 烷氧基」的例子包括視需要經1至5個上述「鹵素原子」取代之上述「C1-6 烷氧基」。例如，可述及甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基等。
在本說明書中，除非另行指明，「雜環基」的例子包括：除了碳原子以外，復具有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子所組成群組的1至3種雜原子作為環構成原子之4至14員(較佳為5至10員)(單環、雙環或三環)雜環基，較佳為(i) 5至14員(較佳為5至10員)芳香族雜環基、(ii) 4至10員(較佳為5至10員)非芳香族雜環基等。
「芳香族雜環基」的例子包括單環芳香族雜環基諸如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基(例如：1,3-唑基)、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基(例如：1H-咪唑-1-基)、吡唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基(例如：1,3,4-二唑-2-基)、呋呫基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基(例如：1,2,4-三唑-3-基)、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等；芳香族稠合雜環基諸如：苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并[d]異唑基、苯并噻唑基、苯并[d]異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔基、啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啶基、啡啉基、吲基、吡咯并[1,2-b]嗒基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嗒基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒基等。
「非芳香族雜環基」的例子包括單環非芳香族雜環基諸如：氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基(例如：四氫呋喃-2-基)、硫雜環丙基(thioranyl)、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑烷基(thiazolidinyl)、哌啶基、N-哌啶基、四氫吡喃基(例如：四氫吡喃-4-基)、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、哌基、二氫唑基(例如：4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)、二氫異唑基(例如：4,5-二氫異唑基)等；非芳香族稠合雜環基諸如：異基、二氫苯并吡喃基、異烯基、烯基(2H-烯基、4H-烯基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基等。
在本說明書中，除非另行指明，「5或6員雜環基」的例子包括來自上述「雜環基」所例示之雜環基的5或6員雜環基，例如，5或6員單環芳香族雜環基諸如：呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基(例如：1H-咪唑基-1-基)、吡唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基(例如：1,3,4-二唑-2-基)、呋呫基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基(例如：1,2,4-三唑-3-基)、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等；5或6員單環非芳香族雜環基諸如：吡咯啶基、四氫呋喃基(例如：四氫呋喃-2-基)、硫雜環丙基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑烷基、哌啶基、N-哌啶基、四氫吡喃基(例如：四氫吡喃-4-基)、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、哌基、二氫異唑基(例如：4,5-二氫異唑基)、二氫二唑基(例如：4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)等；等。
在本說明書中，「C2-6 烯基氧基」的例子包括乙烯基氧基、烯丙基氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、丁-3-烯-1-基氧基、戊-4-烯-1-基氧基、己-5-烯-1基氧基等。
在本說明書中，「C2-6 炔基氧基」的例子包括乙炔基氧基、丙-2-炔-1-基氧基、丁-3-炔-1-基氧基、戊-4-炔-1-基氧基、己-5-炔-1-基氧基、1-甲基丁-3-炔-1基氧基等。
在本說明書中，「C3-6 環烷基氧基」的例子包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基及環己基氧基。
在本說明書中，「C3-10 環烷基氧基」的例子包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基等。
在本說明書中，「C6-14 芳基氧基」的例子包括苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
在本說明書中，「C7-16 芳烷基氧基」的例子包括苯甲基氧基、苯乙基氧基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基-羰基氧基」的例子包括乙醯基氧基、異丙基羰基氧基等。
在本說明書中，「5或6員雜環基-氧基」的例子包括四氫呋喃基氧基(例如：四氫呋喃-3-基氧基)、四氫吡喃基氧基(例如：四氫吡喃-4-基氧基)、哌啶基氧基(例如：哌啶-4-基氧基)、異唑基氧基(例如：異唑-3-基氧基)等。
在本說明書中，「5或6員雜環基-C1-6 烷氧基」的例子包括四氫呋喃基甲氧基(例如：四氫呋喃-3-基甲氧基)、四氫吡喃基甲氧基(例如：四氫吡喃-4-基甲氧基)、哌啶基甲氧基(例如：哌啶-4-基甲氧基)等。
在本說明書中，「C1-6 烷基胺基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」單取代之胺基。例如，可述及甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、第三戊基胺基、己基胺基等。
在本說明書中，「二(C1-6 )烷基胺基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」二取代之胺基。例如，可述及二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基-羰基胺基」的例子包括乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、2-甲基丙醯基胺基、戊醯基胺基、3-甲基丁醯基胺基、2,2-二甲基丙醯基胺基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基硫基」的例子包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基亞磺醯基」的例子包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、第二丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基磺醯基」的例子包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基等。
在本說明書中，「視需要經酯化之羧基」的例子包括羧基、C1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等)、C6-14 芳氧基-羰基(例如：苯氧基羰基等)、C7-16 芳烷基氧基-羰基(例如：苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等)等。
在本說明書中，「C1-6 烷基-羰基」的例子包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基等。
在本說明書中，「C3-10 環烷基-羰基」的例子包括環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基等。
在本說明書中，「C3-6 環烷基-羰基」的例子包括環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等。
在本說明書中，「C6-14 芳基-羰基」的例子包括苯甲醯基、1-萘醯基、2-萘醯基等。
在本說明書中，「C7-16 芳烷基-羰基」的例子包括苯基乙醯基、3-苯基丙醯基等。
在本說明書中，「C1-6 烷氧基-羰基」的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
在本說明書中，「C6-14 芳基氧基-羰基」的例子包括苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基等。
在本說明書中，「C7-16 芳烷基氧基-羰基」的例子包括苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等。
在本說明書中，「5或6員雜環基-羰基」的例子包括1-吡咯啶基羰基、N-哌啶基羰基、1-哌基羰基、N-嗎啉基羰基、N-硫嗎啉基羰基、四氫吡喃基羰基(例如：四氫吡喃-4-基羰基)等。
在本說明書中，「C1-6 烷基-胺甲醯基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」單取代之胺甲醯基。例如，可述及甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等。
在本說明書中，「二(C1-6 )烷基-胺甲醯基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」二取代之胺甲醯基。例如，可述及二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基等。
在本說明書中，「C6-14 芳基-胺甲醯基」的例子包括經上述「C6-14 芳基」單取代之胺甲醯基。例如，可述及苯基胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等。
在本說明書中，「二(C6-14 )芳基-胺甲醯基」的例子包括經上述「C6-14 芳基」二取代之胺甲醯基。例如，可述及二苯基胺甲醯基、二萘基胺甲醯基等。
在本說明書中，「C1-6 烷基胺磺醯基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」單取代之胺磺醯基。例如，可述及甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基等。
在本說明書中，「二(C1-6 )烷基胺磺醯基」的例子包括經上述「C1-6 烷基」二取代之胺磺醯基。例如，可述及二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基等。
在本說明書中，「C6-14 芳基胺磺醯基」的例子包括經上述「C6-14 芳基」單取代之胺磺醯基。例如，可述及苯基胺磺醯基、1-萘基胺磺醯基、2-萘基胺磺醯基等。
在本說明書中，「二(C6-14 )芳基胺磺醯基」的例子包括經上述「C6-14 芳基」二取代之胺磺醯基。例如，可述及二苯基胺磺醯基、二萘基胺磺醯基等。
在本說明書中，「C1-6 烷氧基亞胺基」的例子包括甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、丁氧基亞胺基、異丁氧基亞胺基、第二丁氧基亞胺基、第三丁氧基亞胺基、戊氧基亞胺基、己氧基亞胺基等。
在本說明書中，「羥基-C1-6 烷基」的例子包括羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
在本說明書中，「C1-6 烷氧基-C1-6 烷基」的例子包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基等。
在本說明書中，「視需要經取代之C1-6 烷基」、「視需要經取代之C2-6 烯基」、「視需要經取代之C2-6 炔基」、「視需要經取代之C1-6 烷氧基」及「視需要經取代之C1-6 烷基硫基」的取代基的例子包括1至5個、較佳為1至3個選自下列者所組成群組之取代基：(1)　鹵素原子；(2)　羥基；(3)　胺基；(4)　硝基；(5)　氰基；(6)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基；(7)　C3-6 環烷基氧基；(8)　C6-14 芳基氧基；(9)　C7-16 芳烷基氧基；(10)　視需要經選自下列者的1或2個取代基取代之胺基(a)　C1-6 烷基、(b)　C6-14 芳基、(c) C7-16 芳烷基、以及(d) C1-6 烷基-羰基；(11) C1-6 烷基硫基；(12) C1-6 烷基亞磺醯基；(13) C1-6 烷基磺醯基；(14)　視需要經酯化之羧基；(15)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基；(16) C3-10 環烷基-羰基；(17)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基；(18) C7-16 芳烷基-羰基；(19) 5或6員雜環基-羰基(例如：1-吡咯啶基羰基、N-哌啶基羰基、1-哌基羰基、N-嗎啉基羰基、N-硫嗎啉基羰基、四氫吡喃基羰基(例如：四氫吡喃-4-基羰基)等)；(20)　胺甲醯基；(21)　胺(硫甲醯基)；(22) C1-6 烷基-胺甲醯基；(23)　二(C1-6 )烷基-胺甲醯基；(24) C6-14 芳基-胺甲醯基；(25)　二(C6-14 )芳基-胺甲醯基；(26)　胺磺醯基；(27) C1-6 烷基胺磺醯基；(28)　二(C1-6 )烷基胺磺醯基；(29) C6-14 芳基胺磺醯基；(30)　二(C6-14 )芳基胺磺醯基；(31)3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))，其係視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C6-14 芳基、(d)C1-6 烷氧基及(e)C1-6 烷基-羰基；(32)C1-6 烷氧基亞胺基；等(後文中有時簡稱為取代基群組A)。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
在本說明書中，「視需要經取代之3至14員環基」之「3至14員環基」的例子包括3至14員環狀烴基及4至14員雜環基。
「3至14員環狀烴基」的例子包括以3至14個碳原子構成之脂環族烴基，或以6至14個碳原子構成之芳香族烴基等。
「3至14員脂環族烴基」的例子包括C3-6 環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)、C3-6 環烯基(例如：環戊烯基、環己烯基等)、C5-14 環烷二烯基(例如：2,4-環戊二烯基、1,3-環己二烯基等)、氫茚基、金剛烷基等。
「6至14員芳香族烴基」的例子包括C6-14 芳基(例如：苯基、萘基、蒽基、菲基等)等。
「4至14員雜環基」的例子包括與上述「雜環基」相似者。
在本說明書中，「視需要經取代之3至14員環基」的「3至14員環基」係視需要在可取代位置具有1至5個，較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與下文中描述為R1 之「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香環基」及下文中描述為R1 之「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」所視需要具有的取代基相似者。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
在本說明書中，「視需要經取代之C6-14 芳基-羰基」的「C6-14 芳基-羰基」係視需要在可取代位置具有1至5個，較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括鹵素原子、羥基、視需要經鹵化之C1-6 烷基、視需要經鹵化之C1-6 烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 )烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、羧基、C1-6 烷氧基-羰基、C1-6 烷基-羰基等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
在本說明書中，「C1-3 亞烷基」的例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基等。
各取代基係說明如下。
R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香族環基或視需要經取代之5或6員芳香族環基。
R1 的「視需要經取代之C1-6 烷基」之「C1-6 烷基」的較佳例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、-CH2 CH2 C(CH3 )3 等。
上述R1 的「視需要經取代之C1-6 烷基」的「C1-6 烷基」的取代基之較佳例子包括選自下述者所組成群組之1至5個取代基(較佳為1至3個)(1)　鹵素原子；(2)　羥基；(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基；(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基；(5)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基；(6) C3-10 環烷基-羰基；(7)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基；(8)　胺甲醯基；(9)　3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))，其係視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c) C6-14 芳基、(d) C1-6 烷氧基及(e) C1-6 烷基-羰基；以及(10) C1-6 烷氧基亞胺基。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」的例子包括「3至10員非芳香族烴基」及「4至7員非芳香族雜環基」。
「3至10員非芳香族烴基」的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。較佳為環丁基、環己基、環己烯基、金剛烷基等。
「4至7員非芳香族雜環基」的例子包括氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環丙基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑烷基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、嗎啉基、硫嗎啉基、哌基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基)等。較佳為四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基)等。
R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」的例子包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等。較佳為苯基及噻吩基。
R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」或R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括(1)鹵素原子；(2)側氧基；(3)　羥基；(4)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a) C1-6 烷基、(b) C6-14 芳基、(c) C7-16 芳烷基、(d) C1-6 烷基-羰基、以及(e) 5或6員雜環基；(5)　硝基；(6)　氰基；(7)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c) C1-6 烷氧基、(d) C6-14 芳基、以及(e)　視需要經選自C1-6 烷基、羥基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基；(8)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基；(9) C2-6 炔基；(10) C3-6 環烷基；(11)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基；(12) C7-16 芳烷基；(13)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基；(14)　視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、側氧基、胺甲醯基及氰基、(d) C2-6 烯基、(e) C1-6 烷氧基、(f)　氰基、(g)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(h) C3-10 環烷基-羰基、(i)　胺甲醯基、(j) C1-6 烷氧基亞胺基、(k) C1-6 烷基硫基、(l) C1-6 烷基磺醯基、(m) C1-6 烷基-羰基氧基、(n)　視需要經選自C1-6 烷基、羥基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基氧基，以及(o)　視需要經選自C1-6 烷基、羥基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基；(15)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基；(16) C2-6 炔基氧基；(17)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、以及(d)　C1-6 烷氧基-C1-6 烷基；(18)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)　C1-6 烷基-羰基、以及(d)　C1-6 烷氧基；(19)　C7-16 芳烷基氧基；(20)視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)　羥基、以及(b)　C1-6 烷基(較佳為視需要經1至3個C1-6 烷基取代之5或6員雜環基-氧基)；(21)　5或6員雜環基-C1-6 烷氧基；(22)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b)　C1-6 烷基-羰基氧基；(23)　C1-6 烷基硫基；(24)　C1-6 烷基亞磺醯基；(25)C1-6 烷基磺醯基；(26)視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基；(27)C1-6 烷基-羰基；(28)C3-6 環烷基-羰基；(29)視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基；(30)C7-1 6芳烷基-羰基；(31)5或6員雜環基-羰基；(32)胺甲醯基；(33)胺(硫甲醯基)；(34)C1-6 烷基-胺甲醯基；(35)二(C1-6 )烷基-胺甲醯基；(36)C6-14 芳基-胺甲醯基；(37)二(C6-14 )芳基-胺甲醯基；(38)胺磺醯基；(39)C1-6 烷基胺磺醯基；(40)二(C1-6 )烷基胺磺醯基；(41)C6-14 芳基胺磺醯基；(42)二(C6-14 )芳基胺磺醯基；(43)視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基；(44)視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b)5或6員雜環基-氧基；等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可彼此鍵結以形成「視需要經進一步取代之環」。
「視需要經進一步取代之環」的「環」的例子包括類似於例示為上述「取代基群組A」的取代基的「視需要經取代之3至14員環基」之「3至14員環基」的環，諸如：四氫呋喃、吡唑、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二烷、二氫異唑(例如：4,5-二氫異唑)等。
R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」或R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」與「視需要經進一步取代之環」可形成稠合環基或螺環基。此等稠合環基的例子包括2,3-二氫-1-苯并呋喃基(例如：2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)等。螺環基的例子包括1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基、1-氧雜螺[4.5]癸-8-基、1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基、1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基、四氫螺[環已烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基等。
「視需要經進一步取代之環」的「環」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與上述作為R1 之「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」及上述作為R1 之「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」所視需要具有的取代基相似者。
R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」較佳為視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環己烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環丙基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌基、金剛烷基、氧雜環庚基等，較佳為環丁基、環己基、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基；(2)　羥基；(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a)　C1-6 烷基、以及(b)　5或6員雜環基；(4)　氰基；(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c)　C1-6 烷氧基、以及(d)　5或6員雜環基；(6)視需要經羥基取代之C2-6 烯基；(7)視需要經羥基取代之C6-14 芳基；(8)C7-16 芳烷基；(9)視需要經C1-6 烷基取代之雜環基；(10)視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、側氧基、胺甲醯基及氰基、(d) C2-6 烯基、(e) C1-6 烷氧基、(f)氰基、(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(h) C3-10 環烷基-羰基、(i)胺甲醯基、(j) C1-6 烷氧基亞胺基、(k) C1-6 烷基硫基、(l) C1-6 烷基磺醯基、(m) C1-6 烷基羰基氧基、(n)視需要經羥基取代之C3-6 環烷基氧基、以及(o)視需要經選自C1-6 烷基、羥基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基；(11)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基；(12)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、以及(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基；(13)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳基氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c) C1-6 烷基-羰基，以及(d) C1-6 烷氧基；(14)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基；(15)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基氧基；(16)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基；(17) C1-6 烷基-羰基；(18)　視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基；(19) 5或6員雜環基-羰基；(20)　胺甲醯基；(21)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基；(22)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b)　5或6員雜環基-氧基；等(後文中有時簡稱為取代基群組B)。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」較佳為視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香族環基(較佳為苯基、噻吩基)(1)　鹵素原子；(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基；(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、以及(b)　C1-6 烷基-羰基；(4)　C1-6 烷基-羰基；等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R1 較佳為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香環或視需要經取代之5或6員芳香環，更佳為視需要經取代之3至10員非芳香環。
R1 更佳為視需要經C1-6 烷氧基取代之C3-8 環烷基，該C1-6 烷氧基係視需要經下述者取代1)　鹵素原子、2)　氰基、3)　羥基、或4)　視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
「C3-8 環烷基」的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
R1 特佳為視需要經C1-6 烷氧基(例如：異丁氧基、-OCH(CH3 )(CH(CH3 )2 )等)取代之環己基，該C1-6 烷氧基係視需要經羥基取代。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R2 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基、視需要經取代之C1-6 烷基硫基、視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基或視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基。
R2 的「視需要經取代之C1-6 烷基亞磺醯基」的「C1-6 烷基亞磺醯基」以及「視需要經取代之C1-6 烷基磺醯基」的「C1-6 烷基磺醯基」的取代基之例子包括選自例示為上述「取代基群組A」之取代基的1至5個、較佳為1至3個取代基。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R2 較佳為視需要經取代之C1-6 烷基。
R2 更佳為C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基)，以及特佳為丙基、丁基或戊基。
R3 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基或視需要經取代之C1-6 烷氧基。
R3 較佳為氫原子或鹵素原子(較佳為氟原子)，以及特佳為氫原子。
W為視需要經取代之C1-4 伸烷基、-O-W’-、-W’-O-、-N(Ra)-W’-或-W’-N(Ra)-，式中，W’為鍵結或視需要經取代之C1-4 伸烷基，以及Ra為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
W或W’的「視需要經取代之C1-4 伸烷基」的「C1-4 伸烷基」可為直鏈或分支鏈，且為例如，亞甲基、伸乙基、-(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 -CH2 -、-CH2 -C(CH3 )2 -等。
W或W’的「視需要經取代之C1-4 伸烷基」的「C1-4 伸烷基」可在可取代位置具有1至3個取代基。此等取代基的例子包括鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子等)、側氧基、羥基、硝基、氰基、視需要經鹵化之C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、胺基、C1-6 烷基胺基(例如：甲基胺基等)、二(C1-6 )烷基胺基(例如：二甲基胺基等)、C1-6 烷基-羰基胺基(例如：乙醯基胺基等)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
Ra的「視需要經取代之C1-6 烷基」的較佳例子包括C1-6 烷基等。
Ra的「視需要經取代之C3-6 環烷基」的「C3-6 環烷基」係視需要經選自例示為上述「取代基群組B」之取代基的取代基基團之1至5個、較佳為1至3個取代基取代。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
Ra的「視需要經取代之C3-6 環烷基」的較佳例子包括C3-6 環烷基等。
W較佳為C1-4 伸烷基，更佳為亞甲基、伸乙基或-CH(CH3 )-，以及特佳為亞甲基。
A為視需要經取代之5或6員二價芳香環。
A的「視需要經取代之5或6員二價芳香環」的「5或6員二價芳香環」的例子包括伸苯基、呋喃-二-基、噻吩-二-基、吡咯-二-基、唑-二-基、異唑-二-基、噻唑-二-基、異噻唑-二-基、咪唑-二-基、吡唑-二-基、1,2,3-愕二唑-二-基、1,2,4-二唑-二-基、1,3,4-二唑-二-基、呋呫-二-基、1,2,3-噻二唑-二-基、1,2,4-噻二唑-二-基、1,3,4-噻二唑-二-基、1,2,3-三唑-二-基、1,2,4-三唑-二-基、四唑-二-基、吡啶-二-基、嗒-二-基、嘧啶-二-基、吡-二-基、三-二-基等。
A的「視需要經取代之5或6員二價芳香環」的「5或6員二價芳香環」係視需要在可取代位置具有1至4個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與上述R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」及上述R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」所視需要具有的取代基相似者。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可彼此鍵結以進一步形成環。此等環的例子包括類似於例示為上述「取代基群組A」的取代基之「視需要經取代之3至14員環基」的「3至14員環基」的環。
A的「視需要經取代之5或6員二價芳香環」的「5或6員二價芳香環」可與該環形成稠環。
此等稠環的例子包括苯并噻吩、苯并呋喃、萘、喹啉、吲哚等。
「稠環」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與上述R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」及上述R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」所視需要具有的取代基相似者。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
A較佳為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基。視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基的取代基的例子包括彼等與例示為R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」以及R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」的取代基之上述取代基相似者。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
A更佳為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基(較佳為1,4-伸苯基、2,5-噻吩-二-基、3,6-吡啶-二-基)，其係視需要經選自下述者之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子(較佳為氟原子)、(2)　硝基、(3)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基(較佳為甲基、三氟甲基)，以及(4)　C1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
特佳為視需要經鹵素原子(較佳為氟原子)取代之伸苯基。
B為醯基或視需要經取代之3至10員雜環基。
B的「醯基」為例如，下式所示之基團：-CORA 、-CO-ORA 、-SO2 RA 、-SORA 、-CO-NRA’ RB’ 或-CS-NRA’ RB’ ，式中，RA 為氫原子、羥基、視需要經取代之烴基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基；以及RA’ 與RB’ 各為氫原子、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，或者RA’ 與RB’ 可與其所鍵結之氮原子一起形成視需要經取代之含氮雜環等。
RA 、RA’ 或RB’ 的「視需要經取代之烴基」的「烴基」的例子包括C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-3 亞烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烯基(例如：環戊烯基、環己烯基等)、C4-10 環烷二烯基(例如：2,4-環戊二烯基、1,3-環己二烯基等)、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、C8-13 芳基烯基(例如：苯基乙基、苯基丙醯基等)、C3-10 環烷基(例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)-C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基等)等。
RA 、RA’ 或RB’ 的「視需要經取代之烴基」的「烴基」以及「視需要經取代之胺基」的「胺基」可各自經選自上述「取代基群組A」的1至5個、較佳為1至3個取代基取代。
RA 、RA’ 或RB’ 的「視需要經取代之雜環基」的「雜環基」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與例示為R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」以及R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」的取代基之上述取代基相似者。
視需要由RA’ 與RB’ 和其所鍵結之氮原子一起形成的「視需要經取代之含氮雜環」的「含氮雜環」之例子包括氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、哌、高哌、嗎啉、高嗎啉、硫嗎啉、硫高嗎啉、二氫苯并(例如：3,4-二氫-2H-1,4-苯并)、1,2,3,4-四氫喹啉、7-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷等。
「含氮雜環」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。此等取代基的例子包括彼等與例示為R1 的「視需要經取代之3至10員非芳香族環基」的「3至10員非芳香族環基」以及R1 的「視需要經取代之5或6員芳香族環基」的「5或6員芳香族環基」的取代基之上述取代基相似者。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
B的「視需要經取代之3至10員雜環基」的「3至10員雜環基」的例子包括：3至10員(較佳為5或6員)單環雜環基(較佳為具有可質子化氫原子的含氮雜環基)，其含有一個或多個來自氮原子、氧原子及硫原子(較佳為氮原子)的原子；或可轉變成此等基團的基團。「3至10員雜環基」的例子包括下式所示之基團：
式中，g為-CH2 -、-NR9 -、-O-或-S(O)m -，其中，m為0、1或2的整數且R9 為氫原子或視需要經取代之C1-6 烷基；以及Z1 、Z2 及Z3 各獨立地為氧原子或視需要經氧化之硫原子(較佳為氧原子或硫原子，更佳為氧原子)等。
B的「視需要經取代之3至10員雜環基」的「3至10員雜環基」與苯基的鍵結可為上式中所示的碳-碳鍵結，亦可為經過一個氮原子的鍵結(當「3至10員雜環基」含有多個氮原子時)。
例如，當「3至10員雜環基」為
(式中，各符號係如上文所定義者)時，該鍵結具體包括
(式中，各符號係如上文所定義者)等。經過氮原子鍵結的其他「3至10員雜環基」的例子包括下列所示之基團
(式中，各符號係如上文所定義者)等。
「3至10員雜環基」較佳為同時具有-NH基團或-OH基團作為質子供體以及羰基、硫羰基、亞磺醯基等作為質子受體的基團，諸如：二唑及噻二唑。關於「3至10員雜環基」，較佳為5或6員(更佳為5員)單環雜環基。
「3至10員雜環基」較佳為下式所示之基團：
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數(較佳為4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)。
「3至10員雜環基」更佳為下式所示之基團：
式中，Z4 為氧原子或硫原子。
「3至10員雜環基」可具有互變異構物。例如，當下式中的Z1 =O，g=O時，，存在下列a’、b’及c’的3個互變異構物。在本說明書中，當「3至10員雜環基」為例如下式所示者時，該基團含有上述a’、b’及c’中的任一互變異構物。同樣地，上述各種「3至10員雜環基」亦含有任何此等可能的互變異構物。
B的「視需要經取代之3至10員雜環基」的「3至10員雜環基」係視需要在可取代位置具有1至5個、較佳為1至3個取代基。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
例如，當「3至10員雜環基」為下式所示者時，，該基團係視需要在下式所示之位置具有取代基
式中，R10 為取代基。同樣地，上述各種「3至10員雜環基」在其所有互變異構物中的可取代位置亦視需要具有1至5個、較佳為1至3個取代基。
「3至10員雜環基」視需要具有的取代基的例子包括：式-CH(R11 )-OCOR12 所示之基團，式中，R11 為氫原子、C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基等)、C2-6 烯基或C3-8 環烷基(例如：環戊基、環己基、環庚基等)，以及R12 為C1-6 烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基等)、C2-6 烯基、C3-8 環烷基(例如：環戊基、環己基、環庚基等)、經C3-8 環烷基(例如：環戊基、環己基、環庚基等)或視需要經取代之C6-14 芳基(例如：苯基等)取代之C1-3 烷基(例如：苯甲基、對氯苯甲基、苯乙基、環戊基甲基、環己基甲基等)、經C3-8 環烷基或視需要經取代之C6-14 芳基(例如：苯基等)取代之C2-3 烯基(例如：乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基等)(例如：桂皮基等)、視需要經取代之C6-14 芳基(例如：苯基、對甲苯基、萘基等)、C1-6 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等)、C2-8 烯基氧基(例如：烯丙基氧基、異丁烯基氧基等)、C3-8 環烷基氧基(例如：環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基等)、經C3-8 環烷基(例如：環戊基、環己基、環庚基等)或視需要經取代之C6-14 芳基(例如：苯基等)取代之C1-3 烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)(例如：苯甲基氧基、苯乙基氧基、環戊基甲基氧基、環己基甲基氧基等)、經C3-8 環烷基(例如：環戊基、環己基、環庚基等)或視需要經取代之C6-14 芳基(例如：苯基等)取代之C2-3 烯基氧基(例如：乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、異丙烯基氧基等)(例如：桂皮基氧基等)或視需要經取代之C6-14 芳基氧基(例如：苯氧基、對硝基苯氧基、萘氧基等；視需要經取代之烷基(例如：C1-6 烷基)(例如：甲基、三氯甲基、三氟甲基、三苯基甲基等)；視需要經取代之醯基(例如：C2-5 烷醯基、視需要經取代之苯甲醯基等)；鹵素原子(例如：氟原子、氯原子、溴原子等)；硝基；氰基；C1-6 烷氧基；胺基；C1-6 烷基胺基(例如：甲基胺基等)；二(C1-6 烷基)胺基(例如：二甲基胺基等)等。
取代基的具體例子包括烯丙基、甲基、乙基、丙基、第三丁基、甲氧基甲基、三苯基甲基、氰基乙基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基氧基甲基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯基氧基甲基、丁醯基氧基甲基、異丁醯基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(乙醯基氧基)乙基、1-(異丁醯基氧基)乙基、環己基羰基氧基甲基、苯甲醯基氧基甲基、桂皮基、環戊基羰基氧基甲基等。關於取代基，彼等在生物條件，亦即生理條件(例如：生物反應，諸如在體內等藉由酵素氧化、還原或水解等)下被輕易地移除或化學移除者為較佳。
B較佳為視需要經取代之3至10員雜環基，以及更佳為3至10員雜環基。特佳為下式所示之基團：
X、Y及Z各獨立地為CR4 或氮原子，其中，R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
R4 的「視需要經取代之C3-6 環烷基」的「C3-6 環烷基」係視需要經選自例示為上述「取代基群組B」的取代基之取代基基團的1至5個、較佳地1至3個取代基取代。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
R4 較佳為(a)氫原子；(b)鹵素原子(較佳為氟原子)；(c)視需要經選自羥基、鹵素原子(例如：氟原子、溴原子)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)所組成群組之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(例如：甲基、溴甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基)；(d)C3-6 環烷基(例如：環丙基)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
較佳地，X為氮原子，Y及Z為CR4 ，其中，R4 為(a)氫原子；(b)鹵素原子(較佳為氟原子)；(c)視需要經選自羥基、鹵素原子(例如：氟原子、溴原子)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)所組成群組之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(例如：甲基、溴甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基)；(d)C3-6 環烷基(例如：環丙基)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
於另一較佳具體實施例中，X及Z為氮原子，Y為CR4 ，其中，R4 為(a)氫原子；(b)鹵素原子(較佳為氟原子)；(c)視需要經選自羥基、鹵素原子(例如：氟原子、溴原子)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)所組成群組之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(例如：甲基、溴甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基)；(d)C3-6 環烷基(例如：環丙基)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
於另一較佳具體實施例中，X及Y為氮原子，Z為CR4 ，其中，R4 為(a)氫原子；(b)鹵素原子(較佳為氟原子)；(c)視需要經選自羥基、鹵素原子(例如：氟原子、溴原子)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)所組成群組之1至3個取代基取代的C1-6 烷基(例如：甲基、溴甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基)；(d)C3-6 環烷基(例如：環丙基)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同。
於另一較佳具體實施例中，X為CR4 ，其中，R4 為(a)氫原子；(b)鹵素原子(較佳為氟原子)；(c)視需要經選自羥基、鹵素原子(例如：氟原子、溴原子)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基)所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(例如：甲基、溴甲基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基)；(d)C3-6 環烷基(例如：環丙基)等。當取代基的數目為2個或更多個時，各個取代基可為相同或不同，以及Y及Z為氮原子。
於式(I)所示之化合物中，下式所示之部分可含有下列所示之互變異構物。
所有此等互變異構物全部涵蓋在式(I)所示之化合物的範疇中。
式(I)所示之化合物的較佳具體實施例為下述化合物。
[化合物A1]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香環或視需要經取代之5或6員芳香環，R2 為視需要經取代之C1-6 烷基，R3 為氫原子或鹵素原子，W為C1-4 伸烷基，A為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基，B為下式所示之基團，或四唑基：
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數(較佳為4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)，以及二個R4 各獨立地為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
[化合物A2]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]氫原子；[2]視需要經選自下述者所組成群組之1至5個取代基取代之C1-6 烷基(1)　鹵素原子，(2)　羥基，(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基，(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(5)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(6) C3-10 環烷基-羰基，(7)視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基，(8)　胺甲醯基，(9)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C6-14 芳基、(d)C1-6 烷氧基及(e)C1-6 烷基-羰基，以及(10)　C1-6 烷氧基亞胺基；[3]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(較佳為環丁基、環己基(環己基可與由二個取代基所形成之環一起形成螺環基(例如：1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基))、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a)　C1-6 烷基、以及(b)　5或6員雜環基，(4)　氰基，(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c)　C1-6 烷氧基、以及(d)　5或6員雜環基，(6)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(7) C7-16 芳烷基，(8)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基，(9)視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、胺甲醯基及氰基、(d) C1-6 烷氧基、(e)　氰基、(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(g) C3-10 環烷基-羰基、(h)　胺甲醯基、(i) C1-6 烷氧基亞胺基、(j) C1-6 烷基硫基、(k) C1-6 烷基磺醯基、(l) C1-6 烷基羰基氧基、(m)　視需要經羥基取代之C3-6 環烷基氧基、以及(n)視需要經選自C1-6 烷基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基，(10)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(11)視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)側氧基、(b)羥基、以及(c)視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(12)視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)羥基、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C1-6 烷基-羰基、以及(d)C1-6 烷氧基，(13)視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)羥基、以及(b)C1-6 烷基，(14)視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)羥基、以及(b)C1-6 烷基-羰基氧基，(15)視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(16)C1-6 烷基-羰基，(17)視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基，(18)5或6員雜環基-羰基，(19)胺甲醯基，(20)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(21)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b) 5或6員雜環基-氧基；或[4]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香族環基(較佳為苯基、噻吩基)(1)　鹵素原子，(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基，以及(4) C1-6 烷基-羰基；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基：A為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者所組成群組之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子，(2)　硝基，(3)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(4) C1-6 烷氧基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，Z4 為氧原子或硫原子；以及二個R4 各獨立地為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)視需要經選自羥基、鹵素原子及C1-6 烷氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基或(d)C3-6 環烷基。
[化合物A3]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(較佳為環己基(環己基可與由二個取代基所形成之環一起形成螺環基(例如：1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基))、四氫吡喃基)(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經羥基取代之C3-6 環烷基、(d)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、以及(e) C3-10 環烷基-羰基，(4)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基，以及(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基氧基；或[2]　視需要經C1-6 烷氧基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基)；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫原子；W為亞甲基或-CH(CH3 )-；A為伸苯基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子，(2)　硝基，(3) C1-6 烷基，以及(4) C1-6 烷氧基；B為下式所示之基團：、或四唑基；以及二個R4 各獨立地為氫原子、鹵素原子、或C1-6 烷基。
[化合物A4]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之C3-8 環烷基，該C1-6 烷氧基係視需要經下述者取代1)　鹵素原子、2)　氰基、3)　羥基、或4)　視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基；R2 為C1-6 烷基；A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基；以及R4 各獨立地為氫原子或甲基。
[化合物A5]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基係視需要經羥基取代，以及R2 為C1-6 烷基。
[化合物B1]
下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香環或視需要經取代之5或6員芳香環；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基；A為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數(較佳為4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)；以及R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
[化合物B2]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]氫原子；[2]視需要經選自下述者所組成群組之1至4個取代基取代之C1-6 烷基(1)　鹵素原子，(2)　羥基，(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基，(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(5)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(6)　C3-10 環烷基-羰基，(7)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基，(8)　胺甲醯基，(9)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C6-14 芳基、(d)C1-6 烷氧基及(e)C1-6 烷基-羰基，以及(10)C1-6 烷氧基亞胺基，[3]視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(較佳為環丁基、環己基、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a) C1-6 烷基、以及(b) 5或6員雜環基，(4)　氰基，(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c) C1-6 烷氧基、以及(d) 5或6員雜環基，(6)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(7) C7-16 芳烷基，(8)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基，(9)　視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、胺甲醯基及氰基、(d) C1-6 烷氧基、(e)　氰基、(f)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(g) C3-10 環烷基-羰基、(h)　胺甲醯基、(i) C1-6 烷氧基亞胺基、(j) C1-6 烷基硫基、(k) C1-6 烷基磺醯基、(l) C1-6 烷基羰基氧基、(m)　視需要經羥基取代之C3-6 環烷氧基，以及(n)　視需要經選自C1-6 烷基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基，(10)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(11)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、以及(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(12)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c) C1-6 烷基-羰基、以及(d) C1-6 烷氧基，(13)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基，(14)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基氧基，(15)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(16) C1-6 烷基-羰基，(17)　視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基，(18) 5或6員雜環基-羰基，(19)　胺甲醯基，(20)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(21)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b) 5或6員雜環基-氧基；或[4]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基、噻吩基)(1)　鹵素原子，(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基，以及(4) C1-6 烷基-羰基；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基；A為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者所組成群組之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子，(2)　硝基，(3)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(4) C1-6 烷氧基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，Z4 為氧原子或硫原子；以及R4 為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)視需要經選自羥基、鹵素原子及C1-6 烷氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基或(d) C3-6 環烷基。
[化合物B3]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]　氫原子；[2]　視需要經選自下述者所組成群組之1至4個取代基取代之C1-6 烷基(1)　鹵素原子，(2)　羥基，(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基，(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(5)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(6) C3-10 環烷基-羰基，(7)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基，(8)　胺甲醯基，(9)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))：鹵素原子、視需要經羥基取代之C1-6 烷基、C6-14 芳基、C1-6 烷氧基及C1-6 烷基-羰基，以及(10) C1-6 烷氧基亞胺基；[3]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(例如：環丁基、環己基(環己基可與由二個取代基所形成之環一起形成視需要經取代之稠合環基或螺環基(例如：4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基、1-氧雜螺[4.5]癸-8-基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基、1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基、1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基、四氫螺[環已烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基，其係視需要經選自側氧基、羥基、視需要經羥基取代之C1-6 烷基及C1-3 亞烷基所組成群組之1至5個取代基取代))、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a) C1-6 烷基、以及(b) 5或6員雜環基(較佳為四氫吡喃基)，(4)　氰基，(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c) C1-6 烷氧基，以及(d) 5或6員雜環基(較佳為N-嗎啉基)，(6)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(7) C7-16 芳烷基，(8)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基(較佳為N-嗎啉基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、唑基、4,5-二氫異唑基、四氫吡喃基)，(9)視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、(b)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、胺甲醯基及氰基、(c) C1-6 烷氧基、(d)　氰基、(e)視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(f)　胺甲醯基、(g) C1-6 烷氧基亞胺基、(h) C1-6 烷基硫基、(i) C1-6 烷基磺醯基、(j) C1-6 烷基羰基氧基、以及(k)視需要經選自C1-6 烷基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基(較佳為N-嗎啉基、咪唑基、1,3,4-二唑基、4,5-二氫-1,3,4-二唑基、1,2,4-三唑基、四氫呋喃基)，(10)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(11)視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、以及(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(12)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c) C1-6 烷基-羰基、以及(d) C1-6 烷氧基，(13)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(較佳為四氫呋喃基氧基、異唑基氧基)(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基，(14)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(15)　視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基，(16)5或6員雜環基-羰基(較佳為四氫吡喃基羰基)，(17)　胺甲醯基，(18)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(19)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b)　5或6員雜環基-氧基(較佳為四氫吡喃基氧基)；或[4]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基(苯基可與由二個取代基所形成之環一起形成視需要經取代之稠合環基或螺環基(例如：視需要經C1-6 烷基取代之2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基))、噻吩基)(1)　鹵素原子，(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，以及(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基，以及(b)　C1-6 烷基-羰基；R2 為C1-6 烷基；W為亞甲基或-CH(CH3 )-；A為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者所組成群組之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子、以及(2)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，Z4 為氧原子或硫原子；以及R4 為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)視需要經選自羥基、鹵素原子及C1-6 烷氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基或(d)C3-6 環烷基。
[化合物B4]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之C3-8 環烷基，該C1-6 烷氧基係視需要經下述者取代1)　鹵素原子、2)　氰基、3)　羥基、或4)　視需要經鹵素原子取代之C1-6 烷氧基；R2 為C1-6 烷基；A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基；以及R4 為氫原子或甲基。
[化合物B5]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基係視需要經羥基取代；R2 為C1-6 烷基；以及A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基。
[化合物C1]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香環或視需要經取代之5或6員芳香環，更佳為視需要經取代之3至10員非芳香環；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基；A為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數(較佳為4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)；以及R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
[化合物C2]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]　氫原子；[2]　視需要經選自下述者所組成群組之1至4個取代基取代之C1-6 烷基(1)　鹵素原子，(2)　羥基，(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基，(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(5)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(6)　C3-10 環烷基-羰基，(7)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基，(8)　胺甲醯基，(9)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C6-14 芳基、(d)C1-6 烷氧基及(e)C1-6 烷基-羰基，以及(10) C1-6 烷氧基亞胺基；[3]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(例如：環丁基、環己基、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a) C1-6 烷基、以及(b)　5或6員雜環基，(4)　氰基，(5)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c) C1-6 烷氧基、以及(d) 5或6員雜環基，(6)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(7) C7-16 芳烷基，(8)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基，(9)　視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、胺甲醯基及氰基、(d) C1-6 烷氧基、(e)　氰基、(f)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(g) C3-10 環烷基-羰基、(h)　胺甲醯基、(i) C1-6 烷氧基亞胺基、(j) C1-6 烷基硫基、(k) C1-6 烷基磺醯基、(l) C1-6 烷基羰基氧基、(m)　視需要經羥基取代之C3-6 環烷基氧基，以及(n)　視需要經選自C1-6 烷基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基，(10)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(11)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、以及(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(12)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c) C1-6 烷基-羰基、以及(d) C1-6 烷氧基，(13)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基，(14)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基氧基，(15)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(16) C1-6 烷基-羰基，(17)　視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基，(18) 5或6員雜環基-羰基，(19)　胺甲醯基，(20)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(21)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b) 5或6員雜環基-氧基；或[4]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基、噻吩基)(1)　鹵素原子，(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基，以及(4) C1-6 烷基-羰基；R2 為C1-6 烷基；W為C1-4 伸烷基；A為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子，(2)　硝基，(3)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(4) C1-6 烷氧基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，Z4 為氧原子或硫原子；以及R4 為(a)　氫原子、(b)　鹵素原子、(c)　視需要經選自羥基、鹵素原子及C1-6 烷氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基或(d) C3-6 環烷基。
[化合物C3]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基係視需要經羥基取代)取代之3至10員非芳香族環基(例如：環己基、四氫吡喃基)；以及R2 為C1-6 烷基。
[化合物D1]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之3至10員非芳香環或視需要經取代之5或6員芳香環；R2 為視需要經取代之C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基；A為視需要經取代之伸苯基、視需要經取代之噻吩-二-基或視需要經取代之吡啶-二-基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，i為-O-或-S-，j為-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)m -，以及m為0、1或2的整數(較佳為4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-硫酮基-1,2,4-二唑-3-基、4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基)；以及R4 為氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C1-6 烷氧基或視需要經取代之C3-6 環烷基。
[化合物D2]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為[1]　氫原子；[2]　視需要經選自下述者所組成群組之1至4個取代基取代之C1-6 烷基(1)　鹵素原子，(2)　羥基，(3)　視需要經鹵化之C1-6 烷氧基，(4)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(5)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基，(6)　C3-10 環烷基-羰基，(7)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C6-14 芳基-羰基，(8)　胺甲醯基，(9)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至14員環基(較佳為環丙基、環己基、苯基、吡啶基、氧雜環丁基、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-2-基))：(a)鹵素原子、(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)C6-14 芳基、(d)C1-6 烷氧基及(e)C1-6 烷基-羰基，以及(10)　C1-6 烷氧基亞胺基；[3]　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之3至10員非芳香族環基(較佳為環丁基、環己基(環己基可與由二個取代基所形成之環一起形成螺環基(例如：1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基))、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基(例如：哌啶-4-基)、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吲唑基(例如：4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)、金剛烷基、氧雜環庚基(例如：氧雜環庚-4-基))(1)　側氧基，(2)　羥基，(3)　視需要經選自下述者之1或2個取代基取代之胺基(a) C1-6 烷基、以及(b) 5或6員雜環基，(4)　氰基，(5)視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)　羥基、(b)　鹵素原子、(c) C1-6 烷氧基、以及(d) 5或6員雜環基，(6)　視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(7) C7-16 芳烷基，(8)　視需要經C1-6 烷基取代之雜環基，(9)視需要經選自下述者之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　鹵素原子、(b)　羥基、(c)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基、胺甲醯基及氰基、(d)　C1-6 烷氧基、(e)　氰基、(f)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基-羰基、(g)　C3-10 環烷基-羰基、(h)　胺甲醯基、(i)　C1-6 烷氧基亞胺基、(j)　C1-6 烷基硫基、(k)　C1-6 烷基磺醯基、(l)　C1-6 烷基羰基氧基、(m)　視需要經羥基取代之C3-6 環烷基氧基、以及(n)　視需要經選自C1-6 烷基及側氧基所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員雜環基，(10)　視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(11)　視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基(a)　側氧基、(b)　羥基、以及(c)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(12)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C6-14 芳氧基(a)　羥基、(b)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基、(c)　C1-6 烷基-羰基，以及(d) C1-6 烷氧基，(13)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之5或6員雜環基-氧基(a)　羥基、以及(b)　C1-6 烷基，(14)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷基-羰基氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基氧基，(15)　視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(16) C1-6 烷基-羰基，(17)　視需要經C1-6 烷氧基取代之C6-14 芳基-羰基，(18)　5或6員雜環基-羰基，(19)　胺甲醯基，(20)　視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(21)　視需要經下述者取代之亞胺基(=NH)(a)　視需要經羥基取代之C1-6 烷氧基、或(b) 5或6員雜環基-氧基；或[4]視需要經選自下述者所組成群組之1至3個取代基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基、噻吩基)(1)　鹵素原子，(2)　視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(3)　視需要經選自下述者之1至3個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)　羥基、以及(b) C1-6 烷基-羰基，以及(4) C1-6 烷基-羰基；R2 為C1-6 烷基；R3 為氫原子或鹵素原子；W為C1-4 伸烷基；A為伸苯基、噻吩-二-基或吡啶-二-基，其係視需要經選自下述者之1至3個(較佳為1或2個)取代基取代(1)　鹵素原子，(2)　硝基，(3)　視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6 烷基，以及(4) C1-6 烷氧基；B為下式所示之基團或四唑基：
式中，Z4 為氧原子或硫原子；以及R4 為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)視需要經選自羥基、鹵素原子及C1-6 烷氧基所組成群組之1至3個取代基取代之C1-6 烷基或(d) C3-6 環烷基。
[化合物D3]下式所示之化合物或其鹽：
式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之5或6員芳香環(較佳為苯基)；以及R2 為C1-6 烷基。
[化合物E]
4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮或其鹽、6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮或其鹽、或(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮及(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮單鉀鹽(1/1)水合物。
式(I)所示之化合物的鹽的例子包括藥理學上可接受的鹽等。其例子包括與酸諸如三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、桂皮酸、富馬酸、膦酸、鹽酸、硝酸、氫溴酸、氫碘酸、磺胺酸、硫酸等所形成的酸加成鹽；與金屬諸如鈉、鉀、鎂、鈣等所形成之鹽；與有機鹼諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉等所形成之鹽；等。
式(I)所示之化合物或其鹽(後文中有時稱作化合物(I))的前藥意指在活體內的生理條件下因為酵素、胃酸等的反應而轉變成化合物(I)的化合物，亦即，依據酵素之氧化、還原、水解作用等而轉變成化合物(I)的化合物；以及因胃酸等的水解作用等而轉變成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前藥可為藉由使化合物(I)中的胺基經醯化、烷化或磷酸化而獲得之化合物(例如：藉由使化合物(I)中的胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化等而獲得的化合物)；使化合物(I)中的羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而獲得之化合物(例如：使化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化等而獲得之化合物)；使化合物(I)中的羧基經酯化或醯胺化而獲得之化合物(例如：使化合物(I)中的羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等而獲得之化合物)等。可根據本身已知的方法從化合物(I)製造任何此等化合物。
化合物(I)的前藥亦可為在諸如HIROKAWA SHOTEN所出版的IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,1990中所描述的彼等生理條件下轉變成化合物(I)之化合物。
當化合物(I)具有異構物諸如光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等時，任何異構物及異構物的混合物均涵蓋在化合物(I)中。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，自消旋物分離出的光學異構物亦涵蓋在化合物(I)中。此等異構物可藉由本身已知的合成手段或分離手段(例如：濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)呈單獨產物獲得。
化合物(I)可為結晶或非晶形形式。當化合物(I)為結晶時，單一結晶及結晶混合物兩者均涵蓋在化合物(I)中。結晶可根據本身已知的結晶方法藉由結晶作用產生。
化合物(I)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。本文中，共結晶或共結晶鹽意指結晶狀物質，其係由二種或更多種的特定固體(在室溫各具有不同的物理性質(例如：結構、熔點、熔化熱等))構成。共結晶及共結晶鹽可藉由施用本身已知的共結晶方法產生。
化合物(I)可為溶劑合物(例如：水合物等)或非溶劑合物，兩者均涵蓋在化合物(I)中。
化合物(I)可使用同位素(例如：3 H、14 C、35 S、125 I等)等予以標記。
氘轉變之化合物(其中，1 H已被轉變成2 H(D))亦涵蓋在化合物(I)中。
由於化合物(I)或其前藥(後文中有時簡稱為本發明之化合物)具有強血管升壓素II拮抗活性(特別是AT1受體拮抗活性)，因此係適用於作為哺乳動物(例如：人類、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)之疾病的預防或治療藥劑，該疾病係藉由下述原因形成(或者促進疾病起始)：經由血管升壓素II受體所表現之血管的收縮或生長、或器官疾患；血管升壓素II的存在；或因血管升壓素II的存在所誘發之因子。
此等疾病的例子包括高血壓、血壓全天節律異常(例如：晨間高血壓、夜間高血壓等)、心臟疾病(例如：心臟肥大、急性心臟衰竭、包括心衰竭的慢性心臟衰竭、血管擴張功能受損、心肌病變、狹心症、心肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)、腦血管疾患(例如：無症狀腦血管疾患、暫時性腦缺血、腦中風、腦血管性失智症、高血壓性腦部病變、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環疾患、腦血管疾患的復發及後遺症(例如：神經質症狀、精神症狀、主觀症狀、日常活動失調等)、缺血性末稍循環疾患、心肌缺血、靜脈功能不全、心肌梗塞後發展為心臟功能不全、腎臟疾病(例如：腎炎、腎絲球性腎炎、腎絲球硬化、腎衰竭、血栓性血管病變、洗腎併發症、包括由輻射傷害造成的腎病變等的器官功能障礙)、包括動脈粥狀硬化的動脈硬化症(例如：血管瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化症、周邊動脈硬化(peripheral arterial sclerosis)等)、血管肥大(vascular hypertrophy)、介入(intervention)(例如：冠狀動脈氣球擴張術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)、支架置放術、冠狀動脈血管內視鏡、血管內超音波、冠狀動脈內血栓溶解治療等)後的血管肥大或閉塞(obliteration)及器官疾患、繞道手術後的血管再閉塞及再狹窄、紅血球增生症、高血壓、移植後的器官疾患及血管肥大、移植後的排斥、眼部疾病(例如：青光眼、眼部高血壓等)、血栓症、多重器官疾患、內皮細胞功能障礙、高血壓性耳鳴、其他心血管疾病(例如：深部靜脈血栓症、阻塞性末稍循環疾患、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、缺血性腦循環疾患、雷諾氏病(Raynaud’s disease)、柏格氏病(Buerger’s disease)等)、代謝及/或營養失調(例如：肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、高尿酸血症、高鉀血症、高鈉血症等)、神經退化疾病(例如：阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、肌萎縮性側索硬化、AIDS腦部病變等)、中樞神經系統疾患(例如：諸如腦出血、腦梗塞等的疾患以及其後遺症與併發症、頭部損傷、脊椎損傷、腦水腫、知覺失調、知覺功能疾患、自律神經系統疾患、自律神經系統失調、多發性硬化症等)、失智症(腦血管型、老年型等)、記憶缺陷、意識疾患、失憶、焦慮症、緊張性症狀、不安精神狀態、精神病(例如：憂鬱、癲癇、酗酒等)、炎性疾病(例如：關節炎諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等；手術及損傷後的發炎；腫脹減緩；咽炎；膀胱炎；肺炎；異位性皮膚炎；炎性腸道疾病諸如克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎等；腦膜炎；炎性眼部疾病；肺類肉瘤病諸如肺炎、肺部矽肺病、肺類肉瘤病、肺結核等)、過敏性疾病(例如：過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸道過敏、花粉症、過敏症等)、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎、膠原病(例如：全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多動脈炎等)、肝疾病(例如：非酒精性脂肪肝疾病或脂肪性肝炎、包括慢性肝炎的肝炎、肝硬化等)、門靜脈高血壓、消化系統疾患(例如：胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術後胃疾患、消化不良、食道潰瘍、胰臟炎、結腸息肉、膽結石、痔瘡疾病、食道及胃的靜脈曲張破裂等)、血液及/或骨髓性(myelopoietic)疾病(例如：紅血球增多症、血管紫斑病、自體免疫溶血性貧血、瀰漫性血管內凝結、多發性脊髓病變等)、骨疾病(例如：骨折、再骨折、骨質疏鬆症、軟骨病、骨佩吉特氏病(bone Paget’s disease)、硬化性脊髓炎、類風濕性關節炎、與這些疾病等類似的疾病所造成的膝關節炎及關節組織功能障礙等)、固體腫瘤、腫瘤(例如：惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如：胃、腸等)的癌症等)、癌症後的癌症與惡病質、癌症轉移、內分泌病變(例如：艾迪生氏病(Addison’s disease)、庫興氏症(Cushing’s syndrome)、嗜鉻細胞瘤、原發性皮質醛酮過多症(primary aldosteronism)等)、庫茲德-賈克氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、泌尿器官及/或男性生殖器疾病(例如：膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性傳染病等)、女性疾患(例如：更年期疾患、妊娠毒血症、子宮內膜異位、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性傳染病等)、與環境及職業因素相關的疾病(例如：輻射危害、紫外線、紅外線或雷射光造成的危害、高空病等)、睡眠呼吸中止症、呼吸疾病(例如：冷症(cold syndrome)、肺炎、氣喘、肺高血壓、肺血栓症及肺栓塞症等)、傳染病(例如：帶巨細胞病毒、流行性感冒病毒、皰疹病毒等的病毒性傳染病、立克次體病、細菌性傳染病等)、毒血症(toxemia)(例如：敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症等)、耳鼻喉科疾病(例如：梅尼爾氏症(Meniere’s syndrome)、耳鳴、味覺障礙、暈眩、失衡、吞嚥困難等)、皮膚疾病(例如：瘢痕、血管瘤、牛皮癬等)、透析中低血壓、重症肌無力、全身性疾病諸如慢性疲勞症等。
由於本發明之化合物無論在白天或夜晚都可維持持續的降血壓活性，因此與投予本發明之化合物以外的化合物相比，劑量與頻率均可減少，且可更有效地抑制對於在甦醒前與甦醒後具有高血壓的患者而言特別有問題的血壓升高。
此外，由於本發明之化合物以持續的方式長時間抑制血管升壓素II的活性，因此其可改善或抑制在生物功能及生理活性方面之疾患或異常的發展(該疾患或異常的發展導致各種與成人疾病、老化等相關的疾病)，且可首先及次要地預防或抑制藉此所造成之疾病或病變的發展。在生物功能及生理活性方面的疾患或異常的例子包括在腦循環或腎臟循環自我調控上的疾患或異常、循環疾患(例如：末梢循環、腦循環、微循環等)、腦血障壁疾患、氯化鈉敏感性、凝血或纖維蛋白溶解系統異常、血液或血球成分的性能異常(例如：血小板凝集增強、紅血球變形性異常、白血球黏附度增強、血液黏度增加等)、生長因子或細胞激素(例如：PDGF、VEGF、FGF、介白素、TNF-α、MCP-1等)的產生及活性之增進、炎性系統細胞的產生及浸潤之增進、自由基產生之增進、脂肪堆積的增進、內皮細胞功能障礙、內皮、細胞及器官疾患、水腫、平滑肌等細胞的形態改變(改變形態為增生型等)、血管之血管活性物質或血栓誘發之物質(例如：兒茶酚胺(catecholamine)、內皮素、血栓素A2 等)之產生與功能之增進、血管等異常狹窄(coarctation)、異常代謝(例如：血清脂質異常、血糖異常等)、細胞等異常生長、血管新生(包括在動脈粥狀硬化病灶動脈外膜的異常微血管網形成之異常血管生成)等。特別是，本發明之化合物可使用作為預防或治療與各種疾病(例如：心血管疾患、腦血管疾患及與此有關的器官疾患、與循環疾病有關的器官疾患、與糖尿病有關的器官疾患、介入後的器官疾患等)相關的器官疾患之一級或二級藥劑。尤其，由於本發明之化合物具有蛋白尿抑制活性，故其可使用作為腎臟保護劑。因此，即使當患有胰島素抗性、葡萄糖耐受性異常、糖尿病、高胰島素血症或肥胖的患者已伴隨發展上述疾病或病變，本發明之化合物亦可有益地使用，並可在此類患者中預防高血壓或糖尿病的開始。
本發明之化合物可使用作為胰島素敏感劑、增強胰島素敏感性之藥劑、類視色素相關受體功能調節劑、過氧化物酶體增殖物活化受體配體、類視色素X受體配體等。如本文中所使用，功能調節劑意指促效劑及拮抗劑兩者。
本發明之化合物具有降血糖活性、降血脂活性、胰島素抗性改善活性、胰島素敏化活性及過氧化物酶體增殖物活化受體(後文中有時簡稱為PPAR)γ(GenBank登錄號L40904)促效劑活性。如本文中所使用，PPARγ可與類視色素X受體(後文中有時簡稱為RXR)α(GenBank登錄號X52773)、RXRβ(GenBank登錄號M84820)或RXRγ(GenBank登錄號U38480)形成異二聚體受體。本發明之化合物對PPARγ具有選擇性促效劑活性。
本發明之化合物將細胞內胰島素訊息傳遞機制(其主要導致胰島素抗性)正常化，因而降低胰島素抗性及增進胰島素活性，並且具有葡萄糖耐受性改善活性。因此，本發明之化合物可用於哺乳動物(例如：人類、猴、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)作為涉及胰島素抗性之疾病的改善藥劑、或預防及/或治療藥劑。
本發明之化合物可使用作為例如預防或治療糖尿病(例如：第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)之藥劑；預防或治療高脂血症(hyperlipemia)或高脂血症(hyperlipidemia)(例如：高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL-血症、餐後高脂血症)之藥劑；改善胰島素抗性之藥劑；胰島素敏感劑；預防或治療葡萄糖耐受性異常(IGT)之藥劑；或預防高血壓、葡萄糖耐受性異常或肥胖發展成糖尿病之藥劑。此外，本發明之化合物可使用作為例如預防或治療下述者之藥劑：與胰島素抗性相關之高胰島素血症或高血壓、與葡萄糖耐受性異常相關之高血壓、與糖尿病(例如：第II型糖尿病等)相關之高血壓、與高胰島素血症相關之高血壓、與肥胖相關之高血壓、與高血壓有關所發生之胰島素抗性、與高血壓有關所發生之葡萄糖耐受性異常、與高血壓有關所發生之糖尿病、與高血壓有關所發生之高胰島素血症或與高血壓有關所發生之肥胖。再者，本發明之化合物亦可用於治療已患有糖尿病之具有正常偏高血壓的患者。
本發明之化合物亦可使用作為預防或治療例如下述者之藥劑：糖尿病併發症[例如：神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲壓糖尿病昏迷、傳染病(例如：呼吸傳染病、泌尿道傳染病、胃腸道傳染病、真皮軟組織傳染病、下肢傳染病)、糖尿病壞疽、口乾症聽力減退、聽力減退、腦血管疾患、末梢血液循環疾患]、肥胖及肥胖併發症、睡眠呼吸中止症、骨質疏鬆症、惡病質(例如：癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病惡病質、血液性惡病質、內分泌性惡病質、傳染性惡病質或後天免疫缺乏症候群誘發之惡病質)、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、高血壓、多囊性卵巢症、腎臟疾病(例如：糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、腎絲球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、末期腎疾患)、肌肉失養症、心肌梗塞、狹心症、心衰竭、腦血管疾患(例如：腦梗塞、腦中風)、胰島素抗性症候群、症候群X、代謝症候群(具有3種或更多種選自高三酸甘油脂(TG)血症、低HDL膽固醇血症(HDL-C)、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐受性異常的病變)、高胰島素血症、高胰島素血症中之知覺疾患、腫瘤(例如：白血病、乳癌、前列腺癌、皮膚癌)、躁性大腸症候群、急性或慢性腹瀉、炎性疾病(例如：動脈硬化症(例如：動脈粥狀硬化等)、類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、高尿酸血症、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰臟炎、炎性結腸炎、潰瘍性結腸炎)、內臟肥胖症候群等。
本發明之化合物可用於改善諸如與胃潰瘍、急性或慢性胃炎、膽道運動異常、膽囊炎等相關之腹部疼痛、噁心、嘔吐、上腹部不適等症狀。
本發明之化合物亦可使用作為預防或治療涉及TNF-α的炎性疾病之藥劑。本文中，涉及TNF-α的炎性疾病為藉由TNF-α的存在所發展之炎性疾病及經由TNF-α抑制作用所治療之炎性疾病。炎性疾病的例子包括糖尿病併發症(例如：視網膜病變、腎病變、神經病變、大血管病變)、心肌炎、心肌病變、心衰竭、缺血性心臟疾病、類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃黏膜損傷(包括因阿斯匹靈(aspirin)所致的胃黏膜損傷)等。
本發明之化合物具有細胞凋亡抑制活性且亦使用作為預防或治療涉及促進細胞凋亡的疾病之藥劑。本文中，涉及促進細胞凋亡的疾病之例子包括病毒疾病(例如：AIDS、猛爆性肝炎)、神經退化疾病(例如：阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎(pigmentosa)、小腦退化)、骨髓發育不良(例如：再生不全性貧血)、缺血性疾病(例如：心肌梗基、腦中風)、肝病(例如：非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、B型肝炎、C型肝炎)、關節疾病(例如：骨關節炎)、動脈粥樣硬化等。
本發明之化合物可用於減少內臟脂肪、抑制內臟脂肪累積、改善糖類代謝、改善脂肪代謝、改善胰島素抗性、抑制氧化LDL產生、改善脂蛋白代謝、改善冠狀動脈代謝、預防或治療心血管併發症、預防或治療心臟衰竭併發症、減少血液殘餘物(blood remnant)、預防或治療停止排卵、預防或治療多毛症、預防或治療雄性素過多症等。
本發明之化合物亦用於上述各種疾病(例如：心血管事件諸如心肌梗塞等)之二級預防並抑制其發展。
就糖尿病的診斷標準而言，Japan Diabetes Society已於1999年提出診斷標準。
根據此報告，糖尿病為顯示下列任一者的症狀：空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於126mg/dl；75g口服葡萄糖耐受性試驗(75g OGTT) 2小時量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於200mg/dl；以及非空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。未落入上述糖尿病且不同於「顯示下列者之症狀：空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)低於110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受性測試(75g OGTT) 2小時量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)低於140mg/dl」(正常型)之症狀則稱為「邊緣型」。
此外，ADA(American Diabetes Association)在1997年及WHO在1998年亦提出糖尿病的診斷標準。
根據這些報告，糖尿病為顯示下列者的症狀：空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於126mg/dl；以及75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。
根據上述報告，葡萄糖耐受性異常為顯示下述者之症狀：空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)低於126mg/dl且75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於140mg/dl但低於200mg/dl。根據ADA的報告，顯示空腹血糖量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)不低於11.0mg/dl但低於126mg/dl的症狀稱為IFG(空腹葡萄糖異常)。根據WHO的報告，在IFG(空腹葡萄糖異常)之中，顯示75g口服葡萄糖耐受性試驗2小時量(靜脈內血漿的葡萄糖濃度)低於140mg/dl的症狀稱為IFG(空腹血糖異常)。
本發明之化合物亦可使用作為改善或預防或治療根據上述診斷標準而判定的糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐受性異常、IFG(空腹葡萄糖異常)及IFG(空腹血糖異常)之藥劑，或者進一步作為治療具有不低於上述診斷標準(例如：126mg/dl的空腹血糖量)的高血壓患者之高血壓的藥劑。
再者，本發明之化合物可預防邊緣型、葡萄糖耐受性異常、IFG(空腹葡萄糖異常)或IFG(空腹血糖異常)發展成糖尿病。
本發明之化合物可有效作為抑制或改善患有糖尿病的心臟病患者(例如：心臟肥大、急性心衰竭、包括充血性心衰竭的慢性心衰竭、血管擴張功能受損、心肌病變、狹心症、心肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)的心臟功能低下、心臟重塑(cardiac remodeling)的發展及症狀惡化之藥劑，或作為抑制患有糖尿病的心臟病患者之存活率降低的藥劑。此外，其可有效地用於預防糖尿病患者之心臟疾病(例如：心臟肥大、急性心衰竭、包括充血性心衰竭之慢性心衰竭、血管擴張功能受損、心肌病變、狹心症、心肌炎、心房纖維顫動、心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)及腦血管疾患(例如：無症狀腦血管疾患、暫時性腦缺血、腦中風、腦血管性失智症、高血壓性腦症(encephalopathia)、腦梗塞等)的開始。
由於本發明之化合物具有抑制體重增加的活性，因此其可使用作為哺乳動物的體重增加抑制劑。目標哺乳動物可為任一種欲避免體重增加的哺乳動物。哺乳動物可能具有遺傳性體重增加的風險或可能患有與生活方式相關的疾病諸如糖尿病、高血壓及/或高脂血症等。體重增加可能是由過度的餵食或無營養均衡的飲食所造成，或者因組合藥劑例如具有PPARγ-促效活性的增進胰島素敏感性之藥劑等諸如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等所造成。此外，體重增加可為初步變肥胖，或者可為肥胖患者的體重增加。本文中，對日本人而言(Japan Society對於Study of Obesity的標準)肥胖係定義為BMI(身體質量指數；體重(kg)/[身高(m)]2 )至少25，或對西方人而言肥胖係定義為BMI至少30(WHO的標準)。
本發明之化合物係適用於作為預防或治療代謝症候群之藥劑。由於患有代謝症候群的患者與患有單一生活方式相關疾病的患者相比具有極高的心血管疾病發生率，因此預防或治療代謝症候群對避免心血管疾病而言相當重要。
代謝症候群的診斷標準於1999年由WHO宣布，以及於2001年由NCEP宣布。根據WHO的標準，除了高胰島素血症或葡萄糖耐受性異常以外，具有腹部肥胖、異常血脂症(高TG或低HDL)及高血壓中之至少兩者的患者被診斷為代謝症候群(World Health Organization: Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I：Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999)。根據National Cholesterol Education Program的Adult Treatment Panel III的標準(其為美國管理缺血性心臟疾病的指標)，具有腹部肥胖、高三酸甘油脂血症、低-HDL膽固醇血症、高血壓及葡萄糖耐受性異常中之至少三者的患者被診斷為代謝症候群(National CholeSterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National CholesterolEducation Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III)。The Journal of the American Medical Association,Vol. 285,2486-2497,2001)。
本發明之化合物可用於治療患有代謝症候群的高血壓患者。
由於本發明之化合物具有抗炎活性，因此其可使用作為預防或治療炎性疾病的抗炎劑。炎性疾病的例子包括因下述各種疾病所致之炎性疾病：諸如關節炎(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊髓炎、痛風性關節炎、滑膜炎)、氣喘、過敏性疾病、包括動脈粥狀硬化之動脈硬化症(血管瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、末梢性動脈硬化等)、消化道疾病諸如炎性腸道疾病(例如克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、糖尿病併發症(糖尿病神經病變、糖尿病血管疾患)、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺疾病、全身性紅斑性狼瘡、內臟炎性疾病(腎炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等)、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、神經退化性疾病(例如阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化、AIDS腦部病變)、中樞神經疾患(例如腦血管疾患諸如腦出血、腦梗塞等、頭部創傷、脊椎損傷、腦水腫、多發性硬化症等)、腦膜炎、狹心症、心梗塞、充血性心衰竭、血管肥大或閉塞(occlusion)及介入(冠狀動脈氣球擴張術、支架置放術、冠狀動脈血管內視鏡、血管內超音波、冠狀動脈內血栓溶解治療等)後的器官疾患、繞道手術後血管再閉塞或再狹窄、內皮細胞功能疾患、其他循環疾病(間歇性跛行、阻塞性末稍循環疾患、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、缺血性腦循環疾患、雷諾氏病、柏格氏病等)、炎性眼部疾病、炎性肺疾病(例如慢性肺炎、矽肺病、肺類肉瘤病、肺結核)、子宮內膜炎、毒血症(例如敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、毒素休克症候群)、惡病質(例如因傳染病所致之惡病質、癌性惡病質、因後天免疫缺乏症候群所致之惡病質)、癌症、艾迪生氏病、庫茲德-賈克氏病、病毒傳染病(例如，病毒諸如巨細胞病毒、流行性感冒病毒、皰疹病毒等的傳染病)、瀰漫性血管內凝結等。
此外，由於本發明之化合物具有止痛活性，因此其亦可使用作為預防或治療疼痛的止痛劑。疼痛疾病的例子包括因發炎所致之急性疼痛、與慢性發炎相關之疼痛、與急性發炎相關之疼痛、手術後疼痛(手術後切口疼痛、深層疼痛、器官疼痛、慢性疼痛等)、肌肉疼痛(與慢性疼痛疾病相關之肌肉疼痛、肩膀僵硬等)、關節痛、牙痛、顎關節痛、頭痛(偏頭痛、壓力頭痛、緊張性頭痛、與發燒相關之頭痛、與高血壓相關之頭痛)、器官疼痛(心痛、心絞痛(angina pain)、腹部疼痛、腎臟疼痛、輸尿管(ureterane)疼痛、膀胱疼痛)、產科區域疼痛(月經間痛(mittelschmerz)、經痛(dysmenorrheal)、分娩疼痛)、神經痛(椎間盤突出(disc hernia)、神經根疼痛、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛)、癌性疼痛、反射交感神經萎縮症、複雜局部疼痛症候群等。
本發明之化合物可有效地直接且快速地緩和各種疼痛諸如神經疼痛、癌性疼痛、炎性疼痛等，且對於痛覺閾值降低之患者及病狀(例如：高血壓、糖尿病等、以及其併發症等)呈現特別優良的止痛效果。
本發明之化合物特別適用於作為與慢性發炎相關之疼痛或與高血壓相關之疼痛的止痛劑，或者作為預防或治療因下述者所致之炎性疾病或疼痛的藥劑：(1)　包括動脈粥狀硬化之動脈硬化症、(2)　介入後的血管肥大、閉塞或器官疾患、(3)　繞道手術後的再閉塞、再狹窄或內皮細胞功能疾患、(4)　間歇性跛行、(5)　阻塞性末稍循環疾患、或(6)　閉塞性動脈硬化症。
本發明化合物在藥劑中之含量，相較於整個製劑，一般為約0.01至約99.9wt%，較佳為約0.1至約50wt%。
本發明化合物的劑量係考量年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速率、藥劑的組合、患者於接受治療時的疾病程度、以及其他因素而決定。
儘管劑量係隨著目標疾病、症狀、投予個體、投予方法等而異，但對於作為成人本態性高血壓之治療劑而以口服方式投予而言，例如，單一劑量一般為約0.01至100mg/kg體重，較佳為0.05至30mg/kg體重，更佳為0.5至10mg/kg體重，其較佳為一天投予1次至3次。
此外，由於本發明之化合物顯現低毒性及優良安全性，因此可長期投予。
關於本發明之藥劑，本發明化合物可依原有形式或與藥理上可接受之載劑混合後以口服或腸胃外方式投予。
關於含有化合物(I)的本發明藥劑，本發明化合物可單獨安全地投予或可依據本身已知的方法(如醫藥製劑的製造方法(例如：述於Japanese Pharmacopoeia等的方法))與藥理上可接受之載劑混合而安全地投予，且係呈例如下述劑型而以口服或腸胃外方式(例如：靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸、陰道、腹膜內及腫瘤內投予、投予至腫瘤等的鄰近部位及直接投予至病灶)投予：錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、頰錠劑等)、藥丸、粉劑、顆粒、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、片劑、糖漿、液體、乳劑、懸浮液、控制釋放製劑(例如：立即釋放製劑、持續釋放製劑、持續釋放微膠囊)、噴霧劑、膜(例如：口服可崩解膜、口服黏膜貼片膜)、注射劑(例如：皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑)、點滴輸液、經皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、黏貼製劑、栓劑(例如：直腸栓劑、陰道栓劑)、丸劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、眼滴劑等。
當欲將本發明之化合物製成上述劑型時，其可藉由在製造劑型期間添加所需之適當量的賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等(其等為一般用於醫藥領域者)而製造。
例如，當欲將本發明之化合物製成錠劑時，可藉由添加賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等而製造；當欲將本發明之化合物製成藥丸或顆粒時，可藉由添加賦形劑、黏合劑、崩解劑等而製造。當欲將本發明之化合物製成粉劑或膠囊時，可藉由添加賦形劑等而製造；當欲將本發明之化合物製成糖漿時，可藉由添加甜味劑等而製造；以及當欲本發明之化合物其製成乳劑或懸浮液時，可藉由添加懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等而製造。
賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、澱粉、蔗糖(saccharose)、結晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣等。
黏合劑的例子包括5至10wt%澱粉液態糊(starch liquid paste)、10至20wt%阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1至5wt%黃蓍膠溶液、羧甲基纖維素溶液、藻酸鈉溶液、甘油等。
崩解劑的例子包括澱粉、碳酸鈣等。
潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、精製滑石等。
增甜劑的例子包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油、單糖漿等。
界面活性劑的例子包括月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
懸浮劑的例子包括阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、皂土等。
乳化劑的例子包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨醇酯80等。
再者，當欲將本發明之化合物製成上述劑型時，如需要，可添加適量之典型用於製劑領域的著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、安定劑、增稠劑等。
當將本發明之化合物以腸胃外方式投予時，其一般呈液態調配物形式(例如：注射劑)投予。儘管劑量係隨投予個體、目標器官、症狀、投予方法等而異，但呈注射劑形式時，相對於1kg體重，劑量為例如約0.01mg至約100mg、較佳為約0.01至約50mg、更佳為約0.01至約20mg，其較佳係以靜脈內注射方式給予。關於注射劑，係述及靜脈內注射劑以及皮下注射劑、皮內注射劑、肌肉內注射劑、點滴注射劑等；關於持續釋放製劑，係述及離子電滲經皮劑等。此等注射劑係由本身已知的方法(即藉由將化合物(I)溶解、懸浮或乳化於無菌水溶液或油狀液體中)製備。關於注射劑用水溶液，可述及生理食鹽水、包括葡萄糖或其他助劑(例如：D-山梨醇、D-甘露醇、氯化鈉等)的等張溶液等，且其可與適當的助溶劑諸如醇類(例如：乙醇)、多元醇類(例如：丙二醇、聚乙二醇)、非離子界面活性劑(例如：聚山梨醇酯80、HCO-50)等組合使用。關於油狀液體，可述及芝麻油、大豆油等，其可與助溶劑諸如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等組合使用。此外，亦可使緩衝液(例如：磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、舒緩劑(例如：氯化苯二甲烴銨、鹽酸普卡因(procaine hydrochloride)等)、安定劑(例如：人類血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐劑(例如：苯甲醇、酚等)等與之混合。所製備的注射劑一般係填充於安瓿中。
本發明之化合物可與下述藥劑組合使用，諸如：糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、抗高脂血症藥劑、抗動脈硬化劑、抗高血壓劑、減肥劑、利尿劑、抗痛風劑、抗血栓劑、消炎劑、化學治療劑、免疫治療劑、骨質疏鬆症治療劑、抗失智症藥劑、勃起功能障礙改善藥劑、尿失禁/頻尿治療劑、排尿困難治療劑等(後文中簡稱為共伴藥劑(concomitant agent))。這些共伴藥劑可為低分子量化合物、高分子量蛋白質、多胜肽、抗體、疫苗等。
糖尿病治療劑的例子包括胰島素製劑(例如：萃取自牛與豬胰臟的動物胰島素製劑；使用大腸桿菌、酵母菌藉由基因工程合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如：INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏感劑(例如：吡格列酮或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、利格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、述於WO01/38325的化合物、泰沙格列賽(Tesaglitazar)(AZ-242)、拉格里扎(Ragaglitazar)(NN-622)、莫格列扎(Muraglitazar)(BMS-298585)、依格列宗(Edaglitazone)(BM-13-1258)、美它格森(Metaglidasen)(MBX-102)、奈氟格里扎(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG131(T-131)或其鹽、THR-0921)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如：伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍類(biguanides)(例如：芬福明(phenformin)、甲福明(metformin)、丁福明(buformin)或其鹽(例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促泌素[磺醯基尿素(例如：甲苯磺丁尿素(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽胜酶IV抑制劑(例如：維達列汀(Vildagliptin)(LAF237)、P32/98、西他列汀(Sitagliptin)(MK-431)、阿洛列汀(alogliptin)、P93/01、PT-100、賽沙列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其鹽)、β3促效劑(例如：AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例如：GLP-1、GLP-1MR藥劑、NN-2211、AC-2993(毒蜥外泌肽-4(exendin-4))、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 、CJC-1131]、澱粉素促效劑(例如：普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉)、葡萄糖新生抑制劑(例如：肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖共轉運載體)抑制劑(例如：T-1095、大帕格利氟洛新(dapagliflozin)、雷蒙格利氟洛新(remogliflozin))、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如：BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868)、瘦素抗性改善藥物、抑體素受體促效劑(述於WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735的化合物等)、葡萄醣激酶活化劑(例如：Ro-28-1675)、ACC2(乙醯-CoA羧化酶2)抑制劑等。
糖尿病併發症治療劑的例子包括醛醣還原酶抑制劑(例如：托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、菲達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201))、神經營養性因子及其增進劑(例如：NGF、NT-3、BDNF、述於WO01/14372的神經營養素產生/分泌促進劑(neurotrophin production/secretion promoting agent)(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、PKC抑制劑(例如：甲磺酸魯伯斯塔林(ruboxistaurin))、AGE抑制劑(例如：ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、ExO-226、吡多林(Pyridorin)、吡多胺(pyridoxamine))、活性氧補捉劑(例如：硫辛酸)、腦血管舒張劑(例如：泰必利(tiapride)、美西律(mexiletine))、抑體素受體促效劑(例如：BIM23190)、細胞凋亡訊號調控激酶-1(ASK-1)抑制劑等。
抗高脂血症藥劑的例子包括史塔丁(statin)化合物，其為膽固醇合成抑制劑(例如：西立伐他汀(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如：鈉鹽等)等)、鯊烯合成酶抑制劑或具有三酸甘油脂降低作用之貝特類(fibrate)化合物(例如：苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate)等)、膽固醇吸收抑制劑(例如：傑西亞(zechia))、陰離子交換樹脂(例如：考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如：尼可莫爾(nicomol)、煙酸戊四醇酯(niceritrol))、植物固醇(例如：大豆固醇、γ-谷維醇(γ-oryzanol))、魚油製劑(EPA、DHA、Omacor等)、PPARα促效劑、PPARγ促效劑、PPARδ促效劑、LXR促效劑、FXR拮抗劑、FXR促效劑、DGAT抑制劑、MGAT抑制劑、MTP抑制劑(例如：洛米他派(lomitapide))、含有ApoB反義(例如：米波默申(mipomersen))或PCSK9 siRNA反義寡核苷酸的核酸藥劑等。
抗動脈硬化劑的例子包括Lp-PLA2抑制劑(例如：達拉普拉第(darapladib)、利拉普拉第(rilapladib)等)、FLAP抑制劑(例如：AM-103、AM-803、DG-031等)、sPLA2抑制劑(例如：伐樂司普拉第(varespladib))、5-脂氧化酶抑制劑(例如：VIA-2291等)、醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑(例如：美利那胺(melinamide)、阿伐麥布(Avasimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)等)、富脂質斑逆行劑(例如：述於WO02/06264、WO03/059900等的化合物)、HDL製劑(例如：CSL-111等)、CTEP抑制劑(例如：透西翠匹(torcetrapib)、安那翠匹(anacetrapib)、達西翠匹(dalcetrapib)等)、MMP抑制劑、凝乳酶抑制劑、SPT抑制劑、ApoA-1及其相關分子(例如：ApoA-1 Milano、D-4F、L-4F等)等。
抗高血壓劑的例子包括血管升壓素轉化酶抑制劑(例如：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管升壓素II拮抗劑(例如：坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、肯地沙坦(candesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦袂都米爾(azilsartan medoxomil)、洛沙坦(losartan)、洛沙坦鉀、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦袂都米爾(olmesartan medoxomil)等)、鈣拮抗劑(例如：馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等)、β-阻斷劑(例如：普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、替默洛爾(timolol)、尼普洛爾(nipradilol)、布尼洛爾(bunitrolol)、印諾洛爾(indenolol)、戊丁洛爾(Penbutolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、乒朵洛爾(pindolol)、乙丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)等)、可樂定(clonidine)等。
減肥劑的例子包括單胺攝入抑制劑(例如：芬他命(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、馬吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、他所芬新(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如：路卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體、GABA-調節劑(例如：妥比那梅(topiramate))、神經胜肽Y拮抗劑(例如：韋利貝特(velneperit))、大麻(cannabinoid)受體拮抗劑(例如：利莫那班(rimonabant)、塔拉納班(taranabant))、飢餓素(ghrelin)拮抗劑、飢餓素受體拮抗劑、飢餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如：GSK-1521498)、食慾素(orexin)受體拮抗劑、黑皮質素(melanocortin) 4受體促效劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如：AZD-4017)、胰臟脂酶抑制劑(例如：奧利司他(orlistat)、新利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如：N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯CoA羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂酸CoA去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油脂轉移蛋白抑制劑(例如：R-256918)、Na-葡萄糖共轉運載體抑制劑(例如：JNJ-28431754、雷蒙格利氟洛新)、NFκ抑制劑(例如：HE-3286)、PPAR促效劑(例如：GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉、唑特斯克明(Trodusquemin))、GPR119促效劑(例如：PSN-821)、葡萄醣激酶活化劑(例如：AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如：普蘭林肽(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養性因子)、BDNF(腦源性神經營養性因子)、膽囊收縮素促效劑、類升糖素胜肽-1(GLP-1)製劑(例如：萃取自牛與豬胰臟之動物GLP-1製劑；使用大腸桿菌、酵母菌藉由基因工程合成的人類GLP-1製劑；GLP-1的片段或衍生物(例如：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)))、澱粉素製劑(例如：普蘭林肽、AC-2307)、神經胜肽Y促效劑(例如：PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奧尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例如：萃取自牛與豬胰臟之動物FGF21製劑；使用大腸桿菌、酵母菌藉由基因工程合成之人類FGF21製劑；FGF21的片段或衍生物))、阻食劑(例如：P-57)等。
利尿劑的例子包括黃嘌呤衍生物(例如：可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣等)、噻亞呫(thiazide)製劑(例如：乙噻亞呫(ethiazide)、環戊噻亞呫(cyclopenthiazide)、三氯噻亞呫(trichloromethiazide)、氫氯噻亞呫(hydrochlorothiazide)、氫氟噻亞呫(hydroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻亞呫(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻亞呫(penfluthizide)、poly5噻亞呫、甲氯噻亞呫(methyclothiazide)等)、抗醛固酮製劑(例如：螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、氨苯蝶啶(triamterene)等)、碳酸酐酶(carbonate dehydratase)抑制劑(例如：乙醯唑胺(acetazolamide)等)、氯苯磺醯胺製劑(例如：氯噻酮(chlortalidone)、美呋西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等)、阿佐塞米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(etacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)等。
抗高尿酸血症或抗痛風劑的例子包括安樂普諾(allopurinol)、普本西德(probenecid)、可樂喜定(colchicine)、本補麻隆(benzbromarone)、非布索坦(febuxostat)、檸檬酸鹽等。
抗血栓劑的例子包括抗凝血劑[例如：肝素鈉、肝素鈣、華法林鈣(warfarin calcium)(華法林(warfarin))、抗凝血酶藥物(例如：阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran))、活化之血液凝結因子Xa抑制劑(例如：利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)、依多沙班(edoxaban)、YM-150、述於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823、WO2005/113504及WO2004/048363等的化合物)等]、血栓溶解劑[例如：tPA、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)]、抗血小板劑[例如：阿斯匹靈、磺吡酮(sulfinpyrazone)(安妥蘭(anturan))、雙嘧達莫(dipyridamole)(潘生丁(persantin))、替氯匹定(ticlopidine)(潘那定(panaldine))、西咯他唑(cilostazol)(普達錠(pletal))、GPIIb/IIIa拮抗劑(例如：瑞博(reopro)等)、氯吡多(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)、E5555、SHC530348、廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝前列素鈉(beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)等]等。
消炎劑的例子包括非類固醇消炎劑諸如：乙醯胺酚(acetaminophen)、芬那沙汀(fenasetin)、乙柳醯胺(ethenzamide)、斯爾比林(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、敏格寧(migrenin)、阿斯匹靈、邁菲那密酸(mefenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、二克氯吩鈉(diclofenac sodium)、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯基保泰松(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、異布洛芬(ibuprofen)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、那普洛辛(naproxen)、厄普洛辛(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、艾嘧啶唑(epirizol)、塞拉米特(tiaramide)鹽酸鹽、扎托布洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸佳貝酯(gabexate mesylate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate)、鳥納司他(ulinastatin)、可樂喜定、普本西德、磺吡酮、本補麻隆、安樂普諾、金硫蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、玻尿酸鈉、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水楊酸、阿托品(atropine)、司可波那明(scopolamine)、嗎啡、派替定(pethidine)、雷發諾(levorphanol)、凱妥普洛芬、那普洛辛、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)及其鹽等等。
化學治療劑的例子包括烷化劑(例如：環磷醯胺(cyclophosphamide)、依弗醯胺(ifosfamide)等)、代謝拮抗劑(例如：甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)等)、抗腫瘤抗生素(例如：絲裂黴素(mitomycin)、阿黴素(adriamycin)等)、植物衍生之抗腫瘤劑(例如：長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇(Taxol)等)、西伯拉丁(cisplatih)、卡伯拉丁(carboplatin)、依托泊苷(etoposide)等。其中，較佳為氟鐵龍(Furtulon)或新氟鐵龍(NeoFurtulon)，其為5-氟脲嘧啶衍生物。
免疫治療劑的例子包括微生物或細菌性成分(例如：胞壁醯二肽(muramyl dipeptide)衍生物、匹西板尼(Picibanil)等)、具有免疫增強活性的多醣(例如：香菇多醣(lentinan)、裂褶多醣(schizophyllan)、雲芝多醣(krestin)等)、經由基因工程技術獲得的細胞激素(例如：干擾素、介白素(IL)等)、群落刺激因子(例如：顆粒球群落刺激因子、紅血球生成素等)等，較佳為IL-1、IL-2、IL-12等。
骨質疏鬆症治療劑的例子包括阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普拉芬(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、阿崙膦酸鈉(alendronate sodium)水合物、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)等。
抗失智症藥劑的例子包括他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利凡斯地明(rivastigmine)、加藍他敏(galantamine)等。
勃起功能障礙改善藥劑的例子包括阿撲嗎啡(apomorphine)、西地那非檸檬酸鹽(sildenafil citrate)等。
尿失禁/頻尿治療劑的例子包括黃酮哌酯鹽酸鹽(flavoxate hydrochloride)、奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin hydrochloride)、丙哌維林鹽酸鹽(propiverine hydrochloride)等。
排尿困難治療劑的例子包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(例如：地斯的明(distigmine))等。
再者，具有在動物模型及臨床情境中所建立的惡病質改善活性的藥物，諸如環加氧酶抑制劑(例如：吲哚美辛等)[Cancer Research,Vol. 49,pages 5935-5939,1989]、黃體激素衍生物(例如：甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽)[Journal of Clinical Oncology,Vol. 12,pages 213-225,1994]、糖類固醇(glucosteroid)(例如：德薩美松(dexamethasone)等)、甲氧氯普胺(metoclopramide)藥劑、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)藥劑(所有上述之刊物)、肥胖代謝改善藥劑(例如：二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)等)[British Journal of Cancer,Vol. 68,pages 314-318,1993]、生長荷爾蒙、IGF-1、或對抗惡病質誘發因子(諸如TNF-α、LIF、IL-6、抑瘤素M(oncostatin M)等)的抗體可與本發明之化合物組合使用。
再者，共伴藥劑的例子包括神經再生促進藥物(例如：Y-128、VX853、婆沙肽(prosaptide))、抗憂鬱劑(例如：地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、咪帕明(imipramine))、抗癲癇藥(例如：拉莫三嗪(lamotrigine))、抗心律不整藥劑(例如：美西律(mexiletine))、乙醯膽鹼受體配體(例如：ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如：ABT-627)、單胺攝入抑制劑(例如：曲馬多(tramadol))、麻醉止痛劑(例如：嗎啡)、GABA受體促效劑(例如：加巴噴丁(gabapentin))、α2受體促效劑(例如：可樂定(clonidine))、局部止痛劑(例如：辣椒素(capsaicin))、抗焦慮症藥物(例如：苯二氮平(benzodiazepines))、多巴胺促效劑(例如：阿撲嗎啡)、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)等。
組合藥劑較佳包括鈣拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、胰島素製劑、胰島素敏感劑、二肽基肽胜酶IV抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍藥劑、胰島素促泌素(較佳為磺醯基尿素藥劑)等。尤其，較佳者為鈣拮抗劑諸如氨氯地平等；醛固酮受體拮抗劑諸如依普利酮等；利尿劑諸如氫氯噻亞呫、氯噻酮等；胰島素敏感劑諸如吡格列酮鹽酸鹽等；以及糖尿病治療劑諸如阿洛列汀、甲福明。
投予上述組合藥劑的時機並無限制，且本發明化合物與組合藥劑可同時投予至投予個體，或可在不同時間投予。組合藥劑的劑量可依據臨床劑量，且可依據投予個體、投予途徑、疾病、組合等適當地決定。
上述組合藥劑可為其兩者或更多者以適當比例組合的組合物。在此例子中，投予本發明化合物及組合藥劑的時機並無限制，且本發明化合物與組合藥劑僅需在投予時候組合即可。
此種投予模式的例子包括下列者：
(1)　投予同時處理本發明化合物及共伴藥劑所獲得之單一製劑，(2)　經由相同投予途徑同時投予將本發明化合物及共伴藥劑分開製造所得之兩種製劑，(3)　以錯開方式經由相同投予途徑投予將本發明化合物及共伴藥劑分開製造所得之兩種製劑，(4)　經由不同投予途徑同時投予將本發明化合物及共伴藥劑分開製造所得之兩種製劑，(5)　以錯開方式(例如：依序投予本發明化合物及共伴藥劑，或以相反順序投予)經由不同投予途徑投予將本發明化合物及共伴藥劑分開製造所得之兩種製劑，，等。共伴藥劑的劑量可依據臨床上所用之劑量適當地決定。本發明化合物及共伴藥劑的混合比例可依據投予個體、投予途徑、目標疾病、病症、組合、以及其他因素適當地選擇。於投予個體為人類的例子中，舉例而言，相對於1重量份之本發明化合物，共伴藥劑之使用量為0.01至100重量份。
當本發明之化合物與共伴藥劑組合使用時，考量到這些藥物的相對作用，可將各藥物的量減少至安全範圍內。特別是，可將胰島素敏感劑、胰島素促泌素及雙胍的劑量自習知的量減少。因而，可安全地避免這些藥劑可能造成的副作用。此外，可糖尿病併發症治療劑、抗高脂血症藥劑或抗高血壓劑的劑量減少，因而，可有效地避免這些藥物可能造成的副作用。
由於本發明之化合物會增強其他胰島素敏感劑的降血糖活性，因此本發明之化合物與其他胰島素敏感劑(較佳為吡格列酮鹽酸鹽)的組合使用會顯著地增進對抗涉及胰島素抗性之疾病(諸如：第II型糖尿病等)的預防及/或治療效果。
製造方法
化合物(I)的製造方法係說明如下。
化合物(I)可例如藉由下文所示之方法或其類似方法等製造。在下列合成方法中，各個起始材料化合物均可形成鹽，只要其不抑制反應。關於此等鹽，係使用例示為式(I)所示之上述化合物的鹽者。當未描述具體的製造方法時，起始材料化合物可為商業上可獲得者，或可依據本身已知的方法或其類似方法製造。
儘管下述各方法所獲得之化合物(I)的產量可能隨著所使用的反應條件而異，但藉由習知分離及純化手段(例如：再結晶、管柱層析法等)可輕易從所得產物獲得高純度的化合物(I)。
反應(a)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者。
在反應(a)中，化合物(Ib)[化合物(I)，式中，B為]係自化合物(Ia)[化合物(I)，式中，B為]獲得，而化合物(Ia)係於鹼性水溶液存在下藉由下述反應(g)或(h)獲得。通常，此反應係於對反應呈惰性之溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(Ia)為約1至3莫耳之鹼性水溶液進行。
對反應呈惰性之溶劑的例子包括醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；醇類諸如甲醇、乙醇等；水；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
鹼的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約0℃至約60℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
反應(b)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者。
在反應(b)中，自下述反應(d)、(f)、(i)或(j)所獲得之化合物(II)係轉化為化合物(III)，接著再進行閉環作用以獲得化合物(Ib)。
自化合物(II)獲得化合物(III)之反應係於對反應呈惰性之有機溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(II)為約1至20莫耳之羥胺進行。
對反應呈惰性之有機溶劑的例子包括醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；醇類諸如甲醇、乙醇等；醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
羥胺的例子包括無機酸鹽諸如羥胺鹽酸鹽、羥胺硫酸氫鹽等；有機酸鹽諸如羥胺草酸鹽等；等。當使用羥胺之無機酸鹽或有機酸鹽時，該反應較佳係於等量或略微過量之適當鹼類(諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、甲醇鈉、氫化鈉等)之共存在下進行。當使用羥胺之無機酸鹽或有機酸鹽時，該反應可在有機溶劑中使用約5至20%的水進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約25℃至約100℃。
反應時間一般為約3至約48小時。
自化合物(III)獲得化合物(Ib)之反應，係在對反應無不利影響之溶劑中，於等量或略微過量之鹼的存在下，使用相對於每1莫耳之化合物(III)為約1至2莫耳之羰基化試劑進行。
羰基化試劑的例子包括N,N’-羰基二咪唑、三光氣、氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等。
鹼的例子包括有機胺類諸如三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉等；等。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；醚類諸如二乙醚、1,4-二烷、四氫呋喃等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約100℃，較佳為約0℃至約50℃。
反應時間一般為約0.1至約5小時。
反應(c)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者。
在反應(c)中，於上述反應(b)所得之化合物(III)係進行閉環作用以獲得化合物(Ic)[化合物(I)，式中，B為
此反應係在對反應無不利影響之有機溶劑中，於路易斯酸(Lewis acid)存在下，使用相對於每1莫耳之化合物(III)為約1至2莫耳之1,1-硫羰基二咪唑進行。
路易斯酸並無特別限制，只要能使反應進行即可，且例如，可述及三氟化硼-二乙醚錯合物、氯化錫(II)、氯化鋅、氯化銅(I)等。相對於每1莫耳之化合物(III)，路易斯酸之使用量較佳為約1至3莫耳。
對反應無不利影響之有機溶劑的例子包括鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；二甲基亞碸等；醚類諸如二乙醚、1,4-二烷、四氫呋喃等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約100℃，較佳為約0℃至約50℃。
反應時間一般為約0.1至約5小時。
反應(d)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者，且R13 為烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)。
在反應(d)中，化合物(II)(其為上述反應(b)之起始材料化合物)係藉由將下述反應(e)所得之化合物(IV)與化合物(V)進行縮合反應而獲得。此反應一般係在對反應無不利影響之有機溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(IV)為約1至10莫耳之化合物(V)進行。此反應可在鹼存在下進行。
對反應無不利影響之有機溶劑的例子包括醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；醇類諸如甲醇、乙醇等；醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；芳族烴類諸如苯、甲苯、三氯苯等；及苯胺類諸如苯胺、N,N-二乙基苯胺等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
鹼並無特別限制，只要能使反應進行即可，且其例子包括鹼金屬鹽類諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺類諸如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；金屬氫化物類諸如氫化鉀、氫化鈉等；以及鹼金屬醇鹽類諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等。
反應溫度一般為約-50℃至約300℃，較佳為約25℃至約200℃。
反應時間一般為約1至約48小時。
上述反應可使用微波合成設備來進行。在此例中，反應溫度一般為約-50℃至約300℃，較佳為約100℃至約250℃。反應時間一般為約15分鐘至約12小時。
化合物(V)，其為此反應之起始材料化合物，可根據本身已知的方法製備，例如描述於Journal of Medicinal Chemistry vol. 37,page 2371(1994)之方法或描述於WO2008/062905之方法、或其類似方法。
反應(e)
式中，X、Y、Z及R1 係如上文所定義者。
在反應(e)中，化合物(IV)(其為上述反應(d)之起始材料化合物)係藉由化合物(VI)與化合物(VII)之還原胺化反應獲得。此反應係根據本身已知之方法進行，例如，描述於Journal of Organic Chemistry vol. 61,page 3849(1996)等之方法、或其類似方法，且此反應一般係在對反應呈惰性之溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(VI)為1至10莫耳之化合物(VII)及約1至10莫耳之適當還原劑進行。
對反應呈惰性之溶劑的例子包括鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；醇類諸如甲醇、乙醇等；水；乙酸等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
還原劑的例子包括甲酸、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約0℃至約60℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
化合物(VI)，其為此反應之起始材料化合物，可根據本身已知的方法進行，例如，描述於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters vol. 17,page 6220(2007)之方法或其類似方法。
反應(f)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者，且E1 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯類諸如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等；硼酸或硼酸酯；羥基等)。
在反應(f)中，化合物(VIII)係與化合物(IX)反應而製得化合物(II)，該化合物(II)為上述反應(b)之起始材料化合物。相對於每1莫耳之化合物(VIII)，此反應一般係使用1至4莫耳之化合物(IX)進行。
化合物(VIII)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)所示之製備方法的類似方法製備。
當E1 為鹵素原子或經取代之磺酸酯時，該反應係根據習知方法在對反應無不利影響之溶劑中，於鹼存在下進行。
鹼的例子包括鹼金屬鹽類諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺類諸如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；金屬氫化物類諸如氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬醇鹽類諸如甲醇鈉、乙醇鈉及第三丁醇鈉；等。
相對於每1莫耳之化合物(VIII)，這些鹼之使用量較佳為約1至約5莫耳。
該反應無不利影響之溶劑的例子包括芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；腈類諸如乙腈、丙腈等；醚類諸如四氫呋喃、1,4-二烷、二乙醚等；酮類諸如丙酮、2-丁酮等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
當E1 為羥基時，此反應係根據本身已知的方法進行，例如，描述於Synthesis,p. 1(1981)等之方法或其類似方法。亦即，此反應一般係於有機磷化合物及偶氮試劑存在下，在對反應無不利影響之溶劑中進行。
有機磷化合物的例子包括三苯基膦、三(正丁基)膦等。
偶氮試劑的例子包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羰基二哌等。
相對於每1莫耳之化合物(VIII)，有機磷化合物或偶氮試劑之使用量較佳為約1至約5莫耳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
尤其，當E1 為鹵素原子或經取代之磺酸酯，且R1 為5或6員芳香族環基時，此反應可根據本身已知的方法(例如，描述於Journal of the American Chemical Society vol. 124,page 7421(2002)等之方法、或其類似方法)在金屬催化劑存下進行。金屬催化劑的例子包括鈀錯合物(例如乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀等)；銅化合物(例如銅粉、氯化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)等)；鎳化合物(例如肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(例如參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。
相對於每1莫耳之化合物(VIII)，這些金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
上述反應可在鹼及/或配體存在下進行。鹼的例子包括金屬醇鹽類諸如酚鉀、第三丁醇鈉等；無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等；等。配體的例子包括有機磷化合物諸如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物諸如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；等。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
當E1 為硼酸或硼酸酯時，此反應係根據本身已知的方法(例如，描述於Tetrahedron Letters,vol. 39,p. 2933(1998)等之方法或其類似方法)在鹼及金屬催化劑之存在下，於對反應無不利影響之溶劑中進行。
鹼的例子包括無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等；金屬醇鹽類諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；胺類諸如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯等；等。可將兩種或更多種此等鹼以適當比例混合使用。
金屬催化劑的例子包括銅或其鹽(例如乙酸銅(II)、氯化銅(II)等)；鈀錯合物(例如乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；鎳化合物(例如肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。其中，以銅及其鹽為較佳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醚類諸如四氫呋喃、1,4-二烷、二乙醚等；酮類諸如丙酮、2-丁酮等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
當使用銅或其鹽作為金屬催化劑時，此反應較佳係於空氣氛圍或氧氣氛圍下進行。當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。另外，此反應可使用分子篩進行。
相對於每1莫耳之化合物(VIII)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
反應溫度一般為約0℃至約200℃，較佳為10℃至約100℃。
反應時間一般為約1至約96小時。
反應(g)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、B、W及A係如上文所定義者，且R5 及R6 各自為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等；羥基等)或金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)。
在反應(g)中，化合物(X)係與化合物(XI)反應而得到化合物(I)。
此反應係在對反應無不利影響之有機溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(X)為約1至3莫耳之化合物(XI)進行。
對反應無不利影響之有機溶劑的例子包括醇類諸如甲醇、乙醇、乙二醇等；醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。再者，可添加適當比例之水。
化合物(X)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)或反應(f)所示之製備方法的類似方法製備。
當R5 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等等)，且R6 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)時，此反應可根據本身已知的方法(例如，描述於Journal of the American Chemical Society vol. 124,page 7421(2002)等之方法、或其類似方法)藉由在金屬催化劑存在下進行反應而促進。金屬催化劑的例子包括鈀化合物(例如乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；銅化合物(例如銅粉、氯化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)等)；鎳化合物(例如肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(例如參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。
相對於每1莫耳之化合物(X)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
上述反應可在鹼及/或配體存在下進行。鹼的例子包括金屬醇鹽類諸如酚鉀、第三丁醇鈉等；無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等；等。配體的例子包括有機磷化合物諸如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物諸如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；等。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約120℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
當R5 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)，且R6 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)時，此反應可根據本身已知的方法(例如，描述於Journal of the American Chemical Society vol. 124,page 7421(2002)等之方法、或其類似方法)藉由在金屬催化劑存在下進行反應而促進。金屬催化劑的例子包括鈀化合物(例如乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；銅化合物(例如銅粉，氯化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)等)；鎳化合物(例如肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(例如參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。
相對於每1莫耳之化合物(X)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
上述反應可在鹼及/或配體存在下進行。鹼的例子包括金屬醇鹽類諸如酚鉀、第三丁醇鈉等；無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等；等。配體的例子包括有機磷化合物諸如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物諸如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；等。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約120℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
反應(h)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、W、A及B係如上文所定義者。
在反應(h)中，化合物(XII)係與化合物(XIII)反應而得到化合物(I)。
當R5 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)，且R6 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)時，此反應可依據反應(g)之相同方法進行。
當R5 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)，且R6 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)時，此反應可依據反應(g)之相同方法而進行。
化合物(XII)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)或反應(f)所示之製備方法的類似方法製備。
反應(i)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、W及A係如上文所定義者。
在反應(i)中，化合物(XII)係與化合物(XIV)反應而得到化合物(II)。
當R5 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)，且R6 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)時，此反應可依據反應(g)之相同方法進行。
當R5 為金屬(例如，鉀、鈉、鋰、鎂、銅、汞、鋅、鉈、硼、錫等)，且R6 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)，此反應可依據反應(g)之相同方法進行。
反應(j)
式中，X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、W及A係如上文所定義者，E2 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸製等；等)，且M為金屬(例如，銅、鋅、錫等)。
在反應(j)中，化合物(XV)係與化合物(XVI)反應而得到化合物(II)。相對於每1莫耳之化合物(XV)，化合物(XVI)之使用量較佳為約1至約5莫耳。
此反應係在對反應無不利影響之溶劑中進行。該對反應無不利影響之溶劑的較佳例子包括溶劑諸如醇類(例如，甲醇、乙醇、乙二醇等)；醚類(例如，二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等)；醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)；芳族烴類(例如，甲苯、二甲苯等)；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。再者，可添加適當比例之水。
此反應可根據本身已知的方法(例如，描述於Tetrahedron Letters vol. 40.,page 8193(1999)等之方法、或其類似方法)藉由在金屬催化劑存在下進行反應而促進。金屬催化劑的例子包括鈀化合物(例如，乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；銅化合物(例如，銅粉、氯化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)等)；鎳化合物(例如，肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(例如，參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。
相對於每1莫耳之化合物(XV)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
此反應可在配體存在下進行。配體的例子包括有機磷化合物諸如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物諸如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；等。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約300℃，較佳為約-10℃至約150℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
化合物(XV)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)或反應(f)所示之製備方法的類似方法製備。
反應(k)
式中，X、Y、Z、W、A、R2 及R3 係如上文所定義者，R7 為視需要經取代之C1-6 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基等)、視需要經取代之3至10員非芳香族環基或視需要經取代之5或6員芳香族環基，R8 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基或視需要經取代之C7-16 芳烷基，E3 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)或羥基，以及E4 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；重氮基(diazonio group))或羥基。
在反應(k)中，化合物(XVII)係與化合物(XVIII)反應而得到化合物(IIa)。
此反應係在對該反應無不利影響之有機溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(XVII)為約1至10莫耳之化合物(XVIII)進行。
化合物(XVII)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)、(f)、(i)或(j)所示之製備方法的類似方法製備。
當E3 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)，且E4 為羥基時，此反應可根據本身已知的方法(例如，描述於Journal of the American Chemical Society vol. 127,page 8146(2005)等之方法、或其類似方法)在金屬催化劑存在下進行。金屬催化劑的例子包括鈀化合物(例如，乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；銅化合物(例如，銅粉、氯化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)等)；鎳化合物(例如，肆(三苯基膦)鎳等)；銠化合物(例如參(三苯基膦)銠氯化物等)；鉑化合物等。
相對於每1莫耳之化合物(XVII)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
此反應可在鹼及/或配體存在下進行。鹼的例子包括金屬醇鹽類諸如酚鉀、第三丁醇鈉等；無機鹽類諸如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀等；等。配體的例子包括有機磷化合物諸如三苯基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)等；有機胺化合物諸如N,N’-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；等。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。再者，可混合適當比例之水。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約120℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
當E3 及E4 為羥基時，此反應係根據本身已知的方法進行，例如，描述於Organic Reactions vol. 42,page 335(1992)等之方法、或其類似方法。換言之，此反應一般係於有機磷化合物及偶氮試劑存在下，在對反應無不利影響之溶劑中進行。
有機磷化合物的例子包括三苯基膦、三(正丁基)膦等。
偶氮試劑的例子包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羰基二哌等。
相對於每1莫耳之化合物(XVII)，有機磷化合物及偶氮試劑之使用量較佳為約1至約5莫耳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
當E3 為羥基，且E4 為脫離基(例如，鹵素原子諸如氯、溴、碘等；經取代之磺酸酯諸如三氟甲磺酸酯等；等)時，此反應係根據習知方法於鹼存在下在對反應無不利影響之溶劑中進行。
鹼的例子包括鹼金屬鹽類諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺類諸如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；金屬氫化物類諸如氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬醇鹽類諸如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；等。
相對於每1莫耳之化合物(XVII)，鹼之使用量較佳為約1至約5莫耳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括鹼性水溶液諸如50%氫氧化鈉水溶液、50%氫氧化鉀水溶液等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；腈類諸如乙腈、丙腈等；醚類諸如四氫呋喃、1,4-二烷、二乙醚等；酮類諸如丙酮、2-丁酮等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
當於此反應使用含有鹼性水溶液之混合溶劑時，該反應較佳係使用相轉移催化劑諸如硫酸氫四丁基銨等進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
尤其，當E3 為羥基且E4 為重氮基時，此反應係根據本身已知的方法(例如，描述於Tetrahedron Letters vol. 38,page 2733(1982)等之方法、或其類似方法)，在金屬催化劑存在下，於對反應無不利影響之溶劑中進行。
金屬催化劑的例子包括銠化合物(乙酸銠(II)、三氟乙酸銠(II)等)；銅及其鹽(例如，乙酸銅(II)、氯化銅(II)等)；鈀錯合物(例如，乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀等)；鎳化合物(例如，肆(三苯基膦)鎳等)；鉑化合物等。其中，銠化合物係較佳者。
相對於每1莫耳之化合物(VIII)，金屬催化劑之使用量為約0.000001莫耳至5莫耳，較佳為0.0001莫耳至1莫耳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等；醚類諸如四氫呋喃、1,4-二烷、二乙醚等；酮類諸如丙酮、2-丁酮等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
當使用對氧氣不安定之金屬催化劑時，此反應較佳係於惰性氣體(例如氬、氮等)氛圍下進行。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。反應(1)
式中，X、Y、Z、W、A、R2 及R3 係如上文所定義者，R9 為視需要經取代之C1-6 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基等)、視需要經取代之3至10員非芳香族環基或視需要經取代之5或6員芳香族環基，R10 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、或視需要經取代之C3-10 環烷基，上述各者係視需要具有獨立的取代基或在該等取代基之間形成環。
在反應(1)中，化合物(XX)係與化合物(XXI)反應而得到化合物(IIb)。此反應一般係在對反應無不利影響之溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(XX)為約1至10莫耳之化合物(XXI)進行。此反應可在鹼存在下進行。
化合物(XX)，其為此反應之起始材料化合物，可根據上述反應(d)、(f)、(i)或(j)所示之製備方法的類似方法製備。
對反應無不利影響之有機溶劑的例子包括醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；芳族烴類諸如苯、甲苯、三氯苯等；以及苯胺類諸如苯胺、N,N-二乙基苯胺等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
鹼並無特別限制，只要能使反應進行即可，例如，可述及鹼金屬鹽類諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀等；胺類諸如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等；金屬氫化物類諸如氫化鉀、氫化鈉等；以及鹼金屬醇鹽類諸如第三丁醇鉀等。
反應溫度一般為約-50℃至約300℃，較佳為約25℃至約200℃。
反應時間一般為約1至約48小時。
反應(m)
式中，X、Y、Z、W、A、R2 、R3 及R7 係如上文所定義者，R12 為視需要經取代之C1-6 伸烷基(例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基等)、視需要經取代之C3-10 伸環烷基(例如，伸環丙基、伸環戊基、伸環己基)、視需要經取代之C6-14 伸芳基或視需要經取代之C7-16 伸芳烷基，R13 為C1-6 烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等)，R14 為視需要經取代之C1-6 烷基、視需要經取代之C3-10 環烷基，以及M為金屬(例如，鎂、鋰、銅、鋅、錫等)。
在反應(m)中，化合物(IIa-1)係與烷基金屬(XXII)反應而得到化合物(IIc)。此反應一般係在對反應無不利影響之有機溶劑中，使用相對於每1莫耳之化合物(IIa-1)為約2至10莫耳之烷基金屬(XXII)進行。
對反應無不利影響之有機溶劑的例子包括醚類諸如1,4-二烷、四氫呋喃等；以及芳族烴類諸如苯、甲苯、三氯苯等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
反應溫度一般為約-50℃至約150℃，較佳為約-10℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。反應(n)
式中，X、Y、Z、W、A、R2 、R3 及R7 係如上文所定義者，且R15 為視需要經取代之C2-5 伸烷基(例如，伸乙基、伸丙基等)。
在反應(n)中，化合物(XXII)之縮酮部份係進行開環作用而得到化合物(IId)。
此反應係根據本身已知的方法進行，例如，描述於Journal of Organic Chemistry vol. 58,page 6756(1993)等之方法、或其類似方法。換言之，此反應係在氫化物還原劑存在下，於對反應無不利影響之溶劑中進行。
氫化物還原劑的例子包括氫化鋁、氫化二異丁基鋁、氰基硼氫化鈉、硼烷-二甲硫醚錯合物、三乙基矽烷等。
相對於每1莫耳之化合物(XXII)，氫化物還原劑之使用量較佳為約1至約10莫耳。
對反應無不利影響之溶劑的例子包括醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等；鹵化烴類諸如氯仿、二氯甲烷等；芳族烴類諸如苯、甲苯、二甲苯等，等。可將兩種或更多種此等溶劑以適當比例混合使用。
上述反應可在路易斯酸存在下進行。路易斯酸的例子包括氯化鋁、三氟化硼-二乙醚錯合物、四氯化鈦等。
反應溫度一般為約-78℃至約150℃，較佳為約-78℃至約100℃。
反應時間一般為約0.5至約20小時。
在上述(a)至(n)之各反應中，當起始材料化合物具有羥基、胺基(包括-NH-及-NH2 -)、羧基或羰基時，可將諸如一般用於胜肽化學之保護基導入此等基團。在反應後視需要移除該保護基，可得到目標化合物。
羥基-保護基的例子包括C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基)、苯基、三苯甲基、C7-10 芳烷基(例如苯甲基)、甲醯基、C1-6 烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如苯甲基羰基)、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(例如1-烯丙基)等。此等基團可經1至3個選自鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基)、C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等之取代基取代。
胺基-保護基的例子包括甲醯基、C1-6 烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)、C1-6 烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)、苯甲醯基、C7-10 芳烷基-羰基(例如苯甲基羰基)、C7-14 芳烷基氧基-羰基(例如苯甲基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C2-6 烯基(例如1-烯丙基)等。此等基團可經1至3個選自鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等之取代基取代。
羧基-保護基的例子包括C1-6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基)、C7-11 芳烷基(例如苯甲基)、苯基、三苯甲基、矽烷基(例如三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基)、C2-6 烯基(例如1-烯丙基)等。此等基團可經1至3個選自鹵素原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基等之取代基取代。
羰基-保護基的例子包括環狀縮醛(例如1,3-二烷)、非環狀縮醛(例如二-C1-6 烷基縮醛)等。
另外，此等保護基可根據本身已知的方法移除，例如,描述於Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)等之法。例如，可使用下述方法：使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物(例如三甲基矽烷基碘化物、三甲基矽烷基溴化物等)等之方法、還原方法等。
當化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物(regioisomer)或旋轉異構物時，此等異構物亦涵蓋於化合物(I)中，且可根據本身已知的合成及分離方法獲得單一產物。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，自此化合物解析出的光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。
該光學異構物可利用本身已知的方法製備。特別是，使用具有光學活性的合成中間產物，或將最終消旋物產物根據習知方法進行光學解析而得光學異構物。
光學解析的方法可為本身已知的方法，諸如分段再結晶法、手性管柱法、非鏡像異構物法(diastereomer method)等。
1)分段再結晶法
在該方法中，係形成具有光學活性化合物(例如(+)-苯乙醇酸、(-)-苯乙醇酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、(+)-辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可寧汀(cinchonidine)、馬錢子鹼(brucine)等)之消旋物的鹽，並利用分段再結晶法分離，且若需要，再藉由中和步驟獲得游離的光學異構物。
2)手性管柱法
在該方法中，係將消旋物或其鹽施加至用於分離光學異構物之管柱(手性管柱)以進行分離。在液相層析之實例中，舉例而言，係將光學異構物之混合物施加至手性管柱例如ENANTIO-OVM(由Tosoh Corporation製造)、CHIRAL series(由Daicel Chemical Industries,Ltd.製造)等，再單獨或混合使用水、各種緩衝液(例如磷酸鹽緩衝液等)及有機溶劑(例如乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺等)展開，以分離光學異構物。
3)　非鏡像異構物法
在該方法中，係使消旋混合物與光學活性試劑進行化學反應以製備為非鏡像異構物混合物，該非鏡像異構物混合物係利用典型分離方法(例如分段再結晶法、層析法等)等製備成單一物質，再進行化學處理(例如水解等)以分離光學活性試劑部分，因而獲得光學異構物。例如，當化合物(I)於分子中含有羥基、或一級胺基或二級胺基時，係將該化合物與光學活性有機酸(例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-甲氧基乙酸等)等進行縮合反應而分別獲得酯形式或醯胺形式之非鏡像異構物。當化合物(I)具有羧基時，係將此化合物及光學活性胺或醇試劑進行縮合反應而分別獲得醯胺形式或酯形式之非鏡像異構物。分離之非鏡像異構物係藉由酸水解作用或鹼水解作用而轉化成原始化合物之光學異構物。
本發明係藉由參照下列實驗例、參考例、實施例及製備例而更詳細說明，但該等實施例不擬對本發明構成侷限。在下列參考例及實施例中，除非另有指明，否則%意指重量%。另外，室溫意指1至30℃。
在下列參考例及實施例中，戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)意指商業上可購得之1,1,1-三(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1,1,1-triacetyloxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)。
在NMR圖譜中，化學轉移(chemical shift)係以δ值(ppm)表示，且耦合常數(coupling constant)係以Hz表示。
在混合溶劑之例中，於括弧內所示之數值為各溶劑之體積混合比例。另外，溶液之%意指在100mL溶液中所含之克數。比旋光(specific optical rotation)([α]D )中之樣品濃度(c)的單位為g/dL。用於本說明書中之縮寫具有下述意義。s：單峰d：雙峰t：三峰q：四峰dd：雙雙峰dt：雙三峰m：多峰br：寬峰J：耦合常數CDCl3 ：氘化氯仿DMSO-d6 ：二甲基亞碸-d6 1 H NMR：質子核磁共振MeOH：甲醇n-Hex：正己烷IPA：異丙醇
參考例14’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.7g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(7.1g)之1,2,4-三氯苯(70mL)溶液在190℃攪拌6小時。於減壓下蒸發溶劑後，將乙酸乙酯加入所得殘留物中。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(3.6g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4,3H),1.47-1.65(m,2H),2.31(s,3H),2.87-2.97(m,2H),3.94(s,2H),7.34-7.41(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.77(t,J=7.8,1H),7.93(d,J=7.6,1H),12.95(br s,1H)
參考例24’-[(2,4-二甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、碘甲烷(0.19mL)、碳酸鉀(0.41g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.67g,67%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=6.8,3H),1.63-1.80(m,2H),2.46(s,3H),2.95-3.06(m,2H),3.69(s,3H),4.02(s,2H),7.33-7.52(m,6H),7.56-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.6,1H)
參考例34’-{[2-甲基-4-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.15g)、(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.13g)、三乙胺(0.15mL)、吡啶(0.3mL)及分子篩4A(0.3g)之二氯甲烷懸浮液(5mL)中加入乙酸銅(II)(0.14g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,87%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.10(t,J=7.2,3H),1.49(d,J=6.4,3H),1.67-1.86(m,2H),2.39(s,3H),2.87(dd,J=15.7,7.8,1H),2.99-3.19(m,2H),3.36(dd,J=15.7,8.9,1H),4.03(s,2H),4.86-5.10(m,1H),6.86(d,J=8.3,1H),7.02-7.21(m,2H),7.33-7.55(m,6H),7.56-7.68(m,1H),7.74(d,J=7.6,1H)
參考例44’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.4g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(10g)之1,2,4-三氯苯(50mL)溶液在180℃攪拌6小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(4g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.2,3H),1.51-1.68(m,2H),2.90-3.03(m,2H),3.97(s,2H),7.37-7.44(m,2H),7.45-7.63(m,4H),7.72-7.83(m,1H),7.93(d,J=7.6,1H),8.12(s,1H),13.13(s,1H)
參考例54’-{[4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、1-(溴甲基)-4-氟苯(0.2mL)、碳酸鉀(0.38g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.58g,89%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.4,3H),1.62-1.83(m,2H),2.96-3.08(m,2H),4.03(s,2H),5.38(s,2H),6.94-7.06(m,2H),7.32-7.52(m,6H),7.53-7.67(m,3H),7.75(d,J=7.6,1H),7.94(s,1H)
參考例64’-{[2-甲基-4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.7g)、1-(溴甲基)-4-氟苯(0.27mL)、碳酸鉀(0.51g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.56g,62%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.03(t,J.=7.4,3H),1.63-1.77(m,2H),2.46(s,3H),2.92-3.02(m,2H),4.00(s,2H),5.34(s,2H),7.00(t,J=8.7,2H),7.30-7.50(m,6H),7.55-7.66(m,3H),7.74(d,J=7.6,1H)
參考例74’-[(2-環丙基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.8g)之1,2,4-三氯苯(20mL)溶液在180℃攪拌6小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.7g,21%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-1.02(m,7H) 1.50-1.72(m,2H) 1.98-2.07(m,1H) 2.81-3.01(m,2H) 3.93(s,2H) 7.35-7.42(m,2H) 7.44-7.53(m,2H) 7.52-7.64(m,2H) 7.72-7.82(m,1H) 7.93(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 12.93(s,1H)
參考例84’-{[2-環丙基-4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(2-環丙基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、1-(溴甲基)-4-氟苯(0.17mL)、碳酸鉀(0.34g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.44g,70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.90-1.14(m,7H),1.61-1.77(m,2H),1.99-2.14(m,1H),2.90-3.03(m,2H),3.99(s,2H),5.30(s,2H),6.93-7.06(m,2H),7.28-7.37(m,2.H),7.37-7.55(m,4H),7.54-7.67(m,3H),7.74(d,J=8.0,1H)
參考例94’-({4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
於0℃，在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)、(6-乙基吡啶-3-基)甲醇(0.46g)及三丁基膦(1.1mL)之THF(50mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.88g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.43g,49%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.93(t,J=7.2,3H),1.23-1.31(m,3H),1.50-1.62(m,2H),2.45(s,3H),2.79(q,J=7.6,2H),2.92-3.01(m,2H),4.00(s,2H),5.36(s,2H),7.12(d,J=8.0,1H),7.31-7.51(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.74(d,J=7.6,1H),7.85(dd,J=8.0,2.3,1H),8.79(d,J=1.9,1H)
參考例104’-[(4-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、碘甲烷(0.1mL)、碳酸鉀(0.38g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g,100%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.4,3H),1.65-1.83(m,2H),3.01-3.13(m,2H),3.72(s,3H),4.04(s,2H),7.35-7.53(m,6H),7.56-7.68(m,1H),7.74(d,J=7.6,1H),7.94(s,1H)
參考例114’-{[4-(2,2-二甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.36mL)、碳酸銫(0.89g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.4g,67%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.98-1.13(m,12H),1.66-1.84(m,2H),2.96-3.10(m,2H),4.04(s,2H),4.18(s,2H),7.34-7.54(m,6H),7.59-7.70(m,1H),7.74(d,J=7.6,1H),7.90(s,1H)
參考例124’-{[4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(0.4mL)、碳酸鉀(0.75g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.4g,32%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.00-1.10(m,3H),1.31(s,9H),1.65-1.80(m,2H),2.98-3.09(m,2H),4.04(s,2H),5.21(s,2H),7.30-7.55(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(d,J=6.8,1H),7.87(s,1H)
參考例134’-({4-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(0.65mL)、碳酸鉀(0.75g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.78g,57%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.4,3H),1.68-1.85(m,2H),3.01-3.14(m,2H),4.06(s,2H),5.66(s,2H),7.19(t,J=8.5,2H),7.33-7.53(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.75(d,J=6.8,1H),7.88(s,1H),8.01-8.13(m,2H)
參考例144’-({4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
在4’-({4-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.78g)之甲醇溶液(15mL)中加入硼氫化鈉(6.12g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.78g,100%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2,3H),1.65-1.80(m,2H),3.01-3.08(m,2H),4.03(s,2H),4.07-4.11(m,1H),4.47-4.65(m,2H),5.18-5.28(m,1H),7.04(t,J=8.5,2H),7.32(d,J=3.3,2H),7.39-7.52(m,6H),7.60-7.67(m,1H),7.75(d,J=8.0,1H),7.94(s,1H)
參考例154’-({4-[2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
在4’-({4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.78g)、2,6-二甲基吡啶(0.27mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物中加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.53mL)，且使混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.56g,58%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ-0.37-0.33(m,3H),0.32-0.27(m,3H),0.60-0.72(m,9H),1.07(t,J=7.3,3H),1.65-1.80(m,2H),2.99-3.16(m,2H),3.98-4.09(m,2H),4.19(dd,J=13.1,3.7,1H),4.53(dd,J=13.0,9.6,1H),5.30(dd,J=9.6,3.8,1H),6.94-7.10(m,2H),7.33-7.53(m,8H),7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9,1H),7.94(s,1H)
參考例16{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸第三丁基酯
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(9g)、溴乙酸第三丁基酯(3.8mL)、碳酸鉀(6g)及N,N-二甲基甲醯胺(100mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.6g,25%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.3,3H),1.44-1.52(m,9H),1.65-1.82(m,2H),2.96-3.11(m,2H),4.05(s,2H),4.88(s,2H),7.32-7.52(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9,1H),7.91(s,1H)
參考例174’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.8g)、(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.7mL)、碳酸鉀(0.6g)、碘化鈉(0.033g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在50℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.82g,71%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.08(s,6H)0.76(s,9H)1.05(t,J=7.4Hz,3H)1.62-1,79(m,2H)2.99-3.12(m,2H)3.96-4.06(m,4H)4.43(t,J=5.9Hz,2H)7.33-7.53(m,6H)7.57-7.68(m,1H)7.74.(dd,J=7.7,0.8Hz,1H)7.92(s,1H)
參考例18{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸
將{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸第三丁基酯(1.78g)及三氟乙酸(15mL)之混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以甲苯(15mL)稀釋並於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.44g,92%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4,3H),1.54-1.71(m,2H),2.98-3.07(m,2H),4.03(s,2H),4.80(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.47-7.62(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.93(d,J=7.6,1H),8.21(s,1H),13.33(br. s.,1H)
參考例192-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙醯胺
將{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸(0.5g)、1-羥基苯并三唑銨鹽(0.24g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.27g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3,3H),1.54-1.70(m,2H),2.95-3.06(m,2H),4.02(s,2H),4.67(s,2H),7.28(s,1H),7.38-7.43(m,2H),7.46-7.61(m,4H),7.68-7.81(m,2H),7.93(dd,J=7.7,0.8,1H),8.17(s,1H)
參考例204’-{[4-(1-甲基乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.8g)、2-碘丙烷(0.43mL)、碳酸鉀(0.6g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在100℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,53%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.4,3H),1.30(s,3H),1.33(s,3H),1.70-1.87(m,2H),3.11-3.25(m,2H),4.08(s,2H),5.47-5.60(m,1H),7.24-7.32(m,2H),7.37-7.53(m,4H),7.57-7.68(m,1H),7.75(d,J=7.6,1H),8.18-8.27(m,1H)
參考例214’-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.8g)、伸異丁氧(isobutylene oxide)(1.9mL)、碳酸鉀(0.6g)及N,N-二甲基乙醯胺(5mL)之混合物在密封管中於100℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.76g,79%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.4,3H),1.30(s,6H),1.67-1.80(m,2H),3.00-3.11(m,2H),4.05(s,2H),4.22(s,1H),4.41(s,2H),7.32-7.52(m,6H),7.63(t,J=7.6,1H),7.75(d,J=6.4,1.H),7.92(s,1H)
參考例224’-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
在{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸(0.9g)、草醯氯(0.22mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(數滴)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，將所得殘留物溶解於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中並加入N-甲基苯-1,2-二胺(1.2mL)之N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。接著，將所得殘留物之乙酸(20mL)混合物在100℃攪拌4小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.84g,78%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.3,3H),1.65-1.80(m,2H),2.99-3.10(m,2H),3.96(s,3H),4.04(s,2H),5.68(s,2H),7.16-7.49(m,9H),7.58-7.77(m,3H),7.95(s,1H)
參考例234’-[(4-乙基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、碘乙烷(0.38mL)、碳酸鉀(0.13g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.55g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.65-1.79(m,2H),2.98-3.09(m,2H),4.04(s,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),7.34-7.53(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例244’-{[4-(環丙基甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(溴甲基)環丙烷(0.16mL)、碳酸鉀(0.38g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.54g,93%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.49-0.60(m,4H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.50(m,1H),1.65-1.80(m,2H),2.98-3.13(m,2H),4.05(s,2H),4.13-4.19(m,2H),7.35-7.53(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例254’-{[2-甲基-4-(1-甲基乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.8g)、2-碘丙烷(0.4mL)、碳酸鉀(0.55g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在100℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,28%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H)1.56-1.78(m,8H)2.44(s,3H)2.90-3.01(m,2H)4.00(s,2H) 5.30-5.46(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.57-7.67(m,1H) 7.74(dd,J=7.7,.1.3Hz,1H)
參考例264’-{[4-(2-羥基丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、2-乙基環氧乙烷(1.17mL)、碳酸鉀(0.38g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在嘧封管中於100℃攪拌8小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.00-1.12(m,6H),1.52-1.81(m,4H),2.99-3.10(m,2H),3.18(d,J=6.2Hz,1H),3.92-4.06(m,3H),4.28-4.47(m,2H),7.33-7.52(m,6H),7.57-7.69(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例274’-[(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(2-環丙基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.18g)、碘甲烷(0.033mL)、碳酸鉀(0.12g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.98-1.08(m,7H),1.64-1.79(m,2H),2.00-2.11(m,1H),2.95-3.04(m,2H),3.65(s,3H),4.01(s,2H),7.32-7.52(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.71-7.77(m,1H)
參考例284’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、[4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.49g)、三乙胺(05mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,82%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H),1.35(s,3H),1.37(s,3H),1.71-1.89(m,2H),3.06-3.16(m,2H),4.07(s,2H),4.51-4.63(m,1H),6.98-7.06(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.38-7.53(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.86(s,1H)
參考例294-({6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}甲基)苯甲酸甲酯將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(5g)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.7mL)、碳酸鉀(2.3g)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.8g,40%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.81(m,2H),2.97-3.09(m,2H),3.86-3.93(m,3H),4.04(s,2H),5.46(s,2H),7,33-7.53(m,6H),7.57-7.70(m,3H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.96-8.03(m,2H)
參考例304’-({4-[4-羥基甲基苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4-({6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}甲基)苯甲酸甲酯(2.8g)、1N氫氧化鈉水溶液(30mL)、四氫呋喃(30mL)及甲醇(30mL)之混合物在50℃攪拌3小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(50mL)中，於0℃加入N-甲基嗎啉(0.67mL)及氯碳酸乙酯(0.58mL)，且使混合物在相同溫度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-15℃，加入硼氫化鈉(0.57g)及甲醇(10mL)，並使混合物逐漸回溫至室溫。反應混合物以飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.86g,70%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.63-1.79(m,2H),2.96-3.08(m,2H),4.03(s,2H),4.65(s,2H),5.42(s,2H),7.28-7.52(m,8H),7.55-7,67(m,3H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例314’-{[4-(4-甲醯基苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-({4-[4-羥基甲基苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.3g)、二氧化錳(7.0g)及二氯甲烷(15mL)之混合物在室溫攪拌16小時。透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,96%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.65-1.83(m,2H),3.00-3.10(m,2H),4.04(s,2H),5.48(s,2H),7.33-7.53(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.67-7.78(m,3H),7.81-7.88(m,2H),7.94(s,1H),9.98(s,1H)
參考例324’-({4-[4-(1-羥基乙基)苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(4-甲醯基苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.3g)溶解於四氫呋喃(30mL)中，並在-78℃加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,2.8mL)。使反應混合物回溫至0℃，並攪拌6小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.46(d,J=6.4Hz,3H),1.63-1.76(m,2H),1.83(d,J=3.6Hz,1H),2.98-3.06(m,2H),4.03(s,2H),4.81-4.92(m,1H),5.41(s,2H),7.31-7.51(m,8H),7.54-7.66(m,3H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例334’-({4-[4-(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-({4-[4-(1-羥基乙基)苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}-甲基)聯苯-2-甲腈(1.2g)、2,6-二甲基吡啶(0.41mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物中加入三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(0.79mL)，且使混合物在相同溫度攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.4g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ-0.05(s,3H),0.03(s,3H),0.88(s,9H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.36(d,J=6.1Hz,3H),1.63-1.77(m,2H),2.96-3.07(m,2H),4.04(s,2H),4.84(q,J=6.4Hz,1H),5.40(s,2H),7.24-7.31(m,2H),7.33-7.55(m,8H),7.58-7.67(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例344’-[(5-側氧基-4,7-二丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、1-碘丙烷(0.16mL)、碳酸鉀(0.38g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.5g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.96-1.12(m,6H)1.65-1.78(m,2H)1.78-1.94(m,2H)2.99-3.09(m,2H)4.04(s,2H)4.17-4.27(m,2H)7.35-7.52(m,6H)7.57-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.8,0.8Hz,1H)7.93(s,1H)
參考例354’-[(5-側氧基-4-苯基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.6g)、苯基硼酸(0.4g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(20mL)中加入乙酸銅(II)(0.59g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.58g,80%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.12(t,J=7.3Hz,3H),1.72-1.90(m,2H),3.07-3.19(m,2H),4.07(s,2H),7.35-7.67(m,12H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例364’-({2-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、[4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.9g)、三乙胺(1mL)、吡啶(2mL)及分子篩4A(2g)之二氯甲烷懸浮液(40mL)中加入乙酸銅(II)(0.91g)，並攪拌混合物48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.55g,43%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.10(t,J=7.3Hz,3H),1.34(s,3H),1.36(s,3H),1.72-1.85(m,2H),2.39(s,3H),2.98-3.16(m,2H),4.03(s,2H),4.48-4.65(m,1H),6.94-7.07(m,2H),7.22-7.35(m,2H),.7.36-7.52(m,6H),7.61(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例374’-{[4-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.6g)、(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)硼酸(0.62g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(20mL)中加入乙酸銅(II)(0.59g)，並攪拌混合物48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.86g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H),1.50(s,6H),1.72-1.89(m,2H),3.08(s,2H),3.09-3.18(m,2H),4.06(s,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.37-7.52(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例383’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(8.9g)及2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(25g)之1,2,4-三氯苯(120mL)溶液在180℃攪拌16小時。於減壓下蒸發溶劑後，將乙酸乙酯加入所得殘留物中。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(11.8g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H) 1.53-1.70(m,2H) 2.90-3.01(m,2H) 3.94(s,2H) 7.27-7.50(m,3H) 7.55-7.68(m,2H) 7.74-7.85(m,1H) 7.92-7.99(m,1H) 8.12(s,1H) 13.13(s,1H)
參考例394’-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4)三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.3g)、三丁基膦(1.6mL)、(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(0.58g)及四氫呋喃(50mL)之混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,26%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.80(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.76(s,6H),4.06(s,2H),5.41(s,2H),6.35-6.49(m,3H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.29(m,1H),7.36-7.49(m,3H),7.64(t,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例404’-{[4-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.41g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(20mL)中加入乙酸銅(11)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.64g,99%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H),1.73-1.88(m,2H),3.06-3.20(m,2H),3.81-3.87(m,3H),4.07(s,2H),7.02-7.09(m,2H),7.32-7.51(m,8H),7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.86(s,1H)
參考例413’-氟-4’-[(5-側氧基-4-苯基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈在3’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、苯基硼酸(0.31g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(20mL)中加入乙酸銅(II)(0.47g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.61g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.12(t,J=7.4Hz,3H),1.73-1.88(m,2H),3.11-3.21(m,2H),4.09(s,2H),7.21-7.31(m,2H),7.39-7.68(m,9H),7.72-7.78(m,1H),7.87(s,1H)
參考例424’-{[4-(甲氧基甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、氯(甲氧基)甲烷(0.12mL)、碳酸鉀(0.36g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.38g,69%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.80(m,2H),3.03-3.12(m,2H),3.52(s,3H),4.05(s,2H),5.67(s,2H),7.22-7.29(m,2H),7.36-7.50(m,3H),7.59-7.69(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.94(s,1H)
參考例433’-氟-4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在3’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、[4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.46g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(20mL)中加入乙酸銅(II)(0.47g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.59g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H)1.36(d,J=6.2Hz,6H)1.71-1.86(m,2H)3.10-3.20(m,2H)4.07(s,2H)4.50-4.65(m,1H)6.97-7.07(m,2H)7.21-7.36(m,4H)7.40-7.55(m,3H)7.60-7.68(m,1H)7.76(dd,J=8.0,1.0Hz,1H)7.87(s,1H)
參考例442-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯在室溫將3-側氧基庚酸甲酯(7g)之四氫呋喃(30mL)溶液加入氫化鈉(1.2g)及四氫呋喃(80mL)之混合物中，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，將4’-(溴甲基)-2’-氟聯苯-2-甲腈(5.3g)加入反應混合物中，且使反應混合物在室溫攪拌3天。濃縮反應混合物，殘留物以5%硫酸氫鉀水溶液萃取後再以乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(7.3g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.75-0.86(m,3H),1.10-1.47(m,4H),2.41-2.66(m,2H),3.03-3.22(m,2H),3.62(s,3H),4.22(t,J=7.6Hz,1H),7.14-8.01(m,7H)
參考例454’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丁基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、[4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.47g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.47g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.69g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.35(d,J=6.2Hz,6H),1.45-1.57(m,2H),1.65-1.82(m,2H),3.07-3.19(m,2H),4.06(s,2H),4.49-4.65(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.38-7.53(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例462-[(2’-氰基-3,5-二氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯在室溫將3-側氧基庚酸甲酯(6g)之四氫呋喃(50mL)溶液加入氫化鈉(1g)及四氫呋喃(50mL)之混合物中，且使該混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，將4’-(溴甲基)-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈(5.9g)加入反應混合物中，並在室溫攪拌該反應混合物3天。濃縮反應混合物，殘留物以5%硫酸氫鉀水溶液萃取後再以乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(7.2g,98%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.20-1.36(m,2H),1.49-1.62(m,2H),2.38-2.53(m,1H),2.54-2.67(m,1H),3.27(d,J=6.8Hz,2H),3.69-3.74(m,3H),3.91(t,J=7.6Hz,1H),7.02-7.12(m,2H),7.43-7.53(m,2H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=7.6Hz,1H)
參考例474’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈將4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.4g)及2-[(2’-氰基-3,5-二氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(10g)之1,2,4-三氯苯(50mL)溶液在180℃攪拌6小時。於減壓下蒸發溶劑後，將乙酸乙酯加入所得殘留物中。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(4.5g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.89(m,3H),1.29-1.51(m,4H),2.94-3.04(m,2H),3.98(s,2H),7.29-7.40(m,2H),7.57-7.70(m,2H),7.75-7.84(m,1H),7.97(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),8.11(s,1H),13.09(s,1H)
參考例484’-{[7-丁基-4-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈將4’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈(0.88g)、氯(甲氧基)甲烷(0.19mL)、碳酸鉀(0.58g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.77g,79%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.37-1.52(m,2H),1.53-1.70(m,2H),2.04(s,3H),3.03-3.13(m,2H),4.06(s,2H),5.65(s,2H),7.01-7.14(m,2H),7.41-7.52(m,2H),7.60-7.71(m,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例494’-({7-丁基-4-[3-氟-4-甲氧基苯基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.44g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.47g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.78g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.56(m,2H),1.66-1.79(m,2H),3.08-3.18(m,2H),3.94(s,3H),4.06(s,2H),7.02-7.24(m,3H),7.37-7.52(m,6H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例504’-({7-丁基-4-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.51g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.47g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.68g,98%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.99(t,J=7.2Hz,3H),1.40(d,J=6.1Hz,6H),1.45-1.59(m,2H),1.65-1.80(m,2H),3.08-3.18(m,2H),4.05(s,2H),4.52-4.67(m,1H),7.04-7.23(m,3H),7.38-7.52(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例514’-((4-[4-(1-甲基乙基)苯基]]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、[4-(1-甲基乙基)苯基]硼酸(0.49g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.63g,95%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.12(t,J=7.3Hz,3H),1.28(d,J=6.8Hz,6H),1.73-1.86(m,2H),2.92-3.04(m,1H),3.09-3.18(m,2H),4.07(s,2H),7.31-7.50(m,10H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例524’-({4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.86g)、(4-乙醯基苯基)硼酸(0.83g)、三乙胺(0.86mL)、吡啶(1.7mL)及分子篩4A(1.7g)之二氯甲烷懸浮液(26mL)中加入乙酸銅(II)(0.84g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。在-78℃將甲基鋰(2.2M二乙醚溶液,0.94mL)加入所得殘留物中。使反應混合物在相同溫度攪拌1小時，並以飽和氯化銨水溶液及二乙醚萃取。二乙醚層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.47g,41%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.12(t,J=7.4Hz,3H)1.61(s,6H)1.74-1.83(m,2H)3.10-3.18(m,2H)4.07(s,2H)7.38-7.77(m,12H)7.87(s,1H)
參考例534’-{[4-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(3-甲氧基苯基)硼酸(0.41g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.65g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),1.70-1.89(m,2H),3.07-3.19(m,2H),3.82(s,3H),4.07(s,2H),6.95(s,1H),6.97-7.07(m,2H),7.35-7.52(m,7H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H)
參考例544’-{[4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(0.49g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.58g,85%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.67-1.90(m,2H),3.06-3.18(m,2H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),4.07(s,2H),6.90(d,J=1.9Hz,1H),6.96-7.05(m,2H),7.36-7.51(m,6H),7.63(t,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,1H)
參考例554’-({4-[4-(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.65g)、(4-乙醯基苯基)硼酸(0.63g)、三乙胺(0.65mL)、吡啶(1.3mL)及分子篩4A(1.3g)之二氯甲烷懸浮液(19mL)中加入乙酸銅(II)(0.64g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於甲醇(15mL)中，加入硼氫化鈉(0.059g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(0.14mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.26mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.49g,45%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.03(s,3H),0.09(s,3H),0.95(s,9H),1.13(t,J=7.4Hz,3H),1.44(d,J=6.2Hz,3H),1.76-1.87(m,2H),3.10-3.18(m,2H),4.08(s,2H),4.95(q,J=6.4Hz,1H),7.35-7.55(m,10H),7.59-7.67(m,1H),7.76(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.89(s,1H)
參考例564’-{[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(4-氟苯基)硼酸(0.38g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.57g,91%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.12(t,J=7.3Hz,3H),1.73-1.88(m,2H),3.04-3.18(m,2H),4.03(s,2H),7.16-7.29(m,2H),7.36-7.53(m,8H),7.57-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.87(s,1H)
參考例574’-{[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(0.45g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.6g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H)1.71-1.84(m,2H)3.04-3.19(m,2H)3.94(s,3H)4.07(s,2H)7.03-7.28(m,3H)7.37-7.53(m,6H)7.56-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.7,0.8Hz,1H)7.87(s,1H)
參考例584’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)、噻吩-3-基硼酸(0.35g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.49g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g，85%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H)1.70-1.87(m,2H)3.06-3.16(m,2H)4.07(s,2H)7.22-7.32(m,1H)7.37-7.52(m,7H)7.57-7.67(m,2H)7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)7.90(s,1H)
參考例594’-{[2-甲基-4-(1-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)、2-碘丁烷(1.4mL)、碳酸鉀(1g)及N,N-二甲基乙醯胺(15mL)之混合物在100℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無包固體之標題化合物(0.36g,22%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.86(t,J=7.4Hz,3H),1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.59(t,J=3.4Hz,3H),1.63-1.79(m,2H),1.88-2.02(m,1H),2.15-2.32(m,1H),2.44(s,3H),2.90-3.02(m,2H),4.00(s,2H),5.02-5.19(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.39-7.51(m,4H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例604’-({2-甲基-4-[(1-甲基環丙基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於冰冷卻下，在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)、(1-甲基環丙基)甲醇(0.44g)及三丁基膦(1.9mL)之THF(100mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,21%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.30-0.36(m,2H),0.76-0.84(m,2H),0.99-1.10(m,6H),1.64-1.80(m,2H),2.41-2.46(m,3H),2.93-3.04(m,2H),4.03(s,2H),4.20(s,2H),7.32-7.51(m,6H),7.56-7.6.5(m,1H),7.74(dd,J=7.8,0.8Hz,1H)
參考例614’-{[4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(5g)、(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(4.7mL)、碳酸銫(8.1g)及N,N-二甲基乙醯胺(50mL)之混合物在100℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2g,28%)。1 H NMR(300.MHz,氯仿-d)δ-0.02(s,6H),0.86(s,9H),0.98(s,6H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.65-1.78(m,2H),2.42(s,3H),2.91-3.02(m,2H),3.47(s,2H),4.02(s,2H),4.21(s,2H),7.32-7.51(m,6H),7.57-7.65(m,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H)
參考例624’-({2-甲基-5-側氧基-4-[(1-苯基環丙基)甲基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)、(1-苯基環丙基)甲醇(0.87g)及三丁基膦(2mL)之THF(100mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.43g,21%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(d,J=1.5Hz,4H),1.02(t,J=7.3Hz,3H),1.66-1.77(m,2H),2.53(s,3H),3.06-3.15(m,2H),4.02(s,2H),4.54(s,2H),7.11-7.32(m,7H),7.37-7.49(m,4H),7.59-7.68(m,1H),7.72-7.80(m,1H)
參考例634’-{[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.5g)、氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液，4mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.98g,79%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.98(s,6H) 1.06(t,J=7.4Hz,3H) 1.65-1.79(m,2H) 2.42(s,3H) 2.95-3.03(m,2H) 3.10(d,J=7.6Hz,2H) 4.02(s,2H) 4.05-4.26(m,2H) 5.31(t,J=7.8Hz,1H) 7.31-7.51(m,6H) 7.58-7.66(m,1H) 7.74(d,J=7.6Hz,1H)
參考例644’-{[4-(環己-2-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(5g)、氫化鈉(0.62g)及N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物在室溫攪拌10分鐘，加入3-溴環己烯(1.8mL)，且使混合物在相同溫度攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1g,17%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H) 1.53-2.57(m,11H) 2.91-3.01(m,2H) 3.93-4.07(m,2H) 5.57-5.95(m,3H) 7.32-7.51(m,6H) 7.58-7.66(m,1H) 7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例654’-{[4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(3g)、1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(1.1mL)、碳酸鉀(2.1g)及N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.53g,15%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.31(s,9H),1.65-1.80(m,2H),2.39(s,3H),2.92-3.02(m,2H),4.01(s,2H),5.17(s,2H),7.31-7.36(m,2H),7.38-7.50(m,4H),7.59-7.65(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例664’-{[4-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.4g)之甲醇溶液(10mL)中加入硼氫化鈉(0.017g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,84%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.09(m,12H),1.65-1.77(m,2H),2.42(s,3H),2.93-3.04(m,2H),3.58-3.68(m,2H),3.94-4.18(m,3H),4.65(d,J=14.7Hz,1H),7.30-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例674’-{[4-(2-甲氧基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4)三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)、氫化鈉(0.03g)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物在0℃攪拌10分鐘，加入碘甲烷(0.046mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.22g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.98-1.10(m,12H),1.66-1.79(m,2H),2.42-2.48(m,3H),2.95-3.08(m,2H),3.12(s,3H),3.52(dd,J=9.9,3.1Hz,1H),4.04(s,2H),4.21(dd,J=13.1,3.1Hz,1H),4.48(dd,J=13.0,10.0Hz,1H),7.33-7.49(m,6H),7.58-7.65(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例684’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[4-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.9g)、2,6-二甲基吡啶(0.32mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物中加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.64mL)，且使混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.9g,81%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ-0.78(s,3H),-0.06(s,3H),0.78(s,9H),0.98-1.08(m,12H),1.62-1.78(m,2H),2.43(s,3H),2.90-3.10(m,2H),3.95-4.08(m,3H),4.20-4.28(m,1H),4.33-4.46(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.57-7.68(m,1H),7.75(dd,J=7.8,0.8Hz,1H)
參考例694’-({2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於冰冷卻下，在4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲醇(0.6g)及三丁基膦(1.9mL)之THF(80mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.03g,16%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.40(s,3H),1.66-1.79(m,2H),2.42(s,3H),2.95-3.04(m,2H),4.01(s,2H),4.29(d,J=6.1Hz,2H),4.35(s,2H),4.81(d,J=6.4Hz,2H),7.31-7.51(m,6H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H)
參考例705-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(3g)及四氫-4H-吡喃-4-酮(3.7g)之乙酸溶液(40mL)中加入氰基硼氫化鈉(9.7g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.79g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.31-1.48(m,2H),1.76-1.88(m,2H),1.96-2.21(m,2H),3.26-3.37(m,3H),3.37-3.53(m,1H),3.79-3.88(m,2H),5.38-6.41(m,1H),11.54-12.39(m,1H)
參考例714’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.87g)及5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.37g,48%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.62-1.80(m,4H),2.45(s,3H),2.92-3.10(m,4H),3.54(t,J=12.1Hz,2H),4.00(s,2H),4.07-4.17(m,2H),5.18-5.31(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例72N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.5g)及1-甲氧基丙-2-酮(2.7g)之乙酸溶液(40mL)中加入氰基硼氫化鈉(8.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(1.4g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.08(d,J=6.4Hz,3H),1.97-2.22(m,2H),3.11-3.39(m,6H),3.65(br. s.,1H),5.14-6.14(m,1H),11.49-12.35(m,1H)
參考例734’-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.84g)及N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.4g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.63g,52%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.55(d,J=7.2Hz,3H),1.65-1.79(m,2H),2.43(s,3H),2.91-3.01(m,2H),3.31(s,3H),3.60(dd,J=10.1,5.4Hz,1H),4.00(s,2H),4.33(t,J=9.9Hz,1H),5.44(br. s.,1H),7.31-7.51(m,6H),7.56-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例74N-環丁基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.5g)及環丁酮(2.1g)之乙酸溶液(30mL)中加入氰基硼氫化鈉(8.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(2.4g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.46-1.68(m,2H),1.75-2.31(m,7H),3.83-4.00(m,1H),5.67-6.69(m,1H),11.57-12.40(m,1H)
參考例754’-[(4-環丁基-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.8g)及N-環丁基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.4g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.63g,52%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,1=7.3Hz,3H),1.63-2.05(m,4H),2.22-2.34(m,2H),2.45(s,3H),2.92-3.02(m,2H),3.14-3.31(m,2H),3.99(s,2H),5.42-5.59(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.68-7.77(m,1H)
參考例764’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(3g)、氫化鈉(0.47g)及N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物在室溫攪拌10分鐘，加入1-氯丙-2-酮(0.75mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.49g,14%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.63-1.80(m,2H),2.31(s,3H),2.40(s,3H),2.94-3.04(m,2H),4.01(s,2H),5.02(s,2H),7.31-7.50(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H)
參考例774’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.49g)、硼氫化鈉(0.063g)及甲醇(20mL)之混合物在室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，且殘留物以乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在0℃加入2,6-二甲基吡啶(0.19mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.38mL)。反應混合物在0℃攪拌3小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g,85%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ-0.78(s,3H)-0.06(s,3H)0.78(s,9H)0.99-1.11(m,3H)1.61(s,3H)1.63-1.81(m,2H)2.43(s,3H)2.90-3.09(m,2H)3.94-4.08(m,3H)4.20-4.30(m,1H)4.32-4.46(m,1H)7.35-7.51(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例784’-{[4-(2-環己基-2-羥基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在環己烷甲醛(2.9g)、二碘甲烷(2.5mL)及四氫呋喃(80mL)之混合物中加入甲基鋰(2.1M二乙醚溶液,25mL)，且使混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物以二乙醚及飽和氯化銨水溶液萃取。將二乙醚層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，加入4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(4g)及碳酸鉀(2.9g)，且使混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(0.64g,12%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.16-1.31(m,4H),1.62-1.93(m,6H),2.42(s,3H),2.95-3.03(m,2H),3.47(d,J=5.7Hz,1H),3.95-4.08(m,2H),4.24(dd,J=13.9,9.0Hz,1H),4.52(dd,J=13.8,2.3Hz,1H),7.32-7.50(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例794’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環己基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(2-環己基-2-羥基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.64g)之四氫呋喃溶液(15mL)中加入2,6-二甲基吡啶(0.22mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.43mL)。反應混合物在0℃攪拌3小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ-0.48(s,3H),-0.06(s,3H),0.74(s,9H),1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.12-1.24(m,4H),1.62-1.92(m,8H),2.42(s,3H),2.92-3.09(m,2H),4.01(s,2H),4.08-4.22(m,3H),4.31-4.41(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.71-7.78(m,1H)
參考例804’-甲醯基-3’-(三氟甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(9g)、2-氰基-苯基硼酸(9.5g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(2.9g)、溴化四丁基銨(1.15g)、2M碳酸鈉水溶液(30mL)及甲苯(100mL)之混合物在100℃攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.2g,32%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.54-7.63.(m,2H),7.69-7.80(m,1H),7.81-7.89(m,1H),7.89-7.97(m,2H),8.27(d,J=7.9Hz,1H),10.46(s,1H)
參考例814’-(羥基甲基)-3’-(三氟甲基)聯苯-2-甲腈在4’-甲醯基-3’-(三氟甲基)聯苯-2-甲腈(3.2g)之甲醇溶液(50mL)中加入硼氫化鈉(0.66g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.1g,95%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.97(s,2H),7.46-7.56(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.77-7.84(m,3H),7.87-7.93(m,1H)
參考例822-{[2’-氰基-3-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯將4’-(羥基甲基)-3’-(三氟甲基)聯苯-2-甲腈(3.1g)、四溴化碳(4.2g)、三苯基膦(3.4g)及乙腈(200mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並透過矽膠管柱過濾。濃縮濾液且將所得殘留物溶解於四氫呋喃(30mL)中，並將混合物加入預先在0℃攪拌30分鐘的3-側氧基己酸乙酯(3.7g)、氫化鈉(0.6g)及四氫呋喃(70mL)之混合物中。反應混合物在室溫攪拌16小時，加入1N鹽酸(50mL)，並於減壓下蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯萃取，且所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(1.1g,24%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.53-1.65(m,2H),2.35-2.47(m,1H),2.52-2.65(m,1H),3.34-3.50(m,2H),3.87(dd,J=7.7,6.6Hz,1H),4.12-4.23(m,2H),7.43-7.54(m,3H),7.63-7.72(m,2H),7.75-7.82(m,2H)
參考例835-甲基-N-(1-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(5g)及丁-2-酮(5.5g)之乙酸溶液(50mL)中加入氰基硼氫化鈉(16g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(4.8g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.4Hz,3H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),1.29-1.58(m,2H),2.07(s,3H),3.28-3.45(m,1H),5.81(br. s.,1H),11.70(br. s.,1H)
參考例845-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺將甲氧基乙酸(15g)、胺胍硫酸鹽(21g)及1,2,4-三氯苯(20mL)之混合物在200℃攪拌24小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以正丁醇萃取。濃縮所得之正丁醇層，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(15g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ3.24(s,3H),4.16(s,2H),5.81(br. s.,2H),11.95(br. s.,1H)
參考例855-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)及丁-2-酮(0.25mL)之乙酸溶液(5mL)中加入氰基硼氫化鈉(0.6g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水倒入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,3H),1.34-1.57(m,2H),3.25(s,3H),3.34-3.46(m,1H),4.14(s,2H),5.21-6.29(m,1H),11.74-12.79(m,1H)
參考例864’-{[2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.75g)及5-(甲氧基甲基)-N-(1-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.2g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,41%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.86(t,J=7.44Hz,3H)1.03(t,J=7.35Hz,3H)1.55-1.63(m,3H)1.65-1.78(m,2H)1.89-2.03(m,1H)2.18-2.33(m,1H)2.95-3.05(m,2H)3.50(s,3H)4.02(s,2H)4.56(s,2H)5.09-5.20(m,1H)7.31-7.51(m,6H)7.58-7.66(m,1H)7.74(d,1=7.54Hz,1H)
參考例874’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫[1,2,4)三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.91g)、3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(1.2mL)、碳酸銫(3.8g)及N,N-二甲基乙醯胺(20mL)之混合物在100℃攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.76g,65%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.66-1.81(m,2H),2.44(s,3H),2.97-3.07(m,2H),4.01(s,2H),4.36-4.46(m,1H),4.49-4.59(m,1H),4.62-4.73(m,1H),4.82(d,J=6.8Hz,1H),7.31-7.52(m,6H),7.56-7.68(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例883’-氟-4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1g)及5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.43g,65%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.58-1.77(m,4H) 2.44(s,3H) 2.93-3.10(m,4H) 3.56(t,J=11.9Hz,2H) 4.00(s,2H) 4.06-4.19(m,2H) 5.17-5.31(m,1H) 7.20-7.28(m,2H) 7.32-7.51(m,3H) 7.60-7.69(m,1H) 7.72-7.81(m,1H)
參考例89N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在1H-1,2,4-三唑-3-胺(3.7g)及四氫-4H-吡喃-4-酮(5.2g)之乙酸溶液(70mL)中加入氰基硼氫化鈉(14g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸.乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.92g,10%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.32-1.51(m,2H) 1.76-1.91(m,2H) 3.27-3.55(m,4H) 3.78-3.91(m,2H) 5.57-6.60(m,1H) 7.28-8.11(m,1H) 11.97-12.91(m,1H)
參考例904’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1g)及N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,44%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.61-1.78(m,4H),2.92-3.08(m,4H),3.48-3.60(m,2H),4.02(s,2H),4.08-4.16(m,2H),5.24-5.36(m,1H),7.35-7.51(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例91N-(2-甲氧基環己基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.5g)及2-甲氧基環己酮(3.9g)之乙酸溶液(50mL)中加入氰基硼氫化鈉(8.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(2.8g,51%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.30-2.03(m,9H)2.30(s,3H)3.34(s,3H)3.44-3.51(m,1H)3.56-3.67(m,1H)4.74(d,J=8.0Hz,1H)
參考例924’-{[4-(2-甲氧基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.83g)及N-(2-甲氧基環己基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,46%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.4Hz,3H)1.32-2.14(m,9H)2.41-2.47(m,3H)2.95-3.04(m,2H)3.17(s,3H)3.38-3.52(m,1H)3.73(br. s.,1H)3.91-4.09(m,2H)4.85-4.94(m,1H)7.33-7.50(m,6H)7.55-7.66(m,1H)7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例934’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.8g)及3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-2-酮(4.4g)之乙酸溶液(50mL)中加入氰基硼氫化鈉(5.8g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。於微波輻射下，將所得殘留物及2-{[2’-氰基-3-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯(2.3g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,14%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.85-1.08(m,15H),1.54-1.76(m,5H),2.36-2.47(m,4H),2.91-3.00(m,2H),4.01(s,2H),4.64-4.77(m,1H),7.30-7.54(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.72-7.78(m,1H)
參考例943’-氟-4’-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1g)及N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.28g,40%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H) 1.52-1.60(m,5H) 1.62-1.75(m,2H) 2.43(s,3H) 2.91-3.01(m,2H) 3.31(s,3H) 3.59(dd,J=10.1,5.2Hz,1H) 4.01(s,1H) 4.34(t,J=9.8Hz,1H) 5.36-5.51(m,1H) 7.20-7.34(m,4H) 7.40-7.49(m,2H) 7.60-7.67(m,1H) 7.72-7.77(m,1H)
參考例955-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.5g)及四氫-4H-噻喃-4-酮(3.6g)之乙酸溶液(50mL)中加入氰基硼氫化鈉(8.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(2.4g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.44-1.59(m,2H),1.98-2.21(m,5H),2.54-2.67(m,4H),3.21-3.34(m,1H),6.44-6.42(m,1H),11.53-12.35(m,1H)
參考例963’-氟-4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.5a)及5-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.4g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.54g,27%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.63-1.77(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.44(s,3H),2.66-2.80(m,2H),2.8.4-3.13(m,6H),3.99(s,2H),4.88-5.06(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H)
參考例973’-氟-4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.1g)及N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.57g,81%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.62-1.79(m,4H),2.90-3.10(m,4H),3.55(td,J=12.0,1.8Hz,2H),4.03(s,2H),4.08-4.17(m,2H),5.30(tt,J=12.2,4.1Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),7.36-7.51(m,3H),7.63(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.75(d,J=0.9Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例982-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸第三丁基酯在3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4)三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(233g)、2-溴丙酸第三丁基酯(301g)、甲苯(1.7L)及50%氫氧化鈉(1.7L)之混合物中加入硫酸氫四丁基銨(16.3g)，且使混合物(內部溫度維持於30℃以下)攪拌16小時。在冰冷卻下緩慢加入水(1L)，並使相分離。水層以四氫呋喃(1.0L)萃取。合併之萃取物依序以3M鹽酸(1L)及鹽水(1L)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得非晶形呈淡黃色固體之標題化合物(283g,96%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz、3H),1.20-1.47(m,14H),1.56-1.75(m,4H),1.99-2.17(m,2H),2.46-2.64(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.27-3.39(m,1H),3.95-4.08(m,3H),4.81-4.95(m,1H),7.11-7.67(m,5H),7.75-7.84(m,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),8.20(s,1H)
參考例994’-({4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.1g)及N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.6g)之混合物在250℃攪拌30分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.33g,23%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.26(s,3H),1.28(s,3H),1.63-1.76(m,4H),2.44(s,3H),2.58(q,J=12.4Hz,2H),2.95-3.03(m,2H),3.56-3.70(m,2H),4.00(s,2H),5.16-5.36(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.41-7.52(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.71-7.79(m,1H)
參考例1004’-({4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.1g)及N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.6g)之混合物在250℃攪拌30分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.052g,4%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.23(s,3H),1.25(s,3H),1.63-1.76(m,4H),2.43(s,3H),2.47-2.58(m,2H),2.93-3.01(m,2H),4.01(s,2H),4.19-4.32(m,2H),5.33-5.47(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.59-7.68(m,1H),7.73-7.79(m,1H)
參考例101N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺將四氫-2H-吡喃-3-醇(2.7g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(15g)、分子篩4A(15g)及四氫呋喃(200mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(200mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。所得殘留物溶解於乙酸(20mL)中，加入1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.1g)及氰基硼氫化鈉(4.2g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，且於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.33-1.57(m,2H),1.61-1.74(m,1H),1.88-2.02(m,1H),2.95-3.14(m,1H),3.32(s,1H),3.35-3.49(m,1H),3.64-3.75(m,1H),3.77-3.91(m,1H),5.37-6.61(m,1H),7.21-8.18(m,1H),11.88-12.86(m,1H)
參考例1023’-氟-4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.42g)及N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.1g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.97(m,5H),2.75-2.93(m,1H),2.99-3.08(m,2H),3.47-3.56(m,1H),3.85-4.04(m,4H),4.45(t,J=10.6Hz,1H),5.17-5.30(m,1H),7.23-7.29(m,2H),7.34-7.50(m,3H),7.60-7.69(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.91(s,1H)
參考例103N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺將三乙醯氧基硼氫化鈉(32.4g)緩緩加入5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(10.0g)及1,4-環己二酮乙二醇單縮酮(1,4-cyclohexanedione monoethyleneketal)(19.1g)之乙酸溶液(150mL)中。混合物在室溫攪拌16小時，將水加入反應混合物中，並於減壓下濃縮混合物。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取3次。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑，殘留物以二異丙醚固化，過濾收集固體，並乾燥而獲得標題化合物(15.6g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.37-1.57(m,4H),1.59-1.73(m,2H),1.74-1.90(m,2H),2.06(s,3H),3.84(s,4H),6.03(br. s.,1H),11.88(br. s.,1H)
參考例1044’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.5g)及N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.5g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.32g,28%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.97(m,5H),2.74-2.94(m,1H),2.96-3.07(m,2H),3.51(td,J=11.5,2.8Hz,1H),3.84-4.03(m,6H),3.84-4.03(m,4H),4.45(t,J=10.6Hz,1H),5.15-5.31(m,1H),7.34-7.53(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1054’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.37g)及N-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.088g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,63%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.97(m,J=15.4,7.6,7.4,7.4Hz,5H),2.74-2.94(m,1H),2.96-3.07(m,2H),3.51(td,J=11.5,2.8Hz,1H),3.84-4.03(m,6H),3.84-4.03(m,4H),4.45(t,J=10.6Hz,1H),5.15-5.31(m,1H),7.34-7.53(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1064’-{[5-側氧基-7-丁基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(1.3g)及N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)之混合物在250℃攪拌15分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g,62%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.54(m,2H),1.59-1.73(m,4H),2.91-3.10(m,4H),3.54(t,J=11.0Hz,2H),4.02(s,2H),4.07-4.17(m,2H),5.21-5.40(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.75(d,J=6.8Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例1073’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：短)將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸第三丁基酯(548g)溶解於四氫呋喃(2.7L)中，加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，3.5L)並使內部溫度維持在10℃以下。反應混合物在相同溫度攪拌1小時，並分溶於飽和氯化銨水溶液(600mL)、水(600mL)及乙酸乙酯(500mL)中。水層以乙酸乙酯(1L)萃取。合併之萃取物以飽和鹽水(1L)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈消旋物之標題化合物(428g,84%)。
經由上述方法所得之消旋物(500g)係使用手性管柱解析而獲得呈無色固體之標題化合物(199g,99%ee,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90-1.11(m,12H),1.16-1.39(m,2H),1.54-1.75(m,4H),1.94-2.14(m,2H),2.47-2.68(m,2H),2.91-3.02(m,2H),3.24(q,J=6.0Hz,1H),3.30-3.44(m,1H),3.97(s,2H),4.06(s,1H),4.80-4.97(m,1H),7.26-7.39(m,2H),7.41-7.50(m,1H),7.54-7.67(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H)鏡像異構物過量之分析管柱：CHIRALPAK IA 4.6毫米(mm)內徑×250mm長移動相：n-Hex/IPA=90/10(v/v)流速：1.0毫升/分鐘(mL/min)溫度：40℃偵測：UV 254奈米(nm)濃度：1毫克/毫升(mg/mL)(n-Hex/IPA=90/10)注入體積：0.01mL滯留時間：19.5分鐘參考例1084’-({4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.5g)及N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.7g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.53g,31%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,6H),1.65-1.78(m,4H),2.46-2.64(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.56-3.72(m,2H),4.02(s,2H),5.24-5.39(m,1H),7.32-7.53(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例1094’-((4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.5g)及N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.7g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.098g,6%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.24(d,J=6.0Hz,6H),1.64-1.80(m,4H),2.47-2.64(m,2H),2.97-3.07(m,2H),4.03(s,2H),4.20-4.34(m,2H),5.40-5.53(m,1H),7.33-7.53(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1104’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將四氫呋喃-3-醇(5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(32g)、分子篩4A(32g)及四氫呋喃(400mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(400mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(30mL)中，加入1H-1,2,4-三唑-3-胺(2.4g)及氰基硼氫化鈉(9g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。於微波輻射下，將所得殘留物及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.8g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,1%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.2Hz,3H)1.65-1.80(m,2H) 2.22-2.41(m,1H) 2.51-2.68(m,1H) 2.98-3.09(m,2H) 3.89-4.13(m,5H) 4.29-4.45(m,1H) 5.77-5.91(m,1H) 7.34-7.51(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.71-7.79(m,1H) 7.95(s,1H)
參考例111N-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺將2-甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(3.5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(34g)、分子篩4A(20g)及四氫呋喃(300mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(300mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(30mL)中，加入1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.7g)及氰基硼氫化鈉(8.5g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2g,54%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.99-1.15(m,3H),1.21-1.94(m,3H),3.28-3.90(m,4H),6.39-6.80(m,1H),7.21-8.09(m,1H),11.83-12.88(m,1H)
參考例1124’-{[4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.2g)及N-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.43g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H) 1.21-1.83(m,9H) 2.52-3.19(m,4H) 3.53-4.45(m,4H) 5.23-5.65(m,1H) 7.34-7.53(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.75(d,J=7.7Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例1134’-{[7-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(1.2g)及N-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈4種異構物之混合物的標題化合物(0.49g,62%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.29,1.38-1.42(m,combined 3H),1.42-1.78(m,6H),2.55-2.71,2.78-3.19(m,combined 4H),3.54-3.70,3.84-3.91(m,combined 2H),4.02(s,2H),4.08-4.17,4.33-4,45(m,combined 1H),5.23-5.40,5.51-5.66(m,combined 1H),7.34-7.53(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.94(s,1H)
使所得之異構物混合物歷經下述條件以得到4種單一異構物[tR1(148mg)，tR2(57mg)，tR3(141mg)，tR4(58mg)；滯留時間呈遞升順序排列]。管柱：CHIRALPAK AD(IL001)50mm內徑×500mm長移動相：n-Hex/IPA=900/100(v/v)流速：75ml/min溫度：30℃偵測：UV 220nm濃度：0.5mg/ml(n-Hex/IPA=900/100)注入體積：50ml載入：25mg循環時間：95分鐘
參考1144’-{[7-丁基-2-甲基-5-側氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(1.2g)及5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.3g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.52g,66%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.4Hz,3H) 1.38-1.52(m,2H) 1.58-1.70(m,4H) 2.44(s,3H) 2.93-3.10(m,4H)3.53(t,J=12.2Hz,2H)3.99(s,2H)4.05-4.15(m,2H)5.17-5.33(m,1H)7.32-7.52(m,6H)7.57-7.66(m,1H)7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例115N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺將2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(22g)、分子篩4A(22g)及四氫呋喃(200mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(200mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(30mL)中，加入1H-1,2,4-三唑-3-胺(2.2g)及氰基硼氫化鈉(11g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.8g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.09-1.33(m,8H),1.71-1.88(m,2H),3.51-3.70(m,3H),5.42-6.47(m,1H),7.22-8.07(m,1H),11.97-12.81(m,1H)
參考例1164’-{[4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.89g)及N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.41g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.32(s,3H),1.37(s,3H),1.54-1.79(m,5H),2.78(t,J=12.6Hz,1H),2.84-3.11(m,3H),3.75-3.96(m,2H),4.03(s,2H),5.43-5.62(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例1174’-{[7-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(0.89g)及N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,71%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.2Hz,3H) 1.32(s,3H) 1.36(s,3H) 1.40-1.54(m,2H) 1.56-1.70(m,4H) 2.78(t,J=12.6Hz,1H) 2.86-3.09(m,3H) 3.74-3.96(m,2H) 4.02(s,2H) 5.45-5.59(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.57-7.66(m,1H) 7.75(d,J=7.7Hz,1H) 7.94(s,1H)
參考例1184’-{[7-丁基-2-甲基-5-側氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(1g)及5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.49g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.38-1.53(m,2H),1.57-1.70(m,4H),2.44(s,3H),2.93-3.11(m,4H),3.55(t,J=11.2Hz,2H),4.00(s,2H),4.06-4,17(m,2H),5.17-5.31(m,1H),7.20-7.27(m,2H),7.32-7.49(m,3H),7.61-7.70(m,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H)
參考例119N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺將2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(22g)、分子篩4A(22g)及四氫呋喃(200mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(200mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(30mL)中，加入5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.5g)及氰基硼氫化鈉(11g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.6g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.03-1.30(m,8H),1.70-1.65(m,2H),2.07(br.s.,3H),3.48-3.66(m,3H),5.17-6.39(m,1H),11.47-12.45(m,1H)
參考例1204’-{[4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.87g)及N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.34g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.32(s,3H),1.36(s,3H),1.52-1.76(m,4H),2.44(s,3H),2.80(t,J=12.6Hz,1H),2.90-3.06(m,3H),3.73-3,95(m,2H),4.01(s,2H),5.40-5.56(m,1H),7.21-7.30(m,2H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),7.59-7.68(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H)
參考例1214’-{[7-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(0.83g)及N-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.39g,64%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.31(s,3H),1.35(s,3H),1.38-1.50(m,2H),1.51-1.69(m,4H),2.44(s,3H),2.80(t,J=12.6Hz,1H),2.88-3.05(m,3H),3.76-3.93(m,2H),3.99(s,2H),5.42-5.55(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1224’-({7-丁基-4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(0.89g)及N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,64%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.28(d,J=6.2Hz,6H),1.38-1.54(m,2H),1.57-1.75(m,4H),2.56(q,J=12.2Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),3.58-3.71(m,2H),4.02(s,2H),5.26-5.41(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.93(s,1H)
參考例1234’-({7-丁基-4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(0.89g)及N-[(2R,6s)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.094g,15%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.27(m,6H),1.39-1.53(m,2H),1.59-1.75(m,2H),2.49-2.63(m,2H),2.99-3.10(m,2H),4.02(s,2H),4.20-4.32(m,2H),5.39-5.52(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例124N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺於冰冷卻下，在1H-1,2,4-三唑-3-胺(66.6g)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(175g)之乙酸(1.25L)溶液中緩緩加入三乙醯氧基硼氫化鈉(252g)。在室溫攪拌16小時後，將水(1L)加入反應混合物中，且混合物於減壓下濃縮。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)中。混合物以碳酸氫鈉中和，並以乙酸乙酯及異丙醇(3:1，2L)之混合溶劑萃取3次。合併之萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下濃縮。殘留物以二異丙醚(500mL)固化，過濾收集所得固體，以二異丙醚(250mL)洗滌兩次，並乾燥而獲得標題化合物(166g,94%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.51-1.88(m,6H),2.01-2.13(m,2H),3.56(br. s.,1H),3.96(s,4H),4.53(br. s.,1H),7.72(s,1H)
參考例1254’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.9g)及N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.6g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.78g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.64-1.97(m,8H),2.84-3.07(m,4H),3.91-4.06(m,6H),5.06-5.22(m,1H),7.33-7.53(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.96(s,1H)
參考例1264’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(1.9g)及N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.6g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.75g,53%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.39-1.53(m,2H) 1.57-1.94(m,8H) 2.90-3.07(m,4H) 3.91-4.06(m,6H) 5.05-5.23(m,1H) 7.34-7.52(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 7.97(s,1H)
參考例1275-甲基-N-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺將6-甲基四氫-2H-吡喃-3-醇(2.5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(16g)、分子篩4A(16g)及四氫呋喃(100mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(100mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(50mL)中，加入5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.4g)及氰基硼氫化鈉(6g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.04g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.03-1.11(m,3H),1.16-2.30(m,7H),2.89-3.97(m,3H),5.37-6.32(m,1H),11.26-11.75(m,1H)
參考例1284’-{[2-甲基-4-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.89g)及5-甲基-N-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,30%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.41-1.54(m,1H),1.63-1.77(m,2H),1.79-1.91(m,2H),2.43(s,3H),2.79-2.99(m,3H),3.58-3.69(m,1H),3.82-3.90(m,1H),3.98(s,2H),4.55(t,J=10.6Hz,1H),5.08-5.21(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.51(m,4H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1294’-{[5-側氧基-7-戊基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基辛酸甲酯(1.1g)及5-甲基-N-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.41-1.54(m,1H),1.63-1.77(m,2H),1.79-1.91(m,2H),2.43(s,3H),2.79-2.99(m,3H),3.58-3.69(m,1H),3.82-3.90(m,1H),3.98(s,2H),4.55(t,J=10.6Hz,1H),5.08-5.21(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.38-7.51(m,4H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1304’-{[7-丁基-4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.34g)、6N鹽酸(2mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在40℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於甲醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.047g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.31g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.39-1.83(m,8H),1.93-2.17(m,2H),2.65-2.82(m,2H),2.90-3.08(m,2H),3.75-3.89(m,1H),3.98-4.04(m,2H),4.98-5.13(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.90-7.96(m,1H)
參考例1314’-{[7-丁基-4-(4-甲氧基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[7-丁基-4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.37g)、碘甲烷(0.053mL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物中加入氫化鈉(0.034g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.16g,42%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.37-1.52(m,4H),1.59-1.71(m,2H),1.75-1.86(m,2H),2.14-2.27(m,2H),2.62-2.79(m,2H),2.99-3.08(m,2H),3.27-3.39(m,4H),4.01(S,2H),5.00-5.14(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.59-7.65(m,1H),7.75(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.91-7.95(m,1H)
參考例1324’-{[2-甲基-4-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將2,5-脫水-1,3-二去氧戊五醇(2g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(11g)、分子篩4A(11g)及四氫呋喃(100mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(100mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(20mL)中，加入5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.2g)及氰基硼氫化鈉(5.4g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。於微波輻射下，將所得殘留物及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(3.5g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.1g,2%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H) 1.33(d,J=6.0Hz,3H) 1.63-1.90(m,3H) 2.43(s,3H) 2.56-2.66(m,1H) 2.92-3.02(m,2H) 4.00(s,2H) 4.06-4.22(m,2H) 4.64-4.77(m,1H) 5.67-5.81(m,1H) 7.31-7.53(m,6H) 7.59-7.65(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例133N-(1-氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在1H-1,2,4-三唑-3-胺(0.29g)及1-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(0.64g)之乙酸溶液(70mL)中加入氰基硼氫化鈉(1.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.23-1.94(m,12H),3.17-3.38(m,1H),3.62-3.74(m,2H),5.44-6.42(m,1H),7.24-8.05(m,1H),11.86-12.74(m,1H)
參考例1344’-{[4-(4-甲氧基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2g)、6N鹽酸(20mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於甲醇(30mL)中，加入硼氫化鈉(0.18g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碘甲烷(0.13mL)及氫化鈉(0.05g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.21g,28%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.31-1.86(m,6H),2.09-2.25(m,2H),2.60-2.81(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.25-3.50(m,4H),4.01(s,2H),4.99-5.16(m,1H),7.31-7.53(m,6H),7.57-7.66(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例135N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺在1H-1,2,4-三唑-3-胺(2.4g)及4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己酮(5.3g)之乙酸溶液(100mL)中加入氰基硼氫化鈉(9.1g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.2g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.20-1.98(m,8H) 3.16-3.40(m,1H) 3.42-3.52(m,1H) 3.86-3.98(m,2H) 5.04-5.16(m,1H) 5.18-5.37(m,1H) 5.72-6.04(m,1H) 6.39(br. s.,1H) 6.99-7.70(m,1H) 11.70-12.22(m,1H)
參考例1364’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(4g)及N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.3g)之混合物在250℃攪拌20分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.7g,24%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.13(m,3H) 1.39-1.87(m,6H) 2.06-2.27(m,2H) 2.60-3.12(m,4H) 3.37-3.57(m,0.5H) 3.63-3.71(m,0.5H) 3.97-4.07(m,4H) 4.96-5.13(m,1H) 5.14-5.22(m,1H) 5.22-5.47(m,1H) 5.83-6.10(m,1H) 7.33-7.54(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.74(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,0.5H) 7.92(s,0.5H)
參考例1374’-({4-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.5g)、氧化鋨(7%固定化催化劑，0.5g)、過碘酸鈉(1.1g)、丙酮(5mL)、乙腈(5mL)及水(5mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，且透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物溶解於甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)中，加入硼氫化鈉(0.045g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.4g,79%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.10(m,3H),1.38-1.56(m,3H),1.67-1.84(m,3H),2.07-2.25(m,2H),2.62-2.78(m,1H),2.89-3.06(m,3H),3.41-3.75(m,4H),3.78-3.85(m,1H),4.02(d,J=3.0Hz,2H),7.33-7.52(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.2Hz,1H)
參考例1384’-({4-[4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)、氫化鈉(0.019g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在0℃攪拌10分鐘，加入碘甲烷(0.029mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.078g,38%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.10(m,3H),1.44-1.57(m,3H),1.66-1.83(m,3H),2.09-2.25(m,2H),2.64-2.78(m,1H),2.89-3.10(m,3H),3.37-3.47(m,3H),3.51-3.67(m,5H),4.02(d,J=2.6Hz,2H),4.96-5.12(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.71-7.78(m,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H)
參考例1392’-氟-4’-(羥基甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將(2-氟-4-甲醯基苯基)硼酸(35.3g)、2-氰基-苯基硼酸(40.0g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(1.7g)、溴化四丁基銨(0.68g)、2M碳酸鈉水溶液(200mL)及甲苯(600mL)之混合物在100℃攪拌72小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(150mL)及甲醇(150mL)中，加入硼氫化鈉(8.7g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水反乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(14.1g,30%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ4.60(d,J=5.8Hz,2H),5.43(t,J=5.8Hz,1H),7.32(d,J=3.8Hz,2H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.57-7.76(m,2H),7.82(t,J=7.0Hz,1H),7.98(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1404’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(20g)、6N鹽酸(150mL)及四氫呋喃(200mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(14g,77%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.67-1.80(m,2H),2.01-2.13(m,2H),2.51-2.59(m,4H),2.99-3.18(m,2H),4.03(s,2H),5.48-5.62(m,1H),7.34-7.53(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1414’-{[4-(4-嗎啉-4-基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)及嗎啉(0.14mL)之乙酸溶液(5mL)中加入氰基硼氫化鈉(0.34g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,35%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.5Hz,3H),1.41-1.77(m,6H),2.08-2.26(m,3H),2.50(br. s.,4H),2.86-3.05(m,4H),3.75-3.82(m,4H),4.03(s,2H),4.98-5.18(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.92(s,1H)
參考例1424’-({5-側氧基-4-[4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.8g)、氧化鋨(7%固定化催化劑，0.92g)、過碘酸鈉(3.9g)、丙酮(20mL)、乙腈(20mL)及水(20mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，且透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠層析法所得之殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，並在-78℃加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,1.9mL)。使反應混合物回溫至0℃，並攪拌16小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。將所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠層析法所得之殘留物溶解於乙腈(15mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.3g)，且使混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,68%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.6Hz,3H) 1.49-1.80(m,6H) 2.08-2.18(m,2H) 2.33(s,3H) 2.91-3.11(m,4H) 3.65(br. s.,1H) 4.03(s,4H) 4.99-5.15(m,1H) 7.34-7.53(m,6H) 7.58-7.66(m,1H) 7.75(d,J=8.0Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例1434’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.17g)溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.27mL)。攪拌反應混合物3小時，加入飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌。並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.14g,78%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.30(s,6H),1.45-1.78(m,6H),2.08-2.16(m,2H),2.90-3.08(m,4H),3.28(s,2H),3.67(br. s.,2H),4.02(s,2H),5.10-5.28(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.70-7.79(m,1H),7.92(s,1H)
參考例1444’-(溴甲基)-2’-氟聯苯-2-甲腈於室溫，在2’-氟-4’-(羥基甲基)聯苯-2-甲腈(14.1g)之甲苯溶液(150mL)中加入三溴化磷(18.7g)，並攪拌混合物16小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯萃取，且所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(15.3g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ4.79(s,2H),7.43-7.56(m,3H),7.61-7.69(m,2H),7.83(t,J=8.5Hz,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H)
參考例1454’-({4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.1g)、氧化鋨(7%固定化催化劑，0.48g)、過碘酸鈉(2.4g)、丙酮(15mL)、乙腈(15mL)及水(15mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，且透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物溶解於甲醇(20mL)中，加入硼氫化鈉(0.13g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,26%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.2Hz,3H) 1.46-1.63(m,4H) 1.67-1.77(m,2H) 2.08-2.18(m,2H) 2.89-3.06(m,4H) 3.54-3.62(m,2H) 3.69-3.88(m,4H) 4.02(s,2H) 5.13-5.29(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.6,1.0Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例1464’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.1g)、氧化鋨(7%固定化催化劑，0.48g)、過碘酸鈉(2.4g)、丙酮(15mL)、乙腈(15mL)及水(15mL)之混合物在室溫攪拌3。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，並透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶解於甲醇(20mL)中，加入硼氫化鈉(0.13g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,20%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.52(m,2H),1.67-1.86(m,4H),1.98-2.04(m,1H),2.13-2.24(m,2H),2.71(dd,J=12.6,3.4Hz,2H),2.98-3.07(m,2H),3.38-3.52(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.68-3.76(m,2H),4.01(s,2H),5.01-5,15(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1474’-{[4-(4-羥基-4-丙-2-烯-1-基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.8g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在-78℃加入溴化烯丙基鎂(1.0M二乙醚溶液,2.1mL)。使反應混合物回溫至室溫，並攪拌混合物16小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且使混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,30%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.2Hz,3H)1.62-1.78(m,6H)1.82-1.93(m,2H)2.51-2.65(m,2H)2.73-2.91(m,1H)2.97-3.15(m,2H)3.39-3.50(m,1H)4.02(s,2H)5.04-5.18(m,1H)5.20-5.30(m,2H)5.84-6.02(m,1H)7.32-7.52(m,6H)7.58-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.7,1.1Hz,1H)7.92(s,1H)
參考例1484’-({4-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(4-羥基-4-丙-2-烯-1-基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.26g)、氧化鋨(7%固定化催化劑，0.19g)、過碘酸鈉(0.55g)、丙酮(5mL)、乙腈(5mL)及水(5mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋，且透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物溶解於甲醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.039g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.093g,36%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.59-1.77(m,6H),1.98-2.16(m,4H),2.62-2,82(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.93-4.05(m,4H),5.02-5.17(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1494’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈在160℃(內部溫度)將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(408g)及N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(125g)之混合物溶解於N,N-二乙基苯胺(1.5L)中。將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(38mL)之N,N-二乙基苯胺(400mL)溶液以30分鐘逐滴加入，且使混合物在180℃(內部溫度)攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入乙酸乙酯(1L)及3M鹽酸(1L)。將混合物轉移至含有乙酸乙酯(2L)及3M鹽酸(1L)之分液漏斗。有機層依序以3M鹽酸(2L)(2次)及鹽水(2L)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。所得殘留物係經矽膠層析法純化而獲得呈棕色固體之標題化合物(246g,84%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.66-1.93(m,8H),2.90-3.08(m,4H),3.91-4.06(m,6H),5.03-5.20(m,1H),7.21-7.29(m,2H),7.34-7.51(m,3H),7.60-7.68(m,1H),7.71-7.80(m,1H),7.96(s,1H)
參考例1503’-氟-4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(1g)、6N鹽酸(10mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於甲醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.11g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.085g,9%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.54-1.78(m,6H),1.92-2.03(m,2H),2.90-3.09(m,4H),4.03(s,2H),4.07-4.14(m,1H),5.01-5.20(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.33-7.51(m,3H),7.58-7.69(m,1H),7.71-7.80(m,1H),7.95(s,1H)
參考例1513’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(347g)、3M鹽酸(1.4L)及四氫呋喃(2.1L)之混合物在回流下攪拌16小時。使反應混合物回溫至室溫，並以乙酸乙酯(2L)萃取。所得水層以乙酸乙酯(1L)萃取。合併之萃取物依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)及鹽水(1L)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。將所得殘留物溶解於甲醇(650mL)及四氫呋喃(960mL)中，並將所得溶液加入硼氫化鈉(37.3g)之四氫呋喃(1.6L)懸浮液中(內部溫度維持在10℃以下)。在相同溫度攪拌0.5小時後，將飽和氯化銨水溶液(640mL)加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物以乙酸乙酯(2L)萃取。有機層以飽和鹽水(1L)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。所得殘留物係經矽膠層析法純化而獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物。在50℃將所得之非鏡像異構物混合物溶解於乙酸乙酯(940mL)中。將己烷(1.6L)加入溶液中，且使所得混合物在相同溫度攪拌2小時。將額外的己烷(940mL)加入已冷卻至室溫的混合物中，並進一步攪拌0.5小時。濾收集沉澱物而獲得呈白色固體之標題化合物(233g,73%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.41-1.54(m,2H),1.65-1.84(m,4H),2.08-2.17(m,2H),2.64-2.83(m,2H),2.99-3.09(m,2H),3.75-3.87(m,1H),4.02(s,2H),4.99-5.12(m,1H),7.20-7.30(m,2H),7.33-7.51(m,3H),7.59-7.68(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.92(s,1H)
參考例1524-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己烷羧酸乙酯在1H-1,2,4-三唑-3-胺(11g)及4-側氧基環己烷羧酸乙酯(28g)之乙酸溶液(200mL)中加入氰基硼氫化鈉(35g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(13g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.12-1.69(m,8H),1.81-2.28(m,4H),3.13-3.49(m,1H),4.05(q,J=7.1Hz,2H),5.54,6.39(br. s.,combined 1H),7.33,8.01(br. s,combined1H),11.99,12.72(br. s.,combined 1H)
參考例153反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酸乙酯將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.5g)、4-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己烷羧酸乙酯(0.68g)及N,N-二乙基苯胺(2.5mL)之混合物在180℃攪拌16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,31%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.59-1.90(m,6H),2.09-2.22(m,2H),2.36-2.50(m,1H),2.62-2.80(m,2H),2.97-3.05(m,2H),4.02(s,2H),4.06-4.19(m,2H),4.98-5.11(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,6H),7.58-7.67(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例154反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸將反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酸乙酯(13g)、2N氫氧化鈉水溶液(50mL)、甲醇(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在50℃攪拌3小時。將水(20mL)及1N鹽酸加入反應混合物中，將混合物調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(11g,93%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H) 1.57-1.78(m,4H) 1.80-1.91(m,2H) 2.15-2.27(m,2H)2.51(t,J=12.2Hz,1H) 2.61-2.82(m,2H) 2.98-3.07(m,2H) 4.02(s,2H) 4.99-5.14(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.57-7.66(m,1H) 7.75(d,J=7.5Hz,1H) 7.89-7.97(m,1H)
參考例1554’-({4-[反式-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸(0.5g)及亞硫醯氯(5mL)之混合物在80℃攪拌16小時。將甲苯(5mL)加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將甲苯(5mL)進一步加入所得殘留物中，於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶解於吡啶(5mL)中，加入N’-羥基乙烷亞胺醯胺(N’-hydroxyethane imidamide)(0.22g)，且使混合物在80℃攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.16g,29%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H)1.65-1.89(m,6H)1.99(s,3H)2.15-2.27(m,2H)2.52-2.80(m,3H)2.97-3.09(m,2H)4.02(s,2H)5.01-5.16(m,1H)7.33-7.51(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.71-7.77(m,1H)7.91(s,1H)
參考例1564’-{[4-(3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]癸-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.5g)、2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(0.22g)、對甲苯磺酸單水合物(0.002g)及甲苯(20mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器(Dean-stark trap)之反應容器中於110℃攪拌3小時以進行共沸脫水反應。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.66g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.98(s,6H) 1.06(t,J=7.3Hz,3H) 1.46-1.78(m,6H) 2.38-2.49(m,2H) 2.80-2.96(m,2H) 2.97-3.06(m,2H) 3.54(s,2H) 3.58(s,2H) 4.02(s,2H) 5.04-5.17(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.74(d,J=7.7Hz,1H) 7.92(s,1H)
參考例157甲磺酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酯將4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.2g)、三乙胺(0.38mL)、甲磺醯氯(0.21mL)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.028g)及乙腈(20mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,89%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H) 1.37-1.52(m,2H) 1.65-1.86(m,4H) 2.11-2.24(m,2H)2.61-2.82(m,2H)2.97-3.09(m,5H)3.37-3.54(m,1H)3.76(dd,J=5.4,3.7Hz,2H)4.01(s,2H)4.37(dd,J=5.5,3.8Hz,2H)5.06(t,J=12.4Hz,1H)7.32-7.52(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.75(d,J=7.7Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例1584’-({4-[反式-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將甲磺酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酯(0.3g)、嗎啉(0.88g)、碘化鈉(0.015g)及四氫呋喃(10mL)之混合物在70℃攪拌5小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.37-1.53(m,2H),1.65-1.85(m,4H),2.12-2.22(m,2H),2.48-2.54(m,4H),2.55-2.77(m,4H),2.97-3.07(m,2H),3.34-3.47(m,1H),3.60-3.76(m,6H),4.01(s,2H),4.99-5.14(m,1H),7.32-7.53(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1594’-[(4-{反式-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈在甲磺酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酯(0.3g)、咪唑(0.042g)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物中加入氫化鈉(0.024g)，且使混合物在60℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,83%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.33-1.49(m,2H),1.64-1.84(m,4H),2.06-2.16(m,2H),2.59-2.76(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.30-3.42(m,1H),3.73(t,J=5.2Hz,2H),4.01(s,2H),4.05-4.11(m,2H),4.97-5.12(m,1H),7.02(d,J=19.4Hz,2H),7.32-7.56(m,7H),7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.90(s,1H)
參考例160反式-N’-乙醯基-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷卡肼將反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸(0.5g)、乙醯肼(0.09g)、1-羥基苯并三唑(0.19g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.23g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.4g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.41-1.95(m,11H),2.20-2.34(m,1H),2.52-2.67(m,2H),2.91-3.02(m,2H),4.00(s,2H),4.83-4.99(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),8.20(s,1H),9.65-9.74(m,2H)
參考例1614’-({4-[反式-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將反式-N’-乙醯基-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷卡肼(0.4g)、對甲苯磺醯氯(0.42g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.33g,85%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.67-1.97(m,6H),2.32(d,J=15.3Hz,2H),2.51(s,3H),2.73-2.92(m,2H),2.96-3.08(m,3H),4.02(s,2H),5.05-5.24(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1624’-({4-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸(7g)、N-甲基嗎啉(1.9mL)及四氫呋喃(100mL)之混合物中加入氯碳酸乙酯(1.6mL)，且使混合物在相同溫度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-15℃，加入硼氫化鈉(1.6g)及甲醇(25mL)，使混合物緩緩回溫至室溫。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(5.3g,78%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.11-1.26(m,2H),1.34(br. s.,1H),1.64-1.87(m,5H),1.92-2.02(m,2H),2.60-2.75(m,2H),2.98-3.07(m,2H),3.51(d,J=6.4Hz,2H),4.02(s,2H),4.96-5.09(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1634’-{[4-(反式-4-甲醯基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-({4-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(5.3g)、三乙胺(7.7mL)及二甲基亞碸(25mL)之混合物中加入三氧化硫-吡啶錯合物(5.3g)之二甲基亞碸溶液(40mL)，並攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(5g,95%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.40-1.54(m,2H),1.66-1.81(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.13-2.26(m,2H),2.33-2.47(m,1H),2.61-2.83(m,2H),2.98-3.08(m,2H),4.02(s,2H),4.95-5.11(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.91(s,1H),9.67(s,1H)
參考例1644’-[(4-{反式-4-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(反式-4-甲醯基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.6g)溶解於四氫呋喃(50mL)中，並在-78℃加入溴(4-甲氧基苯基)鎂(0.5M四氫呋喃溶液,16mL)。使反應混合物在-78℃攪拌2小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.2g,70%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.47-1.89(m,8H),2.18-2.30(m,1H),2.47-2.78(m,3H),2.96-3.05(m,2H),3.81(s,3H),4.00(s,2H),4.34(d,J=7.3Hz,1H),4.92-5.08(m,1H),6.84-6.92(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.31-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.88-7.92(m,1H)
參考例1654’-[(4-{反式-4-[(4-甲氧基苯基)羰基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-[(4-{反式-4-[羥基(4-甲氧基苯基)甲基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(2.2g)、三乙胺(2.6mL)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中加入三氧化硫-吡啶錯合物(1.8g)之二甲基亞碸溶液(10mL)，並攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.7g,77%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.67-1.95(m,6H),2.01-2.12(m,2H),2.72-2.91(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.33-3.47(m,1H),3.88(s,3H),4.03(s,2H),5.05-5.20(m,1H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),7.35-7.53(m,6H),7.58-7.68(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.92-8.02(m,3H)
參考例166反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷甲醯胺將反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸(0.5g)、1-羥基苯并三唑銨鹽(0.21g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.23g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,67%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.37-1.64(m,4H) 1.67-1.77(m,2H) 1.82-1.94(m,2H) 2.10-2.24(m,1H) 2.51-2.63(m,2H) 2.92-3.01(m,2H) 4.00(s,2H) 4.82-4.98(m,1H) 6.74(br. s.,1H) 7.25(br. s.,1H) 7.37-7.43(m,2H) 7.46-7.52(m,2H) 7.53-7.63(m,2H) 7.72-7.81(m,1H) 7.93(d,J=7.7Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例1674’-{[4-(2,2-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.5g)、2-甲基丙烷-1,2-二醇(0.15g)、對甲苯磺酸單水合物(0.02g)及甲苯(15mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.66g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.33(d,J=7.7Hz,6H),1.66-1.83(m,6H),1.86-1.98(m,2H),2.87-3.08(m,4H),3.71-3.82(m,2H),4.02(s,2H),4.98-5.22(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H)
參考例1684’-{[4-(反式-4-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將甲磺酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酯(0.3g)、順式-2,6-二甲基嗎啉(1.2g)、碘化鈉(0.015g)及四氫呋喃(10mL)之混合物在70℃攪拌5小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,96%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.14(d,J=6.2Hz,6H),1.35-1.52(m,2H),1.67-1.85(m,6H),2.11-2.22(m,2H),2.56(t,J=6.0Hz,2H),2.61-2.81(m,4H),2.98-3.06(m,2H),3.35-3.47(m,1H),3.59-3.75(m,4H),4.01(s,2H),5.00-5.13(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1694’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.5g)、2,3-二甲基丁-2,3-二醇(0.57g)、對甲苯磺酸單水合物(0.061g)及甲苯(30mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.85g,47%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.24(s,6H),1.27(s,6H),1.65-1.83(m,6H),1.91-2.00(m,2H),2.86-3.06(m,4H),4.02(s,2H),4.97-5.10(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H)
參考例1704’-({4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃,在4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)之二氯甲烷溶液(15mL)中加入三甲基鋁(1.4M己烷溶液,11mL)，且使混合物在40℃攪拌40小時。將甲醇(1mL)緩緩加入反應混合物中，並將混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析步純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,35%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.20(s,3H),1.37-1.56(m,4H),1.67-1.78(m,2H),1.94-2.03(m,2H),2.91-3.06(m,4H),3.46-3.51(m,2H),3.78-3.85(m,2H),4.02(s,2H),4.43(br. s.,1H),5.13-5.26(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例1714’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)之二氯甲烷溶液(15mL)中加入三甲基鋁(1.4M己烷溶液,11mL)，且使混合物在40℃攪拌40小時。將甲醇(1mL)緩緩加入反應混合物中，混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.44g,43%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.44(s,3H),1.64-1.77(m,6H),1.83-1.93(m,2H),2.06-2.13(m,1H),2.71-2.89(m,2H),2.95-3.06(m,2H),3.50-3.58(m,2H),3.66-3.73(m,2H),4.02(s,2H),4.99-5.16(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1725-(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯在反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸(1.2g)、草醯氯(0.25mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物中加入N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，且使混合物在室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)中，並將該溶液加入預先在0℃攪拌30分鐘的第三丁醇鉀(0.54g)、異氰基乙酸乙酯(0.54g)及四氫呋喃(5mL)中。反應混合物在0℃攪拌1小時，且混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,91%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.70-1.93(m,6H),2.05-2.15(m,2H),2.78-2.95(m,2H),3.00-3.08(m,2H),3.61-3.73(m,1H),4.03(s,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),5.09-5.21(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.72-7.78(m,2H),7.92(s,1H)
參考例1735-(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)-1,3-唑-4-羧酸將5-(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯(1.3g)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合物在50℃攪拌16小時。將1N鹽酸水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.94g,76%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.53-1.88(m,6H),1.94-2.05(m,2H),2.60-2.78(m,2H),2.92-3.05(m,2H),3.51(t,J=12.3Hz,1H),4.02(s,2H),4.97-5.12(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.34(s,1H),13.05(br. s.,1H)
參考例1744’-({4-[反式-4-(1,3-唑-5-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將5-(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)-1,3-唑-4-羧酸(0.94g)、氧化銅(II)(0.005g)及喹啉(5mL)之混合物在180℃攪拌16小時。將1N鹽酸及乙酸乙酯加入反應混合物中，且透過矽藻土過濾去除不溶物質。所得有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.65g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H),1.53-1.93(m,6H),2.18-2.28(m,2H),2.72-2.90(m,3H),2.97-3.09(m,2H),4.03(s=2H),5.05-5.20(m,1H),6.77(s,1H),7.33-7.52(m,6H),7.59-7.68(m,1H),7.72-7.79(m,2H),7.92(s,1H)
參考例1754’-{[4-(1,5-二氧雜螺[5.5]癸-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.5g)、丙烷-1,3-二醇(0.12g)、對甲苯磺酸單水合物(0.01g)及甲苯(15mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.56g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H),1.44-1.79(m,8H),2.40-2.50(m,2H),2.79-2.95(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.91-4.03(m,6H),5.02-5.17(m,1H),7.33-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1764’-({4-[反式-4-(3-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,5-二氧雜螺[5.5]癸-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.56g)、氰基硼氫化鈉(0.2g)、三氟化硼二乙醚錯合物(0.4mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物在50℃攪拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.28g,33%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.35-1.51(m,2H),1.66-1.88(m,6H),2.14-2.24(m,2H),2.41-2.48(m,1H),2.63-2.78(m,2H),2.98-3.07(m,2H),3.36-3.51(m,1H),3.70(t,J=5.7Hz,2H),3.74-3.83(m,2H),4.01(s,2H),5.00-5.13(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例177反式-4-{6-[(2,-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲基環己烷羧酸乙酯於-78℃，在反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酸乙酯(1.9g)之四氫呋喃溶液(20mL)中加入六甲基二矽烷基胺基鉀(potassium hexamethyldisilazide)(1.1M四氫呋喃溶液3.9mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。將碘甲烷(0.33mL)加入反應混合物中，且使混合物回溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，在-78℃加入六甲基二矽烷基胺基鉀(1.1M四氫呋喃溶液，3.9mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。將碘甲烷(0.33mL)加入反應混合物中，且使混合物回溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.58g,30%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d) δ1.05(t,J=7.4Hz,3H) 1.20(s,3H) 1.34(t,J=7.1Hz,3H) 1.57-1.76(m,6H) 2.30-2.41(m,2H) 2.66-2.84(m,2H) 2.96-3.04(m,2H) 4.01(s,2H) 4.28(q,J=7.0Hz,2H) 4.97-5.11(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 7.85(s,1H)
參考例1784’-({4-[反式-4-(羥基甲基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於-78℃，在反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲基環己烷羧酸乙酯(0.56g)之四氫呋喃溶液(15mL)中加入氫化二異丁基鋁(1.0M己烷溶液，10mL)，且使混合物在相同溫度攪拌6小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.22g,43%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.98(s,3H),1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.29-1.42(m,2H),1.50-1.83(m,6H),2.66-2.85(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.78(s,2H),3.99-4.05(m,2H),4.96-5.11(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.71-7.78(m,1H),7.91(s,1H)
參考例1794’-({4-[(3R,6R)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在碘化三甲基亞碸(trimethylsu1foxonium iodide)(0.57g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中加入氫化鈉，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)之二甲基亞碸(5mL)溶液加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.72g,70%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.4Hz,3H) 1.37-1.46(m,2H) 1.67-1.84(m,4H) 2.07-2.19(m,2H) 2.71(s,2H) 2.97-3.14(m,4H) 4.03(s,2H) 5.11-5.26(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.74(d,J=7.9Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例1804’-({4-[順式-4-羥基-4-(嗎啉-4-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[(3R,6R)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.72g)、嗎啉(3.9g)及四氫呋喃(10mL)之混合物在70℃攪拌48小時。濃縮反應混合物且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.56g,65%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.39-1.83(m,8H),2.35(s,2H),2.59-2.68(m,4H),2.98-3.28(m,4H),3.67-3.75(m,4H),4.02(s,2H),4.98-5.15(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.95(s,1H)
參考例1881(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}亞環己基)乙酸乙酯在(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.2g)之四氫呋喃溶液(10mL)中加入氫化鈉(0.21g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2g)之四氫呋喃溶液(10mL)加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析步純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.9g,86%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.66-1.80(m,2H),1.87-1.98(m,2H),1.99-2.12(m,2H),2.33-2.51(m,2H),2.65-2.89(m,2H),2.98-3.08(m,2H),4.02(s,2H),4.07-4.19(m,2H),5.23-5.38(m,1H),5.71(s,1H),7.35-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.90(s,1H)
參考例1824’-({4-[4-(2-羥基亞乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將氯化鈣(1.6g)、硼氫化鈉(1.1g)、四氫呋喃(40mL)及乙醇(40mL)之混合物在0℃攪拌1小時。將(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}亞環己基)乙酸乙酯(1.9g)之四氫呋喃溶液(20mL)加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.9g,49%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.79(m,2H),1.82-2.00(m,3H),2.22-2.44(m,2H),2.59-2.86(m,3H),2.99-3.07(m,2H),3.73(br. s.,1H),4.02(s,2H),4.14-4.22(m,2H),5.18-5.30(m,1H),5.45-5.53(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1834’-({4-[4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在1H-1,2,4-三唑-3-胺(0.39g)及4-羥基-4-(三氟甲基)環己酮(1g)之乙酸溶液(10mL)中加入氰基硼氫化鈉(1.5g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。於微波輻射下，將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.5g)之混合物在250℃攪拌30分鐘。所得反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.28g,11%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.68-2.07(m,8H),3.04(dd,4H),4.02(s,2H),5.03-5.20(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.59-7.68(m,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例1844’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(44g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(15g)及N,N-二乙基苯胺(100mL)之混合物在200℃攪拌48小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(12g,36%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.66-1.94(m,8 H),2.45(s,3H),2.88-3.02(m,4H),3.93-4.06(m,6 H),4.98-5.11(m,1H),7.32-7.51(m,6 H),7.58-7.65(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例185
4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
於0℃，在4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3g)之二氯甲烷中加入三甲基鋁(1.4M己烷溶液，33mL)，且使混合物在40℃攪拌72小時。將甲醇(3mL)緩緩加入反應混合物中，混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.75g,24%)。
1 H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,3H),1.63-1.76(m,6 H),1.81-1.92(m,2H),2.11(t,J=6.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.71-2.89(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.65-3.73(m,2H),3.99(s,2H),4.93-5.08(m,1H),7.31-7.51(m,6 H),7.57-7.66(m,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H)
參考例186
4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈
於室溫，在4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.75g)、三乙胺(0.97mL)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中加入三氧化硫-吡啶錯合物(0.66g)之二甲基亞碸溶液(5mL)，並攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，4.2mL)，並攪拌混合物4小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,33%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.42(s,3H),1.61-1.76(m,6H),1.79-1.91(m,2H),2.43(s,3H),2.51(br. s.,1H),2.72-2.89(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.20(t,.J=8.5Hz,1H),3.42(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),3.83-3.94(m,1H),3.99(s,2H),4.92-5.06(m,1H),7.31-7.51(m,6H),7.57-7.67(m,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H)
參考例1874’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)、三乙胺(0.63mL)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中加入三氧化硫-吡啶錯合物(0.36g)之二甲基亞碸溶液(5mL)，並攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，1.4mL)，並攪拌混合物4小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,43%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.3Hz,3H),1.20(s,6H),1.41(s,3H),1.58-1.90(m,8H),2.43(s,3H),2.50(s,1H),2.72-2.89(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.24(s,2H),4.00(s,2H),4.93-5.06(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1884’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(27g)、6N鹽酸(80mL)及四氫呋喃(160mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(20g,80%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.79(m,2H),2.04-2.08(m,2H),2.42(s,3H),2.53-2.57(m,4H),2.97-3.18(m,4H),4.00(s,2H),5.47-5.54(m,1H),7.34-7.49(m,6H),7.59-7.64(m,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H)
參考例1894’-([4-(4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2g)、甲醇(15mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物中加入硼氫化鈉(0.24g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.8g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.42-1.81(m,6H),1.92-2.15(m,2H),2.44(s,3H),2.65-2.84(m,2H),2.91-3.03(m,2H),3.74-3.88(m,1H),3.99(s,2H),4.90-5.10(m,1H),7.32-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.71-7.77(m,1H)
參考例190[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於80℃，在4’-{[4-(4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.2g)、乙酸銠(I)(0.055g)及甲苯(40mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(1.2mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(1.1g,76%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.43-1.61(m,2H),1.64-1.83(m,4H),2.11-2.27(m,2H),2.43(s,3H),2.63-2.82(m,2H),2.89-3.02(m,2H),3.43-3.74(m,1H),3.99(s,2H),4.13(s,2H),4.18-4.28(m,2H),4.90-5.06(m,1H),7.32-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例1914’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.5g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在0℃加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，4.2mL)。在相同溫度攪拌1小時後，將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.32g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.20(s,6H),1.37-1.52(m,2H),1.64-1.84(m,4H),2.12-2.22(m,2H),2.43(s,3H),2.62-2.81(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.31(s,2H),3.38-3.51(m,1H),3.98(s,2H),4.93-5.07(m,1H),7.30-7.52(m,6H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H)
參考例1924’-({4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.6g)溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在0℃加入溴化乙基鎂(3.0M二乙醚溶液，1.7mL)。在相同溫度攪拌1小時後，將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.4g,55%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.87(t,J=7.4Hz,6H) 1.04(t,J=7.4Hz,3H) 1.35-1.56(m,6H) 1.63-1.82(m,4H) 2.10-2.21(m,2H) 2.43(s,3H) 2.63-2.79(m,2H) 2.92-3.00(m,2H) 3.34(s,2H) 3.38-3.47(m,1H) 3.97(s,2H) 4.93-5.06(m,1H) 7.31-7.52(m,6H) 7.62(t,J=7.8Hz,1H) 7.74(d,J=8.0Hz,1H)
參考例1934’-{[4-(4-亞甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在溴化甲基三苯基鏻(1.2g)之四氫呋喃溶液(16mL)中加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，2mL)，且使混合物在相同溫度攪拌30分鐘。使反應混合物回溫至室溫，並進一步攪拌30分鐘。加入4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)之四氫呋喃溶液(5mL)，且使混合物在70℃攪拌3小時。過濾去除不溶物質，且所得濾液以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.8g,80%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)61.06(t,J=7.3Hz,3H),1.66-1.78(m,2H),1.80-1.89(m,2H),2.15-2.31(m,2H),2.40-2.50(m,2H),2.62-2.79(m,2H),2.98-3.07(m,2H),4.02(s,2H),4.73(s,2H),5.14-5.28(m,1H),7.34-7.52(m,6H),.7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1944’-({4-[(5S,8S)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(4-亞甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.8g)及三乙胺(0.72mL)之二氯甲烷溶液(15mL)中加入N-羥基乙亞胺基氯(N-hydroxyethanimidoyl chloride)(0.49g)。使反應混合物在室溫攪拌16小時，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,22%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.60-1.80(m,6H),1.98(s,3H),2.05-2.13(m,2H),2.68(s,2H),2.97-3.20(m,4H),4.02(s,2H),5.03-5.18(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.94(s,1H)
參考例1954’-({4-[(5R,8R)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(4-亞甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.8g)及三乙胺(0.72mL)之二氯甲烷溶液(15mL)中加入N-羥基乙亞胺基氯(0.49g)。使反應混合物在室溫攪拌16小時，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,26%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.94(m,8H),2.01(s,3H),2.65-2.82(m,2H),2.93(s,2H),2.98-3.06(m,2H),4.01(s,2H),5.06-5.16(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.91(s,1H)
參考例1964’-{[7-丁基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.1g)、對甲苯磺酸單水合物(0.1g)、甲醇(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在60℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於丙酮(20mL)中，加入1N鹽酸(20mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.70(m,4H),2.03-2.12(m,2H),2.51-2.60(m,4H),3.01-3.17(m,4H),4.03(s,2H),5.48-5.62(m,1H),7.35-7.53(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例1974’-{[7-丁基-4-(2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)、2,3-二甲基丙烷-1,3-二醇(0.56g)、對甲苯磺酸單水合物(0.036g)及甲苯(30mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌3小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.14-1.33(m,6H) 1.40-1.54(m,2H) 1.58-2.01(m,8H) 2.84-3.08(m,4H) 3.62-3.72(m,0H) 4.01(s,2H) 4.19-4.35(m,0H) 5.09(t,J=12.6Hz,1H) 7.35-7.51(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 7.94-7.96(m,1H)
參考例1984’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-4-(2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.2g)、氰基硼氫化鈉(0.71g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(1.4mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在50℃攪拌24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.66g,53%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H) 1.09-1.22(m,6H) 1.39-2.37(m,9H) 2.63-2.88(m,3H)2.98-3.08(m,2H)3.34-3.68(m,3H)4.02(s,2H)5.00-5.16(m,1H)7.29-7.51(m,6H)7.60-7.69(m,1H)7.71-7.78(m,1H)7.95(s,1H)
參考例1994’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.66g)、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.76g)及乙腈(20mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在0℃加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,2.4mL)。使反應混合物回溫至0℃，並攪拌6小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.32g,47%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.09-1.14(m,6H),1.17(s,3H),1.35-1.55(m,4H),1.60-1.85(m,4H),2.03-2.24(m,2H),2.59-2.81(m,2H),3.00-3.08(m,2H),3.34(q,J=6.1Hz,1H),3.43-3.57(m,1H),4.01(s,2H),4.99-5.15(m,1H),7.33-7.51(m,6H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.92(s,1H)
參考例200N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺在1H-1,2,4-三唑-3-胺(3g)及4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己酮(10g)之乙酸溶液(30mL)中加入氰基硼氫化鈉(9.3g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.2g,20%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.00(s,6H) 0.85(s,9H) 1.44-1.81(m,9H) 3.44(br. s.,1H) 3.80-3.90(m,1H) 4.79(br. s.,1H) 7.57-7.65(m,1H)
參考例2014’-[(7-丁基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.5g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(7.1g)之1,2,4-三氯苯(70mL)溶液在190℃攪拌6小時。於減壓下蒸發溶劑後，將乙酸乙酯加入所得殘留物中。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(3.6g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H)1.27-1.57(m,4H)2.91-3.03(m,2H)3.96(s,2H)7.37-7.44(m,2H)7.46-7.62(m,4H)7.73-7.82(m,1H)7.93(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)8.12(s,1H)13.13(br. s.,1H)
參考例2023’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：長)將參考例107所得標題化合物之消旋物(500g)使用手性管柱進行解析而獲得呈無色固體之標題化合物(185g,99%ee,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90-1.11(m,12H),1.16-1.39(m,2H),1.54-1.75(m,4H),1.94-2.14(m,2H),2.47-2.68(m,2H),2.91-3.02(m,2H),3.24(q,J=6.0Hz,1H),3.30-3.44(m,1H),3.97(s,2H),4.06(s,1H),4.80-4.97(m,1H),7.26-7.39(m,2H),7.41-7.50(m,1H),7.54-7.67(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),8.20(s,1H)鏡像異構物過量之分析管柱：CHIRALPAK IA 4.6mm內徑×250mm長移動相：n-Hex/IPA=90/10(v/v)流速：1.0mL/min溫度：40℃偵測：UV 254nm濃度：1mg/mL(n-Hex/IPA=90/10)注入體積：0.01mL滯留時間：26.4分鐘
參考例2034’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫螺[環己烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.75g)、四氫呋喃-3,4-二醇(0.48g)、對甲苯磺酸單水合物(0.028g)及甲苯(25mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.77g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.57-2.11(m,8H),2.83-3.07(m,4H),3.39-3.47(m,2H),4.00-4.18(m,4H),4.75-4.86(m,2H),5.02-5.15(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.58-7.67(m,1H),7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.96(s,1H)
參考例2044’-{[4-(反式-4-{[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫螺[環己烷-1,2’-喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.77g)、氰基硼氫化鈉(0.45g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(0.88mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.14g,18%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.19Hz,3H)1.42-1.88(m,6H)2.07-2.26(m,2H)2.63-2.87(m,3H)2.98-3.08(m,2H)3.39-4.27(m,9H)4.99-5.15(m,1H)7.32-7.52(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(d,J=7.57Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例2054’-{[4-(及式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(5g)、甲醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物中加入硼氫化鈉(0.61g)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3g,58%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.42-1.85(m,8H)2.06-2.18(m,2H)2.65-2.82(m,2H)2.98-3.07(m,2H)3.74-3.90(m,1H)4.99-5.14(m,1H)7.33-7.53(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.90-7.93(m,1H)
參考例206[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於室溫，在4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)、乙酸銠(I)(0.023g)及二氯甲烷(10mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.64mL)，並攪拌混合物1小時。濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(0.68g,59%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.30(t,J=7.20Hz,3H)1.43-1.87(m,6H)2.16-2.28(m,2H)2.62-2.79(m,2H)2.97-3.08(m,2H)3.44-3.58(m,1H)4.01(s,2H)4.13(s,2H)4.23(q,J=7.20Hz,2H)5.01-5.14(m,1H)7.33-7.52(m,6H)7.59-7.66(m,1H)7.75(dd,J=7.82,1.04Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例2074’-({4-[(5R,8R)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(4-亞甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.89g)及三乙胺(5.4mL)之二氯甲烷溶液(40mL)中加入氯(羥基亞胺基)乙酸乙酯(5.8g)。使反應混合物在室溫攪拌16小時，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，並將混合物加入預先在0℃攪拌1小時的溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，11mL)、無水氯化鈰(0.92g)及四氫呋喃(15mL)之混合物中。使反應混合物在70℃攪拌16小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,19%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.51(s,6H)1.65-1.99(m,8H)2.66-2.84(m,2H)2.97-3.08(m,4H)4.02(s,2H)5.04-5.18(m,1H)7.33-7.52(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.93(s,1H)
參考例2084’-({4-[(5S,8S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(4-亞甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.89g)及三乙胺(5.4mL)之二氯甲烷溶液(40mL)中加入氯(羥基亞胺基)乙酸乙酯(5.8g)。使反應混合物在室溫攪拌16小時，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，並將混合物加入預先在0℃攪拌1小時的溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，9.3mL)、無水氯化鈰(0.77g)及四氫呋喃(15mL)之混合物中。使反應混合物在70℃攪拌16小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.1g,19%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.48(s,6H)1.61-1.79(m,6H)2.06-2.18(m,2H)2.82(s,2H)2.69-3.21(m,4H)4.02(s,2H)5.12(t,J=12.62Hz,1H)7.34-7.52(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.95(s,1H)
參考例2094’-[(4-{反式-4-[(3-甲基-4,5-二氫異唑-5-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(2.7g)及三乙胺(7.5mL)之二氯甲烷溶液(40mL)中加入N-羥基乙亞胺基氯(5g)。反應混合物在室溫攪拌16小時，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.86g,28%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.35-1.52(m,2H) 1.66-1.84(m,4H) 1.99(s,3H) 2.12-2.21(m,2H) 2.60-2.85(m,3H) 2.93-3.07(m,3H) 3.41-3.53(m,2H) 3.57-3.67(m,1H) 4.01(s,2H) 4.63-4.76(m,1H) 4.98-5.12(m,1H) 7.34-7.52(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.74(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例210[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸 將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.1g)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以水(20mL)及1N鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.9g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.23-1.40(m,2H) 1.54-1.76(m,4H) 2.06-2.18(m,2H) 2.53-2.66(m,2H) 2.91-3.02(m,2H) 3.29-3.48(m,1H) 4.00(s,2H) 4.06(s,2H) 4.85-4.98(m,1H) 7.38-7.64(m,6H) 7.74-7.82(m,1H) 7.93(d,J=7.7Hz,1H) 8.18(s,1H) 12.37(br. s.,1H)
參考例2112-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸(0.9g)、N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(0.25g)、1-羥基苯并三唑(0.39g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.49g)、三乙胺(0.36mL)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.75g,77%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H)1.44-1.85(m,6H)2.20-2.31(m,2H)2.62-2.81(m,2H)2.99-3.07(m,2H)3.20(s,3H)3.47-3.62(m,1H)3.70(s,3H)4.01(s,2H)4.32(s,2H)5.00-5.15(m,1H)7.33-7.50(m,6H)7.59-7.66(m,1H)7.74(d,J=8.7Hz,1H)7.90(s,1H)
參考例2124’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.75g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,4mL)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌3小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,69%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H)1.43-1.85(m,6H)2.15-2.27(m,5H)2.59-2.78(m,2H)2.98-3.08(m,2H)3.40-3.54(m,1H)4.01(s,2H)4.09(s,2H)5.00-5.14(m,1H)7.34-7.52(m,6H)7.58-7.66(m,1H)7.75(d,J=7.6Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例2134’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.48g)、甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物中加入硼氫化鈉(0.042g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(0.16mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.32mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,77%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.08(s,6H)0.90(s,9H)1.07(t,J=7.4Hz,3H)1.14(d,J=6.1Hz,3H)1.32-1.52(m,2H)1.67-1.84(m,4H)2.14-2.25(m,2H)2.60-2.78(m,2H)3.04(dd,J=10.4,5.5Hz,2H)3.22-3.51(m,1H)3.36-3.48(m,2H)3.85-3.95(m,1H)4.02(s,2H)4.99-5.15(m,1H) 7.34-7.52(m,6H) 7.60-7.67(m,1H) 7.75(d,J=8.0Hz,1H) 7.92(s,1H)
參考例2144’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫-3a’H-螺[環己烷-1,2’-環戊烷并[d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.75g)、環戊烷-1,2-二醇(0.42g)、對甲苯磺酸單水合物(0.018g)及甲苯(30mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.33-1.59(m,4H),1.65-2.10(m,10H),2.80-3.06(m,4H),4.02(s,2H),4.60-4.70(m,2H),5.00-5.14(m,1H),7.34-7.52(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7,75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.95(s,1H)
參考例2154’-{[4-(反式-4-{[(1R,2S)-2-羥基環戊基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫-3a’H-螺[環己烷-1,2’-環戊烷并[d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.2g)、氰基硼氫化鈉(0.65g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(1.3mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.82g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.39-1.89(m,12H),2.11-2.25(m,2H),2.62-2.81(m,2H),2.99-3.07(m,2H),3.38-3.45(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.81-3.89(m,1H),3.98-4.06(m,2H),4.99-5.15(m,1H),7.34-7.51(m,6H),7.59-7.67(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.92(s,1H)
參考例2162-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺將[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(3.6g)、1N氫氧化鈉水溶液(50mL)、甲醇(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以水(20mL)及1N鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。將所得殘留物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(0.92g)、1-羥基苯并三唑(1.5g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.8g)及三乙胺(1.3mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.1g,33%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.25Hz,3H) 1.43-1.84(m,6H) 2.20-2.31(m,2H) 2.43(s,3H) 2.64-2.81(m,2H) 2.92-3.01(m,2H) 3.20(s,3H) 3.52-3.63(m,1H) 3.70(s,3H) 3.98(s,2H) 4.33(s,2H) 4.94-5.11(m,1H) 7.31-7.52(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例2174’-({2-甲基-5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,6-二氫[1,2,5]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1g)溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,1.7mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.56g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.41-1.58(m,2H) 1.66-1.84(m,4H) 2.13-2.24(m,5H) 2.43(s,3H) 2.62-2.79(m,2H) 2.94-3.02(m,2H) 3.40-3.53(m,1H) 3.98(s,2H) 4.10(s,2H )4.94-5.09(m,1H) 7.32-7.51(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例2184’-[(4-{反式-4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-烯-1-基)氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈在4’-({2-甲基-5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.56g)及二異丙基乙胺(0.36mL)之二氯甲烷溶液(10mL)中加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.36mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.5g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.18(s,6H)0.94(s,9H)1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.39-1.56(m,2H) 1.65-1.82(m,4H) 2.13-2.23(m,2H) 2.44(s,3H) 2.63-2.80(m,2H) 2.93-3.03(m,2H) 3.42-3.56(m,1H) 3.86(s,2H) 3.99(s,2H) 4.24(s,1H) 4.39(s,1H) 4.92-5.09(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例2194’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於0℃，在二乙基鋅(1.0M己烷溶液,5.3mL)之二氯甲烷溶液(10mL)中加入氯(碘)甲烷(0.38mL)之二氯甲烷溶液(5mL)，且使混合物在相同溫度攪拌10分鐘。將4’-[(4-{反式-4-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-2-烯-1-基)氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)之二氯甲烷溶液(5mL)加入反應混合物中，且混合物進一步在室溫攪拌3小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,52%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.13(s,6H) 0.55-0.62(m,2H) 0.70-0.77(m,2H) 0.85(s,9H) 1.05(t,J=7.3Hz,3H)1.37-1.55(m,2H)1.66-1.83(m,4H)2.13-2.23(m,2H)2.44(s,3H)2.62-2.80(m,2H)2.93-3.02(m,2H)3.37-3.49(m,3H)3.99(s,2H)5.00(t,J=12.6Hz,1H)7.33-7.51(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.72-7.78(m,1H)
參考例2204’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({2-甲基-5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.33g)、甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物中加入硼氫化鈉(0.034g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(0.11mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.08(s,6H)0.90(s,9H)1.05(t,J=7.3Hz,3H)1.15(d,J=6.2Hz,3H)1.35-1.51(m,2H)1.64-1.82(m,4H)2.13-2.23(m,2H)2.44(s,3H) 2.62-2.80(m,2H) 2.92-3.02(m,2H) 3.24-3.31(m,1H) 3.37-3.49(m,2H) 3.87-3.96(m,1H) 3.99(s,2H) 5.00(t,J=12.2Hz,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例2214’-({2-甲基-5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丁氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.3g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化乙基鎂(3.0M二乙醚溶液,0.52mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.34g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.11(m,6H) 1.41-1.85(m,6H) 2.14-2.24(m,2H) 2.43(s,3H) 2.52(q,J=7.2Hz,2H) 2.63-2.81(m,2H) 2.93-3.02(m,2H) 3.39-3.53(m,1H) 3.98(s,2H) 4.11(s,2H) 4.95-5.08(m,1H) 7.33-7.50(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例2224’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({2-甲基-5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丁氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.34g)、甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物中加入硼氫化鈉(0.035g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(0.10mL)及三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,71%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.08(s,6H)0.90(s,12H)1.05(t,J=7.3Hz,3H)1.32-1.81(m,8H)2.12-2.23(m,2H)2.44(s,3H)2.63-2.80(m,2H)2.94-3.02(m,2H)3.30-3.48(m,3H)3.66-3.75(m,1H)3.99(s,2H)4.93-5.07(m,1H)7.33-7.53(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.72-7.78(m,1H)
參考例2234’-({4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.5g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在0℃加入溴化乙基鎂(3.0M二乙醚溶液,0.75mL)。在相同溫度攪拌16小時後，將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,49%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.87(t,J=7.5Hz,6H) 1.06(t,J=7.3Hz,3H) 1.34-1.56(m,6H) 1.65-1.84(m,4H) 2.11-2.22(m,2H) 2.60-2.78(m,2H) 2.97-3.08(m,2H) 3.34(s,2H) 3.42(t,J=11.0Hz,1H) 4.01(s,2H) 5.00-5.13(m,1H) 7.34-7.52(m,6H) 7.58-7.66(m,1H) 7.75(dd,J=7.8,0.8Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例2244’-{[4-(6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3g)、環丁烷-1,1-二基二甲醇(1.1g)、對甲苯磺酸單水合物(0.036g)及甲苯(60mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.7g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.29-1.43(m,2H) 1.46-1.65(m,4H) 1.67-1.91(m,6H) 2.22-2.34(m,2H) 2.60-2.80(m,2H) 2.91-3.02(m,2H) 3.70(d,J=8.1Hz,4H) 3.98(s,.2H) 4.94(t,J=12.2Hz,1H) 7.37-7.43(m,2H) 7.45-7.63(m,4H) 7.73-7.82(m,1H) 7.92(d,J=1.1Hz,1H) 8.20(s,1H)
參考例2254’-{[4-(反式-4-{[1-(羥基甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.7g)、氰基硼氫化鈉(1.3g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(2.5mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.8g,47%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.19-1.36(m,2H),1.48-1.86(m,10H),2.05-2.16(m,2H),2.52-2.69(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.22-3.37(m,3H),3.39(s,2H),4.00(s,2H),4.45(t,J=5.0Hz,1H),4.82-5.00(m,1H),7.36-7.43(m,2H),7.46-7.63(m,4H),7.72-7.83(m,1H),7.93(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),8.19(s,1H)
參考例2264’-[(4-{反式-4-[(1-甲醯基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-{[4-(反式-4-{[1-(羥基甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.7g)、三乙胺(0.86mL)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中加入三氧化硫-吡啶錯合物(0.59g)之二甲基亞碸溶液(5mL)，並攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.7g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.20-1.37(m,2H),1.53-1.96(m,8H),2.03-2.23(m,4H),2.52-2.68(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.25-3.44(m,3H),3.99(s,2H),4.90(t,J=12.2Hz,1H),7.38-7.43(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.93(dd,J=7.7,09Hz,1H),8.19(s,1H),9.57(s,1H)參考例2271-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]甲基}環丁烷羧酸將4’-[(4-{反式-4-[(1-甲醯基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.7g)、亞氯酸鈉(0.21g)、磷酸二氫鈉(0.15g)、2-甲基-2-丁烯(0.53mL)、正丁醇(10mL)、四氫呋喃(5mL)及水(5mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.47g,65%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.19-1.36(m,2H),1.53-1.94(m,8H),2.03-2.29(m,4H),2.52-2.66(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.25-3.39(m,1H),3.68(s,2H),3.99(s,2H),4.83-4.97(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.45-7.61(m,4H),7.72-7.82(m,1H),7.92(d,J=0.9Hz,1H),8.19(s,1H),12.13(br. s.,1H)
參考例2281-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]甲基}環丁烷甲醯胺將1-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(0.4g)、1-羥基苯并三唑銨鹽(0.24g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.26g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.37g,93%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.39(m,2H),1.51-1.92(m,8H),2.04-2.28(m,4H),2.52-2.66(m,2H),2.91-3.01(m,2H),3.26-3.40(m,1H),3.64(s,2H),3.99(s,2H),4.91(t,J=12.3Hz,1H),6.80(s,1H),6.93(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.93(t,J=7.6Hz,1H),8.19(s,1H)
參考例2294’-{[4-(反式-4-{[1-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[4-(反式-4-{[1-(羥基甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)、2,6-二甲基吡啶(0.14mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物中加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析步純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.31g,86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.05(s,6H),0.88(s,9H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.21-1.36(m,2H),1.51-1.86(m,10H),2.04-2.15(m,2H),2.52-2.66(m,2H),2.91-3.02(m,2H),3,21-3,30(m,1H),3.40(s,2H),3.51(s,2H),3.99(s,2H),4.91(t,J=12.1Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.73-7.83(m,1H),7.93(d,J=6.8Hz,1H),8.18(s,1H)
參考例2304’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈於微波輻射下，將2-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(3.3g)及N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1g)之混合物在250℃攪拌1小時。反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.2g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.52-1.84(m,8H),2.71-2.88(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.83-3.97(m,4H),4.02(s,2H),4.98(t,J=12.5Hz,1H),7.24-7.45(m,3H),7.55-7.66(m,2H),7.81(t,J=7.1Hz,1H),7.96(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),8.20(s,1H)
參考例2312’-氟-4’-{[4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈(1.2g)、3N鹽酸(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.17g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.95g,88%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H)1.21-1.71(m,6H)1.88-1.99(m,2H)2.52-2.65(m,2H)2.92-3.01(m,2H)3.41-3.54(m,1H)4.02(s,2H)4.64(d,J=4.5Hz,1H)4.87(t,J=12.2Hz,1H)7.21-7.45(m,3H)7.55-7.66(m,2H) 7.76-7.85(m,1H) 7.96(d,J=7.7,0.9Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例2322’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於80℃，在2’-氟-4’-{[4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.95g)、乙酸銠(I)(0.007g)及甲苯(20mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.96mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,5.8mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.22-1.38(m,2H),1.53-1.77(m,4H),2.06-2.15(m,2H),2.52-2.68(m,2H),2.92-3.01(m,2H),3.20(s,2H),3.25-3.37(m,1H),4.02(s,2H),4.22(s,1H),4.82-4.99(m,1H),7.22-7.45(m,3H),7.54-7.66(m,2H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.96(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),8.19(s,1H)
參考例2334’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於80℃，在4’-{[7-丁基-4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.61g)、乙酸銠(I)(0.006g)及甲苯(30mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.62mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,1.9mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.22g,31%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.82(t,J=7.2Hz,3H),1.07(s,6H),1.21-1.56(m,6H),1.65-1.76(m,2H),2.06-2.16(m,2H),2.53-2.65(m,2H),2.91-3.03(m,2H),3.20(s,2H),3.99(s,2H),4.23(s,1H),4.92(t,J=12.4Hz,1H),7.37-7.43(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.74-7.81(m,1H),7.91(d,J=0.9Hz,1H),8.18(s,1H)
參考例2343’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於80℃，在3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.71g)、乙酸銠(I)(0.006g)及甲苯(30mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.71mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,2.2mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,22%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.21-1.37(m,2H) 1.56-1.75(m,4H) 2.04-2.16(m,2H) 2.51-2.65(m,2H) 2.92-3.01(m,2H) 3.19(s,2H) 3.24-3.35(m,1H) 3.97(s,2H) 4.22(s,1H) 4.81-4.97(m,1H) 7.25-7.49(m,3H) 7.55-7.68(m,2H) 7.75-7.83(m,1H) 7.95(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 8.20(s,1H)
參考例2354’-[(4-{反式-4-[2-(甲基硫基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈攪拌4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)、對甲苯磺醯氯(0.089g)、三乙胺(0.066mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.005g)及乙腈(10mL)之混合物4小時。反應混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物溶解於乙腈(15mL)中，加入甲硫醇鈉(sodium thiomethylate)(15%水溶液,1.8g)，且使混合物在50℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,94%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.37(m,2H),1.52-1.76(m,4H),2.05-2.15(m,5H),2.55-2.68(m,4H),2.91-3.02(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.61(t,J=6.8Hz,2H),3.99(s,2H),4.82-4.99(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.92(d,J=0.8Hz,1H),8.18(s,1H)
參考例236乙酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-1,1-二甲基乙酯將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)、乙酸酐(5mL)及吡啶(5mL)之混合物在120℃攪拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.1g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.39(m,8H),1.51-1.74(m,4H),1.93(s,3H),2.03-2.14(m,2H),2.36(s,3H),2.52-2.63(m,2H),2.86-2.96(m,2H),3.23-3.31(m,1H),3.57(s,2H),3.97(s,2H),4.81-4.95(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.73-7.81(m,1H),7.90-7.96(m,1H)
參考例2374’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(15g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(5g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.4mL)及N,N-二乙基苯胺(80mL)之混合物在180℃攪拌16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(6.4g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.84(m,10H),2.37(s,3H),2.68-2.87(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.82-4.00(m,6H),4.93(t,J=12.3Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.44-7.61(m,4H),7.73-7.83(m,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H)
參考例2384’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(6.4g)、3N鹽酸(40mL)及四氫呋喃(40mL)之混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(30mL)及甲醇(30mL)中，加入硼氫化鈉(0.67g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(4.9g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83(t,J=7.2Hz,3H),1.19-1.69(m,8H),1.88-2.00(m,2H),2.36(s,3H),2.51-2.64(m,2H),2.87-2.97(m,2H),3.39-3.55(m,1H),3.96(s,2H),4.65(d,J=4.2Hz,1H),4.83(t,J=11.9Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.78(t,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H)
參考例2394’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於80℃，在4’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.45g)、乙酸銠(I)(0.004g)及甲苯(10mL)之混合物中滴加3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙烷-1-重氮鹽(0.72L)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,2.5mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.33g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91-1.09(m,12H),1.21-1.73(m,8H),2.01-2.15(m,2H),2.36.(s,3H),2.52-2.66(m,2H),2.85-2.97(m,2H),3.25(q,J=6.1Hz,1H),3.33-3.42(m,1H),3.97(s,1H),4.07(s,1H),4.79-4.93(m,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.45-7.61(m,4H),7.73-7.82(m,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H)
參考例2403’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(14g)、3N鹽酸(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在80℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(40mL)及甲醇(40mL)中，加入硼氫化鈉(1.5g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(12g,93%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.12-1.98(m,8H),2.37(s,3H),2.50-2.62(m,2H),2.85-2.98(m,2H),3.38-3.55(m,1H),3.94(s,2H),4.64(d,J=4.5Hz,1H),4.81(t,J=12.1Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.45(d,J=11.0Hz,1H),7.54-7.67(m,2H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H)
參考例2413’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於80℃，在3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.46g)、乙酸銠(I)(0.004g)及甲苯(10mL)之混合物中滴加3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙烷-1-重氮鹽(0.69mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,2.5mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90-1.10(m,12H),1.21-1.38(m,2H),1.53-1.72(m,4H),2.00-2.15(m,2H),2.37(s,3H),2.52-2.65(m,2H),2.86-2.96(m,2H),3.24(q,J=6.4Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.94(s,2H),4.06(s,1H),7.25-7.66(m,5H),7.76-7.82(m,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H)
參考例2422-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸於80℃，在4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(4g)、乙酸銠(I)(0.028g)及甲苯(70mL)之混合物中滴加3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙烷-1-重氮鹽(5.5mL)之甲苯溶液(10mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)及甲醇(20mL)中，並加入1N氫氧化鈉水溶液(20mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(4.1g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.37-1.75(m,6H),2.20-2.18(m,2H),2.51-2.65(m,2H),2.91-3.02(m,2H),3.3.3-3.44(m,1H),3.99(s,2H),4.05-4.14(m,1H),4.91(t,J=12.1Hz,1H),7.38-7.44(m,2H),7.46-7.62(m,4H),7.73-7.81(m,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),8.18(s,1H),12.47(br. s.,1H)
參考例2432-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙醯胺在室溫攪拌2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸(1.1g)、1-羥基苯并三唑銨鹽(0.42g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.47g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.8g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.21(d,J=6.6Hz,3H),1.26-1.77(m,6H),2.04-2.17(m,2H),2.52-2.67(m,2H),2.93-3.02(m,2H),3.30-3.40(m,1H),3.90(q,J=6.8Hz,1H),4.00(s,2H),4.85-4.98(m,1H),7.14(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.45-7.62(m,4H),7.74-7.82(m,1H),7.89-7.98(m,1H),8.18(s,1H)
參考例2443’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(3.1g)、對甲苯磺酸單水合物(0.1g)、甲醇(50mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在60℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於丙酮(20mL)中，加入1N鹽酸(20mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.1g,76%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08(t,J=7.3Hz,3H) 1.65-1.81(m,2H) 2.03-2.13(m,2H) 2.51-2.61(m,4H) 3.01-3.17(m,4H) 4.04(s,2H) 5.49-5.62(m,1H) 7.22-7.29(m,2H) 7.36-7.52(m,3H) 7.61-7.66(m,1H) 7.74-7.80(m,1H) 7.91(s,1H)
參考例2453’-氟-4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫螺[環己烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)、四氫呋喃-3,4-二醇(0.26g)、對甲苯磺酸單水合物(0.005g)及甲苯(50mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌3小時以進行共沸脫水反應。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.41-1.99(m,8H) 2.65-2.87(m,2H) 2.92-3.01(m,2H) 3.32-3.39(m,2H) 3.78-4.00(m,4H) 4.74-4.84(m,2H) 4.87-5.01(m,1H) 7.26-7.48(m,3H) 7.55-7.66(m,2H) 7.75-7.83(m,1H) 7.95(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.22(s,1H)
參考例2463’-氟-4’-{[4-(反式-4-([(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫螺[環己烷-1,2’-呋喃并[3,4-4][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.3g)、氰基硼氫化鈉(2.9g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(5.9mL)及四氫呋喃(50mL)之混合物在70℃攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.39g,30%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.4Hz,3H) 1.25-1.75(m,6H) 2.07-2.22(m,2H) 2.53-2.67(m,2H) 2.91-3.02(m,2H) 3.28-4.15(m,9H) 4.54(d,J=5.1Hz,1H) 4.81-4.96(m,1H) 7.26-7.50(m,3H) 7.55-7.67(m,2H) 7.75-7.84(m,1H) 7.92-8.00(m,1H) 8.20(s,1H)
參考例2473’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(反式-4-{[(3R)-4-側氧基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-{[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.39g)溶解於乙腈(10mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.45g)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.07(t,J=7.4Hz,3H) 1.41-1.90(m,6H) 2.10-2.34(m,2H) 2.65-2.84(m,2H) 3.00-3.09(m,2H) 3.68-4.21(m,7H) 4.38-4.47(m,1H) 4.99-5.15(m,1H) 7.22-7.30(m,2H) 7.34-7.52(m,3H)7.61-7.69(m,1H)7.76(d,J=7.6Hz,1H)7.92(s,1H)
參考例2483’-氟-4’-[(4-{反式-4-[(4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(反式-4-{[(3R)-4-側氧基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.18g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.95mL)。攪拌反應混合物3小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.077g,42%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.3Hz,3H) 1.34(s,3H) 1.42-1.87(m,6H) 2.06-2.27(m,2H) 2.62-2.80(m,2H) 3.00-3.09(m,3H) 3.49-3.78(m,4H) 3.99-4.08(m,3H) 5.00-5.15(m,1H) 7.22-7.29(m,2H) 7.33-7.50(m,3H) 7.64(t,J=7.6Hz,1H) 7.66(d,J=7.7Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例2494’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-4-氟聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基-4’-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(2.9g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.93g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.29mL)及N,N-二乙基苯胺(30mL)之混合物在180℃攪拌16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.1g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H) 1.51-1.84(m,8H) 2.36(s,3H) 2.67-2.97(m,4H) 3.81-3.99(m,6H) 4.92(t,J=12.4Hz,1H) 7.36-7.50(m,4H) 7.57-7.72(m,2H) 7.94(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)
參考例2504’-{[4-(2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-4-氟聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-4-氟聯苯-2-甲腈(1.1g)、3N鹽酸(30mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物溶解於甲苯(30mL)中，加入2,3-二甲基丙烷-1,3-二醇(0.2g)及對甲苯磺酸單水合物(0.004g)，且使混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌3小時以進行共沸脫水反應。於減壓下濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.4Hz,3H) 1.01-1.25(m,6H) 1.37-1.97(m,8H) 2.36(s,3H) 2.66-2.84(m,2H) 2.87-2.97(m,2H) 3.54-4.30(m,4H) 4.87(t,J=12.5Hz,1H) 7.34-7.51(m,4H) 7.59-7.72(m,2H) 7.94(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)
參考例2514’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於180℃，在N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(11.8g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.6mL)之N,N-二乙基苯胺(60mL)溶液中滴加2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(24g)之N,N-二乙基苯胺(40mL)溶液。攪拌混合物3小時，使該混合物冷卻至室溫，並加入乙酸乙酯及水。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(19.5g,73%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.92(m,8H),2.48-2.68(m,2H),3.02-3.12(m,2H),3.94-4.06(m,6H),5.23(br. s.,1H),6.18(d,J=2.1Hz,1H),7.34-7.48(m,6H),7.56-7.64(m,1H),7.68-7.75(m,2H)
參考例2524-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(2,3-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-4-氟聯苯-2-甲腈(1.3g)、氰基硼氫化鈉(0.71g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(1.4mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物在40℃攪拌40小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於乙腈(20mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.96g)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.65mL)。攪拌反應混合物3小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,18%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H) 1.14-1.21(m,9H) 1.25-1.74(m,6H) 2.04-2.13(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.64(m,2H) 2.86-2.96(m,2H) 3.22-3.40(m,1H) 3.93-4.09(m,3H) 4.88(t,J=11.9Hz,1H) 7.35-7.49(m,4H) 7.59-7.71(m,2H) 7.94(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)
參考例2532-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙醯胺於60℃，在3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1g)、乙酸銠(I)(0.009g)及甲苯(20mL)之混合物中滴加3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙烷-1-重氮鹽(1.5mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，並將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)中。加入1N氫氧化鈉水溶液(10mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入1-羥基苯并三唑銨鹽(0.21g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.3g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.37g,65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.18-1.47(m,5H)1.53-1.74(m,4H)2.04-2.17(m,2H)2.37(s,3H)2.49-2.64(m,2H)2.88-2.96(m,2H)3.27-3.41(m,1H)3.85-3.98(m,3H)4.87(t,J=12.2Hz,1H)7.14(br. s.,2H)7.25-7.48(m,3H)7.56-7.65(m,2H)7.75-7.83(m,1H)7.95(d,J=7.3Hz,1H)
參考例2544’-{[4-(6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.5g)、環丁烷-1,1-二基二甲醇(1g)、對甲苯磺酸單水合物(0.014g)及甲苯(60mL)之混合物在配備有迪安-斯塔克分水器之反應容器中於110℃攪拌16小時以進行共沸脫水反應。濃縮反應混合物，且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.6g,86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.28-1.90(m,12H),2.28(d,J=13.2Hz,2H),2.59-2.77(m,2H),2.91-3.01(m,2H),3.70(d,J=8.1Hz,4H),3.97(s,2H),4.83-5.01(m,1H),7.25-7.48(m,3H),7.55-7.66(m,2H),7.75-7.84(m,1H),7.95(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),8.21(s,1H)
參考例2553’-氟-4’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基乙基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(3.6g)、氰基硼氫化鈉(5.3g)、三氟化硼-二乙醚錯合物(3.1mL)及四氫呋喃(150mL)之混合物在50℃攪拌24小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於乙腈(30mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(3.4g)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,4.5mL)。攪拌反應混合物2小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.72g,19%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91-1.00(m,5H) 1.21-1.37(m,2H) 1.49-2.17(m,12H) 2.51-2.66(m,2H) 2.91-3.02(m,2H) 3.22-3.32(m,1H) 3.36-3.52(m,2H) 3.67-3.67(m,1H) 3.98(s,2H)4.28(d,J=5.30Hz,1H) 4.90(t,J=12.12Hz,1H) 7.26-7.39(m,2H) 7.42-7.49(m,1H) 7.55-7.66(m,2H) 7.75-7.83(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.20(s,1H)
參考例2564’-[(4-{反式-4-[(1-乙醯基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,6-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’-氟聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基乙基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.72g)溶解於乙腈(20mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.77g)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.65g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H)1.18-1.34(m,2H)1.54-1.95(m,8H)2.03-2.13(m,5H)2.17-2.29(m,2H)2.52-2.64(m,2H)2.91-3.01(m,2H)3.25-3.39(m,1H)3.77(s,2H)3.97(s,2H)4.81-4.96(m,1H)7.25-7.39(m,2H)7.42-7.50(m,1H)7.55-7.67(m,2H)7.75-7.83(m,1H)7.95(d,J=7.57Hz,1H)8.20(s,1H)
參考例2573’-氟-4’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-[(4-{反式-4-[(1-乙醯基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.3g)、30%過氧化氫、水(2.1g)及氯仿(10mL)之混合物中緩緩加入三氟乙酸酐(2.1mL)，且將反應混合物加熱至60℃並攪拌24小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(5mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將1N鹽酸水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,65%).1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H)1.21-1.76(m,8H)1.80-2.19(m,6H)2.51-2.66(m,2H)2.92-3.01(m,2H)3.32-3.43(m,3H)3.97(s,2H)4.81-4.97(m,2H)7.26-7.49(m,3H)7.55-7.66(m,2H)7.75-7.84(m,1H)7.95(d,J=6.8Hz,1H)8.20(s,1H)
參考例2583-亞甲基環丁烷羧酸丙酯將3-亞甲基環丁烷羧酸(18g)、氫化鈉(6.9g)及N,N-二甲基甲醯胺(300mL)之混合物在室溫攪拌10分鐘，加入1-碘丙烷(17mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑,且殘留物係經蒸餾(45-至50℃,2mmHg)純化而獲得呈無色油之標題化合物(16g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.4Hz,3H)1.52-1.65(m,2H)2.78-2.94(m,4H)3.08-3.23(m,1H)4.00(t,J=6.7Hz,2H)4.76-4.83(m,2H)
參考例2593-側氧基環丁烷羧酸丙酯於-78℃，將臭氧氣體吹入3-亞甲基環丁烷羧酸丙酯(15g)之甲醇溶液(200mL)中2小時。在相同溫度將二甲硫醚(21g)加入反應混合物中，並以1小時時間將混合物加熱至室溫。濃縮所得混合物並經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(13g,88%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89(t,J=7.4Hz,3H)1.54-1.69(m,2H)3.17-3.40(m,5H)4.04(t,J=6.2Hz,2H)
參考例2603-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環丁烷羧酸丙酯在1H-1,2,4-三唑-3-胺(6.7g)及3-側氧基環丁烷羧酸丙酯(14g)之乙酸溶液(100mL)中加入氰基硼氫化鈉(14g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析步純化而獲得呈無色固體之標題化合物(8.8g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83-0.93(m,3H)1.50-1.66(m,2H)2.00-2.56(m,4H)2.70-3.08(m,1H)3.82-4.19(m,3H)6.67-7.57(m,1H)11.79-13.06(m,1H)
參考例2613-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸丙酯將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(12g)、3-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環丁烷羧酸丙酯(4g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.2mL)及N,N-二乙基苯胺(50mL)之混合物在180℃攪拌16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈幾何異構物之混合物的標題化合物(5g,55%)。反式形式：1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.97(t,J=7.38Hz,3H)1.06(t,J=7.38Hz,3H)1.63-1.80(m,4H)2.61-2.73(m,2H)2.99-3.08(m,2H)3.32-3.52(m,3H)4.02(s,2H)4.11(t,J=6.63Hz,2H)5.82-5.95(m,1H)7.35-7.52(m,6H)7.59-7.66(m,1H)7.74(d,J=7.95Hz,1H)7.95(s,1H)順式形式：1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.97(t,J=7.38Hz,3H)1.05(t,J=7.38Hz,3H)1.61-1.79(m,4H)2.61-2.76(m,2H)2.87-3.09(m,3H)3.37-3.53(m,2H)4.02(s,2H)4.06-4.16(m,2H)5.31-5.48(m,1H)7.36-7.52(m,6H)7.58-7.66(m,1H)7.73(d,J=7.57Hz,1H)7.93(s,1H)
參考例2624’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸丙酯(5g)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以水及1N鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。將所得萃取物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并三唑(2.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.8g)及三乙胺(2.1mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,8.1mL)。攪拌反應混合物3小時，加入飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.51-1.72(m,2H) 2.16(s,3H) 2.41-2.49(m,2H) 2.91-3.00(m,2H) 3.15-3.31(m,2H) 3.39-3.51(m,1H) 3.99(s,2H) 5.34-5.54(m,1H) 7.37-7.62(m,6H) 7.74-7.81(m,1H) 7.93(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 8.23(s,1H)
參考例2634’-{[4-(順式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸丙酯(5g)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以水及1N鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。將所得萃取物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并三唑(2.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.8g)及三乙胺(2.1mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,6.1mL)。攪拌反應混合物3小時，加入飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.2g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H) 1.49-1.69(m,2H) 2.11(s,3H) 2.40-2.49(m,2H) 2.89-3.23(m,5H) 3.98(s,2H) 5.28-5.43(m,1H) 7.37-7.63(m,6H) 7.72-7.82(m,1H) 7.93(dd,J=7.7,0.9Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例2644’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.3g)、30%過氧化氫水(3.5g)及氯仿(20mL)之混合物中緩緩加入三氟乙酸酐(7.7mL)，且將反應混合物加熱至60℃並攪拌24小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將1N鹽酸水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.28g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.2Hz,3H) 1.51-1.67(m,2H) 2.11-2.24(m,2H) 2.92-3.01(m,2H) 3.15-3.28(m,2H) 3.99(s,2H) 4.42-4.54(m,1H) 5.12(d,J=4.9Hz,1H) 5.78(t,J=8.7Hz,1H) 7.37-7.63(m,6H) 7.73-7.81(m,1H) 7.93(d,J=7.6Hz,1H) 8.21(s,1H)
參考例2654’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-{[4-(順式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.2g)、30%過氧化氫水(5.9g)及氯仿(30mL)之混合物中緩緩加入三氟乙酸酐(13mL)，且將反應混合物加熱至60℃並攪拌24小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5mL)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將1N鹽酸水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.58g,27%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H)1.51-1.68(m,2H)2.11-2.23(m,2H)2.91-3.02(m,2H)3.17-3.29(m,2H)3.99(s,2H)4.49(t,J=6.6Hz,1H)5.12(br.s.,1H)5.70-5.86(m,1H)7.37-7.62(m,6H),7.74-7.81(m,1H),7.92(d,J=1.1Hz,1H)8.21(s,1H)
參考例266[(順式-3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯於80℃，在4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)、乙酸銠(I)(0.003g)及甲苯(20mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.66mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-0.99(m,3H) 1.14-1.25(m,3H) 1.52-1.68(m,2H) 2.56-2.66(m,2H) 2.91-3.19(m,4H) 3.85-4.19(m,7H) 4.88-5.05(m,1H) 7.38-7.62(m,4H) 7.73-7.82(m,1H) 7.93(d,J=7.6Hz,1H) 8.22(s,1H)
參考例2674’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(順式-3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(0.2g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液，1.2mL)。攪拌反應混合物6小時，加入飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.09(s,6H) 1.53-1.68(m,2H) 2.54-2.66(m,2H) 2.91-3.08(m,4H) 3.11(s,2H) 3.76-3.88(m,1H) 3.99(s,2H)4.31(s,1H) 4.85-4.99(m,1H) 7.38-7.63(m,6H),7.73-7.82(m,1H) 7.93(dd,J=7.8,0.8Hz,1H) 8.21(s,1H)
參考例268[(反式-3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯於80℃，在4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.28g)、乙酸銠(I)(0.0028g)及甲苯(10mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.62mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(0.056g,17%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.26-1.33(m,3H) 1.65-1.78(m,2H) 2.49-2.61(m,2H) 2.97-3.06(m,2H) 3.21-3.36(m,2H) 4.02(s,2H) 4.05(s,2H) 4.19-4.28(m,2H) 4.52-4.64(m,1H) 5.82-5.99(m,1H) 7.33-7.51(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.7,1.3Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例2694’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(0.08g)溶解於四氫呋喃(5mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.46mL)。攪拌反應混合物6小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.056g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.2Hz,3H) 1.24(s,6H) 1.66-1.79(m,2H) 2.33(br. s.,1H) 2.40-2.51(m,2H) 2.99-3.07(m,2H) 3.22(s,2H) 3.25-3.38(m,2H) 4.02(s,2H) 4.43(t,J=6.8Hz,1H) 5.81-5.95(m,1H) 7.34-7.51(m,6H),7.58-7.67(m,1H) 7.74(d,J=8.0Hz,1H) 7.94(s,1H)
參考例2704’-({4-[反式-3-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-3-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(0.077g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化乙基鎂(3.0M二乙醚溶液,0.15mL)。攪拌反應混合物6小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.06g,76%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.89(t,J=7.5Hz,6H) 1.06(t,J=7.4Hz,3H) 1.46-1.61(m,4H) 1.63-1.79(m,2H) 2.40-2.51(m,2H) 2.98-3.08(m,2H) 3.22-3.37(m,4H) 4.02(s,2H) 4.36-4.45(m,1H) 5.78-5.94(m,1H) 7.34-7.51(m,6H),7.59-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.8,1.0Hz,1H) 7.94(s,1H)
參考例2714’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈在4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(27.7g)之四氫呋喃(200mL)溶液中加入3M鹽酸(200mL)，且使混合物在60℃攪拌15小時。使混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，並以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層依序以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物使用乙酸乙酯結晶，過濾收集所得固體，並溶解於四氫呋喃(100mL)中。在-5℃以30分鐘將此溶液滴加至硼氫化鋰(2M四氫呋喃溶液，37mL)之四氫呋喃(150mL)溶液中。攪拌1.5小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層依序以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(21.1g,83%)。
1 H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.41-1.62(m,3H),1.63-1.89(m,4H),2.08-2.19(m,2H),2.36-2.58(m,2H),3.00-3.12(m,2H),3.67-3.84(m,1H),4.01(s,2H),4.76(br.s.,1H),5.99(d,J=2.1Hz,1H),7.33-7.78(m,9 H)
參考例272
2-(5-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}噻吩-2-基)苯甲腈
將2-(5-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}噻吩-2-基)苯甲腈(0.69g)、3N鹽酸(20mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(5mL)中，加入硼氫化鈉(0.076g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.41g,69%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H)1.44-1.57(m,2H)1.73-1.86(m,4H)2.07-2.18(m,2H)2.65-2.82(m,2H)3.01-3.11(m,2H)3.75-3.90(m,1H)4.13(s,2H)4.99-5.14(m,1H)6.95(d,J=3.8Hz,1H)7.30-7.39(m,1H)7.47(d,J=3.6Hz,1H)7.55(d,J=4.0Hz,2H)7.70(d,J=7.7Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例273({反式-4-[6-{[5-(2-氰基苯基)噻吩-2-基]甲基}-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯於80℃，在2-(5-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}噻吩-2-基)苯甲腈(0.4g)、乙酸銠(I)(0.0019g)及甲苯(10mL)之混合物中滴加重氮基乙酸乙酯(0.46mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,53%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H)1.27-1.34(m,3H)1.44-1.58(m,2H).1.74-1.86(m,4H)2.17-2.29(m,2H)2.60-2.78(m,2H)3.01-3.10(m,2H)3.45-3.57(m,1H)4.13(s,4H)4.19-4.29(m,2H)4.99-5.13(m,1H) 6.95(d,J=3.8Hz,1H) 7.30-7.38(m,1H) 7.47(d,J=3.8Hz,1H) 7.53-7.57(m,2H) 7.70(d,J=7.7Hz,1H) 7.90(s,1H)
參考例2742-[5-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)噻吩-2-基]苯甲腈將({反式-4-[6-{[5-(2-氰基苯基)噻吩-2-基]甲基}-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯(0.25g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.44mL)。反應混合物在70℃攪拌6小時，將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,49%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H) 1.21(s,6H) 1.39-1.54(m,2H) 1.74-1.87(m,4H) 2.13-2.24(m,2H) 2.60-2.79(m,2H) 3.02-3.10(m,2H) 3.31(s,2H) 3.39-3.51(m,1H) 4.12(q,J=7.2Hz,2H) 5.01-5.16(m,1H) 6.95(d,J=3.8Hz,1H) 7.30-7.39(m,1H) 7.47(d,J=3.8Hz,1H) 7.55(d,J=3.8Hz,2H) 7.70(d,J=8.0Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例2754’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-甲基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.71g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在0℃加入溴化甲基鎂(1.4M四氫呋喃溶液，2.7mL)。攪拌反應混合物30分鐘，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(0.41g,59%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2,3H),1.20(s,6H),1.36-2.30(m,12H),2.43(s,3H),2.64-3.06(m,4H),3.31(s,2H),3.38-3.52(m,1H),3.94(s,2H),4.94-5.08(m,1H),7.06-7.17(m,3H),7.30-7.46(m,2H),7.56-7.64(m,1H),7.68-7.74(m,1H)
參考例2762-(5-{[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}吡啶-2-基)苯甲腈將2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯(1.8g)、N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.4g)及N,N-二乙基苯胺(30mL)之混合物在180℃攪拌8小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.42g,21%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.05(s,6H) 0.79-1.00(m,12H) 1.35-2.68(m,10H) 2.91-3.06(m,2H) 3.57-3.77(m,0H) 4.02(s,2H) 4.77-4.97(m,1H) 7.56-7.67(m,1H) 7.71-7.99(m,4H) 8.10-8.23(m,1H) 8.64-8.71(m,1H)
參考例277({反式-4-[6-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯將2-(5-{[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}吡啶-2-基)苯甲腈(0.42g)、氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.1mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在70℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物溶解於乙腈(20mL)中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.31g)，且使混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)中，加入硼氫化鈉(0.016g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物係以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於乙酸銠(I)(0.0012g)存在下、於80℃，在所得殘留物之甲苯溶液(10mL)中滴加重氮基乙酸乙酯(0.14mL)，且使混合物在相同溫度攪拌1小時。濃縮反應混合物，且使所得殘留物進行矽膠管柱層析法而獲得呈無色固體之標題化合物(0.06g,15%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.09(t,J=7.3Hz,3H) 1.30(t,J=7.1Hz,3H) 1.46-1.86(m,6H) 2.18-2.27(m,2H) 2.60-2.76(m,2H) 3.01-3.09(m,2H) 3.43-3.58(m,1H) 4.00(s,2H) 4.13(s,2H) 4.23(q,J=7.2Hz,2H) 4.97-5.13(m,1H) 7.49(t,J=7.5Hz,1H) 7.64-7.84(m,5H) 7.92(s,1H) 8.68(s,1H)
參考例2784’-{[4-丁基-2-(甲基硫基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(4-丁基-6-側氧基-2-硫基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基]聯苯-2-甲腈(3.6g)、碘甲烷(0.83mL)、氫氧化鉀(0.68g)及甲醇(30mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.5g,95%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.87(m,3H)1.19-1.34(m,2H)1.41-1.56(m,2H)2.46-2.57(m,5H)3.84(s,2H)7.32(q,J=8.3Hz,2H)7.44-7.51(m,2H)7.52-7.61(m,2H)7.72-7.81(m,1H)7.89-8.00(m,1H)12.7(br. s.,1H)
參考例2794’-[(4-丁基-2-肼基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{[4-丁基-2-(甲基硫基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.5g)、肼水合物(10mL)及正丁醇(100mL)之混合物在120℃攪拌6小時。反應混合物冷卻至室溫，並過濾收集沉澱的固體。所得固體以甲醇洗滌而獲得呈無色固體之標題化合物(2.6g,77%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81(t,J=7.2Hz,3H)1.16-1.33(m,2H)1.33-1.51(m,2H)2.36(t,J=7.4Hz,2H)3.76(s,2H)7.31(q,J=8.3Hz,2H)7.41-7.50(m,2H)7.51-7.64(m,2H)7.72-7.83(m,1H)7.92(d,J=8.0Hz,1H)8.25(br. s.,1H)
參考例2804’-[(5-丁基-7-側氧基-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(4-丁基-2-肼基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基]聯苯-2-甲腈(2.6g)及原甲酸三乙酯(30mL)之混合物在100℃攪拌16小時。濃縮反應混合物，並將乙酸乙酯及水加入所得殘留物中。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.46g,17%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.82(t,J=7.3Hz,3H) 1.23-1.39(m,2H) 1.41-1.58(m,2H) 2.58-2.67(m,2H) 3.96(s,2H) 7.33-7.41(m,2H) 7.43-7.51(m,2H) 7.52-7.62(m,2H) 7.71-7.81(m,1H) 7.92(dd,J=7.8,0.85Hz,1H) 9.01(s.,1H),13.5(br. s.,1H)
參考例2814’-{[5-丁基-8-[4-(1-甲基乙氧基苯基)-7-側氧基-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基]甲基]聯苯-2-甲腈在4’-[(5-丁基-7-側氧基-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.43g)、[4-(1-甲基乙氧基)苯基]硼酸(0.4g)、三乙胺(0.5mL)、吡啶(1mL)及分子篩4A(1g)之二氯甲烷懸浮液(15mL)中加入乙酸銅(II)(0.41g)，並攪拌混合物16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.33g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.00(t,J=7.2Hz,3H)1.32-1.41(m,6H)1.46-1.58(m,2H)1.58-1.72(m,2H)2.91-3.01(m,2H)4.04(s,2H)4.51-4.63(m,1H)7.02(d,J=8.7Hz,2H)7.30-7.44(m,5H)7.44-7.52(m,3H)7.59-7.68(m,1H)7.75(d,J=7.6Hz,1H)8.36(s,1H)
參考例2823-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺鹽酸鹽在1-苯甲基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1g)及四氫-4H-吡喃-4-酮(0.8g)之乙酸溶液(20mL)中加入氰基硼氫化鈉(1.7g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物溶解於甲醇(30mL)及乙酸(30mL)中，加入活性碳撐載之20質量%氫氧化鈀(1g)，且使混合物在氫氣流下於室溫攪拌4天。透過矽藻土過濾不溶物質，並濃縮濾液。所得殘留物溶解於乙酸乙酯(20mL)中，並在室溫加入4N鹽酸-乙酸乙酯(1.8mL)。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色固體之標題化合物(0.71g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.34-1.51(m,2H)1.76-1.89(m,2H)2.21(s,3H)3.28-3.41(m,2H)3.41-3.55(m,1H)3.78-3.93(m,2H)5.62(s,1H)7.39(br. s.,1H)13.87(br. s.,1H)
參考例2834’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.96g)、3-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺鹽酸鹽(0.3g)及N,N-二乙基苯胺(10mL)之混合物在180℃攪拌2小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.27g,42%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.59-1.79(m,4H) 2.35(s,3H) 2.51-2.69(m,2H) 2.96-3.08(m,2H) 3.48-3.60(m,2H) 4.00(s,2H) 4.07-4.18(m,2H) 5.26-5.41(m,1H) 5.95(s,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.56-7.66(m,1H) 7.74(dd,J=7.8,1.0Hz,1H)
參考例284[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸第三丁基酯於50℃，在4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(21.1g)及硫酸氫四丁基銨(1.5g)之甲苯(160mL)-50%氫氧化鈉(160mL)懸浮液中滴加溴乙酸第三丁基酯(20mL)，且使混合物在50℃攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋然後再以6M鹽酸中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈非晶形淡黃色固體之標題化合物(24.4g,93%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.73(m,15H),2.04-2.46(m,4H),2.92-3.02(m,2H),3.37-3.52(m,1H),3.97(s,2H),4.00(s,2H),4.62(br. s.,1H),6.42(d,J=1.1Hz,1H),7.34-7.97(m,9H)
參考例2854’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸第三丁基酯(38.0g)之四氫呋喃(200mL)溶液中滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液，200mL)，並攪拌混合物2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，然後再加入飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(32.1g,91%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.21(s,6H),1.36-1.90(m,7H),2.13-2.54(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.31(s,2H),3.32-3.44(m,1H),4.01(s,2H),4.74(br. s.,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.78(m,9H)
參考例2864’-{[3-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.5g)、4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.4g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.3mL)及N,N-二乙基苯胺(10mL)之混合物在180℃攪拌16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.63g,61%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.03(t,J=7.3Hz,3H) 1.62-1.76(m,4H) 2.35(s,3H) 2.96-3.16(m,4H) 3.38-3.52(m,2H) 3.98(s,2H) 4.07-4.18(m,2H) 4.44-4.58(m,1H) 7.32-7.53(m,7H) 7.57-7.65(m,1H) 7.74(dd,J=7.7,0.9Hz,1H)
參考例2872-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於0℃，在60%氫化鈉(1.8g)之四氫呋喃懸浮液(200mL)中滴加3-側氧基己酸乙酯(10.9g)之四氫呋喃溶液(50mL)。混合物在相同溫度攪拌30分鐘,加入4’-(溴甲基)-2’-氟聯苯-2-甲腈(10.0g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入1N鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(12.9g,100%)。1 H NMR(300NHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.4Hz,3H) 1.11(t,J=7.1Hz,3H) 1.39-1.54(m,2H) 2.41-2.64(m,2H) 3.04-3.21(m,2H) 4.08(q,J=7.7Hz,2H) 7.18-7.32(m,2H) 7.41(t,J=7.9Hz,1H) 7.54-7.67(m,2H) 7.81(t,J=7.1Hz,1H) 7.97(dd,J=7.8,0.8Hz,1H)
參考例2884’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將硼氫化鈉(0.55g)溶解於甲醇(30mL)中，在0℃滴加4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(5.9g)及甲醇(30mL)之混合物，再加入四氫呋喃(10mL)。使混合物在室溫攪拌1.5小時，加入硼氫化鈉(0.23g)，再使混合物在室溫攪拌30分鐘。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,13%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.35Hz,3H) 1.54-1.80(m,6H) 1.90-2.02(m,2H) 2.88-3.11(m,4H) 4.03(s,2H) 4.06-4.20(m,1H) 5.01-5.21(m,1H) 7.33-7.53(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.94(s,1H)
參考例2894’-({4-[反式-4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.46g)、4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}酚(0.49g)及三苯基膦(0.29g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加偶氮二羧酸二異丙酯(0.58mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌45小時。將反應混合物加入1M鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈油性化合物之標題化合物(0.22g,33%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.16(s,6H) 0.98(s,9H) 1.07(t,J=7.38Hz,3H) 1.61-1.90(m,6H) 2.18-2.33(m,2H) 2.68-2.93(m,2H) 2.97-3.09(m,2H) 3.99-4.06(m,2H) 4.17-4.31(m,1H) 5.03-5.23(m,1H) 6.65-6.87(m,4H) 7.32-7.51(m,6H) 7.58-7.66(m,1H) 7.74(d,J=7.95Hz,1H) 7.90-7.94(m,1H)
參考例2904’-({4-[順式-4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.46g)、4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}酚(0.49g)及三苯基膦(0.29g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加偶氮二羧酸二異丙酯(0.58mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌45小時。將反應混合物加入1M鹽酸中,且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈油性化合物之標題化合物(0.31g,47%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.16(s,6H) 0.98(s,9H) 1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.59-1.86(m,6H) 2.12-2.33(m,2H) 2.88-3.24(m,4H) 4.03(s,2H) 4.41-4.50(m,1H) 4.98-5.22(m,1H) 6.67-6.81(m,2H) 6.86-6.98(m,2H) 7.34-7.54(m,6H) 7.57-7.67(m,1H) 7.74(d,J=7.57Hz,1H) 7.96(s,1H)
參考例2914’-{[4-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.8g)及二乙醚(15mL)之混合物中滴加溴化甲基鎂(2.0mL,3.0M二乙醚溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。加入四氫呋喃(15mL)，滴加溴化甲基鎂(4.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在40℃攪拌24小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.41g,21%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.29(s,3H) 1.58-1.97(m,8H) 2.82-3.10(m,4H) 4.02(s,2H) 4.98-5.16(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.71-7.78(m,1H) 7.94(s,1H)
參考例2924’-{[4-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.8g)及二乙醚(15mL)之混合物中滴加溴化甲基鎂(2.0mL,3.0M二乙醚溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。加入四氫呋喃(15mL)，滴加溴化甲基鎂(4.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在40℃攪拌24小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.35g,18%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.39(s,1H)1.48(s,3H)1.58-1.98(m,8H)2.67-2.94(m,2H)2.96-3.09(m,2H)4.02(s,2H)4.98-5.18(m,1H)7.31-7.52(m,6H)7.58-7.69(m,1H)7.71-7.79(m,1H)7.92(s,1H)
參考例2934’-({4-[順式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(4.6g),4-溴酚(3.4g)及三苯基膦(5.2g)溶解於四氫呋喃(5mL)中，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(10mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(5mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物與二丁基(1-乙氧基乙烯基)戊基錫烷(4.0mL)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.35g)及四氫呋喃(30mL)混合，且使混合物在回流下加熱64小時。加入氟化鉀水溶液，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.8g,32%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.19Hz,3H)1.60-1.85(m,6H)2.17-2.32(m,2H)2.56(s,3H)2.95-3.20(m,4H)4.03(s,2H)4.66-4.77(m,1H)5.05-5.23(m,1H)7.07(d,J=9.09Hz,2H)7.33-7.53(m,6H)7.58-7.67(m,1H)7.74(d,J=7.57Hz,1H)7.91-7.99(m,3H)
參考例2944’-({4-[反式-4-(4-溴苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.2g)、4-溴酚(0.93g)及三苯基膦(1.4g)溶解於四氫呋喃(1.5mL)中，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(2.8mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(2.0mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.67g,40%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.38Hz,3H)1.59-1.94(m,6H)2.18-2.39(m,2H)2.70-2.90(m,2H)2.96-3.10(m,2H) 4.02(s,2H) 4.23-4.39(m,1H) 5.02-5.21(m,1H) 6.81(d,J=9.09Hz,2H) 7.32-7.53(m,8H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例2954’-({4-[反式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(4-溴苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.67g)、二丁基(1-乙氧基乙烯基)戊基錫烷(0.45mL)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.038g)及四氫呋喃(3mL)之混合物在回流下加熱64小時。加入氟化鉀水溶液，且所得混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.39g,62%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.35Hz,3H) 1.63-1.96(m,6H) 2.23-2.38(m,2H) 2.55(s,3H) 2.74-2.93(m,2H) 2.98-3.11(m,2H) 4.02(s,2H) 4.37-4.58(m,1H) 5.03-5.22(m,1H) 6.95(d,J=8.67Hz,2H) 7.32-7.54(m,6H) 7.57-7.66(m,1H) 7.75(d,J=7.72Hz,1H) 7.86-7.99(m,3H)
參考例2964’-[(4-{順式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-(.{4-[順式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.50g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，滴加溴化甲基鎂(1.8mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌17小時。進一步滴加溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.21g,41%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.58(s,6H)1.63-1.81(m,6H)2.16-2.31(m,2H)2.95-3.22(m,4H)4.03(s,2H)4.53-4.66(m,1H)5.03-5.24(m,1H)6.95-7.04(m,2H)7.33-7.53(m,8H)7.57-7.68(m,1H)7.74(d,J=7.54Hz,1H)7.96(s,1H)
參考例2974’-[(4-{反式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)溶解於四氫呋喃(1mL)中，滴加溴化甲基鎂(1.4mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌16小時。進一步滴加溴化甲基鎂(0.11mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.38Hz,3H)1.57(s,6H)1.59-1.94(m,6H)2.23-2.37(m,2H)2.69-2.89(m,2H)2.96-3.09(m,2H)4.02(s,2H)4.28-4.48(m,1H)5.01-5.22(m,1H)6.90(d,J=8.71Hz,2H)7.32-7.54(m,8H)7.57-7.68(m,1H)7.75(d,J=7.57Hz,1H)7.93(s,1H)
參考例2984’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.0g)及四氫-2H-吡喃-4-胺(0.43g)溶解於乙酸(20mL)及四氫呋喃(8mL)中，在室溫緩緩加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3g)，且使混合物在室溫攪拌24小時。加入水，並於減壓下蒸發溶劑。將殘留物緩緩加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.77g,32%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.43-2.00(m,12H) 2.70-2.85(m,3H) 2.96-3.05(m,2H) 3.06-3.12(m,1H) 3.37-3.49(m,2H) 3.93-4.06(m,4H) 4.99-5.15(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.75(d,J=7.91Hz,1.H) 7.91(s,1H)
參考例2994’-[(4-{反式-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於室溫，在4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.33g)、硫酸鈉(1.5g)、甲醛水溶液(0.50mL)及四氫呋喃(4mL)之混合物中緩緩加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.63g)，且使混合物在室溫攪拌114小時。加入0.5M氫氧化鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.13g,39%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.19Hz,3H) 1.40-1.85(m,10H) 2.10-2.19(m,2H) 2.24(s,3H) 2.62-2.70(m,1H) 2.81-3.07(m,5H) 3.39(t,J=11.36Hz,2H) 3.98-4.08(m,4H) 4.99-5.17(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.74(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3004’-{[4-(3-亞甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]癸-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈使用迪安-斯塔克裝置將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.50g)、2-亞甲基丙烷-1,3-二醇(0.18g)、4-甲基苯磺酸(0.020g)及甲苯(20mL)之混合物在回流下加熱21小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,64%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.56-1.79(m,6H) 2.33-2.44(m,2H) 2.82-3.09(m,4H) 4.02(s,2H) 4.36(s,2H) 4.40(s,2H) 4.87(br. s.,2H) 5.03-5.18(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.74(d,J=7.54Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例3014’-{[4-(3-羥基-1,5-二氧雜螺[5.5]癸-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[4-(3-伸甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.0g)、過碘酸鈉(4.1g)、丙酮(40mL)、乙腈(40mL)及水(40mL)之混合物中加入四氧化鋨(1.48g，7%固定化催化劑)，且使混合物在室溫攪拌8小時。加入過碘酸鈉(1.6g)及四氧化鋨(0.60g，7%固定化催化劑)，且混合物進一步在室溫攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，過濾去除沉澱物，且濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(20mL)中，加入硼氫化鈉(0.29g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.5g,73%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.19Hz,3H)1.38-1.83(m,6H) 2.09-2.21(m,1H) 2.64-3.09(m,6H) 3.52-3.63(m,1H) 3.73-3.83(m,1H) 3.85-3.95(m,1H) 4.02(s,2H) 4.05-4.18(m,2H) 5.01-5.21(m,1H)7.33-7.52(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.74(d,J=7.95Hz,1H) 7.93(s,1H)
參考例3024’-{[4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(3-羥基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.5g)及2,6-二甲基吡啶(0.50mL)溶解於四氫呋喃(5mL)中，並在0℃加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.98mL)。使混合物在室溫攪拌1.5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，混合物加入1M鹽酸中，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(1.9g,100%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.01(s,6H) 0.88(s,9H) 1.06(t,J=7.19Hz,3H) 1.34-2.03(m,8H) 2.68-3.09(m,4H) 3.52-3.71(m,2H) 3.76-3.99(m,3H) 4.01(s,2H) 5.02-5.18(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.70-7.77(m,1H) 7.92(s,1H)
參考例3034’-({4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)、氰基硼氫化鈉(0.32g)、三氟化硼合乙醚(0.64mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在回流下加熱15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.44g,42%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08(t,J=7.35Hz,3H) 1.49-1.86(m,6H) 2.05-2.15(m,2H) 2.48(s,3H) 2.51-2.66(m,2H) 2.99-3.09(m,2H) 3.56-3.63(m,2H) 3.65-3.74(m,1H) 3.76-3.85(m,2H) 4.00(s,2H) 4.90-5.09(m,1H) 7.27-7.34(m,2H) 7.41-7.55(m,4H) 7.62-7.71(m,1H) 7.72-7.79(m,1H)
參考例3044’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)、氰基硼氫化鈉(0.32g)、三氟化硼合乙醚(0.64mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物在回流下加熱15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.60g,58%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.35Hz,3H) 1.36-1.87(m,6H) 2.01-2.10(m,1H) 2.13-2.24(m,2H) 2.43(s,3H) 2.64-2.83(m,2H) 2.93-3.03(m,2H) 3.39-3.54(m,1H) 3.57-3.65(m,2H) 3.68-3.77(m,2H) 3.98(s,2H) 4.91-5.09(m,1H) 7.30-7.52(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例3054’-({4-[(3S,6S)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於室溫，在碘化三甲基亞碸(1.1g)及二甲基亞碸(20mL)之混合物中加入氫化鈉(0.20g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。加入4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.0g)，且使混合物在室溫攪拌17小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.6g,78%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.35Hz,3H) 1.36-1.48(m,2H) 1.66-1.86(m,4H) 2.06-2.21(m,2H) 2.72(s,2H) 2.92-3.19(m,4H) 4.03(s,2H) 5.10-5.27(m,1H) 7.35-7.52(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.94(s,1H)
參考例3064’-({4-[順式-4-羥基-4-(甲氧基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[(3S,6S)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.40g)、甲醇鈉(0.22g)、甲醇(5mL)及四氫呋喃(3mL)之混合物在室溫攪拌22小時，然後再於50℃攪拌24小時。於減壓下蒸發溶劑後，加入水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.35g,84%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.44Hz,3H)1.43-1.79(m,6H)1.83-1.95(m,2H)2.35(s,1H)2.93-3.11(m,4H)3.26(s,2H)3.41(s,3H)4.02(s,2H)4.98-5.18(m,1H)7.32-7.53(m,6H)7.58-7.67(m,1H)7.71-7.78(m,1H)7.96(s,1H)
參考例3074’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在氫化鈉(0.020g)及N,N,-二甲基甲醯胺(2mL)之混合物中加入4’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.20g)。使混合物在0℃攪拌30分鐘，加入2,2-二甲基環氧乙烷(0.11mL)，且使混合物在90℃攪拌24小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.14g,61%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.35Hz,3H)1.35(s,6H)1.73-1.88(m,2H)3.06-3.18(m,2H)3.83(s,2H)4.07(s,2H)7.04-7.12(m,2H)7.31-7.53(m,8H)7.58-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.86(s,1H)
參考例3084’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：短)使用迪安-斯塔克裝置將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)、丁-2,3-二醇(0.38g)、4-甲基苯磺酸(0.042g)及甲苯(20mL)之混合物在回流下加熱9小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中，加入氰基硼氫化鈉(0.67g)及三氟化硼合乙醚(1.3mL)，且使混合物在回流下加熱7小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將60%殘留物溶解於乙腈(3mL)中，加入戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.0g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，並攪拌混合物1小時。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物溶解於四氫呋喃(3mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.9mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠.管柱層析法純化而獲得呈消旋物之標題化合物(0.19g,27%)。將所得消旋物(0.16g)使用手性管柱進行解析而獲得呈無色固體之標題化合物(0.088g,99.9%ee,54%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.09-1.14(m,6H) 1.17(s,3H) 1.32-1.55(m,2H) 1.66-1.87(m,4H) 2.08-2.25(m,2H) 2.43(s,1H) 2.55-2.83(m,2H) 2.97-3.09(m,2H) 3.34(q,J=6.40Hz,1H) 3.42-3.58(m,1H) 4.01(s,2H) 4.95-5.17(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.92(s,1H)鏡像異構物過量測量條件CHIRALPACK AD-H 4.6mm內徑×150mm長LF001己烷/2-丙醇=500/5000.5ml/min滯留時間20.28分鐘
參考例3094’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,5,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：長)將參考例308所得標題化合物之消旋物(0.16g)使用手性管柱進行解析而獲得呈無色固體之標題化合物(0.071g,99.9%ee,44%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,1=7.35Hz,3H) 1.09-1.14(m,6H) 1.17(s,3H) 1.32-1.55(m,2H) 1.66-1.87(m,4H) 2.08-2.25(m,2H) 2.43(s,1H) 2.55-2.83(m,2H) 2.97-3.09(m,2H) 3.34(q,J=6.40Hz,1H) 3.42-3.58(m,1H) 4.01(s,2H) 4.95-5.17(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.92(s,1H)鏡像異構物過量測量條件CHIRALPACK AD-H 4.6mm內徑×150mm長LF001己烷/2-丙醇=500/5000.5ml/min滯留時間25.43分鐘
參考例3104’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4)三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈使用迪安-斯塔克裝置將4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(5.0g)、丁-2,3-二醇(1.8g)、4-甲基苯磺酸(0.19g)及甲苯(20mL)之混合物在回流下加熱8小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將40%殘留物溶解於四氫呋喃(30mL)中，加入氰基硼氫化鈉(1.3g)及三氟化硼合乙醚(2.6mL)，且使混合物在回流下加熱13小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於乙腈(10mL)中，加入戴斯-馬丁過碘烷(1.7g)，且使混合物在室溫攪拌14小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，並攪拌混合物3小時。於減壓下蒸發溶劑，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中。在0℃滴加溴化甲基鎂(6.2mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g，10%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.35Hz,3H)1.09-1.15(m,6H)1.17(s,3H)1.32-1.56(m,2H)1.64-1.84(m,4H)2.06-2.23(m,2H)2.44(s,3H)2.59-2.84(m,2H)2.91-3.03(m,2H)3.34(q,J=6.22Hz,1H)3.39-3.5.9(m,1H)3.98(s,2H)4.91-5.09(m,1H)7.30-7.52(m,6H)7.58-7.67(m,1H)7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例3114’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈使用迪安-斯塔克裝置將4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.7g)、丙烷-1,2-二醇(0.55g)、4-甲基苯磺酸(0.070g)及甲苯(20mL)之混合物在回流下加熱5小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於二氯甲烷(20mL)中。於氬氣氛圍下加入三甲基鋁(20mL,1.4M己烷溶液)，且使混合物在40℃攪拌64小時。將反應混合物冷卻至0℃，並以乙酸乙酯稀釋。緩緩加入甲醇，使反應中斷。將混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.63g,31%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.35Hz,3H) 1.13(d,J=6.22Hz,3H) 1.45(s,3H) 1.60-1.93(m,8H) 1.99(dd,J=8.29,4.71Hz,1H) 2.43(s,3H) 2.70-2.90(m,2H) 2.91-3.03(m,2H) 3.30-3.44(m,1H) 3.44-3.55(m,1H) 3.80-3.94(m,1H) 3.99(s,2H) 4.84-5.12(m,1H) 7.31-7.54(m,6H) 7.57-7.67(m,1H) 7.70-7.78(m,1H)
參考例3124’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.63g)、三乙胺(0.80mL)及二甲基亞碸(3mL)之混合物中滴加三氧化硫-吡啶錯合物(0.54g)之二甲基亞碸(3mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌12小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中。在0℃滴加溴化甲基鎂(2.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。加入溴化甲基鎂(1.1mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.34g,52%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.35Hz,3H) 1.07-1.11(m,4.2H) 1.12-1.18(m,1.8H) 1.43(s,2.1H) 1.46(s,0.9H) 1.62-1.90(m,8H) 2.25(d,J=3.77Hz,1H) 2.43(s,3H) 2.71-2.89(m,2H) 2.90-3.02(m,2H) 3.41-3.53(m,0.6H) 3.62-3.82(m,1.4H) 3.99(s,2H) 4.89-5.08(m,1H) 7.31-7.53(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.63,0.85Hz,1H)
參考例3134’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.34g)、三乙胺(0.42mL)及二甲基亞碸(2mL)之混合物中滴加三氧化硫-吡啶錯合物(0.28g)之二甲基亞碸(2mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌14小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(3mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。加入溴化甲基鎂(0.50mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(3mL)中，滴加溴化甲基鎂(3.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌14小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,50%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.04(t,J=7.35Hz,3H) 1.09-1.15(m,6H) 1.17(s,3H) 1.45(s,3H) 1.63-1.92(m,8H) 2.43(s,3H)2.45(br. s.,1H) 2.71-2.90(m,2H) 2.91-3.02(m,2H) 3.56(q,J=6.22Hz,1H) 3.99(s,2H) 4.84-5.07(m,1H) 7.31-7.53(m,6H) 7.57-7.67(m,1H) 7.74(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例3144’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈使用迪安-斯塔克裝置將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.50g)、丙烷-1,2-二醇(0.24g)、4-甲基苯磺酸(0.021g)及甲苯(20mL)之混合物在回流下加熱6小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於二氯甲烷(2mL)中，於氬氣氛圍下加入三甲基鋁(6.1mL,1.4M己烷溶液)，且使混合物在40℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻至0℃，緩緩加入甲醇，使反應中斷。將混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.13g,22%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.13(d,J=6.44Hz,3H) 1.46(s,3H) 1.61-1.93(m,8H) 1.98(dd,J=7.95,4.54Hz,1H) 2.71-2.90(m,2H) 2.95-3.07(m,2H) 3.33-3.43(m,1H) 3.45-3.55(m,1H) 3.81-3.94(m,1H) 4.02(s,2H) 4.96-5.15(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.59-7.66(m,1H) 7.72-7.78(m,1H) 7.92(s,1H)
參考例3154’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)聯苯-2-甲腈(1.8g)、三乙胺(2.4mL)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中滴加三氧化硫-吡啶錯合物(1.6g)之二甲基亞碸(10mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃(20mL)中。在0℃滴加溴化甲基鎂(6.9mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌2小時，然後再於室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.4g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.00-1.21(m,9H)1.43(s,2.25H)1.47(s,0.75H)1.62-1.95(m,8H)2.25(d,J=3.41Hz,0.75H)2.62(s,0.25H)2.67-2.89(m,2H)2.94-3.09(m,2H)3.40-3.56(m,0.5H)3.62-3.86(m,1.5H)4.02(s,2H)4.95-5.15(m,1H)7.33-7.55(m,6H)7.58-7.69(m,1H)7.75(d,J=6.82Hz,1H)7.92(s,1H)
參考例3164’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.4g)、三乙胺(1.8mL)及二甲基亞碸(8mL)之混合物中滴加三氧化硫-吡啶錯合物(1.2g)之二甲基亞碸(7mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(10mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.0g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.10-1.15(m,6H) 1.17(s,3H) 1.46(s,3H) 1.61-1.94(m,8H) 2.44(s,1H) 2.69-2.92(m,2H) 2.95-3.08(m,2H) 3.56(q,J=6.15Hz,1H) 4.02(s,2H) 4.93-5.16(m,1H) 7.32-7.55(m,6H) 7.57-7.69(m,1H) 7.75(dd,J=7.82,0.85Hz,1H) 7.92(s,1H)
參考例3174’-({4-[4-羥基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，在鎂(0.10g)及四氫呋喃(1mL)之混合物中加入4-氯四氫-2H-吡喃(0.050g)及1,2-二溴乙烷(10滴)。加熱混合物以使反應起始，在50℃滴加4-氯四氫-2H-吡喃(0.46g)之四氫呋喃(5mL)溶液，且使混合物在50℃攪拌4小時。冷卻反應混合物至0℃，滴加4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.50g)之四氫呋喃(5mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法及HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,20%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.38Hz,3H)1.48-1.87(m,13H)2.79-2.99(m,2H)2.99-3.11(m,2H)3.41-3.54(m,2H)4.03(s,2H)4.08-4.23(m,2H)4.93-5.10(m,1H)7.32-7.53(m,6H)7.59-7.68(m,1H)7.73-7.79(m,1H)8.02(s,1H)
參考例3182-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙醯基}肼羧酸第三丁基酯將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸(0.77g)、肼羧酸第三丁基酯(0.23g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.34g)、1-羥基苯并三唑(0.24g)及N,N-二甲基甲醛(8mL)之混合物在室溫攪拌12小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.69g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.39-1.89(m,6H) 1.48(s,9H) 2.10-2.26(m,2H) 2.61-2.81(m,2H) 2.95-3.08(m,2H) 3.43-3.61(m,1H) 4.01(s,2H) 4.13(s,2H) 4.97-5.18(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.91(s,1H) 8.08-8.16(m,1H)
參考例3194’-({4-[反式-4-(1,3,4-二唑-2-基甲氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸(0.45g)、肼羧酸第三丁基酯(0.13g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.19g)、1-羥基苯并三唑(0.13g)及N,N-二甲基甲醛(5mL)之混合物在室溫攪拌13小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶解於三氟乙酸(5mL)中，且使混合物在室溫攪拌1小時。將1M氫氧化鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物與原甲酸乙酯(0.37g)、甲磺酸(0.016g)及四氫呋喃(7mL)混合，且使混合物在回流下加熱2小時。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,37%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.40-1.89(m,6H)2.13-2.28(m,2H)2.61-2.85(m,2H)2.94-3.10(m,2H)3.53-3.70(m,1H)4.01(s,2H)4.81(s,2H)4.97-5.18(m,1H)7.32-7.53(m,6H)7.59-7.67(m,1H)7.75(dd,J=7.82,0.85Hz,1H)7.92(s,1H)8.44(s,1H)
參考例3204’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)、1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.5mL)及N,N-二甲基甲醛(2.5mL)之混合物在85℃攪拌11小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於乙醇(10mL)中。加入肼單水合物(1mL)，且使混合物在回流下加熱1.5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.74g,71%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08(t,J=7.35Hz,3H) 1.66-1.85(m,2H) 1.97-2.09(m,1H) 2.73-3.26(m,6H) 3.60-3.74(m,1H) 4.04(s,2H) 5.37-5.56(m,1H) 7.32(s,1H) 7.35-7.54(m,6H) 7.58-7.70(m,1H) 7.75(dd,J=7.82,0.85Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3214’-({4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.36g)、氫化鈉(0.044g)及N,N-二甲基乙醯胺(3mL)之混合物在0℃攪拌5分鐘，然後再於室溫攪拌20分鐘。加入2,2-二甲基環氧乙烷(0.65mL)，且使混合物在120℃攪拌1.5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.035g,8%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08(t,J=7.35Hz,3H)1.12(s,3H)1.16(s,3H)1.64-1.86(m,2H)2.00-2.12(m,1H)2.70-2.93(m,3H)2.98-3.11(m,2H)3.11-3.27(m,1H)3.57-3.74(m,1H)3.83-3.97(m,2H)4.04(s,2H)4.52(s,1H)5.31-5.52(m,1H)7.31(s,1H)7.35-7.55(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3224’-({4-[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.36g)、氫化鈉(0.044g)及N,N-二甲基乙醯胺(3mL)之混合物在0℃攪拌5分鐘，然後再於室溫攪拌20分鐘。加入2,2-二甲基環氧乙烷(0.65mL)，且使混合物在120℃攪拌1.5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.047g,11%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08(t,J=7.35Hz,3H) 1.15(s,6H) 1.65-1.83(m,2H) 1.97-2.08(m,1H) 2.74-3.23(m,6H) 3.60-3.74(m,1H) 3.97(s,2H) 4.04(s,2H) 4.11(s,1H) 5.35-5.54(m,1H) 7.12(s,1H) 7.36-7.53(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.92(s,1H)
參考例323N’-乙醯基-2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙醯肼將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸(0.50g)、乙醯肼(0.085g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.21g)、1-羥基苯并三唑(0.15g)及N,N-二甲基甲醛(5mL)之混合物在室溫攪拌22小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.42g,76%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.42-1.89(m,6H) 2.08(s,3H) 2.15-2.29(m,2H) 2.58-2.81(m,2H) 2.96-3.09(m,2H) 3.45-3.62(m,1H) 4.01(s,2H) 4.14(s,2H) 4.93-5.21(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.58-7.69(m,1H) 7.75(d,J=7.57Hz,1H) 7.91(s,1H) 8.01-8.10(m,1H) 8.79(d,J=5.30Hz,1H)
參考例3244’-[(4-{反式-4-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將N’-乙醯基-2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙醯肼(0.42g)、4-甲基苯磺醯氯(0.16g)及吡啶(5mL)之混合物在110℃攪拌16小時。加入4-甲基苯磺醯氯(0.083g)，且使混合物在110℃攪拌8小時。將乙酸乙酯及1M鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d.)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.41-1.58(m,2H) 1.65-1.89(m,4H) 2.10-2.29(m,2H) 2.56(s,3H) 2.61-2.82(m,2H) 2.95-3.11(m,2H) 3.49-3.67(m,1H) 4.01(s,2H) 4.72(s,2H) 4.96-5.17(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.75Hz,1H) 7.90(s,1H)
參考例3254’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基乙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.3g)、三乙胺(1.8mL)及二甲基亞碸(8mL)之混合物中滴加三氧化硫-吡啶錯合物(1.2g)之二甲基亞碸(7mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌1.5小時。加入三乙胺(1.8mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(1.2g)之二甲基亞碸(5mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.31g,23%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.42-1.62(m,2H) 1.63-1.90(m,4H) 2.14-2.29(m,2H) 2.60-2.83(m,2H) 2.95-3.09(m,2H) 3.44-3.59(m,1H) 4.01(s,2H) 4.13(s,2H) 4.96-5.20(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(d,J=7.57Hz,1H) 7.91(s,1H) 9.75(s,1H)
參考例3264’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基乙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.31g)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.12g)溶解於四氫呋喃(5mL)中，滴加氟化四丁基銨(0.74mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將1M鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.054g,15%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.38-1.61(m,2H) 1.67-1.88(m,4H) 2.12-2.26(m,2H) 2.61-2.81(m,2H) 2.85-2.94(m,1H) 2.98-3.08(m,2H) 3.43-3.58(m,1H) 3.63-3.72(m,1H) 3.73-3.81(m,1H) 4.01(s,2H) 4.99-5.15(m,1H) 7.33-7.53(m,6H) 7.59-7.68(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3274’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丁氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.0g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，滴加溴化乙基鎂(1.7mL,3.0M二乙醚溶液)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.64g,67%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.11(m,6H)1.43-1.56(m,2H)1.68-1.88(m,4H)2.13-2.27(m,2H)2.51(q,J=7.45Hz,2H)2.61-2.80(m,2H)2.98-3.10(m,2H)3.37-3.52(m,1H)4.01(s,2H)4.10(s,2H)4.97-5.17(m,1H)7.33-7.54(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.75(d,J=7.57Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3284’-({4-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丁氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.64g)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(6mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.060g)。使反應混合物在0℃攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,74%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.97(t,J=7.44Hz,3H)1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.35-1.54(m,4H)1.64-1.87(m,4H)2.10-2.26(m,2H)2.35(d,J=3.20Hz,1H)2.58-2.81(m,2H) 2.96-3.09(m,2H) 3.30(dd,J=9.23,8.10Hz,1H) 3.38-3.50(m,1H) 3.55(dd,J=9.42,3.01Hz,1H) 3.61-3.75(m,1H) 4.01(s,2H) 4.98-5.17(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3294’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.55g)溶解於二氯甲烷(4mL)中，在-78℃滴加N,N-二異丙基乙基胺(0.44mL)，且使混合物在-78℃攪拌40分鐘。加入三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.58mL)，且使混合物在-78℃攪拌1.5小時。將反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於二氯甲烷(10mL)中，並將混合物滴加至預先在0℃於氬氣氛圍下攪拌10分鐘的二乙基鋅(6.5mL,1.0M己烷溶液)、氯碘甲烷(1.1g)及二氯甲烷(10mL)之混合物中。將混合物緩慢回溫至室溫，且使該混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,40%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.12(s,6H) 0.52-0.62(m,2H) 0.68-0.76(m,2H) 0.85(s,9H) 1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.39-1.55(m,2H) 1.64-1.85(m,4H) 2.08-2.25(m,2H) 2.58-2.79(m,2H) 2.97-3.08(m,2H) 3.34-3.44(m,1H) 3.46(s,2H) 4.01(s,2H) 4.96-5.16(m,1H) 7.33-7.56(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.92(s,1H)
參考例3304’-[(5-側氧基-4-{反式-4-[(2-側氧基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.50g)溶解於四氫呋喃(5mL)中，滴加溴化乙烯基鎂(2.6mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.21g,46%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.41-1.55(m,2H) 1.65-1.87(m,4H) 2.15-2.30(m,2H) 2.60-2.79(m,2H) 2.97-3.09(m,2H) 3.42-3.55(m,1H) 4.01(s,2H) 4.31(s,2H) 5.00-5.16(m,1H) 5.84(dd,J=10.60,1.51Hz,1H) 6.32-6.41(m,1H) 6.54-6.67(m,1H) 7.31-7.56(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3314’-[(4-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將4’-[(5-側氧基-4-{反式-4-[(2-側氧基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.21g)、無水氯化鈰(0.15g)、四氫呋喃(4mL)及甲醇(2mL)之混合物在0℃攪拌10分鐘，並使混合物冷卻至-78℃。加入硼氫化鈉(0.026g)，且使混合物在-78℃攪拌1小時。將反應混合物加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.035g,16%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.36-1.56(m,2H) 1.65-1.87(m,4H) 2.12-2.29(m,2H) 2.48(d,J=3.20Hz,1H) 2.61-2.80(m,2H) 2.98-3.09(m,2H) 3.35(dd,J=9.51,8.19Hz,1H) 3.41-3.54(m,1H)3.58(dd,J=9.51,3.30Hz,1H)4.01(s,2H)4.23-4.38(m,1H)4.99-5.14(m,1H)5.17-5.42(m,2H)5.84(ddd,J=17.19,10.50,5.65Hz,1H)7.33-7.55(m,6H)7.59-7.68(m,1H)7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)7.92(s,1H)
參考例3324’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-側氧基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.32g)溶解於四氫呋喃(4mL)中，滴加溴化環丙基鎂(3.3mL,0.5M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.87-1.01(m,2H)1.02-1.15(m,5H)1.45-1.63(m,2H)1.64-1.89(m,4H)2.10-2.32(m,3H)2.61-2.82(m,2H)2.96-3.11(m,2H)3.37-3.60(m,1H)4.01(s,2H)4.23(s,2H)5.00-5.14(m,1H)7.31-7.54(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.74(d,J=7.95Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3334’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-側氧基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.23g)溶解於四氫呋喃(2mL)及甲醇(4mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(0.027g)，且使混合物在0℃攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑,且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.16-0.29(m,1H)0.31-0.67(m,3H)0.77-0.93(m,1H)1.06(t,J=7.38Hz,3H)1.37-1.55(m,2H)1.65-1.91(m,4H)2.11-2.28(m,2H)2.40(s,1H)2.57-2.84(m,2H)2.96-3.13(m,3H)3.37-3.56(m,2H)3.66(dd,J=9.47,2.65Hz,1H)4.01(s,2H)4.95-5.23(m,1H)7.32-7.53(m,6H)7.58-7.68(m,1H)7.74(d,J=7.57Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3344’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.30g)及三甲基(三氟甲基)矽烷(0.20g)溶解於四氫呋喃(3mL)中，在0℃滴加氟化四丁基銨(0.22mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌1小時。加入三甲基(三氟甲基)矽烷(0.20g)及氟化四丁基銨(0.22mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌1小時，之後再於室溫攪拌16小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.092g,27%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H)1.34(s,3H)1.40-1.56(m,2H)1.64-1.87(m,4H)2.11-2.26(m,2H)2.60-2.80(m,2H)2.97-3.08(m,2H)3.36-3.57(m,2H)3.72(d,J=9.84Hz,1H)4.01(s,2H)4.95-5.15(m,1H)7.32-7.52(m,6H)7.59-7.68(m,1H)7.74(d,J=7.95Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3354’-({4-[反式-4-(環氧乙烷-2-基甲氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.1g)、間氯過氧苯甲酸(1.8g)及乙腈(10mL)之混合物在50℃攪拌15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，且攪拌混合物30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,20%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H)1.37-1.56(m,2H)1.68-1.88(m,4H) 2.09-2.31(m,2H) 2.62(dd,J=5.30,2.65Hz,1H) 2.65-2.79(m,2H) 2.79-2.85(m,1H) 2.98-3.08(m,2H) 3.11-3.20(m,1H) 3.40-3.58(m,2H) 3.74(dd,J=11.36,3.41Hz,1H) 4.01(s,2H) 4.95-5.15(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.73(dd,J=7.57,1.51Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3364’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(環氧乙烷-2-基甲氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)、氟化氫鉀(0.075g)、二氫三氟化四正丁基銨(0.015g)及氯苯(1mL)之混合物在120℃攪拌5小時。加入氟化氫鉀(0.075g)及二氫三氟化四正丁基銨(0.014g)，且使混合物在120℃攪拌16小時。加入甲苯，並過濾去除沉澱物。於減壓下濃縮濾液，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H)1.36-1.54(m,2H)1.65-1.89(m,4H)2.12-2.27(m,2H)2.40(d,J=5.30Hz,1H)2.60-2.82(m,2H)2.96-3.10(m,2H)3.39-3.51(m,1H)3.52-3.67(m,2H)3.92-4.08(m,3H)4.32-4.46(m,1H)4.47-4.61(m,1H)4.95-5.17(m,1H)7,32-7.53(m,6H)7.58-7.69(m,1H)7.74(d,J=7.57Hz,1H)7.91(s,1H)
參考例3374’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)、戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.24g)及乙腈(2mL)之混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物溶解於四氫呋喃(2mL)中。在0℃滴加溴化甲基鎂(0.58mL，1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.10g,62%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.19Hz,3H) 1.21(d,J=2.27Hz,3H) 1.35-1.53(m,2H) 1.64-1.88(m,4H) 2.13-2.25(m,2H) 2.61-2.82(m,2H) 2.98-3.09(m,2H) 3.31-3.57(m,3H) 4.01(s,2H) 4.12(dd,J=32.56,8.71Hz,1H) 4.34(dd,J=32.56,8.71Hz,1H) 4.94-5.16(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.59-7.68(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3384’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(4-{反式-4-[(甲基硫基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.4g)溶解於二氯甲烷(10mL)中，並在0℃加入硫醯氯(0.23mL)。混合物在室溫攪拌24小時，並於減壓下蒸發溶劑。將殘留物與環丁酮(0.050g)及四氫呋喃(3mL)混合，並在室溫於氬氣氛圍下滴加碘化釤(14mL，0.1M四氫呋喃溶液)。混合物在室溫攪拌16小時，加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.021g,8.1%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.37-1.87(m,8H) 1.99-2.28(m,6H) 2.60-2.82(m,3H)2.94-3.10(m,2H) 3.40-3.49(m,1H) 3.51(s,2H) 4.02(s,2H) 4.96-5.21(m,1H) 7.33-7.54(m,6H) 7.57-7.69(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3394’-{[4-(反式-4-{[2-(氟甲基)環氧乙烷-2-基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.33g)、戴斯-馬丁過碘烷(0.51g)及乙腈(4mL)之混合物在室溫攪拌14小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物加入預先在室溫攪拌1小時的碘化三甲基亞碸(0.16g)、氫化鈉(0.030g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中，且使該混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.21-1.43(m,2H) 1.50-1.79(m,4H) 2.05-2.18(m,2H) 2.52-2.69(m,2H) 2.76-2.86(m,2H) 2.90-3.04(m,2H) 3.33-3.46(m,1H) 3.55-3.73(m,2H) 3.99(s,2H) 4.29-4.77(m,2H) 4.85-5.02(m,1H) 7.35-7.44(m,2H) 7.46-7.52(m,2H) 7.53-7.64(m,2H) 7.72-7.81(m,1H) 7.93(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.18(s,1H)
參考例3404’-[(4-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基丙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(反式-4-{[2-(氟甲基)環氧乙烷-2-基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.17g)、氟化氫鉀(0.15g)、二氫三氟化四正丁基銨(0.097g)及氯苯(0.5mL)之混合物在120℃攪拌14小時。過濾去除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.16g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.19-1.41(m,2H) 1.49-1.80(m,4H) 2.04-2.19(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.87-3.04(m,2H) 3.26-3.40(m,1H) 3.45(s,2H) 3.99(s,2H) 4.36(d,J=47.47Hz,4H) 4.81-5.02(m,1H) 5.35(s,1H) 7.37-7.44(m,2H) 7.46-7.52(m,2H) 7.53-7.64(m,2H) 7.72-7.82(m,1H) 7.92(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例3414’-[(4-{反式-4-[4-(1,3-二氧雜環己-2-基)-2-羥基丁氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.5g)溶解於四氫呋喃(15mL)中，滴加2-(1,3-二氧雜環己-2-基)乙基鎂溴化物(15mL,0.5M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層先以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(10mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.16g)。使反應混合物在0℃攪拌2小時然後再於室溫攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.71g,44%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.30-1.91(m,12H) 2.13-2.26(m,2H) 2.56-2.80(m,3H) 2.94-3.11(m,2H) 3.33(dd,J=9.09,7.57Hz,1H) 3.38-3.47(m,1H) 3.50(dd,J=9.28,3.60Hz,1H) 3.67-3.85(m,3H) 4.01(s,2H) 4.07-4.20(m,2H) 4.58(t,J=4.92Hz,1H) 4.96-5.18(m,1H) 7.32-7.54(m,6H) 7.58-7.68(m,1H) 7.74(d,J=7.57Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3424’-[(4-{反式-4-[(2,5-二羥基戊基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(4-{反式-4-[4-(1,3-二氧雜環己-2-基)-2-羥基丁氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.71g)、第三丁基氯二苯基矽烷(0.47g)、咪唑(0.11g)、N,N-二甲基胺基吡啶(0.015g)及四氫呋喃(8mL)之混合物在室溫攪拌7天。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物與3M鹽酸(10mL)、丙酮(20mL)及四氫呋喃(10mL)混合，且使混合物在室溫攪拌24小時。中和反應混合物，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化而得之殘留物與3M鹽酸(10mL)及四氫呋喃(20mL)混合，且使混合物在70℃攪拌2天然後再於室溫攪拌3天。中和反應混合物，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物溶解於四氫呋喃(2mL)及甲醇(4mL)中。在0℃加入硼氫化鈉(0.034g)，且使反應混合物在0℃攪拌2小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)中。加入氟化四丁基銨(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H)1.20-1.81(m,10H)2.02-2.19(m,2H)2.52-2.69(m,2H)2.90-3.04(m,2H)3.23-3.43(m,5H)3.45-3.58(m,1H)3.99(s,2H)4.36(t,J=5.18Hz,1H)4.48(d,J=5.09Hz,1H)4.78-5.06(m,1H)7.35-7.45(m,2H)7.46-7.51(m,2H)7.52-7.62(m,2H)7.72-7.83(m,1H)7.92(dd,J=7.91,0.94Hz,1H)8.18(s,1H)
參考例3434’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-[(4-{反式-4-[(2,5-二羥基戊基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.17g)溶解於四氫呋喃(3mL)中，依序加入三苯基膦(0.24g)及偶氮二羧酸二乙酯(0.40g,40%甲苯溶液)，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H) 1.13-1.96(m,10H) 2.02-2.18(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.91-3.03(m,2H) 3.27-3.36(m,1H) 3.37-3.44(m,2H) 3.56-3.67(m,1H) 3.68-3.78(m,1H) 3.83-3.94(m,1H) 3.99(s,2H) 4.81-5.01(m,1H) 7.37-7.44(m,2H) 7.45-7.51(m,2H) 7.52-7.68(m,2H) 7.74-7.82(m,1H) 7.93(dd,J=7.82,0.85Hz,1H) 8.18(s,1H)
參考例3444’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環戊基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(4-{反式-4-[(甲基硫基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.0g)溶解於甲苯(10mL)中，並在0℃加入硫醯氯(0.16mL)。使混合物在室溫攪拌2小時，過濾去除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。將殘留物與環戊酮(0.16g)及四氫呋喃(10mL)混合，且在室溫於氬氣氛圍下滴加碘化釤(57mL,0.1M四氫呋喃溶液)。混合物在室溫攪拌65小時並加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.026g,2.4%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.30-2.03(m,12H) 2.13-2.23(m,2H) 2.25-2.44(m,2H) 2.60-2.82(m,2H) 2.97-3.08(m,2H) 3.36-3.53(m,3H) 4.01(s,2H) 4.99-5.17(m,1H) 7.32-7.52(m,6H) 7.58-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,1.32Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3454’-[(4-(反式-4-[(甲基硫基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{(4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.0g)、二甲基亞碸(30mL)及乙酸酐(10mL)之混合物在室溫攪拌14小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,59%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.38-1.89(m,6H) 2.11-2.21(m,5H) 2.62-2.84(m,2H) 2.98-3.10(m,2H) 3.66-3.89(m,1H) 4.01(s,2H) 4.68(s,2H) 4.98-5.17(m,1H) 7.32-7.53(m,6H) 7.57-7.69(m,1H) 7.74(d,J=7.57Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3464’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.094g)溶解於四氫呋喃(1mL)中，滴加溴化乙基鎂(0.12mL,3.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.060g,61%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.90(t,J=7.54Hz,3H) 1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.13(s,3H) 1.36-1.59(m,4H) 1.65-1.86(m,4H) 2.08-2.28(m,2H) 2.57-2.82(m,2H) 2.95-3.10(m,2H) 3.29(d,J=8.85Hz,1H) 3.35(d,J=8.85Hz,1H) 3.38-3.51(m,1H) 4.01(s,2H)4.96-5.16(m,1H) 7.32-7.54(m,6H) 7.57-7.68(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.9.4Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3472-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.87g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0084g)及甲苯(10mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基丁酸乙基酯(1.0g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌30分鐘。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.78g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.35Hz,3H) 0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.18-1.78(m,11H) 1.99-2.22(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.89-3.04(m,2H) 3.25-3.41(m,1H) 3.93-4.22(m,5H) 4.81-5.01(m,1H) 7.36-7.44(m,2H) 7.45-7.52(m,2H) 7.52-7.63(m,2H) 7.73-7.82(m,1H) 7.92(dd,J=7.72,1.13Hz,1H) 8.18(s,1H)
參考例3484’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯(0.20g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。加入溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-0.99(m,6H) 1.02(s,3H) 1.08(s,3H) 1.13-1.41(m,4H) 1.45-1.81(m,4H) 2.02-2.22(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.88-3.09(m,3H) 3.44-3.62(m,1H) 3.99(s,2H) 4.11(s,1H) 4.76-5.00(m,1H) 7.35-7.44(m,2H) 7.46-7.51(m,2H) 7.53-7.63(m,2H) 7.72-7.82(m,1H) 7.92(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.18(s,1H)
參考例3492-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.77g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0070g)及甲苯(10mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基丁酸乙基酯(0.91g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌30分鐘。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.69g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.44Hz,3H)0.95(t,J=7.35Hz,3H)1.18-1.76(m,11H)2.00-2.21(m,2H)2.35(s,3H)2.52-2.64(m,2H)2.84-2.98(m,2H)3.33-3.41(m,1H)3.91-4.22(m,5H)4.75-4.99(m,1H)7.32-7.43(m,2H)7.45-7.51(m,2H)7.53-7.62(m,2H)7.72-7.82(m,1H)7.92(dd,J=7.91,0.94Hz,1H)
參考例3504’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯(0.20g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。加入溴化甲基鎂(1.0mL，1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-0.98(m,6H)1.02(s,3H)1.08(s,3H)1.12-1.37(m,4H)1.46-1.75(m,4H)2.02-2.19(m,2H)2.36(s,3H)2.52-2.64(m,2H)2.86-2.98(m,2H)3.04(dd,J=9.14,2.92Hz,1H)3.42-3.61(m,1H)3.97(s,2H)4.12(s,1H)4.74-4.98(m,1H)7.35-7.43(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.52-7.63(m,2H)7.72-7.83(m,1H)7.92(dd,J=7.72,1.13Hz,1H)
參考例3514’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-側氧基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-[(4-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.43g)、2,6-二甲基吡啶(0.18mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.36mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物與過碘酸鈉(0.85g)、丙酮(10mL)、乙腈(10mL)、水(10mL)及四氧化鋨(0.14g,7%固定化催化劑)混合，且使混合物在室溫攪拌40小時。過濾去除沉澱物，且濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑而獲得呈無色固體之標題化合物(0.43g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.00(s,6H) 0.90(s,9H) 0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.19-1.37(m,2H) 1.47-1.79(m,4H) 2.01-2.22(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.86-3.08(m,2H) 3.34-3.49(m,1H) 3.64-3.76(m,2H) 3.99(s,2H) 4.33(t,J=4.62Hz,1H) 4.76-5.03(m,1H) 7.36-7.44(m,2H) 7.45-7.51(m,2H) 7.53-7.63(m,2H) 7.71-7.84(m,1H) 7.93(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.18(s,1H) 9.58(s,1H)
參考例3524’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-側氧基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(批次1：0.37g,批次2：0.050g)溶解於甲苯(批次1：4mL,批次2：1mL)中，在室溫加入三氟化N,N-二乙基胺基硫(批次1：0.28g,批次2：0.037g)，且使混合物在室溫攪拌(批次1：1.5小時，批次2：3小時)。合併批次1及批次2之反應混合物，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.30g,67%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.09(d,J=6.44Hz,6H)0.88(s,9H)0.95(t,J=7.19Hz,3H)1.20-1.42(m,2H)1.48-1.84(m,4H)2.01-2.21(m,2H)2.53-2.70(m,2H)2.90-3.05(m,2H)3.34-3.43(m,1H)3.44-3.64(m,2H)3.89-4.01(m,3H)4.75-5.04(m,1H)5.93(dt,J=55.09,3.41Hz,1H)7.34-7.45(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.53-7.64(m,2H)7.72-7.84(m,1H)7.93(d,J=7.57Hz,1H)8.19(s,1H)
參考例353[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.5g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0070g)及甲苯(15mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基乙酸乙酯(1.6g)之甲苯(15mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.0g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H) 1.21(t,J=7.19Hz,3H) 1.24-1.40(m,2H) 1.47-1.81(m,4H) 2.09-2.20(m,2H) 2.35(s,3H) 2.51-2.66(m,2H) 2.85-2.98(m,2H) 3.34-3.48(m,1H) 3.97(s,2H) 4.06-4.18(m,4H) 4.77-4.99(m,1H) 7.36-7.43(m,2H) 7.45-7.51(m,2H) 7.52-7.62(m,2H) 7.70-7.83(m,1H) 7.93(d,J=7.57Hz,1H)
參考例3544’-[(2-甲基-4-{反式-4-[(2-甲基環氧乙烷-2-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.45g)溶解於四氫呋喃(5mL)中，滴加溴化甲基鎂(2.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物加入預先在室溫攪拌1小時的碘化三甲基亞碸(0.20g)、氫化鈉(0.038g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中，且使該混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H) 1.20-1.38(m,5H) 1.48-1.77(m,4H) 2.03-2.18(m,2H) 2.36(s,3H) 2.52-2.68(m,4H) 2.86-2.98(m,2H) 3.33-3.42(m,2H) 3.56(d,J=11.30Hz,1H) 3.97(s,2H) 4.68-4.99(m,1H) 7.33-7.44(m,2H) 7.45-7.52(m,2H) 7.52-7.63(m,2H) 7.71-7.83(m,1H) 7.92(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例3554’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-4-{反式-4-[(2-甲基環氧乙烷-2-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.19g)、二氫三氟化四正丁基銨(0.65g)及氯苯(0.5mL)之混合物在120℃攪拌20小時。反應混合物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.094g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H) 1.06(d,J=2.07Hz,3H) 1.19-1.41(m,2H) 1.50-1.78(m,4H) 2.03-2.17(m,2H) 2.36(s,3H) 2.52-2.67(m,2H) 2.82-2.98(m,2H) 3.21-3.43(m,3H) 3.97(s,2H) 4.19(d,J=47.85Hz,2H) 4.78(s,.1H) 4.80-4.96(m,1H) 7.34-7.42(m,2H) 7.45-7.52(m,2H) 7.52-7.64(m,2H) 7.73-7.83(m,1H)7.92(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)
參考例3562-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.50g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0050g)及甲苯(5mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基丁酸乙基酯(0.87g)之甲苯(5mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.35g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.38Hz,3H)0.95(t,J=7.38Hz,3H)1.13-1.79(m,11H)1.87-2.22(m,2H)2.52-3.03(m,4H)3.25-3.38(m,1H)3.81-4.25(m,5H)4.75-4.98(m,1H)7.21-7.39(m,2H)7.46(dd,J=11.17,1.70Hz,1H)7.54-7.67(m,2H)7.75-7.84(m,1H)7.91-7.99(m,1H)8.19(s,1H)
參考例3574’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-9]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5=a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丁酸乙酯(0.35g)溶解於四氫呋喃(4mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.7mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌3小時。加入溴化甲基鎂(3.5mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.20g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-0.99(m,6H)1.01(s,3H)1.08(s,3H)1.13-1.81(m,8H)2.01-2.21(m,2H)2.52-2.66(m,2H)2.87-3.09(m,3H)3.44-3.62(m,1H)3.97(s,2H)4.11(s,1H)4.77-5.00(m,1H)7.25-7.40(m,2H)7.46(dd,J=10.98,1.51Hz,1H)7.55-7.70(m,2H)7.75-7.86(m,1H)7.90-8.02(m,1H)8.20(s,1H)
參考例3584’-[(2-甲基-4-{反式-4-[(甲基硫基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-([4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.5g)、二甲基亞碸(45mL)及乙酸酐(15mL)之混合物在室溫攪拌17小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.83g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.35Hz,3H) 1.22-1.45(m,2H) 1.50-1.81(m,4H) 2.02-2.15(m,5H) 2.37(s,3H) 2.52-2.72(m,2H) 2.82-3.04(m,2H) 3.53-3.73(m,1H) 3.97(s,2H) 4.69(s,2H) 4.80-5.06(m,1H) 7.34-7.44(m,2H) 7.45-7.52(m,2H) 7.53-7.66(m,2H) 7.72-7.85(m,1H) 7.92(dd,J=7.91,1.13Hz,1H)
參考例3594’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(2-甲基-4-{反式-4-[(甲基硫基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.3g)溶解於甲苯(10mL)中，並在0℃加入硫醯氯(0.20mL)。使混合物在室溫攪拌1小時，過濾去除沉澱物，並於減壓下濃縮濾液。將殘留物與環丁酮(1.7g)及四氫呋喃(5mL)混合，並在室溫於氬氣氛圍下滴加碘化釤(48mL,0.1M四氫呋喃溶液)。使混合物在室溫攪拌18小時。將反應混合物加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.098g,7.1%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H)1.19-2.22(m,14H)2.36(s,3H)2.54-2.69(m,2H)2.84-3.03(m,2H)3.33-3.43(m,3H)3.97(s,2H)4.73-4.98(m,2H)7.34-7.44(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.53-7.65(m,2H)7.71-7.62(m,1H)7.93(d,J=7.19Hz,1H)
參考例3603’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.60g)溶解於四氫呋喃(6mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(3.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌1小時然後再於室溫攪拌16小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌,並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.39g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H)1.06(s,6H)1.21-1.38(m,2H)1.46-1.77(m,4H)2.03-2.17(m,2H)2.37(s,3H)2.51-2.65(m,2H)2.82-2.98(m,2H)3.19(s,2H)3.24-3.38(m,1H)3.94(s,2H)4.22(s,1H) 4.66-5.01(m,1H) 7.23-7.38(m,2H) 7.45(d,J=9.47Hz,1H) 7.54-7.69(m,2H) 7.73-7.85(m,1H) 7.95(d,J=7.95Hz,1H)
參考例3612-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]戊-4-烯酸乙酯將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.0g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.018g)及甲苯(20mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基戊-4-烯酸乙酯(3.8g)之甲苯(20mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。進一步加入2-重氮基戊-4-烯酸乙酯(3.8g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.81g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.13-1.77(m,9H) 1.87-2.19(m,2H) 2.26-2.48(m,2H) 2.53-3.06(m,4H) 3.33-3.43(m,1H) 3.97(s,2H) 4.07-4.22(m,3H) 4.78-4.97(m,1H) 4.99-5.24(m,2H) 5.66-5.88(m,1H) 7.25-7.40(m,2H) 7.41-7.51(m,1H) 7.54-7.68(m,2H) 7.74-7.87(m,1H) 7.95(dd,J=7.82,1.04Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例3622-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-羥基丁酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]戊-4-烯酸乙酯(0.81g)、過碘酸鈉(1.4g)、丙酮(20mL)、乙腈(20mL)、水(20mL)及四氧化鋨(0.24g,7%固定化催化劑)之混合物在室溫攪拌14小時。過濾去除沉澱物，且濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(10mL)中。在0℃加入硼氫化鈉(0.084g)，且使混合物在0℃攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.21(t,J=7.06Hz,3H) 1.25-1.69(m,8H) 1.95-2.20(m,2H) 2.52-2.65(m,2H) 2.90-3.05(m,2H) 3.26-3.41(m,1H) 3.42-3.56(m,2H) 3.97(s,2H) 4.06-4.23(m,3H) 4.52(t,J=5.09Hz,1H) 4.77-4.99(m,1H) 7.25-7.40(m,2H) 7.46(dd,J=11.11,1.70Hz,1H) 7.55-7.69(m,2H) 7.73-7.86(m,1H) 7.95(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例3632-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-羥基丁酸乙酯(0.47g)、4-甲基苯磺醯氯(0.59g)及吡啶(5mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.42g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H)1.14-2.05(m,13H)2.39(s,3H)2.42-2.59(m,2H)2.89-3.03(m,2H)3.19-3.31(m,1H)3.98(s,2H)4.03-4.18(m,5H)4.70-4.91(m,1H)7.25-7.41(m,2H)7.42-7.55(m,3H)7.55-7.67(m,2H)7.74-7.85(m,3H)7.95(d,J=7.95Hz,1H)8.21(s,1H)
參考例3641-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]環丙烷羧酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯(0.42g)、第三丁醇鉀(0.24g)及四氫呋喃(5mL)之混合物在0℃攪拌10分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.051g,15%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.07(t,J=7.25Hz,3H) 1.14-1.88(m,13H) 2.17-2.32(m,2H) 2.59-2.82(m,2H) 2.98-3.11(m,2H) 3.56-3.78(m,1H) 4.02(s,2H) 4.19(q,J=7.16Hz,2H) 4.87-5.16(m,1H) 7.21-7.52(m,5H) 7.59-7.69(m,1H) 7.76(d,J=7.72Hz,1H) 7.91(s,1H)
參考例3653’-氟-4’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將1-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]環丙烷羧酸乙酯(0.051g)溶解於四氫呋喃(1mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(0.25mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌30分鐘然後再於室溫攪拌30分鐘。加入溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。加入溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。加入溴化甲基鎂(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.032g,65%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.64-0.91(m,4H) 1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.23(s,6H) 1.39-1.55(m,2H) 1.64-1.86(m,4H) 2.06-2.14(m,2H) 2.58-2.82(m,2H) 2.96-3.12(m,2H) 3.49-3.70(m,1H) 4.01(s,2H) 4.90-5.14(m,1H) 7.19-7.30(m,2H) 7.30-7.55(m,3H) 7.59-7.69(m,1H) 7.72-7.82(m,1H) 7.92(s,1H)
參考例3662-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]戊-4-烯酸乙酯將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.8g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.018g)及甲苯(20mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基戊-4-烯酸乙酯(3.7g)之甲苯(20mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。進一步加入2-重氮基戊-4-烯酸乙酯(3.7g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.98g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H)1.21(t,J=7.00Hz,3H)1.27-1.76(m,6H)1.90-2.18(m,2H)2.26-2.48(m,2H)2.52-3.04(m,4H)3.32-3.43(m,1H)3.99(s,2H)4.05-4.22(m,3H)4.83-4.98(m,1H)5.02-5.25(m,2H)5.66-5.87(m,1H)7.35-7.44(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.53-7.63(m,2H)7.71-7.83(m,1H)7.89-7.98(m,1H)8.18(s,1H)
參考例3672-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-羥基丁酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]戊-4-烯酸乙酯(0.98g)、過碘酸鈉(1.7g)、丙酮(20mL)、乙腈(20mL)、水(20mL)及四氧化鋨(0.30g,7%固定化催化劑)之混合物在室溫攪拌14小時。過濾去除沉澱物，且濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(10mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(0.10g)，且使混合物在0℃攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.37g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 1.21(t,J=7.19Hz,3H) 1.25-1.88(m,8H) 1.99-2.21(m,2H) 2.52-2.66(m,2H) 2.90-3.04(m,2H) 3.29-3.41(m,1H) 3.43-3.54(m,2H) 3.99(s,2H) 4.06-4.21(m,3H) 4.53(t,J=5.30Hz,1H) 4.79-5.03(m,1H) 7.36-7.44(m,2H) 7.45-7.52(m,2H) 7.52-7.64(m,2H) 7.73-7.83(m,1H) 7.88-8.00(m,1H) 8.18(s,1H)
參考例3682-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-羥基丁酸乙酯(0.54g)、4-甲基苯磺醯氯(0.70g)及吡啶(6mL)之混合物在室溫攪拌75分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.15-1.35(m,5H) 1.47-1.73(m,4H) 1.74-1.89(m,2H) 1.90-2.07(m,2H) 2.40(s,3H) 2.43-2.61(m,2H) 2.90-3.06(m,2H) 3.20-3.31(m,1H) 3.95-4.19(m,7H) 4.64-4.99(m,1H) 7.32-7.65(m,8H) 7.71-7.88(m,3H) 7.93(d,J=7.95Hz,1H) 8.19(s,1H)
參考例3691-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]環丙烷羧酸乙酯將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-4-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}丁酸乙酯(0.45g)、第三丁醇鉀(0.26g)及四氫呋喃(20mL)之混合物在-10℃攪拌10分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H) 1.06-1.80(m,13H) 2.02-2.22(m,2H) 2.51-2.68(m,2H) 2.87-3.04(m,2H) 3.48-3.71(m,1H) 3.99(s,2H) 4.11(q,J=7.07Hz,2H) 4.68-5.03(m,1H) 7.36-7.45(m,2H) 7.45-7.51(m,2H) 7.52-7.64(m,2H) 7.71-7.82(m,1H) 7.93(d,J=7.95Hz,1H) 8.18(s,1H)
參考例3704’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將1-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]環丙烷羧酸乙酯(0.19g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(3.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。加入溴化甲基鎂(3.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。加入溴化甲基鎂(3.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.049g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.55-0.67(m,2H)0.68-0.77(m,2H)0.94(t,J=7.35Hz,3H)1.14(s,6H)1.21-1.39(m,2H)1.45-1.73(m,4H)1.96-2.07(m,2H)2.53-2.67(m,2H)2.90-3.04(m,2H)3.44-3.62(m,1H)3.99(s,2H)4.20(s,1H)4.74-4.97(m,1H)7.32-7.64(m,6H)7.72-7.81(m,1H)7.90-7.97(m,1H)8.18(s,1H)
參考例3712-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸乙酯將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.0g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.027g)及甲苯(30mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加2-重氮基丙酸乙酯(3.2g)之甲苯(30mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。加入2-重氮基丙酸乙酯(1.6g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.2g,88%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 1.13-1.76(m,12H) 1.88-2.18(m,2H) 2.52-2.64(m,2H) 2.91-3.04(m,2H) 3.33-3.43(m,1H) 3.97(s,2H) 4.06-4.23(m,3H) 4.79-4.96(m,1H) 7.25-7.40(m,2H) 7.42-7.49(m,1H) 7.56-7.67(m,2H) 7.74-7.86(m,1H) 7.92-8.00(m,1H) 8.19(s,1H)
參考例3723’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙酸乙酯(1.5g)、硼氫化鋰(0.18g)及四氫呋喃(15mL)之混合物在0℃攪拌1小時然後再於室溫攪拌6小時。進一步加入硼氫化鋰(0.18g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.81g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.03(d,J=6.22Hz,3H) 1.22-1.41(m,2H) 1.52-1.76(m,4H) 1.99-2.14(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.86-3.05(m,2H) 3.17-3.60(m,4H) 3.97(s,2H) 4.75-4.98(m,1H) 7.24-7.68(m,5H) 7.70-7.88(m,1H) 7.95(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 8.20(s,1H)
參考例3733’-氟-4’-({4-[反式-4-(1-環氧乙烷-2-基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.81g)，戴斯-馬丁過碘烷(1.2g)及乙腈(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物加入預先在室溫攪拌1小時的碘化三甲基亞碸(0.39g)、氫化鈉(0.072g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中，且使該混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,18%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.73-1.01(m,3H)1.06-1.80(m,9H)1.92-2.14(m,2H)2.20-3.11(m,6H)3.18-3.69(m,3H)3.97(s,2H)4.23-5.16(m,1H)7.20-7.51(m,3H)7.53-7.70(m,2H)7.74-7.83(m,1H)7.86(s,0.33H)7.95(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)8.20(s,0.67H)
參考例3743’-氟-4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-({4-[反式-4-(1-環氧乙烷-2-基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)、二氫三氟化四正丁基銨(0.49g)及氯苯(0.5mL)之混合物在120℃攪拌24小時然後再於室溫攪拌40小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.081g,51%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.92-1.12(m,3H)1.16-1.54(m,6H) 1.60-1.89(m,3H) 1.99-2.30(m,2H) 2.42-3.12(m,4H) 3.39-3.78(m,3H) 4.02(s,2H) 4.29-4.67(m,2H) 4.98-5.18(m,1H) 7.22-7.55(m,6H) 7.60-7.72(m,1H) 7.73-7.83(m,1H) 7.92(s,1H)
參考例3753’-氟-4’-{[4-(反式-4-{1-[2-(氟甲基)環氧乙烷-2-基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)、戴斯-馬丁過碘烷(0.22g)及乙腈(2mL)之混合物在室溫攪拌12小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物加入預先在室溫攪拌1小時的碘化三甲基亞碸(0.057g)、氫化鈉(0.010g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物中，且使該混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.079g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.04-1.84(m,9H) 2.00-2.15(m,2H) 2.52-3.04(m,6H) 3.34-3.76(m,2H) 3.97(s,2H) 4.43-4.74(m,2H) 4.77-5.00(m,1H)7.12-7.53(m,3H)7.54-7.69(m,2H)7.72-7.88(m,1H)7.95(dd,J=7.72,0.94Hz,1H)8.20(s,1H)
參考例3763-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯將3-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環丁烷羧酸乙酯(4.0g)、2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(12g)及N,N-二乙基苯胺(15mL)之混合物在180℃攪拌48小時然後再於室溫攪拌38小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以1M鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌,並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(4.0g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H)1.11-1.27(m,3H)1.44-1.77(m,2H)2.36-3.48(m,7H)3.67-4.24(m,4H)5.06-5.85(m,1H)7.17-7.53(m,3H)7.54-7.73(m,2H)7.74-7.85(m,1H)7.90-8.01(m,1H)8.13-8.30(m,1H)
參考例3774’-{[4-(3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯(4.0g)、四氫呋喃(40mL)、乙醇(40mL)及1M氫氧化鈉水溶液(40mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以1M鹽酸中和。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.1g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.2g)、1-羥基苯并三唑(1.6g)、三乙胺(3.3mL)及N,N-二甲基甲醛(40mL)混合，且使混合物在室溫攪拌14小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶解於四氫呋喃(40mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(23mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌2小時。加入溴化甲基鎂(11mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.8g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H) 1.46-1.77(m,2H) 2.07-2.20(m,3H) 2.37-2.48(m,2H) 2.85-3.57(m,5H) 3.96(s,2H) 5.16-5.64(m,1H) 7.20-7.53(m,3H) 7.54-7.70(m,2H) 7.74-7.85(m,1H) 7.95(d,J=7.95Hz,1H) 8.13-8.31(m,1H)
參考例3783’-氟-4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(2.8g)、30%過氧化氫(48mL)及氯仿(50mL)之混合物內逐滴加入三氟乙酸酐(32mL)，且使混合物於回流下加熱15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液逐滴加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物與四氫呋喃(30mL)、甲醇(30mL)及1M氫氧化鈉水溶液(30mL)混合，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以1M鹽酸中和。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化而得之殘留物與戴斯-馬丁過碘烷(2.8g)及乙腈(15mL)混合，且使混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將33%殘留物溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(5mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(0.094g)，且使混合物在室溫攪拌14小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.97g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.48-1.73(m,2H) 2.52-2.63(m,2H) 2.82-3.06(m,4H) 3.82-3.98(m,3H) 4.69-4.92(m,1H) 5.21(d,J=5.68Hz,1H) 7.19-7.51(m,3H) 7.53-7.66(m,2H) 7.73-7.84(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.22(s,1H)
參考例379[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯將3’-氟-4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.67g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0066g)及甲苯(10mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加重氮基乙酸乙酯(1.5g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 1.20(t,J=7.38Hz,3H) 1.52-1.75(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.86-3.26(m,4H) 3.82-3.99(m,3H) 4.07-4.20(m,4H) 4.79-5.08(m,1H) 7.18-7.51(m,3H) 7.54-7.71(m,2H) 7.73-7.86(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.23(s,1H)
參考例3803’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(0.29g)溶解於四氫呋喃(3mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.6mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 1.08(s,6H) 1.49-1.73(m,2H) 2.53-2.71(m,2H) 2.87-3.07(m,4H) 3.11(s,2H) 3.73-3.87(m,1H) 3.96(s,2H) 4.29(s,1H) 4.70-5.03(m,1H) 7.22-7.51(m,3H) 7.54-7.68(m,2H) 7.73-7.84(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.22(s,1H)
參考例381反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯將3-(4H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環丁烷羧酸乙酯(2.5g)、2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(7.9g)及N,N-二乙基苯胺(10mL)之混合物在180℃攪拌18小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以1M鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.86g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H)1.18-1.27(m,3H)1.28-1.73(m,2H)2.17-3.46(m,7H)3.97(s,2H)4.14(q,J=7.07Hz,2H)5.50-5.77(m,1H)7.22-7.51(m,3H).7.53-7.71(m,2H)7.73-7.85(m,1H)7.95(d,J=7.57Hz,1H)8.24(s,1H)
參考例3824’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯(0.86g)、四氫呋喃(10mL)、乙醇(10mL)及1M氫氧化鈉水溶液(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以1M鹽酸中和。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，將殘留物與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.24g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.48g)、1-羥基苯并三唑(0.33g)、三乙胺(0.69mL)及N,N-二甲基甲醛(10mL)混合，且使混合物在室溫攪拌14小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶解於四氫呋喃(10mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(6.6mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.49g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 1.40-1.82(m,2H) 2.15(s,3H) 2.38-2.48(m,2H) 2.33-3.05(m,2H) 3.12-3.28(m,2H) 3.34-3.56(m,1H) 3.96(s,2H) 5.10-5.60(m,1H) 7.15-7.51(m,3H) 7.51-7.67(m,2H) 7.71-7.86(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.24(s,1H)
參考例3833’-氟-4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.49g)、30%過氧化氫(8.3mL)及氯仿(10mL)之混合物內逐滴加入三氟乙酸酐(5.6mL)，且使混合物於回流下加熱14小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液逐滴加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且將殘留物與四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)及1M氫氧化鈉水溶液(5mL)混合。混合物在室溫攪拌4小時，且反應混合物以1M鹽酸中和。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.29g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H) 1.48-1.71(m,2H) 2.07-2.24(m,2H) 2.80-3.05(m,2H) 3.09-3.29(m,2H) 3.97(s,2H) 4.33-4,61(m,1H) 5.11(d,J=4.92Hz,1H) 5.51-5.88(m,1H) 7.21-7.50(m,3H) 7.54-7.71(m,2H) 7.73-7.88(m,1H) 7.95(d,J=7.95Hz,1H) 8.22(s,1H)
參考例384[(反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯將3’-氟-4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.29g)、乙酸銠(II)(二聚體)(0.0028g)及甲苯(3mL)之混合物於氬氣氛圍下加熱至80℃，滴加重氮基乙酸乙酯(0.16g)之甲苯(3mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.95g,27%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H)1.26-1.36(m,3H)1.61-1.82(m,2H)2.39-2.68(m,2H)2.95-3.12(m,2H)3.18-3.43(m,2H)4.02(s,2H)4.05(s,2H)4.24(q,J=7.10Hz,2H)4.49-4.67(m,1H)5.77-6.02(m,1H)7.21-7.31(m,2H)7.33-7.57(m,3H)7.58-7.71(m,1H)7.72-7.80(m,1H)7.93(s,1H)
參考例3853’-氟-4’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(0.13g)溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(0.62mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌1小時。加入溴化甲基鎂(0.62mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.059g,45%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.38Hz,3H) 1.24(s,6H) 1.58-1.83(m,2H) 2.30(s,1H) 2.37-2.57(m,2H) 2.94-3.11(m,2H) 3.22(s,2H) 3.24-3.44(m,2H) 4.02(s,2H) 4.31-4.57(m,1H) 5.69-6.03(m,1H) 7.15-7.30(m,2H) 7.30-7.52(m,3H) 7.58-7.71(m,1H) 7.75(d,J=7.95Hz,1H) 7.94(s,1H)
參考例386[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲基環己基)氧基]乙酸乙酯將3’-氟-4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(12g)溶解於四氫呋喃(120mL)中，在70℃滴加溴化甲基鎂(49mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，並將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物與乙酸銠(II)(二聚體)(0.0080g)及甲苯(10mL)混合。在80℃於氬氣氛圍下滴加重氮基乙酸乙酯(0.48g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在80℃攪拌10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,1.7%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H)1.17-1.22(m,3H)1.32(s,3H)1.46-1.89(m,8H)2.37(s,3H)2.54-2.76(m,2H)2.80-3.04(m,2H)3.95(s,2H)4.05-4.17(m,4H)4.72-4.99(m,1H)7.04-7.39(m,2H)7.45(dd,J=11.11,1.32Hz,1H)7.52-7.70(m,2H)7.73-7.85(m,1H)7.95(dd,J=7.63,1.04Hz,1H)
參考例3873’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲基環己基)氧基]乙酸乙酯(0.26g)溶解於四氫呋喃(3mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1.1mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H)1.06(s,6H)1.30(s,3H)1.36-1.87(m,8H)2.37(s,3H)2.53-2.75(m,2H)2.82-3.00(m,2H)3.12(s,2H)3.95(s,2H)4.13(s,1H)4.67-5.02(m,1H)7.19-7.39(m,2H) 7.40-7.51(m,1H) 7.52-7.67(m,2H) 7.70-7.88(m,1H) 7.95(d,J=6.44Hz,1H)
參考例3881-[1-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丁基]乙醇將溴化甲基鎂(21mL,1.0M四氫呋喃溶液)冷卻至0℃，滴加1-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丁烷甲醛(4.0g)之四氫呋喃(40mL)溶液，且使混合物在0℃攪拌1小時。加入溴化甲基鎂(10mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物加入飽和氯化銨水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈油性化合物之標題化合物(2.5g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.04(s,6H) 0.88(s,9H) 0.97(d,J=6.44Hz,3H) 1.52-2.09(m,6H) 3.46-3.69(m,3H) 4.30(d,J=4.92Hz,1H)
參考例3891-[1-(羥基甲基)環丁基]乙醇將1-[1-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丁基]乙醇(3.2g)溶解於四氫呋喃(30mL)中，滴加氟化四丁基銨(32mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌5小時。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯/2-丙醇(3/1)萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈油性化合物之標題化合物(1.3g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(d,J=6.06Hz,3H) 1.49-1.95(m,6H) 3.24-3.78(m,3H) 4.20-4.60(m,2H)
參考例3903’-氟-4’-{[4-(5-甲基-6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)將3’-氟-4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(23g)、1-[1-(羥基甲基)環丁基]乙醇(7.6g)、4-甲基苯磺酸(0.093g)及甲苯(200mL)之混合物於回流下加熱2小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(26g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.07-3.11(m,21H) 3.59-3.89(m,3H) 3.97(s,2H) 4.72-5.04(m,1H) 7.23-7.40(m,2H) 7.45(d,J=10.98Hz,1H) 7.54-7.69(m,2H) 7.72-7.84(m,1H) 7.95(d,J=7.57Hz,1H) 8.17-8.23(m,1H)
參考例3913’-氟-4’-[(4-{4-[1-(1-甲醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[4-(5-甲基-6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.64g)、氰基硼氫化鈉(0.33g)、三氟化硼合乙醚(0.67mL)及四氫呋喃(6mL)之混合物在70℃攪拌20小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化而得之殘留物與戴斯-馬丁過碘烷(0.49g)及乙腈(5mL)混合，且使混合物在室溫攪拌4小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.21g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=6.62Hz,3H)1.01-1.11(m,3H)1.21-2.37(m,14H)2.53-3.09(m,4H)3.33-3.75(m,1H)3.77-3.94(m,1H)3.97(s,2H)4.73-5.07(m,1H)7.20-7.38(m,2H)7.45(dd,J=10.98,1.51Hz,1H)7.51-7.70(m,2H)7.72-7.87(m,1H)7.95(d,J=7.57Hz,1H)8.09-8.27(m,1H)9.54-9.85(m,1H)
參考例3923’-氟-4’-{[4-(4-{1-[1-(1-羥基乙基)環丁基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-[(4-{4-[1-(1-甲醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(14g)溶解於四氫呋喃(150mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(35mL,1.0M四氫呋喃溶液)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物加入1M鹽酸中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(13g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-1.17(m,9H) 1.21-2.22(m,14H) 2.53-3.11(m,4H) 3.33-3.81(m,3H) 3.98(s,2H) 4.18-4.39(m,1H) 4.73-5.05(m,1H) 7.23-7.51(m,3H) 7.53-7.69(m,2H) 7.72-7.86(m,1H) 7.95(d,J=7.95Hz,1H) 8.10-8.27(m,1H)
參考例3934’-[(4-{4-[1-(1-乙醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’-氟聯苯-2-甲腈將3’-氟-4’-{[4-(4-{1-[1-(1-羥基乙基)環丁基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(13g)、戴斯-馬丁過碘烷(10g)及乙腈(130mL)之混合物在室溫攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液及1M硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(11g,88%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-1.00(m,6H)1.22-2.39(m,17H)2.54-3.07(m,4H)3.34-3.73(m,1H)3.74-3.92(m,1H)3.98(s,2H)4.78-5.08(m,1H)7.23-7.50(m,3H)7.55-7.70(m,2H)7.74-7.85(m,1H)7.95(d,J=7.95Hz,1H)8.08-8.28(m,1H)
參考例3943’-氟-4’-[(4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於4’-[(4-{4-[1-(1-乙醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]-3’-氟聯苯-2-甲腈(11g)、30%過氧化氫(157mL)及氯仿(150mL)之混合物內逐滴加入三氟乙酸酐(105mL)，且使混合物在60℃攪拌24小時然後再於室溫攪拌40小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液逐滴加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將殘留物與四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)及1M氫氧化鈉水溶液(100mL)混合，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以1M鹽酸中和。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,12%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.01(d,J=6.03Hz,3H) 1.20-1.94(m,10H) 1.96-2.22(m,4H) 2.53-2.72(m,2H) 2.80-3.10(m,2H) 3.26-3.49(m,2H) 3.97(s,2H) 4.65(br. s.,1H) 4.78-4.99(m,1H) 7.23-7.50(m,3H) 7.53-7.69(m,2H) 7.74-7.86(m,1H) 7.95(d,J=7.91Hz,1H) 8.20(s,1H)
參考例3954’-{[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將1-苯甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-哌啶-4-胺(7.53g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(14.41g)之1,2,4-三氯苯(20mL)溶液在195℃攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫且經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→50/50(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(4.82g,30%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.65-1.79(m,4H),2.13-2.20(m,2H),2.89-3.05(m,6H),3.55(s,2H),4.01(s,2H),5.01-5.13(m,1H),7.21-7.48(m,11H),7.58-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92(s,1H).
參考例3964’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(4.82g)、10%鈀-碳(含有50%水,2.39g)、四氫呋喃(30mL)及乙醇(60mL)之混合物在室溫於氫氣氛圍下攪拌2天。過濾反應混合物，並蒸發溶劑。殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(2.97g,74%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.67-1.79(m,4H),2.01(br s,1H),2.70-2.81(m,4H),3.01-3.06(m,2H),3.23-3.26(m,2H),4.02(s,2H),5.12-5.23(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.50(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例3974’-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-{1-苯甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(4.82g)、10%鈀-碳(2.39g)、四氫呋喃(30mL)及乙醇(60mL)之混合物在室溫於氫氣氛圍下攪拌2天。過濾反應混合物，並蒸發溶劑。殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→5/95(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(146mg,3%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.69-1.79(m,4H),2.11-2.18(m,2H),2.50(q,J=7.2Hz,2H),2.92-3.15(m,6H),4.01(s,2H),5.05-5.15(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.8(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例3984’-({5-側氧基-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(453mg)及四氫吡喃-4H-吡喃-4-酮(120mg)之四氫呋喃(20mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(318mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(317mg,59%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.79(m,8H),2.30-2.37(m,2H),2.50-2.58(m,1H),2.84-3.11(m,6H),3.34-3.41(m,2H),4.01(s,2H),4.01-4.05(m,2H),5.00-5.11(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.48(m,4H),7.58-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例3994’-({4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧酸乙酯(524mg)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(5mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(388mg,76%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.20(s,6H),1.23-1.35(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.69-1.86(m,6H),1.99-2.04(m,2H),2.60-2.72(m,2H),3.00-3.05(m,2H),4.01(s,2H),4.97-5.07(m,1H),7.29-7.51(m,4H),7.59-7.64(m,1H),7.74-7.76(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4004’-({5-側氧基-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(453mg)、四氫吡喃-2H-吡喃-4-羧酸(150mg)及1-羥基-1H-苯并三唑(84mg)之乙腈(20mL)溶液內加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(249mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=35/65→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(518mg,92%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.63-2.04(m,8H),2.61-2.95(m,4H),3.01-3.06(m,2H),3.14-3.23(m,1H),3.42-3.50(m,2H),4.01(s,2H),4.01-4.13(m,3H),4.86(br d,J=12.0Hz,1H),5.21-5.31(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H),7.89(s,1H).
參考例4014’-({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將4’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(300mg)、2-溴乙醇(170mg)、碳酸鈉(280mg)及乙醇(20mL)之混合物在80℃攪拌15小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=35/65→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(205mg,63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.60-1.79(m,5H),2.17-2.31(m,2H),2.58(t,J=5.4Hz,2H),2.87-3.08(m,6H),3.61(t,J=5.4Hz,2H),4.01(s,2H),5.04-5.14(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.92(s,1H).
參考例4024’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基乙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(參考例325之相同化合物的不同製備方法)在冰冷卻下，於4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.19g)之乙腈(20mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.27g)，且使混合物在室溫攪拌3天。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(739mg,63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.59(m,2H),1.66-1.84(m,4H),2.21(br d,J=11.7Hz,2H),2.64-2.78(m,2H),3.00-3.05(m,2H),3.46-3.55(m,1H),4.01(s,2H),4.13(s,2H),5.03-5.13(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H),9.73(s,1H).
參考例4034’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基乙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(841mg)之四氫呋喃(15mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(2.2mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(387mg,76%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.40-1.52(m,2H),1.66-1.83(m,4H),2.17-2.21(m,2H),2.56(br s,1H),2.64-2.78(m,2H),3.00-3.06(m,2H),3.26(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),3.40-3.52(m,2H),3.91-3.96(m,1H),4.02(s,2H),5.03-5.11(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.49(m,4H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例404(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}哌啶-1-基)乙酸甲酯將4’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(453mg)、溴乙酸乙酯(184mg)、碳酸鉀(276mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物在60℃攪拌16小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(418mg,80%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.79(m,4H),2.44-2.52(m,2H),2.96-3.08(m,6H),3.32(s,2H),3.72(s,3H),4.02(s,2H),5.05-5.13(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7,44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4054’-({4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}哌啶-1-基)乙酸甲酯(418mg)之四氫呋喃(6mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(3mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=40/60→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(325mg,77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,6H),1.64-1.77(m,5H),2.37(s,2H),2.55(br t,J=12.0Hz,2H),2.89-3.06(m,6H),4.01(s,2H),4.99-5.09(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4064’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(參考例212之相同化合物的不同製備方法)在冰冷卻下，於4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(280mg)之乙腈(5mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(293mg)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(254mg,92%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.44-1.58(m,2H),1.65-1.85(m,4H),2.18(s,3H),2.18-2.23(m,2H),2.63-2.77(m,2H),3.00-3.05(m,2H),3.40-3.50(m,1H),4.01(s,2H),4.09(s,2H),5.02-5.12(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4074’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(251mg)之四氫呋喃(3mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(1mL)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(237mg,91%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.20(s,6H),1.39-1.50(m,2H),1.66-1.82(m,4H),2.17-2.20(m,2H),2.37(br s,1H),2.63-2.77(m,2H),3.00-3.05(m,2H),3.30(s,2H),3.39-3.49(m,1H),4.01(s,2H),5.01-5.12(m,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4084’-[(4-{1-[4-(苯甲基氧基)苯基]哌啶-4-基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-[(5-側氧基-4-哌啶-4-基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(452mg)、4-苯甲基氧基苯基硼酸(456mg)、乙酸銅(II)(276mg)、分子篩4A(1.50g)、三乙胺(506mg)、吡啶(396mg)及四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫攪拌2天。將乙酸乙酯加入反應混合物中，且混合物透過矽藻土-鹼性矽膠過濾。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=75/25→60/40(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(364mg,57%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.68-1.83(m,4H),2.77-2.85(m,2H),3.02-3.16(m,4H),4.03(s,2H),5.01(s,2H),5.13-5.24(m,1H),6,87-6.95(m,4H),7.26-7.50(m,11H),7.59-7.64(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.92(s,1H).
參考例4094’-({4-[1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在氫氣氛圍下，將4’-[(4-{1-[4-(苯甲基氧基)苯基]哌啶-4-基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(364mg)、10%鈀-碳(含有50%水,91mg)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合物在室溫攪拌16小時。過濾反應混合物，並蒸發溶劑。殘留物係經製備型HPLC純化[洗提液：0.1%含有三氟乙酸之乙腈/0.1%含有三氟乙酸之水=5/95→100/0(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(183mg,59%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.68-1.83(m,4H),2.72-2.80(m,2H),3.02-3.15(m,4H),3.59(br d,J=11.7Hz,2H),4.02(s,2H),4.70-5.10(br,1H),5.11-5.21(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,2H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.41-7.44(m,1H),7.46-7.50(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4101-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇在冰冷卻下，於1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(4.90g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液內加入60%氫化鈉(於油中，1.24g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。將伸異丁氧(2.52g)加入此混合物中，且使混合物在90℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫並以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=90/10→70/90(體積比率)]而獲得呈無色油之標題化合物(5.59g,78%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.20(s,6H),1.52-1.61(m,2H),1.68-1.83(m,6H),2.39(m,1H),3.24(s,2H),3.45(br s,1H),3.94(br s,4H).
參考例4114-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己酮將1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-2-甲基丙-2-醇(5.53g)、3N鹽酸(30mL)及丙酮(30mL)之混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]而獲得呈無色油之標題化合物(3.25g,73%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.24(s,6H),1.90-2.00(m,2H),2,08-2.18(m,2H),2.23-2.32(m,2H),2.36(br s,1H),2.52-2.63(m,2H),3.34(s,2H),3.74-3.79(m,1H).
參考例4124’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈1)於3-胺基-1H-1,2,4-三唑(1.46g)及4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己酮(3.25g)之乙酸(30mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.53g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→6/94(體積比率)]而獲得呈非鏡像異構物混合物之無色非晶形2-甲基-1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(2.84g,64%)。2)將2-甲基-1-{[4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(2.80g)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(7.69g)之1,2,4-三氯苯(15mL)溶液在195℃攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫，且經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(620mg,10%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.5H2,3H),1.30(s,6H),1.48-1.56(m,4H),1.67-1.75(m,2H),2.09-2.14(m,2H),2.95-3.04(m,4H),3.28(s,2H),3.66-3.69(m,2H),4.01(s,2H),5.12-5.23(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.49(m,4H),7.58-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4132-甲基-1-[(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氧基]丙-2-醇在冰冷下，於8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(4.01g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液內加入60%氫化鈉(於油中，960mg)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於此混合物內加入伸異丁氧(2.52g)，且使混合物在90℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→65/35(體積比率)]而獲得呈無色油之標題化合物(1.81g,32%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.15(s,3H),1.21(s,6H),1.50-1.64(m,4H),1.76-1.82(m,4H),2.43(s,1H),3.12(s,2H),3.45(br s,1H),3.92-3.95(m,4H).
參考例4144-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己酮將2-甲基-1-[(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)氧基]丙-2-醇(1.81g)、3N鹽酸(20mL)及丙酮(20mL)之混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→65/35(體積比率)]而獲得呈無色油之標題化合物(1.05g,71%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.26(s,9H),1.70-1.81(m,2H),2.11-2.25(m,4H),2.32(br s,1H),2.54-2.65(m,2H),3.25(s,2H).
參考例4154’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈1)於3-胺基-1H-1,2,4-三唑(441mg)及4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己酮(1.05g)之乙酸(10mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.67g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90(體積比率)]而獲得呈非鏡像異構物混合物之無色非晶形2-甲基-1-{[1-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(810mg,54%)。2)將2-甲基-1-{[1-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(810mg)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.99g)之1,2,4-三氯苯(10mL)溶液在195℃攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫，且經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(223mg,14%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.20(s,6H),1.36-1.50(m,4H),1.64-1.77(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.93-3.08(m,4H),3.20(s,2H),4.02(s,2H),4.29(br s,1H),5.11-5.22(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.94(s,1H).
參考例4164’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈1)　於3-胺基-1H-1,2,4-三唑(441mg)及4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己酮(1.05g)之乙酸(10mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.67g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90(體積比率)]而獲得呈非鏡像異構物混合物之無色非晶形2-甲基-1-{[1-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(810mg,54%)。2)將2-甲基-1-{[1-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)環己基]氧基}丙-2-醇(810mg)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.99g)之1,2,4-三氯苯(10mL)溶液在195℃攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫，並經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(104mg,7%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.20(s,6H),1.42(s,3H),1.61-1.78(m,6H),1.84-1.89(m,2H),2.49(br s,1H),2.72-2.86(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.24(s,2H),4.02(s,2H),5.01-5.12(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.47-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4171-苯甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺於1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-5-胺(835mg)及四氫吡喃-4H-吡喃-4-酮(481mg)之乙酸(10mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.53g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=35/65→0/100(體積吡率)]，並從二異丙醚結晶而獲得呈淡米黃色結晶之標題化合物(573mg,46%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.22-1.34(m,2H),1.83-1.88(m,2H),3.02(br d,J=6.6Hz,1H),3.11-3.23(m,1H),3.35-3.43(m,2H),3.79-3.86(m,2H),5.38(s,2H),7.00(s,1H),7.18-7.21(m,2H),7.31-7.40(m,3H).
參考例418N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺將1-苯甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺(450mg)、10%鈀-碳(含有50%水,450mg)、甲酸銨(631mg)、乙酸(1.2mL)及甲醇(12mL)之混合物在60℃於氮氣氛圍下攪拌16小時。過濾反應混合物，並蒸發溶劑。殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑而獲得呈白色粉末之標題化合物(209mg,73%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.45-1.55(m,2H),2.03-2.08(m,2H),3.46-3.55(m,3H),3.63-3.65(m,1H),3.97-4.04(m,2H),7.06(s,1H),10.75-11.00(br,1H).
參考例4194’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺(260mg)、2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.08g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(236mg)之N,N-二乙基苯胺(20mL)溶液在180℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯-四氫呋喃(1:1)稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→10/90(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(207mg,29%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.69-1.74(m,2H),1.78-1.86(m,2H),2.39-2.53(m,2H),3.20-3.25(m,2H),3.51-3.60(m,2H),4.05(s,2H),4.10-4.17(m,2H),5.24-5.35(m,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.50(m,3H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4204’-({4-[(1R,3S,5S,7S)-5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(較低極性異構物)1)於3-胺基-1H-1,2,4-三唑(841mg)及5-羥基-2-金剛烷酮(1.66g)之乙酸(10mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.18g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且使殘留物從乙酸乙酯結晶而獲得呈非鏡像異構物混合物之無色固體(1S,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)三環[3.3.1.13,7 ]癸-1-醇(1.50g,64%)。2)將(1S,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)三環[3.3.1.13,7 ]癸-1-醇(1.01g)、以及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(3.01g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(655mg)之N,N-二乙基苯胺(5mL)溶液在180℃攪拌16小時。反應混合物以含有10%甲醇之乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→10/90(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(90mg,4%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.82(m,7H),1.91-1.95(m,2H),2.23(br s,1H),2.32(br d,J=12.0Hz,2H),3.00-3.05(m,4H),4.00(s,2H),4.73-4.90(m,3H),5.11-5.22(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4214’-({4-[(1R,3S,5S,7S)-5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(高極性異構物)1)於3-胺基-1H-1,2,4-三唑(841mg)及5-羥基-2-金剛烷酮(1.66g)之乙酸(10mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.18g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑。殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物從乙酸乙酯結晶而獲得呈非鏡像異構物混合物之無色固體(1S,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)三環[3.3.1.13,7 ]癸-1-醇(1.50g,64%)。2)將(1S,3R,5S,7S)-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基胺基)三環[3.3.1.13,7 ]癸-1-醇(1.01g)、以及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(3.01g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(655mg)之N,N-二乙基苯胺(5mL)溶液在180℃攪拌16小時。反應混合物以含有10%甲醇之乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→10/90(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(99mg,4%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.5Hz,3H),1.53-1.89(m,9H),2.01-2.04(m,2H),2.19-2.27(m,3H),2.98-3.04(m,4H),4.01(s,2H),4.82(br s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.89(s,1H).
參考例4224’-({4-[順式-4-(丁-3-烯-1-基)-4-羥基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，於冰冷的氯化鈰(111)之四氫呋喃(10mL)溶液內滴加0.5M溴化3-丁烯基鎂-四氫呋喃溶液(9.6mL)，且使混合物在0℃攪拌30分鐘。將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.86g)之四氫呋喃(10mL)溶液滴加至此反應混合物中，且使混合物在0℃攪拌30分鐘然後再於室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(506mg,24%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.49-1.85(m,11H),2.16-2.26(m,2H),2.89-3.06(m,4H),4.02(s,2H),4.94-5.13(m,3H),5.80-5.93(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4234’-({4-[反式-4-(丁-3-烯-1-基)-4-羥基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，於冰冷的氯化鈰(III)之四氫呋喃(10mL)溶液內滴加0.5M溴化3-丁烯基鎂-四氫呋喃溶液(9.6mL)，且使混合物在0℃攪拌30分鐘。將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.86g)之四氫呋喃(10mL)溶液滴加至此反應混合物中，且使混合物在0℃攪拌30分鐘然後再於室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(210mg,10%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.41(br s,1H),1.58-1.78(m,6H),1.90-1.96(m,4H),2.18-2.26(m,2H),2.69-2.84(m,2H),2.99-3.04(m,2H),4.01(s,2H),5.00-5.15(m,3H),5.89-6.02(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4244’-({4-[(5S,8S)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({4-[順式-4-(丁-3-烯-1-基)-4-羥基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(506mg)之乙腈(10mL)溶液內加入間氯過氧苯甲酸(365mg)，且使混合物在室溫攪拌2天。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→20/80(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(456mg,87%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.49-2.01(m,11H),2.20-2.60(br,2H),2.90-3.05(m,4H),3.50(dd,J=11.4,6.0Hz,1H),3.74(dd,J=11.4,3.3Hz,1H),4.02(s,2H),4.10-4.20(m,1H),5.01-5.12(m,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4254’-({4-[(5R,8R)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({4-[反式-4-(丁-3-烯-1-基)-4-羥基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(210mg)之乙腈(10mL)溶液內加入間氯過氧苯甲酸(150mg)，且使混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→20/80(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(138mg,64%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.91(m,9H),1.95-2.11(m,4H),2.67-2.82(m,2H),2.99-3.05(m,2H),3.49(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),3.70(dd,J=11.4,3.3Hz,1H),4.01(s,2H),4.08-4.17(m,1H),5.03-5.14(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4264’-({4-[(5S,8S)-2-(2-羥基丙烷-2-基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在冰冷卻下，於4’-({4-[(5S,8S)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(456mg)之乙腈(10mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(467mg)，且使混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(1.3mL)加入所得殘留物之四氫呋喃(5mL)溶液中，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。在冰冷卻下，將1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(331mg)加入所得殘留物之乙腈(10mL)溶液中，且使混合物在室溫攪拌5小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(0.9mL)加入殘留物之四氫呋喃(5mL)溶液中，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(158mg,33%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.16(s,6H),1.51-1.89(m,12H),2.10-2.60(br,1H),2.95-3.08(m,4H),3.81-3.86(m,1H),4.02(s,2H),5.01-5.12(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.47-7.50(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4271-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺於1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-5-胺(10.61g)及4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己酮(15.07g)之乙酸(80mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(19.37g)，且使混合物在室溫攪拌18小時。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]而獲得呈淡黃色油之標題化合物(11.12g,47%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.02(s,6H),0.87(s,9H),1.30-1.95(m,8H),2.90-3.10(m,2H),3.50-3.80(m,1H),5.37(s,2H),6.96(s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.31-7.39(m,3H).
參考例428N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺將1-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺(11.10g)、10%鈀-碳(含有50%水,6.66g)、甲酸銨(9.05g)、乙酸(22mL)及甲醇(220mL)之混合物在60℃於氮氣氛圍下攪拌16小時。過濾反應混合物，並蒸發溶劑。殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→30/70(體積比率)]而獲得呈無色油之標題化合物(5.56g,65%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.06(s,6H),0.91(s,9H),1.20-2.13(m,8H),3.15-4.20(m,3H),7.03(s,1H),10.00-11.50(br,1H).
參考例4294’-{[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-1,2,3-三唑-5-胺(5.55g)、以及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(13.07g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.85g)之N,N-二乙基苯胺(30mL)溶液在185℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=90/10→80/20(體積比率)]而獲得呈褐色非晶形化合物之標題化合物(1.58g,15%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.12(s,6H),0.98(s,9H),1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.51-2.05(m,8H),2.20-2.60(m,2H),3.17-3.24(m,2H),3.60-4.07(m,3H),4.60-5.25(m,1H),7.36-7.50(m,6H),7.59-7.65(m,1H),7.66(s,1H),7.72-7.75(m,1H).
參考例4304’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.58g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入1M氟化四正丁基銨-四氫呋喃溶液(10mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(293mg,23%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.48-1.62(m,3H),1.75-1.87(m,4H),2.13-2.17(m,2H),2.22-2.36(m,2H),3.18-3.23(m,2H),3.71-3.81(m,1H),4.03(s,2H),4.75-4.95(br,1H),7.37(d,J=.8.7Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.49(s,1H),7.59-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例431[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於氬氣氛圍下，於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(470mg)、乙酸銠(II)(二聚體)(22mg)及二氯甲烷(10mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(137mg)，且使混合物在室溫攪拌3天。反應混合物以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→20/80(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(203mg,37%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.09(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.63(m,2H),1.74-1.88(m,4H),2.20-2.32(m,4H),3.18-3.23(m,2H),3.41-3.51(m,1H),4.03(s,2H),4.14(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.75-4.95(br,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.48(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4324’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯。4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(203mg)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(1.8mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(153mg,77%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.21(s,6H),1.42-1.55(m,2H),1.74-1.88(m,4H),2.17-2.27(m,4H),2.32(br s,1H),3.18-3.23(m,2H),3.32(s,2H),3.34-3.42(m,1H),4.03(s,2H),4.75-4.95(br,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4334’-(4-[順式-4-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)聯苯-2-甲腈將四烯丙基錫(IV)(142mg)、氯化釓六水合物(19mg)、4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(466mg)、四氫呋喃(3mL)及乙腈(5mL)之混合物在室溫於氬氣氛圍下攪拌15小時。反應混合物以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(383mg,75%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.51-1.99(m,9H),2.26(d,J=7.5Hz,2H),2.90-3.05(m,4H),4.02(s,2H),5.01-5.18(m,3H),5.84-5.98(m,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4344’-({4-[反式-4-羥基-(4-丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將四烯丙基錫(IV)(142mg)、氯化釓六水合物(19mg)、4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(466mg)、四氫呋喃(3mL)及乙腈(5mL)之混合物在室溫於氬氣氛圍下攪拌15小時。反應混合物以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純亻匕[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(113mg,22%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.60-1.79(m,6H),1.86-1.91(m,2H),2.62(d,J=7.5Hz,2H),2.74-2.89(m,2H),2.99-3.05(m,2H),4.02(s,2H),5.06-5.17(m,1H),5.21-5.28(m,2H),5.87-6.01(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.50(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4354’-((4-[順式-4-羥基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-({4-[順式-4-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(548mg)、碳酸氫鈉(136mg)及二氯甲烷(5mL)之混合物內加入間氯過氧苯甲酸(370mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(490mg,94%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.79(m,7H),1.82-2.03(m,4H),2.49(dd,J=4.8,2.7Hz,1H),2.80(dd,J=4.8,4.2Hz,1H),2.92-3.05(m,4H),3.16-3.22(m,1H),4.02(s,2H),5.05-5.16(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4364’-({4-[反式-4-羥基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-({4-[反式-4-羥基-(4-丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(162mg)、碳酸氫鈉(42mg)及二氯甲烷(3mL)之混合物內加入間氯過氧苯甲酸(118mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(136mg,81%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.76(m,8H),1.95-1.99(m,1H),2.08-2.12(m,1H),2.44(dd,J=14.7,3.9Hz,1H),2.60(dd,J=5.1,2.7Hz,1H),2.71-2.67(m,2H),2.85(dd,J=5.1,3.9Hz,1H),2.99-3.04(m,2H),3.21-3.27(m,1H),4.01(s,2H),5.07-5.1g(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4374’-({4-[(5S,8S)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將4’-({4-[順式-4-羥基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(245mg)之四氫呋喃(5mL)溶液與溴化鎂(18.4mg)之混合物在60℃攪拌20小時。反應混合物以水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→20/80(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(238mg,97%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.86(m,8H),1.96-2.18(m,3H),2.99-3.05(m,4H),3.88(d,J=9.9Hz,1H),3.97(dd,J=9.9,4.2Hz,1H),4.02(s,2H),4.46(br s,1H),5.02-5.11(m,1H),7.35-7.48(m,6H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.74(m,1H),7.94(s,1H).
參考例4384’-({4-[(5R,8R)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於氬氣氛圍下，將4’-({4-[反式-4-羥基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(136mg)之四氫呋喃(3mL)溶液與溴化鎂(9.6mg)之混合物在60℃攪拌20小時。反應混合物以水稀釋且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(59mg,43%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.89(m,8H),2.04-2.22(m,3H),2.64-2.83(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.83(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),3.96(dd,J=9.9,4.5Hz,1H),4.01(s,2H),4.54(br s,1H),5.04-5.12(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4394’-({5-側氧基-4-[(5R,8R)-3-側氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在冰冷卻下，於4’-({4-[(5R,8R)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(356mg)之乙腈(10mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(433mg)，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(345mg,97%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.66-2.04(m,8H),2.67(s,2H),2.67-2.80(m,2H),3.00-3.06(m,2H),4.01(s,2H),4.06(s,2H),5.10-5.20(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.47-7.50(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.90(s,1H).
參考例4404’-({4-[(5R,8R)-3-羥基-3-甲基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({5-側氧基-4-[(5R,8R)-3-側氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(181mg)之四氫呋喃(3mL)溶液內加入2M碘化甲基鎂-二乙醚溶液(0.4mL)，且使混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(109mg,58%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.43(s,3H),1.64-2.08(m,10H),2.26(d,J=13.8Hz,1H),2.62-2.82(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.68(d,J=9.3Hz,1H),3.79(d,J=9.3Hz,1H),4.01(s,2H),5.02-5.13(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4414’-({4-[(5R,8R)-3-乙基-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({5-側氧基-4-[(5R,8R)-3-側氧基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(150mg)之四氫呋喃(2mL)溶液內加入3M溴化乙基鎂-二乙醚溶液(0.3mL)，且混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(106mg,66%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.03(t,J=7.5Hz,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.66-1.93(m,11H),2.07-2.11(m,1H),2.22(d,J=13.5Hz,1H),2.62-2.81(m,2H),2.99-3.04(m,2H),3.71(d,J=9.6Hz,1H),3.78(d,J=9.6Hz,1H),4.01(s,2H),5.03-5.11(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例442N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺於5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(12.19g)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(12.49g)之乙酸(180mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(25.43g)，且使混合物在室溫攪拌3天。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90(體積比率)]並從二異丙醚結晶而獲得呈無色固體之標題化合物(9.88g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.42-1.83(m,8H),3.39(br s,1H),3.82-3.87(m,4H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),12.75(br s,1H).
參考例4434’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(9.87g)、2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(23.59g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.05mL)之N,N-二乙基苯胺(50mL)溶液在180℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]，並從二異丙醚結晶而獲得呈無色固體之標題化合物(7.91g,41%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.65-1.93(m,8H),2.87-3.08(m,4H),3.93-4.03(m,6H),5.00-5.08(m,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H).
參考例4444’-{[4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(7.69g)之四氫呋喃(25mL)溶液內加入6N鹽酸(25mL)，且使混合物在90℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，以2N氫氧化鈉水溶液中和，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。在冰冷卻下，於所得殘留物之乙醇(20mL)-四氫呋喃(10mL)溶液內加入硼氫化鈉(631mg)，且使混合物在室溫攪拌8小時。於減壓下濃縮反應混合物，且使殘留物分溶於乙酸乙酯及水之間。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/30→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(4.27g,60%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.44-1.79(m,7H),2.11-2.15(m,2H),2.64-2.78(m,2H),3.00-3.06(m,2H),3.77-3.88(m,1H),4.02(s,2H),4.97-5.08(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例445[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於80℃、氬氣氛圍下，在4’-{[4-(4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.14g)、乙酸銠(II)(二聚體)(88mg)及甲苯(20mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(571mg)，且使混合物在80℃攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→65/35(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(695mg,28%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.83(m,6H),2.21-2.25(m,2H),2.60-2.74(m,2H),2.99-3.06(m,2H),3.46-3.56(m,1H),4.02(s,2H),4.14(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.99-5.10(m,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.76(m,1H).參考例4464’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於[(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(684mg)之四氫呋喃(4mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(4mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(472mg,70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.21(s,6H),1.65-1.81(m,4H),2.17-2.21(m,2H),2.34(br s,1H),2.60-2.74(m,2H),3.00-3.06(m,2H),3.32(s,2H),3.40-3.50(m,1H),4.02(s,2H),4.99-5.10(m,1H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4474’-({4-[順式-4-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-({4-[順式-4-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.32g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入60%氫化鈉(於油中，120mg)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.19mL)且進一步混合物攪拌15小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(1.29g,97%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.75(m,6H),1.98-2.02(m,2H),2.24(d,J=7.2Hz,2H),2.85-3.04(m,4H),3.28(s,3H),4.02(s,2H),4.90-5.10(m,3H),5.75-5.89(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.49(m,4H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4484’-({4-[順式-4-(2-羥基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於二甲硫醚-硼烷(0.34mL)之四氫呋喃(5mL)溶液內滴加4’-({4-[順式-4-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.66g)之四氫呋喃(10mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，依序加入8N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)及30%過氧化氫水溶液(3.5mL)，且使混合物進一步加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(0.20g,12%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=6.0Hz,3H),1.23-2.23(m,10H),2.78-3.08(m,4H),3.33(s,3H),3.75(br s,1H),4.03(s,2H),4.10-4.25(m,1H),5.01-5.12(m,1H),7.36-7.50(m,6H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4494’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在冰冷卻下，於4’-({4-[順式-4-(2-羥基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(200mg)之乙腈(5mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(238mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於殘留物之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(0.56mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(79mg,39%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.32(s,6H),1.44-1.78(m,8H),2.25-2.29(m,2H),2.56(br s,1H),2.86-3.05(m,4H),3.34(s,3H),3.78(br s,1H),4.02(s,2H),5.00-5.10(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4504’-({4-[順式-4-(3-羥基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於二甲硫醚-硼烷(0.34mL)之四氫呋喃(5mL)溶液內滴加4’-({4-[順式-4-甲氧基-4-(丙-2-烯-1-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.66g)之四氫呋喃(10mL)溶液，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，依序加入8N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)及30%過氧化氫水溶液(3.5mL)，且使混合物進一步加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(1.39g,81%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.33-1.43(m,2H),1.53-1.82(m,9H),2.03-2.08(m,2H),2.85-3.04(m,4H),3.24(s,3H),3.63-3.69(m,2H),4.02(s,2H),4.96-4.57(m,1H),7.35-7.49(m,6H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92(s,1H).
參考例4513-(順式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲氧基環己基)丙酸在冰冷卻下,於4’-({4-[順式-4-(3-羥基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.39g)之乙腈(20mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.64g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於殘留物之四氫呋喃(10mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(3.87mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→10/90(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(743mg,52%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.32-1.43(m,2H),1.54-1.58(m,2H),1.68-1.85(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.39-2.45(m,2H),2.84-3.04(m,2H),3.23(s,3H),4.02(s,2H),4.97-5.07(m,1H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92(s,1H),8.40-9.80(br,1H).
參考例4523-(順式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲氧基環己基)丙酸甲酯於3-(順式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲氧基環己基)丙酸(743mg)、碳酸鉀(276mg)及丙酮(5mL)之混合物內加入碘甲烷(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌12小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(607mg,80%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.31-1.42(m,2H),1.53-1.83(m,6H),1.98-2.02(m,3H),2.34-2.39(m,2H),2.84-3.04(m,4H),3.22(s,3H),3.68(s,3H),4.02(s,2H),4.96-5.07(m,1H),7.36(d,J=8.1.Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.91(s,1H).
參考例4534’-({4-[順式-4-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於3-(順式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-1-甲氧基環己基)丙酸甲酯(601mg)之四氫呋喃(4mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(6mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(390mg,65%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.24(s,6H),1.32-1.78(m,11H),2.01-2.04(m,2H),2.86-3.04(m,4H),3,23(s,3H),4.02(s,2H),4.96-5.07(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.a8-7.44(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92(s,1H).
參考例4543-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)胺基]環丁烷羧酸乙酯於5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-胺(16.35g)及3-側氧基環丁烷羧酸乙酯(12.41g)之乙酸(150mL)溶液內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(36.56g)，且使混合物在室溫攪拌5天。於減壓下蒸發溶劑，殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯-異丙醇(3:1)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=0/100→10/90(體積比率)]，並從二乙醚結晶而獲得呈無色固體之標題化合物(15.93g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.98-2.46(m,7H),2.67-2.79(m,1H),3.82-3.94(m,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),6.44(br s,1H),11.60-12.60(br,1H).
參考例455反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯將3-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)胺基]環丁烷羧酸乙酯(7.85g)、2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(23.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.62mL)之N,N-二乙基苯胺(70mL)溶液在180℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=85/15→65/35(體積比率)]而獲得呈淡黃色非晶形化合物之標題化合物(1.89g,10%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.76(m,2H),2.44(s,3H),2.62-2.68(m,2H),2.96-3.01(m,2H),3.33-3.48(m,3H),3.99(s,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),5.76-5.92(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.33-7.38(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H).
參考例4564’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈1)於反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯(1.89g)之四氫呋喃(2.5mL)-甲醇(2.5mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(488mg)、三乙胺(506mg)及1-羥基-1H-苯并三唑(766mg)之乙腈(20mL)溶液內加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(959mg)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得無色非晶形之反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺(1.90g,97%)。2)於反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺(1.90g)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(5.3mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(1.38g,79%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.76(m,2H),2.18(s,3H),2.44(s,3H),2.59-2.67(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.28-3.39(m,2H),3.50-3.59(m,1H),3.99(s,2H),5.55-5.67(m,1H),7.22-7.47(m,5H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.75(m,1H).
參考例4573’-氟-4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(反式-3-乙醯基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(1.38g)、30%過氧化氫水溶液(13.85mL)及氯仿(20mL)之混合物內加入三氟乙酸酐(7.66mL)，且使混合物在60℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物之四氫呋喃(3mL)-甲醇(3mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(2mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以1N 鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(0.90g,69%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.75(m,2H),1.78(br s,1H),2.35-2.43(m,2H),2.44(s,3H),2.95-3.00(m,2H),3.35-3.45(m,2H),4.00(s,2H),4.85(br s,1H),5.84-5.95(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例458[(反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯於70℃、氬氣氛圍下，在3’-氟-4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(899mg)、乙酸銠(II)(二聚體)(42mg)及甲苯(20mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(464μL)，且使混合物在70℃攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→55/45(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(557mg,53%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.75(m,2H),2.43(s,3H),2.49-2.58(m,2H),2.95-3.00(m,2H),3.25-3.35(m,2H),3.99(s,2H),4.04(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.54-4.61(m,1H),5.77-5.89(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4593’-氟-4’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於[(反式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(557mg)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(5mL)，且混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(437mg,80%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )81.04(t,J=7.2Hz,3H),1.24(s,6H),1.63-1.76(m,2H),2.32(s,1H),2.37-2.48(m,2H),2.44(s,3H),2.95-3.01(m,2H),3.20(s,2H),3.26-3.36(m,2H),4.00(s,2H),4.40-4.45(m,1H),5.75-5.86(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.35(t,J=10.8Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例460順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯將3-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)胺基]環丁烷羧酸乙酯(7.85g)、2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(23.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.62mL)之N,N-二乙基苯胺(70mL)溶液在180℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1N鹽酸洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=85/15→65/35(體積比率)]而獲得呈淡黃色非晶形化合物之標題化合物(3.91g,21%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.75(m,2H),2.43(s,3H),2.63-2.72(m,2H),2.82-3.00(m,3H),3.36-3.46(m,2H),3.99(s,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),5.24-5.36(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例461順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺於順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁烷羧酸乙酯(3.91g)之四氫呋喃(5.5mL)-甲醇(5.5mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(5.5mL)。且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.07g)、三乙胺(1.11g)及1-羥基-1H-苯并三唑(1.68g)之乙腈(40mL)溶液內加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.11g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(3.65g,91%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.63-1.73(m,3H),2.43(s,3H),2.65-2.73(m,2H),2.94-2.99(m,2H),3.20(s,3H),3.20-3.38(m,2H),3.68(s,3H),3.99(s,2H),5.12-5.24(m,1H),7.21-7.48(m,5H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4624’-{[4-(順式-3-乙醯基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氰聯苯-2-甲腈於順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}-N-甲氧基-N-甲基環丁烷羧醯胺(3.65g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(10mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(2.83g,85%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.62-1.73(m,2H),2.24(s,3H),2.42(s,3H),2.57-2.67(m,2H),2.89-3.01(m,3H),3.33-3.44(m,2H),3.98(s,2H),5.36-5.47(m,1H),7.22-7.48(m,5H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4633’-氟-4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(順式-3-乙醯基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(2.83g)、30%過氧化氫水溶液(28.5mL)及氯仿(30mL)之混合物內加入三氟乙酸酐(15.75mL)，且使混合物在60℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物之四氫呋喃(5mL)-甲醇(5mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(4mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以1N鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(1.70g,63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.78(m,2H),2.48(s,3H),2.86-3.06(m,6H),4.00(s,2H),4.11-4.21(m,1H),5.11(d,J=11.4Hz,1H),5.46-5.57(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.75(m,1H).
參考例464[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯於70℃、氬氣氛圍下，在3’-氟-4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.70g)、乙酸銠(II)(二聚體)(80mg)及甲苯(40mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(0.88mL)，且使混合物在70℃攪拌1小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→55/45(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(895mg,45%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1,65-1.76(m,2H),2.44(s,3H),2.68-2.78(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.26-3.37(m,2H),3.99(s,2H),4.14(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.93-5.05(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.33-7.38(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4655’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]乙酸乙酯(895mg)之四氫呋喃(8mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(8mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(606mg,70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.24(s,6H),1.63-1.76(m,2H),2.44(s,3H),2.67-2.76(m,2H),2.81(br s,1H),2.95-3.01(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.25(s,2H),3.87-3.96(m,1H),3.99(s,2H),5.08-5.20(m,1H),7.22-7.25(m,2H),7.35(t,J=10.8Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4662-[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]丙酸乙酯於70℃、氬氣氛圍下，在3’-氟-4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(659mg)、乙酸銠(II)(二聚體)(31mg)及二氯甲烷(5mL)之混合物內滴加2-重氮基丙酸乙酯(359mg)，且使混合物在室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，且殘留物經鹼性矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=90/10→70/30(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(553mg,69%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.44(d,J=6.9Hz,3H),1.63-1.75(m,2H),2.43(s,3H),2.69-2.77(m,2H),2.95-3.00(m,2H),3.16-3.33(m,2H),3.87-3.96(m,1H),3.98(s,2H),4.08(d,J=6.9Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.85-4.97(m,1H),7.21-7.26(m,2H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H).
參考例4673’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於2-[(順式-3-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環丁基)氧基]丙酸乙酯(553mg)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(5mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(430mg,79%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.11(d,J=6.3Hz,3H),1.18(s,3H),1.20(s,3H),1.63-1.75(m,2H),2.46(s,3H),2.62-2.80(m,2H),2.96-3.01(m,2H),3.20-3.34(m,2H),3.40-3.70(br,1H),3.99(s,2H),3.99-4.08(m,1H),5.24-5.36(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.73-7.76(m,1H).
參考例4684’-{[4-(5-甲基-6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(12.67g)、1-[1-(羥基甲基)環丁基]乙醇(4.26g)、對甲苯磺酸水合物(0.57g)及甲苯(300mL)之混合物加熱回流5小時，同時以迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)脫水。將反應混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀釋，且混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(13.64g,87%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.45(m,5H),1.57-1.90(m,10H),2.18-2.30(m,1H),2.74-3.04(m,5H),3.68-3.92(m,3H),4.01(s,2H),5.03-5.13(m,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.38-7.44(m,1H),7.45-7.48(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.89(s,0.4H),7.92(s,0.6H).
參考例4694’-[(4-{4-[1-(1-甲醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(5-甲基-6,13-二氧雜二螺[3.2.5.2]十四-10-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(15.33g)、氰基硼酸化鈉(7.01g)、無水硫酸鎂(12.76g)及四氫呋喃(330mL)之混合物在室溫攪拌10分鐘。接著，滴加三氟化硼-二乙醚錯合物(13.4mL)，且使混合物在氬氣氛圍下於50℃攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。在冰冷卻下，於所得殘留物之乙腈(300mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.64g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→50/50(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(7.21g,47%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=6.3Hz,3H),1.39-2.34(m,14H),2.60-2.80(m,1H),2.95-3.11(m,3H),3.44-3.71(m,1H),3.81(q,J=6.3Hz,1H),4.02(s,2H),5.03-5.10(m,1H),7.35-7.49(m,6H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.88(s,0.6H),7.91(s,0.4H),9.73(s,0.4H),9.91(s,0.6H).
參考例4704’-[(4-{4-[1-(1-乙醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於4’-[(4-{4-[1-(1-甲醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(10.35g)之四氫呋喃(50mL)溶液內加入1M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(27mL)，且使混合物在室溫攪拌15小時。將1N鹽酸加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於殘留物之乙腈(200mL)溶液內加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(8.48g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→60/40(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(8.32g,79%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.00-1.08(m,6H),1.25-2.39(m,17H),2.64-2.60(m,1H),2.99-3.12(m,3H),3.45-3.69(m,1H),3.73-3.81(m,1H),4.01(s,2H),5.03-5.13(m,1H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.38-7.44(s,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.83(s,0.6H),7.91(s,0.4H).
參考例4714’-[(4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於4’-[(4-{4-[1-(1-乙醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(9.20g)、30%過氧化氫水溶液(77.5mL)及氯仿(80mL)之混合物內加入三氟乙酸酐(42.8mL)，且使混合物在60℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及1M硫代硫酸鈉，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物之四氫呋喃(15mL)-甲醇(15mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以1N鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(1.45g,17%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.0Hz,3H),1.38-1.60(m,3H),1.66-1.84(m,4H),2.00-2.18(m,6H),2.64-2.78(m,2H),3.00-3.06(m,4H),3.48-3.60(m,2H),4.01(s,2H),5.02-5.10(m,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.47-7.49(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.92(s,1H).
參考例4724’-[(4-{順式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈於4’-[(4-{4-[1-(1-乙醯基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(9.20g)、30%過氧化氫水溶液(77.5mL)及氯仿(80mL)之混合物內加入三氟乙酸酐(42.8mL)，且使混合物在60℃攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及1M硫代硫酸鈉，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於所得殘留物之四氫呋喃(15mL)-甲醇(15mL)溶液內加入2N氫氧化鈉水溶液(15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以1N鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=80/20→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(0.50g,6%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=6.0Hz,3H),1.42-2.05(m,14H),2.85-3.11(m,4H),3.56(q,J=6.0Hz,1H),3.74-3.80(m,2H),4.02(s,2H),5.10-5.19(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.49(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.93(s,1H).
參考例4734’-({4-[4-(2-羥基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(1.0g)之四氫呋喃(9mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.8mL)，並攪拌混合物3小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.98g,98%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),1.33(s,6H),1.34(s,6H),1.72-1.88(m,2H),2.67(s,1H),3.13(dd,J=10.2,5.7Hz,2H),4.07(s,2H),7.10-7.91(m,13H)
參考例4744’-({4-[4-(2-羥基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於2-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(2.0g)之四氫呋喃(16mL)溶液內加入氫硼化鋰(0.49g)並攪拌混合物18小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.97g,51%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),1.35(s,6H),1.70-1.88(m,J=15.4,7.g,7.4,7.4Hz,2H),2.19(t,J=6.6Hz,1H),3.13(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.62(d,J=6.4Hz,2H),4.07(s,2H),7.10-7.92(m,13H)
參考例4754’-({4-[4-(1,1-二甲基-2-側氧基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-({4-[4-(2-羥基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.97g)之二氯甲烷(10mL)溶液內加入1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(2.3g)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，攪拌混合物30分鐘，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.97g,99%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.3Hz,3H),1.50(s,6H),1.69-1.89(m,J=15.3,7.6,7.4,7.4Hz,2H),3.04-3.21(m,2H),4.06(s,2H),6.93-7.93(m,13H),9.84(s,1H)
參考例4764’-({4-[4-(2-羥基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-({4-[4-(1,1-二甲基-2-側氧基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.97g)之四氫呋喃(10mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.91mL)，並攪拌混合物3小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.72g,72%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.11(t,J=7.4Hz,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.29(s,6H),1.71-1.89(m,2H),2.61(d,J=3.4Hz,1H),3.08-3.18(m,2H),3.84-3.94(m,1H),4.07(s,2H),7.08-7.91(m,13H)
參考例4774’-(1-羥基乙基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-甲醯基聯苯-2-甲腈(10.00g)之四氫呋喃(100mL)溶液內緩慢滴加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(50mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入1M鹽酸(60mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(10.03g,93%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.55(d,J=6.6,3H),1.88(d,J=3.6,1H),4.92-5.03(m,1H),7.39-7.58(m,6H),7.60-7.67(m,1H),7.73-7.78(m,1H)
參考例4784’-(1-溴乙基)聯苯-2-甲腈在室溫，於4’-(1-羥基乙基)聯苯-2-甲腈(3.52g)之甲苯溶液(15mL)內加入三溴化膦(phosphine tribromide)(5.00g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且將殘留物溶於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(3.93g,87%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.09(d,J=6.9,3H),5.26(q,J=6.9,1H),7.40-7.68(m,7H),7.72-7.78(m,1H)
參考例479N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺在室溫，於3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.6g)之乙酸(30mL)溶液內加入(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(2.5g)，並攪拌混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2g)，且使混合物在室溫攪拌20小時。蒸發乙酸，並將乙酸乙酯及水加入殘留物中。混合物以碳酸氫鈉中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於少量乙酸乙酯中，且使混合物從二異丙醚結晶。過濾收集所得之固體，以二異丙醚洗滌，並於減壓下加熱乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.75g,22%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.16-1.24(m,6H),1.44-2.13(m,4H),2.34(s,3H),3.49-4.93(m,4H),9.30-10,92(m,1H)
參考例480N-[(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-1,2,4-三唑-5-胺在室溫，於1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.6g)之乙酸(30mL)溶液內加入(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(2.5g)，並攪拌混合物30分鐘。攪拌後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2g)，且使混合物在室溫攪拌20小時。蒸發乙酸，並將乙酸乙酯及水加入殘留物中。混合物以碳酸氫鈉中和，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於少量乙酸乙酯中，且使混合物從二異丙醚結晶。過濾收集所得之固體，以二異丙醚洗滌，於減壓下加熱乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.6g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91-1.13(m,7H),1.22-1.36(m,1H),1.63-1.93(m,2H),3.37-3.84(m,3H),5.87-8.13(m,2H),11.62-12.91(m,1H)
參考例4811-苯甲基-4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺於1-苯甲基-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(5g)及四氫-4H-吡喃-4-酮(3.2g)之乙酸溶液(50mL)內加入氰基硼氫化鈉(6.8g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.9g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.24-1.41(m,2H) 1.55-1.67(m,2H) 1.92(s,3H) 2.78-2.93(m,1H) 3.01-3.14(m,2H) 3.76(dd,J=8.2,2.7Hz,2H) 4.42(d,J=8.7Hz,1H) 5.16(s,2H) 7.06-7.14(m,3H) 7.19-7.33(m,3H)
參考例4824-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺將1-苯甲基-4-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.9g)、活性碳撐載之20質量%氫氧化鈀(0.6g)及甲酸(20mL)之混合物在室溫攪拌16小時。透過矽藻土過濾去除不溶物質，並於減壓下濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.73g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.29-1.47(m,2H) 1.82(s,3H) 1.85-1.94(m,2H) 3.25-3.50(m,3H) 3.79-3.90(m,2H) 4.37-4.50(m,1H) 7.13(s,1H) 11.17(br. s.,1H)
參考例4834’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.70g)及乙酸銠(二聚體,0.066g)之二氯甲烷(5mL)溶液內滴加2-重氮基丙酸乙酯(1.0g)之二氯甲烷(2mL)溶液，並攪拌混合物18小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法粗略地純化。溶於四氫呋喃(5mL)中，在0℃滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液，3mL)，並攪拌混合物1小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，然後再加入飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.45g,84%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.01-1.20(m,12H),1.32-1.57(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.05-2.26(m,2H),2.32-2.57(m,3H),3.02-3.10(m,2H),3.29-3.52(m,2H),4.01(s,2H),4.71(br. s.,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.77(m,9H)
參考例484[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.63g)及乙酸銠(二聚體,0.12g)之二氯甲烷(20mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(2.6g)之二氯甲烷(10mL)溶液，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(2.17g,70%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.93(m,6H),2.16-2.56(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.39-3.53(m,1H),4.00(s,2H),4.13(s,2H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),4.73(br. s.,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.79(m,9H)
參考例4854’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.16g)之四氫呋喃(8mL)-乙醇(2mL)溶液內加入氫硼化鋰(0.46g)，並攪拌混合物18小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.64g,60%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.54(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.00(t,J=6.1Hz,1H),2.15-2.55(m,4H),3.00-3.10(m,2H),3.33-3.46(m,1H),3.58-3.64(m,2H),3.70-3.77(m,2H),4.01(s,2H),4.53-4.98(m,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.77(m,9H)
參考例4862-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺於[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧呋-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.17g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入1M氫氧化鈉水溶液(10mL)，且使混合物在50℃攪拌15小時。使混合物冷卻，並以1M鹽酸中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙腈(20mL)，加入甲氧基甲基胺鹽酸鹽(0.62g)、4-二甲基胺基吡啶(0.078g)、二異丙基乙基胺(1.9mL)、1-羥基苯并三唑(0.37g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.81g)，並攪拌混合物3天。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌然後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.65g,54%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.44-1.90(m,6H),2.22-2.54(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.20(s,3H),3.42-3.58(m,1H),3.70(s,3H),4.01(s,2H),4.33(s,2H),4.59-5.09(m,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.32-7.79(m,9H)
參考例4874’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.65g)之四氫呋喃(6mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,2.3mL)，並攪拌混合物1小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(6mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.044g)。在0℃攪拌1小時後，依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.57g,95%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.34-1.54(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.13-2.28(m,2H),2.33-2.55(m,3H),3.06(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.20-3.29(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.51(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.87-4.04(m,3H),4.76(br. s.,1H),5.98(d,J=1.9Hz,1H),7.33-7.77(m,9H)
參考例4884’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫比并[1,5-a]密啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.57g)之四氫呋喃(6mL)溶液內滴加溴化環丙基鎂(0.5M四氫呋喃溶液，4mL)，並攪拌混合物1.5小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.04g)，並攪拌混合物18小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.45g,81%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.17-0.62(m,4H),0.79-0.94(m,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.54(m,2H),1.64-1.90(m,4H),2.13-2.57(m,5H),2.99-3.12(m,3H),3.33-3.50(m,2H),3.67(dd,J=9.4,3.0Hz,1H),4.01(s,2H),4.75(br. s.,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.78(m,9H)
參考例4894’-({4-[反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.57g)之四氫呋喃(5mL)溶液內滴加溴化異丙基鎂(1M四氫呋喃溶液,2mL)，並攪拌混合物1.5小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(10mL)中，加入硼氫化鈉(0.04g)，並攪拌混合物18小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.31g,56%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.37-1.53(m,2H),1.65-1.91(m,5H),2.14-255(m,5H),3.01-3.11(m,2H),3.31-3.63(m,4H),4.01(s,2H),4.77(br. s.,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.77(m,9H)
參考例4904’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(1.3g)之四氫呋喃(10mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.3mL)，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.12g,94%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.41-1.56(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.12-2.29(m,5H),2.32-2.54(m,2H),2.99-3.11(m,2H),3.31-3.50(m,1H),4.01(s,2H),4.10(s,2H),4.74(br. s.,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.78(m,9H)
參考例4914’-({4-[反式-4-({2-甲基-2-[(三乙基矽烷基)氧基]環丙基}氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在-78℃，於4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.12g)及三乙基矽烷基氯化物(0.72mL)之四氫呋喃(15mL)溶液內滴加六甲基二矽烷基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)(1.1M四氫呋喃溶液，2.9mL)，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃將該溶液滴加入二乙基鋅(1M己烷溶液,15mL)及氯碘甲烷(1.09mL)之二氯甲烷(20mL)溶液中，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.44g,31%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.59-0.77(m,8H),0.93-1.01(m,9H),1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.28(s,3H),1.39-1.56(m,2H),1.66-1.88(m,4H),2.17-2.53(m,4H),2.92-3.11(m,3H),3.49-3.62(m,1H),4.01(s,2H),4.79(br. s.,1H),6.01(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.76(m,9H)
參考例4924’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈在-78℃，於4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.93g)及二異丙基乙基胺(0.77mL)之二氯甲烷(10mL)溶液內滴加三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯(1.02mL)，且攪拌混合物3小時同時回溫至0℃。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法粗略地純化，並溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃將該混合物滴加至二乙基鋅(1M己烷溶液,7.5mL)及氯碘甲烷(0.55mL)之二氯甲烷(10mL)溶液中，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.67g,68%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.13(s,6H),0.54-0.78(m,4H),0.85(s,9H),1.05(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.90(m,6H),2.14-2.53(m,4H),3.01-3.12(m,2H),3.29-3.64(m,3H),4.01(s,2H),4.75(br. s.,1H),5.98(d,J=2.1Hz,1H),7.33-7.79(m,9H)
參考例4934’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.75g)及乙酸四丁基銨(0.042g)之甲苯(7mL)溶液內滴加三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(0.61mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於四氫呋喃(7mL)中，加入1M鹽酸(7mL)，且使混合物在60℃攪拌1小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及1M氫氧化鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(7mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(0.05g)，並攪拌混合物1小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.67g,84%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.26-1.75(m,6H),2.03-2.16(m,2H),2.29-2.48(m,2H),2.91-3.04(m,2H),3.42-3.69(m,3H),3.97(s,2H),4.02-4.17(m,1H),4.68(br. s.,1H),6.33(d,J=6.4Hz,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7。96(m,9H)
參考例4942-(乙醯基.氧基)-2-甲基丙酸反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基酯於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.47g)之吡啶(3mL)溶液內加入乙酸2-氯-1,1-二甲基-2-側氧基乙酯(0.44mL)並攪拌混合物2小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.47g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.47(s,6H),1.49-1.77(m,6H),1.93-2.04(m,5H),2.34-2.49(m,2H),2.91-3.03(m,2H),3.98(s,2H),4.55-4.90(m,2H),6.54(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.98(m,9H)
參考例4954’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於4’-({5-側氧基-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.30g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化環丙基鎂(0.5M四氫呋喃溶液,2.3mL)，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.22g,68%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.29-0.51(m,4H),0.83-0.95(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.10(s,3H),1.35-1.54(m,2H),1.65-1.90(m,3H),2.10(s,1H),2.15-2.55(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.32-3.45(m,3H),4.01(s,2H),4.52-4.98(m,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.78(m,9H)
參考例4964’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.30mL)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(7.0g)之二乙基苯胺(10mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(3.6g,69%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.55(m,2H),1.59-1.93(m,8H),2.48-2.69(m,2H),3.03-3.14(m,2H),3.93-4.06(m,6H),5.13-5.37(m,1H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),7.35-7.78(m,9H)
參考例4974’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.6g)之四氫呋喃(40mL)溶液內加入3M鹽酸(40mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(20mL)-四氫呋喃(20mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.26g)。攪拌1小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(2.9g,87%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.55(m,5H),1.59-1.73(m,2H),1.76-1.90(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.34-2.58(m,2H),3.01-3.13(m,2H),3.67-3.85(m,1H),4.01(s,2H),4.49-5.04(m,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.80(m,9H)
參考例498[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於4’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(2.9g)及乙酸銠(二聚體,0.070g)之二氯甲烷(15mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(3.1mL)之二氯甲烷(3mL)溶液，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(2.1g,61%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.17-1.72(m,9H),1.78-1.92(m,2H),2.15-2.57(m,4H),3.01-3.12(m,2H),3.36-3.54(m,1H),4.00(s,2H),4.13(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.52-4.98(m,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.78(m,9H)
參考例4994’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.40g)之四氫呋喃(4mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液，0.71mL)，並攪拌混合物30分鐘。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.31g，83%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.21(s,6H),1.36-1.54(m,4H),1.58-1.72(m,2H),1.77-1.91(m,2H),2.13-2.27(m,2H),2.34-2.55(m,2H),3.01-3.12(m,2H),3.26-3.45(m,3H),4.01(s,2H),4.50-5.00(m,1H),5.97(s,1H),7.32-7.78(m,9H)
參考例5004’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.30mL)及2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(7.4g)之二乙基苯胺(10mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(4.0g,75%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.64-1.92(m,8H),2.49-2.70(m,2H),3.00-3.15(m,2H),3.90-4.07(m,6H),5.08-5.38(m,1H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),7.19-7.79(m,8H)
參考例5013’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(4.0g)之四氫呋喃(40mL)溶液內加入3M鹽酸(40mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(20mL)-四氫呋喃(20mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.28g)。攪拌1小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(3.3g,91%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.42-1.90(m,7H),2.08-2.22(m,2H),2.36-2.62(m,2H),3.00-3.14(m,2H),3.68-3.85(m,1H),4.02(s,2H),4.55-5.04(m,1H),5.99(d,J=1.9Hz,1H),7.20-7.83(m,9H)
參考例502[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.3g)及乙酸銠(二聚體,0.075g)之二氯甲烷(15mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(3.1mL)之二氯甲烷(5mL)溶液，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(2.1g,53%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.92(m,9H),2.17-2.54(m,4H),3.01-3.10(m,2H),3.38-3.54(m,1H),4.01(s,2H),4.13(s,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.53-4.96(m,1H),5.97(d,J=2.1Hz,1H),7.20-7.78(m,9H)
參考例5033’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.40g)之四氫呋喃(4mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.71mL)，並攪拌混合物30分鐘。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.26g,88%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.3Hz,3H),1.21(s,6H),1.36-1.54(m,2H),1.62-1.92(m,4H),2.15-2.26(m,2H),2.34-2.54(m,2H),3.00-3.10(m,2H),3.27-3.46(m,3H),4.02(s,2H),4.52-4.98(m,1H),5.98(d,J=2.1Hz,1H),7.19-7.81(m,8H)
參考例5042-[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺於[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.68g)之四氫呋喃(15mL)溶液內加入1M氫氧化鈉水溶液(15mL)，且使混合物在60℃攪拌2小時。使混合物冷卻，並以1M鹽酸中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙腈(30mL)中，加入甲氧基甲胺鹽酸鹽(0.87g)、4-二甲基胺基吡啶(0.11g)、二異丙基乙基胺(2.6mL)、1-羥基苯并三唑(0.52g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.23g,71%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.37-1.92(m,10H),2.21-2.53(m,4H),3.02-3.11(m,2H),3.20(s,3H),3.42-3.58(m,1H),3.70(s,3H),4.00(s,2H),4.33(s,2H),4.80(br. s.,1H),5.98.(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.78(m,9H)
參考例5054’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.30g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.74mL)，並攪拌混合物1小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(6mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.020g)。在0℃攪拌30分鐘後，依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.27g,98%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.36=1.54(m,4H),1.61-1.93(m,4H),2.14-2.56(m,5H),3.00-3.57(m,5H),3.87-4.05(m,3H),4.75(br. s.,1H),5.98(d,J=1.9Hz,1H),7.32-7.78(m,9H)
參考例5062-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺於[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.68g)之四氫呋喃(15mL)溶液內加入1M氫氧化鈉水溶液(15mL)，且使混合物在60℃攪拌2小時。使混合物冷卻，以1M鹽酸中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙腈(30mL)中，加入甲氧基甲基胺鹽酸鹽(0.87g)、4-二甲基胺基吡啶(0.11g)、二異丙基乙基胺(2.6mL)、1-羥基苯并三唑(0.52g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.49g,83%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.41-1.92(m,8H),2.19-2.57(m,4H),3.01-3.11(m,2H),3.20(s,3H),3.41-3.58(m,1H),3.70(s,2H),4.02(s,2H),4.33(s,2H),4.79(br. s.,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.81(m,8H)
參考例5073’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈在0℃，於2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.30g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.73mL)，並攪拌混合物1小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(6mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.020g)。在0℃攪拌30分鐘後，依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.28g,99%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.03(d,J=6.1Hz,3H),1.25-1.74(m,6H),2.02-2.46(m,4H),2.90-3.00(m,2H),3.17-3.45(m,3H),3.62-3.76(m,1H),3.92(s,2H),4.46-4.85(m,2H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),6.95-7.89(m,8H),12.44(s,1H)
參考例5084’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(光學活性形式，滯留時間：短)視需要將4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.0g)之消旋物以手性HPLC(chiral HPLC)解析而獲得呈淡黃色非晶形固體(0.42g,79%)之光學活性形式(滯留時間：短)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.34-1.54(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.13-2.28(m,2H),2.33-2.55(m,3H),3.06(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.20-3.29(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.51(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.87-4.04(m,3H),4.76(br. s.,1H),5.98(d,J=1.9Hz,1H),7.33-7.77(m,9H)HPLC(CHIRALPAK AD-H,25% MeOH,2.35mL/min),20.9min,98.8%ee
參考例5094’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(光學活性形式，滯留時間：長)視需要將4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.0g)之消旋物以手性HPLC解析而獲得呈淡黃色非晶形固體(0.43g,82%)之光學活性形式(滯留時間：長)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06(t,J=7.4Hz,3H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),1.34-1.54(m,2H),1.64-1.91(m,4H),2.13-2.28(m,2H),2.33-2.55(m,3H),3.06(dd,J=10.4,5.5Hz,2H),3.20-3=29(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.51(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.87-4.04(m,3H),4.76(br. s.,1H),5.98(d,J=1.9Hz,1H),7.33-7.77(m,9H)HPLC(CHIRALPAK AD-H,25% MeOH,2.35mL/min),23.4min,99.3%ee
參考例5104’-{[4-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.68g)及咪唑(0.74g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液內加入第三丁基(氯)二甲基矽烷(1.1g)，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.89g,90%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.07(s,6H),0.89(s,9H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.37-1.54(m,2H),1.63-1.84(m,4H),1.94-2.04(m,2H),2.36-2.57(m,2H),3.00-3.10(m,2H),3.62-3.76(m,1H),4.01(s,2H),4.63(br. s.,1H),5.98(d,J=1.9Hz,1H),7.31-7.84(m,9H)
參考例5114’-{[4-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-3-氟-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.76g)之乙腈(15mL)溶液內加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1.1g)，且使混合物在80℃攪拌3小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.24g,13%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.06(s,6H),0.86(s,9H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.28-1.97(m,8H),2.09-2.38(m,2H),2.86-3.05(m,2H),3.56-3.71(m,1H),3.96(s,2H),4.71(br. s.,1H),7.34-8.09(m,9H)
參考例512[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-氟-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於4’-{[4-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-3-氟-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.24g)之四氫呋喃(2mL)溶液內加入氟化四丁基銨(1mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於甲苯(2mL)中，加入乙酸銠(二聚體,0.016g)，在100℃滴加重氮基乙酸乙酯(0.19mL)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.087g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.26-2.23(m,10H),2.90-3.00(m,2H),3.33-3.45(m,1H),3.96(s,2H),4.06-4.17(m,4H),4.75(br. s.,1H),7.34-8.11(m,9H)
參考例5131-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-吡唑-5-胺於1-苯甲基-1H-吡唑-5-胺(6.3g)之乙酸(70mL)溶液內加入4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己酮(10g)並攪拌混合物30分鐘。攪拌後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.0g)，並攪拌混合物18小時。蒸發乙酸並將乙酸乙酯及水加入殘留物中。混合物以碳酸氫鈉中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.27g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.01-0.06(m,6H),0.83-0.91(m,9H),1.14-1.96(m,8H),2.87-3.11(m,1H),3.52-3.91(m,1H),5.05-5.41(m,4H),7.02-7.33(m,6H)
參考例514N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-吡唑-5-胺於80℃，在1-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-吡唑-5-胺(1.3g)及氫氧化鈀(10重量%,1.27g)之乙醇(6mL)-乙酸(0.6mL)懸浮液內以小部分方式加入甲酸銨(0.62g)。在80℃攪拌2小時後，使混合物冷卻，加入乙酸乙酯，並過濾去除不溶物質。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該濾液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.68g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.00-0.07(m,6H),0.81-0.91(m,9H),1.03-2.01(m,8H),3.00-3.24(m,1H),3.53-3.92(m,1H),4.68-5.14(m,1H),5.38(s,1H),7.26(br. s.,1H),11.34(br. s.,1H)
參考例5152-(5-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}吡啶-2-基)苯甲腈將N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1H-吡唑-5-胺(0.67g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.067mL)及2-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基庚酸甲酯(0.8g)之二乙基苯胺(5mL)溶液在180℃攪拌5小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法粗略地純化。溶於四氫呋喃(4mL)中。加入氟化四丁基銨(2.5mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。溶於乙腈(6mL)中，加入1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1.0g)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，並攪拌混合物30分鐘。攪拌後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。將殘留物溶於乙醇(3mL)-四氫呋喃(3mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.045g)。在0℃攪拌2小時後，依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.48g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.78-0.89(m,3H),1.26-1.70(m,8H),1.85-1.97(m,2H),2.25-2.46(m,2H),2.98-3.10(m,2H),3.46-3.65(m,1H),3.99(s,2H),4.51-4.81(m,2H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.56-7.99(m,7H),8.65(d,J=0.9Hz,1H)
參考例516({反式-4-[7-丁基-6-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯於2-(5-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基]吡啶-2-基)苯甲腈(0.48g)及乙酸銠(二聚體,0.044g)之甲苯(5mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(0.52mL)，並攪拌混合物5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.26g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80-0.87(m,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.30-1.73(m,8H),2.03-2.17(m,2H),2.29-2.47(m,2H),2.99-3.08(m,2H),3.41-3.54(m,1H),3.98(s,2H),4.08-4.17(m,4H),4.68(br. s.,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),7.58-7.98(m,7H),8.65(s,1H)
參考例5172-[5-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]苯甲腈於0℃，在({反式-4-[7-丁基-6-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯(0.26g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.4mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.16g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.07(s,6H),1.30-1.74(m,8H),2.04-2.46(m,4H),3.00-3.08(m,2H),3.19(s,2H),3.35-3.45(m,1H),3.99(s,2H),4.24(s,1H),4.66(br. s.,1H),6.43(d,J=1.9Hz,1H),7.57-7.98(m,7H),8.65(s,1H)
參考例5184’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.30mL)及2-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(6.4g)之二乙基苯胺(10mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(4.3g,82%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-1.01(m,3H),1.46-1.84(m,8H),2.53-2.63(m,2H),2.94-3.04(m,2H),3.84-4.02(m,6H),4.82(br. s.,1H),6.24(s,1H),7.18-8.01(m,8H)
參考例5192’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈(4.3g)之四氫呋喃(40mL)溶液內加入3M鹽酸(40mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(15mL)-四氫呋喃(15mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.25g)。攪拌2小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(3.0g，91%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.25-1.98(m,8H),2.29-2.46(m,2H),2.89-3.07(m,2H),3.48-3.65(m,1H),3.99(S,2H),4.50-4.84(m,2H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.18-8.01(m,8H)
參考例520[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於100℃，在2’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.48g)及乙酸銠(二聚體,0.044g)之甲苯(5mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(0.52mL)，並攪拌混合物5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.33g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.30-1.73(m,6H),2.03-2.46(m,4H),2.94-3.02(m,2H),3.40-3.56(m,1H),3.99(s,2H),4.07-4.17(m,4H),4.66(br. s.,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.99(m,9H)
參考例5212’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.33g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.74mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.23g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.07(s,6H),1.26-1.75(m,6H),2.03-2.45(m,4H),2.94-3.02(m,2H),3.19(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.99(s,2H),4.25(s,1H),4.68(br. s.,1H),6.43(d,J=1.9Hz,1H),7.17-7.99(m,8H)
參考例5224’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(0.59g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.080mL)及2-[(2’-氰基-2-甲基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.5g)之二乙基苯胺(3mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.0g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.83(m,8H),2.08(s,3H),2.54-2.65(m,2H),2.92-3.05(m,2H),3.84-3.97(m,6H),4.81(br. s.,1H),6.23(s,1H),7.05-7.98(m,8H)
參考例5234’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈(1.0g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入3M鹽酸(10mL)，且使混合物在60℃攪拌12小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(5mL)-四氫呋喃(5mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.074g)。攪拌2小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.88g,94%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.26-1.69(m,6H),1.86-1.98(m,2H),2.08(s,3H),2.28-2.46(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.51-3.58(m,1H),3.93(s,2H),4.55-4.81(m,2H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),7.03-8.02(m,8H)
參考例5244’-{1-[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(0.59g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.080mL)及2-[1-(2’-氰基聯苯-4-基)乙基]-3-側氧基己酸乙酯(0.5g)之二乙基苯胺(3mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.0g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.30-1.82(m,12H),2.38-2.48(m,2H),2.88-3.11(m,2H),3.83-3.98(m,4H),4.47-4.99(m,2H),6.19(d,J=1.5Hz,1H),7.40-7.98(m,9H)
參考例5254’-{1-[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈於4’-{1-[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈(0.37g)之四氫呋喃(4mL)溶液內加入3M鹽酸(4mL)，且使混合物在60℃攪拌3小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(3mL)-四氫呋喃(3mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.026g)。攪拌2小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.33g,99%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.96(m,11H),2.18-2.44(m,2H),2.85-3.11(m,2H),3.46-3.63(m,1H),4.46-4.77(m,3H),6.37(d,J=2.1Hz,1H),7.38-8.01(m,9H)
參考例5264’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-硝基聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(0.45g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.060mL)及2-[(2’-氰基-2-硝基聯苯-4-基)甲基]-2-側氧基己酸乙酯(1.6g)之二乙基苯胺(2mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.96g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.85(m,8H),2.53-2.66(m,2H),2.97-3.08(m,2H),3.84-3.98(m,4H),4.10(s,2H),4.79(br. s.,1H),6.25(s,1H),7.41-8.14(m,8H)
參考例5274’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.30mL)及2-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(6.4g)之二乙基苯胺(10mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(4.7g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.73-0.93(m,3H),1.28-1.85(m,10H),2.52-2.66(m,2H),2.93-3.06(m,2H),3.84-4.01(m,6H),4.81(br. s.,1H),6.24(s,1H),7.19-8.00(m,8H)
參考例5284’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈於4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈(4.7g)之四氫呋喃(40mL)溶液內加入3M鹽酸(40mL)，且使混合物在70℃攪拌2小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(20mL)-四氫呋喃(20mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.26g)。攪拌1小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(3.3g,98%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.88(m,3H),1.27-1.98(m,10H),2.27-2.46(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.49-3.65(m,1H),3.99(s,2H),4.55-4.80(m,2H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.18-8.01(m,8H)
參考例529[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於100℃，在4’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-氟聯苯-2-甲腈(1.0g)及乙酸銠(二聚體,0.044g)之甲苯(10mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(0.83mL)，並攪拌混合物5小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.47g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.24(m,3H),1.28-2.47(m,12H),2.94-3.05(m,2H),3.39-3.58(m,1H),3.94-4.16(m,4H),4.67(br. s.,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),7.16-8.00(m,7H)
參考例5304’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-氟聯苯-2-甲腈於0℃，在[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基-2-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.47g)之四氫呋喃(4mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.8mL)，並攪拌混合物2小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.32g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.07(s,6H),1.27-1.80(m,8H),2.02-2.46(m,4H),2.94-3.04(m,2H),3.35-3.46(m,1H),3.99(s,2H),4.25(s,1H),4.68(br. s.,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.99(m,8H)
參考例5311-苯甲基-N-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺將1-苯甲基-1H-吡唑-5-胺(1.7g)、4-異丙基苯基硼酸(2.0g)、乙酸銅(1.8g)、吡啶(4.0mL)及分子篩4A(4g)之四氫呋喃(50mL)懸浮液攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.80g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.21(d,J=6.1Hz,6H),4.42(spt,J=6.1Hz,1H),5.23(s,2H),5.90(d,J=1.9Hz,1H),6.73-6.86(m,4H),7,05-7.41(m,6H),7.75(s,1H)
參考例532N-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺於80℃，在1-苯甲基-N-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(0.80g)及氫氧化鈀(10重量%,0.80g)之乙醇(4.5mL)-乙酸(0.5mL)懸浮液內加入甲酸銨(0.49g)。在80℃攪拌2小時後，使混合物冷卻，加入乙酸乙酯，並過濾去除不溶物質。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該濾液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.37g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.21(d,J=6.0Hz,6H),4.41(spt,J=6.0Hz,1H),5.74(d,J=2.1Hz,1H),6.70-6.81(m,2H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),7.50(s,1H),8.06(s,1H),11.83(br. s.,1H)
參考例5334’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈將N-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(0.37g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.051mL)與2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.2g)之二乙基苯胺(5mL)溶液在180℃攪拌1小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.76g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.31(d,J=6.0Hz,6H),1.55-1.72(m,2H),2.99-3.10(m,2H),4.02(s,.2H),4.69(spt,J=6.1Hz,1H),5.45(d,J=2.1Hz,1H),7.01-7.98(m,13H)
參考例5342’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.9g)、(2-氰基苯基)硼酸(5.9g)、Pd(dppf)2 Cl2 (0.49g)及2M碳酸銫水溶液(20mL)之四氫呋喃(60mL)懸浮液於氬氣氛圍下在70℃攪拌3小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.9g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ3.82(s,3H),3.90(s,3H),7.18-8.04(m,7H)
參考例5352-[(2’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於0℃，在2’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-羧酸甲酯(1.86g)之四氫呋喃(40mL)溶液內加入氫硼化鋰(0.67g)，且使混合物在室溫攪拌12小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於甲苯(30mL)中，加入三溴化磷(0.33mL)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。溶於四氫呋喃(10mL)中，在0℃將混合物滴加至3-側氧基己酸乙酯(1.7g)及60%氫化鈉(0.28g)之四氫呋喃(15mL)溶液中，且使混合物在室溫攪拌15小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.8g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79(t,J=7.4Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.39-1.52(m,2H),2.37-2.47(m,2H),2.97-3.15(m,2H),3.87(s,3H),3.97-4.10(m,3H),6.96-8.04(m,7H)
參考例5364’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(0.53g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.071mL)及2-[(2’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.81g)之二乙基苯胺(3mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(1.1g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.86(m,8H),2.55-2.68(m,2H),2.87-2.97(m,2H),3.84-3.98(m,9H),4.80(br. s.,1H),6.24(s,1H),6.96-8.00(m,8H)
參考例5374’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈(1.1g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入3M鹽酸(10mL)，且使混合物在60℃攪拌5小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以8M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(10mL)-四氫呋喃(10mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.075g)。攪拌2小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.93g,95%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.27-1.68(m,6H),1.87-1.97(m,2H),2.25-2.47(m,2H),2.85-2.97(m,2H),3.48-3.63(m,1H),3.87(s,2H),3.92(s,3H),4.49-4.84(m,2H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),6.89-8.07(m,8H)
參考例538[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈(0.93g)及乙酸銠(二聚體,0.020g)之二氯甲烷(10mL)溶液內滴加重氮基乙酸乙酯(0.86mL)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.52g，47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.17-1.25(m,3H),1.29-1.73(m,6H),2.04-2.16(m,2H),2.30-2.46(m,2H),2.86-2.95(m,2H),3.40-3.54(m,1H),3.86(s,2H),3.92(s,3H),4.07-4.18(m,4H),4.64(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),6.93-8.07(m,8H)
參考例5394’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈於0℃，在[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.51g)之四氫呋喃(5mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,3.5mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.44g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.22-1.77(m,6H),2.02-2.16(m,2H),2.30-2.46(m,2H),2.83-2.97(m,2H),3.19(s,2H),3.34-3.45(m,1H),3.87(s,2H),3.92(s,3H),4.24(s,1H),4.66(br. s.,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),6.99-7.97(m,8H)
參考例5402’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-羧酸乙酯將3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸乙酯(7.0g)、(2-氰基苯基)硼酸(5.9g)、Pd(dppf)2 Cl2 (0.50g)及2M碳酸銫水溶液(20mL)之四氫呋喃(60mL)懸浮液於氬氣氛圍下在70℃攪拌3小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.28g,5%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.35(t,J=7.0Hz,3H),3.84(s,3H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),7.40-7.97(m,7H)
參考例5412-[(2’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於2’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-羧酸乙酯(0.28g)之四氫呋喃(10mL)溶液內加入氫硼化鋰(0.22g)，且使混合物在室溫攪拌15小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於甲苯(5mL)中，加入三溴化磷(0.050mL)，並攪拌混合物1小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。溶解於四氫呋喃(2mL)中，在0℃將混合物滴加至3-側氧基己酸乙酯(0.25g)及60%氫化鈉(0.047g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，且使混合物在室溫攪拌15小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.26g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79(t,J=7.4Hz,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.53(m,2H),2.38-2.62(m,2H),3.01-3.19(m,2H),3.75(s,3H),3.98-4.19(m,3H),6.85-7.88(m,7H)
參考例5424’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲氧基聯苯-2-甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(0.30g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.017mL)及2-[(2’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.26g)之二乙基苯胺(2mL)溶液在180℃攪拌2小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.25g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91-0.99(m,3H),1.48-1.83(m,8H),2.53-2.67(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.73(s,3H),3.85-4.00.(m,6H),4.80(br. s.,1H),6.24(d,J=1.5Hz,1H),6.84-7.90(m,8H)
參考例543[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲氧基聯苯-2-甲腈(0.25g)之四氫呋喃(3mL)溶液內加入3M鹽酸(3mL)，且使混合物在60℃攪拌12小時。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以1M氫氧化鈉水溶液中和。混合物以乙酸乙醇萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(3mL)-四氫呋喃(3mL)中。在0℃於其內加入硼氫化鈉(0.019g)。攪拌1小時後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷(2mL)中，依序滴加乙酸銠(二聚體,0.020g)及重氮基乙酸乙酯(0.86mL)，並攪拌混合物3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.13g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.25(m,3H),1.29-1.80(m,6H),2.03-2.45(m,4H),2.93-3.04(m,2H),3.40-3.55(m,1H),3.73(s,3H),3.97(s,2H),4.08-4.19(m,5H),4.63(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),6.81-7.91(m,8H)
參考例5444’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-甲氧基聯苯-2-甲腈於0℃，在[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-甲氧基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.13g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.88mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.085g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.07(s,6H),1.27-1.77(m,6H),2.03-2.15(m,2H),2.31-2.47(m,2H),2.94-3.04(m,2H),3.20(s,2H),3.34-3.46(m,1H),3.73(s,3H),3.97(s,2H),4.22(br. s.,1H),4.65(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),6.80-7.93(m,8H)
參考例5451-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺將1-苯甲基-1H-吡唑-5-胺(5.0g)、(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)硼酸(15g)、乙酸銅(11g)、吡啶(12mL)及分子篩4A(10g)之四氫呋喃(150mL)懸浮液攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(4.9g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.14(s,6H),0.93(s,9H),5.23(s,2H),5.91(d,J=1.5Hz,1H),6.62-6.84(m,4H),7.04-7.41(m,6H),7.76(s,1H)
參考例546N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺於80℃，在1-苯甲基-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺(4.9g)及氫氧化鈀(10重量%,5.0g)之乙醇(22.5mL)-乙酸(2.5mL)懸浮液內加入甲酸銨(2.4g)。在80℃攪拌3小時後，使混合物冷卻，加入乙酸乙酯，且過濾去除不溶物質。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該濾液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(2.8g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.14(s,6H),0.94(s,9H),5.74(s,1H),6.67(d,J=9.1Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),7.50(s,1H),8.07(s,1H),11.83(s,1H)
參考例5474’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺(2.8g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.30mL)及2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(7.0g)之二乙基苯胺(15mL)溶液在180℃攪拌8小時。使混合物冷卻，加入四氫呋喃(5mL)及氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,5mL)，並攪拌混合物1小時。於反應混合物內加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(3.5g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.54-1.71(m,2H),2.99-3.09(m,2H),4.02(s,2H),5.43(d,J=1.9Hz,1H),6.86-7.96(m,13H),9.82(s,1H)
參考例548(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)乙酸乙酯於4’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.92g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液內加入溴乙酸乙酯(0.66mL)及碳酸銫(1.3g)，且使混合物在70℃攪拌15小時。使混合物冷卻，加入乙酸乙酯及水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.82g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.56-1.70(m,2H),2.99-3.10(m,2H),4.02(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.87(s,2H),5.42(d,J=2.3Hz,1H),7.05-7.97(m,13H)
參考例5494’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)乙酸乙酯(0.30g)之四氫呋喃(3mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,2.2mL)，並攪拌混合物3小時。於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.25g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.23(s,6H),1.53-1.72(m,2H),3.00-3.09(m,2H),3.78(s,2H),4.02(s,2H),5.44(d,J=1.9Hz,1H),7.05-7.97(m,13H)
參考例5504’-{[4-(4-{[(1R,2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈於4’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.92g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液內依序加入反式-2,3-環氧丁烷(1.8mL)及碳酸銫(2.0g),且使混合物在100℃攪拌15小時。使混合物冷卻，於反應混合物內依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.57g,54%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.56-1.72(m,2H),3.00-3.09(m,2H),3.73-3.86(m,1H),4.02(s,2H),4.28-4.42(m,1H),4.82(d,J=4.9Hz,1H),5.46(d,J=2.3Hz,1H),7.05-7.97(m,13H)
參考例5512-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺於(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)乙酸乙酯(0.51g)之四氫呋喃(5mL)溶液內加入1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，且使混合物在60℃攪拌1小時。使混合物冷卻，以1M鹽酸中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙腈(30mL)中，加入甲氧基甲基胺鹽酸鹽(0.27g)、4-二甲基胺基吡啶(0.034g)、二異丙基乙基胺(0.81mL)、1-羥基苯并三唑(0.16g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.36g)，並攪拌混合物15小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.44g,84%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.70(m,2H),3.00-3.09(m,2H),3.15(s,3H),3.77(s,3H),4.02(s,2H),4.99(s,2H),5.43(d,J=1.1Hz,1H),6.97-8.07(m,13H)
參考例5524’-({4-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈於0℃，在2-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(0.44g)之四氫呋喃(4mL)溶液內滴加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,1.6mL)，並攪拌混合物1小時。依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於乙醇(4mL)中，並在0℃加入硼氫化鈉(0.030g)。在0℃攪拌30分鐘後，依序加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，且有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.30g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.56-1.71(m,2H),2.99-3.10(m,2H),3.82-4.04(m,5H),4.90(d,J=1.9Hz,1H),5.44(d,J=1.9Hz,1H),7.04-7.97(m,13H)
參考例5532-[5-(羥基甲基)噻吩-2-基]苯甲腈將5-溴噻吩-2-甲醛(5.00g)、2-氰基苯基硼酸(3.95g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷加成物(0.22g)、溴化四丁基銨(0.26g)、2M碳酸鈉水溶液(20mL)及甲苯(200mL)之混合物於氬氣氛圍下回流隔夜。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於0℃，在所得殘留物、甲醇(20mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物內緩慢加入硼氫化鈉(0.50g)，且使混合物在室溫攪拌10分鐘。將反應混合物倒入飽和硫酸氫鉀水溶液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.60g,46%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.89(t,J=6.0,1H),4.88(d,J=6.0,2H),7.04-7.07(m,1H),7.33-7.43(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.56-7.62(m,2H),7.70-7.75(m,1H)
參考例5542-[5-(溴甲基)噻吩-2-基]苯甲腈於室溫，在2-[5-(羥基甲基)噻吩-2-基]苯甲腈(2.60g)之甲苯溶液(50mL)內加入三溴化磷(2.60g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(3.20g,95%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.75(s,2H),7.14-7.17(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.57-7.62(m,2H),7.71-7.76(m,1H)
參考例5552-{[5-(2-氰基苯基)噻吩-2-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯於0℃，在60%氫化鈉(於油中，0.71g)及四氫呋喃(20mL)之混合物內滴加3-側氧基己酸乙酯(3.65g)於四氫呋喃(10mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入2-[5-(溴甲基)噻吩-2-基]苯甲腈(3.20g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(3.30g,81%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.89(t,J=6.6,3H),1.26(t,J=7.2,3H),1.54-1.70(m,2H),2.38-2.70(m,2H),3.31-3.48(m,2H),3.85(t,J=7.5,1H),4.14-4.28(m,2H),6.85(d,J=3.6,1H),7.32-7.39(m,1H),7.43(d,J=3.6,1H),7.52-7.60(m,2H),7.68-7.74(m,1H)
參考例5562-(5-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}噻吩-2-基)苯甲腈將N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.10g)、2-{[5-(2-氰基苯基)噻吩-2-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯(3.30g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)及N,N-二乙基苯胺(20mL)之混合物在180℃攪拌隔夜。使混合物冷卻並倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(0.85g,34%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.11(t,J=7.2,3H),1.70-2.00(m,8H),2.88-3.14(m,4H),3.94-4.10(m,4H),4.13(s,2H),5.06-5.22(m,1H),6.95(d,J=3.6,1H),7.28-7.38(m,1H),7.46(d,J=3.6,1H),7.52-7.57(m,2H),7.67-7.72(m,1H),7.95(s,1H)
參考例5572-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基己酸乙酯於0℃，在60%氫化鈉(於油中，1.64g)及四氫呋喃(30mL)之混合物內滴加3-側氧基己酸乙酯(8.10g)於四氫呋喃(20mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]苯甲腈(2.25g)及碘化四丁基銨(1.25g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈黃色油之標題化合物(2.20g,62%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.87(t,J=7.2,3H),1.23(t,J=7.2,3H),1.52-1.70(m,2H),2.36-2.6g(m,2H),3.15-3.30(m,2H),3.81(t,J=7.5,1H),4.10-4.24(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.62-7.72(m,3H),7.76-7.86(m,2H),8.57-8.64(m,1H)
參考例5581-苯甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺於1-苯甲基-1H-吡唑-5-胺(2.09g)之乙酸(20mL)溶液內加入四氫-4H-吡喃-4-酮(1.25g)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。攪拌後，在室溫加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.90g)，並攪拌混合物隔夜。於減壓下蒸發乙酸，並將乙酸乙酯及水加入殘留物中。混合物以碳酸氫鈉中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(3.00g,97%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.34-1.40(m,2H),1.84-1.94(m,2H),3.34-3.46(m,2H),3.78-3.92(m,3H),5.19(s,2H),5.52(d,J=2.1,1H),7.09-7.16(m,2H),7.25-7.36(m,4H)
參考例559N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺將1-苯甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(3.00g)、鈀-碳(10重量%,2.33g)及乙醇(100mL)之混合物於氫氣氛圍下在50℃及5大氣壓攪拌9小時。過濾去除不溶物質，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.70g,87%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.42-1.56(m,2H),2.01-2.10(m,2H),3.42-3.64(m,4H),3.74-4.03(m,2H),6.64(d,J=2.4,1H),7.34(d,J=2.4,1H),9.10(br. s,1H)
參考例5604’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶。6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.00g)、2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(4.20g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.9mL)及N,N-二乙基苯胺(10mL)之混合物在180℃攪拌隔夜，使其冷卻，並倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(2.39g,88%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=6.9,3H),1.63-1.82(m,4H),2.52-2.68(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3.48-3.62(m,2H),4.02(s,2H),4.08-4.16(m,2H),5.33(br. s,1H),6.13(d,J=2.1,1H),7.35-7.52(m,6H),7.57-7.65(m,1H),7.71-7.76(m,2H)
參考例5612-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-3-側氧基庚酸甲酯於0℃，在60%氫化鈉(於油中，3.27g)及四氫呋喃(50mL)之混合物內滴加3-側氧基庚酸甲酯(16.18g)於四氫呋喃(50mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入2-[5-(氯甲基)吡啶-2-基]苯甲腈(4.45g)及碘化四丁基銨(2.27g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(70mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈黃色油之標題化合物(0.88g,12%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.87(t,J=7.2,3H),1.18-1.32(m,2H),1.48-1.62(m,2H),2.34-2.68(m,2H),3.15-3.30(m,2H),3.72(s,3H),3.84(t,J=7.5,1H),7.44-7.53(m,1H),7.62-7.72(m,3H),7.76-7.86(m,2H),8.57-8.63(m,1H)
參考例5624’-(羥基甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈將4-溴-3-甲基苯甲基醇(15.16g)、2-氰基苯基硼酸(14.80g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷加成物(3.08g)、溴化四丁基銨(1.22g)、2M碳酸鈉水溶液(75mL)及甲苯(300mL)之混合物於氬氣氛圍下回流30小時。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(4.12g,24%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.20(s,3H),4.73(d,J=5.1,5H),7.15-7.50(m,5H),7.57-7.67(m,1H),7.70-7.78(m,1H)
參考例5632-[(2’-氰基-2-甲基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於室溫，在4’-(羥基甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈(4.12g)之甲苯溶液(15mL)內加入三溴化磷(6.00g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(5.08g,96%)。於0℃，在60%氫化鈉(於油中，1.10g)及四氫呋喃(20mL)之混合物內滴加3-側氧基己酸乙酯(5.62g)於四氫呋喃(20mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入4’-(溴甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈(5.08g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(4.53g,70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.86(t,J=7.5,3H),1.23(t,J=7.2,3H),1.50-1.66(m,2H),2.15(s,3H),2.30-2.64(m,2H),3.10-3.26(m,2H),3.82(t,J=7.5,1H),4.16(q,J=7.2,2H),7.04-7.16(m,3H),7.28-7.36(m,1H),7.38-7.48(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.68-7.76(m,1H)
參考例5644’-甲醯基-2’-硝基聯苯-2-甲腈將4-溴-3-硝基苯甲醛(10.0g)、2-氰基苯基硼酸(8.25g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷加成物(3.45g)、溴化四丁基銨(1.36g)、2M碳酸鈉水溶液(40mL)及甲苯(400mL)之混合物於氬氣氛圍下回流3天。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(5.15g,40%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.34-7.42(m,1H),7.54-7.85(m,4H),8.21-8.26(m,1H),8.64(d,J=1.5,1H),10.16(s,1H)
參考例5654’-(羥基甲基)-2’-硝基聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-甲醯基-2’-硝基聯苯-2-甲腈(5.15g)、甲醇(30mL)及四氫呋喃(30mL)之混合物內緩慢加入硼氫化鈉(0.40g)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物倒入1M鹽酸(20mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(3.62g,70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ4.87(s,2H),7.32-7.83(m,6H),8.12-8.20(m,1H)
參考例5662-[(2’-氰基-2-硝基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於室溫，在4’-(羥基甲基)-2’-硝基聯苯-2-甲腈(3.62g)之甲苯溶液(15mL)內加入三溴化磷(4.63g)，且使混合物在室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之4’-(溴甲基)-2’-硝基聯苯-2-甲腈。於0℃，在60%氫化鈉(於油中，0.85g)及四氫呋喃(20mL)之混合物內滴加3-側氧基己酸乙酯(4.50g)於四氫呋喃(10mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入上述4’-(溴甲基)-2’-硝基聯苯-2-甲腈，且使混合物在室溫攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(30mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈黃色油之標題化合物(4.60g,82%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.89(t,J=7.5,3H),1.25(t,J=7.2,3H),1.52-1.70(m,2H),2.36-2.68(m,2H),3.22-3.40(m,2H),3.85(t,J=6.9,1H),4.19(q,J=7.2,2H),7.28-7.38(m,2H),7.46-7.68(m,3H),7.72-7.80(m,1H),7.94-8.02(m,1H)
參考例5674’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(6.00g)、4-異丙氧基苯基硼酸(5.85g)、乙酸銅(II)(5.90g)、吡啶(18mL)、三乙胺(9mL)、分子篩4A(18.0g)及四氫呋喃(100mL)之混合物在室溫攪拌1天。將乙酸乙酯(100mL)加入反應混合物中，混合物在室溫攪拌1小時，並過濾去除不溶物質。濃縮濾液，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(6.53g,80%)。將4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(6.53g)及25%氫溴酸-乙酸溶液(10mL)之混合物回流攪拌2小時。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(4.38g,73%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.12(t,J=7.2,3H),1.73-1.88(m,2H),3.08-3.18(m,2H),4.07(s,2H),6.69-6.77(m,2H),7.08-7.16(m,2H),7.37-7.52(m,5H),7.57-7.66(m,2H),7.71-7.76(m,1H),7.93(s,1H)
參考例5682-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯將4’-{[4-(4-羥基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(3.70g)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(7.30g)、碳酸銫(13.07g)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物在80℃攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(40mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(4.50g,定量的)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.11(t,J=7.5,3H),1.64(s,6H),1.73-1.88(m,2H),3.08-3.18(m,2H),3.76(s,3H),4.05(s,2H),6.89-6.97(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.38-7.50(m,6H),7.58-7.65(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.86(s,1H)
參考例5694’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基庚酸甲酯(6,55g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(2.00g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.5mL)及N,N-二乙基苯胺(20mL)之混合物在180℃攪拌隔夜，使其冷卻，並倒入1M鹽酸(100mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(2.88g,60%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.95(t,J=7.2,3H),1.40-2.00(m,10H),2.88-3.14(m,4H),3.94-4.10(m,6H),5.06-5.22(m,1H),7.20-7.52(m,5H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.95(s,1H)
參考例5704’-{[7-丁基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈將4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(2.88g)、3N鹽酸(20mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物於回流下攪拌16小時。反應混合物以1M氫氧化鈉水溶液(60mL)中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(2.61g,99%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.96(t,J=7.2,3H),1.40-1.74(m,4H),2.00-2.16(m,2H),2.50-2.62(m,4H),3.00-3.20(m,4H),4.03(s,2H),5.46-5.62(m,1H),7.22-7.50(m,5H),7.59-7.68(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.90(s,1H)
參考例5714’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{[7-丁基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(2.61g)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合物內加入硼氫化鈉(0.15g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(2.14g,32%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.95(t,J=7.2,3H),1.40-1.84(m,8H),2.06-2.20(m,2H),2.64-2.84(m,2H),3.00-3.14(m,2H),3.74-3.88(m,1H),4.01(s,.2H),4.96-5.14(m,1H),7.20-7.48(m,5H),7.59-7.68(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.90(s,1H)
參考例572[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於70℃，在4’-{[7-丁基-4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(2.14g)、乙酸銠(I)(0.57g)及甲苯(30mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(2.30g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(1.24g,49%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.95(t,J=7.5,3H),1.30(t,J=7.2,3H),1.40-1.90(m,8H),2.14-2.38(m,2H),2.60-2.78(m,2H),3.00-3.10(m,2H),3.44-3.60(m,1H),4.01(s,2H),4.13(s,2H),4.22(q,J=7.2,2H),4.96-5.14(m,1H),7.21-7.50(m,5H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.90(s,1H)
參考例5734’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{7-丁基-6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(1.24g)溶於四氫呋喃(15mL)中，並在室溫加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,6.5mL)。攪拌反應混合物1小時，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(0.76g,63%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.95(t,J=7.2,3H),1.20(s,6H),1.36-1.86(m,8H),2.14-2.24(m,2H),2.60-2.80(m,2H),3.02-3.10(m,2H),3.30(s,2H),3.38-3.51(m,1H),4.01(s,2H),5.00-5.14(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.32-7.49(m,3H),7.59-7.67(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.90(s,1H)
參考例5741-苯甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺於室溫，在1-苯甲基-1H-吡唑-5-胺(43.3g)之乙酸(500mL)之溶液內加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(47g)，並攪拌混合物30分鐘。在室溫以小部分方式加入三乙醯氧基硼氫化鈉(64g)，並攪拌混合物18小時。蒸發乙酸，並將乙酸乙酯及水加入殘留物中。混合物以碳酸氫鈉中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於少量乙酸乙酯中，且混合物使用二異丙醚結晶。過濾收集所得之固體，以二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(61g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.38-1.87(m,8H),3.00-3.16(m,1H),3.84(s,4H),5.14(s,2H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),5.40(d,J=1.9Hz,1H),7.02-7.33(m,6H)
參考例575
N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺
於80℃，在1-苯甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺(38g)及氫氧化鈀(10重量%,11.4g)之乙醇(200mL)-乙酸(40mL)懸浮液內以小部分方式加入甲酸銨(32g)。在80℃攪拌4小時後，使混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，並過濾去除不溶物質。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該濾液中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物係使用乙酸乙酯結晶，且過濾收集所得之固體，以二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(22g,81%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 1.34-1.92(m,8H),3.11-3.29(m,1H),3.84(s,4H),4.68-5.08(m,1H),5.40(br.s.,1H),7.30(br.s.,1H),11.39(br.s.,1H)
參考例576
2-[1-(2’-氰基聯苯-4-基)乙基]-3-側氧基己酸乙酯
於0℃，在60%氫化鈉(於油中，0.82g)及四氫呋喃(20mL)之混合物內滴加3-側氧基己酸乙酯(4.35g)於四氫呋喃(20mL)之混合物，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。接著，加入4’-(1-溴乙基)聯苯-2-甲腈(3.93g)，且使混合物在50℃攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M鹽酸(30mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(4.70g,94%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.64-1.75(m,11H),2.04-2.70(m,2H),3.58-4.30(m,4H),7.28-7.52(m,6H),7.58-7.66(m,1H),7.70-7.78(m,1H)
參考例5774’-{1-[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈將2-[1-(2’-氰基聯苯-4-基)乙基]-3-側氧基己酸乙酯(4.80g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.50g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)及N,N-二乙基苯胺(20mL)之混合物在180℃攪拌隔夜，使其冷卻並倒入1M鹽酸(100mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(1.50g,43%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.01(t,J=7.5,3H),1.40-1.94(m,11H),2.84-3.10(m,4H),3.92-4.06(m,4H),4.52-4.66(m,1H),5.02-5.16(m,1H),7.37-7.54(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.93(s,1H)
參考例5784’-{1-[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈將4’-{1-[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈(1.50g)、3N鹽酸(30mL)及四氫呋喃(20mL)之混合物於回流下攪拌15小時。反應混合物以1M氫氧化鈉水溶液(90mL)中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(1.38g,定量的)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.03(t,J=7.2,3H),1.62-2.12(m,7H),2.42-2.62(m,4H),2.90-3.20(m,4H),4.52-4.64(m,1H),5.42-5.60(m,1H),7.38-7.57(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.88(s,1H)
參考例5794’-{1-[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈於0℃，在4’-{1-[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈(1.38g)、四氫呋喃(15mL)及甲醇(10mL)之混合物內加入硼氫化鈉(0.50g)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(1.24g,89%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.01(t,J=7.2,3H),1.40-2.16(m,12H),2.62-3.10(m,4H),3,72-3.88(m,1H),4.52-4.66(m,1H),4.94-5.10(m,1H),7.38-7.54(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.89(s,1H)
參考例580[(反式-4-{6-[1-(2’-氰基聯苯-4-基)乙基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於70℃，在4’-{1-[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈(1.24g)、乙酸銠(1)(0.34g)及甲苯(20mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(1.38g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(0.70g,48%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.01(t,J=7.5,3H),1.28(t,J=7.2,3H),1.40-2.16(m,11H),2.56-2.78(m,2H),2.88-3.06(m,2H),3.40-3.56(m,1H),4.08-4.28(m,4H),4.50-4.64(m,1H),4.96-5.06(m,1H),7.18-7.30(m,1H),7.38-7.54(m,5H),7.58-7.66(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.88(s,1H)
參考例5814’-(1-{4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙基)聯苯-2-甲腈將[(反式-4-{6-[1-(2’-氰基聯苯-4-基)乙基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.70g)溶解於四氫呋喃(10mL)中，並在0℃加入溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,3.6mL)。攪拌反應混合物30分鐘，加入1N鹽酸，且混合物以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(0.39g,57%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.01(t,J=7.5,3H),1.20(s,6H),1.24-1.86(m,10H),2.10-2.24(m,2H),2.58-2.76(m,2H),2.88-3.10(m,2H),3.29(s,2H),3.36-3.51(m,1H),4.52-4.66(m,1H),4.94-5.10(m,1H),7.38-7.54(m,6H),7.59-7.66(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.88(s,1H)
參考例5824’-(羥基甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈將4-溴-3-甲基苯甲基醇(15.16g)、2-氰基苯基硼酸(14.80g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、二氯甲烷加成物(3.08g)、溴化四丁基銨(1.22g)、2M碳酸鈉水溶液(75mL)及甲苯(300mL)之混合物於氫氣氛圍下回流30小時。濃縮反應混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙酯中。所得乙酸乙酯溶液以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(4.12g,24%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ2.20(s,3H),4.73(d,J=5.1,2H),7.15-7.50(m,5H),7.57-7.67(m,1H),7.70-7.78(m,1H)
參考例5834’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈將2-[(2’-氰基-2-甲基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(3.00g)、N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.00g)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.3mL)及N,N-二乙基苯胺(10mL)之混合物在180℃攪拌隔夜，使其冷卻並倒入1M鹽酸(50mL)中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈棕色油之標題化合物(1.20g,53%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2,3H),1.56-1.95(m,8H),2.14(s,3H),2.44(s,3H),2.88-3.08(m,4H),3.90-4.06(m,6H),4.98-5.12(m,1H),7.06-7.19(m,3H),7.30-7.46(m,2H),7.56-7.64(m,1H),7.68-7.75(m,1H)
參考例5842’-甲基-4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈將4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈(1.20g)、3N鹽酸(15mL)及四氫呋喃(15mL)之混合物於回流下攪拌15小時。反應混合物以1M氫氧化鈉水溶液(45mL)中和，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色油之標題化合物(1.10g,定量的)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2,3H),1.50-2.20(m,7H),2.42(s,3H),2.50-2.62(m,4H),2.92-3.22(m,4H),3.96(s,2H),5.44-5.60(m,1H),7.08-7.19(m,3H),7.30-7.48(m,2H),7.56-7.65(m,1H),7.68-7.76(m,1H)
參考例5854’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈於0℃，在2’-甲基-4’-{[2-甲基-5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.10g)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合物內加入硼氫化鈉(0.05g)，且使混合物在室溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(1.01g,91%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.05(t,J=7.5,3H),1.42-2.20(m,12H),2.44(s,3H),2.67-3.04(m,4H),3.74-3.90(m,1H),3.94(s,2H),4.92-5.08(m,1H),7.08-7.18(m,3H),7.30-7.46(m,2H),7.56-7.64(m,1H),7.68-7.74(m,1H)
參考例586[(反式-4-{6-[(2’-氰基-2-甲基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯於70℃，在4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈(1.01g)、乙酸銠(I)(0.30g)及甲苯(20mL)之混合物內滴加重氮基乙酸乙酯(1.20g)之甲苯(10mL)溶液，且使混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水中，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(0.71g,60%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.04(t,J=7.2,3H),1.30(t,J=7.2,3H),1.42-2.30(m,11H),2.43(s,3H),2.64-3.06(m,4H),3.46-3.60(m,1H),3.94(s,2H),4.08-4.30(m,4H),4.92-5.08(m,1H),7.08-7.20(m,3H),7.31-7.46(m,2H),7.56-7.64(m,1H),7.68-7.74(m,1H)
參考例587N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-胺將1H-吡唑-3-胺(10.0g)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(20.7g)之甲醇(30mL)溶液在室溫攪拌30分鐘。攪拌後，在0℃滴加硼氫化鈉(3.6g)之1M氫氧化鈉(30mL)溶液。回溫至室溫後，攪拌混合物4小時，在0℃滴加1M鹽酸(100mL)，並攪拌混合物1小時。過濾所得之固體，以水洗滌，並於減壓下加熱乾燥而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(17.2g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.34-1.92(m,8H),3.11-3.29(m,1H),3.84(s,4H),4.68-5.08(m,1H),5.40(br. s.,1H),7.30(br. s.,1H),11.39(bt. s.,1H)
參考例5882-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯於3’-氟-4’-甲基聯苯-2-甲腈(110g)、N-溴琥珀醯亞胺(97.3g)及三氟甲基苯(1.0L)之混合物內加入偶氮基雙異丁腈(1.71g)，且將混合物加熱至內部溫度為78℃並攪拌16小時。使反應混合物冷卻至約40℃，並移除不溶物質而獲得4’-(溴甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈之三氟甲基苯溶液。
於0℃，在氫化鈉(60%於油中,25g)之四氫呋喃(750mL)懸浮液內滴加3-側氧基己酸乙酯(164g)之四氫呋喃(250mL)溶液。使反應混合物在室溫攪拌1小時，並在0℃加入上述4’-(溴甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈之三氟甲基苯溶液。使反應混合物進一步在室溫攪拌16小時，加入1M鹽酸(1.0L)，且於減壓下濃縮所得混合物。所得混合物以乙酸乙酯萃取，且所得萃取物以飽和鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑且所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之標題化合物(145g,76%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.3Hz,3H),1.10(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.54(m,2H),2.44-2.61(m,2H),3.05-3.22(m,2H),3.98-4.13(m,3H),7.32-7.48(m,3H),7.53-7.65(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H)
實施例12,4-二甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.77g)、碳酸氫鈉(2.84g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(2,4-二甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.67g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.28mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.41g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3,3H),1.60(d,J=7.7,2H),2.36(s,3H),2.85-3.04(m,2H),3.52(s,3H),3.99(s,2H),7.35-7.43(m,2H),7.44-7.63(m,4H),7.76(dd,J=7.7,1.3,1H),7.84-7.95(m,1H)
實施例24-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-[(2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.8g)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(0.79mL)、碳酸銫(1.3g)及N,N-二甲基乙醯胺(10mL)之混合物在130℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法而得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.38g)、碳酸氫鈉(0.88g)及二甲基亞碸(10mL)的混合物中。使反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，再溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,20%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-0.98(m,12H),1.44-1.66(m,2H),2.33(s,3H),2.83-2.97(m,2H),3.95(s,2H),4.01(s,2H),7.17-7.24(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.52(dd,J=17.2,7.8,2H),7.60-7.75(m,2H),12.37(s,1H)
實施例32-甲基-4-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.54g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-4-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.17g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.062g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.052mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.094g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.42(d,J=6.2Hz,3H),1.50-1.72(m,2H),2.26(s,3H),2.76-2.99(m,3H),3.35-3.45(m,1H),3.96(s,2H),4.90-5.14(m,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.20-7.27(m,3H),7.29-7.39(m,2H),7.42-7.58(m,2H),7.60-7.75(m,2H),12.40(s,1H)
實施例44-(4-氟苯甲基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.58g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4,3H),1.43-1.70(m,2H),2.85-3.05(m,2H),3.98(s,2H),5.28(s,2H),7.07-7.26(m,4H),7.27-7.35(m,2H),7.39-7.61(m,4H),7.62-7.73(m,2H),8.21(s,1H),12.40(s,1H)
實施例54-(4-氟苯甲基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.56g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4,3H),1.47-1.64(m,2H),2.35(s,3H),2.84-3.02(m,2H),3.96(s,2H),5.25(s,2H),7.11-7.26(m,4H),7.27-7.36(m,.2H),7.39-7.48(m,2H),7.53(dd,J=15.7,7.8,2H),7.61-7.75(m,2H),12.39(s,1H)
實施例62-環丙基-4-(4-氟苯甲基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.89g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-環丙基-4-(4-氟苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.44g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84-0.96(m,5H),0.96-1.08(m,2H),1.43-1.67(m,2H),2.01-2.14(m,1H),2.82-2.95(m,2H),3.94(s,2H),5.20(s,2H),7.11-7.25(m,4H),7.26-7.33(m,2H),7.39-7,47(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.61-7.75(m,2H),12.39(s,1H)
實施例74-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.9g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.43g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.22g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3,3H),1.17(t,J=7.2,3H),1.48-1.62(m,2H),2.36(s,3H),2.70(q,J=7.5,2H),2.84-2.95(m,2H),3.96(s,2H),5.26(s,2H),7.18-7.25(m,3H),7.27-7.34(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,3H),8.54(d,J=2.1,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例84-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.49g)、碳酸氫鈉(2.4g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(4-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.52g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.28g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.24mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-0.96(m,3H),1.48-1.63(m,2H),2.89-3.00(m,2H),3.55(s,3H),3.97(s,2H),7.18-7.24(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.18(s,1H),12.39(s,1H)
實施例94-(2,2-二甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.95g)、碳酸氫鈉(1.53g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2,2-二甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-1.01(m,12H) 1.46-1.63(m,2H) 2.90-3.02(m,2H) 3.98(s,2H) 4.01-4.08(m,2H) 7.16-7.25(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.52(dd,J=17.4,7.6Hz,2H) 7.59-7.70(m,2H) 8.15(s,1H) 12.38(br. s.,1H)
實施例104-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.9g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.17g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H) 1.23(s,9H) 1.48-1.68(m,2H) 2.95-3.05(m,2H) 3.98(s,2H) 5.20(s,2H) 7.19-7.27(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.17(s,1H) 12.38(br. s.,1H)
實施例114-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.94g)、碳酸氫鈉(1.51g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.56g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,2.7mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.31g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3,3H),1.46-1.62(m,2H),2.89-3.00(m,2H),3.96(s,2H),4.15(dd,J=13.0,4.9,1H),4.37(dd,J=13.0,8.7,1H),5.11-5.21(m,1H),5.66(d,J=4.5,1H),7.09-7.28(m,6H),7.32-7.41(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.40(s,1H)
實施例124-[2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.31g)、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(0.35g)及乙腈(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.2.g,65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3,3H),1.54-1.67(m,2H),2.97-3.08(m,2H),4.00(s,2H),5.71(s,2H),7.20-7.27(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.40-7.59(m,4H),7.62-7.72(m,2H),8.16-8.25(m,3H),12.39(s,1H)
實施例13[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]乙酸第三丁基酯
將氯化羥銨(1.7g)、碳酸氫鈉(2.7g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙酸第三丁基酯(0.8g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.27mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.73g,82%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.39(s,9H),1.49-1.61(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.99(s,2H),4.78(s,2H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.21(s,.1H),12.38(s,1H)
實施例144-(2-羥基乙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.6g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.82g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,2.7mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.31g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3,3H),1.45-1.65(m,2H),2.88-3.00(m,2H),3.66-3.76(m,2H),3.98(s,2H),4.18-4.26(m,2H),4.86(t,J=6.0,1H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.17(s,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例152-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]乙醯胺
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入2-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}乙醯胺(0.48g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3,3H),1.47-1.65(m,2H),2.91-3.03(m,2H),3.98(s,2H),4.67(s,2H),7.20-7.36(m,5H),7.48-7.59(m,2H),7.61-7.76(m,3H),8.17(s,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例16[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]乙酸
將[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]乙酸第三丁基酯(0.58g)及三氟乙酸(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以甲苯(10mL)稀釋，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3,3H),1.46-1.67(m,2H),2.91-3.06(m,2H),3.99(s,2H),4.81(s,2H),7.20-7.25(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.21(s,1H),12.15-13.63(m,2H)
實施例174-(1-甲基乙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(1-甲基乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.48g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.19g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3,3H),1.47-1.61(m,8H),2.88-2.97(m,2H),3.96(s,2H),5.22-5.35(m,1H),7.19-7.27(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.19(s,1H),12.38(s,1H)
實施例184-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.8g)、碳酸氫鈉(2.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.76g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.33g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.28mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,24%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3,3H),1.13(s,6H),1.50-1.66(m,2H),2.90-2.99(m,2H),3.99(s,2H),4.18(s,2H),4.63(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.16(s,1H),12.38(s,1H)
實施例194-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鹽酸鹽
將氯化羥銨(1.7g)、碳酸氫鈉(2.8g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.84g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.27mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於乙酸乙酯(10mL)中，加入鹽酸(4N乙酸乙酯溶液,0.051mL)，且在室溫攪拌混合物。過濾收集沉澱之固體而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.69(m,2H),2.94-3.05(m,2H),4.00(s,2H),4.07(s,3H),5.84(s,2H),7.18-7.26(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.43-7.60(m,4H),7.63-7.76(m,3H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),12.47(s,1H)
實施例204-乙基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.3g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(4-乙基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.54g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.22mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫.酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.21g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H),1.45-1.64(m,2H),2.88-3.01(m,2H),3.98(s,2H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),7.18-7.27(m,2H),7.28-7.38(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.61-7.77(m,2H),8.20(s,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例214-(環丙基甲基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(環丙基甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.54g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.17g,27%).1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.40-0.54(m,4H),0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.25-1.41(m,1H),1.46-1.65(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.95-4.07(m,4H),7.20-7.27(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.53(dd,J=15.9,7.6Hz,2H),7.63-7.75(m,2H),8.19(s,1H),12.39(s,1H)
實施例222-甲基-4-(1-甲基乙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.68g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分，加入4’-{[2-甲基-4-(1-甲基乙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.28g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,56%)。1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H)1.42-1.61(m,8H)2.36(s,3H)2.83-2.96(m,2H)3.94(s,2H)5.16-5.33(m,1H)7.18-7.26(m,2H)7.26-7.33(m,2H)7.45-7.59(m,2H)7.61-7.71(m,2H)12.38(br. s.,1H)
實施例234-(2-羥基丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.7g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-羥基丁基)-5-側氧基-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.28g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.28g,54%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-0.98(m,6H),1.29-1.64(m,4H),2.88-2.98(m,2H),3.85-4.00(m,4H),4.14-4.26(m,1H),4.78(d,J=5.3Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.36(m,2H),7.53(dd,J=16.3,7.6Hz,2H),7.61-7.75(m,2H),8.16(s,1H),12.38(s,1H)
實施例242-環丙基-4-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.65g)、碳酸氫鈉(0.99g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(2-環丙基-4-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.2g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.091g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.077mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-1.04(m,7H),1.45-1.65(m,2H),2.01-2.14(m,1H),2.84-2.95(m,2H),3.48(s,3H),3.94(s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.52(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例254-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.57g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.39g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.0Hz,3H),1.31(dd,J=6.1,1.5Hz,6H),1.49-1.68(m,2H),2.89-3.05(m,2H),3.99(s,2H),4.57-4.76(m,1H),7.03(d,J=7.2Hz,2H),7.23(d,J=6.8Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,4H),7.48-7.60(m,2H),7.61-7.73(m,2H),8.06(d,J=1.9Hz,1H),12.4(br. s.,1H)
實施例264-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.39g)懸浮於水(3mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.34mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.42g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96-1.06(m,3H),1.30(s,3H),1.32(s,3H),1.59-1.73(m,2H),2.96-3.06(m,2H),3.95(s,2H),4.60-4.75(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.19-7.50(m,10H),8.04(s,1H)
實施例274-[4-(1-羥基乙基)苯甲基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(2.4g)、碳酸氫鈉(3.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(1.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.45g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.38mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(30mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，5.8mL)，且使混合物在50℃攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.72g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.27(d,J=6.4Hz,3H),1.49-1.63(m,2H),2.89-3.02(m,2H),3.99(s,2H),4.60-4.74(m,1H),5.09(d,J=4.1Hz,1H),5.28(s,2H),7.18-7.36(m,8H),7.46-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.39(s,1H)
實施例284-(4-乙醯基苯甲基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-[4-(1-羥基乙基)苯甲基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.5g)、二氧化錳(2.3g)及二氯甲烷(20mL)之混合物在室溫攪拌16小時。透過矽藻土過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.43g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.49-1.65(m,2H),2.54(s,3H),2.90-3.03(m,2H),3.99(s,2H),5.37(s,2H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.44-7.59(m,4H),7.62-7.71(m,2H),7.87-7.96(m,2H),8.19(s,1H),12.39(s,1H)
實施例296-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4,7-二丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(5-側氧基-4,7-二丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.26g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(q,J=7.6Hz,6H),1.45-1.63(m,2H),1.63-1.81(m,2H),2.88-3.02(m,2H),3.97(s,2H),4.05-4.15(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.53(dd,J=16.5,7.8Hz,2H),7.60-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.36(s,1H)
實施例306-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(5-側氧基-4-苯基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.59g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.23g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.50-1.70(m,2H),2.91-3.05(m,2H),4.01(s,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.42-7.60(m,7H),7.61-7.74(m,2H),8.06(s,1H),12.38(s,1H)
實施例312-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.81g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({2-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.24g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.31(d,J=6.0Hz,6H),1.50-1.69(m,2H),2.26(s,3H),2.94(dd,J=9.0,6.4Hz,2H),3.97(s,2H),4.58-4.74(m,1H),6.96-7.09(m,2H),7.17-7.26(m,2H),7.29-7.40(m,4H),7.46-7.58(m,2H),7.61-7.77(m,2H),12.39(s,1H)
實施例322-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將2-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.24g)懸浮於異丙醇(5mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.21mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,95%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.31(d,J=6.1Hz,6H),1.58-1.72(m,2H),2.25(s,3H),2.89-3.01(m,2H),3.92(s,2H),4.60-4.74(m,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),7.22(s,4H),7.25-7.53(m,6H)
實施例334-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.7g)、碳酸氫鈉(2.8g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.86g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.32g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.27mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.44g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.46(s,6H),1.53-1.67(m,2H),2.93-3.02(m,2H),3.06(S,2H),3.99(s,2H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),7.15(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.21-7.27(m,3H),7.32-7.39(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.75(m,2H),8.06(s,1H),12.39(s,1H)
實施例344-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.44g)懸浮於異丙醇(5mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.39mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,95%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95-1.03(m,3H)1.46(s,6H)1.59-1.72(m,2H)2.95-3.11(m,4H)3.94(s,2H)6.80(d,J=8.3Hz,1H)7.12-7.51(m,10H)8.03(s,1H)
實施例356-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.21g)懸浮於異丙醇(5mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.2mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.2g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.50-1.70(m,2H),2.91-3.05(m,2H),4.01(s,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.42-7.60(m,7H),7.51-7.74(m,2H),8.06(s,1H),12.38(s,1H)
實施例364-乙基-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3’-氟-4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1g)、碘乙烷(0.25mL)、碳酸鉀(0.71g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.4g)、碳酸氫鈉(0.65g)及二甲基亞碸(5mL)的混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.075g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.063mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.1g,8%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.51-1.67(m,2H),2.87-3.00(m,2H),3.96(s,2H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.17(dd,J=11.2,1.8Hz,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.50-7.63(m,2H),7.63-7.76(m,2H),8.20(s,1H),12.46(s,1H)
實施例374-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.7g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-32-氟聯苯-2-甲腈(0.36g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.18g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.51-1.70(m,2H),2.91-3.04(m,2H),3.71(s,3H),3.77(s,3H),3.98(s,2H),5.19(s,2H),6.39(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),7.00(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.18(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.62(m,2H),7.63-7.76(m,2H),8.15(s,1H),12.47(s,1H)
實施例386-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、三氟乙酸(5mL)及甲苯(5mL)之混合物在室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.022g,10%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.47-1.67(m,2H),2.83-2.99(m,2H),3.91(s,2H),7.00(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.16(dd,J=11.1,1.3Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),7.46-7.63(m,2H),7.64-7.75(m,2H),8.11(s,1H),12.46(br. s.,1H),13.11(br. s.,1H)
實施例394-(4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.3g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.64g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.22mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.45g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.69(m,2H),2.91-3.06(m,2H),3.82(s,3H),4.00(s,2H),7.01-7.10(m,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.33-7.42(m,4H),7.47-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.06(s,1H),12.38(s,1H)
實施例406-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-[(5-側氧基-4-苯基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.61g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.22mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.34g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.56-1.73(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.99(s,2H),7.01(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.17(dd,J=11.2,1.7Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.42-7.75(m,9H),8.08(s,1H),12.45(s,1H)
實施例416-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-苯基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.34g)懸浮於異丙醇(5mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.32mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.35g,97%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96-1.03(m,3H),1.58-1.76(m,2H),2.96-3,06(m,2H),3.95(s,2H),6.99-7.14(m,2H),7.19-7.57(m,10H),8.06(s,1H)
實施例426-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.93g)、碳酸氫鈉(1.5g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(甲氧基甲基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.38g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入硫羰基二咪唑(0.19g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中，在0℃加入三氟化硼-二乙醚錯合物(0.56mL)，並攪拌混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於二氯甲烷溶液(10mL)中，加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，1.1mL)，且使混合物在室溫攪拌1天。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.029g,7%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.66(m,2H),2.82-2.95(m,2H),3.89(s,2H),6.93(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.02-7.12(m,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=7.8Hz,2H),7.58-7.69(m,2H),8.11(s,1H),12.93(s,1H),13.10(br. s.,1H)
實施例436-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.59g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.42g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.30(d,J=6.0Hz,6H),1.55-1.72(m,2H),2.94-3.04(m,2H),3.98(s,2H),4.60-4.76(m,1H),6.96-7.08(m,3H),7.17(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.29-7.39(m,3H),7.49-7.61(m,2H),7.65-7.75(m,2H),8.04-8.10(m,1H),12.46(br. s.,1H)
實施例444-(4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)懸浮於異丙醇(5mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.28mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,94%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95-1.03(m,3H),1.58-1.73(m,2H),2.95-3.06(m,2H),3.82(s,3H),3.95(s,2H),7.03-7.10(m,2H),7.19-7.50(m,10H),8.04(s,1H)
實施例456-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.36g)懸浮於異丙醇(10mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.31mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.35g,92%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95-1.02(m,3H),1.27-1.34(m,6H),1.62-1.74(m,2H),2.95-3.06(m,2H),3.94(s,2H),4.59-4.75(m,1H),6.97-7.13(m,4H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.27-7.46(m,5H),7.48-7.53(m,1H),8.06(s,1H)
實施例467-丁基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丁基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.69g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.22mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.31g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.92(m,3H),1.31(d,J=6.0Hz,6H),1.35-1.46(m,2H),1.47-1.62(m,2H),2.93-3.04(m,2H),3.99(s,2H),4.61-4.76(m,1H),6.99-7.06(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.32-7.40(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.06(s,1H),12.40(s,1H)
實施例477-丁基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.069g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.066mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.051g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.31(d,J=6.1Hz,6H),1.37-1.46(m,2H),1.51-1.63(m,2H),2.95-3.08(m,2H),3.94(s,2H),4.63-4.74(m,1H),6.97-7.08(m,2H),7.18-7.51(m,10H),8.03(s,1H)
實施例487-丁基-6-{[3,5-二氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.87g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈(0.39g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於二氯甲烷溶液(10mL)中，加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,2.2mL)，且使混合物在室溫攪拌1天。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.029g,7%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-0.90(m,3H),1.30-1.52(m,4H),2.90-3.02(m,2H),3.94(s,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.48-7.75(m,4H),8.11(s,1H),12.55(br. s.,1H),13.08(br. s.,1H)
實施例497-丁基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.6g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({7-丁基-4-[3-氟-4-甲氧基苯基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.78g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.3g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.25mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.46g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.82-0.90(m,3H) 1.31-1.46(m,2H) 1.45-1.58(m,2H) 2.94-3.05(m,2H) 3.91(s,3H) 3.99(s,2H) 7.23(d,J=8.3Hz,2H) 7.28-7.39(m,4H) 7.45-7.57(m,3H) 7.63-7.73(m,2H) 8.08(s,1H) 12.40(s,1H)
實施例507-丁基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.46g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.41mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.45g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84-0.93(m,3H)1.33-1.49(m,2H)1.50-1.64(m,2H)2.95-3.07(m,2H)3.91(s,3H)3.95(s,2H)7.23(s,4H)7.25-7.53(m,7H)8.06(s,1H)
實施例517-丁基-4-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({7-丁基-4-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.68g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.37g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.82-0.91(m,3H),1.31-1.44(m,8H),1.46-1.60(m,2H),2.94-3.06(m,2H),3.99(s,2H),4.64-4.79(m,1H),7.21-7.40(m,6H),7.40-7.59(m,3H),7.61-7.74(m,2H),8.08(s,1H),12.39(s,1H)
實施例527-丁基-4-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.37g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.31mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.33g,84%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.33(d,J=6.0Hz,6H),1.36-1.49(m,2H),1.49-1.64(m,2H),2.95-3.06(m,2H),3.94(s,2H),4.65-4.78(m,1H),7.19-7.50(m,11H),8.06(s,1H)
實施例537-丁基-6-{[3,5-二氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.89g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(甲氧基甲基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’,5’-二氟聯苯-2-甲腈(0.39g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入硫羰基二咪唑(0.18g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中，在0℃加入三氟化硼-二乙醚錯合物(0.52mL)，並攪拌混合物1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶解於二氯甲烷溶液(10mL)中，加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,0.56mL)，且使混合物在室溫攪拌1天。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.035g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.89(m,3H),1.27-1.51(m,4H),2.89-3.01(m,2H),3.93(s,2H),6.86-6.97(m,2H),7.49-7.60(m,2H),7.60-7.69(m,2H),8.10(s,1H),13.01(s,1H),13.07(s,1H)
實施例544-[4-(1-甲基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.63g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.29g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,6H),1.52-1.68(m,2H),2.93-3.05(m,3H),4.00(s,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.32-7.44(m,6H),7.48-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.06(s,1H),12.39(s,1H)
實施例554-[4-(1-甲基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[4-(1-甲基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.24g)懸浮於異丙醇(10mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.22mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.25(s,3H),1.27(s,3H),1.58-1.73(m,2H),2.91-3.08(m,3H),3.95(s,2H),7.17-7.49(m,12H),8.04(s,1H)
實施例564-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.97g)、碳酸氫鈉(1.7g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.47g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.13g,24%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.48(s,6H),1.55-1.68(m,2H),2.93-3.06(m,2H),4.00(s,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7.41(m,4H),7.47-7.73(m,6H),8.06(s,1H),12.39(s,1H)
實施例574-(3-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.3g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.65g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.23mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.34g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.52-1.68(m,2H),2.94-3.04(m,2H),3.77(s,3H),4.00(s,2H),7.00-7.13(m,3H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.33-7.58(m,5H),7.61-7.74(m,2H),8.07(s,1H),12.40(br. s.,1H)
實施例584-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.58g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.41g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.53-1.70(m,2H),2.92-3.05(m,2H),3.72(s,3H),3.81(s,3H),4.00(s,2H),6.96-7.16(m,3H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.07(s,1H),12.40(br. s.,1H)
實施例594-[4-(1-羥基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.83g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.49g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液，2mL)，且使混合物在50℃攪拌3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.37(d,J=6.4Hz,3H),1.52-1.69(m,2H),2.94-3.04(m,2H),4.00(s,2H),4.73-4.85(m,1H),5.29(d,J=4.1Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.43(m,4H),7.46-7.59(m,4H),7.63-7.72(m,2H),8.06(s,1H),12.39(s,1H)
實施例604-(4-氟苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.57g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂釲水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.36g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.52-1.70(m,2H),2.94-3.06(m,2H),4.00(s,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),7.33-7.44(m,4H),7.46-7.60(m,4H),7.62-7.75(m,2H),8.08(s,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例614-(4-氟苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(4-氟苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.36g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.34mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.59-1.73(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.95(s,2H),7.20-7.49(m,10H),7.54-7.61(m,2H),8.05(s,1H)
實施例624-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.6g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.4g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.52-1.67(m,2H),2.90-3.04(m,2H),3.91(s,3H),4.01(s,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.33(m,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.43-7.59(m,3H),7.62-7.74(m,2H),8.08(s,1H),12.39(s,1H)實施例634-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.4g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.37mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.34g,80%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.59-1.72(m,2H),2.94-3.06(m,2H),3.91(s,3H),3.95(s,2H),7.19-7.52(m,11H),8.06(s,1H)實施例644-(3-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(3-甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.29g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.27mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.3g,100%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.57-1.73(m,2H),2.97-3.06(m,2H),3.77(s,3H),3.95(s,2H),7.06(dd,J=8.1,3.4Hz,2H),7.13(t,J=2.2Hz,1H),7.20-7.48(m,9H),8.05(s,1H)
實施例654-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-(3,4-二甲氧基苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.36g)懸浮於異丙醇(15mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.32mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.36g,94%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.57-1.73(m,2H),2.95-3.07(m,2H),3.73(s,3H),3.82(s,3H),3.95(s,2H),6.97-7.10(m,2H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.21-7.50(m,8H),8.04(s,1H)
實施例666-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(5-側氧基-7-丙基-4-噻吩-3-基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.52g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,33%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.52-1.70(m,2H),2.94-3.05(m,2H),4.00(s,2H),7.20-7.29(m,3H),7.33-7.39(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,3H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),8.11(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例674-(4-乙醯基萃基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於4-[4-(1-羥基乙基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.05g)之甲醇溶液(10mL)內加入硼氫化鈉(0.039g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.036g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.51-1.69(m,2H),2.65(s,3H),2.92-3.07(m,2H),4.02(s,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.61(m,2H),7.61-7.73(m,4H),8.03-8.17(m,3H),12.38(br. s.,1H)
實施例682-甲基-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.85g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-4-(1-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.36g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.064g,16%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.75(t,J=7.3Hz,3H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.45-1.60(m,5H),1.78-1.93(m,1H),2.07-2.25(m,1H),2.35(s,3H),2.83-2.93(m,2H),3.95(s,2H),4.93-5.11(m,1H),7.20-7.31(m,4H),7.48-7.58(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例692-甲基-4-[(1-甲基環丙基)甲基]-6-([2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.83g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({2-甲基-4-[(1-甲基環丙基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.36g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.25-0.31(m,2H),0.71-0.78(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.99(s,3H),1.49-1.60(m,2H),2.34(s,3H),2.86-2.95(m,2H),3.96(s,2H),4.06(s,2H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.61-7.72(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例706-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(噻吩-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)懸浮於異丙醇(10mL)中，加入2N氫氧化鉀溶液(0.19mL)，並於減壓下蒸發溶劑。殘留物係以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.18g,86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ1.00(t,J=7.6Hz,3H),1.56-1.75(m,2H),2.95-3.08(m,2H),3.95(s,2H),7.20-7.50(m,9H),7.65(dd,J=5.3,3.2Hz,1H),7.81(dd,J=3.2,1.3Hz,1H),8.09(s,1H)
實施例714-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.92g)、碳酸氫鈉(1.51g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.5g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,2.2mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.26g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84-0.96(m,9H),1.48-1.64(m,2H),2.34(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.08-3.15(m,2H),3.96(s,2H),4.02(s,2H),4.86(t,J=6.3Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.53(dd,J=17.7,7.0Hz,2H),7.62-7.72(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例722-甲基-6-{[2’-65-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[(1-苯基環丙基)甲基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.88g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({2-甲基-5-側氧基-4-[(1-苯基環丙基)甲基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.43g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.069g,14%)。1 H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.89-0.99(m,2H) 1.05(t,J=7.3Hz,3H) 1.67-1.83(m,2H) 2.51(s,3H) 3.10-3.19(m,2H) 3.99(s,2H) 4.54(s,2H) 7.07-7.39(m,10.H) 7.47-7.67(m,2H) 7.84-7.91(m,1H)
實施例734-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧.基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於4’-{[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.24g)之二氯甲烷溶液(10mL)內加入四氟硼酸(42%水溶液,0.15mL)及三甲基矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液,0.51mL)，且使混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.53g)及二甲基亞碸(5mL)的混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，且混合物以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.061g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.052mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.082g,30%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.86-0.95(m,9H),1.46-1.61(m,2H),2.34(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.13(s,5H),3.95(s,2H),4.08(s,2H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.46-7.57(m,2H),7.61-7.73(m,2H),12.37(br. s.,1H)實施例744-(環己-2-烯-1-基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.67g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{4-(環己-2-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.45-2.17(m,6H) 2.31-2.45(m,5H) 2.82-2.94(m,2H) 3.93(s,2H) 5.49-5.64(m,2H) 5.75-5.84(m,1H) 7,18-7.26(m,2H) 7.28-7.33(m,2H) 7.47-7,59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 12.38(br. s.,1H)實施例754-(2-甲氧基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.47g)、碳酸氫鈉(0.76g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-甲氧基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.22g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入N,N’-羰基二咪唑(0.087g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.074mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.058g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-0.99(m,12H)1.47-1.64(m,2H)2.37(s,3H)2.88-2.99(m,2H)3.00(s,3H)3.42(dd,J=9.5,3.1Hz,1H)3.93-4.00(m,2H)4.08(dd,J=13.4,2.8Hz,1H)4.34(dd,J=13.4,9.6Hz,1H)7.18-7.24(m,2H)7.26-7.32(m,2H)7.46-7.60(m,2H)7.61-7.75(m,2H)12.37(br. s.,1H)
實施例764-(2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.5g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.9g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.25mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,7.5mL)，且使混合物在70℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.59g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-0.97(m,12H),1.48-1.63(m,2H),2.35(s,3H),2.81-2.96(m,2H),3.66-3.76(m,1H),3.95(s,2H),3.97-4.06(m,1H),4.26(dd,J=12.9,10.3Hz,1H),4.70(d,J=5.5Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.44-7.59(m,2H),7.61-7.73(m,2H),12.39(br. s.,1H)
實施例774-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2-羥基-3,3-二甲基丁.基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.52g)、戴斯-馬丁試劑(0.81g)及乙腈(15mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉-五水合物加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.43g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.22(s,9H),1.48-1.64(m,2H),2.32(s,3H),2.94(dd,J=9.0,6.6Hz,2H),3.95(s,2H),5.16(s,2H),7.25(q,J=8.4Hz,4H),7.47-7.58(m,2H),7.63-7.72(m,2H),12.37(s,1H)
實施例784-環己基-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,.4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於4’-{4-(環己-2-烯-1-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基甲基}聯苯-2-甲腈(0.59g)之乙酸乙酯溶液(10mL)內加入10%鈀-碳(含有50%水,0.1g)，且使混合物於氫氣氛圍下攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土過濾去除不溶物質，並於減壓下蒸發溶劑。將殘留物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.8g)及二甲基亞碸(5mL)的混合物中，且使該混合物在90℃攪拌18小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並蒸發溶劑。將殘留物溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.35g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.10-1.44(m,3H),1.46-1.58(m,2H),1.58-1.71(m,3H),1.75-1.89(m,2H),2.35(s,3H),2.41-2.56(m,2H),2.83-2.94(m,2H),3.93(s,2H),4.77-4.93(m,1H),7.17-7.24(m,2H),7.25-7.32(m,2H),7.46-7.60(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.37(s,1H)
實施例794-[(2Z)-2-(甲氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.93g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且以1N鹽酸調整混合物至pH4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.17(s,9H),1.44-1.61(m,2H),2.34(s,3H),2.85-2.98(m,2H),3.36(s,3H),3.94(s,2H),4.91(s,2H),7.16-7.31(m,4H),7.45-7.59(m,2H),7.61-7.73(m,2H),12.37(s,1H)
實施例802-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.67g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({2-甲基-4-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.3g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.079g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.25(s,3H),1.45-1.63(m,2H),2.34(s,3H),2.87-2.95(m,2H),3.96(s,2H),4.14(d,J=6.0Hz,2H),4.28(s,2H),4.66(d,J=6.0Hz,2H),7.18-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.37(s,1H)
實施例812-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.83g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.37g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.23g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.63(m,4H),2.37(s,3H),2.66-2.93(m,4H),3.43(t,J=11.3Hz,2H),3.90-4.02(m,4H),5.05-5.20(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.37(s,1H)
實施例824-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.3g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.63g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.27g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.23mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.39g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),2.35(s,3H),2.82-2,96(m,2H),3.18(s,3H),3.57(dd,J=10.0,5.5Hz,1H),3.94(s,2H),4.16(t,J=9.7Hz,1H),5.29(br. s.,1H),7.19-7.31(m,4H),7.44-7.58(m,2H),7.60-7.74(m,2H),12.37(s,1H)實施例834-環丁基-2-甲基.-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-[(4-環丁基-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.58g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.26g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.22mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.38g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.61(m,2H),1.68-1.97(m,2H),2.08-2.25(m,2H),2.38(s,3H),2.81-2.94(m,2H),3.03-3.19(m,2H),3.92(s,2H),5.32-5.51(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.24-7.34(m,2H),7.44-7.59(m,2H),7.60-7.74(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例844-(2-羥基丙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.5g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3,3-二甲基丁基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.9g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.29g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.25mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N 鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,7.5mL)，且使混合物在70℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.59g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.09(d,J=5.8Hz,3H),1.47-1.62(m,2H),2.34(s,3H),2.84-2.93(m,2H),3.86-3.97(m,3H),4.09-4.20(m,2H),4.83(d,J=4.7Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.38(s,1H)實施例852-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2-羥基丙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.42g)、戴斯-馬丁試劑(0.71g)及乙腈(10mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉-五水合物加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.26g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.63(m,2H),2.27(s,3H),2.32(s,3H),2.88-3.00(m,2H),3.95(s,2H),5.02(s,2H),7.19-7.32(m,4H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例864-(2-環己基-2-羥基乙基)-2-甲基-6-([2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環己基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.76g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,3.1mL)，且使混合物在70℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.6g,86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.03-1.90(m,13H),2.34(s,3H),2.83-2.95(m,2H),3.74-3.86(m,1H),3.91-4.07(m,3H),4.15-4.25(m,1H),4.66(d,J=5.5Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.38(br. s.,1H)實施例874-(2-環己基-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2-環己基-2-羥基乙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.6g)、戴斯-馬丁試劑(0.89g)及乙腈(10mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉-五水合物加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.52g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.09-1.40(m,5H),1.47-1.66(m,3H),1.68-1.78(m,2H),1.84-1.98(m,2H),2.32(s,3H),2.58-2.73(m,1H),2.87-2.98(m,2H),3.94(s,2H),5.06(s,2H),7.17-7.31(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.60-7.72(m,2H),12.37(br. s,,1H)實施例884-[(2E)-2-(乙氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、(胺氧基)乙烷鹽酸鹽(1.1g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.16g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.56(t,J=7.1Hz,3H) 0.90(t,J=7.3Hz,3H) 1.19(s,9H) 1.43-1.57(m,2H) 2.34(s,3H) 2.82-2.95(m,2H) 3.60(q,J=7.0Hz,2H) 3.94(s,2H) 4.89(s,2H) 7.18-7.30(m,4H) 7.46-7.59(m,2H) 7.60-7.73(m,2H) 12.37(s,1H)實施例894-[(2Z)-2-環己基-2-(甲氧基亞胺基)乙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2-環己基-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.74g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.067g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-1.27(m,8H),1.47-1.67(m,7H),1.72-1.85(m,1H),2.35(s,3H),2.86-3.01(m,2H),3.74(s,3H),3.97(s,2H),4.93(s,2H),7.15-7.29(m,4H),7.43-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.38(s,1H)實施例904-[(2E)-2-環己基-2-(甲氧基亞胺基)乙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(2-環己基-2-側氧基乙基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.74g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.066g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.17-1.59(m,7H),1.61-1.81(m,5H),2,34(s,3H),2.86-3.02(m,3H),3.51(s,3H),3.96(s,2H),4.84(s,2H),7.17-7.29(m,4H),7.44-7.59(m,2H),7.60-7.73(m,2H),12.37(s,1H)
實施例914-[(2Z)-2-(甲氧基亞胺基)丙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0,67g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.016g,8%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.48-1.64(m,5H),2.36(s,3H),2.87-2.98(m,2H),3.80(s,3H),3.97(s,2H),4.90(s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.62-7.71(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例924-[(2E)-2-(乙氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g),(胺氧基)乙烷鹽酸鹽(1.1g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.024g,7%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83-0.93(m,6H),1.27(s,9H),1.44-1.61(m,2H),2.33(s,3H),2.87-2.96(m,2H),3.66(q,J=7.0Hz,2H),3.96(s,2H),4.88(s,2H),7.16-7.29(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H)
實施例934-[(2E)-2-(甲氧基亞胺基)丙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.67g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.071g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.46-1.65(m,2H),1.80(s,3H),2.35(s,3H),2.83-2.97(m,2H),3.62(s,3H),3.96(s,2H),4.80(s,2H),7.17-7.32(m,4H),7.52(dd,J=16.8,7.4Hz,2H),7.60-7.74(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例944-[(2Z)-2-(甲氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.1g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.32g)及吡啶(5mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.022g,21%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.15(s,9H),1.45-1.61(m,2H),2.90-3.05(m,2H),3.35(s,3H),3.97(s,2H),4.96(s,2H),7.19-7.32(m,4H),7.52(dd,J=17.6,7.8Hz,2H),7.59-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.37(br. s.,1H)
實施例952-甲基-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-3-(三氟甲基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(1.84g)及5-甲基-N-(1-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.4g)之混合物於微波輻射下在250℃攪拌15分鐘。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.8g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)的混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.76(t,J=7.4Hz,3H),0.88(t,J=7.4Hz,3H),1.45-1.66(m,5H),1.77-1.91(m,1H),2.08-2.26(m,1H),2.38(s,3H),2.73-2.85(m,2H),4.07(s,2H),4.89-5.08(m,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.53-7.77(m,5H),12.47(br. s.,1H)實施例964-{(2Z)-3,3-二甲基-2-[(1-甲基乙氧基)亞胺基]丁基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、2-(胺氧基)丙烷鹽酸鹽(0.93g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.11g,33%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.62(d,J=6.0Hz,6H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.21(s,9H),1.44-1.57(m,2H),2.34(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.26-3.36(m,1H),3.93(s,2H),4.86(s,2H),7.15-7.30(m,4H),7.44-7.58(m,2H),7.60-7.72(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例974-{(2E)-3,3-二甲基-2-[(1-甲基乙氧基)亞胺基]丁基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、2-(胺氧基)丙烷鹽酸鹽(0.93g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.017g,5%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83-0.92(m,9H),1.27(s,9H),1.44-1.58(m,2H),2.32(s,3H),2.85-2.96(m,2H),3.66-3.81(m,1H),3.95(s,2H),4.88(s,2H),7.17-7.28(m,4H),7.45-7.58(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例984-[(2Z)-2-(第三丁氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、2-(胺氧基)-2-甲基丙烷鹽酸鹽(1.1g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管在層析法純化而獲得呈無色非晶形結晶(amorphous crystal)之標題化合物(0.074g,22%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.76(s,9H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.22(s,9H),1.44-1.57(m,2H),2.33(s,3H),2.82-2.94(m,2H),3.92(s,2H),4.84(s,2H),7.16-7.30(m,4H),7.44-7.58(m,2H),7.60-7.71(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例994-[(2E)-2-(第三丁氧基亞胺基)-3,3-二甲基丁基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2,-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.3g)、2-(胺氧基)-2-甲基丙烷鹽酸鹽(1.1g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形結晶之標題化合物(0.069g,20%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(s,9H),0.89(t,J=7.3Hz,3H),1.26(s,9H),1.44-1.63(m,2H),2.31(s,3H),2.86-2.99(m,2H),3.94(s,2H),4.88(s,2H),7.14-7.32(m,4H),7.44-7.59(m,2H),7.61-7.73(m,2H),12.39(br. s.,1H)
實施例1002-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.45g)、碳酸氫鈉(0.73g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基丙基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.2g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.072g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.084mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.11g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.76(t,J=7.3Hz,3H)1.46-1.61(m,5H)1.81-1.95(m,1H)2.07-2.24(m,1H)2.87-2.95(m,2H)3.32(s,4H)3.36(s,3H)3.96(s,2H)4.47(s,2H)4.95-5.11(m,1H)7.19-7.24(m,2H)7.27-7.31(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.61-7.71(m,2H)12.37(s,1H)
實施例1012-(羥基甲基)-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.07g)、三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,0.4mL)及二氯甲烷(5mL)之混合物在室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，並進一步攪拌混合物1小時。反應混合物以1N鹽酸調整至pH 5，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.02g,29%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.76(t,J=7.4Hz,3H) 0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.48-1.61(m,5H) 1.80-1.94(m,1H) 2.09-2.27(m,1H) 2.85-2.97(m,2H) 3.96(s,2H) 4.50(d,J=6.0Hz,2H) 4.95-5.09(m,1H) 5.45(t,J=6.1Hz,1H) 7.18-7.31(m,4H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.74(m,2H) 12.37(s,1H)實施例1022-(溴甲基)-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-(甲氧基甲基)-4-(1-甲基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.07g)、三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液,0.4mL)及二氯甲烷(5mL)之混合物在室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，並進一步攪拌混合物1小時。反應混合物以1N鹽酸調整至pH 5，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.013g,2%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.76(t,J=7.3Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.47-1.61(m,5H),1.79-1.93(m,1H),2.05-2.24(m,1H),2.81-2.96(m,2H),3.96(S,2H),4.69(s,2H),4.92-5.08(m,1H),7.19-7.33(m,4H),7.47-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.37(s,1H)
實施例1032-甲基-4-((2Z)-2-[(1-甲基乙氧基)亞胺基]丙基}-6-([2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.4g)、2-(胺氧基)丙烷鹽酸鹽(1.8g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.059g,11%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.10(d,J=6.2Hz,6H),1.47-1.60(m,2H),1.63(s,3H),2.35(s,3H),2.89-3.00(m,2H),3.96(s,2H),4.10-4.25(m,1H),4.86(s,2H),7.18-7.33(m,4H),7.44-7.60(m,2H),7.58-7.74(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例1042-甲基-4-{(2E)-2-[(1-甲基乙氧基)亞胺基]丙基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基丙基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.4g)、2-(胺氧基)丙烷鹽酸鹽(1.8g)及吡啶(10mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.00(d,J=6.2Hz,6H),1.46-1.59(m,2H),1.80(s,3H),2.33(s,3H),2.86-2.97(m,2H),3.90-4.05(m,3H),4.81(s,2H),7.15-7.33(m,4H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.72(m,2H),12.37(s,1H)
實施例1052-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.6g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.76g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.025g)後加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.41g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.44-1.62(m,2H),2.37(s,3H),2.83-3.02(m,2H),3.96(s,2H),4.20(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),4.38-4.49(m,1H),4.61(br. s.,1H),6.59(d,J=6.2Hz,1H),7.15-7.32(m,4H),7.52(dd,J=17.0,7.5Hz,2H),7.60-7.72(m,2H),12.39(br. s.,1H)
實施例1062-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-側氧基丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.41g)、戴斯-馬丁試劑(0.47g)及乙腈(10mL)之混合物在室溫攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉-五水合物加入反應混合物中，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.18g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.61(m,2H),2.37(s,3H),2.85-2.97(m,2H),3.98(s,2H),4.50(s,2H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),12.39(br. s.,1H)
實施例1074-[(2E)-2-(乙氧基亞胺基)-3,3,3-三氟丙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(3,3,3-三氟-2-側氧基丙基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.14g)、2-(胺氧基)乙烷鹽酸鹽(0.37g)及吡啶(5mL)之混合物在110℃攪拌16小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.041g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89(t,J=7.2Hz,3H),0.98(t,J=7.0Hz,3H),1.44-1.59(m,2H),2.36(s,3H),2.85-3.00(m,2H),3.95(s,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),5.12(s,2H),7.17-7.28(m,4H),7.46-7.58(m,2H),7.59-7.73(m,2H),12.36(br. s.,1H)實施例1086-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.92g)、碳酸氫鈉(1.5g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.43g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.23g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.63(m,4H),2.37(s,3H),2.64-2.83(m,2H),2.88(dd,J=9.1,6.4Hz,2H),3.42(t,J=11.4Hz,2H),3.87-4.01(m,4H),4.99-5.20(m,1H),6.98(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.10-7.29(m,2H),7.56(dd,J=16.7,7.2Hz,2H),7.63-7.77(m,2H),12.44(s,1H)
實施例1096-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.69g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.19g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.47-1.67(m,4H),2.68-2.86(m,2H),2.88-2.99(m,2H),3.43(t,J=11.4Hz,2H),3.92-4.02(m,4H),5.10-5.26(m,1H),7.17-7.24(m,2H),7.27-7.38(m,2H),7.53(dd,J=17.4,6.8Hz,2H),7.63-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.37(s,1H)
實施例1104-(2-甲氧基環己基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.59g)、碳酸氫鈉(0.92g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-甲氧基環己基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.27g),且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.09mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.21-1.62(m,6H),1.78(dd,J=32.0,10.4Hz,2H),2.03(d,J=11.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.91(t,J=7.8Hz,2H),3.03(s,3H),3.22-3.40(m,1H),3.61(br. s.,1H),3.83-4.04(m,2H),4.76(d,J=12.9Hz,1H),7.17-7.33(m,4H),7.52(dd,J=17.2,7.4Hz,2H),7.61-7.73(m,2H),12.37(br. s.,1H)
實施例1112-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(2.7g)、碳酸氫鈉(4.4g)及二甲基亞碸(25mL)之混合物在50℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基丙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.5g)，且使混合物在90℃攪拌20小時。使其冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯及水萃取，且有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(30mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.51g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.43mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(30mL)中。加入氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,6.6mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於乙腈(20mL)中，加入戴斯-馬下試劑(1.1g)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉加入反應混合物中，使混合物在室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係從丙酮及己烷再結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.5g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.63(m,5H),2.08(s,3H),2.35(s,3H),2.86-2.99(m,2H),5.36(q,J=7.2Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.72(m,2H),12.37(br. s.，1H)
實施例1126-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.62g)、碳酸氫鈉(0.99g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.28g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.097mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H) 1.44(d,J=7.2Hz,3H) 1.49-1.63(m,2H) 2.36(s,3H) 2.83-2.95(m,2H) 3.17(s,3H) 3.51-3.60(m,1H) 3.93(s,2H) 5.16-5.40(m,1H) 7.00(dd,J=8.0,1.9Hz,1H) 7.11-7.24(m,2H) 7.51-7.64(m,2H) 7.62-7.77(m,2H) 12.45(br. s.,1H)實施例1136-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.8g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.54g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.41g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) d ppm 0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.64(m,2H),1.87-1.99(m,2H),2.37(s,3H),2.63-2.96(m,8H),3.92(s,2H),4.85(br. s.,1H),6.98(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.16(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.49-7.63(m,2H),7.64-7.74(m,2H),12.45(s,1H)實施例1144-[(2E)-2-(乙氧基亞胺基)-1-甲基丙基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-甲基-4-(1-甲基-2-側氧基丙基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、(胺氧基)乙烷鹽酸鹽(0.76g)及吡啶(5mL)之混合物在100℃攪拌48小時。將乙酸乙酯及水加入反應混合物中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.14g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.12(t,J=7.1Hz,3H),1.47-1.58(m,2H),1.61-1.69(m,6H),2.34(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.88-4.04(m,4H),5.61(q,J=7.0Hz,1H),7.17-7.30(m,4H),7.46-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例1156-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-4-(1-側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.35g)、間氯過氧苯甲酸(0.22g)、乙腈(15mL)及二甲基甲醯胺(5mL)之混合物在室溫攪拌攪拌3小時。反應混合物以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.19g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.62(m,2H),1.88-2.00(m,2H),2.37(s,3H),2.76-2.98(m,6H),3.29-3.44(m,2H),3.91(s,2H),4.98-5.19(m,1H),6.94-7.03(m,1H),7.12-7.28(m,2H),7.49-7.61(m,2H),7.64-7.76(m,2H),12.47(br. s.,1H)
實施例1164-(1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-噻喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.35g)、間氯過氧苯甲酸(0.22g)、乙腈(15mL)及二甲基甲醯胺(5mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.14g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.47-1.63(m,2H)1.95-2.07(m,2H)2.38(s,3H)2.83-2.92(m,2H)3.03-3.26(m,4H)3.40-3.54(m,2H)3.92(s,2H)5.17-5.31(m,1H)6.98(dd,J=7.9,1.7Hz,1H)7.16(dd,J=11.1,1.7Hz,1H) 7.25(t,J=8.1Hz,1H) 7.51-7.62(m,2H) 7.63-7.74(m,2H) 12.47(s,1H)
實施例1176-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.3g)、碳酸氫鈉(2g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.57g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.24g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.2mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.46g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.66(m,4H),2.66-2.85(m,2H),2.94(dd,J=9.8,5.8Hz,2H),3.42(t,J=11.3Hz,2H),3.87-4.01(m,4H),5.06-5,22(m,1H),6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.17(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.50-7.63(m,2H),7.64-7.76(m,2H),8.22(s,1H),12.47(br. s.,1H)實施例1184-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.67g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.33g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.25g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.48-1.69(m,4H),2.25-2.40(m,5H),2.84-2.93(m,2H),3.49-3.62(m,2H),3.92(s,2H),5.03-5.21(m,1H),6.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=11.0,1.9Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.49-7.62(m,2H),7.64-7.75(m,2H),12.45(s,1H)
實施例1194-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.11g)、碳酸氫鈉(0.17g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.052g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.02g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.017mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.035g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.09(d,J=6.4Hz,6H),1.46-1.60(m,4H),2.34-2.47(m,5H),2.82-2.91(m,2H),3.92(s,2H),4.06-4.19(m,2H),5.17-5.29(m,1H),6.98(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.12-7.27(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.64-7.75(m,2H),12.45(s,1H)
實施例1206-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基-4-(四氫呋喃-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將四氫呋喃-3-醇(2.5g)、重鉻酸吡啶鎓鹽(16g)、分子篩4A(16g)及四氫呋喃(200mL)之混合物在室溫攪拌3小時。反應溶液以二乙醚(200mL)稀釋，透過矽膠過濾去除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘留物溶解於乙酸(20mL)中，加入1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.4g)及氰基硼氫化鈉(4.5g)，且使混合物在室溫攪拌16小時。將水加入反應混合物中，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以乙酸乙酯及異丙醇(3:1)之混合溶劑萃取。所得萃取物以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物及2-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.79g)之混合物於微波輻射下在250℃攪拌20分鐘。反應混合物係經矽膠管柱層析法純化，且將所得殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，再將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.36g)、碳酸氫鈉(0.58g)及二甲基亞碸(5mL)的混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.067g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.057mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.052g,0.3%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3H2,3H),1.48-1.66(m,2H),2.07-2.22(m,1H),2.37(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.83-2.92(m,2H),3.81-3.96(m,5H),4.09-4.20(m,1H),5.51-5.66(m,1H),6.99(dd,J=8.0,.1.6Hz,1H),7.12-7.28(m,2H),7.51-7.62(m,2H),7.64-7.73(m,2H),12.46(br. s.,1H)
實施例1216-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.37g)、碳酸氫鈉(0.6g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入3’-氟-4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.17g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.07g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.059mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.11g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.48-1.63(m,2H),1.65-1.89(m,3H),2.64-2.82(m,1H),2.87-3.00(m,2H),3.25-3.42(m,2H),3.73-3.89(m,2H),3.94(s,2H),4.90-5.06(m,1H),6.99(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.17(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.49-7.62(m,2H),7.64-7.74(m,2H),8.20(s,1H),12.46(br. s.,1H)
實施例1224-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.62g)、碳酸氫鈉(1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.32g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.098mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.25g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.82(m,8H),2.37(s,3H),2.67-2.92(m,4H),3.81-3.96(m,6H),4.83-4.96(m,1H),6.99(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.12-7.27(m,2H),7.50-7.63(m,2H),7.64-7.73(m,2H),12.46(br. s.,1H)
實施例1236-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g)、6N鹽酸(2,L)及四氫呋喃(10mL)之混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係從乙酸乙酯及己烷再結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.62(m,2H),1.93-2.04(m,2H),2.24-2.39(m,5H),2.56-2.72(m,2H),2.76-2.95(m,4H),3.94(s,2H),5.37-5.49(m,1H),6.98(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=11.2,1.7Hz,1H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),7.63-7.76(m,2H),12.45(s,1H)
實施例1246-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.15g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.057g,18%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.45-1.60(m,2H),1.63-1.96(m,3H),2.64-2.84(m,1H),2.87-2.97(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.75-3.90(m,2H),3.96(s,2H),4.22(t,J=10.6Hz,1H),4.92-5.07(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.61-7.73(m,2H),8.19(s,1H),12.38(s,1H)實施例1257-丁基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入7-丁基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.52g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.29g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.29-1.41(m,2H),1.42-1.55(m,2H),1.55-1.67(m,2H),2.65-2.87(m,2H),2.88-3.00(m,2H),3.43(t,J=11.3Hz,2H),3.93-4.04(m,4H),5.09-5.25(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.59-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.39(s,1H)
實施例1264-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.2g)、碳酸氫鈉(1.9g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(2R,4r,.6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.54g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.22g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.41g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.14(d,J=6.0Hz,6H),1.48-1.60(m,2H),1.60-1.73(m,2H),2.36(q,J=12.0Hz,2H),2.89-2.98(m,2H),3.51-3.63(m,2H),3.96(s,2H),5.12-5.29(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.75(m,2H),8.19(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1274-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.21g)、碳酸氫鈉(0.34g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.098g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.039g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.033mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.058g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.10(d,J=6.2Hz,6H),1.48-1.69(m,4H),2.37-2.48(m,2H),2.86-2.98(m,2H),3.98(s,2H),4.09-4.20(m,2H),5.29(t,J=7.1Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.71(m,2H),8.17-8.21(m,1H),12.38(s,1H)
實施例1286-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(4-羥基環己基)-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.1g)之甲醇溶液(5mL)內加入硼氫化鈉(0.014g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.046g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1,20-1.42(m,4H) 1.44-1.66(m,4H) 1.71-1.82,1.88-1.97(m,combined 2H) 2.36(s,3H) 2.83-2.92(m,2H) 3.40-3.54,3.82-3.88(m,combined 1H) 3.91(s,2H) 4.33-4.66(m,1H) 4.72-4.87(m,1H) 6.98(dd,J=7.9,1.7Hz,1H) 7.10-7.27(m,2H) 7.49-7.63(m,2H) 7.64-7.75(m,2H) 12.45(s,1H)
實施例1296-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫呋喃-3-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.42g)、碳酸氫鈉(0.67g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫呋喃-3-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.18g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.078g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.066mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.025g,13%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.47-1.64(m,2H),2.06-2.24(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.87-2.99(m,2H),3.82-4.00(m,5H),4.17(q,J=7.7Hz,1H),5.57-5.72(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.48-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1304-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.95g)、碳酸氫鈉(1.5g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.43g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.23g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.13-1.30(m,3H),1.44-1.75(m,4H),2.34-2.47,2.59-2.99(m,combined 4H),3.41-3.58,3.66-3.82(m,combined 2H),3.91-4.03,4.22-4.31(m,combined 3H),5.08-5.24,5.36-5.51(m,combined 1H),7.17-7.25(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1314-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{1-[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]乙基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.75g)、碳酸氫鈉(1.20g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-(1-{4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}乙基)聯苯-2-甲腈(0.39g)，且使混合物在90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.20mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.16g,37%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.12(t,J=7.5Hz,3H),1.18(s,6H),1.34-1.94(m,9H),2.10-2.24(m,2H),2.35(s,1H),2.54-2.72(m,2H),3.00-3.20(m,2H),3.28(s,2H),3.34-3.48(m,1H),4.36-4.48(m,1H),4.86-5.02(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.36-7.52(m,4H),7.56-7.64(m,1H),7.84-7.88(m,1H),7.90(s,1H)
實施例1327-丁基-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.8g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-2-甲基-5-側氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基}聯苯-2-甲腈(0.52g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.21g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0)十一-7-烯(0.18mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.31g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.21(t,J=7.1Hz,3H),0.64-1.05(m,6H),1.74(s,3H),2.05-2.37(m,4H),2.80(t,J=11.6Hz,2H),3.28-3.41(m,4H),4.43-4.59(m,1H),6.55-6.63(m,2H),6.64-6.72(m,2H),6.81-6.97(m,2H),6.98-7.10(m,2H),11.76(s,1H)
實施例1334-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.89g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.41g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.25g,54%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.18(s,3H),1.26(s,3H),1.46-1.65(m,4H),2.52-2.62(m,1H),2.65-2.83(m,1H),2.90-2.97(m,2H),3.62-3.81(m,2H),3.97(s,2H),5.28-5.45(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.37(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.63-7.74(m,2H),8.20(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1347-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.95g)、碳酸氫鈉(1.5g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.45g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.18g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.21g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.19(s,3H),1.26(s,3H),1.28-1.41(m,2H),1.40-1.64(m,4H),2.52-2.61(m,1H),2.62-2.82(m,1H),2.89-3.01(m,2H),3.63-3.81(m,2H),3.96(s,2H),5.31-5.47(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),8.20(s,1H),12.39(s,1H)
實施例1357-丁基-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1g)、碳酸氫鈉(1.7g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-2-甲基-5-側氧基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.49g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.16mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.32g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.26-1.42(m,2H),1.45-1.62(m,4H),2.37(s,3H),2.66-2.84(m,2H),2.84-2.93(m,2H),3.42(t,J=11.4Hz,2H),3.89-4.00(m,4H),5.02-5.18(m,1H),6.98(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.13-7.28(m,2H),7.49-7.62(m,2H),7.63-7.75(m,2H),12.46(s,1H)實施例1364-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.69g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.34g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.23g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.18(s,3H),1.24(s,3H),1.48-1.64(m,4H),2.38(s,3H),2.51-2.59(m,1H),2.64-2.81(m,1H),2.83-2.93(m,2H),3.61-3.79(m,2H),3.92(s,2H),5.20-5.41(m,1H),6.99(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.11-7.27(m,2H),7.49-7,62(m,2H),7.64-7.77(m,2H),12.45(s,1H)
實施例1377-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.8g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.39g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.25g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83(t,J=7.4Hz,3H),1.18(s,3H),1.25(s,3H),1.28-1.40(m,2H),1.42-1.61(m,4H),2.37(s,3H),2.52-2.59(m,1H),2.65-2.81(m,1H),2.84-2.95(m,2H),3.62-3.80(m,2H),3.93(s,2H),5.24-5.42(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例1387-丁基-4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.2g)、碳酸氫鈉(3.2g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({7-丁基-4-[(2R,4s,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.094g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.037g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.031mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.029g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.07-1.17(m,6H),1.28-1.41(m,2H),1.41-1.69(m,4H),2.39-2.48(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.98(s,2H),4.09-4.22(m,2H),5.22-5.35(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.60(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.39(s,1H)實施例1397-丁基-4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.58g)、碳酸氫鈉(0.93g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({7-丁基-4-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.092mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.28-1.41(m,2H),1.42-1.54(m,2H),1.60-1.72(m,2H),2.36(q,J=12.1Hz,2H),2.90-2.99(m,2H),3.48-3.62(m,2H),3.96(s,2H),5.12-5.26(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),8.19(s,1H),12.39(s,1H)
實施例1404-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.82g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.27g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.44-1.82(m,8H),2.68-2.84(m,2H),2.86-2.98(m,2H),3.82-3.99(m,6H),4.88-5.03(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.45-7.58(m,2H),7.60-7.73(m,2H),8.19(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1417-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.79g)、碳酸氫鈉(1.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.4g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.32g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.29-1.54(m,4H),1.56-1.70(m,4H),1.71-1.83(m,2H),2.70-2.88(m,2H),2.90-2.99(m,2H),3.83-3.98(m,6H),4.90-5.04(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.19(s,1H),12.39(s,1H)實施例1427-丁基-4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將7-丁基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.27g)、6N鹽酸(2mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在40℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.21g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.27-1.40(m,2H),1.43-1.55(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.32(d,J=14.8Hz,2H),2.58-2.75(m,2H),2.78-2.99(m,4H),3.98(s,2H),5.39-5.56(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.19(s,1H),12.40(s,1H)
實施例1434-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.27g)、6N鹽酸(2mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在40℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,81%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.48-1.62(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.26-2.37(m,2H),2.59-2.75(m,2H),2.77-2.99(m,4H),3.98(s,2H),5.40-5.55(m,1H),7.16-7.25(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.6Hz,2H),7.61-7.75(m,2H),8.20(s,1H),12.39(s,1H)
實施例1442-甲基-4-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.39g)、碳酸氫鈉(0.64g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-4-(6-甲基四氫-2H-吡喃-3-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.18g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.073g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.062mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.097g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.13(d,J=6.2Hz,3H),1.30-1.59(m,3H),1.72-1.87(m,2H),2.35(s,3H),2.69-2.92(m,3H),3.42-3.55(m,1H),3.78(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),3.93(s,2H),4.28(t,J=10.7Hz,1H),4.86-5.00(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.61-7.74(m,2H),12.38(br. s.,1H)
實施例1456-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-戊基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1g)、碳酸氫鈉(1.7g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[5-側氧基-7-戊基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.48g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.19g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.16mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.37g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81(t,J=7.0Hz,3H),1.17-1.37(m,4H),1.45-1.64(m,4H),2.67-2.84(m,2H),2.87-2.98(m,2H),3.43(t,J=11.2Hz,2H),3.93-4.03(m,4H),5.09-5.25(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.44-7.59(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.20(s,1H),12.39(s,1H)實施例1464-(4-羥基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.14g)之甲醇溶液(10mL)內加入硼氫化鈉(0.011g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.09g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.99(m,8H),2.51-2.65(m,2H),2.86-3.00(m,2H),3.39-3.99(m,3H),4.33-4.69(m,1H),4.79-4.96(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.38(s,1H)實施例1477-丁基-4-(4-羥基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於7-丁基-4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.08g)、四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)之混合物內加入硼氫化鈉(0.007g)，且使混合物在室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶劑後，殘留物以水及乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.04g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H) 1.21-1.99(m,10H) 2.52-2.62(m,2H) 2.88-3.00(m,2H) 3.39-3.56,3.84-3.90(m,combined 0H) 3.95(s,2H) 4.34-4.68(m,1H) 4.80-4.94(m,1H) 7.18-7.34(m,4H) 7.44-7.58(m,1H) 7.61-7.73(m,1H) 8.18(s,1H) 12.39(s,1H)實施例1487-丁基-4-(4-甲氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.54g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[7-丁基-4-(4-甲氧基環己基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.16g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.063g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.053mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.069g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83(t,J=6.9Hz,3H),1.21-1.54(m,8H),1.65-1.76(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.90-2.99(m,2H),3.13-3.28(m,4H),3.95(s,2H),4.84-4.99(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.16-8.20(m,1H),.12.38(s,1H)實施例1492-甲基-4-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.22g)、碳酸氫鈉(0.36g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[2-甲基-4-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.1g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.042g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.035mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.076g,67%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),1.45-1.61(m,2H),1.66-1.82(m,1H),2.36(s,3H),2.42-2.56(m,1H),2.81-2.93(m,2H),3.89-4.07(m,4H),4.48-4.61(m,1H),5,55-5.68(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.73(m,2H),12.38(s,1H)
實施例1504-[(5S,8S)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.78g)及N-(1-氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物於微波輻射下在250℃攪拌20分鐘。使反應混合物經矽膠管柱層析法純化，將所得殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.55g)、碳酸氫鈉(0.89g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.1g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.088mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.055g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.40-1.77(m,10H),1.80-1.91(m,2H),2.71-3.00(m,4H),3.75(t,J=6.6Hz,2H),3.96(s,2H),4.82-4.97(m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.73(m,2H),8.19(s,1H),12.38(s,1H)實施例1514-[(5R,8R)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-側氧基己酸乙酯(0.78g)及N-(1-氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺(0.25g)之混合物於微波輻射下在250℃攪拌20分鐘。使反應混合物經矽膠管柱層析法純化，將所得殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.55g)、碳酸氫鈉(0.89g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化，並溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.1g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.088mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.058g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.43-1.74(m,8H),1.79-1.94(m,4H),2.53-2.69(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.96(s,2H),4.83-5.02(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.36(m,2H),7.53(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.61-7.75(m,2H),8.20(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1524-(4-甲氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.38g)、碳酸氫鈉(0.61g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(4-甲氧基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.21g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.07g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.059mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.049g,25%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.12-1.76(m,6H),1.90-2.20(m,3H),2.54-2.97(m,4H),3.19-3.27(m,3H),3.96(s,2H),4.80-4.98(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.19(s,1H),12.37(s,1H)實施例1536-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.41g)、碳酸氫鈉(0.66g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({5-側氧基-4-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)環己基]-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.077g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.065mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.22-1.61(m,6H) 1.63-1.75(m,1H) 1.93-2.16(m,2H) 2.52-2.97(m,4H) 3.91-4.03(m,4H) 4.84-5.00(m,1H) 5.08-5.18(m,1H) 5.21-5.40(m,1H) 5.80-6.01(m,1H) 7.19-7.25(m,2H) 7.26-7.35(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 8.14-8.21(m,1H) 12.38(s,1H) 實施例1544-[4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.15g)、碳酸氫鈉(0.25g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.078g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.029g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.024mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.04g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.74(m,6H),1.92-2.15(m,2H),2.52-2,85(m,2H),2.89-2.98(m,2H),3.24(s,3H),3.38-3.45(m,1H),3.47-3.59(m,4H),3.96(s,2H),4.84-4.98(m,1H),7.18-7.34(m,4H),7.53(dd,J=16.5,7.8Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.37(br. s.,1H)
實施例1554-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2-甲基-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.75g)、碳酸氫鈉(1.21g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-甲基聯苯-2-甲腈(0.41g)，且使混合物在90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.20g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.20mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.26g,58%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.2Hz,3H),1.20(s,6H),1.36-1.85(m,6H),2.01(s,3H),2.10-2.24(m,2H),2.43(s,3H),2.60-2.80(m,2H),2.96-3.10(m,2H),3.31(s,2H),3.38-3.52(m,1H),3.94(s,2H),4.92-5.06(m,1H),7.06-7.30(m,4H),7.46-7.64(m,2H),7.98-8.06(m,1H)
實施例1564-(4-嗎啉-4-基環己基)-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[4-(4-嗎啉-4-基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.08g)、氧化二丁基錫(0.0037g)、疊氮基三甲基矽烷(0.26g)及甲苯(10mL)之混合物在110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.02g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.1Hz,3H),1.36-1.61(m,6H),2.06-2.17(m,3H),2.41-2.60(m,4H),2.68-2.93(m,4H),3.69(br. s.,4H),3.91(s,2H),4.86-4.99(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.53(dd,J=13.6,7.3Hz,2H),7.58-7.68(m,2H),8.19(s,1H)
實施例1574-(4-嗎啉-4-基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.23g)、碳酸氫鈉(0.38g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(4-嗎啉-4-基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.12g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.043g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.037mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，且混合物以1N鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.025g,20%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.31-1.59(m,6H),2.03-2.20(m,3H),2.42(br. s.,4H),2.71-2.96(m,4H),3.61-3.69(m,4H),3.96(s,2H),4,86-5.01(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.60-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.32(br. s.,1H)實施例1584-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.26g)、碳酸氫鈉(0.42g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.14g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.049g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.041mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.069g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,6H),1.37-1.60(m,6H),1.93-2.08(m,2H),2.74-2.97(m,4H),3.15(s,2H),3.96(s,3H),4.23(s,1H),4.85-5.04(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.6Hz,2H),7.62-7.71(m,2H),8.14(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1597-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.53g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入於參考例113所得之4’-{[7-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(tR1,0.15g),且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.061g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.052mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.061g,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.3Hz,3H)1.10-1.72(m,9H) 2.34-2.47(m,1H) 2.63-2.78(m,1H) 2.90-3.00(m,2H) 3.41-3.56(m,2H) 3.92-4.05(m,3H) 5.10-5.26(m,1H) 7.19-7.34(m,4H) 7.47-7.59(m,2H) 7.63-7.73(m,2H) 8.20(s,1H) 12.39(s,1H)
實施例1607-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.13g)、碳酸氫鈉(0.21g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入於參考例113所得之4’-{[7-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(tR2,0.057g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.024g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.02mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.026g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H)1.22-1.67(m,9H)2.69-3.03(m,4H)3.64-3.84(m,2H)3.96(s,2H)4.19-4.34(m,1H)5.34-5.50(m,1H)7.17-7.36(m,4H)7.45-7.60(m,2H)7.61-7.73(m,2H)8.20(s,1H)12.39(s,1H)實施例1617-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.32g)、碳酸氫鈉(0.51g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入於參考例113所得之4’-{[7-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(tR3,0.14g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.059g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.05mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.043g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H) 1.08-1.74(m,9H) 2.35-2.47(m,1H) 2.59-2.78(m,1H) 2.89-3.01(m,2H) 3.42-3.59(m,2H) 3.89-4.03(m,3H) 5.10-5.25(m,1H) 7.18-7.35(m,4H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.20(s,1H) 12.39(s,1H)
實施例1627-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.13g)、碳酸氫鈉(0.21g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入於參考例113所得之4’-{[7-丁基-4-(2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(tR4,0.14g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.024g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.02mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.029g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H) 1.23-1.66(m,9H) 2.68-3.01(m,4H) 3.67-3.83(m,2H) 3.96(s,2H) 4.20-4.35(m,1H) 5.34-5.51(m,1H) 7.19-7.34(m,4H) 7.47-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.20(s,1H) 12.39(s,1H)實施例1634-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.29g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.19mL)、2,6-二甲基吡啶(0.099mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.59g)、碳酸氫鈉(0.95g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。使反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.093mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.4mL)，且混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.11g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.36-1.60(m,6H),1,93-2.04(m,2H),2.69-2.99(m,4H),3.37-3.47(m,2H),3.50-3.60(m,3H),3.96(s,2H),4.53(t,J=5.5Hz,1H),4.83-5.00(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.47-7.60(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1644-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.23g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.16mL)、2,6-二甲基吡啶(0.079mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將該混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.47g)、碳酸氫鈉(0.76g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。使反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.088g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.074mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.1mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.12g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.19-1.37(m,3H),1.46-1.60(m,2H),1.64-1.75(m,2H),2.05-2.17(m,2H),2.54-2.65(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.41-3.51(m,4H),3.96(s,2H),4.51-4.60(m,1H),4.85-4.97(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1654-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[4-羥基-4-(2-羥基乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.093g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.063mL)、2,6-二甲基吡啶(0.032mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物在0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將該混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.19g)、碳酸氫鈉(0.31g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.035g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.03mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.46mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.024g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.60(m,6H),1.72-1.90(m,4H),2.58-2.76(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.56-3.65(m,2H),3.96(s,2H),4.40-4.46(m,2H),4.81-4.99(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.47-7.60(m,2H),7.62-7.71(m,2H),8.21(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1666-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(順式-4-羥基環己基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3’-氟-4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.085g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.06mL)、2,6-二甲基吡啶(0.03mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物在0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將該混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.29g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.034g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.029mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.44mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.036g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.31-1.41(m,2H),1.43-1.63(m,4H),1.72-1.82(m,2H),2.83-2.98(m,4H),3.86(br. s.,1H),3.94(s,2H),4.37(d,J=2.1Hz,1H),4.79-4.94(m,1H),6.99(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.16(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.49-7.61(m,2H),7.64-7.74(m,2H),8.19(s,1H),12.46(br. s.,1H)
實施例1676-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(反式-4-羥基環己基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.27g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.19mL)、2,6-二甲基吡啶(0.1mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物在0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。將經矽膠管柱層析法所得之殘留物溶解於二甲基亞碸(5mL)中，並將該混合物加入預先在40℃攪拌30分鐘的氯化羥銨(0.59g)、碳酸氫鈉(0.95g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。使反應混合物在90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(5mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.093mL)，且使該混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(15mL)中。加入溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，1.4mL)，且使混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以1N鹽酸及乙酸乙酯萃取，且乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並濃縮。殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.12g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.37(m,2H),1.48-1.69(m,4H),1.87-1.97(m,2H),2.51-2.62(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.38-3.52(m,1H),3.94(s,2H),4.65(d,J=4.3Hz,1H),4.77-4.91(m,1H),6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.16(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),7.64-7.74(m,2H),8.19(s,1H),12.46(s,1H)
實施例168反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己烷羧酸乙酯
將氯化羥銨(0.16g)、碳酸氫鈉(0.26g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酸乙酯(0.08g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.03g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.025mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.033g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.19(t,J=7.1Hz,3H)1.41-1.60(m,5H)1.68-1.78(m,2H)1.99-2.10(m,2H)2.24-2.38(m,2H)2.88-2.97(m,2H)3.96(s,2H)4.02-4.12(m,2H)4.82-4.97(m,1H)7.18-7.24(m,2H)7.26-7.34(m,2H)7.53(dd,J=16.6,7.7Hz,2H)7.61-7.73(m,2H)8.19(s,1H)12.38(br. s.,1H)
實施例1694-[反式-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.3g)、碳酸氫鈉(0.49g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-({4-[反式-4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.16g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.057g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.048mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.066g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.47-1.76(m,4H),1.78-1.86(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.32(s,3H),2.61-2.78(m,2H),2.89-3.11(m,3H),3.97(s,2H),4.92-5.06(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.61-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1704-(3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物在40℃攪拌30分鐘，加入4’-{[4-(3,3-二甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.35g)，且使混合物在90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係溶解於四氫呋喃(10mL)中。依序加入N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，且使混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑，且殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.13g,34%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-0.97(m,9H),1.30-1.45(m,2H),1.47-1.60(m,4H),2.28-2.39(m,2H),2.61-2.78(m,2H),2.87-2.99(m,2H),3.47(d,J=8.3Hz,4H),3.95(s,2H),4.88-5.01(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.53(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.60-7.73(m,2H),8.19(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1714-{反式-4-[2-(1H-咪唑基-1-基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.44g)、碳酸氫鈉(0.71g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[2-(1H-咪唑基-1-基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.24g)，並於90℃攪拌混合物16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，洗滌以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.083g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.07mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，混合物以1N鹽酸調整至pH 7後，以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.086g,33%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.15-1.33(m,2H),1.47-1.58(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.99-2.12(m,2H),2.51-2.64(m,2H),2.87-2.98(m,2H),3,23-3.38(m,1H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.95(s,2H),4.11(t,J=5.1Hz,2H),4.82-4.95(m,1H),6,92(br. s.,1H),7.15-7.25(m,3H),7.26-7.33(m,2H),7.45-7.58(m,2H),7.60-7.81(m,3H),8.17(s,1H),12.52(br. s.,1H)實施例1724-[反式-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.54g)、碳酸氫鈉(0.87g)以及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.1g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.085mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，混合物以1N鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.2g,59%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.19-1.36(m,2H),1.47-1.61(m,2H),1.64-1.75(m,2H),2.04-2.16(m,2H),2.43-2.67(m,8H),2.88-2.99(m,2H),3.25-3.38(m,1H),3.53-3.60(m,6H),3.95(s,2H),4.83-4.96(m,1H),7.18-7.24(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.45-7.57(m,2H),7.62-7.71(m,2H),8.18(s,1H),12.09(br. s.,1H)
實施例1734-[反式-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.35g)、碳酸氫鈉(0.57g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.18g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.066g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.056mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.083g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.49-1.87(m,6H),2.15-2.27(m,2H),2.47(s,3H),2.60-2.79(m,2H),2.87-3.01(m,3H),3.97(s,2H),4.90-5.05(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.53(dd,J=16.0,7.7Hz,2H),7.61-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1744-[反式-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)、氧化二丁基錫(0.035g)、疊氮基三甲基矽烷(0.97g)以及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。將溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.023g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.86(m,6H),2.14-2.26(m,2H),2.47(s,3H),2.59-2.76(m,2H),2.85-3.00(m,3H),3.91(s,2H),4.91-5.03(m,1H),6.99(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),7.49-7.70(m,4H),8.20(s,1H)
實施例1754-{反式-4-[(4-甲氧基苯基)羰基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.88g)、碳酸氫鈉(1.4g)以及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(4-甲氧基苯基)羰基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.5g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經矽膠管柱層析法而得之殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將25%硫酸(5mL)和乙醇(15mL)添加至所得殘留物中，並將混合物於100℃攪拌16小時。過濾收集沉澱之固體，以獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.24g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.48-1.62(m,4H),1.73-1.83(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.66-2.83(m,2H),2.89-2.98(m,2H),3.36-3.49(m,1H),3.86(s,3H),3.97(s,2H),4.87-5.02(m,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),7.19-7.26(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.53(dd,J=15.5,7.8Hz,2H),7.61-7.73(m,2H),8.01(d,J=8.9Hz,2H),8.22(s,1H),12.38(s,1H)實施例176反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己烷羧醯胺
將氯化羥銨(0.71g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己烷羧醯胺(0.34g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發後，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物以矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.31g,82%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.40-1.60(m,4H),1.66-1.77(m,2H),1.85-1.94(m,2H),2.10-2.24(m,1H),2.53-2.65(m,2H),2.87-2.97(m,2H),3.96(s,2H),4.83-4.99(m,1H),6.73(s,1H),7.16-7.26(m,3H),7.28-7.35(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(s,1H)
實施例177反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己烷甲腈
於0℃將三氟乙酸酐(0.15mL)添加至反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己烷羧醯胺(0.31g)和吡啶(0.18mL)之四氫呋喃溶液(10mL)中，並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.81(m,6H),2.09-2.22(m,2H),2.52-2.92(m,2H),2.74(t,J=12.1Hz,1H),2.87-2.98(m,2H),3.96(s,2H),4.93(t,J=12.0Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.45-7.59(m,2H),7.62-7.74(m,2H),8.18(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1784-(反式-4-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.51g)、碳酸氫鈉(0.82g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.095g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.081mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，將混合物以1N鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.19g,59%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.03(d,J=6.2Hz,6H),1.21-1.35(m,2H),1.47-1.61(m,2H),1.65-1.80(m,5H),2.05-2.14(m,2H),2.51-2.66(m,2H),2.79(d,J=10.4Hz,2H),2.87-2.97(m,2H),3.24-3.39(m,1H),3.49-3.64(m,5H),3.95(s,2H),4.82-4.96(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.26-7.33(m,2H),7.44-7.58(m,2H),7.61-7.70(m,2H),.8.18(s,1H)實施例1794-(2,2-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.39g)、碳酸氫鈉(0.63g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(2,2-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.2g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.072g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.061mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.1g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.30(m,6H),1.46-1.70(m,6H),1.74-1.86(m,2H),2.71-2.86(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.69-3.75(m,2H),3.96(s,2H),4.86-5.02(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.17-8.21(m,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1806-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.28g)、碳酸氫鈉(0.45g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.15g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.052g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.044mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.068g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.17(s,6H),1.21(s,6H),1.47-1.72(m,6H),1.78-1.88(m,2H),2.70-2.98(m,4H),3.95(s,2H),4.84-4.97(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.53(dd,J=16,5,7.4Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),8.20(s,1H),12.37(s,1H)
實施例1817-丙基-4-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.2g)、氧化二丁基錫(0.026g)、疊氮基三甲基矽烷(1.2g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.06g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.16(s,6H),1.21(s,6H),1.46-1.70(m,6H),1.78-1,88(m,2H),2.69-2.94(m,4H),3.89(s,2H),4.89(t,J=12.7Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.53(dd,J=13.3,7.2Hz,2H),7.59-7.71(m,2H),8.19(s,1H),16.26(br. s.,1H)實施例1824-[順式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-6-([2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-((4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.36g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.24mL)、2,6-二甲基吡啶(0.12mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.72g)、碳酸氫鈉(1.2g)及二甲基亞碸(5mL)的混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.7mL)，並使混合物於室溫攪拌3小時。以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取反應混合物，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.11g,27%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.12(s,3H),1.33-1.64(m,6H),1.82-1.92(m,2H),2.72-2.97(m,4H),3.32-3.37(m,2H),3.53-3.64(m,2H),3.96(s,2H),4.43(t,J=6.1Hz,1H),4.86-5.00(m,1H),7.18-7.24(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H),7.62-7.72(m,2H),8.16(s,1H),12.37(s,1H)
實施例1834-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.44g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.29mL)、2,6-二甲基吡啶(0.15mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.87g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,2.1mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.25g,51%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H) 1.32(s,3H) 1.46-1.66(m,6H) 1.74-1.85(m,2H) 2.57-2.74(m,2H) 2.88-2.98(m,2H) 3.36-3.47(m,4H) 3.96(s,2H) 4.48(t,J=5.1Hz,1H) 4.84-5.01(m,1H) 7.19-7.25(m,2H) 7.27-7.33(m,2H) 7.53(dd,J=16.8,7.8Hz,2H) 7.62-7.71(m,2H) 8.20(s,1H) 12.37(s,1H)實施例1844-[反式-4-(1,3-唑-5-基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.6g)、碳酸氫鈉(0.97g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(1,3-唑-5-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.95mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.098g,29%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.62(m,4H),1.74-1.86(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.56-2,85(m,3H),2.89-2.98(m,2H),3.97(s,2H),4.91-5.04(m,1H),6.91(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.20(s,1H),8.23(s,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1854-[反式-4-(1,3-唑-5-基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(1,3-唑-5-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.35g)、氧化二丁基錫(0.051g)、疊氮基三甲基矽烷(2.3g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.45-1.62(m,4H),1.73-1.83(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.59-2.84(m,3H),2.87-2.94(m,2H),3.92(s,2H),4.89-5.03(m,1H),6.91(s,1H),6.99(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.54(dd,J=13.1,7.1Hz,2H),7.60-7.70(m,2H),8.20(s,1H),8.23(s,1H)
實施例1864-[反式-4-(3-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-((4-[反式-4-(3-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.19g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.097mL)、2,6-二甲基吡啶(0.049mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.37g)、碳酸氫鈉(0.59g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時後，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.069g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.058mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.88mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.1g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.17-1.34(m,2H),1.45-1.75(m,6H),2.03-2.14(m,2H),2.52-2.64(m,2H),2.87-2.99(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.41-3.54(m,4H),3.95(s,2H),4.36(t,J=5.2Hz,1H),4.90(t,J=12.2Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.53(dd,J=17.1,7.7Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1876-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(2-側氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、[(三甲基矽烷基)氧基]乙酸三甲基矽烷基酯(0.16mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.18mL)及二氯甲烷(5mL)之混合物於-78℃攪拌1小時，隨後再於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.066g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.61(m,2H),1.64-1.76(m,2H),1.89-2.12(m,4H),2.76-2.97(m,4H),3.96(s,2H),4.52(s,2H),4.95-5.15(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.27-7.37(m,2H),7.53(dd,J=17.0,7.5Hz,2H),7.62-7.72(m,2H),8.19(s,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1884-[4-(甲氧基亞胺基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.32g)及吡啶(10mL)之混合物於100℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1N鹽酸調整至pH 4。將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.46-1.62(m,2H),1.75-2.00(m,3H),2.22-2.45(m,2H),2.52-2.71(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.14-3.24(m,1H),3.75(s,3H),3.97(s,2H),5.14-5.27(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.38(s,1H)
實施例1894-[反式-4-(羥基甲基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(羥基甲基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.22g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.31mL)、2,6-二甲基吡啶(0.15mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.086g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.3mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.065g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84-0.97(m,6H),1.13-1.28(m,2H),1.36-1.61(m,4H),1.64-1.74(m,2H),2.56-2.74(m,2H),2.88-2.97(m,2H),3.49(d,J=4.9Hz,2H),3.96(s,2H),4.46(t,J=5.3Hz,1H),4.80-4.97(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.35(m,2H),7.53(dd,J=17.2,7.4Hz,2H),7.62-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12,37(s,1H)實施例1904-[順式-4-羥基-4-(嗎啉-4-基甲基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-羥基-4-(嗎啉-4-基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.085g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，將混合物以1N鹽酸調整至pH 7，並且以乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.12g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.36-1.74(m,8H),2.25(s,2H),2.50-2.55(m,4H),2.81-2.99(m,4H),3.53-3.64(m,4H),3.96(s,2H),4.77-4.90(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.26-7.34(m,2H),7.52(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.25(br. s.,1H)實施例1914-[4-(2-羥基亞乙基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[4-(2-羥基亞乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.17mL)、2,6-二甲基吡啶(0.088mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.53g)、碳酸氫鈉(0.85g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.098g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.083mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.3mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，並將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.04g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),1.70-1.92(m,3H),2.09-2.32(m,2H),2.42-2.75(m,3H),2.87-2.98(m,2H),3.88-4.04(m,4H),4.53(t,J=5.3Hz,1H),5.01-5.18(m,1H),5.32(t,J=6.7Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.61-7.72(m,2H),8.13-8.18(m,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1924-[4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.54g)、碳酸氫鈉(0.88g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.28g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.1g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.086mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,51%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.50-1.74(m,6H),1.81-1.93(m,2H),2.84-3.02(m,4H),3.99(s,2H),4.87-5.00(m,1H),5.88(s,1H),7.19-7.27(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.47-7.60(m,2H),7.61-7.74(m,2H),8.20(s,1H),12.39(br. s.,1H)實施例1934-{4-[(1-甲基乙氧基)亞胺基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、2-(胺氧基)丙烷鹽酸鹽(0.43g)及吡啶(10mL)之混合物於100℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1N鹽酸調整至pH 4。將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.18(t,J=6.1Hz,6H),1.46-1.62(m,2H),1.76-1.99(m,3H),2.22-2.46(m,2H),2.52-2.74(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.17-3.26(m,1H),3.97(s,2H),4.15-4.28(m,1H),5.13-5.27(m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.62-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例1944-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.2g)、碳酸氫鈉(0.33g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.11g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.038g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.032mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.047g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.31(s,3H),1.44-1.67(m,6H),1.73-1.83(m,2H),2.36(s,3H),2.57-2.76(m,2H),2.83-2.94(m,2H),3.12(s,2H),3.93(s,2H),4.15(s,1H),4.81-4.95(m,1H),7.19-7.24(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.47-7.57(m,2H),7.61-7.71(m,2H),12.37(br. s.,1H)實施例1956-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)亞胺基]環己基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、4-(胺氧基)四氫-2H-吡喃(0.45g)及吡啶(5mL)之混合物於100℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1N鹽酸調整至pH4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,76%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.44-1.60(m,4H),1.75-2.04(m,5H),2.23-2.47(m,2H),2.53-2.70(m,2H),2.87-2.99(m,2H),3.21-3.29(m,1H),3.35-3.46(m,2H),3.75-3.84(m,2H),3.97(s,2H),4.09-4.25(m,1H),5.12-5.28(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.53(dd,J=17.3,7.5Hz,2H),7.62-7.72(m,2H),8.18(s,1H),12.38(br. s.,1H)實施例1964-{4-[(2-羥基-2-甲基丙氧基)亞胺基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.2g)、1-(胺氧基)-2-甲基丙-2-醇(0.4g)及吡啶(5mL)之混合物於100℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.11(s,6H),1.47-1.62(m,2H),1.79-2.02(m,3H),2.21-2.45(m,2H),2.53-2.71(m,2H),2.89-2.97(m,2H),3.26-3.36(m,1H),3.79(s,2H),3.97(s,2H),4.43(s,1H),5.21(t,J=11.8Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.53(dd,J=17.1,7.5Hz,2H),7.62-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.38(br, s.,1H)
實施例1974-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.27g)、碳酸氫鈉(0.43g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.05g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.043mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.08g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.4Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.15-1.42(m,6H),1.45-1.58(m,2H),1.62-1.72(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.35(s,3H),2.51-2.63(m,2H),2.84-2.92(m,2H),3.22(s,2H),3.25-3.29(m,1H),3.93(s,2H),4.78-4.93(m,1H),7.17-7.31(m,4H),7.52(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.61-7.72(m,2H),12.37(br. s.,1H)實施例1984-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.32g)、氧化二丁基錫(0.072g)、疊氮基三甲基矽烷(2g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氟化鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,0.67mL)，並且將混合物於70℃攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯和1N鹽酸萃取，將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.16g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.3Hz,3H)1.05-1.10(m,6H)1.18-1.35(m,2H)1.43-1.58(m,2H)1.62-1.73(m,2H)2.05-2.15(m,2H)2.35(s,3H)2.53-2.64(m,2H)2.79-2.91(m,2H)3.20(s,2H)3.87(s,2H)4,23(s,1H)4.78-4.94(m,1H)6.98(d,J=8.1Hz,2H)7.16(d,J=8.1Hz,2H)7.48-7.58(m,2H)7.60-7.70(m,2H)實施例1994-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)、氧化二丁基錫(0.054g)、疊氮基三甲基矽烷(1.5g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氟化鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,0.4mL)，並且將混合物於70℃攪拌1小時。將乙酸乙酯和1N鹽酸添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.087g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.4Hz,6H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.21-1.31(m,2H),1.38(d,J=7.5Hz,4H),1.44-1.56(m,2H),1.62-1.72(m,2H),2.04-2.16(m,2H),2.35(s,3H),2.52-2.63(m,2H),2.81-2.90(m,2H),3.22(s,2H),3.84-3.92(m,3H),4.76-4.93(m,1H),6.98(d,J=8.1Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.48-7.58(m,2H),7.59-7.71(m,2H)
實施例2004-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.09g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加0.5N氫氧化鉀溶液(0.3mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.086g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1,20-1.36(m,2H),1.50-1.72(m,4H),2.03-2.14(m,2H),2.34(s,3H),2.53-2.63(m,2H),2.82-2.91(m,2H),3.20(s,2H),3.83(s,2H),4.24(s,1H),4.86(t,J=12.7Hz,1H),6.97-7.08(m,4H),7.24-7.38(m,3H),7.46-7.54(m,1H)
實施例2014-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.063g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加0.5N氫氧化鉀溶液(0.2mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.045g,67%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.4Hz,6H) 0.94(t,J=7.3Hz,3H) 1.17-1.42 (m,6H) 1.50-1.73(m,4H) 2.03-2.16(m,2H)2.34(s,3H)2.52-2.64(m,2H)2.83-2.91(m,2H)3.22(s,2H)3.83(s,2H)3.91(s,1H)4.79-4.92(m,1H)6.97-7.07(m,4H)7.24-7.39(m,3H)7.46-7.52(m,1H)
實施例2024-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.082g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加0.5N氫氧化鉀溶液(0.26mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.046g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.4Hz,6H)0.95(t,J=7.3Hz,3H) 1.37(q,J=7.4Hz,6H) 1.52-1.74(m,4H) 2.03-2.15(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.65(m,2H) 2.83-2.93(m,2H) 3.22(s,2H) 3.84-3.94(m,3H) 4.86(t,J=11.8Hz,1H) 7.12-7.23(m,4H) 7.25-7.49(m,4H)
實施例2034-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)、氧化二丁基錫(0.046g)、疊氮基三甲基矽烷(1.3g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氟化鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將所得殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,0.93mL)，並且將混合物於70℃攪拌1小時。將乙酸乙酯和1N鹽酸添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.033g,15%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.4Hz,3H),1.08(s,6H),1.21-1.36(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.63-1.75(m,2H),2.05-2.16(m,2H),2.51-2.67(m,2H),2.84-2.95(m,2H),3.20(s,2H),3.85(s,2H),4.24(s,1H),4.90(t,J=12.1Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.54(dd,J=13.4,7.4Hz,2H),7.60-7.71(m,2H),8.18(s,1H)實施例2044-[(5R,8R)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5R,8R)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.23g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.086g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.12g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.46-1.84(m,8H),1.92(s,3H),2.54-2.72(m,2H),2.87-2.98(m,4H),3.98(s,2H),4.97(t,J=12.3Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.20(s,1H),12.39(br. s.,1H)
實施例2054-[(5S,8S)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.4g)、碳酸氫鈉(0.65g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5S,8S)-3-甲基-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.2g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.075g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.063mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.078g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.47-1.73(m,6H),1.82-1.92(m,5H),2.71(s,2H),2.75-2.99(m,4H),3.96(s,2H),4.89-5.04(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.70(m,2H),8.20(s,1H),12.38(br. s.,1H)
實施例2067-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.58g)、碳酸氫鈉(0.93g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.32g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.092mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.2g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.00(s,3H),1.03(d,J=6.4Hz,3H),1.08(s,3H),1.21-1.54(m,6H),1.63-1.74(m,2H),1.96-2.15(m,2H),2.58(t,J=11.9Hz,2H),2.89-2.97(m,2H),3.25(q,J=6.1Hz,1H),3.34-3.43(m,1H),3.95(s,2H),4.06(s,1H),4.90(t,J=12.3Hz,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.46-7.58(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.18(s,1H),12.39(s,1H)
實施例2074-(反式-4-{[(3R,4S)-4-羥基四氫呋喃-3-基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[(3a’R,6a’S)-四氫螺[環己烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.14g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.087mL)、2,6-二甲基吡啶(0.044mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.26g)、碳酸氫鈉(0.42g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.049g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.041mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，1.7mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.04g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.41(m,2H),1.47-1.60(m,2H),1.64-1.74(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.51-2.67(m,2H),2.89-2.97(m,2H),3.44-3.56(m,3H),3.74-3.84(m,2H),3.96(s,2H),4.01-4.15(m,2H),4.53(d,J=5.3Hz,1H),4.84-4.97(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.53(dd,J=16.7,7.6Hz,2H),7.63-7.74(m,2H),8.18(s,1H),12.38(s,1H)
實施例2087-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.17g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加2N氫氧化鉀溶液(0.14mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85(t,J=7.3Hz,3H),1.00(s,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H),1.08(s,3H),1.20-1.56(m,6H),1.71(s,2H),1.95-2,13(m,2H),2.52-2.66(m,2H),2.91-3.01(m,2H),3.21-3.28(m,1H),3.35-3.43(m,1H),3.90(s,2H),4.06(s,1H),4.90(t,J=12.0Hz,1H),7.13-7.49(m,8H),8.16(s,1H)
實施例2092-({及式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙醯胺
將[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.68g)、1N氫氧化鈉水溶液(10mL)、四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將1N鹽酸添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。將所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將所得殘留物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，添加1-羥基苯并三唑銨鹽(0.25g)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.28g)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.45g)、碳酸氫鈉(0.77g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.089g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.16g,13%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.26-1.43(m,2H),1.47-1.61(m,2H),1.68-1.78(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.52-2.68(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.96(s,2H),4.53(s,2H),4.93(t,J=8.3Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.19(s,1H)
實施例210({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙腈
於0℃將三氟乙酸酐(0.12mL)添加至2-({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙醯胺(0.16g)和吡啶(0.089mL)之四氫呋喃溶液(10mL)中，並將混合物攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.059g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.26-1.43(m,2H),1.47-1.61(m,2H),1.68-1.78(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.52-2.68(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.96(s,2H),4.53(s,2H),4.93(t,J=8.3Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.62-7.73(m,2H),8.19(s,1H)
實施例2114-[(5R,8R)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.23g)、碳酸氫鈉(0.37g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-((4-[(5R,8R)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.042g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.036mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.046g,34%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.06(t,J=7.35Hz,3H) 1.51(s,6H) 1.65-1.99(m,8H) 2.66-2.84(m,2H) 2.97-3.08(m,4H) 4.02(s,2H) 5.04-5.18(m,1H) 7.33-7.52(m,6H) 7.59-7.67(m,1H) 7.75(dd,J=7.72,0.94Hz,1H) 7.93(s,1H)實施例2124-[(5S,8S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.3g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5S,8S)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-1-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.1g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.034g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.029mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.038g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.32(s,6H) 1,47-1.75(m,6H) 1.83-1.96(m,2H) 2.77-2.98(m,6H) 3.98(s,2H)4.90-5.04(m,1H) 5.13(s,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.29-7.35(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.20(s,1H) 12.38(br. s.,1H)實施例2134-{反式-4-[(3-甲基-4,5-二氫異唑-5-基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.85g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(3-甲基-4,5-二氫異唑-5-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.46g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.22g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H) 1.20-1.36(m,2H) 1.46-1.75(m,4H) 1.89(s,3H) 2.04-2.16(m,2H) 2.53-2.76(m,3H) 2.88-3.05(m,3H) 3.33-3.42(m,1H) 3.44-3.50(m,2H) 3.95(s,2H) 4.49-4.64(m,1H) 4.83-4.97(m,1H) 7.18-7.24(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.45-7.58(m,2H) 7.63-7.72(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例2144-{反式-4-[(3-甲基-4,5-二氫異唑-5-基)甲氧基]環己基}-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-[(4-{反式-4-[(3-甲基-4,5-二氫異唑-5-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.4g)。氧化二丁基錫(0.088g)、疊氮基三甲基矽烷(2.4g)及甲苯(25mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氟化鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.4Hz,3H) 1.20-1.36(m,2H) 1.44-1.58(m,2H) 1.63-1.72(m,2H) 1.89(s,3H) 2.03-2.15(m,2H) 2.53-2.75(m,3H) 2.85-3.04(m,3H) 3.33-3.41(m,1H) 3.47(d,J=5.7Hz,2H) 3.90(s,2H) 4.50-4.61(m,1H) 4.81-4.97(m,1H) 6.98(d,J=8.3Hz,2H) 7.18(d,J=8.3Hz,2H) 7.48-7.59(m,2H) 7.60-7.71(m,2H) 8.17(s,1H)實施例2156-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.73g)、碳酸氫鈉(1.2g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.35g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化，並溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.14g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.8mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯和水萃取，將有機層以水和飽和鹽水洗滌，並無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於乙腈(15mL)中，添加戴斯-馬丁試劑(0.42g)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，將混合物於室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.13g,31%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.22-1.40(m,2H) 1.46-1.76(m,4H) 2.05(s,3H) 2.08-2.18(m,2H) 2.52-2.66(m,2H) 2.88-2.97(m,2H) 3.33-3.41(m,1H)3.96(s,2H)4.16(s,2H)4.85-4.99(m,1H)7.19-7.25(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.61-7.74(m,2H)8.18(s,1H)12.38(br. s.,1H)
實施例2164-(反式-4-{[(2E)-2-(甲氧基亞胺基)丙基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.095g)、(胺氧基)甲烷鹽酸鹽(0.041g)及吡啶(5mL)之混合物於80℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1N鹽酸調整至pH 4。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.07g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.22-1.76(m,6H)1.80(s,3H)2.05-2.15(m,2H)2.52-2.64(m,2H)2.89-2.97(m,2H)3.27-3.35(m,1H)3.78(s,3H)3.93-3.99(m,4H)4.85-4.98(m,1H)7.19-7.24(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.46-7.58(m,2H)7.62-7.72(m,2H)8.18(s,1H)12.38(s,1H)實施例2174-(反式-4-{[(1R,2S)-2-羥基環戊基]氧基}環己基)-6-[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.6g)、碳酸氫鈉(2.5g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-{[(1R,2S)-2-羥基環戊基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.82g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.22g,24%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.22-1.77(m,12H) 2.04-2.21(m,2H) 2.52-2.65(m,2H) 2.87-2.98(m,2H) 3.38-3.51(m,1H) 3.70-3.78(m,1H) 3.87-3.99(m,4H) 4.84-4.97(m,1H) 7.18-7.24(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.47-7.59(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)實施例2184-{反式-4-[(2-側氧基環戊基)氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(反式-4-{[(1R,2S)-2-羥基環戊基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.15g)、戴斯-馬丁試劑(0.2g)及乙腈(10mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，將混合物於室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.09g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.20-1.40(m,2H)1.46-1.76(m,6H)1.80-1.95(m,1H)2.03-2.30(m,5H)2.52-2.66(m,2H)2.88-2.98(m,2H)3.51-3.64(m,1H)3.92-4.08(m,3H)4.91(t,J=11.9Hz,1H)7.19-7.25(m,2H)7.27-7.34(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.63-7.73(m,2H)8.18(s,1H)12.38(s,1H)實施例219({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙腈鉀鹽
將({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙腈(0.023g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加0.5N氫氧化鉀溶液(0.082mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.014g,57%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H) 1.27-1.43(m,2H) 1.52-1.80(m,4H) 2.09-2.20(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.90-3.00(m,2H) 3.45-3.58(m,1H) 3.91(s,2H) 4.51(s,2H) 4.86-4.99(m,1H) 7.14-7.49(m,8H) 8.17(s,1H)實施例2204-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.41g)、碳酸氫鈉(0.66g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.26g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化，並溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.076g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.D64mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,0.98mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以乙酸乙酯和水萃取，將有機層以水和飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.084g,35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.42-0.49(m,2H) 0.51-0.57(m,2H) 0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.19-1.74(m,6H) 2.06-2.17(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.65(m,2H) 2.84-2.92(m,2H) 3.35-3.42(m,1H) 3.44(s,2H) 3.93(s,2H) 4.79-4.93(m,1H) 5.28(s,1H) 7.19-7.24(m,2H) 7.26-7.31(m,2H) 7.52(dd,J=16.6,7.5Hz,2H) 7.61-7.71(m,2H) 12.39(br. s.,1H)實施例2214-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.42g)、碳酸氫鈉(0.68g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化，並溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.079g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.067mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.13g,54%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.03(d,J=6.4Hz,3H) 1.18-1.34(m,2H),1.46-1.73(m,4H) 2.04-2.15(m,2H) 2.35(s,3H) 2.51-2.64(m,2H) 2.83-2.92(m,2H) 3.19-3.37(m,3H) 3.62-3.75(m,1H) 3.93(s,.2H) 4.50(d,J=4.7Hz,1H) 4.79-4.93(m,1H) 7.18-7.24(m,2H) 7.26-7.32(m,2H) 7.47-7.58(m,2H) 7.62-7.72(m,2H)12.36(s,1H)
實施例2224-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.29g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水添加至反應混合物大，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化，並溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.086)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.1mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-0.97(m,8H)1.17-1.58(m,6H)1.63-1.73(m,2H)2.05-2.15(m,2H)2.35(s,3H)2.51-2.66(m,2H)2.83-2.93(m,2H)3.25-3.48(m,2H)3.93(s,2H)4.44(d,J=5.1Hz,1H)4.86(t,J=12.3Hz,1H)7.18-7.24(m,2H)7.26-7.31(m,2H)7.46-7.58(m,2H)7.61-7.71(m,2H)12.36(s,1H)實施例2234-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.11g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.18mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.097g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,.J=7.3Hz,3H) 1.03-1.05(m,3H) 1.18-1.37(m,2H) 1.50-1.75(m,4H) 2.04-2.17(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.63(m,2H) 2.84-2.95(m,2H) ,3.19-3.36(m,3H) 3.63-3.82(m,1H) 3.88(s,2H) 4.28-4.56(m,1H) 4.80-4.92(m,1H) 7.11-7.50(m,7H)實施例2244-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[3’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.094g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.15mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.089g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87(t,J=7.3Hz,3H)0.95(t,J=7.3Hz,3H)1.16-1.74(m,8H)2.04-2.16(m,2H)2.35(s,3H)2.51-2.64(m,2H)2.85-2.94(m,2H)3.24-3.37(m,1H)3.38-3.48(m,1H)3.88(s,2H)4.31-4.49(m,1H)4.78-4.94(m,1H)7.12-7.49(m,8H)實施例2254-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.086g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.073mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.18g,65%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.5Hz,6H) 0.92(t,1=7.5Hz,3H) 1.17-1.31(m,2H) 1.38(q,J=7.5Hz,4H) 1.46-1.74(m,4H) 2.05-2.15(m,2H) 2.52-2.65(m,2H) 2.89-2.98(m,2H) 3.20-3.31(m,3H) 3.90(s,1H) 3.96(s,2H) 4.91(t,J=11.3Hz,1H) 7.19-7.25(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.47-7.58(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例2261-[({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)甲基]環丙烷羧醯胺
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加1-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]甲基}環丙烷羧醯胺(0.37g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.26g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)1.21-1.90(m,10H)2.06-2.27(m,4H)2.51-2.67(m,2H)2.88-2.97(m,2H)3.27-3.38(m,1H)3.64(s,2H)3.96(s,2H)4.91(t,J=12.1Hz,1H)6.80(s,1H)6.93(s,1H)7.19-7.24(m,2H)7.28-7.33(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.62-7.72(m,2H)8.18(s,1H)12.38(s,1H)實施例2271-[({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三.唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)甲基]環丁烷甲腈
於0℃將三氟乙酸酐(0.093mL)添加至1-[({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)甲基]環丙烷羧醯胺(0.22g)和吡啶(0.11mL)之四氫呋喃溶液(10mL)中，並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.26-1.42(m,2H) 1.46-1.77(m,4H) 1.97-2.19(m,6H) 2.30-2.44(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.89-2.97(m,2H) 3.37-3.50(m,1H) 3.69(s,2H) 3.96(s,2H) 4.93(t,J=12.2Hz,1H) 7.20-7.24(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.47-7.58(m,2H) 7.62-7.71(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(br. s.,1H)
實施例2284-(反式-4-{[1-(羥基甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.48g)、碳酸氫鈉(0.77g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-{[1-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丁基]甲氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.31g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化，並溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.089g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.1mL)，並且將混合物於70℃攪拌3小時。將乙酸乙和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.22g,76%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.21-1.37(m,2H) 1.46-1.84(m,10H) 2.05-2.17(m,2H) 2.52-2.66(m,2H) 2.88-2.97(m,2H) 3.24-3.36(m,3H) 3.39(s,2H) 3.96(s,2H) 4.45(t,J=5.3Hz,1H) 4.84-4.97(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.46-7.58(m,2H) 7.62-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(br. s.,1H)實施例2294-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.15g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.24mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80(t,J=7.5Hz,6H)0.96(t,J=7.6Hz,3H)1.18-1.44(m,6H)1.52-1.76(m 4H)2.03-2.16(m,2H)2.52-2.65(m,2H)2.89-3.00(m,2H)3.19-3.31(m,3H)3.91(s,3H)4.91(t,J=12.3H2,1H)7.13-7.49(m,8H)8.17(s,1H)實施例2301-[({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)甲基]環丁烷甲腈鉀鹽
將1-[({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)甲基]環丁烷甲腈(0.12g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.19mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H) 1.26-1.42(m,2H) 1.52-1.78(m,4H) 1.96-2.19(m,6H) 2.31-2.44(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.91-3.00(m,2H) 3.37-3.4g(m,1H) 3.69(s,2H) 3.91(s,2H) 4.92(t,J=12.3Hz,1H) 7.14-7.50(m,8H) 8.16(s,1H)實施例2316-{[2-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.47g)、碳酸氫鈉(0.75g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加2’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.087g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.074mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.14g,49%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.07(s,6H)1.20-1.37(m,2H)1.48-1.76(m,4H)2.05-2.16(m,2H)2.52-2.66(m,2H)2.89-2.98(m,2H)3.20(s,2H) 3.26-3.37(m,1H) 3.97(s,2H) 4.23(s,1H) 4.91(t,J=12.2Hz,1H) 7.11-7.18(m,2H) 7.25(t,J=8.0Hz,1H) 7.45.-7.51(m,1H) 7.57-7.65(m,1H) 7.67-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.59(br. s.,1H)
實施例2327-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.41g)、碳酸氫鈉(0.67g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘,添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.22g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.077g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.065mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.84(t,J=7.2Hz,3H)1.07(s,6H)1.21-1.56(m,6H)1.64-1.76(m,2H)2.06-2.16(m,2H),2.52-2.65(m,2H)2.89-3.00(m,2H)3.20(s,2H)3.26-3.36(m,1H)3.95(s,2H)4.23(s,1H)4.85-4.98(m,1H)7.19-7.25(m,2H)7.26-7.32(m,2H)7.46-7.58(m,2H)7.62-7.71(m,2H)8.18(s,1H)12.39(br. s.,1H)
實施例2336-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.54g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(9.18g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.063g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.053mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.19-1.35(m,2H) 1.49-1.73(m,4H) 2.05-2.16(m,2H) 2.52-2.66(m,2H) 2.88-2.99(m,2H) 3.20(s,2H) 3.25-3.36(m,1H) 3.94(s,2H) 4.22(s,1H) 4.89(t,J=12.2Hz,1H) 6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H) 7.12-7.29(m,2H) 7.51-7.62(m,2H) 7.64-7.75(m,2H) 8.19(s,1H) 12.45(br. s.,1H)實施例2344-{反式-4-[2-(甲基硫基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.39g)、碳酸氫鈉(0.62g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[2-(甲基硫基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.2g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.072g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.061mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,59%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.20-1.37(m,2H) 1.45-1.76(m,4H) 2.05-2.16(m,5H) 2.52-2.65(m,4H) 2.88-2.99(m,2H) 3.32-3.41(m,1H) 3.61(t,J=6.8Hz,2H)3.95(s,2H)4.91(t,J=12.4Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.34(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.61-7.72(m,2H)8.18(s,1H)12.38(s,1H)實施例2354-{反式-4-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基1甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-{反式-4-[2-(甲基硫基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.08g)、間氯過氧苯甲酸(0.082g)和乙腈(5mL)之混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.047g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)1.22-1.40(m,2H) 1.46-1.61(m,2H) 1.66-1.76(m,2H) 2.07-2.18(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.88-2.97(m,2H) 2.99(s,3H) 3.32-3.45(m,3H) 3.82(t,J=5.7Hz,2H) 3.96(s,2H) 4.92(t,J=12.4Hz,1H) 7.18-7.73(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.46-7.58(m,2H) 7.62-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12,38(s,1H)
實施例2367-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.096g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.16mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.071g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.86(t,J=7.3Hz,3H) 1.07(s,6H)1.20-1.58(m,6H)1.65-1.79(m,2H)2.05-2.16(m,2H)2.51-2.66(m,2H)2.91-3.01(m,2H)3.20(s,2H)3.25-3.32(m,1H)3.91(s,2H)4.25(br. s.,1H)4.92(t,J=12.3Hz,1H)7.13-7.50(m,8H)8.17(s,1H)實施例2376-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.091g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.15mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.075g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H)1.07(s,6H)1.20-1.37(m,2H)1.52-1.79(m,4H)2.03-2.16(m,2H)2.52-2.65(m,2H)2.89-2.99(m,2H)3.20(s,2H) 3.25-3.31(m,1H) 3.90(s,2H) 4.24(s,1H) 4.83-4.97(m,1H) 6.79-7.17(m,3H) 7.28-7.53(m,4H) 8.18(s,1H)實施例2386-{[2-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[2-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.091g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.15mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.075g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.22-1.35(m,2H) 1.53-1.77(m,4H) 2.03-2.15(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.89-3.01(m,2H) 3.20(s,2H) 3.25-3.32(m,1H) 3.94(s,2H) 4.24(s,1H) 4.92(t,J=12.2Hz,1H) 6.79-7.22(m,4H) 7.36-7.43(m,2H) 7.67-7.74(m,1H) 8.18(s,1H) 實施例239乙酸1,1-二甲基-2-({反式-4-[2-甲基-5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酯
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.28g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加乙酸2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]-1,1-二甲基乙酯(0.1g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.033g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.028mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.064g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H)1.20-1.39(m,8H)1.44-1.73(m,4H)1.93(s,3H).2.03-2.14(m,2H)2.35(s,3H)2.52-2.65(m,2H)2.83-2.93(m,2H)3.24-3.31(m,1H)3.57(s,2H)3.93(s,2H)4.87(t,J=12.1Hz,1H)7.18-7.32(m,4H)7.46-7.59(m,2H)7.60-7.72(m,2H)12.37(br. s.,1H)實施例2407-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.59g)、碳酸氫鈉(0.95g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.33g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.093mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.16g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.87(m,3H) 0.97-1.10(m,9H) 1.21-1.52(m,6H) 1.61-1.72(m,2H) 1.99-2.14(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.65(m,2H) 2.85-2.94(m,2H) 3.21-3.42(m,6H) 3.92(s,2H) 4.06(s,1H) 4.80-4.92(m,1H) 7.18-7.31(m,4H) 7.46-7.58(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 12.39(br. s.,1H)實施例2416-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.48g)、碳酸氫鈉(0.77g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.09g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.076mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸L酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.19g,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)0.98-1.09(m,9H)1.20-1.36(m,2H)1.48-1.72(m,4H)2.00-2.15(m,2H) 2.36(s,3H) 2.52-2.64(m,2H) 2.82-2.93(m,2H) 3.25(q,J=6.2Hz,1H) 3.32-3.42(m,1H) 3.91(s,2H) 4.05(s,1H) 4.76-4.89(m,1H) 6.98(dd,J=7.9,1.7Hz,1H) 7.12-7.25(m,2H) 7.51-7.62(m,2H) 7.64-7.74(m,2H) 12.45(br. s.,1H)
實施例2427-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.1g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.16mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.075g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85(t,J=7.3Hz,3H) 0.96-1.10(m,9H) 1.16-1.73(m,8H) 1.96-2.15(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.65(m,2H) 2.85-2.96(m,2H) 3.25(q,J=6.2Hz,1H) 3.34-3.44(m,1H) 3.87(s,2H) 4.06(s,1H) 4.79-4.92(m,1H) 7.11-7.50(m,8H)實施例2436-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-唑二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.16g)懸浮於異丙醇(5mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.25mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-1.10(m,12H)1.15-1.37(m,2H)1.50-1.72(m,4H)1.95-2.13(m,2H)2.36(s,3H)2.52-2.65(m,2H)2.83-2.93(m,2H)3.25(q,J=6.2Hz,1H)3.34-3.43(m,1H)3.87(s,2H)4.06(s,1H)4.84(t,J=10.3Hz,1H)6.97-7.14(m,3H)7.28-7.54(m,4H)實施例2442-({反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)丙腈
將氯化羥銨(0.58g)、碳酸氫鈉(0.93g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙醯胺(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.092mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將所得殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中，於0℃添加吡啶(0.18mL)和三氟乙酸酐(0.15mL)，並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H) 1.22-1.60(m,7H) 1.67-1.79(m,2H) 2.07-2.22(m,2H) 2.55-2.69(m,2H) 2.88-2.99(m,2H) 3.52-3.66(m,1H) 3.96(s,2H) 4.71(q,J=6.8Hz,1H) 4.85-4.99(m,1H) 7.19-7.25(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.47-7.58(m,2H) 7.91-7.72(m,2H) 8.19(s,1H) 12.38(s,1H)實施例2456-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[(4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.13g)、碳酸氫鈉(0.22g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-[(4-{反式-4-[(4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.077g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.025g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.022mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.029g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H)1.10-1.75(m,9H)2.01-2.25(m,2H)2.52-2.67(m,2H)2.87-3.00(m,2H) 3.41-3.56(m,4H) 3.71(t,J=5.5Hz,1H) 3.89-3.98(m,3H) 4.25(s,1H) 4.89(t,J=12.1Hz,1H) 6.99(dd,J=8.0,1.9Hz,1H) 7.12-7.28(m,2H) 7.51-7.74(m,4H) 8.19(s,1H) 12.46(br. s.,1H)
實施例2466-{[4’-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.43g)、碳酸氫鈉(0.69g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.24g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.079g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.067mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.2Hz,3H) 0.97-1.10(m,9H) 1.20-1.73(m,6H) 1.97-2.17(m,2H) 2.35(s,3H) 2.53-2.66(m,2H) 2.83-2.93(m,2H) 3.20-3.44(m,2H) 3.92(s,2H) 4.05(s,1H) 4.85(t,J=11.9Hz,1H) 7.16-7.22(m,2H) 7.25-7.31(m,2H) 7.51-7.62(m,3H) 12.50(s,1H)實施例247(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：短)
將氯化羥銨(7.5g)、碳酸氫鈉(12g)及二甲基亞碸(50mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘。添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：短，4g)，並將混合物魚90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。將所得殘留物溶於四氫呋喃(100mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(1.4g)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.2mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(4g,91%,>99%ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.98-1.10(m,9 H),1.22-1.38(m,2H),1.51-1.72(m,4H),2.00-2.13(m,2H),2.52-2.65(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.24(q,J=6.2Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.94(s,2H),4.06(s,1H),4.80-4.94(m,1H),6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.12-7.28(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.64-7.73(m,2H),8.19(s,1H),12.46(br.s.,1H)
鏡像異構物過量之分析
管柱：CHIRALPAK AD-H(CG075)4.6mm內徑×250mm長
移動相：CO2 /MeOH=600/400(v/v)流速：2.35ml/min溫度：35℃偵測：UV220nm濃度：0.5mg/ml注入體積：5微升(μl)滯留時間：6.59分鐘比旋光[α]25 D +24.0°(c=0.2045，於甲醇中)
實施例2486-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長)
將氯化羥銨(0.37g)、碳酸氫鈉(0.6g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加參考例202中所得之3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：長，0.2g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.069g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.058mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.19g,>99%ee)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-1.10(m,12H) 1.20-1.73(m,6H) 1.94-2.14(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.88-2.98(m,2H) 3.24(q,J=6.2Hz,1H) 3.33-3.43(m,1H) 3.94(s,2H) 4.05(s,1H) 4.80-4.95(m,1H) 6.99(dd,J=7.9,1.7Hz,1H) 7.13-7.28(m,2H) 7.51-7.73(m,4H) 8.19(s,1H) 12.45(br. s.,1H)鏡像異構物過量之分析管柱：CHIRALPAK AD-H(CG075) 4.6mm內徑×250mm長移動相：CO2 /MeOH=600/400(v/v)流速：2.35ml/min溫度：35℃偵測：UV220nm濃度：0.5mg/ml注入體積：5μl滯留時間：10.01分鐘
實施例2492-({反式-4-[6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)丙腈
將氯化羥銨(0.68g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加2-[(反式-4-{6-[(2’-氰基-3-氟聯苯-4-基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]丙醯胺(0.37g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將所得殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中，於0℃添加吡啶(0.21mL)和三氟乙酸酐(0.18mL)，並將混合物攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.11g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H) 1.20-1.77(m,9H) 2.05-2.20(m,2H) 2.37(s,3H) 2.42-2.58(m,2H) 2.83-2.93(m,2H) 3.50-3.63(m,1H) 3.92(s,2H) 4.71(q,J=6.6Hz,1H) 4.80-4.94(m,1H) 6.98(dd,J=8.0,1.5Hz,1H) 7.11-7.27(m,2H) 7.51-7.62(m,2H) 7.64-7.74(m,2H) 12.45(s,1H)實施例250(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(滯留時間：短)
於40℃，將2-乙基己酸鉀(1.5g)之乙酸乙酯(15mL)溶液添加至(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：短，4.3g)之二乙醚(200mL)的溶液中。使反應混合物冷卻至室溫，並且攪拌4小時。過濾收集沉澱之結晶，以二異丙醚洗滌，並在140℃於減壓下乾燥而獲得標題化合物(3.1g,68%,>99%ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.91-1.10(m,12H),1.17-1.40(m,2H),1.54-1.73(m,4H),1.92-2.12(m,2H),2.47-2.64(m,2H),2.88-2.99(m,2H),3.24(q,J=6.4Hz,1H),3.29-3.41(m,1H),3.90(s,2H),4.05(s,1H),4.80-4.95(m,1H),6.98-7.17(m,3H),7.29-7.53(m,4H),8.18(s,1H)
鏡像異構物過量之分析
管柱：CHIRALPAK AD-H(LA145)4.6mm內徑×250mm長
移動相：CO2 /MeOH=650/350(v/v)
流速：2.35ml/min
壓力：100巴(bar)
溫度：35℃
偵測：UV220nm
濃度：0.5mg/ml
注入體積：5μl
滯留時間：7.3分鐘
比旋光[α]25 D +14.2°(c=1.0055，於甲醇中)
熔點 154℃
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例251
6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(滯留時間：長)
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長，0.064g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.1mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.052g,76%>99%ee)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.90-1.11(m,15 H)1.16-1.40(m,2H)1.53-1.74(m,4H)1.94-2.14(m,2H)2.53-2.66(m,2H)2.88-2.99(m,2H)3.19-3.43(m,2H)3.90(s,2H)4.05(s,1H)4.80-4.96(m,1H)6.97-7.17(m,3H)7.28-7.53(m,4H)8.18(s,1H)
鏡像異構物過量之分析
管柱：CHIRALPAK AD-H(CG075)4.6mm內徑×250mm長
移動相：CO2 /MeOH=650/350(v/v)流速：2.35ml/min溫度：35℃偵測：UV220nm濃度：0.5mg/ml注入體積：5μl滯留時間：9.7分鐘
實施例2526-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.55g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.19g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.064g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.054mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.4Hz,3H) 1.21-1.75(m,8H) 1.79-2.04(m,4H) 2.09-2.20(m,2H) 2.59(br. s.,2H) 2.89-2.97(m,2H) 3.28-3.41(m,3H) 3.94(s,2H) 4.80-4.95(m,2H) 6.95-7.02(m,1H) 7.12-7.28(m,2H) 7.51-7.62(m,2H) 7.63-7.73(m,2H) 8.19(s,1H) 12.45(br. s.,1H)實施例2534-(順式-3-羥基環丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[4-(順式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.28g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.22mL)、2,6-二甲基吡啶(0.11mL)及四氫呋喃(10mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(15mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,1.6mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.18g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)1.45-1.66(m,2H)2.52-2.63(m,2H)2.88-3.03(m,4H)3.86-4.02(m,3H)4.76-4.91(m,1H)5.23(q,J=5.8Hz,1H)7.20-7.34(m,4H)7.47-7.59(m,2H)7.62-7.73(m,2H)6.21(s,1H)12.39(s,1H)實施例2544-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.31g)、碳酸氫鈉(0.51g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.059g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.05mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.069g,40%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.09(s,6H) 1.47-1.63(m,2H) 2.54-2.66(m,2H) 2.89-3.08(m,4H) 3.11(s,2H) 3.76-3.88(m,1H) 3.95(s,2H) 4.31(s,1H) 4.84-5.00(m,1H) 7.19-7.34(m,4H) 7.47-7.58(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 8.20(s,1H) 12.38(br. s.,1H)實施例2554-(3-側氧基環丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(順式-3-羥基環丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.1g)、戴斯-馬丁試劑(0.13g)及乙腈(5mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，使混合物於室溫攪拌2小時，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.077g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H)1.47-1.64(m,2H)2.89-3.00(m,2H)3.42-3.55(m,2H)3.76-3.89(m,2H)3.98(s,2H)5.74-5.88(m,1H)7.19-7.26(m,2H)7.30-7.36(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.62-7.72(m,2H)8.22(s,1H)12.38(br. s.,1H)
實施例2564-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.11g)、碳酸氫鈉(0.18g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.056g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.021g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.018mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.03g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H) 1.11(s,6H) 1.47-1.61(m,2H) 2.23-2.36(m,2H) 2.90-3.00(m,2H) 3.09(s,2H) 3.12-3.25(m,2H) 3.95(s,2H) 4.23-4.36(m,2H) 5.62-5.75(m,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.47-7.59(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 8.21(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例2574-(反式-3-羥基環丁基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[4-(反式-3-羥基環丁基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.13g)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.14mL)、2,6-二甲基吡啶(0.069mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.31g)、碳酸氫鈉(0.5g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.058g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.049mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加溴化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.74mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物以1N鹽酸和乙酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並且濃縮。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.06g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H) 1.46-1.62(m,2H) 2.11-2.23(m,2H) 2.88-2.98(m,2H) 3.15-3.29(m,2H) 3.95(s,2H) 4.44-4.54(m,1H) 5.11(d,J=4.5Hz,1H) 5.69-5.84(m,1H) 7.19-7.34(m,4H) 7.47-7.58(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 8.20(s,1H) 12.37(s,1H)實施例2586-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(2g)懸浮於異丙醇(30mL)中，添加4N氫氧化鉀溶液(0.78mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(2g,95%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.20-1.76(m,8H) 1.80-2.18(m,6H) 2.52-2.67(m,2H) 2.89-2.99(m,2H) 3.29-3.42(m,3H) 3.90(s,2H) 4.80-4.98(m,2H) 6.98-7.17(m,3H) 7.28-7.54(m,4H) 8.18(s,1H)實施例2594-[反式-3-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環丁基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.12g)、碳酸氫鈉(0.19g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-3-(2-乙基-2-羥基丁氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.06g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.022g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.018mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.052g,79%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.82(t,J=7.19Hz,6H) 0.92(t,J=7.38Hz,3H) 1.42(q,J=7.57Hz,4H) 1.47-1.63(m,2H)2.23-2.36(m,2H)2.89-2.98(m,2H)3.09-3.25(m,4H)3.95(s,2H)4.01(s,1H)4.26(t,J=6.82Hz,1H)5.60-5.74(m,1H)7.19-7.25(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.47-7.58(m,2H)7.62-7.72(m,2H)8.21(s,1H)12.37(br. s.,1H)實施例2604-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-({5-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.23g)、碳酸氫鈉(0.37g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加2-[5-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)噻吩-2-基]苯甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.043g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.036mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.05g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.98(t,J=7.3Hz,3H)1.07(6H,s)1.21-1.38(m,2H)1.57-1.74(m,4H)2.05-2.16(m,2H)2.51-2.63(m,2H)2.93-3.03(m,2H)3.20(s,2H)3.26-3.32(m,1H)4.08(s,2H)4.26(s,1H)4.83-4.99(m,1H)6.93-6.99(m,2H)7.45-7.54(m,1H)7.57-7.67(m,3H)8.20(s,1H)12.52(s,1H)實施例2614-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-({5-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-({5-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.075g)懸浮於異丙醇(3mL)中，添加1N氫氧化鉀溶液(0.12mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.06g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.99(t,J=7.3Hz,3H)1.07(s,6E)1.20-1.38(m,2H)1.59-1.74(m,4H)2.05-2.16(m,2H)2.52-2.66(m,2H)2.94-3.02(m,2H)3.20(s,2H)3.25-3.31(m,1H)4.02(s,2H)4.24(br. s.,1H)4.90(t,J=12.2Hz,1H)6.79-6.83(m,1H)6.91-6.95(m,1H)7.25-7.44(m,4H)8.17(s,1H)實施例2624-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-({6-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將({反式-4-[6-{[6-(2-氰基苯基)吡啶-3-基]甲基}-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己基}氧基)乙酸乙酯(0.06g)溶於四氫呋喃(5mL)中，並於室溫添加溴化甲基鎂(1.0M四氫呋喃溶液,0.32mL)。將反應混合物攪拌2小時，添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取混合物。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將所得殘留物溶於二甲基亞碸(5mL)中，並將混合物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.11g)、碳酸氫鈉(0.18g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物中。將反應混合物於90℃攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.021g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.018mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.011g,17%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.09(t,J=7.3Hz,3H) 1.20(s,6H) 1.37-1.53(m,2H) 1.70-1.84(m,4H) 2.14-2.25(m,2H) 2.61-2.77(m,2H) 3.02-3.11(m,2H) 3.30(s,2H) 3.38-3.51(m,1H) 4.03(s,2H) 4.98-5.13(m,1H) 7.37-7.61(m,4H) 7.71-7.81(m,2H) 7.93(s,1H)8.49(d,1H)
實施例2635-丁基-8-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7(8H)-酮
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[5-丁基-8-[4-(1-甲基乙氧基苯基)-7-側氧基-7,8-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-基]甲基]聯苯-2-甲腈(0.33g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.16g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-0.91(m,3H) 1.31(d,J=6.0Hz,6H) 1.36-1.52(m,4H) 2.95(t,J=6.2Hz,2H) 3.95(s,2H) 4.60-4.74(m,1H) 6.98-7.08(m,2H) 7.19-7.26(m,2H) 7.30-7.39(m,4H) 7.45-7.59(m,2H) 7.63-7.72(m,2H) 9.05(s,1H) 12.41(s,1H)實施例2645-丁基-8-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7(8H)-酮鉀鹽
將5-丁基-8-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7(8H)-酮(0.14g)懸浮於異丙醇(10mL)中，添加2N氫氧化鉀溶液(0.13mL)，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87(t,J=6.8Hz,3H) 1.31(d,J=5.7Hz,6H) 1.37-1.55(m,4H) 2.91-3.02(m,2H) 3.90(s,2H) 4.59-4.75(m,1H) 7.03(d,J=8.7Hz,2H) 7.16-7.50(m,10H) 9.02(s,1H)
實施例2652-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.54g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-唑吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.15g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.062g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.053mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.079g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H)1.42-1.65(m,4H)2.27(s,3H)2.51-2.62(m,2H)2.83-2.95(m,2H)3.39-3.54(m,2H)3.86-4.04(m,4H)4.76-4.94(m,1H)6.20(s,1H)7.17-7.32(m,4H)7.53(dd,J=16.0,7.7Hz,2H)7.60-7.72(m,2H)12.36(s,1H)實施例2662-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.1g)、氧化二丁基錫(0.011g)、疊氮基三甲基矽烷(0.74g)及甲苯(10mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.035g,31%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89(t,J=7.2Hz,3H) 1.41-1.63(m,4H) 2.27(s,3H) 2.50-2.63(m,2H) 2.80-2.90(m,2H) 3.46(t,J=11.0Hz,2H) 3.86(s,2H) 3.97(dd,J=10.6,5.0Hz,2H) 4.75-4.92(m,1H) 6.20(s,1H) 6.98(d,J=8.0Hz,2H) 7.15(d,J=8.3Hz,2H) 7.48-7.70(m,4H) 16.20(br. s.,1H)實施例2673-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.67g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[3-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.2g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.3Hz,3H) 1.39-1.54(m,2H) 1.66-1.75(m,2H) 2.32(s,3H) 2.71-2.96(m,4H) 3.29-3.45(m,2H) 3.87-4.01(m,4H) 4.39-4.54(m,1H) 7.19-7.31(m,4H) 7.47-7.58(m,2H) 7.61-7.73(m,3H) 12.35(br. s.,1H)實施例2683-甲基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[3-甲基-5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.33g)、氧化二丁基錫(0.088g)、疊氮基三甲基矽烷(3.5g)及甲苯(30mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.15g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89(t,J=7.3Hz,3H) 1.35-1.53(m,2H) 1.64-1.76(m,2H) 2.31(s,3H) 2.69-2.91(m,4H) 3.39(t,J=11.4Hz,2H) 3.85(s,2H) 3.97(dd,J=11.1,4.0Hz,2H) 4.45(t,J=11.7Hz,1H) 6.99(d,J=8.3Hz,2H) 7.15(d,J=8.1Hz,2H) 7.48-7.58(m,2H) 7.60-7.70(m,3H)實施例2696-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.69g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(10mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.3g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色結晶之標題化合物(0.18g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H) 1.43-1.67(m,4H) 2.52-2.66(m,2H) 2.89-3.02(m,2H) 3.48(t,J=11.2Hz,2H) 3.92-4.03(m,4H) 4.88(t,J=11.4Hz,1H) 6.38(d,J=1.9Hz,1H) 7.19-7.25(m,2H) 7.27-7.33(m,2H) 7.53(dd,J=16.1,7.8Hz,2H) 7.63-7.72(m,2H) 7.84(d,J=2.3Hz,1H) 12.36(s,1H)
實施例2707-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.33g)、氧化二丁基錫(0.083g)、疊氮基三甲基矽烷(2.3g)及甲苯(20mL)之混合物於110℃攪拌48小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.4Hz,3H) 1.41-1.65(m,4H) 2.52-2.63(m,2H) 2.87-2.97(m,2H) 3.47(t,J=11.2Hz,2H) 3.89(s,2H) 3.94-4.02(m,2H) 4.86(t,J=12.1Hz,1H) 6.37(d,J=2.3Hz,1H) 6.99(d,J=8.3Hz,2H) 7.17(d,J=8.0Hz,2H) 7.53(dd,J=13.1,7.0Hz,2H)7.59-7.70(m,2H)7.83(d,J=1.9Hz,1H)實施例2714-[反式-4-(4-甲氧基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於0℃，將偶氮基二羧酸二異丙酯(0.58mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1.5mL)溶液滴加至4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.46g)、4-甲氧基酚(0.27g)及三苯基膦(0.28g)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌4小時。將反應混合物添加1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物的二甲基亞碸(2mL)溶液添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(1.0g)。碳酸氫鈉(1.7g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.19g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，並將混合物於室溫攪拌40分鐘。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.24g,39%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.10(t,J=7.35Hz,3H) 1.51-1.90(m,6H) 2.19-2.35(m,2H) 2.66-2.85(m,2H) 2.98-3.14(m,2H) 3.77(s,3H) 3.99(s,2H) 4.16-4.31(m,1H) 4.98-5.18(m,1H) 6.73-6.94(m,4H) 7.23-7.31(m,2H) 7.32-7.44(m,3H) 7.45-7.54(m,1H) 7.56-7.66(m,1H) 7.80-7.90(m,1H) 7.93(s,1H)實施例2724-[順式-4-(4-甲氧基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於0℃，將偶氮基二羧酸二異丙酯(0.58mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1.5mL)溶液滴加至4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.46g)、4-甲氧基酚(0.27g)及三苯基膦(0.28g)之四氫呋喃(1.0mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌5.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析步純化而得之殘留物的二甲基亞碸(2mL)溶液添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(1.0g)、碳酸氫鈉(1.7g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.19g)及1,8-二氮雜雙環[5.4,0]十一-7-烯(0.18mL)，並將混合物於室溫攪拌40分鐘。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,39%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.10(t,J=7.35Hz,3H) 1.51-1.87(m,6H) 2.12-2.28(m,2H) 2.99-3.19(m,4H) 3.77(s,3H) 4.01(s,2H) 4.41-4.52(m,1H) 4.99-5.17(m,1H) 6.77-6.99(m,2H) 6.93-7.04(m,2H) 7.23-7.31(m,2H) 7.32-7,44(m,3H) 7.45-7.54(m,1H) 7.56-7.65(m,1H) 7.87(dd,J=7.72,1.13Hz,1H) 7.97(s,1H)實施例2734-[反式-4-(4-羥基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.55g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.22g)，並將混合物於90℃攪拌23小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.10mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.028g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H)1.38-1.85(m,6H)2.12-2.26(m,2H)2.58-2.81(m,2H)2.85-3.03(m,2H)3.97(s,2H)4.07-4.22(m,1H)4.87-5.10(m,1H)6.67(d,J=8.71Hz,2H)6.80(d,J=9.09Hz,2H)7.19-7.26(m,2H)7.28-7.36(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.77(m,2H)8.20(s,1H)8.92(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例2744-[順式-4-(4-羥基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.49g)、碳酸氫鈉(0.79g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.31g)，並將混合物於90℃攪拌23小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(3mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.028g,9.8%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7,19Hz,3H)1.38-1.72(m,6H)2.00-2.08(m,2H)2.83-3.05(m,4H)3.99(s,2H)4.37-4.48(m,1H)4.92-5.12(m,1H)6.71(d,J=8.71Hz,2H)6.87(d,J=8.71Hz,2H)7.21-7.28(m,2H)7.28-7.39(m,2H)7.46-7.60(m,2H)7.61-7.74(m,2H)8.24(s,1H)8.96(br. s.,1H)12.39(br. s.,1H)
實施例2754-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.89g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(3.5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(順式-4-羥基-4-甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.41g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.14g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H) 1.15(s,3H) 1.31-1.76(m,8H) 2.80-3.07(m,4H) 3.96(s,2H) 4.09(s,1H) 4.78-4.96(m,1H) 7.19-7.26(m,2H) 7.28-7.36(m,2H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.39(br. s.,1H)實施例2764-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.76g)、碳酸氫鈉(1.2g)及二甲基亞碸(3.5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.35g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.10mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-乙烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.14g,37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.25Hz,3H) 1.28(s,3H) 1.41-1.74(m,8H) 2.53-2.76(m,2H) 2.82-3.02(m,2H) 3.96(s,2H) 4.44(s,1H) 4.79-5.01(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.20(s,1H) 12.37(s,1H)實施例2774-[順式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.88g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.50g)，並將混合物於90℃攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌50小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物在乙醇(10mL)-20%硫酸(5mL)中於迴流下加熱16小時。使溶劑於減壓下蒸發，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.097g,17%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H) 1.46-1.62(m,4H) 1.66-1.85(m,2H) 2.01-2.18(m,2H) 2.46-2.56(m,3H) 2.78-3.01(m,4H) 3.97(s,2H) 4.72-4.88(m,1H) 4.93-5.12(m,1H) 7.12(d,J=8.71Hz,2H) 7.19-7.25(m,2H) 7.27-7.36(m,2H) 7.46-7.58(m,2H) 7.60-7.73(m,2H) 7.94(d,J=8.71Hz,2H) 8.23(s,1H) 12.37(s,1H)實施例2784-[反式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.17g)、碳酸氫鈉(0.28g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(4-乙醯基苯氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.10g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.034g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.032mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.034g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.032mL)，並將混合物於室溫攪拌18小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物在乙醇(4mL)-20%硫酸(2mL)中於迴流下加熱5小時。使溶劑於減壓下蒸發，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.027g,24%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H) 1.47-1.66(m,4H) 1.70-1.85(m,2H) 2.15-2.32(m,2H) 2.44-2.54(m,3H) 2.67-2.85(m,2H) 2.89-3.01(m,2H) 3.97(s,2H) 4.45-4.62(m,1H) 4.90-5.08(m,1H) 7.10(d,J=8.71Hz,2H) 7.19-7.26(m,2H) 7.28-7.35(m,2H)7.46-7.58(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 7.90(d,J=8.71Hz,2H) 8.21(s,1H) 12.39(s,1H)
實施例2794-{順式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.36g)、碳酸氫鈉(0.58g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{順式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.21g),並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.060g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.055mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.10g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H)1.40(s,6H)1.45-1.82(m,6H)1.99-2.15(m,2H)2.80-3.05(m,4H)3.97(s,2H)4.54-4.65(m,1H)4.88(s,1H)4.93-5.09(m,1H)6.94(d,J=8.71Hz,2H)7.19-7.26(m,2H)7.28-7.42(m,4H)7.47-7.58(m,2H)7.62-7.73(m,2H)8.23(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例2804-{反式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.29g)、碳酸氫鈉(0.47g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。進一步添加氯化羥銨(0.097g)和碳酸氫鈉(0.15g)，並將混合物於90℃攪拌4小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.050g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.046mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。進一步添加N,N’-羰基二咪唑(0.050g)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.046mL)，並將混合物於室溫攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.087g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.39(s,6H) 1.44-1.61(m,4H) 1.68-1.82(m,2H) 2.13-2.29(m,2H) 2.61-2.81(m,2H) 2.86-3.01(m,2H) 3.97(s,2H) 4.16-4.41(m,1H) 4.87(s,1H) 4.90-5.09(m,1H) 6.72-6.97(m,2H) 7.11-7.27(m,2H) 7.27-7.40(m,4H) 7.45-7.60(m,2H) 7.60-7.74(m,2H) 8.21(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例2814-[順式-4-(異唑-3-基氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.20g)、異唑-3-醇(0.071g)及三苯基膦(0.22g)溶於四氫呋喃(2mL)中，滴加偶氮基二羧酸二異丙酯(0.44mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1mL)溶液，並將混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.43g)、碳酸氫鈉(0.7g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌18小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(1mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.081g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.074mL)，並將混合物於室溫攪拌66小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.055g,22%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)1.44-1.86(m,6H)2.10-2.29(m,2H)2.70-3.01(m,4H)3.97(s,2H)4.76-4.84(m,1H)4.93-5.09(m,1H)6.41(d,J=1.70Hz,1H)7.19-7.26(m,2H)7.28-7.35(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.73(m,2H)8.20(s,1H)8.67(d,J=1.88Hz,1H)12.38(s,1H)實施例2824-[反式-4-(異唑-3-基氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-{[4-(順式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.50g)、異唑-3-醇(0.18g)及三苯基膦(0.55g)溶於四氫呋喃(2mL)中，滴加偶氮基二羧酸二異丙酯(1.1mL,1.9M甲苯溶液)之四氫呋喃(1mL)溶液，並將混合物於室溫攪拌96小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.7g)以及二甲基亞碸(3.5mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.20g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.19mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(丙酮-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,18%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)1.47-1.70(m,4H)1.72-1.86(m,2H)2.23-2.36(m,2H)2.58-2.79(m,2H)2.87-3.01(m,2H)3.97(s,2H)4.47-4.64(m,1H)4.90-5.09(m,1H)6.36(d,J=1.70Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.28-7.35(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.62-7.73(m,2H)8.20(s,1H)8.66(d,J=1.70Hz,1H)12.38(s,1H)
實施例2836-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.47g)、碳酸氫鈉(0.76g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯/2-丙醇(3/1)萃取混合物。將有機層以無水硫酸鈉脫水，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物溶於四氫呋喃(1.5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.081g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌20小時。進一步添加N,N’-羰基二咪唑(0.081g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌5小時。進一步添加N,N’-羰基二咪唑(0.081g)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌20小時。將乙畯乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1M鹽酸調整至pH 6。過濾收集沉澱物，並且以甲醇洗滌而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H) 1.31-1.78(m,8H) 1.78-1.97(m,4H) 2.59-3.12(m,5H) 3.19-3.52(m,5H) 3.67-4.00(m,4H) 4.71-5.01(m,1H) 7.14-7.28(m,4H) 7.35-7.50(m,2H) 7.50-7.62(m,2H) 8.20(s,1H)實施例2844-{反式-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.24g)、碳酸氫鈉(0.40g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.13g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。添加氯化羥銨(0.24g)和碳酸氫鈉(0.40g)，並進一步將混合物於90℃攪拌6小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.046g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.043mL)，並將混合物於室溫攪拌20小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸調整至pH 7，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.044g,29%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,1=7.38Hz,3H)1.16-1.73(m,12H)2.04-2.34(m,5H)2.57-3.14(m,6H)3.81-4.02(m,4H)4.78-5.08(m,1H)7.15-7.37(m,4H)7.41-7.58(m,2H)7.58-7.71(m,2H)8.17(s,1H)12.32(br. s.,1H)實施例2854-(3-亞甲基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使用迪安-斯塔克分水器，將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.20g)、2-亞甲基丙烷-1,3-二醇(0.067g)、4-甲基苯磺酸(0.0072g)及甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱1.5小時。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.043g,19%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H) 1.31-1.67(m,6H) 2.23-2.40(m,2H) 2.61-2.85(m,2H) 2.86-3.00(m,2H) 3.96(s,2H) 4.29(s,2H) 4.32(s,2H) 4.87(s,2H) 4.90-5.08(m,1H) 7.16-7.25(m,2H) 7.26-7.36(m,2H) 7.44-7.59(m,2H) 7.61-7.75(m,2H) 8.20(s,1H) 12.37(br. s.,1H)實施例2864-(1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使用迪安-斯塔克分水器，將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.20g)、丙烷-1,3-二醇(0.058g)、4-甲基苯磺酸(0.0072g)及甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱3小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.087g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H) 1.11-1.70(m,8H) 2.23-2.44(m,2H) 2.59-2.80(m,2H) 2.85-3.01(m,2H) 3.76-3.90(m,4H) 3.95.(s,2H) 4.80-5.05(m,1H) 7.17-7.26(m,2H) 7.27-7.37(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.74(m,2H) 8.19(s,1H) 12.37(s,1H)實施例2874-(3-羥基-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.4g)、碳酸氫鈉(2.3g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1,5-二氧雜螺[5.5]十一-9-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.91g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.27g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.24mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(3.4mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌3.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.426g,51%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.19Hz,3H) 1.21-1.69(m,6H) 2.02-2.15(m,2H) 2.54-2.79(m,2H) 2.86-3.00(m,2H) 3.44-3.63(m,3H) 3.74-3.91(m,2H) 3.95(s,2H) 4.62-5.03(m,2H) 7.19-7.25(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 8.15-8.22(m,1H) 12.37(br. s.,1H)實施例2884-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[順式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯.苯-2-甲腈(0.44g)、2,6-二甲基吡啶(0.15mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.29mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.87g)、碳酸氫鈉(1.4g)以及二甲基亞碸(8mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌24小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.059g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.055mL)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(0.77mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌16小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.051g,10%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.19Hz,3H) 1.33-1.63(m,6H) 1.91-2.05(m,2H) 2.35(s,3H) 2.68-2.96(m,4H) 3.42(t,J=5.30Hz,2H) 3.50-3.62(m,3H) 3.93(s,2H) 4.43-4.51(m,1H) 4.77-4.97(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.26-7.32(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.74(m,2H) 12.36(br. s.,1H)實施例2894-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.60g)、2,6-二甲基吡啶(0.20mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.39mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃加熱30分鐘之氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.9g)以及二甲基亞碸(8mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.091g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.083mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1.1mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌16小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,17%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.19Hz,3H) 1.21-1.38(m,2H) 1.43-1.60(m,2H) 1.62-1.77(m,2H) 2.04-2.19(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.67(m,2H) 2.80-2.95(m,2H) 3.24-3.39(m,1H) 3.47(s,4H) 3.93(s,2H) 4.55(br. s.,1H) 4.76-4.97(m,1H) 7.17-7.25(m,2H) 7.25-7.32(m,2H)7.45-7.59(m,2H) 7.60-7.74(m,2H)12.40(br. s.,1H)實施例2904-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
依序將溴化三甲基矽烷(0.68mL)及N,N-二甲基胺基吡啶(0.040g)添加至2-羥基-2-甲基丙酸(0.17g)和吡啶(0.42mL)之四氫呋喃(5mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌5小時。將己烷添加至反應混合物中，並過濾沉澱物。使濾液於減壓下濃縮，並將所得殘留物(0.25g)、三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(0.21mL)、4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.21g)及二氯甲烷(5mL)於-78℃和氬氣氛圍下混合，且使混合物於室溫攪拌15小時。添加三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯(0.21mL)，並進一步將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.037g,15%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H) 1.43(s,3H) 1.47(s,3H) 1.50-1.62(m,2H) 1.65-1.80(m,2H) 1.85-2.10(m,4H) 2.70-3.02(m,4H) 3.96(s,2H) 4.89-5.16(m,1H) 7.17-7.25(m,2H) 7.28-7.36(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 8.21(s,0.5H) 8.22(s,0.5H) 12.36(br. s.,1H)實施例2914-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.28g)、2,6-二甲基吡啶(0.12mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.24mL)及四氫呋喃(3mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.55g)、碳酸氫鈉(0.89g)以及二甲基亞碸(10mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.024g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.022mL)，並將混合物於室溫攪拌5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(8mL)中。添加氟化四丁基銨(0.32mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌16小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌,並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.024g,13%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.38Hz,3H)1.32(s,3H)1.42-1.67(m,6H)1.69-1.85(m,2H)2.36(s,3H)2.55-2.78(m,2H)2.81-2,95(m,2H)3.36-3.52(m,4H)3.93(s,2H)4.41-4.53(m,1H)4.76-4.98(m,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.33(m,2H)7.45-7.59(m,2H)7.61-7.74(m,2H)12.36(br. s.,1H)實施例2924-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.9g)、碳酸氫鈉(3.2g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.37g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.34mL)，並將混合物於室溫攪拌19小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.83g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.38Hz,3H)1.44-1.86(m,8H)2.36(s,3H)2.66-2.97(m,4H)3.82-3.98(m,6H)4.78-5.05(m,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.33(m,2H)7.44-7.59(m,2H)7.61-7.74(m,2H)12.36(s,1H)實施例2936-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫螺[環己烷-1,2’-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯]-4-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使用迪安-斯塔克分水器，將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.30g)、四氫呋喃-3,4-二醇(0.11g)、4-甲基苯磺酸(0.011g)及甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱6小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.23g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H) 1.40-1,98(m,8H) 2,67-3.00(m,4H) 3.32-3.41(m,2H) 3,87(dd,J=25.75,10,60Hz,2H) 3.95(s,2H) 4.69-4,85(m,2H) 4.86-5,06(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.27-7.33(m,2H) 7.44-7.58(m,2H) 7.61-7.74(m,2H) 8.20(s,1H)12.37(s,1H)
實施例2944-[2-(羥基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使用迪安-斯塔克分水器，將4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.30g)、乙酸1,2-二羥基乙酯(0.15g)、4-甲基苯磺酸(0.011g)及甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱24小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於1M氫氧化鈉水溶液(3mL)、四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)中，並將混合物於50℃攪拌15小時。使溶劑於減壓下蒸發，將殘留物以1M鹽酸調整至pH 7，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法和HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.081g,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H) 1.44-1.96(m,8H) 2.62-3.03(m,4H) 3.38-3.77(m,3H) 3.95(s,2H) 3.97-4.18(m,2H) 4.71-4.88(m,1H) 4.89-5.07(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.26-7.35(m,2H)7.44-7.59(m,2H) 7.59-7.78(m,2H) 8.18(s,0.5H) 8.19(s,0.5H) 12.37(br. s.,1H)實施例2952-甲基-4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.76g)、6M鹽酸(3mL)及四氫呋喃(4mL)之混合物於70℃攪拌22小時。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.31g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.43-1.62(m,2H) 1.92-2.08(m,2H) 2.24-2.34(m,2H) 2.36(s,3H) 2.55-2.74(m,2H) 2.76-2.98(m,4H) 3.95(s,2H) 5.30-5.54(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.62-7.72(m,2H) 12.38(s,1H)實施例2964-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.44g)、碳酸氫鈉(0.72g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.23g)，並將混合物於90℃攪拌21小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.084g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.078mL)，並將混合物於室溫攪拌18小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.10g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.25Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.19-1.38(m,2H) 1.43-1.59(m,2H) 1.60-1.75(m,2H) 1.99-2.18(m,2H) 2.35(s,3H) 2.42-2.66(m,2H) 2.81-2.93(m,2H) 3.2.0(s,2H) 3.25-3.37(m,1H) 3.93(s,2H) 4.23(s,1H) 4.77-4.96(m,1H) 7.17-7.24(m,2H) 7.26-7.34(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 12.37(br. s.,1H)
實施例2974-[順式-4-羥基-4-(甲氧基甲基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.73g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-羥基-4-(甲氧基甲基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.35g)，並將混合物於90℃攪拌22小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌20小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.15g,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.25Hz,3H) 1.34-1.67(m,8H) 2.83-3.01(m,4H) 3.13(s,2H) 3.28(s,3H) 3.96(s,2H) 4.23(s,1H) 4.75-4.92(m,1H)7.17-7.26(m,2H) 7.28-7.34(m,2H) 7.47-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)實施例2984-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.28g)、碳酸氫鈉(0.45g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.14g)，並將混合物於90℃攪拌22小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.054g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.049mL)，並將混合物於室溫攪拌60小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.052g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.25Hz,3H) 1.23(s,6H) 1.49-1.70(m,2H) 2.89-3.07(m,2H) 3.78(s,2H) 4.00(s,2H) 4.66(s,1H) 7.07(d,J=8.85Hz,2H) 7.23(d,J=8.10Hz,2H) 7.31-7.41(m,4H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.73(m,2H) 8.06(s,1H) 12.39(br. s.,1H)實施例2994-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
使用迪安-斯塔克分水器，將4’-{[5-側氧基-4-(4-側氧基環己基)-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(1.0g)、丁烷-2,3-二醇(0.38g)、4-甲基苯磺酸(0.042g)及甲苯(20mL)之混合物於迴流下加熱9小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(20mL)中，添加氰基硼氫化鈉(0.67g)和三氟化硼合乙醚(1.3mL)，並將混合物於迴流下加熱7小時。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將40%之經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物與2,6-二甲基吡啶(0.20mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.40mL)及四氫呋喃(2mL)混合，並將混合物於室溫攪拌7小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.45g)、碳酸氫鈉(0.73g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法純化而得之殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.060g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.055mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中，添加氟化四丁基銨(0.75mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於迴流下加熱2小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.067g,13%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)0.96-1.02(m,2.4H)1.05(d,J=6.22Hz,3.6H)1.21-1.39(m,2H)1.43-1.62(m,2H)1.62-1.77(m,2H)2.00-2.14(m,2H)2.41-2.69(m,2H)2.86-2.99(m,2H)3.22-3.62(m,3H)3.95(s,2H)4.33(d,J=4.52Hz,0.4H)4.41(d,J=5.09Hz,0.6H) 4.78-5.03(m,1H) 7.17-7.25(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例3004-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.36g)、碳酸氫鈉(0.58g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.19g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.070g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.065mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.12g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)1.00(s,3H)1.04(d,J=6.22Hz,3H)1.08(s,3H)1.22-1.41(m,2H)1.44-1.61(m,2H)1.62-1.76(m,2H)1.94-2.19(m,2H)2.52-2.69(m,2H)2.85-3.00(m,2H)3.25(q,J=6.22Hz,1H)3.34-3.47(m,1H)3.96(s,2H)4.06(s,1H)4.78-5.02(m,1H)7.18-7.26(m,2H)7.27-7.36(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.75(m,2H)8.18(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例3014-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.24g)、三甲基矽烷基疊氮化物(1.4g)、氧化二丁基錫(0.052g)及甲苯(15mL)之混合物於迴流下加熱134小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(1.0mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌4小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.070g,26%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.25Hz,3H)1.00(s,3H)1.03(d,J=6.22Hz,3H)1.08(s,3H)1.20-1.77(m,6H)2.00-2.18(m,2H)2.35(s,3H)2.53-2.66(m,2H)2.76-2.91(m,2H)3.19-3.29(m,1H)3.35-3.45(m,1H)3.87(s,2H)4.06(s,1H)4.65-4.96(m,1H)6.78-8.04(m,9H)
實施例3024-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.26g)、碳酸氫鈉(0.42g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌15小時，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.14g)，並將混合物於90℃攪拌14小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(2mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.044g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.041mL)，並將混合物於室溫攪拌4小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.078g,50%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.25Hz,3H)1.00(s,3H)1.03(d,J=6.22Hz,3H)1.08(s,3H)1.21-1.42(m,2H)1.45-1.59(m,2H)1.61-1.75(m,2H)1.95-2.17(m,2H)2.35(s,3H)2.43-2.69(m,2H)2.81-2.96(m,2H)3.26(q,J=6.22Hz,1H)3.33-3.47(m,1H)3.93(s,2H)4.06(s,1H)4.73-4.96(m,1H)7.16-7.25(m,2H)7.26-7.33(m,2H)7.44-7.59(m,2H)7.61-7.73(m,2H)12.37(s,1H)實施例3034-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.77mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.047g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.036g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.18-1.38(m,2H) 1.49-1.75(m,4H) 2.01-2.17(m,2H) 2.35(s,2H) 2.42-2.67(m,2H) 2.81-2.97(m,2H) 3.20(s,2H) 3.24-3.37(m,1H) 3.88(s,2H) 4.23(s,1H) 4.77-4.96(m,1H) 7.11-7.18(m,2H) 7.18-7.23(m,2H) 7.24-7.50(m,4H)
實施例3044-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.5mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.095g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.086g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.35Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.04(d,J=6.03Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.19-1.42(m,2H) 1.49-1.77(m,4H) 1.92-2.17(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.85-3.02(m,2H) 3.24(q,J=6.22Hz,1H) 3.33-3.46(m,1H) 3.90(s,2H) 4.06(s,1H) 4.75-5.01(m,1H) 7.13-7.51(m,8H) 8.16(s,1H)
實施例3054-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.65mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.039g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.025g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-1.09(m,9H) 1.20-1.38(m,2H) 1.50-1.76(m,4H) 1.94-2.14(m,2H) 2.41-2.69(m,2H) 2.88-3.02(m,2H) 3.21-3.58(m,3H) 3.90(s,2H) 4.33(d,J=4.52Hz,0.5H) 4.41(d,J=5.09Hz,0.5) 4,80-5.00(m,1H) 7.12-7.51(m,8H) 8.16(s,1H)實施例3064-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.91mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.057g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.031g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.06Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.17-1.37(m,2H) 1.46-1.60(m,2H) 1.61-1.74(m,2H) 1.93-2.15(m,2H) 2.35(s,3H) 2.46-2.67(m,2H) 2.82-2.96(m,2H) 3.26(q,J=6.06Hz,1H) 3.34-3.43(m,1H) 3.91(s,2H) 4.06(s,1H) 4.75-4.96(m,1H) 7.15-7.28(m,4H)7.37-7.52(m,2H) 7.52-7.64(m,2H)
實施例3074-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.33g)、三甲基矽烷基疊氮化物(1.9g)、氧化二丁基錫(0.14g)及甲苯(15mL)之混合物於110℃攪拌88小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(2.3mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌1小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-二異丙醚)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.10g,30%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.25Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.03Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.21-1.77(m,6H) 1.94-2.17(m,2H) 2.53-2.68(m,2H) 2.83-2.98(m,2H) 3.18-3.29(m,1H) 3.35-3.45(m,1H) 3.90(s,2H) 4.06(s,1H) 4.78-4.98(m,1H) 6.77-7.78(m,9H) 8.17(s,1H)實施例3084-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.30g)、碳酸氫鈉(0.48g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.057g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.052mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法和HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.19Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.06(d,J=6.06Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.33(s,3H) 1.38-1.83(m,8H) 2.35(s,3H) 2.55-2.98(m,4H) 3.48(q,J=5.68Hz,1H) 3.93(s,2H) 4.11-6.19(m,2H) 7.16-7.36(m,4H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 12.37(s,1H)實施例3094-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.67mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.041g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.035g,80%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.22Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.15-1.37(m,2H) 1.47-1.74(m,4H) 1.92-2.17(m,2H) 2.35(s,3H) 2.45-2.66(m,2H) 2.80-2.93(m,2H) 3.20-3.29(m,1H) 3.35-3.43(m,1H) 3.83(s,2H) 4.06(s,1H) 4.72-4.96(m,1H) 6.95-7.10(m,4H) 7.23-7.42(m,3H) 7.45-7.55(m,1H)實施例3104-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.69mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-6-([2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.044g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.034g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.06(d,J=6.22Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.33(s,3H) 1.42-1.85(m,8H) 2.35(s,3H) 2.54-2.81(m,2H) 2.82-2.99(m,2H) 3.48(q,J=6.03Hz,1H) 3.88(s,2H) 3.94(s,1H) 4.76-5.00(m,1H) 7.09-7.53(m,8H)
實施例3114-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.1mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.068g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.062g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.06Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.13-1.40(m,2H) 1.49-1.80(m,4H) 1.92-2.17(m,2H) 2.40-2.69(m,2H) 2.85-2.98(m,2H) 3.24(q,J=6.06Hz,1H) 3.29-3.43(m,1H) 3.86(s,2H) 4.06(s,1H) 4.76-4.98(m,1H) 6.98-7.03(m,2H) 7.04-7.10(m,2H) 7.24-7.41(m,3H) 7.44-7,54(m,1H) 8.16(s,1H)
實施例3124-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.91g)、碳酸氫鈉(1.4g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.50g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.17g及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.26g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)0.99(s,3H)1.03-1.10.(m,6H)1.34(s,9H)1.45-1.85(m,8H)2.56-2.77(m,2H)2.87-3.00(m,2H)3.48(q,J=6.03Hz,1H)3.94(s,1H)3.96(s,2H)4.80-5.07(m,1H)7.17-7.26(m,2H)7.27-7.36(m,2H)7.47-7.59(m,2H)7.61-7.75(m,2H)8.21(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例3134-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.50g)、三甲基矽烷基疊氮化物(3.0g)、氧化二丁基錫(0.10g)及甲苯(10mL)之混合物於110℃攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。添加氟化四丁基銨(3.5mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於迴流下加熱1.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-二異丙醚)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.30g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.25Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03-1.10(m,6H) 1.34(s,3H) 1.43-1.84(m,8H) 2.54-2.76(m,2H) 2.82-2.95(m,2H) 3.48(q,J=6.15Hz,1H) 3.90(s,2H) 3.94(s,1H) 4.82-5.01(m,1H) 6.59-7.83(m,9H) 8.20(s,1H)實施例3144-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(2.0mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.12g)之四氫呋喃(5mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,80%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.06(d,J=6.22Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.34(s,3H) 1.48-1.85(m,8H) 2.56-2.76(m,2H) 2.89-3.01(m,2H) 3.48(q,J=6.03Hz,1H) 3.92(s,2H) 3.94(s,1H) 4.82-5.02(m,1H) 7.15-7.26(m,4H) 7.28-7.41(m,2H) 7.42-7.53(m,2H) 8.19(s,1H)實施例3154-[4-羥基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.24g)、碳酸氫鈉(0.38g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-羥基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌24小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.045g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.042mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.020g,14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.25Hz,3H)1.26-1.47(m,7H)1.48-1.72(m,6H)2.83-3.04(m,4H)3.16-3.40(m,2H)3.83-3.99(m,5H)4.74-4.95(m,1H)7.18-7.26(m,2H)7.27-7.34(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.73(m,2H)8.18(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例3166-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將2-{[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙醯基}肼羧酸第三丁酯(0.69g)、三氟乙酸(1mL)及甲苯(7mL)之混合物於室溫攪拌1小時。進一步添加三氟乙酸(5mL)，並將混合物於50℃攪拌2小時。將1M氫氧化鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將殘留物與亞胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(0.18g)、三乙胺(5mL)及乙醇(20mL)混合，並將混合物於迴流下加熱118小時。使溶劑於減壓下蒸發，將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.30g)以及二甲基亞碸(1mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌24小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯/2-丙醇(3/1)萃取混合物。將有機層以無水硫酸鈉脫水，並使溶劑於減壓下蒸發。將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.029g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.027mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.058g)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.054mL)，並將混合物於室溫攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並將混合物以1M鹽酸調整至pH 3。將混合物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法及HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.020g,6%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.19-1.42(m,2H) 1.46-1.62(m,2H) 1.64-1.83(m,2H) 2.09-2.21(m,2H) 2.53-2.69(m,2H) 2.83-3.04(m,2H) 3.34-3.59(m,1H) 3.96(s,2H) 4.61(s,2H) 4.76-5.05(m,1H) 5.10-6.87(m,1H) 7.17-7.27(m,2H) 7.27-7.37(m,2H) 7.45-7.61(m,2H) 7.61-7.75(m,2H) 8.17(s,1H) 8.33(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例3176-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.53g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(1,3,4-二唑-2-基甲氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌11小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(2mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.064g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.059mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.025g,12%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.25Hz,3H)1.22-1.43(m,2H)1.45-1.62(m,2H)1.65-1.79(m,2H)2.06-2.19(m,2H)2.47-2.68(m,2H)2.86-3.01(m,2H)3.38-3.59(m,1H)3.95(s,2H)4.42(s,2H)4.81-5.01(m,1H)7.18-7.25(m,2H)7.28-7.34(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.73(m,2H)8.18(s,1H)12.37(br. s.,2H)實施例3184-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：短)
將氯化羥銨(0.16g)、碳酸氫鈉(0.26g)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加參考例308中所得之4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：短，0.088g)，並將混合物於90℃攪拌10小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.031g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.028mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.046g,>99%ee,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.22Hz,3H)1.08(s,3H) 1.21-1.39(m,2H) 1.44-1.61(m,2H) 1.62-1.77(m,2H)1.96-2.17(m,2H) 2.46-2.69(m,2H) 2.85-3.02(m,2H) 3.25(q,J=6.40Hz,1H) 3.34-3.46(m,1H) 3.95(s,2H)4.06(s,1H) 4.75-5.01(m,1H) 7.17-7.26(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.72(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)鏡像異構物過量之測量條件CHIRALPACK AD-H 4.6mm內徑×150mm長LI-015CO2 /2-丙醇=700/3005.00ml/min滯留時間1.82分鐘實施例3194-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長)
將氯化羥銨(0.13g)、碳酸氫鈉(0.21g)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加參考例309中所得之4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(滯留時間：長，0.071g)，並將混合物於90℃攪拌10小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.025g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.023mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.046g,>99%ee,59%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.40Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.20-1.41(m,2H) 1.48-1.62(m,2H) 1.63-1.75(m,2H) 1.93-2.15(m,2H) 2.44-2.69(m,2H) 2.88-3.00(m,2H) 3.25(q,J=6.15Hz,1H) 3.33-3.46(m,1H) 3.95(s,2H) 4.06(s,1H) 4.81-4.99(m,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.62-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)鏡像異構物過量之測量條件CHIRALPACK AD-H 4.6mm內徑×150mm長LI-015 CO2 /2-丙醇=700/3005.00ml/min滯留時間2.55分鐘實施例3204-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.12g)、碳酸氫鈉(0.20g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.069g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(1mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.024g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.022mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.022g,29%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.19Hz,3H)1.08(s,3H)1.10(s,3H)1.48-1.64(m,2H)1.91-2.06(m,1H)2.57-3.08(m,6H)3.36-3.53(m,1H)3.87(s,2H)3.98(s,2H)4.65(s,1H)5.13-5.31(m,1H)7.18-7.26(m,3H)7.28-7.39(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.74(m,2H)8.19(s,1H)12..39(br. s.,1H)實施例3214-[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.15g)、碳酸氫鈉(0.25g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[2-(2-羥基-2-甲基丙基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-5-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.085g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.030g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.027mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.032g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H)1.05(s,6H)1.42-1.67(m,2H)1.91-2.04(m,1H)2.58-3.06(m,6H)3.39-3.56(m,1H)3.91(s,2H)3.98(s,2H)4.65(s,1H)5.09-5.33(m,1H)7.17-7.26(m,2H)7.27-7.35(m,2H)7.38(s,1H)7.46-7.58(m,2H)7.60-7.73(m,2H)8.19(s,1H)12.39(br. s.,1H)實施例3224-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(滯留時間：短)
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.47mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：短，0.028g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。殘留物以二異丙醚洗滌而獲得呈無色固體之標題化合物(0.020g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.22Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.19-1.34(m,2H) 1.49-1.77(m,4H) 1.92-2.15(m,2H) 2.41-2.74(m,2H) 2.87-3.02(m,2H) 3.26(q,J=6.22Hz,1H) 3.34-3.45(m,1H) 3.91(s,2H) 4.06(s,1H) 4.80-4.99(m,1H) 7.13-7.26(m,4H) 7.30-7.42(m,2H) 7.43-7.53(m,2H) 8.17(s,1H)
實施例3234-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(滯留時間：長)
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.53mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長)(0.032g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.026g,74%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.38Hz,3H) 0.99(s,3H) 1.03(d,J=6.06Hz,3H) 1.08(s,3H) 1.17-1.42(m,2H) 1.49-1.77(m,4H) 1.93-2.19(m,2H) 2.45-2.73(m,2H) 2.88-3.00(m,2H) 3.24(q,J=6.44Hz,1H) 3.34-3.44(m,1H) 3.91(s,2H) 4.06(s,1H) 4.80-5.05(m,1H) 7.14-7.25(m,4H) 7.27-7.39(m,2H) 7.41-7.52(m,2H) 8.16(s,1H)
實施例3244-{反式-4-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.45g)、碳酸氫鈉(0.72g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.24g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發。將經由矽膠管柱層析法所得之殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.084g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.078mL)，並將混合物於室溫攪拌120小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.041g,15%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H)1.21-1.44(m,2H)1.45-1.60(m,2H)1.62-1.81(m,2H)2.03-2.22(m,2H)2.43-2.70(m,5H)2.83-3.00(m,2H)3.44-3.57(m,1H)3.95(s,2H)4.72(s,2H)4.84-5.02(m,1H)7.17-7.25(m,2H)7.28-7.37(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.76(m,2H)8.18(s,1H)12.38(br. s.,1H)實施例3256-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.098g)、碳酸氫鈉(.0.15g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.054g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.016g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.015mL)，並將混合物於室溫攪拌2.5小時。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.016g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.015mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.035g,58%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H)1.23-1.42(m,2H)1.46-1.60(m,2H)1.62-1.78(m,2H)2.03-2.21(m,2H)2.52-2.69(m,2H)2.84-3.02(m,2H)3.35-3.48(m,1H)3.49-3.58(m,1H)3.60-3.71(m,1H)3.95(s,2H)3.99-4.18(m,1H)4.79-5.01(m,1H)6.33(d,J=6.82Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.26-7.37(m,2H)7.41-7.57(m,2H)7.59-7.72(m,2H)8.18(s,1H)12.38(br. s.,1H)
實施例3264-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.48g)、2,6-二甲基吡啶(0.21mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.41mL)及四氫呋喃(5mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.93g)、碳酸氫鈉(1.5g)以及二甲基亞碸(5mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.16mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(2.2mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌44小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.22g,42%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87(t,J=7.35Hz,3H) 0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.14-1.62(m,6H) 1.64-1.77(m,2H) 2.02-2.16(m,2H) 2.51-2.68(m,2H) 2.84-3.00(m,2H) 3.25-3.37(m,3H) 3.38-3.52(m,1H) 3.95(s,2H) 4.47(d,J=4.90Hz,1H) 4.77-5.03(m,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.27-7.38(m,2H) 7.4.7-7.59(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例3274-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.39g)、碳酸氫鈉(0.63g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.24g)，並將混合物於90℃攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.073g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.067mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(0.94mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌3.5小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.076g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.41-0.49(m,2H)0.50-0.61(m,2H)0.93(t,J=7.38Hz,3H)1.20-1.40(m,2H)1.46-1.62(m,2H)1.63-1.80(m,2H)2.06-2.22(m,2H)2.52-2.67(m,2H)2.87-3.01(m,2H)3.34-3.42(m,1H)3.44(s,2H)3.96(s,2H)4.74-5.04(m,1H)5.27(s,1H)7.18-7.26(m,2H)7.28-7.36(m,2H)7.45-7.60(m,2H)7.62-7.73(m,2H)8.18(s,1H)12.39(s,1H)實施例3284-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.83mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.050g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.049g,92%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87(t,J=7.54Hz,9H) 0.94(t,J=7.35Hz,3H) 1.16-1.80(m,8H) 2.02-2.17(m,2H) 2.53-2.68(m,2H) 2.88-3.02(m,2H) 3.22-3.37(m,3H) 3.37-3.49(m,1H) 3.92(s,2H) 4.46(d,J=4.90Hz,1H) 4.80-5.03(m,1H) 7.22(s,4H) 7.32-7.45(m,2H) 7.46-7.58(m,2H) 8.17(s,1H)實施例3294-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.80mL)添加至4-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.048g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.043g,84%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.42-0.50(m,2H) 0.51-0.60(m,2H) 0.95(t,J=7.25Hz,3H) 1.18-1.40(m,2H) 1.49-1.78(m,4H) 2.02-2.20(m,2H) 2.52-2.69(m,2H) 2.86-3.04(m,2H) 3.37-3.41(m,1H) 3.44(s,2H) 3.91(s,2H) 4.82-5.03(m,1H) 5.27(s,1H) 7.13-7.26(m,4H) 7.30-7.40(m,2H) 7.41-7.54(m,2H) 8.17(s,1H)實施例3306-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.33mL)添加至6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.021g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.015g,67%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H) 1.20-1.34(m,2H) 1.51-1.80(m,4H) 2.02-2.18(m,2H) 2.53-2.70(m,2H) 2.88-3.02(m,2H) 3.35-3.46(m,1H) 3.47-3.58(m,1H) 3.60-3.71(m,1H) 3.91(s,2H) 4.02-4.18(m,1H) 4.79-5.04(m,1H) 6.32(d,J=6.59Hz,1H) 7.14-7.26(m,4H) 7.28-7.41(m,2H) 7.42-7.57(m,2H) 8.16(s,1H)實施例3314-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-[(4-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.33g)、2,6-二甲基吡啶(0.18mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.35mL)及四氫呋喃(4mL)之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.63g)、碳酸氫鈉(1.0g)以及二甲基亞碸(5mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌20小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃中(4mL)。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.10mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(1.5mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌2小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法和HPLC純化並且再結晶(乙酸乙酯-二異丙醚)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.040g,9%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.20-1.42(m,2H) 1.48-1.63(m,2H) 1.64-1.79(m,2H) 2.03-2.20(m,2H) 2.53-2.67(m,2H) 2.85-2.99(m,2H) 3.32-3.40(m,3H) 3.95(s,2H) 4.00-4.13(m,1H) 4.87(d,J=4.90Hz,1H) 4.89-4.99(m,1H) 5.01-5.12(m,1H) 5.19-5.31(m,1H) 5.78-5.94(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.26-7.33(m,2H) 7.44-7.58(m,2H) 7.60-7.72(m,2H) 8.18(s,1H) 12.36(br. s.,1H)實施例3324-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.17g)、2,6-二甲基吡啶(0.072mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.14mL)及四氫呋喃(4mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並且將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.32g)、碳酸氫鈉(0.52g)以及二甲基亞碸(5mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.060g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.055mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。添加氟化四丁基銨(0.78mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌2小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.17-0..27(m,2H)0.29-0.39(m,2H)0.73-0.87(m,1H)0.92(t,J=7.19Hz,3H)1.18-1.40(m,2H) 1.45-1.61(m,2H) 1.62-1.77(m,2H) 2.03-2.21(m,2H) 2.53-2.69(m,2H) 2.87-2.99(m,2H) 3.01-3.13(m,1H) 3.33-3.51(m,3H) 3.96(s,2H) 4.47(d,J=4.92Hz,1H) 4.77-5.03(m,1H) 7.16-7.24(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)
實施例3334-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.38mL)添加至4-{反式-4-[(2-羥基丁-3-烯-1-基)氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.023g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.018g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.18-1.37(m,2H) 1.48-1.80(m,4H) 1.99-2.21(m,2H) 2.53-2.66(m,2H) 2.87-3.01(m,1H) 3.23-3.42(m,4H) 3.92(s,2H) 4.01-4.15(m,1H) 4.80-4.99(m,2H) 5.01-5.12(m,1H) 5.19-5.32(m,1H) 5.86(ddd,J=17.42,10.60,4.92Hz,1H) 7.21(s,4H) 7.29-7.42(m,2H) 7.43-7.54(m,2H) 8.17(s,1H)
實施例3344-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.5mL)添加至4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.093g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.093g,93%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.12-0.42(m,4H) 0.70-0.88(m,1H) 0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.18-1.38(m,2H) 1.48-1.83(m,4H) 1.97-2.19(m,2H) 2.53-2.70(m,2H) 2.86-3.00(m,2H) 3.02-3.14(m,1H) 3.21-3.51(m,3H) 3.91(s,2H) 4.37-4.59(m,1H) 4.83-5.04(m,1H) 7.13-7.26(m,4H) 7.28-7.41(m,2H) 7.42-7.56(m,2H) 8.17(s,1H)實施例3356-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.16g)、碳酸氫鈉(0.26g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.092g)，並將混合物於90℃攪拌19小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.031g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.028mL)，並將混合物於室溫攪拌1.5小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，添加1M鹽酸，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.063g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.38Hz,3H) 1.18-1.41(m,5H) 1.46-1.81(m,4H) 2.02-2.21(m,2H) 2.52-2.69(m,2H) 2.82-3.02(m,2H) 3.28-3.42(m,1H) 3.43-3.49(m,1H) 3.51-3.60(m,1H) 3.95(s,2H) 4.80-5.00(m,1H) 5.93(s,1H) 7.17-7.24(m,2H) 7.27-7.36(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)
實施例3364-[反式-4-(3-氟-2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.088g)、2,6-二甲基吡啶(0.038mL)、三氟甲磺酸第三丁基(二甲基)矽烷基酯(0.075mL)及四氫呋喃(1mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.17g)、碳酸氫鈉(0.27g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌12小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.032g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.029mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。添加氟化四丁基銨(0.40mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌2小時。將反應混合物添加至1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.061g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.38Hz,3H)1.17-1.40(m,2H)1.45-1.63(m,2H)1.63-1.81(m,2H)2.01-2.17(m,2H)2.52-2.67(m,2H)2.85-3.03(m,2H)3.33-3.39(m,1H)3.42(d,J=5.68Hz,2H)3.65-3.87(m,1H)3.95(s,2H)4.28(ddd,J=23.10,9.47,3.41Hz,1H)4.44(ddd,J=23.10,9.47,3.41Hz,1H)4.77-5.00(m,1H)5.12(d,J=5.30Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.26-7.36(m,2H)7.46-7.59(m,2H)7.61-7.76(m,2H)8.18(s,1H)12.37(s,1H)實施例3374-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.30g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.10g)，並將混合物於90℃攪拌24小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.036g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.033mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸中和，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.078g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.19Hz,3H) 1.06(d,J=2.27Hz,3H) 1.20-1.37(m,2H) 1.44-1.79(m,4H) 2.01-2.19(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.84-3.00(m,2H) 3.22-3.43(m,3H) 3.95(s,2H) 4.19(d,J=47.71Hz,2H) 4.77(s,1H) 4.82-5.06(m,1H) 7.16-7.25(m,2H) 7.27-7.36(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)
實施例3384-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.29g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.095g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.034g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十--7-烯(0.031mL)，並將混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.048g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.16Hz,3H) 1.21-2.04(m,12H) 2.07-2.20(m,2H) 2.52-2.71(m,2H) 2.87-3.01(m,2H) 3.34-3.45(m,3H) 3.96(s,2H) 4.84(s,1H) 4.86-5.01(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.27-7.36(m,2H) 7.45-7.59(m,2H) 7.61-7.73(m,2H) 8.18(s,1H) 12.30(br. s.,1H)實施例3394-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基丙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.29g)、碳酸氫鈉(0.47g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基丙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.16g)，將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌34小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.055g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.051mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.10g,61%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.21-1.39(m,2H) 1.44-1.77(m,4H) 2.04-2.18(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.86-3.00(m,2H) 3.26-3.40(m,1H) 3.45(s,2H) 3.95(s,2H) 4.36(d,J=47.47Hz,4H) 4.82-5.00(m,1H) 5.35(s,1H) 7.16-7.26(m,2H) 7.27-7.34(m,2H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.74(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)
實施例3404-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.85mL)添加至4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.052g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.038g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H)1.06(d,J=2.07Hz,3H)1.19-1.38(m,2H)1.47-1.84(m,4H)1.98-2.17(m,2H)2.52-2.67(m,2H)2.87-3.01(m,2H)3.20-3.42(m,3H)3.93(s,2H)4.19(d,J=47.85Hz,2H)4.77(s,1H)4.81-5.01(m,1H)7.16-7.27(m,4H)7.34-7.47(m,2H)7.49-7.58(m,2H)8.17(s,1H)實施例3414-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.49mL)添加至4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.030g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.020g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.35Hz,3H) 1.18-2.23(m,14H) 2.53-2.67(m,2H) 2.89-3.01(m,2H) 3.33-3.43(m,3H) 3.93(s,2H) 4.83(s,1H) 4.85-4.99(m,1H) 7.22(s,4H) 7.33-7.46(m,2H) 7.47-7.57(m,2H) 8.17(s,1H)實施例3424-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基丙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.2mL)添加至4-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基丙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.081g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.063g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.35Hz,3H) 1.20-1.39(m,2H) 1.46-1.82(m,4H) 2.00-2.20(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.87-3.02(m,2H) 3.33-3.40(m,1H) 3.45(s,2H) 3.93(s,2H) 4.36(d,J=47.47Hz,4H) 4.81-5.00(m,1H) 5.35(s,1H) 7.22(s,4H) 7.32-7.46(m,2H) 7.47-7.57(m,2H) 8.17(s,1H)實施例3436-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.24g)、碳酸氫鈉(0.39g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-((5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)環己基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.045g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.042mL)，並將混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法和HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.062g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.25Hz,3H) 1.18-1.98(m,10H) 2.02-2.18(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.87-3.01(m,2H) 3.25-3.48(m,3H) 3.56-3.66(m,1H) 3.68-3.80(m,1H) 3.83-3.93(m,1H) 3.95(s,2H) 4.79-5.02(m,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.28-7.35(m,2H) 7.47-7.59(m,2H) 7.61-7.75(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)實施例3444-{反式-4-[(1-羥基環戊基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.050g)、碳酸氫鈉(0.081g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環戊基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.026g)，並將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌58小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.010g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.0090mL)，並將混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.0070g,23%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.08(t,J=7.35Hz,3H)1.34-1.89(m,14H)2.09-2.26(m,2H)2.55-2.78(m,2H)2.99-3.14(m,2H)3.33-3.54(m,3H)3.98(s,2H)4.90-5.14(m,1H)7.21-7.29(m,2H)7.30-7.37(m,2H)7.40(dd,J=7.63,1.04Hz,1H)7.45-7.53(m,1H)7.57-7.65(m,-H)7.85(dd,J=7.72,1.13Hz,1H)7.91(s,1H)實施例3454-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.11g)、碳酸氫鈉(0.18g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.060g)，並將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌35小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.021g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.019mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸調整至pH 4，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.049g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81(t,J=7.54Hz,3H) 0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.02(s,3H) 1.21-1.32(m,2H) 1.37(q,J=7.35Hz,2H) 1.47-1.61(m,2H) 1.63-1.77(m,2H) 2.03-2.18(m,2H) 2.52-2.67(m,2H) 2.87-2.99(m,2H) 3.15-3.26(m,2H) 3.27-3.37(m,1H) 3.95(s,2H) 4.06(s,1H) 4.75-5.04(m,1H) 7.14-7.25(m,2H) 7.26-7.36(m,2H) 7.47-7.60(m,2H) 7.61-7.77(m,2H) 8.18(s,1H) 12.37(s,1H)實施例3466-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.68mL)添加至6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.042g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.027g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.17-1.35(m,2H) 1.45-1.96(m,8H) 2.00-2.17(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.87-3.02(m,2H) 3.34-3.48(m,3H) 3.54-3.66(m,1H) 3.67-3.79(m,1H) 3.82-3.99(m,3H) 4.78-5.04(m,1H) 7.10-7.27(m,4H) 7.29-7.55(m,4H) 8.16(s,1H)實施例3474-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.43mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.026g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.022g,77%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81(t,J=7.57Hz,3H) 0.95(t,J=7.19Hz,3H) 1.01(s,3H) 1.18-1.47(m,4H) 1.51-1.83(m,4H) 1.99-2.19(m,2H) 2.52-2.69(m,2H) 2.86-3.04(m,2H) 3.18(d,J=9.09Hz,1H) 3.24(d,J=9.09Hz,1H) 3.27-3.31(m,1H) 3.91(s,2H) 4.06(s,1H) 4.82-5.03(m,1H) 7.14-7.27(m,4H) 7.29-7.54(m,4H) 8.16(s,1H)
實施例3484-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.23g)、碳酸氫鈉(0.37g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌11小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.044g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.040mL)，並將混合物於室溫攪拌4小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.080g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-0.98(m,6H) 1.02(s,3H) 1.08(s,3H) 1.13-1.79(m,8H) 2.01-2.23(m,2H) 2.52-2.65(m,2H) 2.86-2.98(m,2H) 3.03(dd,J=8.95,2.73Hz,1H) 3.44-3.63(m,1H) 3.95(s,2H) 4.11(s,1H) 4.76-5.03(m,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.27-7.35(m,2H) 7.46-7.59(m,2H) 7.62-7.79(m,2H) 8.18(s,1H) 12.38(s,1H)
實施例3494-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.21g)、碳酸氫鈉(0.34g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.11g)，並將混合物於90℃攪拌11小時。將水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.040g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.037mL)，並將混合物於室溫攪拌4小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.079g,60%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-0.98(m,6H) 1.02(s,3H) 1.08(s,3H) 1.13-1.77(m,8H) 2.04-2.19(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.64(m,2H) 2.82-2.95(m,2H) 3.04(dd,J=9.14,2.73Hz,1H) 3.42-3.63(m,1H) 3.93(s,2H) 4.12(s,1H) 4.71-4.99(m,1H) 7.17-7.24(m,2H) 7.26-7.34(m,2H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.75(m,2H) 12.38(s,1H)實施例3504-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.93mL)添加至4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.058g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.054g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-0.99(m,6H)1.02(s,3H)1.08(s,3H)1.13-1.78(m,8H)2.03-2.21(m,2H)2.52-2.68(m,2H)2.90-2.99(m,2H)3.03(dd,J=9.04,2.64Hz,1H)3.41-3.61(m,1H)3.91(s,2H)4.11(s,1H)4.74-5.03(m,1H)7.13-7.24(m,4H)7.26-7.54(m,4H)8.16(s,1H)實施例3514-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.90mL)添加至4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.057g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.053g,87%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.85-0.99(m,6H)1.02(s,3H)1.08(s,3H)1.12-1.79(m,8H)2.05-2.21(m,2H)2.35(s,3H)2.52-2.66(m,2H)2.81-2.97(m,2H)3.04(dd,J=9.04,2.64Hz,1H)3.44-3.61(m,1H)3.88(s,2H)4.12(s,1H)4.70-4.99(m,1H)7.11-7.25(m,4H)7.26-7.56(m,4H)
實施例3524-[反式-4-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.24g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3,3-二氟丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.12g)，並將混合物於90℃攪拌21小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.035g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.032mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。爾後，添加氟化四丁基銨(0.44mL,1.0M四氫呋喃溶液)，並將混合物於70℃攪拌2小時。將1M鹽酸添加至反應混合物中，並且以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.080g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H)1.21-1.39(m,2H)1.45-1.81(m,4H)2.03-2.20(m,2H)2.51-2.68(m,2H)2.86-3.00(m,2H)3.33-3.44(m,1H)3.45-3.60(m,2H)3.65-3.85(m,1H)3.96(s,2H)4.74-5.09(m,1H)5.63(d,J=6.22Hz,1H)5.89(dt,J=55.53,3.67Hz,1H)7.18-7.25(m,2H)7.27-7.36(m,2H)7.47-7.60(m,2H)7.61-7.77(m,2H)8.18(s,1H)12.38(s,1H)
實施例3534-[反式-4-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.89mL)添加至4-[反式-4-(3,3-二氟-2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.055g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.055g,94%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.35Hz,3H) 1.17-1.41(m,2H) 1.52-1.82(m,4H) 2.03-2.18(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.89-3.03(m,2H) 3.34-3.42(m,1H) 3.44-3.63(m,2H) 3.66-3.84(m,1H) 3.91(s,2H) 4.78-5.01(m,1H) 5.63(d,J=6.03Hz,1H) 5.89(dt,J=55.53,3.67Hz,1H) 7.13-7.51(m,8H) 8.16(s,1H)實施例3544-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.17g)、碳酸氫鈉(0.27g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.094g)，並將混合物於90℃攪拌14小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.033g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.030mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.066g,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.38Hz,3H) 1.06(d,J=2.27Hz,3H) 1.18-1.39(m,2H) 1.44-1.77(m,4H) 2.02-2.18(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.67(m,2H) 2.81-2.97(m,2H) 3.19-3.43(m,3H) 3.93(s,2H) 4.19(d,J=47.71Hz,2H) 4.78(s,1H) 4.80-4.97(m,1H) 7.18-7.25(m,2H) 7.26-7.35(m,2H) 7.44-7.59(m,2H) 7.61-7.76(m,2H) 12.37(s,1H)
實施例3554-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.37g)、碳酸氫鈉(0.59g)以及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-g-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.20g)，並將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.069g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.064mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.16g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,6H) 1.01(s,3H) 1.08(s,3H) 1.12-1.76(m,8H) 2.02-2.21(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.83-2.98(m,2H) 3.03(dd,J=9.09,2.65Hz,1H) 3.42-3.64(m,1H) 3.94(s,2H) 4.10(s,1H) 4.74-4.98(m,1H) 6.99(dd,J=8.14,1.70Hz,1H) 7.16(dd,J=11.17,1.70Hz,1H) 7.20-7.32(m,1H) 7.49-7.63(m,2H) 7.64-7.74(m,2H) 8.19(s,1H)12.45(s,1H)實施例3564-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.18g)、碳酸氫鈉(0.29g)以及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.098g)，並將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌38小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.028g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.031mL)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸調整至pH 4，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.034g,32%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.20-2.05(m,12H) 2.09-2.21(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.68(m,2H) 2.81-2.97(m,2H) 3.33-3.44(m,3H) 3.93(s,2H) 4.77-4.97(m,2H) 7.18-7.25(m,2H) 7.26-7.34(m,2H) 7.47-7.59(m,2H) 7.61-7.75(m,2H) 12.37(s,1H)
實施例3574-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.65mL)添加至4-[反式-4-(3-氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.041g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.037g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.38Hz,3H) 1.06(d,J=2.27Hz,3H) 1.18-1.42(m,2H) 1.48-1.79(m,4H) 2.02-2.16(m,2H) 2.35(s,3H) 2.52-2.66(m,2H) 2.82-2.98(m,2H) 3.21-3.42(m,3H) 3.88(s,2H) 4.23(d,J=48.09Hz,2H) 4.77(s,1H) 4.80-4.97(m,1H) 7.11-7.25(m,4H) 7.26-7.53(m,4H)
實施例3584-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.8mL)添加4-[反式-4-(1-乙基-2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.11g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.11g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.87-0.98(m,6H) 1.01(s,3H) 1.08(s,3H) 1.13-1.80(m,8H) 1.98-2.21(m,2H) 2.52-2.66(m,2H) 2.86-2.98(m,2H) 3.03(dd,J=8.90,2.08Hz,1H) 3.42-3.61(m,1H) 3.90(s,2H) 4.10(s,1H) 4.77-5.02(m,1H) 6.96-7.20(m,3H) 7.29-7.57(m,4H) 8.17(s,1H)
實施例3594-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.30mL)添加至4-{反式-4-[(1-羥基環丁基)甲氧基]環己基}-2-甲基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.019g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.016g,80%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.19Hz,3H)1.20-2.24(m,14H)2.35(s,3H)2.51-2.68(m,2H)2.83-2.97(m,2H)3.32-3.43(m,3H)3.88(s,2H)4.78-4.97(m,2H)7.11-7.24(m,4H)7.25-7.50(m,4H)實施例3606-{(3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.70g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(6mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.39g)，並將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌38小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.30g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.07(s,6H) 1.20-1.41(m,2H) 1.45-1.77(m,4H) 2.01-2.22(m,2H) 2.36(s,3H) 2.52-2.66(m,2H) 2.78-2.99(m,2H) 3.20(s,2H) 3.23-3.31(m,1H) 3.91(s,2H) 4.23(s,1H) 4.72-5.00(m,1H) 6.99(dd,J=7.91,1.70Hz,1H) 7.10-7.31(m,2H) 7.48-7.63(m,2H) 7.65-7.76(m,2H) 12.45(s,1H)實施例3616-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(1.4mL)添加至6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.093g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.083g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H) 1.06(s,6H) 1.18-1.38(m,2H) 1.49-1.78(m,4H) 1.98-2.22(m,2H) 2.36(s,3H) 2.52-2.68(m,2H) 2.81-3.00(m,2H) 3.20(s,2H) 3.24-3.31(m,1H) 3.87(s,2H) 4.23(s,1H) 4.69-4.99(m,1H) 6.88-7.17(m,3H) 7.24-7.57(m,4H)實施例3626-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.059g)、碳酸氫鈉(0.094g)以及二甲基亞碸(2mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.032g)，並且將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌40小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.011g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.010mL)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.017g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.55-0.66(m,2H)0.67-0.78(m,2H)0.93(t,J=7.19Hz,3H)1.14(s,6H)1.21-1.39(m,2H)1.46-1.74(m,4H)1.88-2.06(m,2H)2.53-2.69(m,2H)2.83-2.98(m,2H)3.41-3.63(m,1H)3.93(s,2H)4.20(s,1H)4.72-4.96(m,1H)6.99(d,J=7.95Hz,1H)7.09-7.33(m,2H)7.50-7.63(m,2H)7.65-7.79(m,2H)8.19(s,1H).12.45(br. s.,1H)
實施例3634-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.092g)、碳酸氫鈉(0.14g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-{[1-(1-羥基-1-甲基乙基)環丙基]氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.049g)，並且將混合物於90℃攪拌24小時，隨後再於室溫攪拌38小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.018g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.017mL)，並將混合物於室溫攪拌45分鐘。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.025g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.59-0.67(m,2H) 0.68-0.77(m,2H) 0.92(t,J=7.35Hz,3H) 1.14(s,6H) 1.20-1.71(m,6H) 1.93-2.07(m,2H) 2.52-2.68(m,2H) 2.85-2.99(m,2H) 3.41-3.64(m,1H) 3.95(s,2H) 4.21(s,1H) 4.73-4.98(m,1H) 7.15-7.26(m,2H) 7.27-7.37(m,2H) 7.46-7.60(m,2H) 7.62-7.78(m,2H) 8.17(s,1H) 12.37(br. s.,1H)實施例3644-{反式-4-[3-氟-2-(氟甲基)-2-羥基-1-甲基丙氧基]環己基}-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3’-氟-4’-{[4-(反式-4-{1-[2-(氟甲基)環氧乙烷-2-基]乙氧基}環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.079g)、二氫三氟化四丁基銨(0.12g)及氯苯(0.5mL)之混合物於120℃攪拌24小時。進一步添加二氫三氟化四丁基銨(0.12g)，且進一步將混合物於120℃攪拌3天。使反應混合物經矽膠管柱層析法純化，將所得殘留物添加至預先於40℃攪拌30分鐘之氯化羥銨(0.066g)、碳酸氫鈉(0.10g)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物中，並將混合物於90℃攪拌48小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.012g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.011mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法和HPLC純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.016g,17%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.04-1.78(m,9H) 1.91-2.18(m,2H) 2.52-2.70(m,2H) 2.87-3.01(m,2H) 3.35-3.47(m,1H) 3.54-3.71(m,1H) 3.93(s,2H) 4.21-4.54(m,4H) 4.75-4.99(m,1H) 5.21(s,1H) 6.90-7.34(m,3H) 7.40-7.74(m,4H) 8.19(s,1H) 12.47(br. s.,1H)
實施例3656-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.55g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.064g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.059mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.13g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.38Hz,3H) 1.09(s,6H) 1.42-1.76(m,2H) 2.53-2.70(m,2H) 2.84-3.07(m,4H) 3.11(s,2H) 3.75-3.86(m,1H) 3.93(s,2H) 4.29(s,1H) 4.79-5.05(m,1H) 6.89-7.04(m,1H) 7.09-7.35(m,2H) 7.46-7.78(m,4H) 8.21(s,1H) 12.46(br. s.,1H)實施例3666-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.86mL)添加至6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.051g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.045g,84%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.25Hz,3H)1.09(s,6H)1.49-1.74(m,2H)2.54-2.67(m,2H)2.79-3.07(m,4H)3.11(s,2H)3.66-3.85(m,1H)3.89(s,2H)4.31(s,1H)4.70-5.09(m,1H)6.93-7.24(m,3H)7.25-7.64(m,4H)8.20(s,1H)實施例3676-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.13g)、碳酸氫鈉(0.21g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.066g)，並將混合物於90℃攪拌14小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.025g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.023mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.054g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.35Hz,3H) 1.11(s,6H) 1.42-1.67(m,2H) 2,21-2.38(m,2H) 2.86-2.97(m,2H) 3.09(s,2H) 3.11-3.25(m,2H) 3.93(s,2H) 4.21-4.31(m,1H) 4.33(s,1H) 5.49-5.78(m,1H) 6.99(dd,J=7.91,1.70Hz,1H) 7.10-7.32(m,2H) 7.49-7.63(m,2H) 7.64-7.76(m,2H) 8.22(s,1H) 12.46(s,1H) 實施例3686-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.34g)、碳酸氫鈉(0.56g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.19g)，並將混合物於90℃攪拌14小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.065g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.060mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，殘留物經矽膠管柱層析法純化並且再結晶(乙酸乙酯-己烷)而獲得呈無色固體之標題化合物(0.092g,43%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.35Hz,3H)1.06(s,6H)1.30(s,3H)1.40-1.87(m,8H)2.37(s,3H)2.54-2.76(m,2H)2.79-2.96(m,2H)3.12(s,2H)3.92(s,2H)4.14(s,1H)4.73-4.98(m,1H)6.99(dd,J=7.91,1.70Hz,1H)7.10-7.27(m,2H)7.50-7.62(m,2H)7.63-7.78(m,2H)12.45(s,1H)實施例3696-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.91mL)添加至6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.054g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.032g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.35Hz,3H)1.11(s,6H)1.54-1.70(m,2H)2.20-2.39(m,2H)2.84-3.02(m,2H)3.09(s,2H)3.11-3.26(m,2H)3.89(s,2H)4.17-4.47(m,2H)5.55-5.81(m,1H)6.95-7.20(m,3H)7.26-7.56(m,4H)8.21(s,1H)實施例3706-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,6-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將0.1M氫氧化鉀水溶液(0.56mL)添加至6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.036g)之四氫呋喃(2mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(0.022g,59%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.25Hz,3H) 1.05(s,6H) 1.30(s,3H) 1.40-1.88(m,8H) 2.36(s,3H) 2.55-2.75(m,2H) 2.82-2.96(m,2H) 3.12(s,2H) 3.88(s,2H) 4.14(s,1H) 4.72-5.04(m,1H) 6.89-7.16(m,3H) 7.25-7.55(m,4H)實施例3716-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(2.7g)、碳酸氫鈉(4.3g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-[(4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.5g)，並將混合物於90℃攪拌16小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(15mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.50g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.46mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，將混合物以1M鹽酸酸化，並且以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,81%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.19Hz,3H) 1.01(d,J=6.06Hz,3H) 1.22-1.92(m,10H) 1.99-2.22(m,4H) 2.53-2.70(m,2H) 2.81-3.04(m,2H) 3.34-3.46(m,2H) 3.94(s,2H) 4.64(s,1H) 4.79-5.00(m,1H) 6.99(dd,J=7.95,1.89Hz,1H) 7.09-7,30(m,2H) 7.50-7.63(m,2H) 7.64-7.76(m,2H) 8.19(s,1H) 12.44(s,1H)實施例3726-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基1環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8M氫氧化鉀水溶液(0.26mL)添加至6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1.3g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，並使溶劑於減壓下蒸發。以二異丙醚洗滌殘留物而獲得呈無色固體之標題化合物(1.3g,93%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.88-1.07(m,6H) 1.15-2.22(m,14H) 2.53-3.06(m,4H) 3.34-3.48(m,2H) 3.90(s,2H) 4.64(br. s.,1H) 4.79-5.00(m,1H) 6.94-7.18(m,3H) 7.26-7.57(m,4H) 8.18(s,1H)實施例3734-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.44g)、碳酸氫鈉(2.32g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(749mg)之二甲基亞碸(3mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌17小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(269mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.25mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→10/90(體積比率)]，並自乙酸乙酯和二異丙醚之混合物結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(133mg,16%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.65(m,4H),2.08-2.20(m,2H),2.70-3.00(m,6H),3.56(s,2H),3.95(s,2H),4.88-5.00(m,1H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.33-7,34(m,5H),7.45-7.54(m,2H),7.61-7.68(m,2H),8,18(s,1H),12.20(br s,1H).實施例3744-(1-乙基哌啶-4-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(313mg)、碳酸氫鈉(504mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(1-乙基哌啶-4-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(145mg)之二甲基亞碸(2mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌17小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(58mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(55mg)，並將混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=10/90→30/70(體積比率)]，並自乙腈結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(57mg，35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.51-1.59(m,2H),1.95-1.99(m,2H),2.91-3.20(m,8H),3.48-3.62(m,2H),3.97(s,2H),5.15-5.25(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.47-7.57(m,2H),7.64-7.71(m,2H),8.23(s,1H),12.39(br s,1H).實施例3756-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(615mg)、碳酸氫鈉(911mg)及二甲基亞碸(6mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-((5-側氧基-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(317mg)之二甲基亞碸(3mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(115mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(108mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=5/95→30/70(體積比率)]，並自乙腈結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(108mg,31%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=6.9Hz,3H),1.52-2.12(m,8H),2.94-3.98(m,15H),5.22(br s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.47-7.57(m,2H),7.64-7.68(m,2H),9.85(br s,1H),12.47(br s,1H).
實施例3764-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(208mg)、碳酸氫鈉(336mg)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(100mg)之二甲基亞碸(1mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(8mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(39mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(37mg,33%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.17(s,6H),1.23-1.32(m,1H),1.40-1.52(m,1H),1.62-1.82(m,6H),1.97-2.01(m,2H),2.55-2.69(m,2H),3.02-3.08(m,2H),3.97(s,2H),4.91-5.02(m,1H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.90(s,1H),8.19(br s,1H).實施例3776-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(967mg)、碳酸氫鈉(1.68g)及二甲基亞碸(9mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(518mg,二甲基亞碸(3mL)溶液)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氧呋喃(6mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(178mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(167mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=5/95→30/70(體積比率)]，並且自乙腈結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(253mg,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.53-1.79(m,8H),2.45-2.70(m,3H),2.90-2.96(m,3H),3.12-3.19(m,1H),3.39(br s,2H),3.85(br s,2H),3.96(s,2H),4.14(br d,J=12.3Hz,1H),4.57(br d,J=12.3Hz,1H),5.11-5.21(m,1H),7.21(d,J=8.4,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7,70(m,2H),8.17(s,1H),12.37(s,1H).實施例3784-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(417mg)、碳酸氫鈉(672mg)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(200mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(81mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(76mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：甲醇/乙酸乙酯=5/95→30/70(體積比率)]，並自乙腈結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(51mg,23%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.50-1.68(m,4H),2.30-2.40(m,2H),2.58(br s,2H),2.76-2.95(m,4H),3.12-3.15(m,2H),3.54-3.58(m,2H),3.95(s,2H),4.40-4.80(br,1H),4.90-5.00(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.50(m,2H),7.57-7.63(m,2H),8.18(s,1H),11.20-12.20(br,1H).實施例3794-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(271mg)、碳酸氫鈉(437mg)以及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(138mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(15mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.17g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(57mg,37%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.13(d,J=6.0Hz,3H),1.35-1.47(m,2H),1.72-1.80(m,4H),2.14-2.18(m,2H),2.60-2.72(m,3H),3.03-3.08(m,2H),3.20-3.26(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.89-3.97(m,3H),4.97-5.05(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.41(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.90(s,1H),8.21(br s,1H).
實施例3804-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸鹽
將氯化羥銨(646mg)、碳酸氫鈉(1.04g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(325mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(122mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(114mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經製備型HPLC純化[洗提液：含0.1%三氟乙酸之乙腈/含0.1%三氟乙酸之水=5/95→100/0(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(165mg,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.5Hz,3H),1.27(s,6H),1.54-1.57(m,2H),1.88-1.91(m,2H),2.94(br s,2H),3.09-3.77(m,8H),3.97(s,2H),5.10-5.25(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,2H),7.32(d,J=7.5Hz,2H),7,47-7.57(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.23(s,1H),9.16-9.34(br,1H),12.43(br s,1H).實施例3814-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(459mg)、碳酸氫鈉(739mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(237mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(86mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(81mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(102mg,39%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.05(s,6H),1.22-1.34(m,2H),1.49-1.56(m,2H),1.66-1.70(m,2H),2.07-2.11(m,2H),2,50-2.62(m,2H),2.89-2.94(m,2H),3.18(s,2H),3.28-3.36(m,1H),3.94(s,2H),4.22(s,1H),4.85-4.93(m,1H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.46-7.54(m,2H),7.61-7.68(m,2H),8.15(s,1H),12.00-12.70(br,1H).實施例3824-[1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(344mg)、碳酸氫鈉(554mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[1-(4-羥基苯基)哌啶-4-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(180mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(65mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(61mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→45/55(體積比率)]，並且自乙酸乙酯和二異丙醚之混合物結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(72mg,36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.52-1.59(m,2H),1.70-1.73(m,2H),2.63-2.70(m,2H),2.80-2.97(m,4H),3.56(br d,J=12.6Hz,2H),3.97(s,2H),4.97-5.05(m,1H),6.64(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.18(s,1H),8.82(s,1H),12.36(br s,1H).實施例3834-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.20g)、碳酸氫鈉(1.93g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(620mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(224mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(210mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(479mg,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.18(s,6H),1.40-1.57(m,6H),1.97-2.02(m,2H),2.78-3.14(m,4H),3.55(br s,1H),3.96(s,2H),4.20(s,1H),4.89-4.97(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7,48-7,56(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.13(s,1H),12.35(br s,1H).
實施例3844-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(532mg)、碳酸氫鈉(857mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(282mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(101mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(94mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]，並自二異丙醚結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(166mg,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.11(s,3H),1.20(s,6H),1.37-1.57(m,6H),1.88(br d,J=14.4Hz,2H),2.81-2.94(m,4H),3.06(s,2H),3.95(s,2H),4.20(s,1H),4.89-4.97(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7,47-7.56(m,2H),7.62-7.70(m,2H),8.09(s,1H),12.33(br s,1H),實施例3854-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(240mg)、碳酸氫鈉(386mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-甲基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(125mg)，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(45mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(43mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=65/35→35/65(體積比率)]，並自二異丙醚結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(42mg,30%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.07(s,6H),1.31(s,3H),1.50-1.63(m,6H),1.78(br d,J=12.0Hz,2H),2.54-2.72(m,2H),2.90-2.95(m,2H),3.12(s,2H),3.96(s,2H),4.14(s,1H),4.89-4.97(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.47-7.56(m,2H),7.62-7.69(m,2H),8.19(s,1H),12.35(br s,1H).
實施例3864-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8M氫氧化鉀水溶液(73μL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(350mg)之乙醇(2mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸發溶劑而獲得無色非晶形之標題化合物(320mg,86%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.07(s,6H),1.23-1.35(m,2H),1.57-1.72(m,4H),2.08-2.12(m,2H),2.52-2.64(m,2H),2.90-2.98(m,2H),3.20(s,2H),3.27-3.33(m,1H),3.91(s,2H),4.25(s,1H),4.87-4.95(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.36(m,2H),7.38-7.48(m,2H),8.16(s,1H).實施例3876-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(438mg)、碳酸氫鈉(706mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-{[5-側氧基-7-丙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(192mg)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(83mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(78mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→30/70(體積比率)]，並自二異丙醚結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(137mg,64%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.5Hz,3H),1.55-1.66(m,4H),2.40-2.51(m,2H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),3.44-3.51(m,2H),3.99(br s,4H),4.82-4.94(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.70(m,2H),7.96(s,1H),12.37(br s,1H).實施例3884-[5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(較低極性之異構物)
將氯化羥銨(177mg)、碳酸氫鈉(286mg)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(1R,3S,5S,7S)-5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(較低極性之異構物)(90mg)之二甲基亞碸(1mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(8mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(34mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(32mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(27mg,27%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.10(t,J=7.5Hz,3H),1.56-1.88(m,12H),2.16-2.35(m,2H),2.99-3.10(m,4H),3.93(s,2H),4.61(br s,1H),7.27(d,J=9.0Hz,2H),7.30(d,J=9.0Hz,2H),7.40-7.48(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.87(1,1H),8.00-9.00(br,1H).實施例3894-[5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(高極性異構物)
將氯化羥銨(198mg)、碳酸氫鈉(319mg)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(1R,3S,5S,7S)-5-羥基三環[3.3.1.13,7 ]癸-2-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(高極性異構物)(99mg)之二甲基亞碸(1mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(8mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(37mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(35mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(56mg,51%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),1.52(br d,J=12.9Hz,2H),1.68-1.84(m,7H),1.94-1.98(m,2H),2.16-2.25(m,3H),2.92(br s,2H),3.00-3.06(m,2H),3.96(s,2H),4.76(br s,1H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.88(s,1H),8.00-9.00(br,1H).實施例3906-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-(7-側氧基氧雜環庚-4-基)-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將間氯過氧苯甲酸(129mg)添加至4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(262mg)之乙腈(10mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=40/60→0/100(體積比率)]，並自乙酸乙酯和二異丙醚之混合物結晶而獲得呈無色結晶之標題化合物(204mg,75%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.69-1.81(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.67-2.71(m,2H),2.85-3.19(m,4H),3.95(s,2H),4.22-4.37(m,2H),5.22-5.30(m,1H),7.22-7.28(m,4H),7.40-7.43(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.71-7.74(m,1H),7.87(s,1H),9.00-9.35(br,1H).
實施例3914-[(5S,8S)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(605mg)、碳酸氫鈉(975mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5S,8S)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(314mg)之二甲基亞碸(2mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(114mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(107mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=40/60→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(27mg,8%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.43-1.94(m,12H),2.77-3.10(m,5H),3.43(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),3.64(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.95(s,2H),4.00-4.10(m,1H),4.87-4.97(m,1H),7.24-7.30(m,4H),7.40-7.48(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.91(s,1H),8.00-9.50(br,1H).實施例3924-[(5R,8R)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(271mg)、碳酸氫鈉(437mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5R,8R)-2-(羥基甲基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(138mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(52mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(49mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=40/60→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(29mg,19%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.58-1.87(m,9H),1.92-2.06(m,4H),2.63-2.74(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.44(dd,J=11.7,5.7Hz,1H),3.64(dd,J=11.7,3.3Hz,1H),3.96(s,2H),4.05-4.12(m,1H),4.97-5.05(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.43(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.90(s,1H),8.20-9.50(br,1H).
實施例3934-[(5S,8S)-2-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(292mg)、碳酸氫鈉(470mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5S,8S)-2-(2-羥基丙-2-基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(158mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(55mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(52mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(39mg,22%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.13(s,3H),1.23(s,3H),1.44-1.58(m,4H),1.71-1.86(m,8H),2.20-2,80(br,1H),2.84-3.00(m,2H),3.04-3.09(m,2H),3.77-3.82(m,1H),3.97(s,2H),4.91-4,99(m,1H),7.26(d,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.90(s,1H),8,50-9.50(br,1H).
實施例3944-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(292mg)、碳酸氫鈉(470mg)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(153mg)之二甲基亞碸(2mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(55mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(52mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(68mg,41%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.08(s,6H),1.28-1.40(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.68-1.71(m,2H),2.08-2.12(m,2H),2.20-2.32(m,2H),3.06-3.11(m,2H),3.19(s,2H),3.34-3.50(m,1H),3.97(s,2H),4.26(s,1H),4.70(br s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.02(s,1H),12.20-12.60(br,1H).實施例3954-[(5S,8S)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(469mg)、碳酸氫鈉(756mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5S,8S)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(238mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(97mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(91mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=35/65→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(170mg,65%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.45-1.64(m,4H),1.70-1.82(m,4H),1.91-1.98(m,1H),2.07-2.12(m,1H),2.20-2.50(br,1H),2.83-2.97(m,2H),3.02-3.07(m,2H),3.78(d,J=9.9Hz,1H),3.87(dd,J=9.9,4.2Hz,1H),3.94(s,2H),4.41-4.44(m,1H),4.90-4,98(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.89(s,1H),8.60-9.60(br,1H).實施例3964-[(5R,8R)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(208mg)、碳酸氫鈉(336mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5R,8R)-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(105mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(39mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→0/100(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(35mg,30%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.11(t,J=7.5Hz,3H),1.64-1.81(m,8H),2.05-2.20(m,3H),2.68-2.77(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.83(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),3.95(dd,J=9.9,3.9Hz,1H),3.98(s,2H),4.54(br s,1H),4.96-5.04(m,1H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.32(s,1H),7.94-8.06(br,1H).實施例3974-[(5R,8R)-3-羥基-3-甲基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(208mg)、碳酸氫鈉(336mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5R,8R)-3-羥基-3-甲基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(109mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(39mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=40/60→15/85(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(30mg,25%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.42(s,3H),1.60-2.08(m,10H),2.27(d,J=14.8Hz,1H),2.59-2.78(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.67(d,J=9.3Hz,1H),3.77(d,J=9.3Hz,1H),3.98(s,2H),4.99-5.07(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.41(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.91(s,1H),8.00-9.00(br,1H).
實施例3984-[(5R,8R)-3-乙基-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(202mg)、碳酸氫鈉(319mg)及二甲基亞碸(1.5mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[(5R,8R)-3-乙基-3-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(105mg)之二甲基亞碸(1.5mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(39mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(37mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(27mg,23%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.01(t,J=7.5Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.60-1.88(m,11H),2.03-2.12(m,1H),2.19(d,J=13.5Hz,1H),2.57-2.75(m,2H),3,02-3.07(m,2H),3.68(d,J=9.6Hz,1H),3.74(d,J=9.6Hz,1H),3,96(s,2H),4.96-5.04(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.78-7.81(m,1H),7.90(s,1H),8.05-8.80(br,1H).實施例3994-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(396mg)、碳酸氫鈉(638mg)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(220mg)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(75mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(70mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=70/30→30/70(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(162mg,67%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.2Hz,3H),1.67-1.89(m,8H),2.79-2.93(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.91-4.01(m,6H),4.93-5.02(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7,28(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.73-7.76(m,1H),8.40-9.60(br,1H).
實施例4004-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(344mg)、碳酸氫鈉(554mg)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-2-(三氟甲基)-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(200mg)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(65mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(61mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(149mg,68%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.17(s,6H),1.34-1.48(m,2H),1.68-1.81(m,4H),2.15-2.18(m,2H),2.30-2.55(br,1H),2.57-2.71(m,2H),3.02-3.07(m,2H),3.29(s,2H),3.36-3.46(m,1H),3.97(s,2H),4.95-5.04(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.42(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.73-7.76(m,1H),8.00-9.50(br,1H).
實施例4014-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(146mg)、碳酸氫鈉(235mg)及二甲基亞碸(1mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(79mg)之二甲基亞碸(1mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(28mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(26mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→40/60(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(54mg,63%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.19(s,6H),1.39-1.56(m,6H),1.59(s,2H),2.06-2.11(m,2H),2,68-2.80(m,2H),2.90-2.96(m,2H),3.10(s,3H),3.95(s,2H),4.08(s,1H),4.82-4.90(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.62-7.69(m,2H),8.18(s,1H),11.80-12.80(br,1H).
實施例4024-[順式-4-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(723mg)、碳酸氫鈉(1.16g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[順式-4-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(390mg)之二甲基亞碸(2mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌17小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(135mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(126mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→25/75(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(323mg,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSl-d6 )δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.08(s,6H),1.26-1,58(m,10H),1.88-1.92(m,2H),2.69-2.80(m,2H),2,90-2.96(m,2H),3.08(s,3H),3,95(s,2H),4.09(s,1H),4.84-4,92(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),7.48-7.56(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.18(s,1H),12.36(br s,1H).實施例4036-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(834mg)、碳酸氫鈉(1.34g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4，5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(437mg)之二甲基亞碸(3mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(156mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(146mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(328mg,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7,2Hz,3H),1.11(s,6H),1.52-1.60(m,2H),2.24-2.31(m,2H),2.37(s,3H),2.85-2.90(m,2H),3.08(s,2H),3.11-3.21(m,2H),3.90(s,2H),4.24-4.28(m,1H),4.33(s,1H),5.56-5.67(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.13-7.24(m,2H),7.51-7.59(m,2H),7.65-7.71(m,2H),12.45(br s,1H).實施例4046-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.16g)、碳酸氫鈉(1.87g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(606mg)之二甲基亞碸(3mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(216mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(202mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(542mg,81%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.09(s,6H),1.52-1.60(m,2H),2.36(s,3H),2.51-2.61(m,2H),2.85-2.90(m,2H),2.96-3.05(m,2H),3.10(s,2H),3.76-3.85(m,1H),3.99(s,2H),4.30(s,1H),4.81-4.91(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.12-7.24(m,2H),7.50-7.58(m,2H),7.64-7.70(m,2H),12.47(br s,1H).實施例4056-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[順式-3-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(806mg)、碳酸氫鈉(1.29g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[順式-3-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環丁基]-2-甲基-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(430mg)之二甲基亞碸(2mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(150mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(141mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(542mg,81%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.02(s,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H),1.12(s,3H),1.52-1.57(m,2H),2.36(s,3H),2.54-2.58(m,2H),2.85-2.90(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.14(q,J=6.3Hz,1H),3.85-3.94(m,3H),4.13(s,1H),4.83-4.95(m,1H),6.96-6.99(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,2H),12.47(br s,1H).
實施例4064-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(2.67g)、碳酸氫鈉(4.30g)及二甲基亞碸(7mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(1.45g)之二甲基亞碸(8mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(10mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(503mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(472mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=50/50→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(890mg,56%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.14(d,J=6.3Hz,3H),1.32-1.59(m,3H),1.70-1.90(m,4H),1.98-2.17(m,6H),2.41(br s,2H),2.59-2.74(m,2H),3.03-3.08(m,2H),3.46-3.58(m,2H),3.97(s,2H),4.97-5.05(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.91(s,1H),8.20(br s,1H).實施例4074-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8N氫氧化鉀水溶液(173μL)添加至4-{反式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(860mg)之異丙醇(5mL)溶液中，並將混合物於室溫攪拌10分鐘。於減壓下蒸發溶劑，將所得殘留物與二異丙醚(15mL)混合，並將混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱物，並乾燥而獲得呈白色粉末之標題化合物(905mg,99%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96.(t,J=7.5Hz,3H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),1.17-2.13(m,15H),2.50-2.60(m,2H),2.92-2.97(m,2H),3.31-3.43(m,2H),3.90(s,2H),4.85-4.95(m,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.47(m,44),8.16(s,1H).
實施例4084-{順式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.92g)、碳酸氫鈉(1.48g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於60℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{順式-4-[1-(1-羥基環丁基)乙氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.50g)之二甲基亞碸(4mL)溶液，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(178mg)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(167mg)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化[洗提液：己烷/乙酸乙酯=60/40→35/65(體積比率)]而獲得呈無色非晶形化合物之標題化合物(278mg,51%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.08(t,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.37-1.62(m,6H),1.72-2.21(m,8H),2.76-3.09(m,4H),3.52(q,J=6.3Hz,1H),2.76(br s,1H),3.76-3.96(m,1H),3.96(s,2H),4.98-5.06(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.49(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.91(s,1H),8.20-9.60(br,1H).實施例4094-[4-(2-羥基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.5g)、碳酸氫鈉(2.2g)及二甲基亞碸(9mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(2-羥基-1,1,2-三甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.98g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(9mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.34g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.31mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.52g,48%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.26(s,12H),1.53-1.68(m,2H),2.96-3.03(m,2H),4.00(s,2H),4.44(s,1H),7.07-7.76(m,12H),8.07(s,1H),12.39(s,1H)實施例4104-[4-(2-羥基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(1.1g)、碳酸氫鈉(1.6g)及二甲基亞碸(6mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(2-羥基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.70g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(6mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.25g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.23mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.34,43%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.14(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.27(s,6H),1.77-1.92(m,2H),2.57-2.68(m,1H),3.09-3.23(m,2H),3.86(q,J=6.4Hz,1H),4.02(s,2H),7.04-8.38(m,14H)實施例4114-[4-(1,1-二甲基-2-側氧基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.25g)添加至4-[4-(2-羥基-1,1-二甲基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.24g)之二氯甲烷(4mL)溶液中，並將混合物攪拌3小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.20g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.97(t,J=7.3Hz,3H),1.49(s,6H),1.53-1.68(m,2H),2.28(s,3H),2.94-3.03(m,2H),3.99(s,2H),6.83-7.74(m,12H),8.06(s,1H),12.39(s,1H)
實施例4124-(反式-4-羥基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.70g)、碳酸氫鈉(1.0g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.47g)，並將混合物於90℃攪拌23小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.20g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.48g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.27-1.98(m,6H),2.19-2.53(m,4H),2.89-3.02(m,2H),3.49-3.65(m,1H),3.93(s,2H),4.53-4.92(m,2H),6.40(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.87(m,9H),12.36(s,1H)
實施例4134-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(42g)、碳酸氫鈉(61g)及二甲基亞碸(240mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘。添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(32g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫，並以乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。以乙酸乙酯萃取後，將有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(300mL)中。將N,N’-羰基二咪唑(11.5g)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(10.6mL)依序添加至上述四氫呋喃溶液中，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並添加1M鹽酸。以乙酸乙酯萃取後，有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈非晶形固體之標題化合物。將固體溶於丙酮中，並且結晶。過濾收集所得固體，以丙酮洗滌，並於減壓下乾燥而獲得呈無色固體之標題化合物(25.9g,73%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.07(s,6 H),1.25-1.76(m,6 H),2.02-2.48(m,4H),2.89-3.00(m,2H),3.20(s,2H),3.33-3.46(m,1H),3.93(s,2H),4.24(s,1H),4.67(br.s.,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.85(m,9 H),12.35(br.s.,1H)
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例414
4-(4-側氧基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.24g)添加至4-(反式-4-羥基環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.20g)之二氯甲烷(4mL)溶液中，並將混合物攪拌18小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.091g,45%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.44-1.59(m,2H),1.88-2.06(m,2H),2.23-2.39(m,2H),2.57-3.04(m,6H),3.95(s,2H),5.18(br. s.,1H),6.51(d,J=2.3Hz,1H),7.15-7.88(m,9H),12.35(s,1H)
實施例4154-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8M氫氧化鉀水溶液(0.034mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.16g)之乙醇溶液(2mL)中，並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.16g,94%)。1 H NMR(200MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.07(s,6H),1.25-1.44(m,2H),1.49-1.74(m,4H),2.03-2.14(m,2H),2,29-2.47(m,2H),2.91-3,01(m,2H),3.20(s,2H),3.35-3.48(m,1H),3.88(s,2H),4.25(br. s.,1H),4.50-4.85(m,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),7.11-7.50(m,8H),7.81(d,J=2.3Hz,1H)
實施例4164-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.15g)、疊氮基三甲基矽烷(0.54mL)、氧化二丁基錫(0.086g)及甲苯(3mL)之混合物於100℃攪拌5天。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.9mL)，並將混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.075g,45%)。1 H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ1.08(t,J=7.3Hz,3H),1.20(s,6H),1.34-1.90(m,6H),2.12-2.53(m,4H),3.05-3.13(m,2H),3.26-3.52(m,4H),3.98(s,2H),4.46-4.92(m,1H),6.00(d,J=2.1Hz,1H),7.13-8.29(m,9H),12.06(s,1H)實施例4174-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.68g)、碳酸氫鈉(1.0g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.45g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.37g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7,3Hz,3H),1.00(S,3H),1.05(d,J=6.2Hz,3H),1.09(s,3H),1.23-1.72(m,6H),1.92-2.14(m,2H),2.27-2.48(m,2H),2.89-2.99(m,2H),3.24(q,J=6.2Hz,1H),3.39-3.54(m,1H),3.93(s,2H),4.06(s,1H),4.67(br. s.,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.89(m,9H),12.36(br. s.,1H)實施例4184-[反式-4-(2-羥基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(1.1g)添加至4’-({4-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.64g)之二氯甲烷(6mL)溶液中，並將混合物攪拌5小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中，於0℃滴加溴化乙基鎂(3M四氫呋喃溶液，0.26mL)，並將混合物攪拌4小時。混合物以乙酸乙酯稀釋後，添加飽和氯化銨水溶液。將混合物以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物粗略地經矽膠管柱層析法純化。溶於二甲基亞碸(1.1mL)中，添加氯化羥銨(0.12g)和碳酸氫鈉(0.19g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1.1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.027g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.025mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.046g,6%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83-0.97(m,6H),1.20-1.75(m,8H),2.02-2.15(m,2H),2.26-2.48(m,2H),2.83-2.99(m,2H),3.22-3.50(m,4H),3.93(s,2H),4.40-4.85(m,2H),6.41(d,J=1.9Hz,1H),7.16-7.89(m,9H),.12.35(br. s.,1H)實施例4194-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.91g)、碳酸氫鈉(1.38g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.57g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.21g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.20mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.48g,76%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.04(d,J=6.1Hz,3H),1.24-1.75(m,6H),2.02-2.16(m,2H),2.28-2.47(m,2H),2.90-2.98(m,2H),3.17-3.26(m,1H),3.29-3.47(m,2H),3.60-3.78(m,1H),3.93(s,2H),4.51(d,J=4.5Hz,1H),4.66(br. s.,1H),6.41(d,J=1.9Hz,1H),7.17-7.88(m,9H),12.36(s,1H)實施例4206-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-側氧基丙氧基)環己基]-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.55g)添加至4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.38g)之二氯甲烷(3mL)溶液中，並將混合物攪拌15小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加至反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.34g,90%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.76(m,6H),2.02-2.17(m,5H),2.29-2.48(m,2H),2.88-3.01(m,2H),3.44(t,J=11.0Hz,1H),3.93(s,2H),4.14(s,2H),4.65(br. s.,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),7.19-7.88(m,9H),12.36(s,1H)實施例4214-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.68g)、碳酸氫鈉(1.0g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.45g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.40g,81%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.17-0.42(m,4H),0.74-0.88(m,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.25-1.74(m,6H),2.05-2.17(m,2H),2.28-2.47(m,2H),2.87-3.13(m,3H),3.35-3.49(m,3H),3.93(s,2H),4.50(d,J=4.9Hz,1H),4.69(br. s.,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),7.18-7.86(m,9H),12.38(s,1H)實施例4224-[反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.47g)、碳酸氫鈉(0.71g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.31g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.11g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.10mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.29g,85%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.83(d,J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.24-1.73(m,7H),2.03-2.17(m,2H),2.25-2.48(m,2H),2.86-2.99(m,2H),3.26-3.46(m,3H),3.93(s,2H),4.41(d,J=4.5Hz,1H),4.68(br. s.,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),7.17-7.90(m,9H),12.38(br. s.,1H)實施例4234-[反式-4-(2-環丙基-2-側氧基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.35g)添加至4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基乙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.25g)之二氯甲烷(3mL)溶液中，並將混合物攪拌2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.21g,83%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-0.99(m,7H),1.31-1.76(m,6H),2.05-2.48(m,5H),2.87-3.00(m,2H),3.39-3.53(m,1H),3.93(s,2H),4.29(s,2H),4.68(br. s.,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),7.18-7,86(m,9H),12,39(br. s.,1H)實施例4244-[反式-4-(3-甲基-2-側氧基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.26g)添加至4-[反式-4-(2-羥基-3-甲基丁氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.19g)之二氯甲烷(2mL)溶液中，並將混合物攪拌2小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.047g,25%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,6H),1.30-1.75(m,6H),2.04-2.47(m,4H),2.73(spt,J=6.9Hz,1H),2.89-2.99(m,2H),3.38-3.48(m,1H),3.93(s,2H),4.26(s,2H),4.67(br. s.,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),7.06-7.93(m,9H),12.38(br. s.,1H)實施例4254-(反式-4-{[(1R,2S)-2-羥基-2-甲基環丙基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.56g、碳酸氫鈉(0.84g)及二甲基亞碸(3.5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-({2-甲基-2-[(三乙基矽烷基)氧基]環丙基}氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.44g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.5mL)添加至反應混合物中，並將混合物於60℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.11g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.55(d,J=5.7Hz,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.20(s,3H),1.30-1.76(m,6H),2.06-2.22(m,2H),2,29-2.48(m,2H),2.89-3.03(m,3H),3.48-3.64(m,1H),3.94(s,2H),4.68(br. s.,1H),4.88(s,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),7.18-7.88(m,9H),12.39(br. s.,1H)
實施例4264-(反式-4-{[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環丙基]氧基}環己基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.56g)、碳酸氫鈉(0.84g)及二甲基亞碸(3.5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-({2-甲基-2-[(三乙基矽烷基)氧基]環丙基}氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.44g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.13g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,1.5mL)添加至反應混合物中，並將混合物於60℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.82g,20%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,2H),1.28-1.73(m,6H),2.01-2.19(m,5H),2.26-2.48(m,2H),2.91-3.01(m,2H),3.37-3.55(m,2H),3.93(s,2H),3.98-4.07(m,1H),4.72(br. s.,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.87(m,9H),12.40(br. s.,1H)實施例4274-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.83g)、碳酸氫鈉(1.26g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-[(4-{反式-4-[(1-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環丙基)甲氧基]環己基}-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.67g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.20g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.18mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液,5mL)添加至反應混合物中，並將混合物於60℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.27g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.40-0.59(m,4H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.25-1.75(m,6H),2.02-2.47(m,4H),2.90-3.01(m,2H),3.36-3.53(m,3H),3.93(s,2H),4.49-4.80(m,1H),5.26(s,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.86(m,9H),12,35(s,1H)實施例4286-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.97g)、碳酸氫鈉(1.46g)及二甲基亞碸(6mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({5-側氧基-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.67g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(6mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.23g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.21mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.53g,72%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.25-1.75(m,6H),2.04-2.17(m,2H),2.31-2.47(m,2H),2.88-3.01(m,2H),3.41-3.70(m,3H),3.93(s,2H),4.03-4.18(m,1H),4.54-4.83(m,1H),6.33(d,J=6.4Hz,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),7.18-7.85(m,9H),12.35(s,1H)實施例4292-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酸反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己酯
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.0g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加2-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酸反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酯(0.67g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.28g,55%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.41-1.77(m,12H),1.92-2.04(m,5H),2.37-2.57(m,2H),2.88-3.00(m,2H),3.94(s,2H),4.59-4.92(m,2H),6.52(d,J=1.9Hz,1H),7.17-7.88(m,9H),12.40(s,1H)實施例4302-羥基-2-甲基丙酸反式-4-[5-側氧基-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基]環己酯
將氯化羥銨(0.66g)、碳酸氫鈉(1.0g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加2-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酸反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己酯(0.67g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.083g,17%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.29(s,6H),1.43-1.78(m,6H),1.97-2.07(m,2H),2.39-2.57(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.94(s,2H),4.55-4.95(m,2H),5.23(s,1H),6.52(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.88(m,9H),12.36(s,1H)實施例4316-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-側氧基丙氧基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(0.14g)添加至6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基-4-[反式-4-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.14g)之二氯甲烷(2mL)溶液中，並將混合物攪拌3小時。將乙酸乙酯、水及硫代硫酸鈉添加反應混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。攪拌後，以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水，並使溶劑蒸發。殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.098g,73%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.27-1.79(m,6H),2.03-2.49(m,4H),2.90-3.00(m,2H),3.41-3.54(m,1H),3.94(s,2H),4.48-4.85(m,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),6.88(s,2H),7.18-7.87(m,9H),12.36(s,1H)實施例4324-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.49g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-環丙基-2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.22g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.076g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.070mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,52%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.10-0.40(m,4H),0.82-0.98(m,4H),1.08(s,3H),1,26-1.76(m,6H),2.01-2.47(m,4H),2.87-3.01(m,2H),3.21-3.49(m,3H),3.86-3.97(m,3H),4.47-4.91(m,1H),6.41(s,1H),7.13-7.89(m,9H),12.34(br. s.,1H)實施例4334-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8M氫氧化鉀水溶液(0.043mL)添加至4-{反式-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]環己基}-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.21g)之乙醇溶液(2mL)中，並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.20g,89%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.42-0.59(m,4H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.73(m,6H),2.04-2.47(m,4H),2.90-3.00(m,2H),3.36-3.53(m,3H),3.88(s,2H),4.54-4.84(m,1H),5.26(s,1H),6.38(d,J=2.1Hz,1H),7.11-7.51(m,8H),7.81(d,J=2.1Hz,1H)實施例4347-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.49g)、碳酸氫鈉(0.74g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.31g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.12g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.27g,75%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.79-0.89(m,3H),1.07(s,6H),1.26-1.53(m,6H),1.62-1.72(m,2H),2.02-2.15(m,2H),2.29-2.46(m,2H),2.92-3.02(m,2H),3.20(s,2H),3.34-3.46(m,1H),3.93(s,2H),4.25(s,1H),4.67(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.17-7.87(m,9H),12.38(s,1H)實施例4356-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.39g)、碳酸氫鈉(0.59g)及二甲基亞碸(2.5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.22g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.091g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.084mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.23g,78%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.07(s,6H),1.26-1.73(m,6H),2.03-2.14(m,2H),2.24-2.46(m,2H),2.90-2.99(m,2H),3.19(s,2H),3.34-3.45(m,1H),3.92(s,2H),4.24(s,1H),4.64(br. s.,1H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),6.93-7.86(m,8H),12.44(s,1H)實施例4367-丁基-4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.43g)、碳酸氫鈉(0.66g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.10g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.090mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.22g,70%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.80-0.88(m,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.25-1.52(m,6H),1.60-1.74(m,2H),2.03-2.16(m,2H),2.28-2.47(m,2H),2.90-3.02(m,2H),3.17-3.25(m,1H),3.30-2.47(m,2H),3.62-3.76(m,1H),3.93(s,2H),4.48-4.82(m,2H),6.42(d,J=1.9Hz,1H),7.17-7.86(m,9H),12.38(s,1H)實施例4376-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.43g)、碳酸氫鈉(0.66g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.10g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.090mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.21g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.03(d,J=6.1Hz,3H),1.25-1.74(m,6H),2.02-2.46(m,4H),2.90-3.00(m,2H),3.17-3.45(m,3H),3.62-3.76(m,1H),3.92(s,2H),4.46-4.85(m,2H),6.43(d,J=2.3Hz,1H),6.95-7.89(m,8H),12.44(s,1H)實施例4387-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.27g)、疊氮基三甲基矽烷(0.66mL)、氧化二丁基錫(0.060g)及甲苯(3mL)之混合物於100℃攪拌20小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.75mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.77-0.86(m,3H),1.07(s,6H),1.26-1.73(m,8H),2.03-2.46(m,4H),2.87-2.97(m,2H),3.20(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.87(s,2H),4.24(s,1H),4.67(br. s,,1H),6.40(d,J=2.1Hz,1H),6.94-7.86(m,10H)實施例4396-{[3-氟-2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將3’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.26g)、疊氮基三甲基矽烷(0.66mL)、氧化二丁基錫(0.060g)及甲苯(3mL)之混合物於100℃攪拌20小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,0.9mL)，並將混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.13g,46%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.26-1.70(m,6H),2.02-2.44(m,4H),2.84-2.96(m,2H),3.19(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.87(s,2H),4.23(s,1H),4.65(br. s.,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),6.73-7.85(m,9H)實施例4404-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(光學活性形式，滯留時間：短)
將氯化羥銨(0.69g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(光學活性形式，滯留時間：短，98.8%ee,0.42g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.24g,51%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.75(m,6H),2.02-2.47(m,4H),2.88-3.47(m,5H),3.59-3.78(m,1H),3.93(s,2H),4.52(d,J=4.7Hz,1H),4.68(br. s.,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),7.18-7.86(m,9H),12.36(s,1H) HPLC(CHIRALPAK AD-H,CO2 /MeOH=750/250,2.35mL/min),2.80分鐘,98.8%ee實施例4414-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(光學活性形式，滯留時間：長)
將氯化羥銨(0.69g)、碳酸氫鈉(1.1g)及二甲基亞碸(4mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(光學活性形式，滯留時間：長，99.3%ee,0.42g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(4mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.16g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.32g,66%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),1.23-1.75(m,6H),2.02-2.47(m,4H),2.88-3.47(m,5H),3.59-3.78(m,1H),3.93(s,2H),4.52(d,J=4.7Hz,1H),4.68(br. s.,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),7.18-7.86(m,9H),12.36(s,1H)HPLC(CHIRALPAK AD-H,CO2 /MeOH=750/250,2.35mL/min),3.12分鐘,93.3%ee實施例4423-氟-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於0℃將溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,0.5mL)滴加至[(反式-4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-3-氟-5-側氧基-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}環己基)氧基]乙酸乙酯(0.087g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液中，並將混合物攪拌3小時。依序將乙酸乙酯及飽氯化銨水溶液添加至反應混合物中。將混合物以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶二甲基亞碸(1mL)中，添加氯化羥銨(0.11g)和碳酸氫鈉(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.042g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.039mL)，並將混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.037g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.06(s,6H),1.21-1.54(m,4H),1.72-1.85(m,2H),2.06-2.30(m,4H),2.87-2.98(m,2H),3.19(s,2H),3.21-3.28(m,1H),3.93(s,2H),4.23(s,1H),4.75(br. s.,1H),7.15-6.14(m,9H),12.37(br. s.,1H)
實施例4437-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-({6-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]吡啶-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.35g)、碳酸氫鈉(0.53g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加2-[5-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)吡啶-2-基]苯甲腈(0.17g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.082g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.098g,53%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.81-0.89(m,3H),1.07(s,6H),1.26-1.73(m,8H),2.03-2.45(m,4H),2.96-3.04(m,2H),3.19(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.94(s,2H),4.25(s,1H),4.66(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.53-7.87(m,7H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),12.35(br. s.,1H)
實施例4446-{[2-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.35g)、碳酸氫鈉(0.53g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加2’-氟-4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.23g)，並將混合物於90℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.082g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.075mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，並以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.14g,56%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.29-1.75(m,6H),2.04-2.43(m,4H),2.91-3.00(m,2H),3.20(s,2H),3.36-3.46(m,1H),3.95(s,2H),4.25(s,1H),4.45-4.93(m,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.07-7.87(m,8H),12.59(s,1H)實施例4454-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2-甲基-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於80℃將重氮基乙酸乙酯(0.95mL)滴加至4’-{[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-甲基聯苯-2-甲腈(0.88g)和乙酸銠(二聚物，0.080g)之甲苯(10mL)溶液中，並將混合物攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物粗略地經矽膠管柱層析法純化。溶於四氫呋喃(2mL)中，於0℃將溴化甲基鎂(1.4M四氫呋喃溶液,1.6mL)滴加至其中，並將混合物攪拌2小時。依序將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將殘留物溶於二甲基亞碸(3mL)中，添加氯化羥銨(0.41g)和碳酸氫鈉(0.62g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.096g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.088mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.084g,28%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.08(s,6H),1.26-1.75(m,6H),1.98(s,3H),2.03-2.47(m,4H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),3.20(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.89(s,2H),4.25(s,1H),4.67(br.s.,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),6.89-7.85(m,8H),12.39(s,1H)
實施例4464-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{1-[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]乙基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於80℃將重氮基乙酸乙酯(0.36mL)滴加至4’-{1-[4-(反式-4-羥基環己基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]乙基}聯苯-2-甲腈(0.33g)和乙酸銠(二聚物，0.030g)之甲苯(4mL)溶液中，並將混合物攪拌3小時。將乙酸乙酯和水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。殘留物粗略經矽膠管柱層析法純化。溶於四氫呋喃(2mL)中，於0℃滴加溴化甲基鎂(1.4M四氫呋喃溶液,0.62mL)，並將混合物攪拌2小時。依序將乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，並濃縮。將有機層溶於二甲基亞碸(1mL)中，添加氯化羥銨(0.17g)和碳酸氫鈉(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(1mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.036g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.033mL)，並將混合物於室溫攪拌1小、時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.038g,34%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.08(s,6H),1.26-1.75(m,6H),1.98(s,3H),2.03-2.47(m,4H),2.93(t,J=7.8Hz,2H),3.20(s,2H),3.35-3.46(m,1H),3.89(s,2H),4.25(s,1H),4.67(br. s.,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),6.89-7.85(m,8H),12.39(s,1H)實施例4474-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-6-{[2-硝基-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.45g)、碳酸氫鈉(0.68g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}-2’-硝基聯苯-2-甲腈(0.30g)，並將混合物於90℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.105g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.097mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.15g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.43-1.85(m,8H),2.54-2.66(m,2H),2.95-3.07(m,2H),3.85-3.97(m,4H),4.06(s,2H),4.80(br. s.,1H),6.25(d,J=1.1Hz,1H),7.26-8.05(m,8H),12.71(br. s.,1H)
實施例4487-丁基-6-{[2-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.46g)、碳酸氫鈉(0.69g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-氟聯苯-2-甲腈(0.31g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.14g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.12mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.11g,44%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.77-0.89(m,3H),1.08(s,6H),1.28-1.52(m,6H),1.61-1.75(m,2H),2.03-2.15(m,2H),2.29-2.47(m,2H),2.93-3.02(m,2H),3.20(s,2H),3.36-3.48(m,1H),3.95(s,2H),4.24(s,1H),4.66(br. s.,1H),6.42(d,J=2.3Hz,1H),7.04-7.88(m,8H),12.59(br. s.,1H)實施例4494-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.33g)、碳酸氫鈉(0.50g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.20g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.097g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.090mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.15g,69%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.31(d,J=6.1Hz,6H),1.49-1.66(m,2H),2.96-3.06(m,2H),3.98(s,2H),4.60-4.76(m,1H),5.44(d,J=2.3Hz,1H),7.02-7.76(m,13H),12.37(s,1H)實施例4504-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[3-甲氧基-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.64g)、碳酸氫鈉(0.97g)及二甲基亞碸(5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-甲氧基聯苯-2-甲腈(0.44g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.15g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.14mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.34g,71%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.07(s,6H),1.25-1.75(m,6H),2.02-2.15(m,2H),2.26-2.47(m,2H),2.82-2.94(m,2H),3.19(s,2H),3.36-3.46(m,1H),3.76-3.87(m,5H),4.24(s,1H),4.65(br. s.,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),6.75-7.87(m,8H),12.36(br. s.,1H)實施例4514-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將8M氫氧化鉀水溶液(0.021mL)添加至4-[反式-4-(2-羥基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(0.10g)之乙醇溶液(1mL)中，並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，並將殘留物以二異丙醚固化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.11g,99%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.04(d,J=6.1Hz,3H),1.23-1.75(m,6H),2.01-2.47(m,4H),2.91-3.01(m,2H),3.17-3.25(m,1H),3.33-3.47(m,2H),3.63-3.75(m,1H),3.88(s,2H),4.50(d,J=4.5Hz,1H),4.68(br. s.,1H),6.39(d,J=1.9Hz,1H),7.09-7.50(m,8H),7.81(d,J=1.9Hz,1H).實施例4524-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2-甲氧基-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.16g)、碳酸氫鈉(0.25g)及二甲基亞碸(1mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-2’-甲氧基聯苯-2-甲腈(0.085g)，並將混合物於90℃攪拌20小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.030g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.027mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.058g,62%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.94(t,3H),1.08(s,6H),1.27-1.75(m,6H),2.03-2.47(m,4H),2.92-3.02(m,2H),3.34-3.46(m,1H),3.57(s,3H),3.94(s,2H),4.24(s,1H),4.66(br. s.,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),6.79-7.87(m,8H),12.36(s,1H)實施例4534-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.38g)、碳酸氫鈉(0.58g)及二甲基亞碸(2.5mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.25g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.090g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.082mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M 鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.19g,68%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.23(s,6H),1.50-1.66(m,2H),2.96-3.05(m,2H),3.98(s,2H),4.67(s,1H),5.44(d,J=2.3Hz,1H),7.05-7.76(m,13H),12.37(s,1H)實施例4544-(4-{[(1R,2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}苯基)-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.32g)、碳酸氫鈉(0.48g)及二甲基亞碸(2mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-{[4-(4-{[(1R,2S)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}苯基)-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基]甲基}聯苯-2-甲腈(0.20g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(2mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.062g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.057mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.11g,47%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.11(d,J=6.1Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.49-1.66(m,2H),2.96-3.06(m,2H),3.73-3.85(m,1H),3.98(s,2H),4.30-4.41(m,1H),4.82(d,J=4.9Hz,1H),5.45(d,J=1.9Hz,1H),7.05-7.75(m,13H),12.37(s,1H)實施例4554-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將氯化羥銨(0.48g)、碳酸氫鈉(0.72g)及二甲基亞碸(3mL)之混合物於50℃攪拌30分鐘，添加4’-({4-[4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)聯苯-2-甲腈(0.30g)，並將混合物於90℃攪拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(3mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.092g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.072mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1M鹽酸洗滌後再以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(0.13g,38%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,3H),1.51-1.65(m,2H),2.95-3.06(m,2H),3.82-4.01(m,5H),4.91(d,J=4.7Hz,1H),5.43(d,J=2.1Hz,1H),7.06-7.75(m,13H),12.37(s,1H)實施例4564-[4-(2-羥基-1,1-二甲基乙氧基)苯基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-[(5-側氧基-7-丙基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基]聯苯-2-甲腈(0.68g)、{4-[2-(乙醯基氧基)-1,1-二甲基乙氧基]苯基}硼酸(0.94g)、醋酸銅(II)(0.68g)、吡啶(2.0mL)、三乙胺(1.0mL)、分子篩4A(2.00g)及四氫呋喃(20mL)之混合物於室溫攪拌1天。將乙酸乙酯(100mL)添加至反應混合物中，將混合物於室溫攪拌1小時，並濾除不溶材料。將濾液濃縮，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色油之乙酸2-(4-{6-[(2，-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酯(0.85g,80%)。將氯化羥銨(1.55g)、碳酸氫鈉(2.50g)及二甲基亞碸(15mL)之混合物於40℃攪拌30分鐘，添加乙酸2-(4-{6-[(2’-氰基聯苯-4-基)甲基]-5-側氧基-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基}苯氧基)-2-甲基丙酯(0.85g)，並將混合物於90℃攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並將殘留物溶於四氫呋喃(15mL)中。依序添加N,N’-羰基二咪唑(0.36g)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.33mL)，並將混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和硫酸氫鉀水溶液洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。使溶劑於減壓下蒸發，並使殘留物經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色固體之標題化合物(0.25g,28%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.33(s,6H),1.78-1.96(m,2H),2.21(br. s,1H),3.10-3.24(m,2H),3.59(s,2H),4.02(s,2H),7.06-7.16(m,2H),7.18-7.52(m,8H),7.56-7.63(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.86(s,1H)
實施例4577-丁基-6-{[3-氟-2’-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
將4’-({7-丁基-4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3’-氟聯苯-2-甲腈(0.76g)、氧化二丁基錫(0.17g)、疊氮基三甲基矽烷(4.60g)及甲苯(15mL)之混合物迴流隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌後再以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。於室溫將氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液,3mL)添加至殘留物於四氫呋喃(15mL)之溶液中，並將混合物迴流3小時。將反應混合物倒入1M鹽酸中，並以乙酸乙酯萃取混合物。所得乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。於減壓下蒸發溶劑。所得殘留物係經矽膠管柱層析法純化而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.58g,71%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.19(s,6H),1.34-1.84(m,8H),2.12-2.24(m,2H),2.39(br. s,1H),2.58-2.76(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3,29(s,2H),3.34-3.50(m,1H),3.97(s,2H),4.96-5.10(m,1H),6.84-6.99(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.50-7.62(m,2H),7.91(s,1H),8.07-8.13(m,1H)
實施例458(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮，及(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮單鉀鹽(1/1)水合物
將(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：短，107g)和2-乙基已酸鉀(28.9g)之乙醇(214mL)溶液加熱至60℃，並添加庚烷(1066mL)。將反應混合物於60℃攪拌16小時，過濾收集所得結晶後，以二異丙醚(89.6g,80%)洗滌。將經由上述方法所得之(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮及(+)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮單鉀鹽(1/1)水合物(94.9g)懸浮於乙醇(475mL)中，並且加熱至65℃以溶解。於60℃之內部溫度下添加庚烷(1423mL)，添加種晶，並將混合物於相同溫度攪拌3小時。再者，於相同溫度添加庚烷(475mL)，並將混合物於相同溫度攪拌1小時，隨後在於室溫攪拌30分鐘。過濾收集所得結晶後，以庚烷：乙醇(4:1)洗滌(86.2g,91%,>99%ee)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90-1.10(m,12H),1.16-1.40(m,2H),1.49-1.74(m,4H),1.93-2.15(m,2H),2.47-2.68(m,2H),2.87-3.01(m,2H),3.25(q,J=6.2Hz,1H),3.30-3.44(m,1H),3.92(s,2H),4.79-4.95(m,1H),7.00(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.08-7.23(m,2H),7.38-7.63(m,4H),8.19(s,1H)鏡像異構物過量之分析管柱：CHIRALPAK AD-H(LA145)4.6mm內徑×250mm長移動相：CO2 /MeOH=650/350(v/v)流動速率：2.35ml/分鐘壓力：100巴溫度35℃偵測：UV220nm濃度：0.5mg/ml注入體積：5μl滯留時間：7.3分鐘比旋光[α]25 D +14.6°(c=1.0490，於甲醇中)分析C68 H77 N12 O10 F2 K.H2 O之計算值：C,61.99;H,6.04；N,12.76。
實測值：C,62.03；H,6.07；N,12.69。
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例459
(-)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(滯留時間：長)
於室溫將4N氫氧化鉀水溶液(1.2mL)至添加6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長，3g)之異丙醇溶液(30mL)中。使反應混合物於減壓下濃縮，將所得固體懸浮於二異丙醚中，並將混合物攪拌1天。過濾收集所得固體後，以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物(2.8g,88%,>99.9%ee)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.90-1.11(m,15H),1.17-1.39(m,2H),1.54-1.74(m,4H),1.94-2.14(m,2H),2.52-2.65(m,2H),2.90-2.99(m,2H),3.24(q,J=6.4Hz,1H),3.34-3.43(m,1H),3.90(s,2H),4.05(s,1H),4.80-4.96(m,1H),6.97-7.17(m,3H),7.28-7.53(m,4H),8.18(s,1H)鏡像異構物過量之分析管柱：CHIRALPAK AD-H(CG075) 4.6mm內徑×250mm長移動相：CO2 /MeOH=650/350(v/v)流速：2.35ml/min溫度：35℃偵測：UV220nm濃度：0.5mg/ml注入體積：5μl滯留時間：9.7分鐘比旋光[α]25 D -13.6°(c=0.4205，於甲醇中)
實施例460(-)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮及(-)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮單鉀鹽(1/1)水合物
將6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(滯留時間：長，0.32mg)和2-乙基已酸鉀(86mg)之乙醇溶液(0.64mL)加熱至60℃，並添加庚烷(1.9mL)。將反應混合物於60℃攪拌1小時，添加庚烷(1.3mL)，並進一步將混合物於60℃攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾收集所得結晶後以二異丙醚(249mg,74%)洗滌。
將經由上述方法所得之(-)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮及(-)-6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮單鉀鹽(1/1)水合物(249mg)懸浮於乙醇(1.75mL)中，並加熱至60℃以溶解。於60℃之內部溫度下添加庚烷(5.25mL)，添加種晶，並將混合物於相同溫度攪拌3小時。再者，於相同溫度添加庚烷(1.75mL)，並將混合物於相同溫度攪拌1小時，隨後再於室溫攪拌30分鐘。過濾收集所得結晶，並以庚烷：乙醇(4:1)洗滌(211mg,85%,>99.0%ee)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.89-1.11(m,12H),1.18-1.38(m,2H),1.51-1.73(m,4H),1.94-2.14(m,2H),2.51-2.66(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.24(q,J=6.0Hz,1H),3.29-3.43(m,1H),3.92(s,2H),4.06(br. s.,1H),4.79-4.95(m,1H),7.00(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.08-7.23(m,2H),7.39-7.63(m,4H),8.18(s,1H)
鏡像異構物過量之分析
管柱：CHIRALPAK AD-H(LA145)4.6mm內徑×250mm長
移動相：CO2 /MeOH=650/350(v/v)
流速：2.35ml/min
壓力：100巴
溫度：35℃
偵測：UV220nm
濃度：1.0mg/ml
注入體積：5μl
滯留時間：10.9分鐘
比旋光[α]25 D -13.0°(c=0.4985，於甲醇中)
分析C68 H77 N12 O10 F2 K‧H2 O之計算值：C,61.99;H,6.04;N,12.76。
實測值：C,62.21;H,5.94;N,12.83。
實施例4614-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮
於25至30℃將實施例413中所得之4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(5.0g)溶於預先製備之90%丙酮水(40mL)中，添加水(8mL)，隨後添加種晶(25mg)，並將混合物於20至30℃攪拌隔夜。攪拌後，於20至30℃滴加水(24mL)4小時又10分鐘。完成滴加後，將混合物於相同溫度攪拌2小時又30分鐘。攪拌後，過濾收集結晶，並以預先製備之50%丙酮/水(15mL)洗滌而獲得溼結晶。將所得溼結晶於40℃減壓乾燥而獲得呈結晶粉末之標題化合物(4.72g,94.4%)。
標題化合物亦由以下方法獲得。
將實施例413中所得之4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(3.0g)懸浮於丙酮(39mL)中，並將懸浮物加熱至45至50℃以溶解，並進一步添加正庚烷(39mL)。添加後，使混合物冷卻至25至35℃，添加種晶(15mg)，並將混合物於20至30℃攪拌隔夜。攪拌後，過濾收集結晶，並以預先製備之丙酮/正庚烷(1：1,9mL)洗滌而獲得溼結晶。將所得溼結晶於40℃減壓乾燥而獲得呈結晶粉末之標題化合物(1.83g，產率：61.0%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.93(t,J=7.3Hz,3H),1.08(s,6H),1.36(dd,J=9.1,12.6Hz,2H),1.52(dd,J=7.6,7.9Hz,2H),1.68(d,J=9.3Hz,2H),2.10(d,J=7.2Hz,2H),2.39(m,2H),2.96(t,J=12.8Hz,2H),3.21(s,2H),3.40(m,1H),3.94(s,2H),4.25(s,1H),6.42(s,1H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.69(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.83(d,J=2.2Hz,1H),12.36(s,1H)
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例4624-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1.16g)溶於乙腈(5mL)中,並於40℃添加8M氫氧化鉀水溶液(242μL)。使反應混合物冷卻至室溫。於確認結晶沉澱物後，進一步將反應混合物於5℃攪拌1小時。過濾收集所得結晶，並以乙腈(0.83g,67%)洗滌。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.08(s,6 H),1.27-1.42(m,2H),1.57(dq,J=15.1,7.5Hz,2H),1.68(d,J=10.7Hz,2H),2.09(d,J=10.4Hz,2H),2.38(d,J=12.0Hz,2H),2.92-3.01(m,2H),3.20(s,2H),3.28-3.44(m,1H),3.89(s,2H),4.25(br.s.,1H),4.49-4.88(m,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H)
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例463
4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲 基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
於50℃將4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽(0.1g)溶於乙酸乙酯(1mL)中，並使溶液冷卻至室溫。添加庚烷(0.5mL)，並將混合物於冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集所得結晶，並以庚烷洗滌(0.085g,85%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.08(s,6 H),1.27-1.42(m,2H),1.57(dq,J=15.1,7.5Hz,2H),1.68(d,J=10.7Hz,2H),2.09(d,J=10.4Hz,2H),2.38(d,J=12.0Hz,2H),2.92-3.01(m,2H),3.20(s,2H),3.28-3.44(m,1H),3.89(s,2H),4.25(br.s.,1H),4.49-4.88(m,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H)
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實施例464
4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮鉀鹽
將乙醇(30mL)和8M氫氧化鉀(2.1ml)添加至4-[反式-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)環己基]-6-{[2’-(5-側氧 基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-7-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(10g)中，並將混合物於室溫攪拌溶解。將混合物濃縮後，將乙酸乙酯(50mL)添加至殘留物中，並再次濃縮混合物。添加乙酸乙酯(30mL)以溶解所濃縮之殘留物，並使用乙酸乙酯(20mL)過濾去除不溶物質。加熱至60℃後，添加種晶以進行結晶。結晶後，於60℃滴加正庚烷(25mL)，並將混合物於相同溫度攪拌約1小時，冷卻至室溫，並攪拌約15小時。過濾收集結晶，並以乙酸乙酯/正庚烷洗滌(1：4,30mL)且於40℃減壓乾燥而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(9.5g,89%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.08(s,6 H),1.27-1.42(m,2H),1.57(dq,J=15.1,7.5Hz,2H),1.68(d,J=10.7Hz,2H),2.09(d,J=10.4Hz,2H),2.38(d,J=12.0Hz,2H),2.92-3.01(m,2H),3.20(s,2H),3.28-3.44(m,1H),3.89(s,2H),4.25(br.s.,1H),4.49-4.88(m,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),7.12-7.18(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.48(d,J=7.3Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H)
結晶形式的特徵為使用CuK α X光輻射之X光粉末繞射圖案，其具有選自下列者所組成清單之峰：
實驗例1AT1受體拮抗活性之評估
(1)人類AT1受體-表現CHO-K1細胞膜部分之製備
培養能穩定表現人類AT1受體之CHO-K1細胞(RIKEN,Japan)，回收，懸浮於均質緩衝液(10mM NaHCO3 (pH 7.4),5mM EDTA,1x完全不含EDTA)[由Roche,Switzerland生產]中，並均質化。將均質物以低速(900 x g,10分鐘,4℃)離心，並將上清液回收且超離心(90,000 x g,1小時,4℃)。遺棄上清液，並將顆粒再懸浮於懸浮緩衝液(50mM Tris(pH 7.4),1mM EDTA,1x完全不含EDTA)中。
(2) AT1受體拮抗活性之評估
結合分析試驗係在100μL(總反應體積)反應緩衝液(50mM Tris(pH 7.4),10mM MgCl2 ，有補充或未補充0.3mg/mL不含月旨肪酸之牛血清白蛋白[由Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,Japan生產])中，於AT1膜與試驗化合物存在下，使用22.5pM[125 I]-血管升壓素II[由PerkinElmer,USA生產](9μg)進行。將反應混合物於室溫在96孔聚丙烯盤中培養1小時，並藉由通過經清洗緩衝液(50mM Tris(pH 7.4))處理之GF/C過濾器進行快速過濾(96孔細胞收集器)而將反應淬熄。隨後，將過濾器以0.3mL冰冷卻之清洗液清洗5次。使過濾器風乾，並使用Top Count閃爍計數器分析[125 I]-血管升壓素II結合放射性。總結合係在1% DMSO存在下測量，而非特異性結合係在1μM坎地沙坦(Candesartan)存在下測量。以GraphPad Prism程式(GraphPad Software Inc.)分析結合數據B/B0(%)，並計算試驗化合物之IC50 值(顯示50%之抑制百分率最大值之化合物濃度)。
從下式計算[125 I]-血管升壓素II(後文中，在式中簡稱為[125 I]-AII)之AT1受體結合比率(B/B0(%))。
非特異性結合量為在1μM冷血管升壓素II存在下所得之[125 I]-血管升壓素II結合量。
結果顯示於表1至5中。
實驗例2PPARγ促效活性之評估
(1)人類PPARγ基因之選殖
以PCR方法，使用心臟cDNA[由Toyobo Co.,Ltd.生產,QUICK-Clone cDNA]作為模板，並使用參考Greene et al.[基因Expr.,1995,vol. 4(4-5),pp. 281-299]發表之PPARγ基因之鹼基序列所製備的下文所示之引子組來選殖人類PPARγ基因：
PAG-U: 5’-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3’(SEQ ID NO: 1)
PAG-L: 5’-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3’(SEQ ID NO: 2)。
根據熱啟動法，使用AmpliWax PCR Gem 100[Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]進行PCR反應。首先，將10×LA PCR緩衝液(2μl)、2.5mM dNTP溶液(3μl)、12.5μM引子溶液(各2.5μl)及無菌蒸餾水(10μl)混合以獲得底層溶液混合物。此外，將作為模板之人類心臟cDNA(1ng/ml,1μl)、10×LA PCR緩衝液(3μl)、2.5mM dNTP溶液(1μl)、TaKaRa LA Taq DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產](0.5μl)及無菌蒸餾水(24.5μl)混合以獲得頂層溶液混合物。
將一個單位之AmpliWax PCR Gem 100[Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]添加至上述底層溶液混合物中，使其於70℃處理5分鐘，隨後再於冰中處理5分鐘。接著，將頂層溶液混合物添加至混合物中，以製備PCR用反應混合物。將包括該反應混合物之試管置於熱循環器[由PerkinElmer,USA生產]上，並且於95℃處理2分鐘。此外，重複95℃、15秒和68℃、2分鐘之循環35次後，於72℃處理試管8分鐘。
使藉此獲得之PCR產物在瓊膠(1%)上進行電泳，將包括PPARγ基因之1.4kb DNA片段從膠回收，並隨後插置入pT7 Blue-T載體[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]中以獲得質體pTBT-hPPARγ。
(2)人類RXRα基因之選殖
以PCR方法，使用腎臟cDNA[由Toyobo Co.,Ltd.生產,QUICK-Clone cDNA]作為模板，並使用參考Mangelsdorf,D.J. et al.(Nature,1990,vol. 345(6272),pp. 224-229)發表之RXRα基因之鹼基序列所製備的下文所示之引子組來選殖人類RXRα基因：XRA-U: 5’-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3’(SEQ ID NO: 3)XRA-L: 5’-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3’(SEQ ID NO: 4)。
根據熱啟動法，使用AmpliWax PCR Gem 100[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]進行PCR反應。首先。將10×LA PCR緩衝液(2μl)、2.5mM dNTP溶液(3μl)、12.5μM引子溶液(各2.5μl)及無菌蒸餾水(10μl)混合以獲得底層溶液混合物。此外，將作為模板之人類腎臟cDNA(1ng/ml,1μl)、10×LA PCR緩衝液(3μl)、2.5mM dNTP溶液(1μl)、TaKaRa LA Taq DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產](0.5μl)及無菌蒸餾水(24.5μl)混合以獲得頂層溶液混合物。
將一個單位之AmpliWax PCR Gem 100[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]添加至上述底層溶液混合物中，使其於70℃處理5分鐘，隨後再於冰中處理5分鐘。接著，將頂層溶液混合物添加至混合物中，以製備PCR用反應混合物。將包括該反應混合物之試管置於熱循環器[由PerkinElmer,USA生產]上，並且於95℃處理2分鐘。此外，重複95℃、15秒和68℃、2分鐘之循環35次後，將試管於72℃處理8分鐘。
使藉此獲得之PCR產物在瓊膠(1%)上進行電泳，將包括RXRα基因之1.4kb DNA片段從膠回收，並隨後插置入pT7 Blue-T載體[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]中以獲得質體pTBT-hRXRα。
(3)報導質體之構築
使用下列5’-端磷酸化之合成DNA製備包括醯基CoA氧化酶之PPAR反應元(PPAR response element；PPRE)的DNA片段：
PPRE-U: 5’-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3’(SEQ ID NO: 5)
PPRE-L: 5’-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3’(SEQ ID NO: 6)。
首先，將PPRE-U和PPRE-L黏合，並且插置入質體pBlueScript SK+之SalI位置。藉由決定插置片段之鹼基序列，而選擇其中4個PPRE串聯接合之質體pBSS-PPRE4。
以PCR方法，使用pRL-TK載體[由Promega,USA生產]作為模板，並使用參考Luckow,B et al.(Nucleic Acids Res.,1987,vol. 15(13),p. 5490)發表之胸腺苷激酶基因之啟動子區域的鹼基序列所製備之下文所示的引子組選殖HSV胸腺苷激酶最小啟動子(TK啟動子)區域：
TK-U: 5’-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3’(SEQ ID NO: 7)
TK-L: 5’-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3’(SEQ ID NO: 8)。
根據熱啟動法，使用AmpliWax PCR Gem 100[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]進行PCR反應。首先，將10×LA PCR緩衝液(2μl)、2.5mM dNTP溶液(3μl)、12.5μM引子溶液(各2.5μl)及無菌蒸餾水(10μl)混合以獲得底層溶液混合物。此外，將作為模板之pRL-TK載體[由Promega,USA生產](1μl)、10×LA PCR緩衝液(3μl)、2.5mM dNTP溶液(1μl)、TaKaRa LA Taq DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產](0.5μl)及無菌蒸餾水(24.5μl)混合以獲得頂層溶液混合物。
將一個單位之AmpliWax PCR Gem 100[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]添加至上述底層溶液混合物中，使其於70℃處理5分鐘，隨後再於冰中處理5分鐘。接著，將頂層溶液混合物添加至混合物中，以製備PCR用反應混合物。將包括該反應混合物之試管置於熱循環器[由PerkinElmer,USA生產]上，並且於95℃處理2分鐘。此外，重複95℃、15秒和68℃、2分鐘之循環35次後，將試管於72℃處理8分鐘。
使藉此獲得之PCR產物在瓊膠(1%)上進行電泳，並將包括TK啟動子之140bp DNA片段從膠回收，並隨後插置入pT7 Blue-T載體[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]中。藉由以限制酶BglII和NcoI剪切所獲得之質體，獲得包括TK啟動子之片段，將該片段接合至質體pGL3-Basic載體[由Promega,USA生產]之BglII-NcoI片段以獲得質體pGL3-TK。
將藉此獲得之質體pGL3-TK的4.9kb NheI-XhoI片段接合至質體pBSS-PPRE4之200bp NheI-XhoI片段，以獲得質體pGL3-4ERPP-TK。
以BamHI[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]剪切質體pGL3-4ERPP-TK後，使用T4DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd., Japan生產]處理以形成平端(blunt-end)，藉以獲得DNA片段。
在另一方面，以Bsu36I[由NEB,UK生產]剪切pGFP-Cl[由Toyobo Co.,Ltd.,Japan生產]後，使用T4DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]處理以形成平端，藉以獲得1.6kb DNA片段。
將兩個DNA片段接合以構築報導質體pGL3-4ERPP-TK neo。
(4)人類PPARγ和RXRα之表現質體的構築
將質體pVgRXR[由Invitrogen,USA生產]之7.8kb FspI-NotI片段接合至包括上述(2)所得之質體pTBT-hRXRα的RXRα基因之0.9kb FspI-NotI片段，以製備質體pVgRXR2。隨後，以BstXI剪切pVgRXR2，並以T4DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]處理以獲得平端產物。接著，以KpnI剪切以獲得6.5kb DNA片段。
在另一方面，以SalI剪切上述(1)所得之質體pTBT-hPPARγ，並以T4DNA聚合酶[由Takara Shuzo Co.,Ltd.,Japan生產]處理以獲得平端產物。接著，以KpnI剪切以獲得包括人類PPARγ基因之1.4kb DNA片段。
將兩個DNA片段接合以構築質體pVgRXR2-hPPARγ。
(5)將人類PPARγ-和RXRα-表現質體及報導質體導入CHO-K1細胞並確立表現之細胞
將CHO-K1細胞培養於包括補充有10%胎牛血清[由INVITROGEN,USA生產]之Ham’s F12培養基[由INVITROGEN,USA生產]的150cm2 細胞培養瓶[由Corning Costar Corporation,USA生產]中，以0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(乙二胺四乙酸)[由Life Technologies,Inc.,USA生產]處理而脫去，並將細胞以PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)[由INVITROGEN,USA生產]清洗，離心(1000rpm,5分鐘)並懸浮於PBS中。隨後，使用基因PULSER[由Bio-Rad Laboratories,USA生產]，於下文所示之條件下，將DNA於導入細胞中。
亦即，將8×106 細胞和10μg上述(4)所得之質體pVgRXR2-hPPARγ和10μg上述(3)所得之報導質體pGL3-4ERPP-TK neo添加至具有0.4cm間隙之比色管中，使其於960μF之電容下以0.25kV之電壓進行電穿孔。隨後，將細胞轉移至包括10%胎牛血清之F12培養基中培養24小時，並再度將細胞脫去且離心。接著，將顆粒(pellet)懸浮於包括補充500μg/ml Geneticin[由INVITROGEN,USA生產]之10%胎牛血清和250μg/ml Zeocin[由INVITROGEN,USA生產]之Ham’s F12培養基中。將所得懸浮物稀釋成104 細胞/ml之密度，並且接種至96孔盤[由Corning Costar Corporation,USA生產]且在CO2 氣體培養箱中以37℃培養，藉以獲得Geneticin和Zeocin抗性轉形株。
隨後，將藉此獲得之轉形細胞株於24孔盤[由Corning Costar Corporation,USA生產]中培養後，誘導表現螢光素酶之細胞株，亦即，藉由添加10μM吡格列酮(pioglitazone)鹽酸鹽而選擇PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1細胞。
(6) PPARγ促效活性之評估
將上述(5)所得之PPARγ:RXRα:4ERPP/CHO-K1細胞培養於含有10%胎牛血清[由MOREGATE,Australia生產]之F12培養基[由INVITROGEN,USA生產]中，以5×103 細胞/孔接種於96孔半區白盤[由Corning Coster Corporation,USA生產]，並於CO2 培養箱中以37℃培養隔夜。
接著，將培養基從96孔半區白盤中移除，添加含有0.1%不含脂肪酸之牛血清白蛋白(BSA)(45μl)和試驗化合物(5μl)的hamF12培養基，並將混合物在CO2 培養箱中以37℃培養1天。除去培養基後，添加以HBSS(HANKS’ BALANCED SALT溶液)[由BIO WHITTAKER,USA生產]2倍稀釋之Picagene 7.5[由Dai Nippon Inki,Japan生產](20μl)，並攪拌混合物。使用1420 ARVO Multilabel Counter[由PerkinElmer,USA生產]測量螢光酵素活性。
當將對照組化合物(化合物X：5-[3-(4-{[2-(2-呋喃基)-5-甲基-1,3-唑-4-基]甲氧基}-3-甲氧基苯基)丙基]-1,3-唑啶-2,4-二酮)(1μM)之螢光酵素活性視為100%及將試驗化合物未投予組之螢光酵素活性為0%時，由試驗化合物之螢光酵素活性計算百分比(%)。結果顯示於表1至表5中。
上述表中所示之實施例化合物皆為游離形式。
由上述表可清楚得知本發明之化合物顯示優異的AT1受體拮抗活性和PPAR γ促效活性。
實驗例3
將雄性SHRs(28至40週齡，Japan SLC,Inc.,Japan)以戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)(50mg/kg，腹腔注射)麻醉。將左股動脈以充填包括肝素(200U/mL)的鹽水之聚乙烯導管進行套管插入。將導管外露於頸後方，並使各SHR分別關在籠子裡二至四天以進行復原。使用連接至複寫系統(Nihon Kohden Corporation)之壓力傳感器從股動脈監測全身性血壓(systemic blood pressure)，並且從該全身性血壓得到平均血壓(mean blood pressure；MBP)。由血壓心搏間距測量心跳速率。將MBP超過150mmHg之大鼠用於實驗中。當血壓穩定時，口服投予載劑(0.5w/v%甲基纖維素)或化合物。將所有化合物懸浮於0.5w/v%甲基纖維素中，並以2mL/kg之體積進行口服投予。投予後，在24小時期間測量MBP。結果顯示於表6中。
由表6清楚得知本發明之化合物顯示優異的抗高血壓 效果。
實驗例4
將雄性25至31週齡Wistar肥胖大鼠(Takeda Pharmaceutical Company)分成在餵食條件中具有相同三酸甘油酯、葡萄糖之血漿濃度和體重之各個群組。將大鼠群組以載劑(0.5w/v%甲基纖維素)或化合物處理。將所有化合物懸浮於0.5w/v%甲基纖維素中，並且以2mL/kg之體積口服投予(連續兩周，每日投予一次)。最終投予後隔日，從尾部靜脈採集血液以測量血漿參量。將肝素用作抗凝血劑。使用Hitachi Autoanalyser 9000，用酵素測量三酸甘油酯和葡萄糖之血漿濃度。處理兩週後，由載劑處理組計算各化合物的抑制率。結果顯示於表7中。
由表7清楚得知本發明之化合物顯示優異的血漿葡萄糖和三酸甘油酯降低效果。
調配例
調配例1(膠囊)
將(1)、(2)、(3)及1/2之(4)摻混且粒化。添加剩餘之(4)後，將整體填入明膠膠囊中。
調配例2(錠劑)
將(1)、(2)、(3)、2/3之(4)和1/2之(5)摻混且粒化。將剩餘之(4)和(5)添加至顆粒後，將混合物壓縮模製而得到錠劑。
調配例3(注射劑)
將(1)、(2)及(3)溶於注射用蒸餾水中，達到2mL之總量，並且填入安瓿中。所有步驟於無菌條件下進行。
產業利用性
本發明之化合物具有血管升壓素II受體拮抗活性和過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)γ促效活性，而且適用於作為藥劑，諸如：預防或治療下列疾病之藥劑：循環疾病，諸如高血壓、心臟疾病(心臟肥大、心臟衰竭、心肌梗塞等)、動脈硬化症、腎臟疾病(糖尿病性腎病變、慢性腎絲球性腎炎等)、眼疾病、肝臟疾病、腦中風等及/或代謝疾病，諸如高脂血症、肥胖、糖尿病等；等。
本申請案係以日本專利申請案第2009-020720號為基礎，其內容係以參考方式全部納入本文中。

Claims (11)

  1. 一種下式所示之化合物或其鹽： 式中，R1 為[1]視需要經下列所成群組選出之1至4個取代基取代之C1-6 烷基(1)鹵素原子，(2)C1-6 烷氧基，(3)C1-6 烷基-羰基，(4)選自環丙基、苯基及吡啶基之3-至14-員環基，該3-至14-員環基視需要經下列所成群組選出之1至3個取代基取代：(a)鹵素原子，(b)C1-6 烷基，(c)C1-6 烷氧基及(d)C1-6 烷基-羰基，以及(5)C1-6 烷氧基亞胺基，[2]選自環丁基、環己基、環己烯基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基以及四氫硫哌喃基之3至10員非芳香族環基，該3至10員非芳香族環基視需要經下列所成群組選出之1至3個取代基取代(1)側氧基，(2)羥基， (3)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之C1-6 烷基(a)羥基，以及(b)C1-6 烷氧基，(4)視需要經羥基取代之C6-14 芳基，(5)選自苄基之C7-16 芳烷基，(6)選自1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基及噁唑基之雜環基，該雜環基視需要經C1-6 烷基取代，(7)視需要選自下列之1至4個取代基取代之C1-6 烷氧基(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)視需要經下列所成群組選出之1至3個取代基取代之C3-6 環烷基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基、羥基及氰基，(d)C1-6 烷氧基，(e)氰基，(f)C1-6 烷基-羰基，以及(g)C1-6 烷氧基亞胺基，(8)視需要經羥基取代之C2-6 烯基氧基，(9)視需要經下列所成群組選出之1至3個取代基取代之C3-10 環烷基氧基：視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(10)視需要經選自下列之1至3個取代基取代之 C6-14 芳氧基(a)羥基，(b)視需要經羥基取代之C1-6 烷基，(c)C1-6 烷基-羰基，以及(d)C1-6 烷氧基，(11)選自異噁唑基氧基之5-或6-員雜環基-氧基，(12)視需要經C1-6 烷氧基取代之羧基，(13)視需要經羥基取代之C1-3 亞烷基，以及(14)視需要經下列取代之亞胺基(a)C1-6 烷氧基，或(b)選自四氫哌喃基氧基之5-或6-員雜環基-氧基，或[3]視需要經1至3個C1-6 烷氧基取代之苯基，R2 為C1-6 烷基，R3 為氫原子，W為亞甲基或-CH(CH3 )-，A為視需要經下列所成群組選出之1個取代基取代之伸苯基(1)鹵素原子，以及(2)C1-6 烷基，B為下式所示基團： 式中，Z4 為氧原子，或四唑基，以及R4 為氫原子或C1-6 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，該化合物為下式所示之化合物 式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基係視需要經下列者取代：1)鹵素原子、2)氰基、3)羥基或4)C1-6 烷氧基，R2 為C1-6 烷基，A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基，以及R4 為氫原子或甲基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，該化合物為下式所示之化合物 式中，R1 為視需要經C1-6 烷氧基取代之環己基，該C1-6 烷氧基係視需要經羥基取代，R2 為C1-6 烷基，以及A為視需要經鹵素原子取代之伸苯基。
  4. 一種化合物或其鹽，該化合物為6-{[3-氟-2’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-4-[反式-4-(2-羥基-1,2-二甲基丙氧基)環己基]-7-丙基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮。
  5. 一種藥劑，其包含申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之藥劑，其具有血管升壓素II受體拮抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效活性。
  7. 如申請專利範圍第5項之藥劑，其為用於治療循環疾病的藥劑。
  8. 如申請專利範圍第5項之藥劑，其為用於治療高血壓、 心臟疾病、動脈硬化症、腎臟疾病、眼疾病、肝臟疾病、腦中風、高脂血症、肥胖及/或糖尿病的藥劑。
  9. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的用途，係用於製造具有血管升壓素II受體拮抗活性及過氧化物酶體增殖物活化受體γ促效活性的藥劑。
  10. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的用途，係用於製造治療循環疾病的藥劑。
  11. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的用途，係用於製造治療高血壓、心臟疾病、動脈硬化症、腎臟疾病、眼疾病、肝臟疾病、腦中風、高脂血症、肥胖及/或糖尿病的藥劑。
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