KR102073048B1 - 케토헥소키나제 억제제로서의 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 - Google Patents

케토헥소키나제 억제제로서의 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 Download PDF

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Abstract

케토헥소키나제 억제제로서의 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 화합물을 필요로 하는 포유동물에게 그것을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

케토헥소키나제 억제제로서의 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산
케토헥소키나제 억제제로서의 치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 화합물을 필요로 하는 포유동물에게 이를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 연관된 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사이다. 이 질환은 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 둘 다에서의 결함으로부터 유발된 혈액 글루코스의 높은 수준을 특징으로 한다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 제1형 및 제2형으로 인식된다. 제1형 당뇨병 (T1D)은 신체의 면역계가, 혈액 글루코스를 조절하는 호르몬 인슐린을 제조하는 신체의 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 파괴할 때 발병한다. 생존하기 위해, 제1형 당뇨병을 갖는 사람들은 인슐린을 주사 또는 펌프에 의해 투여받아야 한다. 제2형 당뇨병 (일반적으로 T2D로 지칭됨)은 통상적으로 인슐린 저항성 또는 허용가능한 글루코스 수준을 유지하기 위한 인슐린이 불충분하게 생산되는 경우에 발병한다.
T2D가 고혈당증 및 인슐린 저항성과 가장 일반적으로 연관되며, T2D와 연관된 다른 질환으로는 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 징후이고, 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 간경변증 및 궁극적으로 간세포성 암종을 포괄하는 간 상태의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는 상승된 간 지질을 갖는 개체 중 최대 비율을 차지하고 있기 때문에 1차 지방간 질환으로 여겨진다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질, 염증 세포 침윤, 간세포 풍선화의 존재 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 갖는 모든 개체가 NASH로 진행되지 않을지라도, 상당 부분은 진행된다.
최근 인간 데이터는 프룩토스 소비가 NAFLD/NASH 발병의 원인이 될 수 있다고 제안한다 (Vos, M. B., 및 Lavine, J. E. (2013, Hepatology 57, 2525-2531). 글루코스와 비교하여, 프룩토스는 신생 지질 합성 (Stanhope, K. L., Schwarz, et al., (2009), J Clin Invest 119, 1322-1334)을 상당히 상승시키며, 이는 NAFLD를 갖는 환자의 뚜렷한 특성 (Lambert, J. E., et al., (2014), Gastroenterology 146, 726-735)이다. 인간에서의 연구는 단기 프룩토스 섭식이 간 트리글리세리드의 증가를 유발하고, 프룩토스 소비의 제거가 간 트리글리세리드 축적을 역전시킬 수 있다고 입증하였다 (Schwarz, J. M., Noworolski, et al., (2015), J Clin Endocrinol Metab 100, 2434-2442). 더욱이, NAFLD를 갖는 청소년에서, 10일 동안 당 섭취의 50% 감소는 간 트리글리세리드를 20%만큼 감소시켰다 (Schwarz, J. M., Noworolski, et al., (2015) PP07-3: Isocaloric Fructose Restriction for 10 Days Reduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and African American Children. http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.OABA.6.PP07-3).
T2D, 비만 및 NAFLD/NASH 및 연관된 동반질환, 예컨대 심혈관 질환 및 졸중의 높은 유병률은 예방적 관리 및 치료적 개입 둘 다에 대한 증가된 요구로 이어졌다. T2D를 위한 현행 약물요법은, 인슐린 분비를 증가시키고, 인슐린 작용에 영향을 미치고 (티아졸리딘디온 (TZD), 비구아니드), 지질 대사를 변경하고 (TZD의, 피브레이트), 중추-섭식 행동에 영향을 미치고, 요글루코스 배설을 촉진하고 (SGLT2 억제제), 영양 흡수를 감소시키는 (리파제 억제제) 작용제를 포함하는 전략의 범위이다. 프룩토스의 억제 KHK 대사는 현행 치료 전략에 대한 신규 대안을 제공한다.
케토헥소키나제 (KHK)는 프룩토스 대사에서 주요 효소이고, 프룩토스의 프룩토스-1-포스페이트 (F1P)로의 전환을 촉매한다. KHK는 KHKa 및 KHKc로 표시되는 2개의 선택적 mRNA 스플라이스 변이체로 발현되며, 제3 엑손의 선택적 스플라이싱으로부터 유발된다. 프룩토스 인산화에 대한 KHKc의 친화도 및 용량은, 훨씬 더 낮은 Km에 의해 증명된 바와 같이, KHKa보다 훨씬 더 크다 (Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012). KHKa가 편재적으로 발현되는 반면에, KHKc의 발현은 신체에서 프룩토스 대사의 1차 부위인 간, 신장 및 장에서 가장 높다 (Diggle CP, et al. (2009) J Histochem Cytochem 57:763-774; Ishimoto, Lanaspa, et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012). 추가적으로, 기능 상실 돌연변이는 당의 섭취 후에 소변에서의 프룩토스의 출현을 제외하고 어떠한 유해 효과도 갖지 않는 것으로 인간에서 보고된 바 있다.
프룩토스 대사에 수반되는 보다 가혹한 상태는, F1P의 분해를 담당하는 효소이며 경로에서 KHK 단계의 바로 하류인 알돌라제 B (유전자: ALDOB)의 결함으로 인한 유전성 프룩토스 불내성 (HFI, OMIM #229600)이다 (Bouteldja N, et al., J. Inherit. Metab. Dis. 2010 Apr;33(2):105-12; Tolan, DR, Hum Mutat. 1995;6(3):210-8; http://www.omim.org/entry/229600). 이는 20,000명의 사람들 중 추정 1명에게 영향을 미치는 드문 장애이고, 돌연변이는 F1P의 축적, ATP의 고갈 및 요산의 증가를 유발하며 그의 조합은 다른 대사 교란 중, 저혈당증, 고요산혈증 및 락트산 산증을 유발한다. HFI는 식이 프룩토스를 대사하는 신체의 능력을 손상시키고, 이는 급성 증상 예컨대 구토, 중증 저혈당증, 설사 및 복부 불쾌감을 유발하며, 이는 장기간 성장 결함, 간 및 신장 손상 및 잠재적으로 사망으로 이어진다 (Ali M et al., J. Med. Genet. 1998 May:35(5):353-65). 환자는 일반적으로 진단 전에 삶의 처음 몇 년에 걸쳐 앓으며, 유일한 치료 과정은 식이에서 프룩토스를 피하는 것이다. 이것은 음식물 품목의 대부분에서 이 다량영양소가 존재하기 때문에 어렵다. 신체 증상뿐만 아니라, 많은 환자는 그의 비통상적 식이의 결과로서 정서적 및 사회적 고립을 경험하고, 엄격한 식이 제한을 지키도록 끊임없이 노력한다 (HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. Accessed 14 December 2015). 심지어 그들이 무증상으로 나타날 때에도, 일부 환자에게는 NAFLD 및 신장 질환이 발병되며, 이는 유일한 치료 옵션으로서의 자기-부과 식이 제한의 불충분함 및 이 상태에 대한 높은 미충족 의료 필요를 강조한다.
고혈당 상태에서, 내인성 프룩토스 생산은 글루코스가 중간체로서 소르비톨을 사용하여 프룩토스로 전환되는 경로인 폴리올 경로를 통해 발생한다. 이 경로의 활성은 고혈당증에서 증가한다. 이들 연구에서, 저자는 KHK null 마우스가 글루코스 유발 체중 증가, 인슐린 저항성 및 간 지방증으로부터 보호되었으며, 이는 고혈당 상태 하에 내인성으로 생산된 프룩토스가 인슐린 저항성 및 간 지방증에 기여할 수 있다고 입증하였다 (Lanaspa, M.A., et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013). 따라서, KHK의 억제는 내인성 또는 섭취된 프룩토스의 하나 또는 둘 다의 변경이 수반되는 많은 질환에 이익을 줄 것으로 기대된다.
당뇨병 (T1D 및/또는 T2D), 특발성 T1D (제1b형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 T2D (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환 (예를 들어, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화), 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 비만, 섭식 장애, 과다 당 갈망, 이상지혈증 (고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤 및 저 HDL 콜레스테롤 포함), 고인슐린혈증, NAFLD (관련 질환 예컨대 지방증, NASH, 섬유증, 간경변증 및 간세포성 암종 포함), HFI, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군을 포함하여 심혈관대사 및 연관된 질환에 대해 용이하게 투여되는 치료에 대한 필요가 남아있다.
도 1은 실시예 4의 결정질 유리 산의 PXRD 패턴을 제공한다.
도 2는 실시예 5의 결정질 나트륨 염의 PXRD 패턴을 제공한다.
도 3은 표 4로부터의 실시예의 구조를 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이며:
Figure 112018062457715-pct00001
여기서,
Y는 N 또는 C-CN이고;
Z는 N 또는 CH이고;
X는 N 또는 CR3이고;
단, Y, Z 또는 X 중 적어도 1개는 N이고;
R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, 여기서 -C1-3알킬은 0 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것이거나; 또는
N(C1-3알킬)2, NH(C1-3알킬), 또는 NH(C3-4시클로알킬)이며, 여기서 각각의 C1-3알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
R4는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X, Y 및 Z는 하기 중 어느 하나를 제공한다.
Figure 112018062457715-pct00002
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
Y는 N 또는 C-CN이고;
Z는 N 또는 CH이고;
X는 CR3이고;
단, Y 또는 Z 중 적어도 1개는 N이고;
R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, 여기서 -C1-3알킬은 0 내지 3개의 F 원자 (할로겐이 F인 경우)로 치환되되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것이거나; 또는
N(C1-3알킬)2, NH(C1-3알킬), 또는 NH(C3-4시클로알킬)이며, 여기서 각각의 C1-3알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이며, 여기서
Y는 C-CN이고;
Z는 N이고;
X는 CR3이고;
R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하고;
R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
Y는 N이고;
Z는 N이고;
X는 CR3이고;
R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하고;
R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬이다.
또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
Y는 N 또는 C-CN이고;
Z는 N 또는 CH이고;
X는 CR3이고;
단, Y 또는 Z 중 적어도 1개는 N이고;
R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하고;
R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
RN은 H 또는 -CH3이고;
RS는 H 또는 -CH3이고;
L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
R3은 H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, 시클로프로필, 또는 CN이고;
R4는 -CF3, -CHF2, 또는 -CF2CH3이다.
또 다른 실시양태는 RN이 H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 RS가 H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R2가 -CH2CO2H (n이 0이고 L이 CH2임)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 R2가 -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, 또는 -CH2CO2CH2CH3 (n이 0이고, Rc가 존재하는 경우 OCH3 또는 OCH2CH3이고, L이 CH2임)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다. 또 다른 실시양태는 R2가 -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2CH3, 또는 -CH2CH2CO2CH2CH3 (n이 1이고, 존재하는 경우 Rc가 OCH3 또는 OCH2CH3이고, L가 CH2임)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R2가 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R3이 H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, 시클로프로필, 또는 CN인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R4가 -CF3, -CHF2, 또는 -CF2CH3인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R1이 -CH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로부틸 (C4 시클로알킬)이고, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 R1이 -CH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일 (R1은 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티임)으로부터 선택된 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이고, 단, -OH 치환기가 1개 이하로 존재하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관하여 본원에 논의된 임의의 다른 실시양태에 관한 것이다.
바람직한 실시양태는 X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, 및 R4가 본원에 기재된 임의의 실시양태를 가지며, R1이 0 내지 2개의 -CH3 치환기를 갖고 0 내지 1개의 -OH 치환기를 갖는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일이고, Y는 C-CN이고 Z는 N이거나, 또는 Y 및 Z가 각각 N인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태는 X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, 및 R4가 본원에 기재된 임의의 실시양태를 가지며, R1이 1 내지 2개의 -CH3 치환기를 갖고 0 내지 1개의 -OH 치환기를 갖는 아제티딘-1-일이고, 여기서 Y는 C-CN이고 Z는 N이거나, 또는 Y 및 Z가 각각 N인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 Y는 C-CN이고 Z는 N이거나, 또는 Y 및 Z가 각각 N인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 상의 R2 치환기와 가교 탄소에서의 H 원자가 동일한 평면에 있으며, X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, 및 R4가 본원에 기재된 임의의 실시양태를 갖는 것인 화학식 I(a)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
Figure 112018062457715-pct00003
본 발명의 또 다른 실시양태는 아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일 상의 R2 치환기와 가교 탄소에서의 H 원자가 동일한 평면에 있으며, X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3, 및 R4가 본원에 기재된 임의의 실시양태를 갖는 것인 화학식 I(b)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
Figure 112018062457715-pct00004
본원에 사용된 용어 "알킬"은 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 -CnH(2n-1)의 시클릭, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시"는 산소 원자를 통하여 부착된 알킬 치환기를 의미한다. 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시카르보닐옥시"는 카르보닐 기 (-CO-)를 통하여 부착된 알콕시 기를 의미한다. 비제한적 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐옥시"는 카르보닐옥시 기 (-C(=O)-O-)를 통하여 부착된 알킬 기를 의미한다. 대표적인 예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시 및 tert-부틸카르보닐옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시카르보닐옥시-알킬옥시"는 알킬옥시 기를 통하여 부착된 알킬옥시카르보닐옥시 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 모이어티"는 1개 이상의 고리 메틸렌 기 (-CH2-)가 -O-, -S- 또는 -N-으로부터 선택된 기로 대체된 것이며, 여기서 -N-에 대한 원자가 요건이 H로 만족되거나 부착 지점이 되는 것인, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 공통 약어:
ADP는 아데노신 디포스페이트이고;
ATP는 아데노신 트리포스페이트이고;
CDCl3은 듀테로클로로포름이고;
CO2Et는 에틸 카르복실레이트이고;
DCM은 디클로로메탄이고;
DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고;
DMF는 디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸술폭시드이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
H 또는 h 또는 hr은 시간이고;
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄술폰산이고;
KCl은 염화칼륨이고;
Min은 분이고;
MgCl2는 염화마그네슘이고;
NaHCO3은 중탄산나트륨이고;
Na2SO4는 황산나트륨이고;
NADH는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (환원 형태)이고;
NAD+는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (산화 형태)이고;
PEP는 포스포엔올피루베이트이고;
RT 또는 rt는 실온이고;
TCEP는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
THF는 테트라히드로푸란이다.
또 다른 실시양태는 각각의 화합물이 본원에 제공된 실시예 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 염에 관한 것이다.
본 발명을 수행하는 한 방법은 화학식 (I)의 화합물을 전구약물 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단, 특히 에스테라제 또는 펩티다제 효소에 의해 촉진되는 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 또한 문헌 [Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
예를 들어 문헌 ['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 '전구-모이어티'로 공지되어 있는 특정 모이어티를 사용하여 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은 (a) 화학식 (I)의 화합물 중 카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체; (b) 화학식 (I)의 화합물 중 히드록실 기의 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트 또는 에테르 유도체; (c) 화학식 (I)의 화합물 형태 중 아미노 기의 아미드, 이민, 카르바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 (I)의 화합물 중 티올 기의 티오에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 또는 술피드 유도체; 또는 (e) 화학식 (I)의 화합물 중 카르보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체이다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 구체적 예는 R2가 -L-(CH2)nC(O)RC인 것을 포함한다. 하기는 본 발명의 전구약물에 대한 보다 일반적 지침을 제공한다:
(i) 화학식 (I)의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 C1-8알킬 (예를 들어 에틸) 또는 (C1-8 알킬)C(=O)OCH2- (예를 들어, tBuC(=O)OCH2-)에 의해 대체된 것인 화합물;
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -CO(C1-8 알킬) (예를 들어, 메틸카르보닐)에 의해 대체되거나 또는 알콜이 아미노산으로 에스테르화된 것인 화합물;
(iii) 화학식 (I)의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-8알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물;
(iv) 화학식 (I)의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 포스페이트, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -P(=O)(OH)2 또는 -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2+에 의해 대체된 것인 화합물;
(v) 화학식 (I)의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 하나 또는 둘 다가 (C1-10)알카노일에 의해 대체되거나 -COCH2NH2 또는 아미노 기가 아미노산으로 유도체화된 것인 화합물;
(vi) 화학식 (I)의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아민, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 하나 또는 둘 다가 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물.
화학식 (I)의 특정 화합물은 그 자체로 화학식 (I)의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 화학식 (I)의 2종의 화합물이 전구약물의 형태로 함께 연결되는 것이 또한 가능하다. 특정 상황에서, 화학식 (I)의 화합물의 전구약물은 화학식 (I)의 화합물 내에서의 2개의 관능기를 내부적으로 연결함으로써, 예를 들어 락톤을 형성함으로써 생성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 (I)"은 "발명의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)", "발명" 및 "화학식 (I)의 화합물"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 상호교환가능하게 사용된다. 또한, 화학식 (I)에 관하여 본원에 논의된 실시양태는 또한 화학식 I(a) 또는 화학식 I(b)의 화합물에 관한 것으로 의도된다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 이성질체, 결정질 (공-결정 포함) 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 호변이성질체 및 대사물을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도에 독립적으로 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
유기 수화물에 대한 현행 허용 분류 체계는 고립 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위 수화물을 정의한 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자를 개재함으로써 서로 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도에 독립적으로 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존적일 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 일반적 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체적 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하도록 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있거나, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 합성할 수 있거나, 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 입체화학이 명칭 또는 구조로 주어지지 않은 경우, 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 포함한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도됨을 이해된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체생성 중심을 보유하고, 절대 또는 상대 입체화학이 명칭으로 주어지는 경우, 표기 R 및 S는 각각, 각 분자에 대한 통상적인 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차순 (1, 2, 3 등)으로 각 입체생성 중심을 지칭한다. 분자의 입체생성 중심은 실선 및 쐐기형 파선의, 다수의 대안적인 조합에 의해 나타내어질 수 있다. 본원에 제공된 많은 실시예는 IUPAC 명명 규칙 또는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 의해 정의된 바와 같은 메소 입체화학을 포함하는 3.1.0 고리계를 포함할 수 있으며, 이는 실시예 및 중간체를 명명하는데 사용되고, 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 14.0.0.117 및/또는 ACD/명칭 소프트웨어 v12.0을 사용하였다. 3.1.0 모이어티 및 코어 모이어티의 질소 사이에서의 회전으로 인해, 결합은 동일한 입체화학을 나타내면서 쐐기형 또는 파형일 수 있다는 것을 주목해야 하며 (예를 들어, 실시예 1와 54 비교), 이는 코어 모어이티와 R1로부터의 결합 사이에서 또한 일어나고, 여기서 코어 모이어티는 X, Y 및 Z의 정의에 따라 달라지는 피리디닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 중 임의의 하나 또는 조합을 제공한다:
KHK의 억제제가 지시되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 이러한 질환을 치료하는 방법;
KHK의 억제제가 지시되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
의약으로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
KHK의 억제제가 지시되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물;
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, KHK의 억제제가 지시되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
본원에 사용된 바와 같이, KHK의 억제제가 지시되는 질환의 치료는, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해 투여하거나, KHK 또는 프룩토스의 후속적 대사를 억제함으로써 상기 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위해, 및 하기 중 하나 이상의 임의의 것으로부터 선택된 질환, 장애, 상태 또는 연관된 동반-질환 (본원에서 일반적으로 질환으로 지칭됨)을 치료하기 위해 의약을 제조하는데 사용되는 것을 의미한다: T1D, T2D, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 비만, 섭식 장애, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 저 HDL 콜레스테롤, 고인슐린혈증, NAFLD, 지방증, NASH, 섬유증, 간경변증, 간세포성 암종, HFI, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 중 임의의 하나 또는 조합으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다: T1D, T2D, 인슐린 저항성, 신장 질환, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 비만, 섭식 장애, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 저 HDL 콜레스테롤, NAFLD, 지방증, NASH, 섬유증, 간경변증, 간세포성 암종, HFI, 고혈압, 내피 기능장애, 대사 증후군, 고요산혈증 및 통풍.
본 발명은 또한 본원에 논의된 임의의 하나 이상의 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 본원에 기재된 적어도 1종의 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환을 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환의 하나 이상의 증상을 감쇠 또는 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "포유동물"은 인간 (남성 또는 여성) 및 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등)을 포함하는 온혈 동물, 및 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 소, 염소, 양, 원숭이, 및 침팬지를 포함하는 다른 동물을 지칭한다.
용어 "환자"는 포유동물에 대한 대안적 지칭이다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적, 즉 예방적 및 완화적 치료 둘 다를 포함하며, 즉, 환자의 질환 또는 상기 질환과 연관된 임의의 조직 손상의 진행을 경감, 완화 또는 저속화시키는 것을 포함한다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대, 2H 및 3H, 탄소의 동위원소 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소 예컨대, 36Cl, 플루오린의 동위원소 예컨대, 18F, 아이오딘의 동위원소 예컨대, 123I 및 125I, 질소의 동위원소 예컨대, 13N 및 15N, 산소의 동위원소 예컨대, 15O, 17O 및 18O를 포함한다.
화학식 (I)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 제조된 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 이전에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
조합 작용제
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 1종의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만, 동일한 또는 상이한 투여 부위에서 개별 투여 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 1종 이상의 치료제(들)와 공-투여된다. 조합 작용제는 본원에 기재된 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 포유동물에게 투여된다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합으로 투여되는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 장-선택적 MTP 억제제 (예를 들어, 디를로타피드, 미트라타피드 및 임플리타피드), R56918 (CAS 번호 403987 및 CAS 번호 913541-47-6), 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2005/116034 또는 미국 공개 번호 2005-0267100 A1에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-디히드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 효능제 (예를 들어, 로르카세린), MCR4 효능제 (예를 들어, US 6,818,658에 기재된 화합물), 리파제 억제제 (예를 들어, 세틸리스타트), PYY3-36 (본원에 사용된 "PYY3-36"은 유사체, 예컨대 PEG화 PYY3-36, 예를 들어 미국 공개 2006/0178501에 기재된 것을 포함함), 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론 (CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드 (TM30338), 프람린티드 (심린(Symlin)®), 테소펜신 (NS2330), 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 리파제 억제제 (예컨대 테트라히드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 엑세나티드 (바이에타(Byetta)®), AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택된 항비만제와 공-투여될 수 있다.
다른 항비만제는 11β-히드록시 스테로이드 데히드로게나제-1 (11β-HSD 제1형) 억제제, 스테아로일-CoA 데새투라제-1 (SCD-1) 억제제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 효능제, 도파민 효능제 (예컨대 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 효능제, 갈라닌 길항제, 식욕감퇴제 (예컨대 봄베신 효능제), 뉴로펩티드-Y 길항제 (예를 들어, NPY Y5 길항제), 갑상선호르몬모방제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 효능제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 효능제, 섬모 신경영양 인자 (예컨대, 뉴욕주 태리타운(Tarrytown) 소재의 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신시내티(Cincinnati) 소재의 프록터 & 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine™)), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 효능제, 뉴로메딘 U 효능제, MTP/ApoB 억제제 (예를 들어, 장-선택적 MTP 억제제), 오렉신 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항당뇨병제와 공-투여될 수 있으며, 여기서 항당뇨병제는 아세틸-CoA 카르복실라제- (ACC) 억제제 (예를 들어, WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 및 WO2008065508에 기재된 것들), 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT-1) 억제제 (예를 들어, WO09016462 또는 WO2010086820에 기재된 것들, AZD7687 또는 LCQ908), 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, 포스포디에스테라제 (PDE)-10 억제제, AMPK 활성화제, 술폰일우레아 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 및 톨부타미드), 메글리티니드, α-아밀라제 억제제 (예를 들어, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코사이드 히드롤라아제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), α-글루코시데이스 억제제 (예를 들어, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 효능제 (예를 들어, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPAR α/γ 길항제 (예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994, 및 사로글리타자르), 바이구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 글루카곤 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 조절제 예컨대 효능제 (예를 들어, 엑센딘-3, 엑센딘-4, ZYOG-1 및 TTP273), 리라글루티드 (빅토자(Victoza)®), 알비글루티드, 엑세나티드 (바이에타®, 바이듀레온(Bydureon)®), 알비글루티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드 (NN-9924), TTP-054, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, 트로두스퀘민, 히르티오살 추출, 및 문헌 [Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 의해 개시된 화합물), SIRT-1 활성화제 (예를 들어, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, WO2005116014에 있는 것들, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나아제 (JNK) 억제제, 글루코키나제 활성화제 (GKa) (예를 들어, WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482에 있는 것들, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001), 인슐린 및 그의 인슐린 유사체, 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), VPAC2 수용체 효능제, SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진 (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211뿐만 아니라 WO2010023594에 있는 것들을 포함하여, 문헌 [E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기재된 것들), 글루카곤 수용체 조절제 예컨대 문헌 [Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기재된 것들; GPR119 조절제 (예를 들어, 특히 효능제, 예컨대 WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, 문헌 [Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 기재된 것들 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821)), FGF21 유도체 또는 유사체 (예를 들어, 문헌 [Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기재된 것들), TGR5 (GPBAR1로도 명명됨) 수용체 조절제 (예를 들어, 및 INT777 및 효능제, 예컨대 문헌 [Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기재된 것들), GPR40 효능제 (예를 들어, 문헌 [Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기재된 것들, TAK-875, GPR120 조절제, 특히 효능제, 고친화도 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 항당뇨병제 (예를 들어, WO2011005611, 특히, 28 페이지, 35번째 줄에서 30 페이지, 19번째 줄에 나타난 것들)의 목록, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 효소의 억제제 또는 조절제, 프룩토스 1,6-디포스파타제의 억제제, 알도스 리덕타제의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, TORC2의 억제제, CCR2 및/또는 CCR5의 억제제, PKC 이소형 (예를 들어 PKCα, PKCβ, PKCγ)의 억제제, 지방산 신세타아제의 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105의 조절제, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체 (예를 들어 SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5), PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4의 억제제, IL1베타를 포함하는 IL1 패밀리의 조절제, RXR알파의 조절제, 문헌 [Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 열거된 메카니즘을 포함하는 적합한 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 전형적으로 당뇨병과 사용되는 작용제, 예를 들어, 갑상선 호르몬 (예를 들어 신트로이드), 당뇨병성 신경병증을 위한 임의의 작용제 (예를 들어, 가바펜틴, 아미트립틸린) 또는 임의의 유형의 우울증을 치료하기 위한 작용제 또는 작용제들 (예를 들어, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아미트립틸린, 독세핀, 트리미프라민 및 데시프라민을 포함하여, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 둘록세틴, 레보밀나시프란, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 부프로피온, 삼환계 항우울제)과 공-투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 콜레스테롤/지질 조절제와 공-투여될 수 있으며, 여기서 콜레스테롤/지질 조절제는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522 (일명 로수바스타틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴)); HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제; 스쿠알렌 신테타제 억제제; 스쿠알렌 에폭시다제 억제제; 스쿠알렌 시클라제 억제제; 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 시클라제 억제제 또는 CETP 억제제; 피브레이트; 니아신, 이온-교환 수지, 항산화제; 담즙산 격리제 (예컨대 퀘스트란); ACAT 억제제; MTP/아포 β 분비 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제; 작용제 예컨대 미포메르센; 및 또는 PCSK9 조절제를 포함하는 아테롬성동맥경화성 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 NASH 및/또는 NAFLD의 치료를 위한 작용제, 예컨대 오베티콜산 (OCA, 인터셉트(Intercept)), GFT505 (엘라피브라노르), 카스파제 억제제 (예를 들어 엠리카산), 글루타티온 트랜스퍼라제 유도제 (예를 들어 올티프라즈), 아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제 (예를 들어 SAMe), 지방산/담즙산 접합체 (FABAC), 예컨대 아람콜, 장기-작용 PEG화 FGF-21을 포함하는 FGF21 유사체 (BMS-986036), CCR2/CCR5 이중 수용체 길항제 (예를 들어 세니크리비록 또는 TAK652), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어 GR-MD-02), 아폽토시스 자극 키나제-1 억제제 (예를 들어 GS-4997), 5-리폭시게나제 억제제 (예를 들어 티펠루카스트), HSP 47에 대한 siRNA (예를 들어 ND-L02-s0201), 오를리스타트, TZD 및 다른 인슐린 감작제, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스테르 (예를 들어 로바자), 피브레이트, HMG CoA-리덕타제 억제제, 에제티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 효능제, FXR 효능제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 환원 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, SGLT2 억제제, 펜테르민, 토피라메이트, 인크레틴 (GLP 및 GIP) 유사체 및 안지오텐신-수용체 차단제와 공-투여될 수 있다.
추가의 치료제는 항응고제 또는 응고 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제, 항부정맥제, 항고혈압제, 칼슘 채널 차단제 (L-유형 및 T-유형), 강심성 글리코시드, 이뇨제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제 예컨대 오르가노니트레이트, NO 촉진제 예컨대 포스포디에스테라제 억제제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법제, 항염증제 (스테로이드계 및 비-스테로이드계), 항골다공증제, 호르몬 대체 요법제, 경구 피임제, 항불안제, 항증식제, 항종양제, 항궤양제 및 위식도 역류 질환용 작용제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체 (갑상선 호르몬 수용체 길항제를 포함함), 항감염제, 항바이러스제, 항박테리아제 및 항진균제를 포함한다.
ICU 설정에 사용되는 작용제는 예를 들어, 도부타민, 도파민, 에피네프린, 니트로글리세린, 니트로프루시드 등을 포함한다.
혈관염을 치료하는데 유용한 조합 작용제는, 예를 들어 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제2 작용제가 인자 Xa 억제제, 항응고제, 항혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제인 조합물을 제공한다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 및 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항응고제의 예는 와파린, 합성 펜타사카라이드 및 헤파린 (예를 들어, 미분획 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 유착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 작용제는 다양한 공지된 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAIDS 중, 아스피린 (아세틸살리시클릭산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스(CELEBREX) 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제 (예를 들어, 티로피반, 엡티피바티드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제 (예를 들어, 이페트로반), 트롬복산-A2-신테타제 억제제, PDE-III 억제제 (예를 들어, 실로스타졸, 디피리다몰) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 항혈소판제 (또는 혈소판 억제제)는 또한 ADP 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12의 길항제를 포함하는 것으로 의도되며, P2Y12가 훨씬 더 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐로르, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐을 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 클로피도그렐이 훨씬 더 바람직한 작용제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐은 또한 사용시 위장관에 순한 것으로 공지되어 있으므로 바람직한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 트롬빈 억제제 (또는 항트롬빈제)는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개 과정, 예컨대 트롬빈-매개 혈소판 활성화 (즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및/또는 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 수많은 트롬빈 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되도록 고려된다. 이러한 억제제는 아르가트로반, 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 다비가트란, 헤파린 (미분획되고 개별적으로 저분자량임), 히루딘, 아가트로반 및 멜라가트란 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 유사체의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 히루딘은 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체 (본원에서 히룰로그로 지칭됨), 예컨대 디술페이토히루딘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 혈전용해 또는 섬유소용해 작용제 (또는 혈전용해제 또는 섬유소용해제)는 혈병 (혈전)을 용해시키는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연 또는 재조합) 및 그의 변형된 형태, 아니스트레플라제, 우로키나제, 스트렙토키나제, 테넥테플라제 (TNK), 라노테플라제 (nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제 (즉, 조직 플라스미노겐 활성화제 억제제의 불활성화제), 알파2-항플라스민 억제제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 포함하며, 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 아니스트레플라제는 예를 들어 EP 028,489에 기재된 바와 같은 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체를 지칭하며, 상기 특허의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 용어 우로키나제는 이중 및 단일 쇄 우로키나제 둘 다를 나타내는 것으로 의도되며, 후자는 또한 본원에서 프로우로키나제로 지칭된다.
적합한 항부정맥제의 비제한적 예는 하기: 부류 I 작용제 (예컨대 프로파페논); 부류 II 작용제 (예컨대 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르바디올 및 프로프라놀롤); 부류 III 작용제 (예컨대 소탈롤, 도페틸리드, 아미오다론, 아지밀리드 및 이부틸리드); 부류 IV 작용제 (예컨대 딜티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제 (예를 들어, WO01/40231에 개시된 것들과 같은 화합물)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항고혈압제와 조합되어 사용될 수 있고, 이러한 항고혈압 활성은 표준 검정 (예를 들어, 혈압 측정)에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 적합한 항고혈압제의 예는 알파 아드레날린성 차단제; 베타 아드레날린성 차단제; 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세미드, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); ET 수용체 길항제 (예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 번호 5,612,359 및 6,043,265에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제 (예를 들어, WO00/01389에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 게모파트릴라트 및 니트레이트)를 포함한다. 예시적인 항협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제 (L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다.
적합한 강심성 글리코시드의 예는 디기탈리스 및 우아바인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 화합물은 1종 이상의 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는 (a) 루프 이뇨제 예컨대 푸로세미드 (예컨대 라식스(LASIX)™), 토르세미드 (예컨대 데마덱스(DEMADEX)™), 베메타니드 (예컨대 부멕스(BUMEX)™) 및 에타크린산 (예컨대 에데크린(EDECRIN)™); (b) 티아지드-유형 이뇨제 예컨대 클로로티아지드 (예컨대 디우릴(DIURIL)™, 에시드릭스(ESIDRIX)™ 또는 히드로디우릴(HYDRODIURIL)™), 히드로클로로티아지드 (예컨대 마이크로지드(MICROZIDE)™ 또는 오레틱(ORETIC)™), 벤즈티아지드, 히드로플루메티아지드 (예컨대 살루론(SALURON)™), 벤드로플루메티아지드, 메티클로르티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 및 인다파미드 (예컨대 로졸(LOZOL)™); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제 예컨대 클로르탈리돈 (예컨대 하이그로톤(HYGROTON)™) 및 메톨라존 (예컨대 자록솔린(ZAROXOLYN)™); (d) 퀴나졸린-유형 이뇨제 예컨대 퀴네타존; 및 (e) 칼륨-보존성 이뇨제 예컨대 트리암테렌 (예컨대 다이레늄(DYRENIUM)™) 및 아밀로리드 (예컨대 미다모르(MIDAMOR)™ 또는 모두레틱(MODURETIC)™)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 루프 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루프 이뇨제는 푸로세미드 및 토르세미드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 푸로세미드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 토르세미드와 공-투여될 수 있으며, 이는 임의로 토르세미드의 제어되거나 변형된 방출 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 티아지드-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 티아지드-유형 이뇨제는 클로로티아지드 및 히드로클로로티아지드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 클로로티아지드와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 히드로클로로티아지드와 공-투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 공-투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다.
적합한 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스프리오노락톤 및 에플레레논을 포함한다.
적합한 포스포디에스테라제 억제제의 예는 PDE III 억제제 (예컨대 실로스타졸); 및 PDE V 억제제 (예컨대 실데나필)를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 또한 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장치 예컨대 이식된 박동조율기, 제세동기, 또는 심장 재동기화 요법을 포함하는 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료와 조합되어 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물이 또한 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위해 다른 제약 작용제와 함께 사용될 수 있는 조합 요법을 제공한다. 따라서, 다른 제약 작용제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 제공된다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합한 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 질환의 진행을 치료하는 데 요구되는 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에서 익숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 입으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자에 기초한다. 따라서 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 1일에 kg 체중당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량 (단일 또는 분할 용량으로 투여됨)은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, mg 본 발명의 화합물/kg 체중)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 다수의 경우에서, 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 전형적으로 1일당 다중 용량은 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하며, 자궁내 포유동물을 포괄한다. 한 실시양태에서, 인간은 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 하나의 성별일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
제약 조성물
본원에 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 의학적 적용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 제공되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로, 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는 예를 들어, 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 이산 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지, 또는 정제로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어, 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (즉, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산화제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 것에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는 예를 들어 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은 또한 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]를 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 편리하게 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는 예를 들어, 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 널리 공지된 제약 기술 중 임의의 것, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련된 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
제조
화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 본원에 기재된 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 화학식 (I) 전구체에서 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명을 위해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기를 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호할 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화학식 (I) 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경하지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 기재된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R)의 단일 키랄 중심을 함유한다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 목적하는 광학 활성 물질에 대한 분해는 널리 공지되어 있는 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 이루어질 수 있다.
하기 반응식에서, 가변기 X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RC, RN, RS, L, m, 및 n은 달리 나타내지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같다. 하기 제공된 반응식에 대해, 일부 이탈기는 LG1 또는 LG2로 표시되며, 그의 각각은 독립적으로 할로겐, SO2-알킬, SO2-아릴, S-알킬, S-아릴, S(O)-알킬, S(O)-아릴 또는 인 함유 모이어티에 결합된 산소일 수 있다. 각각의 LG3은 독립적으로 이탈기 예컨대 임의의 알킬 또는 아릴 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트) 또는 아민에 의해 대체될 수 있는 할로겐 또는 임의의 다른 기일 수 있다. 각각의 "알킬"은 다른 것과 무관하고, 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴은 일반적으로 페닐이다. 보호기가 PG1로 표시될 경우에, 그것은 알킬 아민 보호기 예컨대 벤질, 벤즈히드릴 등이거나; 카르바메이트 보호기 예컨대 Boc, Cbz, 등이거나; 또는 아미드 보호기 예컨대 트리플루오로아세트아미드일 수 있다.
피리미디닐 및 시아노피리디닐 고리는 반응식 1에서 논의된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 6의 중간체는 구입되거나 일반적으로 반응식 1에 나타난 바와 같이 축합 반응에 의해 합성될 수 있다. 에스테르 1 (R3이 F, Cl, Br, 알킬 등인 경우)은 염기 예컨대 칼륨 t-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화나트륨 등의 작용에 의해 탈양성자화되고, 에스테르 2와 반응하여 베타-케토 에스테르 3을 제공한다. 대안적으로, 화학식 7의 케톤은 유사한 염기로 처리되고, 클로로포르메이트 8과 반응시켜 유사한 베타-케토 에스테르 3을 제공한다.
이어서, 에스테르 3은 우레아와 같은 시약을 사용하여 가열 없이 또는 대안적으로 산 또는 염기 촉매작용으로 축합시켜 피리미딘 5를 형성할 수 있다. 히드록실의 이탈기로의 활성화는 시약 예컨대 인 옥시할라이드, 인 펜타할라이드, 알킬 또는 아릴-티올 및 그의 염 (이후 산화되거나 산화되지 않음), BOP, PyBOP 또는 다른 유사한 활성화 시약에 의해 실시되어 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00005
화학식 11의 화합물은 구입하거나, 시아노아세트아미드 9와 반응하여 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있는 베타-케토 에스테르 3으로부터 출발하여 합성한다. 이들은 5의 6으로의 변환과 유사한 방식으로 화학식 11의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00006
중간체 18은 반응식 2에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다. 베타 케토 에스테르 12로부터 출발하여 가열하거나 또는 가열하지 않는 것 또는 대안적으로 산 또는 염기 촉매작용을 포함하는 다양한 조건 하에 암모니아 공급원 예컨대 아세트산암모늄, 염화암모늄, 수산화암모늄, 용매 중 암모니아 용액 등으로 처리하여 화학식 13의 화합물을 수득한다. 이어서, 산 클로라이드 14로의 처리는, 화학식 15의 화합물을 유발할 수 있다. 염기로의 처리는 피리딘으로 고리화할 수 있고 생성된 히드록실 기의 알킬화는 피리딘 16을 유발할 수 있다. 가열하거나 가열하지 않으면서 산 예컨대 수소 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 다양한 루이스 산으로의 처리는 화학식 17의 화합물을 유발할 수 있다. 화학식 18의 중간체를 형성하기 위한 히드록실 관능기의 이탈기로의 활성화는 반응식 1에서 5의 6으로의 변환에 대해 기재된 조건과 유사한 방식으로 일어날 수 있다. 대안적으로, 피리딘은 알루미늄 촉매의 존재 하에 화학식 16의 화합물을 다양한 친전자성 방향족 치환 조건 예컨대 염소 기체, 브로민, 셀렉트플루오르(selectFluor)™, N-플루오로벤젠술폰이미드, N-할로숙신이미드 또는 친전자성 할라이드의 다른 공지된 공급원, 또는 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 치환하여 제조되어 (여기서 R3은 프리델-크라프츠(Friedel-Craft) 알킬화와 같은 방법을 통한 친전자성 방향족 치환을 통해 도입될 수 있는 F, Cl, Br 및 알킬임) 화학식 19의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 이것은 16의 18로의 전환에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 화학식 21의 중간체로 전환될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00007
화학식 26의 아민은 구입하거나, 일반적으로 반응식 3A 내지 3D에 나타난 바와 같이 합성할 수 있다. 보호된 [3.1.0]아자비시클로헥산 22 (구입되거나 문헌 [Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062]에서와 유사한 방식으로 합성됨)에서 출발하여, 히드록실 모이어티는 표준 절차를 사용하여 LG3으로 전환되고 공지된 탄소-함유 동족체화 시약 예컨대 시안화나트륨 또는 시안화칼륨으로 대체되어 니트릴 24를 제공할 수 있다. 이어서, 니트릴 모이어티는 산 또는 염기 촉매작용에 대한 다양한 표준 조건 하에 에스테르 25 (또는 카르복실산)로 가수분해될 수 있으며, 여기서 PG2는 알킬 (예를 들어, C1-6알킬) 또는 벤질이다. PG1의 제거는 문헌에 기재된 많은 방식으로 실행되어 아미노 에스테르 26을 제공할 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00008
대안적으로, 반응식 3B에서와 같이, 22의 히드록실 모이어티는 알데히드 27로 산화되고, 비티히(Wittig) 반응 및 가수분해를 사용하여 동족체화되어 동족체화된 알데히드 29를 제공할 수 있다. 이어서, 다양한 산화제 예컨대 아염소산나트륨, 표백제, 과망가니즈산칼륨 또는 다른 것을 사용한 추가적 산화는 카르복실산 30 또는 에스테르 26을 제공할 것이다.
Figure 112018062457715-pct00009
대안적으로, 반응식 3C에서와 같이, 알데히드 27은 다양한 조건 예컨대 길버트-세이퍼스(Gilbert-Seyferth), 오히라-베스트만(Ohira-Bestman) 시약, PPh3 포함 CBr4 또는 다른 것을 사용하여 알킨 31로 전환될 수 있다. 이어서, 알킨은 브뢴스테드 또는 루이스 산을 사용하여, 또는 금속 촉매작용 예컨대 금 촉매작용을 사용하여 카르복실산 30으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 히드록실 기는 산 32로 산화되고 아른트-아이스테르트(Arndt-Eistert) 동족체화 조건으로 처리하여 (32에서 33에서 34에서 30) 동족체화된 산 30을 제공한다. 대안적으로 중간체 35A에 대한 화학식의 화합물은 문헌에 기재된 다양한 조건 하에 알콜 22를 관능화함으로써 합성될 수 있다 (예를 들어 WO2010116328 참조).
Figure 112018062457715-pct00010
화학식 35D, 35F, 35H, 35K, 35N의 아민은 문헌에 기재된 바와 같이 합성하거나 반응식 3D 내지 3F에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다. 30에서 출발하여, 히드록실을 클로라이드로 대체하는 시약으로의 처리 (예컨대 DMF의 존재 또는 부재 하에 옥시염화인, 옥살릴 클로라이드, 오염화인, 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 및 다른 것)는 산 클로라이드 35B를 유발할 수 있다. 임의의 염기, 예컨대 DIPEA, TEA, DBU, K2CO3, NaHCO3, 또는 임의의 다른 것의 존재 하에 아민, HN(RN)2로의 후속적인 처리는 아미드 35C를 유발할 수 있다. 대안적으로, 30은 임의의 아미드 커플링 시약을 사용하여 아민과 직접 커플링되어 카르복실산을 활성화하여 (예컨대 EDC, HATU, T3P, COMU, DCC, 및 문헌에 기재된 많은 다른 것) 35C를 제공할 수 있다. 산 클로라이드 35B는 술폰아미드, H2NS(O)2RS로 처리되어 아실 술폰아미드 35E를 제공할 수 있다. 대안적으로, 30은 술폰아미드, H2NS(O)2RS 및 30에서 35C로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 조건을 사용하여 35E로 전환될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00011
중간체 24는 반응을 가속하기 위한 가열의 존재 하에 또는 촉매의 첨가와 함께 아지드 예컨대 소듐-, 칼륨-아지드, 트리메틸실릴아지드, 트리부틸주석 아지드 또는 다른 것의 첨가로 테트라졸 35G로 전환될 수 있다. 이어서, PG1을 제거하기 위해 표준 절차를 사용하여 테트라졸 35H를 수득한다.
Figure 112018062457715-pct00012
중간체 23은 다양한 방법 예컨대 중성 또는 염기성 조건 하에 이탈기의 술핀산 또는 술핀산, HOS(O)RS의 소듐, 칼륨 또는 다른 염과의 대체를 사용하여 35J로 전환될 수 있다. 대안적으로, 중간체 23은 중간체 23 상의 이탈기의 티올 또는 티올의 소듐, 칼륨 또는 다른 염으로의 대체로 이루어지는 방법으로 35J로 전환되어 티오에테르를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 산화제 예컨대 메타-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 과망가니즈산칼륨 또는 많은 다른 산화제를 사용하여 술폰으로 산화될 수 있다. 대안적으로, 중간체 23은 티오우레아로의 처리에 이은 표백; 또는 시약 예컨대 마그네슘, 또는 부틸리튬과의 금속-할로겐 교환에 이은 이산화황 또는 이산화황 공급원 예컨대 DABCO-SO2로의 처리 및 NCS, 티오닐 클로라이드, 옥시염화인 또는 다른 염소화 시약을 사용한 후속적 염소화; 또는 문헌에 공지된 다른 방법에 의해 술포닐 클로라이드 클로라이드 35L로 전환될 수 있다. 중간체 35L은 알킬화 시약 예컨대 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드, 트리알킬알루미늄 또는 알킬 기의 임의의 다른 친핵성 공급원으로의 처리에 의해 35J로 전환될 수 있다. 중간체 35L은 염기 예컨대 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드, 탄산칼륨, DBU 또는 다른 염기의 존재 하에 아미드, H2NC(O)RS로의 처리에 의해 아실 술폰아미드 35M으로 전환될 수 있다. 35C, 35E, 35G, 35J 및 35M의 보호기의 제거는 산성, 염기성, 가수소분해 또는 문헌에 공지된 다른 조건 하에 수행하여 주어진 보호기를 제거하여 각각 35D, 35F, 35H, 35K 및 35N을 제공한다.
Figure 112018062457715-pct00013
아제티딘 40 (여기서 G는 H 또는 임의의 C1-3알킬임)은 구입하거나, 문헌 (예컨대 J. Med. Chem. 1994, 37, 4195)에 기재된 바와 같이 합성하거나, 반응식 4A 내지 4C에 기재된 바와 같이 합성한다. 중간체 디올 36은 메실 클로라이드 또는 무수물, 트리플산 무수물 및 다른 술포네이트-형성 시약을 사용한 활성화를 통하여 중간체 37로 전환되거나, 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 할라이드 이탈기로, 트리페닐포스핀을 사용하여 사브로민화탄소로, 트리페닐 포스핀 또는 이미다졸 또는 다양한 다른 시약을 사용하여 아이오딘으로 전환될 수 있다. 37의 아민 38로의 처리는 아제티딘 39를 유발할 수 있다. 표준 탈보호 방법은 화학식 40의 중간체를 제공하며, 이는 궁극적으로 화학식 (I)의 화합물의 R1이 되고, 따라서 R1Sub는 R1이 치환되지 않는 경우 H이거나 R1Sub는 R1의 치환기에 대해 화학식 (I)의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같이 -C1-3알킬 및 -OH이다.
Figure 112018062457715-pct00014
대안적으로, 반응식 4B에서와 같이, J가 수소인 경우에, 산화가 일어나서 케톤 44를 제공할 수 있다 (여기서 G는 H 또는 임의의 C1-3알킬일 수 있음). 임의의 공지된 금속 수소화물 (J-M, 여기서 J는 수소이고 M이 금속 반대이온 예컨대 리튬, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 붕소, 또는 다른 것임) 공급원으로의 처리는 R1에 대한 아제티디닐 중간체 40을 유발할 수 있으며, 이는 시약 선택을 통하여 목적하는 입체화학적 결과에 영향을 미친다. 대안적으로, 케톤 44는 금속 알킬화제 (J-M, 여기서 J는 임의의 C1-3알킬이고 M은 금속 반대이온 예컨대 리튬, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 붕소, 또는 다른 것임) 예컨대 알킬마그네슘 할라이드, 알킬리튬 또는 친핵성 알킬 기의 많은 다른 공급원으로 처리되어 J가 알킬인 화학식 39의 화합물을 제공할 수 있다. 이들은 이전에 기재된 바와 같이 아제티딘 40에 사용될 수 있다. 대안적으로, 케톤 41은 염기 및 친전자성 할로겐 공급원으로의 처리에 의해 이탈기 (LG3)에 의해 활성화되어 케톤 42를 제공할 수 있다. 이어서, 유도체화는 44의 39로의 변환과 유사한 방식으로 실행되어 화합물 43을 제공할 수 있다. 이들은 염기성 조건에 노출되어 J가 알킬 또는 수소인 아제티딘 39를 형성할 수 있으며, 이는 이전에 기재된 바와 같이 중간체 40으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 에스테르 45는 시약 예컨대 클로로아세트산 또는 디할로메탄을 둘 다 강염기의 존재 하에 사용한, 또는 술포늄 일리드 및 문헌에 기재된 바와 같은 많은 다른 시약을 사용한 이탈기의 혼입과 함께 동족체화 반응을 통하여 케톤 42로 전환될 수 있다. 이어서, 중간체 42는 이전에 기재된 바와 같이 40에 사용될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00015
대안적으로, 알켄 46 또는 48 (여기서 J는 임의의 알킬 또는 수소일 수 있고; G는 H 또는 임의의 C1-3알킬일 수 있음)은; 다양한 산화제 예컨대 m-CPBA (메타-클로로퍼벤조산), 과산화수소, t-부틸 히드로퍼옥시드, 샤프리스(Sharpless) 에폭시화 조건, 쉬(Shi) 에폭시화 조건 또는 문헌에 공지된 많은 다른 조건으로 처리되어 각각 에폭시드 47 또는 49를 제공할 수 있다. 에폭시드 47 또는 49는 37의 39로의 변환과 유사한 방식으로 아민으로 처리하여 아제티딘 39를 제공할 수 있으며, 이는 중간체 40에 사용될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00016
화학식 56 및 57의 중간체는 일반적으로 반응식 5에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 50의 비스-히드록시헤테로아릴 (구입되거나, 문헌에 공지되거나, 이전 반응식에 기재됨)에서 출발하여, 화학식 51의 중간체로의 전환은 반응식 1에서 중간체 5의 6으로의 변환에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 일어날 수 있다. 화학식 52의 아민 (구입되거나, 문헌에서 발견되거나, 이전 반응식, 예컨대 30 또는 25에 기재된 것이며, 산성, 염기성, 가수소분해 또는 주어진 보호기에 대해 문헌에 기재된 바와 같은 다른 조건 하에 먼저 탈보호됨)은 염기 예컨대 나트륨-, 칼륨-, 또는 세슘 카르보네이트, -비카르보네이트, 히드록시드, 아세테이트 또는 유기 아민 염기 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등의 존재 하에 SNAr 반응을 통해 염기성 또는 산성 조건 하에, 또는 다양한 팔라듐 공급원, 리간드 및 염기를 사용한 팔라듐 촉매작용 하에 51과 커플링되어 중간체 53을 제공할 수 있다. 이어서, 이들은 후속적으로 이전 단계와 유사한 방식으로, 그러나 종종 보다 높은 온도를 사용하여 화학식 54의 아민 (구입되거나, 문헌에서 발견되거나, 이전 반응식 예컨대 40에 기재됨)과 커플링되어 중간체 56을 생성할 수 있다. 대안적으로, 팔라듐 촉매작용 하에 알킬-금속 또는 준금속 착물 55 예컨대 알킬 아연, 알킬보론산, -보로네이트, -트리플루오로보레이트 염 등을 사용한 화합물 53의 처리는 중간체 56을 제공할 수 있다. R2가 에스테르를 함유하는 경우에 (반응식 3A 참조), 카르복실산은 문헌에서 발견된 바와 같이 다양한 조건을 사용하여 노출되어 중간체 57을 제공할 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00017
대안적으로, 중간체 60, 61 및 62 (반응식 6A)는 반응식 5에 나타난 바와 같이 각각 중간체 53, 56 및 57에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00018
중간체 60, 61 및 62는 반응식 2에서 중간체 16의 19로의 변환에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 친전자성 방향족 치환 반응에 적용되어 각각 중간체 63, 64 및 65를 생성할 수 있으며, 여기서 R3 = 방법 예컨대 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 알킬화를 통한 친전자성 방향족 치환을 통해 도입될 수 있는 F, Cl, Br, I 또는 알킬이다. 이어서, 중간체 63 및 64는, 이미 기재된 것들과 유사한 방법을 통하여 화학식 65의 화합물에 사용될 수 있다.
Figure 112018062457715-pct00019
대안적으로, 반응식 6C에 나타난 바와 같이, 화합물 63a, 64a 및 65a (여기서 R3a = 할로겐)는, 화합물 56으로부터 53과 55의 커플링에 대해 기재된 것 (반응식 5)과 유사한 방식으로 R3M (M이 금속 또는 준금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 아연, 주석, 붕소, 알루미늄, 마그네슘, 또는 다른 것일 수 있는 시약 66)으로의 처리 및 팔라듐 또는 구리 촉매작용에 의해 각각 화학식 67, 68 및 69의 화합물 (여기서 R3 = Me, Et, iPr, cPr 및 OMe)로 전환될 수 있다.
예시된 중간체
2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘
Figure 112018062457715-pct00020
에틸 디플루오로아세테이트 (250 g, 2.01 mol) 및 EtOAc (1070 g, 12.10 mol)의 용액을 70℃로 가열하고, 무수 에탄올 (2500 mL) 중 소듐 에톡시드 (151 g, 2.22 mol)의 용액으로 2시간에 걸쳐 처리하였다. 생성된 황색 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc 중 4M HCl의 용액을 사용하여 pH = 2-3으로 산성화시켰으며, 이는 고체의 침전을 유발하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물 케이크를 EtOAc (4 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (200 g, 59.8%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
무수 톨루엔 (1000 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (100 g, 602 mmol)의 용액에 우레아 (43.4 g, 722 mmol) 및 에탄올 중 2M 소듐 에톡시드 (81.7 g, 1.20 mol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 황색 현탁액을 130℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 6-(디플루오로메틸)피리미딘-2,4-디올을 황색 고체 (100 g, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
2개의 개별 배치에서, 아세토니트릴 (1000 mL) 중 6-(디플루오로메틸)피리미딘-2,4-디올 (97.6 g, 602 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린 (67.8 g, 560 mmol)의 갈색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인 (231 mL, 2.48 mol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각시키고, 빙수 (1000 mL)로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (8 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일 (100 g)을 수득하였다. 두 배치를 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (100:0에서 98:2 석유 에테르/EtOAc)를 사용하여 정제하여 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘 (92.0 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (s, 1H), 6.72 (t, 1H).
2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)-5-메틸피리미딘
Figure 112018062457715-pct00021
THF (1250 mL) 중 에틸 프로피오네이트 (200 g, 1.96 mol)의 용액을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 78.3 g, 1.96 mol)을 사용하여 여러 부분으로 처리하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 에틸 디플루오로아세테이트 (486 g, 3.92 mol)를 사용하여 2시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 슬러리를 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 10% 황산 (600 mL)으로 처리하고, EtOAc (4 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (100:0에서 5:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 적색 오일로서의 에틸 4,4-디플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (260 g, 74%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
2개의 개별 배치에서, 무수 톨루엔 (1.44 L) 중 4,4-디플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (130 g, 722 mmol)의 용액에 우레아 (52.0 g, 866 mmol) 및 에탄올 중 2M 소듐 에톡시드 (98.2 g, 1.44 mol)를 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 합하고, 농축시켜 6-(디플루오로메틸)-5-메틸피리미딘-2,4-디올 (254 g)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
6-(디플루오로메틸)-5-메틸피리미딘-2,4-디올 (84.7 g, 481 mmol) 및 오염화인 (401 g, 1.92 mol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수 (5000 mL)에 붓고, 메틸 tert-부틸 에테르 (8 x 1000 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (3000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 오일 (300 g, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 3개 배치로 나누고 석유 에테르/EtOAc (100:0에서 98:2)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 적색 오일 (92 g, 30%)로서의 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)-5-메틸피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.83 (t, 1H), 2.49 (s, 3H).
2,4-디클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure 112018062457715-pct00022
25℃에서 THF (350 mL) 중 에틸 프로피오네이트 (35.0 g, 340 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 13.7 g, 343 mmol)을 첨가하였다. 회색 슬러리를 50℃로 가열하고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (97.4 g, 685 mmol)를 15분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 0℃에서 10% 황산에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (60 g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
무수 톨루엔 (500 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트 (60.0 g, 303 mmol)의 용액에 우레아 (21.8 g, 363 mmol) 및 새로이 제조된 에탄올 중 2M 소듐 에톡시드 (41.2 g, 606 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 130℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 용매를 제거하여 조 5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디올 (60 g)을 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디올 (120 g, 480 mmol)을 0℃에서 옥시염화인 (371.0 g, 2.420 mmol)에 첨가하고, N,N-디메틸아닐린 (54.6 g, 451 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 수층을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 1000 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 암황색 오일 (80 g)을 수득하였다. 조 생성물을 n-헥산 중에 용해시키고, 일부 불용성 물질이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류 n-헥산의 존재와 함께 2,4-디클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (40 g, 36%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.53 (s, 3H).
2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘
Figure 112018062457715-pct00023
단계 1
6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-2,4-디올
건조 THF (400 mL) 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (217 ml, THF 중 1M 용액, 217 mmol)의 용액을 아르곤의 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고 EtOAc (19.1 g, 217 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2,2- 디플루오로프로피오네이트 (15.0 g, 110 mmol)로 적가 처리하였다. 교반을 -78℃에서 4시간 동안 계속하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (150 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1M HCl (150 ml)로 산성화하고 2시간 동안 정치하도록 두었다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 1M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (100:0에서 7:3)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일로서의 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트 (27g)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
무수 톨루엔 (400 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트 (20.0 g, 111 mmol) 및 우레아 (8.00 mg, 133 mmol)의 용액에 실온에서 고체 소듐 에톡시드 (30200 mg, 222 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 딘-스타크 트랩이 장착된 환류 응축기 하에 125℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중 4N HCl을 사용하여 pH = 4로 산성화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 여과된 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 (20.0 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 EtOH:석유 에테르 (1:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (11.6 g, 59%)을 고체로서 수집되도록 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.71 (s, 1H), 1.93 (t, 3H).
단계 2
아세토니트릴 (120 mL) 중 6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-2,4-디올 (9.60 g, 54.5 mmol)의 용액에 옥시염화인 (41.8 g, 273 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필아민 (704 mg, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (60 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨을 사용하여 pH = 7 내지 8로 염기성화시키고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 DCM/석유 에테르로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제하여 2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘 (6.5 g, 56%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 1.97 (t, 3H).
2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-5-메틸피리미딘
Figure 112018062457715-pct00024
단계 1
에틸 4,4-디플루오로-2-메틸-3-옥소펜타노에이트
THF (70 mL) 중 에틸 프로피오네이트 (15.0 g, 147 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 5.87 g, 147 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 회색 슬러리를 에틸 2,2-디플루오로프로피오네이트 (24.3 g, 176 mmol)로 15분에 걸쳐 적가 처리하였다. 슬러리를 50℃로 4시간 동안 가열한 다음, 16℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 황산 (60 mL)에 천천히 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc: 석유 에테르 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (18 g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.76 (q, 2H), 3.52 (q, 1H), 1.32 (t, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.83 (t, 3H).
단계 2
톨루엔 (270 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-2-메틸-3-옥소펜타노에이트 (18 g, 93 mmol) 및 우레아 (6.68 g, 111 mmol)의 용액에 에탄올 (90 mL) 중 소듐 에톡시드 (12.6 g, 185 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시켜 6-(1,1-디플루오로에틸)-5-메틸피리미딘-2,4-디올 (19 g)을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
옥시염화인 (50 mL) 및 DMF (8 mL) 중 6-(1,1-디플루오로에틸)-5-메틸피리미딘-2,4-디올 (7.5 g, 39 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)에 조심스럽게 붓고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-5-메틸피리미딘을 황색 오일 (6.0 g, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.59 (s, 3H), 2.01 (t, 3H).
(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-윰 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트
Figure 112018062457715-pct00025
단계 1
(2R)-2-[(1R)-1-브로모에틸]옥시란
3개의 개별 반응 용기에서, 클로로포름 (10 L) 중 (2E)-부트-2-엔-1-올 (967 g, 13.4 mol)의 용액을 0℃에서 브로민 (2.15 kg, 13.4 mol)으로 2시간의 과정에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 15℃에서 포화 티오황산나트륨 용액 (500 mL)으로 켄칭하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, DCM (3 x 5 L)으로 추출하였다. 합한 유기부를 진공 하에 농축시켜 트랜스-2,3-디브로모부탄-1-올 (10.5 kg, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 3개의 개별 반응 용기에서, 물 (6 L) 중 KOH (711 g, 12.7 mol)의 용액을 15℃에서 THF (9 L) 중 트랜스-2,3-디브로모부탄-1-올 (3.33 kg, 12.7 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3개의 반응 혼합물을 합하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 L x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.5 kg, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ: 3.86 (quin., 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 1.73 (d, 3H).
단계 2
(2S,3R)-1-(디페닐메틸)-2-메틸아제티딘-3-올
2개의 개별 반응 용기에서, 무수 에탄올 (5.41 L) 중 (2R)-2-[(1R)-1-브로모에틸]옥시란 (3.28 kg, 16.2 mol) 및 벤즈히드릴아민 (2.97 kg, 16.2 mol)의 용액을 NaHCO3 (2.07 kg, 24.34 mol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 80시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 합하고 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 L) 중에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄 (2 x 5 L)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (50:1에서 1:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.18 kg, ~80% 순도, 36.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.46 (m, 10H), 4.34 (s, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.03 (q, 1H), 2.58 (t, 1H), 0.76 (d, 3H).
단계 3
(2S,3R)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트
에탄올 (8 L) 중 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산 (2.7 kg, 12 mol)의 용액에 에탄올 (2 L) 중 (2S,3R)-1-(디페닐메틸)-2-메틸아제티딘-3-올 (3.18 kg, 11.7 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시켜 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (5 L)로 처리하고 용매의 ~1 L가 남아있을 때까지 증발시켰다. 잔류물을 추가의 메틸 tert-부틸 에테르 (5 L)로 처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 백색 고체 (3.5 kg)를 수득하였으며, 이를 DCM (7.6 L) 중에 용해시키고, EtOAc (10.9 L)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 백색 고체의 침전을 유발하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 DCM (10.6 L) 중에 현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 EtOAc (10.6 L)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 DCM (10.6L) 중에 용해시키고, 10분 동안 실온에서 교반한 다음 EtOAc (10.6 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 고체 (1.3 kg, 키랄 SFC에 의해 ee = 95.2%)를 수득하였다. 이 물질을 DCM (7 L) 중에 용해시키고 40분 동안 환류 가열하였다. EtOAc (3.5 L)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가로 20분 동안 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.1 kg, 키랄 SFC에 의해 98.2% ee, 62.9% 키랄 분해 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ: 7.44-7.59 (m, 10H), 5.66 (s, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (d, 3H), 0.88 (s, 3H).
단계 4
메탄올 (60 mL) 중 (2S,3R)-1-(디페닐메틸)-3-히드록시-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (18.96 g, 39.04 mmol)의 부분 용액을 스테인레스강 반응 용기에서 탄소 상 10% 수산화팔라듐 (1.11 g)으로 처리하였다. 반응 용기를 질소 기체로 플러싱한 다음 수소 기체 (60 psi)로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 수소 기체 (55 psi)로 재가압하였다. 추가로 24시간 후, 반응 혼합물을 질소 기체로 플러싱하고 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 메탄올 (4 x 80 mL)로 용리시켰다. 합한 여과물을 증발시켜 백색 유성 반고체를 수득하였다. 이 물질을 헵탄 (100 mL) 중에 현탁시키고, 플라스크의 한 면을 스패튤라로 긁어내고, 헵탄을 가만히 따랐다. 이 과정을 2회 반복하고, 고체를 헵탄 (200 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (100 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (120 mL) 중에 현탁시키고, 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-윰 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (11.8 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ: 4.27-4.34 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.54 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
(2S,3R)-3-히드록시-2,3-디메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트
Figure 112018062457715-pct00026
단계 1
tert-부틸 [(2S)-4-클로로-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트
마그네슘 터닝물 (120 g, 4.90 mol) 및 아이오딘 (50 mg)을 환류 응축기가 구비된 3구 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. THF (80 mL) 중 tert-부틸 클로라이드 (22.5 g, 245 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 에틸 브로마이드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 격렬한 버블링이 관찰되었다. THF (1.52 L) 중 추가의 tert-부틸 클로라이드 (428 g, 4.65 mol)를 완만한 환류가 유지되는 속도로 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 첨가가 완결된 후, Mg 터닝물을 포함하는 암색 용액을 60℃에서 30분 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 그리냐르 용액에 트리에틸아민 (120 g, 1.19 mol) 및 고체 소듐 클로로아세트산 (139 g, 1.19 mol)을 첨가하였다. 이어서 톨루엔 (900 mL) 중 Boc-L-알라닌 메틸 에스테르 (157 g, 0.77 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (640 mL) 중 아세트산 (320 g, 5.50 mol)을 적가하였다. 수성 2M HCl (70 mL)을 첨가하여 수성 층을 pH = ~4 내지 5로 조정하였다. 반응물을 기체 발생이 중단될 때까지 실온에서 45분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (60 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 헵탄 (300 mL)을 오일에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하여 표제 화합물 (105 g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.08 (br. s, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, 3H).
단계 2
tert-부틸 [(2S,3S)-4-클로로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트
-70℃로 냉각시킨 DCM (2.0 L) 중 tert-부틸 [(2S)-4-클로로-3-옥소부탄-2-일]카르바메이트 (90 g, 0.40 mol)의 용액에 메틸 브로민화마그네슘 (460 mL, 1.38 mol, 디에틸 에테르 중 3 M)을 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, ~-5℃로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 내부 온도가 10℃ 초과로 상승하지 않도록 하는 속도로 포화 수성 염화암모늄 (500 mL)으로 적가 켄칭하였다. 회색 현탁액이 유백색으로 되었고, 이어서 2N 수성 HCl을 사용하여 pH를 ~2로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (3 x 800 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/EtOAc (10/1, 200 mL) 중에 용해시켰다. 황색 혼합물을 50℃로 가온하고, 10분 동안 교반한 다음 0℃로 서서히 냉각시켰다. 고체가 형성되었으며, 이를 여과하여 표제 화합물 (45 g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.72 (br. s, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.21 (d, 3H).
단계 3
DCM (20 mL) 및 메탄올 (100 mL) 중 tert-부틸 [(2S,3S)-4-클로로-3-히드록시-3-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (55 g, 0.23 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N HCl (150 mL)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 20℃로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 농축시켜 갈색 오일 (40 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 CH3CN (300 mL) 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3 (146 g, 1.74 mol)으로 처리하였다. 백색 현탁액을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 황색 여과물을 진공 하에 농축시켜 (2S,3R)-2,3-디메틸아제티딘-3-올 (22 g, 75%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
아세토니트릴 (130 mL) 중 (2S,3R)-2,3-디메틸아제티딘-3-올 (23.4 g, 0.23 mol)의 황색 용액을 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산 (48 g, 0.21 mol)에 첨가하고 4시간 동안 15℃에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 (2S,3R)-3-히드록시-2,3-디메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (50 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.36 (q, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.36 (dt, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.42-1.48 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
(2S)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트
Figure 112018062457715-pct00027
단계 1
(2S)-1-(디페닐메틸)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트
아세토니트릴 (444 mL) 중 R-(-)-1,3-부탄디올 (20.0 g, 222 mmol) 및 DIPEA (101.5 mL, 585.0 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 내부 반응 온도 -30 내지 -35℃를 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 90분에 걸쳐 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (81.2 mL, 480 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 -30℃에서 10분 동안 교반한 다음, 추가의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.5 mL)로 적가 처리하고, -30℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -30℃에서 내부 온도를 유지하면서 15분의 과정에 걸쳐 추가의 DIPEA (101.5 mL, 585.0 mmol)로 처리하였다. -30℃에서 추가로 10분 후, 반응 혼합물을 내부 반응 온도 -30℃ 미만을 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 아세토니트릴 (40 mL) 중 벤즈히드릴아민의 용액 (38 mL)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 교반한 다음, 빙수조에 30분 동안 두었다. 이어서, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 45℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탈이온수 (900 mL)에 붓고, 톨루엔 (1 L)으로 추출하였다. 수성 상을 톨루엔 (300 mL)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (300 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그 (300 mL SiO2, 1:1 헵탄/EtOAc로 미리 플러싱함) 상에 로딩하였다. 플러그를 1:1 헵탄/EtOAc (1.2 L)로 플러싱하고, 여과물을 증발시켜 적색 오일 (50.2 g)을 수득하였다. 조 생성물을 메탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 10℃에서 수조 중에 두고, 배치에서 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산 (49 g)으로 5분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 고체를 고진공 하에 15시간 동안 건조시켜 고체 (99.2 g)를 수득하였다. 고체를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하여 암색 용액을 수득하였다. EtOAc (850 mL)를 교반과 함께 천천히 첨가하고 ~5분 후에 용액으로부터 고체가 침전되었다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 고체를 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (700 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 고체는 용액으로부터 즉시 침전되었다. 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (66.7 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.54-7.59 (m, 4H), 7.43-7.53 (m, 6H), 5.67 (s, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 3H); 원소분석: C27H35NO4S에 대한 계산치: C = 69.05%, H = 7.51%, N = 2.98%; 실측치: C = 68.90%, H = 7.59%, N = 2.91%.
단계 2
300 mL 스테인레스강 반응기에 메탄올 (125 mL) 및 20% Pd(OH)2/C (1.78 g) 중 (2S)-1-(디페닐메틸)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (29.4 g, 62.6 mmol)의 용액을 채웠다. 반응기를 질소로 3회에 이어서 수소로 3회 플러싱한 다음 60 psi 수소로 재가압하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수소를 방출시키고 반응기를 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 메탄올 (100 mL)로 용리시키면서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 EtOAc/메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물 (1:1, 200 mL) 중에 현탁시키고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 슬러리를 추가로 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (25 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (2S)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (18.1 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 4.59-4.66 (m, 1H), 4.05 (q, 1H), 3.92 (td, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.36 (dt, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.62 - 1.68 (m, 1H), 1.57 (d, 3H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); 원소분석: C14H25NO4S에 대한 계산치: C = 55.42%, H = 8.31%, N = 4.62%; 실측치: C = 55.59%, H = 8.41%, N = 4.49%.
(2S)-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드
Figure 112018062457715-pct00028
단계 1
(2R)-4-[(메틸술포닐)옥시]부탄-2-일 메탄술포네이트
DCM (60 mL) 중 (3R)-부탄-1,3-디올 (3 g, 30 mmol) 및 트리에틸아민 (10.1 g, 99.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 적가 방식으로 메탄술포닐 클로라이드 (11.4 g, 99.9 mmol)로 처리하였다. 15분 후, 빙수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모늄 (80 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/석유 에테르 (1:4에서 3:2)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7.3 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.00 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.50 (d, 3H).
단계 2
(2R)-4-[(메틸술포닐)옥시]부탄-2-일 메탄술포네이트 (7.20 g, 29.2 mmol)를 벤질아민 (19.2 mL, 175 mmol) 중에 용해시키고, 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 시클로헥산/메틸 tert-부틸 에테르의 혼합물 (1:1)을 첨가하였고, 이는 백색 고체의 침전을 유발하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, DCM 및 1% 수산화암모늄/메탄올, 100:0 내지 99.5:0.5로 용리하는 칼럼 크로마토그래피 용리를 사용하여 정제하여 담황색 오일 (2.5 g, 53%)을 수득하였다. 이 황색 오일 (2.28 g, 14.1 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 10% 수산화팔라듐 (500 mg)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 수소 기체의 분위기 (30 PSI) 하에 20시간 동안 50℃로 가열한 다음, 60℃로 가열하고, 수소 (30 PSI) 하에 추가로 40시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc 중 4N HCl (15 mL)로 처리하여 여과하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (2S)-2-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (1.47 g, 96.6%)를 백색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.50-4.60 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트
Figure 112018062457715-pct00029
단계 1: [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메틸 메탄술포네이트
[(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올의 제조는 문헌 [Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062]에 기재되어 있다.
건조 THF (1230 mL) 및 DMF (95 mL) 중 [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올 (95.0 g, 396 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (241 g, 2.38 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드 (82.22 g, 717.8 mmol)로 5분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (1000 mL)의 첨가로 켄칭한 다음, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (5 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (99 g, 89%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+): 281.9 (M+H).
단계 2: [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세토니트릴
DMF (700 mL) 중 [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메틸 메탄술포네이트 (99 g, 352 mmol)의 용액에 20℃에서 시안화나트륨 (18.49 g, 377.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 반응물 (200 mL)에 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일 (50 g)을 수득하였다. 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (37 g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(APCI): 213.1 (M+H).
단계 3
에틸 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
에탄올 (215 mL)에 0℃에서 진한 황산 (108 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃로 재냉각시켰다. EtOH (95 mL) 중 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세토니트릴 (37 g, 170 mmol)의 용액을 0℃에서 EtOH 및 황산의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 5M NaOH를 사용하여 pH = 9로 조정하고, 생성물을 EtOAc (5 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (45 g)을 수득하였다. 황색 오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (10:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (37 g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS(APCI): 260.1 (M+H).
단계 4
에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트
EtOH (1500 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (37 g, 140 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 수산화팔라듐 (5 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소로 3회 재충전하고, 탈기한 다음 수소 기체로 3회 재충전하였다. 혼합물을 50℃에서 수소 (50 PSI)의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 (22 g, 91%)를 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+): 170.1 (M+H).
에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 트리플루오로아세트산 염
Figure 112018062457715-pct00030
단계 1
tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
DCM (12 mL) 중 [(1R,5S,6s)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 (400 mg, 1.66 mmol, MFCD12198681)의 용액에 실온에서 에탄올 (0.4 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (203 mg, 1.66 mmol) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (342 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 무색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 및 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하였다. 생성물을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물 (650 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 (1%에서 11% EtOAc)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (q, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.88-0.92 (m, 1H).
단계 2
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (340 mg, 1.26 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 트리플루오로아세트산 염 (400 mg, 99%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.13 (q, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 2.35 (d, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.06-1.12 (m, 1H).
에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112018062457715-pct00031
단계 1
tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(브로모메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
DCM (180 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (5.1 g, 23.91 mmol, MFCD14525755)의 용액에 5℃에서 사브로민화탄소 (11.9 g, 35.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (9.41 g, 35.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 10:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (5.6 g, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.54 (d, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.03-1.05 (m, 1H).
단계 2
tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(시아노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
DMF (150 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(브로모메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (6000 mg, 21.73 mmol)의 용액에 실온에서 시안화나트륨 (1600 mg, 32.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르/EtOAc (100:1에서 5:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (dd, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.88-0.91 (m, 1H).
단계 3
아세틸 클로라이드 (300 mg, 3.82 mmol)를 0℃에서 건조 에탄올 (2.5 mL)에 첨가하고, 밀봉된 플라스크에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(시아노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (85 mg, 0.38 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 68시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 히드로클로라이드 (80 mg, >99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.15-4.18 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 3H), 1.14-1.17 (m, 1H).
메틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 히드로클로라이드
Figure 112018062457715-pct00032
단계 1
(1R,5S,6r)-3-벤질-6-(클로로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
[(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올의 제조는 문헌 [Berliner, M. A.; et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062]에 기재되어 있다.
메탄올 (600 mL) 중 [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올 (620 g, 3.05 mol)의 교반 용액에 메탄올 중 4M HCl (6.2 L)을 10℃에서 45분의 기간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 25-30℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에테르 (1.5 L)로 연화처리하여 [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올 히드로클로라이드 (703 g, 96% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
톨루엔 (1.4 L) 중 [(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메탄올 히드로클로라이드 (699 g, 2.91 mol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (693 g, 5.83 mol)를 30분의 기간에 걸쳐 5 내지 10℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 온도를 45℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (5 L) 및 포화 NaHCO3 용액 (3 L, pH = ~8) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2.0 L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (611 g, 95%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (t, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 2.87 (d, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 2H).
단계 2: [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세토니트릴
DMF (2.9 L) 중 (1R,5S,6r)-3-벤질-6-(클로로메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (664 g, 2.99 mol)의 교반 용액에 실온에서 시안화나트륨 (191 g, 3.89 mol)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 L)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 4 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 L), 염수 (3 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (593 g, 93.2%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 1.33-1.41 (m, 3H).
단계 3
메틸 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
아세틸 클로라이드 (2.21 kg, 28.3 mol)를 0℃에서 메탄올 (3.77 L)에 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 천천히 45℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 메탄올 (700 mL) 중 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세토니트릴 (400 g, 1.88 mol)의 용액을 0℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 천천히 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (6 L) 및 포화 NaHCO3 용액 (4 L, pH ~8) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (2.0 L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (377 g, 82%)을 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.31 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.34 (d, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.50-1.54 (m, 1H), 1.23 (s, 2H).
단계 4
메탄올 (550 mL) 중 메틸 [(1R,5S,6s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (542 g, 2.21 mol)의 용액에 메탄올 중 4M HCl (5.4 L)을 10℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르 (1.5 L)로 연화처리하여 회백색 고체 (545 g, 87.7% 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 조 생성물 (420 g, 149 mol)을 오토클레이브에서 메탄올 (4 L) 중에 용해시키고 질소 하에 10% Pd(OH)2/C (41.4 g, 50% 습윤)로 처리하고, 오토클레이브를 질소로 2회 배기시키고 수소 기체의 분위기 (100 psi) 하에 두고, 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 x 1 L)로 세척하면서 셀라이트®의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르 (1 L)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 히드로클로라이드 (345 g, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.25-9.80 (br. s, 2H), 4.05-4.44 (br. s, 1H), 3.2-3.4 (br. s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.20-1.27 (m, 1H).
2,6-디클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴
Figure 112018062457715-pct00033
단계 1
4-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-2,6-디히드록시피리딘-3-카르보니트릴
THF (10.0 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (10.0 g, 72.4 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 3.19 g, 79.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 에틸 플루오로아세테이트 (15.4 g, 145 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃에서 수성 염화암모늄 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 (13 g)을 수득하였다. 조 생성물을 에탄올 (200 mL) 중에 용해시키고, 2-시아노아세트아미드 (5.52 g, 65.6 mmol) 및 피페리딘 (5.59 g, 65.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 무색 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물은 용액으로부터 침전되었고, 여과에 의해 수집하여 백색 고체로서의 표제 화합물 (10 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (br. s, 2H), 1.89 (t, 3H).
단계 2
4-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로-2,6-디히드록시피리딘-3-카르보니트릴 (10.0 g, 45.8 mmol) 및 오염화인 (95.5 g, 458 mmol)의 혼합물을 130℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 수성 NaHCO3 (750 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0:100에서 3:97)에 의해 정제하여 2,6-디클로로-4-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로피리딘-3-카르보니트릴 (6.0 g, 51%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.10 (t, 3H).
2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘
Figure 112018062457715-pct00034
단계 1
6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2,4-디올
6N HCl (100 mL) 중 에틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (10.5 g, 42.5 mmol)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (8.0 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.9-8.6 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 1.95 (t, 3H).
단계 2
2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘
6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2,4-디올 (7.0 g, 33 mmol) 및 오염화인 (34.4 g, 165 mmol)의 혼합물을 125℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 2,4-디클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (2.5 g, 36% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+): 211.6 (M+H).
실시예
실시예 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00035
단계 1
에틸 {(1R,5S,6s)-3-[6-클로로-5-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트
에탄올 (25 mL) 중 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보니트릴 (2.4 g, 9.8 mmol), 에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 (1.7 g, 9.8 mmol) 및 NaHCO3 (2.6 g, 31 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헵탄 중 10-35% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (2.2 g, 57%)로서 수득하였다.
MS (ES+): 374.2 (M+H), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 6.90 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 0.81 (dt, 1H).
단계 2
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
에틸 {(1R,5S,6s)-3-[6-클로로-5-시아노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트 (2.1 g, 5.7 mmol), (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-윰 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (2.0 g, 6.2 mmol), NaHCO3 (1.7 g, 20 mmol)을 에탄올 중에 현탁시키고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (200 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS (ES+): 447.0 (M+Na).
단계 3
수산화나트륨 (40 mL, 1M 수성)을 에탄올 (80 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (2.5 g, 5.9 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 1 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 동일한 조건을 사용한 다른 제조로부터의 생성물과 합하여 정제를 위해 1.1 g을 수득하였다. 백색 고체를 MTBE/n-Hep 중에서 환류 하에 3시간에 이어서 실온에서 5일 동안 슬러리화하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하여 실시예 1을 백색 고체 (2.4 g, 73%)로서 수득하였다. (MP = 193.2-195.8℃). 이어서, 고체를 환류하는 EtOAc 중에 용해시키고 고온-여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 재결정화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 중에서 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 실시예 1을 백색 고체 (1.4 g, 44%)로서 수득하였다.
MP = 189.9-196.8℃. MS (ES+): 397.1 (M+H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.63 (br. s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.20 (quin, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.94-3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.60 (br. d, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.74 (br. s, 1H).
실시예 2: [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00036
단계 1
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
DMF (2.5 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (60 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 N-클로로숙신이미드 (28.3 mg, 0.212 mmol)로 처리하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 희석한 다음, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 정량적)을 회-황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
실시예 2를 실시예 1, 단계 3에서와 유사한 방식으로, 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트를 사용하고 정제용 역상 HPLC를 통해 정제하여 제조하여 실시예 2 (30 mg, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+): 431.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.70 (dd, 1H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.86-3.67 (m, 3H), 2.30 (d, 2H), 1.59 (br. s, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.90-0.74 (m, 1H).
실시예 3
메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
Figure 112018062457715-pct00037
단계 1:
메틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트
DCM (1250 mL) 중 메틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 히드로클로라이드 (120.2 g, 627.2 mmol)의 용액에, DCM (50 ml) 중 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (145.7 g, 671.5 mmol)을 -72℃에서 방울로 첨가하고; 첨가 깔때기를 DCM (50 ml)으로 세척하고, 세척액을 반응 플라스크에 첨가하였다. DIPEA (273 mL, 1570 mmol)를 반응 온도를 -70℃ 내지 -60℃로 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -65℃ 내지 -63℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 생성된 투명한 용액을 초기 부피의 ~1/5로 농축시켰다. 고농도 슬러리를 수득하기 위해, MTBE (700 mL) 및 헵탄 (700 mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, MTBE-헵탄 (4:1)으로 세척하였다. 합한 모액을 진공 하에 오일로 농축시키고, 이를 헵탄 (1200 mL)과 합하였다. 수득된 불균질 혼합물을 25℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 백색 고체가 형성되었다. 액체를 가만히 따르고, 고체를 헵탄 (200 mL)으로 세척하고, 질소의 흐름 하에 건조시켰다. 수득된 표제 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.68 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 1H).
단계 2
단계 1로부터의 메틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트를 아세토니트릴 (1500 mL) 중에 용해시키고, (2S)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (223.0 g, 735 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 교반하고, DIPEA (77.0 mL, 442 mmol)를 3시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, DIPEA (180 mL, 1.03 mol)를 3시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 (2S)-2-메틸아제티디늄 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (18.0 g, 59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 초기 부피의 ~1/4로 농축시키고, 생성된 황색 오일을 물 500 mL, 헵탄 400 mL 및 MTBE 400 mL 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, MTBE-헵탄 (1:1) 혼합물 (2 x 150 mL)을 사용하여 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (120 mL) 120 mL로 세척한 다음, SiO2 (70 g) 및 무수 MgSO4 (70 g)와 함께 교반하였다. 고체를 여과하고, 투명한 용액을 농축시켜 216.6 g 실시예 3을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+): 371.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.91 (s, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 1H),3.41-3.50 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 0.88-0.96 (m, 1H).
실시예 4: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00038
메탄올 (650 mL) 중 비정제된 메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트의 교반 용액에 교반 하에 5℃ 내지 15℃에서 작은 부분으로 물 (70 mL) 중 수산화나트륨 (35.1 g, 877 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물은 30분 내에 투명해졌다. 투명한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 초기 부피의 ~1/3으로 농축시키고, 잔류물을 물 (750 mL) 및 염수 (250 mL)로 희석한 다음, MTBE (260 mL) 및 헵탄 (130 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 세척액을 버렸다. 수성 상을 MTBE-헵탄 (2:1) 혼합물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 유기 층을 버렸다. 이어서, 수성 층을 MTBE (250 mL) 및 헵탄 (250 mL)과 합하고, 0℃로 냉각시켰다. 교반 하에 0℃ 내지 4℃에서, 천천히 6 M 수성 HCl (130 mL)에 이어서 1 M 수성 KHSO4 (150 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가적으로 MTBE (170 mL) 및 헵탄 (170 mL)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물-염수 (1:1) 혼합물 (150 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 (60 g) 및 SiO2 (60 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 이것을 동일한 조건을 사용하여 동일한 규모로 제조된 또 다른 배치와 합하였다 (MTBE 중 진한 용액으로서임). 합한 MTBE 용액을 진공 하에 농축시키고, 이어서 헵탄 (2000 mL)을 첨가하고, 현탁액을 진공의 점진적인 증가와 함께 다시 농축시켜 목적 생성물 (406.0 g)을 수득하였다. 이 물질의 일부 (196 g)를 60℃ 내지 63℃에서 MTBE (220 mL) 중에 용해시키고, 천천히 교반하고, 헵탄 (1500 mL)을 55℃ 내지 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 결정질 표제 화합물 (50 mg)로 시딩하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 추가의 헵탄 (1700 mL)을 20분 동안 첨가하였다. 불균질 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 천천히 25℃로 냉각시키고 20시간 동안 교반하였다. 소량의 고체가 플라스크 벽에 붙었고, 스패튤라를 사용하여 용이하게 이동되었으며, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 중 5% MTBE로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 48시간 동안 건조시켜 실시예 4를 백색 결정질 고체 (178.2 g, 3 단계에 걸쳐 73%)로서 수득하였다. 실시예 4의 결정질 고체는 또한 시딩 없이 유사한 정제 조건을 사용하여 수득된 바 있다.
MP: 122-123℃, [α]D +86.3o (CDCl3, c = 1.37). MS(ES+): 357.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.84 (br. s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.38-4.51 (m, 1H), 3.89-4.10 (m, 3H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 3H), 1.94 (ddt, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 0.94 (m, 1H).
Cu 방사선원이 장착된 브루커(Bruker) AXS D4 엔데버(Endeavor) 회절계를 사용하여 분말 X-선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 0.6 mm으로 설정하고, 이차 광학계는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. X선 관 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정되었다. 데이터는 세타-2세타 측각기에서 0.020 도의 스텝 크기 및 0.3초의 스텝 시간을 사용하여 3.0에서 40.0도 2-세타까지 Cu 파장 Kα1=1.54056 Å에서 수집하였다. 샘플을 규소 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 이를 넣음으로써 제조하고, 수집 동안 회전하였다. 데이터는 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하고 분석은 EVA 디프랙 플러스 소프트웨어에 의해 수행하였다.
PXRD 데이터 파일은 피크 서칭 전에 처리하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 갖는 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 검사하여 유효성 및 필요한 경우에 수동으로 이루어진 수정을 보장하였다. 상대 강도 ≥ 3%를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 노이즈와 일치된 피크는 또한 제외하였다. USP 및 JP에 제시된 PXRD로부터 피크 위치와 연관된 전형적 에러는 +/- 0.2° 이하이다.
실시예 4의 결정질 유리 산에 대한 특징적인 피크는 약 9.0, 10.4, 15.0 및 21.4 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함한다. 실시예 4의 결정질 유리 산의 또 다른 실시양태는 특징적인 피크가 약 9.0, 15.0 19.6, 21.4 및 26.5 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함하는 것이다. 실시예 4의 결정질 유리 산의 또 다른 실시양태는 특징적인 피크가 약 9.0, 10.4, 11.5, 15.0, 16.5, 19.6, 21.4, 및 26.5 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함하는 것이다. 실시예 4의 결정질 유리 산의 또 다른 실시양태는 특징적인 피크가 약 10.4, 11.5, 15.0, 19.6, 및 26.5 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함하는 것이다. 표 1은 실시예 4의 결정질 유리 산에 대한 PXRD 피크 목록을 제공하고, +/- 0.2°가 상기 피크에 적용된다. 도 1은 실시예 4의 결정질 유리 산의 PXRD 패턴을 제공한다.
표 1: 실시예 4의 결정질 유리 산에 대한 PXRD 피크 목록
Figure 112018062457715-pct00039
실시예 5: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00040
단계 1
메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
메틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트 (1.55 g, 4.60 mmol), (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-윰 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (1.62 g, 5.10 mmol), 트리에틸아민 (1.6 mL, 12.0 mmol) 및 아세토니트릴 (15.4 mL)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄, 0%에서 100%)에 의해 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.98 (s, 1H), 4.31 (ddd, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.89 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.54 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H).
단계 2
메탄올 (5 mL) 중 메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (1.30 g, 3.36 mmol)의 용액에 2M 수성 NaOH (4.2 mL, 8.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 반응물을 1M 수성 황산수소칼륨 (10 mL)으로 켄칭하고, t-부틸 메틸 에테르 (10 mL x 3)로 추출하고 농축시켜 실시예 5 (1.2 g, 96%)를 수득하였다. 결정질 나트륨 염 형태를 실시예 5 (500 mg, 1.34 mmol)와 1M NaOH (1.34 mL, 1.34 mmol)를 혼합함으로써 제조하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 감압 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. EtOAc (3 mL), 헵탄 (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 단리시키고, 건조시켜 실시예 5를 결정질 나트륨 염으로서 수득하였다.
MS(AP+): 373.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.96 (s, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.65-3.53 (s, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H).
Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D4 엔데버 회절계를 사용하여 분말 X-선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 0.6 mm으로 설정하고, 이차 광학계는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. X선 관 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정되었다. 데이터는 세타-2세타 측각기에서 0.020 도의 스텝 크기 및 0.3초의 스텝 시간을 사용하여 3.0에서 40.0도 2-세타까지 Cu 파장 Kα1=1.54056 Å에서 수집하였다. 샘플을 규소 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 이를 넣음으로써 제조하고, 수집 동안 회전하였다. 데이터는 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하고 분석은 EVA 디프랙 플러스 소프트웨어에 의해 수행하였다.
PXRD 데이터 파일은 피크 서칭 전에 처리하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 갖는 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 검사하여 유효성 및 필요한 경우에 수동으로 이루어진 수정을 보장하였다. 상대 강도 ≥ 3%를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 노이즈와 일치된 피크는 또한 제외하였다. USP 및 JP에 제시된 PXRD로부터 피크 위치와 연관된 전형적 에러는 +/- 0.2° 이하이다.
실시예 5의 결정질 나트륨 염에 대한 특징적인 피크는 약 5.9, 11.5, 11.8, 13.3, 21.5 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함한다. 실시예 5의 결정질 나트륨 염의 또 다른 실시양태는 특징적인 피크가 약 5.9, 10.3, 11.5, 11.8, 13.3, 16.5, 21.5, 및 22.6 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함하는 것이다. 실시예 5의 결정질 나트륨 염의 또 다른 실시양태는 특징적인 피크가 약 5.9, 10.3, 11.8, 16.5, 및 21.5 +/- 0.2°의 각도 2θ (°) 값을 포함하는 것이다. 표 2는 실시예 5의 결정질 나트륨 염에 대한 PXRD 피크 목록을 제공하고, +/- 0.2°가 상기 피크에 적용된다. 도 2는 실시예 5의 결정질 나트륨 염의 PXRD 패턴을 제공한다.
표 2: 실시예 5의 결정질 나트륨 염에 대한 PXRD 피크 목록
Figure 112018062457715-pct00041
실시예 6: {(1R,5S,6s)-3-[2-시클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세트산
Figure 112018062457715-pct00042
단계 1
에틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-시클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트
건조 DMF (3 mL) 중 에틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트 (50 mg, 0.14 mmol; 실시예 3의 단계 1에서 수득된 화합물과 유사한 방식으로 제조됨)의 용액에 (tBu3P)2Pd (7.3 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, THF 중 시클로부틸아연 브로마이드의 0.5 M 용액 (0.86 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 회색 현탁액을 질소로 플러싱한 다음, 마개를 막은 바이알에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (15 mL)에 붓고, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 혼합물 EtOAc-석유 에테르 (1:5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 검 (45 mg, 85% 수율)으로서 수득하였다.
MS(ES+): 369.9 (M+H).
단계 2
실시예 6을 실시예 1, 단계 3에서와 유사한 방식으로, 에틸 {(1R,5S,6s)-3-[2-시클로부틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트를 사용하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 합성하여 15 mg (36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+): 342.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.57 (s, 1H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.46-3.76 (m, 4H), 2.20-2.50 (m, 6H), 1.98-2.14 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 2H), 0.79-0.94 (m, 1H).
실시예 7: [(1R,5S,6R)-3-{5-시클로프로필-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00043
단계 1
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-시클로프로필-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (100 mg, 0.250 mmol; 실시예 5의 단계 1에서 수득된 화합물과 유사한 방식으로 합성됨)의 혼합물에 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (185 mg, 1.25 mmol), AgNO3 (8.5 mg, 0.050 mmol), K2S2O8 (338 mg, 1.25 mmol), DCE (5.0 mL) 및 물 (5.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, TFA (57 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+): 441.1 (M+H).
단계 2
실시예 7을 실시예 1, 단계 3에서와 유사한 방식으로, 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-시클로프로필-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트를 사용하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 합성하여 10 mg (36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+): 413.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.30-4.19 (m, 3H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.31 (d, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H).
실시예 8: [(1R,5S,6R)-3-{5-에틸-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00044
단계 1
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-브로모-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
건조 아세토니트릴 (10 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (100 mg, 0.259 mmol; 메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트에서와 유사한 방식으로 제조됨)의 0℃ 용액에 N-브로모숙신이미드 (60 mg, 0.29 mmol, 85% 순도)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc, 0%에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 91% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-에테닐-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
건조 디옥산 (5.0 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-브로모-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (50 mg, 0.11 mmol), 트리부틸비닐 주석 (51 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (35 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 적색 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 흑색 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르: EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하고, 동일한 조건 하에 정제용 TLC (석유 에테르: EtOAc=1:1)에 의해 재-정제하여 백색 고체 (15mg)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 427.1 (M+H).
단계 3
에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-에테닐-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트
건조 에탄올 (10.0 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-에테닐-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (50 mg, 0.020 mmol, 17% 순도)의 혼합물에 Pd/C (2.1 mg, 0.0020 mmol)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 25℃에서 16.0시간 동안 수소 분위기 (30 Psi) 하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 35 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
실시예 8을 실시예 1, 단계 3에서와 유사한 방식으로, 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-에테닐-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트를 사용하고, 정제용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 합성하여 6 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+): 401.0 (M+H). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.22 (dd, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 2.73 (q, 2H), 2.36 - 2.29 (d, 2H), 1.63-1.59 (br. m 2H), 1.49 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H).
실시예 9
(2S,3R)-2,3-디메틸-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아제티딘-3-올
Figure 112018062457715-pct00045
단계 1
(1R,5S,6r)-3-벤질-6-(아이오도메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
[(1R,5S,6r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메틸 메탄술포네이트 (600 mg, 2.13 mmol) 및 NaI (639, 4.26 mmol)를 MeCN (5 mL) 중에 현탁시키고, 16시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 NH4Cl (20 mL)로 희석하고, EtOAc (30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 적색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 0에서 40%)에 의해 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물 (500 mg, 75%)을 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.18 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H)
단계 2
(1R,5S,6r)-3-벤질-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
(1R,5S,6r)-3-벤질-6-(아이오도메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (500 mg, 1.60 mmol)을 EtOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 소듐 메탄술피네이트 (489 mg, 4.79 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 황색 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 ml)로 희석하고, EtOAc (30 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 50에서 80%)에 의해 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물 (310 mg, 73%)을 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.10 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 5H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H).
단계 3
(1R,5S,6r)-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
(1R,5S,6r)-3-벤질-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (310 mg, 1.17 mmol)을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 10 wt% Pd/C (249 mg, 0.234 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50 psi의 H2 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 백색 고체 (200 mg, 98%)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4
실시예 9를 실시예 1, 단계 1-2와 유사하게, (1R,5S,6r)-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg, 0.11 mmol)으로부터 출발하여 제조하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 농축시키고, 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 250*50 10μm 물 중 26% MeCN (0.225% 포름산)에서 물 중 46% MeCN (0.225% 포름산))에 의해 정제하여 실시예 9 (30 mg, 두 단계에 걸쳐 25% 수율)를 백색 고체로서 단리시켰다.
MS(ES+): 420.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.13 (s, 1H), 4.16 (q, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.98 (tt, 1H)
실시예 10
2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-N-(메틸술포닐)아세트아미드
Figure 112018062457715-pct00046
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 (75 mg, 0.21 mmol)을 DCM (6 mL) 중에 용해시켰다. 카르보닐디이미다졸 (34 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 메탄술폰아미드 (22 mg, 0.23 mmol) 및 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (38 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 희석하고, DCM (15 ml x 3)으로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시키고, 조 물질을 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18 150*25 5u 이동상: 물 중 43% MeCN (0.225% 포름산)에서 물 중 63% MeCN (0.225%FA))에 의해 정제하여 실시예 10을 백색 고체로서 단리시켰다 (32 mg, 35%).
MS(ES+): 434.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.05 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (d, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H).
실시예 11
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112018062457715-pct00047
단계 1
tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(시아노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.22 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중에 용해시키고, 트리부틸주석 아지드 (224 mg, 0.675 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (15 mL x 2)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 pH = 5로 산성화시키고, 10:1 CH2Cl2:MeOH (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 농축시켜 표제 화합물 (50 mg, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.13 - 1.02 (m, 1H).
단계 2
(1R,5S,6s)-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 트리플루오로아세트산 염
tert-부틸 (1R,5S,6s)-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (45 mg, 0.10 mmol)를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 3
실시예 11을 실시예 1, 단계 1 내지 2와 유사하게, (1R,5S,6s)-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (트리플루오로아세테이트 염, 70 mg, 0.12 mmol)으로부터 제조하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)으로 켄칭하고, pH = 5로 산성화시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기부를 농축시키고, 정제용 HPLC (다이소(Daiso) 150*25 5μm, 물 중 36% MeCN (0.225% 포름산)에서 물 중 66% MeCN (0.225% 포름산))에 의해 정제하여 실시예 11 (9 mg, 19%)을 백색 고체로서 단리시켰다.
MS(ES+): 381.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.07 (s, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 3H), 3.72 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 1H).
실시예 12: [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]피리딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00048
단계 1
에틸-3-아미노-4,4-디플루오로펜트-2-에노에이트
2개의 개별 배치에서, THF (50 mL) 중 EtOAc (6.0 g, 70 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 2.72 g, 68.1 mmol)에 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (11.3 g, 81.7 mmol)를 15분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 황산 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 합하고, EtOAc/석유 에테르 (1:5)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 에탄올 (150 mL) 중에 용해시키고, 아세트산암모늄 (42.8 g, 555 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 희석하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (22.5 g, 90.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.89 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.81 (t, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 2
에틸-3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-4,4-디플루오로펜트-2-에노에이트
DCM (250 mL) 중 에틸-3-아미노-4,4-디플루오로펜트-2-에노에이트 (22.5 g, 126 mmol) 및 피리딘 (11.9 g, 151 mmol)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (18.9 g, 126mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (250 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/석유 에테르 (1:10)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (18.9 g, 51.3% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.53 (br. s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.18-4.28 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 1.99 (t, 3H), 1.23-1.39 (m, 6H).
단계 3
에틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트
EtOH (100 mL) 중 에틸-3-[(3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]-4,4-디플루오로펜트-2-에노에이트 (18.9 g, 64.4 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드 (8.68 g, 77.3 mmol)의 현탁액을 80℃에서 4시간에 이어서 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 생성된 용액을 수성 2N HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 여과하고, 백색 케이크 (13.0 g)를 수집하였다. 여과물을 농축 건조시키고, MeOH로 세척하여 추가의 백색 고체 (1.5 g)를 수득하였으며, 이를 여과된 고체와 합하여 표제 화합물 (14.5 g, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (br. s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 4
에틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디에톡시피리딘-3-카르복실레이트
DMF (35 mL) 중 에틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (2.00 g, 8.09 mmol) 및 고체 탄산칼륨 (2.80 g, 20.2 mmol)의 혼합물에 아이오도에탄 (2.52 g, 16.2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (2.51 g, >100%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.87 (s, 1H), 4.36-4.44 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 1.94 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.33-1.39 (m, 6H).
단계 5
에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디에톡시피리딘-3-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 mL) 중 에틸 6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (2.50 g, 8.24 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (2.20 g, 16.5 mmol)를 첨가하였다. 무색 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 96:4)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 75%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.33-4.34 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 2.02 (t, 3H), 1.35-1.46 (m, 9H).
단계 6
5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2,4-디올
48% 수성 브로민화수소산 (25 mL) 중 에틸 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)-2,4-디에톡시피리딘-3-카르복실레이트 (2.10 g, 6.21 mmol)의 용액을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수산화암모늄 (6 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (3.1 g, >100%, 30% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.36 (s, 1H), 1.93 (t, 3H).
단계 7
3,4,6-트리클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘
옥시염화인 (18 mL) 및 DMF (4.5 mL) 중 5-클로로-6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2,4-디올 (1.80 g, 2.6 mmol, 30% 순도)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (80 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 0.5:99.5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (540 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (s, 1H), 2.08 (t, 3H).
단계 8
에틸 {(1R,5S,6s)-3-[3,6-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트
DMF (2 mL) 중 3,4,6-트리클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘 (50 mg, 0.2 mmol), 에틸 (1R,5S,6s)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일아세테이트 (34 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (62 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 및 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc/석유 에테르 (0:100에서 7:93)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (70 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.84 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.33 (d, 2H), 1.97 (t, 3H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.99-1.06 (m, 1H).
단계 9
디옥산 (5 mL) 중 에틸 {(1R,5S,6s)-3-[3,6-디클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-4-일]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일}아세테이트 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 질소 하에 (2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-윰 [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술포네이트 (64.3 mg, 0.200 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (71.0 mg, 0.738 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) (6.73 mg, 0.00923 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐 (4.31 mg, 0.00923 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2N HCl로 pH = 5로 산성화시키고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제한 다음, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 12 (10.5 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+): 401.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 5.78 (s, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.92 (t, 3H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.14-1.18 (m, 1H).
실시예 13: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산
Figure 112018062457715-pct00049
메탄올 (5.0 mL) 중 에틸 [(1R,5S,6R)-3-{5-브로모-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (16.9 mg, 0.313 mmol) 및 브로민화구리 (I) (2.2 mg, 0.016 mmol)을 첨가하고, 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 브로민화구리 (I) (2.2 mg, 0.016 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 13 20 mg (48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+): 403.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.19-3.97 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.30 (br. d, 2H), 1.57 (br. s, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 1H).
생물학적 데이터
KHK 반응의 생성물을 사용하여 동역학적 모드에서 흡광도 신호를 유도하는 커플링된 효소 시스템을 수반하는 KHK용 스크리닝 검정을 개발하였다. KHK는 프룩토스 및 ATP를 취하고, 이것을 F1P 및 ADP로 전환한다. 이어서, ADP는 피루베이트 키나제에 기질로서의 역할을 하고, 이는 PEP를 피루베이트로 전환한 다음 수반되는 NADH의 NAD+로의 산화와 함께 락테이트 데히드로게나제에 의해 락테이트로 환원된다. 결과적인 NADH의 고갈을 340 nm에서 흡광도를 측정함으로써 모니터링하였다.
재조합 인간 KHK-C 및 KHK-A를 His-태그부착된 융합 단백질로서 이. 콜라이에서 발현시키고, Ni-NTA 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. cDNA를 N-말단 His-태그 및 트롬빈 절단 부위에 대한 서열과 함께 NCBI refseq NP_006479.1을 기반으로 하여 합성하였고, pET28a(+) 벡터 내로 클로닝시켰다. IPTG 유도를 사용하여 BL-21 (DE3)에서 단백질을 발현시키고, Ni-NTA 칼럼에 이어서 슈퍼덱스(Superdex) 75를 사용하여 정제하였다. 정제된 KHK-C 및 KHK-A를 트롬빈으로 처리하여 His-태그를 제거하고, Ni-NTA/스트렙타비딘 친화도 정제를 사용하여 최종 세정하였다. 단백질 조제물을 SDS-PAGE 상에서 ~95% 순수하였고, 분자량은 질량 분광측정법에 의해 32663 Da (예상 32667 Da)로 확인되었다.
검정 A로 지칭되는 한 검정에서, 코닝(Corning) 3653 검정 플레이트 상의 384-웰 포맷을 사용하였고, 실온에서 연속 모드에서 UV-vis 분광분석법에 의해 모니터링하였다. 화합물을 4 mM 스톡으로서 DMSO 중에 제조하고, 바이오멕 FX (베크만 쿨터(Beckman Coulter)) 상에서 11-포인트 반-로그 도표를 사용하여 희석하고, 50 mM HEPES, pH 7.4, 140 mM KCl, 3.5 mM MgCl2, 0.8 mM 프룩토스, 2 mM TCEP, 0.8 mM PEP, 0.7 mM NADH, 0.01% 트리톤 X-100, 30 U/ml 피루베이트 키나제-락테이트 데히드로게나제 및 10 nM 정제된 KHK-C를 함유하는 반응 혼합물과 함께 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 각 웰 중의 화합물 농도는 1 nM 내지 100 μM 범위였다. 반응은 0.2 mM ATP의 첨가와 함께 시작되었다. ATP가 첨가된 후 흡광도를 스펙트라맥스(SpectraMax) 판독기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상에서 30분 동안 측정하였다. 제공된 농도는 40 μL의 최종 혼합물 부피 (최종 농도로서 지칭됨)를 기준으로 한다.
대조군: 2 μM 최종 농도에서의 N8-(시클로프로필메틸)-N4-(2-(메틸티오)페닐)-2-(피페라진-1-일)피리미도[5,4-d]피리미딘-4,8-디아민은 높은 퍼센트 효과 (HPE) 대조군으로서 사용되었고, 모든 반응 웰에 존재하는 2.5% DMSO는 0 퍼센트 효과 (ZPE) 대조군으로서 사용되었다. 반응 속도는 1000*AU/분 (분당 흡광도 유닛)의 단위로 300-1800초 시간 윈도우에 대해 수득되었고, 16개 웰 각각으로부터의 ZPE 및 HPE 대조군에 대한 평균값은 각각 AveZPE 및 AveHPE로 계산되었다.
퍼센트 억제 (% 억제)를 각 웰에 대해 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112018062457715-pct00050
이어서, % 억제를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 화합물 농도의 로그값에 대하여 플롯팅하였고, 데이터를 비선형 회귀 분석을 사용하여 방정식 "로그[화합물] 대 반응 -- 가변 기울기"에 피팅하여 IC50 값을 수득하였다. 시험된 각 화합물에 대해, 제공된 IC50은 개별 날짜에 수행된 적어도 2개의 개별 검정에 기초한 평균이다.
20 nM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물을, 10배 적은 효소를 사용하고 3시간 동안 흡광도를 측정하는, 검정 B로 지칭되는 제2 KHK 검정에서 검사하여 검정 A의 10 nM 하한치 미만의 IC50 값을 수득하였다. 화합물을 4 μM 스톡으로서 DMSO 중에 제조하였고, 97 pM 내지 100 nM의 농도 범위에 걸쳐 바이오멕(Biomek) FX 상에서 11-포인트 2배 희석 도표를 사용하여 희석하고, 검정 A에서와 유사한 방식으로, 그러나 1 nM KHK-C를 함유하여 제조된 반응 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 반응은 0.2 mM ATP의 첨가로 시작되었고 흡광도를 340 nm에서 3시간 동안 모니터링하였다. 반응 속도 및 IC50 값은 상기 기재된 바와 같이 계산하였다.
검정 C로서 지칭되는 제3 KHK 검정을 높은 프룩토스 및 ATP 농도에서 수행하였으며, 조건은 KHK 효소의 천연 기질의 생리학적 농도와 보다 일치했을 수 있다. 검정 C를 8 mM 프룩토스 및 2 mM ATP를 사용한 것, 및 반-로그 도표를 사용하여 10 pM 내지 1 μM 또는 50 pM 내지 5 μM의 화합물 농도 범위를 사용한 것을 제외하고, 검정 B에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
검정 D로서 지칭되는 제4 검정은 인간 KHK-A를 사용하여 수행하여 이 효소의 억제 활성에서의 화합물의 효력을 평가하였다. 화합물을 4 μM 스톡으로서 DMSO 중에 제조하고, 0.25 내지 250 nM의 최종 농도 범위에 걸쳐 바이오멕 FX 상에서 11-포인트 2배 희석 도표를 사용하여 희석하고, 검정 A에서와 유사한 방식으로, 그러나 8 mM 프룩토스 및 1 nM KHK-A를 함유하여 제조된 반응 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 반응은 0.2 mM ATP의 첨가로 시작되었고 흡광도를 340 nm에서 3시간 동안 모니터링하였다. 반응 속도 및 IC50 값은 상기 기재된 바와 같이 계산하였다.
표 3. 검정 A, B, C 및 D+에 대한 생물학적 데이터
Figure 112018062457715-pct00051
+ 실시예 당 실행의 수 (#)에 기초한 평균 IC50.
표 4에 나타난 하기 실시예를 비-결정적인 상용의 변화를 주면서, "Ref. Ex. #"로 표시된 칼럼에 열거된 참조 실시예와 유사한 조건을 사용하여 제조하였다. 표 4는 또한 이들 실시예에 대한 검정 A로부터의 생물학적 데이터를 포함한다. 표 4로부터의 이들 실시예의 구조는 도 3에 있다.
표 4. 검정 A에 대한 실시예 및 생물학적 데이터
Figure 112018062457715-pct00052
Figure 112018062457715-pct00053
Figure 112018062457715-pct00054
Figure 112018062457715-pct00055
Figure 112018062457715-pct00056
Figure 112018062457715-pct00057
Figure 112018062457715-pct00058
Figure 112018062457715-pct00059
Figure 112018062457715-pct00060
Figure 112018062457715-pct00061
Figure 112018062457715-pct00062
+ 실시예 당 실행의 수 (#)에 기초한 평균 IC50.
* 실시예 37 및 38은 방법 1: 칼럼: 엑스브리지 C18 2.1x50mm 5μm. 온도: 40℃. 이동상 A: H2O 중 0.0375% TFA. 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA. 초기 조건: B: 1%, A: 99%. 구배: t = 0.00분에서 0.60분까지 B: 1%, A: 99%에서 B: 5%, A: 95%, 이어서, t = 0.60분에서 4.00분까지 B: 100%, 이어서, t = 4.00분에서 4.30분까지 B: 1%, A: 99%, t = 4.70분까지 유지. 유량 = 0.8 mL/분, 2 μL 주입 부피를 사용하였다.
** 실시예 39 및 51은 방법 2: 칼럼: 엑스브리지 C18 2.1x50mm 5μm. 온도: 40℃. 이동상 A: H2O 중 0.0375% TFA. 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA. 초기 조건: B: 10%, A: 90%. t = 0.00분에서 0.50 분까지 유지. 구배: t = 0.50분에서 4.00분까지 B: 10%, A: 90%에서 B: 100%, A: 0%, 이어서, t = 4.00분에서 4.30분까지 B: 10%, A: 90%, t = 4.70분까지 유지. 유량 = 0.8 mL/분, 2 μL 주입 부피를 사용하였다.
*** 실시예 53 및 54는 방법 3: 칼럼: OJ-H 4.6x100mm, 5μm; 이동상 A: 메탄올 (v/v); 이동상 B: CO2 (v/v). 구배: 5분에 걸쳐 80.0% CO2/ 20.0% 메탄올 등용매. 유량: 1.5mL/분. 배압: 100 Bar를 사용하였다.

Claims (24)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018062657032-pct00070

    여기서,
    Y는 N 또는 C-CN이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    X는 N 또는 CR3이고;
    단, Y, Z 또는 X 중 적어도 1개는 N이고;
    R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것이거나; 또는
    N(C1-3알킬)2, NH(C1-3알킬), 또는 NH(C3-4시클로알킬)이며, 여기서 각각의 C1-3알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
    R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
    RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
    L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
    R4는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 N 또는 C-CN이고;
    Z는 N 또는 CH이고;
    X는 CR3이고;
    단, Y 또는 Z 중 적어도 1개는 N이고;
    R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것이거나; 또는
    N(C1-3알킬)2, NH(C1-3알킬), 또는 NH(C3-4시클로알킬)이며, 여기서 각각의 C1-3알킬은 0 내지 1개의 OH로 치환되고;
    R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
    RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
    L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
    R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 C-CN이고;
    Z는 N이고;
    X는 CR3이고;
    R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하고;
    R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
    RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
    L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
    R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 N이고;
    Z는 N이고;
    X는 CR3이고;
    R1은 C3-7시클로알킬 또는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이며, 여기서 헤테로시클릭 모이어티는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 모이어티는 -C1-3알킬 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖되, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하고;
    R2는 -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, 또는 -L-(CH2)n테트라졸-5-일이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    RN은 H 또는 -C1-3알킬이고;
    RS는 H 또는 -C1-3알킬이고;
    L은 CH2, CHF, 또는 CF2이고;
    RC는 -C1-4알킬옥시, -C1-4알킬옥시카르보닐옥시-C1-4알킬옥시, 또는 -C1-4알킬카르보닐옥시-C1-4알킬옥시이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬, 또는 -C3-4시클로알킬이고;
    R4는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 -C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, RS는 H 또는 -CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, 또는 -CH2CO2CH2CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, 시클로프로필, 또는 CN인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 -CF3, -CHF2, 또는 -CF2CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은, -CH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택된 4 내지 7-원 헤테로시클릭 모이어티이고, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 1 내지 2개의 -CH3 치환기를 갖고 0 내지 1개의 -OH 치환기를 갖는 아제티딘-1-일이고, Y는 C-CN이고 Z는 N이거나, 또는 Y 및 Z가 각각 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -CH3 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로부틸이고, 단, -OH 치환기는 1개 이하로 존재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    메틸 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세테이트;
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{5-시클로프로필-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{5-에틸-2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-2-(1,1-디플루오로에틸)-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]피리딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 및
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산.
  13. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112018062657032-pct00071
  14. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (2S,3R)-2,3-디메틸-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(메틸술포닐)메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아제티딘-3-올;
    2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]-N-(메틸술포닐)아세트아미드; 및
    (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-6-(1H-테트라졸-5-일메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산.
  15. 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{3-클로로-5-시아노-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산;
    [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 및
    [(1R,5S,6R)-3-{5-시아노-4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로-6-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]피리딘-2-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산.
  16. [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산의 결정질 형태이고, 여기서 결정질 형태는 9.0, 10.4, 15.0, 및 21.4 +/- 0.2°을 포함하는, 구리 방사선을 사용하여 측정된 2θ로 표시된 주요 분말 X선 회절 패턴 피크에 의해 특징화되는 것인 화합물.
  18. [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산의 결정질 나트륨 염 형태이고, 여기서 결정질 형태는 5.9, 11.5, 11.8, 13.3 및 21.5 +/- 0.2°을 포함하는, 구리 방사선을 사용하여 측정된 2θ로 표시된 주요 분말 X선 회절 패턴 피크에 의해 특징화되는 것인 화합물.
  20. 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 특발성 제1형 당뇨병, 잠재성 자가면역 당뇨병, 조기-발병 당뇨병, 청소년-발병 비정형 당뇨병, 성숙기 발병 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 비만, 섭식 장애, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤, 저 HDL 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 비알콜성 지방간 질환, 지방증, 비-알콜성 지방간염, 섬유증, 간경변증, 간세포성 암종, 유전성 프룩토스 불내성, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군 중 어느 하나 또는 조합으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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