LT4854B

LT4854B - Bifenilsulfonamidai kaip dvigubi angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai

Info

Publication number: LT4854B
Application number: LT2000123A
Authority: LT
Inventors: Natesan Murugesan; John E. Tellew; John E. Macor; Zhengxiang Gu
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-07-06
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2001-11-26
Also published as: CN1149196C; AU5088899A; HUP0104634A2; EE200100006A; EP1094816A4; KR20010083092A; ES2318899T3; SK18822000A3; GEP20033114B; NO20010062L; HUP0104634A3; ZA200006772B; EP2002837A1; NZ508118A; LV12639B; CN1308536A; PL201048B1; DK1094816T3; TR200100149T2; CZ200172A3

Description

Išradimo sritis

Šis išradimas yra susijęs su bifenilsulfonamidais, kurie yra ir angiotenzino ir endotelino receptorių antagonistai, su tokių junginių panaudojimu gydyti būklėms, tokioms kaip hipertenzija ir kitos ligos, ir su farmacinėmis kompozicijomis, į kurias įeina tokie junginiai.

Išradimo santrauka

Šiame išradime pateikiami bifenilsulfonamidai, kurių formulė I:

ΛΛΑΓ arba

K

L

M j

N

R₂ yra vandenilis, halogenas, -CHO, alkilas, halogenalkilas, ;cik!oa)kil)a!kilas. aikenilas, alkinilas, alkok: (alkilas, halogenalkoksialkiias. alkoksigrupė, alkoksialkoksigrupė, cianogrupę, hidroksilas, hidroksialkilas, nitrogrupę, -CH(OR₁₃)(ORi₄), -(CH₂)_WY, su išlyga, kad kai R, yra B, R₂ nėra

R₄ ir R₅, nepriklausomai .vienas, nuo, kito yra.alkilas,..cikloalkilas arba aikcksiaikilas.· a^rba;FL· irrRs kartu;stiri®DXt±S2fe^c^caklo,pe¹ntilo,i_icikiohek!?l·.?..· ·.. - tetrahicrofuranilo arba tetranidropiramio žiedą

R₃ yra aP-Jias halogenalkilas; cikicaikltas, alkoksigrupė . a.'ėksiaikiias,

R₇ yra -CO₂R₁₅, -(C=O)NR₁₆Ri7, -CH₂OH, tetrazolilas, oksadiazolilas arba triazolilas, kur minėtuose tetrazoiile, oksadiazolile arba triazolile gali būti pakaitų, kaip antai vandenilis, alkilas arba halogenas;

R₈, R9, R10 ir R12, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, arilas, heteroarilas, arilalkilas, alkiltioalkilas. alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

Rn ir Rn_a, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkoksigrupė, arba kartu sudaro karbonilą

R13 ir Ri₄ yra alkilas arba kartu sudaro 5-6-narį žiedą

Ris, Rw ir R17, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas arba arilas, arba R₁₆ ir Rn kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 1 arba 2;

w yra O, 1 arba 2;

Y yra -COOH, -COOR₁₈, -NR₁₉R₂o, -NR₂i(C=O)R₂₂,

-NR₂i(C=0)NRi₉R₂o, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR₂₁SO₂R₂₂, -SO2R22, Q, R, arba S;

R₂₄

X

ar

Rw, R19, R20, R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis alkilas, cikloalkilas, arba R_i9 ir R₂₀ kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį

V^r2⁶

VR27.

^Z’^eC*ą; , . _ _. ..

R23 ir R₂₄ nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba||^^M^ cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą Šfe . N-R₂₅ ·

V

Z yra deguonis, arba x yra 2, 3 arba 4;

R25, R26 ir R₂7, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂s ir R₂7 kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą kur kiekviename iš minėtų žiedą arile (atskirame arba kaip kitos grupe ; dalyje) arba heteroarile (atskirame arba kaip kitos grupės dalyje) gali būti vienas arba daugiau pakaitą tokią kaip vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupė arba trifluormetilo grupė;

ir jų druskos.

I formulės junginiai ir jų druskos gali būti naudojami kaip bendri endotelino ir angiotenzino receptoriaus antagonistai.

Tinkamiausi junginiai

I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R_b R₂, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, Rna, R12, Ris, R16, R17, Ris, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių yra labai tinkami šio išradimo junginiai:

’ arba M

R₂ yra aikilas, halogenalkiias. (cikloalkil)alkilas. alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, alkoksialkoksigrupė, hidroksialkilas arba

-(CH₂)_WY; „

R₃ yra izoksazolilas, piridizinilas, pirazinilas arba pirimidinilas, * ir kiekviename iš jų gali būti tokie 1-3 pakaitai: vandenilis, halogenas, danogrupė, alkilas, alkoksigrupė, trifluormetilas arba nitrogrupė:

R₄ ir R₅, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R5 kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R₆ yra alkilas, halogenalkiias, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R7 yra —CO2R15, -(C⁼O)NRi6Ri7 arba -CH₂OH;

Rs, R9, R10 ir R12, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

R11 ir Rna, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkoksigrupė, arba kartu sudaro karbonilą

R15, R16 ir R17, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₁₆ ir R17 kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 1 arba 2; w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -COOR18, -NR₂i(C=O)R₂2, -NR₂₁(C=O)NRi₉R₂₀, -NR₂i(C=O)ORi8, -NR₂iSO₂R₂₂, - SO₂R₂2 arba Q,

R₂₄

Q yra ^ζγ^Ν' o

Ris, R19, R20, R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R₁₉ ir R₂o kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį žiedą

R23 ir R₂₄, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą n-r

Z yra deguonis, arba

7-^R26 Vr₂₇ .

x yra 2, 3 arba 4;

R25, R26 ir R27, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą.

I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R_b R₂, R₃, Ra, Rs, Re, R₇, Rs, R9, R10, Rn,.Rna, R15, Ris, R17, Ris, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių yra dar tinkamesni šio išradimo junginiai:

*· i

arba M ;

R₂ yra alkilas, haiogenalkilas, (cikloalkil)alkilas, alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, hidroksialkilas arba -(CH₂)_wY;

R₃ yra izoksazolilas, kuriame gali būti tokie 1 arba 2 pakaitai: vandenilis, halogenas, cianogrupė, alkilas, alkoksigrupė, trifluormetilas arba nitrogrupė;

R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R7 yra -CO2R15, arba -(C=O)NRisRi7;

Rs, Rg ir R₁₀, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

Rn ir R_11a kartu sudaro karbonilą

R15, Ri6 ir R17, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R16 ir R17 kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 2;

w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -NR₂i(C=O)R₂2, -NR₂₁(C=0)NR₁₉R₂o, -NR₂i(C=O)ORi₈, -NR?iSO?R??, -SO?R?? arba Q;

/ \

Z.,-N y

Ii

O yra ⁰ ;

R13, Ris, R20. R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, vra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R19 ir R₂₀ kartu gali sudaryti 4-7-naą heterociklinį žiedą

R23 ir R24 nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą _zn-R₂₅ V²⁶

Z yra deguonis, arba ^R27;

x yra 2, 3 arba 4;

R25, R26 ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą

I formulės junginiai ir jų druskos, kuriuose vienas arba daugiau ir ypatingai visi iš R_b R₂, R₃, R₄, Rs, Re, Re, R10, R11, Ru_a, Rie, R19, R20, R21,

R₂₂, R23, R24, R25, R26, R27, n, w, Y, Q, Z ir x yra pasirinkti iš toliau duodamų reikšmių, yra labiausiai tinkami šio išradimo junginiai:

R1 yra

R₄

R₅ ^r8

R_fi

N

11a jy^Re n ^R? arba

R₂ yra alkilas, halogenalkilas, (cikloalkil)alkilas, alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, alkoksialkoksigrupė, hidroksialkilas arba

-(CH₂)_wY;

R3 yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, kuriuose nepriklausomai gali būti 2 iš šių pakaitų: alkilas arba halogenas;

R₄ ir R₅, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R6 yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R? yra -CO₂R₁₅, arba -(C=O)NRi6Ri7;

Rs ir R10, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

n yra 2;

w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂₁(C=O)NR₁₉R₂₀, -NR₂i(C=O)OR₁₈, -NR₂iSO₂R₂₂, arba Q;

(VA

į )

f

Y/

Q yra o

Ris, R19, R20, R21 ir R₂₂, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R₁₉ ir R₂o kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį žiedą

R23 ir R₂₄, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą

N-R

Z yra arba

x yra 2;

R25, R26 ir R27, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R27 kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą.

Smulkus išradimo aprašymas

Šiame aprašyme yra naudojami tokie terminai. Jeigu nenurodyta kitaip, pradinis grupės arba nario apibrėžimas taikomas tai grupei arba nariui per visą išradimą kai grupė arba narys yra atskiri, arba kai yra kitos grupės dalis.

Terminai “alk” arba “alkilas” reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės angliavandenilių grupes, turinčias 1-12 anglies atomų, geriau 1-8 anglies atomus. Labiausiai tinkamos yra žemesniosios alkilo grupės, tai yra alkilo grupės iš 1-4 anglies atomų.

Terminas “alkoksigrupė” reiškia alkilo grupę, prijungtą per deguonies atomą (-O-).

Terminai “ar” arba “arilas” reiškia fenilą naftilą ir bifenilą. Tinkamiausia arilo grupė yra fenilas. Arilo grupėse gali būti vienas arba daugiau (1-3) tokių pakaitų vandenilis, halogenas, cianogrupę, alkilas, alkoksigrupė^ nitrogrupę arba trifluormetilas.

Terminas “cikloalkilas” reiškia pilnai sočias ciklinio angliavandenilio grupes, turinčias 3-8 anglies atomus.

Terminai “halogenas” ir “halogen-” reiškia fluorą chlorą bromą ir jodą. Halogenalkilas reiškia alkilo grandinę, kurioje kaip pakaitai yra 1-3 halogenai.

Terminas “heteroarilas” reiškia furilą tienilą pirolilą piridilą. pirimidilą pirazinilą piridazinilą triazinilą oksazolilą izoksazolilą tiazolilą izotiazolilą oksadiazolilą tiadiazolilą imidazolilą triazolilą ir tetrazolilą ir kiekviename iš jų gali būti, jeigu tinka, vienas arba daugiau (kaip antai 1-3) šių pakaitų: vandenilis, halogenas, cianogrupę, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupę arba trifluormetilas.

Terminai “heterociklinis” arba “heterociklo-” reiškia galinčias turėti pakaitų nearomatines ciklines grupes, pavyzdžiui, 4-7-narę monociklinę, 7-11narę biciklinę arba 10-15-narę triciklinę žiedinę sistemą kurioje yra bent vienas heteroatomas bent viename anglies atomų turinčiame žiede. Kiekviename heterociklinius atomus turinčiame heterociklinės grupės žiede gali būti 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, pasirinkti iš azoto atomų, deguonies atomų ir/arba sieros atomų, kur azoto ir sieros heteroatomai gali būti oksiduoti, o azoto heteroatomai gali būti kvaternizuoti. Heterociklinė grupė gali būti prijungta prie bet kurio žiedo arba žiedinės sistemos heteroatomo arba anglies atomo.

Monociklinių heterociklinių grupių pavyzdžiais yra azetidinilas, pirolidinilas, oksetinilas, imidazolinilas, oksazolidinilas, izoksazolinilas. tiazolidinilas, izotiazolidinilas, tetrahidrofuranilas, piperidinilas, piperazinilas, 2oksopiperazinilas, 2-oksopiperidinilas, 2-oksopirolidinilas, 2-oksoazepinilas, azepinilas, 4-piperidonilas, tetrahidropiranilas, morfolinilas, tiamorfolinilas, tiamorfolinilo sulfoksidas, tiamorfolinilo sultonas, 1,3-dioksolanas ir tetrahidro1,1 -diokstienilas bei panašūs.

Terminas “žiedas” apima homociklinį (t.y., kaip čia naudojama, visi žiedo atomai yra anglies atomai) arba “heterociklinį” (t.y., kaip čia naudojama, žiedo atomai yra anglies atomai ir 1-4 heteroatomai, pasirinkti iš N, O ir/arba S, taip pat dar vadinamą heterociklo-) žiedus, kuriuose, kaip čia naudojama, kiekvienas iš jų (homociklinis arba heterociklinis) gali būti sotus arba dalinai arba pilnai nesotus (kaip antai heteroarilas), ir kiekviename iš jų (homocikliniame arba heterocikliniame) gali būti vienas arba daugiau (kaip antai 1-3) pakaitų, tokių kaip vandenilis, halogenas, cianogrupę, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupę arba trifluormetilas.

Visame aprašyme grupės ir jose esantys pakaitai gali būti pasirinkti tokie, kad būtų gaunamos stabilios liekanos ir junginiai.

I formulės junginiai sudaro druskas, kurios taip pat įeina į šį išradimą. Nuoroda į I formulės junginį čia turi būti suprantama kaip apimanti ir jo druskas, jeigu nepažymėta kitaip. Čia naudojamas terminas “druska(-os)” reiškia rūgščių ir/arba bazių druskas, sudarytas su neorganinėmis ir/arba organinėmis rūgštimis ir bazėmis. Be to, jeigu I formulės junginyje yra ir bazinė ir rūgštinė liekana, gali būti sudaryti cviterjonai (“vidinės druskos”) ir jie įeina į čia naudojamą “druskos(-ų)” terminą. Pirmenybė teikiama farmaciškai priimtinoms (t.y. netoksiškoms, fiziologiškai priimtinoms) druskoms, nors yra naudingos ir kitos druskos, pvz., išskyrimo arba gryninimo stadijose, kurios gali būti naudojamos gaminimo metu. I formulės junginių druskos gali būti gaunamos, pavyzdžiui, veikiant I junginį tam tikru rūgšties arba bazės kiekiu,

fr

. i r

kaip antai ekvivalentiniu kiekiu, terpėje, tokioje kaip, pavyzdžiui, terpė, kurioje druska iškrenta į nuosėdas, arba vandeninėje terpėje, kuri po to liofilizuojama.

I formulės junginiai, kurie turi bazinę liekaną gali sudaryti druskas su įvairiomis organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Rūgštinių adityvinių druskų pavyzdžiais yra acetatai (kaip antai druskos, sudarytos su acto rūgštimi arba trihalogenacto rūgštimi, pavyzdžiui, trifluoracto rūgštimi), adipatai, alginatai, askorbatai, aspartatai, benzoatai, benzensulfonatai, rūgštieji sulfatai, boratai, butiratai, citratai, kamparatai, kamparsulfonatai, ciklopentanpropionatai, digliukonatai, dodecilsulfatai, etansulfonatai, fumaratai, gliukoheptanoatai, glicerofosfatai, hemisulfatai, heptanoatai, heksanoatai, hidrochloridą! (sudaryti su hidrochlorido rūgštimi), hidrobromidai (sudaryti su hidrobromido rūgštimi), hidrojodidai, 2-hidroksietansulfonatai, laktatai, maleatai (sudaryti su maleino rūgštimi), metansulfonatai (sudaryti su metansulfonrūgštimi), 2naftalensulfonatai, nikotinatai, nitratai, oksalatai, pektinatai, persulfatai, 3fenilpropionatai, fosfatai, pikratai, pivalatai, propionatai, salicilatai, sukcinatai, sulfatai (tokie kaip sudaryti su sulfato rūgštimi), sulfonatai (tokie kaip čia paminėti), tartratai, tiocianatai, toluensulfonatai, tokie kaip tozilatai, uncteKanoatai ir pan.

I formulės junginiai, kurie turi rūgštinę liekaną gali sudaryti druskas su įvairiausiomis organinėmis ir neorganinėmis bazėmis. Druskų su bazėmis pavyzdžiais yra amonio druskos, šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, ličio ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip kalcio ir magnio druskos, druskos su organinėmis bazėmis (pavyzdžiui, organiniais aminais), tokiomis kaip benzatinai, dicikloheksilaminai, hidrabaminais (sudarytos su N,N-bis(dehidroabietil)etilendiaminu), N-metil-D-gliukaminai, Nmetil-D-gliukaminai, t-butilaminai, ir druskos su aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas ir pan. Bazinės azotą turinčios grupės gali būti kvaternizuotos agentais, tokiais kaip žemesnieji alkilhalogenidai (pvz. metilo, etilo, propilo ir butilo chloridai, bromidai ir jodidai), dialilsulfatai (pvz. dimetil-, dietil-, dibutil- ir diamilsulfatai), ilgos grandinės halogenidai (pvz. decilo, laurilo, miristilo ir stearilo chloridai, bromidai ir jodidai), aralkilhalogenidai (pvz. benzilo ir fenetilo bromidai) ir kt.

Čia taip pat aptariami ir šio išradimo junginių provaistai ir solvatai. Čia naudojamas terminas “provaistas” reiškia junginį, kuris, kai jį gauna subjektas, chemiškai transformuojasi pagal metabolinius arba cheminius procesus, duodamas I formulės junginį, arba jo druską ir/arba jo solvatą. Tinkamiausi I formulės junginių solvatai yra hidratai. Visi galintys egzistuoti tautomerai taip pat laikomi šio išradimo dalimi.

Visi šio išradimo junginių stereoizomerai, tokie kaip stereoizomerai, galintys egzistuoti dėl asimetrinio anglies atomo R pakaituose, įskaitant enantiomerines formas (kurios gali egzistuoti net ir nesani asimetrinių anglies atomų) ir diastereomerines formas, taip pat yra laikomi įeinančiais į šį išradimą. Atskiri šio išradimo junginių stereoizomerai gali, pavyzdžiui, iš esmės neturėti kitų izomerų priemaišų arba gali būti mišiniuose, pavyzdžiui, kaip racematai, arba su visais kitais, arba su kitais pasirinktais stereoizomerais. Šio išradimo junginių chiraliniai centrai gali turėti S arba R konfigūraciją apibūdintą IUPAC 1974 rekomendacijose.

.>

Šis išradimas gali būti pritaikytas didelės apimties ankstesniuose darbuose, atliktuose angiotenzinu antagonistų srityje, gaunant papildomus naujus junginius, pasižyminčius stipriu antagonistiniu aktyvumu ir endotelino, ir angiotenzino receptoriams. Konkrečiau, labai daug grupių (žinomų, kad jos yra tinkamos angiotenzino receptorių antagonistų srityje) gali būti pakeistos I formulės R! padėtyje, nenukrypstant nuo šio išradimo sferos. Toliau duodamoje lentelėje pateikiami papildomų tinkamų Ri grupių pavyzdžiai. Patento Nr. Ri aprašmas

JP 09291078_Imidazolai su pakaitais_.

J P 09301956_Imidazolai su pakaitais_

JP 09323991 Karboksimetilidencikloheptaimidazolai___

WO 97/40040_Pirimidin-4-onai__ ._ ^į

US 5674879_Tetrahidroimidazopiridinai _

WO 97/30036 N-acilaminorūgščių dariniai_

JP 091110691_Imidazotetrahidropiridinai_

JP08208640_Benzimidazolai_

JP 08165292 Purino dariniai_

JP 08143552_Cikloheptaimidazolai_

JP 081113572_Imidazopiridinai_

VVO/96/10559_Karbamidai _

EP 708103_Imidazolonai_

WO 96/08476_Pirimidinonai_

J P 08041053_Pirimidinai_

J P 08034780_Cikloheptimidazolai

i.

LT

WO 96/05195	Naftokondensuoti laktamai
WO 96/04273	Pirazolai
EP 696583	Benzimidazolai
JP 07316055	Pirimidinai
WO 95/34564	Piridilimidazolai
J P 07309871	Hidrazotriazolai
WO 95/32198	Piridilimidazolai
AU 95/16257	Imidazopiridinai
WO 95/24902	Imidazolai
DE 4407488	Piridonai
WO 95/22543	Imidazolai
WO 95/21838	Piridilimidazolai
JP 07157485	Kondensuoti pirimidinonai
US 5411980	N-arilpakeisti 1,2,4-triazolinonai
WO 95/16677	Pirimidin/pirimidinonai
WO 95/16675	Benzazepin-3-ilkarbamidai
WO 95/16692	Benzazepin-3-ilkarbamidai
US 5426105	Dihidroimidazopiridinai
US 5424450	Imidazolinonai
DE 4341453	4-Oksoimidazopiridinai
JP 07112975	Aminoazolai
DE 4339868	4-Oksoimidazopiridinai
WO 95/12598	Benzazepinilkarbamido makrociklai
EP 648763	Imidazolai
WO 95/09632	Benzazepin-3-ilkarbamidai
EP 647627	Piridinonai
JP07048357	Aminorūgštys
WO 95/03290	Benzokondensuoti laktamai
D E 4342724	2-Okso-1,2-di hidropi rid inai
WO 93/17023	Pirazolpirimidinai
US 5385894	6-Aminochinazolinai
JP 07002776	N-arilmetilpiridinai
J P 06340668	Pirazoltriazolai
US 5380719	Chinoksalinai ir jų N-oksidai
G B 2280438	Karboksimetilidencikloheptimidazolai
WO 95/00517	Imidazolai
US 5378704	Benzo- ir pirido-1,2,4-tiadiazinai
J P 06287182	Alkilglicinai
EP 623610	Piridinas ir piridonai
US 5358947	Pirazolotriazinonai
WO 94/22838	Pirazolai
EP 621276	2,3,3-Pakeisti chinazolino dariniai
WO 94/21629	1 -Fenilimidazol-2-onai
JP 06211814	Tiokarbamidai
EP 618207	5,8-Dihidro-6H-piridopirimidin-7-onai
DE 4305279	Triazolpirimidinai
WO 94/17069	Pirazolai

W0 94/17067 Pirimidonai

US 5338736	2,3,6-Pakeisti chinazolinono dariniai
J P 06184086	Tiokarbamidai
DE 4300912	1 -Benzil-1,2,3,4-tetrahidrochinazolin-2-onai arba giminingi analogai
U S 5330987	Piridopirimidinonai
EP 607077	4-Pirimidinonai
WO 94/13675	Pirazoltriazolai
U S 5326776	5-nariai heterocikliniai žiedai, turintys 1-4 N arba 2 N ir 1 0 ir turintys 0-2 dvigubas jungtis
EP 602521	Imidazopiridinai ·
WO 94/11379	Piridoksazinonai
VVO94/11012	Dipeptidiniai analogai
EP 591891	Benzimidazolai
US 5315013	Pirazolai
JP 06100541	Pirazolinonai
WO 94/04516	5-nariai heterociklai, turintys 1 -4 heteroatomus
J P 06087833	Vinilimidazolai
EP 594022	2-Piridonai
EP 594019	2-Piridonai
JP 06073008	Alkoksipiridinai
JP 06072985	Karbamidai ir tiokarbamidai
DE 4233590	Benzimidazolai
J P 06065236	Dihidrobenzimidazolonai
JP 06056826	Chinoksalinai . .
EP 589665	4,5,6,7-Tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6karboksamidai - - . .
JP 06041122	Chinoksalinai
DE 4230464	Imidazolilbenzimidazolai
US 5296480	2-Alki!-5,6,7,8-tetrahidropiridoo[4,3-d]-pirimidin-4-onai
US 5294617	Chinazolinonai
US 5294611	Chinazolinonai
US 529734	Chinazolinonai
JP 06032782	Pirazolai
US 5290780	Chinazolinonai
J P 06025250	Tieno[3,4-d]imidazolai
JP 06025229	Imidazolai
WO 94/03453	Pirazolil[4,3-c]piridinai . .
WO 94/03449	Imidazolai
WO 94/03435	lmidazol-5-karboksirūgštys
US 5288720	Chinazolinonai
JP 06016661	Imidazolai
US 5284853	Chinazolinonai
US 5284852	Chinazolinonai
JP 06009638	Pirazolpirimidinai
WO 94/02467	Imidazolai
US 5281604	Chinazolinonai
US 5281603	Chinazolinonai

US 5281602_Piridopirimidinai

as*

rl $·· j

DE 4224133	Benzimidazolai
U S 5276048	Imidazolai
GB 2268743	Piridinai/pirazinai/pirimidinai
JP 05310696	Piridinai
EP 574846	Imidazopiridinai
DE 4237656	Benzimidazolai
F R 2690442	Pirazolpirimidinai
GB 2267089	Cikloheptimidazolai
EP 573218	Imidazolai
WO 93/23391	Indolai, 7-azaindo>,ai
US 5260325	N-prijungti amidai arba tioamidai
DE 4212748	Benzimidazolai
EP 566020	Benzimidazolai
DE 4212250	Benzimidazolai
US 5250548	Aminopiridinai
GB 2265900	Pirazolai
E P 562936	Imidazolinai
WO 93/18035	Azaftalimidai
WO 93/17682	Bicikliniai heterociklai
WO 93/17681	5-nariai heterociklai
EP 561252	2-Oksochinolinai
J P 05201994	Piridazinonai
GB 2264709	Imidazopiridinai
JP 05194418	2-Aminopiridinai
WO 93/16049	4-Oksodihidropiridinai
JP 05178636	Piridinai
EP 556080	Pirazolo[1,5-a]piridinai arba imidazo[1,5-a]piridinai
US 5231094	Triazolopirimidinai
EP 554107	1,2,4-Triazolas.
EP 554098	Imidazo[4,5-b]piridinai
WO 93/14086	1-lzochinolinonai '
EP 552765	Benzimidazolai
JP 05155884	Benzopirazinai arba piridopirazinai
WO 93/13077	Hidantoinai sujungti su imidazolais
U S 5225408	Oksadiazinonas
JP 05140152	Chinazolindionas
EP 550313	Pirazolonas ir pirimidinonai
U S 5219856	Imidazolai
EP 547514	Imidazopiridinai
US 5218125	Imidazolai
GB 2262096	4-Aminopirimidinai
US 5214153	Imidazolai
US 5212195	Indolai, azaindolai
EP 543263	Benzimidazolai
DE 4221583	Piridonai
US 5208234	Imidazolfosfonrūgštys
WO 93/08193	Imidazotetrahidropiridazinai
WO 93/08171	Pirimidocikloalkanai

WO 93/08169	Aminopirimidinai
EP 539086	Pirimidinolaktamai
EP 537937	Pirazinopirimidinonai
DE 4132632	Imidazolilpropeno rūgštys
EP 535465	Imidazolilpropeno rūgštys
E P 535463	Imidazolilpropeno rūgštys
EP 535420	Imidazolai
E P 534706	Chinazolinonas arba piridopirimidinonai
WO 93/05044	Pirazoltriazinai
WO 93/05025	Pirazolai
WO 93/04059	imidazolai
WO 93/04045	Imidazolinonai
J P 05032661	Imidazolinonai
EP 532410	Imidazolinonai ir didesnio žiedo analogai
EP 531876	Imidazoindolizinai
EP 531874	4,5,6,7-Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-4-karboksirūgštys
EP 530702	1,2-Dihidro-2-oksopiridinai
WO 93/03040	Tienopirimidin-4-onai
WO 93/03033	lmidazo[4,5-d]piridazinai
WO 93/03018	Pirimidinai
US 5187168	Chinazolino dariniai
JP 05017480	Tienoimidazolai ’
US 5185340	Oksipirimidinai - '
US 5182288	Laktamai
FR 2677016	Aeilaminorūgščių dariniai ¹ .·
WO 93/00341	Imidazolai
WO 92/22533	4-Aminochinolinai
US 5124335	Kondensuoti pirolai
EP 490820	Acilamino dariniai
EP 490587	Pirazolpirimidinas ir imidazopiridazinai
E P 495626	Oksipiridinai, oksichinolinai ir imidazolai
EP 497150	3-Chinazolin-4-onai
EP 497121	Imidazolai
EP 498721	1,4-DihidrochinolinX-onai
US 5132216	Imidazopiridinai
EP 499416	Oksipiridinai
EP 499415	Aminopiridinai
EP 499414	Kondensuoti oksippiridinai
EP 500409	4-Pirimidonai
EP 500297	2-Piridonai ir 2-pirimidonai
EP 502725	Kondensuoti pirimidonai
EP 502875	1 -(2H)-izochinolinonai
EP 502314	Benzimidazolai
EP 505098	Imidazolai
EP 503785	Imidazolai
JP 04230683	7-Aza ir 4-azabenzimidazolai (t.y. imidazopiridinai)
EP 507594	Chinolinai

JP 04235988 Imidazopiridazindionai

S

Ja

EP 505893	imidazopiridinai
FR 2672891	Pirazolonai
US 5145699	Piridopirimidinai
EP 515265	Pirimidino dariniai
EP 511791	Pirolpiridinai
J P 04257564	Benzimidazolai, imidazopiridinai, imidazopirazinai
WO 92/16524	Benzokondensuoti laktamai
EP 516392	Naftiridonai ir pirido[c,b]pirolidonai
WO 92/19211	Imidazobenzochinonai
JP 04295478	* lmidazo[4,5-b]piridinai
EP 5212768	Triazolpirimidinai
WO 92/21666	Triazolo dariniai
EP 518033	lmidazo[4,5žc]piridin-4-karboksilatai ir kiti heterociklai
US 5087702	3H-imidazo-[4,5-b]piridinai
US 5087634	N-pakeisti imidazol-2-onai
WO 92/00977	Imidazolai
EP 475206	Įvairūs 6-nariai heterociklai
WO 92/02508	Oksichinolinai
WO 92/04343	Tetrah idrobenzazolai
WO 92/04335	1H-1,2,4-triazolai
EP 475898	Azacikliniai junginiai, įskaitant imidazolinonus
EP 481448	Dihidropirimidinai
WO 92/05161	1,3,5-Tripakeisti 1,2,4-triazolai
WO 92/07852	Ksantino dariniai
JP 04120072	Pirimidino dariniai
EP 487252	Chinolinai ir 1,5-naftiridino dariniai
EP 483683	Tienoimidazolai
EP 470543	Kondensuoti imidazolai
EP 468470	Kondensuoti imidazolai
EP 467207	• Purinai
WO 91/19715	lmidazo[4,5-d]piridazinai
WO 91/19697	Piridinai
EP 465368	Imidazolai
EP 465323	Pirimidinai
WO 91/18888	Triazolonai
EP 461039	Benzimidazolai
US 5066586	Piridoimidazolai
EP 459136	Benzimidazolai
WO 91/17148	Triazolai
EP 456510	Piridoimidazolai
EP 456442	Chinolinai
WO 91/15479	Imidazolai, oksazolai, tiazolai
WO 91/15209	Pirimidinai
EP 453210	Piridinai
WO 91/14679	Imidazolinonai arba pirimidinonai
US 5053329	Imidazopiridinai
US 5049565	Konjuguoti imidazopiridinai
EP 449699	Pirazolai

E P 446062	Pirazolai
EP 445811	Piridin-4-onai ir pirimidin-4-onai
E P 443983	Amidai, sulfonamidai, karbamatai
E P 443568	Tienopiridin-4-onai, tienopirimidin-2,4-dionai
E P 442473	Pirimidin-2,4-dionai
EP 435827	Pirimidinonai
EP 434038	Kondensuoti imidazolai
EP 432737	Cikloheptimidazolonai
WO 91/07404	Azachinoiinai
EP 430300	Ksantinai
EP 426021	Kondensuoti imidazolai
EP 425921	Benzimidazolai
EP 424317	Pirimidinai
EP 420237	Kondensuoti imidazolai
EP 419048	Pirimidinonai
EP 415886	Kondensuoti imidazolai
EP 412848	Oksichinolinai
EP 412594	Triazolinonai
EP 411766	Chinazolinonai
EP 411507	Pirazol-3-karboksilatai
WO 91/00281	Imidazolai
WO 91/00277	Imidazolai
EP 409332	Triazolai
EP 407342	Pirimidinonai
EP 407102	Kondensuoti imidazolai
EP 401030	Kondensuoti imidazolai
EP 400974	Kondensuoti imidazolai
EP 400835	Benzimidazolai
EP 399732	Benzimidazolai
EP 399731	Kondensuoti imidazolai
E P 392317	Benzimidazolai
EP890719	Imidazolai
EP 323841	Pirolai, pirazolai ir triazolai
EO 291969	Bifeniltetrazolai
EP 253310	Imidazolai
WO 95/28419	Indazolai
EP 638572	Kondensuoti imidazolai
DE 4320432	Aminopiridilas, imidazolai, kondensuoti imidazolai
JP 06279437	Imidazolai
EP 624583	Piridonai
EP 623611	Piridinai arba 2-piridonai
US 5348955	Diacilpiperazinai
WO 94/07486	Benzokondensuoti laktamai
J P 06128256	Imidazopiridinai
US 5298517	Imidazolai
US 5286729	Chinazolinonai
DE 4203872	lmidazo[1,2-a]piridinai
GB 2263637	Kondensuoti imidazolai

%

US 5177097	Imidazolonai
EP 519831	Imidazolai ir pirimidinai
US 5153347	Fosfonatai arba fosfi natai
DE 4034728	Tienoimidazolai
DE 4032522	Tienoimidazolai
EP 461040	Kondensuoti imidazolai
DE 4006693	Benzimidazolai
US 4916129	Imidazolai
US 4880804	Benzimidazolai
WO 97/15556	3-Spiroindolin-2-onai
US 5266583	Imidazolai
EP 573218	Imidazolai
US 5264447	Imidazolai
EP 569794	Benzopiridonai arba piridopiridonai
US 5091390	Kondensuoti imidazolai
US 5256658	Morfolinai, piperidinai, piperazinai, tiomorfolinai
EP 546358	Benzimidazolai'

Gavimo būdai

Šio išradimo junginiai gali būti pagaminti pagal I - XIII schemose parodytus būdus. Tirpiklius, temperatūras, slėgius ir kitas reakcijų sąlygas gali parinkti šios srities specialistas: Pradinės medžiagos yra randamos prekyboje arba jas nesunkiai gali pagaminti specialistas.

I - XIII schemose naudojamų sutrumpinimų apibrėžimai yra tokie:

AA vandenilis, halogenas (chloras, bromas, jodas) arba -OSO₂CF₃;

BB tinkama azotą blokuojanti grupė, pavyzdžiui metoksimetilas [MOMj, benziloksimetilas [BOM], 2-(trimetilsiiil)etoksimetilas [SEMj, metoksietoksimetilas [MEM] arba t-butilas;

DD S_n2 arba S_n1 atskylanti grupė, pavyzdžiui halogenas (Cl, Br, I) ir sulfonatai (-OSO₂-arilas (pvz., -OSO₂Ph arba -OSO₂PhCH₃) arba -OSO₂-alkilas (pvz., -OSO₂CH₃ arba -OSO₂CF₃);

EE halogenas (chloras, bromas, jodas) arba -OSO₂CF₃;

GG boratinis esteris arba boro rūgštis, arba trialkilstananas;

HH metalo atomas, toks kaip alavas, cinkas, magnis arba litis, kaip dalis metaloorganinio junginio, naudojamo kaip tarpinis junginys metalo tarpininkaujamose arilo-arilo kopuliavimo reakcijose;

J J -CN, -CHO arba -CO₂R₂q, kur R₂₀ yra vandenilis arba Ci-C₃ alkilas.

Tinkamų azotą blokuojančių grupių įvedimo ir atskėlimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P. G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Patyręs specialistas taip pat pripažins, kad heteroarilosulfamidas-NH šio išradimo junginiuose turės karboksirūgšties charakterį, ir todėl karboksirūgščių blokavimo metodai taip pat galės būti taikomi šio išradimo sulfonamidų NH grupių azotui blokuoti, įskaitant tarpinius junginius I formulės junginiams gauti. Tinkamų karboksirūgštį blokuojančių grupių įvedimo ir atskėlimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. VVuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis, John Wilęy & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 175-276.

I SCHEMA

VII ^Vl IV

I formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant II formulės junginius, kuriuose BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė. Deblokavimo sąlygų ir azotą blokuojančių grupių pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. VVuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis, John VViiey & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Tinkamiausios azotą blokuojančios grupės yra metoksimetilas (MOM), metoksietoksimetilas (MEM) ir 2(trimetilsilil)etoksimetilas (SEM).

II formulės junginiai gali būti pagaminti paladžio katalizuojamoje III formulės junginio kopuliacijos reakcijoje su VIII formulės junginiu, esant tinkamos bazės, inertiniame tirpiklyje. Paladžio katalizatorių pavyzdžiais yra tetrakis(trifenilfosfin)paiadis(0), paladžio(ll) chloridas ir paladžio(ll) acetatas. Tinkamiausias paladžio katalizatorius yra tetrakis(trifeni!fosfin)paiadis(0). Bazių pavyzdžiais yra tretiniai aminai, tokie kaip (bet jais neapsiribojama) trietilaminas, arba vandeniniai kalio, natrio arba cezio karbonatai. Tinkamiausia bazė yra vandeninis natrio karbonatas. Tirpiklių pavyzdžiais yra tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, acetonitrilas, toluenas, benzenas arba tiesiosios grandinės alkoholiai, arba šių tirpiklių deriniai. Tinkamiausias tirpiklis yra tolueno ir etanolio mišinys. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 25 °C ir 125 °C, geriausia tarp 65 °C ir 110 °C.

III formulės junginiai gali būti pagaminti iš IV formulės junginių pakeičiant atskylančią grupę (DD) Ri-H junginio konjuguota baze, kurioje Ri yra toks, kaip aprašyta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas arba alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris) arba Ν,Ν-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N,Ndimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 65 °C ir 110 °C.

III formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagai Mitsunobu reakciją tarp VI formulės junginio ir konjuguotos rūgšties Ri-H, geriausia naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Tinkamiausias fosfinas yra trifenilfosfinas. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Tinkamiausias oksidinimo reagentas yra dietilazodikarboksilatas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas. arba Ν,Νdimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra Ν,Ν-dimetilformamidas.

Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 20 °C ir 65 °C.

IV formulės junginiai (ypatingai tie, kuriuose DD yra -OSOsPh, OSO₂PhCH₃, -OSO2CH3, -OSO2CF3) gali būti pagaminami, veikiant VI formulės junginį CISChPh, CISO2PhCH3, CISO2CH3, (CF₃SO2)₂O, esant bazės, inertiniame tirpiklyje.

VI formulės junginiai gali būti pagaminami, redukuojant VII formulės junginį tinkamu redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje.

VII formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų arba juos galima pasigaminti žinomais būdais.

VIII formulės junginiai gali būti pagaminami per IX formulės junginio, kuriame AA yra vandenilis arba halogenas (chloras, bromas, jodas) tarpinį ličio junginį, kuris po to veikiamas atitinkamu borato dariniu. τ

IX formulės junginiai gali būti pagaminami blokuojant XI formulės junginio azotą. Azotą blokuojančių grupių pavyzdžiai ir azoto blokavimo j ? * metodai yra panašūs į aminams blokuoti taikomus būdus, tokius kaip aprašyti T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis. John ^?

Wiley & Sons, Ine, New York, 1991. , ·< _$

XI formulės junginiai gali būti pagaminami, veikiant XII formulės junginį j V junginiu R₃NH₂. & ?’

XII formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų arba juos W galima pasigaminti žinomais būdais.

II SCHEMA

I formulės junginiai gali būti pagaminami, deblokuojant II formulės junginius, kaip aprašyta I schemoje.

II formulės junginiai gali būti pagaminami iš XIV formulės junginių, pakeičiant atskylančią grupę (DD) Ri-H junginio konjuguota baze, kurioje Ri yra toks, kaip aprašyta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas arba alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris) arba Ν,Ν-dimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra Ν,Νdimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 25 °C ir 110 °C.

II formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagal Mitsunobu reakciją tarp XV formulės junginio ir konjuguotos rūgšties Ri-H, naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Tinkamiausias fosfinas yra trifenilfosfinas. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Tinkamiausias oksidinimo reagentas yra dietilazodikarboksilatas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas arba N,Ndimetilformamidas. Tinkamiausias tirpiklis yra N,N-dimetilformamidas. Reakcijų temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp 0 °C ir 154 °C, geriausia tarp 20 °C ir 65 °C.

XIV formulės junginiai gali būti pagaminti iš XV formulės junginių, naudojant gerai žinomus metodus. Pavyzdžiui, XIV formulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminti, veikiant XV junginį anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu tinkamame tirpiklyje, kaip antai toluene arba tetrahidrofurane.

XV formulės junginiai gali būti pagaminti, redukuojant XVI formulės junginį tinkamu redukcijos agentu inertiniame tirpiklyje. Šios operacijos metu pageidautina, kad R₂ nebūtų amidas, esteris, karboksirūgštis arba aldehidas.

XVI formulės junginiai gali būti pagaminami VII formulės junginio paladžio katalizuojamoje kopuliacijos reakcijoje su IX formulės junginiu, esant tinkamos bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje

VII formulės junginius galima pasigaminti žinomais būdais.

•A

III SCHEMA

ii i

f

OHC

XIX

XVII formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra R_2a, kur R_2a yra -CH₂N(R₂i)(C=0)N(Rig)R2o, -CH₂N(R₂i)(C=O)ORi8 arba -CH₂N(R₂i)(C=O)R₂₂), gali būti pagaminami iš XVIII formulės junginių (taip pat I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -CH₂NHR₂i) veikiant XVIII formulės junginį aktyviuoju esteriu (t.y. gautu iš karboksirūgšties, tokios kaip R₂₂COOH, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas (DCC)), arba chloranhidridu (t.y. R₂₂(C’=O)CI), arba izocianatu (t.y.

R₁₉N=C=O), arba chlorformiatu (t.y. R₁₈O(C=O)CI), esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas, ir katalizatoriaus, tokio kaip 4-dimetilaminopiridinas, inertiniame tirpiklyje. Ši stadija, pavyzdžiui, gali būti vykdoma kombinuotu būdu ir sukuriama tokių junginių biblioteka.

XVIII formulės junginiai gali būti pagaminami redukciškai amininant XIX formulės junginius (I formulės junginius, kuriuose R₂ yra -CHO), naudojant pirminį aminą tokį kaip R21NH2, esant tinkamo redukcijos agento, tokio kaip natrio triacetoksiborhidridas, inertiniame tirpiklyje.

XIX formulės junginiai gali būti pagaminami deblokuojant XX formulės junginius, kuriuose BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė, kaip aprašyta I schemoje.

XX formulės junginiai gali būti pagaminami paladžio katalizuojamoje XXI junginio kopuliacijos reakcijoje su VIII formulės junginiu, esant tinkamos bazės ir inertinio tirpiklio, kaip aprašyta I schemoje.

XXI formulės junginiai gali būti pagaminami per dvi stadijas iš XXIII formulės junginių pirmiausia pakeičiant atskylančią grupę (DD) Ri-H junginio konjuguota baze, kurioje Ri yra toks, kaip apibūdinta anksčiau, naudojant tinkamą bazę inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje, gaunant XXII formulės junginį. Po to acetalio deblokavimas XXII formulės junginyje, panaudojant žinomus metodus, duoda XXI formulės junginį.

XXII formulės junginiai taip pat gali būti pagaminami pagal Mitsunobu reakciją tarp XXIV formulės junginio ir konjuguotos rūgšties Ri-H, naudojant fosfiną kaip oksidinimo agentą inertiniame tirpiklyje. Fosfinų pavyzdžiais yra trialkilfosfinai, triarilfosfinai ir triarilfosfinai ant polimerų matricos. Oksidinimo reagentų pavyzdžiais yra dietilazodikarboksilatas, diizopropilazodikarboksilatas arba anglies tetrabromidas. Inertinių tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai (tetrahidrofuranas, 1,4-dioksanas, dietilo eteris), acetonitrilas arba N,Ndimetilformamidas.

XXIII formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXIV formulės junginių, naudojant gerai žinomus būdus. Pavyzdžiui, XXIII formulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminami veikiant XXIV junginį anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas arba tetrahidrofuranas.

XXIV formulės junginiai gali,būti pagaminami per dvi stadijas iš XXV junginio, dalinai redukuojant nitrilo grupę iki aldehido, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip diizobutilaliuminio hidridą o po to redukuojant aldehidą į hidroksimetilą naudojant agentą tokį kaip natrio borhidridas.

XXV ir XXVi junginių gavimo būdai yra žinomi {H.-Y. Zhang, et ai., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)].

IV SCHEMA

t;XXX

XXIX

4-t

XXIX formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra CH₂Y) gali būti pagaminti deblokuojant XXX formulės junginį, kaip aprašyta ! schemoje.

XXX formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXXI formulės junginio, pakeičiant atskylančią grupę (DD) Y-H junginio konjuguota baze, kur Y yra toks, kaip apibūdinta anksčiau, naudojant bazę inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio karbonatas, kalio karbonatas, cezio karbonatas, natrio hidridas, kalio hidridas ir alkilličiai. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas.

XXXI formulės junginiai gali būti pagaminti iš XX formulės junginių, naudojant gerai žinomus būdus. Pavyzdžiui, XXXI formulės junginiai (DD = Br) gali būti pagaminti iš XX junginio per dvi stadijas: pirmiausia aldehidas redukuojamas į hidroksimetilo grupę, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip natrio borhidridas, ir po to paverčiant hidroksimetilo grupę į

į.

brommetilo funkcinę grupę, naudojant anglies tetrabromidą ir trifenilfosfiną tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip toluenas arba tetrahidrofuranas.

XXXII formulės junginiai (kurie gali būti naudojami, pavyzdžiui, ankstesnėse schemose parodytuose būduose) gali būti pagaminti ciklizuojant XXXIII formulės junginius, esant ortoesterio XXXIV, naudojant katalitinį kiekį silpnos rūgšties, tokios kaip acto rūgštis. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais gali būti temperatūros tarp maždaug 25 °C ir 154 °C, geriau tarp maždaug 60 °Cir110°C.

XXXIII formulės junginiai (pvz. tokie, kuriuose R₁₃ ir R₁₄, kartu su

atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro penkianarį žiedą ) gali būti pagaminti iš XXXVI formulės junginių per dvi stadijas: (1) XXXVI junginio acilinimą N-blokuota aminorūgštimi, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas (DCC) arba (benzotriazol-1-iloksijtripirolidinfosfonio heksafosfato (PyBOP), tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip N,Ndimetilformamidas, ir (2) blokuojančios grupės atskėlimą. Tinkamos sąlygos, tinkamos azotą blokuojančios grupės ir atitinkamos deblokavimo sąlygos gali būti rastos T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic

Synthesis, John Wiley & Sons, Ine, New York, 1991, pp. 309-405.

XXXVI formulės junginiai gali būti pagaminti redukuojant XXXVII formulės junginį atitinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip diboranas arba ličio aliuminio hidridas, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas.

XXXVII formulės junginiai gali būti pagaminti iš XXXVIII formulės junginių, kaip aprašyta III schemoje.

XXXVIII formulės junginiai gali būti pagaminti žinomais būdais.

VI SCHEMA

XXXIXb

I formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant II formulės junginį, . kaip aprašyta I schemoje.

II formulės junginiai gali būti pagaminti, panaudojant paladžio t katalizuojamą IX formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame AA yra -OSO2CF3 arba halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimą su XXXIXa formulės junginiu, kuriame GG yra boro rūgštis arba esteris, esant bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje.

II formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti, panaudojant paladžio arba nikelio katalizuojamą IX formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame AA yra halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimą su XXXIXb formulės junginiu, kuriame HH yra tinkamą metalo atomą turintis atitinkamas ligandas. Metalo atomų pavyzdžiais yra alavas, cinkas, magnis ir litis. Katalizatorių pavyzdžiais yra tetrakis(trifenilfosfin)paladis(0) ir dichlorbis(trifenilfosfin)nikelis(ll).

XXXIXa ir XXXIXb junginiai gali būti pagaminti per ličio įvedimą į III formulės junginį, kuriame EE yra halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), po to veikiant gautą arillitį atitinkamu borato dariniu arba atitinkamu cinko, alavo arba magnio reagentu.

III formulės junginiai gali būti pagaminti I schemoje parodytais būdais.

XLIII

I formulės gali būti pagaminti panaudojant XL formulės junginio terminę reakciją su heterociklinių R₃-X formulės junginiu, kuriame X yra halogenas (fluoras, chloras, bromas arba jodas), esant bazės, inertiniame tirpiklyje. Bazių pavyzdžiais yra natrio hidridas, kalio karbonatas, kalio hidridas ir kalio bis(trimetilsilil)amidas, geriausia natrio hidridas. Tirpiklių pavyzdžiais yra Ν,Ν-dimetilformamidas ir Ν,Ν-dimetilacetamidas. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp maždaug 80 °C ir 150 °C, geriau tarp maždaug 110 °C ir 130 °C.

I formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti panaudojant XL formulės junginio reakciją su heterociklinių R₃-X formulės junginiu, kuriame X yra halogenas (chloras, bromas arba jodas), esant paladžio katalizatoriaus, fosfino ligando, bazės, inertiniame tirpiklyje. Paladžio katalizatorių pavyzdžiais yra paladžio acetatas ir tris(dibenzilidenaceton)paladis(0); tinkamiausias paladžio katalizatorius yra paladžio acetatas. Tinkamiausias fosfino ligandas yra 2,2’-bis(difenilfosfin)-1,1 ’-binaftilas. Bazių pavyzdžiais yra natrio hidridas ir natrio t-butoksidas. Tinkamiausia bazė yra natrio hidridas. Reakcijos temperatūrų pavyzdžiais yra temperatūros tarp maždaug 20 °C ir 110 °C, geriau tarp maždaug 85 °C ir 110 °C.

XL formulės junginiai gali būti pagaminami deblokuojant XLI formulės junginį, kuriame BB yra tinkama azotą blokuojanti grupė. Azotą turinčių grupių blokavimo ir deblokavimo sąlygų pavyzdžius galima rasti T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups ir Organic Synthesis, John VViley & Sons,

Ine, New York, 1991, pp. 309-405. Tinkamiausia blokuojanti grupė BB VII schemoje yra tret-butilas. Deblokavimo sąlygų pavyzdžiais gali būti rūgščių, tokių kaip trifluoracto rūgštis, panaudojimas.

XLI formulės junginiai gali būti pagaminti, panaudojant paladžio katalizuojamu III formulės junginio (kaip aprašyta I schemoje), kuriame EE yra halogenas (chloras, bromas arba jodas; geriau bromas arba jodas), kopuliavimą su XLII formulės junginiu, kuriame GG yra boro rūgštis arba esteris, esant bazės, inertiniame tirpiklyje, kaip aprašyta I schemoje. f

XLII formulės junginiai gali būti pagaminti per ličio įvedimą į XLIII į formulės junginį inertiniame tirpiklyje, po to veikiant gautą arillitį atitinkamu y borato dariniu. Reagentų ličio įvedimo reakcijai įgyvendinti pavyzdžiais yra n- | butillitis ir t-butillitis. Tirpiklių pavyzdžiais yra eteriai, tokie kaip | tetrahidrofuranas, vienas arba kartu su angliavandeniliniais tirpikliais, kaip <4. antai heksanu. Tinkamiausias tirpiklis yra tetrahidrofurano ir heksano mišinys. <

XLIII formulės junginiai yra arba gaunami iš prekybininkų arba juos < galima susintetinti žinomais būdais.

XXIX formulės junginiai (jie yra tam tikri I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -CH₂Y, kaip aprašyta IV schemoje) gali būti pagaminti iš XIX formulės junginio (jis yra I formulės junginys, kuriame R₂ yra -CHO, kaip aprašyta III schemoje) per dviejų stadijų procesą: 1) XIX junginio redukcinį amininimą esant pirminio amino R₃₀NH₂, kur R₃q yra karboksialkilas, alkoksikarbonilalkilas, hidroksialkilas arba aminoalkilas, naudojant tinkamą redukcijos agentą tokį kaip natrio triacetoksiborhidridas, gaunant tarpinį aminą 2) po to einantį ciklinimą naudojant tinkamą cikiinimo agentą gaunant XXIX formulės junginį. Kai R₃₀ yra karboksialkilas, tinkamais cikiinimo agentais yra karbodiimidai, tokie kaip diizopropilkarbodiimidas. Kai R₃₀ yra hidroksialkilas arba aminoalkilas, tinkamais cikiinimo agentais yra fosgenas ir 1,1’-karbonildiimidazolas. Kai R₃o yra alkoksikarbonilalkilas, tinkamais cikiinimo agentais yra tretinių aminų bazės, tokios kaip trietilaminas ir N,Ndiizopropiletilaminas.

XIX formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant XX formulės junginį, kaip aprašyta III schemoje.

XXIX formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti deblokuojant XXX formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje.

XXX formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti iš XX formulės junginio, naudojant dviejų stadijų procesą aprašytą aukščiau XXIX formulės junginiams gauti iš XIX formulės junginio.

IX SCHEMA

XLIV formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose Ri yra Ū' ^:apibūdinant I formulę nurodytas D) gali būti pagaminti deblokuojant XLV .*-f formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje. “ ^:

XLV formulės junginiai gali būti pagaminti acilinant XLVI formulės $į;r junginį arba karboksirūgštimi, tokia kaip ReCOOH, esant tinkamo kopuliavimo ~ agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas, arba atitinkamu rūgšties chloranhidridu arba anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietiiaminas.

XLVI formulės junginiai gali būti pagaminami redukuojant XLVII formulės junginį, esant pirminio amino, tokio kaip H2NCHR7R9, tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.

XLVII formulės junginiai gali būti pagaminami redukuojant XVI formulės junginį, kaip aprašyta II schemoje, kur JJ yra -CN arba -CO2R20, kur R₂o yra vandenilis arba C1-C3 alkilas, naudojant šioje srityje žinomus būdus..

XLVII formulės junginiai taip pat gali būti pagaminti oksidinant XV formulės junginį, kaip nurodyta II schemoje, naudojant šioje srityje žinomus būdus.

X SCHEMA

XLIV formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose Rt yra i formulėje apibūdintas D) gali būti pagaminti acilinant LXI formulės junginį arba karboksirūgštimi, tokia kaip ReCOOH, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas, arba atitinkamu rūgšties chloranhidridų arba anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

LXI formulės junginiai gali būti pagaminti redukuojant LXII formulės junginį, esant pirminio amino, tokio kaip H2NCHR7R9, tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.

LXII formulės junginiai gali būti pagaminti deblokuojant LXIII formulės junginį (jis yra XVI formulės junginys, kuriame JJ yra CHO), kaip aprašyta I schemoje.

XI SCHEMA

LXIV formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -N(Rig)R₂o) gali būti pagaminti redukuojant LXV formulės junginį, esant alifatinio, aromatinio arba heteroaromatinio aldehido, tinkamu redukcijos 4 i agentu, tokiu kaip natrio triacetoksiborhidridas.-- · < *

LXV formulės (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -NHR19) gali ffc.. būti panašiai pagaminti redukuojant LXVI formulės junginį, esant alifatinio, Urt · % aromatinio arba heteroaromatinio aldehido, tinkamu redukcijos agentu, tokiu i $ kaip natrio triacetoksiborhidridas. W F

LXVI formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra > ~ —NH₂) gali būti pagaminti redukuojant LXVII formulės junginį tinkamu redukcijos agentu, tokiu kaip alavo(ll) chlorido hihidratas, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip etilacetatas.

LXVII formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -NO₂) gali būti pagaminti deblokuojant LXVIII formulės junginį, kaip aprašyta I schemoje.

LXVIII formulės junginiai (jie yra II formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -NO₂) gali būti pagaminti I ir II schemose aprašytais būdais II formulės junginiams pagaminti.

LXIX formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -N(R₂i)(C=O)R₂₂) gali būti pagaminti, seilinant LXVa formulės junginį (pagamintą kaip aprašyta XI schemoje LXV formulės junginiui gauti) arba karboksirūgštimi, tokia kaip R₂₂COOH, esant tinkamo kopuliavimo agento, tokio kaip dicikloheksilkarbodiimidas, arba atitinkamu rūgšties chloranhidridu arba anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

LXX formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -N(R₂₁)SO₂R22) gali būti pagaminti sulfoninant LXVa formulės junginį arba sulfonilchloridu, tokiu kaip R₂₂SO₂CI, arba atitinkamu sulfonrūgšties anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

XIII SCHEMA

LXXI formulės junginiai (jie yra I formulės junginiai, kuriuose R₂ yra -CH₂N(R₂i)SO₂R₂₂) gali būti pagaminti, sulfoninant XVIII formulės junginį (pagamintą kaip aprašyta III schemoje) arba sulfonilchloridu, tokiu kaip R₂₂SO₂CI, arba atitinkamu sulfonrūgšties anhidridu, esant tinkamos bazės, tokios kaip trietilaminas.

Šiame išradime taip pat pateikiami toliau duoti nauji junginiai, kurie gali būti naudojami kaip tarpiniai junginiai I formulės junginiams ir jų druskoms gauti:

kuriuose R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, R50 yra hidroksilas, chloras, bromas, jodas, -OSO₂-alkilas arba -0SO₂-arilas, o R51 yra vandenilis, -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH2OCH₂-arilas arba kita tinkama azotą blokuojanti grupė;

kuriuose R1, R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o-jĮ^ BB yra -CH₂OCH₂CH2OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂-^, ' arilas arba kita tinkama azotą blokuojanti grupė; ir •1

R< γ R52

I kuriuose R1 ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, Rs₂yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃.

Šiame išradime taip pat pateikiamas naujas toliau aprašytas I formulės junginio arba jo druskos gavimo būdas, kuris apima tokias stadijas:

a) atskylančios grupės R50 pakeitimą per RrH junginio anijoną junginyje, kurio formulė:

kur R_b R₂ ir R3 yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, R₅o yra hidroksilas, chloras, bromas, jodas, -OSO₂-alkilas arba -OSO₂-arilas, o R_S1 yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė, naudojant Mitsunobu reakciją arba S_n1 arba S_n2 pakeitimo reakciją ir atskeliant minėtą azotą blokuojančią grupę reikiamomis sąlygomis;

b) azotą blokuojančios grupės atskėlimą iš junginio, kurio formulė

kur R1, R₂ ir R3 yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o R51 yra tinkama azotą blokuojanti grupė;

c) junginio, kurio formulė

R52

I metaloorganinį kopuliavimą su junginiu, kurio formulė

kur R_b R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o R₅, yra tinkama azotą blokuojanti grupė; kai R52 yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃, tai R54 yra boro rūgšties, boro rūgšties esterio arba stanano darinys; kai Rs₂ yra boro rūgšties, boro rūgšties esterio arba stanano darinys, tai R54 yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃;

d) junginio, kurio formulė

kur Ri ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o R51 yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė, acilinimą acilinimo agentu, kurio formulė Rs5-(C=O)R22, RigN=C⁼O, Rss-CC^Ris, R55SO2R22, kur Ris, R19 ir R22 yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o R55 yra rūgštį aktyvuojanti grupė, arba padaroma naudojant rūgštį aktyvuojantį agentą ir atskeliant azotą blokuojančią grupę tinkamomis sąlygomis; arba

e) junginio, kurio formulė

kur R1 ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, o R51 yra vandenilis arba .tinkama azotą blokuojanti grupė, redukcinį amininimą aminu, kurio formulė

kur R₂3, R24 yra tokie, kaip apibūdinta aprašant I formulės junginius, ir atskeliant azotą blokuojančią grupę tinkamomis sąlygomis.

Panaudojimo galimybės

I formulės junginiai ir jų druskos yra ir endotelino (ypatingai ET-1), ir angiotenzino II (ypatingai AT potipio) receptorių antagonistai (“dvigubi angiotenzino endotelino receptorių antagonistai”) ir yra tinkami naudoti gydant būkles, susijusias su padidintais ET kiekiais ir/arba su padidintais angiotenzino II kiekiais ir visokiais nuo endotelino arba angiotenzino II priklausomais sutrikimais. Taigi jie yra tinkami kaip antihipertenziniai agentai. Vartojant kompoziciją kurioje yra vienas (arba keli) šio išradimo junginiai, yra sumažinamas hipertoninių žinduolių (pvz. žmogaus) kraujospūdis. Jie taip pat yra tinkami vartų venos hipertenzijos, antrinės hipertenzijos, atsiradusios gydant eritropoetinu, ir žemo renino hipertenzijos atvejais.

Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi gydant sutrikimus, susijusius su inkstų, glomerulių ir mezangijų ląstelių funkcija, įskaitant ūmų (tokį kaip išeminis, nefrotoksinis arba glomerulonefritinis) ir chronišką (tokį kaip diabetinis, hipertenzinis arba imunomedijuojamas) inkstų nepakankamumą glomerulių pažeidimą inkstų pakenkimą dėl senyvo amžiaus arba dėl dializės, nefrosklerozę (įskaitant nefrotoksiškumą, susijusį su vizualizavimo ir kontrastiniais agentais bei su ciklosporinu), inkstų išemiją pirminį vezikoureterinį refluksą glomeruliosklerozę ir pan. Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant sutrikimus, susijusius su parakrinine ir endokrinine funkcija.

Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant endotoksemiją arba endotoksinį šoką o taip pat ir hemoraginį šoką.

Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi hipoksijos ir išeminės ligos atveju kaip priešišeminiai agentai, gydant, pavyzdžiui, širdies, inkstų ir galvos smegenų išemiją ir reperfuzijos atveju (tokios kaip referfuzija, atsirandanti po širdies ir plaučių šuntavimo chirurgijos), koronarines ir galvos smegenų spazmas ir pan.

Be to, šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip agentai prieš aritmiją stenokardiją širdies virpėjimą astmą aterosklerozę ir arteriosklerozę; priedai į kardiopleginius tirpalus širdies ir plaučių šuntuose; pagalbinės priemonės trombolitinei terapijai ir agentai prieš diarėją. Šio išradimo junginiai taip pat yra naudingi miokardo infarkto terapijoje; periferinės kraujagyslių ligos (pvz. Raynaud’o ligoos irTakayashu ligos) terapijoje; gydant širdies hipertrofiją (pvz. hipertrofinę kardiomiopatiją); gydant suaugusiųjų ir naujagimių pirminę plaučių hipertenziją (pvz. pleksogeninę, embolinę) ir antrinę plaučių hipertenziją dėl širdies nepakankamumo, radiacijos ir chemoterapinio pažeidimo arba kitokių traumų; gydant centrinės nervų

sistemos kraujagyslių sutrikimus, tokius kaip insultas, migrena ir povoratinklinė hemoragija; gydant centrinės nervų sistemos su elgsena susijusius sutrikimus; gydant skrandžio-žarnyno ligas, tokias kaip opinis kolitas, Krono liga, skrandžio gleivinės pažeidimas, opos ir išeminė žarnyno liga; gydant tulžies pūslės arba su tulžies kanalais susijusias ligas, tokias kaip tulžies latakų uždegimas; gydant pankreatitą reguliuojant ląstelių augimą gydant gerybinę prostatos hipertrofiją restenozę po angioplastikos arba po

I bet kokių procedūrų, įskaitant transplantaciją kongestinio širdies nepakankamumo terapijoje, įskaitant fibrozės inhibavimą kairiojo skilvelio išsiplėtimo, remodeliacijos ir disfunkcijos inhibavimui; ir gydant hepatotoksiškumą ir staigią mirtį. Šio išradimo junginiai yra naudingi gydant pjautuviškų eritroeitų ligą įskaitant šios ligos skausmo krizių atsiradimą ir/arba evoliuciją gydant ET produkuojančių auglių žalingas pasekmes, tokias kaip dėl hemangiopericitomos atsiradusi hipertenzija; gydant ankstyvą ir užleistą \ . Į kepenų ligą ir pažeidimą įskaitant ją lydinčias komplikacijas (ρνζή,, i

Λ hepatotoksiją fibrozę ir cirozę); gydant šlapimo trakto ir/arba pūslėse I spazmines ligas, gydant kepenų-inkstų sindromą 'gydant imunologines ligas,’ įskaitant vaskulitą, tokį kaip vilkligė, sisteminė sklerozė, mišrioji^ krioglobulinemija, ir gydant su inkstų nenormalia funkcija ir hepatotoksiškumu.^. j susijusia^ fibrozę. Šio išradimo junginiai yra naudingi metabolinių irį^ neurologinių sutrikimų terapijoje; gydant vėžį; priklausomą nuo insulino ir nuo ' insulino nepriklausomą cukrinį diabetą neuropatiją retinopatiją motinos '' respiratorinio sutrikimo sindromą kaulų iškrypimus; psoriazę: ir chroniškas uždegimines ligas, tokias kaip reumatinis artritas, osteoartritas, sarkoidozė ir egzeminis dermatitas (visi dermatitų tipai).

Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami gydant ir vyrų (erekcijos funkcijos sutrikimas, pavyzdžiui, dėl cukrinio diabeto, stuburo smegenų pažeidimo, visiško prostatos pašalinimo, psichogeninės kilmės ir bet kokios kitos priežasties), ir moterų seksualinės funkcijos sutrikimus, pagerinant kraujo pritekėjimą į lytinius organus, ypač į akytkūnį.

Tokiu būdu, šiame išradime yra pateikiami visokių nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausomų sutrikimų gydymo būdai, apimantys bent vieno I formulės junginio efektyvaus kiekio įvedimo stadiją tokio gydymo reikalingam subjektui. Šiuose būduose, kartu su šio išradimo junginiais, gali būti naudojami kiti terapiniai agentai, tokie kaip aprašyta žemiau. Šio išradimo būduose toks kitas terapinis agentas(-ai) gali būti naudojami prieš šio išradimo junginio įvedimą kartu su juo arba po jo įvedimo.

Šio išradimo junginio efektyvų kiekį gali nustatyti šios srities specialistas; dozių žmogui pavyzdžiais yra nuo maždaug 0,1 iki maždaug 100 mg/kg, geriau maždaug 0,2-50 mg/kg ir visų geriausia maždaug 0,5-25 mg/kg kūno masės (arba nuo maždaug 1 iki maždaug 2500 mg, geriau nuo maždaug 5 iki maždaug 500 mg) veikliojo junginio per dieną kuris gali būti įvedamas kaip vienkartinė dozė arba padalinta į atskiras dozes, pavyzdžiui, 1-4 kartus per dieną Reikia suprasti, kad konkrečios dozės ir dozės įvedimo dažnis konkrečiam subjektui gali kisti ir priklausyti nuo daugybės faktorių, įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą šio junginio metabolinį stabilumą ir poveikio trukmę, subjekto rūšį, amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį, lytį ir maisto racioną vartojimo būdą ir laiką ekskrecijos dažnumą vaistų derinį ir konkrečios būklės sunkumą Tinkamiausias gydomais subjektais yra gyvūnai, geriau žinduoliai, kaip antai žmonės ir naminiai gyvuliiai, tokie kaip katės, šunys ir pan. - subjektai su nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausančiais sutrikimais.

Šiame išradime taip pat yra pateikiamos farmacinės kompozicijos, į kurias įeina bent vieno I formulės junginio kiekis, galintis gydyti nuo endotelino arba angiotenzino-ll priklausančius sutrikimus, ir farmaciškai priimtinas tirpiklis arba skiediklis. Šio išradimo kompozicijose gali būti kitų terapinių agentų, kurie aprašyti žemiau, ir jos gali būti paverstos į vaisto formą pavyzdžiui, naudojant įprastus kietus arba skystus tirpiklius arba skiediklius bei norimam vartojimo būdui tinkančius farmacinius priedus (pavyzdžiui, pagalbines medžiagas, rišiklius, konservantus, stabilizatorius, skonį pagerinančias medžiagas ir t.t.), pagal gerai žinomas farmacinių vaisto formų pagaminimo metodikas arba farmacinėje praktikoje priimtas metodikas.

I formulės junginiai gali būti vartojami bet kokiu tinkamu būdu, pavyzdžiui, peroraliniu, kaip antai tabletėmis, kapsulėmis, granulėmis arba milteliais; poliežuviniu; požandiniu; parenteriniu, tokiu kaip poodinės, intraveninės, intraraumeninės arba intrasternalinės injekcijos, arba infuzijos metodu (pvz., kaip sterilūs, injekcijoms skirti vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai arba suspensijos); nosiniu būdu, kaip inhaliaciniai purkštukai; vietiniu būdu, kaip tepalai arba kremai; arba rektaliniu būdu, kaip žvakutės; dozuotomis formomis, kuriose yra netoksiškų, farmaciškai priimtinų tirpiklių ir skiediklių. Šie junginiai gali būti vartojami forma, kuri yra skirta greitam arba prolonguotam vaisto išskyrimui. Greitas arba prolonguotas išskyrimas gali būti pasiekiamas naudojant tinkamą farmacinę kompoziciją kurioje yra šio išradimo junginio, arba, ypatingai prolonguoto išskyrimo atveju, panaudojant įtaisus, tokius kaip poodiniai implantai arba osmotihiai siurbliai. Šie junginiai taip pat gali būti vartojami liposomų pavidalu. Pavyzdžiui, veiklioji medžiaga gali būti naudojama kompozicijoje, tokioje kaip tabletė, kapsulė, tirpalas arba suspensija, turinti maždaug 5-500 mg I formulės junginio arba junginių mišinio dozuotame vienete arba vietinio vartojimo formoje žaizdoms gydyti (0,01-5 % pagal masę I formulės junginio, 1-5 kartus per dieną). Jie gali būti sukomponuojami įprastu būdu su fiziologiškai priimtinu tirpikliu arba nešikliu, pagalbine medžiaga, rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi, skonį suteikiančia medžiaga ir t.t., arba su vietinio vartojimo nešikliu. I formulės junginiai taip pat gali būti įjungiami į kompozicijas, tokias kaip sterilūs tirpalai arba suspensijos # parenteriniam vartojimui. Maždaug 0,1-500 mg I formulės junginio gali būti sumaišoma su fiziologiškai priimtinu tirpikliu, nešikliu, pagalbine medžiaga, * rišikliu, konservantu, stabilizatoriumi ir t.t. dozuotos formos vienete kaip reikalauja priimta farmacinė praktika. Geriau, kai veikliosios medžiagos kiekis * tokiose kompozicijose arba preparatuose yra toks, kad būtų gaunama tinkama nurodytame intervale esanti dozė.

Kompozicijų peroraliniam vartojimui pavyzdžiais yra suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės tūriui sukurti, algino rūgšties arba natrio alginato kaip suspenduojančio agento, metilceliuliozės kaip klampumo didintojo, ir saldiklių arba kvapniųjų agentų, tokių kaip žinomi šioje srityje saldikliai ir kvapniosios medžiagos; o greito išskyrimo tabletėse gali būti, pavyzdžiui, mikrokristalinės celiuliozės, dikalcio fosfato, krakmolo, magnio stearato ir/arba laktozės, ir/arba kitų pagalbinių medžiagų, rišikliu, plėtiklių, ardančių medžiagų, skiediklių ir tepalų, tokių kaip šioje srityje žinomos medžiagos. Galimų naudoti formų pavyzdžiais yra nulietos pagal formą tabletės, presuotos tabletės arba liofilizuotos tabletės. Kompozicijų pavyzdžiais yra šio išradimo junginio(-ių) kompozicijos su greitai ištirpstančiais skiedikliais, tokiais kaip manitolis, laktozė, sacharozė ir/arba ciklodekstrinai. į

t.

i \ $

Ši

5' tokias kompozicijas taip pat gali įeiti didelės molekulinės masės pagalbinės medžiagos, tokios kaip celiuliozės (Avicel) arba poletilenglikoliai (PEG). Į tokias kompozicijas taip pat gali įeiti pagalbinė medžiaga, padedanti prilipti prie gleivinės, tokia kaip hidroksipropilceliuliozė (HPC), hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), natrio karboksimetilceliuliozė (SCMC), maleino anhidrido kopolimeras (pvz., Gantrez) ir išsiskyrimą kontroliuojantys agentai, tokie kaip poliakrilinis kopolimeras (pvz., Carbopol 934). Gamybai ir vartojimui palengvinti taip pat gali būti pridedama tepalų, slydimą gerinančių agentų, kvapniųjų medžiagų, dažų ir stabilizatorių.

Kompozicijų vartojimui per nosį aerozoliu arba inhaliacija pavyzdžiais yra tirpalai fiziologiniame tirpale, kuriuose gali būti, pavyzdžiui, benzilo alkoholio arba kitų tinkamų konservantų, absorbcijos skatintojų, norint padidinti bioprieinamumą ir kitų tirpimą pagerinančių arba disperguojančių agentų, tokių kaip šioje srityje žinomi agentai.

Kompozicijų parenteriniam vartojimui pavyzdžiais yra injekcijoms skirti tirpalai arba suspensijos, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamų netoksiškų parenterinam vartojimui priimtinų skiediklių arba tirpiklių, tokių kaip manitolis, 1,3-butandiolis, vanduo, Ringerio tirpalas, izotoninis natrio chlorido tirpalas arba kiti tinkami disperguojantys arba drėkinantys ir suspenduojantys agentai, įskaitant sintetinius mono- arba digliceridus ir riebalų rūgštis, įskaitant oleino rūgštį.

Kompozicijų rektaliniam vartojimui pavyzdžiais yra žvakutės, kuriose gali būti, pavyzdžiui, tinkamos neerzinančios pagalbinės medžiagos, tokios kaip kakavos sviestas, sintetiniai gliceridų esteriai arba polietilenglikoliai, kurie kambario temperatūroje yra kieti, bet suskystėja ir/arba ištirpsta rektalinėje ertmėje, išskirdami vaistą.

Kompozicijų vietiniam vartojimui pavyzdžiuose yra vietinio vartojimo nešiklis, toks kaip Plastibase (mineralinė alyva paversta į gelį su polietilenu). Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai gali būti vartojami vietiniu būdu, gydant periferinių kraujagyslių ligas, ir, kaipo tokie, pagaminti kremų arba tepalų vaisto formomis.

Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba deriniuose vienas su kitu ir/arba su kitais tinkamais terapiniais agentais, tinkančiais gydyti nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausomus sutrikimus. Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai gali būti sukomponuojami į derinius su endoteliną konvertuojančio fermento (ECE) inhibitoriais, tokiais kaip fosforamidonas; tromboksano receptoriaus antagonistais: kalio kanalo atidarikliais; trombino inhibitoriais (pvz. hirudinu ir panašiais); augimo faktoriaus inhibitoriais, tokiais kaip PDGF aktyvumo moduliatoriai; trombocitus aktyvuojančio faktoriaus (PAF) antagonistais; renino inhibitoriais; angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) inhibitoriais, tokiais kaip kaptoprilas, zofenoprilas, fosinoprilas, keranaprilas, alakeprilas, enalaprilas, delaprilas, pentoprilas, kinaprilas, ramiprilas, lizinoprilas, ir tokių junginių druskomis; neutralios endopeptidazės (NEP) inhibitoriais; dvigubais NEP-ACE inhibitoriais; HMG CoA reduktazės inhibitoriais, tokiais kaip pravastatinas ir mevakoras; skvaleno sintetazės inhibitoriais; tulžies rūgšties kompleksadariais, tokiais kaip kvestranas; kalcio kanalo blokatoriais; kalio kanalo aktyvatoriais; alfa- ,

T'· adrenerginiais agentais, beta-adrenerginiais agentais; priešaritminiais agentais; diuretikais, tokiais kaip chlortiazidas, hidrochlortiazidas, flumtiazidas, T hidroflumtiazidas, bendroflumtiazidas, metilchlortiazidas, trichlormetiazidas, T politiazidas arba benzotiazidas bei etakrino rūgštis, trikrinaferias, chlortialidonas, furozemidas, musoliminas, bumetanidas, triamterenas it amiloridas ir spironolaktonas, ir tokių junginių druskos; trombolitiniais agentais, tokiais kaip audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA), rekombinantinis tPA, streptokinazė, urokinazė, prourokinazė ir anizoilintas plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksas (APSAC); ir PDE V inhibitoriais, tokiais kaip sildenafilas. Jeigu sukomponuota kaip fiksuota dozė, tokiuse produktuose-deriniuose šio išradimo junginiai gali būti naudojami žemiau nurodytų dozių ribose, o kitas farmaciškai veiklus agentas — jo priimtų dozių ribose. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sukomponuoti su (arba naudingi vartoti kartu su) priešgrybeliniais ir imunosupresiniais agentais, tokiais kaip amfotericinas B, ciklosporinai ir panašūs, norint neutralizuoti glomerulų susitraukimą ir nefrotoksiškumą kuris yra antrinis tokių junginių poveikis. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kartu su hemodialize.

Aukščiau minėti kiti terapiniai agentai, kai jie naudojami kartu su šio išradimo junginiais, gali būti vartojami, pavyzdžiui, tokiais kiekiais, kaip nurodyta Physicians’ Desk Reference (PDR), arba kiekiais, kuriuos nustatys specialistas.

Norint nustatyti junginio (“vaisto”), kaip endotelino ir angiotenzino II receptoriaus antagonisto aktyvumo laipsnį, gali būti naudojami toliau duoti testai. Tolimesniuose pavyzdžiuose aprašyti junginiai buvo išbandyti šiuose testuose ir jie parodė aktyvumą.

ETa® prijungtų ląstelių surišimo testas

CH0-K1 ląstelės, ekspresuojančios arba žmogaus endotelino A, arba endotelino B receptorių, buvo auginamos Ham’o F12 terpėje (Gibco/BRL, Grand Island, NY) su fetaliniu veršiuko serumu (Hyclone), papildytoje 300 pg/ml Geneticin’o (G-418 Gibco BRL Products, Grand Island, NY) ir laikomos 37 °C temperatūroje su 5 % CO₂ drėgname inkubatoriuje. Dvidešimt keturios valandos prieš testą ląstelės paveikiamos 0,25 % tripsinu-EDTA ir išsėjamos į Falcon’o 96 duobučių audinių kultūrų plokšteles, imant 1,8x10⁴ląstelių/duobutei tankį (testo dieną monosluoksnis turi pasiekti 80-90 % susiliejimą).

Prijungtų ląstelių teste iš kiekvienos duobutės nusiurbiama augimo terpė ir monosluoksniai plaunami 50 μΙ PBS (neturinčiu Mg⁺⁺, Ca⁺⁺). Surišimo testas buvo atliekamas bendrame 125 μΙ tūryje, susidedančiame iš testavimo buferio (50 mM Tris, pH 7,4, įdedant 1 % BSA ir 2 μΜ fosforamidono) ir 25 μΙ arba 500 nM ΕΤ-1 (nespecifinio surišimo nustatymui), arba konkuruojančio vaisto. Reakcija inicijuojama pridedant 25 μΙ 0,25 nM [¹²⁵I}-ET-1 (Nevv England Nuclear). Inkubuojama silpnai purtant sukama purtykle 4 °C temperatūroje; pusiausvyra pasiekiama po 4 valandų. Reakcija nutraukiama nusiurbiant reakcijos buferį ir po to du kartus perplaunant šaltu PBS (neturinčiu Mg⁺⁺, Ca⁺⁺). Ląstelės atskiriamos pridedant 100 μΙ 0,5 N NaOH, po to inkubuojama 40 minučių. Tada mėginiai perkeliami iš 96 duobučių formato į mėgintuvėlius skaičiavimui Cobra gama skaičiuoklių (Packard). Duomenys analizuoti kreivės aproksimavimo programa panaudojant Sigma plot.

RASMC surišimo testas

Bandymai buvo atlikti bendrame 125 μΙ tūryje 96 duobučių mikrotitro plokštelėse. Inkubavimo mišinyje buvo 50 μΙ [¹²⁵l)-Sar-lle-angiotenzino II (0,2 nM), 25 μΙ DMS ištirpinto vaisto, arba angiotenzino II (1 μΜ) nespecifiniam surišimui nustatyti. Surišimas su žiurkės aortos lygiųjų raumenų ląstelėmis (RASMC) buvo atliekamas RPMI terpėje (Gibco BRL products, Grand Island, NY), turinčioje 0,1 % BSA, 2 valandas kambario temperatūroje nepertraukiamai purtant. Nesurištas radioligandas buvo išplaunamas iš duobučių. RASMC su prijungtu radioligandu buvo lizuojamos su 1 % Triton X ir 0,1 % BSA distiliuotame vandenyje 15 minučių kambario temperatūroje, nepertraukiamai purtant. Kiekvienos duobutės tirpalas perkeliamas į mėgintuvėlius ir jie sudedami į gama skaičiuoklį.

Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra tie, kurie turi IC50 koncentraciją mažesnę už 5 mikromolius ir pagal [¹²⁵l]-Sar-lle-angiotenziną II, ir pagal [¹^l}ET-1 (idealiausia pagal abu ligandus). Dar geresni junginiai yra tie, kurie turi IC₅o koncentraciją mažesnę už 1 mikromolį ir pagal [¹²⁵l]-Sar-lle-angiotenzįną $ II, ir pagal [¹²⁵I}-ET-1 (idealiausia pagal abu ligandus).

I ... -«

Visi šiame aprašyme pacituoti dokumentai yra pridedami pilna apimtimi f kaip literatūros šaltiniai.

Toliau duodami pavyzdžiai iliustuoja šio išradimo įgyvendinimo variantus ir nelaikoma, kad jie apriboja išradimo apibrėžties sferą. Pavyzdžių junginiai yra identifikuoti, nurodant stadiją kurioje jie buvo pagaminti (pavyzdžiui, “1A” reiškia 1 pavyzdžio A stadijos titulinį junginį), arba nurodant tik pavyzdį, jeigu junginys yra pavyzdžio titulinis jungys (pavyzdžiui, “4” reiškia 4 pavyzdžio titulinį junginį). Junginiai, pagaminti naudojimui tarpiniais junginiais, yra identifikuoti, nurodant paruošiamojo pavyzdžio numerį ir stadiją kurioje jie atsiranda, priekyje pridedant raidę “P”. Pavyzdžiui, “P1A” reiškia junginį, gautą 1 paruošiamojo bandymo A stadijoje, o “P1” reiškia titulinį 1 paruošiamojo bandymo junginį.

Sutrumpinimai

Ac = acetilas (S)-BINAP = (S)-(-)-2,2-bis(difenilfosfin)-1,1’-binaftilas BOC = t-butoksikarbonilas n-Bu = n-butilas

BSA = jaučio serumo albuminas

CDI = 1,1’-karbonildiimidazolas

d. = dienos

DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enas

DIBAL-H = diizobutilaliuminio hidridas

DMF = N,N-dimetilformamidas

DMSO = dimetilsulfoksidas

EDCI = 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]karbodiimido hidrochloridas EDTA = etilendiamintetraacto rūgštis ekv. = ekvivalentai

Et = etilas

ET = endotelinas

ET-1 = endotelinas-1

EtOAc = etilacetatas

EtOH = etanolis vai. = valandos

Me = metilas

MEM = metoksietoksimetilas

MeOH = metanolis min. = minutės lyd. temp. = lydymosi temperatūra

Ms = metansulfonilas NBS = N-bromsukcinimidas PBS = fosfatinis buferis su NaCI Ph = fenilas n-Pr = n-propilas

SEM = 2-(trimetilsiloksi)etoksimetilas

Rochelle druska = kalio natrio tartrato tetrahidratas kamb. temp. = kambario temperatūra TFA = trifluoracto rūgštis THF = tetrahidrofuranas

Bendrieji sintezės būdai

Toliau duodami bendrieji sintezės būdai buvo panaudoti paruošiamuosiuose pavyzdžiuose ir pavyzdžiuose.

bendrasis būdas; Arilbromidų Suzuki kopuliavimas su arilboro rūgštimis

ArBr + A’B(OR)₂ -> Ar-Ar’

R - H, alkilas į1,0 ekv. arilboro rūgšties (arba esterio) ir atitinkamą kiekį bromido (1,0 > * ekv.) 2:1 toluene:etanolyje (kiekvieno reagento koncentracija 0,1 M) 15 min.

leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,05 ekv.) ir 2 T· r ''i·

M vandeninio natrio karbonato (3 ekv.), ir mišinys kaitinamas 85 °C į ΐ temperatūroje 3 vai. azoto atmosferoje. Mišinys atšaldomas ir pridedama % / etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas vieną kartą sočiu > vandeniniu natrio karbonatu, džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per siiikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas - biarilas.

Naudotos arilboro rūgštys: [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2metoksietoksi)-metil]amino]-sulfonil]fenil]boro rūgštis (arba atitinkamas SEMblokuotas junginys; abu jie buvo pagaminti pagal U.S. Patent No. 5,612,359); [2-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]-sulfonil]fenil]boro rūgštis (pagaminta pagal U.S. Patent No. 5,612,359 ir U.S. Patent Application Šeriai No. 09/013,952, įregistruota 1998 m. sausio 27 d.); [2-(N-tretbutilsulfamolil)fenil]boro rūgštis (pagaminta pagal Chang, L.L. et ai., J. Med. Chem., 38, 3741-3758 (1995)).

Naudoti arilboro rūgšties esteriai: N-[(2-metiksietoksii)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioksaborolan-2-il)benzensulfonamidas (pagamintas pagal WO 97/29747).

bendrasis būdas: Pirminių alkoholių pavertimas alkilbromidais

RCKsOH -> RCH₂Br

Į alkoholio 0,2 M tirpalą DMF 0 °C temperatūroje pridedama anglies tetrabromido (1,5 ekv.), o po to trifenilfosfino (1,5 ekv.). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 4 valandas, praskiedžiamas 10 dalių 2:1 heksanų ir etilacetato mišiniu ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelj, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas - alkilbromidas.

bendrasis būdas: Pirminių alkoholių pavertimas alkilmetansulfonatais

RCH₂OH -> RCH₂OMs

Į alkoholio 0,15 M tirpalą dichlormetane 0 °C temperatūroje pridedama N,N-diizopropiletilamino (1,5 ekv.), o po to metansulfonilchlorido (1,1 ekv.). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1-3 vai., po to veikiamas 10 % vandeniniu kalio dihidrosulfatu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą dichlormetanu, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas alkilmetansulfonatas.

bendrasis būdas: Heterociklų arba aiifatinių alkoholių alkilinimas

RCH₂X -> RCH₂-heterociklas arba RCH₂- OR’

X = Br, OMs

Į 1,0 M atitinkamo heterociklo arba alkoholio (1,5 ekv.) tirpalą arba suspensiją DMF 0 °C temperatūroje pridedama natrio hidrido (60 % suspensijos mineralinėje alyvoje, 1,2 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kamb. temp., maišoma 20 min., po to vėl atšaldoma iki 0 °C. Į šį heterociklo mišinį pridedama atitinkamo alkilbromido arba alkilmetansulfonato tirpalo (1,0 ekv.) minimaliame kiekyje DMF. Gautam mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16-24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas; išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas alkilinimo produktas.

Naudoti heterociklai

Me N=( Me	2-etil-5,7-dimetil-3-H- imidazo[4.5-b]piridinas	Senanayake, c.H., et ai. Heterocycles 1996, 42, 821-830.
ĄXj o	2-butil-1,3- diazaspiro[4.4]non-1 -en4-onas	Bernhart, c.A., et ai. J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
Me' Me	3,5-di-n-butil-1,2,4triazolas	Reitz, D.B., et ai. Bioorganic & Medicinai chemistry Letters, 1994, 4(1), 99-104.
	2-propil-1,3- diazaspiro[4.4]non-1 -en4-onas	Bernhart, c.A., et ai. J. ; Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380.
Me. ^.N. ,Me Ύ Ύ ^NrS ^HV 0	7-okso-2,4-dimetil- 5,6,7,8- tetrahidropirido[2,3- djpirimidinas	Hullar, T. L.; French, W.C. J. Med. Chem., 1969, 12, 424-426.
0	2-etil-4(H)-chinolonas	Bradbury, R.H.; et ai. J. Med. Chem. 1992, 35, 4027-4038.
ęo 0	2-metil-4(1H)- chinolonas	yra prekyboje

/o 0	2-propil-4(1H)- chinolonas	Bradbury, R.H.; et ai. J. Med. Chem. 1992, 35, 4027-4038.
m O=^ ZI	2-etil-5,6,7,8-tetrahidro- 4(1h)-chinolonas	Bradbury, R.H.; et ai. J. Med. Chem. 1993, 36, 1245-1254.
N^^CO₂Me NH	metilo 2-(N- propilamino)piridin-3- karboksilatas	De, B.; et ai, J. Med. Chem. 1992, 35, 3714-3717.
n-ⁿ-n H	2,7-dietil-5H- pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazolas	U.S. Patent No. 5,475,114
H Me^,N^.Me IX y^OMe 0	3-metoksi-2,6-dimetil- 4(4H)-piridinonas	Voss, G.; et ai. Liebigs Ann Chem. 1982, 1466-1477.
/ n-Bu^N^O H	2-butil-4(3H)- chinazolinonas	Allen, E.C., et ai. Bioorganic & Medicinai Chemistry Let. 1993, 3(6), 12931298.
H Y* χ^γ^Νγ^Νγ^Μθ O Me N y Λ X n-Bu N^O H	N-(2-butil-3,4-dihidro-4- okso-6-chinazolinonil)- N’-izopropil-N’- metilkarbamidas	Laszlo, S.E., et ai. Bioorganic & Medicinai Chemistry Let. 1993, 3(6), 12991304.

bendrasis būdas: Redukcinis amininimas

ArCHO + RNH₂ [arba RNH₂ HCI] —> ArCH₂-NHR

Į aromatinio aldehido (1,0 ekv.) ir pirminio amino (1,2 ekv.) mišinį dichlormetane (0,1 M aldehido koncentracija) pridedama 4A molekulinių tinklelių (5 g aldehido mmoliui). [Kitu atveju pirminio amino laisva bazė gali būti pakeista pirminio amino hidrochloridu (1,2 ekv.) ir trietilaminu (1,2 ekv.)]. Mišinys intensyviai maišomas 1 vai., po to pridedama natrio triacetoksiborhidrido (1,5 ekv.). Mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje, o reakcijos eiga sekama HPLC. Jeigu per keletą valandų reakcija nepasibaigė, vėl pridedama natrio triacetoksiborhidrido (1,0 ekv.) ir reakcija sekama toliau. Kai reakcija pasibaigia, mišinys nufiltruojamas per celitą į filtratą pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinami. Negryninta liekana naudojama toliau be papildomo gryninimo.

Paprastai redukcinis amininmas su 4-aminobutano rūgštimi davė laktamą. Keletu atvejų ciklizacija buvo sukeliama, veikiant 0,1 M negryno amino produkto tirpalą dichlormetane 1,0 ekv. diizopropilkarbodiimido 1 vai. kambario temperatūroje.

bendrasis būdas: Amino acilinimas

O

U ? į

ArCH₂-NHR + R'COCI -- Ar N R’ A

I . i.

R = H, alkilas ^R

Ύ

A- į

Pirminio arba antrinio amino 0,15 M (1,0 ekv.) ir N,N- F diizopropiletilaminas (2,0 ekv.) tirpalas dichlormetane kambario temperatūroje Y veikiamas acilchloridu (1,5 ekv.). Po 1,5 vai., pridedama metanolio (10 ekv.), L po to vandeninio natrio karbonato tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu, sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas tretinis amidas.

bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEM hidrolizė, naudojant hidrochlorido rūgštį etanolyje

O₂ O₂ _A /Ss, .heteroarilas -*- ^heteroarilas

Ar N Ar N ι I

R H

R = MEM, SEM

Į 0,1 M SEM- arba MEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalą viename tūryje 95 % EtOH pridedamas lygus tūris 6N vandeninės HCI, ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas ir, naudojant vandeninį natrio rūgščiojo karbonato tirpalą pašarminamas iki pH 8. Po to jis vėl parūgštinamas iki pH 5 ledine acto rūgštimi. Mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant chloroformą/metanolį arba heksanus/acetoną bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEM hidrolizė, naudojant vandenilio chloridą dioksane/alkoholyje

O₂ θ2

-S^ „heteroarilas -► . ^Sv_kl>.heteroarilas

Ar N Ar N

R

R = MEM, SEM

SEM- arba MEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalas viename tūryje absoliutaus metanolio arba etanolio veikiamas dviem tūriais 4N vandenilio chlorido tirpalo dioksane (galutinė substrato koncentracija 0,05 M). Gautas tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 16 valandų, po to koncentruojamas. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba išekstrahuojama etilacetatu iš vandeninio kalio fosfato, nustačius pH 5-6, o po to chromatografuojama per silikagelį.

bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančių grupių SEM arba MEM atskėlimas, naudojant trimetilsililjodidą

O₂ O₂ .S_x „ heteroarilas -► . ^-S^. -heteroarilas

Ar N Ar N

I

R

R = MEM, SEM

Į 0,1 M SEM- arba MEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalą acetonitrile pridedama trimetilsililchlorido (8 ekv.), o po to natrio jodido (8 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min., po to supilamas į vandenį ir etilacetatą Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio sulfitu ir NaCI tirpalu, po to džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį. , bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančios grupės SEM atskėlimas, naudojant tetrabutilamonio fluoridą

O₂ . /S. .„heteroarilas Ar N

SEM

10,05 M SEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido tirpalą THF pridedama šviežiai aktyvuotų 4A molekulinių tinklelių (20 g mmoliui, sulfonamido), o po to ^:tetrabutilamonio fluorido (1,0 M tirpalas THF^ 3 ekv.). Mišinys šildomas 55 °C temperatūroje 1-2 vai., po to atšaldomas ir nufiltruojamas per celitą. Filtre Plėšanti medžiaga perplaunama metanoliu, po to į filtratą pridedama vandeninio į. kalio dihidrofosfato tirpalo ir mišinys dalinai sukoncentruojamas. Liekana 4 parūgštinama praskiesta hidrochlorido rūgštimi iki pH 4-5, ir mišinys * ekstrahuojamas dviem porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį.

bendrasis būdas: Arilaidehidų redukcija į benzilo alkoholius, naudojant natrio borhidridą

ArCHO -> ArCH₂-OH į 0,2 M aromatinio aldehido tirpalą absoliučiame etanolyje arba metanolyje 0 °C temperatūroje pridedama natrio borhidrido (0,5 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 1-2 vai. Pridedama vandeninio kalio dihidrofosfato tirpalo (arba praskiestos hidrochlorido rūgšties), ir mišinys maišomas dar 15 min. Mišinys dalinai sukoncentruojamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus etilacetatu, ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Negrynintas benzilo alkoholis arba naudojamas tiesiogiai, arba gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą.

) bendrasis būdas: Amido gavimas, naudojant Ι,Γ-karbonildiimidazolą O

R Λ

RCOOH + R₁R₂NH -- ¹N R r₂ į atitinkamos karboksirūgšties (1,0 ekv.) 0,1 M tirpalą arba suspensiją THF pridedama 1,1’-karbonildiimidazolo (2,0 ekv.). Mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Tada pridedama atitinkamo amino (5-10 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Pridedama etilacetato ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį.

bendrasis būdas: Benzilinis brominimas, naudojant Nbromsukcinimidą

ArCH₃ -> ArCH₂-Br

Į aromatinio junginio su metilo pakaitu 0,4 M tirpalą anglies tetrachloride pridedama N-bromsukcinimido (1,05 ekv.) ir benzoilo peroksido (0,03 ekv.), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8-16 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Liekana gryninama trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu arba chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas monobromintas produktas.

bendrasis būdas: Aromatinio nitrilo redukcija į aromatinį aldehidą naudojant DIBAL-H

ArCN -> ArCHO

I

Į aromatinio nitrilo (1,0 ekv.) 0,5 M tirpalą toluene arba 9:1 toluene/dichlormetane 0 °C temperatūroje sulašinamas DIBAL-H (1,5 M tirpalas toluene, 1,5 ekv.). Tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 1-4 vai., po to veikiamas metanolio pertekliumi. Po 15 min. pridedama 2N hidrochlorido rūgšties, ir mišinys intensyviai maišomas dar 15 min. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai' sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas; * aldehidas, kuris arba naudojamas negrynintas, arba gryninamas ‘

T'^: chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą.

bendrasis būdas: Esterio hidrolizė, naudojant ličio hidroksidą V

RCOOR’ -> RCOOH “ ^;

Alkilo esterio 0,25 M tirpalas 1:1 THF/vandenyje kambario temperatūroje veikiamas ličio hidroksido hidratu (1,5 ekv ). Mišinys maišomas 8-16 vai., po to parūgštinamas praskiesta hidrochlorido rūgštimi. Produktas arba išskiriamas iš reakcijos mišinio tiesiogiai nufiltruojant, arba ekstrahuojamas etilacetatu, po to organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojama ir chromatografuojama per silikagelį. eliuentu naudojant metanolį/chloroformą arba heksanus/acetoną.

bendrasis būdas: Benzilinio bromido arba metansulfonato pavertimas cianidu

ArCH₂X -> ArCH₂-CN

X = Br, OMs

Į1,0 M benzilinio bromido arba metansulfonato tirpalą DMF kambario temperatūroje pridedama natrio cianido (1,2 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir paskirstomas pridedant vandeninio natrio rūgščiojo karbonato. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu,, sukoncentruojamas, ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas nitrilas.

bendrasis būdas: Benzilinio alkoholio oksidinimas į aromatinį aldehidą Svvern’o metodu

ArCH₂-OH -> ArCHO

Į DMSO (2,0 ekv.) tirpalą dichlormetane -78 °C temperatūroje sulašinamas oksalilo chloridas (1,5 ekv.). Po 5 min. supilamas benzilinio alkoholio substratas (1,0 ekv.) dichlormetane, ir mišinys (galutinė substrato koncentracija 0,2 M) maišomas -78 °C temperatūroje 15 min. Pridedama trietilamino (4,0 ekv.)į ir mišinys maišomas leidžiant jam sušilti iki kambario temperatūros. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas viena porcija dichlormetano. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami, ir liekana gryninama chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą.

bendrasis būdas: Aromatinio junginio nitrogrupės redukcija į aromatinį aminą naudojant aiavo(il) chlorido dihidratą

ArNO₂ -> ArNH₂

Į 0,05 M aromatinio nitrojunginio tirpalą etilacetate pridedama alavo(ll) chlorido hihidrato (4,0 ekv.) ir gautas mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 45 min. Mišinys atšaldomas, pridedama pusiau sotaus vandeninio natrio karbonato tirpalo ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą etilacetatu, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas produktas - aromatinis aminas.

bendrasis būdas: 2-Aril-1,3-dioksolano hidrolizė, gaunant aromatinį aldehidą

Γ y—Ar -ArCHO

0,2 M 2-aril-1,3-dioksolano (1,0 ekv.) tirpalas THF veikiamas 1N hidrochlorido rūgštimi (1,5 ekv.), ir gautas tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas ir neutralizuojamas vandeniniu V natrio rūgščiojo karbonato tirpalu, po to ekstrahuojamas trimis porcijomis M etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir ~ sukoncentruojami, ir negrynintas aldehidas naudojamas tiesiogiai be .¾ papildomo gryninimo. w «*' bendrasis būdas: Esterio gavimas, naudojant Ι,Γ-karboniIdiimidazoIą ir DBU ·

O

RCOOH + R-įOH -- R_1v Ά ¹ O R į atitinkamos karboksirūgšties (1,0 ekv.) 0,1 M tirpalą arba suspensiją THF pridedama 1,1’-karbonildiimidazolo (2,0 ekv.). Mišinys kaitinamas 50 °C temperatūroje 1 vai. Po to pridedama atitinkamo alkoholio (3,0 ekv.), o po to DBU (3,0 ekv.). Mišinys kaitinamas 50 °C temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas. Pridedama etilacetato ir 35 % vandeninio citrinų rūgšties tirpalo, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatine HPLC arba chromatografuojama per silikagelį.

bendrasis būdas: imidazolų alkilinimas fazių riboje

ArCH₂X X = Br, OMs /^N

ArCH₂-N -rR ²

Atitinkamo imidazolo tirpalas (0,1 M) toluene veikiamas 50 % vandeniniu natrio tydroksido tirpalu (0,5 ml mmoliui imidazolo), tetrabutilamonio hidrosulfatu (0,05 ekv.) ir atitinkamu benziliniu alkilbromidu arba metansulfonatu (0,95 ekv.). Mišinys intensyviai maišomas 40 °C temperatūroje 24 valandas, po to atšaldomas ir nufiltruojamas. Pridedama vandens, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu 'ir sukoncentravus gaunamas negrynas produktas, kuris arba gryninamas chromatografuojant per silikagelj, arba naudojamas negrynintas. Naudotas imidazolas: 2-propil4,5,6,7-tetrahidro-8-oksocikloheptimidazolas (Yanagisavva, T.; et ai. Bioorgan. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1559-1564).

bendrasis būdas: Imidazolų arba fenolių alkilinimas

ArCH₂X — X = Br, OMs /^N

ArCH₂-N^_rR

Atitinkamo imidazolo tirpalas (0,5 M) DMF kambario temperatūroje veikiamas kalio karbonatu (2,0 ekv.) ir benziliniu aliklbromidu arba metansulfonatu (1,0 ekv.). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16-24 vai. Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas negrynas produktas, kuris gryninamas chromatografuojant per silikagelj, arba naudojamas negrynintas. Kai yra gaunami N-1 ir N-3 alkilinimo produktų mišiniai, alkilinimo regiochemija nustatoma NOESY spektroskopijos metodu.

Naudoti imidazolai:

n-Bu—( N	ę o	2-n-butil-4-chlor-5- formilimidazolas	VVatson, Comm., 2977	S.P. 1992, 22,	Synth. 2971-
	z^Et	etilo 2-n-propil-4-etilimidazol-	Carini,	d.J.,	WO
n-Pr—Č'	i	5-karboksilatas	92/00977
N-	Y^0E'
	o
N-.	Z'	2-n-propil-4-chlor-5-	VVatson,	S.P.	Synth.
n-Pr—A	i	formilimidazolas	Comm.,	1992, 22	2971-
N	Y^H		2977
0

bendrasis būdas: Sulfonamido blokuojančios grupės SEM atskėlimas, naudojant cezio fluoridą

O₂ C>2 heteroarilas -- _A^S heteroarilas

SEM Λ

Į SEM-blokuoto N-heteroarilsulfonamido 0,05 M tirpalą DMF pridedama W , t cezio fluorido (5,0 ekv.), ir gautas mišinys kaitinamas 130 C temperatūroje 3 'i ( vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama vandeninio kalio dihidrofosfato tirpalo (pH 4-5), ir mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu arba chromatografuojama per silikagelį.

bendrasis būdas: Aromatinių aminų sulfonilinimas

ArNH₂ -> ArNHSO₂R

Į 0,1 M aromatinio amino (1,0 ekv.) tirpalą dichlormetane -30 °C temperatūroje pridedama trietilamino (2,6 ekv.), o po to sulfonilo chlorido (1,4 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 3 valandas. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo sulfato (galutinis tirpalo pH 5) ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant dichlormetaną/metanolį.

bendrasis būdas: Aromatinių aldehidų oksidinimas į karboksirūgštis )

ArCHO -> ArCOOH

0,1 M aromatinio aldehido tirpalas 1:1 THF/vandenyje veikiamas 0 °C temperatūroje sulfamo rūgštimi (1,5 ekv.) ir natrio chloritu (1,5 ekv.). Po 1 vai. pridedama vandeninio natrio rūgščiojo sulfato ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama negryna karboksirūgštis, kuri buvo naudojama negryninta.

Bendroji metodika: Gryninimas anijonų mainų chromatografijos metodu

Anijonų mainų chromatografija buvo vykdoma per Varian SAX patronus (acetato forma, 1,5-3 g) arba United Chemical Technologies CUQAX13M6-AC patronus (acetato forma, 3 g). Perplovus metanoliu, į patronus suleidžiamas negryninto produkto tirpalas dichlormetane. Priemaišos eliuuojamos dichlormetanu, po to norimas produktas eliuuojamas 1-3 % TFA dichlormetane arba dichlormetanu/metanoliu, ir gaunamas išgrynintas produktas.

Bendroji metodika: Gryninimas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu

Atvirkštinių fazių preparatinė HPLC buvo vykdoma Shimadzu 8A skysčių chromatografais, naudojant YMC S5 ODS kolonėles (20 x 100, 20 x 50 arba 30 x 250 mm). Gradientinis eliuavimas buvo vykdomas metanolio/vandens mišiniais su 0,1 % TFA. Kai kuriais atvejais produktas buvo eliuuotas TFA druskos pavidalu, kuri po to buvo paverčiama į laisvą bazę ekstrahuojant iš vandeninio natrio rūgščiojo karbonato arba natrio karbonato tirpalo.

Analitinės HPLC metodai, naudoti pavyzdžių charakterizavimui

Analitinė HPLC buvo vykdoma Shimadzu LC10AS skysčių chromatografais, naudojant tokius metodus:

A. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 4 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

UV detektavimas, esant 220 nm Kolonėlė: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm

Srauto greitis: 4 ml/min ,

Tirpiklis A: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio Tirpiklis B: 0,1 % trifluoracto rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

c

B. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B; i fr

UV detektavimas, esant 254 nm v v

A. ·. ’

Kolonėlė: YMC S3 ODS 6x150 mm r < |-į ·* ?

Srauto greitis: 1,5 ml/min į : & .

c f

Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio _r

Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

C. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 4 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

UV detektavimas, esant 220 nm Kolonėlė: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm Srauto greitis: 4 ml/min

Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

D. Nuo 45 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

UV detektavimas, esant 220 nm

Kolonėlė: Phenomenex Primesphere 4,6 x 30 mm

Srauto greitis: 5 ml/min f

Tirpiklis A: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio

Tirpiklis B: 0,2 % fosfato rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

E. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 40 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

F. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 70 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

G. Tos pačios sąlygos, kaip ir (D), tik nuo 40 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

H. Nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

UV detektavimas, esant 220 nm

Kolonėlė: Pheriomenex Primesphere 4,6 x 30 mm

Srauto greitis: 5 ml/min

Tirpiklis A: 0,1 % trifiuoracto rūgštis, 90 % vandens, 10 % metanolio Tirpiklis B: 0,1 % trifiuoracto rūgštis, 90 % metanolio, 10 % vandens;

I. Tos pačios sąlygos, kaip ir (B), tik nuo 50 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 30 minučių, sulaikant 5 minutes esant 100 % B;

J. Tos pačios sąlygos, kaip ir (C), tik nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 8 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B;

K. Tos pačios sąlygos, kaip ir (D), tik nuo 0 iki 100 % tirpiklio B tiesinis gradientas 2 minutes, sulaikant 1 minutę esant 100 % B.

t,

Paruošiamieji pavyzdžiai paruošiamasis pavyzdys:

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-(hidroksimetil)-N-[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4-Brom-3-(brommetil)benzonitrilas

Šis produktas buvo pagamintas pagal 13 bendrąjį būdą išeinant iš 12,0 g 4-brom-3-metilbenzonitrilo. Dalinis negryno produkto gryninimas buvo fvykdomas trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu, ir gauta 7,3 g gelsvos kietos .> medžiagos, kuri turėjo apytikriai 20 mol% pradinės medžiagos.

B. 4-Brom-3-(acetoksimetil)benzonitrilas

P1A (7,3 g), kalio acetato (3,4 g) ir DMF (10 ml) mišinys buvo f maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Pridedama etilacetato ir <

mišinys plaunamas keturiomis porcijomis vandens, po to viena porcija sotaus NaCi tirpalo. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Kieta liekana dalinai išgryninama perkristalinant iš etilacetato, ir gaunama 4,5 g gelsvos medžiagos.

C. 4-Brom-3-(hidroksimetil)benzaldehidas

P1B (4,4 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą naudojant 3,5 ekv. redukcijos agento, o ne 1,5 ekv. Negrynintas produktas buvo oranžinė alyva (4,5 g), kuri pagal ¹H BMR yra maždaug 75 % grynumo (pagal masę).

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-(hidroksimetil)-N-[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][1,r-bifenil]-2-suffonamidas

P1C (4,7 g) buvo leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį (eliuentas - 2:1 heksanai/etilacetatas) gauta 7,6 g oranžinės alyvos pavidalo produkto.

paruošiamasis pavyzdys:

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-brommetil-2’-(metoksimetil)-N-[(2metoksietoksi)metil][ 1,1 ’-bifenif]-2-sulfonamidas

A. 4-Brom-3-(brommetil)benzonitrilas

Šis produktas buvo pagamintas pagal 13 bendrąjį būdą išeinant iš 19,6 g 4-brom-3-metilbenzonitrilo. Atšaldžius, mišinys buvo nufiltruotas ir filtratas plautas H₂O ir sočiu NaCi tirpalu, išdžiovintas ir sukoncentruotas. Liekana chromatografuota per silikagelį, eliuentu naudojant 100:3, o po to 100:10 heksaną/EtOAc, ir gautas P2A (16 g, 58 %). R_f = 0,15, silikagelis, 10:1 heksanas/EtOAc.

B. 4-Brom-3-(metoksimetil)benzonitrilas

Į P2A (6,95 g, 25,28 mmol) tirpalą 10 ml DMF sulašinamas NaOMe (25 masės %, 6,94 ml, 30,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama etilacetato (100 ml) ir heksanų (50 ml) ir mišinys plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 100:6 heksaną/EtOAc, ir gaunamas P2B (4,70 g, 82 %). Rf = 0,5, silikagelis, 5:1 heksanas/EtOAc.

C. 4-Brom-3-(metoksimetil)benzaldehidas

P2B (7,0 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą tirpikliu naudojant THF vietoj tolueno. Negrynas produktas gryninamas i· chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 11:1 heksanus/EtOAc, ir gauta 6,2 g P2C, kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. Rf = 0,4, silikagelis, 5:1 heksanas/EtOAc.

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-(metoksimetil)-N-[(2metoksietoksi)metil][1,1 ’-bifeniI]-2-sulfonamidas

P2C (6,2 g) buvo leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį 83 % išeiga gautas P2D.

E. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-hidroksimetil-2 ’-(metoksimetil)-N[(2-metoksietoksi)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamidas

P2D (2,8 g) buvo redukuotas natrio borhidridu pagal 11 b'endrąjį būdą ir gauta 2,8 g P2E.

F. N-(3,4‘dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-brommetil-2 ’-(metoksimetil)-N-[ (2metoksietoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamidas

P2E (2,8 g) buvo veikiamas trifenilfosfinu ir anglies tėtrabromidu pagal 2 bendrąjį būdą ir 72 % išeiga gautas norimas junginys (2,3 g).

paruošiamasis pavyzdys:

2^,-Ciano-N-(3,4-dimetil-5‘izoksazolil)-4^,-(hidroksimetil)-N‘[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Me

A. 4’-Acetoksi-N-(3_!4-dimQtil-5-izoksazolH)-2’-formil-N-[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido acetoksimas

Į 7,0 g P4 tirpalą 20 ml piridino pridedama hidroksilamino hidrochlorido (1,13 g) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama acto rūgšties anhidrido (5,1 ml), ir mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje. Pridedama etanolio (5 ml) ir mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama du kartus 0,1 N hidrochlorido rūgštimi, du kartus pusiau sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas P3A, kuris yra oranžinė alyva.

B. 4’-(Acetoksimetil)-2’-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenif]-2-sutfonamidas

P3A ištirpinamas 75 ml acetonitrilo, pridedama DBU (4,0 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Šis mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama du kartus 0,1 N hidrochlorido rūgštimi, po to vieną kartą pusiau sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas P3B, kuris yra oranžinė alyva.

C. 2 ’-Ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-(hidroksimetil)-N-[(2trimetilsiloksi)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenii]-2-suffonamidas

P3B ištirpinamas 150 ml metanolio, pridedama kalio karbonato (1,5 g) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama 2N hidrochlorido rūgšties (5,5 ml) ir mišinys sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir paskirstoma pridedant vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gauta 5,7 g negryninto norimo junginio, kuris buvo naudojamas be papildomo gryninimo.

4-22 paruošiamųjų pavyzdžių junginiai buvo pagaminti taikant bendruosius metodus ir yra surašyti toliau duodamoje lentelėje.

Paruošiamieji pavyzdžiai, pagaminti pagal bendruosius būdus

Nr.	Struktūra	Pavadinimas	Pradinė medžiaga	Pradinės medžiagos literatūros šaltinis	Bend- rasis būdas (išeiga %)
P4	.OH ίΓι OHC'^'Y _o O-N. AY AA SEM Me	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-2'-formil- 4’-(hidroksimetil)- N-[[2-(trimetilsilil)- etoksiįmetil][1,1’- bifenil]-2- sulfonamidas	„OH	Zhang, H.-Y. et ai., Tetrahedron, 1994, 50, 11339-11362	19(95); 1(81)
P5	CHO d π o-n AY AA SEM Me	2’-chlor-N-(3,4- dimetil-5-izoksa- zolil)-4’-formil-4’- (hidroksimetil)-N- [[2- (trimetilsilil)etoksi]- metil][1,T-bifenil]- 2-sulfonamidas	CHO A Br	Casida, J.E.; Elliot, M.; Pikullmann, d.A., EP 294229	1(83) ... ar
P6	CHO ii bCY o₂ °Λ 1 s A/—Me ΑγΑγ <A SEM Me	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-4’-formil- 2’-(trifluormetil)-N- [[2-(trimetilsilil)- etoksi]metil][1,T- bifenil]-2- sulfonamidas	CHO 7 Br	DoAmaral, J.R.; French, F.A.; Blanz, E.J.Jr.; French, D.A. J. Med. Chem. 1971, 9, 862866.	1(11) » Ą Ji M -sK A
P7	CHO AA MEM Me	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-4’-formil- 2-N-[[2- (metoksietoksi)]- metil]-2’-metil[1,T- bifenil]-2- sulfonamidas	CHO 7 Br	Pine, S.H.; et ai. J. Org. Chem. 1971, 36, 984991.	1(F)
P8	CHO AA MEM Me	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-2’-fluor- 4’-formil-N-[(2- metoksi- etoksi)metil][1,1 bifenil]-2- sulfonamidas	CHO A Br	Palmer, C.J; Casida, J.E.; Larkin, J.P. US Patent 5,061,726	1(50)

P9	ffa	.OMs	2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)[[2- (trimetilsilil)- etoksi]metil]amino]- sulfonilj-2- (trifluormetil)[1,T- bifenil]-4-metanolio metansulfonatas	P6		11(90); 3(75)
T U	_ O-N ,įz^»· SEM Me
P10		.OMs	2-chlor-2’-[[(3,4-	P5		11(90);.
				dimetil-5-			3(83)
	f			izoksazolil)[[2-
	Į cr		r, O'^N	'(trimetilsilil)-			•
	A.		etoksi]metil]amino]- sulfonū][1,T-
			SEM Me	bifenil]-4-metanolio metansulfonatas
P11		Br		4’-(brommetil)-N-	P8		11(98);
				(3,4-dimetil-5-iz-			2(67)
				oksazoiil)-2’-fluor-
		fa	λ, ON	N-[(2-metoksi-
	[f	V	sA?-	etoksi)metil][1,1 ’bifenil]-2-
	H	fa	MEM Me	sulfonamidas
P12		.OH	2’-[[(3,4-dimetil-5-	P1		3(99);
				izoksazolil)[[2-			11(76)
		'Y		(trimetilsilil)-
	Jį.	> fa	r\—N	etoksi]metil]amino]-
	OMs	Τγ		sulfonil]-4- (hidroksimetil)[1,r-
		.fa	SEM Me	bifenil]-2-metanolio metansulfonatas
P13		.OMs	4’-[(metansulfonil-	P7		11;
		rS		.oksi)metil]-N-(3,4- dimetil-5-iz-oksazo-			3(62)
	Me	rj	n ON	lil)-N-[(2-metoksi-
		fafa	etoksi)metil]-2’metil[1,1 ’-bifenil]-2-
		LA	MEM Me	sulfonamidas
P14		.OMs	2’-[[(3,4-dimetil-5-	P4		3(90);
				izoksazolil)[[2-			11(35)
	i\|	Ί		(trimetilsilil)-
	JĮ	fa	/-.-N	etoksi]metil]amino]-
	OH		fafa	sulfonil]-2- (hidroksimetil)[1,r-
		fa	SEM Me	bifenil]-4-metanolio metansulfonatas

P15	CHO Me'^Y _n ΟΆ AAV^Me AA SEM Me	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-4’-formil- 2’-metil-N-[(2- (trimetilsilil)etoksi] metil][1,1’-bifenil]- 2-sulfonamidas	>2 o	Pine, S.H.; et ai. J. Org. Chem. 1971, 36, 984991.	1(52)
Me^	Br
P16	CHO	N-(3,4-dimetil-5-iz-	4-brom-		1(67)
	ffl	oksazolil)-4’-formil-	benz-
	N-[(2-	aldehidas
	T °2	(trimetilsilil)etoksi)-
	i s -A/ ^Me(if	metil][1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas
	AA SEM Me
P17	CHO	N-(3,4-dimetil-5-iz-	4-brom-		1(80)
	A	oksazolil)-4’-formil-	benz-
	O	N-[(2-	aldehidas
	I °2	metoksietoksi]-
	1 e jL/—Me N A I i 1.	mėtil][1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas
	AA MEM Me
P18	Br	4’-brommetil-N-	P17			11
	f	(3,4-dimetil-5-iz-				2(SD)
	ii	oksazolil)-N-[(2-				A
	Al·	metoksietoksi]metil][1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas			·.
	AA MEM Me
P19	-OMs	N-(3,4-dimeti!-5-iz-	P16			11 $3);
	f	oksazolil)-4’-				3(90)
	ffl	[(metansulsonil-
		oksi)metil]-N-[(2- trimetilsilil)etoksi]- metil][1,1’-bifenil]-
	AA SEM Me	2-sulfonamidas
P20	ΗγΟ	N-(3,4-dimetil-5-iz- oksazolil)-4’-formil-	P2C			1(72}
	/A	N-[(2-trimetilsilil)-
	AAA _n,N	etoksi]metil][1,T-
	[T o₂ ? \\	bifenilj-2- sulfonamidas
	YyJ SEM Me
P21	-OH	N-(3,4-dimetil-5-iz-		-OH	Zhang, H.-Y. et	19(95);
	J,	oksazolil)-2'-formil-		A	ai., Tetrahedron,	1(77)
	AA	4’-(hidroksimetil)-		o	1994, 50,
	ohc^AA ₀-n I ί Αλ^Μθ i\|A AA MEM Me	N-[(2- metoksietoksi]metil][1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas	<°Y v- o	Br	11339-11362

P22

4’-[(2-butil-4-okso1,3diazaspiro[4.4]non·

1-en-3-ll)metil]-N(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2metoksietoksi]metilJ-2’-nitro[1,Tbifenil]-2sulfonamidas

4-brom-3 nitrotoluenas

13(53);

4(74);

1(50)

Pavyzdžiai pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)[ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

A. N-(4,5-Dimetil-3-izoksazolil)-4 ’-(hidroksimetil)-N-[(2metoksietoksi)metil][1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

4-Brombenzilo alkoholis (750 mg, 4,0 mmol) kopuliuojamas su [2-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgštimi (1,0 g, 2,7 mmol) pagal 1 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1A (730 mg, 66 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,26, silikagelis, 2:3 heksanas/EtOAc.

B. 4’-Brommetil-N-(4,5<limetil-3-izoksazolil)-N-[(2’ metoksietoksi)metil][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

1A (730 mg, 1,64 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelj, naudojant 4:1 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1B (750 mg, 90 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,66, silikagelis, 1.Ί heksanas/EtOAc.

C. 4’-[(2-Butiril-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetil-3-izoksazolil)-N-[(2-metoksietoksi)metil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

1B (255 mg, 0,5 mmol) veikiamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en4-ono hidrochloridu pagal 4 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelj, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 1C, kuris yra dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,32, silikagelis, 1:1 heksanas/EtOAc.

«* v

D. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metU]-N-(4,5- A J dimetil-3-izoksazolil)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

1C deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryna liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta ' kieta medžiaga (130 mg, 49 % per dvi stadijas): lyd. temp. 77-81 °C. Analizė '.· $ skaičiuota pagal C29H34N₄O₄S-1,0H2O: apskaičiuota: C 63,02; H 6,57; N 10,4;

S 5,80; rasta: C 62,75; H 6,16; N 9,85; S 5,54.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-[(metilamino)metil][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

HN

A. 4-Brom-3-formilbenzonitrilas

Į 4-brom-3-metilbenzonitrilo (14,0 g, 71,4 mmol) tirpalą anglies tetrachloride (200 ml) pridedama N-bromsukcinimido (13,98 g, 78,55 mmol) ir benzoilo peroksido (700 mg), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai., apšviečiant tirpalą saulės šviesos lempa. Mišinys atšaldomas ir nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas ir gaunama gelsva kieta medžiaga (21 g), kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta.

Į aukščiau gauto negryninto junginio (21 g) tirpalą bevandeniame DMSO (30 ml) argono atmosferoje pridedama bevandenio trimetilamino Noksido (6,97 g, pagaminto pagal Soderąuist et ai., Tetrahedron Letters, 27, 3961 (1986) aprašytą metodiką), ir mišinys maišomas 55 °C temperatūroje 48 vai. Tada šis mišinys atšaldomas, supilamas į ledo ir vandens mišinį (150 ml), ir gautas vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 8:1 heksanus/EtOAc, ir gaunamas 2A, kuris yra balta kieta medžiaga (6,1 g, 47 % per dvi stadijas).

B. 4’-Ciano-2’-formil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

2A (3,0 g, 14 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su N-[(2metoksietoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioksaborolan-2-il)benzensulfonamidu pagal 1 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3B (4,5 g, 68 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga.

C. 4 ’-Ciano-2 ’-(N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5-jzoksazolil)-N-(2metoksietoksimetil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Į 2B (2,2 g, 4,69 mmol), MeNH₂ (8,03 M EtOH, 2,33 ml, 18,74 mmol) ir 3A molekulinių tinklelių CH₂CI₂ (47 ml) pridedama ledinės acto rūgšties (1,13 g, 18,74 mmol), o po to NaB(AcO)₃H (3,98 g, 18,74 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, praskiedžiamas EtOAc ir nufiltruojamas per celitą. Filtratas plaunamas H₂O, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant

100:5 CH₂CI₂/MeOH, ir gaunamas 2C (1,24 g, 55 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,2, silikgelis, 100:5 CH₂CI₂/MeOH.

D. 2’-(N-t-butoksikarbonil-N-metilaminometil)-4’-ciano-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-N‘(2-metoksietoksimetil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Į 2C (1,3 g, 2,68 mmol), trietilaminą (434 mg, 4,3 mmol) ir 4dimetilaminopiridiną (33 mg, 0,27 mmol) THF (10 ml) sulašinamas di-tbutiidikarbonato (703 mg, 3,22 mmol) tirpalas THF (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Pridedama 10 % vandeninio NH4CI, ir mišinys ekstrahuojamas EtOAc. Ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir koncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 7:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 2D (1,1 g, 70'%), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,57, silikgelis, 2:3 heksanas/EtOAc.

E. 2’-(N-t-butoksikarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4-dimetil-5izoksazoIil)-4’-formil-N-(2-metoksietoksimetil)[1,1’-bifeniI]-2sulfonamidas

Į 2D (1,03 g, 1,76 mmol) tirpalą THF (18 ml) įlašinama diizobutilaliuminio hidrido (1M CH₂CI₂, 5,29 ml, 5,29 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Pridedama MeOH (20 ml), ir mišinys maišomas 20 min. Po to mišinys supilamas į H₂O ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 5:6 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 2E (325 mg, 31 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: R_f = 0,37, silikgelis, 1:1 heksanas/EtOAc.

ί$^:· i J5

F. 2’-(N-t-butoksikarbonil-N-metilaminometil)-4’-hidroksimetil-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

2E redukuojamas natrio borhidridu pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas

2F, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

G. 4 ’-Brommetil-2 ’-(N-t-butoksikarbonil-N-metilaminometil)-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

2F veikiamas anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu pagal 2 bendrąjį būdą ir 78 % išeiga gaunamas 2G.

H. 2’-(N-t-butoksikarbonil-N-metHaminometil)-4’-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4‘dimetil-5-izoksazolil)-N(2-metoksietoksimetil)[1.1 ’'bifenifJ-2-sulfonamidas

2F veikiamas 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochloridu pagal 4 bendrąjį būdą ir 79 % išeiga gaunamas 2H.

/. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4Jnon-1-en-3-H)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-[(metilamino)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

2H (170 mg, 0,22 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą ir 67 % išeiga gaunamas norimas junginys: Rf = 0,39, silikagelis, 10:1 CfhCh/MeOH; lyd. temp.: 194-200 °C; MSGMS (m/z) 578 (MH⁺).

pavyzdys

4^,-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2^,-formil-N-(3,4dimetil-5-izoksazolH)-[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

OHC'

A. 4 ’-Ciano-2 ’-(1,3-dioksolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2metoksietoksimetil)[1.1 -bifenil]-2-suffonamidas

2B (1,28 g, 2,73 mmol) etilenglikolio (1,69 g, 27,3 mmol) ir ptoluensulfonrūgšties (38 mg) mišinys toluene (30 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje 5 vai, vandens atskyrimui naudojant Dino-Štarko gaudyklę. Atšaldžius, mišinys praskiedžiamas EtOAc. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 5:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3A (1,1 g, 79 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: R_f= 0,57, silikagelis, 1:2 heksanas/EtOAc.

B. 2 ’-(1,3-Dioksolan-2-il)-4 ’-formil-N-(3_t4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2metoksietoksimetil)[1.1-bifenil]-2-sulfonamidas į 3A (1,1 g, 2,14 mmol) THF (21 ml) 0 °C temperatūroje įlašinama DIBAL-H (1 M CH₂CI₂, 4,28 ml, 4,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Pridedama' MeOH (20 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 5 min. Mišinys supilamas į šaltą 0,1 N HCI tirpalą (150 ml), paplakamas 5 min., po to ekstrahuojamas 3:1 EtOAc/heksanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:4 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3B (710 mg, 64 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,45, silikagelis, 2:3 heksanas/EtOAc.

C. 2-f1,3-Dioksolan-2-il)-4 '-hidroksimetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)N-(2-metoksietoksimetil)[ 1.1-bifenH]-2-sulfonamidas

3B (710 mg, 1,4 mmol) redukuojamas natrio borhidridu pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 3C, kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas.

D. 4’-brommetil-2’-(1,3-dioksolan-2-il)-N-(3,4-dimetH-5-izoksazolil)-N(2-metoksietoksimetil)[ 1.1-bifenil]-2-sulfonamidas

3C veikiamas anglies tetrabromidu ir trifenilfosfinu pagal 2 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 3:2 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 3D (750 mg, 94 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga: R_f = 0,74, silikagelis, 1:2 heksanas/EtOAc.

E. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil]-2 '-(1,3dioksolan-2-il)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

3D (750 mg, 1,3 mmol) veikiamas 2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-4-ono hidrochloridu (387 mg, 1,68 mmol) pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelj, naudojant 100:1,7 CHsCL/MeOH, ir gaunamas 3E (830 mg, 93 %), kuris yra dervos pavidalo medžiaga: R_f = 0,40, silikagelis, 100:5 ChhCh/MeOH.

F. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-formilN-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifeniI]-2-sulfonamidas

3E (830 mg, 1,20 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelj, naudojant 100:1,5, o po to 100:4 CH₂Cl2/MeOH, ir gaunamas norimas junginys (480 mg, 72 %), kuris yra dervos pavidalo medžiaga: Rf = 0,16, silikagelis, 100:5 CHaCb/MeOH.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2 ’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metH][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Į 3F (110 mg, 0,20 mmol) CH2CI2 (4 ml) pridedama 4-amino-2,2dimetilbutano rūgšties hidrochlorido (98 mg, 0,59 mmol) [Scheinmann, et ai., J. Chem. Research (S), 414-415 (1993)] ir 3A molekulinių tinklelių, o po to ledinės acto rūgšties (35 mg, 0,59 mmol) ir tada natrio acetato (48 mg, 0,59 mmol). Mišinys pamaišomas 8 minutes, po to pridedama NaB(AcO)3H (124 mg, 0,59 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., praskiedžiamas EtOAc ir nufiltruojamas per celitą. Filtratas plaunamas H2O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Ši medžiaga ištirpinama CH₂CI₂ (6 ml) ir pridedama 1,3-diizopropilkarbodiimido (32 mg, 0,25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., praskiedžiamas CH₂CI₂, plaunamas H₂O ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir sukoncentruojamas. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu, gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (40 mg, 31 % per dvi stadijas): lyd. temp. 104-110 °C. Analizė skaičiuota pagal

C₃6H45N₅O5SO,8H₂O: apskaičiuota: C 64,13; H 6,97; N 10,39; S 4,74; rasta: C 64,18; H 6,60; N 10,23; S 4,50.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formil-N-(3,4dimetil-5-izoksazofil)’[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas (kitas 3F pagaminimo būdas)

A. 2-[(2’-Brom-5’-formil)fenil]-1,3-dioksolanas

Į 2-[(2'-brom-5'-ciano)fenil]-1,3-dioksolano (103 g, 404 mmol, 1,0 ekv.) t 4 [Zhang, H.-Y. et al., Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] tirpalą toluene (2,0 % i

I) -78 °C temperatūroje per 30 min. pridedamas DIBAL-H (1,0 M tirpalas -'f toluene, 445 ml, 445 mmol, 1,1 ekv.). Tirpalui leidžiama sušilti iki 0 °C. Po 1 vai. supilamas Rochelle druskos (125 g) tirpalas vandenyje (200 ml), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir intensyviai maišoma 16 valandų.

Organinis sluoksnis sukoncentruojamas, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato (1 I) ir 1 N hidrochlorido rūgšties (800 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu (800 ml), džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama 70,5 g negryninto 5A, kuris yra geltona kieta medžiaga; ji naudojama negryninta.

β. 2-[(2'-brom-5’-hidroksimetH)fenil}-1,3-dioksolanas

Į negryninto 5A (49,7 g, maždaug 193 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą absoliučiame etanolyje (1300 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio borhidrido (3,66 g, 96,7 mmol, 0,5 ekv.). Po 2 valandų pridedama 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato (50 ml), ir mišinys maišomas, leidžiant jam sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruojamas, po to paskirstomas tarp etilacetato (800 ml) ir sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato (500 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 49,0 g negryninto 5B, kuris yra geltona alyva; ji naudojama negryninta.

t

C. 2-[(2’-brom-5’-brommetil)fenil}-1,3-dioksolanas

Į negryninto 5B (49,0 g, maždaug 189 mmol, 1,0 ekv.) ir anglies tetrabromido (69,0 g, 208 mmol, 1,1 ekv.) tirpaląTHF 0 °C temperatūroje dalimis per 15 minučių pridedama trifenilfosfino (52,7 g, 199 mmol, 1,05 ekv.). Po 2 vai. įpilama sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo (20 ml), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir tada sukoncentruojama. Įpilama eterio (500 ml), ir gautas mišinys nufiltruojamas. Filtratas išdžiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 8:1 heksanai/etilacetatas) ir gaunamas 5C, kuris yra balta kieta medžiaga (31,1 g, 51 % išeiga pagal 2[(2’-brom-5’-ciano)fenil]-1,3-dioksolaną).

D. 2-(1,3-Dioksolan-2-il)-4-[(2-n-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-3-il)metil]brombenzenas

Į2-n-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono hidrochlorido (18,7 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) ir DMF (400 ml) mišinį 0 °C temperatūroje per 15 min. dalimis pridedama natrio hidrido (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 9,65 g, 241 mmol, 2,5 ekv.). Mišinys maišomas, leidžiant per 15 min. sušilti iki kambario temperatūros. Šis mišinys per kanulę supilamas į 5C (31,1 g, 96,5 mmol, 1,0 ekv.) tirpalą DMF (100 ml). Po 14 valandų mišinys sukoncentruojamas vakuume ir paskirstomas tarp etilacetato (500 ml) ir 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato (300 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas negrynintas 5D, kuris yra oranžinė alyva (42,7 g), kuri naudojama negryninta.

E. 4-[(2-n-ButH-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metH]-2formilbrombenzenas i-A,.

Negryninto 5D (6,0 g, maždaug 13,6 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas THF (180 ml) ir 1N hidrochlorido rūgštis (30 ml) kaitinami 65 °C temperatūroje 1,5 vai.

Mišinys atšaldomas ir veikiamas sočiu vandeniniu natrio karbonato tirpalu (75 ml) ir etiiacetatu (200 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas ir džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir tada aceotropiškai džiovinamas su toluenu, gaunant geltonos negrynintos alyvos pavidalo 5E (8,2 g), kuriame yra nedidelis kiekis tolueno. Ši medžiaga naudojama negryninta. .

F. 4 ’-[ (2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil]-2 ’-formilN-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetil)[1.1’-brfenii]2-sulfonamidas

Paladžio katalizuojamas 5E ir [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2metoksietoksi)metil]amino]sulfonil]fenil)boro rūgšties Suzuki kopuliavimas_;vykdomas pagal 1 bendrąjį būdą ir 60 % išeiga gaunamas 5F. ^z

G. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4)non-1-en-3-il)metH]-2’-formH- ? i

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

5F deblokavimas pagal 7 bendrąjį būdą 73 % išeiga davė norimą^⁴junginį (5G = 3F): R_f = 0,2 (silikagelis, naudojant C^CL/MeOH, 100:5). ⁴ pavyzdys j

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2 ’-[ (3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas (kitas 4 pagaminimo būdas)

Norimas junginys (6 = 4) buvo gautas baltos kietos medžiagos pavidalu iš 5G, naudojant metodiką panašią į aprašytą 4 pavyzdyje (945 mg, 35 %): lyd. temp. 104-110 °C. Analizė skaičiuota pagal C36H45N5O5S 0,8H20: apskaičiuota: C 64,13; H 6,97; N 10,39; S 4,75; rasta: C 64,18; H 6,60; N 10,23; S 4,50.

pavyzdys

4’-[(245utn-4<ri<so-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-iI)metil]-N‘(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2 ’-[(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)metii][ 1.1 ’-brfenil]-2sulfonamidas

A. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetH)-2’-[(3-metil-2-okso1-imidazolidinil)metil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Į 0,3 g (0,46 mmol) 5F tirpalą CH2CI2 (15 ml) pridedama 3A molekulinių tinklelių (1 ml), N-metiletilendiamino (0,051 g, 0,69 mmol) ir ledinės acto rūgšties (0,828 g, 1,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas argono atmosferoje 15 min. Tada į mišinį pridedama natrio triacetoksiborhidrido (0,292 g, 1,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. Po to tirpalas nufiltruojamas per celitą ir celitas perplaunamas CH₂CI₂ (25 ml). Sumaišyti filtratai plaunami vandeniu (2x50 ml), džiovinami, ir nugarinus gaunama bespalvė dervos pavidalo medžiaga (0,32 g). Ši medžiaga vėl ištirpinama CH₂CI₂ (10 ml) ir tada pridedama karbonildiimidazolo (0,112 g, 0,69 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Šis mišinys plaunamas vandeniu (15 ml), džiovinamas ir nugarinamas, gaunant bespalvę dervos pavidalo medžiagą. Išgryninus per silikagelį, naudojant 1:1 heksaną: EtOAc, gaunamas 7A (0,17 g, 50 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga.

β. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]r>on-1-en-3-H)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3-metil-2-okso-1-imidazoIidinil)metil][1.1’bifenil]-2-sulfonamidas

Į 7A (0,165 g, 0,225 mmol) tirpalą EtOH (2 ml) pridedama 6N vandeninės hidrochlorido rūgšties (2 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Po to mišinys neutralizuojamas vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu iki pH 7, po to parūgštinamas iki pH 6, naudojant vandeninį natrio rūgštųjį sulfatą. Tada mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelį, naudojant 5 % MeOH metileno chloride, gaunamas norimas junginys (0,13 g, 89 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: ¹H BMR (CDCb) δ 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26-1,60 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,97 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (pl.s, 4H), 4,10 (s, 2H), 4,72 (m, 2H), 7,13-7,92 (m, 7H).

pavyzdys ’·[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-[(3,3-dimetil2-okso-1-pirolidinil)metH]-N-(2-pirazinil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. N-tret-Butil-4’-[(2-n-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-2’-formil[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

Negrynintas 5E (8,3 g, apie 13,6 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimą su [2-(N-tret-butilsulfamoil)fenil]boro rūgštimi pagal 1 bendrąjį būdą. Negryninta liekana chromatografuojama per trietilaminu deaktyvuotą silikagelį (eliuentas - 1:1 heksanas/etilacetatas), ir gaunamas 8A (5,03 g, 71 % pagal 5C), kuris yra oranžinė alyva.

B. N-tret-Butil-4’-[(2-n-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1.1’-bifenil]-2sulfonamidas

8A (2,0 g, 3,81 mmol, 1,0 ekv), 4-amino-2,2-dimetilbutano rūgšties hidrochlorido (1,28 g, 7,64 mmol, 2,0 ekv.), tik ką aktyvuotų 3A molekulinių tinklelių (5,0 g) ir metanolio (35 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje. Pridedama kieto 85 % kalio hidroksido (225 mg), kad būtų pH 6,5. Po 1,5 vai. pridedama natrio cianoborhidrido (120 mg, 1,91 mmol, 1,5 ekv.), ir mišinys maišomas dar 2 vai. Pridedama kieto 85 % kalio hidroksido, mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Į liekaną pridedama sauso dichlormetano (35 ml) ir EDCI (1,10 g, 5,72 mmol, 1,5 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 17 vai. Pridedama sotaus natrio karbonato tirpalo (100 ml), ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 150 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 8B (2,50‘g), kuris yra geltona alyva, naudojama tiesiogiai be papildomo gryninimo.

C. 4’-[(2-n-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-iI)metil]-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][ 1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

Negrynintas 8B (2,50 g) ištirpinamas trifiuoracto rūgštyje (16 ml), ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 7 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas, ir į liekaną įpilama sotaus vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo. Šis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 5 % metanolis dichlormetane) ir gaunamas 8C (0,98 g, 45 % pagal 8A), kuris yra geltona kieta medžiaga.

D. 4’-[(2-n-Butil‘4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-N-(2-pirazinil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Kambario temperatūroje 8C (110 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas

DMF (2,5 ml) veikiamas natrio hidridu (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 17 mg, 0,43 mmol, 2,2 ekv.). Po 10 minučių švirkštu suleidžiamas 2chlorpirazinas (60 μΙ, 0,76 mmol, 4,0 ekv.) ir mišinys kaitinamas 120°C temperatūroje 2 vai. ir 130°C temperatūroje 6 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir liekana dalinai gryninama preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu. Frakcijos, kuriose yra produktas, nugarinamos, ir liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato. Vandeninės fazės rūgšingumas sureguliuojamas taip, kad pH būtų 5, ir ekstrahuojama dviem papildomomis porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, nugarinami, liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 3 % metanolis, dichlormetane), ir gaunamas dar negrynas produktas (70 mg). Ši medžiaga chromatografuojama jonų mainų chromatografijos metodu ir po liofilizavimo gaunamas grynas norimas junginys (8 mg, 6 %): ¹H BMR (CDCb, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1 H), 8,29 (dd, J = 1 ir 8 Hz,

H), 8,16 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,96 (s, 1 H), 4,60 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 4,15 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 3,16 (m,

2H), 2,34 (dd, J = 7 ir 8 Hz, 2H), 1,97 (m, 6H), 1,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,82 (m,

2H), 1,61 (m, 2H), 1,36 (sekstetas, J = 7 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), X 0,90 (t, J = 7Hz, 3H); MSGMS m/z 643 (ESI+ variantas).

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-chlor-2pirazinil)-2 ’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Kambario temperatūroje 8C (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) tirpalas DMF (1,8 ml) veikiamas natrio hidridu (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 8,5 mg, 0,21 mmol, 1,2 ekv.). Po 10 minučių švirkštu pridedama 2,3dichlorpirazino (79 mg, 0,53 mmol, 3,0 ekv.), ir mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 3 vai., po to 85 °C temperatūroje 14 vai., o po to 120 °C temperatūroje 5 vai. Apdorojus ir išgryninus taip, kaip aprašyta 8 pavyzdyje, gaunamas norimas junginys (7,4 mg, 10 %), kuris po liofilizavimo yra balti milteliai: ¹H BMR (CDCb, 400 MHz) δ 8,40 (dd, J = 1 ir 8 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (pl.s, 2H), 4,87 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2 H), 4,31 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,90-2,20 (m, 8H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (sekstetas, J = 7 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7Hz, 3H) m.d.; MSGMS m/z 677, 679 (ESI+ variantas); m/z 675, 677 (ESI- variantas).

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-[(2-okso-1-pirolidinH)metil][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

Norimas junginys 51 % išeiga buvo pagamintas iš 3F ir 4-aminosviesto rūgšties pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką jis yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 95-100 °C; ¹H BMR (CDCb) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,82-2,10 (m, 15H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00-7,90 (m, 7H).

pavyzdys ’-[ (2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-[(3,3-dimetil2-okso- 1-pirolidinil)metil]-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)[1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

L,

Per 8C (200 mg, 0,36 mmol, 1,0 ekv.), paladžio acetato (4 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.), (S)-BINAP (2,5 mg, 0,02 mmol, 0,05 ekv.) ir tolueno (5 ml) mišinį 10 min. burbuliukais leidžiamas azotas. Švirkštu pridedama 2-chlor-3,6dimetilpirazino (83 μΙ, 0,71 mmol, 2,0 ekv.), o po to natrio hidrido (60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 28 mg, 0,71 mmol, 2,0 ekv.). Mišinys kaitinamas 80 °C temperatūroje 15 vai. Atšaldžius mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir paskirstomas 10 % vandeniniame natrio fosfate, kurio pH suregliuotas taip, kad būtų 5-6, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dar dviem porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojami ir nugarinami, gaunant geltoną alyvą kuri chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 1:3 heksanai/etilacetatas) ir gaunamas norimas junginys (50 mg, 21 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: ¹H BMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (pl.s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,65 (pl.s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,29 (pl.s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (t, J = 7 Hz, 3H); MSGMS m/z 671 (ESI+ variantas); m/z 669 (ESI- variantas).

pavyzdys

N-[[4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1.1’-bifenil]-2-i[]metil]-N,N’,N’trimetilkarbamidas

Į 21 (34,7 mg, 0,06 mmol) CH2CI2 (0,6 ml) ir DMF (0,15 ml) pridedama dimetilkarbamilchlorido (6,5 mg, 0,06 mmol), o po to trietilamino (6,7 mg, 0,066 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje dvi dienas. 'Šis mišinys gryninamas anijonų mainų chromatografija ir gaunamas norimas junginys (90 %). Charakteristikos sutampa su 73 pavyzdžiu.

pavyzdys

N-[[4-[(2‘Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][ 1.1 ’-bifenil]-2-H]metil]-N’-(1,1dimetiletil)-N-metilkarbamidas

Į 2I (34,7 mg, 0,06 mmol) CH₂CI₂ (0,6 ml) ir DMF (0,15 ml) pridedama t-butilizocianato (6,0 mg, 0,06 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje dvi dienas. Šis mišinys gryninamas anijonų mainų chromatografija ir gaunamas norimas junginys (90 %). Charakteristikos sutampa su 74 pavyzdžiu.

pavyzdys [[4-[(2-Butif-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetH-5-izoksazolH)amino]suffonii][ 1.1 ’-bifenU]-2-H]metil]metilkarbamo rūgšties etilo esteris

Šis junginys buvo pagamintas iš 2I ir etilchlorformiato, naudojant panašią į 12 pavyzdyje aprašytą metodiką (90 %). Charakteristikos sutampa su 75 pavyzdžiu.

pavyzdys [[4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonH][1.1’-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties 2-metilpropilo esteris

Šis junginys buvo pagamintas iš 2I ir izobutilchlorformiato, naudojant panašią į 12 pavyzdyje aprašytą metodiką (90 %). Charakteristikos sutampa su 76 pavyzdžiu.

pavyzdys

4’-[(2-ΒυίίΡ4-<Μ8θ-1,3·ύΐ3Ζ35ρΐΐ'θ[4.4]ηοη-1-βη-3-ιΊ)ηιβίιΊ]-2’-[[(3,3^ϊπιβϋΙ2-okso-1-pirolidinil)metii]-N-(3-metoksi-2-pirazinil)[1.1’-bifenil]-2sulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš 8C (486 mg, 0,86 mmol) ir 2-chlor-3metoksipirazino (250 mg, 1,72 mmol) [Uchimaru, F. et al., Chem. Pharm. Bull., 20, 2204-2208 (1972)], naudojant panašią į 9 pavyzdyje aprašytą metodiką. Po ekstrakcijos ir ekstrakto apdorojimo, negrynas produktas buvo gryninamas preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu ir gautas norimas junginys (24 mg, 4 %), kuris po liofilizavimo yra nevisai balta kieta medžiaga: ¹H BMR (CDCb, 400 MHz) δ 10,8 (pl.s, 2H), 8,36 (dd, J = 1 ir 8 Hz, 1H), 7,507,65 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 1 ir 7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,92 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2H), 4,20 (AB kvartetas, J = 16 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,87 (t, 3H, J = 7 Hz, 3H); MSGMS m/z 673 (ESI+ variantas); m/z 671 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 25,52 min (B metodas).

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1_}3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2^,-formil-N-(4,5dimetil-3-izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4’-[(2-Butil-4-okso-1 _l3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formilN-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetil)[1.1 ’-brfenif]2-sulfonamidas

5E ir [2-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgšties paladžio katalizuojamas Suzuki kopuliavimas pagal 1 bendrąjį būdą po chromatografijos per silikagelį duoda 17A (81 %).

B. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metH]-2’-formf/- I

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas **

17A reakcija su 6N hidrochlorido rūgštimi pagal 7 bendrąjį būdą duoda W norimąjunginį (85 %): R_f = 0,38, 5 % MeOH metileno chloride. W pavyzdys ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3~ izoksazolil)-2’-[(2-okso-1-pirolidinil)metil][1.r-bifenil]-2-sulfonamidas

Šis junginys buvo gautas kaip balta kieta medžiaga, naudojant 17B ir 4-aminosviesto rūgštį pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką (25 %): lyd. temp. 97-103 °C; ¹H BMR (CDCI₂) δ 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m,

2H), 1,80-2,10 (m, 13H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,20 (s, 2H),

4,73 (s, 2H), 7,05-8,10 (m, 7H).

pavyzdys (S)-N-[[2’-[[(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1.1’-brfenil]-4il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]pentanamidas

A. (S)-5-(1-amino-2-metilpropil)-3-metil-1,2,4-oksadiazolas

BOC-L-valino (4,34 g, 20,0 mmol) tirpalas dichlormetane (20 ml) atšaldomas iki 0 °C ir į jį sulašinamas dicikloheksilkarbodiimido (2,06 g, 10,0 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml). Po 1 vai. susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir filtratas koncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama piridine (15 ml) ir veikiama acetamidoksimu (488 mg, 6,6 mmol) piridine (5 ml), ir mišinys .virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Piridinas nugarinamas sumažintame slėgyje, ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinė fazė plaunama keletą kartų vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentruojama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, produktui (0,62 g, 25 %), kuris yra balta kieta medžiaga, eliuuoti naudojant 10 % etilacetatą heksane.

Šio produkto tirpalas 3M hidrochlorido rūgštyje (10 ml) maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Mišinys nugarinamas sumažintame slėgyje iki sausos liekanos, po to aceotropiškai džiovinamas su toluenu. Gaunamas 19A, kuris yra balta kieta medžiaga (100 %).

B. 2 ’-[[(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonif][ 1,1 ’-bifenil]-4karboksaldehidas

P17 (0,35 g, 0,79 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą.

Išekstrahavus ir sukoncentravus gaunama 200 mg (71 %) 19B, kuris yra geltona kieta medžiaga; ji naudojama negryninta.

C. (S)-[[1-[2’-[[(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)amino]suffonil][1.1’-bifeniį]-4ilmetilamino]-2-metilpropil]]-3-metil-1,2,4-oksadiazoįas

19A (100 mg, 0,28 mmol) ir 19B (53 mg, 0,28 mmol) mišinys dichloretane (8 ml) veikiamas natrio triacetoksiborhidridu (74 mg, 0,35 mmol), sudedant visą kiekį iš karto, ir mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje. Po 1 vai. į mišinį dar pridedama natrio triacetoksiborhidrido (32 mg, 0,15 mmol) pamaišoma dar 45 min. ir sočiu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu mišinys neutralizuojamas iki pH 6. Sis mišinys praskiedžiamas 50 ml dichlormetano, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 19C (110 mg, 79 %), kuris naudojamas tolimesnėje stadijoje negrynintas. * 7

D. (S)-N-[[2’-[[(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonii][1.1’-bifenil]-4- į il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]- * pentanamidas '

19C (100 mg, 0,20 mmol), dichlormetano (5 ml) ir trietilamino (70 ml, a.. >

0,5 mmol) mišinys veikiamas valerilchloridu (60 mg, 0,5 mmol), ir mišinys ΐ ’ i maišomas argono atmosferoje 16 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje, liekana veikiama 2M natrio hidroksidu (1 ml) ir 2propanoliu (2 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 1,5 vai. Pridedama citrinų rūgšties, kad pH būtų 5-6, ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu.

Liekana, gauta išdžiovinus ekstraktą magnio sulfatu ir sukoncentravus sumažintame slėgyje, chromatografuojama per silikagelį, norimo produkto (73 mg. 63 %), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga, eliuavimui naudojant 30 iki 50 % etilacetatą heksanuose: ESIMS (NH₃) m/z 580 (MH⁺ 100), 597 (M+NH/,

20), 1176 (2M+NH₄ ⁺,10); DSGMS apskaičiuota pagal C₃oH₃₇N50₅S (MH⁺

580,2593, rasta 580,2619.

pavyzdys

N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1.r-bifeni[]-2sulfonamidas

A. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1pirolidinil)metil]-4’-hidroksimetil-N-(2-metoksietoksimetil)[1.1’bifenil]-2-sulfonamidas

Paruošiamojo pavyzdžio junginys P21 (4,25 g, 9,0 mmol) veikiamas etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu (2,13 g, 10,9 mmol) pagal 5 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas 5 % metanolis dichlormetane), ir gaunama 3,05 g 20A (59 %), kuris yra oranžinė alyva.

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-[(3,3-dimetil-2-okso-1pirolidinil)metil]-4^,-[(2-etil-5_!7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil]-N-(2-metoksietoksimetil)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

20A (500 mg, 0,87 mmol, 1,0 ekv.), trifenilfosfino (344 mg, 1,3 mmol,

1,5 ekv.) ir 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridino (184 mg, 1,1 mmol, 1,2 ekv.) tirpalas tetrahidrofurane (5 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas dietilazodikarboksilatu (206 μΙ, 1,3 mmol, 1,5 ekv.). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, maišoma 16 vai., po to sukoncentruojama. Liekana chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - 3:2 heksanai/acetone) ir gaunama 320 mg mišinio, turinčio 20B ir 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5bjpiridino (maždaug 3:1 pagal masę).

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1· piroIidinil)metil]-4’-[(2-etil-5,7-dimetH-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

20B (320 mg) buvo deblokuotas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolyje).

Negryna liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to produktas ekstrahuojamas (3 x 50 ml etilacetato) iš sotaus NaCI tirpalo, hidrochlorido rūgštimi sureguliavus .rūgštingumą kad pH būtų 4, ir po liofilizavimo gaunama 135 mg norimo junginio (24 % pagal 20A), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 95-104 °C; MS m/e 641 (ESI+ variantas); MS m/e 639 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,43 min. (C metodas).

pavyzdys

N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4^!-[2-(2-metoksietil)-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

-r t

A. Metilo 1-[(3-metoksi-1‘Oksopropil)amino]ciklopentan-1karboksilatas

Į EDCI (1,77 g, 9,24 mmol, 1,1 ekv.), trietilamino (3,5 ml, 25,2 mmol, 3,0 ekv.), 4-dimetilaminopiridino (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) ir dichlormetano (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedama 3metoksipropano rūgšties (1,65 ml, 17,6 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 min. pridedama metilo 1-aminociklopentan-1-karboksilato hidrochlorido (1,50 g, 8,4 mmol, 1,0 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys supilamas į 1N hidrochlorido rūgštį ir vandeninė fazė ekstrahuojama vieną kartą dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Po liekanos chromatografavimo per silikagelį (eliuentas 94

1:3 heksanai/etilacetatas) gaunama 1,30 g 21A (67 %), kuris yra bespalvė alyva.

B. 1-[(3-Metoksi-1-oksopropil)amino]ciklopentan-1-karboksirūgštis

21A (1,25 g, 5,5 mmol, 1,0 ekv.), ličio hidroksido hidrato (300 mg, 7,1 mmol, 1,3 ekv.), THF (10 ml) ir vandens (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 5,5 vai. Pridedama 1N hidrochlorido rūgšties (10 ml), mišinys prisotinamas kietu natrio chloridu, po to ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 0,95 g 21B (80 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

C. 1-[(3-Metoksi-1-oksopropil)amino]ciklopentan-1-karboksamidas

21B (0,95 g, 4,4 mmol, 1,0 ekv.) suspensija THF (20 ml) kambario temperatūroje veikiama 1,1’-karbonildiimidazolu (930 mg, 5,7 mmol, 1,3 ekv.). Po 30 min. mišinys atšaldomas iki -78 °C ir prileidžiama dujinio amoniako. Gautas heterogeninis mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir į liekaną pridedama 1N hidrochlorido rūgšties, prisotintos natrio chloridu. Vandeninis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (6 x 50 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama 500 mg 21C (53 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

D. 2-(2‘Metoksietil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onas

21C (460 mg, 2,15 mmol, 1,0 ekv.), kalio hidroksido (288 mg, 4,30 mmol, 2,0 ekv.) ir metanolio (15 ml) tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. Mišinys atšaldomas, pridedama kieto amonio chlorido ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuentas - 4 % metanolis dichlormetane) ir gaunama 162 mg 21D (38 %), kuris yra gintaro spalvos alyva.

E. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4’-[2-(2-metoksietil)-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1.1’-bjfenii]-2-suffonamidas

21D (75 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) alkilinamas P18 (195 mg, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) pagal 4 bendrąjį būdą. Gauta negryna oranžinė alyva ištirpinama metanolyje (7 ml). Pridedama koncentruotos hidrochlorido rūgšties (7 ml), ir tirpalas šildomas 55 °C temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas, po to paskirstomas tarp etilacetato ir pH 5 natrio fosfato buferio. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunama negryna liekana. Norimas junginys (7 mg, 3 % išeiga) buvo gautas

I baltų miltelių pavidalo po chromatografijos per silikagelį eliuentas - 4 % metanolis chloroforme), preparatinės atvirkštinių fazių HPLC ir liofilizavimo: MS m/e 537 (ESI+ variantas); MS m/e 535 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,35 min. (A metodas).

pavyzdys

N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4’-[2-(2-etoksimetil)-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3‘il)metil][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

’.'ΐ

A. Metilo 1-[(2-etoksietanoil)amino]ciklopentan-1-karboksilatas į EDCI (3,38 g, 18 mmol, 1,1 ekv.), trietilamino (7,0 ml, 50 mmol, 3,0 ekv.), 4-dimetilaminopiridino (20 mg, 0,18 mmol, 0,02 ekv.) ir dichlormetano (100 ml) mišinį kambario temperatūroje pridedama 2-etoksiacto rūgšties (3,3 ml, 35 mmol, 2,1 ekv.). Po 5 min. pridedama metilo 1-aminociklopentan-1karboksilato hidrochlorido (3,0 g, 17 mmol, 1,0 ekv.), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana paskirstoma tarp eterio ir 1N hidrochlorido rūgšties. Organinis sluoksnis plaunamas vieną kartą 1N hidrochlorido rūgštimi, po to du kartus sočiu vandeniniu natrio rūgščioje karbonato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu.

Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunama

2,0 g 22A (52 %), kuris yra rožinės spalvos alyva.

B. 2-[(2-Etoksimetil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onas

22A (2,0 g, 8,7 mmol, 1,0 ekv.), ličio hidroksido hidrato (440 mg, 10,5 mmol, 1,2 ekv.), THF (10 ml) ir vandens (3 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Pridedama 2N hidrochlorido rūgšties (6 ml) ir nugarinami tirpikliai. Liekana džiovinama renkant aceotropą su toluenu, po to ištirpinama THF (15 ml) ir kambario temperatūroje veikiama 1,1’karbonildiimidazolu (2,8 g, 17,3 mmol, 2,1 ekv.). Po 2 vai. mišinys atšaldomas iki -78 °C ir prileidžiama dujinio amoniako. Gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas 16 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana suspenduojama metanolyje (15 ml), pridedama kieto kalio hidroksido (2,9 g, 43 mmol, 5 ekv.) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 72 vai. Atšaldžius, mišinys veikiamas kietu amonio chloridu ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama vandens, ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, koncentruojami ir liekana chromatografuojama per silikagelj (eliuentas - 4 % metanolis chloroforme); gaunama 370 mg 22B (22 %), kuris yra oranžinė alyva.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-[2-(2-etoksimetil)-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamidas

Šis junginys buvo pagamintas iš 22B (80 mg, 0,41 mmol) ir P18 (209 mg, 0,41 mmol) pagal 61 pavyzdyje E stadijoje aprašytą metodiką deblokavimo reakcijoje etanolį pakeitus metanoliu. Negryna liekana chromatografuojama du kartus per silikagelj (eliuentas - 4 % metanolis chloroforme, po to 25:75:1 haksanai/etilacetatas/acto rūgštis), po to gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunama 42 mg norimo junginio (19 %), kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 537 (ESI+ variantas); MS m/e 535 (ESI- variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,51 min. (A metodas).

pavyzdys

I»?*

4’-/'f2-Ef/7-5,7-d/mef/7-3H-/m/dazof4,5-bJp/r/d/n-3-/7jznef//7-2'-7f2-okso-'ipirolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 2 ’-Formil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-[(metansulfonil)oksi]-N-(2metoksietoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-suffonamidas

P21 (2,4 g) paverčiamas atitinkamu metansulfonatu pagal 3 bendrąjį būdą. Negrynintas produktas (2,7 g) naudojamas be papildomo gryninimo.

B. 4’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metiI]-2’-formHN-(3,4-dimetH-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetH)[ 1,1 ’-bffenifĮ2-sulfonamidas

23A (2,7 g) buvo naudotas 2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridinui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunama 1,8 g '23B, kuris yra bespalvė alyva.

C. 4’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(2okso-1-pirolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolH)-N-(2metoksietoksimetil)[ 1,1 ’“bifenil]-2-sulfonamidas

23B (1,5 g) buvo leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su etilo 4aminobutanoato hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., kad įvyktų aminoesterio ciklizacija į atitinkamą laktamą. Po apdirbimo, negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį (eliuentas - 1:1 heksanai/acetonas) ir gaunamas 23C (0,50 g), kuris yra geltona alyva.

& Ą

Jį- I

D. 4’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(2okso-1-pirolidinil)metil]-N-(3,4'dimetil-5-izoksazolil)[1.1’-bifeniI]-2~ sulfonamidas

Su 23C (0,50 g) vykdoma sulfonamido deblokavimo reakcija, naudojant

HCI/dioksaną/etanolį pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį (eliuentas - 90:9:1 dichlormetanas/metanolis /amonio hidroksidas), ir grynintas produktas paskirstomas tarp etilacetato ir pH 5 kalio fosfato buferio. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama 310 mg norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 98-102 °C; MS m/e 613 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,09 min. (A metodas); 97 % grynumas pagal HPLC.

pavyzdys

4’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(3-metil-2okso-1-imidazolidinH)metii]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1’-brfenil]-2~ sulfonamidas

Me

A. 4 ’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2 ’-[(3metil-2-okso-1-imidazolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N(2-metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifeniiJ-2-suffonamidas

23B (2,0 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su Nmetiietilendiaminu pagal 5 bendrąjį būdą. Negrynas produktas po ekstrakcinio apdorojimo ištirpinamas dichlormetane (25 ml) ir veikiamas CDI (0,77 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to plaunamas vieną kartą vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCi tirpalu. Dichlormetano sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. - Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 95:5 chloroformą/metanolį, ir gaunamas 24A (0,53 g), kuris yra gelsva alyva.

B. 4’-[(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2 ’-[(3metil-2-okso-1-imidazolidinit)metif]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[ 1.1 ’‘bifenil]-2-sulfonamidas

24A (0,50 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją pagal 8 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatine HPLC ir gaunama 140 mg norimo junginio, kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 628 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,03 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC - 97 %.

pavyzdys (S)-2-[N-2 ’-[[N-(3-Metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][ 1.1 ’-brfenil]-4i/]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetUbutanamidas

A. N-(3-Metil-5-izoksazolil)-2-brombenzensulfonamidas į 2-brombenzensulfonilchlorido (10,0 g) tirpalą piridine (40 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama 5-amino-3-metilizoksazolo (3,84 g). Mišinys kaitinamas 60 °C temperatūroje 16 vai., po to tirpiklis nugarinamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama tris kartus 1N hidrochlorido rūgštimi. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 25A (8,8 g).

B. N-[(2-Trimetilsilil)etoksimetil]-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2brombenzensulfonamidas

100

Į 25A (8,8 g), kalio karbonato (7,7 g) ir DMF (40 ml) mišinį 0 °C temperatūroje pridedama 2-(trimetilsilil)etoksimetilchIorido (5,2 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu. Etilacetato sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir koncentruojamas. Išgryninus liekaną chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/etilacetatą gaunamas 25B (6,6 g), kuris yra alyva.

C. 4 ’-Formil-N-(3-metil-5-izoksazolil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetif][ 1.1 ’-brfenilJ-2-sulfonamidas

25B (2,0 g) ir 4-formilfenilboro rūgštis (1,5 g) leidžiami į 'Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 0,75 g 25C, kuris yra bespalvė alyva.

D. (S)-2-[N-2’-[[N-(3-Metil-5-izoksazolil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil]amino]sutfonil][1.1 ’-bifenil]-4-il]metil]amino]-3,N-dimetilbutanamidas

25C (0,75 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su L-valino Nmetilamido hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą Gaunamas negrynintas 25D (0,93 g), kuris yra oranžinė alyva.

E. (S)-2-[N-2 '•[[N-įS-Metil-S-izoksazoliO-N-KŽtrimetilsilil)etoksimetil]amino]sulfonil][ 1.1 ’-brfenif]-4-il]metil]-N-(1oksopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidas

25D (0,93 g) acilinamas valerilchloridu pagal 6 bendrąjį būdą.

Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą ir gaunama 0,78 g 25E, kuris yra bespalvė alyva.

F. (S)-2-[N-2’-[[N-(3-Metil-54zoksazolil)amino]sulfonil][1.r-b'rfenil]-4H]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetHbutanamidas

25E (0,78 g) deblokuojamas HCI/metanoliu pagal 8 bendrąjį būdą.

Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant

101

3:7 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (210 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 541 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 31,32 min. (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys (S)-2-[N-2’-[[N-(4-Brom-3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfoniI][1.r-bifenit]4-il]metii]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamidas

(75 mg) tirpalas chloroforme (1,5 ml) kambario temperatūroje veikiamas NBS (25 mg). Po 1 vai. mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir supilamas į vandenį. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:7 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (25 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 619, 621 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 31,83 min. (B metodas); grynumas pagal HPLC >99 %.

pavyzdys ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-propil[ 1.1 '-bifenil]-2-suifonamidas

102

A. 4-Brom-3-(1-propen-1-il)benzonitrilas l etiltrifenilfosfonio bromido (6,42 g, 17,3 mmol) tirpalą 100 ml 1:1 THF/eterio -15 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio (2,5 M tirpalas heksane, 7,6 ml, 19 mmol). Mišinys maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, po to atšaldomas iki -50 °C. Pridedama 2A (4,0 g, 19,0 mmol) THF (10 ml), mišiniui leidžiamą sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai. Mišinys supilamas į vandenį ir ekstrahuojamas EtOAc (3 x 50 ml), sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami magnio sulfatu ir nugarinama. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 95:5 heksaną/EtOAc, ir gaunamas 27A, kuris yra E/Z mišinys (3,5 g, 83 %).

B. 4-Brom-3-propilbenzonitrilas

27A (1,5 g) ir 150 mg PtO₂ mišinys 40 ml EtOH hidrinamas 241 kPa slėgyje 40 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,44 g 27B (85 %).

C. 4-Brom-3-propilbenzaldehidas

27B (1,44 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrą] būdą ir gaunamas 27C (1,4 g, 97 %), kuris yra alyva.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-propil-N-[(2metoksietoksi)metii][ 1,1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

27C (1,4 g) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrą] būdą ir gaunamas 27D (27 %), kuris yra alyva.

E. N-(3,4-Dimetii-5-izoksazolil)-4 ’-hidroksimetil-2 ’-propil-N-Į(2metoksietoksi)metil][ 1,1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

27D (810 mg) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 27E (32 %), kuris yra alyva.

F. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4’-(metansuIfonH)oksimetil-2’-propilN-[(2-metoksietoksi)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sutfonamidas

27E (250 mg) paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą ir gaunamas 27F (68 %), kuris yra alyva.

ėtetc ,

103

G. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-2 ’-propilN-[(2-metoksietoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[ 1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas

27F (100 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Gaunamas 27G (100 mg, 85 %), kuris yra alyva.

H. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-propil[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

27G (100 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negryną produktą išgryninus preparatinės HPLC metodu, gaunamas norimas junginys (57 mg_;66 %), kuris yra kieta medžiaga; MS m/e 577 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 29,11 min. (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys

4’-[(7-Metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il]metil]-N-(3,4-dimetil-5-

A. N-(2-Metoksikarbonil-6-nitrofenil)-4-brombenzilaminas

Į metilo 2-chlor-3-nitrobenzoato (3,2 g, 15 mmol) ir 4-brombenzilamino hidrochlorido (3,4 g, 15 mmol) mišinį acetonitrile (75 ml) pridedama trietilamino (5,2 ml, 37 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas. Pridedama 10 % vandeninio natrio dihidrofosfato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas 2 porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, ir

104 liekaną perkristalinus iš etilacetato gaunamas 28A (3,2 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

B. 4’-[(2-Metoksikarbonil-6-nitrofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[1.1^,]bifenil]-2-sulfonamidas

28A (3,5 g, 9,6 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 .bendrąjį būdą ir po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant 5:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28B, kuris yra geltona alyva (3,1 g).

C. 4’-[(2-Metoksikarboml-6-aminofenil)aminometilJ-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[ 1.1 ’]bifenil]-2-sutfonamidas

28B (2,4 g, 3,6 mmol) veikiamas alavo(ll) chlorido dihidratu (3,3 g) etilacetate (80 ml) pagal 18 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28C (1,3 g), kuris yra gelsva alyva.

D. 4 ’-[(2-Metoksikarbonil-6-aminofenil)aminometil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[ 1.1 ’]bifenil]-2-sulfonamidas

28C (1,3 g), tetraetilortokarbonatas (6 ml) ir acto rūgštis (0,2 ml) šildomi 70 °C temperatūroje azoto atmosferoje 2 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 28D (1,1 g), kuris yra ruda alyva.

E. 4’-[(7-Metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il]metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-[ 1.1 jbifenil]-2-sulfonamidas

28D (1,1 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją naudojant TBAF THF-ne pagal 10 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetate, ir gaunama 0,75 g norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 105-110 °C; MS m/e 561 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,97 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 96 %.

pavyzdys

105

4^,-[(7-Karboksi-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[ 1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

Hidrolizuojama 28 junginio (0,70 g) esterio grupė pagal 5 bendrąjį būdą ir gaunamas negrynas produktas (0,66 g). Dalį šio junginio išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC gaunamas norimas junginys (9 mg, balta kieta medžiaga), MS m/e 547 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,79 · min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 91 %. _: pavyzdys

4’-[(7-Metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5- | izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas * |

28C (3,8 g, 5,9 mmoi) ir trietilamino (1,7 ml, 12 mmol) tirpalas dichlormetane (25 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas propionilo chloridu (0,67 ml, 10 mmol), ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 2,5 vai. į mišinį pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 porcijomis dichlormetano. Sumaišyti

106 organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama oranžinė alyva.

Į šią liekaną pridedama metanolinio vandenilio chlorido (pagaminto iš 100 ml metanolio ir 11 ml (200 mmol) acetilo chlorido), ir gautas tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, ir liekana ekstrahuojama dviem porcijomis etilacetato iš natrio fosfato buferio, kurio pH sureguliuojamas iki 4. Sumaišyti etilacetatiniai · ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per siiikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/acetoną ir gaunamas norimas junginys (2,6 g), kuris yra šiek tiek oranžinė alyva; MS m/e 545 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,32 min. (C metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

pavyzdys

4’-[(7-Karboksi-2-etilbenzimidazol-1-il)metiI]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

junginyje (2,6 g, 4,8 mmol) buvo hidrolizuojama esterio grupė pagal 15 bendrąjį būdą THF nugarinamas ir liekana veikiama 6 ml 2N hidrochlorido rūgšties, susidarant baltos kietos medžiagos nuosėdoms. Ši kieta medžiaga surenkama ant filtro, perplaunama vandeniu ir išdžiovinus gaunama 2,4 g norimo junginio; MS m/e 531 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 2,94 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

pavyzdys

107

2’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[2-etoksi-7(metoksikarbonil)benzimidazol-1-il)metii]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Me

A. 2-[(5^,-Aminometil-2’-brom)fenil)]-1,3-dioksolanas

Į 2-[[2’-brom-5’-ciano)fenil)]-1,3-dioksolano [Zhang, H.-Y. et ak, Tetrahedron, 50, 11339-11362 (1994)] (10,8 g, 43 mmol) tirpalą 25 ml THF O °C temperatūroje pridedama boras-THF (100 ml 1,0 M tirpalo THF, 100 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Atšaldžius iki 0 °C, mišinys atsargiai veikiamas 10 ml metanolio ir po to nugarinamas. Liekana ištirpinama 150 ml etilacetato ir plaunama 1N vandeniniu natrio hidroksidu, po to vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas gintaro spalvos alyvos pavidalo negrynintas 32A (11,0 g), kurio grynumas (HPLC) yra 80 %.

B. N-(2-Metoksikarbonil-6-nitrofenil)-4-brom-3-(1,3-dioksolan-2il)benzilaminas

Į metilo 2-chlor-3-nitrobenzoato (4,9 g, 23 mmol) ir 32A (5,9 g 65 % grynumo mišinio, 15 mmol) mišinį acetonitrile (150 ml) pridedama trietilamino (4,8 ml, 34 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas. Pridedama etilacetato ir tirpalas plaunamas du kartus 10 % vandeniniu kalio dihidrofosfato tirpalu ir vieną kartą vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama chromatografuojant per silikagelio

108 kolonėlę, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą po to trinant su 3:1 heksanais/etilacetatu. 32B buvo geltona kieta medžiaga (6,6 g).

C. N-(2-Metoksikarbonil-6-nitrofenil)-4-brom-3-(formH)benzilaminas

32B (6,6 g, 15 mmol) leidžiamas į acetalio hidrolizės reakciją pagal 19 bendrąjį būdą ir po ekstrakcinio apdorojimo gaunamas negrynas 32C, kuris yra geltona kieta medžiaga.

D. 2 ’-Formil-4 ’-[(2-metoksikarbonil-6-nitrofenU)aminometill]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Negrynintas 32C leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 32D (5,9 g), kuris yra geltona alyva.

E. 2'-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-H)metH]-4’-[(2-metoksikarbonil-6nitrofenil)aminometill]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N‘(2trimetilsiloksimetil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

32D (4,3 g) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su etilo 4-amino2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą Reakcijos mišinys maišomas 60 vai. kambario temperatūroje, kad užtektų laiko ąminoesteriui ciklizuotis į atitinkamą laktamą. Po apdorojimo negrynas produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 32E (2,8 g), kuris yra geltona alyva.

F. 2 ’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4 ’-[(2-metoksikarbonil-6aminofenil)aminometill]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-(2trimetilsiloksimetil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfon amidas

32E (2,8 g, 3,6 mmol) veikiamas alavo(ll) chlorido dihidratu (3,2 g) etilacetate (200 ml) pagal 18 bendrąjį būdą Negrynas produktas (3,5 g) buvo naudojamas be papildomo gryninimo.

109

G. 2 ’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metii]-4 ’-[((7metoksikarbonil)benzimidazol-1-U)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sutfonamidas

32F (1,5 g, 2,0 mmol), tetraetilortokarbonato (6 ml) ir acto rūgšties (0,15 ml) mišinys kaitinamas azoto atmosferoje 70 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 32G (0,80 g), kuris yra geltona alyva.

H. 2 ’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metH]-4’-[(2-etoksi-7(metoksikarbonil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1. 1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

32G (0,80 g) leidžiamas į sulfonamido deblokavimo reakciją naudojant

TBAF THF-e pagal 10 bendrąjį būdą Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/acetoną ir gaunama 0,55 g norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 101-103 °C (skyla); MS m/e 686 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,91 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys

2'-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metiI]-4’-[(2-etoksi-7(karboksi)benzimidazol-1-H)metil]-N-(3,4-dimetH-5-izoksazolH)-[1.rbifenil]-2-sulfonamidas

i

Me

110 (0,31 g) leidžiamas į esterio hidrolizės reakciją pagal 15 bendrąjį būdą. Išgryninus atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, gaunamas norimas junginys (14 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 672 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,61 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 82 %.

pavyzdys ,

2’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metH]-4’-[(2-etoksi-7-(Nmetilkarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetH-5-izoksazolil)-[ 1.1 bifenil]-2-sulfonamidas

Me (80 mg) leidžiamas į amido sudarymo reakciją pagal 12 bendrąjį būdą amininiu komponentu naudojant metilaminą Produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu: balta kieta medžiaga (7 mg); MS m/e 685 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,39 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 81 %.

pavyzdys

2’-[(3,3-Dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7-(N,NdimetHkarbamoil)benzimidazol-1-H)metil]-N-(3,4-dimetH-5-izoksazolil)[1.1 '-bifenil]-2-sulfonamidas

111

Me

(80 mg) leidžiamas į amido sudarymo reakciją pagal 12 bendrąjį būdą amininiu komponentu naudojant dimetilaminą Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (6 mg); MS m/e 699 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,46 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 66 % [priemaišos (34 %) yra atitinkamas imidazolin-2-onas].

pavyzdys

4’-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)-[1.1’-bifenil]2-suffonamidas

A. 4-[(4-Bromfenil)metoksi]-2-etilchinolinas

2-Etil~4-chinolino (1,0 g, 5,8 mmol), 4-brombenzilo bromido (1,7 g, 6,9 mmol), kalio karbonato (1,6 g, 11,6 mmol) ir DMF (10 ml) mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Pridedama etilacetato (100 ml), mišinys plaunamas keturis kartus vandeniu, po to vieną kartą sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas', o liekana

112 trinama su 1:1 heksanais/etilacetatu; gaunama 1,6 g 36A, kuris yra balta kieta medžiaga.

B. 4-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(tret-butil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

36A (1,5 g, 4,4 mmol) ir [2-(N-tret-butilsulfamoil)fenil]boro rūgšties (2,3 g, 8,7 mmol) mišinys leidžiamės į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 36B (1,8 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

C. 4-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-[ 1.1 ’-bifenil]-2‘Sulfonamidas

36B (1,8 g, 3,8 mmol) tirpalas 4 ml dichlormetano ir 8 ml TFA maišomi kambario temperatūroje 14 vai., po to virinama su grįžtamu šaldytuvu 8 vai. Tirpiklis nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandeninio rūgščiojo natrio karbonato. Organiniame sluoksnyje lieka nedidelis kiekis kietų nuosėdų. Organinis sluoksnis plaunamas du kartus vandeniu, po to sukoncentruojamas. Negryną produktą perkristalinus iš 1:1 tolueno/etilacetato, gaunamas 36C (1,2 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

D. 4-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonrūgštis

36C (1,1 g, 2,7 mmol) suspensija 25 ml acetonitrilo veikiama 0 °C temperatūroje nitrozonio tetrafluorboratu (370 g, 3,2 mmol). Po 30 min. mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma kambario temperatūroje 4 vai. Sukoncentravus mišinį, gaunamas 36D (1,2 g), kuris yra negryna balta kieta medžiaga.

E. 4-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1.rbifenil]-2-sulfonamidas

36D (100 mg, 0,24 mmol) suspensija tionilo chloride (4 ml) veikiama DMF (10 μΙ). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to tirpiklis nugarinamas. Liekana du kartus tirpinama toluene ir nugarinama iki sausos liekanos. Pridedama piridino (2,5 ml) ir 4-amino-1,3,5-trimetilpirazolo

113 (90 mg, 0,72 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana gryninama chromatografuojant per siiikagelį (eliuentas - 100:1 chloroformas/metanolis), po to plonasluoksnės chromatografijos per siiikagelį metodu (eliuentas - 1:1 heksanai/acetonas) ir gaunamas norimas junginys (24 mg), kuris yra amorfinė balta kieta medžiaga: lyd, temp. 212-215 °C (skyla); MS m/e 527 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,18 min (C metodas); grynumas pagal HPLC 94 %.

pavyzdys ’-[(2-Etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(3-metilizoksazol-5-il)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Produkto 36D (370 mg, 0,88 mmol) suspensija apdorojama pagal 36 pavyzdžio E stadijoje naudotą metodiką amininį komponentą pakeičiant į 5amino-3-metilizoksazolą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (8 mg), kuris- yra amorfinė gelsvai ruda kieta medžiaga: MS m/e 500 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,32 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys

4’-[(5-Acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

114

A. 5-(1-HidroksietH)-2-n-propil-4-chlorimidazolas

Į 2-n-propil-4-chlorimidazol-5-karboksaldehido (VVatson, S.P. Synth. comm., 1992, 22, 2971-2977) (1,5 g, 8,7 mmol) tirpalą THF (50 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas metilmagnio bromidas (8,7 ml 3,0 M tirpalo eteryje). Pabaigus lašinti, mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 vai. Mišinys vėl atšaldomas iki 0 °C ir skaldomas, pridedant 1N hidrochlorido rūgšties. Mišinys pašarminamas iki pH 8-9, pridedant vandeninio dikalio hidrofosfato tirpalo, po to įpilama etilacetato. Etilacetato sluoksnis ir jame esančios kietos nuosėdos surenkamos ir, nugarinus tirpiklį, gaunamas 38A (1,6 g), kuris yra gelsva kieta medžiaga.

B. 5-Acetil-4-chlor-2-n-propilimidazolas

38A (1,6 g), aktyvuoto mangano dioksido (5,7 g) ir dioksano (20 ml) mišinys šildomas 55 °C temperatūroje 48 vai. Mišinys atšaldomas, nufiltruojamas per celitą, medžiaga ant filtro perplaunama dichlormetanu. Sumaišyti filtratai nugarinami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą. Produktas dar kartą gryninamas, trinant su 9:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 0,6 g 38B, kuris yra oranžinė kieta medžiaga.

C. 4 ’-[(5-Acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-H)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

38B (148 mg, 0,79 mmol) alkilinamas P19 (300 mg, 0,53 mmol) pagal 22 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 38C (89 mg), kuris yra geltona alyva.

115

D. 4’-[(5-Acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

38C (60 mg) deblokavimas pagal 8 bendrąjį būdą po to gryninimas plonasluoksne chromatografija, eliuentu naudojant heksanus/acetoną duoda norimą junginį (24 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 528 (ESI+ variantas): HPLC sulaikymo laikas 3,75 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 98 %.

pavyzdys

4’-[(5-Metoksikarbonil-2-n-propU-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-[1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

A. 4’-[(5-Formil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5- > izoksazolil)-N-(2-trimetilsiloksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

P19 (300 mg) buvo naudojamas 2-n-propil-4-chlorimidazol-5karboksaldehidui alkilinti pagal 22 bendrąjį būdą Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant⁷ 4:1 heksanus/etilacetatą. ir gaunamas 39A (200 mg), kuris yra geltona alyva.

B. 4’-[(5-Karboksi-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil~

5-izoksazolil)-N-(2-tiimetilsiloksimetil)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas į 39A (90 mg, 0,14 mmol) ir sulfamo rūgšties (20 mg, 0,21 mmol) mišinį 1:1 THF/vandenyje (8 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio chlorito (19 mg, 0,21 mmol). Mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to pridedama sotaus kalio rūgščiojo sulfato tirpalo. Vandeninis sluoksnis

116 ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vieną kartą sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 39B (62 mg), kuris yra geltona alyva.

C. 4’’[(5-Karboksi’2-n-propil-4-chJorimidazol-1-il)metil]-N‘(3,4-dimetil·

5-izoksazolil)[ 1.1 ’-bifeni[]-2-sulfonamidas

39B (62 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą vietoj alkoholio kotirpiklių naudojant vandenį. Negrynintas 39C (54 mg) yra geltona alyva.

D. 4’-[(5-Metoksikarbonil·2-n-propιΊ-4-chlorimidazol-1-ιΊ)metιΊ]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)[ 1.1 ’-bifenifĮ-2-suifonamidas

39C (54 mg) leidžiamas į esterio sudarymo reakciją pagal 20 bendrąjį būdą. Po atvirkštinių fazių HPLC gaunamas norimas junginys (9 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 544 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,94 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys ’-[(5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-n-propil-4-etiHmidazol-1-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4’-[(5-Etoksikarbonil-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il]-metil]-N-(3_l4dimetil-5-izoksazolil)-N-(2-metoksietoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Etilo 2-n-propil-4-etilimidazol-5-karboksilatas (94 mg, 0,45 mmol) alkilinamas P18 (380 mg, 0,37 mmol) pagal 22 bendrąjį būdą ir gaunamas

117 negrynas 40A, kuris yra N-1 ir N-3 regiomerinių alkilinimo produktų 3:1 mišinys.

B. 4’-[(5-Karboksi-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il]-metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[ 1.1 ’-bifenil]-2-suIfonamidas

40A (0,45 g) tirpalas dioksane (3 ml) ir 6N hidrochlorido rūgštis (3 ml) kaitinami 70 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pašarminamas (pH > 14), pridedant 45 % vandeninio kalio hidroksido tirpalo. Dar pridedama dioksano ir vandens, kad tirpalas pasidarytų skaidrus, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to kaitinamas 70 °C temperatūroje 3 vai. Pridedant 6N hidrochlorido rūgšties ir kieto trinatrio fosfato, parūgštinama iki pH 2-3, ir mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis etilacetato. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinus gaunamas 40B (0,33 g), kuris yra negryna alyva.

C. 4’-[(5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-n-propil-4-etilimidazol-1-il)metil]-N- g (3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[ 1.r-brfenil]-2-sulfonamidas

40B (110 mg) leidžiamas į amido sudarymo reakciją pagal 12 bendrąjį >

būdą amininiu komponentu naudojant dimetilaminą. Negrynas produktas % gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas ,, junginys (19 mg), kuris yra balta kieta medžiaga; MS m/e 550 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 19,54 min (B metodas); grynumas pagal HPLC 74 %. Priemaišos (34 %) yra izomerinis produktas, atsirandantis iš imidazolo N-3 alkilinimo A stadijoje (HPLC sulaikymo laikas 19,77 min.).

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2 ’-hidroksimetil[1.1 ’-bifeniiJ-2-sulfonamidas

118

A. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2-trimetilsililetoksi)metil]-2’hidroksimetil[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

P14 (243 mg, 0,41 mmol) buvo naudojamas 2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-eno hidrochloridui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1: heksanus/etilacetatą buvo išskirtas 41A (100 mg, 35 % išeiga), kuris yra gelsva alyva.

B. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-hidroksimetil[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

41A (100 mg, 0,14 mmol) deblokavimas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolis) po chromatografijos per silikagelį (eliuentas - 96:4 metanolis/chloroformas) 46 % išeiga duoda norimą junginį, kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 565 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,21 min (A metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-etoksimetil[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

119

A. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2-metoksietoksi)metil]-2 hidroksimetil[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Į 5F (960 mg, 1,5 mmol) tirpalą 15 ml dichlormetano kambario temperatūroje pridedama trietilsilano (6 ml) ir TFA (6 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., ir po to sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama iš eilės vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 100:2 dichlormetaną/metanolį, ir gaunamas 42A (740 mg,

%), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. Rf = 0,13, silikagelis, 100:5 dichlormetanas/metanolis.

B. 4’-[(2-ButU-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2-metoksietoksi)metil]-2 ’-etoksimetil[ 1.1’bifenil]-2-sulfonamidas

42A (100 mg, 0,15 mmol), jodetano (960 mg, 6,1 mmol) ir sidabro(l) oksido (180 mg, 0,77 mmol) mišinys 0,7 ml DMF šildomas 40 °C į, temperatūroje 16 valandų. Dar pridedama jodetano (190 mg, 1,2 mmol) ir sidabro(l) oksido (71 mg, 0,31 mmol) ir reakcijos mišinys šildomas 40 °C temperatūroje dar 4 vai. Mišinys praskiedžiamas 1:4 heksanais/etilacetatu ir po to plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 200:3 dichlormetaną/metanolį, ir gaunamas 42B (51 mg, 49 %), kuris yra bespalvė dervos pavidalo medžiaga. R_f = 0,35, silikagelis, 100:5 dichlormetanas/ metanolis.

C. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-etoksimetil[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

42B (51 mg) buvo deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą ir po gryninimo preparatinės atvirkštinių fazių HPLC metodu 80 % išeiga gaunamas norimas junginys: balta kieta medžiaga; lyd. temp. 74-80 °C (amorfinė); ¹H

120

BMR (CDCb) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,32 (m, 2H),

1,59 (m, 2H), 1,75-2,02 (m, 11 H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,38 (m, 2H),

4,23 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,11-7,85 (m, 7H); MS m/e 593 (ESI+ variantas);

HPLC sulaikymo laikas 18,22 min (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

pavyzdys ’-[(2-Butn-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-propH[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-[(2metoksietoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2metoksivinil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

5F veikiamas metoksimetiltrifenilfosfonio bromidu pagal 27 pavyzdžio A stadijoje naudotą metodiką. Produktas (34 %) buvo gautas E ir Z izomerų mišinio pavidalu.

B. 4’-[(2‘Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]’N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(2-metoksietil)[ 1.1 ’-bifenii]-2-sulfonamidas

43A (18 mg) veikiamas trietilsilanu ir TFA pagal 42 pavyzdžio B stadijoje aprašytą metodiką ir gaunamas norimas junginys (6 mg, 45 %), kuris yra alyva: MS m/e 593 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 24,74 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3-dimetil2-okso-1-pirolidinil)metil]-N-(3-metoksi-5-metH-2-pirazinil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

121

Λ. N-(3-Metoksi-5-metiI-2-pirazinil)-2-brombenzensulfonamidas

2-Amino-3-metoksi-5-metilpirazinas (1,50 g, 10,8 mmol; susintetintas pagal Bradbury, R.H., et ai. J. Med. Chem. 1997, 40, 996-1004) veikiamas 2brombenzensulfonilchloridu (2,80 g, 11,0 mmol) pagal 25 pavyzdžio A stadijos metodiką. 44A buvo rožinės spalvos kieta medžiaga, 2,0 g (52 %).

β. N-(3-Metoksi-5-metil-2-pirazinil)-N-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-2brombenzensulfonamidas

44A (2,0 g) veikiamas 2-(trimetilsilil)etoksimetilchloridu (1,15 ml) pagal * 25 pavyzdžio B stadijoje aprašytą metodiką. Negryna liekana g chromatografuojama per silikagelį, naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą. ir φ gaunamas 44B (2,37 g, 86 %), kuris yra geltona alyva.

. y

C. 4’-[(2-Butil-4-okso-1 _l3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(1,3dioksolan-2-il)-N-[2-(trimetHsilil)etoksimetil]-N-(3-metoksi-5-metil2-pirazinil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

5E (2,0 g, 4,6 mmol) tirpalas eteryje (45 ml) veikiamas -78 °C temperatūroje t-butilličiu (1,7 M pentane, 5,9 ml, 10,1 mmol). Pamaišius -78 °C temperatūroje 10 min., mišinys veikiamas trimetilboratu (1,3 ml, 11,5 mmol) ir po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys sukoncentruojamas ir liekana du kartus aceotropiškai džiovinama su metanoliu; gaunama gelsva kieta medžiaga (3,5 g).

Ši negryninta kieta medžiaga leidžiama į Suzuki kopuliavimo reakciją su 44B (2,37 g) pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunama 1,45 g 44C (39 %), kuris yra geltona alyva.

122

D. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-formilN-(3-metoksi-5-metil-2-pirazinil)[ 1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

44C (1,45 g, 1,9 mmol) veikiamas 2M sulfato rūgštimi (11 ml) ir etanoliu kambario temperatūroje 6 vai. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato (galutinis pH 7) ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas 44D (0,91 g), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga.

E. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-2’-[(3_l3dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-N-(3-metoksi-5-metil-2pirazinil)[ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

44D (0,91 g) veikiamas etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu pagal 5 bendrąjį būdą. Išgryninus liekaną chromatografuojant per siiikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą gaunamas norimas junginys (230 mg, 18 % per dvi stadijas), kuris yra geltona kieta medžiaga: MS m/e 687 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,58 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-brom-3metil-5-izoksazolil)-2 ’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][ 1.1 ’-bifenil]2-sulfonamidas

A. N-(2-metoksietoksimetil)-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2 brombenzensulfonamidas

123

25A (10,0 g, 31,5 mmol) veikiamas MEM chloridu pagal 25 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negryninta liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 4,8 g 45A (38 %), kuris yra geltona alyva.

B. [2-[[(3-Metil-5-izoksazolil)[(2-metoksietoksi)metiUamino]sulfonil]feniljboro rūgštis

Į 0,2 M 45A (4,8 g, 12 mmol) tirpalą THF -90 °C temperatūroje per 5 min. įlašinama n-butilličio (1,35 M tirpalas heksanuose, 9,7 ml, 13 mmol). Po 10 min. pridedama trimetilborato (1,6 ml, 14 mmol), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 30 min. Mišinys atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas 21 ml 3N hidrochlorido rūgšties, po to per 30 min. leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros. Pridedama sotaus NaCI tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Sumaišyti ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 45B (5,3 g), kuris yra geltona alyva.

i, ή

C. 4’-[2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(2- y metoksietoksimetil)-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2 ’-formilį 1.1 ’-bifenil]- ₇ \^r

2-sulfonamidas

45B (4,5 g) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su 5E pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 • įįjį, heksanus/etilacetatą gaunamas 45C (1,30 g, 17 %), kuris yra geltona alyva.

D. 4’-[2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metU]-N-(3-metil5-izoksazolil)-N-[2-(metoksietoksi)meti]-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1pirolidinil)metil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

45C (420 mg, 0,66 mmol) veikiamas etilo 4-amino-2,2-dimetilbutanoato hidrochloridu ir natrio cianoborhidridu, naudojant metodiką panašią į aprašytą 8 pavyzdžio B stadijoje. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 45D (150 mg), kuris yra geltona alyva.

124

E. 4’-[2-ButH-4-okso-1_!3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-metH5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metif][ 1.1 ’-bffenil]2-sulfonamidas

45D (110 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 95:5 chloroformą/metanolį, ir gaunamas 45E (50 mg), kuris yra balta kieta medžiaga.

F. 4’-[2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4brom-3-metil-5-izoksazoliI)-2 ’-[(3,3-dimetil-2-okso-1pirolidinH)metil][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

45E (33 mg) brominamas naudojant NBS pagal 26 pavyzdyje naudotą metodiką. Išgryninus liekaną preparatinės TLC metodu, gaunamas norimas junginys (4 mg), kuris yra balti milteliai: MS m/e 724, 726 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,53 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 98 %.

46-97 pavyzdžiai

Toliau duodami 46-97 junginiai buvo pagaminti suderintosios chemijos tirpalų fazės metodu, naudojant 2I ir atitinkamą karboksirūgštį esant diizopropilkarbodiimido. Produktai buvo išgryninti jonų mainų chromatografija pagal bendrąjį būdą. HPLC sulaikymo laikai nustatyti naudojant HPLC C būdą.

CH

J

N

H

Me

CH₃

126

Pvz. Nr.	Junginio pavadinimas	J	HPLC sulaiky- mo laikas (min.)	MSGMS m/z [MH⁺]
46	4’-[(2-Butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-[(formilmetilamino)meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas	0 ^Μθ, χ_Η ^N ^H	3,23	606 1
47	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4]non-1 -en-3- il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’- bifenil]-2-il]metil]-N- metilpropanamidas	0 ^-N	3,28	634
48	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciklopropankarboksamidas	A	3,33	646
49	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,2dimetilpropanamidas	“A	3,41	648 'v,·· .ig.
50	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbutanamidas	^Mes Λ-/Υ	3,45	648 iA t vilt,-
51	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-Nmetilacetamidas	⁰ n ^Me- αλ ^•N	3,29	650
52	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4_:4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’bifenil]-2-il]metil]-N-meti!-4pentinamidas	*2'_na/'c«^ch	3,32	658

126

53	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciklobutankarboksamidas	0	3,50	660
54	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)rpetil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,3dimetilbutanamidas	“X	3,57	662
55	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,2,2trimetilpropanamidas		3,80	662
56	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-3-metoksi-Nmetilpropanamidas	Ά	3,38	664
57	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4]non-1 -en-3- il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’- bifenil]-2-il]metil]-2-etoksi-N- metilacetamidas		3,25	664
58	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2furankarboksamidas	·»Χ	3,30	672
59	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,4dimetilpentanamidas	0 Me IĮ _Λ	3,95	676
60	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenii]-2-il]metil]-Nmetilbenzamidas	0 Me Π Χο	3,66	682

127

61	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3_:4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3tiofenkarboksamidas	7.¾	3,59	688
62	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 , bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciklopentanacetamidas		3,82	688
63	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3i!)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetūcikloheksankarboksamidas		3,76	688
64	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,3dimetilbenzamidas	“VSY	3,82	696
65	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3.4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbenzenacetamidas	Me	3,78	696 i- 9- .;·< ^:· >
66	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metii]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-f!uor-Nmetilbenzamidas		3,46	700 k
67	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3.4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-Nmetilbenzamidas		3,53	700 j s ! į
68	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3_:4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’bifenil]-2-il]metil]-4-fluor-Nmetilbenzamidas		3,72	700

128

69	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)aminojsulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-Nmetilcikloheksanacetamidas		3,96	702
70	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-fluor-Nmetilbenzenacetamidas		3,79	714
71	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,1 bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-Nmetilbenzenacetamidas	vA.	3,82	714
72	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,Tbifenil]-2-il]metil]-4-fluor-Nmetilbenzenacetamidas		3,82	714
73	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4]non-1 -en-3- il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)amino]sulfonil][1,T- bifenil]-2-il]metil]-N,N',N’- trimetilkarbamidas	0 Μθ Λν^Ζ	3,44	649
74	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,TbifenilJ-2-il]metil]-N’-(1,1dimetiletil)-N-metilkarbamidas	^Μ6ΑΛ ^N H	3,74	677
75	[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties etilo esteris	0 ;,.Λ^ζχ	3,69	650
76	[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties 2-metilpropilo esteris	A	4,01	678

129

77	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2'-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,3,3trimetilbutanamidas	Me Me I Me T ^/N'Me	3,85	676
78	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -ęn-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2piridinkarboksamidas	.N. Me	3,33	683
79	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,Γbifenil]-2-il]metil]-N-metil-3piridinkarboksamidas	vū ^χΝΜε	3,16	683
80	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1, 1 bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3piridinkarboksamidas	V/ ί /y ........I	3,27	684 Y
81	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1, 1 ’bifenil]-2-il]metil]-N, 1 -dimetil-1 Hpirol-2-karboksamidas	MeN~Ą ΟγΑ/ /N. Me	3,64	⁶⁸⁵ i M ‘i
82	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1, 1 ’bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,2,3tiadiazol-4-karboksamidas	n=n ΟγΧ/^δ .N. ^x Me	3,36	690 i I
83	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,5-dimetil-2pirazinkarboksamidas		3,37	698

130

84	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazol i I )a m i nojsulfoni I ][ 1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,3,5-trimetil-4izoksazolkarboksamidas	Me. _ -N. Me ' Me	3,42	701
85	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetil-2tiofenkarboksamidas	vP ,N, Me Me	3,66	702
86	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifeniI]-2-iI]metil]-N,5-dimetil-2tiofenkarboksamidas	Me .N. ' Me	3,72	702
87	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-3-ciano-Nmetilbenzamidas	O^_CN ^/N'Me	3,45	707
88	N-[[4-[(2-butiM-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-4-ciano-Nmetilbenzamidas	^x'^N'Me	3,49	707
89	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-Nmetilbenzamidas	°yU ^^N'Me	3,63	712
90	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-2-il]metil]-2-chlor-Nmetilbenzamidas	/^NMe^CI	3,77	717
91	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1, Γbifenil]-2-il]metil]-3-chlor-Nmetilbenzamidas	/^N Me	3,84	717

131

92	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4]non-1 -en-3- il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’- bifenil]-2-il]metil]-4-chlor-N’ metilbenzamidas	cyO N.	/Cl	3,87	717
Z	Me
93	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-				3,66	718
	il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1	Y		^F
	bifenil]-2-il]metii]-2,3-difluor-N-	N	F
	metilbenzamidas	z	Me
94	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-			N	3,76	718
	il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-	Y
	bifenil]-2-il]metil]-3,4-difluor-N-	N
	metilbenzamidas	Z	Me
95	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-		F		3,76	718
	il)metil]-2’-[[(3,4-dtmetil-5-		AS,
	izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-	Ωχ	k f
	bifenil]-2-il]metil]-3,5-difluor-N-			T			A
	metilbenzamidas	N
		/	Me
96	4-Acetil-N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-			o	3,48	724
	il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5-			^AMe
	izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,T-	O\				‘Fį
	bifenil]-2-il]metil]-N-
	metilbenzamidas	N
		z Me
97	N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil-5-	°Ύ	k		3,63	732
	izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-	/^N	... OEt
	bifenil]-2-ilįmetil]-3-etoksi-N-metil- 2-tiofenkarboksamidas		Me

Toliau duodami pavyzdžiai buvo susintetinti derinant bendruosius būdus.

132

P a v y z d y s	Formulė	Pavadinimas	Pra- dinė me- džią -ga	Ben- dras nau- do- tas bū- das (iš- ei- ga, %)	M/Z (MH)	Gry- nu- mas pa- gal HP LC, %	HP LC su- lai- ky- mo lai- kas, min. (me- to- das)
98	Όνο i O (ll F/ z-, O-N xw ^H Me	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4]- non-1-en-3il)metil]-N-(3,4dimetil-5izoksazolil)[1,1 ’bifenil]-2sulfonamidas	P18	4,7(32)	535	>98	15,00 (O
99	Me—yN Me 'N n ON ^H /U’ M ^H Me	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4]- non-1-en-3- il)metil]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)-2’- [(propilsulfonil)- amino][1,1’- bifenif]-2- sulfonamidas	123	24 (67)	656	98	14,58 (E)
100	Me OMe Μβ^^γ^Ο Me—γ^Ν> °0 Xs°:XVm. fV ν^Ύ KzjJ ^H Me	N-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil)- amino]- sulfonil][1,Tbifenil]-4il]metil]-N-(1oksopentil)-Lvalino metilo esteris	P17	5,6 (16); 9(60)	556	>98	16,27 (F)
101	Me OH Μβ'^γ^Ο Μβ^χ^^χ-^χ^γ^Ν> ° fl t o, °Λ Xs-_naY“·	N-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil)- amino]- sulfonil][1,1’bifenil]-4il]metil]-N-(1oksopentil)-Lvalino metilo esteris	100	15(40)	542	>98	13,55 (F)

133

102	n-Ply X Me '' ^MeX⁰ /k ⁰ xjO ₀,_NRAA” RA ^{H Me} )	N-(3,4-dimetil-5- izoksazolil)-2’- [(3,3-dimetil-2- okso-1- piroiidinil)metilj4’-[(2-propil-4okso-1,3diazaspiro[4,4]n on-1-en-3il)metil][1,1’bifenil]-2sulfonamidas	5C	4(65); 19,1 (70); 5(36); 9(50)	646	97	7,92 (E)
103	Me i	N-[[2’-[[(3,4-	2G	4(32);	657	>98	25,45
	χώ	dimetil-5- izoksazolil)ami- no]sulfonil]-4-		7,6 (80)			(B)
	Me Me f j	[(2-etil-5,7-
	Me Y<^N^AA _{o o}-N ^Me ° ' rX>^s'N-^zS^^_Me	dimetil-3H- imidazo[4,5-	·
	U ^{H m}*	b]piridin-3il)metil][1,1’-
		bifenii]-2- il]metil]-N,3,3- trimetilbutanami-
		das
104		N²-[[2’-[[(3,4-	101	12, NH₃	541	98	b .39
	Me NH_Z j Į	dimetil-5-		(70)			(B)
	ΜθΆ^χΑ_ο	izoksazolil)-
	A'YS ° A-	amino]sulfonil] [1,1 ’-bifenil]-4-					i
		iI]metil]-N²-(1-					.'••T
	>X „ -O-N	oksopentil)-L-
	(AA“*	valinamidas
	RR ^H Me						r
105	Me NHMe 1 i	N²-[[2’-[[(3,4-	101	12.	555	98	11,27
	MeR^O	dimetil-5-		MeNH₂			(F)
	Me^^Y> O ,X	izoksazolil)- amino]sulfonil]		(67)
		[1,1'-bifenil]-4-
	T o, °Λ	illmetil]-N-metil-
	XR»·	N²-(1-
	M ^H Me	oksopentil)-L-
		valinamidas
106	Me NMe₂j j ^z	N²-[[2'-[[(3,4-	101	12,	569	94	12,28
	Me^y 'O	dimetil-5-		Me₂NH			(F)
	Me^AfR	izoksazolil)amin		(12)
	ii o A	o]sulfonil][1,1
		bifenil)-4-
	Ύ? n, O-N Arą·“'	il]meti!]-N,N- dimetil-N²-(1-
	RR ^H Me	oksopentil)-L-
		valinamidas					I

134

107	Me'' r p H ^F3Ck^n_x	>7 J. o 77 _ o-N Ų ^H Me	4-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1-en-3- il)metil]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)-2’- [[(2,2,2- trifluoretil)amino] metil][1,1’- bifenil]-2- sulfonamidas	P4	3(90); 4(37); 5(56); 8, EtOH (31)	646	>99	3,46 (A)
108	Μβ'Χ.	^\^N	4-[(2-Butil-4-	110	15(62)	578	95	3,16
		N /7	okso-1,3-					(A)
		r	diazaspiro[4,4]
		1 o	non-1-en-3-
			il)metil]-2’-[[(3,4-
	0 (	W· J ^H Me	dimetil-5- izoksazolil)ami- no]sulfonil][1,T-
			bifenil]-2- karboksirūgštis
109		ΎΥί	4’-[(2-Butil-4-	P9	4(60);	603	94	2,33
		okso-1,3-		10(90)			(D)
		r	diazaspiro[4,4]
		JI o	non-1-en-3-
	Jį	Ί	il)metil]-N-(3,4-
	f₃c	'y r, O'N XAV^Me Gi ^{H Me}	dimetil-5- izoksazolil)-2’- (trifluormetil) [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas
110	Me^\		4-[(2-Butil-4-	met-	13,4	593	96	3,42
		7?o	okso-1,3diazaspiro[4,4]	ilo 2brom	(61); 1(50);			(A)
			non-1-en-3-	3~ metil- ben-	5(56);
	MeO^	fl ° r, O'N X°-v^Me ^H Me	il)metil]-2’-[[(3,4- dimetil-5-	8, MeOH
	0	izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-	Z03- tas	(34)
			bifenil]-2- karboksirūgšties
			metilo esteris
111	Me^\	'Ύη	4’-[(2-Butil-4-	P2	4(53);	579	>98	16,26
		okso-1,3-		7(58)			(E)
		r Νγ^	diazaspiro[4,4]
		Λ °	non-1-en-3-
		ίΐ i	il)metil]-N-(3,4-
	MeO^	r\ O'N	dimetil-5-
		Xw^Be 77 ^{H Me}	izoksazolil)-2’- (metoksimetil) [1,1’-bifenil]-2sulfonamidas

135

112	Me^Y.	τγ 1 ⁰ π O'^N AAV- ^H Me	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1-en-3- il)metil]-N-(3,4- dimetil-5izoksazolil)-2’fluor[1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas	P11	4(82); 7(85)	553	>99	25,90 (B)
113	Me	ΎΥ r^NYl	2’-(Cianometil)-	P12	16, 3,4	555	97	3,16
		N-(3,4-dimetil-5-		(35); 8,			(A)
		izoksazolil)-4’-		EtOH
		Λ Į J Me M* ^H Me	I(2-etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,1’bifeniI]-2sulfonamičfas		(81)



114	Me-^X	Tno	4’-[(2-Butil-4-	P12	16, 3,4	574	96	3,36
		okso-1,3-		(35); 8,			(A)
		r	diazaspiro[4,4]		EtOH
		γ. ⁰	non-1-en-3-		(52)
	NC^J·	A « n-N ^H Me	il)metil]-2’- (cianometil)-N- (3,4-dimetil-5- izoksazolil)[1,1’-					7

		bifenifl-2- sulfonamidas

115	Me^Y.		4’-[(2-Butil-4-	P3	3(88);	5 0	>97	S.31
		nfl	okso-1,3-		4(45);			•(C)
		χχΧΧ	diazaspiro[4,4]		10(40)
		X o	non-1-en-3-					.į)
		fj	il)metil]-2-					⁵
	NC	^r aX-	(cianometil)-N- (3,4-dimetil-5- izoksazolil)[1,1’-
		\X ^H Me	bifenil]-2- sulfonamidas
116	ΜθΎ		4’-[(2-Butil-4-	P7	11(83);	54?	93	27,21
		M XX	okso-1,3-		2(87);			(B)
		r Ά	diazaspiro[4,4]		4(70);
		Λ o	non-1-en-3-		1(35);
			il)metil]-N-(3,4-		7(20)
	Me		dimetil-5-
	~ Π-N AAV^M8	izoksazolil)-2’- metil[1,1’-
		\X ^H Me	bifenil]-2- sulfonamidas

136

117	^Μθ Ά\Me _r ^N-O A A	2’-Ciano-N-(3,4dimetil-5izoksazolil)-4’[(2-etil-5,7dimetil-3Himidazo[4,5b]piridin-3il)metil][1,1’bifenil]-2sulfonamidas	P3	3(88); 4(45); 10(38)	541	98	3,10 (A)
Ν(/γ (lV	Me „ O'^N ^H Me
118	Me	HN'^Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P15	5(39); ,	569	>99	2,15
		dimetil-5-		6(92);			(H)
	N	izoksazolil)amin		10(30)
	Me — γ		o]sulfonil]-2-
	0	j	metil[1 ,T-
	Me	A r, O'N	bifeniI]-4-
	ΧχΑγ» ^H Me	il]metil]-N-metil- N²-(1-
			oksopentil)-L-
			valinamidas
119	Me	Me	N-(3,4-dimetil-5-	P4	3(90);	627	89	3,10
		_rA i N^/	izoksazolil)-4’-		4(49);			(A)
		[(2-etil-5,7-		5(83);
	H ll	^N \	dimetil-3H-		10(15)
	F₃C___A	n O-N	imidazo[4,5-
	į	Xaa·	b]piridin-3- il)metil]-2’-
		Y Me	[[(2,2,2-
			trifluoretil)amino]
			metil][1,1’- bifenil]-2-
			sulfonamidas
120			N-[4-[(2-butil-4-	122	6(27)	668	97	14,97
			okso-1,3-					(l)
		/A	diazaspiro[4,4] non-1-en-3-
	⁰ f	S⁰	il)metil]-2’-[[(3,4-
	PhAL — N H (f	Caa·	dimetil-5-
	izoksazolil)ami- no]sulfonil][1,1’-
	H	Y ^H Me	bifenil]-2- il]benzen-
			acetamidas
121			N-[4-[(2-butil-4-	122	6(36)	648	>98	16,38
	Me'\		okso-1,3-					(D
		N^O	diazaspiro[4,4] non-1-en-3-
	Me 0	A. o A I	il)metil]-2’-[[(3,4-
	^Me4. JI J mA^A n	A n O-N	dimetil-5-
	Iav* I Ė N _Mp	izoksazolil)amino]sulfonil][1,1
			bifenil]-2-il]-3,3-
			dimetilbutan-
			amidas

137

122 1	ii I o₂ °Λ AaV* kZ ^{H Me}	2’-Amino-4’-[(2butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4] non-1-en-3il)metil]-N-(3,4dimetil-5izoksazolil)[1,1 bifenil]-2sulfonamidas	123	18(75)	550	>98	8,39 (D
123	t	4’-[(2-Butil-4-	P22	7(93)	580	>98	11,17
	Με-'Ά-χ ..	okso-1,3- diazaspiro[4,4]					(D
	r ίΑ	non-1-en-3-
	J< o	il)metil]-N-(3,4-
	(l i	dimetil-5-
	O-V'k n O-N	izoksazolil)-2’-
	X%V^Me	nitro[1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas		'·
	kZ ^H Me
124		N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(85);	541	96	1,00
	_Me o^M\Y vA JA	dimetil-5- izoksazolil)		6,10 (62)			(G)
	aminojsuifonil]
	^.N yp Me	[1,1’-bifenil]-4-
	f O	il]metilj-N-metil-
	A	N²-(1-
	YY ΓΛ—N	oksopropil)-L-
	AA	izoleucinamidas					kk i*'
	^H Me
125 .		N²-Ciklopropil-	P16	5(85);	553	96	k 1,09
	Me H	karboni!)-N²-[[2’-		6,10			(G)
	0 Y-Et yt-AJA. \/ .N YY Me	[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)		(62)
		amino]sulfonil]
	! U ίΓι	[1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N-metil-
	V n 0-N	L-izoleucin-
	ZZ kZ ^{H Me}	amidas

138

126	Me h	N²-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- Eoksazolil) amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-metil- N²-(1-okso-3- fenilpropil)-L- izoleucinamidas	P16	5(85); 6,10 (64)	617	95	1,63 (G)
0 pkvA <^N 0	v-Et /n·., iT ^Meo r, O-N ^H Me
127	0^M'Ya •aam.,,.	N^z-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil)	P16	5(85); 6,10 (58)	569	98	1.47 (G)
			aminojsulfonil]
	Ιιή	(J	[1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N-metil-
		n O'N	N²-(3-metil-1-
	ίΐΊ	Λ/^-“ ^H Me	oksobutil)-L- izoleucinamidas

128		Me b 0 V Et JI ...H H	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(85);	583	98	1.74
	MeV-\	dimetil-5-		6,10			(G)
		N y Me	izoksazolil)		(75)
		L ⁰	aminojsulfonil]
	fl		[1,1’-bifenil]-4-
	\|l		il]metil]-N-metil-
		/7“· y » m.	N -(1- oksoheksil)-L-
		izoleucinamidas
129	Me h	N²-[[2'-[[(3,4-	P16	5(85);	555	95	1,31
	u MeX/ N	„H H ><YN. Y Me	dimetil-5- izoksazolil)		6,10 (62)			(G)
	amino]sulfonil]
	(fl		[1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-
		0 O-N	N²-(1-oksobutil)-
	u	^H Me	L-izoleucin- amidas

139

130 »	Me	N²-[[2'-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1 ’-bifenil]-4il]metilĮ-N-metilN<(1- oksopropil)-L- leucinamidas	P16	5(83); 6,10 (75)	541	90	1,01 (G)
A	/—Me Y%e 0 0^N. AĄ^Ue ^H Me
131	Me	N²-Ciklopropil-	P16	5(83);	553	95	1,11
	0 /	λ-Me	karbonil)-N²-[[2’-		6,10			(G)
	fafa	H Y^N'Me	[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)		(79)
	j	0	amino]sulfonil]
	Γί		[Į,1’-bifenil]-4-
	y j	0N -_Νγ- ^H Me	il]metil]-N-metil-
	⁰ rr^s	L-leucinamidas					I

132		Me \ ..	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(83);	617	95	.1,08
	0	r u^e	dimetil-5-		6,10			(G)
	Ph^\A N'	In X Me	izoksazolil)		(20)
	n ^eo	aminojsulfonil]
	h		[1,1’-bifenil]-4-
	O		ii]metil]-N-metil-
	i J	X“· ^H L	N²-(1-okso-3- fenilpropil)-L-
			leucinamidas
133	Me	N²-[[2'-[[(3,4-	P16	5(83);	603	95	.1.68
	⁰ ė	/—Me	dimetil-5-		6,10			(G)
	^Phv4 J	H N	izoksazolil)amin		(20)
	r^N	Y^N'Me	o]sulfonil][1,T-
	f	0	bifenilJ-4-
	A		il]metiI]-N-metil-
	LA	M	N²-(fenilacetil)-
	AAV^Me	L-leucinamidas
	fafa	^π Me
134		Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(83);	569	90	1,51
	,^Me 0	Λ—Me	dimetil-5-		6,10			(G)
	MeAj.	\ ^H A .N.	izoksazolil)		(62)
	fa	γ' Me	aminojsulfonil]
		0	[1,1 ’-bifenil]-4-
	i		il]metil]-N-metil-
		n 0-N	N²-(3-metil-1-
	(A	X	oksobutil)-L- leucinamidas
	\A	^H Me

140

135	Me o A^Me Me-X^\ JI H N'Jf'^N'Me f 0 ii Y⁵^ _Λ O-N AVA AA ^{H Me}	N²-[[2’-[[(3,4dimetil-5izoksazolil) amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-metilN²-(1- oksoheksil)-L- leucinamidas	P16	5(83); 6,10 (47)	583	97	1,76 (G)
136	Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(83);	555	94	1,29
	0 Λ^Μθ	dimetil-5-		6,10			(G)
	Me^Y f R	izoksazolil)		(64)
	Me	amino]sulfonil]
	f 0	[1,1 ’-bifenil]-4-
	γ	il]metil]-N-metil-
	n ON	N²-(1-oksobutil)-
	AVY	L-leucinamidas
	AA ^H Me
137	Me	N²-[[2'-[[(3,4-	P16	5(89);	527	90	0,73
	o A^Me	dimetil-5-		6,10			(G)
	^MeY X n	izoksazolil)		(39)
	N Y 'Me	amino]sulfonil]
	X °	[1,1’-bifenil]-4-
	iii	il]metil]-N-metil-
	AA _Λ n-N	N²-(1-
	AAY^Me	oksopropil)-L- valinamidas
	AA ^{H Me}
138	Me	N²-Ciklopropil-	P16	5(89);	539	98	0,89
	O A^Me	karbonil)-N^z-[[2'-		6,10			(G)
	Y An· V „N T Me	[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)	•	(66)
	i II į 0	amino]sulfonil]
		[1,1’-bifenil]-4-
	ifl	il]metil]-N-metif-
	_Λ O-N AAY^Me	L-valinamidas
	AA ^H Me
139	Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(89);	603	95	1,63
	o A^Me	dimetil-5-		6,10			(G)
	^Ph^\A Ji N .nY Me	izoksazolil)- aminojsulfonil]		(6)
	i U I o	[1,1’-bifeniI]-4-
		il]metil]-N-metil-
	(Τι AA r, O-N YA	N²-(1-okso-3- fenilpropil)-L- valinamidas
	AA ^{H Me}

141

140	Me 0 A^Me A Π H A^'Me l 0 XX ~ O'N AAA-^Me XX ^H Me	N²-[[2'-[[(3,4-— dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1 -bifenil]-4il]metil]-N-metilN²-(fenilacetil)L-valinamidas	P16	5(89); 6,10 (54)	589	93	1,53 (G)
141	Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(89);	555	98 ·	1.37
	Me q 2—Me	dimetil-5-		6,10			(G)
	Me-VA i N	izoksazolil)		(45)
	νΆι ^Me	aminojsulfonil]
	X °	[1,1 ’-bifenil]-4-
	ii	il]metil]-N-metil-
		N²-(3-metil-1-
		oksobutil)-L- valinamidas
	^{H Me}
142	Me \	N²-[[2’-[[(3.4-	P16	5(89);	569	98	*1,58
	0 J~^Me Me\_^-x I! H	dimetil-5- izoksazolil)		6,10 (61)			(G)
	η Me	aminojsulfonil]
		[1,1’-bifenil]-4-
	[Tl	il]metil]-N-metil-
	Χλα^μ·	N²-(1- oksoheksil)-L-
	^H Me	valinamidas					V-
143	Me \	N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(89);	541	98	>1.65 ?
	o A^Me	dimetil-5-		6,10			A (G)
	“•άΌ·,,	izoksazolil)		(43)
	Me	aminojsulfonil]					*^!
	j 0	[1,1 ’-bifenil]-4-					*·
		il]metil]-N-metil-
	X%A^He	N²-(1-oksobutil)- L-valinamidas
	^{H Me}
144	Me \	N²-[[2’-[[(3,4-	P17	5(87);	569	>97	12.94
	Me O <^Me	dimetil-5-		6(93);			(F)
	^^A X {į	izoksazolil)		9(65);
	-N y 'Me	aminojsulfonil]		15(85);
	X> ⁰	[1,1’-bifenil]-4-		12(65)
	AA O-N AAV^Me XX ^H Me	il]metil]-N-etil- N²-(1- oksopentil)-L- valinamidas

142

145	Me	N²-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1 ’-bifenil]-4ilJmetilJ-N-heksilN²-(1- oksopentil)-L- valinamidas	P17	5(87); 6(93); 9(65); 15(85); 12(65)	625	>98	22,19 (F)
	>—Me ° Y- Me O-N „V'’ ^H Me
ho^A į	Ά A T ° A^^s-
146			M e,	N²-[[2’-[[(3,4-	P3	17(58);	580	>98	3,78
		0	j—Me	dimetil-5-		5,			(C)
			izoksazolil)		6(49);
		N	lf ^Me	aminojsulfonil]-		10(14)
			0	2-ciano[1,1’-
		ί Ί		bifenilj-4-
	NC^X		O O-N	il]metil]-N-metil-
	Λ	H L	N²-(1- oksopentil)-L-
			Me	valinamidas
147			Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P1	5(77);	585	94	3,82,
	Mp	0	j— Me	dimetil-5-		6(92);			3,90
		lx	izoksazolil)		10(17)			(A)
		N	if ^Me	aminojsulfonil]-					(du
			0	2-hidroksi-					dias-
	HCų^	/xs		metil[1,1’-					tero-
		O O-N	bifenil]-4-					me-
		U	'^s;A' N Me	il]metil]-N-metil- N²-(1- oksopentil)-L-					rai)
				valinamidas
148	Me^\,		’χΊ	4-[(2-Butil-4-	108	12(33)	578	99	3,16
		N	okso-1,3- diazaspiro[4,4]					(A)
ίΑ
			0	non-1-en-3-
		A	il)metil]-2’-[[(3,4-
	H₂N_x/	A	_ O-N	dimetil-5-
	0	A	izoksazolil) aminojsulfonil]
		M	^H Me	[1,1’-bifenil]-2- karboksamidas					-
149	M e'''		A	N,N-dimetil-4-	108	12(61)	606	99	3,22
		N	[(2-butil-4-okso- 1,3-					(A)
			0	diazaspiro[4,4]
		H I		non-1-en-3-
	Me₂N^.	AJ	^H Me	il)metil]-2’-[[(3,4-
	0	ό	dimetil-5- izoksazolil)
		AA	aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-2- karboksamidas

143

150	M e' MeHN	Aa A ⁰ « O'N WA AA ^{H Me}	N-metil-4-[(2- butil-4-okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1-en-3- il)metil]-2'-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-2- karboksamidas	108	12(93)	592	99	3,17 (A)
151		n-Pr\-N M	N-(3,4)-dimetil-	P2	11(87);	577	>98	11,58
		5-izoksazolil)-4’-		3(38);			(E)
		[(1,4,5,6,7,8-		8(42)
			heksahidro-8-
	MeO^	Γί ⁰ r, O'^N	okso-2-propil-1- cikloheptimidazo
		AA AA ^{H Me}	lil)metil]-2’(metoksimetil)[1, 1 ’-bif enil ]-2-
			sulfonamidas
152	Me^,	-N M.e	N-(3,4)-dimetil-	P13	4(20);	508	>98	22,83
	Ii	A	5-izoksazolil)-4'-		7(27)			’(B)
		ΥΌΜε	[[(3-metoksi-2,6-
		CL	dimetil-4- piridinil)oksi]
		fjj	metil]-2’-
	Me	n O'^N	metil[1,1 ’-
	w* AA ^{H Me}	bifenil]-2- sulfonamidas

153	n-Pr^-N	N-(3,4)-dimetil-	P13	21(60);	547	>C 7.	į23.29
		A	5-izoksazolil)-4’-		7(20)			tS)
		[(1,4,5,6,7,8- heksahidro-8-

		okso-2-propil-1-
	Me^z	X°A^Me	cikloheptimidazo
		lil)metil]-2’metil[1,1
		AA ^Me	bifenil]-2- sulfonamidas
154		,Me Me HN	N²-[[2'-[[(3,4-	P20	5(90);	599	>98	12,71
			dimetil-5-		6(90);
		M	izoksazolil)		7(42)			12,95
	^Meγ Ί	aminojsulfonil]-					(F),
		A ΓΊ	2-(metoksimetil)					migru
	₀,_N	[1,1’-bifenil]-4-					oja
		A-V“· AA ^{H Me}	il]metil]-N-metil- N²-(1-					dias- tereo-
			oksopentil)-L- valinamidas					merai

144

155	π-Ργχ,Ν ζΡ	N-(3,4)-dimetil- 5-izoksazolil)-4’- [(1,4,5,6,7,8- heksahidro-8- okso-2-propil-1- cikloheptimidazo lil)metil]-2’- (hidroksimetil) [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas	P14	21(29); 8, EtOH (32)	563	>98	2,99 (A)
HO^pLp 0	O'N ^H Me
156		S	2’-Chlor-N-(3,4)-	P10	4, 8(33)	553	97	1,69
	Ια	J	dimetil-5-					(D)
			izoksazolil)-4’-
	°Υ		[[(5,6,7,8-
			tetrahidro-2-etil-
	ίίι		4-chinolinil)
	α^γ	n O-N	oksi]metil][1,1’-
	η		bifenil]-2- sulfonamidas	·
	Μ	N Me
157	Me ΗΐΎθ	N²-[[2’-[[(3,4-	P8	5(30);	573	>98	30,02
		dimetil-5-		6(34);			(B)
	Ji		izoksazolil)		7(45)
			aminojsulfonil]-
	o < Jį	I	2-fluor[1,1’-
	r	Ύ z-, O-^N	bifenil]-4-
	(	lz ΥΖ-». A ^H Me	il]metil]-N-metil- N²-(1-
			oksopentil)-L- valinamidas
158	r—λ Me V	4’-[(2-Butil-4-	42A	3(70);	641	94	19,91
	N	A	okso-1,3-		22(68);			(l)
	r	v 0	diazaspiro[4,4]		7(76)
		non-1-en-3-
	PhCY	A··	il)metil]-N-(3,4-
	A	dimetil-5- izoksazolil)-2’-
	U	^H Me	(fenoksimetil) [1,1 ’-bifenil]-2sulfonamidas
159	Me HN'^Me	N²-[[2’-[[(3,4-	P1	5(77);	635	95	4,08
	Me'^'		dimetil-5- izoksazolil)		6(92); 3(99);			(A)
	Me^yY		aminojsulfonil]-		4(69);
	ΛΝ ° P ujl	Aj	2-(1 H-pirazol-1-		23(18)
	r n O-N	ilmetil)[1,1’-
	(f	^H Me	bifenil]-4- il]metilJ-N-metil- N²-(1- oksopentil)-L-
			valinamidas

145

160	Me NMe₂ Me'^V^O	N²-(ciklopropil- karbonil)-N²-[[2'- [[(3,4-dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1'-bifenil]-4- il]metil]-N,N- dimetil-L- valinamidas	P16	5(85); 6,10(28 )	553	88	2,58 (D)
° ffl 0 (X	O'N X' ^H Me t
161	Me NMej		N²-[[2’-[[(3,4-	P16	5(85);	555	93	2,82
	Me'kf^O		dimetil-5-		6,10(33			(D)
	^ΜθΆΧ o A, y J		izoksazolil) amino]sulfonil][1		)
		,1’-bifenil]-4-
	Xt'_NA^^Me	il]metil]-N,N- dimetil-N²-(1-
	i	^H Me	oksobutil)-L- valinamidas
162	Me NMe? i		N²-(ciklopropil-	P2	5(50);	597	>98	2,50,
	Me^zk^/X)		karbonil)-N²-[[2’-		6,8,			2,63
	ΧΛ		[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)		EtOH (56)			(D) migru
	⁰ AA		aminojsulfonil]-					oja
	MeO^ aL /y	O'^N. -N-X~^Me ^H Me	2-(metoksimetil)					dias-
	T O ry^s	[1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N,N- dimetil-L-					tereo- merai
	valinamidas					F
163	Me NMe- i i		N^z-[[2’-[[(3,4-	P2	5(50);	599	96	'iŠ,92,
	jAVA		dimetil-5-		6,8,			;3 02
	I		izoksazolil)		EtOH			\D)
	^MeAAf Ί		aminojsulfonil]-		(59)			migru
	0 A^X> H I		2-(metoksimetil)					^: oja
	MeO^AkA	n O-N	[1,1 ’-bifenil]-4-					dias-
	rY-Y i I	šA H .L	il]metil]-N,N- dimetil-N²-(1 -					tereo- merai
	AA	Me	oksobutil)-L- valinamidas
164	Me HN'^^e	N²-[[2-chlor-2'-	P5	5(69);	590	96	3,03
	Me^^A^O		[[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)		6,10 (50)			(D)
	Me		aminojsulfonil]
	0 h l !		[1,1‘-bifenil]-4-
	c\|Xy U	^H Me	il]metil]-N-metil- N²-(1- oksopentil)-L-
		valinamidas

146

165	Me ΗΝ'^Μβ Me^T^⁰ N	N²-[[2'-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) amino]sulfonil]- 2-(trifluormetil) [1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N-metil- N²-(1- oksopentil)-L- valinamidas	P6	5(80); 6,10 (83)	623	95	2,93, 3,05 P) migru oja dias- tereo- merai
Me y O FsC'	O U	s² yy ^H Me
166	Me	MMe₂		N²-(ciklobutil-	P16	5(85);	553	98	2,82
	O v-	7		karbonil)-N²-[[2’- [[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)		6,10 (35)			(D)
	o <	s?	r, O'N	amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-metilL-valinamidas
			^H Me ·
167	n-Pr·-^ N-		-Et	1-[[2-Chlor-2’-	P10	22(60);	558	>98	3,04
	λ	[[(3,4-dimetil-5-		8,			(A)
			izoksazolil)		EtOH
		l·	-OH	aminojsulfonil]		(90);
	(Γί	0		[1,1’-bifenil]-4-		15(99)
	Ci-V (ΐ^Ί	O₂	crN	il]metil]-4-etil-2propil-1 Himidazol-5-
			^H Me	karboksirūgštis
168		r-\ \Z l	4’-[(2-Butil-4-	122	24(25)	628	>98	11,48
	N—	«y	okso-1,3-					(E)
			v 0	diazaspiro[4,4]
	On F			non-1-en-3-
	2 \| Me^N^ H f\|	G	δ_ΝΧγ- ^H Me	il)metil]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)-2’-
		y/	[(metilsulfonil) amino][1,1’- bifenil]-2- sulfonamidas

169		Me		(S)-N-[[2’-[[(3,4-	101	12(43)	624	>98	28,26
		A		dimetil-5-					(B)
	Me	y		izoksazolil)
	Me^Y^^c	3	aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-4-
	Me			il]metil]-N-[2-
	O	f		metil-1-[(4-metil-
			_ o~N	1-piperazinil)
			AY“	karboniljpropil]-
		u	W ‘ ^H Me	pentanamidas

i

147

170		(S)-N-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N-[2- metil-1-[(4-metil- 1-piperazinil) kartioniljpropil] pentanamidas	101	12(30)	609	>98	34,45 (B)
μζ^ύύ	Ap ^H Me
0	ό u \p
171			Me	N-(3,3-	101	12(38)	625	>98	33,97
	Me Me hA	dimetilbutil)-N²- [[2’-[[(3,4-					(B)
	Me^yA)	dimetil-5- izoksazolil)
	Me^^Y	N		aminojsulfonil]
	O	fl PA	_ n-N	[1,1’-bifenil]-4- il]metil]-N²-(1-
		A	AM	oksopentil)-L- valinamidas
		yA	^H Me
172	Me ΗΝ·	Pi	N²-[[2’-[[(3.4-	101	12(38)	649	>98	32,90
	Me	Y	,ΥΥ	dimetil-5-					(B)
	Me^/X'-''^x'y·	N		izoksazolil) aminojsulfonil]					«
		P> h ,		[1,1’-bifenilJ-4-
		YY	o, ū'V	il]metil]-N-[(4-
		A \Y	-%Α^Μ* ^H Me	fluorfenil)metilj- N²-(1-
				oksopentil)-L-					f
				valinamidas
173	Me^X~^x'^/	P'		4’-[(2-Butil-4-	42A	2(67);	607	97	-13.59
	N-	X	okso-1,3-		4(51);			(E)
			\\ 0	diazaspiro[4,4J		7(62)			s
		Υη		non-1-en-3-
	AM	Y	Oo °M Ύ“·	il)metil]-N-(3,4-					j
	Ύ	A	dimetil-5- izoksazolil)-2’-					i J
		\ fa	^H Me	[(metiletoksi)
				metil][1,1 ’- bifenil]-2-					i
				sulfonamidas
174			P	4’-[(2-Butil-4-	42A	2(67);	607	>97	20.61
		X	okso-1,3-		4(49);			! (E)
			0	diazaspiro[4,4J-		7(68)			i
		A		non-1-en-3-
		AY	n 0-N	il)metil]-N-(3,4-
	MSl	u	AM ^H Me	dimetil-5- izoksazolil)-2’- (propoksimetil) [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas

148

175	N n-Pr— ,N' O iii X	U X-NH₂ 0 „ O-N X ^H Me	4-Chlor-1-[[2- [[(3,4-dimetil-5izoksazolil) amino]sulfonil] [1,1'-bifenil]-4il]metil]-2-propil1 H-imidazol-5karboksamidas	P19	22(87); 25(47); 8, H₂0 (99); 12(35)	529	>98	3,69 (A)
176	η-ΡκΑ	N-(3,4-dimetil-5-	P8	21(15);	551	>98	5,78
	N-	P	izoksazolil)-2’- fluor-4’- [(1,4,5,6,7,8-		7(16)			(J)

	n Ά ^u	heksahidro-8-
	-n T	O-N X	okso-2-propil-1- cikloheptimidazo lil)metil][1,1’-
	X	H Me ‘	bifenil]-2- sulfonamidas
177		χ	4’-[(2-Butil-4-	42A	2(67);	642	>97	13,59
	ζΧ	okso-1,3-		4(72);			(E)
		Z v I ⁰	diazaspiro[4,4]		7(21)
	χ ί	Ί	non-1-en-3-
	ŲJ	U ~ n-N	il)metil]-2’-[(1,2-
	[f ⁰ P	€χ- J ^H Me	dihidro-2-okso- 1-piridinil)metil]- N-(3,4-dimetil-5- izoksazolil)[1,1’-

			bifenil]-2- sulfonamidas
178			4’-[(2-Butil-4-	P1	3(98);	615	97	3,42
		TO	okso-1,3-		4,11(35			(A)
	N-X^	diazaspiro[4,4]		);
		/ V 1 ⁰	non-1-en-3-		3,4,7(1
	ΛΝ rf		il)metil]-N-(3,4-		3)
	AnTL	A O-N UA	dimetil-5-
		izoksazolil)-2’(1 H-pirazol-1 ilmetil)[1,1 bifenil]-2sulfonamidas					•
J ^H Me

179	N	X	2-Butil-4-chIor-	P19	22(43);	543	94	3,82
	n-Bu-^	T	1-[[2’-[[(3,4-		25; 8,			(A)
	N'	'V-nh₂	dimetil-5-		H₂O;
	fl	fl 0	izoksazolil) aminojsulfonil]		12(19)
	LJ fl	O'N IX	[1,1’-bifenil]-4- il]metil]-1H- imidazol-5- karboksamidas
	X	^H Me

149

180	Me.		N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(79);	500	98	22,4
		Uu	izoksazlil)-4’-		8,			(B)
			ĮĮ(2-metil-4-		EtOH
		0.	chinolinil)oksi]		(26)
			metil][1,1’-
		(f j	bifenil]-2-
			sulfonamidas
		/7 H Me
181	Et_x		N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(49);	514	93	23,25
		ęu	izoksazolil)-4’-		8.		1 »	(B)
			[[(2-etil-4-		EtOH
		0	chinolini!)oksi]		(30)
			metil][1,1’-
			bifenil]-2-
	•	Y-Y n-N X s² A>X^Me liY H ' AA Me	sulfonamidas
182	Et_x		N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(79);	518	93	3,49
		XXX	izoksazolil)-4’-		8,			~(A)
			[[(2-etil-5,6,7,8-		EtOH
		0.	tetrahidro-4- chinolinil)oksi]		(3)
		(f J	metil][1,1					vi'
			bifenil]-2- sulfonamidas
		AA ^H Me
183	n-Pr-		N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(47);	528	97	'33.50
		uu	izoksazolil)-4‘-		8,			;(A)
			[[(2-propil-4-		EtOH
		0.	chinolinil)oksi]		(20)			A
			metii][1,1’-					T
			bifenil]-2-
		T ?'V A S* A./~~^Me/A ^H Me	sulfonamidas					, ·
184	Me	γΝ Me n/	N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(79);	518	>98	3.05
		izoksazolil)-4’-		8,			(A)
		[(5,6,7,8-		EtOH
		Ar	tetrahidro-2,4-		(20)
		dimetil-7-
		o	oksopirido[2,3-
		. A .,	d]pirimidin-8-
		Υγ>^ _ n—N AAa/* ^A ^H Me	il)metil][1,1 ’bifenil]-2sulfonamidas

150

185	ΕΚ/N. /¾. II II ^1 0 Ζ°Λ γ6 χζ α «ζ	4’-[[(2-Etil-4- chinolinil)oksi] metil]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)-2’- [(3,3-dimetil-2- okso-1- pirolidinil)metil] [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas	P18	4(20); 8, EtOH (33)	639	93	3,43 (A)
186	^ΕΖ^ΝνΖ	N-(3,4-dimetil-5-	P18	4(63);	643	92	3,79
	οχ	izoksazolil)-2’-		8,			(C)
		[(3,3-dimetil-2-		EtOH
	°\	okso-1-		(8)
	o Α	pirolidinil)metil]-
	Ο Χ3	4’-[[(5,6,7,8-
	Ο-Ν	tetrahidro-2-etil-
	γυΑ' kZ ^{Η Me}	4-chinolinil)oksi] metil][1,1’-
		bifenil]-2- sulfonamidas
187	ζα	3-[[2’-[[(3,4-	31	12(12)	544	92	2,80
	^εύ,λυ	Dimetil-5-					(A)
		izoksazolil)
	CONHMe	amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4-
	Az	il]metil]-2-etil-N- metil-3H- benzimidazol-4-
	ΖΑ ^Η Me	karboksamidas
188	^EtZ J j	1-[[2’-[[(3,4-	31	20(55)	621	96	3,95
	Dimetil-5-					(C).
		izoksazolil)
	C>G^ Ph	amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4-
	τ °₂ °Λ Ζ⁵ _νγ»=	il]metil]-2-etil- 1H- benzimidazol-7-
	kZ ^{Ν Me}	karboksirūgšties
		fenilmetilo
		esteris
189	^ν-ΆΑι Λ J .νΑυ	1-[[2’-[[(3,4-	31	20(12)	635	>98	4,03
	Dimetil-5- izoksazolil)				(C)

	A oA-^^ph	amino]sulfonil]
		[1,1’-bifenil]-4-
	Αο	il]metil]-2-etil- 1H- benzimidazol-7-
	kJ ^{Η Me}	karboksirūgšties
		2-feniletilo
		esteris

151

190	h Et—{ A T 0	'30 0 O, °Λ ^H Me	1- [[2’-[[(3,4- Dimetil-5- izoksazolil) aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-4il]metil]-2-etil1H- benzimidazol-7- karboksirūgšties 2- (2-okso-1pirolidinil)etilo esteris	31	20(45)	642 1	>98	3,15 (C)
191	N- Λ	'tAA	1-[[2’-[[(3,4-	31	20(30)	656	>98	3,21
	Et—\	,AL	Dimetil-5-					(C)
	-N'		izoksazolil) amino]sulfonil]
	(ίι	Λ*	[1,1'-bifenil]-4-
	χχ	°ζΧΧθ	il]metil]-2-etil- ΪΗ- benzimidazol-7-
	M	^M Me	karboksirūgšties
		3-(2-okso-1- pirolidinil)propilo

			esteris
192	>> ·Α><	2-Ciano-N-(3,4-	P3	3,4	539	>98	3.01
	y		dimetil-5-		(59);			\C)
			izoksazolil)-4’-		10(60)
	o.		[[(2-etil-4- chinolini!)oksi]
	Jį	I	metil][1,1'-
	NC/ [f	Ύ n O^N	bifenil]-2-
	UA^B J ^H Me	sulfonamidas					sup
							Į
193	π-Ργ^,Ν^	2’-(Cianometil)-	P12	16,3	572	96	. 2,95
		ΠΑ	N-(3,4-dimetil-5-		(73); 21			(A)
		izoksazolil)-4’-		(46); 8,
		1 y~-x 0	[(1,4,5,6,7,8-		EtOH
	nc^A		heksahidro-8-		(16)
	χΧχΑβ A ** Me	okso-2-propil-1- cikloheptimidazo lil)metil][1,1’-
			bifenil]-2- sulfonamidas
194		N Et	3-[[2’-[[(3.4-	40B	12,	536	>98	2,88
	η-ΗΓ-γ Į	Dimetil-5-		MeNH₂			(C)
		,Ν γ,ΝΗΜβ	izoksazolil)		(12)
	ii	0	amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4-
	A-A _Λ o-N	il]metil]-5-etil-N-
	aAA^	metil-2-propil- 3H-imidazol-4-
	XX ^H Me	karboksamidas

152

195	NY	1-[[2-Chlor-2’- [[(3,4-dimetil-5- izoksazolil) amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4- illmetil]-4-etil-2- propil-1H- imidazol-5- karboksamidas	167	12, NH₃(17)	557	>98	3,08 (A)
n-Pr— „N ci-^Ų ιΧί AA	^γΝΗ₂ 0 O-N AV ^H Me
196			3-[[2’-[[(3,4-	40B	12, NH₃	522	>98 ,	2,7-9
	N	Y	Dimetil-5-		(16)			(C)
	n-Pr—	Ύ	izoksazolil)amin
	N'	γΗ₂	o]sulfonil][1,T-
		II 0	bifenil]-4- il]metii]-5-etii-2-
	AA	O-N	propil-3H-
	M	Y	imidazol-4- karboksamidas
	AA	^R Me
197	N-	w	3-[[2’-[[(3,4-	29	12,	560	>98	3,31
	EtoY	aJ	Dimetil-5-		MeNH₂			(A)
	„N'	CONHMe	izoksazolil) amino]sulfonil] [1,1’-bifenil]-4-		(32)

		n O-N	il]metil]-2-etoksi-
	ιίΎ	Y-	N-metil-3H- benzimidazol-4-
	Aa	^H Me	karboksamidas
198	N- Eto-y	w	3-[[2’-[[(3,4-	29	12,	574	>98	3,42
	aJ	Dimetil-5-		Me₂NH			(A)
	„N	T CONMe2	izoksazolil) aminojsulfonil]		(5)

	(j		[1,1’-bifenil]-4-
	AA	o O'N.	il]metil]-2-etoksi-
	fiY	s;_NY^Me ^H Me	N,N-dimetil-3H- benzimidazol-4-					-
	AA	karboksamidas
199	Y	Į	2-[[[2’-[[(3,4-	P18	4, 15,7	521	99	23,4
	Ny;	ΌΟΟΗ	Dimetil-5- izoksazolil)		(34)			(B)
		aminojsulfonil] [1,1’-bifenil]-4-

	Įl	Y kl	iljmetiljpropil-
	i	UA A ^{H M}e	amino]-3- piridinkarboksi- rūgštis

153

200	Vn N A, < 'N Λ fl I Me _ o-N MA AiJ ^H Me	4’-[(3,5-Dibutil1H-1,2,4-triazol1-il)metil]-N(3,4-dimetil-5izoksazolil)[1,1 ’bifenil]-2sulfonamidas	P18	4,7 (77)	522	99	28,4 (B)
201	Ah '	N-(3,4-dimetil-5-	P18	21,7	, 533	99	21,5
	izoksazolil)-4’- [(1,4,5,6,7,8-		(55)			(B)
	jLcA^	heksahidro-8-
	fl	okso-2-propil-1-
	n O-N	cikloheptimidazo
	ΧΑ	lil)metil][1,1’- bifenil]-2-
	^{H Me}	sulfonamidas
202	Et	4’-[(2,7-Dietil-	P18	4,7	505	99	21,8
	<Xa<	5H-pirazol[1,5- b][1,2,4-triazol-		(33)			. (B)
		5-il)metil]-N- (3,4-dimetil-5-
	U J	izoksazolil)[1,1’-
	T n O-N	bifenil]-2-
	X^s'nA^m°	sulfonamidas
	YY ^H Me						1
203	ⁿ'^BuT^NYX ⁰ ί 11 A Me	N-[2-Butil-3-[[2'-	P18	4, 7	657	99	>8.7
	[[(3,4-dimetil-5-		(71)			(B)
	< N'	izoksazolil)
	A θ ^H A	amino]su!fonil]					*
	i\| \| Me Me	[1,1’-bifenil]-4-
		il]metil]-3,4- dihidro-4-okso- 6-chinazolinil]-
		N'-metil-N’-(1-
		metiletil) karbamidas
204	A	2-[[[2’-[[(3,4-	199	12 (98)	534	99	23,8
	N·. Υχ „ , .	Dimetil-5-					(B)
	γ CONHMe	izoksazolil)
	Me — >	aminojsulfonil] [1,1 ’-bifenil]-4-
	0 N	il]metil]propil-
	Xa ^{H Me}	amino]-N-metil- 3-piridinkarboks- amidas

154

205	Me^.N^.Me γ^ΌΜβ	4’-[[(3-Metoksi- 2,6-dimetil-4- piridinil)oksi] metjl]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)[1,1’- bffenil]-2- sulfonamidas	P18	4 (59); 8(74)	494	98	6,99 (0
	X ^H Me .
206	Me^	N Με	N-(3,4-dimetil-5-	20A	2(82);	619	¹ 96	14,02
	I	Ų\3M_e o	izoksazolil)-2’- [(3,3-dimetil-2-		4(82); 8(31)			(E)
			okso-1-
	Μβ,Λη	jTj	pirolidinil)metil]-
	'Y O O-N	4’-[[(3-metoksi-
	O	M-M“· ^H Me	2,6-dimetil-4- piridinil)oksi]
		metil][1,1 ’bifenil]-2-

			sulfonamidas
207		AA	N-(3,4-dimetil-5-	20A	2(82);	658	97	15,56
		/^νλΑ	izoksazolil)-2’-		21, 9			(E)
			[(3,3-dimetil-2-		(54)
	^Me>O O	-Vo Ο-» >ęw“ ^H Me	okso-1- pirolidinil)metilj- 44(1,4,5,6,7,8- heksahidro-8-
		okso-2-propil-1- cikloheptimidazo

			lil)metil][1,1’- bifenil]-2- sulfonamidas
208	Me_x	Me	N-(3,4-dimetil-5-	P2	4(45);	538	• 99	10,60
		aX	izoksazolil)-4’-		8 (63)			(E)
		y^OMe	[[(3-metoksi-2,6-
		r°	dimetil-4- piridinil)oksi]					•
			metil]-2’-
	t o, θΛ	(metoksimetil)					-
	C	\'^s-_N-Q'^Me A ^{H Me}	[1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas
209	N	.Me	3-[[24[(3,4-	P19	22 (35);	494	>97	7,96
	Et-<	JyNH₂	Dimetil-5-		7(67)			(E)
	.N	izoksazolil)
	n	0	aminojsulfonil] [1,1'-bifenilj-4-
		_ O-N	il]metil]-2-etil-5-
	ifS	AV“^S	metil-3H- imidazol-4-
	M	^H Me	karboksamidas

155

210	n-Bu. ,N Y Λ (l ° ° (j	Y V“ ^H Me	4’-[(2-Butil-3,4dihidro-4-okso3-chinazolinil) metil]-N-(3,4dimetil-5izoksazolil)[1,1 bifenil]-2sulfonamidas	P18	4, 7(13)	543	98	25,52 (D
211	η-Βικ ,Ν Γ—, Y^ v l	4’-[(2-Butil-4-	17	5(36)	660	98	14,51
			okso-1,3-		l			(O
		/ i ⁰	diazaspiro[4,4]
	:>ęv	Ά	non-1-en-3-
	't n N^-0.	il)metil]-N-(4,5-
	0 [	ΧΥνΆ“ ^H Me	dimetil-3- izoksazolil)-2’- [(3,3-dimetil-2-
			okso-1-
			pirolidinil)metil] [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas
212	Me.		N²-[[2’-[[(3,4-	20A	17(80);	680	97	13,13
	λ	Me Me	dimetil-5-		5(95);
		k_NAN_HMe	izoksazolil)		6(95);			14.66
	cF	aminojsulfonil]-		7(42)			.-(F)
	^Me ~ ^MeYL	1 o	2-((3,3-dimetil-2-					rtiigru
	ta	r o, no.	okso-1-					= oja
	piroiidinil)metil]					dias-
		-LaA^⁶	[1,1 ’-bifenil]-4-					jg'3O-
	(f	T H ' A ^M Me	ii]metil]-N-metil-					Sierai
		N²-(1- oksopentil)-L-					A

			valinamidas					į
213		A	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3-	3-	5(58)	660	>98	24.60 i (B)
	M V	1 °	diazaspiro[4,4]
	yA (T MeVa	I o, °'X	non-1-en-3- il)metil]-N-(3,4-
		v«a	dimetil-5-
	(	^H Me	izoksazolil)-2’- [(4,4-dimetil-2-
			okso-1-
			pirolidinil)metil] [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas

156

214	Me „ m._o f Ar ^MeA° A RT (Γί ^Me VnARA _{λ o}-n A%A“· M ^H Me	4’-[(3,5-Dibutil- 1H-1,2,4-triazol- 1-il)metil]-N- (3,4-dimetil-5- izoksazolil)-2’- [(3,3-dimetil-2- okso-1- pirolidinil)metil] [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas	20A	4(52); 9(57)	647 )	97	23,53 (D
215		N-[2-[[[2’-[[(3,4-	23B	5,	644	89	2,69
	Me	dimetil-5-		12(4);			(A)
	nA*s kII	izoksazolil)		8(15)
		aminojsulfonil]-
	O Me ifR	4-[(2-etil-5,7-
	M_eA_N-^N-AA _o_n ^H 1 ?² XRe	dimetil-3H- imidazol[4,5-
	\|ίΤ νΎ lĮ^J ^H Me	b]piridin-3-
		il)metil] [1,1’-bifenil]-2-
		iljmetiljmetil aminojetil] acetamidas
216		4-[(2-Etil-5,7-	113	8,	602	90	3,41
	Me j	dimetil-3H-		EtOH			(A)
	/cc	imidazol[4,5-		(13)
	^Etv A	b]piridin-3-
	N N Me	il)metil]-2’-[[(3,4-
	o (-Ά	dimetil-5-
	-A A A .i	izoksazolil)
	EtO'^Y ₀ O-N A ς A/~Me	aminojsulfonil] [1,1 ’-bifenil]-2-
	^{h Me}	acto rūgšties etilo esteris
217		N²-[[2’-[[(3,4-	101	12 (65)	583	>98	14,97
	Me ΗΝ'^^Χ-'^Μ®	dimetil-5-					(F)
	Με^'γ'Αο	izoksazolil)
		aminojsulfonil]
	^Me^Y 1	[1,1’-bifenil]-4-
	O [ι^Ί	il]metil]-N²-(1-
	T °2 ?'V_M	oksopentil)-N-
		propil-L-
	RA ^H Me	valinamidas

157

218	Me ΗνΥΛ ΜβΑγΑ_οΧ/ M	N²-[[2’-[[(3,4- dimetil-5- izoksazolil) amino]sulfonil] [1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N²-(1oksopentil)-N[(tetrahidro-2furanil)metil]-Lvalinamidas	101	12 (43)	625	>98	14,06 (F)
Me'	O r ( į	A _Λ O-N V-V- .J ^H Me
219	Et_x	Y T		2’-Chlor-N-(3,4-	P10	4 (90);	549	98	1,68
		Ύ	yA	dimetil-5- izoksazolil)-4'-		8(65)			(D)
		,0		[[(2-etil-4- chinolinil)oksi]
	jf			metil][1,T-
	Cl^	Y		bifenil]-2-
	(l		sulfonamidas
	H	y	^H Me
220	Et-	ύ^ν-	yY	N-(3,4-dimetil-5-	P9	4,8	582	97	1.75
		LJJ	izoksazolil)-4’-		(30)			(D)
	Jį	c° y Ay		[[(2-etil-4- chinolinil)oksi ]metil]-2’- (trifluormetil)
	f₃c	„ O'N A'	[1,1’-bifeni!]-2- sulfonamidas
	(I	Ά	^H Me						-7
221	Me'^/~^X'''			4’-[(2-Butil-4-	P10	4,8	570	98	2,13
	,N	TO	okso-1,3diazaspiro[4,4]		(42)			(D)

		Ά,	0	non-1-en-3-
	Jį		r, O-N	il)metil]-2’-chlor-
	CT		N-(3,4-dimetil-5-
		Av	AXA^e H ..	izoksazolil)[1,T- bifenil}-2-
		Y	ⁿ Me	sulfonamidas
222	M e'		~>N	4’-[(2-Butil-4-	42A	2 (67);	621	>98	23.07
				okso-1,3-		4 (49);			(B)
			I U X 0	diazaspiro[4,4]		7(85)
	Me	Ii		non-1-en-3-
	_M /YY Me	Ύ x O-N T 0-> 7 Λ	il)metil]-N-(3,4-
			Υ·«Α	dimetil-5-
		įT	JJ ^H Me	izoksazolil)-2’-
				[(2-
				metilpropoksi)
				metil][1,1’bifenil]-2-
				sulfonamidas

158

223	Me^^ °2 [f Et'^s'rA H (	X ° J ^H Me	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1-en-3- il)metil]-N-(3,4- dimetil-5- izoksazolil)-2'- [(etilsulfonil) amino][1,1’- bifenil]-2- sulfonamidas	123	24 (33) >	642	98	14,32 (E)
224			4’-[(2-Butil-4-	P2A	4,	647	>97	20,15
		-X=n_x/x	okso-1,3-		F₃CCH₂			(E)
		ΧΟ Jl 0	diazaspiro[4,4] non-1-en-3-		OH (89);
	F₃C^O^	i j	il)metil]-N-(3,4-		14 (76);
	T 0-, 0-N	dimetii-5-		1 (67);
		ίγΆ' χΧ ^H Me	izoksazolil)-2’- [(2,2,2-		11 (95); 2 (90);
			trifluoretoksi)		4 (85);
			metil][1,1’- bifenil]-2-		7(85)
			sulfonamidas
225			4’-[(2-Butil-4-	P2A	4,	611	>97	15,94
	Me''''	''ΛΧ/χ	okso-1,3-		FCH₂C			(E)
		O⁷ JL Q	diazaspiro[4,4] non-1-en-3-		h₂oh (72);
		f J	il)metil]-N-(3,4-		14 (65);
	.0^ F	t o, °Λ	dimetil-5-		1 (68);
			izoksazolil)-2’-		11 (95);
		^H Me	[(2-fluoretoksi)		2 (85);
			metil][1,1’-		4 (80);
			brfenilJ-2- sulfonamidas		7(90)
226		Me	N-(3,4-dimetil-5-	P2A	4,	552	97	12,60
	v	k	izoksazolil)-4’-		EtOH			(E)
	T	OMe	[[(3-metoksi-2,6-		(77);
	°x		dimetil-4-		14 (80);
			piridinil)oksi]		1 (75);
	EtO-^JL.		metil]-2’-		11 (95);
	CaA J ^H Me	etoksimetil[1,1’-		2 (77);
		bifenif]-2- sulfonamidas		22 (43); 7(74)

159

227 k	r^NY° ⁰ _N A- M ^H M.	4’-[(2-Butil-4- okso-1,3- diazaspiro[4,4] non-1-en-3- il)metil]-N-(4,5- dimetil-3- izoksazolil)-2’- [(2-etoksi)metil] [1,1’-bifenil]-2- sulfonamidas	P2A	4, EtOH (77); 14 (80); 1 (70); 11 (98); 2 (80); 4 (83); -7 (86)	593	>98	18,75 (E)
228	Ά a° JU ₀_N ^{H Me}	N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-4’[(1,4,5,6,7,8heksahidro-8okso-2-propil-1cikloheptimidazo lil)metil]-2’(etoksimetil)[1,1 ’ -bifenil]-2sulfonamidas	P2A	4, EtOH (77); 14 (80); 1 (75); 11 (95); 2 (77); 21 (); 7()	591	>98	20,07 (B)

229 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.43non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(3,3,3-trifluorpropil)[1.r-bifenil]-2-sulfonamidas

A 3-Brom-4-metoksibenzaldehido dimetilacetalis

3-Brom-4-metoksibenzaldehido (19,2 g, 89 mmol) ir trimetilortoformiato (14,8 ml, 140 mmol) tirpalas 150 ml metanolio veikiamas kambario temperatūroje koncentruota sulfato rūgštimi (10 μΙ). Pamaišius 16 vai., mišinys veikiamas kalio karbonatu (70 mg) ir nugarinamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano ir vandeninio natrio rūgščiojo karbonato. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas 229A (22,6 g), kuris yra ruda alyva; ji naudojama negryninta.

160

B. 4-Metoksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)benzaldehido dimetilacetalis

229A (15,8 g, 60 mmol) tirpalas sausame THF kambario temperatūroje (120 ml) supilamas ant magnio drožlių (4,1 g, 170 mmol). Mišinys pašildomas iki 60 °C ir palaikomas 5 min., kol prasideda egzoterminė reakcija. Šildymo vonia nuimama ir mišiniui leidžiama nesmarkiai virti. Kai reakcija susilpnėja (maždaug po 5 min.), mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 20 min., po to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros. Skaidrus žalias nuopilas per kanulę nupilamas nuo magnio pertekliaus į atskirą kolbą kurioje yra vario(l) jodido (575 mg, 3,0 mmol) azoto atmosferoje. Į šį mišinį pridedama 1-jod3,3,3-trifluorpropano (15 g, 67 mmol) ir gautas mišinys maišomas 16 vai.; per šį laiką prikrenta daug baltų nuosėdų. Pridedama amonio chlorido tirpalo, etilacetato ir heksanų, ir organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus ir atlikus liekanos chromatografiją per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunama 7,7 g judrios, gelsvos alyvos, kuri pagal protonų BMR yra 6:1 (molių santykis) 229B ir 4-metoksibenzaldehido dimetilacetalio mišinys. Šis mišinys naudojamas negrynintas.

C. 4-Metoksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)benzaldehidas

229B mišinys (7,7 g) leidžiamas į hidrolizės hidrochlorido rūgštimi reakciją pagal 19 bendrą] būdą. Gauta negryna geltona alyva (8,0 g) yra 6:1 (molių santykis) 229C ir 4-metoksibenzaldehido mišinys, kuris buvo naudojamas negrynintas.

D. 4-Hidroksi-3-(3,3,3-trifluorpropil)benzaldehidas

229C mišinio (8,0 g, 35 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas boro tribromidu (55 ml 1,0 M tirpalo dichlormetane). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2 vai. Pridedama vandeninio 10 % dikalio hidrofosfato tirpalo ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 2 porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 2,0 g 229D, kuris yra oranžinė kieta medžiaga (turi 4-hidroksibenzaldehido priemaišų).

161

E. 4-(Trifluormetansulfoniloksi)-3-(3,3,3-trifluorpropil)benzaldehidas

Į 229D mišinio (2,0 g, 9 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (2,4 ml, 14 mmol) tirpalą dichlormetane (40 ml) -78 °C temperatūroje sulašinamas trifluormetansulfonrūgšties anhidridas (1,9 ml, 11 mmol). Pabaigus lašinti, mišinys maišomas šioje temperatūroje 15 minučių. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir maišant mišinį leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, nugarinami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą pirmiausia išgaunant 229D (540 mg), o po to produkto frakciją (380 mg), kuri yra oranžinė alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229E ir 4(trifluormetansulfoniloksi)benzaldehido 2:1 (molių santykis) mišinys.

F. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-(3,3,3-trifluorpropil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

Per 229E (380 mg, 1,1 mmol) ir [2-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[(2(trimetilsilil)etoksi)metil]amino]sulfonil]fenil]boro rūgšties (925 mg, 2,2 mmol) tirpalą dioksane (10 ml) 15 min. leidžiamas azotas. Pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (130 mg, 0,11 mmol), po to miltelių pavidalo kalio fosfato (460 mg, 2,2 mmol). Mišinys kaitinamas 85 °C temperatūroje 5 vai., po to nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunama produkto frakcija (550 mg), kuri yra oranžinė alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229F ir atitinkamo 2’-H produkto 2:1 (molių santykis) mišinys.

G. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazoIil)-4’-hidroksimetH-2’-(3,3,3trifluorpropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

229F (550 mg, 0,9 mmol) mišinys leidžiamas į redukcijos natrio borhidridu reakciją pagal 14 bendrąjį būdą. Negryna liekana tiesiogiai chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama produkto frakcija (355 mg), kuri yra gintaro

162 spalvos alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 229G ir atitinkamo 2’H produkto 2:1 (molių santykis) mišinys.

H. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4’-(metansulfoniloksi)metil-2 ’-(3,3,3trifluorpropil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetif][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

229G (350 mg, 0,63 mmol) mišinys paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 229H produktas naudojamas tiesiogiai tolimesnėje stadijoje.

/. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-(3,3,3-trifluorpropH)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetii][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas 229H naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ono alkilinimui pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana tiesiogiai chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama produkto frakcija (370 mg), kuri yra silpnai oranžinės spalvos alyva. Produkto frakcija pagal protonų BMR yra 2291 ir atitinkamo 2’-H produkto 2:1 (molių santykis) mišinys.

J. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-ii)metH]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-(3,3,3-trifluorpropil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

229I mišinys deblokuojamas pagal 8 bendrą] būdą. Negrynas produktas (kuris turi 2’-H priemaišų) gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to ekstrahuojama etilacetatu iš pH 8 kalio fosfato buferio. Pagaliau, po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/acetoną gaunamas norimas junginys (120 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 631 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,78 min (C metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

230 pavyzdys k

i

163

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(3-fluorpropil)[1.1’-bifenil]-2-sulfon amidas

A Metilo 3-(2-propenil)-4-(trifluormetansutfoniloksi)benzoatas

Metilo 4-hidroksi-3-(2-propenil)benzoatas (12,0 g, 62,4 mmol, pagamintas pagal W.J. Greenlee, et ai., WO 91/11999) veikiamas trifluormetansulfonrūgšties anhidridų pagal 229 pavyzdžio E stadijos metodiką. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eiiuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 17,4 g 230A, kuris yra geltona alyva.

B. Metilo 3-(3-hidroksipropil)-4-(trifluormetansulfoniloksi)benzoatas

Į 230A (8,5 g, 26 mmol) tirpalą THF 0 °C temperatūroje pridedama boro-THF komplekso (1,0 M tirpalas THF, 32 ml, 32 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedama 1,0 M natrio/kalio fosfato buferio (pH 7, 50 ml), po to 30 % vandeninio vandenilio peroksido (9,0 ml). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to pridedama vandens ir EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eiiuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunama 4,3 g 230B, kuris yra geltona alyva.

C. N-(3,4-dimetil-5’izoksazolil)-2 ’-(3-hidroksipropil)-4 (metoksikarbonil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1,1’-bifenil]-2sulfonamidas

164

230B (1,3 g, 3,8 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografavimo per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą duoda 230C (750 mg), kuris yra oranžinė alyva.

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(3-fluorpropil)-4’-(metoksikarbonil)N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1’-bifenil]-2-sutfonamidas

230C (750 mg, 1,3 mmol) tirpalas dichlormetane (3 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas (dietilamino)sieros trifiuoridu (0,21 mį 1,6 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 15 min. įpilama vandens ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami ir liekana chormatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 230D (175 mg), kuris yra geltona alyva.

E. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(3-fluorpropil)-4 ’-(hidroksimetil)-N[(2-trimetilsilU)etoksimetil][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

230D (175 mg, 0,3 mmol) tirpalas THF (5 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas DIBAL-H (0,53 ml 1,5 M tirpalo toluene, 0,8 mmol). Temperatūrai leidžiama pakilti iki -5 °C ir mišinys maišomas 2 vai. Pridedama vandens (2 ml) ir eterio (10 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas ir sukoncentravus filtratą gaunamas negrynas 230E (110 mg), kuris yra bespalvė alyva.

F. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(3-fluorpropil)-4 (metansulfoniloksi)metil-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-brfenil]2-sulfonamidas

230E (110 mg, 0,2 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Tolimesnėje stadijoje naudojamas visas negrynintas 230F produktas.

G. 4 (2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2'-(3-fluorpropil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

165

230F buvo naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą ir gaunamas bespalvės alyvos pavidalo 230G (124 mg), kuris naudojamas negrynintas.

H. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(3-fluorpropil)[1.r-bifenil]-2-sulfonamidas 230G (124 mg, 0,2 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (23 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 595 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 2,10 min (D metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

231 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(1,1difluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 5-Brom-2-(trifluormetansulfoniloksi)acetofenonas

5-Brom-2-hidroksiacetofenonas (3,3 g, 15 mmol) veikiamas trifluormetansulfonrūgšties anhidridu pagal 229 pavyzdžio E stadijos metodiką. Negryninta liekana ištirpinama eteryje ir plaunama du kartus 10 % vandeniniu kalio dihidrofosfato tirpalu ir vieną kartą sočiu NaCi tirpalu. Eterinis tirpalas džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas 231A (4,7 g), kuris yra oranžinė alyva ir toliau naudojamas negrynintas.

166

β. 3-(1,1-Difluoretil)-4-(trifluormetansulfoniloksi)brombenzenas

231A (4,4 g, 13 mmol) veikiamas kambario temperatūroje grynu (dietilamino)sieros trifluoridu (2,5 ml, 19 mmol) ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 40 vai. Mišinys užpilamas ant ledo, pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas trimis porcijomis dichlormetano. Sumaišyti ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, ir liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 5:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 231B (4,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

C. 3-(1,1-Difluoretil)-4-(trifluormetansulfoniloksi)benzaldehidas

Į231B (3,8 g, 10 mmol) ir DMF (1,2 ml, 15 mmol) tirpalą sausame THF (60 ml) -78 °C temperatūroje įlašinama n-butilličio (5,0 ml 2,5 M tirpalo heksanuose, 13 mmol). Pridedama 10 % vandeninio kalio dihidrofosfato tirpalo ir gautas mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Pridedama 1:1 heksanų/etilacetato ir sotaus NaCI tirpalo, organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas regeneruotas 231B (1,4 g), o po to 231C (1,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

D. 2 ’-(1,1 -Difluoretil)-N-(3,4-dimetHizoksazol-5-il)-4 ’-formil-N-Į(2trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

231C (1,0 g, 3,2 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą duoda 231D (640 mg), kuris yra oranžinė alyva.

E. 2 ’-(1,1 -Difluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-4 ’-hidroksimetil-N[(2-trimetilsilil)etoksimGtii][1.1’-bifenil]-2-sul1onamidas

231D (640 mg, 1,2 mmol) redukuojamas natrio borhidridu pagal 14 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 231E (550 mg), kuris yra ruda alyva.

167

F. 2 ’-(1,1-Difluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-H)-4 (metansulfoniloksi)metil-N-[ (2-trimetilsilil)etoksimetH][ 1.1 ’-bifenil]2-sulfonamidas

231E (360 mg, 0,7 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 8 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 231F produktas naudojamas tolimesnėje stadijoje.

G. 4^,-[(2-Butil-4-okso-1_f3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(1,1difluoretil)-N-(3,4~dimetilizoksazol-5-il)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

231F naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 231G (170 mg), kuris yra geltona alyva.

- *.rH. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-3-H)metil]’2 ’-(1,1difluoretH)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[ 1.1 ^r-bifenil]-2sulfonamidas 231G (150 mg, 0,2 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, χ eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (36 mg), kuris yra balta, putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 599 (ESH variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,58 min (A metodas); grynumas pagai HPLC >98 %.

232 pavyzdys ’-[(2-ButU-4-okso- 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-(2,2,2trifluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-H)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

168

A. Metilo 4-brom-3-(brommetil)benzoatas

Metilo 4-brom-3-metilbenzoatas (20 g, 87 mmol) brominamas pagal 13 bendrąjį būdą. Negryna oranžinė alyva trinama su 4:1 heksanais/etilacetatu ir gaunamas 232A (14,7 g), kuris yra balta kieta medžiaga.

B. Metilo 4-brom-3-(2,2,2-trifluoretil)benzoatas

Į 232A (7,0 g, 22 mmol) ir vario(l) jodido (420 mg, 2,2 mmol) mišinį DMF (45 ml) azoto atmosferoje pridedama metilo 2,2-difluor-2(fluorsulfonil)acetato (3,1 ml. 25 mmol). Mišinys šildomas 85 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Pridedama heksanu ir sotaus NaCI tirpalo, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga (6,0 g), kurioje yra 232A ir 232B.

Ši kieta medžiaga ištirpinama DMF (15 ml) ir maišoma kambario temperatūroje su kalio acetatu (1,0 g, 10 mmol) 3 vai. Tirpiklis nugarinamas ir liekana paskirstoma tarp etilacetato ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas ir liekana chromatografuojama per siiikagelį, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 232B (3,4 g), kuris yra balta kieta medžiaga.

169

C. N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-4’-(metoksikarbonil)-2’-(2,2,2trifluoretil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1’-brfenil]-2sulfonamidas

232B (1,8 g, 5,9 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą duoda 232C (1,3 g), kuris yra geltona kieta medžiaga.

I

D. N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-4 ’-hidroksimetil-2 ’-(2,2,2-trifluoretil)-N[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

232C (1,3 g, 2,2 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio E stadiją ir po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 232D (650 mg), kuris yra alyva.

E. N-(3,4-dimetMzoksazol-5-il)-4’-(metansulfoniloksi)metil-2’-(2,2,2trifluoretil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bffenil]-2sulfonamidas *

232D (650 mg, 1,1 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 8 bendrąjį būdą. Visas negrynintas 232E produktas naudojamas _}. tolimesnėje stadijoje. *'

F. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4- * dimetilizoksazol-5-H)-2’-(2,2,2-trifluoretil)-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

232E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 232F (440 mg), kuris yra geltona alyva.

G. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-(2,2,2-trifluoretil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

232F deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to ekstrahuojama etilacetatu iš pH 5 natrio fosffato buferio ir gaunamas norimas

170 junginys (78 mg), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga; MSGMS m/z 617 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 1,69 min (H metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

233 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4~okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)~2’-[(2-metil)propoksi][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 2-Brom-5-metilfenolis

Į ledu šaldomą 6-amino-m-krezolio (5,0 g, 41 mmol) ir 48 % hidrobromido rūgšties (17 ml, 100 nmmol) mišinį, greitai maišant, supilamas natrio nitrito (2,8 g, 41 mmol) tirpalas 5 ml vandens. Temperatūra palaikoma žemiau 10 °C, pridedant ledo gabaliukų. Po to į vefdantį vario(l) bromido (6,4 g, 22 mmol) ir 48 % hidrobromido rūgšties (5 ml) mišinį dalimis per 30 min. pridedamas diazonio druskos tirpalas. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu dar 30 min., po to atšaldomas ir ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami magnio sulfatu ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 98:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 233A (1,6 g, 20 %), kuris yra alyva.

B. 4-Brom-3-(2-metilpropoksi)toluenas

Į 233A (800 mg, 4,3 mmol), kalio karbonato (1,2 g, 8,5 mmol) ir DMF (2 ml) mišinį pridedama izobutilo bromido (0,70 ml, 6,4 mmol). Mišinys maišomas 6 vai. 45 °C temperatūroje, po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana sudedama į vandenį ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 50

171 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami natrio sulfatu ir gaunamas 233B (960 mg, 93 %), kuris yra alyva.

C. 4-Brommetil-2-(2-metilpropoksi)-1-brombenzenas

233B (960 mg, 3,9 mmol) brominamas NBS pagal 13 bendrąjį būdą. Negrynintas 233C (1,1 g, 86 %) naudojamas tolimesnėje stadijoje.

D. 4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2metilpropoksi)-1-brombenzenas

233C (1,1 g, 3,4 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 233D (550 mg, 40 %), kuris yra alyva.

E. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metH]-N-(3,4dimetiHzoksazol-5-il)-2’-[(2-metil)propoksi]-N’[(2trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

233D (550 mg, 1,3 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 1 bendrąjį būdą po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą duoda 233E (660 mg, 60 %), kuris yra alyva.

F. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetiIizoksazol-5-H)-2 ’-[(2-metil)propoksi][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

233E (660 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrą] būdą (EtOH). Į negrynintą liekaną pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (270 mg, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 58-61 °C; MSGMS m/z 607 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 26,32 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

234 pavyzdys

172

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metH]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-metoksietoksi)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4-Brom-3-(2-metoksietoksi)toluenas

233A (800 mg, 4,3 mmol) alkilinamas 1-brom-2-metoksietanu (0,89 g, 6,4 mmol) pagal 233 pavyzdžio B stadijos metodiką ir gaunamas 234A (840 mg, 81 %), kuris yra alyva.

B. 4-Brommetil-2-(2-metoksietoksi)-1-brombenzenas

234A (840 mg, 3,4 mmol) brominamas NBS pagal 13 bendrąjį būdą. Negrynintas 234B (510 mg, 46 %) naudojamas tolimesnėje stadijoje.

C. 4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2-(2metoksietoksi)-1-brombenzenas

234B (510 mg, 1,6 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 234C (600 mg, 88 %), kuris yra alyva.

D. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-(2-metoksietoksi)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

234C (600 mg, 1,4 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 1 bedrąjį būdą po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:3 heksanus/etilacetatą duoda 234D (550 mg, 54 %), kuris yra alyva.

173

E. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’‘(2-metoksietoksi)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

234D (550 mg, 0,8 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Į negrynintą liekaną pridedama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 50 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (125 mg, 30 %), kuris yra balta kieta medžiaga; lyd. temp. 55-58 °C; MS m/e 609 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 22,75 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

235 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metU]-2’-butil-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)[1.1 ’-bifenil]-2-suffonamidas

A. 4-Brom-3-(1-butenil)benzonitrilas

2A (4,0 g, 19 mmol) veikiamas propiltrifenilfosfonio bromidu pagal 27 pavyzdžio A stadijos metodiką. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 235A (2,2 g, 49 %), kuris yra E/Z mišinys.

B. 4-Brom-3-butilbenzonitrilas

235A (2,2 g, 9,3 mmol) ir 210 mg PtO₂ mišinys 40 ml EtOH hidrinamas esant 241 kPa slėgiui 40 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,4 g 235B (62 %).

174

C. 4-Brom-3-butilbenzaldehidas

235B (1,4 g, 5,8 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas negrynas 235C (1,2 g, 90 %), kuris yra alyva.

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-butH-4 ’-formil-N-[(2trimetilsilil)etoksimetii][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

235C (1,2 g, 5,1 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal

I bendrąjį būdą ir gaunamas 235D, kuris yra negryna alyva.

E. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-butil-4 ’-hidroksimetil-N-[(2trimetHsilil)etoksimetil][1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

235D (visas mėginys) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal

II bendrąjį būdą ir gaunamas 235E (1,4 g, 50 % pagal 235C), kuris yra alyva.

F. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-(metansutfonH)oksimetil-2 ’-butil-N[(2-trimetilsilil)etoksimetii][1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

235E (1,4 g, 2,5 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą ir gaunamas 235F (1,4 g, 90 %), kuris yra alyva.

G. 4 ’-[(2-Butil-4~okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-butil-N[(2-trimetilsilil)etoksimetil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1 ’-bifenil]2-sulfon amidas

235F (1,3 g, 2,1 mmol) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Gaunamas alyvos pavidalo 235G (1,3 g, 85%).

H. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 ’-butil-N(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

235G (1,2 g, 1,7 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (620 mg, 62 %), kuris yra kieta medžiaga; lyd. temp. 58-61 °C; MS m/e 591 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 26,67 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

U.,..

175

236 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3metilizoksazol-5-il)-2’-trifluormetil[1 .T-bifenil]-2-sulfonamidas

A- [2-[[(3-Metil-5-izoksazolil)[[(2-trimetilsilil)etoksi]metH]amino]sulfonil]fenil]boro rūgštis

25B (14 g, 31 mmol) paverčiamas atitinkama boro rūgštimi pagal 45 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negrynas 236A produktas (16,5 g, nustatytas grynumas 60 %) buvo gautas gintaro spalvos alyvos pavidalo ir naudojamas negrynintas.

B. 4 ’-Formil-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2’-trifluormetil-N-[(2trimetilsiHl)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

236A (8,0 g, 20 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją su P6 pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą gaunama 1,8 g 236B ir labai kristalinės priemaišos mišinio^ Ši priemaiša pašalinama trinant su 2:1 heksanais/etilacetatu ir gaunamas 236B (1,0 g), kuris yra oranžinė alyva.

C. 4 ’-Hidroksimetil-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2 ’-triftuormetH-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

236B (880 mg, 1,6 mmol) redukuojamas natrio borhidridu (0,3 ekv.) etanolyje pagal 11 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 236C (450 mg), kuris yra geltona alyva.

176

D. 4 ’-(Metansulfoniloksi)metil-N-(3-metil-5-izoksazolil)-2 ’-trifluormetilN-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1,1 ’-bifenil]-2-sutfonamidas

236C (450 mg) paverčiamas atitinkamu metansulfonato esteriu pagal 3 bendrąjį būdą. Kitoje reakcijos stadijoje naudojamas visas negrynintas 236D produktas.

E. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3metil-5-izoksazolil)-2’-trifluormetil-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

236D naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 2:1 heksanus/acetoną ir gaunamas 236E (170 mg), kuris yra geltona alyva.

F. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3metil-5-izoksazolil)-2 ’-trifluormetil[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas 236E (100 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolis) ir gaunamas norimas junginys hidrochlorido druskos pavidalu (77 mg), kurio nebereikia gryninti: MS m/e 589 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,72 min. (C metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

237 pavyzdys

N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)-4’-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-trifluormetil[1.1’-bifenii]-2sulfonamidas

Me

177

Į 236 (53 mg, 0,09 mmol) ir natrio acetato (35 mg, 0,42 mmol) tirpalą acto rūgštyje (4 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedamas bromo (33 mg/ml tirpalas acto rūgštyje, 18 mg, 0,11 mmol). Tirpiklis nugarinamas, pridedama vandeninio kalio fosfato tirpalo ir sureguliuojama, kad pH būtų 8. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, ir sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu. Liekaria chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/acetoną ir gaunamas norimas junginys (31 mg), kuris po liofilizacijos yra balti milteliai: MS m/e 667, 669 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,83 min. (C metodas); grynumas pagal HPLC 94 %,

238 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-chlor-3metil-5-izoksazolil)-2’-trifluormetil[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

Į 236 (32 mg, 0,054 mmol) tirpalą acto THF (2 ml) kambario temperatūroje dalimis pridedama chloro baliklio (5,25 % natrio hipochlorito tirpalas, 225 μΙ). Tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, po to preparatinės plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu, eliuentu naudojant 10 % metanolį dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (1,0 mg), kuris po liofilizacijos yra balti milteliai: MS m/e 624 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,53 min. (A metodas); grynumas pagal HPLC 95 %.

239 pavyzdys

178

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2 ’-(N-metoksi-N-metUaminometil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. N-(3,4-DimetH-5-izoksazolil)-4’-hidroksimetil-2’-(N-metoksi-Nmetilaminometil)-N-[(2-metoksietoksi)metil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

P21 (230 mg, 0,48 mmol) leidžiamas į redukcinio amininimo reakciją su

N-metoksi-N-metilaminu pagal 5 bendrąjį būdą ir gaunamas 239A (169 mg, 69 %), kuris yra alyva.

β. 4 ’-Brommetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(N-metoksi-Nmetilaminometil)-N-[(2-metoksietoksi)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

239A (165 mg, 0,33 mmol) paverčiamas atitinkamu bromidu pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 239B (174 mg, 92 %), kuris po chromatografijos per silikgelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

C. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-(N-metoksi-N-metilaminometil)-N-[(2metoksietoksi)metil][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas 239B (170 mg, 0,30 mmol) buvo naudojamas 2-butil-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/acetoną ir gaunamas 239C (155 mg, 72 %), kuris yra geltona alyva.

179

D. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-H)metil]-N-(3,4dimetil-5~izoksazolil)-2 ’-(N-metoksi-N-metilaminometil)[ 1.1’bifenil]-2-sulfonamidas

239C (150 mg) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (117 mg, 89 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 608 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 17,75 min. (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

240 pavyzdys

4’-[(2-ButH-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2,2difluoretoksimetil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1.1’-bifenil]-2sulfonamidas

A. Metilo 4-brom-3-(hidroksimetil)benzoatas

Metilo 4-brom-3-metilbenzoato (168 g, 735 mmol), N-bromsukcinimido (141 g, 792 mmol), benzoilo peroksido (3,5 g, 15 mmol) ir anglies tetrachlorido (900 ml) mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 17 vai. Mišinys atšaldoma,s nufiltruojamas ir filtratas plaunamas vieną kartą vandeniu ir vieną kartą sočiu NaCi tirpalu. Po to filtratas džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama oranžinė alyva (261 g), kuri pagal ¹H BMR turi maždaug 70 mol% metilo 4-brom-3-(brommetil)benzoato.

Ši negryninta oranžinė alyva (261 g) ištirpinama 400 ml DMF ir 0 °C temperatūroje veikiama kalio acetatu (74 g, 750 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 54 vai. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir plaunama du kartus pusiau sočiu NaCi tirpalu, po to vieną kartą sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis

180 džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunama nauja oranžinė alyva (208 g), kuri, kaip nustatyta, turi apie 70 mol% metilo 4-brom-3(acetoksimetil)benzoato.

Šis negrynintas acetatinis mišinys (208 g) ištirpinamas metanolyje (1 I) ir 0 °C temperatūroje veikiamas kalio karbonatu (12 g, 87 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Tirpiklis • nugarinamas ir liekana 0 °C temperatūroje veikiama 130 ml 1N hidrochlorido rūgšties. Mišinys ekstrahuojamas vieną kartą 1:3 heksanais/etilacetatu, vieną kartą 1:1 heksanais/etilacetatu ir vieną kartą etilacetatu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami ir liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą. Produkto frakcijos sumaišomos, nugarinamos ir trinama su 1:1 heksanais/etilacetatu; gaunamas 240A (102 g), kuris yra balta kieta medžiaga.

B. Metilo 4-brom-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksimetil]benzoatas į 240A (10 g, 41 mmol) ir 3,4-dihidro-2H-pirano (10 g, 120 mmol) tirpalą dichlormetane (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama p-toluensulfonrūgšties hidrato (50 mg). Po 1 vai. pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir . sukoncentravus gaunamas negrynintas 240B (16 g), kuris yra gelsva alyva.

C. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-metoksikarbonil-2’-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)oksimetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

Negrynintas 240B (10 g, maždaug 25 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per slikagelį, eliuentu naudojant 3:1 heksanus/etilacetatą gaunamas 240C (14 g), kuris yra geltona alyva.

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-hidroksimetil-2’-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)oksimetil]-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

181

240C (10,5 g, 17 mmol) tirpalas THF (200 ml) -78 °C temperatūroje veikiamas DIBAL-H (23,4 ml 1,5 M tirpalo toluene, 35 mmol). Temperatūrai leidžiama pakilti iki -25 °C, ir mišinys maišomas 2 vai. Pridedama vandens (10 ml) ir eterio (100 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Pridedama etilacetato ir heksanu, ir mišinys plaunamas tris kartus vandeniniu natrio rūgščiojo karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus gaunamas negrynas 240D (9 g), kuris yra tamsiai kaštoninės spalvos alyva.

E. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-(metansulfoniloksi)metil-2 [(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksimetil]-N-[(2trimetilsilil)etoksimetif][1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

240D (4,5 g, 7,5 mmol) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas produktas 240E naudojamas tolimesnėje stadijoje.

F. 4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4· dimetil-5-izoksazolH)-2’-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksimetil]-N-[(2trimetilsilil)etoksimetif][ 1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

240E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4~onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 3:2 heksanus/acetoną ir gaunamas 240F (6,0 g), kuris yra gelsva alyva.

G. 4-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-hidroksimetil]-N-[(2‘ trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1'-bifenil]-2-sulfonamidas

240F (6,0 g, 7,7 mmol) ir 2N hidrochlorido rūgšties (6 ml, 12 mmol) tirpalas metanolyje (150 ml) maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. Mišinys neutralizuojamas vandeniniu rūgščiuoju natrio karbonato tirpalu ir nugarinamas metanolis. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo ir mišinys ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus gaunamas 240G (5,0 g), kuris yra negryna oranžinė alyva.

182

H. 2’-Brommetil-4’-[(2-butil-4-Okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

240G (590 mg, 0,85 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 240H (373 mg, 58 %), kuris po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra geltona alyva.

I. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2,2difluoretoksimetil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetii][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

240H (370 mg, 0,49 mmol) buvo naudojamas 2,2-difluoretanoliui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą buvo gautas 240I (209 mg, 56 %), kuris yra geltona alyva.

J. 4 ’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 '-(2,2difluoretoksimetil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

240I (205 mg, 0,27 mmol) deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą.

Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (104 mg, 60 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 629 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 17,18 min. (E metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

241 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-fluoretil)[1.1’-bifenil]-2-sutfonamidas

183

A. Metilo 3-(2-hidroksietH)-4-(trifluormetansulfoniloksi)benzoatas

Į 230A (8,3 g, 26 mmol) tirpalą metanolyje (100 ml) -78 °C temperatūroje burbuliukais leidžiamas ozono/deguonies dujų mišinys, kol išsilaiko mėlyna spalva. Per šį tirpalą leidžiamas azotas ozono pertekliui pašalinti, po to dalimis pridedama trifenilfosfino (10 g, 38 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, po to sukoncentruojama. Į liekaną įpilama etanolio (100 ml) ir gautas mišinys atšaldomas iki 0 °C. Pridedama natrio borhidrido (1,9 g, 51 mmol). Po 1 vai. mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama 10 % vandeniniame kalio dihidrofosfato tirpale ir ekstrahuojama etiiacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 241A (4,5 g), kuris yra bespalvė alyva.

B. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(2-hidroksietil)-4 ’-(metoksikarbonil)N-[(2-trimetilsiHI)etoksimetil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamidas

241A (4,5 g, 14 mmol) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką duoda 241B (4,1 g), kuris po chormatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą yra geltona kieta medžiaga.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-fluoretil)-4’-(metoksikarbonil)-N[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

241B (1,0 g, 1,8 mmol) ir (dietilamino)sieros trifluorido (0,71 ml, 5,4 mmol) mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Mišinys supilamas

184 ant ledo. Pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas dviem porcijomis dichlormetano. Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, sukoncentruojami, liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 241C (230 mg), kuris yra geltona kieta medžiaga.

D. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-fluoretil)-4’-(hidroksimetil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

241C (230 mg, 0,41 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio E stadijos metodiką ir gaunamas negrynintas 241D (320 mg), kuris yra geltona alyva.

E. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-fluoretil)-4’(metansulfoniloksi)metU-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][ 1,1 ’-bifenil]2-sulfonamidas

241D (320 mg) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas produktas 241E naudojamas tiesiogiai kitoje stadijoje.

F. 4’~[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(2-fluoretil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetii][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

241E naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrą] būdą ir gaunamas geltonos alyvos pavidalo 241F (300 mg), kuris naudojamas negrynintas.

G. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-U)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(2-fluoretil)[1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

Negrynintas 241F (300 mg) buvo deblokuojamas pagal 8 bendrą] būdą (etanolis). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas norimas junginys (16 mg), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga; MSGMS m/z 581 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 2,05 min (H metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

185

242 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-(2-hidroksietii)[1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas

A. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)~4’-metoksikarbonil-2’-[2-[(tetrahidro2H-piran-2-il)oksi]etil]’N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1’-bifenil]-2sulfonamidas

Į 241B (1,0 g, 1,8 mmol) ir 3,4-dihidro-2H-pirano (0,48 ml, 5,4 mmol) tirpalą dichlormetane (4 ml) 0 °C temperatūroje pridedama piridinio ptoluensulfonato (2 ml). Po 48 vai. pridedama vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 2:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 242A (320 mg), kuris yra gelsva alyva.

B. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-(hidroksimetil)-2’-[2-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)oksi]etil]-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetH][1.1’-bifeniI]-2sulfonamidas

Į 242A (320 mg, 0,50 mmol) veikiamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio

E stadijos metodiką ir gaunamas negrynintas 242B (250 mg), kuris yra geltona alyva.

C. N-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-(metansulfoniloksi)metil-2 ’-[2[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etil]-N-[(2trimetilsilil)etoksimetii][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

242B (250 mg) paverčiamas į atitinkamą metansulfonato esterį pagal 3 bendrąjį būdą. Visas negrynintas produktas 242C naudojamas kitoje stadijoje.

186

D. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-[2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]etil]-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

242C naudojamas 2-butiI-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas 242D naudojamas tolimesnėje stadijoje.

E. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-hidroksietH)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas 242D buvo deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (etanolis). Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuentu naudojant 3 % metanolį dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (45 mg), kuris po liofilizavimo yra balta kieta medžiaga; MS m/e 579 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 1,42 min (H metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

243 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-U)-2’-(2-metilbutil)[1.1’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4-Brom-3-(3-metil-1-butenil)benzonitrilas

2A (2,0 g, 9,5 mmol) veikiamas izobutiltrifenilfosfonio bromidu pagal 27 pavyzdžio A stadiją. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 243A (2,2 g, 91 %), kuris yra E/Z mišinys.

S. 4-Brom-3-(3-metilbutil)benzonitrilas

187

243A (2,2 g) ir 220 mg PtO₂ 30-je ml EtOH hidrinamas, esant 241 kPa slėgiui, 20 min. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunama 1,9 g 243B (86 %).

C. 4-Brom-3-(3-metilb u til) benza Idehidas

243B (1,9 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas alyvos pavidalo negrynintas 243C (810 mg, 43 %).

»

D. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolH)-4’-formil-2’-(3-metilbutil)-N-[(2metoksietoksi)metit][1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

243C (810 mg) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal 1 bendrąjį būdą ir gaunamas 243D, kuris yra negryninta alyva.

E. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-hidroksimetilformil-2 ’-(3-metilbutil)N-[(2-metoksietoksi)metil][1.1 ’-bifeni!]-2-sulfonamidas

243D (visas mėginys) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 243E (490 mg, 30 % pagal 243C), kuris po chromatografavimo per silikagelj, eiiuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

F. 4-Brommetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazoliI)-2’-(3-metilbutil)-N-[(2metoksietoksi)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

243E (490 mg) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 243F (430 mg, 78 %), kuris po chromatografavimo per silikagelj, eiiuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra alyva.

G. 4 ’-[(2-ButH-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2 '-(3metHbutil)-N-[(2-metoksietoksi)metil-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[ 1.1’-bifenil]-2-sutfonamidas

242F (430 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelj, eiiuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 243G (300 mg, 58 %), kuris yra alyva.

188

H. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-(3-metilbutil)[ 1.1 ’-bifenilJ-2-sulfonamidas 243G deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (165 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 50-53 °C; MS m/e 605 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 27,42 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >97 %.

244 pavyzdys

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’‘(2-metilpropil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. 4-[(2-Metil-2-propenil)oksi]benzonitrilas

4-Cianofenolio (9,0 g, 75 mmol), kalio karbonato (21 g, 150 mmol) ir DMF (50 ml) mišinys 0 °C temperatūroje veikiamas metalilo bromidu (7,8 ml, 77 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai., po to pridedama vandens ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinus gaunamas 244A (13 g, 99 %), kuris yra alyva.

B. 4-Ciano-2-(2-metil-2-propenil)fenolis

244A (13 g, 75 mmol) ir BHT (165 mg) tirpalas 1,2,4-trichlorbenzene (40 ml) kaitinamas 200 °C temperatūroje 5 dienas. Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas etilacetatu, po to organinis sluoksnis ekstrahuojamas 10 % NaOH tirpalu (3 x 200 ml). Vandeninė fazė parūgštinama hidrochlorido rūgštimi ir ekstrahuojama eteriu (3 x 100 ml). Sumaišyti eteriniai ekstraktai

189 plaunami vandeniu, džiovinami ir nugarinami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 9:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 244C (5,8 g, 45 %), kuris yra kieta medžiaga.

C. 4-Ciano-2-(2-metilpropil)fenolis

244B(1,1 g) ir 110 mg PtO₂ mišinys 20 ml EtOH hidrinamas, esant 241 kPa slėgiui., 15 min.· Nufiltravus ir sukoncentravus, gaunama 0,73 g 244C (66 %)

D. 4-Hidroksi-3-(2-metilpropil)benzaldehidas

244C (0,73 g) veikiamas DIBAL-H pagal 14 bendrąjį būdą ir gaunamas alyvos pavidalo negrynintas 244D (530 mg, 72 %).

E. 3-(2-Metilpropil)-4-(trifluormetansulfoniloksi)benzaldehidas

244D (530 mg) paverčiamas į atitinkamą trifluormetansulfonato esterį pagal 229 pavyzdžio E stadijos metodiką. Liekana chromatografuojama per silikagelį, naudojant 4:1 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 244E (295 mg, 33 %), kuris yra alyva.

F. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-formil-2 ’-(2-meti!propil)-N-[(2metoksietoksi)metil][ 1,1 ’-bifenH]-2-sulfonamidas

244E (295 mg) Suzuki kopuliavimas pagal 229 pavyzdžio F stadijos metodiką po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą duoda 244F (170 mg, 36 %), kuris yra geltona alyva.

G. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-hidroksimetil-2 ’-(2-metHpropil)-N[ (2-metoksietoksi)metil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

244F (170 mg) redukuojamas natrio borhidridu metanolyje pagal 11 bendrąjį būdą ir gaunamas 244G (67 mg, 39 %), kuris yra alyva.

H. 4 ’-Brommetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-(2-metilpropil)-N-[ (2metoksietoksi)metil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

244G (67 mg) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 244H (42 mg, 56 %), kuris yra alyva.

190

I. 4’-[(2-Butil-4-okso-1 _f3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2metilpropil)-N-[(2-metoksietoksi)metil-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[1.1 '-b'rfenilJ-2-sulfonamidas

244H (42 mg) naudojamas 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 244I (36 mg, 45 %), kuris yra alyva.

J. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-2^,-(2metilpropil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1.t’-bifenil]-2sulfonamidas

244I (36 mg) buvo deblokuojamas pagal 7 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys (25 mg, 86 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 58-61 °C; MS m/e 591 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 28,21 min (B metodas); grynumas pagal HPLC >98 %.

245 pavyzdys

4’-[[2-(3,3-Difluorbutil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N(3,4-dimetiliz0ksazol-5-il)-2’-(2-etoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

A. Metilo 1-[ (3,3-difluorbutanoil)amino]ciklopentan-1-karboksilatas

4,4-Difluorpentano rūgšties (600 ml, 4,4 mmol, pagaminta pagal Larsson, U.; Carlson, R.; Leroy, J. Actą Chem. Scand. 1993, 47, 380-90)

191 tirpalas dichlormetane (10 ml) kambario temperatūroje veikiamas oksalilo chloridu (4,4 ml 2,0 M tirpalo dichlormetane, 8,8 mmol) ir DMF (10 μΙ). Po 20 min. mišinys nugarinamas ir pridedama 10 ml šviežio dichlormetano. Mišinys atšaldomas iki 0 °C, pridedama metilo 1-aminociklopentan-1-karbokslato hidrochlorido (1,6 g, 8,8 mmol), o po to trietilamino (3,6 ml, 26 mmol) ir DMAP (10 mg). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Pridedama Vandeninio natrio rūgščiojo karbonato tirpalo, ir mišinys ekstrahuojamas tris kartus dichlormetanu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu ir sukoncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą, ir gaunamas 245A (520 mg, 46 %), kuris yra oranžinė alyva.

B. 2-(3,3-Difluorbutil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1 -en-4-onas

245A (520 mg, 2,0 mmol) veikiamas pagal 22 pavyzdžio B stadijos metodiką. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant 1:3 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 245B (150 mg, 33 %), kuris yra geltona alyva.

C. 4’-[[2-(3,3-Difluorbutil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-etoksimetil)-N-(2metoksietoksi)metil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

245B (75 mg, 0,42 mmol) alkilinamas 4’-brommetil-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-2’-etoksimetil-N-(2-metoksietoksi)metil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamidu (pagamintu kaip aprašyta 226 pavyzdyje) pagal 4 bendrąjį būdą. Negrynintas 245C (220 mg) naudojamas kitoje stadijoje.

D. 4’-[[2-(3,3-Difluorbutil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3il)metil]-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-etoksimetil)[ 1.1 ’-bifenil]2-sutfonamidas

245C (220 mg) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH).

Negrynas produktas gryninamas preparatinės plonasluoksnės chromatografijos per silikagelį metodu, naudojant 1:1 heksanus/acetoną, ir gaunamas norimas junginys (57 mg), kuris po liofilizavimo yra balti milteliai;

k

192

MS m/e 629 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,79 min (A metodas);

grynumas pagal HPLC 96 %.

246 pavyzdys

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2 ’-(3,3,3-trifluorpropil)[1.1 ’-bifenil]-2-sulfo n amidas

A. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4 ’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(3,3,3-trifluorpropil)-N-[(2trimetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2-sulfonamidas

229H (400 mg, 0,60 mmol) naudojamas 3-metoksi-2,6-dimetil-4-(4H)piridinonui alkilinti pagal 22 bendrąjį būdą. Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eluentu naudojant 1:2 heksanus/etilacetatą ir gaunamas 246A (130 mg), kuris yra gelsva alyva.

B. N-(3,4-dimetii-5-izoksazolil)-4 ’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridi n ii) oksi]metil]-2 ’-(3,3,3-trifluorpropil)[ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

246A (130 mg, 0,18 mmol) deblokuojamas pagal 8 bendrąjį būdą (EtOH). Negrynas produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelį, eliuentu naudojant 5 % metanolį chloroforme, ir gaunamas norimas junginys (82 mg), kuris po liofilizavimo yra šviesiai oranžiniai milteliai. MS m/e 590 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 3,35 min (A metodas); grynumas pagal HPLC 97 %.

247 pavyzdys

193

4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en'3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2 ’-[(1,1 -dimetiletoksi)metil][ 1.1 ’-bifeni!]-2sulfonamidas

A. Metilo 4-brom-3-[(1,1-dimetiletoksi)metil]benzoatas į 240A (4,90 g, 20 mmol) tirpalą 40 ml cikloheksano ir 20 ml dichlormetano pridedama t-butilo 2,2,2-trichloracetimidato (4,81 g, 22 mmol), o po to 0,4 ml boro trifluorido dietileterato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Pridedama 1 g kieto natrio rūgščiojo karbonato, ir mišinys maišomas 10 min. Šis mišinys tiesiogiai chromatografuojamas per silikagelį, eliuuojant 20:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunamas 247A junginys, kuris yra alyva (5,33 g, 88 %).

B. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolH)-2 ’-[(1,1-dimetiletoksi)metil]-4 metoksikarbonil-N-[(2-trimetHsilil)etoksimetil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

247A (5,3 g, 17,5 mmol) leidžiamas į Suzuki kopuliavimo reakciją pagal bendrą] būdą. Po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą gaunamas 247B (6,4 g, 88 %), kuris yra alyva.

C. N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-[(1,1-dimetiletoksi)metil]-4 hidroksimetil-N-[(2-trimetilsilil)etoksimetil][1.1 ’~bifenil]-2sulfonamidas

247B (6,4 g, 10,7 mmol) redukuojamas DIBAL-H pagal 230 pavyzdžio

E stadijos metodiką ir gaunamas negrynintas 247C (5,5 g, 89 %.), kuris yra oranžinė alyva.

L.

194

D. 4 ’-Brommetil-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-[(1,1 dimetiletoksi)metil]-N-[(2-tnmetilsilil)etoksimetil][ 1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

247C (5,5 g, 9,6 mmol) paverčiamas į atitinkamą bromidą pagal 2 bendrąjį būdą ir gaunamas 247D (5,6 g, 92 %), kuris po chromatografijos per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą yra geltona alyva.

E. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’·[(1,1-dimetiletoksi)metil]-N-[(2trimetilsilif)etoksimetif][ 1.1 ’-brfenil]-2-sulfonamidas

247D (380 mg, 0,60 mmol) buvo naudojamas 2-butil-1,3diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onui alkilinti pagal 4 bendrąjį būdą. Negryna liekana chromatografuojama per silikagelį, eliuentu naudojant heksanus/etilacetatą ir gaunamas 247E (410 mg, 92 %), kuris yra gelsva alyva.

F. 4’-[(2-Butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_t4dimetil-5-izoksazolil)-2 ’-[(1,1-dimetiletoksi)metil][1.1 ’-bifenil]-2sulfonamidas

247E (410 mg, 0,55 mmol) deblokuojamas TBAF pagal 10 bendrąjį būdą Negrynas produktas gryninamas atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (230 mg, 66 %), kuris yra balta kieta medžiaga: MS m/e 621 (ESI+ variantas); HPLC sulaikymo laikas 20,97 min (E metodas); grynumas pagal HPLC 96 %.

195

P a v y z d y s	Formulė	Pavadinimas	Pra- dinė me- džią -ga	Nau- do- tas bend- rasis bū- das (iš- ei- ga. %)	M/z (MH)	Gry- nu- mas pa- gal HP LC, %	HP LC su- lai- ky- mo lai- kas, min. (me- to- das)
248	Me JX~^Et (fY O^^NH2 ^Μθ°γΥΧ _N AAY~^Me AA ^H Me	4’-[4-etil-1-[[2’[[(3,4-dimetil-5izoksazolil) amino]sulfonil-2metoksimetil] [1,1’-bifenil]-4il]metil]-2propil-1 Himidazol-5karboksamidas	P2	22 (39); 8, EtOH, 15 (96); 12 (38)	566	95	2,79 (C)
249	Me „N^V-Et X X -^Me <A r/^N I 1 ⁰ H ^Me°YA A rA'AY AA ^{H Me}	4’-[4-etil-1-[[2’- [[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)ami no]sulfonil-2- metoksimetil][1 ,1’-bifenil]-4- il]metil]-N- metil-2-propil- 1H-imidazol-5- karboksamidas	P2	22 (39); 8, EtOH, 15 (96); 12 (34)	580	96	2,90 (C)
250	Me Ύ^ν N-Y~^Et AA cA^nh2 Μθ\ΑΑ A ΛΑΧΥ YX ^H Me	4’-[4-etil-1-([2’- [[(3,4-dimetil-5- izoksazolil)ami no]sulfonil-2- metil][1,T- bifenil]-4- il]metil]-2- propil-1H- imidazol-5- karboksamidas	P13	22 (56); 8, EtOH, 15 (94); 12 (38)	536	95	2,90 (C)

196

251

4'-[4-etil-1-[[2'-	P13	22	550	97	2,99
[[(3,4-dimetil-5-		(56);			(C)
izoksazolil)ami		8,
no]sulfonil-2-		EtOH,
metil][1,1’-		15
bifenil]-4-		(94);
il]metil]-N-		12
metil-2-propil-		(37)
1H-imidazol-5-
karboksamidas

197

Claims

1 -pirolidinil)metil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1 -oksopentil)-L- ę valinamido; J

1 -[[2-chlor-2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoIil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

1 -[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenii]-4-il]metil]-2etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 3-(2-okso-1 -pirolidinil)propilo esterio;

1- [[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-(2-okso-1 -pirolidinil)etilo esterio;

1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenii]-4-il]metil]-2etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-feniletilo esterio;

1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonii][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-2etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties fenilmetilo esterio;

1 -[[2-chlor-2’-[[(4,5-dimetiI-3-izoksazolil)aminojsulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-4-etil-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksirūgšties;

1 -[[2-chlor-2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-4-etil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil ]-2etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 3-(2-okso-1 -pirolidinil)propilo esterio;

1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-(2-okso-1-pirolidinil)etilo esterio;

1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bif en i I ]-4-i l]met i l]-2etil-1H-benzimidazol-7-karboksirūgšties 2-feniletilo esterio;

1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-1 H-benzimidazol-7-karboksirūgšties fenilmetilo esterio;

1 -[[2-chlor-2'-[[(3,4-dimetii-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4il]metil]-4-etil-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksirūgšties;

1-cikloheptimidazolil)metil]-2’-metil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido; *

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido; j

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil- į i-cikloheptimidazolil)metil]-2’-(hidroksimetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido; į

1. Junginys, kurio formulė I;

d).

kurioje:

I

ΛΛΛ/' arba

R₂ yra vandenilis, halogenas, -CHO, alkilas, halogenalkilas, (cikloalkil)alkilas, alkenilas, alkinilas, alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, alkoksialkoksigrupė, cianogrupę, hidroksilas, hidroksialkilas, nitrogrupę, -CH(ORi₃)(ORi4), -(CH₂)_WY, su išlyga, kad kai R! yra B, R₂ nėra

198 vandenilis, halogenas, alkilas, haiogenalkilas, alkoksigrupė, hidroksialkilas, nitrogrupė, -(CH₂)_wNRi₉R₂o arba NHSO2R22;

R₃ yra heteroarilas;

R₄ ir R₅, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas arba alkoksialkilas, arba R₄ ir R₅ kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo, tetrahidrofuranilo arba tetrahidropiranilo žiedą

Rė yra alkilas, haiogenalkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

R? yra -CO2R15. -(C=O)NRi₆Ri₇, -GH₂OH, tetrazolilas, oksadiazolilas arba triazolilas, kur minėtuose tetrazolile, oksadiazolile arba triazolile gali būti pakaitų, kaip antai vandenilis, alkilas arba halogenas;

Rs, Rg, R10 ir Ri₂, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, arilas, heteroarilas, arilalkilas, alkiltioalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

R13 ir Ri₄ yra alkilas arba kartu sudaro 5-6-narį žiedą

R15, Rie ir Ri₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas arba arilas, arba R16 ir Ri₇ kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 1 arba 2; w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -COOH, -COORis, -NR₁₉R₂₀, -NR₂i(C=O)R₂₂,

-NR₂i(C⁼0)NRi₉R₂o, -NR₂₁(C-O)ORi8, -NR₂iSO₂R₂₂, -S0₂R_22i Q, R, arba S;

Z.

x

Q yra θ

K

199

S yra O ;

Ris, R19, R20, R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R_ig ir R₂o kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį žiedą

R₂₃ ir R₂₄ nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą

Z yra deguonis, arba ^Rz7;

x yra 2, 3 arba 4;

R25, R26 ir R₂7, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą kur kiekviename iš minėtų žiedų, arile (atskirame arba kaip kitos grupės dalyje) arba heteroarile (atskirame arba kaip kitos grupės dalyje) gali būti vienas arba daugiau pakaitų, tokių kaip vandenilis, halogenas, cianogrupę, alkilas, alkoksigrupė, nitrogrupę arba trifluormetilo grupė;

arba jo druska.

2’-[(1,1-dimetiletoksi)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8heksahidro-8-oxo-2-propil-1 -ciklohepti midazol i l)metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

2’-[(1 J-dimetiletoksOmetilTN-įSY-dimetil-S-izoksazolilA’-KIAS.ej.Sheksahidro-S^o-ž-propil-l -cikloheptimidazo!il)metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-etil-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4’-[(1,4,5,6,7,8heksahidro-8-oxo-2-propil-1 -ci kl ohe pti m idazol i I )meti I ] [1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-(2,2-etoksietil)-4’-[(1,4,5,6,7,8heksahidro-8-oxo-2-propil-1 -ciklohepti m idazol i l)metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

2’-[(1,1-dimetiletoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi2,6-di metil-4-piridini l)oksi]metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-4-izoksazolil)-2’-etil-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4’-[(1,4,5,6,7,8heksahidro-8-oxo-2-propil-1 -cikloheptimidazol i l)meti l][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-etoksietil)-4’-[( 1,4,5,6,7,8-heksahidro8-oxo-2-propil-1 -cikloheptimidazolil)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-[(1,1-dimetiletoksi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimeti!-3-izoksazolil)-2’-etil-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4pi ridi ni I )oksi]meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazoIil)-2'-(2,2-dimetilpropil)-4’-[[(3-metoksi-2,6di met il-4-piridinil )oksi]met i l][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-(2-etoksietil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil4-piridinil)oksi]metil][1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

243

2’-chlor-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-2’(trif I uormeti I )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2- [[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4il]metil]propilamino]-N-metil-3-piridinkarboksamido;

2- [[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridinkarboksirūgšties;

2’-(cianometil)-N-(4_l5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro8-okso-2-propil-1 -cikloheptimidazolil )meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)ok.si]metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2-buti l-4-chlor-1 -[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoiil)amino]sulfonii][1,1 ’bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-karboksamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-metil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 ’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1 ,Γbifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4chinolinil)oksi]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil -3-izoksazolil )-4’-[[(2-propil-4-chinoli nil )oksi]meti I ][1,1 bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7oksopirido[2,3-d]pirimidi η-8-i l)metil][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-chlor-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinolinil)oksi]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sūlfonil]-2-fluor[1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

2’-amino-4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-ciano-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil[1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil]-2’-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

230

N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]benzenacetamido;

N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]-3,3-dimetilbutanamido;

2’-(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3H- ® imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido; <

2-metilpropilo esterio;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3trimetilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l ]-N-meti I-2piridinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-i l]meti l]-N-meti I-3piridinkarboksamido;

227

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3piridinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen i !]-2-il]meti I ]-N, 1 -dimetil-1 H-pirol2-karboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4jnon-1-en-3-ii)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,2,3tiadiazol-4-karboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,5-dimetil-2pirazinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti f ]-N, 3,5-trimeti I-4izoksazolkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazoii!)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetil-2tiofenkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,5-dimetil-2tiofenkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)met'il]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-3-ciano-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-4-ciano-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-i l]meti l]-2-chlor-Nmetilbenzamido;

228

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-i l]meti l]-3-chlor-N metilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-4-chlor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]met i l]-2,3-difluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazo!il)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-3,4-difluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-3,5-difluor-Nmetilbenzamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7-(N,Ndimetilkarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1’bifenil]-2-sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7-(Nmetilkarbamoil)benzimidazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1 ,Tbifenil]-2-sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7(karboksi)benzimidazol-l -i l)meti l]-N-(4,5-di meti l-3-izoksazolil)-[ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7(metoksikarbonil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,Tbifenil]-2-sulfonamido;

2’-chlor-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4chinol i n i I )oksi]met i l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-2’(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

2-[[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I]-4il]metil]propilamino]-N-metil-3-piridinkarboksamido;

2-[[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino3sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]propilamino]-3-piridinkarboksirūgšties;

2’-(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4chi noii nil)oksi]meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

218

2- butil-4-chlor-1 -[[2’-[[(3.4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’bifenil]-4-il]metil]-1 H-imidazol-5-karboksamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-metil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 ’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4chi nolinil)oksi]meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(2-propil-4-chinolinil)oksi]metil][1,1 ’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(5,6,7,8-tetrahidro-2,4-dimetil-7oksopirido[2,3-d]pirimid in-8-il )meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

2^:-chlor-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4chinol inil)oksi]meti l][ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-fluor[1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

2’-amino-4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

2’-ciano-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil[1,1' -bifen i I ]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil]-2’-[E(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimet i l-5-izoksazol ii )amino]sulfonil][ 1,1 ’-bifenil]-2-il]benzenacetamido;

N-[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]su!fonil][1,1 ’-bifeni l]-2-i!j-3,3-di met i (butanam i do;

2’-(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)meti l][1,1 ’-bifeni l]-2-sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7-(N,Ndimetilkarbamoil)benzimidazol-1 -il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[1,1 bifenil]-2-sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1 -il)metil]-4’-[(2-etoksi-7-(Nmetilkarbamoil)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[1,1’bifenil]-2-sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil]-4’-[(2-etoksi-7(karboksi)benzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[1,1’-bifenil]-2sulfonamido;

2’-[(3,3-dimetiI-2-oksopirolidin-1 -il)metil]-4’-[(2-etoksi-7(metoksikarbonil)benzimidazol-l -ii )m eti l]-N-(3,4-di metil-5-izoksazolil )-[1,1 ’bifenil]-2-sulfonamido;

2. Junginys pagal 1 punktą kuriame:

•wuw

R1 yra

A ^R7 ’ arba

-(CH₂)_wY;

200

R₃ yra izoksazoiilas, piridizinilas, pirazinilas arba pirimidinilas, ir kiekviename iš jų gali būti tokie 1-3 pakaitai: vandenilis, halogenas, cianogrupę, alkilas, alkoksigrupė, trifluormetilas arba nitrogrupę;

R₄ ir Rs, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba

R₄ ir Rs kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R₇ yra -CO2R15, -(C=O)NRi₆Ri₇ arba.-CH₂0H;

R15, R16 ir Ri₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba Ri₆ ir R₁₇ kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 1 arba 2; w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -COORis, -NR₂₁(C=O)R₂₂, -NR₂i(C=O)NRi₉R₂₀,

-NR₂i(C=O)ORi8, -NR₂iSO₂R₂₂, -SO₂R₂₂ arba Q;

(^R2Hx ^zyⁿv

Q yra ⁰ ;

Ris, R19, R20, R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R₁₉ ir R₂₀ kartu gali sudaryti 4-7-narį heterociklinį žiedą

R₂₃ ir R24 nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą /-r₂5 ar

Z yra deguonis, arba ^R27;

x yra 2, 3 arba 4;

R₂s, R26 ir R2₇. nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂6 ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą.

3- [[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-5-metil-3H-imidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2etoksi-N,N-dimetil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoIiI)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metiI]-2etoksi-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]-5etil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-5etil-N-metil-2-propii-3H-imidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3-izoksazolil)-2’-fluor[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido; Ir

3-izoksazolil)-2’-(metoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

3-izoksazolil)-2’-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

3- [[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-i i]met i I ]-2etil-5-metil-3H-imidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-2etoksi-N,N-dimetil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metil]-2etoksi-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-5->

etil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;

3-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5etil-N-metil-2-propil-3H-imidazol-4-karboksamido;

3- [[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1 j’-bifenil]-4-il]metil]-2etil-N-metil-3H-benzimidazol-4-karboksamido;

3. Junginys pagal 1 punktą kuriame:

201

Ri yra

A

D

E

G ^R6 N ' '⁷ arba M ;

R₂ yra alkilas, halogenalkilas, (cikloalkil)alkilas, alkoksialkilas, halogenalkoksialkilas, alkoksigrupė, hidroksialkilas arba -(CH₂)_WY;

R₄ ir R₅, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir Rs kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R₇ yra -CO2R15, arba -(C=O)NRi₆Ri₇;

R_8i R9 ir R₁₀, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

R11 ir Rn_a kartu sudaro karbonilą ' R15, R16 ir Ri_7t nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₁₆ ir R₁₇ kartu gali sudaryti 4-6-narį heterociklinį žiedą n yra 2;

w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -NR₂i(C=O)R₂₂, -NR₂i(O0)NRi9R₂₀, -NR₂₁(C=O)OR₁₈, -NR21SO2R22, -SO2R22 arba Q;

X

z.. /N

Q yra o ;

202

R₂₃ ir R₂4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą \/R²⁶

Ά₂₇.

N-R

Z yra deguonis, arba x yra 2, 3 arba 4;

R25, R26 ir R27, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas

I arba cikloalkilas, arba R₂₆ ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą. Junginys pagal 1 punktą kuriame:

-(CH₂)_wY;

R₃ yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, kuriuose nepriklausomai gali būti 2 iš šių pakaitų: alkilas arba halogenas;

R₄ ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, cikloalkilas, arba R₄ ir R5 kartu sudaro ciklobutilo, ciklopentilo arba cikloheksilo žiedą

R₆ yra alkilas, halogenalkilas, cikloalkilas arba alkoksigrupė;

R₇ yra -(C=O)NRi6Ri7!

Rg ir R10, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, alkilas, cikloalkilas, alkoksigrupė arba alkoksialkilas;

n yra 2;

w yra 0, 1 arba 2;

Y yra -NR₂i(C=O)R₂₂, -NR₂i(C=0)NRi₉R₂o, -NR₂₁(O0)0R₁₃,

-NR₂iSO₂R₂₂, arba Q;

²A^R24

Q yra

Y' o

X

203

Ris, R19, R20, R21 ir R22, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, cikloalkilas, arba R19 ir R₂o kartu gali sudaryti 4-, 5-, 6- arba 7-narį heterociklinį žiedą

R23 ir R₂4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba kartu gali sudaryti 3-7-narį cikloalkilo žiedą v*

Z yra arba ⁵ ;

x yra 2;

R25, R26 ir R₂₇, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas arba cikloalkilas, arba R₂6 ir R₂₇ kartu gali sudaryti 3-, 4-, 5-, 6- arba 7-narį cikloalkilo žiedą.

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoliI)amino]sulfonil]-2(etoksimeti!)][1,1 ’-bifeni I ]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido.

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(2fluoretoksimetil)][1,1’-bifenil]-4-il]metilj-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]suifonil]-2-propil][1,1’bifenil]-4-il]meti!]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfoni!]-2-etil][1, 1 bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2(etoksimetii)][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(2fluoretoksimetil)][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-propil][1,1’bifenilj-4-il]metilj-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-etil][1,1 ’bifenil]-4-il]metilj-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2(etoksimeti l)][1,1 ’-bifeni l]-4-il]meti l]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(2fluoretoksimetil)][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-2-propi i-1 H-imidazol-5-karboksamido;

247

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfoni l]-2-propil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-eti 1-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-etil][1,1 ’bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2(etoksimeti I )][1,1 ’-bifenil]-4-il]meti l]-N-meti l-2-propi J-1 H-imidazol-5karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonii]-2-(2fluoretoksimetil)][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1 H-imidazol-5karboksamido;

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]suIfonil]-2-propil][1,1 ’bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-etil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-( 1,1 -difluorpropiI)[ 1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido; ir jo druskų;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-( 1,1 -dif I uorp ro pi I)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorpropil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-propil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(1,1-difluorpropil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4pi ridini l)oksi]metil]-2’-( 1,1 -difluorpropil )[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1-cikloheptimidazolil)metil]-2’-(1,1-difluorpropil)[1,1’-bifenH]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -ei klohepti mi dazoli I) meti l]-2’-( 1,1 -dif I uorpropi I)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3_l3_l3-trifluorpropiM-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-propil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorpropil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorpropil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

246

4’-[[2-(3,3,3-trifluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2'-propil[1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-propil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3,3-trifluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-(etoksimetil)[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(2,2-difIuorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(3,4-dimeti l-5-izoksazolil )-2 ’-propil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(2,2-difIuorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-propil[1,r-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(1 -hidroksieti I )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinii)oksi]metil]-2’-(1-hidroksi-1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metilj-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1 J’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikioheptimidazolii )meti i]-2’-( 1 -hidroksieti f)[ 1,1 '-bifenil]-2-su!fonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikioheptimidazolii )metil]-2'-( 1 -hidroksi-1 -metiletil)[1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-oksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil-1cikloheptimidazolil)metil]-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1 -il)[1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4pi ridini i)oksi]meti l]-2’-(3,3,3-trifl uorpropil )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(3,3,3-trifl uorpropil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

245

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1-cikloheptimidazolil)metil]-2’-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1-cikloheptimidazolil)metil]-243,3,3-trifluorpropil)[1 ,r-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2'-propil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-propil[1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -ciklohepti m idazolil)met i l]-2’-propil[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikloheptimidazoli l)meti l]-2’-propil[ 1,1 ’^:bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridini l)oksi]meti l]-2’-(2-fluoretoksimeti l)[ 1,1 ’-bifenil]-2-su!fonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4pirid ini l)oksi]meti l]-2'-(2-fluoretoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-su!fonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2’-(2-fluoretoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -ei kloheptimidazolil)metil]-2'-(2-fluoretoksimetil )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(1 -hidroksi-1 -metiletil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1_l3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(1-hidroksietil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1-il)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]meti l]-2’-( 1 -hidroksietil )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(1 -hidroksi-1 -metiletil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

244

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridini!)oksi]metil]-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1 -il)[1,1 ’-bifenii]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2’-(1 -hidroksi eti I)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2'-(1 -hidroksi-1 -meti lėti l)[ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido; ,

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2’-(1,2,3,4-tetrahidrofur-1 -i I) [ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-( 1-hidroksi-1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-( 1 -hidroksieti I)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil5-izoksazolil)-2’-(2-etoksietil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-etil-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridini l)oksi]meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2,2-dimetilpropil)-4’-[[(3-metoksi-2,6dimetil-4-piridinil)oksi]metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-(2-etoksietil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil4- pi ridi ni I )oksi]meti I] [ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-buti!-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3- izoksazolil)-2’-(2,2-dimetilpropil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-etil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(2-etoksietil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4'-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(2,2-dimetilpropil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4’-[4-eti 1-1 -[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido ir jų druskų.

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1,rbifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2metoksimetil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-met il-2-propil-1 H-imidazol-5karboksamido;

4'-[4-etil-1-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2metoksimetil][1,1 ’-bifenil]-4-il]met ii ]-2-propi I -1 H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-[(1,1 -dimetiletoksi)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-(3,3-difluorbutil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(4,5-dimetilizoksazol-3-il)-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-(3,3,3-trif!uorpropil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2'-(2-metilpropil)[1,1’-bifenii]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-(3-metilbutil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5- » dimetilizoksazol-3-il)-2'-(2-hidroksietil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-(2-fluoretil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2,2difluoretoksimetil)-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(N-metoksi-N-metilaminoetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-butil-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

237

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-(2-metoksietoksi)[1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-[(2-metil)propoksi][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2,2,2trifluoretil)-N-(4,5-dimeti! izoksazol-3-il)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-i I) meti l]-2’-( 1,1 difluoretil)-N-(4,5-dimetilizoksazol-3-il)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5dimetilizoksazol-3-il)-2’-(3-fluorpropil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazol ii )-2’-(3,3,3-trifl uorpropi l)[ 1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(2-fluoretoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimeti!-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]-2’-etoksimetil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-oxo-2-propil1-cikloheptimidazolil)metil]-2’-(etoksimetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(2,2,2-trifluoretoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non.-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(etiisulfonil)amino][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4_l5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(2-metilpropoksi)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-chlor-N(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4- [(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[[(4,5-dimetil3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-acto rūgšties etilo esterio;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N2-(1-oksopentil)-N-propil-L-valinamido;

236

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N2-(1-oksopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamido;

4’-[(3,5-dibutil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirol idinil )meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[2-[[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino}sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]metilamino]etil]acetamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(4,4-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)meti l][1,1 ’-bifeni l]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil- <

4’-[(2-butil-3,4-dihidro-4-okso-3-chinazolinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido; *

4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-piridinil)oksi]metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazo I i I) [ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[[(3-metoksi-2,6-di metil-4-piridini I )oksi]meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1,1’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridini l)oksi]metil]-2’-(metoksimeti I )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2,7-dietil-5H-pirazol[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[2-butil-3-[[2’-[[(4,5-dimetii-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-3,4-dihidro-4-okso-6-chinazoiinil]-N’-metil-N’-(1-metiletil)karbamido;

235

4’-[(3,5-dibutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -ciklohepti midazolil )meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[[(2-etil-4-chinolinil)oksi]metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1 -pi roi idi ni l)m et i l][ 1,1 ’-bifenil]-2-suifonamido;

N-(4,5-dimetii-3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-eti l-4-chinolini I )oksi]meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

234

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetii3- izoksazoiil)-2’-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-i l)meti l]-2’-[( 1,2dihidro-2-okso-1 -piridinil )metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazoii I )[1,1 ’-bifeni l]-2sulfonamido;

4-chlor-1 -[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)ami nojsulfoni!][ 1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-fluor-4’-[( 1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso2- propi 1-1 -cikloheptimidazol il)meti l][1,1 ’-bifenil}-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(propoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(metiletoksi)metil][1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(metilsulfonil)amino][1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

(S)-N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4il]metii]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propiljpentanamido;

(S)-N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolii)amino]sulfonii][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;

233

N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]su Ifon i l][ 1,1 ’-bifeni l]-4-i I ] meti l]-N2-( 1 -oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-[(4-fluorfenil)metil]-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(fenoksimetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(1 H-pirazol-1ilmetil)[1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N,N-dimetil-N2-(1-oksobutiI)-L-va!inamido;

N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N, N-dimetil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1 ’bifenil]-4-ii]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2-chlor-2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,1’bifeniI]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-(ciklobutilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bif en i I ]-4-i I jmeti l]-N-m eti I-L-val i nam ido;

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil )am i no]sulfon il][ 1,1 ’-bifenil]-2-karboksamido;

N,N-dimetil-4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksamido;

N-metil-4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2’-(metoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[[(3-metoks-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metil]-2’-metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metil]-2’-metil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

232

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-va!inamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4'-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -ci klohepti midazoli I )meti l]-2’ -(hidroksimetil )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido,

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-nitro[1,1 ’-bifenilJ-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-izoleucinamido;

N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]su Ifoni I ][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazoiil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni i]-4-il]meti I]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazo[il)amino]sulfonil][1 ,T-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-leucinamido;

N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamido;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-( 1 -okso-3-fenilpropil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metiljN-metil-N2-(fenilacetil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenilj-4-il]metil]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]suifonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-leucinamido;

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-leucinamido;

231

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-valinamido;

N2-(ciklopropilcarbonil)-N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-( 1 -okso-3-fenilpropil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(fenilacetil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1 -oksoheksil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1₎r-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-4-il]metil]N-etil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-i I] m et i I ]N-heksil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-ciano[1,1 ’-bifeni l]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-hidroksimetil[1,1’bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazol ii )-2’-meti l[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’- * (cianometii)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido; 4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'(cianometil)-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil- A

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil- ;

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksirūgšties metilo esterio;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksirūgšties;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil>

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(propilsulfonil)amino][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonilJ[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N(l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;

N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N(l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;

N-(4,5-dimetii-3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dirrietil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[(2-propil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil][1,1’-bifenil]-2sulfonamido;

N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Hi m idazo[4,5-b]pi ridin-3-i l)meti I][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti I ]-N, 3,3-trimeti I butanami do;

229

N2-[[2'-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N,N-dimetil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4-acetil-N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti l]-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-3-etoksi-N-metil-2tiofenkarboksamido;

[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties

[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-i l]meti l]meti I karbamo rūgšties etilo esterio;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2'-[(formilmetilamino)-metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciklopropankarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N,2dimetilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5d i meti I-3-izoksazol i I )am i no]s ulfon i l][ 1,1 ’-bifeni I]-2-ii jmet i I ]-2-metoks i-N metilacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni!]-2-il]metil]-N-metil-4pentinamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5d imetil-3-izoksazolil )am ino]suifonii][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-Nmetilciklobutankarboksąmido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-N ,3dimetilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metii]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenii]-2-il]meti l]-N,2,2trimetilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti l]-3-metoks i-Nmetilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5d i metiI-3-izoksazol ii )amino]sulfon i l][ 1,1 ’-bifen il]-2-il]meti l]-2-etoksi-N metilacetamido;

225

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2furankarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N ,4dimetilpentanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(4,5- , dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3tiofenkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]~2-il]metil]-N- ?

metiiciklopentanacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(4,5- X dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilcikloheksankarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2 ’-[[(4,5- 3’· dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-N, 3dimetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen i l]-2-il]meti l]-2-fl uor-N metilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni 13-2-iI]meti l]-3-fl uor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-4-fl uor-Nmetilbenzamido;

226

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilcikloheksanacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5imetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]metif J-2-fl uor-Nmetilbenzenacetamido;

, N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)mėtil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetiI-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-4-fluor-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N, N’,N’trimetilkarbamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-ii)rnetil]-2’-[[(4,5dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-2-il]metil]-N’-(1,1-dimetiletil)-Nmetilkarbamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-brom-3metil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pi rol idi ni I )meti I ][ 1,1 ’-bif eni l]-2sulfonamido;

224

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil )-2’-propil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-etoksimetil[1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-hidroksimetil[1,T-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(5-(N,N-dimetilkarbamoil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N(4,5-dimetil-3-izoksazolil )-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(5-metoksikarboniI-2-n-propil-4-chlorimidazol-1 -il)metil]-N-(4,5- i dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(5-acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3- W izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(3-metilizoksazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido; >

4’-[(7-karboksi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)-[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4'-[(7-metoksikarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(7-karboksi-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazol i I)-[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

223

4’-[(7-metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(4,5-dimetil-3izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-propil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(3-metil-2okso-1-imidazolidinil)metil]-N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)[1,T-bifenil]-2sulfonamido;

(S)-2-[N-[2’-[[N-(3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4iljmeti I ]-N-(1 -oksopentil)amino]-3, N-dimetilbutanamido;

(S)-2-[N-[2’-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3, N-dimetilbutanamido;

4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(2-okso-1pi rol idi ni I )meti l]-N-(4,5-dimeti I-3-izoksazol i I) [1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

(S)-N-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bif enil]-4il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]pentanamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil]-4’[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[2-(2-metoksietil)-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-i l)meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-4’-[2-(2-etoksimetil)-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-i l)meti l][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formil-N(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-[1,r-bifenil]-2-suJfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(2-okso-1 -pirolidi nil )m et i l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1’-bifenil]-2sulfonamido;

222

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formil-N(4,5-di metil-3-izoksazolil )-[1.1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2'-[(metilamino)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazol ii)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1, Tbifenil]-4-iljmetil]-N-metil-2-propil-1H-innidazol-5-karboksamido; ir jų druskų.

4?

bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1H-imidazol-5-karboksamido; |

4'-[4-etil-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-metil][1 ,T- a

4’-[4-etil-1 -[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksa.zolil)amino]sulfonil]-2metoksimetil][1,1 ’-bifeni l]-4-il]meti l]-N-meti l-2-propil-1 H-imidazol-5karboksamido;

4’-[4-etil-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2metoksimetil][1 J'-bifenil]-4-il]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-[(1,1-dimetiletoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[2-(3,3-difluorbutil)-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N(3,4-dimetilizoksazol-5-il)-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridinil)oksi]metilj-2’-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-metilpropil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetil izoksazol-5-il )-2’-(3-meti lbutil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-hidroksietil)[1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimeti! izoksazol-5-il)-2’-(2-fluoretil )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

221

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metii]-2’-(2,2difluoretoksimetil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(N-metoksi-N-metilaminometil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-chlor-3metil-5-izoksazolil)-2’-trifiuormetil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3metilizoksazol-5-il)-2’-trifluormetil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(4-brom-3-metil-5*izoksazolil)-4’-[(2-butil-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1-en-3-iI)metil]-2’-trifluormetil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-butil-N-(3,4dimetilizoksazo!-5-il)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_l4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(2-metoksietoksi)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-[(2-metil)propoksi][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butiI-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-(2_I2,2trif luoreti I )-N -(3,4-di met ilizoksazol-5-il )[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-i I) meti l]-2’-( 1,1 difluoretil)-N-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(3-fluorpropil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4dimetilizoksazol-5-il)-2’-(3,3,3-trifluorpropil)[1,1'-bifenii]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(2-fluoretoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetii-4piridini l)oksi]meti l]-2’-etoksimetil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahid,^ro-8-okso-2-propil1 -cikloheptimidazolil)metilJ-2’-(etoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(2,2,2-trifluoretoksi)metil][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil )-2’-[(etil sulfonil )ami no][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

220

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(2-metilpropoksi)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-chlor-N(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4- [(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[[(3,4-dimetil- λ

4’-[(3,5-di butil-1 H-1,2,4-triazol-1 -ii )meti l]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[2-[[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo[4,5-b]piridi η-3-i l)metil][ 1,1 ’-bifenil]-2-il]meti Ijmetil aminojetil]acetamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(4,4-dimetil-2-okso-1 -pi rolid inil)met i i][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pi rol id i ni I )meti I ][ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-okso1-pirolidinil)metil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-Lvalinamido;

4’-[(2-butil-3,4-dihidro-4-okso-3-chinazolinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-piridinil)oksi]metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[[(3-metoksi-2,6-d imeti l-4-pi ridi nil )oksi]meti!][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4’[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil-1-cikloheptimidazolil)metil][1,1’bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4p i rid ini I )oksi]met i l]-2’-( metoksi meti I )[1,1 ’-bifeni l]-2-sulfonam ido;

219

4’-[(2,7-dietil-5H-pirazol[1,5-b][1,2,4]triazol-5-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[2-butil-3-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4iljmetilj-SYdihidro^-okso-e-chinazolinilj-N’-metil-NYl-metiletihkarbamido;

4’-[(3,5-dibutil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazol il)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -ci klohepti m i d azol ii) met i l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[[(2-etil-4-chinolini!)oksi]metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1 -pi rolidinil)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4[[(5,6,7,8-tetrahidro-2-etil-4-chinolinil)oksi]metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil )-2’-( 1 H-pirazol-1 -i I m eti I) [ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(1,2dihidro-2-okso-1 -piridinil )metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazoli l)[1,1 ’-bifeni l]-2sulfonamido;

4-chlor-1-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4i!]metil]-2-propil-1 H-imidazol-5-karboksamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-fluor-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso2-propi 1-1 -ci klohepti m idazol i I )meti I ][1,1 '-bifeni l]-2-sulfonam i do;

217

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(propoksimetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(metiletoksi)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(metilsulfonil)amino][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

(S)-N-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;

(S)-N-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4il]metil]-N-[2-metil-1-[(4-metil-1-piperazinil)karbonil]propil]pentanamido;

N-(3,3-dimetilbutil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N2-(1-oksopentiI)-Lvalinamido;

N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-[(4-fluorfenil)metil]-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolii)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-karboksamido;

N,N-dimetil-4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksamido;

N-metil-4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil1 -ciklohept’imidazolil)metil]-2'-(metoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4'-[[(3-metoksi-2,6-dimetil-4piridini I )oksi]meti l]-2’-metil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[(1,4,5,6,7,8-heksahidro-8-okso-2-propil- ;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil )-2’-nitro[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-izoleucinamido;

N2-(ciklopropilkarbonil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimeti l-5-izoksazoli l)ami nojsulfonil][ 1,1 ’-bifenil]-4-i Ijmeti I]N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-izoleucinamido;

214

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-izoleucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetiI-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-leucinamido;

N2-(ciklopropilkarbonil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-leucinamido;

N2-[[2’-[i(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(fenilacetil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazoliI)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-il]met i I]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-leucinamido;

N 2-[[2’-[[(3,4-di m et i I -5-izoksazoli l)ami nojsulfoni l][ 1,1 ’-bifenil]-4-il]meti I]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-leucinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksopropil)-L-valinamido;

N2-(ciklopropilkarbonil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]suifonii][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-okso-3-fenilpropil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(fenilacetil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-i l]met i I ]N-metil-N2-(3-metil-1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksoheksil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetiI-5-izoksazolil)amino]sulfonii][1,1’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazoiil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I j-4-il]metil]N-etil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-heksil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

215

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]suifonil]-2-ciano[1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-hidroksimetil[1,Tbifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-metil[1,r-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’(cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-fluor[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(metoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

213

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksirūgšties metilo esterio;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3_I4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-karboksirūgšties;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(propilsulfonil)arbino][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-il]met ii ]-N (l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;

N-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-il]meti I ]-N (l-oksopentil)-L-valino metilo esterio;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil]-4’[(2-propil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-i l)meti I] [ 1,1 ’-bifeni I ]-2sulfonamido;

N-[[2’-[[(3,4-dimetil-54zoksazolil)amino]sulfonil]-4-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-4-il]metil]N2-( 1 -oksopentil)-L-val inamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N-metil-N2-(1 -oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]N, N-dimetil-N2-( 1 -oksopentil)-L-valinamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4-acetil-N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilbenzamido;

212

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-3-etoksi-N-metil-2tiofenkarboksamido;

4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil- J 5-izoksazolil)-2’-[(formilmetilamino)-metil][1,r-bifenil]-2-sulfonamido; F

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[[(3,4dimetii-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N-metilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4- f dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti Ij-Nmetilciklopropankarboksamido; . '

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(3,4di metil-5-izoksazolil)amino]sulfon il][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti l]-N ,2dimetiipropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-I[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 '-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4_l4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-Nmetilacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-N-meti I-4pentinamido;

208

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilciklobutankarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,3dimetilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[>(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2trimetilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1 ,r-bifenil]-2-il]metil]-3-metoksi-Nmetilpropanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimet i l-5-izoksazolil )amino]sulfon il][ 1,1 ’-bifenil]-2-il]meti l]-2-etoksi-Nmetilacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti I ]-N-meti I-2furankarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-2-il]metil]-N,4dimetilpentanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-i IJmeti I ]-N-meti I-3tiofenkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-i l]met i l]-Nmetiicikiopentanacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifen il]-2-i l]met i I j-Nmetilcikloheksankarboksamido;

209

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I ]-2-i l]meti I]-N, 3dimetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil J-2-il]meti l]-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3_rdiazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-2-fluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4dimetil-5-izoksazo!il)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)meti l]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-4-fluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2'-[[(3_; 4- fe dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-Nmetilcikloheksanacetamido; i·

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)meti l]-2’-[[(3,4- š dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-2-fluor-N - sf metilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-3-fluor-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-4-fluor-Nmetilbenzenacetamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-2-i!]metil]-N,N’,N’trimetilkarbamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-2-il]metil]-N’-(1,1-dimetiletil)-Nmetilkarbamido;

210

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,r-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties etilo esterio;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]metilkarbamo rūgšties 2-metilpropilo esterio;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-,1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metilJ-N,3,3trimetilbutanamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2piridinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3piridinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-i IJmeti I ]-N-meti I-3piridinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-N,1 -dimetil-1 H-pirol2-karboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,2,3tiadiazol-4-karboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4d i meti I-5-izoksazol i I )am i nojsulfon i l][ 1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti i]-N, 5-d i metil-2pirazinkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-2-il]metil]-N,3,5-trimetil-4izoksazolkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-2-il]meti IJ-N, 3-di meti I-2tiofenkarboksamido;

211

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2'-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni J]-2-il]metii]-N,5-dimetil-2tiofenkarboksamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I ]-2-i l]meti l]-3-ciano-Nmetilbenzamido;

N-[[4-r(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[i(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-4-ciano-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-2-metoksi-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-2-chlor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-2’-[[(3,4- « dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-3-chlor-Nmetilbenzamido; Λ

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]~2’-[[(3,4- # dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il]metil]-4-chlor-N- I» metilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-il}metii]-2,3-difluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4^ dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I ]-2-i l]meti l]-3,4-difluor-Nmetilbenzamido;

N-[[4-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[[(3,4dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni I ]-2-i l]meti l]-3,5-difluor-Nmetilbenzamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4-brom-3metil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pi rolid i n i I )meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-N-(3-metoksi--5-metil-2-pirazinil)[1,T-bifenil]2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1,-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2'-propil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-etoksimetil[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetii5-izoksazolil)-2’-hidroksimetil[1 ,T-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[(5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-n-propil-4-chlorimidazoi-1-il)metil]-N(3,4-di meti l-5-izoksazol i I)-[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(5-metoksikarbonil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4dimetil-5-izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

207

4’-[(5-acetil-2-n-propil-4-chlorimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-etil chi nol in-4-i I )oksi meti l]-N-(3-met ii izoksazol-5-i l)[ 1,1 ’-bifen i l]-2sulfonamido;

4’-[(2-etilchinolin-4-il)oksimetil]-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)[1,T-bifenil]2-sulfonamido;

4’-[(7-karboksi-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[(7-metoksikarbonil-2-etilbenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(7-karboksi-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(7-metoksikarbonil-2-etoksibenzimidazol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5izoksazolil)-[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazol ii )-2’-propil [ 1,1 ’-bifenilj-2-sulfonamido;

4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(3-metil-2okso-1 -im idazolidinil )metil]-N-(3,4-dimetil-5-izoksazoli l)[ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

206 (S)-2-[N-[2’-[[N-(3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4il]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetilbutanamido;

(S)-2-[N-[2’-[[N-(4-brom-3-metil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-(1-oksopentil)amino]-3,N-dimetiIbutanamido;

4’-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil]-2’-[(2-okso-1pi rol idini l)meti l]-N-(3,4-dimeti l-5-izoksazol i l)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)-2’-[(2-okso-1 -pirol i di ni I) meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

(S)-N-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-4il]metil]-N-[2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil]pentanamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil]-4[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1’-bifenil]-2sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[2-(2-metoksietil)-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-il )meti l][1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)-4’-[2-(2-etoksimetil)-4-okso-1,3diazaspiro[4,4]non-1 -en-il)meti!][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formil-N(4,5-dimetil-3-izoksazolil)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3dimetil-2-okso-1 -pi rol i di ni I )m eti l]-N-(3-metoks i -2-pi razi n i I) [ 1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3dimetil-2-okso-l -pirolidinil)metil]-N-(3,6-dimetil-2-pirazinil)[1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(2-okso-1 -pi rol id i nil )meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3-chlor-2p i razi ni I )-2’-[( 3,3-di meti I-2 -okso-1 -pi rol id i ni I) meti l][ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4'-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-[(3,3d i met ii -2 -okso-1 -pi rol i di ni I )meti l]-N-(2-pi razi ni I)[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(3-metil-2-okso-1-imidazolidinil)metil][1,1’-bifenil]-2sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1 -pirolidinil)metil][1,1 ’-bifenil]-2sulfonamido;

205

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-2’-formil-N(3,4-di meti l-5-izoksazol i I)-[ 1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-[(metilamino)metil][1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1 -en-3-il)metil]-N-(4,5-dimetil3-izoksazolil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

5-izoksazolil)-2’-[(3,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinil)metil][1,1’-bifenil]-2sulfonamido; į,

N2-[[2’-[[(4,5-dimetil-3-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-[(3,3-dimetil-2-okso- ;

5-izoksazoiil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifenil]-2-acto rūgšties etilo esterio;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]metilj N2-(1 -oksopentil)-N-propil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil][1,T-bifenil]-4-il]meti!]N2-(1-oksopentil)-N-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-L-valinamido;

5. Junginys pagal 1 punktą kuriame R₃ yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, kuriuose nepriklausomai yra tokie 2 pakaitai: alkilas arba halogenas.

6. Junginys pagal 5 punktą kuriame R1 yra E

7. Junginys pagal 6 punktą kuriame R₂ yra alkilas, halogenalkilas, alkoksialkilas arba halogenalkoksialkilas.

8. Junginys pagal 6 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

9. Junginys pagal 8 punktą kuriame Y yra Q.

10. Junginys pagal 5 punktą kuriame Rf yra Ė

11. Junginys pagal 10 punktą kuriame R₂ yra alkilas, halogenalkilas, alkoksialkilas arba halogenalkoksialkilas.

12. Junginys pagal 10 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

13. Junginys pagal 12 punktą kuriame Y yra Q.

204

14. Junginys pagal 5 punktą kuriame Ri yra

15. Junginys pagal 14 punktą kuriame R₂ yra alkilas, halogenalkilas, alkoksialkilas arba halogenalkoksialkilas.

16. Junginys pagal 14 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

17. Junginys pagal 16 punktą kuriame Y yra Q.

18. Junginys pagal 1 punktą kuriame R₂ yra alkoksialkilalkilas, halogenalkilas arba halokgenalkoksialkilas.

19. Junginys pagal 18 punktą kuriame R3 yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, turintys nepriklausomai tokius 2 pakaitus: alkilą arba halogeną.

20. Junginys pagal 1 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

21. Junginys pagal 20 punktą kuriame R₃ yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, turintys nepriklausomai tokius 2 pakaitus: alkilą arba halogeną.

22. Junginys pagal 20 punktą kuriame Y yra Q.

23. Junginys pagal 22 punktą kuriame R₃ yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, turintys nepriklausomai tokius 2 pakaitus: alkilą arba halogeną.

24. Junginys pagal 1 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

25. Junginys pagal 1 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

26. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausomo susirgimo gydymui/

27. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti hipertenzijos gydymui.

28. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti plautinės hipertenzijos gydymui.

238

29. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti pirminės plautinės hipertenzijos gydymui.

30. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti hipertenzijos dėl mažo renino kiekio gydymui.

31. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymui.

32. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vyrų arba moterų seksualinės funkcijos sutrikimo gydymui.

33. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti širdies nepakankamumo gydymui.

34. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti aterosklerozės gydymui.

35. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti restenozės gydymui.

36. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti endotoksemijos gydymui.

37. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti ląstelių augimo inhibavimui.

38. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti vėžio gydymui.

39. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti migrenos gydymui.

40. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti astmos gydymui.

41. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti išemijos gydymui.

42. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti povoratinklinės hemoragijos gydymui.

43. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti gerybinės prostatos hipertrofijos gydymui.

44. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti inkstų, glomerulių arba mezangijų ląstelių sutrikimų gydymui.

44(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-(fenoksimetil)[1,1 ’-bifenil]-2-sulfonamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(1H-pirazol-1ilmeti I )[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1 -oksopentil)-L-valinamido;

N2-(ciklopropilkarbonil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1 ’-bifeni l]-4-i I] meti l]-N, N-dimetil-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonii][1,1 ’-bifeni l]-4-i i]m et i I]N,N-dimetil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;

216

N2-(ciklopropilkarbonil)-N2-[[2'-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,r-bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetilL-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(metoksimetil)[1,1 ’bifenil]-4-il]metil]-N,N-dimetil-N2-(1-oksobutil)-L-valinamido;

N2-[[2-chlor-2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazoIil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4, il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5-izoksazolil)amino]sulfonil]-2-(trifluormetil)[1,1 bifenil]-4-il]metil]-N-metil-N2-(1-oksopentil)-L-valinamido;

N2-(ciklobutilkarbonil)-N2-[[2’-[[(3,4-dimetil-5izoksazolil)amino]sulfonil][1,1’-bifenil]-4-il]metil]-N-metil-L-valinamido;

45. Junginys pagal 1 punktą skirtas panaudoti ūmaus arba chroniško inkstų nepakankamumo gydymui.

46. Farmacinė kompozicija nuo endotelino arba nuo angiotenzino-ll priklausančių sutrikimų gydymui, besiskirianti tuo, kad į ją įeina farmaciškai priimtinas tirpiklis arba skiediklis ir bent vieno junginio pagal 1 punktą efektyvus kiekis.

47. Junginys, kurio formulė

239 kurioje

R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte; '

Rso yra hidroksilas, chloras, bromas, jodas, -0S02-alkilas arba

-OSO₂-ariias; o

R51 yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė.

48. Junginys pagal 47 punktą kuriame R51 yra -CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃ arba -CH₂OCH₂-arilas.

49. Junginys, kurio formulė (LV!) kurioje

R_b R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o ·

R51 yra tinkama azotą blokuojanti grupė.

50. Junginys pagal 49 punktą kuriame R51 yra -CH2OCH2CH2OCH3, -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, -CH₂OCH₃ arba -CH₂OCH₂-arilas.

51. Junginys, kurio formulė (LVII) kurioje

R1 ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o R52 yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃.

52. Junginys pagal 51 punktą kuriame

240

Rt yra Δ - Ė · G arba M

53. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima tokias stadijas:

a) atskylančios grupės R50 pakeitimą per R1-H junginio anijoną junginyje, kurio formulė:

kur R1, R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, R₅₀ yra hidroksilas, chloras, bromas, jodas, -OSO2-alkilas arba -OSO2-arilas, o R51 yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė, naudojant Mitsunobu reakciją arba S_n1 arba S_n2 pakeitimo reakciją ir atskleliant minėtą azotą blokuojančią grupę reikiamomis sąlygomis;

b) azotą blokuojančios grupės R51 atskėlimą iš junginio, kurio formulė kur R₁₍ R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o R51 yra tinkama azotą blokuojanti grupė;

c) junginio, kurio formulė

X” (LVII)

241 metaloorganinį kopuliavimą su junginiu, kurio formulė i⁵⁴ °² ¥y^S'N'^R3 (LIK) kur Ri, R₂ ir R₃ yra tokie, kaip apibudinta aprašant i formulės junginius, o R₅₁yra tinkama azotą blokuojanti grupė; kai R₅₂ yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃, tai R₅₄ yra boro rūgšties, boro rūgšties esterio arba stanano darinys; kai Rs₂ yra boro rūgšties, boro rūgšties esterio arba stanano darinys, tai R54 yra chloras, bromas, jodas arba -OSO₂CF₃;

d) junginio, kurio formulė

H₂N kur R1 ir R₂ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o R₅₁ yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė, acilinimą acilinimo agentu, kurio formulė R₅₅-(C-O)R₂₂, R₁₉N=C=O, R55-CO₂Ri8, R₅₅SO₂R₂₂, kur R^, R19 ir R₂₂ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o R55 yra rūgštį aktyvuojanti grupė, a: ha padaroma naudojant rūgštį aktyvuojantį agentą ir atskeliant minėtą azotą blokuojančią grupę tinkamomis sąlygomis; arba

e) junginio, kurio formulė

OHC (LXI) kur R1 ir R₂ yra tokie, kaip apibudinta 1 punkte, o R51 yra vandenilis arba tinkama azotą blokuojanti grupė, redukcinį amininimą aminu, kurio formulė

242 o

vandenilis arba alkilas—O nh₂ (LXII) kur R₂₃, R₂₄ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, ir atskeliant azotą blokuojančią grupę tinkamomis sąlygomis.

54. Junginys pagal 1 punktą pasirinktas iš grupės, susidedančios iš: 4’-[(2-butil-4-okso-1,3-diazaspiro[4,4]non-1-en-3-il)metil]-N-(3,4-dimetil5-izoksazolil)-2’-etil[1,1’-bifenil]-2-sulfonamido;

55. Junginys, kurio formulė LXX:

kurioje R2 yra toks, kaip apibūdinta 1 punkte;

R3 yra izoksazol-5-ilas arba izoksazol-3-ilas, kuriuose nepriklausomai yra tokie 2 pakaitai: alkilas arba haiogenas; o

Rf yra bet kokia grupė, kad gautas junginys turėtų mažesnį nei 5 mikromoliai afiniškumą (IC50) ir ATJ ir ET_A receptoriams.

248

56. Junginys pagal 5 punktą kuriame Ri yra

57. Junginys pagal 56 punktą kuriame R₂ yra alkilas, halogenalkilas, alkoksialkilas arba halogenalkoksialkilas.

• 58. Junginys pagal 56 punktą kuriame R₂ yra -CH₂Y.

59. Junginys pagal 58 punktą kuriame Y yra Q.

60. Junginys enantiomerai, diasteriomerai ir jų druskos.